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EP2566467A1 - Mucosaler film enthaltend zwei zuckeraustauschstoffe - Google Patents

Mucosaler film enthaltend zwei zuckeraustauschstoffe

Info

Publication number
EP2566467A1
EP2566467A1 EP11717971A EP11717971A EP2566467A1 EP 2566467 A1 EP2566467 A1 EP 2566467A1 EP 11717971 A EP11717971 A EP 11717971A EP 11717971 A EP11717971 A EP 11717971A EP 2566467 A1 EP2566467 A1 EP 2566467A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
weight
mucosal
film
film according
sugar substitute
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP11717971A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Kohr
Petra Obermeier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hexal AG
Original Assignee
Hexal AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hexal AG filed Critical Hexal AG
Priority to EP11717971A priority Critical patent/EP2566467A1/de
Publication of EP2566467A1 publication Critical patent/EP2566467A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/70—Fixation, conservation, or encapsulation of flavouring agents
    • A23L27/79—Fixation, conservation, or encapsulation of flavouring agents in the form of films
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
    • A23P20/00—Coating of foodstuffs; Coatings therefor; Making laminated, multi-layered, stuffed or hollow foodstuffs
    • A23P20/20—Making of laminated, multi-layered, stuffed or hollow foodstuffs, e.g. by wrapping in preformed edible dough sheets or in edible food containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Definitions

  • the invention relates to a mucosal film containing a drug and a combination of a first sugar substitute Zi and a second sugar substitute Z 2 , wherein and Z 2 are each 4- to 8-valent mutually different alcohols, as well as on its production and a A pharmaceutical product containing one or more such mucosal films.
  • Solid pharmaceutical dosage forms such as tablets or capsules can be used as carrier systems for the oral administration of pharmaceutical drugs.
  • successful administration of such dosage forms in normal use requires that the patient hold a liquid with which to take this dosage form.
  • this often turns out to be difficult.
  • dysphagia it is often a problem especially for elderly patients and children to take solid oral dosage forms with liquids as well. This often leads to low compliance (compliance) and can thus endanger the success of therapy.
  • oral films are characterized by the fact that they have a small layer thickness and a large surface, stick to the oral mucosa and disintegrate in the oral cavity in no time.
  • WO 2007/009800 A2 describes oral films containing an antiemetic or antimigraine agent.
  • WO 2007/009801 A2 discloses oral films suitable for the administration of a neuroleptic such as olanzapine. Both films are characterized by the fact that they stick in the mouth after contact with liquid or saliva and quickly disintegrate there in the oral cavity, which is why they are not ausspuckbar.
  • One common method of preparation of such films involves formulating a drug-containing solution or suspension, applying the solution or suspension to a carrier, and then drying the supported solution or suspension to form a film. Finally, the resulting film is detached from the carrier, assembled with the example of a cutting machine in the single doses and then packaged.
  • Rigid and brittle films can result in the removal of the film from the package during administration to patients, a portion of the film is not removed and thus the patient does not receive the intended dose of the contained drug. Such an underdose can serious consequences for the patient. Furthermore, an unpleasant mouthfeel is associated with increased brittleness of the film, which can lead to reduced patient compliance. If necessary, it is already not possible from the outset to package and package the film, since the film already disintegrates during these working steps, so that the film produced must be discarded as a production committee.
  • the mucosal, preferably oral film should have a high dosing accuracy even after prolonged contact with air and lead to a low rejection during its production process.
  • the production of the mucosal film should also be inexpensive.
  • a further object of the invention was to provide a mucosal, preferably oral, film which, if appropriate, sticks in the mouth after contact with liquid or saliva and should disintegrate there quickly.
  • a mucosal, preferably oral film is intended to cause a pleasant mouthfeel.
  • the abovementioned objects could be achieved by a mucosal, preferably oral film containing a combination of a first sugar substitute ⁇ and a second sugar substitute Z 2 , wherein Zi is a 4- to 8-valent alcohol having preferably 5 to 12 carbon atoms, and Z 2 is a different from Zi 4 to 8-valent alcohol having preferably 5 to 12 carbon atoms, be solved unexpectedly.
  • the abovementioned objects were also able to achieve a water content of 2 to 12% by weight, preferably 2.5 to 8, by means of a mucosal, preferably oral film which, despite contact with air for 24 hours and a relative humidity of 50% at 25 ° C. , 0 wt .-%, are solved unexpectedly.
  • the invention therefore relates to a mucosal, preferably oral film containing a drug and a combination of a first sugar substitute Z and a second sugar substitute Z 2 , wherein ⁇ ⁇ is a 4- to 8-valent alcohol having preferably 5 to 12 carbon atoms, and Z 2 is a different from ⁇ ⁇ 4 to 8-valent alcohol having preferably 5 to 12 carbon atoms.
  • the weight ratio of ⁇ ⁇ to Z 2 in this case is preferably 10: 1 to 1:10.
  • Another object of the invention is a mucosal, preferably oral film containing a drug and excipients, which is characterized in that the water content of 2 to 12 wt .-%, preferably 2.5 to 8.0 wt .-% based on the total weight of the mucosal film, wherein the constituents are chosen so that the water content does not decrease on contact with air at 25 ° C. with a relative humidity of 50% after 24 h, ie furthermore in the range from 2 to 12% by weight. , preferably 2.5 to 8.0 wt .-%, based on the total weight of the mucosal film is.
  • the present invention describes a method for producing a mucosal, preferably oral, film comprising the steps:
  • the weight ratio of ⁇ to Z 2 is in this case preferably 10: 1 to 1: 10th
  • a further subject of the invention is a pharmaceutical product which comprises a sachet and a mucosal, preferably oral film according to the present invention or a multidose container containing 2 to 100, preferably 5 to 50 mucosal, preferably oral, films according to the present invention.
  • "Mucosal” film in the sense of this invention means a film which is suitable for application to the animal or human mucosa (tunica mucosa). suitable is. Typically, this is aptitude for a nasal, rectal, vaginal, glansal and / or oral application, preferably for oral administration.
  • “Oral” film in the sense of this invention means a film which is suitable for oral application.
  • a mucosal, preferably oral "film” is understood to mean a two-dimensional dosage form.
  • the planar dosage form can have various shapes. Examples of shapes are a round, rounded, oval, elliptical, triangular, quadrangular or polygonal shape.
  • the mucosal film according to the invention is of angular shape, more preferably of quadrangular shape.
  • the mucosal film of the present invention has an area of 0.1 to 15 cm 2 , preferably 0.5 to 10 cm 2, and particularly preferably 1 to 8 cm 2 . The area determination is generally carried out by known methods.
  • the mucosal, preferably oral film of the present invention has a layer thickness of 5 to 400 ⁇ , preferably 10 to 350 ⁇ and particularly preferably 20 to 220 ⁇ , in particular 30 to 190 ⁇ on.
  • the layer thickness may e.g. by means of scanning with a digital dial gauge from Mahr Model Extramess 2001.
  • the mucosal, preferably oral, film according to the invention usually has a weight of from 5 mg to 1000 mg, preferably from 10 mg to 250 mg, particularly preferably from 20 mg to 180 mg.
  • the mucosal, preferably oral, film according to the present invention may be monolayered or multi-layered.
  • the film is single-layered.
  • single-layered means that the film is present in the form of a single, substantially homogeneous layer.
  • the film of the invention is preferably flexible. It means flexible that the film bends at a certain external force, but does not break.
  • the flexibility of the film can be determined by a tensile test.
  • the test can be carried out with the material testing machine TMZ2.5 / TS1 S from Zwick / Roell as a 180 ° tensile test.
  • the settings on the material testing machine such as pre-load, pre-load speed, pre-load hold time mode, time to pre-load, force zeros after pre-load, measuring path, test speed and force shut-off threshold are made taking into account the explanations in the operating manual.
  • the test can be carried out with the material testing machine TMZ2.5 / TS1 S from Zwick / Roell as a 90 ° puncture test.
  • the settings on the material testing machine such as pre-load, pre-load speed, pre-load hold-time mode, time to pre-load, test speed and force shut-off threshold are made taking into account the explanations in the operating manual.
  • the in vitro disintegration time of the inventive mucosal, preferably oral, film in artificial saliva is usually 15 to 180 seconds, preferably 30 to 150 seconds, especially 50 to 130 seconds.
  • the in vitro disintegration time is determined by placing the film according to the invention in a Petri dish filled with artificial saliva (height of the liquid column 1. 0 cm) and determining the time after which the mucosal film has completely disintegrated without stirring , The end point of the decay is determined by visual inspection.
  • the in-vivo disintegration time in the oral cavity is usually less than 200 seconds, preferably 5 to 60 seconds, especially 10 to 30 seconds.
  • the time is determined after which a subject or patient perceives the film as being dissolved. An average of 10 subjects or patients is preferably formed.
  • the mucosal film according to the invention is non-mucoadhesive.
  • non-mucoadhesive is to be understood as meaning only brief adherence (shorter than 60 seconds, preferably shorter than 30 seconds, in particular shorter than 15 seconds) of the oral film to a mucous membrane, such as, for example, the oral mucosa.
  • the film remains adhered to the mucous membrane after contact with liquid or saliva in oral administration and decomposes rapidly, for example under the action of saliva.
  • “mucoadhesive” describes a deliberate, longer adherence to the mucosal surface, in order to achieve targeted systemic administration of the drug.
  • Drug reabsorption of the mucosal film can be both systemic and enteral.
  • drug resorption according to the invention will be predominantly enteral, preferably over 70% enteral drug absorption, more preferably over 90% enteral drug absorption.
  • the mucosal, preferably oral, film according to the invention is free of pores or voids. This is under pore or cavity an area understood, which is filled with a fluid (a gas and / or a liquid) and which is preferably produced in a controlled manner during production.
  • a fluid a gas and / or a liquid
  • the mucosal, preferably oral, film of the present invention may have a smooth surface or a rough surface.
  • a rough surface is to be understood as meaning a surface which has elevations and / or depressions.
  • the rough surface may represent a regular pattern such as a wave pattern or lattice pattern or an irregular pattern.
  • a sugar substitute Zi or Z 2 is understood as meaning energetically utilizable sweeteners which comprise 4 to 8-hydric alcohols.
  • the sugar substitutes Zi and Z2 thus preferably exhibit a physiological calorific value in a mammal (in particular in a human).
  • the sugar substitutes Zi and Z 2 (4- to 8-hydric alcohols) according to this invention are usually monomolecular compounds having 4 to 8 hydroxyl groups.
  • the sugar substitutes ⁇ and Z 2 have 5 to 25 carbon atoms, more preferably 5 to 12 carbon atoms.
  • the sugar substitutes of the present invention generally have a molecular weight of 90 to 900 g / mol, preferably 100 to 400 g / mol, more preferably 1 10 to 300 g / mol.
  • the sugar substitutes 7 ⁇ and Z 2 can be selected independently of one another from glucose, sorbitol, lactose, fructose, maltose, isomaltose, leucrose, glucaric acid, xylose, sorbose, galactose, pentaerythritol and xylitol.
  • the sugar replacements are sugar alcohols (alditols).
  • Particularly preferred sugar substitutes are sorbitol and xylitol.
  • the first sugar substitute ⁇ is different here from the second sugar substitute Z 2 .
  • a preferred embodiment relates to a mucosal, preferably oral film comprising a combination of a first sugar substitute ⁇ and a second sugar substitute Z 2 , wherein the first sugar substitute Zi sorbitol and the second sugar substitute Z 2, for example, glucose, lactose, fructose, maltose, isomaltose, Leucrose, glucaric acid, xylose, sorbose, galactose, pentaerythritol and xylitol.
  • An alternative preferred embodiment relates to a mucosal, preferably oral film comprising a combination of a first sugar substitute Z1 and a second sugar substitute Z 2 , wherein the second sugar substitute Z 2 xylitol and the first sugar substitute Z ⁇ eg from glucose, lactose, fructose, Maltose, isomaltose, leucrose, glucaric acid, xylose, sorbose, galactose, pentaerythritol and sorbitol.
  • the mucosal, preferably oral, film contains a combination of a first sugar substitute ⁇ and a second sugar substitute Z 2 , wherein the first sugar substitute Zi is sorbitol and the second sugar substitute Z 2 is xylitol.
  • the mucosal, preferably oral, films according to the invention containing a combination of a first sugar substitute Zi and a second sugar substitute Z 2 , wherein ⁇ is a 4- to 8-valent alcohol having 5 to 12 carbon atoms and Z 2 is a 4-8 different from Zi -valent alcohol having 5 to 12 carbon atoms the weight ratio of the sugar substitutes Zi to Z 2 is usually 10: 1 to 1:10, preferably 5: 1 to 1: 5, particularly preferably 1: 1 to 1: 2.
  • films according to the invention comprising a combination of a first sugar substitute ⁇ and a second sugar substitute Z 2 , where ⁇ is a 4- to 8-valent alcohol having 5 to 12 carbon atoms and Z 2 is one of ⁇ ⁇ various 4- to 8-valent alcohol having 5 to 12 carbon atoms, the weight proportions of Zi and Z 2 in the sum of usually 0.1 to 50 wt .-%, preferably 0.5 to 20 wt .-%, particularly preferably 1 to 10% by weight, based on the dry weight of the mucosal, preferably oral, film.
  • dry weight is meant the total weight of the mucosal, preferably oral, film minus the weight of the water and / or the solvents contained therein.
  • the mucosal, preferably oral, film contains a combination of a first sugar substitute Zi and a second sugar substitute Z 2 , wherein the first sugar substitute Zi is sorbitol and the second sugar substitute Z 2 is xylitol and wherein the weight ratio of Z to Z 2 10: 1 to 1:10.
  • the mucosal, preferably oral, film contains a combination of a first sugar substitute Z and a second sugar substitute Z 2 , wherein the first sugar substitute Zi is sorbitol and the second sugar substitute Z 2 is xylitol and wherein the weight ratio of Zi to Z 2 5: 1 to 1: 5.
  • the mucosal, preferably oral film contains a combination of a first sugar substitute ⁇ and a second sugar substitute Z 2 , wherein the first sugar substitute Z ⁇ sorbitol and the second sugar substitute Z 2 xylitol and wherein the weight ratio of ⁇ to Z 2 is 1: 1 to 1: 2.
  • the mucosal, preferably oral, film of the present invention contains one or more drugs.
  • Drug is understood to mean a substance which produces a medicinal effect in a mammal, preferably in a human.
  • the drugs are selected from Analgesics, neuroleptics, PDE-5 inhibitors, antipsychotics, H antihistamines, H 2 antihistamines, anti-dementia drugs, antidiabetics, anti-inflammatory agents, antimicrobials, muscle relaxants, opioids, proton pump inhibitors, smoking cessation agents, vasodilators, phytopharmaceuticals, 5-alpha reductase inhibitors, anti-adiposity, Antiasthmatics such as Leukotrienantagonisten, Antidiarrhoica, antiemetics, antihypertensive agents such as Sartane or ACE inhibitors, antiparkinsonian drugs, antitussives, expectorants, hypnotics such as benzodiazepines, lipid-
  • a mucosal, preferably oral, film containing a combination of a first sugar substitute and a second Sugar substitute Z 2 , wherein ⁇ is a 4- to 8-valent alcohol having 5 to 12 carbon atoms and Z 2 is a 4 to 8-valent alcohol having 5 to 12 carbon atoms of Z 1 , and a drug selected from olanzapine, sildenafil , Sumatriptan and their pharmaceutically acceptable salts, wherein the weight ratio of Z 1 to Z 2 is 10: 1 to 1:10.
  • the mucosal, preferably oral, film contains a combination of a first sugar substitute Zi and a second sugar substitute Z2, wherein the first sugar substitute Zi is sorbitol and the second sugar substitute Z 2 is xylitol, and a drug selected from olanzapine, Sildenafil, sumatriptan and their pharmaceutically acceptable salts, wherein the weight ratio of ⁇ to Z 2 is 5: 1 to 1: 5.
  • the mucosal, preferably oral film contains a combination of a first sugar substitute Zi and a second sugar substitute Z 2 , wherein the first sugar substitute Zi is sorbitol and the second sugar substitute Z 2 xylitol, and a drug selected from olanzapine, sildenafil , Sumatriptan and their pharmaceutically acceptable salts, wherein the weight ratio of ⁇ ⁇ to Z 2 is 1: 1 to 1: 2.
  • the drug content in the film according to the invention may be from 0.1 to 80% by weight and in particular from 1 to 70% by weight, based on the dry weight of the film.
  • the indications of the amount of the drug usually refer to the drug in "free form", i. not in the form of a salt.
  • the mucosal film according to the invention contains the sugar substitutes and Z 2 as pharmaceutical excipients.
  • the mucosal film according to the invention can still further pharmaceutical excipients such as film images, plasticizers, fillers and sweeteners.
  • the mucosal, preferably oral, film of the present invention preferably contains one or more film formers.
  • a film former (b) in the sense of this invention is usually a substance capable of forming the matrix of a film.
  • the film formers according to the present invention are preferably selected from the group consisting of polymeric carbohydrates such as cellulose and its derivatives, starch and its derivatives, agar-agar, alginic acid, arabinogalactan, galactomannan, carrageenan, dextran, traganth and gums of plant origin, synthetic polymers which are preferably soluble or swellable in water, such as polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid or polyacrylamide, polypeptides such as gelatin, albumin or collagen, or mixtures of such substances.
  • HPC Hydroxypropylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • starch modified starch
  • pullulan pullulan
  • pectin gelatin and / or carboxymethlycellullose
  • HPC and / or HPMC are preferably used as film formers.
  • HPC and / or HPMC is used, in particular HPMC is used.
  • HPMC it preferably has a weight-average molecular weight of 10,000 to 1,500,000 g / mol, more preferably 50,000 to 500,000 g / mol.
  • the weight average molecular weight is determined by gel permeation chromatography.
  • T g glass transition temperature
  • HPMC is used with a water content of 1 to 15 wt .-%.
  • HPC it preferably has a weight-average molecular weight of 50,000 to 1,250,000 g / mol, more preferably 70,000 to 500,000 g / mol. Also preferred is HPC having a softening temperature used from 110 to 150 ° C. Preferably, HPC with a water content of 2 to 12 wt .-% is used.
  • starch or modified starch it preferably has a weight-average molecular weight of from 50,000 to 160,000 g / mol, more preferably from 55,000 to 150,000 g / mol. It is further preferable to use starch or modified starch having a water content of 8 to 15% by weight.
  • pullulan (1,6-alpha-maltotriose), it preferably has a weight-average molecular weight of 8,000 to 2,000,000 g / mol, more preferably 20,000 to 900,000 g / mol. It is also preferable to use pullulan having a water content of 0.1 to 6% by weight.
  • pectin In the case of pectin, this preferably has a weight-average molecular weight of from 30,000 to 100,000 g / mol, more preferably from 35,000 to 90,000 g / mol. It is also preferred to use pectin having a melting temperature of 140 to 160 ° C (in the dry state).
  • this preferably has a weight-average molecular weight of from 15,000 to 250,000 g / mol, more preferably from 25,000 to 150,000 g / mol. Preference is further given to using gelatin having a water content of 8 to 12% by weight.
  • carboxymethyl cellulose In the case of carboxymethyl cellulose, it preferably has a weight-average molecular weight of from 90,000 to 700,000 g / mol, more preferably from 110,000 to 450,000 g / mol. Preference is furthermore given to using carboxymethyl cellulose having a water content of from 0.1 to 10% by weight.
  • polyvinylpyrrolidone this can be obtained, for example, by polymerization of N-vinylpyrrolidone-2.
  • Polyvinylpyrrolidone a weight average molecular weight of 5,000 to 100,000 g / mol, more preferably from 8,000 to 80,000 g / mol, in particular from 10,000 g / mol to 40,000 g / mol.
  • polyvinyl alcohol this is prepared, for example, by hydrolytic cleavage of polyvinyl esters with alkalis.
  • polyvinyl alcohol has a weight-average molecular weight of from 20,000 to 220,000 g / mol, particularly preferably from 25,000 to 100,000 g / mol, in particular from 28,000 g / mol to 40,000 g / mol.
  • the content of film former (b) may be from 1 to 90% by weight, preferably from 5 to 60% by weight, more preferably from 8 to 40% by weight, in particular from 10 to 30% by weight, based on the dry weight of the film film according to the invention.
  • the mucosal, preferably oral, film of the present invention contains a combination of a first sugar substitute Zi and a second sugar substitute Z 2 , wherein Zi is a 4- to 8-valent alcohol of 5 to 12 carbon atoms and Z 2 is one of Zi is a different 4- to 8-valent alcohol having 5 to 12 carbon atoms and the weight ratio of Z to Z 2 is 10: 1 to 1:10, a drug and a film former.
  • the mucosal, preferably oral, film of the present invention contains a combination of a first sugar substitute ⁇ ⁇ and a second sugar substitute Z 2 , wherein ⁇ is a 4- to 8-valent alcohol of 5 to 12 carbon atoms and Z 2 is one Z is a different 4- to 8-valent alcohol having 5 to 12 carbon atoms and the weight ratio of ⁇ to Z 2 is 10: 1 to 1:10, a film former and a drug selected from olanzapine, sildenafil, sumatriptan and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the mucosal, preferably oral, film of the present invention contains a combination of a first sugar substitute ⁇ .
  • ⁇ and a second sugar substitute Z 2) wherein ⁇ is a 4- to 8-valent alcohol having 5 to 12 carbon atoms and Z 2 is a 4 to 8-valent alcohol of 5 to 12 carbon atoms other than Zi and the weight ratio of Zi to Z 2 is 5: 1 to 1: 5, a film former and a drug selected from olanzapine, sildenafil, sumatriptan and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the mucosal, preferably oral film of the present invention includes a combination of a first sugar substitute 7 ⁇ and a second sugar substitute Z 2, where Z is a 4- to 8-valent alcohol having 5 to 12 carbon atoms, and Z 2 Zi is a 4- to 8-valent alcohol having 5 to 12 carbon atoms and the Zi to Z 2 weight ratio is 1: 1 to 1: 2, a film former and a drug selected from olanzapine, sildenafil, sumatriptan and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the mucosal, preferably oral film contains a combination of a first sugar substitute Zi and a second sugar substitute Z 2 , wherein the first sugar substitute ⁇ sorbitol and the second sugar substitute Z 2 xylitol, a film former and a drug selected from olanzapine , Sildenafil, sumatriptan and their pharmaceutically acceptable salts, wherein the weight ratio of Zi to Z 2 is 10: 1 to 1:10.
  • the mucosal, preferably oral film contains a combination of a first sugar substitute Zi and a second sugar substitute Z 2 , wherein the first sugar substitute Zi is sorbitol and the second sugar substitute Z 2 xylitol, a film former and a drug selected from Olanzapine, sildenafil, Sumatriptan and its pharmaceutically acceptable salts, wherein the weight ratio of Zi to Z 2 is 5: 1 to 1: 5.
  • the mucosal, preferably oral, film contains a combination of a first sugar substitute Zi and a second sugar substitute Z 2 , wherein the first sugar substitute is sorbitol and the second sugar substitute is Z 2 xylitol, a film former and a drug selected from Olanzapine, sildenafil, sumatriptan and their pharmaceutically acceptable salts, wherein the weight ratio of Zi to Z 2 is 1: 1 to 1: 2.
  • the mucosal, preferably oral, film of the present invention may further contain one or more plasticizers.
  • a plasticizer (d) is usually understood as meaning a substance which makes a formulation smoother and / or more elastic in use or further processing.
  • plasticizers are odorless and tasteless, physiologically harmless liquids that are capable of attenuating the intermolecular forces of the film former molecules.
  • plasticizers (d) usually allow a lowering of the glass transition temperature by mixing with film former (b), ie the glass transition temperature of the film former (b) is higher than the glass transition temperature of the mixture of plasticizer (d) and film former (b).
  • Plasticizers (d) may be, for example, esters, oils and / or resins.
  • plasticizers are selected from alkylene glycols such as ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol (1,4-butanediol), isopropyl palmitate, polyalkylene glycols such as polyethylene glycol, glycerol (also referred to as glycerin), triacetin, citrates such as triethyl citrate, tri-butyrate, acetyl citrate, phthalates such as dibutyl phthalate , Diethyl phthalate, dimethyl phthalate, sebacates such as dibutyl sebacate and / or diethyl sebacate, oils such as paraffin oil and / or Castor oil.
  • alkylene glycols such as ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol (1,4-butanediol), isopropyl palmitate
  • polyalkylene glycols such as polyethylene glycol, glycerol (also referred to as gly
  • the weight-average molecular weight is typically 200 to 6000 g / mol, preferably 250 to 2000 g / mol, in particular 300 to 800 g / mol.
  • the plasticizer (d) used is preferably dibutyl sebacate, isopropyl palmitate and / or polyethylene glycol.
  • a mucosal, preferably oral film containing a combination of a first sugar substitute and a second sugar substitute Z 2 wherein ⁇ is a 4- to 8-valent alcohol having 5 to 12 carbon atoms and Z 2 a Z is a different 4- to 8-valent alcohol having 5 to 12 carbon atoms and the weight ratio of Zi to Z 2 is 10: 1 to 1:10, a cellulose derivative as a film former (with HPMC or HPC being particularly preferred as cellulose derivatives) and one or more plasticizers selected from dibutyl sebacate, isopropyl palmitate and polyethylene glycol, is unexpectedly advantageous.
  • films with good physical properties can be produced despite high drug content (drug load).
  • the content of plasticizer (d) may be 0 to 20 wt .-%, preferably 0.1 to 10 wt .-% and particularly preferably 0.5 to 5 wt .-%, based on the dry weight of the film according to the invention.
  • the mucosal, preferably oral, film according to the invention may furthermore contain one or more fillers.
  • Fillers (e) according to this invention are all substances which are described in the prior art as pharmaceutical fillers. Fillers of the present invention are typically materials required to form the film body in small drug film sizes to obtain a sufficient amount of film mass for a suitable film size.
  • fillers typically salts such as carbonates, phosphates, oxides such as Si0 2 , in particular disperse Si0 2 (eg Aerosil ® ), but also Sugar derivatives, such as lactose or starch derivatives such as cyclodextrins and / or maltodextrins are used.
  • dispersed Si0 2 is used.
  • the content of fillers (e) may be from 0 to 20% by weight, preferably from 0.1 to 15% by weight and preferably from 0.5 to 5% by weight, based on the dry weight of the film according to the invention.
  • the mucosal, preferably oral, film according to the invention may furthermore contain one or more flavorings.
  • Flavorings (f) are understood to mean substances which provide for a flavor or taste of the mucosal, preferably oral, film.
  • flavorings typically natural or artificial flavorings, for example, lemon, orange, strawberry, vanilla, peppermint flavor, cinnamyl acetate, citral, citronella, eugenyl, menthol and / or methylanisole can be used.
  • the content of flavorings may be 0 to 15 wt .-%, 0.1 to 10 wt .-% and preferably 0.5 to 8 wt .-%, based on the dry weight of the film according to the invention.
  • the mucosal, preferably oral, film of the invention may further contain one or more sweeteners.
  • sweetener (g) according to the invention are meant all substances used for sweetening food. Preferably, the sweeteners do not substantially affect the insulin and blood sugar levels in the human organism.
  • the sweetener includes natural or synthetically produced sweeteners. Synthesized sweeteners are preferred. It is further preferred that the sweetener used is 2 to 3000 times sweeter than sucrose, more preferably 20 to 1500 times sweeter than sucrose, most preferably 50 to 800 sweeter than sucrose.
  • the sweetening agent may be, for example, sucralose (E955), aspartame, cyclamate, Saccharin, thaumatin, neohesperidin and / or acesulfame are selected. Sucralose is particularly preferred.
  • the content of sweetener may be 0 to 15% by weight and preferably 1 to 10% by weight, based on the dry weight of the film according to the invention.
  • the film of the present invention may contain dyes (i), bitter maskers (j), pH adjusters (k) and solvents (I).
  • dyes (i) it is possible to use pharmaceutically customary dyes and pigments, for example T1O.sub.2, iron oxides, .beta.-carotene, azorubin, indigotin and / or riboflavin.
  • Bitter mashers (j) in the sense of this invention are substances which weaken or mask the bitter taste of a substance or a group of substances.
  • component (k) substances for adjusting the pH of the film composition can be used.
  • component (k) low molecular weight organic acids such as citric acid, succinic acid, malic acid, adipic acid or basic compounds such as sodium bicarbonate used.
  • buffer systems as component (k), in particular an acetate buffer or a citrate buffer.
  • the type and amount of component (k) is particularly preferably chosen so that the resulting film of the invention, when dissolved in distilled water, produces a pH of from 4 to 7, in particular from 4.5 to 6.8.
  • Solvents (I) usually include organic solvents. Preference is given to using solvents of class 3 according to ICH guideline Q3C as organic solvents. For example, acetone, ethanol, ethyl acetate, isopropanol, propan-2-ol, preferably ethanol are used. Due to scientific principles, a substance may possibly fulfill several of the aforementioned properties (eg filler, plasticizer, sweetener). However, in the present invention, it is preferable that a substance is used only as one of the components (a) to (I). For example, if xylitol is used as sugar substitute Z 2 (c), xylitol is not also used as sweetener (g).
  • the nature and amount of the remaining components (b) and (d) to (I) may depend on the choice of the drug (a).
  • the film according to the invention contains from 5.0 to 40% by weight, particularly preferably from 15 to 30% by weight, of olanzapine (a), in particular in the form of the free base;
  • the film according to the invention contains
  • sildenafil (a), in particular in the form of sildenafil citrate; 2.0 to 40 wt .-%, particularly preferably 5.0 to 20 wt .-% film former (b); 0.5 to 20 wt .-%, more preferably 1, 0 to 3.0 wt .-% sugar substitutes Z ⁇ and Z2 (c);
  • plasticizer (d) From 0.5 to 25% by weight, more preferably from 2.0 to 10% by weight, of plasticizer (d); 0 to 20 wt .-%, particularly preferably 0, 1 to 10 wt .-% filler (s); and 0.1 to 10% by weight, more preferably 0.5 to 8.0% by weight of sweetener (g), based on the dry weight of the film according to the invention.
  • the film according to the invention contains
  • sumatriptan (a) in particular in the form of sumatriptan succinate
  • plasticizer (d) From 0.5 to 25% by weight, more preferably from 2.0 to 10% by weight, of plasticizer (d); 0 to 20 wt .-%, particularly preferably 0.5 to 10 wt .-% filler (s); and from 0.1 to 10% by weight, particularly preferably from 1.0 to 5.0% by weight of sweetener (g), based on the dry weight of the film according to the invention.
  • the mucosal, preferably oral, film of the present invention comprises water (h) in a weight fraction of from 2 to 12% by weight, more preferably from 2.5 to 8.0% by weight, based on the total weight of the oral film, on.
  • the weight fraction of water in the mucosal, preferably oral, film is determined using a Mitsubishi Moisture Meter Model CA-06 combined with a Model VA-06 furnace according to the Karl Fischer method (KF method).
  • KF method Karl Fischer method
  • the sample preparation takes place in said KF oven.
  • the liberated water is then transferred by means of a dry carrier gas stream in the KF titration cell and determined there.
  • the mucosal, preferably oral film according to the invention may additionally contain organic solvents (I).
  • the amount of solvents is low. This is preferably 0.1 to 50,000 ppm, particularly preferably 1, 0 to 5000 ppm.
  • the stated range of organic solvents can lead to an improvement in the flexibility of the resulting film compared to films that are completely free of organic solvents.
  • Another object of the invention relates to a mucosal, preferably oral film in which the water content is 2 to 12 wt .-%, preferably 2.5 to 8.0 wt .-% based on the total weight of the mucosal film, wherein the ingredients so are chosen so that the water content does not decrease when in contact with air at 25 ° C with a relative humidity of 50% after 24 h, ie further in the range of 2 to 12 wt .-%, preferably 2.5 to 8.0 wt .-% based on the total weight of the mucosal film.
  • suitable ingredients reference is made to the above explanations concerning the constituents (a) to (I).
  • the invention further provides a process for the preparation of the mucosal, preferably oral, film described above, comprising the steps:
  • the method according to the invention preferably comprises the steps:
  • water and / or organic solvents are usually used according to the invention.
  • organic solvents the solvents described above under the component (I) can be used. Preference is given to using solvents of class 3 according to ICH guideline Q3C as organic solvents. For example, acetone, ethanol, ethyl acetate, isopropanol, propan-2-ol, preferably ethanol are used.
  • Water can also be used to prepare the emulsion, suspension or solution.
  • pharmaceutically customary water can be used as the water.
  • pharmaceutically customary water is typically meant Aqua Purificata Ph. Eur.
  • the formulation of the solution, emulsion or suspension according to the above-mentioned process step I it is also possible to use mixtures of water and organic solvent, in particular alcohol / water mixtures. Preference is given to water or water / ethanol (Weight ratio 3: 1 to 1: 3) used. In the case of an emulsion or suspension, these are preferably homogenized.
  • step II the mixture is then preferably applied to a substrate by means of a coating process (e.g., a doctoring or doctoring process).
  • a coating process e.g., a doctoring or doctoring process
  • the order can be done for example by means of doctor blade, roller blade, slot dies or Schlitzg cashmaschinen.
  • a constant application of the coating composition to the support material is preferably achieved in that the coating composition is present in excess, but is reduced to the required amount at the job site on the substrate by the application process.
  • paper, coated papers or a film containing polyethylene (PE), polypropylene (PP), polyethylene terephthalate (PET) or polymethyl methacrylate (PMMA), preferably PET, can be used as the carrier material.
  • PE polyethylene
  • PP polypropylene
  • PET polyethylene terephthalate
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • step III drying of the resulting from step II supported solution, emulsion or suspension, so that forms a film according to the invention.
  • the drying is usually carried out at 20 to 80 ° C, preferably at 30 to 65 ° C, in particular at 40 to 55 ° C.
  • the drying time is preferably 5 to 100 minutes, particularly preferably 10 to 80 minutes, in particular 20 to 40 minutes.
  • the dryers used may be, for example, hot air dryers, electron beam dryers, UV radiation dryers, infrared dryers or contact dryers.
  • step IV if appropriate, the support material coated with the film according to the invention is further processed into areally divided, divided films, that is, assembled. This can be done for example by cutting, punching or embossing. Cutting is preferred.
  • the carrier film can be removed before or after the assembly.
  • Another object of the invention relates to a pharmaceutical product comprising a sachet and a mucosal film according to the present invention or a multidose container containing 2 to 50, preferably 5 to 50 mucosal films according to the present invention.
  • a sachet is to be understood as packaging in the form of a bag, bag or bag.
  • the sachet of the invention may typically be made of one or more sachet forming materials.
  • the Sachet forming material may, for.
  • polymeric packaging selected from polyethylene (PE), polypropylene (PP), polyvinyl chloride (PVC), polystyrene (PS), polyamide (PA), polycarbonate (PC), polyethylene vinyl acetate (EVA) or polyethylene terephthalate (PET), preferably PET include ,
  • the mucosal, preferably oral film according to the invention has the advantage that a cost-effective polymeric packaging can be used, since the film has a high stability to running oxygen and humidity and thus the oxygen and water vapor permeability of the packaging material is not a limiting factor.
  • the soluble adjuvants were first dissolved in the solvent mixture.
  • the insoluble excipients and the drug were then suspended in this solution.
  • the suspension was then homogenized for 6 hours with a Viscojet type stirrer.
  • the coating composition was then applied by means of a doctor blade application in the required amount to the carrier film and dried at 50 ° C for 30 minutes with a hot air dryer. In this case, a film was obtained with a thickness of 150 ⁇ .
  • the resulting film was then cut to the required size and packaged in sachets.
  • the kink test shows that the films of the invention containing a combination of sugar substitutes Zi and Z2 have advantageous flexibility, both directly after their removal from the protective package and after prolonged contact with air compared to films containing only one or no sugar substitute exhibit.
  • the brittleness of the comparison films leads to an unpleasant mouthfeel and is associated with the risk of underdosing of the contained drug, since it is difficult to remove the films from a packaging without destruction.
  • the penetration test shows that the flexibility (extensibility) of the film according to the invention does not change even during prolonged storage under air contact.
  • films containing only a sugar substitute after initially increased flexibility, a large decrease in extensibility after prolonged air contact is observed.
  • the films were each placed in a Petri dish filled with artificial saliva (height of the liquid column 1.0 cm) and the time was determined after which the films were completely disintegrated without stirring. The end point of the decay is determined by visual inspection.
  • the product "TMP Tüshaus Ptyalin” manufactured by TMP Tüshaus Medical GmbH was used as artificial saliva.
  • the film according to the invention already has an advantageously short disintegration time of 121 s after removal from the packaging, which even shortens to 100 s after prolonged storage under contact with air.
  • the disintegration time of the comparative film increases from an initial 140 s after 7 days storage under air contact to 190 s.

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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf einen mucosalen Film, der einen Arzneistoff und eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff (Ζ1) und einem zweiten Zuckeraustauschstoff (Z2) enthält, wobei (Z1) und (Z2) jeweils 4- bis 8-wertige, voneinander verschiedene Alkohole sind, sowie auf dessen Herstellung und ein Arzneiprodukt, das einen oder mehrere solcher mucosalen Filme enthält.

Description

Mucosaler Film enthaltend zwei Zuckeraustauschstoffe
Die Erfindung bezieht sich auf einen mucosalen Film, der einen Arzneistoff und eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2 enthält, wobei und Z2 jeweils 4- bis 8-wertige voneinander verschiedene Alkohole sind, sowie auf dessen Herstellung und ein Arzneiprodukt, das einen oder mehrere solcher mucosalen Filme enthält.
Feste pharmazeutische Darreichungsformen wie Tabletten oder Kapseln können als Trägersysteme für die orale Applikation pharmazeutischer Arzneistoffe verwendet werden. Eine erfolgreiche Verabreichung solcher Darreichungsformen erfordert im üblichen Gebrauch allerdings, dass der Patient eine Flüssigkeit bereithält, mit der er diese Darreichungsform einnehmen kann. Dies gestaltet sich oftmals jedoch schwierig. Darüber hinaus ist es aufgrund von Schluckbeschwerden gerade für ältere Patienten und Kinder oftmals ein Problem, feste orale Darreichungsformen auch mit Flüssigkeit einzunehmen. Dies führt häufig zu einer geringen Therapietreue (Compliance) und kann somit den Therapieerfolg gefährden. Auch bei Patientengruppen mit psychischen Erkrankungen, bei denen die Überwachung einer tatsächlichen Einnahme ihrer Medikation unabdingbar ist, stellt die Verabreichung von herkömmlichen Darreichungsformen wie Tabletten ein nicht zufrieden stellendes Ergebnis dar, da diese Arzneiformen aufgrund ihrer verzögerten Auflösung wieder leicht aus dem Mund entfernt werden können. Um die oben genannten Probleme in den Griff zu bekommen, sind pharmazeutische Darreichungsformen wie beispielsweise Granulate oder orale Filme entwickelt worden, welche ohne Flüssigkeitszufuhr eingenommen werden können und in der Mundhöhle schnell zerfallen. So zeichnen sich orale Filme dadurch aus, dass sie eine geringe Schichtdicke und eine große Oberfläche aufweisen, an der Mundschleimhaut kleben bleiben und in kürzester Zeit in der Mundhöhle zerfallen. WO 2007/009800 A2 beschreibt orale Filme, die ein Antiemetikum oder Antimigränemittel beinhalten. WO 2007/009801 A2 offenbart orale Filme, die für die Verabreichung eines Neuroleptikums wie Olanzapin geeignet sind. Beide Filme zeichnen sich dadurch aus, dass sie im Mund nach Kontakt mit Flüssigkeit oder Speichel kleben bleiben und dort schnell in der Mundhöhle zerfallen, weswegen sie nicht ausspuckbar sind.
Von Vorteil für beide dieser Filmformulierungen ist dabei, dass sie frei von Tensiden, Brausezusätzen oder Geschmacksmaskierern sind und sowohl chemisch als auch physikalisch stabil sind.
Ein übliches Herstellungsverfahren solcher Filme umfasst die Formulierung einer arzneistoffhaltigen Lösung oder Suspension, das Aufbringen der Lösung oder Suspension auf einen Träger und anschließendes Trocknen der geträgerten Lösung oder Suspension, wobei sich ein Film bildet. Zum Schluss wird der resultierende Film vom Träger abgelöst, mit zum Beispiel einer Schneidemaschine in die Einzeldosen konfektioniert und danach verpackt.
Im Verlauf eines solchen Herstellungsverfahrens ist der Film nach dem Trocknen, während des Transports und Konfektionierens und vor dem Verpacken in schützende Behältnisse eine bestimmte Zeitspanne den Umgebungsbedingungen, insbesondere dem Luftsauerstoff und der Luftfeuchtigkeit, ausgesetzt. Je länger die Zeitspanne zwischen Trocknung und Verpackung ist, desto stärker beeinflussen die Umgebungsbedingungen die Qualität herkömmlicher Filme. Zum Beispiel neigen herkömmliche Filme dazu, bei längerer Lagerung an der Luft unflexibel und brüchig zu werden.
Starre und brüchige Filme können dazu führen, dass bei der Entnahme des Films aus der Verpackung während der Verabreichung an Patienten ein Teil des Films nicht entnommen wird und der Patient somit nicht die beabsichtigte Dosis des enthaltenen Medikamentes erhält. Eine solche Unterdosierung kann schwerwiegende Folgen für den Patienten nach sich ziehen. Weiterhin ist mit einer erhöhten Brüchigkeit des Films ein unangenehmes Mundgefühl verbunden, das zu einer verringerten Therapietreue der Patienten führen kann. Gegebenenfalls ist es bereits von vornherein nicht möglich, den Film zu konfektionieren und zu verpacken, da bereits bei diesen Arbeitschritten der Film zerfällt, so dass der hergestellte Film als Produktionsausschuss zu verwerfen ist.
Aufgrund der beschriebenen Nachteile, die mit einem längeren ungeschützten Verbleib der in der Produktion befindlichen Filme unter Umgebungsbedingungen verbunden sind, muss die Produktion herkömmlicher Filme möglichst schnell und unterbrechungsfrei erfolgen. Produktionsunterbrechungen können jedoch zum einen wünschenswert sein, z.B. zur einfachen Steuerung der Produktionsmenge. Außerdem können unplanmäßige Produktionsunterbrechungen, z.B. aufgrund des Ausfalls einer an der Produktion beteiligten Anlage, auftreten.
Daher ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen mucosalen, bevorzugt oralen Film bereitzustellen, der auch während längerer Produktionsunterbrechungen und damit einem längeren ungeschützten Kontakt mit dem umgebenden Luftsauerstoff und der Umgebungsfeuchtigkeit seine Flexibilität nicht verliert und insbesondere nicht brüchig wird. Der mucosale, bevorzugt orale Film soll auch nach längerem Kontakt mit Luft eine hohe Dosiergenauigkeit besitzen und während seines Herstellungsverfahrens zu einem geringen Ausschuss führen. Die Herstellung des mucosalen Films soll außerdem kostengünstig sein.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung bestand in der Bereitstellung eines mucosalen, bevorzugt oralen Films, der im Mund nach Kontakt mit Flüssigkeit oder Speichel gegebenenfalls kleben und dort schnell zerfallen soll. Der mucosale, bevorzugt orale Film, soll dabei ein angenehmes Mundgefühl hervorrufen.
Die oben genannten Aufgaben konnten durch einen mucosalen, bevorzugt oralen Film, der eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Ζ und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, enthält, wobei Zi ein 4- bis 8-werti- ger Alkohol mit bevorzugt 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z2 ein von Zi verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit bevorzugt 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, unerwartet gelöst werden. Die oben genannten Aufgaben konnten ebenso durch einen mucosalen, bevorzugt oralen Film, der trotz 24-stündigem Kontakt mit Luft und einer relativen Feuchtigkeit von 50% bei 25°C einen Wassergehalt von 2 bis 12 Gew.-%, bevorzugt 2,5 bis 8,0 Gew.-% aufweist, unerwartet gelöst werden. Es wurde nämlich überraschend festgestellt, dass die Kombination zweier Zuckeraustauschstoffe unerwartete Synergieeffekte hinsichtlich Stabilität und Verformbarkeit eines mucosalen Films aufzeigt, insbesondere wenn zwei spezielle Zuckeralkohole mit einem speziellen Arzneistoff kombiniert wurden. Darüber hinaus konnten die oben genannten Aufgaben durch ein Herstellungsverfahren eines mucosalen, bevorzugt oralen Films sowie durch ein Arzneiprodukt, das einen oder mehrere solcher mucosalen, bevorzugt oralen Filme enthält, unerwartet gelöst werden. Gegenstand der Erfindung ist daher ein mucosaler, bevorzugt oraler Film, der einen Arzneistoff und eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Z und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2 enthält, wobei ΖΛ ein 4- bis 8- wertiger Alkohol mit bevorzugt 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z2 ein von ΖΛ verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit bevorzugt 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist. Das Gewichtsverhältnis von ΖΛ zu Z2 beträgt hierbei bevorzugt 10:1 bis 1 :10. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein mucosaler, bevorzugt oraler Film enthaltend einen Arzneistoff und Hilfsstoffe, der dadurch gekennzeichnet ist, dass der Wassergehalt 2 bis 12 Gew.-%, bevorzugt 2,5 bis 8,0 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des mucosalen Films beträgt, wobei die Bestandteile so gewählt sind, dass der Wassergehalt bei in Kontakt bringen mit Luft bei 25°C mit einer relativen Feuchte von 50 % nach 24 h nicht abnimmt, d.h. weiterhin im Bereich von 2 bis 12 Gew.-%, bevorzugt 2,5 bis 8,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des mucosalen Films, liegt. Des Weiteren beschreibt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines mucosalen, bevorzugt oralen, Films, das die Schritte umfasst:
I. Formulierung einer Lösung, Emulsion oder Suspension enthaltend einen ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einen zweiten Zuckeraustauschstoff Z2; II. Aufbringen der Lösung, Emulsion oder Suspension aus Schritt (I) auf einen Träger;
III. Trocknen der geträgerten Lösung, Emulsion oder Suspension, so dass sich ein Film bildet;
IV. gegebenenfalls Ablösen des Trägers und Konfektionieren des resultierenden Films.
Das Gewichtsverhältnis von \ zu Z2 beträgt hierbei bevorzugt 10:1 bis 1 :10.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneiprodukt, das ein Sachet und einen mucosalen, bevorzugt oralen Film gemäß der vorliegenden Erfindung oder ein Mehrdosenbehältnis enthaltend 2 bis 100, bevorzugt 5 bis 50 mucosale, bevorzugt orale Filme gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst. Unter "mucosaler" Film im Sinne dieser Erfindung ist ein Film zu verstehen, der zur Applikation auf die tierische oder menschliche Schleimhaut (Tunica Mucosa) geeignet ist. Typischerweise ist darunter eine Eignung für eine nasale, rektale, vaginale, glansale und/oder orale Applikation, bevorzugt für eine orale Applikation zu verstehen. Unter "oraler" Film im Sinne dieser Erfindung ist ein Film zu verstehen, der zur oralen Applikation geeignet ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung versteht man unter einem mucosalen, bevorzugt oralen "Film" eine flächige Darreichungsform. Die flächige Darreichungsform kann verschiedene Formen aufweisen. Beispiele für Formen sind eine runde, gerundete, ovale, ellipsenförmige, dreieckige, viereckige oder vieleckige Form. Bevorzugt ist der mucosale Film gemäß der Erfindung von eckiger Form, besonders bevorzugt von viereckiger Form. Im Allgemeinen weist der mucosale Film der vorliegenden Erfindung eine Fläche von 0,1 bis 15 cm2, bevorzugt 0,5 bis 10 cm2 und besonders bevorzugt 1 bis 8 cm2 auf. Die Flächenbestimmung erfolgt dabei allgemein durch bekannte Verfahren.
Im Allgemeinen weist der mucosale, bevorzugt orale Film der vorliegenden Erfindung eine Schichtdicke von 5 bis 400 μιη, bevorzugt 10 bis 350 μητι und besonders bevorzugt 20 bis 220 μιη, insbesondere 30 bis 190 μιτι auf. Die Schichtdicke kann z.B. mittels Abtasten mit einer digitalen Messuhr der Fa. Mahr Model Extramess 2001 ermittelt werden.
Der erfindungsgemäße mucosale, bevorzugt orale Film weist üblicherweise ein Gewicht von 5 mg bis 1000 mg, bevorzugt von 10 mg bis 250 mg, besonders bevorzugt von 20 mg bis 180 mg auf.
Der mucosale, bevorzugt orale Film gemäß der vorliegenden Erfindung kann einschichtig oder mehrschichtig sein. Bevorzugt ist der Film einschichtig. Dabei bedeutet einschichtig, dass der Film in Form einer einzigen, im Wesentlichen homogenen Schicht vorliegt. Der erfindungsgemäße Film ist vorzugsweise flexibel. Dabei bedeutet flexibel, dass sich der Film bei einer bestimmten äußeren Krafteinwirkung biegt, aber nicht bricht.
Die Flexibilität des Films kann dabei durch eine Zugfestigkeitssprüfung bestimmt werden. Die Prüfung kann mit der Materialprüfungsmaschine TMZ2.5/TS1 S der Fa. Zwick/Roell als 180° Zugprüfung durchgeführt werden. Die Einstellungen an der Materialprüfungsmaschine wie zum Beispiel Vorkraft, Vorkraft-Geschwindigkeit, Vorkraft-Haltezeitmodus, Zeit bis Vorkraft, Kraft Nullen nach Vorkraft, Messweg, Prüfgeschwindigkeit und Kraftabschaltschwelle werden dabei unter Berücksichtung der Erläuterungen im Bedienungshandbuch vorgenommen.
Ein weiterer Test zur Bestimmung der Flexibilität des erfindungsgemäßen Films stellt der Durchstechtest dar. Die Prüfung kann mit der Materialprüfungsmaschine TMZ2.5/TS1 S der Fa. Zwick/Roell als 90° Durchstoßprüfung durchgeführt werden. Die Einstellungen an der Materialprüfungsmaschine wie zum Beispiel Vorkraft, Vorkraft-Geschwindigkeit, Vorkraft-Haltezeitmodus, Zeit bis Vorkraft, Prüfgeschwindigkeit und Kraftabschaltschwelle werden dabei unter Berücksichtung der Erläuterungen im Bedienungshandbuch vorgenommen.
Die in-vitro Zerfallszeit des erfindungsgemäßen mucosalen, bevorzugt oralen Films in künstlichem Speichel beträgt üblicherweise 15 bis 180 Sekunden, bevorzugt 30 bis 150 Sekunden, insbesondere 50 bis 130 Sekunden. Dabei wird die in-vitro Zerfallszeit dadurch bestimmt, dass der Film gemäß der Erfindung in eine mit künstlichem Speichel befüllte Petrischale gelegt wird (Höhe der Flüssigkeitssäule 1 ,0 cm) und die Zeitspanne bestimmt wird, nach der der mucosale Film ohne Rühren vollständig zerfallen ist. Der Endpunkt des Zerfalls wird dabei durch optische Kontrolle bestimmt. Als künstlicher Speichel kann eine Zusammensetzung aus Ptyalin, KCl, CaCI2, NaCI, MgCI2, Kaliummonohydrogenphosphat, Sorbit, Zitronensäure, Phenonip® (Phenoxyethanol, Methylparaben, Ethylparaben, Butylparaben, Propylparaben, Isobutylparaben) und Wasser, z. B. das Produkt TMP Tüshaus Ptyalin des Herstellers TMP Tüshaus Medical Produkte GmbH, verwendet werden. Im Falle eines oralen Films beträgt die in-vivo Zerfallszeit in der Mundhöhle üblicherweise weniger als 200 Sekunden, bevorzugt 5 bis 60 Sekunden, insbesondere 10 bis 30 Sekunden. Zur Bestimmung der in-vivo Zerfallszeit wird die Zeit bestimmt, nach der ein Proband oder Patient den Film als aufgelöst empfindet. Es wird bevorzugt ein Mittelwert aus 10 Probanden oder Patienten gebildet.
Üblicherweise ist der erfindungsgemäße mucosale Film nicht-mucoadhäsiv. Unter "nicht-mucoadhäsiv" ist im Sinne der Erfindung das nur kurze Anhaften (kürzer als 60 Sekunden, bevorzugt kürzer als 30 Sekunden, insbesondere kürzer als 15 Sekunden) des oralen Films an einer Schleimhaut, wie zum Beispiel der Mundschleimhaut, zu verstehen. Bevorzugt bleibt der Film bei oraler Applikation an der Schleimhaut nach Kontakt mit Flüssigkeit oder Speichel kleben und zerfällt schnell, beispielsweise unter Einwirkung von Speichel. "Mucoadhäsiv" beschreibt dagegen ein gewolltes, längeres Anhaften an der Schleimhautoberfläche, um gezielt eine überwiegend systemische Verabreichung des Arzneistoffs zu erzielen.
Die Arzneistoffresorption des mucosalen Films kann sowohl systemisch als auch enteral erfolgen. Typischerweise erfolgt die Arzneistoffresorption gemäß der Erfindung überwiegend enteral, bevorzugt über 70 % der Arzneistoffresorption enteral, besonders bevorzugt über 90 % der Arzneistoffresorption enteral.
Üblicherweise ist der mucosale, bevorzugt orale Film gemäß der Erfindung frei von Poren oder Hohlräumen. Dabei wird unter Pore oder Hohlraum ein Bereich verstanden, der mit einem Fluid (einem Gas und/oder einer Flüssigkeit) gefüllt ist und der bevorzugt während der Herstellung kontrolliert erzeugt wird.
Darüber hinaus kann der erfindungsgemäße mucosale, bevorzugt orale Film eine glatte Oberfläche oder raue Oberfläche aufweisen. Dabei ist unter einer rauen Oberfläche eine Oberfläche zu verstehen, die Erhebungen und/oder Vertiefungen aufweist. Dabei kann die raue Oberfläche ein regelmäßiges Muster, wie beispielsweise ein Wellenmuster oder Gittermuster oder ein unregelmäßiges Muster darstellen.
Unter einem Zuckeraustauschstoff Zi oder Z2 versteht man im Sinne dieser Erfindung energetisch verwertbare Süßungsmittel, die 4- bis 8-wertige Alkohole umfassen. Die Zuckeraustauschstoffe Zi und Z2 zeigen somit bevorzugt bei einem Säuger (insbesondere bei einem Menschen) einen physiologischen Brennwert auf.
Bei den Zuckeraustauschstoffen Zi und Z2 (4- bis 8-wertigen Alkoholen) handelt es sich gemäß dieser Erfindung üblicherweise um monomolekulare Verbindungen mit 4 bis 8 Hydroxylgruppen. In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Zuckeraustauschstoffe Ζ und Z2 5 bis 25 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 5 bis 12 Kohlenstoffatome, auf. Die Zuckeraustauschstoffe der vorliegenden Erfindung weisen hierbei im Allgemeinen ein Molekulargewicht von 90 bis 900 g/mol, bevorzugt 100 bis 400 g/mol, besonders bevorzugt 1 10 bis 300 g/mol auf. Gemäß der Erfindung können die Zuckeraustauschstoffe 7.\ und Z2 unabhängig voneinander aus Glucose, Sorbitol, Lactose, Fructose, Maltose, Isomaltose, Leucrose, Glucarsäure, Xylose, Sorbose, Galactose, Pentaerythrit und Xylitol ausgewählt werden. Bevorzugt handelt es sich bei den Zuckerausstauschstoffen um Zuckeralkohole (Alditole). Besonders bevorzugte Zuckeraustauschstoffe sind Sorbitol und Xylitol. Der erste Zuckeraustauschstoff Ζ ist hierbei jedoch vom zweiten Zuckeraustauschstoff Z2 verschieden. Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft einen mucosalen, bevorzugt oralen Film enthaltend eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Ζ und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei der erste Zuckeraustauschstoff Zi Sorbitol ist und der zweite Zuckeraustauschstoff Z2 z.B. aus Glucose, Lactose, Fructose, Maltose, Isomaltose, Leucrose, Glucarsäure, Xylose, Sorbose, Galactose, Pentaerythrit und Xylitol ausgewählt wird.
Eine alternative bevorzugte Ausführungsform betrifft einen mucosalen, bevorzugt oralen Film enthaltend eine Kombination aus einem ersten Zucker- austauschstoff Z1 und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei der zweite Zuckeraustauschstoff Z2 Xylitol ist und der erste Zuckeraustauschstoff Z^ z.B. aus Glucose, Lactose, Fructose, Maltose, Isomaltose, Leucrose, Glucarsäure, Xylose, Sorbose, Galactose, Pentaerythrit und Sorbitol ausgewählt wird. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Ζ und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei der erste Zuckeraustauschstoff Zi Sorbitol ist und der zweite Zuckeraustauschstoff Z2 Xylitol ist. In den erfindungsgemäßen mucosalen, bevorzugt oralen Filmen enthaltend eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei Ζ ein 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z2 ein von Zi verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, beträgt das Gewichtsverhältnis der Zuckeraustauschstoffe Zi zu Z2 üblicherweise 10:1 bis 1 :10, bevorzugt 5:1 bis 1 :5, besonders bevorzugt 1 :1 bis 1 :2.
Des Weiteren betragen in den erfindungsgemäßen mucosalen, bevorzugt oralen Filmen enthaltend eine Kombination aus einem ersten Zuckeraus- tauschstoff Ζ und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei Ζ ein 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z2 ein von ΖΊ verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, die Gewichtsanteile von Zi und Z2 in der Summe üblicherweise 0,1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht des mucosalen, bevorzugt oralen Films.
Unter "Trockengewicht" ist hierbei das Gesamtgewicht des mucosalen, bevorzugt oralen Films abzüglich des Gewichts des darin enthaltenen Wassers und/oder der darin enthaltenen Lösungsmittel zu verstehen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei der erste Zuckeraustauschstoff Zi Sorbitol ist und der zweite Zuckeraustauschstoff Z2 Xylitol ist und wobei das Gewichtsverhältnis von Z zu Z2 10:1 bis 1 :10 ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Z und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei der erste Zuckeraustauschstoff Zi Sorbitol ist und der zweite Zuckeraustauschstoff Z2 Xylitol ist und wobei das Gewichtsverhältnis von Zi zu Z2 5:1 bis 1 :5 ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Ζ und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei der erste Zuckeraus- tauschstoff Z^ Sorbitol ist und der zweite Zuckeraustauschstoff Z2 Xylitol ist und wobei das Gewichtsverhältnis von Ζ zu Z2 1 :1 bis 1 :2 ist.
Der mucosale, bevorzugt orale Film der vorliegenden Erfindung enthält einen oder mehrere Arzneistoffe. Unter Arzneistoff wird ein Stoff verstanden, der eine arzneiliche Wirkung in einem Säuger, bevorzugt in einem Mensch, bewirkt. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Arzneistoffe ausgewählt aus Analgetika, Neuroleptika, PDE-5-lnhibitoren, Antipsychotika, H Antihistaminika, H2-Antihistaminika, Antidementiva, Antidiabetika, antiinflammatorischen Stoffen, antimikrobiellen Stoffen, Muskelrelaxantien, Opioiden, Protonenpumpenhemmern, Raucherentwöhnungsmitteln, Vasodilatatoren, Phytopharmaka, 5- alpha-Reduktasehemmern, Antiadiposita, Antiasthmatika wie z.B. Leukotrienantagonisten, Antidiarrhoica, Antiemetika, Antihypertonika wie z.B. Sartane oder ACE-Hemmer, Antiparkinsonika, Antitussiva, Expectoranzien, Hypnotika wie z.B. Benzodiazepine, Lipidsenker, Lokalanästhetika, Migränemittel. Beispielsweise werden Nicotin, Nitroglycerin, Zolmitriptan, Desloratidin, Diphenhydramin, Loperamid, Famotidin, Flurazepam, Chlorpherinamin, Acrivastine, Oxycodon, Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Cetirizin, Ketoprofen, Sumatriptan, Naratriptan, Chlorhexidin, Tiprolidin, Risperidon, Olanzapin, Donezepil, Galantamin, Rivastigmin, Repaglinid, Glimepirid, Glibenclamid, Dimenhydrinat, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Aripiprazol, Efeuextrakt, Thymianextrakt, Ginkgoextrakt, Echinacea, Finasterid, Sibutramin, Rimonabant, Fentanyl, Montekulast, Ondansetron, Granisetron, Candesartan, Telmisartan, Lisinopril, Menthol, Pramipexol, Biperiden, Dextromethorphan, Ambroxol, Zolpidem, Simvastatin, Lovastatin, Artovastatin, Lidocain, Tetrazepam, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze als Arzneistoffe (a) verwendet.
Besonders bevorzugt ist ein mucosaler, bevorzugt oraler Film, enthaltend eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei Zi ein 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z2 ein von Zi verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, und einen Arzneistoff ausgewählt aus Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Weiterhin ist ein mucosaler, bevorzugt oraler Film bevorzugt, enthaltend eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei Ζ ein 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z2 ein von Z1 verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoff atomen ist, und einen Arzneistoff ausgewählt aus Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei das Gewichtsverhältnis von Z1 zu Z2 10:1 bis 1 :10 beträgt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei der erste Zuckeraus- tauschstoff Zi Sorbitol ist und der zweite Zuckeraustauschstoff Z2 Xylitol ist, und einen Arzneistoff ausgewählt aus Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei das Gewichtsverhältnis von Ζ zu Z2 5:1 bis 1 :5 ist. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei der erste Zuckeraustauschstoff Zi Sorbitol ist und der zweite Zuckeraustauschstoff Z2 Xylitol ist, und einen Arzneistoff ausgewählt aus Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei das Gewichtsverhältnis von ΖΊ zu Z2 1 :1 bis 1 :2 ist.
Der Arzneistoffgehalt im erfindungsgemäßen Film kann 0,1 bis 80 Gew.-% und insbesondere 1 bis 70 Gew.-% betragen, bezogen auf das Trockengewicht des Films. Im Rahmen dieser Erfindung beziehen sich die Angaben zur Menge des Arzneistoffs üblicherweise auf den Arzneistoff in "freier Form", d.h. nicht in Form eines Salzes.
Neben den vorstehend genannten Arzneistoffen enthält der erfindungsgemäße mucosale Film die Zuckerausstauschstoffe und Z2 als pharmazeutische Hilfsstoffe. Zudem kann der erfindungsgemäße mucosale Film noch weitere pharmazeutische Hilfsstoffe, wie beispielsweise Filmbilder, Weichmacher, Füllstoffe und Süßungsmittel enthalten.
Der mucosale, bevorzugt orale Film der vorliegenden Erfindung enthält bevorzugt einen oder mehrere Filmbildner. Ein Filmbildner (b) im Sinne dieser Erfindung ist üblicherweise ein Stoff, der in der Lage ist, die Matrix eines Films zu bilden. Die Filmbildner gemäß der vorliegenden Erfindung werden bevorzugt aus der Gruppe aus polymeren Kohlenhydraten, wie zum Beispiel Cellulose und ihre Derivate, Stärke und ihre Derivate, Agar-Agar, Alginsäure, Arabinogalactan, Galactomannan, Carrageen, Dextran, Traganth und Gummen pflanzlicher Herkunft, synthetische Polymere, die bevorzugt in Wasser löslich oder quellbar sind, wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure oder Polyacrylamid, Polypeptide wie Gelatine, Albumin oder Kollagen, oder Mischungen solcher Substanzen ausgewählt. Bevorzugt werden als Filmbildner Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Stärke, modifizierte Stärke, Pullulan, Pectin, Gelatine und/oder Carboxymethlycellullose verwendet. Besonders bevorzugt wird HPC und/oder HPMC verwendet, insbesondere wird HPMC verwendet. Im Falle von HPMC weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 10.000 bis 1 .500.000 g/mol, besonders bevorzugt von 50.000 bis 500.000 g/mol auf. Das gewichtsmittlere Molekulargewicht wird mittels Gel-Permeationschromatographie bestimmt. Bevorzugt wird ferner HPMC mit einer Glas-Übergangstemperatur (Tg) von 160 bis 190°C verwendet. Bevorzugt wird HPMC mit einem Wassergehalt von 1 bis 15 Gew.-% verwendet.
Im Falle von HPC weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 50.000 bis 1 .250.000 g/mol, besonders bevorzugt von 70.000 bis 500.000 g/mol auf. Bevorzugt wird ferner HPC mit einer Erweichungstemperatur von 110 bis 150°C verwendet. Bevorzugt wird HPC mit einem Wassergehalt von 2 bis 12 Gew.-% verwendet.
Im Falle von Stärke oder modifizierter Stärke weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 50.000 bis 160.000 g/mol, besonders bevorzugt von 55.000 bis 150.000 g/mol auf. Bevorzugt wird ferner Stärke oder modifizierte Stärke mit einem Wassergehalt von 8 bis 15 Gew.-% verwendet.
Im Falle von Pullulan (1 ,6-alpha-Maltotriose) weist dieses bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 8.000 bis 2.000.000 g/mol, besonders bevorzugt von 20.000 bis 900.000 g/mol auf. Bevorzugt wird ferner Pullulan mit einem Wassergehalt von 0,1 bis 6 Gew.-% verwendet.
Im Falle von Pectin weist dieses bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 30.000 bis 100.000 g/mol, besonders bevorzugt von 35.000 bis 90.000 g/mol auf. Bevorzugt wird ferner Pectin mit einer Schmelztemperatur von 140 bis 160°C (in trockenem Zustand) verwendet.
Im Falle von Gelatine weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 15.000 bis 250.000 g/mol, besonders bevorzugt von 25.000 bis 150.000 g/mol auf. Bevorzugt wird ferner Gelatine mit einem Wassergehalt von 8 bis 12 Gew.-% verwendet.
Im Falle von Carboxymethylcellulose weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 90.000 bis 700.000 g/mol, besonders bevorzugt von 110.000 bis 450.000 g/mol auf. Bevorzugt wird ferner Carboxymethylcellulose mit einem Wassergehalt von 0,1 bis 10 Gew.-% verwendet. Im Falle von Polyvinylpyrrolidon kann dieses beispielsweise durch Polymerisation von N-Vinylpyrrolidon-2 gewonnen werden. Bevorzugt weist Polyvinylpyrrolidon ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 5.000 bis 100.000 g/mol, besonders bevorzugt von 8.000 bis 80.000 g/mol, insbesondere von 10.000 g/mol bis 40.000 g/mol auf. Im Falle von Polyvinylalkohol wird dieser beispielsweise durch hydrolytische Spaltung von Polyvinylestern mit Alkalien hergestellt. Bevorzugt weist Polyvinylalkohol ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 20.000 bis 220.000 g/mol, besonders bevorzugt von 25.000 bis 100.000 g/mol, insbesondere von 28.000 g/mol bis 40.000 g/mol auf.
Der Gehalt an Filmbildner (b) kann 1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 60 Gew.- %, besonders bevorzugt 8 bis 40 Gew.-%, insbesondere 10 bis 30 Gew.-% betragen, bezogen auf das Trockengewicht des erfindungsgemäßen Films. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film der vorliegenden Erfindung eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei Zi ein 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z2 ein von Zi verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und das Gewichtsverhältnis von Z zu Z2 10:1 bis 1 :10 beträgt, einen Arzneistoff und einen Filmbildner.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film der vorliegenden Erfindung eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff ΖΛ und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei Ζ ein 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z2 ein von Z^ verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und das Gewichtsverhältnis von Ζ zu Z2 10:1 bis 1 :10 beträgt, einen Filmbildner und einen Arzneistoff ausgewählt aus Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film der vorliegenden Erfindung eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Ί.Λ und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2) wobei Ζ ein 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z2 ein von Zi verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und das Gewichtsverhältnis von Zi zu Z2 5:1 bis 1 :5 beträgt, einen Filmbildner und einen Arzneistoff ausgewählt aus Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film der vorliegenden Erfindung eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff 7.\ und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei Zi ein 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z2 ein von Zi verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und das Gewichtsverhältnis von Zi zu Z2 1 :1 bis 1 :2 beträgt, einen Filmbildner und einen Arzneistoff ausgewählt aus Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Z-i und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei der erste Zuckeraustauschstoff Ζ Sorbitol ist und der zweite Zuckeraustauschstoff Z2 Xylitol ist, einen Filmbildner und einen Arzneistoff ausgewählt aus Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei das Gewichtsverhältnis von Zi zu Z2 10:1 bis 1 :10 ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei der erste Zuckeraus- tauschstoff Zi Sorbitol ist und der zweite Zuckeraustauschstoff Z2 Xylitol ist, einen Filmbildner und einen Arzneistoff ausgewählt aus Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei das Gewichtsverhältnis von Zi zu Z2 5:1 bis 1 :5 ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der mucosale, bevorzugt orale Film eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei der erste Zuckeraustauschstoff .^ Sorbitol ist und der zweite Zuckeraustauschstoff Z2 Xylitol ist, einen Filmbildner und einen Arzneistoff ausgewählt aus Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei das Gewichtsverhältnis von Zi zu Z2 1 :1 bis 1 :2 ist.
Der mucosale, bevorzugt orale Film der vorliegenden Erfindung kann weiterhin einen oder mehrere Weichmacher enthalten. Unter einem Weichmacher (d) versteht man im Sinne dieser Erfindung üblicherweise einen Stoff, der eine Formulierung geschmeidiger und/oder elastischer im Gebrauch oder der weiteren Verarbeitung macht. Typischerweise sind Weichmacher geruchs- und geschmacklose, physiologisch unbedenkliche Flüssigkeiten, die im Stande sind, die intermolekularen Kräfte der Filmbildnermoleküle abzuschwächen. Ferner ermöglichen Weichmacher (d) üblicherweise durch Vermischen mit Filmbildner (b) eine Absenkung der Glasübergangstemperatur, d.h. die Glasübergangstemperatur des Filmbildners (b) ist höher als die Glasübergangstemperatur des Gemisches aus Weichmacher (d) und Filmbildner (b). Weichmacher (d) können zum Beispiel Ester, Öle und/oder Harze sein. Typischerweise werden Weichmacher ausgewählt aus Alkylenglykolen wie Ethylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol (1 ,4-Butandiol), Isopropylpalmitat, Polyalkylenglykolen wie Polyethylenglykol, Glycerol (auch als Glycerin bezeichnet), Triacetin, Citraten wie Triethylcitrat, Tri buty leitrat, Acetylcitrat, Phthalaten, wie Dibutylphthalat, Diethylphthalat, Dimethylphthalat, Sebacaten wie Dibutylsebacat und/oder Diethylsebacat, Ölen wie Paraffinöl und/oder Rizinusöl. Sofern Polyalkylenglykole verwendet werden beträgt das gewichtsmittlere Molekulargewicht typischerweise 200 bis 6000 g/mol, bevorzugt 250 bis 2000 g/mol, insbesondere 300 bis 800 g/mol. Bevorzugt wird als Weichmacher (d) Dibutylsebacat, Isopropylpalmitat und/oder Polyethylenglykol verwendet. In diesem Zusammenhang hat sich gezeigt, dass insbesondere ein mucosaler, bevorzugt oraler Film, enthaltend eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei Ζ ein 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z2 ein von Z^ verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und das Gewichtsverhältnis von Zi zu Z2 10:1 bis 1 :10 beträgt, einem Cellulosederivat als Filmbildner (wobei HPMC oder HPC als Cellulosederivate besonders bevorzugt sind) und einem oder mehreren Weichmachern ausgewählt aus Dibutylsebacat, Isopropylpalmitat und Polyethylenglykol, unerwartet vorteilhaft ist. Durch Kombination dieser Bestandteile können insbesondere Filme mit guten physikalischen Eigenschaften trotz hohem Arzneistoffgehalt (drug load) hergestellt werden.
Der Gehalt an Weichmacher (d) kann 0 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0.1 bis 10 Gew.-% und besonders bevorzugt 0,5 bis 5 Gew.-% betragen, bezogen auf das Trockengewicht des erfindungsgemäßen Films.
Der erfindungsgemäße mucosale, bevorzugt orale Film kann weiterhin einen oder mehrere Füllstoffe enthalten. Unter Füllstoffen (e) versteht man gemäß dieser Erfindung alle Stoffe, die im Stand der Technik als pharmazeutische Füllstoffe beschrieben sind. Erfindungsgemäße Füllstoffe sind typischerweise Stoffe, die zur Bildung des Filmkörpers bei Filmen mit kleinen Arzneistoffmengen erforderlich sind, um eine ausreichende Menge an Filmmasse für eine geeignete Filmgröße zu erhalten. Als Füllstoffe können typischerweise Salze wie Carbonate, Phosphate, Oxide wie z.B. Si02, insbesondere disperses Si02 (z. B. Aerosil®), aber auch Zuckerderivate, wie zum Beispiel Lactose oder Stärkederivate wie Cyclodextrine und/oder Maltodextrine eingesetzt werden. Bevorzugt wird disperses Si02 verwendet. Der Gehalt an Füllstoffen (e) kann 0 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 15 Gew.- % und bevorzugt 0,5 bis 5 Gew.-% betragen, bezogen auf das Trockengewicht des erfindungsgemäßen Films.
Der erfindungsgemäße mucosale, bevorzugt orale Film kann weiterhin einen oder mehrere Aromastoffe enthalten. Unter Aromastoffen (f) versteht man Stoffe, die für ein Aroma oder einen Geschmack des mucosalen, bevorzugt oralen Films sorgen. Als Aromastoffe können typischerweise natürliche oder künstliche Aromastoffe, beispielsweise Zitronen-, Orangen-, Erdbeer-, Vanille-, Pfefferminzaroma, Cinnamylacetat, Citral, Citronella, Eugenylformat, Menthol und/oder Methylanisol verwendet werden.
Der Gehalt an Aromastoffen kann 0 bis 15 Gew.-%, 0,1 bis 10 Gew.-% und bevorzugt 0,5 bis 8 Gew.-% betragen, bezogen auf das Trockengewicht des erfindungsgemäßen Films.
Der erfindungsgemäße mucosale, bevorzugt orale Film kann weiterhin einen oder mehrere Süßungsmittel enthalten. Als Süßungsmittel (g) gemäß der Erfindung sind alle Stoffe zu verstehen, die zum Süßen von Nahrungsmitteln verwendet werden. Bevorzugt beeinflussen die Süßungsmittel den Insulin- und Blutzuckerspiegel im menschlichen Organismus im Wesentlichen nicht. Das Süßungsmittel umfasst natürliche oder synthetisch hergestellte Süßungsmittel. Synthetisch hergestellte Süßungsmittel sind bevorzugt. Es ist weiterhin bevorzugt, dass das verwendete Süßungsmittel 2- bis 3000-mal süßer als Saccharose, besonders bevorzugt 20- bis 1500-mal süßer als Saccharose, insbesondere bevorzugt 50 bis 800 mal süßer als Saccharose ist. Das Süßungsmittel kann beispielsweise aus Sucralose (E955), Aspartam, Cyclamat, Saccharin, Thaumatin, Neohesperidin und/oder Acesulfam ausgewählt werden. Sucralose ist besonders bevorzugt.
Der Gehalt an Süßungsmittel kann 0 bis 15 Gew.-% und bevorzugt 1 bis 10 Gew.-% betragen, bezogen auf das Trockengewicht des erfindungsgemäßen Films.
Des Weiteren kann der erfindungsgemäße Film Farbstoffe (i), Bittermasker (j), Stoffe zum Einstellen des pH-Werts (k) und Lösungsmittel (I) enthalten.
Als Farbstoffe (i) können pharmazeutisch übliche Farbstoffe und Pigmente verwendet werden, beispielsweise T1O2, Eisenoxide, ß-Carotin, Azorubin, Indigotin und/oder Riboflavin. Bittermasker (j) im Sinne dieser Erfindung sind Stoffe, die den bitteren Geschmack eines Stoffes oder einer Stoffgruppe abschwächen oder maskieren.
Als Komponente (k) können Stoffe zum Einstellen des pH-Werts der Filmzusammensetzung verwendet werden. Beispielsweise werden als Komponente (k) niedermolekulare organische Säuren wie z. B. Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Adipinsäure oder basische Verbindungen wie Natriumhydrogencarbonat verwendet. Bevorzugt werden als Komponente (k) Puffersysteme verwendet, insbesondere ein Acetatpuffer oder ein Citratpuffer. Besonders bevorzugt wird Art und Menge der Komponente (k) so gewählt, dass der resultierende erfindungsgemäße Film beim Lösen in destilliertem Wasser einen pH-Wert von 4 bis 7, insbesondere von 4,5 bis 6,8 erzeugt.
Lösungsmittel (I) umfassen üblicherweise organische Lösungsmittel. Bevorzugt werden Lösungsmittel der Klasse 3 gemäß ICH-Guideline Q3C als organische Lösungsmittel verwendet. Beispielsweise werden Aceton, Ethanol, Ethylacetat, Isopropanol, Propan-2-ol, bevorzugt Ethanol verwendet. Bedingt durch naturwissenschaftliche Gesetzmäßigkeiten kann ein Stoff möglicherweise mehrere der vorstehend genannten Eigenschaften (z.B. Füllstoff, Weichmacher, Süßungsmittel) erfüllen. Im Rahmen dieser Erfindung ist es jedoch bevorzugt, dass ein Stoff nur als eine der Komponenten (a) bis (I) verwendet wird. Beispielsweise wird, falls Xylitol als Zuckeraustauschstoff Z2 (c) eingesetzt wird, Xylitol nicht auch als Süßungsmittel (g) eingesetzt.
Wie vorstehend erläutert sind für das erfindungsgemäße Prinzip die Zuckeraustauschstoffe Zi und Z2 (= Bestandteil (c)) wesentlich. Art und Menge der übrigen Bestandteile (b) und (d) bis (I) kann von der Wahl des Arzneistoffs (a) abhängen.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält der erfindungsgemäße Film 5,0 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 bis 30 Gew.-% Olanzapin (a), insbesondere in Form der freien Base;
5,0 bis 55 Gew.-%, besonders bevorzugt 10 bis 50 Gew.-% Filmbildner (b);
0,5 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 ,0 bis 10 Gew.-% Zuckeraustauschstoffe Ζ und Z2 (c);
1 ,0 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,0 bis 15 Gew.-% Weichmacher (d); 1 ,0 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 5,0 bis 20 Gew.-% Füllstoff (e); und 0,1 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 5,0 Gew.-% Süßungsmittel (g), bezogen auf das Trockengewicht des erfindungsgemäßen Films.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der erfindungsgemäße Film
20 bis 75 Gew.-%, besonders bevorzugt 55 bis 70 Gew.-% Sildenafil (a), insbesondere in Form von Sildenafil-Citrat; 2,0 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 5,0 bis 20 Gew.-% Filmbildner (b); 0,5 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 ,0 bis 3,0 Gew.-% Zuckeraustauschstoffe Z\ und Z2 (c);
0,5 bis 25 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,0 bis 10 Gew.-% Weichmacher (d); 0 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 0, 1 bis 10 Gew.-% Füllstoff (e); und 0,1 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 8,0 Gew.-% Süßungsmittel (g), bezogen auf das Trockengewicht des erfindungsgemäßen Films.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der erfindungsgemäße Film
20 bis 75 Gew.-%, besonders bevorzugt 60 bis 70 Gew.-% Sumatriptan (a), insbesondere in Form von Sumatriptansuccinat;
2,0 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 5,0 bis 10 Gew.-% Filmbildner (b); 1 ,0 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,0 bis 10 Gew.-% Zuckeraustauschstoffe Z1 und Z2 (c);
0,5 bis 25 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,0 bis 10 Gew.-% Weichmacher (d); 0 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 10 Gew.-% Füllstoff (e); und 0,1 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 ,0 bis 5,0 Gew.-% Süßungsmittel (g), bezogen auf das Trockengewicht des erfindungsgemäßen Films.
Bevorzugt weist der mucosale, bevorzugt orale Film der vorliegenden Erfindung Wasser (h) in einem Gewichtsanteil von 2 bis 12 Gew.-%, besonders bevorzugt von 2,5 bis 8,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Films, auf. Der Gewichtsanteil von Wasser im mucosalen, bevorzugt oralen Film wird dabei mit einem Mitsubishi Moisture Meter Model CA-06 kombiniert mit einem Ofen Model VA-06 nach der Karl-Fischer-Methode (KF-Methode) bestimmt. Um unerwünschte Nebenreaktionen oder Matrixeffekte zu vermeiden erfolgt die Probenvorbereitung in dem genannten KF-Ofen. Das freigesetzte Wasser wird dann mittels eines trockenen Trägergasstroms in die KF-Titrierzelle überführt und dort bestimmt. Der erfindungsgemäße mucosale, bevorzugt orale Film kann ferner zusätzlich organische Lösungsmittel (I) enthalten. Hierbei ist es bevorzugt, dass die Menge an Lösungsmitteln gering ist. Diese beträgt bevorzugt 0,1 bis 50.000 ppm, besonders bevorzugt 1 ,0 bis 5000 ppm. Der angegebene Bereich an organischen Lösungsmitteln kann zu einer Verbesserung der Flexibilität des resultierenden Films führen, im Vergleich zu Filmen, die vollständig frei von organischen Lösungsmitteln sind.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft einen mucosalen, bevorzugt oralen Film, bei dem der Wassergehalt 2 bis 12 Gew.-%, bevorzugt 2,5 bis 8,0 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des mucosalen Films beträgt, wobei die Bestandteile so gewählt sind, dass der Wassergehalt bei in Kontakt bringen mit Luft bei 25°C mit einer relativen Feuchte von 50 % nach 24 h nicht abnimmt, d.h. weiterhin im Bereich von 2 bis 12 Gew.-%, bevorzugt 2,5 bis 8,0 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des mucosalen Films liegt. Zur Auswahl geeigneter Bestandteile wird auf vorstehende Erläuterungen zu den Bestandteilen (a) bis (I) verwiesen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung des vorstehend beschriebenen mucosalen, bevorzugt oralen Films, umfassend die Schritte:
I. Formulierung einer Lösung, Emulsion oder Suspension enthaltend einen ersten Zuckeraustauschstoff 7.\ und einen zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, II. Aufbringen der Lösung, Emulsion oder Suspension auf einen Träger;
III. Trocknen der geträgerten Lösung, Emulsion oder Suspension, so dass sich ein Film bildet;
IV. gegebenenfalls Ablösen des Trägers und Konfektionieren des resultierenden Films. Bevorzugt umfasst das erfindungsgemäße Verfahren die Schritte:
I. Formulierung einer Lösung, Emulsion oder Suspension enthaltend einen ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einen zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, die vorstehend beschriebenen Komponenten (a) bis (b) und gegebenenfalls (d) bis (g) und (i) bis (k);
II. Aufbringen der Lösung, Emulsion oder Suspension auf einen Träger;
III. Trocknen der geträgerten Lösung, Emulsion oder Suspension, so dass sich ein Film bildet;
IV. gegebenenfalls Ablösen des Trägers und Konfektionieren des resultieren- den Films.
Zur Formulierung der Lösung, Emulsion oder Suspension gemäß dem oben genannten Verfahrensschritt I werden erfindungsgemäß üblicherweise Wasser und/oder organische Lösungsmittel eingesetzt.
Als organische Lösungsmittel können die vorstehend unter der Komponente (I) beschriebenen Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugt werden Lösungsmittel der Klasse 3 gemäß ICH-Guideline Q3C als organische Lösungsmittel verwendet. Beispielsweise werden Aceton, Ethanol, Ethylacetat, Isopropanol, Propan-2-ol, bevorzugt Ethanol verwendet.
Zur Herstellung der Emulsion, Suspension oder Lösung kann auch Wasser verwendet werden. Als Wasser kann hierbei pharmazeutisch übliches Wasser verwendet werden. Unter pharmazeutisch üblichem Wasser versteht man typischerweise Aqua Purificata Ph. Eur.
Zur Formulierung der Lösung, Emulsion oder Suspension gemäß dem oben genannten Verfahrensschritt I können auch Gemische von Wasser und organischem Lösungsmittel, insbesondere Alkohol/Wasser-Gemische verwendet werden. Bevorzugt wird Wasser oder Wasser/Ethanol (Gewichtsverhältnis 3:1 bis 1 :3) verwendet. Im Falle einer Emulsion oder Suspension werden diese bevorzugt homogenisiert.
In Schritt II wird die Mischung anschließend bevorzugt mit Hilfe eines Beschichtungsverfahrens (z.B. Streich- oder Rakelverfahrens) auf ein Trägermaterial aufgebracht. Dabei kann der Auftrag zum Beispiel mittels Rakel, Rollrakel, Schlitzdüsen oder Schlitzgießverfahren erfolgen. Ein gleichbleibender Auftrag der Beschichtungsmasse auf das Trägermaterial wird bevorzugt dadurch erreicht, dass die Beschichtungsmasse im Überschuss vorliegt, jedoch am Auftragsort auf das Trägermaterial durch das Auftragsverfahren auf die erforderliche Menge reduziert wird.
Als Trägermaterial können beispielsweise Papier, beschichtete Papiere oder eine Folie enthaltend Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyethylenterephthalat (PET) oder Polymethylmethacrylat (PMMA), bevorzugt PET, eingesetzt werden.
In Schritt III erfolgt ein Trocknen der aus Schritt II resultierenden geträgerten Lösung, Emulsion oder Suspension, so dass sich ein erfindungsgemäßer Film bildet.
Die Trocknung erfolgt üblicherweise bei 20 bis 80°C, bevorzugt bei 30 bis 65°C, insbesondere bei 40 bis 55°C. Die Trockendauer beträgt bevorzugt 5 bis 100 Minuten, besonders bevorzugt 10 bis 80 Minuten, insbesondere 20 bis 40 Minuten. Die dabei eingesetzten Trockner können dabei zum Beispiel Heißlufttrockner, Elektronenstrahltrockner, UV-Strahlungstrockner, Infrarottrockner oder Kontakttrockner sein.
Der Trockenvorgang erfolgt bevorzugt unter "normaler" Atmosphäre, d.h. bevorzugt ist weder Vakuum noch Schutzgas erforderlich. Anschließend wird im Schritt IV gegebenenfalls das mit dem erfindungsgemäßen Film beschichtete Trägermaterial zu flächenmäßig definierten, abgeteilten Filmen weiterverarbeitet, d.h. konfektioniert. Dies kann beispielsweise durch Schneiden, Stanzung oder Prägung erfolgen. Schneiden ist bevorzugt. Die Trägerfolie kann vor oder nach der Konfektionierung entfernt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Arzneiprodukt, das ein Sachet und einen mucosalen Film gemäß der vorliegenden Erfindung oder ein Mehrdosenbehältnis enthaltend 2 bis 50, bevorzugt 5 bis 50 mucosale Filme gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst.
Unter einem Sachet ist erfindungsgemäß eine Verpackung in Tütchen-, Taschen- oder Beutelform zu verstehen. Das erfindungsgemäße Sachet kann typischerweise aus einem oder mehreren Sachet bildenden Materialien hergestellt sein. Das Sachet bildende Material kann z. B. polymere Packmittel ausgewählt aus Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyvinylchlorid (PVC), Polystyrol (PS), Polyamid (PA), Polycarbonat (PC), Polyethylenvinylacetat (EVA) oder Polyethylenterephthalat (PET), bevorzugt PET, umfassen.
Der erfindungsgemäße mucosale, bevorzugt orale Film ist mit dem Vorteil verbunden, dass ein kostengünstiges polymeres Packmittel verwendet werden kann, da der Film eine hohe Stabilität gegenüber Laufsauerstoff und Luftfeuchtigkeit aufweist und somit die Sauerstoff- und Wasserdampfdurchlässigkeit des Verpackungsmaterials keinen limitierenden Faktor darstellt.
Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele und Vergleichsbeispiele näher erläutert. BEISPIELE
I) Herstellung oraler Filme Beispiel A1 :
Die folgenden Stoffe wurden zur Herstellung von erfindungsgemäßen Filmen verwendet.
Tabelle 1
* Die Lösemittel werden während der Herstellung entfernt und haben daher keinen prozentualen Anteil an der Rezeptur
** Si02
*** Polyethylenglycol mit einem mittleren Molekulargewicht von 400 g/mol
Beispiel A2:
Die folgenden Stoffe wurden zur Herstellung von erfindungsgemäßen Filmen verwendet.
Tabelle 2
* Die Lösemittel werden während der Herstellung entfernt und haben daher keinen prozentualen Anteil an der Rezeptur
** Si02 Beispiel A3:
Die folgenden Stoffe wurden zur Herstellung von erfindungsgemäßen Filmen verwendet.
Tabelle 3
* Die Lösemittel werden während der Herstellung entfernt und haben daher keinen prozentualen Anteil an der Rezeptur
** Polysorbat 80
Herstellung erfindungsgemäßer Filme gemäß den Beispielen A1 bis A3:
Zur Herstellung des Films wurden zunächst die löslichen Hilfsstoffe in der Lösemittelmischung gelöst. In diese Lösung wurden dann die unlöslichen Hilfsstoffe und der Arzneistoff suspendiert. Die Suspension wurde dann für 6 Stunden mit einem Rührer vom Viscojet-Typ homogenisiert. Die so erhaltene Beschichtungsmasse wurde dann mittels eines Rakelauftrages in der erforderlichen Menge auf die Trägerfolie aufgebracht und bei 50°C für 30 Minuten mit einem Heißlufttrockner getrocknet. Dabei wurde ein Film mit einer Dicke von 150 μηη erhalten. Der so erhaltene Film wurde dann auf die erforderlich Größe geschnitten und in Sachets verpackt.
Vergleichsbeispiel B1 :
Die folgenden Stoffe wurden zur Herstellung von Vergleichsfilmen verwendet.
Tabelle 4
* Die Lösemittel werden während der Herstellung entfernt und haben daher keinen prozentualen Anteil an der Rezeptur
** Si02 Vergleichsbeispiel B2:
Die folgenden Stoffe wurden zur Herstellung von Vergleichsfilmen verwendet.
Tabelle 5
* Die Lösemittel werden während der Herstellung entfernt und haben daher keinen prozentualen Anteil an der Rezeptur
** Si02
Vergleichsbeispiel B3:
Die folgenden Stoffe wurden zur Herstellung von Vergleichsfilmen verwendet. Tabelle 6
* Die Lösemittel werden während der Herstellung entfernt und haben daher keinen prozentualen Anteil an der Rezeptur
** SiO2
*** Polyethylenglycol mit einem mittleren Molekulargewicht von 400 g/mol
Die Filme der Vergleichsbeispiele B1 bis B3 wurden nach dem gleichen Herstellungsverfahren wie die erfindungsgemäßen Filme A1 bis A3 hergestellt. II) Physikalische Eigenschaften:
Flexibilität (Knickverhalten, Durchstechtest, Zugfestigkeit) und Zerfallszeit Tabelle 7: Knickverhalten
Der Knick-Test zeigt, dass die erfindungsgemäßen Filme, die eine Kombination der Zuckeraustauschstoffe Z-i und Z2 enthalten, sowohl direkt nach ihrer Entnahme aus der Schutzverpackung als auch nach längerem Luftkontakt im Vergleich zu Filmen, die nur einen oder keinen Zuckeraustauschstoff enthalten, eine vorteilhafte Flexibilität aufweisen. Die Sprödigkeit der Vergleichsfilme führt zu einem unangenehmen Mundgefühl und ist mit der Gefahr einer Unterdosierung des enthaltenen Arzneistoffs verbunden, da es schwierig ist, die Filme zerstörungsfrei einer Verpackung zu entnehmen.
Tabelle 8: Durchstechtest
Der Durchstechtest zeigt, dass sich die Flexibilität (Dehnbarkeit) des erfindungsgemäßen Films auch bei längerer Lagerung unter Luftkontakt nicht ändert. Für Filme, die nur einen Zuckeraustauschstoff enthalten, wird nach anfänglich erhöhter Flexibilität eine starke Abnahme der Dehnbarkeit nach längerem Luftkontakt beobachtet.
Tabelle 9: Zugprüfung
Auch die Zugprüfung zeigt, dass die Flexibilität der erfindungsgemäßen Filme bei längerem Luftkontakt nicht abnimmt. Ein Film, der nur einen Zuckeraustauschstoff enthält, weist jedoch nach längerem Luftkontakt eine stark verringerte Flexibilität und damit eine erhöhte Brüchigkeit auf, die keine verlässliche Dosierung mehr ermöglicht. Tabelle 10: Zerfallszeit in künstlichem Speichel
Die Filme wurden jeweils in eine mit künstlichem Speichel befüllte Petrischale gelegt (Höhe der Flüssigkeitssäule 1 ,0 cm) und es wurde die Zeit bestimmt, nach der die Filme ohne Rühren vollständig zerfallen sind. Der Endpunkt des Zerfalls wird dabei durch optische Kontrolle bestimmt. Als künstlicher Speichel wurde das Produkt "TMP Tüshaus Ptyalin" des Herstellers TMP Tüshaus Medical Produkte GmbH verwendet.
Der erfindungsgemäße Film weist bereits direkt nach Entnahme aus der Verpackung eine vorteilhaft kurze Zerfallszeit von 121 s auf, die sich nach längerer Lagerung unter Luftkontakt sogar auf 100 s verkürzt. Im Gegensatz dazu verlängert sich die Zerfallszeit des Vergleichsfilms von anfänglichen 140 s nach 7-tägiger Lagerung unter Luftkontakt auf 190 s.

Claims

Patentansprüche
1 . Mucosaler Film, enthaltend einen Arzneistoff und eine Kombination aus einem ersten Zuckeraustauschstoff Zi und einem zweiten Zuckeraustauschstoff Z2, wobei ΖΊ ein 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und Z2 ein von verschiedener 4- bis 8-wertiger Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und das Gewichtsverhältnis von ΖΛ zu Z2 10:1 bis 1 :10 beträgt.
2. Mucosaler Film gemäß Anspruch 1 , wobei der Arzneistoff ausgewählt ist aus Analgetika, Neuroleptika, PDE-5-lnhibitoren, Antipsychotika, -Antihistaminika, ^-Antihistaminika, Antidementiva, Antidiabetika, antiinflammatorischen Stoffen, antimikrobiellen Stoffen, Muskelrelaxantien, Opioiden, Protonenpumpenhemmern, Raucherentwöhnungsmitteln, Vasodilatatoren, Phytopharmaka, 5-alpha-Reduktasehemmern, Antiadiposita, Antiasthmatika, Antidiarrhoica, Antiemetika, Antihypertonika, Antiparkinsonika, Antitussiva, Expektoranzien, Hypnotika, Lipidsenkern, Lokalanästhetika und Migränemitteln.
3. Mucosaler Film gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der Arzneistoff ausgewählt ist aus Neuroleptika, PDE-5-lnhibitoren und Migränemitteln.
4. Mucosaler Film gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, wobei der Arzneistoff ausgewählt ist aus Olanzapin, Sildenafil und Sumatriptan und deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
5. Mucosaler Film gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, wobei der Arzneistoffgehalt 0, 1 bis 80 Gew.-% bevorzugt 1 bis 70 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Trockengewicht des Films.
6. Mucosaler Film gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, wobei die Zuckeraustauschstoffe Zi und Z2 Zuckeralkohole sind.
7. Mucosaler Film gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der erste Zuckeraustauschstoff Ζ ausgewählt ist aus Glucose, Sorbitol, Lactose, Fructo- se, Maltose, Isomaltose, Leucrose, Glucarsäure, Xylose, Sorbose, Pentaerythrit und Galactose.
8. Mucosaler Film gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, wobei der erste Zuckeraustauschstoff Zi Sorbitol ist.
9. Mucosaler Film gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, wobei der zweite Zuckeraustauschstoff Z2 Xylitol ist.
10. Mucosaler Film gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Zi zu Z2 5:1 bis 1 :5, bevorzugt 2 : 1 bis 1 : 2, beträgt.
1 1 . Mucosaler Film gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gewichtsanteile von Zi und Z2 in der Summe 0,1 bis
50 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Trockengewicht des Films betragen.
12. Mucosaler Film gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Film Wasser in einem Gewichtsanteil von 2 bis
12 Gew.-%, bevorzugt 2,5 bis 8,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Films, enthält.
13. Mucosaler Film gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, enthaltend einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe, ausgewählt aus
Filmbildner, Weichmacher, Füllstoff und Süßungsmittel.
14. Mucosaler Film gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, enthaltend
5,0 bis 40 Gew.-% Olanzapin, insbesondere in Form der freien Base;
5,0 bis 55 Gew.-% Filmbildner;
0,5 bis 20 Gew.-% Zuckeraustauschstoffe Z und Z2;
1 ,0 bis 30 Gew.-% Weichmacher;
1 ,0 bis 30 Gew.-% Füllstoff; und
0,1 bis 10 Gew.-% Süßungsmittel,
bezogen auf das Trockengewicht des erfindungsgemäßen Films.
15. Mucosaler Film gemäß einem der Ansprüche 1 - 13, enthaltend
20 bis 75 Gew.-% Sildenafil, insbesondere in Form von Sildenafil Citrat;
2,0 bis 40 Gew.-% Filmbildner;
0,5 bis 20 Gew.-% Zuckeraustauschstoffe Zi und Z2;
0,5 bis 25 Gew.-% Weichmacher;
0 bis 20 Gew.-% Füllstoff; und
0,1 bis 10 Gew.-% Süßungsmittel,
bezogen auf das Trockengewicht des erfindungsgemäßen Films.
16. Mucosaler Film gemäß einem der Ansprüche 1 - 13, enthaltend
20 bis 75 Gew.-%, Sumatriptan (a), insbesondere in Form von Sumatriptan- succinat;
2,0 bis 40 Gew.-% Filmbildner;
1 ,0 bis 20 Gew.-% Zuckeraustauschstoffe und Z2 ;
0,5 bis 25 Gew.-% Weichmacher;
0 bis 20 Gew.-% Füllstoff; und
0,1 bis 10 Gew.-% Süßungsmittel,
bezogen auf das Trockengewicht des erfindungsgemäßen Films.
17. Mucosaler Film enthaltend ein Arzneimittel und pharmazeutische Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass der Wassergehalt 2 bis 12 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Films, beträgt, wobei die Bestandteile so gewählt sind, dass der Wassergehalt bei in Kontakt bringen mit Luft bei 25 °C mit einer relativen Feuchte von 50 % nach 24 h nicht abnimmt.
18. Mucosaler Film gemäß Anspruch 17, wobei der Arzneistoff Olanzapin, Sildenafil, Sumatriptan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
19. Mucosaler Film gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schichtdicke 5 μΐτι bis 400 μηι beträgt.
20. Mucosaler Film gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in-vitro Zerfallszeit in künstlichem Speichel 1 5 bis 180 Sekunden beträgt.
21 . Verfahren zur Herstellung eines mucosalen Films, umfassend die Schritte:
I. Formulierung einer Lösung, Emulsion oder Suspension enthaltend einen ersten Zuckeraustauschstoff Ζ und einen zweiten Zuckeraustauschstoff Z2;
II. Aufbringen der Lösung, Emulsion oder Suspension auf einen Träger;
III. Trocknen der geträgerten Lösung, Emulsion oder Suspension, so dass sich ein Film bildet;
IV. gegebenenfalls Ablösen des Trägers und Konfektionieren des resultierenden Films.
22. Verfahren nach Anspruch 21 , wobei die Trocknung bei 40 bis 55 °C über einen Zeitraum von 20 bis 40 Minuten erfolgt.
23. Arzneiprodukt, umfassend ein Sachet und einen mucosalen Film gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 oder ein Mehrdosenbehältnis enthaltend 2 bis 100 mucosale Filme gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20.
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