ES2240715T3 - Un aposito medico que comprende un compuesto antimicrobiano de plata. - Google Patents

Abstract

Un apósito médico que comprende un complejo de plata y que es capaz de liberar la actividad antimicrobiana del ión plata, comprendiendo dicho complejo plata y un elemento de transición del Grupo IV del sistema periódico de los elementos, y comprendiendo además dicho apósito un elemento o constituyente absorbente en el que el contenido de plata está en el intervalo de 0, 01 a 30 mg de plata/cm2 de apósito para heridas.

Description

Un apósito médico que comprende un compuesto antimicrobiano de plata.

Antecedentes de la invención 1. Ámbito de la invención

La presente invención se refiere a un apósito médico que comprende un complejo de plata y un elemento de transición del Grupo IV del sistema periódico de los elementos y que es capaz de liberar la actividad antimicrobiana del ión plata a una herida, un procedimiento para preparar tal apósito, y un procedimiento para tratar a un ser humano.

La actividad antiséptica de los compuestos de plata es una propiedad bien conocida, que se ha utilizado durante muchos años. El efecto bacteriostático y fungistático está producido por el ión plata, y un compuesto simple, que se ha usado clínicamente, es por ejemplo el nitrato de plata. El nitrato de plata a concentraciones de 0,5%-1% en agua muestra propiedades desinfectantes y se usa para prevenir infecciones en quemaduras o para la profilaxis de la conjuntivitis neonatal. Para otro compuesto de plata, la sulfadiazina de plata, el efecto antibacteriano de la molécula de sulfadiazina es potenciado adicionalmente por la formación de un complejo con el ión plata desinfectante. Al contrario que el nitrato de plata, la solubilidad del complejo de sulfadiazina de plata es baja y, por lo tanto, las dos partes activas están presentes en disolución sólo a concentraciones bajas, aunque pueden estar presentes durante un periodo más prolongado de tiempo antes de ser eliminadas del sitio que se ha de tratar. La sulfadiazina de plata se usa de manera intensiva en el tratamiento de heridas, en particular quemaduras, bajo los nombres comerciales Silvadene® y Flamazine®. Las combinaciones plata-proteína son otras formulaciones antisépticas que se han usado a concentraciones bajas en colirios oculares.

2. Descripción de la técnica relacionada

Los antisépticos que se basan en el ión plata se usan además en diversos dispositivos médicos. Un ejemplo de tal aplicación es el uso en el apósito para heridas que vende Johnson & Johnson bajo la marca comercial Actisorb®, que es un apósito de tejido de carbón activado. Otro ejemplo es el apósito para heridas que se vende bajo la marca comercial EZ-Derm de Genetic Laboratories, que es una piel de cerdo modificada impregnada con un compuesto soluble de plata para el tratamiento de las quemaduras.

Diversas patentes describen composiciones o dispositivos que muestran propiedades antisépticas que se basan en su contenido de compuestos de plata. El documento EP-27214981 describe un apósito médico del tipo "hidrocoloide" que contiene y libera componentes activos. El cloruro de plata es un compuesto de acción antiséptica específica que se menciona en esta patente.

La Publicación de Patente EP-0905289 describe una fibra de celulosa antibacteriana que se caracteriza porque como disolvente para la pulpa se usa un N-óxido de una amina terciaria, y un agente antibacteriano basado en plata seleccionado del grupo de zeolita de plata, fosfato de circonio y plata, fosfato de calcio y plata y vidrio soluble de plata. Se reivindica que la adición de un mineral o polvo magnetizado puede aumentar el efecto antibacteriano.

Una ventaja específica de usar el ión plata como agente antiséptico es la ausencia general de aparición de tolerancia bacteriana al compuesto. Esto contrasta con lo que ocurre con muchos tipos de antibióticos. Sin embargo, un inconveniente importante cuando se usa ión plata con fines bacteriostáticos es la reducción del ión a plata libre, lo que produce una coloración oscura.

En el tratamiento de heridas crónicas es deseable tener un producto capaz de absorber el líquido de la herida y, al mismo tiempo, también de liberar actividad antimicrobiana al lecho de la herida. Las quemaduras, úlceras de las piernas, úlceras diabéticas del pie y úlceras por decúbito pueden tener una curación retrasada o enlentecida debido a la colonización del lecho de la herida. Con este fin es deseable tener un apósito que sea capaz de absorber los exudados de la herida y al mismo tiempo de liberar actividad antimicrobiana a la herida para prevenir la infección y/o el retraso de la curación de la herida debido a colonización de la herida.

Un objeto de la presente invención es proporcionar apósitos médicos capaces de hacer que los iones estén disponibles con rapidez suficiente y en una concentración suficientemente elevada y duradera para garantizar que se obtiene una actividad antiséptica eficaz y para garantizar que los iones plata no sean liberados de manera no intencionada desde el apósito.

Otro objeto adicional es proporcionar un procedimiento para preparar estos apósitos médicos sin perder la actividad antiséptica de los iones plata.

Estos apósitos médicos pueden ser, por ejemplo, apósitos para heridas, dispositivos de ostomía o apósitos para cubrir puntos de la piel que tienen una incisión, por ejemplo, para un catéter, tal como un catéter de drenaje.

Sorprendentemente se ha encontrado que ciertos complejos de plata que comprenden plata y un elemento de transición del grupo IV del sistema periódico de los elementos se pueden incorporar a una matriz adhesiva o de espuma de un apósito médico sin perder la actividad antiséptica, y que se puede controlar la liberación de los iones plata para garantizar que los iones plata no se liberarán del apósito de manera no intencionada y que la liberación se puede iniciar de manera controlada.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a un apósito médico que comprende un complejo de plata y que es capaz de liberar el ión plata antimicrobiano a, por ejemplo, el lecho de una herida.

Además, la invención se refiere a un procedimiento para preparar apósitos médicos en forma de espuma que son capaces de liberar actividad antibacteriana al lecho de una herida.

Breve descripción de los dibujos

La invención se describe con más detalle en relación a los dibujos, en los que:

La Figura 1 muestra una representación gráfica de la liberación de plata en diferentes medios a partir de un apósito según la invención, y

La Figura 2 muestra una representación gráfica de la liberación de plata en diferentes medios a partir de un apósito del estado de la técnica que comprende plata.

Descripción detallada de la presente invención

La presente invención se refiere a un apósito médico que comprende un complejo de plata y que es capaz de liberar la actividad antimicrobiana del ión plata, de modo que dicho complejo comprende plata y un elemento de transición del Grupo IV del sistema periódico de los elementos.

Se ha encontrado que la plata sólo se libera a partir de un apósito de la invención cuando el apósito entra en contacto con un líquido que comprende iones, y no se observa liberación cuando se pone en contacto con agua destilada. Este efecto es especialmente pronunciado en relación a líquidos que comprenden predominantemente iones monovalentes.

Este hallazgo permite la liberación controlada de la actividad del ión plata en la que no se libera cuando un apósito entra en contacto con agua destilada, sino sólo cuando entra en contacto con una solución iónica. Así, es posible lavar, por ejemplo, una herida o un estoma o el área periestomal de la piel de un paciente ostomizado o el área que rodea una incisión para, por ejemplo, fines de drenaje usando agua destilada sin riesgo de la liberación temprana no intencionada de la actividad del ión plata antes de que realmente se necesite, es decir, cuando por ejemplo haya un exudado. Además, la actividad del ión plata no se libera de partes de un apósito que no son humedecidas por una solución iónica. Aún más, en la producción se puede usar agua destilada o agua esencialmente desionizada y/o se puede incorporar a un producto de la invención sin liberar la actividad del ión plata.

Sin limitar la invención a ninguna teoría específica, se asume que un apósito médico absorbente es capaz de absorber exudados o similares siempre que el intercambio iónico con los cationes del líquido absorbido en el apósito libere la actividad antimicrobiana de la plata. Así, se asume que cuando, por ejemplo, el exudado de una herida es absorbido hacia un apósito para heridas de la invención, se inicia un intercambio iónico entre los iones sodio del exudado y la plata del complejo antimicrobiano, y los iones plata liberados se transportarán hacia el lecho de la herida para ejercer su actividad antimicrobiana.

El complejo que se usa según la presente invención puede comprender preferentemente un elemento de transición, tal como titanio, circonio o hafnio, y se prefiere especialmente que la plata esté en forma de complejo con circonio.

De manera adecuada, el complejo es un complejo de fosfato que no tiene efectos adversos cuando está en contacto con heridas abiertas. Tal complejo también comprende preferentemente otro catión como un ión metálico alcalino, por ejemplo, litio, sodio o potasio, preferentemente sodio.

Se ha demostrado que un complejo de plata-sodio-hidrógeno-circonio-fosfato es especialmente adecuado para el objetivo de la presente invención.

Los apósitos de la invención tienen un contenido de plata en el intervalo de 0,01 a 30 mg de plata/cm^{2} de apósito para heridas. El contenido de plata está preferentemente en el intervalo de 0,1 a 15 mg, más preferentemente en el intervalo de 0,2 a 6 mg, es decir, aproximadamente 1 mg de plata/cm^{2}.

Un apósito de la invención comprende un constituyente o elemento absorbente, y que el complejo de plata esté comprendido en dicho constituyente o elemento absorbente, ya que entonces entrará en contacto más fácilmente con el exudado de una herida o con otro líquido.

Un constituyente o elemento absorbente puede ser preferentemente un elemento distinto de una espuma, un hidrogel o una pasta absorbente, o puede estar en forma de hidrocoloide y/o un alginato en forma de elemento o particulado distinto y distribuido homogéneamente en el apósito. En el caso de un hidrogel se debe tener cuidado durante su producción de que no se usen constituyentes iónicos para no liberar la actividad del ión plata desde el complejo de plata. Así, estos hidrogeles pueden comprender absorbentes no iónicos como derivados no iónicos de celulosa, por ejemplo hidroxietilcelulosa o PVP y agua no iónica y opcionalmente conservantes no iónicos como propilengli-
col.

Se ha encontrado adecuado que la absorción de un apósito médico de la invención sea mayor de 3 gramos por cada gramo de apósito para heridas, preferentemente mayor de 5 gramos por cada gramo de apósito para heridas.

En una forma de realización preferida de la invención, el apósito comprende una capa de espuma de poliuretano que forma al menos una parte de la superficie del apósito que entra en contacto con la piel. Tal espuma se puede producir incorporando partículas de un complejo que comprende plata y un elemento de transición del Grupo IV del sistema periódico de los elementos distribuido homogéneamente en la espuma, sin pérdida de las propiedades desea-
das.

En una forma de realización, tal elemento absorbente puede constituir un apósito de la invención. En tal caso, el elemento absorbente puede en sí mismo mostrar propiedades adhesivas o puede no mostrar propiedades adhesivas, y típicamente se fijará al punto deseado usando un medio convencional, tal como un apósito protector.

En una forma de realización preferida de la invención, el apósito comprende una superficie que entra en contacto con la piel y que contiene un área que muestra un adhesivo inocuo para la piel.

De manera adecuada, tal apósito puede ser un apósito que comprende una capa o película sustancialmente impermeable al agua y un adhesivo inocuo para la piel en el que se incorpora el constituyente o elemento absorbente.

El adhesivo inocuo para la piel puede ser cualquier adhesivo inocuo para la piel en sí mismo, por ejemplo, un adhesivo que comprende hidrocoloides u otro constituyente absorbente de humedad, tal como los adhesivos que se describen en la Patente de EE.UU. nº 4.231.369 y en la Patente de EE.UU. nº 4.367.732, que comprenden hidrocoloides. Un apósito que comprende un elemento absorbente distinto puede ser, por ejemplo, del tipo que se describe en las Patentes de EE.UU. nº 5.051.259 o 5.714.225.

Una capa o película impermeable al agua puede ser de cualquier material adecuado conocido en sí mismo para su uso en la preparación de apósitos para heridas, por ejemplo, una espuma, una capa no tejida o una película de poliuretano, polietileno, poliéster o poliamida. Un material adecuado para su uso como película impermeable al agua es una película de poliuretano, tal como el material de película de baja fricción que se describe en la Patente de EE.UU. nº 5.643.187.

Un apósito de la invención tiene preferentemente bordes biselados a fin de reducir el riesgo de "enrollado" del borde del apósito, que reduce su vida útil. Se puede realizar el biselado de manera discontinua o continua de una manera conocida en sí misma, por ejemplo, como se describe en la patente europea nº 0264299 o en la Patente de EE.UU. nº 5.133.821.

El adhesivo puede estar cubierto por una capa protectora o por un recubrimiento de liberación como papel siliconado. La cubierta protectora no está presente durante el uso de un apósito de la invención y, por lo tanto, no es una parte esencial de la invención.

El apósito de la invención se ha descrito principalmente en relación a apósitos para heridas, aunque es evidente para los expertos en la materia que la invención no está limitada a apósitos para heridas. Así, un apósito médico de la invención puede estar en forma de apósito para heridas o de dispositivo para ostomía o de apósito para cubrir un punto de incisión en la piel.

La invención se refiere además a un procedimiento para preparar un apósito médico en forma de espuma que comprende un complejo de plata y un elemento de transición del Grupo IV del sistema periódico de los elementos, de modo que este procedimiento comprende el mezclado del complejo de plata y un elemento de transición del grupo IV del sistema periódico de los elementos con agua y un tensioactivo, la adición de uno o más prepolímero(s) durante el mezclado, la transformación de la mezcla resultante en una capa delgada que tenga un espesor predeterminado, dejar que la mezcla se espume y el secado de la lámina resultante a una temperatura elevada. Se contempla que también se pueda producir dicho sistema de espuma directamente a partir de isocianato y poliol(es).

Descripción de las formas de realización preferidas

A continuación se explica la invención con más detalle en relación al ejemplo de funcionamiento que se señala más abajo, que describe formas de realización preferidas de la invención y que no se debe considerar como limitante en el alcance de la protección que se establece en las reivindicaciones adjuntas.

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Materiales y procedimientos

Suero de cordero neonato, Gibco BRL (Nº de Lote: 3033873D)

Nitrato sódico, Merck, grado analítico (Nº de Lote: 259337-120)

Nitrato cálcico tetrahidratado, Merck, grado analítico (Nº de Lote: 93252-647)

Agua sometida a intercambio iónico (conductividad 0,04 \muS) del suministro interno del laboratorio

Nitrato de plata estándar 1000 mg/ml, KEBO lab. (Nº de Lote: 19797.0500)

Prepolímero de poliuretano Hypol 2002, Dow Chemicals

Copolímero de bloque PO-PE Pluronic 6200, BASF

Complejo plata-sodio-hidrógeno-circonio-fosfato disponible bajo la marca comercial AlphaSar®, Milliken Chemicals

Acticoat Seven, un apósito para heridas que contiene plata de Westaim Biomedicals^{TM}

Espectrofotómetro de absorción atómica (Perkin Elmer 305)

Se preparó una solución de nitrato sódico 0,5 M disolviendo 42,49 g de nitrato sódico en 1 l de agua sometida a intercambio iónico durante la agitación.

Se preparó una solución de nitrato cálcico 0,5 M disolviendo 87,07 g de nitrato cálcico en 1 l de agua sometida a intercambio iónico durante la agitación.

Procedimiento para medir la liberación de plata

La liberación de plata se determinó mediante el siguiente procedimiento:

Etapa A) Se extrajeron muestras del material que se iba a estudiar en forma de discos con un diámetro de 30 mm.

Etapa B) La muestra se sumergió en 50 ml de cada una de las soluciones de prueba y se inició la agitación (T_{0}).

Etapa C) Después de agitar durante 1, 5 y 24 horas respectivamente, se obtuvieron muestras de 5,0 ml del medio de liberación y se remplazaron con 5,0 ml de medio nuevo.

Etapa D) Se analizaron todas las muestras usando un espectrofotómetro de absorción atómica y se calculó el contenido de plata y se representó gráficamente en función del tiempo. Todos los experimentos se realizaron por triplicado.

Ejemplo Preparación de un producto de espuma antibacteriana según la invención

Se produjo una lámina de espuma de poliuretano mezclando Hypol 2002 (20 g), Pluronic 6200 (0,2 g), agua (20 g), complejo plata-sodio-hidrógeno-circonio-fosfato (3 g) mezclando primero el agua, el complejo de plata y Pluronic, y añadiendo después esta mezcla al Hypol durante el mezclado. Mientras la mezcla todavía era líquida se transformó en una capa delgada vertiendo la mezcla sobre una placa de vidrio, colocando un papel de liberación siliconado sobre la mezcla y ajustando el espesor a 2 milímetros utilizando barras guía y un rodillo igualador, permitiendo que la mezcla se espumara durante varios minutos. Cuando el material había formado una espuma, se secó la lámina de espuma en un horno de aire seco a 130ºC. La lámina espumada final tenía un espesor de 4,5 mm y un contenido de plata de 9200 mg por metro cuadrado de espuma (0,92 mg de plata/cm^{2}).

Se determinó la liberación de plata desde el producto cuando se puso en contacto con diferentes soluciones en forma de miligramos de plata liberados. Los resultados se presentan a continuación en la Tabla 1 y en la Figura 1.

TABLA 1

	Concentración (\mug/ml)
Medio de liberación	1 hora	5 horas	24 horas
Suero de cordero neonato	5,22	15,74	43,38
Agua sometida a intercambio iónico	0	0	0
Nitrato cálcico	0	0	0
Nitrato sódico	13,76	32,24	57,64

Como aparece en la Tabla 1 y en la Figura 1, no se liberó plata cuando se ponía en contacto con agua sometida a intercambio iónico o con una disolución de nitrato cálcico, mientras que se produce una liberación rápida de la plata cuando está en contacto con soluciones catiónicas monovalentes. La máxima liberación de plata se vio cuando se ponía en contacto con una disolución de nitrato sódico 0,5 M y con suero de cordero neonato, en los que ambos medios contienen cationes monovalentes.

Ejemplo comparativo

La liberación de plata desde el apósito Acticoat Seven usando se determinó el mismo procedimiento que anteriormente, y los resultados se presentan a continuación en la Tabla 2 y en la Figura 2.

TABLA 2

	Concentración (\mug/ml)
Medios de liberación	1 hora	5 horas	24 horas
Suero de cordero neonato	9,75	25,04	38.81
Agua sometida a intercambio iónico	12,29	28,75	51,83
Nitrato cálcico	35,63	67,43	75,99
Nitrato sódico	21,45	44,18	61,39

Como aparece en la Tabla 2 y en la Figura 2, la plata se libera en agua sometida a intercambio iónico, en disolución de nitrato cálcico, en disolución de nitrato sódico y en suero de cordero neonato.

Así, la espuma de la invención es superior al producto conocido en relación con el control de la liberación de iones plata, de modo que no se libera ninguna actividad cuando está en contacto con agua sometida a intercambio iónico, mientras que se observa una liberación mucho mayor cuando está en contacto con cationes monovalentes que están presentes, por ejemplo, en suero de cordero neonato.

Claims (7)

1. Un apósito médico que comprende un complejo de plata y que es capaz de liberar la actividad antimicrobiana del ión plata, comprendiendo dicho complejo plata y un elemento de transición del Grupo IV del sistema periódico de los elementos, y comprendiendo además dicho apósito un elemento o constituyente absorbente en el que el contenido de plata está en el intervalo de 0,01 a 30 mg de plata/cm^{2} de apósito para heridas.

2. Un apósito médico según la reivindicación 1 caracterizado porque la plata esta en forma de complejo con circonio.

3. Un apósito médico según la reivindicación 2 caracterizado porque la plata está en forma de complejo plata-sodio-hidrógeno-circonio-fosfato.

4. Un apósito médico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque el apósito comprende un elemento separado de una espuma o pasta absorbente, o comprende hidrocoloides y/o un alginato en forma de elemento separado o distribuido homogéneamente en el apósito.

5. Un apósito médico según la reivindicación 4 caracterizado porque el apósito comprende una capa de espuma de poliuretano que forma al menos una parte de la superficie de contacto con la piel del apósito.

6. Un apósito médico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque la superficie de contacto con la piel comprende un área que muestra un adhesivo inocuo para la piel.

7. Un apósito médico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque está en forma de apósito para heridas o de dispositivo de ostomía o de apósito para cubrir un punto de incisión en la piel.