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EP2254893A1 - Novel 7-substituted derivatives of 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, preparation thereof and use thereof as anti-bacterial agents - Google Patents

Novel 7-substituted derivatives of 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, preparation thereof and use thereof as anti-bacterial agents

Info

Publication number
EP2254893A1
EP2254893A1 EP09715639A EP09715639A EP2254893A1 EP 2254893 A1 EP2254893 A1 EP 2254893A1 EP 09715639 A EP09715639 A EP 09715639A EP 09715639 A EP09715639 A EP 09715639A EP 2254893 A1 EP2254893 A1 EP 2254893A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
product
mmol
methyl
oxa
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09715639A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Paola Ciapetti
Florence Chery-Mozziconacci
Camille G. Wermuth
Françoise LEBLANC
Marc Schneider
Sandrine Ropp
Christophe Morice
Bruno Giethlen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vetoquinol SA
Original Assignee
Vetoquinol SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39767082&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EP2254893(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vetoquinol SA filed Critical Vetoquinol SA
Publication of EP2254893A1 publication Critical patent/EP2254893A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention relates to novel 7-substituted derivatives of 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, their preparation and their application as anti-bacterial.
  • R a and R b are the same or different and represent H, linear, branched or cyclic alkyl (1-6c), cycloalkyl (3-6c) -alkyl (1-6c); or still represent Rc, S (O) 2 R 0 , C (O) R., S (O) 2 Rd or C (O) R d ; or R a and R b together with the nitrogen atom form a radical R 0; Rc represents a saturated, unsaturated or aromatic ring with 5 or 6 vertices, containing 1 to 4 heteroatoms chosen from N, O and S, optionally substituted with 1 to 3 alkyl radicals (1-6c), said cycle being the case optionally connected to the NR 8 Rb nitrogen atom by a nitrogen atom or a carbon atom;
  • R d represents a linear or branched (1-6c) or cyclic (3-6c) alkyl radical, optionally substituted with 1 to 4 halogens; or Rj represents R c or CHR e R c or CHR e Rd ;
  • R c and R d are as defined above, R 6 represents H, OH, NH 2, NHalk (l-6c) or Naik 2 (1 -6C), or NH-acyl (l -7C) or NHR C, Rc being as defined above;
  • R 2 represents: H, (CH 2 ) m -NR a R b , Rc, CHR 6 R 0 or CHR 6 Ra, Ra, Rb, Rc, Rd and R 6 being as defined above; and
  • R ' 2 is H; it being understood that R 1 and R 2 can not be simultaneously H or that R 1 and R 2 or R 2 and R 1 can not be one (CH 2 ) m -NR a R b or R 0 or H and the other OH , or one H and the other NH 2 , or one H and the other (CH 2 ) n -RR a R b , R 3 and R b representing H or alkyl (1-6c) or C ( O) Ra, Rd represents un
  • R 1 has the values as defined above with the exception of hydrogen and R 2 and R ' 2 represent gem dialkyl (1-6c) or alkyl (1-6c) -oxime, or R 2 and R' 2 represent respectively R 0 or R 1 and OH, NH 2 , NHRc or NHRf, R 0 and Ra being as defined above and R f being an acyl radical (1-7c);
  • R 2 and R ' 2 represent together alkyl (1-6c) -oxime or represent one R 0 and the other OH, NH 2 , NHRc or NHRf, R c and R f being as defined above; n is 0 or 1;
  • R 3 and R ' 3 which may be identical or different, represent H or alkyl (1-6c) optionally substituted with 1 to 3 halogens or R 3 represents a (1-6c) alkoxycarbonyl group and R' 3 represents H;
  • R 4 represents methyl optionally substituted with one to three halogens
  • R 5 is H, alkyl (1-6c) or arylalkyl (7-12c);
  • R 6 is H, Fluorine, NO 2 , CF 3 or CN; as mixtures of enantiomers or enantiomers isolated, and their addition salts with inorganic and organic acids and their salts with inorganic or organic bases.
  • the compounds of the invention exhibit remarkable antibacterial properties which make them particularly suitable for use as medicaments in both human and veterinary medicine.
  • linear or branched alkyl radical (1-6c) is meant any possible radical and especially methyl, ethyl, propyl or isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl; by cyclic alkyl radical (3-6c) is meant cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl; an arylalkyl radical is preferably benzyl or phenethyl; halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine, and preferably fluorine; acyl radical (1-7c) is understood to mean any possible radical and in particular acetylpropionyl, butyryl or benzoyl.
  • Rc represents a saturated ring, it is for example a pyrrolidine, piperidine, piperazine or morpholine ring.
  • Rc represents an unsaturated or aromatic ring
  • it is for example a pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, triazole, tetrazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, imidazole, isoxazole, furazane, pyridine, pyrazine, pirimidine or pyridazine ring.
  • Rc When Rc is substituted, it is particularly substituted by one or, where appropriate, two methyl radicals.
  • acid salts of the products of formula (I) mention may be made, inter alia, of those formed with mineral acids, such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric or phosphoric acids, or with organic acids such as formic acid. , acetic, trifluoroacetic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkanesulfonic, such as methane and ethanesulphonic acids, arylsulfonic acids such as benzene and paratoluenesulphonic acids.
  • mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric or phosphoric acids
  • organic acids such as formic acid.
  • base salts of the products of formula (I) mention may be made, inter alia, of those formed with inorganic bases such as, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide or lithium hydroxide.
  • ammonium or with organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, piperidine, piperazine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, ltiistidine, N-methylglucamine.
  • the subject of the invention is in particular the compounds of formula (I) as defined above, in which R 3 and R ' 3 represent H and R "represents methyl, as well as those in which R 6 represents Fluorine.
  • the subject of the invention is also the compounds of formula (I) as defined above, in which one of the substituents R 1 and R 2 represents (CH 2 ) m-NRaRb in which m is 0 or 1, Rc, CHReRc or CHReRd, and the other represents H.
  • one of the substituents R 1 and R 2 represents (CH 2 ) m-NRaRb in which m is 0, and the other represents H, and especially from these: those in which one of the substituents Ra or Rb represents a 5- or 6-membered aromatic ring containing 1 to 4 heteroatoms chosen from N, O and S, optionally substituted with 1 to 3 alkyl radicals (1-6c); ), said ring being optionally connected to the nitrogen atom of NR 3 R b by a nitrogen atom or a carbon atom, and the other represents H, and - those in which one of substituents Ra or Rb represents a radical C (O) Rd and the other represents H.
  • the subject of the invention is also the compounds of formula (I) as defined above, in which one of the substituents R1 and R2 represents CHReRc or CHReRd and the other represents H.
  • the subject of the invention is in particular the compounds of formula (I) as defined above, in which R 1 represents OH or NH 2 and R 2 and R ' 2 represent gem dialkyl (1-6c), as well as those in which R 1 represents hydrogen or - (CH 2 ) m -NR a R b and R 2 and R ' 2 represent alkyl (1-6c) oxime.
  • the compounds of the invention can be prepared by a process characterized in that a compound of formula (II) is treated:
  • R 3 , R ' 3 , R 4 and R 6 are as defined above and R' 5 has the values of R 5 defined above or represents another group protecting the carboxylic function, with a compound of formula ( HI):
  • R 1, R 2 , R ' 2 and n are defined as above, in the presence of a base, and then, where appropriate, eliminates the protective group or groups present.
  • the base used is preferably a tertiary amine, for example triethylamine, N-methyl morpholine or DBU.
  • R ' 5 represents a protective group, it may especially be a (1-6c) alkyl, an alkenyl (2-6c), or an arylalkyl (7-14c).
  • R ' 5 may especially be a (1-6c) alkyl, an alkenyl (2-6c), or an arylalkyl (7-14c).
  • R 2 and R ' 2 represent alkyl (1-C) -oxime
  • R 2 and R ' 2 represent alkyl (1-C) -oxime
  • the operation is carried out for example by the action of an alkoxylamine chloride, in the presence of a base, in particular an alkaline carbonate or bicarbonate, dissolved in an alkanol or in an alkanol-tetrahydrofuran-water mixture.
  • a base in particular an alkaline carbonate or bicarbonate
  • the compound of formula (IV) can be prepared from the corresponding alcohol, for example by a Swern type oxidation reaction, in the presence of oxalyl chloride, dimethylsulfoxide and a base, for example an amine such as triethylamine.
  • the operation is carried out for example in the presence of an alkali metal alcoholate, dissolved in a solvent such as toluene.
  • HaI is preferably chlorine or bromine.
  • R 1 or R 2 represents a - (CH 2 ) m -NRaRb radical in which Ra or Rb or Ra and Rb represent C (O) Rc or C (O) Rd
  • R 1 or R 2 represents a - (CH 2 ) m -NRaRb radical in which Ra or Rb or Ra and Rb represent C (O) Rc or C (O) Rd
  • Rc-COOH or Rd-COOH (IX) by peptide coupling reaction in the presence of EDCI / HOBt in solution in a solvent such as DMF, or by the action of a corresponding acid halide or its corresponding anhydride, in presence of a base, for example an amine such as triethylamine, in a solvent such as dichloromethane, followed by deprotection of the cyclic nitrogen.
  • R or R2 represents a radical (CH 2) m-NRaRb wherein Ra and Rb or Ra and Rb S (O) 2 R c or S (O) 2RD
  • R or R2 represents a radical (CH 2) m-NRaRb wherein Ra and Rb or Ra and Rb S (O) 2 R c or S (O) 2RD
  • a compound of formula (V) as defined above by the action of a corresponding alkylsulphonic acid anhydride, in the presence of a base, for example an amine such as triethylamine, in a solvent such as dichloromethane, followed by deprotection of the cyclic nitrogen.
  • the compound of formula (III) in which R 1 or R 2 represents a - (CH 2 ) m -NRaRb radical in which one of Ra and Rb represents H and the other represents a radical Rc of 4,5-dihydro- thiazol-2-yl may be prepared starting from a compound of formula (V) as defined above, by the action of thiocarbonylimidazole, to obtain the corresponding thiocyanate which is treated with 2-chloroethyl amine, or its hydrochloride in the presence of a base, for example triethylamine, followed by deprotection of the cyclic nitrogen.
  • a base for example triethylamine
  • NRaRb in which Ra and Rb together form a radical Rc may be prepared either starting from a compound of formula (VI) as defined above, by the action of a compound H-Rc, H being attached to an atom of of the Rc ring, in the presence of diethylazadicarboxylate and triphenylphosphine, in the THF, or starting from a reactive derivative of the hydroxy of the compound of formula (VI), in particular a mesylate, by the action of the same H-Rc compound, in the presence of sodium hydride in DMF, followed by deprotection of cyclic nitrogen.
  • R or R2 represents a radical - (CH 2) m NR a R b wherein m is 0 and Ra and Rb together form a type of Rc radical [1,2,3] - triazol -1-yl may also be prepared starting from a compound of formula (X):
  • the compound of formula (III) in which R1 or R2 represents an Rc radical of 1H-tetrazol-5-yl type may also be prepared starting from a reactive derivative of hydroxy of the compound of formula (VII), in particular a mesylate, by the action of tetrabutylammonium cyanide in acetonitrile, to obtain the corresponding cyano derivative, which is treated with sodium azide in the presence of a base, for example an amine such as triethylamine, in a solvent such as toluene, followed by deprotection of the cyclic nitrogen.
  • a base for example an amine such as triethylamine
  • the compound of formula (III), where appropriate in protected form, in which R1 represents H and R2 and R'2 respectively represent Rd and OH, NH2 or NHRf may be prepared by methods known to those skilled in the art and in particular by the method described by Britton et al., WO0644454, or by Matsumoto et al., US4649144, or by Giordanetto et al., WO0711284, or by Hossain et al, WO04 / 5295.
  • R1 represents H and R2 and R'2 respectively represent Rc and OH
  • Rc-HaI compound especially butyllithium, in solution in tetrahydrofuran, optionally followed by deprotection of the cyclic nitrogen.
  • the compound of formula (III) in protected form at the cyclic nitrogen level, wherein R1 represents CHReRc or CHReRd, Re being OH, may be prepared from the corresponding 2-keto compound by the action of a compound of ester type of formula RcCOOaIk or RdCOOaIk, Rc and Rd being as defined above, in the presence of lithium diisopropylamide in THF, to obtain a compound of formula (XI): in which Rc, Rd, n and P are as defined above, which is reduced by potassium borohydride in methanol, to obtain a compound of formula (XIl):
  • n and P are defined as above, which is treated with a compound of Rc-HaI or Rd-HaI type, HaI being in particular a bromine, in the presence of a base such as butyllithium. The compound is then deprotected.
  • the compound of formula (III) in protected form in which R1 represents CHReRc or CHReRd, Re being NH2 or NHRf, can be prepared starting from the compound obtained above, whose OH function is activated by the action of methane chloride. sulfonyl en presence of a base, for example triethylamine, in dichloromethane, then treated with sodium azide in DMF, to obtain the compound of formula XV):
  • the compound that is reduced by hydrogen in the presence of palladium on carbon in an alkanol.
  • the compound is isolated in protected form on cyclic nitrogen. The compound is then deprotected.
  • heterocyclic nitrogen and amines is carried out, as the case may be, in the form of benzyl or tritylated derivatives, in the form of carbamates, especially of allyl, benzyl, phenyl or tertbutyl, or else in the form of silyl derivatives such as tertbutyl dimethyl, trimethyl, triphenyl or diphenyl tertbutyl-silyl derivatives.
  • Deprotection is carried out, according to the nature of the protecting group, by sodium or lithium in liquid ammonia, by hydrogenolysis or with the aid of soluble complexes of Palladium 0, by action of an acid, or by the action of fluoride.
  • tetrabutyl ammonium or strong bases such as sodium hydride or potassium tert butylate.
  • the compound of formula (II) is generally known and can be prepared by the processes described in US Patent 4,801,584.
  • the compound of formula (II) in which R 3 and / or R ' 3 represents (s) an alkyl radical optionally substituted with 1 to 3 halogens may be prepared starting from a compound of formula (II) in which R 3 and R ' 3 represents a hydrogen, which is treated with a hot alkaline aqueous base and then neutralized, to obtain the compound of formula (XVI):
  • R 3 -C-R ' 3 (XVII) wherein R 3 and R ' 3 are defined as above.
  • 1 to 3 halogens can be prepared according to a process of the type described in US Pat.
  • the compounds of formula (I) may be in the form of enantiomers or mixtures of enantiomers essentially at the level of the 9-position ring.
  • the compounds of formula (I) are obtained. is carried out without racemization and therefore obtaining enantiomers is possible by implementing the corresponding enantiomer of the compound of formula (III) or (IV).
  • the compounds according to the invention have remarkable antibacterial properties and these properties are manifested with regard to a broad spectrum of Gram (-) bacteria, but also a broad Gram (+) spectrum.
  • the compounds are in particular active on Gram (+) bacteria such that
  • Streptococcus uberis or Staphylococcus aureus but also Mycoplasma bovis or bovirhinis, or Clostridium perfringens or Enterococcus faecalis, while being remarkably active on Gram (-) bacteria such as Mannheimia haemolytica, Bordetella bronchiseptica,
  • Escherichia coli or Pseudomonas aeruginosa Escherichia coli or Pseudomonas aeruginosa.
  • the subject of the present invention is therefore also, as medicaments and in particular antibiotic medicaments, the products of formula (I) as defined above, as well as their salts with pharmaceutically acceptable acids and bases.
  • the subject of the invention is more particularly, as medicaments, the products of formula (I) preferred above, in particular from among them the following compounds: 8-fluoro-3-methyl-6-acid -oxo-9- [3- (pyrazin-2-ylaminomethyl) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, the acid 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- (3-pyrazin-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl) -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3-a-diaza phenalene-5-carboxylic acid, 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3
  • compositions containing, as active ingredient, at least one of the medicaments according to the invention as defined above.
  • These compositions may be administered orally, rectally, parenterally, in particular intramuscularly, by the respiratory route or locally by topical application to the skin and the mucous membranes.
  • the compositions according to the invention can be solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, for example, single or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectable preparations, ointments, creams, gels; they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient (s) can be incorporated into excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non aqueous vehicles. fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives. These compositions may especially be in the form of a powder intended to be dissolved extemporaneously in a suitable vehicle, for example sterile, pyrogen-free water.
  • the dose administered varies according to the condition being treated, the subject, the route of administration and the product under consideration. It may be, for example, between 0.25 g and 10 g per day, orally in humans, with the product described in Example 1 or between 0.25 g and 10 g per day per day. intramuscular or intravenous route.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • DBU 1,8-Diaza-bicyclo [5.4.0] -undec-7-ene
  • UBE 4 8,9-difluoro-3-methyl-6-oxo-2,3,3a, 6- tetrahydronaphtho- [1,8-de] [1,3] oxazine-5-carboxylic acid
  • NMR NMR: The spectra were determined on spectrometers of 300 or 400 MHz type, the proton and carbon spectra being respectively recorded at 300 and 75 MHz or 400 and 100 MHz, in solution in CDCl 3 , or DMSO-d 6 MeOH-cL ". The values are expressed in ⁇ (ppm) and represent s, d, t, quad, dd and m. The constant J AB is expressed in Hz.
  • Reactions are performed, unless otherwise indicated, under inert and dry gas and at room temperature.
  • the "general method A” (coupling) consists of reacting in a sealed tube the product "UBE-4" (1.0 equivalent) and the aminated derivative suspended in pyridine (0.2M) overnight at 120 ° C. with stirring. The solvent is evaporated and toluene and / or methanol are added. After concentration to dryness, the crude product is triturated in methanol and filtered and dried.
  • the "general method B” (Boc deprotection) consists of adding a large excess of TFA to a solution in dichloromethane at 0 ° C of protected amino derivative (N-Boc). The reaction is conducted at room temperature and followed by chromatography on silica. The solution is concentrated to dryness and toluene and / or methanol are added. The crude product is obtained as a trifluoroacetate.
  • General method C (peptide coupling) consists of adding 1.2 to 2.0 equivalents of EDCI and 1.2 to 2.0 equivalents of HOBt or DMAP and 1.2 to 2.0 equivalents of heteroaryl carboxylic acid, at 0 ° C, to a 0.2 to 0.6M solution in DMF of amino derivative (piperidine) protected N-Boc or N-CBz. The mixture is stirred at room temperature for 16 to 18 hours, then diluted with ethyl acetate and washed with water. The solution is then dried and concentrated to dryness under reduced pressure and then the residue is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate.
  • a 900 mg mixture obtained from 3a and 3b is dissolved in 25 ml of dichloromethane and 3 ml of trifluoroacetic acid is added. The mixture is stirred at ambient temperature for 6 hours. The reaction medium is concentrated under reduced pressure and coevaporated with toluene and methanol. The residue is purified by chromatography on silica, eluting with dichloromethane-NH 3 7N methanol (gradient from 5% to 100% NH 3 7N methanol),
  • 4a and 4b are separated during chromatographic separation to obtain 4a and 4b in quantitative amounts as a colorless oil.
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (pyrazin-2-ylaminomethyl) -pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a
  • 200 mg of 8,9-difluoro-3-methyl-6-oxoacetate are suspended in a sealed tube.
  • Compound 5b is obtained from 180 mg (1.0 eq) of "UBE-4" and 330 mg of compound 4b obtained in Example 1 (1.29 mmol, 2.02 eq) following procedure indicated for the preparation of 5a.
  • the mixture is evaporated and then coevaporated with toluene, the product is taken up in ethanol, the mixture is brought to reflux and then filtered to obtain the expected product in the form of a yellow solid (145 mg, 43%).
  • Step C 9- (3 - ((D-pyridin-2-yl-amino) -methyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • tert-butyl ester 6 (1.5 g, 7.19 mmol, 2.2 eq.) In 25 ml of anhydrous THF are added. 2.4 g (8.88 mmol, 1.5 eq.) of triphenylphosphine were added. After dissolution, 4 ml of a solution of diethylazodicarboxylate in toluene (8.98 mmol, 1.5 eq.) And 1.2 g of thiazol-2-yl-carbamic acid, tert- butyl ester 7a (5.99 mmol, 1.0 equiv).
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-F3- (miazol-2-ylaminomethyl) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Compound 8b is obtained by following the method described in Preparation 8a by substituting product 7b for product 7a.
  • the crude product obtained is purified by chromatography on silica, eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (9: 1 to 1: 1) and the product 8b is obtained in the form of a thick oil (1.7 g).
  • Stage C Preparation of 9b
  • Step D 8-Fluoro-3-methyl-9- ⁇ 3 - [(5-methyl-1, 3,4-oxadiazol-2-ylamino) -methyl-pyrrolidin-1-yl) -6-oxo-2 -acid , 3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Step C 8-Fluoro-9- (3 - [(furan-2-carbonyl) -aminolmethyl-pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1- oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Stage C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- ⁇ 3- (pyrazin-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (5-methyl-3, 41-oxodiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H- l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3 - ([1,3,4] thiadiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-l oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Example 1 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3 - ([1, 3,4] thiadiazol-5-ylamino) -pyrrolidin-1-yl) -2,3-dihydro- 6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (26d)
  • Stage C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3 - ([K 3, 4-thiadiazol-5-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Step D 9- ⁇ 3- (4,5-dimethyl-thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl ⁇ -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (27d)
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (4-methyl-thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (28d)
  • the method described in the preparation of 5c is used substituting product 28c for product 4c (1.0 g, 5.46 mmol, 4.0 eq.) .
  • the product is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in ether and then filtered and dried.
  • An analytical sample is obtained by chromatography on silica, eluting with the dichloromethane-methanol mixture (gradient of 2.5% to 5% of methanol) and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (100 mg, 33%) .
  • Step D 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (5-methyl-thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl ] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-acid -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (29d)
  • Stage C 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (3-methyl-isothiazol-5-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3 3a-diaza-phenalene-5-carbox yl (3 Od)
  • Example 16 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (3-methyl-isoxazol-5-ylamino) -pynolinidine-1-yl] -
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (3-methyl-isoxazol-5-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1- oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid
  • the method described in the preparation of the product 5c is used, substituting the product
  • Stage C 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (5-methyl-isoxazol-3-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1- oxa-3.3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Step C Acid 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9-i ⁇ SV3- (thiazol-2-yl-ylaminoVpwolidine "
  • the process of making 10b is used by substituting product 35a for product 9a (780 mg, 4.61 mmol, 3.0 eq.).
  • the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue is triturated with methanol and then filtered. 462 mg of crude product is obtained.
  • An analytical sample is obtained by chromatography on silica, eluting with the mixture dichloromethane-methanol (gradient from 2.5% to 5% methanol).
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (30 mg, 17%).
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-fluoro-3-ylazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl) 2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3-diaza-diaza phenalene-5-carboxylic
  • Example 20 9- [3- (4,5-Dihydro-thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-acid -oxa-3,3a-diaza-phenylene-5-carboxylic acid (40)
  • Stage D 9- [3- (4,5-Dihydro-thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-23-dihydro-6H-1-oxa acid -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Example 21 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (R, 2,4-triazolo-1-yl) -pyrrolidin-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3 3 ⁇ -diaza-phenylene-5-carboxylic acid and 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- [1,3,4] triazolo-1-yl) pyrrolidine-2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (44a-44b)
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (1H-2,4-triazol-1-yl) -pyrrolidinyl-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza) phenalene-5-carboxylic acid and 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- [1, 3,4] triazol-1-yl) pyrrolidine-2,3-dihydro-6H-1 oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • the expected products are prepared using the process of the preparation of 5a by substituting the product mixture 43a-43b for product 4a (555 mg, 4.02 mmol, 2.8 eq.). The precipitate is filtered and washed with water. The residue is triturated in hot methanol and after filtration the expected product is obtained in the form of a yellow solid (371 mg, 65%).
  • EXAMPLE 22 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (1H-triazolo-1-yl) -pyrrolidine] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a diaza-phenalene-5-carboxylic acid and 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (1,2,5) triazolo-1-yl) pyrrolidine-2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (49a-49b)
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-r3-f ⁇ .2.31-triazolo-1-yl) -pyrrolidine] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3.3 ⁇ diaza-phenalene-5-carboxylic acid and 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3-
  • Stage C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-r3-f ⁇ , 2.31-triazol-1-yn-pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid
  • Example 24 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (1H-tetrazol-5-yl) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa 3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (54)
  • Stage D 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-r-1H-tetrazol-5-yl) pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene 5-carboxylic acid
  • product 53 for product 4c (780 mg, 5.61 mmol, 4.0 eq).
  • the reaction medium is poured into ethanol and the precipitate is filtered.
  • the residue is triturated in water and then filtered, then in methanol and finally in dichloromethane and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (60 mg, 11%).
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (3H-trifluoropropionylamino) -pyrrolidin-1-yl] -DH-dihydro-4H-1-oxa-5H-diaza-phenalene S-Carboxylic
  • the method for the preparation of 5a is used, substituting the product 56c for the product
  • Stage C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Example 28 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-r (S) -3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (57e)
  • Example 30 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- (S) -3- (trifluoromethanesulfonylamino) pyrrolidine-1-yn-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a -diaza-phenalene-5-carboxylic acid (60a)
  • the crude product obtained is purified by chromatography on silica, eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (9: 1 to 6: 4) and the expected product 58a is obtained in the form of a yellow oil (1.1 g, 42%).
  • the expected product 59a is obtained as a trifluoroacetic acid salt as a yellow oil (1.0 g, 87%).
  • Stage C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9 - [(S) -3- (trifluoromethanesulfonylamino) pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3 3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Example 32 8-Fluoro-9 - [(R, S) -4-hydroxy-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (75a)
  • Step C 9-f (RS) -4-hydroxy-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Example 33 9 - ((R, S) -4-amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (75b)
  • Step B 9 - ((R) -Si-4-amino-33-dimethyl-pmolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3-en diaza-phenalene-5-carboxylic acid
  • the product 75b is obtained from "UBE-4" (304 mg, 1.07 mmol, 1.0 eq.), 74b (370 mg).
  • Example 35 9 - ((R) -4-amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl ' ) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1 acid -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (75d)
  • the method described for the preparation of 5a is used to obtain the product 75d from 140 mg of "UBE-4" (0.50 mmol, 1.0 eq.), 200 mg of (R) -4-amino -3,3-dimethylpyrrolidine (1.33 mmol, 2.7 eq.) In 5 ml of pyridine and 0.20 ml of N-methylmorpholine (0.91 mmol, 3.6 equiv). The medium is evaporated and the residue is triturated in boiling methanol and filtered and dried and 60 mg of the product obtained is obtained in the form of a yellow solid (31%).
  • Example 36 8-Fluoro-9- (3-hydroxy-3-thiazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa 3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (82)
  • product 82 is obtained from 475 mg of "UBE-4" (1.68 mmol, 1.0 eq.), 1.4 g of trifluoroacetate acid salt 81 (5.05 mmol,
  • Product 84 is prepared according to the process described in WO 2005/026514 by substituting 1-benzyl-2-pyrrolidinone for 1- (1R-phenyl-ethyl) -pyrrolidin-2-one (7.0 g, 39.95 mmol). , 1.0 eq.). The product 84 is obtained in the form of a brown oil (8.15 g, 84%). Stage B: Preparation of 85
  • Step E 8-Fluoro-9- [3- (1-hydroxy-2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (88)
  • product 88 is obtained from 300 mg of "UBE-4" (1.06 mmol, 1.0 eq.) And 707 mg of product 87 as hydrochloride ( 3.44 mmol, 3.2 eq.) In 10 ml of pyridine and 0.80 ml of triethylamine (5.73 mmol, 5.4 eq.). The reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica eluting with the mixture of dichloromethane-methanol 5% and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (19 mg, 7%).
  • the product 89 was prepared according to the process described in WO 2005/026154 by substituting 3-hydromethyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester for benzyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl-methanol (3.4 g, 17.06 mmol, 1 eq). The product 89 is obtained in the form of a yellow oil (2.15 g, 82%). Stage B: Preparation of 90
  • Product 90 was prepared according to the method described in WO 2005/026154 by substituting 89 for benzyloxycarbonyl-pyrrolidine-3-thiazol-2-yl-methanol (2.15 g, 10.79 mmol, 1.0 eq. The product 89 was obtained as a yellow oil (2.39 g, 78%). Stage C: Preparation of 91
  • Step D acid 8-fluoro-9- [3- (hydroxy-thiazol-2-yl-methyl *) -pyrrolidin-l-yl] -3-methyl-6-oxo-23-dihydro-6H-l-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (92)
  • Product 94 was prepared according to the method described in EP 1 182202 by substituting 93 for 4- (R) - [1-azido-1- (thiazol-2-yl) methyl] -1- [1 - (R) ) -phenylethyl] -2-pyrrolidinone (1.5 g, 4.84 mmol, 1.0 eq.).
  • the expected product 94 is obtained as a colorless oil (1.3 g, 70%).
  • HPLC gradient 5% to 95% ACN in H 2 O:> 99%
  • Product 95 was prepared according to the process described in EP 1 182 202 by substituting product 94 for 3- (R) - [1-tert-butoxycarbonylamino-1- (thiazol-2-yl) methyl] -1-benzyloxycarbonyl. pyrrolidine (1.3 g, 3.39 mmol, 1.0 eq.). The product 95 is obtained in the form of di-trifluoroacetate in the form of an oil (1.35 g, 100%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 184.1 [C 8 H, 3 N 3 S + H] + (m / z).
  • Stage D 9- [3- (Amino-thiazol-2-yl-methyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (96)
  • product 96 is obtained from 80 mg of "UBE-4" (0.28 mmol, 1.0 eq.) And 200 mg of product 90 (0.49. mmol, 1.7 eq.) in 5 ml of pyridine and 1.3 ml of triethylamine.
  • the reaction medium is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica eluting with 5% dichloromethane-methanol and the expected product is obtained in the form of a yellow product (34 mg, 27%).
  • Example 40 9- (3 - [(Z / E) -methoxyimino "] -pyrrolidine-1-yl-8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6-Hl-oxa 3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (105)
  • Step C 8-Fluoro-9- ⁇ 3 - [(Z / E) -methoxyimino] -pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6-H-oxa 3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (105)
  • the "general method B” is used substituting 4N hydrochloric acid in dioxane for trifluoroacetic acid to deprotect 1.14 g of product a (5.03 mmol, 1.0 eq).
  • the product is purified by chromatography on silica eluting with a mixture of dichloromethane NH 3 7N in methanol (gradient of 5 to 20% of NH 3 7N in methanol) and the expected product 107a (900 mg, X%) is obtained.
  • Step C Acid 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [4- (pyrazin-2-yl-ylaminoVpi réelledine '
  • UBE-4" (355 mg, 1.26 mmol, 1.0 eq.) is coupled with 900 mg of product 107a (5.05 mmol, 4 mmol). 0 eq.) And 0.28 ml of N-methylmorpholine (2.0 eq.)
  • the residue is triturated in hot methanol and the expected product is obtained as a beige solid (67 mg, 12%) .
  • Example 42 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [4- (pyrazin-2-ylamino) -piperidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a -diaza-phenalene-5-carboxylic acid (108b)
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [4- (pwazin-2-ylamino) -piperidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a -diaza-phenalene-5-carboxylic acid (108b)
  • reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure, and the neutral residue is purified by chromatography on silica, eluting with the cyclohexane-ethyl acetate mixture (95: 5 to 85:15) and the product 109 is obtained in the form of dichloromethane. a colorless gum (1.95 g, 85%).
  • Stage B Preparation of 113 The procedure is carried out according to the "general method B", to deprotect 5.1 g of the product 112 (17.32 mmol, 1.0 eq.). The residue is purified by chromatography on silica eluting with 10% dichloromethane-methanol and then dichloromethane-NH 3 7N in methanol.
  • the product 113 is obtained as a white foam (3.0 g, 89%).
  • Stage C 8-Fluoro-9- (4-yl) -2-carbonylaminol-piperidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a diaza-phenalene-5-carboxylic acid (114)
  • Example 48 3-Methyl-6-oxo-9 - [(R) -3- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (1 18)
  • the product 118 is obtained from the product 8-des-fluoro-9-fluoro corresponding (prepared according to the process described in US-4 801 584) (100 mg, 0.038 mmol, 1, 0 eq.); and 35b (480 mg, 1.21 mmol, 3.2 eq) in 2.5 ml anhydrous pyridine and 0.2 ml N-methylmorpholine (1.82 mmol, 4.8 eq).
  • the reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in boiling methanol and purified by chromatography on silica.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (20 mg, 13%).
  • product X is obtained from the corresponding 8-fluoro-9-fluoro product (prepared according to the process described in US Pat. No. 4,801,584) (80 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq.) And 56e product (200 mg, 1.33 mmol, 4.4 eq.) In 3 ml of anhydrous pyridine and 0.3 ml of N-methylmorpholine (2.73 mmol, 9.0 equiv. .). The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in methanol and purified by preparative TLC. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (11 mg, 12%).
  • Example 50 acid 8-fluoro-2-methyl-3-methyl-6-oxo-9-r (S) -3- (2 ⁇ 2,2-trifluoro-acetylamino) - Pyrrolidine-l-yll-2,3 -dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (121)
  • Step C 8-Fluoro-2-methyl-3-methyl-6-oxo-9-rrS) -3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • the desired product is obtained from 100 mg of product 120 (0.34 mmol, 1.0 eq.) And the product 56e (300 mg, 1.01 mmol, 3.0 eq) in 2 ml anhydrous pyridine and 0.2 ml N-methylmorpholine (1.82 mmol, 5.0 eq).
  • the reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in methanol.
  • the mixture is filtered and dried and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (54 mg, 35%).
  • Example 51 8-Fluoro-2,2-dimethyl-3-methyl-6-oxo-9-r (SV3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) pyrrolidin-1-yl] -2,3- dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (123)
  • product 122 is obtained from 500 mg of product 119 (1.85 mmol, 1.0 eq) and 6.2 ml of anhydrous acetone (89 mmol) in 20 ml of anhydrous dioxane.
  • the reaction medium is evaporated under reduced pressure.
  • the residue is triturated in boiling methanol, filtered and dried.
  • the expected product is obtained in the form of a white solid (610 mg, 100%).
  • Step B 8-Fluoro-2,2-dimethyl-3-methyl-6-oxo-9-r (SV3-f2.2.2-trifluoroacetylamino) pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H -l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • the desired product is obtained from 100 mg of product 122 (0.32 mmol, 1.0 eq.) And the product 56e (280 mg, 0.96 mmol, 3.0 eq) in 2 ml anhydrous pyridine and 0.2 ml N-methylmorpholine (1.82 mmol, 5.0 eq).
  • the reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica and then triturated in ethyl ether.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (35 mg, 23%).
  • Example 52 2-Methyl-3-methyl-6-oxo-9-yl) -3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) pyrrolidine-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-yl oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (126)
  • the desired product is obtained from 400 mg of product 124 (1.43 mmol, 1.0 eq) and 12.0 ml of acetaldehyde (214 mmol) in 30 ml. ml of anhydrous dioxane.
  • the reaction medium is evaporated under reduced pressure.
  • the residue is triturated in boiling methanol, filtered and dried.
  • the expected product is obtained in the form of a brown solid (305 mg, 77%).
  • product 126 is obtained from 100 mg of product 125 (0.36 mmol, 1.0 eq.) And product 56e (210 mg, 1.95 mmol, 2.9). eq) in 2 ml anhydrous pyridine and 0.2 ml N-methylmorpholine (1.82 mmol, 5.0 eq). The mixture The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in ethyl ether and then purified by chromatography on silica. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (21 mg, 13%).
  • product 127 is obtained from 400 mg of product 124 (1.43 mmol, 1.0 eq) and from 4 ml of anhydrous acetone (57.3 mmol) in 30 ml of anhydrous dioxane.
  • the reaction medium is evaporated under reduced pressure.
  • the residue is triturated in boiling methanol, filtered and dried.
  • the expected product is obtained in the form of a brown solid (338 mg, 70%).
  • HPLC gradient 5% to 95% ACN in H 2 O:> 99%
  • Step B 2,2-dimethyl-3-methyl-6-oxo-9-r (S) -3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H- l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • product 128 is obtained from 1.1 mg of product 127 (0.38 mmol, 1.0 eq.) And product 56e (340 mg, 1.15 mmol, 0 eq) in 2 ml of anhydrous pyridine and 0.2 ml of N-methylmorpholine (1.82 mmol, 5.0 eq.).
  • the reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in methanol and then purified by chromatography on silica.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (20 mg, 12%).
  • product 129 is obtained from product 120 (300 mg, 1.01 mmol, 1.0 eq.); and 35b (620 mg, 3.03 mmol, 3.0 eq) in 6 ml of anhydrous pyridine and 0.6 ml of N-methylmorpholine (5.05mmol, 5.0 eq).
  • the reaction mixture is evaporated off under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica eluting with a dichloromethane / methanol mixture (gradient of 0 to 5% of methanol).
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (50 mg, 15%).
  • product 130 is obtained from 200 mg of product 112 (0.64 mmol, 1.0 eq.) And product 35b (770 mg, 1.93 mmol, 3.0 eq.) in 4 ml anhydrous pyridine and 0.35 ml N-methylmorpholine (3.20 mmol, 5.0 eq).
  • the reaction mixture is evaporated off under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica and then by preparative TLC.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (8 mg, 3%).
  • product 131 is obtained from 190 mg of product 125 (0.36 mmol, 1.0 eq) and product 35b (860 mg, 2.16 mmol, 3.2). eq.) in 5 ml of anhydrous pyridine and 0.5 ml of N-methylmorpholine (4.55 mmol, 6.7 eq.). The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in ethyl ether and then purified by chromatography on silica eluting with dichloromethane-methanol (100: 0 to 96: 4) and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (20 mg, 7%).
  • Example 57 acid 2,2,3-trimethyl-6-oxo-9 - [(R) -3- (thiazol-2-ylamino ') -pyrrolidin-l-yl-2,3-dihydro-6H-l - oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (132)
  • product 132 is obtained from 200 mg of product 127 (0.68 mmol, 1.0 eq.) And product 35b (870 mg, 2.19 mmol, 3.2 eq.) in 5 ml of anhydrous pyridine and 0.5 ml of N-methylmorpholine (4.55 mmol, 6.7 eq.).
  • the reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in methanol and then purified by preparative TLC.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (21 mg, 7%).
  • product 133 is obtained from 2.0 g of product 19 (7.40 mmol, 1.0 eq.), 6.6 mL of ethyl diethoxyacetate ( 89 mmol) and 0.5 ml of trifluoroacetic acid (6.70 mmol, 0.9 eq) in 80 ml of anhydrous dioxane.
  • the expected product is obtained as a white solid (2.0 g, 76%).
  • HPLC gradient 5% to 95% ACN in H 2 O:> 85%
  • Step B 2,2,3-trimethyl-6-oxo-9 - [(R) -3- (thia-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa acid -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid
  • product 134 is obtained from 300 mg of product 133 (0.84 mmol, 1.0 eq.) And product 35b (720 mg, 2.42 mmol, 3.0 eq.) in 6 ml of anhydrous pyridine and 0.45 ml of N-methylmorpholine (4.20 mmol, 5.0 eq).
  • the reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in methanol and then purified by preparative TLC.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (13 mg, 3%).
  • HPLC gradient 5% to 95% ACN in H 2 O:> 95%
  • product 135 is obtained from product 120 (230 mg, 0.78 mmol, 1.0 eq.) And product 74b (200 mg, 1.33 mmol, 1.7 g. eq.) in 1 ml of anhydrous pyridine and 2 ml of anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (250 mg, 2.23 mmol, 2.9 eq.) -
  • the reaction medium is filtered and the precipitate washed with acetonitrile .
  • the solid obtained is triturated in methanol and washed with methanol and then with ethyl ether.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (105 mg, 34%).
  • Example 60 9 - ((R) -4-amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-2,2,3-trimethyl-6-oxo-2,3-dihydrogen 6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (136)
  • product 136 is obtained from 220 mg of product 112 (0.71 mmol, 1.0 eq.) And product 74b (200 mg, 1.33 mmol, 1.9 g. eq.) in 4 ml of anhydrous pyridine and 2 ml of anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (250 mg, 2.23 mmol, 3.1 eq.).
  • DABCO 250 mg, 2.23 mmol, 3.1 eq.
  • the reaction medium is filtered and the precipitate washed with acetonitrile.
  • the solid obtained is triturated in methanol and washed with methanol and then with ethyl ether.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (110 mg, 38%).
  • Example 61 9 - [(S) -3,3-Dimethyl-4- (thia-2-yl-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-acid Dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (141)
  • the compound 138 is obtained by following the method described in the preparation of the product 8a by substituting the product 137 for the product 6.
  • the crude product obtained is purified by chromatography on silica eluting with the dichloromethane-methanol mixture (10: 0 to 9: 1 ) and obtained the product 138 as a brown foam (385mg, 25%).
  • Stage C Preparation of 139
  • the crude expected product is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with dichloromethane-methanol (10: 0 to 9: 1) followed by an SCX column and the expected product 140 is obtained in the form of a brown oil ( 85 mg, 61%).
  • Step E 9-r (SV3.3-dimethyl-4- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl-8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-acid 3.3a-oxa-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • product 141 is obtained from 65 mg of "UBE-4" (0.23 mmol, 1.0 eq.) And 140 (80 mg, 0.41 mmol). 2.0 eq.) In 0.5 ml anhydrous pyridine and 1 mM acetonitrile in the presence of DABCO (50 mg, 0.45 mmol, 2.0 eq.). The reaction medium is filtered and the precipitate washed with acetonitrile. The solid obtained is triturated in methanol and washed with methanol and then with ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (23 mg, 22%).
  • Example 62 acid 9 - [(R) -3,3-dimethyl-4- (thiazol-2-ylamino ') -pyrrolidin-l-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-23-dihydro 6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (146)
  • the compound 143 is obtained by following the method described in the preparation of 8a by substituting the product 142 for the product 6.
  • the crude product obtained is purified by chromatography. on silica, eluting with dichloromethane-methanol (10: 0 to 93: 7) and obtaining 143 as a yellow oil (865 mg, 22%).
  • Stage C Preparation of 144
  • product 144 is obtained from 143 (860 mg, 1.13 mmol, 1.0 eq.).
  • the crude expected product is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (10: 0 to 9: 1) and the expected product 144 is obtained in the form of a colorless oil (445 mg, 91%).
  • Stage D Preparation of 145
  • product 145 is obtained from 144
  • the crude expected product is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with dichloromethane-methanol (10: 0 to 9: 1) followed by an SCX column and the expected product 140 is obtained in the form of a colorless oil.
  • Step E 9 - [(R) -3,3-dimethyl-4 - ((thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3- Dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid Using the process for preparing 5a, product 146 is obtained from
  • Step C ⁇ -Fluoro-S-methyl- ⁇ -oxo-g- (R) -sulfon-1-triazol-1-yl-pyrrolidin-1-yl) dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza -phénalène-5-carboxylic acid
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-9 - [(R ' ) -3- (3-methyl-isoxazol-5-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydrogen 6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • 155 is obtained from 50 mg of "UBE-4" (0.18 mmol, 1.0 eq.) And 154 (50 mg, 0.30 mmol). 1.7 eq.) In 0.5 ml of anhydrous pyridine and 1 ml of anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (50 mg, 0.45 mmol, 2.5 eq.). The reaction medium is evaporated and the solid obtained is triturated in methanol and washed with methanol and then with ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (53 mg, 68%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95%
  • Example 66 8-Fluoro-3-methyl-9 - [(3S- (3-methylisoxazol-5-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa 3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (158)
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-9 - [(S) -3- (3-methyl-isoxazol-5-yl) amino] pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid
  • product 158 is obtained from 150 mg of "UBE-4" (0.53 mmol, 1.0 eq.
  • product 160 is obtained from 159 (11.2 g, 37.84 mmol, 1.0 eq.).
  • the crude expected product is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (10: 0 to 4: 6) and the expected product 160 is obtained in the form of a yellow solid (3.7). g, 35%).
  • Stage C Preparation of 161
  • Step E 8-Fluoro-9 - [(3S- (1H-imidazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa 3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • product 163 is obtained from 100 mg of "UBE-4" (0.35 mmol, 1.0 eq.) And product 162 (305 mg, 0.62 mmol). 1.8 eq.) In 1 ml anhydrous pyridine and 2 ml anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (80 mg, 0.71 mmol, 2.0 eq.). The reaction medium is co-evaporated with methanol. The residue obtained is purified on an SCX column and the solid obtained is then triturated in hot methanol and filtered. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (24 mg, 16%).
  • Example 68 8-Fluoro-9- (R) -3- (1H-imidazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3,3a-diaza-phenal-ene-5-carboxylic
  • Step C 8-Fluoro-9 - [(R ' ) - 3 - (1H-imidazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H -l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • product 166 is obtained from 140 mg of "UBE-4" (0.50 mmol, 1.0 eq.) And 165 (460 mg, 0.93 mmol). 1.9 equiv) in 1.5 ml anhydrous pyridine and 3 ml anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (110 mg, 0.98 mmol, 2.0 eq.). The reaction medium is co-evaporated with methanol. The residue obtained is purified on an SCX column and then on a Sephadex® LH-20 column. The solid obtained is triturated in water, methanol and then ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (44 mg, 21%).
  • Step D 8-Fluoro-3-methyl-9 - [(R) -3- (methyl-thiazol-2-yl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H -l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • product 170 is obtained from 100 mg of "UBE-4" (0.35 mmol, 1.0 eq.) And 169 (130 mg, 0.71 mmol). 2.0 eq.) In 0.5 ml anhydrous pyridine and 1 ml anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (120 mg, 1.07 mmol, 3.0 eq.). The reaction medium is co-evaporated with methanol. The solid obtained is triturated in methanol and ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (137 mg, 88%).
  • Example 70 9 - [(R) -3- (acetyl-thiazol-2-yl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydrogen 6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Example 71 8-Fluoro-3-methyl-9- [3-amino-4- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl) -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3 3 ⁇ -diaza-phenalene-5-carboxylic acid (177)
  • Step G 8-fluoro-3-methyl-9- [3-amino-4- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1- oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • product 177 is obtained from 52 mg of "UBE-4" (0.18 mmol, 1.0 eq.)
  • product 176 62 mg, 0.36 mmol). 2.0 eq.
  • DABCO 101 mg, 0.91 mmol, 2.5 eq.
  • the reaction medium is co-evaporated with methanol.
  • the solid obtained is triturated in methanol and then purified by preparative TLC.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (19 mg, 22%).
  • Example 72 8-Fluoro-9 - [(R) -3- (1H-imidazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (182)
  • Step E acid 8-fluoro-9-r (R) -3- (lH-imidazol-2-ylamino>) -pyrrolidin-l-yll-3-methyl-6-oxo-23-dihydro-6H-l- oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Step E 8-fluoro-9 - [(S) -3- (1H-imidazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1 oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • product 187 is obtained from 100 mg of "UBE-4" (0.35 mmol, 1.0 eq.) And product 186 (150 mg, 0.91 mmol). , 2.6 eq.) In 0.5 ml of anhydrous pyridine and 1.5 ml of anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (100 mg, 0.89 mmol, 2.5 eq.). The precipitate obtained is filtered and then washed with acetonitrile and ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (120 mg, 80%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
  • Lithium hydroxide (227 mg, 5.40 mmol, 5.0 eq) is added to a solution of product 195 (370 mg, 1.08 mmol, 1.0 eq.) In a water / THF mixture. (4ml / 4ml). The reaction medium is stirred at room temperature for 7 hours. The precipitate formed is filtered, washed with ethyl ether and then dried under vacuum The expected product is obtained in the form of a white solid (286 mg, 84%).
  • Step I 8-fluoro-3- (2-fluoro-ethyl) -6-oxo-9 - [(R) -3- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] 2,3-dihydro-6H -l-oxa-3,3a-diaza-phenaIene-5-carboxylic
  • product 196 is obtained from 100 mg of product 195 (0.32 mmol, 1.0 eq.) And product 35b (108 mg, 0.64 mmol, 2.0 g. eq.) in 0.8 ml anhydrous pyridine and 1.5 ml anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (72 mg, 0.64 mmol, 2.0 eq).
  • the reaction medium is evaporated under reduced pressure.
  • the result is triturated in methanol and then purified by preparative TLC.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (18 mg, 12%).
  • MIC minimum inhibitory concentrations
  • This comparative study with a reference fluoroquinolone measures the minimum inhibitory concentrations on the main reference and field bacteria, isolated from human and animal pathologies (canines, felines, cattle or pigs). These bacteria represent different populations of resistance to fluoroquinolones for each bacterial species selected and come from the private collection of Vétoquinol S.A. or M. haemolytica ATCC references (2); B. bronchiseptica; P. aeruginosa (2); E. coli (3); S. aureus (3); S. uberis; M. bovis and bovirhinis; C. perfringens. at. CHOICE OF STRAINS
  • the strains tested were:
  • the MICs are determined by microdilution in a liquid medium.
  • the method used for aerobic and anaerobic bacteria refers to the CLSI (NCCLS) guideline M31-A (May 2002) "Performance Standards for Antimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Tests for Bacteria Isolated from Animals".
  • the method used for mycoplasmas refers to the CLSI (NCCLS) guideline M31-A (May 2002) and the article by F. Poumarat and J. L. Martel.
  • the concentrations to be tested with respect to the strains are:
  • Man hae Mannheimia haemolytica
  • Bor bron Bordetella bronchiseptica
  • E. coli Escherichia coli
  • Str ube Streptococcus uberis
  • Sta aur Staphylococcus aureus
  • Myc bov Mycoplasma bovis

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Abstract

The invention relates to compounds of the formula (I) in which: - either R1 is H, OH, NH2, -(CH2)m - NRaRb (m = 0,1 or 2), Ra and Rb are H, linear, branched or cyclic (l-6c) alkyl, (3-6c) cycloalkyl - (1-6c) alkyl, Rc, S(O)2Rc, C(O)Rc, S(O)2Rd or C(O)Rd; or Ra and Rb form with N an Rc radical; Rc is an optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle with 5 or 6 vertexes and containing from 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S; Rd is linear, branched or cyclic (l-6c) alkyl optionally substituted by 1 to 4 halogens; or R1 is Rc or CHReRc or CHReRd; Re is H, OH, NH2, (1-6c) NHaIk or (1-6c) NaIk2, or (1-7c) NH-acyl or NHRc; R2 is H, (CH2)m-NRaRb, Rc, CHReRc or CHReRd, and R'2 is H; provided that R1 and R2 cannot be H simultaneously or that R1 and R2 or R2 and R1 cannot be one (CH2)m-NRaRb or Rc or H and the other OH, or one H and the other NH2, or one H and the other (CH2)m-NRaRb,, Ra and Rb being H or alkyl or C(O) Rd, Rd being a non-substituted alkyl or cycloalkyl; - either R1 is such as defined above except for hydrogen and R2 and R'2 are gem (1-6c) dialkyl or alkyl (1-6c)-oxime, or R2 and R'2 are Rc or Rd and OH, NH2, NHRc or NHRf, Rf being a (l -7c) acyl; - or R1 is Hydrogen and R2 and R'2 are together (1-6c)-oxime alkyl or are one Rc and the other OH, NH2, NHRc or NHRf; n is 0 or 1; R3 and R'3 are H or (1-6c) alkyl optionally substituted by 1 to 3 halogens or R3 is (1-6c) alkoxy carbonyl and R'3 is H; R4 is methyl optionally substituted by halogen; R5 is H, (1-6c) alkyl or (7- 12c) arylalkyl; R6 is H, Fluorine, NO2, CF3 or CN. The invention also relates to said compounds in their enantiomer form or mixtures thereof, as well as to their salts with acids and bases, to their preparation, and to the use thereof as anti-bacterial agents, both in human or veterinary medicine.

Description

NOUVEAUX DERIVES 7-SUBSTITUES DE 3-CARBOXY-OXADIAZINO- QUINOLONES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION COMME NOVEL 7-SUBSTITUTED 3-CARBOXY-OXADIAZINO-QUINOLONES DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND APPLICATION AS
ANTI-BACTERIENS.ANTI-BACTERIAL.
L'invention a pour objet des nouveaux dérivés 7-substitués de 3-carboxy-oxadiazino- quinolones, leur préparation et leur application comme anti-bactériens.The invention relates to novel 7-substituted derivatives of 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, their preparation and their application as anti-bacterial.
Des dérivés 7-substitués de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones ont été décrits dans de nombreux brevets, demandes de brevets ou publications et on peut par exemple citer EP 0259804, EP 0343524, EP 0688772, US 4990517, US 5480879, US 5679675, ou encore J.7-substituted derivatives of 3-carboxy-oxadiazino-quinolones have been described in numerous patents, patent applications or publications, and EP 0259804, EP 0343524, EP 0688772, US 4990517, US 5480879, US 5679675 may be cited, or J.
Med. Chem 1996, 39, 3070-3088, J. Med. Chem 2002, 45, 5564-5575, ou J. Med. ChemMed. Chem 1996, 39, 3070-3088, J. Med. Chem. 2002, 45, 5564-5575, or J. Med. Chem
2004, 47, 2097-2109.2004, 47, 2097-2109.
L'invention a pour objet les composés de formule (I) :The subject of the invention is the compounds of formula (I):
dans laquelle in which
- soit Ri représente :- or Ri represents:
H, OH, NH2 , -(CH2)m - NRaRb dans lequel m = 0,1 ou 2,H, OH, NH 2 , - (CH 2 ) m - NR a R b in which m = 0.1 or 2,
Ra et Rb sont identiques ou différents et représentent H, alkyle (l-6c) linéaire, ramifié ou cyclique, cycloalkyle (3-6c)-alkyle (l-6c) ; ou représentent encore Rc, S(O)2R0, C(O)R., S(O)2Rd ou C(O)Rd ; ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote un radical R0 ; Rc représente un cycle saturé, insaturé ou à caractère aromatique à 5 ou 6 sommets, renfermant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux alkyles (l-6c), ledit cycle étant le cas échéant relié à l'atome d'azote de NR8Rb par un atome d'azote ou par un atome de carbone ;R a and R b are the same or different and represent H, linear, branched or cyclic alkyl (1-6c), cycloalkyl (3-6c) -alkyl (1-6c); or still represent Rc, S (O) 2 R 0 , C (O) R., S (O) 2 Rd or C (O) R d ; or R a and R b together with the nitrogen atom form a radical R 0; Rc represents a saturated, unsaturated or aromatic ring with 5 or 6 vertices, containing 1 to 4 heteroatoms chosen from N, O and S, optionally substituted with 1 to 3 alkyl radicals (1-6c), said cycle being the case optionally connected to the NR 8 Rb nitrogen atom by a nitrogen atom or a carbon atom;
Rd représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (l-6c) ou cyclique (3-6c), éventuellement substitué par 1 à 4 halogènes ; ou Rj représente Rc ou CHReRc ou CHReRd ; R d represents a linear or branched (1-6c) or cyclic (3-6c) alkyl radical, optionally substituted with 1 to 4 halogens; or Rj represents R c or CHR e R c or CHR e Rd ;
Rc et Rd sont tels que définis plus haut, R6 représente H, OH, NH2, NHaIk (l-6c) ou NaIk2 (1 -6c), ou NH-acyle(l -7c) ou NHRC , Rc étant tel que défini plus haut ; R2 représente : H, (CH2)m-NRaRb, Rc, CHR6R0 ou CHR6Ra, Ra, Rb, Rc, Rd et R6 étant tels que définis plus haut ; et R'2 représente H ; étant entendu que R1 et R2 ne peuvent être simultanément H ou que Ri et R2 ou R2 et Rj ne peuvent être l'un (CH2)m-NRaRb ou R0 ou H et l'autre OH, ou l'un H et l'autre NH2, ou l'un H et l'autre (CH2)ra-NRaRb, R3 et Rb représentant H ou alkyle (l-6c) ou C(O)Ra, Rd représentant alkyle (l-6c) ou cycloalkyle (3-6c) non substitué ;R c and R d are as defined above, R 6 represents H, OH, NH 2, NHalk (l-6c) or Naik 2 (1 -6C), or NH-acyl (l -7C) or NHR C, Rc being as defined above; R 2 represents: H, (CH 2 ) m -NR a R b , Rc, CHR 6 R 0 or CHR 6 Ra, Ra, Rb, Rc, Rd and R 6 being as defined above; and R ' 2 is H; it being understood that R 1 and R 2 can not be simultaneously H or that R 1 and R 2 or R 2 and R 1 can not be one (CH 2 ) m -NR a R b or R 0 or H and the other OH , or one H and the other NH 2 , or one H and the other (CH 2 ) n -RR a R b , R 3 and R b representing H or alkyl (1-6c) or C ( O) Ra, Rd represents unsubstituted alkyl (1-6c) or cycloalkyl (3-6c);
- soit Ri a les valeurs telles que définies plus haut à l'exception d'Hydrogène et R2 et R'2 représentent gem dialkyle (l-6c) ou alkyle (l-6c)-oxime, ou R2 et R'2 représentent respectivement R0 ou Rj et OH, NH2, NHRc ou NHRf, R0 et Ra étant tels que définis plus haut et Rf étant un radical acyle (1 -7c) ;or R 1 has the values as defined above with the exception of hydrogen and R 2 and R ' 2 represent gem dialkyl (1-6c) or alkyl (1-6c) -oxime, or R 2 and R' 2 represent respectively R 0 or R 1 and OH, NH 2 , NHRc or NHRf, R 0 and Ra being as defined above and R f being an acyl radical (1-7c);
- soit R] représente un atome d'Hydrogène et R2 et R'2 représentent ensemble alkyle (1 - 6c)-oxime ou représentent l'un R0 et l'autre OH, NH2, NHRc ou NHRf, Rc et Rf étant tels que définis plus haut ; n est O ou 1 ;- or R] represents a hydrogen atom and R 2 and R ' 2 represent together alkyl (1-6c) -oxime or represent one R 0 and the other OH, NH 2 , NHRc or NHRf, R c and R f being as defined above; n is 0 or 1;
R3 et R'3, identiques ou différents, représentent H ou alkyle (l-6c) éventuellement substitué par 1 à 3 halogènes ou R3 représente un groupe alkoxy (l-6c) carbonyle et R'3 représente H ;R 3 and R ' 3 , which may be identical or different, represent H or alkyl (1-6c) optionally substituted with 1 to 3 halogens or R 3 represents a (1-6c) alkoxycarbonyl group and R' 3 represents H;
R4 représente méthyle éventuellement substitué par un à trois halogènes ; R5 représente H, alkyle ( 1 -6c) ou arylalkyle (7- 12c) ;R 4 represents methyl optionally substituted with one to three halogens; R 5 is H, alkyl (1-6c) or arylalkyl (7-12c);
R6 représente H, Fluor, NO2, CF3 ou CN ; sous forme de mélanges d'énantiomères ou d'énantiomères isolés, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques et leurs sels avec les bases minérales ou organiques. Les composés de l'invention présentent de remarquables propriétés antibactériennes qui les rendent particulièrement indiqués pour une utilisation comme médicaments tant en médecine humaine que vétérinaire.R 6 is H, Fluorine, NO 2 , CF 3 or CN; as mixtures of enantiomers or enantiomers isolated, and their addition salts with inorganic and organic acids and their salts with inorganic or organic bases. The compounds of the invention exhibit remarkable antibacterial properties which make them particularly suitable for use as medicaments in both human and veterinary medicine.
Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit : par radical alkyle linéaire ou ramifié (l-6c) on entend tout radical possible et notamment méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, butyle, isobutyle ou ter-butyle ; par radical alkyle cyclique (3-6c) on entend cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; par radical arylalkyle on entend de préférence benzyle ou phénéthyle ; par halogène on entend fluor, chlore, brome ou iode, et de préférence fluor ; par radical acyle (l-7c) on entend tout radical possible et notamment acétyle propionyle, butyryle ou benzoyle. Lorsque Rc représente un cycle saturé, il s'agit par exemple d'un cycle pyrrolidine, pipéridine, pipérazine ou morpholine.In the general formula (I) and in the following: by linear or branched alkyl radical (1-6c) is meant any possible radical and especially methyl, ethyl, propyl or isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl; by cyclic alkyl radical (3-6c) is meant cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl; an arylalkyl radical is preferably benzyl or phenethyl; halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine, and preferably fluorine; acyl radical (1-7c) is understood to mean any possible radical and in particular acetylpropionyl, butyryl or benzoyl. When Rc represents a saturated ring, it is for example a pyrrolidine, piperidine, piperazine or morpholine ring.
Lorsque Rc représente un cycle insaturé ou aromatique, il s'agit par exemple d'un cycle pyrrole, furanne, thiophène, pyrazole, triazole, tétrazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, imidazole, isoxazole, furazanne, pyridine, pyrazine, pirimidine ou pyridazine.When Rc represents an unsaturated or aromatic ring, it is for example a pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, triazole, tetrazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, imidazole, isoxazole, furazane, pyridine, pyrazine, pirimidine or pyridazine ring. .
Lorsque Rc est substitué, il l'est notamment par un ou, le cas échéant, deux radicaux méthyle.When Rc is substituted, it is particularly substituted by one or, where appropriate, two methyl radicals.
Parmi les sels d'acides des produits de formule (I), on peut citer entre autres, ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane et éthane sulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène et paratoluènesulfoniques.Among the acid salts of the products of formula (I), mention may be made, inter alia, of those formed with mineral acids, such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric or phosphoric acids, or with organic acids such as formic acid. , acetic, trifluoroacetic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkanesulfonic, such as methane and ethanesulphonic acids, arylsulfonic acids such as benzene and paratoluenesulphonic acids.
Parmi les sels de bases des produits de formule (I), on peut citer, entre autres, ceux formés avec les bases minérales telles que, par exemple, liiydroxyde de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou avec les bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la pipéridine, la pipérazine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, ltiistidine, la N-méthylglucamine. L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) telle que définie plus haut, dans laquelle R3 et R'3 représentent H et R» représente méthyle, ainsi que ceux dans laquelle R6 représente Fluor.Among the base salts of the products of formula (I), mention may be made, inter alia, of those formed with inorganic bases such as, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide or lithium hydroxide. ammonium or with organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, piperidine, piperazine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, ltiistidine, N-methylglucamine. The subject of the invention is in particular the compounds of formula (I) as defined above, in which R 3 and R ' 3 represent H and R "represents methyl, as well as those in which R 6 represents Fluorine.
L'invention a aussi notamment pour objet les composés de formule (I) telle que définie plus haut, dans laquelle l'un des substituants Rj et R2 représente (CH2)m-NRaRb dans lequel m est 0 ou 1, Rc, CHReRc ou CHReRd, et l'autre représente H.The subject of the invention is also the compounds of formula (I) as defined above, in which one of the substituents R 1 and R 2 represents (CH 2 ) m-NRaRb in which m is 0 or 1, Rc, CHReRc or CHReRd, and the other represents H.
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement ceux dans laquelle l'un des substituants Rj et R2 représente (CH2)m-NRaRb dans lequel m est 0, et l'autre représente H, et tout particulièrement parmi ces derniers : - ceux dans laquelle l'un des substituants Ra ou Rb représente un cycle à caractère aromatique à 5 ou 6 sommets, renfermant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux alkyles (l-6c), ledit cycle étant le cas échéant relié à l'atome d'azote de NR3Rb par un atome d'azote ou par un atome de carbone, et l'autre représente H, et - ceux dans laquelle l'un des substituants Ra ou Rb représente un radical C(O)Rd et l'autre représente H. L'invention a encore notamment pour objet les composés de formule (I) telle que définie plus haut, dans laquelle l'un des substituants Rl et R2 représente CHReRc ou CHReRd et l'autre représente H.Among these, there may be mentioned more particularly those in which one of the substituents R 1 and R 2 represents (CH 2 ) m-NRaRb in which m is 0, and the other represents H, and especially from these: those in which one of the substituents Ra or Rb represents a 5- or 6-membered aromatic ring containing 1 to 4 heteroatoms chosen from N, O and S, optionally substituted with 1 to 3 alkyl radicals (1-6c); ), said ring being optionally connected to the nitrogen atom of NR 3 R b by a nitrogen atom or a carbon atom, and the other represents H, and - those in which one of substituents Ra or Rb represents a radical C (O) Rd and the other represents H. The subject of the invention is also the compounds of formula (I) as defined above, in which one of the substituents R1 and R2 represents CHReRc or CHReRd and the other represents H.
L'invention a encore notamment pour objet les composés de formule (I) telle que définie plus haut, dans laquelle R1 représente OH ou NH2 et R2 et R '2 représentent gem dialkyle (l-6c), ainsi que ceux dans laquelle R] représente Hydrogène ou -(CH2)m-NRaRb et R2 et R'2 représentent alkyl (l-6c) oxime.The subject of the invention is in particular the compounds of formula (I) as defined above, in which R 1 represents OH or NH 2 and R 2 and R ' 2 represent gem dialkyl (1-6c), as well as those in which R 1 represents hydrogen or - (CH 2 ) m -NR a R b and R 2 and R ' 2 represent alkyl (1-6c) oxime.
Les composés de formule (I) préférés selon l'invention, sont ceux dans lesquels n = 0.The preferred compounds of formula (I) according to the invention are those in which n = 0.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer les composés décrits dans la partie expérimentale, notamment ceux dont les noms suivent : l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(pyrazine-2-ylaminométhyl)-pyrrolidine-l-yl]- 2,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-{3-pyrazine-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl)-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([l ,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl)-Among the compounds of the invention, mention may be made of the compounds described in the experimental part, in particular those whose names follow: 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (pyrazine-2) -ylaminomethyl) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 8-fluoro-3-methyl-6-oxoacetate 9- (3-pyrazin-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl) -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 8-fluoro-8-fluorophenyl 3-methyl-6-oxo-9- [3 - ([1,3,4] thiadiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl)
2,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl]-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3méthyl-6-oxo-9-[3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine-l-yl)-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine-l- yl]-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-((R,S)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-((R)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-[3-(amino-thiazol-2-yl-méthyl)-pyrrolidine-l-yl]-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-9-{3-[(Z/E)-méthoxyimino]-pyrrolidine-l-yl}-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6-H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-9-[3-(aminométhyl)-4-méthoxyimino-pyrrolidin-l-yl]-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl]-2,3- dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, l'acide 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acetylamino)-pyrrolidin-l- yl]-2,3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, l'acide 9-((S)-4-Amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-l-yl)-8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxyIique, ainsi que leurs sels.2,3-Dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9 - [(S) -3- (thiazol) 2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 8-fluoro-3-methyl-6-oxoacetate 9- [3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) -pyrrolidin-1-yl) -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9 - [(R) -3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-acid -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 9 - ((R, S) -4-amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3- acid methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 9 - ((R) -4-amino-3,3-dimethyl- pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, the acid 9- [3 - (Amino-thiazol-2-ylmethyl) -pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza phenalene-5-carboxylic acid, 8-fluoro-9- {3 - [(Z / E) -methoxyimino] -pyrrolidin-1-yl} -3-m thyl-6-oxo-2,3-dihydro-6-H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 8-fluoro-9- [3- (aminomethyl) -4- Methoxyimino-pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 8-fluoro-3- acid. methyl-6-oxo-9 - [(R) -3- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene; 5-carboxylic acid, 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9 - [(S) -3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3 -dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 9 - ((S) -4-Amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa acid -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, as well as their salts.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II) :The compounds of the invention can be prepared by a process characterized in that a compound of formula (II) is treated:
dans laquelle R3, R'3, R4 et R6 sont tels que définis plus haut et R'5 a les valeurs de R5 définies plus haut ou représente un autre groupement protecteur de la fonction carboxylique, par un composé de formule (HI) : in which R 3 , R ' 3 , R 4 and R 6 are as defined above and R' 5 has the values of R 5 defined above or represents another group protecting the carboxylic function, with a compound of formula ( HI):
dans laquelle Ri, R2, R'2 et n sont définis comme précédemment, en présence d'une base, puis, le cas échéant, élimine le ou les groupements protecteurs présents. in which R 1, R 2 , R ' 2 and n are defined as above, in the presence of a base, and then, where appropriate, eliminates the protective group or groups present.
On opère de préférence dans une enceinte scellée, en solution dans la pyridine, à la température de reflux de celle-ci.It is preferably carried out in a sealed enclosure, in solution in pyridine, at the reflux temperature thereof.
La base utilisée est de préférence une aminé tertiaire, par exemple la triéthylamine, la N-méthyl morpholine ou encore le DBU.The base used is preferably a tertiary amine, for example triethylamine, N-methyl morpholine or DBU.
Lorsque R'5 représente un groupement protecteur, il peut notamment être un alkyle (1- 6c), un alkényle (2-6c), ou un arylalkyle (7- 14c). Après élimination finale du groupement protecteur R'5, l'acide obtenu peut si désiré être réestérifié pour former un composé dans lequel R5 est différent d'hydrogène.When R ' 5 represents a protective group, it may especially be a (1-6c) alkyl, an alkenyl (2-6c), or an arylalkyl (7-14c). After final removal of the protecting group R ' 5 , the acid obtained may, if desired, be re-esterified to form a compound in which R 5 is different from hydrogen.
Les composés de l'invention dans lesquels R2 et R'2 représentent alkyle (l-όc)-oxime peuvent encore être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (IV) : par une alkoxylamine ou un sel de celle-ci.The compounds of the invention in which R 2 and R ' 2 represent alkyl (1-C) -oxime may also be prepared by a process characterized in that a compound of formula (IV) is treated: by an alkoxylamine or a salt thereof.
On opère par exemple par action d'un chlorure de l 'alkoxylamine, en présence d'une base, notamment un carbonate ou bicarbonate alcalin, en solution dans un alcanol ou dans un mélange alcanol-tétrahydrofuranne-eau.The operation is carried out for example by the action of an alkoxylamine chloride, in the presence of a base, in particular an alkaline carbonate or bicarbonate, dissolved in an alkanol or in an alkanol-tetrahydrofuran-water mixture.
Le composé de formule (IV) peut être préparé à partir de l'alcool correspondant, par exemple par une réaction d'oxydation du type Swern, en présence de chlorure d'oxalyle, de diméthylsulfoxyde et d'une base, par exemple une aminé telle que la triéthylamine.The compound of formula (IV) can be prepared from the corresponding alcohol, for example by a Swern type oxidation reaction, in the presence of oxalyl chloride, dimethylsulfoxide and a base, for example an amine such as triethylamine.
Certains composés de formule (HI) sont connus, voire commercialement disponibles, ou préparables par des procédés connus de l'homme du métier. Des procédés de préparation sont fournis ci-après, ainsi que dans la partie expérimentale.Certain compounds of formula (III) are known, or even commercially available, or can be prepared by methods known to those skilled in the art. Methods of preparation are provided hereinafter as well as in the experimental part.
Le composé de formule (III) dans laquelle Rl ou R2 représente un radical -(CH2)m- NRaRb dans lequel Ra et/ou Rb représentent Rc ou Rd peut être préparé au départ d'un composé de formule (V) :The compound of formula (III) in which R 1 or R 2 represents a - (CH 2 ) m -NRaRb radical in which Ra and / or Rb represent Rc or Rd may be prepared starting from a compound of formula (V):
dans laquelle P représente un groupement protecteur de l'azote cyclique et m et n sont tels que définis plus haut, par action d'un composé de formule (VI) : Rc-HaI ou Rd-HaI (VI) dans laquelle Rc et Rd sont définis comme précédemment et HaI représente un halogène, en présence d'une base forte, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique. in which P represents a cyclic nitrogen protecting group and m and n are as defined above, by the action of a compound of formula (VI): Rc-HaI or Rd-HaI (VI) in which Rc and Rd are defined as above and Hal represents halogen, in the presence of a strong base, followed by deprotection of the cyclic nitrogen.
On opère par exemple en présence d'un alcoolate alcalin, en solution dans un solvant tel que le toluène. HaI est de préférence un chlore ou un brome.The operation is carried out for example in the presence of an alkali metal alcoholate, dissolved in a solvent such as toluene. HaI is preferably chlorine or bromine.
Le composé de formule (III) dans laquelle Rl ou R2 représente un radical -(CH2)m-NRaRb dans lequel Ra ou Rb ou Ra et Rb représentent Rc peut encore être préparé au départ d'un composé de formule (VII) : dans laquelle m, n et P sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule (VIII) :The compound of formula (III) in which R 1 or R 2 represents a - (CH 2 ) m -NRaRb radical in which Ra or Rb or Ra and Rb represent Rc may also be prepared starting from a compound of formula (VII): in which m, n and P are defined as above, by the action of a compound of formula (VIII):
Rc-NHP ou Rc-NH (VIII) dans laquelle Rc et P sont définis comme précédemment, en présence de triphénylphosphine et de diéthyldiazadicarboxylate, dans le tétrahydrofuranne, suivi d'une déprotection du ou des atomes d'azote.Rc-NHP or Rc-NH (VIII) in which Rc and P are defined as above, in the presence of triphenylphosphine and diethyldiazadicarboxylate, in tetrahydrofuran, followed by deprotection of the nitrogen atom (s).
Le composé de formule (III) dans laquelle Rl ou R2 représente un radical -(CH2)m-NRaRb dans lequel Ra ou Rb ou Ra et Rb représentent C(O)Rc ou C(O)Rd peut être préparé au départ d'un composé de formule (V) telle que définie plus haut, par action d'un composé de formule (IX) :The compound of formula (III) in which R 1 or R 2 represents a - (CH 2 ) m -NRaRb radical in which Ra or Rb or Ra and Rb represent C (O) Rc or C (O) Rd may be prepared starting from a compound of formula (V) as defined above, by action of a compound of formula (IX):
Rc-COOH ou Rd-COOH (IX) par réaction de couplage peptidique en présence d'EDCI/HOBt en solution dans un solvant tel que le DMF, ou par action d'un halogénure d'acide correspondant ou de son anhydride correspondant, en présence d'une base, par exemple une aminé telle que la triéthylamine, au sein d'un solvant tel que le dichlorométhane, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique.Rc-COOH or Rd-COOH (IX) by peptide coupling reaction in the presence of EDCI / HOBt in solution in a solvent such as DMF, or by the action of a corresponding acid halide or its corresponding anhydride, in presence of a base, for example an amine such as triethylamine, in a solvent such as dichloromethane, followed by deprotection of the cyclic nitrogen.
Le composé de formule (III) dans laquelle Rl ou R2 représente un radical (CH2)m- NRaRb dans lequel Ra ou Rb ou Ra et Rb représentent S(O)2Rc ou S(O)2Rd peut être préparé au départ d'un composé de formule (V) telle que définie plus haut, par action d'un anhydride d'acide alkylsulfonique correspondant, en présence d'une base, par exemple une aminé telle que la triéthylamine, au sein d'un solvant tel que le dichlorométhane, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique.The compound of formula (III) in which R or R2 represents a radical (CH 2) m-NRaRb wherein Ra and Rb or Ra and Rb S (O) 2 R c or S (O) 2RD can be prepared starting from a compound of formula (V) as defined above, by the action of a corresponding alkylsulphonic acid anhydride, in the presence of a base, for example an amine such as triethylamine, in a solvent such as dichloromethane, followed by deprotection of the cyclic nitrogen.
Le composé de formule (III) dans laquelle Rl ou R2 représente un radical -(CH2)m-NRaRb dans lequel l'un de Ra et Rb représente H et l'autre représente un radical Rc de type 4,5-dihydro-thiazol-2-yl peut être préparé au départ d'un composé de formule (V) telle que définie plus haut, par action du thiocarbonylimidazole, pour obtenir le thiocyanate correspondant que l'on traite par la 2-chloroéthyl aminé, ou son chlorhydrate, en présence d'une base, par exemple la triéthylamine, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique.The compound of formula (III) in which R 1 or R 2 represents a - (CH 2 ) m -NRaRb radical in which one of Ra and Rb represents H and the other represents a radical Rc of 4,5-dihydro- thiazol-2-yl may be prepared starting from a compound of formula (V) as defined above, by the action of thiocarbonylimidazole, to obtain the corresponding thiocyanate which is treated with 2-chloroethyl amine, or its hydrochloride in the presence of a base, for example triethylamine, followed by deprotection of the cyclic nitrogen.
Le composé de formule (III) dans laquelle Rl ou R2 représente un radical -(CH2)m-The compound of formula (III) in which R 1 or R 2 represents a radical - (CH 2 ) n
NRaRb dans lequel Ra et Rb forment ensemble un radical Rc peut être préparé soit au départ d'un composé de formule (VI) telle que définie plus haut, par action d'un composé H-Rc, H étant fixé à un atome d'azote du cycle Rc, en présence de diéthylazadicarboxylate et de triphénylphosphine, au sein du THF, soit au départ d'un dérivé réactif de l'hydroxy du composé de formule (VI), notamment un mésylate, par action d'un même composé H-Rc, en présence d'hydrure de sodium au sein du DMF, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique.NRaRb in which Ra and Rb together form a radical Rc may be prepared either starting from a compound of formula (VI) as defined above, by the action of a compound H-Rc, H being attached to an atom of of the Rc ring, in the presence of diethylazadicarboxylate and triphenylphosphine, in the THF, or starting from a reactive derivative of the hydroxy of the compound of formula (VI), in particular a mesylate, by the action of the same H-Rc compound, in the presence of sodium hydride in DMF, followed by deprotection of cyclic nitrogen.
Le composé de formule (III) dans laquelle Rl ou R2 représente un radical -(CH2)m- NRaRb dans lequel m est égal à 0 et Ra et Rb forment ensemble un radical Rc de type [1,2,3]- triazol-1-yl peut encore être préparé au départ d'un composé de formule (X) :The compound of formula (III) in which R or R2 represents a radical - (CH 2) m NR a R b wherein m is 0 and Ra and Rb together form a type of Rc radical [1,2,3] - triazol -1-yl may also be prepared starting from a compound of formula (X):
dans laquelle P et n sont définis comme précédemment, par action du bicyclo[2,2,l]hepta-2,5-diène, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique. Le composé de formule (III) dans laquelle Rl ou R2 représente un radical Rc de type lH-tétrazole-5-yl peut encore être préparé au départ d'un dérivé réactif de l'hydroxy du composé de formule (VII), notamment un mésylate, par action du cyanure de tétrabutylammonium au sein de l'acétonitrile, pour obtenir le dérivé cyano correspondant, que l'on traite par l'azoture de sodium en présence d'une base, par exemple une aminé telle que la triéthylamine, au sein d'un solvant tel que le toluène, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique. in which P and n are defined as above, by the action of bicyclo [2,2,1] hepta-2,5-diene, followed by deprotection of the cyclic nitrogen. The compound of formula (III) in which R1 or R2 represents an Rc radical of 1H-tetrazol-5-yl type may also be prepared starting from a reactive derivative of hydroxy of the compound of formula (VII), in particular a mesylate, by the action of tetrabutylammonium cyanide in acetonitrile, to obtain the corresponding cyano derivative, which is treated with sodium azide in the presence of a base, for example an amine such as triethylamine, in a solvent such as toluene, followed by deprotection of the cyclic nitrogen.
Le composé de formule (III), le cas échéant sous forme protégée, dans laquelle Rl représente OH ou NH2 et R2 et R'2 représentent gem dialkyle peut être préparé par des procédés connus de l'homme du métier et notamment par le procédé décrit par Di Cesare et al, J Med Chem 1992, 35, (22), 4205-13.The compound of formula (III), where appropriate in protected form, in which R1 represents OH or NH2 and R2 and R'2 represent dialkyl gem may be prepared by methods known to those skilled in the art and in particular by the method described by Di Cesare et al., J Med Chem 1992, 35, (22), 4205-13.
Le composé de formule (III), le cas échéant sous forme protégée, dans laquelle Rl représente H et R2 et R'2 représentent respectivement Rd et OH, NH2 ou NHRf peut être préparé par des procédés connus de l'homme du métier et notamment par le procédé décrit par Britton et al, WO0644454, ou par Matsumoto et al, US4649144, ou par Giordanetto et al, WO0711284, ou encore par Hossain et al, WO04/5295.The compound of formula (III), where appropriate in protected form, in which R1 represents H and R2 and R'2 respectively represent Rd and OH, NH2 or NHRf may be prepared by methods known to those skilled in the art and in particular by the method described by Britton et al., WO0644454, or by Matsumoto et al., US4649144, or by Giordanetto et al., WO0711284, or by Hossain et al, WO04 / 5295.
Le composé de formule (III), le cas échéant sous forme protégée, dans laquelle Rl représente H et R2 et R'2 représentent respectivement Rc et OH peut être préparé au départ du composé céto correspondant, par action d'un composé Rc-HaI, notamment Rc-Br, en présence d'une base forte, notamment le butyllithium, en solution dans le tétrahydrofuranne, suivi le cas échéant d'une déprotection de l'azote cyclique.The compound of formula (III), where appropriate in protected form, in which R1 represents H and R2 and R'2 respectively represent Rc and OH may be prepared from the corresponding keto compound by the action of an Rc-HaI compound. , especially Rc-Br, in the presence of a strong base, in particular butyllithium, in solution in tetrahydrofuran, optionally followed by deprotection of the cyclic nitrogen.
Le composé de formule (III) sous forme protégée au niveau de l'azote cyclique, dans laquelle Rl représente CHReRc ou CHReRd , Re étant un OH, peut être préparé au départ du composé 2-céto correspondant, par action d'un composé de type ester de formule RcCOOaIk ou RdCOOaIk, Rc et Rd étant tels que définis plus haut, en présence de diisopropylamidure de lithium dans le THF, pour obtenir un composé de formule (XI) : dans laquelle Rc, Rd, n et P sont tels que définis précédemment, que l'on réduit par le borohydrure de potassium dans le méthanol, pour obtenir un composé de formule (XIl) :The compound of formula (III) in protected form at the cyclic nitrogen level, wherein R1 represents CHReRc or CHReRd, Re being OH, may be prepared from the corresponding 2-keto compound by the action of a compound of ester type of formula RcCOOaIk or RdCOOaIk, Rc and Rd being as defined above, in the presence of lithium diisopropylamide in THF, to obtain a compound of formula (XI): in which Rc, Rd, n and P are as defined above, which is reduced by potassium borohydride in methanol, to obtain a compound of formula (XIl):
que l'on réduit par LÏA1H4 en présence de chlorure d'aluminium dans le THF. Le composé est ensuite déprotégé au niveau de l'azote cyclique. that it is reduced by LiAlH 4 in the presence of aluminum chloride in THF. The compound is then deprotected at the level of the cyclic nitrogen.
Un procédé de ce type est décrit dans la demande WO2005/026154 et dans la partie expérimentale.A method of this type is described in the application WO2005 / 026154 and in the experimental part.
Le composé de formule (III) sous forme protégée, dans laquelle Rl représente CHReRc ou CHReRd , Re étant un OH, peut encore être préparé au départ du composé de formuleThe compound of formula (III) in protected form, wherein R1 represents CHReRc or CHReRd, Re being OH, may be further prepared from the compound of formula
dans laquelle P et n sont définis comme précédemment, par action du chlorure d'oxalyle dans le DMSO en présence d'une base telle que la triéthylamine, pour obtenir un composé de formule (XIV) : in which P and n are defined as above, by the action of oxalyl chloride in DMSO in the presence of a base such as triethylamine, to obtain a compound of formula (XIV):
dans laquelle n et P sont définis comme précédemment, que l'on traite par un composé de type Rc-HaI ou Rd-HaI, HaI étant notamment un brome, en présence d'une base telle que le butyllithium. Le composé est ensuite déprotégé. wherein n and P are defined as above, which is treated with a compound of Rc-HaI or Rd-HaI type, HaI being in particular a bromine, in the presence of a base such as butyllithium. The compound is then deprotected.
Un procédé de ce type est décrit dans la demande WO2005/026154 et plus loin dans la partie expérimentale.A method of this type is described in the application WO2005 / 026154 and further in the experimental part.
Le composé de formule (III) sous forme protégée, dans laquelle Rl représente CHReRc ou CHReRd , Re étant un NH2 ou NHRf, peut être préparé au départ du composé obtenu ci- dessus, dont on active la fonction OH par action du chlorure de méthane sulfonyle en présence d'une base, par exemple la triéthylamine, au sein du dichlorométhane, puis traite par l'azoture de sodium dans le DMF, pour obtenir le composé de formule XV) :The compound of formula (III) in protected form, in which R1 represents CHReRc or CHReRd, Re being NH2 or NHRf, can be prepared starting from the compound obtained above, whose OH function is activated by the action of methane chloride. sulfonyl en presence of a base, for example triethylamine, in dichloromethane, then treated with sodium azide in DMF, to obtain the compound of formula XV):
que l'on réduit par l'hydrogène en présence de palladium sur charbon au sein d'un alcanol. Le composé est isolé sous forme protégée sur l'azote cyclique. Le composé est ensuite déprotégé. that is reduced by hydrogen in the presence of palladium on carbon in an alkanol. The compound is isolated in protected form on cyclic nitrogen. The compound is then deprotected.
Un procédé de ce type est décrit dans le brevet EP 1182202 et plus loin dans la partie expérimentale.A process of this type is described in EP 1182202 and later in the experimental part.
La protection de l'azote hétérocyclique et des aminés est notamment effectuée, selon les cas, sous forme de dérivés benzylés ou tritylés, sous forme de carbamates, notamment d'allyle, benzyle, phényle ou tertbutyle, ou encore sous forme de dérivés silylés tels que les dérivés tertbutyle diméthyl, triméthyl, triphényl ou encore diphényl tertbutyl-silyle.In particular, the protection of heterocyclic nitrogen and amines is carried out, as the case may be, in the form of benzyl or tritylated derivatives, in the form of carbamates, especially of allyl, benzyl, phenyl or tertbutyl, or else in the form of silyl derivatives such as tertbutyl dimethyl, trimethyl, triphenyl or diphenyl tertbutyl-silyl derivatives.
La déprotection est effectuée, selon la nature du groupement protecteur, par le sodium ou le lithium dans l'ammoniac liquide, par hydrogénolyse ou à l'aide de complexes solubles du Palladium 0, par action d'un acide, ou par action du fluorure de tétrabutyl ammonium ou de bases fortes telles que l'hydrure de sodium ou le tert butylate de potassium.Deprotection is carried out, according to the nature of the protecting group, by sodium or lithium in liquid ammonia, by hydrogenolysis or with the aid of soluble complexes of Palladium 0, by action of an acid, or by the action of fluoride. tetrabutyl ammonium or strong bases such as sodium hydride or potassium tert butylate.
Ces réactions sont bien connues de l'homme du métier et des exemples sont fournis ci- après dans la partie expérimentale.These reactions are well known to those skilled in the art and examples are provided hereinafter in the experimental section.
Le composé de formule (II) est en général connu et peut être préparé par les procédés décrits dans le brevet US 4 801 584.The compound of formula (II) is generally known and can be prepared by the processes described in US Patent 4,801,584.
Le composé de formule (II) dans laquelle R3 et/ou R'3 représente(nt) un radical alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogènes peut être préparé au départ d'un composé de formule (II) dans laquelle R3 et R'3 représentent un hydrogène, que l'on traite par une base alcaline aqueuse à chaud puis neutralise, pour obtenir le composé de formule (XVI) :The compound of formula (II) in which R 3 and / or R ' 3 represents (s) an alkyl radical optionally substituted with 1 to 3 halogens may be prepared starting from a compound of formula (II) in which R 3 and R ' 3 represents a hydrogen, which is treated with a hot alkaline aqueous base and then neutralized, to obtain the compound of formula (XVI):
dans laquelle R4, R'5 et R6 sont définis comme ci-dessus, que l'on traite dans le dioxane à ébullition par un composé de formule (XVII) : in which R 4 , R ' 5 and R 6 are defined as above, which is treated in boiling dioxane with a compound of formula (XVII):
O IO I
R3-C-R'3 (XVII) dans laquelle R3 et R'3 sont définis comme ci-dessus.R 3 -C-R ' 3 (XVII) wherein R 3 and R ' 3 are defined as above.
Le composé de formule (II) dans laquelle R4 représente un radical méthyle substitué parThe compound of formula (II) in which R4 represents a methyl radical substituted by
1 à 3 halogènes peut être préparé selon un procédé du type de celui décrit dans le brevet US1 to 3 halogens can be prepared according to a process of the type described in US Pat.
4 801 584. Comme indiqué plus haut, les composés de formule (I) peuvent se présenter sous forme d'énantiomères ou de mélanges d'énantiomères au niveau essentiellement du cycle en position 9. L'obtention des composés de formule (I) s'effectue sans racémisation et par conséquent l'obtention d'énantiomères est possible en mettant en œuvre l'énantiomère correspondant du composé de formule (III) ou (IV). Les composés selon l'invention présentent de remarquables propriétés antibactériennes et ces propriétés se manifestent à l'égard d'un large spectre de bactéries Gram (-), mais aussi d'un large spectre Gram (+).As indicated above, the compounds of formula (I) may be in the form of enantiomers or mixtures of enantiomers essentially at the level of the 9-position ring. The compounds of formula (I) are obtained. is carried out without racemization and therefore obtaining enantiomers is possible by implementing the corresponding enantiomer of the compound of formula (III) or (IV). The compounds according to the invention have remarkable antibacterial properties and these properties are manifested with regard to a broad spectrum of Gram (-) bacteria, but also a broad Gram (+) spectrum.
Cet équilibre d'activité anti-bactérienne les distingue des composés proches de l'art antérieur, par exemple la marbofloxacine ou encore l'ofloxacine, et les rendent particulièrement indiqués pour être utilisés comme médicaments en médecine humaine, mais aussi en médecine vétérinaire pour laquelle il existe un besoin de composés particulièrement actifs sur ces bactéries.This balance of anti-bacterial activity distinguishes them from compounds close to the prior art, for example marbofloxacin or ofloxacin, and makes them particularly suitable for use as medicaments in human medicine, but also in veterinary medicine for which there is a need for particularly active compounds on these bacteria.
Ainsi, les composés sont notamment actifs sur les bactéries Gram (+) telles queThus, the compounds are in particular active on Gram (+) bacteria such that
Streptococcus uberis ou Staphylococcus aureus, mais aussi Mycoplasma bovis ou bovirhinis, ou Clostridium perfringens ou Enterococcus faecalis, tout en étant remarquablement actifs sur les bactéries Gram (-) telles que Mannheimia haemolytica, Bordetella bronchiseptica,Streptococcus uberis or Staphylococcus aureus, but also Mycoplasma bovis or bovirhinis, or Clostridium perfringens or Enterococcus faecalis, while being remarkably active on Gram (-) bacteria such as Mannheimia haemolytica, Bordetella bronchiseptica,
Escherichia coli ou Pseudomonas aeruginosa.Escherichia coli or Pseudomonas aeruginosa.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits ainsi que leurs sels avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érysipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, broncho-pneumonies, suppurations pulmonaires.These properties enable said products and their salts with pharmaceutically acceptable acids and bases to be used as medicaments in the treatment of diseases with sensitive germs and in particular in that of staphylococci, such as staphylococcal septicemia, malignant staphylococcal disease of the face. or cutaneous, pyoderma, septic or suppurative wounds, anthrax, phlegmons, erysipelas, acute primitive or post-influenza staphylococci, bronchopneumonia, pulmonary suppuration.
Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella, àThese products can also be used as medicaments in the treatment of colibacillosis and associated infections, in Proteus infections, in Klebsiella, in
Pseudomonas ou encore à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à Gram (-).Pseudomonas or Salmonella and other conditions caused by Gram (-) bacteria.
La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus ainsi que leurs sels avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I) préférés cités plus haut, notamment parmi ceux-ci les composés dont les noms suivent : l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(pyrazine-2-ylaminométhyl)-pyrrolidine-l-yl]- 2,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-{3-pyrazine-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl)-2,3- dihydro-6H- 1 -oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([l,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl)- 2,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l -yl]-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3méthyl-6-oxo-9-[3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine-l-yl)-2,3- dihydro-6H- 1 -oxa-3 , 3 a-diaza-phénalène-5 -carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine-l- yl]-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-((R,S)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-((R)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-[3-(amino-thiazol-2-yl-méthyl)-pyrrolidine-l -yl]-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-9-{3-[(Z/E)-méthoxyimino]-pyrrolidine-l-yl}-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6-H- 1 -oxa-3 ,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-9-[3-(aminométhyl)-4-méthoxyimino-pyrrolydine-l-yl]-3-méthyl-6- oxo-2,3-dihydro-6-H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl]-2,3- dihydro-6H- 1 -oxa-3 ,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, l'acide 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acetylamino)-pyrrolidin-l- yl]-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, et l'acide 9-((S)-4-Amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-l-yl)-8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, ainsi que leurs sels.The subject of the present invention is therefore also, as medicaments and in particular antibiotic medicaments, the products of formula (I) as defined above, as well as their salts with pharmaceutically acceptable acids and bases. The subject of the invention is more particularly, as medicaments, the products of formula (I) preferred above, in particular from among them the following compounds: 8-fluoro-3-methyl-6-acid -oxo-9- [3- (pyrazin-2-ylaminomethyl) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, the acid 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- (3-pyrazin-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl) -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3-a-diaza phenalene-5-carboxylic acid, 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3 - ([1, 3,4] thiadiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl) -2, 3-Dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9 - [(S) -3- (thiazol-2) -ylamino) -pyrrolidine-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) -pyrrolidin-1-yl) -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3-a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid; 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9 - [(R) -3- (2,2,2-trifluoro-acetylamino) - pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 9 - ((R, S) -4-amino-3,3-acid 5-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid 9 - ((R) -4-amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 9- [3- (amino-thiazol-2-ylmethyl) -pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2, 3-Dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 8-fluoro-9- {3 - [(Z / E) -methoxyimino] -pyrrolidin-1-yl} 3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6-H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 8-fluoro-9- [3- (aminomethyl) acid) 4-Methoxyimino-pyrrolydin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6-H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, acid 8 Fluoro-3-methyl-6-oxo-9 - [(R) -3- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a -diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9 - [(S) -3- (2,2,2-trifluoride) acid o-acetylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, and 9 - ((S) -4-Amino acid -3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, as well as their salts.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, au moins un des médicaments selon l'invention tels que définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie orale, rectale, parentérale, notamment intramusculaire, par voie respiratoire ou par voie locale en application topique sur Ia peau et les muqueuses. Les compositions selon l'invention peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparée s selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent notamment se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple, de l'eau stérile apyrogène.The subject of the invention is also pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, at least one of the medicaments according to the invention as defined above. These compositions may be administered orally, rectally, parenterally, in particular intramuscularly, by the respiratory route or locally by topical application to the skin and the mucous membranes. The compositions according to the invention can be solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, for example, single or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectable preparations, ointments, creams, gels; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient (s) can be incorporated into excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non aqueous vehicles. fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives. These compositions may especially be in the form of a powder intended to be dissolved extemporaneously in a suitable vehicle, for example sterile, pyrogen-free water.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,25 g et 10 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1 ou encore comprise entre 0,25 g et 10 g par jour par voie intramusculaire ou intraveineuse.The dose administered varies according to the condition being treated, the subject, the route of administration and the product under consideration. It may be, for example, between 0.25 g and 10 g per day, orally in humans, with the product described in Example 1 or between 0.25 g and 10 g per day per day. intramuscular or intravenous route.
Les exemples suivants illustrent l'invention.The following examples illustrate the invention.
Dans les exemples ci-après et, le cas échéant, dans la description ci-dessus, les abréviations de noms chimiques ont les significations suivantes :In the following examples and, where appropriate, in the description above, chemical name abbreviations have the following meanings:
EDCI : l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiirnide,EDCI: 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiirnide,
HOBt : 1 -hydroxybenzotriazole,HOBt: 1-hydroxybenzotriazole,
DBU : l,8-diaza-bicyclo-[5,4,0]-undec-7-ène, UBE 4 : acide 8,9-difluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3,3a,6-tétrahydronaphto- [ 1 ,8-de] [ 1 ,3]oxazine-5-carboxylique,DBU: 1,8-Diaza-bicyclo [5.4.0] -undec-7-ene, UBE 4: 8,9-difluoro-3-methyl-6-oxo-2,3,3a, 6- tetrahydronaphtho- [1,8-de] [1,3] oxazine-5-carboxylic acid,
ACN : acétonitrile,ACN: acetonitrile,
THF : tétrahydrofuranne,THF: tetrahydrofuran,
DMF : diméthylformamide, LiHMDS : lithium-hexaméthyldisilylazide,DMF: dimethylformamide, LiHMDS: lithium-hexamethyldisilylazide,
DMAP : diméthylaminopyridine,DMAP: dimethylaminopyridine,
TFA : acide trifluroacétique,TFA: trifluroacetic acid,
Boc : tert-butoxycarbonyl,Boc: tert-butoxycarbonyl,
CBz : Benzyloxycarbonyl MS : Spectre de Masse,CBz: Benzyloxycarbonyl MS: Mass Spectrum,
ESI+ : Electrospray ionization positive.ESI + : Electrospray positive ionization.
RMN : Les spectres ont été déterminés sur des spectromètres de type 300 ou 400 MHz, les spectres du proton et de carbone étant respectivement enregistrés à 300 et 75 MHz ou 400 et 100 MHz, en solution dans CDCl3, ou le DMSO-d6 le MeOH- cL». Les valeurs relevées sont exprimées en δ (ppm) et représentent les s, d, t, quad, dd et m. La constante JAB est exprimée en Hz.NMR: The spectra were determined on spectrometers of 300 or 400 MHz type, the proton and carbon spectra being respectively recorded at 300 and 75 MHz or 400 and 100 MHz, in solution in CDCl 3 , or DMSO-d 6 MeOH-cL ". The values are expressed in δ (ppm) and represent s, d, t, quad, dd and m. The constant J AB is expressed in Hz.
Les réactions sont effectuées, sauf indication contraire, sous gaz inerte et sec et à température ambiante.Reactions are performed, unless otherwise indicated, under inert and dry gas and at room temperature.
Le « procédé général A » (couplage) consiste à faire réagir en tube scellé le produit «UBE-4» (1,0 équivalent) et le dérivé aminé en suspension dans la pyridine (0,2M) pendant une nuit à 12O0C sous agitation. Le solvant est évaporé et du toluène et/ou du méthanol sont ajoutés. Après concentration à sec, le produit brut est trituré dans le méthanol et essoré puis séché. Le « procédé général B » (Boc déprotection) consiste à ajouter un large excès de TFA à une solution dans le dichlorométhane à 0°C de dérivé amino protégé (N-Boc). La réaction est conduite à température ambiante et suivie par une chromatographie sur silice. La solution est concentrée à sec et du toluène et/ou du méthanol sont ajoutés. Le produit brut est obtenu sous forme d'un trifluoroacétate.The "general method A" (coupling) consists of reacting in a sealed tube the product "UBE-4" (1.0 equivalent) and the aminated derivative suspended in pyridine (0.2M) overnight at 120 ° C. with stirring. The solvent is evaporated and toluene and / or methanol are added. After concentration to dryness, the crude product is triturated in methanol and filtered and dried. The "general method B" (Boc deprotection) consists of adding a large excess of TFA to a solution in dichloromethane at 0 ° C of protected amino derivative (N-Boc). The reaction is conducted at room temperature and followed by chromatography on silica. The solution is concentrated to dryness and toluene and / or methanol are added. The crude product is obtained as a trifluoroacetate.
Le « procédé général C» (couplage peptidique) consiste à ajouter 1 ,2 à 2,0 équivalents d'EDCI et 1,2 à 2,0 équivalents d'HOBt ou de DMAP et 1,2 à 2,0 équivalents d'acide hétéroaryl carboxylique, à 0°C, à une solution 0,2 à 0,6M dans le DMF de dérivé amino (pipéridine) protégé N-Boc ou N-CBz. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 16 à 18 heures, puis dilué à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La solution est ensuite sèchée et concentrée à sec sous pression réduite puis le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle."General method C" (peptide coupling) consists of adding 1.2 to 2.0 equivalents of EDCI and 1.2 to 2.0 equivalents of HOBt or DMAP and 1.2 to 2.0 equivalents of heteroaryl carboxylic acid, at 0 ° C, to a 0.2 to 0.6M solution in DMF of amino derivative (piperidine) protected N-Boc or N-CBz. The mixture is stirred at room temperature for 16 to 18 hours, then diluted with ethyl acetate and washed with water. The solution is then dried and concentrated to dryness under reduced pressure and then the residue is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate.
Exemple 1 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(pyrazine-2-ylaminométhyl)-pyrrolidine-l- vπ-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (5a)Example 1 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (pyrazin-2-ylaminomethyl) -pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a -diaza-phenalene-5-carboxylic acid (5a)
Stade A : Préparation de 3 a et 3b Stage A: Preparation of 3a and 3b
Dans un tube scellé, 40 ml de toluène sec sont dégazés avec de l'argon pendant 15 minutes, on ajoute de l'acétate de palladium (165 mm, 0,24 mmole, 0,04 éq.) et du 2,2'- bis(diphénylphosphino)-l,l '-binaphtyle racémique (152 mg, 0,24 mmole, 0,04 éq.) et le mélange est dégazé à l'argon pendant 10 minutes. On ajoute 700 mg de 2-chloropyrazineIn a sealed tube, 40 ml of dry toluene are degassed with argon for 15 minutes, palladium acetate (165 mm, 0.24 mmol, 0.04 eq.) And 2,2 'are added. racemic bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (152 mg, 0.24 mmol, 0.04 eq.) and the mixture is degassed with argon for 10 minutes. 700 mg of 2-chloropyrazine are added
(6,1 1 mmoles, 1,0 éq.), 1,5 g de 3-aminométhylpyrrolidine-l-acide carboxylique tert-butyl ester 1 (7,33 mmoles, 1,2 éq.) et 822 mg de tert-butylate de sodium (8,55 mmoles, 1,4 éq.) et le mélange est agité à 70°C pendant une nuit. On concentre le mélange réactionnel et purifie le produit brut obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (1 :1 à 0 :1) et on obtient 900 mg de 3a et 3b (2 :1, 38 %).(6.1 mmol, 1.0 eq), 1.5 g of 3-aminomethylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 1 (7.33 mmol, 1.2 eq.) And 822 mg of tert-butyl ester ( sodium butoxide (8.55 mmol, 1.4 eq) and the mixture was stirred at 70 ° C overnight. The reaction mixture is concentrated and the crude product obtained is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (1: 1 to 0: 1) to give 900 mg of 3a and 3b (2: 1, 38%). ).
Stade B : Préparation de 4a et 4bStage B: Preparation of 4a and 4b
Un mélange de 900 mg obtenu de 3a et 3b sont dissous dans 25 ml de dichlorométhane et on ajoute 3 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange est agité à température ambiante pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et co-évaporé avec du toluène et du méthanol. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-NH 3 7N méthanol (gradient de 5 % à 100 % de NH3 7N méthanol),A 900 mg mixture obtained from 3a and 3b is dissolved in 25 ml of dichloromethane and 3 ml of trifluoroacetic acid is added. The mixture is stirred at ambient temperature for 6 hours. The reaction medium is concentrated under reduced pressure and coevaporated with toluene and methanol. The residue is purified by chromatography on silica, eluting with dichloromethane-NH 3 7N methanol (gradient from 5% to 100% NH 3 7N methanol),
4a et 4b sont séparés durant la séparation par chromatographie pour obtenir 4a et 4b en quantités quantitatives sous forme d'huile incolore.4a and 4b are separated during chromatographic separation to obtain 4a and 4b in quantitative amounts as a colorless oil.
4a : MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 179,21 [C9H,4N4+H]+(m/z) 4b : MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 257,14 [Ci3H,6N6+H]+ (m/z)4a: MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 179.21 [C 9 H, 4 N 4 + H] + (m / z) 4b: MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH) ): 257.14 [Ci 3 H, 6 N 6 + H] + (m / z)
Stade C = Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(pyrazine-2-ylaminométhyl)-pyrrolidine-l-yll- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique Dans un tube scellé, on met en suspension 200 mg d'acide 8,9-difluoro-3-méthyl-6-oxo-Step C = 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (pyrazin-2-ylaminomethyl) -pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a In a sealed tube, 200 mg of 8,9-difluoro-3-methyl-6-oxoacetate are suspended in a sealed tube.
2,3,3a,6-tétrahydronaphto[l ,8-de][l,3]oxazine-5-carboxylique "UBE-4" (0,71 mmole, 1,0 éq.) et 447 mg du produit 4a obtenu au stade D (2,51 mmoles, 3,53 éq.) dans 3 ml de pyridine et 1 ml de N-méthylmorpholine. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 120°C pendant 16 heures. La réaction est refroidie à température ambiante et le précipité est filtré. Le produit obtenu est trituré dans du dichlorométhane et du méthanol puis le solvant utilisé est évaporé. Le résidu est repris à l'éthanol, on porte au reflux puis filtre et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (275 mg, 74 %).2,3,3a, 6-tetrahydronaphtho [1,8-de] [1,3] oxazine-5-carboxylic acid "UBE-4" (0.71 mmol, 1.0 eq) and 447 mg of the product 4a obtained in Step D (2.51 mmol, 3.53 eq) in 3 ml of pyridine and 1 ml of N-methylmorpholine. The reaction mixture is stirred at 120 ° C for 16 hours. The reaction is cooled to room temperature and the precipitate is filtered. The product obtained is triturated in dichloromethane and methanol and the solvent used is evaporated. The residue is taken up in ethanol, brought to reflux and filtered and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (275 mg, 74%).
HPLC (gradient 20 % à 80 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0, 1 %, HCOOH) : 441 ,2 [C21 H21 FN6O4+H]+ (m/z)HPLC (gradient 20% to 80% ACN in H2O):> 95% MS (ESI +) (+0.1%, HCOOH): 441.2 [C21 H21 FN6O4 + H] + (m / z)
F = 238-240°CM.p. 238-240 ° C
Exemple 2 : Acide 9-(3-[di-pyrazine-2-yl-amino)-méthyl] pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3- méthyl-6-oxo-2.3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (5b)Example 2: 9- (3- [Di-pyrazin-2-yl-amino) -methyl] pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1- oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (5b)
Le composé 5b est obtenu à partir de 180 mg (1,0 éq.) d' "UBE-4" et 330 mg du composé 4b obtenu à l'exemple 1 (1,29 mmole, 2,02 éq) en suivant le mode opératoire indiqué pour la préparation de 5a. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène, le produit est repris à l'éthanol, le mélange est porté au reflux puis filtré pour obtenir le produit attendu sous forme d'un solide jaune (145 mg, 43 %).Compound 5b is obtained from 180 mg (1.0 eq) of "UBE-4" and 330 mg of compound 4b obtained in Example 1 (1.29 mmol, 2.02 eq) following procedure indicated for the preparation of 5a. The mixture is evaporated and then coevaporated with toluene, the product is taken up in ethanol, the mixture is brought to reflux and then filtered to obtain the expected product in the form of a yellow solid (145 mg, 43%).
HPLC (gradient 20 % à 80 % ACN dans H2O) : > 95 %HPLC (gradient 20% to 80% ACN in H 2 O):> 95%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 519,0 [C25H23FN8O4+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 519.0 [C 25 H 23 FN 8 O 4 + H] + (m / z)
F = 213-215°CM.p. 213-215 ° C
Exemple 3 : Acide 9- (3-(di-pyridine-2-vI-amino)-méthvI]pwrolidine-l-vU-8-fluoro-3- méthvl-6-oxo-23 -dihydro-6H-l -oxa-33a-diaza-phénalène-5-carboxylique (5c)Example 3: 9- (3- (Di-pyridine-2-yl-amino) -methyl] -pyrrolidine-1-yl-8-fluoro-3-methyl-6-oxo-23-dihydro-6H-1-oxa 33a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (5c)
Stade A : Préparation de 3c Stage A: Preparation of 3c
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 3b mais en remplaçant la 2- chloropyrazine par la 2-chloropyridine (4,4 mmoles), on obtient le produit attendu qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :1 à 2 : 8) et on obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore (0,5 g, 32 %). Stade B : Préparation de 4cThe method described for the preparation of 3b is used but replacing 2-chloropyrazine with 2-chloropyridine (4.4 mmol) gives the expected product which is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-acetate mixture. ethyl (1: 1 to 2: 8) and the expected product is obtained as a colorless oil (0.5 g, 32%). Stage B: Preparation of 4c
On dissout 1,4 g (3,9 mmoles) du produit 3c dans 40 ml de dichlorométhane et on ajoute 10 ml d'HCl 4N dans le dioxane. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 20 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (0,7 g, 70 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 255,15 [C15Hi8N4+H]+ (m/z)1.4 g (3.9 mmol) of the product 3c are dissolved in 40 ml of dichloromethane and 10 ml of 4N HCl in dioxane are added. The mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica, eluting with dichloromethane-NH 3 7N in methanol (gradient from 5% to 20% of NH 3 7N in methanol). The expected product is obtained in the form of a colorless oil (0.7 g, 70%). MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 255.15 [C 15 H 8 N 4 + H] + (m / z)
Stade C : Acide 9- (3- f(di-pyridine-2-yl-amino)-méthyllpyrrolidine-l-yl}-8-fluoro-3-méthyl- 6-oxo-2.3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueStep C: 9- (3 - ((D-pyridin-2-yl-amino) -methyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
Le compose 5c est obtenu à partir de 259 mg (0,92 mmole, 1,0 éq.) d' "UBE-4" et 700 mg du produit 4c (2,76 mmoles, 3,0 éq.) dans 5 ml de pyridine et 0,2 ml (1 ,84 mmole, 2,0 éq.) de N-méthylmorpholine, en suivant le même procédé que pour 5b. Le mélange réactionnel est évaporé, le résidu est trituré dans l'eau et le précipité obtenu est filtré. Le solide filtré est trituré dans l'éthanol puis filtré. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (95/5) et on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (249 mg, 52 %). HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : > 99 %Compound 5c is obtained from 259 mg (0.92 mmol, 1.0 eq) of "UBE-4" and 700 mg of product 4c (2.76 mmol, 3.0 eq) in 5 ml. pyridine and 0.2 ml (1.84 mmol, 2.0 eq) of N-methylmorpholine, following the same procedure as for 5b. The reaction mixture is evaporated, the residue is triturated in water and the precipitate obtained is filtered. The filtered solid is triturated in ethanol and then filtered. The crude product is purified by chromatography on silica eluting with dichloromethane-methanol (95/5) and the expected compound is obtained in the form of a yellow solid (249 mg, 52%). HPLC (gradient 5% to 80% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 517,14 [C27H25FN6O4+H]+ (m/z) F = 1990C Exemple 4 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(thiazol-2-ylaminométhyl)-pyrrolidine-l- vπ-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (10a)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 517.14 [C 27 H 25 FN 6 O 4 + H] + (m / z) F = 199 0 C Example 4: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (thiazol-2-ylaminomethyl) -pyrrolidine-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a -diaza-phenalene-5-carboxylic acid (10a)
Stade A : Préparation de 8aStage A: Preparation of 8a
A une solution à 0°C d'acide 3-hydroxyméthyl-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester 6 (1,5 g, 7,19 mmoles, 2,2 éq.) dans 25 ml de THF anhydre, sont ajoutés 2,4 g (8,88 mmoles, 1,5 éq.) de triphénylphosphine. Après dissolution, on ajoute goutte à goutte 4 ml d'une solution de diéthylazodicarboxylate dans le toluène (8,98 mmoles, 1 ,5 éq.), puis 1,2 g d'acide thiazol-2-yl-carbamique, tert-butyl ester 7a (5,99 mmoles, 1 ,0 éq.). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 8 :2) et on obtient 8a sous forme d'une gomme incolore (1,95 g, 85 %). Stade B : Préparation de 9aTo a solution at 0 ° C of 3-hydroxymethyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester 6 (1.5 g, 7.19 mmol, 2.2 eq.) In 25 ml of anhydrous THF are added. 2.4 g (8.88 mmol, 1.5 eq.) of triphenylphosphine were added. After dissolution, 4 ml of a solution of diethylazodicarboxylate in toluene (8.98 mmol, 1.5 eq.) And 1.2 g of thiazol-2-yl-carbamic acid, tert- butyl ester 7a (5.99 mmol, 1.0 equiv). The reaction mixture is stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture is then evaporated off under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (9: 1 to 8: 2) and 8a is obtained in the form of a colorless gum (1 g. 95 g, 85%). Stage B: Preparation of 9a
On dissout 1,95 g de 8a (5,08 mmoles, 1,0 éq.) dans 10 ml d'acétate d'éthyle et ajoute 1.95 g of 8a (5.08 mmol, 1.0 eq) are dissolved in 10 ml of ethyl acetate and added
10 ml d'HCl 4N dans le dioxane. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 6 heures. On concentre sous pression réduite, et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 10 % de méthanol) puis au mélange dichlorométhane-NH3 7 N dans le méthanol (gradient de 4 % à 70 % de NH3 7N dans le méthanol). On obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (915 mg, 95 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 184,23 [C8H,3N3S+H]+ (m/z)10 ml of 4N HCl in dioxane. The reaction mixture is stirred at room temperature for 6 hours. It is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica eluting with a dichloromethane-methanol mixture (gradient of 5% to 10% of methanol) and then with a mixture of dichloromethane-NH 3 7 N in methanol (gradient of 4% to 70% NH 3 7N in methanol). The expected compound is obtained in the form of a colorless oil (915 mg, 95%). MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 184.23 [C 8 H, 3 N 3 S + H] + (m / z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-F3-(miazol-2-ylaminoméΦyl)-pyrrolidine-l-yl]- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueStep C: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-F3- (miazol-2-ylaminomethyl) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a diaza-phenalene-5-carboxylic
On opère comme indiqué pour la préparation de 5a, et on obtient le composé attendu 10a à partir de 450 mg d' "UBE-4" (1,59 mmole, 1,0 éq.) et 915 mg (5,0 mmoles, 3,1 éq.) deThe procedure is as indicated for the preparation of 5a, and the expected compound 10a is obtained from 450 mg of "UBE-4" (1.59 mmol, 1.0 eq.) And 915 mg (5.0 mmol, 3.1 eq.) Of
9a et obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (421 mg, 60 %). Un échantillon analytique est obtenu par purification sur silice en éluant au mélange dichlorométhane- méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol).9a and obtain the expected compound as a yellow solid (421 mg, 60%). An analytical sample is obtained by purification on silica eluting with the dichloromethane-methanol mixture (gradient from 2.5% to 5% methanol).
HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,1 [C20H2oFN5θ4S+H]+ (m/z)HPLC (gradient 5% to 80% ACN in H 2 O):> 95% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 446.1 [C 20 H 2 OFN 5 θ 4 S + H] + ( m / z)
F = 268-270°CMp = 268-270 ° C
Exemple 5 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-{3-r(5-méthyl-[l,3,4]oxadiazol-2-ylamino)-méthyll- pyrrolidine-l-yl|-6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-33a-diaza-phénalène-5-carboxylique (IQb)EXAMPLE 5 8-Fluoro-3-methyl-9- {3-r (5-methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-ylamino) -methyl-pyrrolidin-1-yl] -6-oxoacetate 2,3-Dihydro-6H-1-oxa-33a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (IQb)
Stade A : Préparation de 7bStage A: Preparation of 7b
On dissout 500 ml de 5-méthyl-[l,3,4]oxodiazol-2-ylamine (500 mg, 5,04 mmoles, 1,0 éq.) dans 5 ml de pyridine anhydre et ajoute 1,1 g de dicarbonate de di-tert-buyle (5,04 mmoles, 1,0 éq.). Le mélange est agité à 70°C pendant 16 heures. On évapore le milieu réactionnel puis on co-évapore avec du toluène. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 0 :1) et on obtient le produit 7b attendu sous forme d'un solide blanc (513 mg, 51 %) . Stade B : Préparation de 8b 500 ml of 5-methyl- [1,3,4] oxodiazol-2-ylamine (500 mg, 5.04 mmol, 1.0 eq) are dissolved in 5 ml of anhydrous pyridine and 1.1 g of dicarbonate are added. di-tert-buyl (5.04 mmol, 1.0 eq.). The mixture is stirred at 70 ° C for 16 hours. The reaction medium is evaporated and then co-evaporated with toluene. The crude residue is purified by chromatography on silica, eluting with the mixture of cyclohexane-ethyl acetate (9: 1 to 0: 1) and the expected product 7b is obtained in the form of a white solid (513 mg, 51% ). Stage B: Preparation of 8b
Le composé 8b est obtenu en suivant le procédé décrit dans la préparation 8a en substituant le produit 7b au produit 7a. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 1 :1) et obtient le produit 8b sous forme d'une huile épaisse (1,7 g). Stade C : Préparation de 9bCompound 8b is obtained by following the method described in Preparation 8a by substituting product 7b for product 7a. The crude product obtained is purified by chromatography on silica, eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (9: 1 to 1: 1) and the product 8b is obtained in the form of a thick oil (1.7 g). Stage C: Preparation of 9b
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4a-4b en substituant 8b au produit 3a- 3b. Le composé est obtenu sous forme d'une huile incolore. (180 mg, 21 %).The method described in the preparation of 4a-4b is used substituting 8b for the product 3a-3b. The compound is obtained in the form of a colorless oil. (180 mg, 21%).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 183,27 [QHi4N4+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+0.1% HCOOH): 183.27 [QHI 4 N 4 + H] + (m / z)
Stade D : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-{3-[(5-méthyl-ri,3,4]oxadiazol-2-ylamino)-méthyl1- pyrrolidine-l-yl)-6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueStep D: 8-Fluoro-3-methyl-9- {3 - [(5-methyl-1, 3,4-oxadiazol-2-ylamino) -methyl-pyrrolidin-1-yl) -6-oxo-2 -acid , 3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5b et obtient le produit 10b à partir de 140 mg de "UBE-4" (0,49 mmole, 1,0 éq.) et de 9b (180 mg, 0,98 mmole, 2,0 éq.). Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol). On obtient le produit obtenu sous forme d'un solide jaune (76 mg, 34 %).The process described for the preparation of 5b is used and the product 10b is obtained from 140 mg of "UBE-4" (0.49 mmol, 1.0 eq.) And 9b (180 mg, 0.98 mmol, 2.0 eq.). An analytical sample is obtained by chromatography on silica eluting with the dichloromethane-methanol mixture (gradient from 2.5% to 5% methanol). The product obtained is obtained in the form of a yellow solid (76 mg, 34%).
HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,9 [C20H2 ,FN6O5+H]+ (m/z)HPLC (gradient 5% to 80% ACN in H 2 O):> 95% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 446.9 [C 20 H 2 , FN 6 O 5 + H] + ( m / z)
F = 240°CMp = 240 ° C
Exemple 6 : Acide 8-fluoro-9-(3-{[(furan-2-carbonyl)-aminolméthyll-pyrrolidine-l-yl)-3- méthyl-6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (13) Example 6 8-Fluoro-9- (3 - {[(furan-2-carbonyl) -aminolmethyl-pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-en oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (13)
Stade A : Préparation de 11Stage A: Preparation of 11
A une solution à 0°C de 1,1 g d'acide furan-2-carboxylique (9,81 mmoles, 1,3 éq.) dans 20 ml de DMF, on ajoute 1,88 g d'EDCI (9,81 mmoles, 1,3 éq.) et 1,32 g (9,81 mmoles, 1,3 éq.) de HOBt. Le mélange est agité à température ambiante pendant 20 minutes et on ajoute 1,1 g (9,89 mmoles, 1,0 éq.) de l'acide 3-amino-méthyl-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, puis par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Les extraits organiques isolés sont séchés puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8 :2 à 1 :1) et on obtient le produit 11 attendu sous forme d'une gomme incolore (1,8 g, 81 %). Stade B : Préparation de 12To a solution at 0 ° C. of 1.1 g of furan-2-carboxylic acid (9.81 mmol, 1.3 eq.) In 20 ml of DMF, 1.88 g of EDCI (9, 81 mmol, 1.3 eq.) And 1.32 g (9.81 mmol, 1.3 eq) of HOBt. The mixture is stirred at room temperature for 20 minutes and 1.1 g (9.89 mmol, 1.0 eq) of 3-amino-methyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester is added. The reaction medium is stirred at room temperature for 16 hours. The mixture is then diluted with ethyl acetate, washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The isolated organic extracts are dried and the solvent is evaporated under reduced pressure. The crude expected product is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (8: 2 to 1: 1) and the expected product 11 is obtained in the form of a colorless gum (1.8). g, 81%). Stage B: Preparation of 12
On utilise le procédé décrit dans la préparation 4a-4b en substituant le produit 11 au produit 3a-3b, le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (1,0 g, 85 %).The method described in Preparation 4a-4b is used by substituting product 11 for product 3a-3b, the expected product is obtained as a colorless oil (1.0 g, 85%).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 195,19 [CioH)4N202+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 195.19 [C 10 H] 4 N 2 O 2 + H] + (m / z)
Stade C : Acide 8-fluoro-9-(3-f[(furan-2-carbonyl)-aminolméthvπ-pyrrolidine-l-yl)-3- méthyl-6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueStep C: 8-Fluoro-9- (3 - [(furan-2-carbonyl) -aminolmethyl-pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1- oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5a, et obtient le produit 13 à partir de 520 mg d' "UBE-4" (1 ,84 mmole, 1,0 éq.) et de 1,0 g du produit 12 (5,55 mmoles, 3,0 éq.). Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec le toluène, trituré dans le méthanol, porté au reflux puis filtré. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (645 mg, 78 %). HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 457,1 [C22H2iFN4O6+ H]+ (m/z) F = 278-280°CThe process described for the preparation of 5a is used, and product 13 is obtained from 520 mg of "UBE-4" (1.84 mmol, 1.0 eq.) And 1.0 g of product 12 ( 5.55 mmol, 3.0 eq). The The mixture is evaporated and then coevaporated with toluene, triturated in methanol, brought to reflux and then filtered. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (645 mg, 78%). HPLC (gradient 5% to 80% ACN in H 2 O):> 99% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 457.1 [C 22 H 2 iFN 4 O 6 + H] + (m m.p. = 278-280 ° C
Exemple 7 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-{3-(pwazine-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl)-2,3- dihydro-6H-l -oxa-3.3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (17)Example 7: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- {3- (pwazin-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl) -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3.3a -diaza-phenalene-5-carboxylic acid (17)
Stade A : Préparation de 15Stage A: Preparation of 15
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 3a-3b en substituant l'acide 3-amino- pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester 14 à l'acide 3-aminométhyl-pyrrolidine-l- carboxylique, tert-butyl ester. On obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (800 mg, 69 %). The process described in the preparation of 3a-3b is used substituting 3-amino-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester 14 for 3-aminomethyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester. . The expected compound is obtained in the form of a colorless oil (800 mg, 69%).
Stade B : Préparation de 16Stage B: Preparation of 16
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4c en substituant le produit 15 au produit 3c et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 20 % de NH3 7N dans le méthanol) et obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (500 mg, 100 %).The process described in the preparation of 4c is used substituting the product for product 3c and the residue is purified by chromatography on silica eluting with dichloromethane-NH 3 7N in methanol (gradient from 5% to 20% NH 3 7N in methanol) and gives the expected compound as a colorless oil (500 mg, 100%).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 165,18 [C8HI2N4+H]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-{3-(pyrazine-2-ylamino)-pyrrolidine-l-vU-2.3- dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueMS (ESI +) (+0.1% HCOOH): 165.18 [C 8 H I 2 N 4 + H] + (m / z) Step C: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- {3- (pyrazin-2-ylamino) -pyrrolidine-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza -phénalène-5-carboxylic
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c, en substituant le produit 16 au produit 4c (500 mg, 3,05 mmoles, 3,0 éq.), on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (175 mg, 41 %).The method described in the preparation of 5c is used, substituting product 16 for product 4c (500 mg, 3.05 mmol, 3.0 eq.) To give the expected compound as a yellow solid (175 mg. , 41%).
HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : > 99 %HPLC (gradient 5% to 80% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 427,15 [C20H, 9FN6O4+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 427.15 [C 20 H, 9 FN 6 O 4 + H] + (m / z)
F = 269°C (décomposition) Exemple 8 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-{3-(pyrazine-2-ylamino)-pyrrolidine-l-vU-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (22)Mp = 269 ° C (decomposition) Example 8: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- {3- (pyrazin-2-ylamino) -pyrrolidine-1-yl-2,3-dihydro-6H 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (22)
Stade A : Préparation de 20Stage A: Preparation of 20
On ajoute 23 ml (22,57 mmoles, 2,0 éq.) de LiHMDS IM dans le THF à une solution à -78°C de 1,0 ml de 2-fluoropyridine (1 1 ,29 mmoles, 1 ,0 éq.) et 2,0 g (1 1 ,29 mmoles, 1,0 éq) de l-benzyl-pyrrolidine-3-ylamine dans 5 ml de THF anhydre. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 1 heure puis à 90°C pendant la nuit. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle et on obtient le produit attendu sous forme d'une gomme incolore (2,08 g, 72 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 254,06 [C,6Hi9N3+H]+ (m/z)23 ml (22.57 mmol, 2.0 eq) of 1 M LiHMDS in THF was added to a solution at -78 ° C of 1.0 ml of 2-fluoropyridine (11.1 mmol, 1.0 eq. and 2.0 g (11.19 mmol, 1.0 eq) of 1-benzyl-pyrrolidin-3-ylamine in 5 ml of anhydrous THF. The reaction medium is stirred at room temperature for 1 hour and then at 90 ° C overnight. The reaction medium is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on silica eluting with ethyl acetate and the expected product is obtained in the form of a colorless gum (2.08 g, 72%). MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 254.06 [C, 6 H 9 N 3 + H] + (m / z)
Stade B = Préparation de 21 Stage B = Preparation of 21
A une solution de 2,08 g du produit 20 (8,22 mmoles) dans 25 ml de méthanol, on ajoute 2 gouttes d'acide trifluoroacétique et 500 mg de palladium sur charbon. Le milieu réactionnel est soumis à une hydrogénation à pression atmosphérique et à 40°C pendant 36 heures. Le milieu réactionnel est ensuite filtré et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane- méthanol (gradient de 5 % à 10 % de méthanol) puis au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 10 à 20 % de NH3 7N dans le méthanol). Le composé attendu est obtenu sous forme d'une huile orange (1,3 g, 97 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 164,16 [C9H13N3+H]+ (m/z)To a solution of 2.08 g of the product (8.22 mmol) in 25 ml of methanol is added 2 drops of trifluoroacetic acid and 500 mg of palladium on charcoal. The reaction medium is subjected to hydrogenation at atmospheric pressure and at 40 ° C. for 36 hours. The reaction medium is then filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica, eluting with the dichloromethane-methanol mixture (gradient from 5% to 10% methanol) and then with the dichloromethane-NH 3 7N mixture in methanol (gradient of 10 to 20% of NH 3 7N in methanol). The expected compound is obtained in the form of an orange oil (1.3 g, 97%). MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 164.16 [C 9 H 13 N 3 + H] + (m / z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-{3-(pyrazine-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl|-2.3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueStage C: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- {3- (pyrazin-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a diaza-phenalene-5-carboxylic
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5a, en substituant le produit 21 au produit 4a (1,3 g, 7,96 mmoles, 3,2 éq.). Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide jaune (900 mg, 85 %).The process described in the preparation of 5a is used, substituting product 21 for product 4a (1.3 g, 7.96 mmol, 3.2 eq.). The expected compound is obtained in the form of a yellow solid (900 mg, 85%).
HPLC (gradient 20 % à 80 % ACN dans H2O) : > 99 %HPLC (gradient 20% to 80% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 426,1 [C2iH20FN5O4+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 426.1 [C 2 H 20 FN 5 O 4 + H] + (m / z)
F = 278-2800C Exemple 9 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(5-méthyl-[l,3,4]oxodiazol-2-ylamino)- pyrrolidine-l-yl1-6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (24d)F = 278-280 ° C Example 9: 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (5-methyl- [l, 3,4] oxodiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6 -oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (24d)
Stade A : Préparation de 24b Stage A: Preparation of 24b
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 8b, en substituant l'acide 3-hydroxy- pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au produit 6 (1,1 g, 5,87 mmoles). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 1 :1) et obtient le produit 24b sous forme d'une huile épaisse (2,5 g). Stade B : Préparation de 24cThe process described in the preparation of 8b is used substituting 3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester for product 6 (1.1 g, 5.87 mmol). The crude product obtained is purified by chromatography on silica eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (9: 1 to 1: 1) and the product 24b is obtained in the form of a thick oil (2.5 g). Stage B: Preparation of 24c
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4a-4b en substituant le produit 24b au produit 3a-3b. Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (200 mg, 20 %).The process described in the preparation of 4a-4b is used substituting product 24b for product 3a-3b. The expected product is obtained in the form of a colorless oil (200 mg, 20%).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 169,24 [C7H12N4O+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 169.24 [C 7 H 12 N 4 O + H] + (m / z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthγl-9-[3-(5-méthyl-fl3,41oxodiazol-2-yIamino)-pyrrolidine-l- yl]-6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueStep C: 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (5-methyl-3, 41-oxodiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H- l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
On utilise le procédé pour la préparation de 10b en substituant le produit 24c au produit 9b (200 mg, 1,19 mmole, 2,0 éq.). Le précipité est filtré et lavé à l'eau puis à l'éther éthylique pour donner le composé attendu sous forme d'un solide jaune (62 mg, 25 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 431,2 [Ci9H,9FN6θ5+H]+ (m/z)The process for the preparation of 10b is used by substituting product 24c for product 9b (200 mg, 1.19 mmol, 2.0 eq.). The precipitate is filtered and washed with water and then with ethyl ether to give the expected compound as a yellow solid (62 mg, 25%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 431.2 [Cl 9 H, 9 FN 6 θ 5 + H] + ( m / z)
F = 285°CMp = 285 ° C
Exemple 10 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(fl,3,41thiadiazol-2-ylamino)-pyrrolidine- l-yll-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (25d)Example 10: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (1H, 3,4-thiadiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-oxa) -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (25d)
Stade A : Préparation de 25b Stage A: Preparation of 25b
On utilise le procédé décrit dans la pr -ép£aration de 8a, en substituant l'acide 3-hydroxy- pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au produit 6 (1,88 g, 10,0 mmoles, 1,0 éq.) et l'acide [l,3,4]thiadiazol-2-yl carbamique, tert-butyl ester au produit 7a (1,62 g, 8,06 mmoles, 0,8 éq.). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 8 :2) et obtient le produit 25b sous forme d'une huile épaisse (1,63 g, 54 %). Stade B : Préparation de 25cThe process described in the pre-epitope of 8a is used, substituting 3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester for product 6 (1.88 g, 10.0 mmol, 1, 0 eq.) And [1,3,4] thiadiazol-2-yl carbamic acid, tert-butyl ester to 7a (1.62 g, 8.06 mmol, 0.8 eq). The crude product obtained is purified by chromatography on silica, eluting with the mixture of cyclohexane-ethyl acetate (9: 1 to 8: 2) and gives the product 25b in the form of a thick oil (1.63 g, 54 g). %). Stage B: Preparation of 25c
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4a-4b en substituant le produit 25b au produit 3a-3b (2,7 g, 7,29 mmoles). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 10 % de méthanol) puis dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 10 % à 40 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (961 mg, 76 %).The process described in the preparation of 4a-4b is used substituting product 25b for product 3a-3b (2.7 g, 7.29 mmol). The residue is purified by chromatography on silica, eluting with a dichloromethane-methanol mixture (gradient from 5% to 10% methanol) and then dichloromethane-NH 3 7N in methanol (gradient from 10% to 40% of NH 3 7N in the methanol). The expected product is obtained in the form of a colorless oil (961 mg, 76%).
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([1.3,4]thiadiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l- yl]-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueStep C: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3 - ([1,3,4] thiadiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-l oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5a, en substituant le produit 25c au produit 4a (950 mg, 5,59 mmoles, 3,0 éq.). Le précipité est filtré et lavé à l'eau. Le résidu est trituré dans du méthanol chaud et après filtration donne le produit attendu sous forme d'un solide jaune (688 mg, 73 %).The method described for the preparation of 5a is used, substituting 25c for product 4a (950 mg, 5.59 mmol, 3.0 eq.). The precipitate is filtered and washed with water. The residue is triturated in hot methanol and after filtration gives the expected product as a yellow solid (688 mg, 73%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 90 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 90%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 433,1 [C,8H,7FN6O4S+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+0.1% HCOOH): 433.1 [C 8 H 7 FN 6 O 4 S + H] + (m / z)
F = 32O0C (décomposition)F = 32O 0 C (decomposition)
Exemple 1 1 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([l,3,4]thiadiazol-5-ylamino)-pyrrolidine- l-yl)-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (26d) Example 1 1: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3 - ([1, 3,4] thiadiazol-5-ylamino) -pyrrolidin-1-yl) -2,3-dihydro- 6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (26d)
Stade A : Préparation de 26bStage A: Preparation of 26b
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 8a, en substituant l'acide 3-hydroxy- pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au produit 6 (1,2 g, 6,41 mmoles, 1,0 éq.) et l'acide [l,2,4]thiadiazol-5-yl carbamique, tert-butyl ester au produit 7a (1,03 g, 5,13 mmoles, 0,8 éq.). Le produit brut attendu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 8 :2) pour obtenir le produit 26b sous forme d'une huile épaisse (2,03 g, 85 %). Stade B : Préparation de 26cThe process described in the preparation of 8a is used substituting 3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester for product 6 (1.2 g, 6.41 mmol, 1.0 eq.). and [1,2,4] thiadiazol-5-yl carbamic acid, tert-butyl ester, product 7a (1.03 g, 5.13 mmol, 0.8 eq). The expected crude product is purified by chromatography on silica, eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (9: 1 to 8: 2) to obtain the product 26b in the form of a thick oil (2.03 g, 85% ). Stage B: Preparation of 26c
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4a-4b, en substituant le produit 26b au produit 3a-3b (2,0 g, 5,40 mmoles). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 20 % méthanol) puis au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 40 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (1,0 g, quantitatif). Stade C : Acide 8-flυoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([K3,41thiadiazol-5-ylamino)-pyrrolidine-l- yl]-2,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueThe process described in the preparation of 4a-4b is used, substituting product 26b for product 3a-3b (2.0 g, 5.40 mmol). The residue is purified by chromatography on silica, eluting with the dichloromethane-methanol mixture (gradient from 5% to 20% methanol) and then with the dichloromethane-NH 3 7N mixture in methanol (gradient of 5% to 40% of NH 3 7N in methanol). The expected product is obtained in the form of a colorless oil (1.0 g, quantitative). Stage C: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3 - ([K 3, 4-thiadiazol-5-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 25d, en substituant le produit 26c au produit 25c (1,0 g, 5,98 mmoles, 2,5 éq.). Le résidu est trituré dans le méthanol chaud puis filtré. Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide jaune (614 mg, 61 %).The method described for the preparation of 25d is used, substituting 26c for product 25c (1.0 g, 5.98 mmol, 2.5 eq.). The residue is triturated in hot methanol and filtered. The expected compound is obtained in the form of a yellow solid (614 mg, 61%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 433,2 [Ci8H17FN6O4S+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 433.2 [C 8 H 17 FN 6 O 4 S + H] + (m / z)
F = 285°C (décomposition) Exemple 12 : Acide 9-[3-f4,5-diméthyl-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl]-8-fluoro-3- méthvl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxvlique (27d)M.p .: 285 ° C (decomposition) Example 12: 9- [3- (4,5-dimethyl-thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-acid -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (27d)
Stade A : Préparation 27aStage A: Preparation 27a
En utilisant le procédé utilisé pour la préparation du produit de 7a en substituant le 2- amino-4,5-diméthylthiazole sous forme de chlorhydrate au 2-aminothiazol (2,5 g, 15,2 mmoles, 1,0 éq.), on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (1,07 g, 31 %). Stade B : Préparation de 27bUsing the method used for the preparation of the product of 7a, substituting 2-amino-4,5-dimethylthiazole hydrochloride salt for 2-aminothiazole (2.5 g, 15.2 mmol, 1.0 eq.), the expected product is obtained in the form of a white solid (1.07 g, 31%). Stage B: Preparation of 27b
On utilise le produit décrit dans la préparation pour le produit 8a en substituant l'acide The product described in the preparation for the product 8a is used by substituting the acid
3-hydroxy-pyrrolidine-l-carboxylique tert-butyl ester au composé 6 (1 ,1 g, 5,83 mmoles, 1,0 éq.) et le composé 27a au composé 7a. Le produit brut est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 8 :2) et obtient le produit attendu 27b sous forme d'une huile incolore (1,45 g, 78 %). Stade C : Préparation de 27c3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 6 (1.1 g, 5.83 mmol, 1.0 eq.) And compound 27a to 7a. The crude product is obtained by chromatography on silica eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (1: 0 to 8: 2) and the expected product 27b is obtained in the form of a colorless oil (1.45 g, 78%). . Stage C: Preparation of 27c
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4c en substituant 27b au produit 3cThe process described in the preparation of 4c is used substituting 27b for the product 3c
(1,45 g, 3,65 mmoles,) avec 15 ml d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 20 % de NH3 7N dans le méthanol). On obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (940 mg, 100 %).(1.45 g, 3.65 mmol) with 15 ml of 4N hydrochloric acid in dioxane. The residue is purified by chromatography on silica eluting with the dichloromethane-NH 3 7N mixture in the methanol (gradient from 5% to 20% of NH 3 7N in methanol). The expected compound is obtained in the form of a colorless oil (940 mg, 100%).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 198,21 [C9Hi5N3S+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 198.21 [C 9 H 5 N 3 S + H] + (m / z)
Stade D : Acide 9-{3-(4,5-diméthyl-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl}-8-fluoro-3-méthyl- 6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (27d)Step D: 9- {3- (4,5-dimethyl-thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl} -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (27d)
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c en substituant 27c à 4c (940 mg,The process described in the preparation of 5c is used substituting 27c for 4c (940 mg,
4,76 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est trituré dans l'eau et filtré. Le solide résultant est trituré dans le méthanol puis filtré et ensuite dans le dichlorométhane et ensuite de nouveau le méthanol et on obtient un solide jaune (143 mg, 26 %).4.76 mmol, 4.0 eq.). The reaction medium is evaporated under reduced pressure. The residue is triturated in water and filtered. The resulting solid is triturated in methanol and then filtered and then in dichloromethane and then again methanol to give a yellow solid (143 mg, 26%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 460,4 [C2iH22FN5O4S+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 460.4 [C 2 H 22 FN 5 O 4 S + H] + (m / z)
F = 266°C (décomposition) Exemple 13 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(4-méthyl-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-vn-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (28d)Mp = 266 ° C (decomposition) Example 13: 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (4-methyl-thiazol-2-ylamino) -pyrrolidine-1-yl) -6-oxo-2,3-acid -dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (28d)
Stade A : Préparation de 28b Stage A: Preparation of 28b
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 8a en substituant l'acide 3-hydroxy- pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au composé 6 (1,1 g, 5,83 mmoles, 1,0 éq.) et l'acide 4-méthyl-thiazol-2-yl carbamique, tert-butyl ester au produit 7a (1 ,0 g, 4,67 mmoles, 0,8 éq.). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 8 :2) et on obtient le 28b attendu sous forme d'une huile incolore (1,45 g, 87 %).The process described in the preparation of 8a is used substituting 3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester for compound 6 (1.1 g, 5.83 mmol, 1.0 eq.) And 4-methyl-thiazol-2-yl carbamic acid, tert-butyl ester, product 7a (1.0 g, 4.67 mmol, 0.8 eq). The crude product obtained is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (1: 0 to 8: 2) and the expected 28b is obtained in the form of a colorless oil (1.45 g, 87% ).
Stade B - Préparation de 28c Stage B - Preparation of 28c
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4c en substituant le produit 28b au produit 3c (1,55 g, 4,04 mmoles) avec 7 ml d'HCl 4N dans le dioxane. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 10 % de NH3 7N dans le méthanol). Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (1,0 g, 100 %).The process described in the preparation of 4c was used substituting 28b for product 3c (1.55 g, 4.04 mmol) with 7 ml of 4N HCl in dioxane. The residue obtained is purified by chromatography on silica, eluting with dichloromethane-NH 3 7N in methanol (gradient of 5% to 10% of NH 3 7N in methanol). The expected compound is obtained as a white solid (1.0 g, 100%).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 184,15 [C8Hi3N »S+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+0.1% HCOOH): 184.15 [C 8 Hi 3 N "S + H] + (m / z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(4-méthyl-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yll-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (28d) On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c en substituant le produit 28c au produit 4c (1,0 g, 5,46 mmoles, 4,0 éq.). Le produit est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans l'éther puis filtré et séché. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (100 mg, 33 %).Step C: 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (4-methyl-thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (28d) The method described in the preparation of 5c is used substituting product 28c for product 4c (1.0 g, 5.46 mmol, 4.0 eq.) . The product is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in ether and then filtered and dried. An analytical sample is obtained by chromatography on silica, eluting with the dichloromethane-methanol mixture (gradient of 2.5% to 5% of methanol) and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (100 mg, 33%) .
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,2 [C20H20FN5O4S+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 446.2 [C 20 H 20 FN 5 O 4 S + H] + (m / z)
F = 260°C (décomposition) Exemple 14 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(5-méthyl-thiazol-2-ylaminoVpyrrolidine-l-yl1-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (29d)Mp = 260 ° C (dec.) Example 14: 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (5-methyl-thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydrogen 6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (29d)
Stade A : Préparation de 29a Stage A: Preparation of 29a
On utilise le procédé suivi pour la préparation de 7a en substituant le 2-amino-5- méthylthiazole au 2-aminothiazole (2,0 g, 17,5 mmoles, 1,0 éq.), on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (1,07 g, 45 %). Stade B - Préparation de 29bThe procedure followed for the preparation of 7a is followed by substituting 2-amino-5-methylthiazole for 2-aminothiazole (2.0 g, 17.5 mmol, 1.0 eq) to give the expected compound in the form of a white solid (1.07 g, 45%). Stage B - Preparation of 29b
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 8a en substituant l'acide 3-hydroxy- pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au composé 6 (1,86 g, 9,92 mmoles, 1,0 éq.) et le produit 29a au produit 7a (1,7 g, 7,93 mmoles, 0,8 éq.). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 1 :1) et obtient le produit 29b sous forme d'une huile jaune (2,1 g, 69 %). Stade C : Préparation de 29cThe process described in the preparation of 8a is used substituting 3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester for compound 6 (1.86 g, 9.92 mmol, 1.0 eq.) And product 29a to product 7a (1.7 g, 7.93 mmol, 0.8 eq.). The crude product obtained is purified by chromatography on silica eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (1: 0 to 1: 1) and the product 29b is obtained in the form of a yellow oil (2.1 g, 69% ). Stage C: Preparation of 29c
HH
•t / " N • t / " N
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4c en substituant le produit 29b au produit 3c (2,1 g, 5,48 mmoles, 1,0 éq.) avec 15 ml de HCl 4N dans le dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 20 % de NH3 TN dans le méthanol). Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (930 mg, 93 %).The method described in the preparation of 4c was used substituting 29c for product 3c (2.1 g, 5.48 mmol, 1.0 eq) with 15 ml of 4N HCl in dioxane. The residue is purified by chromatography on silica eluting with dichloromethane-NH 3 7N in methanol (gradient of 5% to 20% of NH 3 TN in methanol). The expected compound is obtained in the form of a white solid (930 mg, 93%).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 184,15 [C8H,3N3S+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 184.15 [C 8 H, 3 N 3 S + H] + (m / z)
Stade D : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(5-méthyl-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl"|-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (29d)Step D: 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (5-methyl-thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl ] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-acid -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (29d)
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c en substituant le produit 29c au produit 4c (930 mg, 5,13 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résultat est trituré dans de l'eau et filtré et séché. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice, en éluant au mélange de dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (72 mg, 25 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 448,1 [C20H20FN5O4S+H]+ (m/z) F ≈ 265 °C (décomposition) Exemple 15 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(3-méthyl-isothiazol-5-ylamino)-pyrrolidine-l- vn-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (30d)The method described in the preparation of 5c is used by substituting 29c for product 4c (930 mg, 5.13 mmol, 4.0 eq). The reaction medium is evaporated under reduced pressure. The result is triturated in water and filtered and dried. An analytical sample is obtained by chromatography on silica, eluting with the mixture of dichloromethane-methanol (gradient of 2.5% to 5% of methanol) and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (72 mg, 25% ). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 448.1 [C 20 H 20 FN 5 O 4 S + H] + ( m / z) mp 265 ° C (decomposition) Example 15: 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (3-methyl-isothiazol-5-ylamino) -pyrrolidine-1-yn-6-oxo 2,3-Dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (30d)
Stade A : Préparation de 30bStage A: Preparation of 30b
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 8a en substituant l'acide 3-hydroxy- pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au produit 6 (1,7 g, 9,08 mmoles, 1,0 éq.) et l'acide 3-méthyl-isothiazol-5-yl carbamique, tert-butyl ester au produit 7a (1,94 g, 0,08 mmole, 1,0 éq.). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (0 :1 à 7 :3) et obtient le produit 30b sous forme d'une huile jaune (2,9 g, 84 %). Stade B : Préparation de 30c The method described in the preparation of 8a is used substituting 3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester for product 6 (1.7 g, 9.08 mmol, 1.0 eq.) And 3-methyl-isothiazol-5-yl carbamic acid, tert-butyl ester, product 7a (1.94 g, 0.08 mmol, 1.0 eq.). The crude product obtained is purified by chromatography on silica, eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (0: 1 to 7: 3) and the product 30b is obtained in the form of a yellow oil (2.9 g, 84%). ). Stage B: Preparation of 30c
On utilise le procédé décrit dans la préparation 4a-4b en substituant le produit 30b au produit 3a-3b (2,9 g, 7,57 mmoles, 1,0 éq.). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 à 10 % de méthanol) puis on mélange du dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 10 % à 30 % de NH3 7N dans le méthanol). Le composé attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (1 ,0 g, 72 %). Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(3-métnyl-isothiazol-5-ylaminoVpyrrolidine-l-yl1-6- oxo-2 ,3 -dihydro-6H- 1 -oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5 -carbox ylique (3 Od)The process described in Preparation 4a-4b is used substituting 30b for product 3a-3b (2.9 g, 7.57 mmol, 1.0 eq.). The residue is purified by chromatography on silica eluting with a dichloromethane-methanol mixture (gradient of 5 to 10% of methanol) and then dichloromethane-NH 3 7 N in methanol (gradient of 10% to 30% of NH 3 7N in methanol). The expected compound is obtained as a colorless oil (1.0 g, 72%). Stage C: 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (3-methyl-isothiazol-5-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3 3a-diaza-phenalene-5-carbox yl (3 Od)
On utilise le procédé pour la préparation de 10b en substituant le produit 30c au produit 9b (1,0 g, 5,46 mmoles, 3,0 éq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est trituré dans de l'éthanol et filtré. On obtient 251 mg de produit brut. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane- méthanol (gradient de 2,5 % à 7,5 % de méthanol) et on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (42 mg, 10 %).The process for the preparation of 10b is used by substituting the product 30c for product 9b (1.0 g, 5.46 mmol, 3.0 eq.). The reaction mixture is evaporated under reduced pressure. The residue is triturated in ethanol and filtered. 251 mg of crude product is obtained. An analytical sample is obtained by chromatography on silica eluting with the dichloromethane-methanol mixture (gradient from 2.5% to 7.5% of methanol) and the expected compound is obtained in the form of a yellow oil (42 mg, 10% ).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,26 [C20H20FN5O6S+H]+ (m/z)HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 446.26 [C 20 H 20 FN 5 O 6 S + H] + ( m / z)
F = 265°CMp = 265 ° C
Exemple 16 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(3-mémyl-isoxazol-5-ylamino)-pynOlidine-l-yl]-Example 16: 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (3-methyl-isoxazol-5-ylamino) -pynolinidine-1-yl] -
6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (3Id)6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (3Id)
Stade A : Préparation de 31bStage A: Preparation of 31b
En utilisant le procédé décrit dans la préparation du produit 8a, en substituant l'acide 3- hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique tert-butyl ester au produit 6 (0,47 g, 2,52 mmoles, 1,0 éq.) et l'acide 3-méthyl-isoxazol-5-yl carbamique, tert-butyl ester au produit 7a (0,4 g, 2,02 mmoles, 0,8 éq.). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95 :5 à 6 :4) on obtient le produit 31b sous forme d'un solide blanc (0,5 g, 67 %). Stade B : Préparation de 31 c Using the method described in the preparation of product 8a, substituting 3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester for product 6 (0.47 g, 2.52 mmol, 1.0 eq.) and 3-methyl-isoxazol-5-ylcarbamic acid, tert-butyl ester, product 7a (0.4 g, 2.02 mmol, 0.8 eq.). The crude product obtained is purified by chromatography on silica eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (95: 5 to 6: 4) to give the product 31b in the form of a white solid (0.5 g, 67%). . Stage B: Preparation of 31 c
On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 4c, en substituant le produitThe process described for the preparation of the product 4c is used, substituting the product
31b au produit 3c (0,6 g, 1,63 mmole, 1,0 éq.) avec 10 ml de HCl 4N dans le dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 20 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (230 mg, 84 %).31b to the product 3c (0.6 g, 1.63 mmol, 1.0 eq.) With 10 ml of 4N HCl in dioxane. The residue is purified by chromatography on silica eluting with dichloromethane-NH 3 7N in methanol (gradient of 5% to 20% of NH 3 7N in methanol). The expected product is obtained in the form of a white solid (230 mg, 84%).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 168,43 [C8H,3N3+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 168.43 [C 8 H, 3 N 3 + H] + (m / z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(3-méthyl-isoxazol-5-ylamino)-pyrrolidine-l-yl]-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique On utilise le procédé décrit dans la préparation du produit 5c en substituant le produitStep C: 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (3-methyl-isoxazol-5-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1- oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid The method described in the preparation of the product 5c is used, substituting the product
31c au produit 4c (230 mg, 1,38 mmole, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite, le résidu est trituré dans l'eau puis filtré. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol), on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (50 mg, 17 %).31c to product 4c (230 mg, 1.38 mmol, 2.0 eq.). The reaction medium is evaporated under reduced pressure, the residue is triturated in water and then filtered. An analytical sample is obtained by chromatography on silica eluting with the dichloromethane-methanol mixture (gradient of 2.5% to 5% of methanol), the expected product is obtained in the form of a yellow solid (50 mg, 17%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 430,2 [C2oH2oFN505+H]+ MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 430.2 [C 2 H 2 OFN 5 0 5 + H] +
F = 244°C, décomposition Exemple 17 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(5-méthyl-isoxazol-3-ylamino)-pyrrolidine-l-yl1- 6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (32d)Mp = 244 ° C, decomposition Example 17: 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (5-methyl-isoxazol-3-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3- Dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (32d)
Stade A : Préparation de 32b Stage A: Preparation of 32b
On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 8a, en substituant l'acide 3- hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique tert-butyl ester au produit 6 (4,25 g, 22,7 mmoles, 1,0 éq.), et l'acide 5-méthyl-isoxazol-3-yl carbamique, tert-butyl ester au produit 7a. (3,6 g, 18,2 mmoles, 0,8 éq.). Le produit résultant brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 8 :2) et on obtient le produit 32b attendu sous forme d'une huile incolore (1,8 g, 27 %). Stade B : Préparation de 32cThe process described for the preparation of product 8a is used, substituting 3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester for product 6 (4.25 g, 22.7 mmol, 1.0 eq.) and 5-methyl-isoxazol-3-yl carbamic acid, tert-butyl ester product 7a. (3.6 g, 18.2 mmol, 0.8 eq.). The crude resulting product is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (1: 0 to 8: 2) and the expected product 32b is obtained in the form of a colorless oil (1.8 g, 27 g). %). Stage B: Preparation of 32c
On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 4c en substituant le produitThe process described for the preparation of the product 4c is used by substituting the product
32b au produit 3c (1,8 g, 4,9 mmoles, 1,0 éq.) avec 10 ml de HCl 4N dans le dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 20 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d 'un solide blanc ( 1 ,0 g, 100 %).32b to the product 3c (1.8 g, 4.9 mmol, 1.0 eq.) With 10 ml of 4N HCl in dioxane. The residue is purified by chromatography on silica, eluting with dichloromethane-NH 3 7N in methanol (gradient from 5% to 20% of NH 3 7N in methanol). The expected product is obtained in the form of a white solid (1.0 g, 100%).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 168,22 [C8Hi3N3O+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 168.22 [C 8 H 3 N 3 O + H] + (m / z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(5-méthyl-isoxazol-3-ylamino)-pyrrolidine-l-yl]-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3.3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueStage C: 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (5-methyl-isoxazol-3-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1- oxa-3.3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5c et en substituant le produit 32c au produit 4c (1,0 g, 5,98 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré d'abord dans le méthanol et filtré, puis dans l'éthanol et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (532 mg, 83 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 430,25 [C2oH2oFN505+H]+ (m/z) F = 263°C (décomposition)The method described for the preparation of 5c is used and product 32c is substituted for product 4c (1.0 g, 5.98 mmol, 4.0 eq.). The reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is triturated first in methanol and filtered, then in ethanol and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (532 mg, 83%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 430.25 [C 2 H 2 OFN 5 0 5 + H] + (m / z) mp = 263 ° C (decomposition)
Exemple 18 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-KS)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrroIidine-l-yl"|- 2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (36a) Example 18: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-KS) -3- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl ] -2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (36a)
Stade A : Préparation de 34aStage A: Preparation of 34a
On utilise le procédé décrit dans la préparation du produit 8a en substituant l'acide (R)- The process described in the preparation of product 8a is used by substituting the acid (R) -
3-hydroxy-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester au produit 6 (1,0 g, 5,34 mmoles, 1,1 éq.) . Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95 :5 à 85 :15) et on obtient le produit 34a sous forme d'une huile incolore (1,8 g, 97 %). Stade B : Préparation de 35a3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester, product 6 (1.0 g, 5.34 mmol, 1.1 eq.). The crude product obtained is purified by chromatography on silica, eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (95: 5 to 85:15) and the product 34a is obtained in the form of a colorless oil (1.8 g, 97 g). %). Stage B: Preparation of 35a
MM
Q ri JQi J
On utilise le procédé décrit dans la préparation 4c en substituant le produit 34a au produit 4c (1,8 g, 4,87 mmoles, 1,0 éq.) et l'acétate d'éthyle avec 20 ml de HCl 4N dans le dioxane au dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à 6O0C puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 10 % de méthanol) puis dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 20 % à 50 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (780 mg, 94 %). MS (ESI+) (+0, 1 %, HCOOH) : 170, 15 [C7H ! jN3S+H]+ (m/z)The process described in Preparation 4c is used substituting product 34a for product 4c (1.8 g, 4.87 mmol, 1.0 eq.) And ethyl acetate with 20 ml of 4N HCl in dioxane. with dichloromethane. The reaction mixture is stirred for one hour at 60 ° C. and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica, eluting with a dichloromethane-methanol mixture (gradient of 5% to 10% of methanol) and then dichloromethane-NH 3 7N in methanol (gradient of 20% to 50% of NH 3 7N in the methanol). The expected product is obtained in the form of a white solid (780 mg, 94%). MS (ESI +) (+0.1%, HCOOH): 170.15 [C 7 H ! jN 3 S + H] + (m / z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-iïSV3-(thiazol-2-ylaminoVpwolidine-l-yl"|-2.3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueStep C: Acid 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9-iïSV3- (thiazol-2-yl-ylaminoVpwolidine "| -2.3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene -5-carboxylic acid
On utilise le procédé de la préparation de 10b en substituant le produit 35a au produit 9a (780 mg, 4,61 mmoles, 3,0 éq.). Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré au méthanol puis filtré. On obtient 462 mg de produit brut. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol). On obtient le produit attendu sous forme de solide jaune (30 mg, 17 %).The process of making 10b is used by substituting product 35a for product 9a (780 mg, 4.61 mmol, 3.0 eq.). The reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is triturated with methanol and then filtered. 462 mg of crude product is obtained. An analytical sample is obtained by chromatography on silica, eluting with the mixture dichloromethane-methanol (gradient from 2.5% to 5% methanol). The expected product is obtained in the form of a yellow solid (30 mg, 17%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 432,18 [Ci9Hi8FN5O4S+H]+ (m/z) F = 275°C.HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 432.18 [C 9 H 8 FN 5 O 4 S + H] + ( m / z) mp 275 ° C.
Exemple 19 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yll- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (36b)Example 19: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9 - [(R) -3- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (36b)
Stade A : Préparation de 34bStage A: Preparation of 34b
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 8a en substituant l'acide (S)-3- hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au produit 6 (1 ,0 g, 5,34 mmoles, 1 ,0 éq.). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 8 :2). On obtient le produit 34b sous forme d'une huile incolore (1 ,8 g, 100 %). Spectre RMN 1H (CDCl3) : δ 7,60 (d, IH, J = 3,7), 7,02 (d, IH, J = 3,6), 5,73-5,62 (m, The process described in the preparation of 8a is used substituting (S) -3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester for product 6 (1.0 g, 5.34 mmol, 1.0 g eq.). The crude product obtained is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (1: 0 to 8: 2). The product 34b is obtained in the form of a colorless oil (1.8 g, 100%). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.60 (d, 1H, J = 3.7), 7.02 (d, 1H, J = 3.6), 5.73-5.62 (m,
IH), 3,40-3,31 (m, IH), 3,74-3,67 (m, 3H), 2,52-2,39 (m, IH), 2,22-2,13 (m, IH), 1,57 (s, 9H), 1,46 (s, 9H). Stade B : Préparation de 35b1H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 3H), 2.52-2.39 (m, 1H), 2.22-2.13 ( m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.46 (s, 9H). Stage B: Preparation of 35b
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4c en substituant le produit 34b au produit 3c, (1,8 g, 4,87 mmoles) avec 15 ml de HCl 4N dans le dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 20 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (900 mg, 100 %).The method described in the preparation of 4c was used substituting product 34b for product 3c (1.8 g, 4.87 mmol) with 15 ml of 4N HCl in dioxane. The residue is purified by chromatography on silica, eluting with the dichloromethane-NH 3 7N mixture in the methanol (gradient from 5% to 20% of NH 3 7N in methanol). The expected product is obtained in the form of a white solid (900 mg, 100%).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 170,17 [C7H1, N3S+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 170.17 [C 7 H 1 , N 3 S + H] + (m / z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-iïRV3-ftMazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl>2.3- dihvdro-6H- 1 -oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueStep C: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-fluoro-3-ylazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl) 2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3-diaza-diaza phenalene-5-carboxylic
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c, en substituant le produit 35b au produit 4c (900 mg, 5,32 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré à l'eau puis filtré. Le résidu ainsi obtenu est trituré dans le méthanol puis filtré et séché. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (440 mg, 77 %).The method described in the preparation of 5c is used, substituting 35c for product 4c (900 mg, 5.32 mmol, 4.0 eq). The reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is triturated with water and then filtered. The residue thus obtained is triturated in methanol and then filtered and dried. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (440 mg, 77%).
HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : > 95 %HPLC (gradient 5% to 80% ACN in H 2 O):> 95%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 432,12 [C19H18FN5O4S+H]= (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 432.12 [C 19 H 18 FN 5 O 4 S + H] = (m / z)
F = 245-250°C, décomposition. Exemple 20 : Acide 9-[3-(4,5-dihydro-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl1-8-fluoro-3- méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénaIène-5-carboxylique (40)M.p. 245-250 ° C, decomposition. Example 20: 9- [3- (4,5-Dihydro-thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-acid -oxa-3,3a-diaza-phenylene-5-carboxylic acid (40)
Stade A : Préparation de 37Stage A: Preparation of 37
A une solution à -78°C du produit 14 (1 ,5 g, 8,05 mmoles, 1,0 éq.) dans le dichlorométhane anhydre (40 m) on ajoute 1 ,81 g de thiocarbonylimidazole (9,66 mmoles, 1 ,2 éq.). Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant une nuit en laissant remonter la température. Le milieu réactionnel est lavé à l'eau, la phase organique est séchée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 7 :3) et on obtient le produit attendu 37 sous forme d'une huile incolore (1 ,29 g, 70 %)/. Stade B : Préparation de 38 To a solution at -78 ° C of the product 14 (1.5 g, 8.05 mmol, 1.0 eq.) In anhydrous dichloromethane (40 m) is added 1.81 g of thiocarbonylimidazole (9.66 mmol, 1, 2 eq.). The reaction medium is kept stirring overnight, allowing the temperature to rise. The reaction medium is washed with water, the organic phase is dried and then concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (9: 1 to 7: 3) and the expected product is obtained in the form of a colorless oil (1.29 g, 70%). /. Stage B: Preparation of 38
A une solution de 1,87 g du produit 37 (8,19 mmoles, 1,0 éq.) dans 30 ml de THF anhydre on ajoute 2,3 g de triéthylamine (16,38 mmoles, 2,0 éq.) et 1,14 g de chlorhydrate de 2-chloroéthylamine (9,33 mmoles, 1,14 éq.). Après 18 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est porté au reflux pendant une journée. Après refroidissement, les sels sont obtenus, sont filtrés et le filtrat est purifié sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant à l'acétate d'éthyle puis au mélange dichlorométhane- méthanol (gradient de 5 % à 15 % de méthanol) et on obtient le produit 38 sous forme d'une huile incolore (1,9 g, 85 %). Stade C : Préparation de 39To a solution of 1.87 g of the product 37 (8.19 mmol, 1.0 eq) in 30 ml of anhydrous THF was added 2.3 g of triethylamine (16.38 mmol, 2.0 eq.) And 1.14 g of 2-chloroethylamine hydrochloride (9.33 mmol, 1.14 eq.). After 18 hours at room temperature, the reaction medium is refluxed for one day. After cooling, the salts are obtained, are filtered and the filtrate is purified under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica, eluting with ethyl acetate and then with the dichloromethane-methanol mixture (gradient of 5% to 15% of methanol) and the product 38 is obtained in the form of a colorless oil (1 9 g, 85%). Stage C: Preparation of 39
On utilise le procédé décrit dans la préparation des produits 4a-4b en substituant le produit 38 aux produits 3a-3b (1,9 g, 7,00 mmoles). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 10 % de méthanol) puis au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 10 % à 30 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (0,5 g, 42 %).The method described in the preparation of products 4a-4b is used substituting product 38 for products 3a-3b (1.9 g, 7.00 mmol). The residue is purified by chromatography on silica, eluting with the dichloromethane-methanol mixture (gradient from 5% to 10% methanol) and then with the dichloromethane-NH 3 7N mixture in methanol (gradient of 10% to 30% of NH 3 7N in methanol). The expected product is obtained in the form of a colorless oil (0.5 g, 42%).
Stade D : Acide 9-r3-(4,5-dihvdro-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl]-8-fluoro-3-méthyl-6- oxo-23-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueStage D: 9- [3- (4,5-Dihydro-thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-23-dihydro-6H-1-oxa acid -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
On utilise le procédé pour la préparation de 10b en substituant le produit 39 au produitThe process for the preparation of 10b is used by substituting product 39 for the product
9b (500 mg, 2,92 mmoles, 2,7 éq.). Le milieu réactionnel est filtré (125 mg de produit brut).9b (500 mg, 2.92 mmol, 2.7 eq.). The reaction medium is filtered (125 mg of crude product).
Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (30 mg, 6,5 %).An analytical sample is obtained by chromatography on silica eluting with the dichloromethane-methanol mixture (gradient from 2.5% to 5% methanol). The expected product is obtained in the form of a yellow oil (30 mg, 6.5%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 434,0 [Cl9H20FN5O4S+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+0.1% HCOOH): 434.0 [C l9 H 20 FN 5 O 4 S + H] + (m / z)
F = 265-267°C, décomposition. Exemple 21 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-f3-(ri,2,4]triazolo-l-yl)-pyrrolidinel- -2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénaIène-5-carboxylique et acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-f3- C[1.3.41triazolo-l-ylV pyrrolidine- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (44a-44b)M.p. 265-267 ° C, decomposition. Example 21: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (R, 2,4-triazolo-1-yl) -pyrrolidin-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3 3α-diaza-phenylene-5-carboxylic acid and 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- [1,3,4] triazolo-1-yl) pyrrolidine-2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (44a-44b)
Stade A : Préparation de 42a-42bStage A: Preparation of 42a-42b
\ __^ and/or \__j N-N N_.## EQU1 ##
(and/or = et/ou)(and / or = and / or)
Les produits sont obtenus selon le procédé décrit dans la demande US 2003/0225107 en substituant l'acide 3-hydfoxy-pyrrolidine-l-yl carbamique, tert-butyl ester au 5(R)-3-[4-(l- cyanocyclopropan-l-yl]-5-hydroxy méthyloxazolidine-2-one (1,6 g, 8,54 mmoles, 1,0 éq.), le diéthylazodicarboxylate au tétraméthylazodicarboxamide, la triphénylphosphine à la butylphosphine et le tétrahydrofurane au benzène. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7 :3 à 0 :1), on obtient un mélange de produits 42a-42b sous forme d'une huile incolore (845 mg, 42 %). Stade B : Préparation de 43a-43bThe products are obtained according to the process described in application US 2003/0225107 by substituting 3-hydoxy-pyrrolidin-1-yl carbamic acid, tert-butyl ester with 5 (R) -3- [4- (1-cyanocyclopropan) 1-yl] -5-hydroxy-methyloxazolidin-2-one (1.6 g, 8.54 mmol, 1.0 eq.), tetramethylazodicarboxamide diethylazodicarboxylate, butylphosphine triphenylphosphine and benzene tetrahydrofuran. The crude product obtained is purified by chromatography on silica eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (7: 3 to 0: 1) to give a mixture of products 42a-42b in the form of a colorless oil (845 mg, 42%). Stage B: Preparation of 43a-43b
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 4a-4b en substituant le mélange 42a-The process described for the preparation of 4a-4b is used substituting the mixture 42a.
42b au mélange 3a-3b (950 mg, 3,98 mmoles). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 10 % de méthanol) puis dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 10 % à 30 % de NH3 7N dans le méthanol). Un mélange de produit 43a-43b est obtenu sous forme d'une huile jaune (555 mg, 100 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 139,22 [C6H,0N4+H]+ (m/z)42b to the mixture 3a-3b (950 mg, 3.98 mmol). The residue is purified by chromatography on silica eluting with dichloromethane-methanol (gradient from 5% to 10% methanol) and then dichloromethane-NH 3 7N in methanol (gradient of 10% to 30% of NH 3 7N in methanol). ). A product mixture 43a-43b is obtained as a yellow oil (555 mg, 100%). MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 139.22 [C 6 H, O N 4 + H] + (m / z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(TL2,41triazolo-l-yl)-pyrrolidinel- -2.3-dihvdro- 6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique et acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-|3- ([ 1 ,3,4]triazolo- 1 -yl)- pyrrolidine- 2,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueStep C: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (1H-2,4-triazol-1-yl) -pyrrolidinyl-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza) phenalene-5-carboxylic acid and 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- [1, 3,4] triazol-1-yl) pyrrolidine-2,3-dihydro-6H-1 oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
Les produits attendus sont préparés en utilisant le procédé de la préparation de 5a en substituant le mélange des produits 43a-43b au produit 4a (555 mg, 4,02 mmoles, 2,8 éq.). Le précipité est filtré et lavé à l'eau. Le résidu est trituré dans le méthanol chaud et après filtration on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (371 mg, 65 %).The expected products are prepared using the process of the preparation of 5a by substituting the product mixture 43a-43b for product 4a (555 mg, 4.02 mmol, 2.8 eq.). The precipitate is filtered and washed with water. The residue is triturated in hot methanol and after filtration the expected product is obtained in the form of a yellow solid (371 mg, 65%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ES1+) (+0,1 %, HCOOH) : 401,2 [Ci8H17FN6O4+H]+ (m/z)MS (ES +) (+ 0.1%, HCOOH): 401.2 [C 8 H 17 FN 6 O 4 + H] + (m / z)
F = 277-279°CMp 277-279 ° C
Exemple 22 : Acide 8-fluoro-3-mémyl-6-oxo-9-[3-(π.231triazolo-l-yl)-pyrrolidine]- -2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique et acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3- ([1.2,5]triazolo-l -yl)- pyrrolidine- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (49a-49b)EXAMPLE 22 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (1H-triazolo-1-yl) -pyrrolidine] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a diaza-phenalene-5-carboxylic acid and 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (1,2,5) triazolo-1-yl) pyrrolidine-2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (49a-49b)
Stade A : Préparation de 47a-47bStage A: Preparation of 47a-47b
Le produit est préparé selon le procédé décrit dans US 2003/0225107 en substituant l'acide 3-méthanesulfonylhydroxy-pyrrolidine-l-yl carbamique, tert-butyl ester à la 5(R)-3- [4-(l-cyanocyclopropan-l-yl]-5-méthane-sulfonyloxyméthyloxazolidin-2-one (1,6 g, 8,53 mmoles, 1,0 éq.). Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 1 :1) et on obtient 47a-47b sous forme de solide blanc (1,4 g, 69 %). Stade B : Préparation de 48a-48b The product is prepared according to the process described in US 2003/0225107 by substituting 3-methanesulfonylhydroxy-pyrrolidin-1-yl carbamic acid, tert-butyl ester for 5 (R) -3- [4- (1-cyanocyclopropane) 1-yl] -5-methanesulfonyloxymethyloxazolidin-2-one (1.6 g, 8.53 mmol, 1.0 eq.) The crude product is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-acetate mixture. ethyl (1: 0 to 1: 1) to give 47a-47b as a white solid (1.4 g, 69%) Step B: Preparation of 48a-48b
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 4c en substituant le produit 47a-47b au produit 3c (1,9 g, 7,97 mmoles, 1,0 éq.) avec 10 ml de HCl 4N dans le dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant avec le dichlorométhane-NFb 7N dans le méthanol (gradient de 0 % à 10 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'un produit blanc (807 mg, 73 %).The method described for the preparation of 4c was used substituting product 47a-47b for product 3c (1.9 g, 7.97 mmol, 1.0 eq) with 10 ml of 4N HCl in dioxane. The residue is purified by chromatography on silica, eluting with dichloromethane-NFb 7N in methanol (gradient from 0% to 10% of NH 3 7N in methanol). The expected product is obtained in the form of a white product (807 mg, 73%).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 139,05 [C6H,0N4+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 139.05 [C 6 H, O N 4 + H] + (m / z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-r3-fπ.2.31triazolo-l-yl)-pyrrolidine]- -2,3-dihydro- 6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique et acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3- Step C: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-r3-fι.2.31-triazolo-1-yl) -pyrrolidine] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3.3α diaza-phenalene-5-carboxylic acid and 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3-
On utilise le procédé décrit dans la préparation 5c en substituant le produit 48a-48b au produit 4c (800 mg, 5,79 mmoles, 3,0 éq.). Le milieu réactionnel est versé dans Péthanol. Le précipité est filtré puis lavé au méthanol et on obtient le produit obtenu sous forme d'un solide jaune (641 mg, 83 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 %The method described in Preparation 5c is used by substituting product 48a-48b for product 4c (800 mg, 5.79 mmol, 3.0 eq.). The reaction medium is poured into ethanol. The precipitate is filtered and then washed with methanol and the product obtained is obtained in the form of a yellow solid (641 mg, 83%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 400,99 [C,8HI7FN6O4+H]+ ( m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 400.99 [C, 8 H 17 FN 6 O 4 + H] + (m / z)
F = 278-279°C (décomposition)M.p. 278-279 ° C (decomposition)
Exemple 23 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([l,2,31triazol-l-yl')-pyrrolidine-l-yl]-2,3- dihydro-6H-l -oxa-3.3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (49a)Example 23: Acid 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3 - ([l, 2,31triazol-l-yl ') pyrrolidine-l-yl] -2,3-dihydro-6H- l-oxa-3.3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (49a)
Stade A : Préparation de 47aStage A: Preparation of 47a
Le produit obtenu est préparé selon le procédé décrit dans la demande US 2003/0225107, en substituant l'acide 3-azido-pyrrolidine-l-yl carbamique, tert-butyl ester à la 5(R)-azidométhyl-3-[4-(l-cyanocyclopropan-l-yl)phényl]oxazolidin-2-one (1,5 g, 7,07 mmoles, 1,0 éq.)- Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et on obtient le produit 47a sous forme d'une huile jaune (1,7 g, 100 %). Stade B : Préparation de 48a The product obtained is prepared according to the process described in application US 2003/0225107, substituting 3-azido-pyrrolidin-1-yl carbamic acid, tert-butyl ester for 5 (R) -azidomethyl-3- [4] - (1-cyanocyclopropan-1-yl) phenyl] oxazolidin-2-one (1.5 g, 7.07 mmol, 1.0 eq.) - The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure and the product is obtained 47a as a yellow oil (1.7 g, 100%). Stage B: Preparation of 48a
On utilise le procédé décrit dans la préparation 4c en substituant le produit 47a au produit 3c (1,7 g, 7,07 mmoles) avec 10 ml de HCl 4N dans Ie dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométahne-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 0 % à 5 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (900 mg, 92 %).The process described in Preparation 4c is used substituting product 47a for product 3c (1.7 g, 7.07 mmol) with 10 ml of 4N HCl in dioxane. The residue is purified by chromatography on silica, eluting with the dichloromethane-NH 3 7N mixture in methanol (gradient from 0% to 5% of NH 3 7N in methanol). The expected product is obtained in the form of a white solid (900 mg, 92%).
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-r3-fπ,2.31triazol-l-vn-pyrrolidine-l-yl]-2,3- dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyIiqueStage C: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-r3-fπ, 2.31-triazol-1-yn-pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c en substituant le produit 48a au produit 4c (1,03 g, 7,45 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est versé dans l'éthanol, le précipité est filtré et lavé au méthanol. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (580 mg, 78 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 %The process described in the preparation of 5c was used substituting product 48a for product 4c (1.03 g, 7.45 mmol, 4.0 eq.). The reaction medium is poured into ethanol, the precipitate is filtered and washed with methanol. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (580 mg, 78%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 401,19 [C18Hi7FN6O4+H]+ (m/z) F = 265°C (décomposition).MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 401.19 [C 18 H 7 FN 6 O 4 + H] + (m / z) m = 265 ° C (dec).
Exemple 24 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(lH-tétrazol-5-yl)-pyrrolidine-l-yl]-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (54)Example 24: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (1H-tetrazol-5-yl) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa 3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (54)
Stade A : Préparation de 51 1VStage A: Preparation of 51 1 V
Q CNQ CN
A une solution de 4,66 g d'acide 3-méthanesulfonylhydroxy-pyrrolidine-l-yl carbamique, tert-butyl ester (18,7 mmoles, 1,0 éq.) dans 10 ml l'acétonitrile, on ajoute 10 g de cyanure de tétrabutylammonium (37,4 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à 650C toute une nuit. Après refroidissement, le mélange est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Les extraits organiques sont séchés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le produit brut obtenu est chromatographié sur silice, en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 1 :1) et on obtient le produit 51 attendu sous forme d'une huile jaune (2,9 g, 79 %). Stade B : Préparation de 52To a solution of 3.66 g of 3-methanesulfonylhydroxy-pyrrolidin-1-yl carbamic acid, tert-butyl ester (18.7 mmol, 1.0 eq) in 10 ml of acetonitrile, 10 g of tetrabutylammonium cyanide (37.4 mmol, 2.0 eq.). The reaction medium is stirred at 65 ° C. overnight. After cooling, the mixture is diluted with ethyl acetate and washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate. The organic extracts are dried and then concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product obtained is chromatographed on silica, eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (1: 0 to 1: 1), and the expected product 51 is obtained in the form of a yellow oil (2.9 g, 79%). ). Stage B: Preparation of 52
A une solution de 1,0 g du produit 51 (5,1 mmoles, 1,0 éq.) dans 10 ml de toluène, on ajoute 0,497 g d'azoture de sodium (7,64 mmoles, 1 ,5 éq.) et du chlorhydrate de triéthylamine, puis le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 100°C pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle puis dilué à l'eau. Les extraits organiques sont séchés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographié sur silice en éluant au dichlorométhane à 5 % de méthanol et on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (1,0 g, 82 %). Stade C : Préparation de 53To a solution of 1.0 g of product 51 (5.1 mmol, 1.0 eq) in 10 ml of toluene is added 0.497 g of sodium azide (7.64 mmol, 1.5 eq). and triethylamine hydrochloride, and the reaction mixture is stirred at 100 ° C for 24 hours. After cooling, the medium is diluted with ethyl acetate and then diluted with water. The organic extracts are dried and then concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product obtained is purified by chromatography on silica eluting with dichloromethane at 5% methanol and the expected product is obtained in the form of a yellow oil (1.0 g, 82%). Stage C: Preparation of 53
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5c en substituant le produit 52 au produit 3c (1,09 g, 4,56 mmoles, 1,0 éq.) avec 10 ml d'HCl 4N dans le dioxane. Le résidu est trituré dans le dichlorométhane puis filtré. Le produit obtenu est trituré de nouveau avec NH3 The method described for the preparation of 5c is used by substituting product 52 for product 3c (1.09 g, 4.56 mmol, 1.0 eq) with 10 ml of 4N HCl in dioxane. The residue is triturated in dichloromethane and then filtered. The product obtained is triturated again with NH 3
7N dans le méthanol puis évaporé sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide beige (780 mg, 100 %).7N in methanol and then evaporated under reduced pressure. The expected product is obtained in the form of a beige solid (780 mg, 100%).
Stade D : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-r3-πH-tétrazol-5-ylVpyrrolidine-l-yll-2.3- dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxvlique On utilise le procédé décrit dans la préparation du produit 5c en substituant le produit 53 au produit 4c (780 mg, 5,61 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est versé dans l'éthanol et le précipité est filtré. Le résidu est trituré dans l'eau puis filtré, puis dans le méthanol et enfin dans le dichlorométhane et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (60 mg, 11 %).Stage D: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-r-1H-tetrazol-5-yl) pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene 5-carboxylic acid The process described in the preparation of product 5c is used substituting product 53 for product 4c (780 mg, 5.61 mmol, 4.0 eq). The reaction medium is poured into ethanol and the precipitate is filtered. The residue is triturated in water and then filtered, then in methanol and finally in dichloromethane and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (60 mg, 11%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 90 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 90%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 402,28 [C,7H16FN7θ4+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 402.28 [C, 7 H 16 FN 7 θ 4 + H] + (m / z)
F = 250°C (décomposition). Exemple 25 : Acide 8-fluoro-9- {3-[(furan-2-carbonyl)-aminolpyrrolidine-l-yl|-3-méthyl-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (57a)Mp = 250 ° C (decomposition). Example 25 8-Fluoro-9- {3 - [(furan-2-carbonyl) -aminolpyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3 , 3α-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (57a)
Stade A : Préparation de 55aStage A: Preparation of 55a
On utilise le procédé décrit dans la préparation du produit 11 en substituant le produit 14 au produit 1 (1,0 g, 4,97 mmoles, 1,0 éq.). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8 :2 à 0 :1) et on obtient le produit 55a (1 ,29 g, 92 %) sous forme d'un solide blanc. Stade B : Préparation de 56aThe method described in the preparation of product 11 is used by substituting product 14 for product 1 (1.0 g, 4.97 mmol, 1.0 eq.). The crude product obtained is purified by chromatography on silica eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (8: 2 to 0: 1) and the product 55a (1.29 g, 92%) is obtained in the form of a solid. White. Stage B: Preparation of 56a
On utilise le procédé décrit dans la préparation du produit 4c en substituant le produit 55a au produit 3c (1 ,29 g, 4,60 mmoles, 1,0 éq.) avec 10 ml de HCl 4N dans l'isopropanol et en remplaçant le dichlorométhane par l'acétate d'éthyle. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-10 % de méthanol puis dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 0 % à 10 % de NH3 7N dans le méthanol). On obtient le produit attendu sous forme d'une gomme blanche (725 mg, 87 %).The process described in the preparation of product 4c is used by substituting product 55a for product 3c (1.29 g, 4.60 mmol, 1.0 eq.) With 10 ml of 4N HCl in isopropanol and replacing dichloromethane with ethyl acetate. The residue is purified by chromatography on silica eluting with dichloromethane-10% methanol and then dichloromethane-NH 3 7N in methanol (gradient from 0% to 10% of NH 3 7N in methanol). The expected product is obtained in the form of a white gum (725 mg, 87%).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 181,33 [C9Hi2N2O2+H ]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-9-(3-[(ruran-2-carbonyl)-amino]-pyrrolidine-l-yll-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueMS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 181.33 [C 9 H 2 N 2 O 2 + H] + (m / z) Step C: 8-fluoro-9- (3 - [( R 2 -carbonyl) -amino] -pyrrolidin-1-yl-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid
On utilise le procédé de la préparation du produit 5a, en substituant le produit 56a au produit 4a (725 mg, 4,02 mmoles, 3,0 éq.), après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré. Le produit brut est trituré dans l'éthanol bouillant puis filtré et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (497 mg, 84 %).The process of preparing product 5a is used, substituting product 56a for product 4a (725 mg, 4.02 mmol, 3.0 eq.), After cooling, the reaction medium is filtered. The crude product is triturated in boiling ethanol and then filtered and the expected product is obtained in the form of a beige solid (497 mg, 84%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 443,1 [C2iH19FN4O6+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 443.1 [C 2 H 19 FN 4 O 6 + H] + (m / z)
F = 306-308°C Exemple 26 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9- [3-(3,3,3-trifluoro-propionyIamino)- Pyrrolidine-l-yll-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (57c)Mp = 306-308 ° C Example 26: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (3,3,3-trifluoropropionylamino) pyrrolidin-1-yl) -2,3- Dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (57c)
Stade A : Préparation de 55cStage A: Preparation of 55c
On utilise le procédé pour la préparation de 55b, en substituant le chlorure de 3,3,3- trifluoro-propionyle au chlorure de cyclopentanecarbonyle (2,3 g, 15,30 mmoles, 1,5 éq.), le produit attendu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au cyclohexane-acétate d'éthyle (8 :2 à 1 :1) on obtient le produit 55c sous forme d'une huile jaune pâle (1,4 g, 46 %). Stade B : Préparation de 56c The process for the preparation of 55b is used, substituting 3,3,3-trifluoropropionyl chloride for cyclopentanecarbonyl chloride (2.3 g, 15.30 mmol, 1.5 eq.), The expected product is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (8: 2 to 1: 1) gives the product 55c as a pale yellow oil (1.4 g, 46%). Stage B: Preparation of 56c
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4a-4b en substituant le produit 50c au produit 3a-3b (1,4 g, 4,72 mmoles, 1,0 éq.). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 15 % de méthanol) et on obtient le produit 56c sous forme de sel trifluoroacétique sous forme d'une huile jaune pâle (1,4 g, 100 %).The method described in the preparation of 4a-4b is used substituting the product 50c for product 3a-3b (1.4 g, 4.72 mmol, 1.0 eq.). The residue is purified by chromatography on silica, eluting with the dichloromethane-methanol mixture (gradient of 5% to 15% of methanol) and the product 56c is obtained in the form of a trifluoroacetic salt in the form of a pale yellow oil (1.4 g). g, 100%).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 197,13 [C7HnF3N2O+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 197.13 [C 7 H n F 3 N 2 O + H] + (m / z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3méthyl-6-oxo-9- [3-(3 J J-trifluoro-propionylaminoVpyrrolidine-l- yl^J-dihvdro-όH-l-oxa-S^a-diaza-phénalène-S-carboxylique On utilise le procédé pour la préparation de 5a, en substituant le produit 56c au produitStep C: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (3H-trifluoropropionylamino) -pyrrolidin-1-yl] -DH-dihydro-4H-1-oxa-5H-diaza-phenalene S-Carboxylic The method for the preparation of 5a is used, substituting the product 56c for the product
4a (1,4 g, 4,51 mmoles, 4,0 éq.), et obtient après évaporation à sec sous pression réduite un produit brut que l'on triture dans le méthanol puis dans le méthanol bouillant et on obtient après filtration et séchage le produit attendu sous forme d'un solide jaune (277 mg, 57 %).4a (1.4 g, 4.51 mmol, 4.0 eq.), And after evaporation to dryness under reduced pressure a crude product which is triturated in methanol and then in boiling methanol and is obtained after filtration and drying the expected product as a yellow solid (277 mg, 57%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 90 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 459,0 [C]9Hi8F4N4O5+^+ (m/z)HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 90% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 459.0 [C] 9 H 8 F 4 N 4 O 5 + + (m / z)
F = 292°C (décomposition).M.p. 292 ° C (decomposition).
Exemple 27 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine- l-yl]-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (57d)Example 27: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1- oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (57d)
Stade A : Préparation de 55dStage A: Preparation of 55d
A une solution de 1,67 g à 0°C du produit 14 (8,96 mmoles, 1,0 éq.) dans 25 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,5 ml de triéthylamine (17,93 mmoles, 2,0 éq.). Après 30 minutes, on ajoute 1,9 ml d'anhydride trifluoroacétique (13,45 mmoles, 1,5 éq.) lentement avec 20 mg de DMAP et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Le milieu est ensuite dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau. Les extraits organiques sont séchés puis concentrés à sec sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 7 :3). On obtient le produit 55d sous forme d'une huile (2,03 g, 80 %). Stade B : Préparation de 56d To a solution of 1.67 g at 0 ° C. of product 14 (8.96 mmol, 1.0 eq) in 25 ml of dichloromethane, 2.5 ml of triethylamine (17.93 mmol, 2.0 g) are added. eq.). After 30 minutes, 1.9 ml of trifluoroacetic anhydride (13.45 mmol, 1.5 eq) was added slowly with 20 mg of DMAP and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The medium is then diluted with dichloromethane and washed with water. The organic extracts are dried and then concentrated to dryness under reduced pressure and the residue obtained is purified by chromatography on silica eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (9: 1 to 7: 3). The product 55d is obtained as an oil (2.03 g, 80%). Stage B: Preparation of 56d
On utilise le procédé décrit dans la préparation 4a-4b en substituant le produit 55d au produit 3a-3b (2,03 g, 7,21 mmoles, 1,0 éq.). Le résidu est utilisé sans autre purification. Le produit 56d sous forme de sel trifluoroacétique est obtenu sous forme d'une huile jaune (2,44 g, 100 %).The process described in Preparation 4a-4b is used substituting product 55d for product 3a-3b (2.03 g, 7.21 mmol, 1.0 eq.). The residue is used without further purification. The product 56d in trifluoroacetic salt form is obtained in the form of a yellow oil (2.44 g, 100%).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 182,91 [C6H9F3N2O+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 182.91 [C 6 H 9 F 3 N 2 O + H] + (m / z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-f3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine-l-yl]- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueStage C: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5a, en substituant le produit 56d au produit 4a (1 ,2 g, 4,05 mmoles, 3,0 éq.). Le mélange réactionnel est filtré et le produit est trituré avec du méthanol bouillant puis filtré et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (263 mg, 42 %).The method described for the preparation of 5a was used, substituting 56d for product 4a (1.2 g, 4.05 mmol, 3.0 eq). The reaction mixture is filtered and the product is triturated with boiling methanol and filtered and the expected product is obtained as a yellow solid (263 mg, 42%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 444,9 [Ci8H,6F4N4O5+H]+ (m/z) F = 281-283°CHPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 444.9 [Cl 8 H, 6 F 4 N 4 O 5 + H] + (m / z) mp = 281-283 ° C
Exemple 28 : acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-r(S)-3-(2.2.2-trifluoro-acétylarninoV pyrrolidine-1 -yll-2,3-dihvdro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (57e)Example 28: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-r (S) -3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (57e)
On utilise le procédé déjà utilisé pour la préparation de 5a, en substituant la 3-(S)- (2,2,2)-trifluoroacétylamino-pyrrolidine au produit 4a (1 g, 3,38 mmoles, 3,0 éq.). Le milieu réactionnel est filtré et le précipité est trituré avec du méthanol chaud puis filtré. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (64 mg, 13 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % The process already used for the preparation of 5a is used, substituting 3- (S) - (2,2,2) -trifluoroacetylamino-pyrrolidine for product 4a (1 g, 3.38 mmol, 3.0 eq.). . The reaction medium is filtered and the precipitate is triturated with hot methanol and filtered. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (64 mg, 13%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 445,3 [ClgH]6F4N4θ5+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+0.1% HCOOH): 445.3 [C H g] 6F4 N 4 θ 5 + H] + (m / z)
F = 273-275°CMp 273-275 ° C
Exemple 29 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-f(R)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)- pyrrolidine-l-yll-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (57f)Example 29: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- (R) -3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-6H 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (57f)
On utilise le procédé déjà utilisé pour la préparation 5a en substituant la 3-(R)-(2,2,2)- trifluoroacétylamino-pyrrolidine (1,5 g, 5,06 mmoles, 3,0 éq.)au produit 4a . Le milieu réactionnel est filtré et le précipité est trituré dans le méthanol chaud puis filtré et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (375 mg, 50 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 445,2 [Ci8H16F4N4O^H]+ (m/z)The process already used for Preparation 5a is used by substituting 3- (R) - (2,2,2) -trifluoroacetylamino-pyrrolidine (1.5 g, 5.06 mmol, 3.0 eq.) For product 4a. . The reaction medium is filtered and the precipitate is triturated in hot methanol and filtered and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (375 mg, 50%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99% MS (ESI +) (+0.1% HCOOH): 445.2 [Ci 8 H 16 F 4 N 4 O ^ H] + ( m / z)
F = 273-275°CMp 273-275 ° C
Exemple 30 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-f(S)-3-(trifluorométhansulfonyl-amino)- pyrrolidine-1 -vn-2.3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (60a)Example 30: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- (S) -3- (trifluoromethanesulfonylamino) pyrrolidine-1-yn-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a -diaza-phenalene-5-carboxylic acid (60a)
Stade A : Préparation de 58a Stage A: Preparation of 58a
A une solution à 0°C de 1,5 g du produit 14 (8,05 mmoles, 1,0 éq.) dans du dichlorométhane (30 ml), on ajoute 3,4 ml de triéthylamine (24,16 mmoles, 3,0 éq.). Après 15 minutes, on ajoute lentement 1,7 ml d'anhydride trifluorométhane-sulfonique et le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 6 heures. Le milieu est dilué ensuite avec le dichlorométhane et lavé ensuite avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. L'extrait organique est séché puis concentré à sec sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (9 :1 à 6 :4) et on obtient le produit 58a attendu sous forme d'une huile jaune (1,1 g, 42 %).To a solution at 0 ° C of 1.5 g of product 14 (8.05 mmol, 1.0 eq) in dichloromethane (30 ml), 3.4 ml of triethylamine (24.16 mmol, 3 ml) were added. , 0 eq.). After 15 minutes, 1.7 ml of trifluoromethanesulfonic anhydride are slowly added and the reaction medium is stirred at ambient temperature for 6 hours. The medium is then diluted with dichloromethane and then washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The organic extract is dried and then concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product obtained is purified by chromatography on silica, eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (9: 1 to 6: 4) and the expected product 58a is obtained in the form of a yellow oil (1.1 g, 42%).
Stade B : Préparation de 59aStage B: Preparation of 59a
On utilise le procédé décrit dans la préparation 4a-4b en substituant le produit 58a au produit 3a-3b (1,1 g, 3,45 mmoles, 1,0 éq.). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 15 % de méthanol).The process described in Preparation 4a-4b is used substituting product 58a for product 3a-3b (1.1 g, 3.45 mmol, 1.0 eq.). The residue is purified by chromatography on silica eluting with the dichloromethane-methanol mixture (gradient of 5% to 15% of methanol).
On obtient le produit 59a attendu sous forme d'un sel d'acide trifluoroacétique sous forme d'une huile jaune (1,0 g, 87 %).The expected product 59a is obtained as a trifluoroacetic acid salt as a yellow oil (1.0 g, 87%).
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-( trifluorométhansulfonylamino)- pyrrolidine-l-yl]-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueStage C: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9 - [(S) -3- (trifluoromethanesulfonylamino) pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3 3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
En utilisant le procédé utilisé dans la préparation de 5a en substituant le produit 59a au produit 4a (1,0 g, 3,01 mmoles, 3,5 éq.), après évaporation sous pression réduite on obtient le produit brut qui est trituré dans le méthanol chaud et filtré puis le produit obtenu est de nouveau trituré dans le méthanol bouillant, filtré et séché et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (30 mg, 6 %).Using the process used in the preparation of 5a by substituting product 59a for product 4a (1.0 g, 3.01 mmol, 3.5 eq), after evaporation under reduced pressure the crude product which is triturated in the methanol is heated and filtered and the product obtained is again triturated in boiling methanol, filtered and dried and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (30 mg, 6%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 459,0 [CπHi6F4N4O6S+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 459.0 [C 16 H 6 F 4 N 4 O 6 S + H] + (m / z)
F = 270-2720C Exemple 31 : Acide 8-fluoro-9-(3-méthanesulfonylamino-pyrrolidine-l-yl)-3-méthyl-6-oxo- 2.3-dihvdro-6H-l-oxa-3.3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (60b)F = 270-272 ° C Example 31: 8-Fluoro-9- (3-methanesulfonylamino-pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (60b)
On utilise le procédé décrit dans la préparation du produit 5c en substituant le produit 4c par la 3-méthanesulfonylamino pyrrolidine (1,22 g, 7,44 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans le méthanol puis filtré. Le produit obtenu est trituré de nouveau dans un mélange dichlorométhane-méthanol et filtré et séché et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (390 mg, 49 %).The process described in the preparation of product 5c is used by substituting 4c for 3-methanesulfonylamino pyrrolidine (1.22 g, 7.44 mmol, 4.0 eq). The reaction medium is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in methanol and then filtered. The product obtained is triturated again in a dichloromethane-methanol mixture and filtered and dried, and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (390 mg, 49%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 426,87 [Ci7Hi9FN4O6S+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 426.87 [C 7 H 9 FN 4 O 6 S + H] + (m / z)
F = 261 °C (décomposition)M.p. 261 ° C (decomposition)
Exemple 32 : Acide 8-fluoro-9-[(R,S)-4-hvdroxy-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l-yl]-3-méthyl-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (75a)Example 32: 8-Fluoro-9 - [(R, S) -4-hydroxy-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (75a)
Stade A : Préparation de 73 aStage A: Preparation of 73 a
Le produit 73a a été préparé selon le procédé décrit par Di Cesare et al, J Med Chem 1992, 35, (22), 4205-13, en utilisant au départ la (+/-)-pantolactone. Stade B : Préparation de 74a Product 73a was prepared according to the method described by Di Cesare et al., J Med Chem 1992, 35, (22), 4205-13, initially using (+/-) - pantolactone. Stage B: Preparation of 74a
A une solution de 1 ,0 g de 73 a (4,87 mmoles, 1 ,0 éq.) dans 20 ml de méthanol, on ajoute 100 mg de palladium sur charbon et 1,95 ml de HCl 5N dans Pisopropanol (1,95 ml, 9,74 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est hydrogéné à pression atmosphérique et température ambiante pendant 48 heures. On filtre le milieu réactionnel sur Celite® et évapore sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange de dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 40 % de NH3 7N dans le méthanol) et obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (170 mg, 30 %). Stade C : Acide 9-f(R.S)-4-hvdroxy-3.3-diméthyl-pyrrolidine-l-ylV8-fluoro-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueTo a solution of 1.0 g of 73 g (4.87 mmol, 1.0 eq) in 20 ml of methanol is added 100 mg of palladium-on-charcoal and 1.95 ml of 5N HCl in isopropanol (1, 95 ml, 9.74 mmol, 2.0 eq). The reaction medium is hydrogenated at atmospheric pressure and ambient temperature for 48 hours. The reaction medium is filtered through Celite® and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica eluting with a mixture of dichloromethane-NH 3 7N in methanol (gradient of 5% to 40% of 7N NH 3 in methanol) and the expected product is obtained in the form of a white solid ( 170 mg, 30%). Step C: 9-f (RS) -4-hydroxy-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a diaza-phenalene-5-carboxylic
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c en substituant le produit 74a au produit 4c (170 mg, 1,48 mmole, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite, le résidu est trituré dans l'eau et filtré. Le solide obtenu est trituré dans l'éthanol, filtré et lavé au méthanol. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange de dichlorométahne-méthanol à 2 %, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (40 mg, 14 %).The process described in the preparation of 5c was used substituting product 74a for product 4c (170 mg, 1.48 mmol, 2.0 eq.). The reaction medium is evaporated under reduced pressure, the residue is triturated in water and filtered. The solid obtained is triturated in ethanol, filtered and washed with methanol. An analytical sample is obtained by chromatography on silica eluting with the mixture of 2% dichloromethane-methanol, the expected product is obtained in the form of a yellow solid (40 mg, 14%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 90 %.HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 90%.
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 377,69 [CigH20FN3O5+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 377.69 [C 10 H 20 FN 3 O 5 + H] + (m / z)
F = 2810C (décomposition)F = 281 0 C (decomposition)
Exemple 33 : Acide 9-((R,S)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (75b)Example 33: 9 - ((R, S) -4-amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (75b)
Stade A : Préparation de 74bStage A: Preparation of 74b
74b a été préparé selon le procédé décrit par Di Cesare et al, J Med Chem 1992, 35, (22), 4205-13, en utilisant au départ la (+/-)pantolactone. 74b was prepared according to the method described by Di Cesare et al., J Med Chem 1992, 35, (22), 4205-13, initially using (+/-) pantolactone.
Stade B : Acide 9-((R.Sy4-amino-33-dimémyl-pmolidine-l-ylV8-fluoro-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique En utilisant le procédé décrit dans la préparation de 5a, on obtient le produit 75b à partir de "UBE-4" (304 mg, 1,07 mmole, 1,0 éq.), 74b (370 mg, 3,24 mmoles, 3,0 éq.) dans 8 ml de pyridine et 0,24 ml de N-méthylmorpholine. (2,16 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange méthanol- triéthylamine (gradient de 0 % à 1 % de triéthylamine) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (40 mg, 21 %).Step B: 9 - ((R) -Si-4-amino-33-dimethyl-pmolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3-en diaza-phenalene-5-carboxylic acid Using the method described in the preparation of 5a, the product 75b is obtained from "UBE-4" (304 mg, 1.07 mmol, 1.0 eq.), 74b (370 mg). mg, 3.24 mmol, 3.0 eq) in 8 ml of pyridine and 0.24 ml of N-methylmorpholine (2.16 mmol, 2.0 eq.) The medium is evaporated and the residue is purified by chromatography on silica eluting with the methanol-triethylamine mixture (gradient from 0% to 1% triethylamine) and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (40 mg, 21%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 376,93 [C,8H2,FN4O4+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+0.1% HCOOH): 376.93 [C 8 H 2 FN 4 O 4 + H] + (m / z)
F = 237°C (décomposition) Exemple 34 : Acide 9-((S)-4-amino-3,3-diméthyl-pyiτolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo- 2.3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (75c)Mp: 237 ° C (decomposition) Example 34: 9 - ((S) -4-Amino-3,3-dimethyl-pyilolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo acid dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (75c)
En utilisant le procédé décrit dans la préparation de 5a et on obtient le produit 75c à partir de 630 mg du "UBE-4" (2,23 mmoles, 1,0 éq.), 1,1 g de (S)-4-amino-3,3-diméthyl- pyrrolidine (7,30 mmoles, 3,3 éq.) dans 20 ml de pyridine et 1,0 ml de N-méthylmorpholine (9,10 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé et le résidu est trituré dans le méthanol bouillant et l'éthanol et filtré puis séché. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (144 mg, 10 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 %Using the method described in the preparation of 5a, and product 75c is obtained from 630 mg of "UBE-4" (2.23 mmol, 1.0 eq.), 1.1 g of (S) -4 -amino-3,3-dimethylpyrrolidine (7.30 mmol, 3.3 eq) in 20 ml of pyridine and 1.0 ml of N-methylmorpholine (9.10 mmol, 4.0 eq). The reaction medium is evaporated and the residue is triturated in boiling methanol and ethanol and filtered and dried. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (144 mg, 10%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ES1+) (+0,1 %, HCOOH) : 377,4 [Ci8H2,FN4O4+H]+ (m/z) F = 230°C (décomposition)MS (ES 1 +) (+ 0.1%, HCOOH): 377.4 [C 8 H 2 , FN 4 O 4 + H] + (m / z) F = 230 ° C (decomposition)
Exemple 35 : Acide 9-((R)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l-yl')-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (75d) Example 35: 9 - ((R) -4-amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl ' ) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1 acid -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (75d)
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5a, on obtient le produit 75d à partir de 140 mg de "UBE-4" (0,50 mmole, 1,0 éq.), 200 mg de (R)-4-amino-3,3-diméthyl- pyrrolidine (1,33 mmoles, 2,7 éq.) dans 5 ml de pyridine et 0,20 ml de N-méthylmorpholine (0,91 mmole, 3,6 éq.). Le milieu est évaporé et le résidu est trituré dans le méthanol bouillant et filtré et séché et on obtient 60 mg du produit obtenu sous forme d'un solide jaune (31 %).The method described for the preparation of 5a is used to obtain the product 75d from 140 mg of "UBE-4" (0.50 mmol, 1.0 eq.), 200 mg of (R) -4-amino -3,3-dimethylpyrrolidine (1.33 mmol, 2.7 eq.) In 5 ml of pyridine and 0.20 ml of N-methylmorpholine (0.91 mmol, 3.6 equiv). The medium is evaporated and the residue is triturated in boiling methanol and filtered and dried and 60 mg of the product obtained is obtained in the form of a yellow solid (31%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 90 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 90%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 377,4 [C18H2iFN4θ4+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 377.4 [C 18 H 2 IFN 4 θ 4 + H] + (m / z)
F = 222°C (décomposition)Mp 222 ° C (decomposition)
Exemple 36 : Acide 8-fluoro-9-(3-hydroxy-3-thiazol-2-yl-pyrrolidine-l-yl)-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (82)Example 36: 8-Fluoro-9- (3-hydroxy-3-thiazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa 3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (82)
Stade A : Préparation de 80Stage A: Preparation of 80
A une solution à -70°C de 0,8 ml de bromothiazole (8,77 mmoles, 1 léq.) dans le diéthyl éther, on ajoute 3,2 ml de butyl lithium 2,5 N dans l'hexane (7,98 mmoles, 1 ,0 éq.). Après 15 minutes, on ajoute une solution de 1,47 g d'acide 3-oxo-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester (7,98 mmoles, 1 ,0 éq.) dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On laisse le mélange revenir à la température ambiante après 45 minutes puis on ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium aqueux dans 20 ml d'acétate d'éthyle. On décante et la phase organique est lavée à l'eau. L'extrait organique est séché puis évaporé sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 7 :3) et obtient le produit 80 sous forme une d'huile jaune (1,41 g, 66 %). Stade B - préparation de 81To a solution at -70 ° C. of 0.8 ml of bromothiazole (8.77 mmol, 1 eq) in diethyl ether, 3.2 ml of 2.5 N butyl lithium in hexane (7, 98 mmol, 1 eq). After 15 minutes, a solution of 1.47 g of 3-oxo-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester (7.98 mmol, 1.0 eq) in 20 ml of tetrahydrofuran is added. The mixture is allowed to warm to room temperature after 45 minutes and then a saturated solution of aqueous ammonium chloride in 20 ml of ethyl acetate is added. Decanted and the organic phase is washed with water. The organic extract is dried and then evaporated under reduced pressure. The gross product The resulting product was purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (9: 1 to 7: 3) and afforded product 80 as a yellow oil (1.41 g, 66%). Stage B - preparation of 81
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4a-4b en substituant le produit 80 aux produits 3a-3b (1,41 g, 5,21 mmoles). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 20 % de méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme de trifluoroacétate (1 ,4 mg, 74 %). Stade C : Acide 8-fluoro-9-(3-hvdroxy-3-thiazol-2-yl-pyrroHdine-l-yl)-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénaIène-5-carboxylique (82)The method described in the preparation of 4a-4b is used substituting product 80 for products 3a-3b (1.41 g, 5.21 mmol). The residue is purified by chromatography on silica, eluting with the dichloromethane-methanol mixture (gradient from 5% to 20% methanol). The expected product is obtained in the form of trifluoroacetate (1.4 mg, 74%). Step C: 8-Fluoro-9- (3-hydroxy-3-thiazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa 3,3a-diaza-phenylene-5-carboxylic acid (82)
En utilisant le produit décrit dans la préparation 5a, on obtient le produit 82 à partir de 475 mg de "UBE-4" (1,68 mmoles, 1,0 éq.), 1,4 g de sel d'acide trifluoroacétate 81 (5,05 mmoles,Using the product described in Preparation 5a, product 82 is obtained from 475 mg of "UBE-4" (1.68 mmol, 1.0 eq.), 1.4 g of trifluoroacetate acid salt 81 (5.05 mmol,
3,0 éq.) dans 6 ml de pyridine et de 1,5 ml de N-méthylmorpholine. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans le méthanol bouillant puis filtré et séché et on obtient le produit obtenu sous forme d'un solide jaune (476 mg, 67 %).3.0 eq.) In 6 ml of pyridine and 1.5 ml of N-methylmorpholine. The reaction medium is evaporated off under reduced pressure and the residue is triturated in boiling methanol, then filtered and dried and the product obtained is obtained in the form of a yellow solid (476 mg, 67%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 432,9 [CI9Hi7FN4O5S+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+0.1% HCOOH): 432.9 [C I9 Hi 7 FN 4 O 5 S + H] + (m / z)
F = 252-253°CM.p. 252-253 ° C
Exemple 37 - Acide 8-fluoro-9-f3-(l-hvdroxy-2,2,2,-trifluoroéthyl)-pyrrolidine-l-yl]-3- méthyl-6-oxo-2.3-dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-ρhénalène-5-carboxylique (88)Example 37 - 8-Fluoro-9- [3- (1-hydroxy-2,2,2-trifluoroethyl) -pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H- oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (88)
Stade A : Préparation de 84 Stage A: Preparation of 84
Le produit 84 est préparé selon le procédé décrit dans WO 2005/026514 en substituant la 1 -benzyl-2-pyrrolidinone au l-(lR-phényl-éthyl)-pyrrolidine-2-one (7,0 g, 39,95 mmoles, 1,0 éq.). On obtient le produit 84 sous forme d'une huile brune (8,15 g, 84 %). Stade B : Préparation de 85Product 84 is prepared according to the process described in WO 2005/026514 by substituting 1-benzyl-2-pyrrolidinone for 1- (1R-phenyl-ethyl) -pyrrolidin-2-one (7.0 g, 39.95 mmol). , 1.0 eq.). The product 84 is obtained in the form of a brown oil (8.15 g, 84%). Stage B: Preparation of 85
Le composé 85 a été préparé selon le procédé décrit dans WO 2005/026154 en substituant le produit 84 à la 3-(2,2,2-trifluoro-acétyl)-l-(lR-phényl-éthyl)-pyrroldine-2-one (3,25 g, 11,99 mmoles, 1,0 éq.) et le borohydrure de potassium au borohydrure de zinc. On obtient le produit 85 sous forme d'une huile jaune (2,95 g, 89 %). Stade C : préparation de 86Compound 85 was prepared according to the method described in WO 2005/026154 by substituting product 84 for 3- (2,2,2-trifluoroacetyl) -1- (1R-phenyl-ethyl) -pyrroldin-2-one. one (3.25 g, 11.99 mmol, 1.0 eq.) and potassium borohydride with zinc borohydride. The product 85 is obtained as a yellow oil (2.95 g, 89%). Stage C: Preparation of 86
Le composé 86 a été préparé selon le procédé décrit dans WO 2005/026154 en substituant le produit 84 à la 3-(2,2,2-trifluoro-l-hydroxy-éthyl)-l-(lR-phényl-éthyl)- pyrrolidine-2-one (2,95 g, 10,79 mmoles, 1,0 éq.). On obtient le produit 86 sous forme d'une huile jaune (2,68 g, 94 %). Compound 86 was prepared according to the method described in WO 2005/026154 by substituting product 84 for 3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-ethyl) -1- (1R-phenyl-ethyl) - pyrrolidin-2-one (2.95 g, 10.79 mmol, 1.0 eq.). The product 86 is obtained as a yellow oil (2.68 g, 94%).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 260,17 [C13H16F3NO+H]+ (m/z) Stade D : Préparation de 87 MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 260.17 [C 13 H 16 F 3 NO + H] + (m / z) Step D: Preparation of 87
A une solution de 1,7 g du produit 86 (6,55 mmoles, 1,0 éq.) dans 25 ml de méthanol, on ajoute 200 mg de palladium sur charbon et 3,0 ml d'HCl 5N dans l'isopropanol (15 mmoles, 2,3 éq.) . Le milieu réactionnel est hydrogéné sous 8 bars et à 40°C pendant 24 h. Le mélange est filtré puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 20 % de méthanol) et on obtient le produit attendu sous forme d'une huile (208 mg, 15 %).To a solution of 1.7 g of product 86 (6.55 mmol, 1.0 eq) in 25 ml of methanol, 200 mg of palladium on carbon and 3.0 ml of 5N HCl in isopropanol are added. (15 mmol, 2.3 eq.). The reaction medium is hydrogenated at 8 bar and at 40 ° C. for 24 hours. The mixture is filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica eluting with the dichloromethane-methanol mixture (gradient from 5% to 20% of methanol) and the expected product is obtained in the form of an oil (208 mg, 15%).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 170,1 []C6H,0F3N0+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 170.1 [] C 6 H, O F 3 N 0 + H] + (m / z)
Stade E : Acide 8-fluoro-9-f3-(l-hvdroxy-2,2,2,-trifluoroéthylVpyrrolidine-l-yl]-3-méthyl-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (88)Step E: 8-Fluoro-9- [3- (1-hydroxy-2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (88)
En utilisant le procédé décrit pour la préparation de 5a, on obtient le produit 88 à partir de 300 mg de "UBE-4" (1 ,06 mmole, 1,0 éq.) et 707 mg du produit 87 sous forme de chlorhydrate (3,44 mmoles, 3,2 éq.) dans 10 ml de pyridine et 0,80 ml de triéthylamine (5,73 mmoles, 5,4 éq.). Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange de dichlorométhane-méthanol 5 % et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (19 mg, 7 %).Using the method described for the preparation of 5a, product 88 is obtained from 300 mg of "UBE-4" (1.06 mmol, 1.0 eq.) And 707 mg of product 87 as hydrochloride ( 3.44 mmol, 3.2 eq.) In 10 ml of pyridine and 0.80 ml of triethylamine (5.73 mmol, 5.4 eq.). The reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica eluting with the mixture of dichloromethane-methanol 5% and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (19 mg, 7%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 432,3 [C18H 17F4N3O5+H]+ (m/z)HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 432.3 [C 18 H 17 F 4 N 3 O 5 + H] + (m / z)
F = 308-310°CM.p. = 308-310 ° C
Exemple 38 : Acide 8-fluoro-9-r3-(hvdroxy-thiazol-2-yl-méthyl)-pyrrolidine-l-yl]-3-méthyl-Example 38: 8-Fluoro-9-r3- (hydroxy-thiazol-2-ylmethyl) -pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-
6-oxo-23-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (92) 6-oxo-23-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (92)
Stade A : Préparation de 89Stage A: Preparation of 89
Le produit 89 a été préparé selon le procédé décrit dans WO 2005/026154 en substituant l'acide 3-hydrométhyl-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester au benzyloxycarbonyl- pyrrolidine-3-yl-méthanol (3,4 g, 17,06 mmoles, 1 ,0 éq.). On obtient le produit 89 sous forme d'une huile jaune (2,15 g, 82 %). Stade B : Préparation de 90 The product 89 was prepared according to the process described in WO 2005/026154 by substituting 3-hydromethyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester for benzyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl-methanol (3.4 g, 17.06 mmol, 1 eq). The product 89 is obtained in the form of a yellow oil (2.15 g, 82%). Stage B: Preparation of 90
Le produit 90 a été préparé selon le procédé décrit dans WO 2005/026154 en substituant le produit 89 au benzyloxycarbonyl-pyrrolidine-3-thiazol-2-yl-méthanol (2,15 g, 10,79 mmoles, 1 ,0 éq.)- Le produit 89 a été obtenu sous forme d'une huile jaune (2,39 g, 78 %). Stade C : Préparation de 91Product 90 was prepared according to the method described in WO 2005/026154 by substituting 89 for benzyloxycarbonyl-pyrrolidine-3-thiazol-2-yl-methanol (2.15 g, 10.79 mmol, 1.0 eq. The product 89 was obtained as a yellow oil (2.39 g, 78%). Stage C: Preparation of 91
En utilisant le procédé décrit pour la préparation de 4a-4b et en substituant le produit deUsing the method described for the preparation of 4a-4b and substituting the product of
89 au produit 3a-3b (1,65 g, 5,80 mmoles), on obtient le produit neutre qui est chromatographié sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol 20 % puis dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol 20 %, et on obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore (1,3 g, 100 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 185,02 [C8Hi2N2OS+H]+ (m/z)89 to product 3a-3b (1.65 g, 5.80 mmol), the neutral product is obtained which is chromatographed on silica, eluting with 20% dichloromethane-methanol and then dichloromethane-NH 3 7N in 20% methanol, and the expected product is obtained in the form of a colorless oil (1.3 g, 100%). MS (ESI +) (+0.1% HCOOH): 185.02 [C 8 Hi 2 N 2 OS + H] + (m / z)
Stade D : Acide 8-fluoro-9-[3-(hvdroxy-thiazol-2-yl-méthyl*)-pyrrolidine-l-yl]-3-méthyl-6- oxo-23-dihvdro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (92)Step D: acid 8-fluoro-9- [3- (hydroxy-thiazol-2-yl-methyl *) -pyrrolidin-l-yl] -3-methyl-6-oxo-23-dihydro-6H-l-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (92)
En utilisant le procédé décrit dans la préparation de 1 Ob mais en substituant le produit 91 au produit 9b (1 ,3 g, 7,05 mmoles, 3,6 éq.). Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré dans le méthanol bouillant et filtré et séché et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (610 mg, 70 %).Using the method described in the preparation of 1 Ob but substituting 91 for product 9b (1.3 g, 7.05 mmol, 3.6 eq.). The reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is triturated in boiling methanol and filtered and dried and the expected product is obtained as a yellow solid (610 mg, 70%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,9 [C2oH,9FN4θ5S+H]+ (m/z) F = 215-217°CMS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 446.9 [C 2 H, 9 FN 4 δ 5 S + H] + (m / z) m = 215-217 ° C
Exemple 39 : Acide 9-[3-(amino-thiazol-2-yl-méthyl)-pyrrolidine-l-yl1-8-fluoro-3-méthyl-6- oxo-2.3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (96)Example 39: 9- [3- (Amino-thiazol-2-yl-methyl) -pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3-acid , 3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (96)
Stade A : Préparation de 93Stage A: Preparation of 93
A une solution à 0°C de 2,35 g du produit 90 (8,26 mmoles, 1,0 éq.) dans 60 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,3 ml de triméthylamine (16,50 mmoles, 2,0 éq.) et 1,3 ml de chlorure de méthanesulfonyle (16,80 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est agité et maintenu sous agitation à température ambiante pendant six heures puis lavé d'abord avec une solution IN d'acide chlorhydrique aqueux puis avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Les extraits organiques sont séchés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le produit brut obtenu est dissous dans du diméthylformamide et on ajoute 2,7 g d'azoture de sodium (41,53 mmoles, 5,0 éq.). Le milieu réactionnel est chauffé à 85°C pendant 16 heures. On ajoute une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, puis séchée et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7 :3) et on obtient 2,1 g du produit attendu 93 sous forme d'une huile jaune. Stade B : Préparation de 94To a solution at 0 ° C of 2.35 g of product 90 (8.26 mmol, 1.0 eq) in 60 ml of dichloromethane, 2.3 ml of trimethylamine (16.50 mmol, 2.0 ml) are added. eq.) and 1.3 ml of methanesulfonyl chloride (16.80 mmol, 2.0 eq). The reaction medium is stirred and stirred at room temperature for six hours and then washed first with 1N aqueous hydrochloric acid solution and then with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The organic extracts are dried and then concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product obtained is dissolved in dimethylformamide and 2.7 g of sodium azide (41.53 mmol, 5.0 eq) are added. The reaction medium is heated at 85 ° C. for 16 hours. A saturated aqueous solution of ammonium chloride is added and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is then washed with water, then dried and concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product obtained is purified by chromatography on silica eluting with the cyclohexane-ethyl acetate mixture (7: 3) and 2.1 g of the expected product 93 are obtained in the form of a yellow oil. Stage B: Preparation of 94
Le produit 94 a été préparé selon le procédé décrit dans EP 1 182202 en substituant le produit 93 au 4-(R)-[I -azido-l-(thiazol-2-yl)méthyl]-l-[l-(R)-phényléthyl]-2-pyrrolidinone (1,5 g, 4,84 mmoles, 1,0 éq.). On obtient le produit 94 attendu sous forme d'une huile incolore (1,3 g, 70 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 %Product 94 was prepared according to the method described in EP 1 182202 by substituting 93 for 4- (R) - [1-azido-1- (thiazol-2-yl) methyl] -1- [1 - (R) ) -phenylethyl] -2-pyrrolidinone (1.5 g, 4.84 mmol, 1.0 eq.). The expected product 94 is obtained as a colorless oil (1.3 g, 70%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 384,3 [Ci8H29N3O4S+H]+ (m/z) Stade C : Préparation de 95MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 384.3 [C 8 H 29 N 3 O 4 S + H] + (m / z) Step C: Preparation of 95
Le produit 95 a été préparé selon le procédé décrit dans EP 1 182 202 en substituant le produit 94 au 3-(R)-[I -tert-butoxy carbonylamino-l-(thiazol-2-yl)méthyl]-l- benzyloxycarbonyl pyrrolidine (1,3 g, 3,39 mmoles, 1,0 éq.). On obtient le produit 95 sous forme de di-trifluoroacétate sous forme d'une huile (1,35 g, 100 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 184,1 [C8H,3N3S+H]+ (m/z). Product 95 was prepared according to the process described in EP 1 182 202 by substituting product 94 for 3- (R) - [1-tert-butoxycarbonylamino-1- (thiazol-2-yl) methyl] -1-benzyloxycarbonyl. pyrrolidine (1.3 g, 3.39 mmol, 1.0 eq.). The product 95 is obtained in the form of di-trifluoroacetate in the form of an oil (1.35 g, 100%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 184.1 [C 8 H, 3 N 3 S + H] + (m / z).
Stade D : Acide 9-[3-(amino-thiazol-2-yl-méthvπ-pyrrolidine-l-yl]-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (96)Stage D: 9- [3- (Amino-thiazol-2-yl-methyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (96)
En utilisant le procédé décrit pour la préparation de 5a, on obtient le produit 96 à partir de 80 mg de "UBE-4" (0,28 mmole, 1,0 éq.) et de 200 mg du produit 90 (0,49 mmoles, 1,7 éq.) dans 5 ml de pyridine et 1,3 ml de triéthylamine. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié sur chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol 5 % et on obtient le produit attendu sous forme d'un produit jaune (34 mg, 27 %).Using the method described for the preparation of 5a, product 96 is obtained from 80 mg of "UBE-4" (0.28 mmol, 1.0 eq.) And 200 mg of product 90 (0.49. mmol, 1.7 eq.) in 5 ml of pyridine and 1.3 ml of triethylamine. The reaction medium is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica eluting with 5% dichloromethane-methanol and the expected product is obtained in the form of a yellow product (34 mg, 27%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,1 [C20H20FN4O5S+H]+ (m/z). F = 233-235°CHPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 446.1 [C 20 H 20 FN 4 O 5 S + H] + (m / z). M.p. 233-235 ° C
Exemple 40 : Acide 9-(3-[(Z/E)-méthoxyimino"|-pyrrolidine-l-vπ-8-fluoro -3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihydro-6-H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (105)Example 40: 9- (3 - [(Z / E) -methoxyimino "] -pyrrolidine-1-yl-8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6-Hl-oxa 3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (105)
Stade A : Préparation de 103Stage A: Preparation of 103
A une solution à -78°C de 0,5 ml de chlorure d'oxalyle (5,73 mmoles, 2,2 éq.) dans 30 ml de dichlorométhane on ajoute 0,75 ml de diméthylsulfoxyde (10,58 mmoles, 4,0 éq.) et une solution de 1,16 g d'acide 9-(3-hvdroxy-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6-H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique benzyl ester (2,64 mmoles, 1 ,0 éq.) préparé selon le procédé décrit dans « yokose 1989 -19 dans 30 ml de dichlorométhane. Après 1 heure à -78°C, on ajoute 2,2 ml de triéthylamine (15,78 mmoles, 6,0 éq.). Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 heure à -78°C puis 1 heure à la température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau, l'extrait organique est séché puis concentré à sec sous pression réduite. On obtient 1,15 g du produit 103 sous forme d'un solide beige (100 %).To a solution at -78 ° C. of 0.5 ml of oxalyl chloride (5.73 mmol, 2.2 eq.) In 30 ml of dichloromethane is added 0.75 ml of dimethylsulfoxide (10.58 mmol, 4%). 0 eq.) And a solution of 1.16 g of 9- (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6- acid. H1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic benzyl ester (2.64 mmol, 1.0 eq.) Prepared according to the method described in "Yokose 1989 -19 in 30 ml of dichloromethane. After 1 hour at -78 ° C., 2.2 ml of triethylamine (15.78 mmol, 6.0 eq) are added. The reaction medium is stirred for 1 hour at -78 ° C and then 1 hour at room temperature. The reaction medium is diluted with dichloromethane and washed with water, the organic extract is dried and then concentrated to dryness under reduced pressure. 1.15 g of product 103 is obtained in the form of a beige solid (100%).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 438,3 [C23H20FN3O5+H]+ (m/z) Stade B : Préparation de 104MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 438.3 [C 23 H 20 FN 3 O 5 + H] + (m / z) Step B: Preparation of 104
A une suspension de 1,15 g du produit 103 (2,63 mmoles, 1,0 éq.) dans 25 ml d'éthanol et 15 ml de THF, on ajoute 820 mg de chlorhydrate de méthoxylamine puis une solution de 750 mg de bicarbonate de sodium (8,93 mmoles, 3,4 éq.) dans 8 ml d'eau. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à 4O0C pendant 16 heures. On concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau. L'extrait organique est séché puis concentré à sec sous pression réduite et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (1,19 g, 97 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 90 %To a suspension of 1.15 g of the product 103 (2.63 mmol, 1.0 eq) in 25 ml of ethanol and 15 ml of THF, 820 mg of methoxylamine hydrochloride and then a solution of 750 mg of sodium bicarbonate (8.93 mmol, 3.4 eq) in 8 ml of water. The environment The reaction mixture is stirred at 40 ° C. for 16 hours. It is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate and then washed with water. The organic extract is dried and then concentrated to dryness under reduced pressure and the expected product is obtained in the form of a beige solid (1.19 g, 97%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 90%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 467,4 [C24H22FN4O5+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 467.4 [C 24 H 22 FN 4 O 5 + H] + (m / z)
Stade C : Acide 8-fluoro-9-{3-[(Z/E)-méthoxyimino]-pyrrolidine-l-yl|-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihvdro-6-H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (105)Step C: 8-Fluoro-9- {3 - [(Z / E) -methoxyimino] -pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6-H-oxa 3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (105)
A une suspension de 1,19 g du produit 104 (2,55 mmoles, 1,0 éq) dans 25 ml de dichlorométhane et 10 ml de méthanol, on ajoute 300 mg de palladium sur charbon à 10 % (0,25 mmole, 0,1 éq.). On soumet le mélange à une hydrogénation à la température et pression ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est filtré puis concentré à sec. Le résidu est trituré dans le méthanol et le solide obtenu est filtré et séché. On obtient 800 mg de produit obtenu sous forme d'un solide jaune (83 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 %To a suspension of 1.19 g of the product 104 (2.55 mmol, 1.0 eq) in 25 ml of dichloromethane and 10 ml of methanol, 300 mg of 10% palladium on carbon (0.25 mmol, 0.1 eq.). The mixture is hydrogenated at room temperature and pressure for 3 hours. The reaction medium is filtered and then concentrated to dryness. The residue is triturated in methanol and the solid obtained is filtered and dried. 800 mg of product obtained is obtained in the form of a yellow solid (83%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 377,2 [Ci6HπFN4O5+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 377.2 [Cl 6 H π FN 4 O 5 + H] + (m / z)
F = 241-243°CM.p. 241-243 ° C
Exemple 41 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[4-(pyrazine-2-ylamino]-pipéridine-l-yl]-2,3- dihvdro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique ( 108a)Example 41: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [4- (pyrazin-2-ylamino) -piperidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (108a)
Stade A : Préparation de 106aStage A: Preparation of 106a
Dans un tube scellé, on dégaze 30 ml de toluène sec pendant 15 minutes par de l'argon, on ajoute 114 mg d'acétate de palladium (0,17 mmole, 0,04 éq.) et 106 mg de 2,2'- bis(diphénylphosphino)-l,l '-binaphtyle racémique (106 mg, 0,17 mmole, 0,04 éq.). On dégaze le mélange à l'argon pendant 10 minutes. On ajoute ensuite 500 mg de 2- chloropyrazine (500 mg, 4,37 mmole, 1 ,0 éq.) et on ajoute du 4-amino-l -Boc-pipéridine (1 ,05 g, 5,24 mmoles, 1,2 éq.) ainsi que 587 mg de tert-butylate de sodium (6,1 1 mmoles, 1,4 éq.) Le mélange est maintenu sous agitation à 70°C pendant toute une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec, le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. On obtient 1,0 g de produit attendu (82 %). Stade B : Préparation de 107aIn a sealed tube, 30 ml of dry toluene are degassed for 15 minutes with argon, 114 mg of palladium acetate (0.17 mmol, 0.04 eq.) And 106 mg of 2.2 'are added. racemic bis (diphenylphosphino) -1,1-naphthyl (106 mg, 0.17 mmol, 0.04 eq.). The mixture is degassed with argon for 10 minutes. 500 mg of 2-chloropyrazine (500 mg, 4.37 mmol, 1.0 eq.) Are then added and 4-amino-1-Boc-piperidine (1.05 g, 5.24 mmol, 1, 2 eq.) And 587 mg of sodium tert-butylate (6.1 mmol, 1.4 eq.) The mixture is stirred at 70 ° C overnight. The reaction medium is then concentrated to dryness, the residue is purified by chromatography on silica eluting with ethyl acetate. 1.0 g of expected product (82%) is obtained. Stage B: Preparation of 107a
On utilise le « procédé général B » en substituant l'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane à l'acide trifluoroacétique, pour déprotéger 1.14 g du produit 106 a (5,03 mmoles, 1,0 éq.). Le produit est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométane NH 3 7N dans le méthanol (gradient de 5 à 20 % de NH3 7N dans le méthanol) et on obtient le produit attendu 107a (900 mg, X%).The "general method B" is used substituting 4N hydrochloric acid in dioxane for trifluoroacetic acid to deprotect 1.14 g of product a (5.03 mmol, 1.0 eq). The product is purified by chromatography on silica eluting with a mixture of dichloromethane NH 3 7N in methanol (gradient of 5 to 20% of NH 3 7N in methanol) and the expected product 107a (900 mg, X%) is obtained.
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 179,24 [C9HMN4+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+0.1% HCOOH): 179.24 [C 9 H M N 4 + H] + (m / z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[4-(pyrazine-2-ylaminoVpipéridine-l-yl'|-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique Selon le « procédé général A », "UBE-4" (355 mg, 1 ,26 mmole, 1,0 éq.) sont couplés avec 900 mg du produit 107a (5,05 mmoles, 4,0 éq.) et 0,28 ml de N-méthylmorpholine (2,0 éq.). Le résidu est trituré dans le méthanol chaud et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (67 mg, 12 %).Step C: Acid 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [4- (pyrazin-2-yl-ylaminoVpipéridine '| -2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a- diaza-phenalene-5-carboxylic acid According to "general method A", "UBE-4" (355 mg, 1.26 mmol, 1.0 eq.) is coupled with 900 mg of product 107a (5.05 mmol, 4 mmol). 0 eq.) And 0.28 ml of N-methylmorpholine (2.0 eq.) The residue is triturated in hot methanol and the expected product is obtained as a beige solid (67 mg, 12%) .
HPLC (gradient 5 %-80 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 % HCOOH) : 441,14 [C2,H2iFN6θ4+H]+ (m/z)HPLC (gradient 5% -80% ACN in H 2 O):> 95% MS (ESI +) (+ 0.1% HCOOH): 441.14 [C 2 , H 2 IFN 6 θ 4 + H] + (m / z)
F = 2390C (décomposition)F = 239 0 C (decomposition)
Exemple 42 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-f4-(pyrazine-2-ylamino)-pipéridine-l-yl]-2,3- dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (108b)Example 42: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [4- (pyrazin-2-ylamino) -piperidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a -diaza-phenalene-5-carboxylic acid (108b)
Stade A : Préparation de 106b Stage A: Preparation of 106b
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 107a en substituant la 2- chloropyrazine à la 2-chloropyridine (4,4 mmoles). Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant en mélange avec du cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :1) et on obtient 1 ,2 g du produit attendu 106b (98 %). Stade B : Préparation de 107bThe process described in the preparation of 107a was used substituting 2-chloropyrazine for 2-chloropyridine (4.4 mmol). The crude product is purified by chromatography on silica, eluting with cyclohexane-ethyl acetate (1: 1), and 1.2 g of the expected product 106b (98%) are obtained. Stage B: Preparation of 107b
On opère selon le « procédé général B », on déprotège 1 ,2 g du produit 106b (4,31 mmoles, 1,0 éq.). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane - 7N NH3 dans le méthanol (gradient de 0 % à 20 % de 7N NH3 dans le méthanol) et on obtient 1,0 g de produit attendu 107b (100 %).The operation is carried out according to the "general method B", 1.2 g of product 106b (4.31 mmol, 1.0 eq.) Are deprotected. The residue is purified by chromatography on silica eluting with a dichloromethane-7N NH 3 mixture in methanol (gradient from 0% to 20% of 7N NH 3 in methanol) and 1.0 g of expected product 107b (100%) is obtained. ).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 178,18 [CiOH,5H3+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+0.1% HCOOH): 178.18 [Ci O H, 5 H 3 + H] + (m / z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[4-(pwazine-2-ylamino)-pipéridine-l-yl1-2,3- dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (108b)Step C: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [4- (pwazin-2-ylamino) -piperidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a -diaza-phenalene-5-carboxylic acid (108b)
Selon le « procédé général A », 530 mg d' UBE-4 (1,88 mmoles, 1,0 éq.) sont couplés avec 1,0 g du produit 107b (5,54 mmoles, 3,0 éq.) et 0,41 ml de N-méthylmorpholine (3,76 mmoles, 2,0 éq.). Le résidu est trituré dans le méthanol chaud et un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol) et on obtient le produit obtenu sous forme d'un solide jaune (80 mg, 10 %).According to "General Method A", 530 mg of UBE-4 (1.88 mmol, 1.0 eq.) Is coupled with 1.0 g of the product 107b (5.54 mmol, 3.0 eq.) And 0.41 ml of N-methylmorpholine (3.76 mmol, 2.0 eq). The residue is triturated in hot methanol and an analytical sample is obtained by chromatography on silica eluting with the dichloromethane-methanol mixture (gradient from 2.5% to 5% of methanol) and the product obtained is obtained in the form of a solid. yellow (80 mg, 10%).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 440,1 [C22H22FN5O4+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 440.1 [C 22 H 22 FN 5 O 4 + H] + (m / z)
F = 264°C (décomposition) Exemple 43 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-f4-(thiazol-2-ylamino>pipéridine-l-yl]-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (1 11) Mp = 264 ° C (decomposition) Example 43: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [4- (thiazol-2-ylamino) piperidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (1 11)
Stade A : Préparation de 109Stage A: Preparation of 109
A une solution à 0°C de 4-hydroxy-l-pipéridine-carboxylate de tert-butyle (1,5 g, 7,45 mmoles, 1,2 éq.) dans 20 ml de THF, on ajoute 2,4 g de triphénylphosphine (9,31 mmoles, 1,5 éq). Après dissolution, on ajoute goutte à goutte 4 ml de d'azo-dicarboxylate de diéthyle dans le toluène à 40 % (9,31 mmoles, 1,5 éq.) puis 1,2 g d'acide thiazol-2-yl-carbamique, tert-butyl ester (5,99 mmoles, 1,0 éq.). Le mélange est maintenu sous agitation à la température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, et le résidu neutre est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange cyclohexane-actétate d'éthyle (95 :5 à 85 :15) et on obtient le produit 109 sous forme d'une gomme incolore (1,95 g, 85 %). To a solution at 0 ° C of tert-butyl 4-hydroxy-1-piperidine carboxylate (1.5 g, 7.45 mmol, 1.2 eq.) In 20 ml of THF was added 2.4 g. triphenylphosphine (9.31 mmol, 1.5 eq). After dissolution, 4 ml of diethyl azo-dicarboxylate in 40% toluene (9.31 mmol, 1.5 eq.) And 1.2 g of thiazol-2-yl- acid are added dropwise. carbamic, tert-butyl ester (5.99 mmol, 1.0 eq.). The mixture is stirred at room temperature for 18 hours. The reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure, and the neutral residue is purified by chromatography on silica, eluting with the cyclohexane-ethyl acetate mixture (95: 5 to 85:15) and the product 109 is obtained in the form of dichloromethane. a colorless gum (1.95 g, 85%).
Stade B : Préparation de 110Stage B: Preparation of 110
On dissout 1 ,95 g du produit 109 (5,08 mmoles) dans 10 ml d'acétate d'éthyle et ajoute 10 ml de HCl 4N dans le dioxane. Le milieu est maintenu sous agitation à la température ambiante 6 heures puis à 60°C pendant une heure en présence de quelques gouttes d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient dé 5 % à 10 % de méthanol) puis dichlorométhane - NH3 7N dans le méthanol (gradient de 20 % à 50 % de NHC3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (875 mg, 93 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 184,18 [C8H13N3S+H]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[4-(thiazol-2-ylamino)-pipéridine-l-vn-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (111)1.95 g of the product 109 (5.08 mmol) are dissolved in 10 ml of ethyl acetate and 10 ml of 4N HCl in dioxane are added. The medium is stirred at room temperature for 6 hours and then at 60 ° C. for one hour in the presence of a few drops of trifluoroacetic acid. The reaction medium is concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica, eluting with the dichloromethane-methanol mixture (gradient of 5% to 10% of methanol) and then dichloromethane-NH 3 7N in methanol (gradient of 20% to 50% of NHC 3 7N in the methanol). The expected product is obtained in the form of a white solid (875 mg, 93%). MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 184.18 [C 8 H 13 N 3 S + H] + (m / z) Step C: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [4- (thiazol-2-ylamino) -piperidine-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a diaza-phenalene-5-carboxylic acid (111)
On opère selon le « procédé général A », et 336 mg de "UBE-4" (1,19 mmoles, 1,0 éq.) sont couplés avec 875 mg du produit 110 (4,77 mmoles, 4,0 éq.) et 1 ml de N- méthylmorpholine. Le résidu est trituré dans l'eau puis filtré. On obtient 227 mg du produit brut. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (36 mg, 7 %).The procedure is carried out according to "general method A", and 336 mg of "UBE-4" (1.19 mmol, 1.0 eq.) Are coupled with 875 mg of product 110 (4.77 mmol, 4.0 eq. ) and 1 ml of N-methylmorpholine. The residue is triturated in water and filtered. 227 mg of the crude product are obtained. An analytical sample is obtained by chromatography on silica eluting with the dichloromethane-methanol mixture (gradient of 2.5% to 5% of methanol) and the expected product is obtained in the form of a beige solid (36 mg, 7%).
HPLC (gradient 5 % - 80 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 445,9 [C2oH20FN504S+H]+ (m/z)HPLC (gradient 5% - 80% ACN in H 2 O):> 99% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 445.9 [C 2 H 20 FN 5 0 4 S + H] + ( m / z)
F = 280°CMp = 280 ° C
Exemple 44 : Acide 8-fluoro-9-(4-[(furan-2-carbonyl)amino]-pipéridine-l-yll-3-méthyl-6- oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (114)Example 44: 8-Fluoro-9- (4 - [(furan-2-carbonyl) amino] -piperidine-1-yl-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa 3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (114)
Stade A : Préparation de 112Stage A: Preparation of 112
On opère selon le « procédé général C » et on obtient le produit 112 au départ de 3,7 g de 4-Amino-l-Boc-piperidine (18,60 mmoles, 1,0 éq.), 5,1 g de EDCl (27,88 mmoles, 1,5 éq.), 3,61 g de HOBt (27,88 mmoles, 1,5 éq.) et 2,5 g d'acide furan-2-carboxylique (22,30 mmoles, 1,2 éq.). Le milieu réactionnel est lavé par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8 :2 à 0 :1) et on obtient le produit 1 12 attendu sous forme d'une huile incolore (5,1 g, 97 %). Stade B : Préparation de 113 On opère selon le « procédé général B », pour déprotéger 5,1 g du produit 112 (17,32 mmoles, 1,0 éq.). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol à 10 % puis dichlorométhane - NH3 7N dans le méthanol The procedure is carried out according to "general method C" and the product 112 is obtained from 3.7 g of 4-amino-1-Boc-piperidine (18.60 mmol, 1.0 eq.), 5.1 g of EDCl (27.88 mmol, 1.5 eq), 3.61 g HOBt (27.88 mmol, 1.5 eq.) And 2.5 g furan-2-carboxylic acid (22.30 mmol). , 1.2 eq.). The reaction medium is washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the residue is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (8: 2 to 0: 1) and the expected product 12 is obtained. in the form of a colorless oil (5.1 g, 97%). Stage B: Preparation of 113 The procedure is carried out according to the "general method B", to deprotect 5.1 g of the product 112 (17.32 mmol, 1.0 eq.). The residue is purified by chromatography on silica eluting with 10% dichloromethane-methanol and then dichloromethane-NH 3 7N in methanol.
(gradient de 10 % à 30 % de NH3 7N dans le méthanol), on obtient le produit 113 sous forme d'une mousse blanche (3,0 g, 89 %).(10% to 30% gradient of 7N NH 3 in methanol), the product 113 is obtained as a white foam (3.0 g, 89%).
Stade C : Acide 8-fluoro-9-(4-lYmran-2-carbonvDaminol-pipéridine-l-yl]-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (114)Stage C: 8-Fluoro-9- (4-yl) -2-carbonylaminol-piperidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a diaza-phenalene-5-carboxylic acid (114)
On opère selon le « procédé général A », 340 mg de "UBE-4" (1,20 mmoles, 1,0 éq.) sont couplés avec 700 mg du produit 113 (3,60 mmoles, 3,0 éq.) et 1 ml de N- méthylmorpholine. Le résidu est trituré dans le méthanol et filtré, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (175 mg, 32 %).The "general procedure A" procedure is followed, 340 mg of "UBE-4" (1.20 mmol, 1.0 eq.) Are coupled with 700 mg of product 113 (3.60 mmol, 3.0 eq.). and 1 ml of N-methylmorpholine. The residue is triturated in methanol and filtered, the expected product is obtained in the form of a beige solid (175 mg, 32%).
HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : > 90 %HPLC (gradient 5% to 80% ACN in H 2 O):> 90%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 457,0 [C22H21FN5O6+H]++ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 457.0 [C 22 H 21 FN 5 O 6 + H] ++ (m / z)
F = 293-295°CM.p. 293-295 ° C
Exemple 45 : Acide 9-(ri.4'lbipipéridinyl-l '-vn-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2.3-dihydro-6H-l- oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (115)Example 45: 9- (R) -4-Bipiperidinyl-1'-flu-8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5- acid carboxylic (115)
On opère selon le « procédé général A », 391 mg d' "UBE-4" (1,39 mmoles, 1,0 éq.) sont couplés avec 700 mg de (N-(4-pipéridino)pipéridine (disponible dans le commerce) (4,16 mmoles, 3,0 éq.) dans 5 ml de pyridine et 0,3 ml de N-méthylmorpholine (2,77 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé et concentré à sec sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 10 % de méthanol). On obtient le composé attendu sous forme de produit jaune (65 mg, 11 %). According to the "general method A", 391 mg of "UBE-4" (1.39 mmol, 1.0 eq.) Are coupled with 700 mg of (N- (4-piperidino) piperidine (available in US Pat. commercially available) (4.16 mmol, 3.0 equiv) in 5 ml of pyridine and 0.3 ml of N-methylmorpholine (2.77 mmol, 2.0 eq.) The reaction medium is evaporated and concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica eluting with a dichloromethane-methanol mixture (gradient from 2.5% to 10% of methanol) to give the expected compound in the form of a yellow product (65 mg, 11%) .
HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O : > 99 %HPLC (gradient 5% to 80% ACN in H 2 O:> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 431,27 [C22H27FN4O4+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 431.27 [C 22 H 27 FN 4 O 4 + H] + (m / z)
F = 2490C (décomposition)F = 249 0 C (decomposition)
Exemple 46 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-(4-(pyrrolidine-l-yl)-pipéridine-l-yl)-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylïque (1 16) Example 46: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- (4- (pyrrolidin-1-yl) -piperidin-1-yl) -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (1 16)
On opère selon le « procédé général A », 300 mg de "UBE-4" (1,06 mole, 1,0 éq.) sont couplés avec 500 mg de (4-(l-pyrrolidinyl)pipéridine (disponible dans le commerce) (3,24 mmoles, 3,0 éq.) dans 5 ml de N-méthylmorpholine. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est trituré dans le méthanol blanc pour donner le produit attendu sous forme d'un solide jaune (240 mg, 54 %)According to "general method A", 300 mg of "UBE-4" (1.06 mol, 1.0 eq.) Are coupled with 500 mg of (4- (1-pyrrolidinyl) piperidine (commercially available). (3.24 mmol, 3.0 eq) in 5 ml of N-methylmorpholine The reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is triturated in white methanol to give the expected product in the form of a yellow solid (240 mg, 54%)
HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : >99 %HPLC (gradient 5% to 80% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 417,0 [C21H25FN4O4+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 417.0 [C 21 H 25 FN 4 O 4 + H] + (m / z)
F = 267-269°C.M.p. 267-269 ° C.
Exemple 47 : acide 3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine-l-yl1- 2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (117)Example 47: 3-Methyl-6-oxo-9 - [(S) -3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa acid -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (117)
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 117 au départ du produit Using the process of preparing 5a, product 117 is obtained from the product
8-des-fluoro-9-fluoro correspondant (préparé selon le procédé décrit dans US-4 801 584) (100 mg, 0,038 mmol, 1,0 eq.) ; et du produit 56e (340 mg, 1,15 mmol, 3,0 eq) dans 2,5 ml de pyridine anhydre et 0,2 ml de N-méthylmorpholine (1,82 mmol, 4,8 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans le méthanol bouillant. On obtient après filtration et séchage le composé attendu sous forme d'un solide jaune (25 mg, 15 %).8-fluoro-9-fluoro corresponding (prepared according to the process described in US-4,801,584) (100 mg, 0.038 mmol, 1.0 eq.); and 56e (340 mg, 1.15 mmol, 3.0 eq) in 2.5 ml anhydrous pyridine and 0.2 ml N-methylmorpholine (1.82 mmol, 4.8 eq). The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in boiling methanol. After filtration and drying, the expected compound is obtained in the form of a yellow solid (25 mg, 15%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 427,05 [C,8H17F3N4O5+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 427.05 [C, 8 H 17 F 3 N 4 O 5 + H] + (m / z)
F. = 31O0C (décomposition).F. = 31O 0 C (decomposition).
Exemple 48 : Acide 3-méthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl]-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (1 18) Example 48: 3-Methyl-6-oxo-9 - [(R) -3- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (1 18)
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 118 au départ du produit 8-des-fluoro-9-fluoro correspondant (préparé selon le procédé décrit dans US-4 801 584) (100 mg, 0,038 mmol, 1,0 eq.) ; et du produit 35b (480 mg, 1,21 mmol, 3,2 eq) dans 2,5 ml de pyridine anhydre et 0,2 ml de N-méthylmorpholine (1,82 mmol, 4,8 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans le méthanol bouillant et purifié par chromatographie sur silice. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (20 mg, 13 %).Using the process for the preparation of 5a, the product 118 is obtained from the product 8-des-fluoro-9-fluoro corresponding (prepared according to the process described in US-4 801 584) (100 mg, 0.038 mmol, 1, 0 eq.); and 35b (480 mg, 1.21 mmol, 3.2 eq) in 2.5 ml anhydrous pyridine and 0.2 ml N-methylmorpholine (1.82 mmol, 4.8 eq). The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in boiling methanol and purified by chromatography on silica. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (20 mg, 13%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 414,0 [C,9H,9N5O4S+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+0.1% HCOOH): 414.0 [C 9 H 9 N 5 O 4 S + H] + (m / z)
F. = 275°C (décomposition).F. = 275 ° C (decomposition).
Exemple 49 : acide 9-((R)-4-amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-l-yl)-3-methyl-6-oxo-2,3- dihvdro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxyliqueExample 49: 9 - ((R) -4-Amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit X au départ du produit 8-des-fluoro-9-fluoro correspondant (préparé selon le procédé décrit dans US-4 801 584) (80 mg, 0,30 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 56e (200 mg, 1,33 mmoles, 4,4 éq.) dans 3 ml de pyridine anhydre et 0,3 ml de N-méthylmorpholine (2,73 mmoles, 9,0 éq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans du méthanol, puis purifié par CCM préparative. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (11 mg, 12 %).Using the process for preparing 5a, product X is obtained from the corresponding 8-fluoro-9-fluoro product (prepared according to the process described in US Pat. No. 4,801,584) (80 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq.) And 56e product (200 mg, 1.33 mmol, 4.4 eq.) In 3 ml of anhydrous pyridine and 0.3 ml of N-methylmorpholine (2.73 mmol, 9.0 equiv. .). The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in methanol and purified by preparative TLC. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (11 mg, 12%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 359,0 [Ci8H22N4O4+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 359.0 [C 8 H 22 N 4 O 4 + H] + (m / z)
F = 258°C (décomposition).M.p. 258 ° C (decomposition).
Exemple 50 : acide 8-fluoro-2-méthyl-3-méthyl-6-oxo-9-r(S)-3-(2<2,2-trifluoro-acétylamino)- Pyrrolidine-l-yll-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (121) Example 50: acid 8-fluoro-2-methyl-3-methyl-6-oxo-9-r (S) -3- (2 <2,2-trifluoro-acetylamino) - Pyrrolidine-l-yll-2,3 -dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (121)
Stade A : Préparation de 119Stage A: Preparation of 119
On agite une suspension de « UBE4 » (10 g, 35,43 mmol, 1,0 eq) dans 200 ml d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium à 95°C pendant 6 heures. On refroidit le mélange à température ambiante puis on ajoute une solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique jusqu'à précipitation. On filtre le précipité, le lave à l'eau puis à l'éther éthylique, le sèche et on obtient le composé attendu sous la forme d'un solide blanc (9,1 g, 95 %).A suspension of "UBE4" (10 g, 35.43 mmol, 1.0 eq) in 200 ml of 5N aqueous sodium hydroxide solution was stirred at 95 ° C for 6 hours. The mixture is cooled to room temperature and then a 6N aqueous solution of hydrochloric acid is added until precipitation. The precipitate is filtered, washed with water and then with ethyl ether, dried and the expected compound is obtained in the form of a white solid (9.1 g, 95%).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 271,0 [CπH8F2N2O4+H]+ (m/z) Stade B : Préparation de 120MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 271.0 [C π H 8 F 2 N 2 O 4 + H] + (m / z) Step B: Preparation of 120
Dans un tube scellé, on met en suspension 1,5 g du produit 1 19 (5,55 mmol, 1,0 eq) et 40 ml d'acétaldéhyde (715 mmol) dans 100 ml de dioxane anhydre. On agite le mélange réactionnel à 110°C pendant 18 heures. On refroidit à température ambiante, on filtre le précipité, le lave à l'éthanol puis à l'éther éthylique et le sèche. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (1 ,1 g, 69 %).In a sealed tube, 1.5 g of product 1 (5.55 mmol, 1.0 eq) and 40 ml of acetaldehyde (715 mmol) are suspended in 100 ml of anhydrous dioxane. The reaction mixture is stirred at 110 ° C for 18 hours. It is cooled to ambient temperature, the precipitate is filtered off, washed with ethanol then with ethyl ether and dried. The expected product is obtained in the form of a white solid (1.1 g, 69%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 297,0 [C13H10F2N2O^H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 297.0 [C 13 H 10 F 2 N 2 O 3 H] + (m / z)
Stade C : Acide 8-fluoro-2-méthyl-3-méthyl-6-oxo-9-rrS)-3-(2.2.2-trifluoro-acétylamino)- pyrrolidine- 1 -yl]-2.3 -dihydro-6H- 1 -oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5 -carboxyliqueStep C: 8-Fluoro-2-methyl-3-methyl-6-oxo-9-rrS) -3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit recherché au départ de 100 mg de produit 120 (0,34 mmol, 1,0 eq.) et du produit 56e (300 mg, 1,01 mmol, 3,0 eq) dans 2 ml de pyridine anhydre et 0,2 ml de N-méthylmorpholine (1,82 mmol, 5,0 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans le méthanol. On filtre, sèche et obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (54 mg, 35 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 459,3 [Ci9H18F4N4O5+H]+ (m/z) F= 242-245°C.Using the process of preparing 5a, the desired product is obtained from 100 mg of product 120 (0.34 mmol, 1.0 eq.) And the product 56e (300 mg, 1.01 mmol, 3.0 eq) in 2 ml anhydrous pyridine and 0.2 ml N-methylmorpholine (1.82 mmol, 5.0 eq). The The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in methanol. The mixture is filtered and dried and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (54 mg, 35%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 459.3 [Ci 9 H 18 F 4 N 4 O 5 + H] + (m / z) mp = 242-245 ° C.
Exemple 51 : acide 8-fluoro-2,2-diméthyl-3-méthyl-6-oxo-9-r(SV3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)- Pyrrolidine-l-yl1-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-ρhénalène-5-carboxylique (123)Example 51: 8-Fluoro-2,2-dimethyl-3-methyl-6-oxo-9-r (SV3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) pyrrolidin-1-yl] -2,3- dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (123)
Stade A : Préparation de 122Stage A: Preparation of 122
En utilisant le procédé décrit pour la préparation de 120, on obtient le produit 122 à partir de 500 mg du produit 119 (1,85 mmol, 1,0 eq) et de 6,2 ml d'acétone anhydre (89 mmol) dans 20 ml de dioxane anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est trituré dans le méthanol bouillant, filtré puis séché. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (610 mg, 100 %).Using the process described for the preparation of 120, product 122 is obtained from 500 mg of product 119 (1.85 mmol, 1.0 eq) and 6.2 ml of anhydrous acetone (89 mmol) in 20 ml of anhydrous dioxane. The reaction medium is evaporated under reduced pressure. The residue is triturated in boiling methanol, filtered and dried. The expected product is obtained in the form of a white solid (610 mg, 100%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0, 1 %, HCOOH) : 311 , 1 [C,4Hi2F2N2O4+H]+ (m/z)HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99% MS (ESI +) (0, 1% HCOOH): 311 1 [C 4 Hi 2 F 2 N 2 O 4 + H] + (m / z)
Stade B : acide 8-fluoro-2,2-diméthyl-3-méthyl-6-oxo-9-r(SV3-f2.2.2-trifluoro-acétylamino)- pyrrolidine-l-yl1-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueStep B: 8-Fluoro-2,2-dimethyl-3-methyl-6-oxo-9-r (SV3-f2.2.2-trifluoroacetylamino) pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H -l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit recherché au départ de 100 mg de produit 122 (0,32 mmol, 1,0 eq.) et du produit 56e (280 mg, 0,96 mmol, 3,0 eq) dans 2 ml de pyridine anhydre et 0,2 ml de N-méthylmorpholine (1,82 mmol, 5,0 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur silice puis trituré dans l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (35 mg, 23 %).Using the process of preparing 5a, the desired product is obtained from 100 mg of product 122 (0.32 mmol, 1.0 eq.) And the product 56e (280 mg, 0.96 mmol, 3.0 eq) in 2 ml anhydrous pyridine and 0.2 ml N-methylmorpholine (1.82 mmol, 5.0 eq). The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica and then triturated in ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (35 mg, 23%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 473,2 [C20H20F4N4O^H]+ (m/z) F = 217-219°C.HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 473.2 [C 20 H 20 F 4 N 4 O] H + (m / z) m = 217-219 ° C.
Exemple 52 : acide 2-méthyl-3-méthyl-6-oxo-9-|YS)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylaminoV pyrrolidine-l-vn-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (126)Example 52: 2-Methyl-3-methyl-6-oxo-9-yl) -3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) pyrrolidine-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-yl oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (126)
Stade A : Préparation de 124Stage A: Preparation of 124
Le composé a été préparé selon le procédé décrit dans le brevet US4801584. Stade B : Préparation de 125The compound was prepared according to the process described in US4801584. Stage B: Preparation of 125
En utilisant le procédé décrit pour la préparation de 120, on obtient le produit recherché à partir de 400 mg du produit 124 (1,43 mmol, 1,0 eq) et de 12,0 ml d'acétaldéhyde (214 mmol) dans 30 ml de dioxane anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est trituré dans le méthanol bouillant, filtré puis séché. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide brun (305 mg, 77 %).Using the process described for the preparation of 120, the desired product is obtained from 400 mg of product 124 (1.43 mmol, 1.0 eq) and 12.0 ml of acetaldehyde (214 mmol) in 30 ml. ml of anhydrous dioxane. The reaction medium is evaporated under reduced pressure. The residue is triturated in boiling methanol, filtered and dried. The expected product is obtained in the form of a brown solid (305 mg, 77%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 279,0 [Ci3H1 iFN2O4+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 279.0 [Ci 3 H 1 iFN 2 O 4 + H] + (m / z)
Stade C : acide 2-méthyl-3-méthyl-6-oxo-9-f(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine- 1 -yl]-2,3-dihydro-6H-l -oxa-3.3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueStage C: 2-methyl-3-methyl-6-oxo-9- (S) -3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-acid 6H-1-oxa-3.3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 126 au départ de 100 mg de produit 125 (0,36 mmol, 1,0 eq.) et du produit 56e (210 mg, 1,95 mmol, 2,9 eq) dans 2 ml de pyridine anhydre et 0,2 ml de N-méthylmorpholine (1,82 mmol, 5,0 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans l'éther éthylique puis purifié par chromatographie sur silice. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (21 mg, 13 %).Using the process of preparing 5a, product 126 is obtained from 100 mg of product 125 (0.36 mmol, 1.0 eq.) And product 56e (210 mg, 1.95 mmol, 2.9). eq) in 2 ml anhydrous pyridine and 0.2 ml N-methylmorpholine (1.82 mmol, 5.0 eq). The mixture The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in ethyl ether and then purified by chromatography on silica. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (21 mg, 13%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0, 1 %, HCOOH) : 441 ,2 [Ci9H19F3N4O^H]+ (m/z)HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 441.2 [Ci 9 H 19 F 3 N 4 O 3 H] + ( m / z)
F = 260°C.Mp = 260 ° C.
Exemple 53 : acide 2,2-diméthyl-3-méthyl-6-oxo-9-f(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylaminoV pyrrolidine- 1 -yll-2,3-dihvdro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (128)Example 53: 2,2-Dimethyl-3-methyl-6-oxo-9- (S) -3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-6H 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (128)
Stade A : Préparation de 127Stage A: Preparation of 127
En utilisant le procédé décrit pour la préparation de 120, on obtient le produit 127 à partir de 400 mg du produit 124 (1 ,43 mmol, 1 ,0 eq) et de 4 ml d'acétone anhydre (57,3 mmol) dans 30 ml de dioxane anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est trituré dans le méthanol bouillant, filtré puis séché. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide brun (338 mg, 70 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % Using the process described for the preparation of 120, product 127 is obtained from 400 mg of product 124 (1.43 mmol, 1.0 eq) and from 4 ml of anhydrous acetone (57.3 mmol) in 30 ml of anhydrous dioxane. The reaction medium is evaporated under reduced pressure. The residue is triturated in boiling methanol, filtered and dried. The expected product is obtained in the form of a brown solid (338 mg, 70%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 293,1 [Ci4Hi3FN2O4+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+0.1% HCOOH): 293.1 [Ci 4 Hi 3 FN 2 O 4 + H] + (m / z)
Stade B : acide 2.2-diméthyl-3-méthyl-6-oxo-9-r(S)-3-(2.2.2-trifluoro-acétylamino)- pyrrolidine-l-yl]-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueStep B: 2,2-dimethyl-3-methyl-6-oxo-9-r (S) -3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H- l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 128 au départ de 1 10 mg de produit 127 (0,38 mmol, 1 ,0 eq.) et du produit 56e (340 mg, 1 ,15 mmol, 3,0 eq) dans 2 ml de pyridine anhydre et 0,2 ml de N-méthylmorpholine (1 ,82 mmol, 5,0 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans le méthanol puis purifié par chromatographie sur silice. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (20 mg, 12 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 455,1 [C20H2 ,F3N4O5+H]+ (m/z) F = 283°C. Exemple 54 : Acide 8-fluoro-2-méthyl-3-méthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino)- Pvrrolidine-l-yll-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxvlique (129)Using the process of preparing 5a, product 128 is obtained from 1.1 mg of product 127 (0.38 mmol, 1.0 eq.) And product 56e (340 mg, 1.15 mmol, 0 eq) in 2 ml of anhydrous pyridine and 0.2 ml of N-methylmorpholine (1.82 mmol, 5.0 eq.). The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in methanol and then purified by chromatography on silica. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (20 mg, 12%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 455.1 [C 20 H 2 , F 3 N 4 O 5 + H] + (m / z) mp = 283 ° C. Example 54: 8-Fluoro-2-methyl-3-methyl-6-oxo-9 - [(R) -3- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-6H 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (129)
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 129 au départ du produit 120 (300 mg, 1,01 mmol, 1,0 eq.) ; et du produit 35b (620 mg, 3,03 mmol, 3,0 eq) dans 6 ml de pyridine anhydre et 0,6 ml de N-méthylmorpholine (5,05mmol, 5,0 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane/méthanol (gradient de 0 à 5 % de méthanol). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (50 mg, 15 %).Using the process of preparing 5a, product 129 is obtained from product 120 (300 mg, 1.01 mmol, 1.0 eq.); and 35b (620 mg, 3.03 mmol, 3.0 eq) in 6 ml of anhydrous pyridine and 0.6 ml of N-methylmorpholine (5.05mmol, 5.0 eq). The reaction mixture is evaporated off under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica eluting with a dichloromethane / methanol mixture (gradient of 0 to 5% of methanol). The expected product is obtained in the form of a yellow solid (50 mg, 15%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,0 [C2oH2oFN504S+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 446.0 [C 2 H 2 OFN 5 O 4 S + H] + (m / z)
F. = 224-226°C.M.p. 224-226 ° C.
Exemple 55 : acide 8-fluoro-2,2,3-triméthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylaminoVpyrrolidin-l- vll-2,3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (130)Example 55: 8-Fluoro-2,2,3-trimethyl-6-oxo-9 - [(R) -3- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-6H-1 - oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (130)
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 130 au départ de 200 mg de produit 112 (0,64 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 35b (770 mg, 1,93 mmoles, 3,0 éq.) dans 4 ml de pyridine anhydre et 0,35 ml de N-méthylmorpholine (3,20 mmoles, 5,0 éq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur silice puis par CCM préparative. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (8 mg, 3 %).Using the method of preparing 5a, product 130 is obtained from 200 mg of product 112 (0.64 mmol, 1.0 eq.) And product 35b (770 mg, 1.93 mmol, 3.0 eq.) in 4 ml anhydrous pyridine and 0.35 ml N-methylmorpholine (3.20 mmol, 5.0 eq). The reaction mixture is evaporated off under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica and then by preparative TLC. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (8 mg, 3%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >90 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 460,10 [C21H22FN5O4S+H]+ (m/z) F = 235-237°C.HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 90% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 460.10 [C 21 H 22 FN 5 O 4 S + H] + (m / z) m = 235-237 ° C.
Exemple 56 : acide 2.3-diméthyl-6-oxo-9-[(RV3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-vn-2,3- dihvdro-6H- 1 -oxa-3.3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (131)Example 56: 2,3-Dimethyl-6-oxo-9 - [(RV 3 - (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene acid -5-carboxylic acid (131)
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 131 au départ de 190 mg de produit 125 (0,36 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 35b (860 mg, 2,16 mmoles, 3,2 éq.) dans 5 ml de pyridine anhydre et 0,5 ml de N-méthylmorpholine (4,55 mmol, 6,7 éq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans l'éther éthylique puis purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (100 :0 à 96 :4) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (20 mg, 7 %).Using the process of preparing 5a, product 131 is obtained from 190 mg of product 125 (0.36 mmol, 1.0 eq) and product 35b (860 mg, 2.16 mmol, 3.2). eq.) in 5 ml of anhydrous pyridine and 0.5 ml of N-methylmorpholine (4.55 mmol, 6.7 eq.). The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in ethyl ether and then purified by chromatography on silica eluting with dichloromethane-methanol (100: 0 to 96: 4) and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (20 mg, 7%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 428,0 [C20H2iN5O4S+H]+ (m/z)HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 428.0 [C 20 H 2 iN 5 O 4 S + H] + ( m / z)
F = 260-263°C.M.p. 260-263 ° C.
Exemple 57 : acide 2,2,3-triméthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino')-pyrrolidin-l-yll-2,3- dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (132)Example 57: acid 2,2,3-trimethyl-6-oxo-9 - [(R) -3- (thiazol-2-ylamino ') -pyrrolidin-l-yl-2,3-dihydro-6H-l - oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (132)
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 132 au départ de 200 mg de produit 127 (0,68 mmoles, 1 ,0 éq.) et du produit 35b (870 mg, 2,19 mmoles, 3,2 éq.) dans 5 ml de pyridine anhydre et 0,5 ml de N-méthylmorpholine (4,55 mmol, 6,7 éq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans le méthanol puis purifié par CCM préparative. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (21 mg, 7 %).Using the process of preparing 5a, product 132 is obtained from 200 mg of product 127 (0.68 mmol, 1.0 eq.) And product 35b (870 mg, 2.19 mmol, 3.2 eq.) in 5 ml of anhydrous pyridine and 0.5 ml of N-methylmorpholine (4.55 mmol, 6.7 eq.). The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in methanol and then purified by preparative TLC. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (21 mg, 7%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) 442,0 [C2IH23N5O4S+H]+ (m/z) F = 287°C (décomposition).MS (ESI +) (+0.1% HCOOH) 442.0 [C 2I H 23 N 5 O4S + H] + (m / z) M.p. 287 ° C (decomposition).
Exemple 58 : acide 2.2,3-triméthyl-6-oxo-9-[(RV3-(thiazol-2-ylaminoVpyrrolidin-l-vn-2.3- dihydro-6H- 1 -oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique (134)Example 58: 2,2,3-Trimethyl-6-oxo-9 - [(RV3- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3-diaza-phenalene 5-carboxylic acid (134)
Stade A : préparation de 133Stage A: Preparation of 133
En utilisant le procédé de préparation de 120, on obtient le produit 133 au départ de 2,0 g de produit 1 19 (7,40 mmoles, 1,0 éq.), de 6,6 mL de diéthoxy acétate d'éthyle (89 mmoles) et de 0,5 ml d'acide trifluoroacétique (6,70 mmoles, 0,9 éq.) dans 80 ml de dioxane anhydre. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (2,0 g, 76 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >85 %Using the preparation method of 120, product 133 is obtained from 2.0 g of product 19 (7.40 mmol, 1.0 eq.), 6.6 mL of ethyl diethoxyacetate ( 89 mmol) and 0.5 ml of trifluoroacetic acid (6.70 mmol, 0.9 eq) in 80 ml of anhydrous dioxane. The expected product is obtained as a white solid (2.0 g, 76%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 85%
MS (ESI+) (+ 0.1 % HCOOH) : 355.1 [C15Hi2 F2N2O6+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1% HCOOH): 355.1 [C 15 Hi 2 F 2 N 2 O 6 + H] + (m / z)
Stade B : acide 2,2,3-triméthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thia2θl-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl1-2,3- dihydro-6H- 1 -oxa-3 ,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueStep B: 2,2,3-trimethyl-6-oxo-9 - [(R) -3- (thia-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa acid -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 134 au départ de 300 mg de produit 133 (0,84 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 35b (720 mg, 2,42 mmoles, 3,0 éq.) dans 6 ml de pyridine anhydre et 0,45 ml de N-méthylmorpholine (4,20 mmoles, 5,0 éq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans le méthanol puis purifié par CCM préparative. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (13 mg, 3 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >95 %Using the method of preparing 5a, product 134 is obtained from 300 mg of product 133 (0.84 mmol, 1.0 eq.) And product 35b (720 mg, 2.42 mmol, 3.0 eq.) in 6 ml of anhydrous pyridine and 0.45 ml of N-methylmorpholine (4.20 mmol, 5.0 eq). The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in methanol and then purified by preparative TLC. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (13 mg, 3%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) 504,05 [C22H22FN5O6S+H]+ (m/z) F = 287°C.MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH) 504.05 [C 22 H 22 FN 5 O 6 S + H] + (m / z) m = 287 ° C.
Exemple 59 : acide 9-((R)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidin-l -yl)-8-fluoro-2,3-diméthyl-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (135) Example 59: 9 - ((R) -4-Amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-2,3-dimethyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (135)
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 135 au départ du produit 120 (230 mg, 0,78 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 74b (200 mg, 1,33 mmoles, 1,7 éq.) dans 1 ml de pyridine anhydre et 2 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (250 mg, 2,23 mmoles, 2,9 éq.)- Le milieu réactionnel est filtré et le précipité lavé avec de l'acétonitrile. Le solide obtenu est trituré dans du méthanol et lavé avec du méthanol puis de l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (105 mg, 34 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >90 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 391,0 [Ci9H23FN4O4+H]+ (m/z) F = 212-214°C.Using the process of preparing 5a, product 135 is obtained from product 120 (230 mg, 0.78 mmol, 1.0 eq.) And product 74b (200 mg, 1.33 mmol, 1.7 g. eq.) in 1 ml of anhydrous pyridine and 2 ml of anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (250 mg, 2.23 mmol, 2.9 eq.) - The reaction medium is filtered and the precipitate washed with acetonitrile . The solid obtained is triturated in methanol and washed with methanol and then with ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (105 mg, 34%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 90% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 391.0 [C 9 H 23 FN 4 O 4 + H] + (m m.p. = 212-214 ° C.
Exemple 60 : acide 9-((R)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidin-l-yl)-8-fluoro-2,2,3-triméthyl-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (136)Example 60: 9 - ((R) -4-amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-2,2,3-trimethyl-6-oxo-2,3-dihydrogen 6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (136)
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 136 au départ de 220 mg de produit 112 (0,71 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 74b (200 mg, 1,33 mmoles, 1,9 éq.) dans 4 ml de pyridine anhydre et 2 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (250 mg, 2,23 mmoles, 3,1 éq.). Le milieu réactionnel est filtré et le précipité lavé avec de l'acétonitrile. Le solide obtenu est trituré dans du méthanol et lavé avec du méthanol puis de l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (110 mg, 38 %).Using the process of preparing 5a, product 136 is obtained from 220 mg of product 112 (0.71 mmol, 1.0 eq.) And product 74b (200 mg, 1.33 mmol, 1.9 g. eq.) in 4 ml of anhydrous pyridine and 2 ml of anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (250 mg, 2.23 mmol, 3.1 eq.). The reaction medium is filtered and the precipitate washed with acetonitrile. The solid obtained is triturated in methanol and washed with methanol and then with ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (110 mg, 38%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >90 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 90%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 405,0 [C2OH25FN4O4+^* (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 405.0 [C 20 H 25 FN 4 O 4 +] * (m / z)
F = 255-257°C.M.p. 255-257 ° C.
Exemple 61 : acide 9-[(S)-3,3-diméthyl-4-(thia2θl-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl]-8-flυoro-3- méthyl-6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (141)Example 61: 9 - [(S) -3,3-Dimethyl-4- (thia-2-yl-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-acid Dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (141)
Stade A : préparation de 137 Stage A: Preparation of 137
137 a été préparé selon le procédé décrit par Di Cesare et al, J Med Chem 1992, 35, (22), 4205-13, en utilisant au départ la (S)-pantolactone. Stade B : préparation de 138137 was prepared according to the method described by Di Cesare et al., J Med Chem 1992, 35, (22), 4205-13, initially using (S) -pantolactone. Stage B: Preparation of 138
Le composé 138 est obtenu en suivant le procédé décrit dans la préparation du produit 8a en substituant le produit 137 au produit 6. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (10 :0 à 9 :1) et obtient le produit 138 sous forme d'une mousse brune (385mg, 25%). Stade C : préparation de 139The compound 138 is obtained by following the method described in the preparation of the product 8a by substituting the product 137 for the product 6. The crude product obtained is purified by chromatography on silica eluting with the dichloromethane-methanol mixture (10: 0 to 9: 1 ) and obtained the product 138 as a brown foam (385mg, 25%). Stage C: Preparation of 139
On dissout le produit 138 (380 mg, 0,98 mmoles, 1,0 éq.) dans 5 ml de chloroforme anhydre et on ajoute 0,28 ml de benzylchloroformate (1,99 mmoles, 2,0 éq.). Le mélange est agité à 60°C pendant 8 heures. Le milieu réactionnel est dilué avec du dichlorométhane et lavé avec une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Les extraits organiques isolés sont séchés puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (10 :0 à 9 :1) et on obtient le produit 139 attendu sous forme d'une huile jaune pâle (307 mg, 70 %).Product 138 (380 mg, 0.98 mmol, 1.0 eq) was dissolved in 5 ml of anhydrous chloroform and 0.28 ml of benzylchloroformate (1.99 mmol, 2.0 eq) was added. The mixture is stirred at 60 ° C for 8 hours. The reaction medium is diluted with dichloromethane and washed with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate. The isolated organic extracts are dried and the solvent is evaporated under reduced pressure. The crude expected product is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (10: 0 to 9: 1) and the expected product 139 is obtained in the form of a pale yellow oil (307 mg). , 70%).
Stade D : préparation de 140Stage D: preparation of 140
On dissout le produit 139 (300 mg, 0,70 mmoles, 1,0 éq.) et de l'iodure de sodium (420 mg, 2,80 mmoles, 4,0 éq.) dans 5 ml de d'acétonitrile anhydre. On ajoute ensuite goutte à goutte 0,35 ml de chlorotriméthyl silane (2,77 mmoles, 4,0 éq.). Le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est dilué avec 5 ml de méthanol et puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (10 :0 à 9 :1) suivi d'une colonne SCX et on obtient le produit 140 attendu sous forme d'une huile brune (85 mg, 61 %).Product 139 (300 mg, 0.70 mmol, 1.0 eq.) And sodium iodide (420 mg, 2.80 mmol, 4.0 eq) are dissolved in 5 mL of anhydrous acetonitrile. . 0.35 ml of chlorotrimethyl silane (2.77 mmol, 4.0 eq) are then added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The reaction medium is diluted with 5 ml of methanol and then the solvent is evaporated under reduced pressure. The crude expected product is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with dichloromethane-methanol (10: 0 to 9: 1) followed by an SCX column and the expected product 140 is obtained in the form of a brown oil ( 85 mg, 61%).
Stade E : acide 9-r(SV3.3-diméthyl-4-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yll-8-fluoro-3-méthyl- 6-oxo-2.3-dihydro-6H-l-oxa-3.3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueStep E: 9-r (SV3.3-dimethyl-4- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl-8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-acid 3.3a-oxa-diaza-phenalene-5-carboxylic
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 141 au départ de 65 mg d' «UBE-4 » (0,23 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 140 (80 mg, 0,41 mmoles, 2,0 éq.) dans 0,5ml de pyridine anhydre et ImI d'acétonitrile en présence de DABCO (50 mg, 0,45 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est filtré et le précipité lavé avec de l'acétonitrile. Le solide obtenu est trituré dans du méthanol et lavé avec du méthanol puis de l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (23 mg, 22 %).Using the process of preparing 5a, product 141 is obtained from 65 mg of "UBE-4" (0.23 mmol, 1.0 eq.) And 140 (80 mg, 0.41 mmol). 2.0 eq.) In 0.5 ml anhydrous pyridine and 1 mM acetonitrile in the presence of DABCO (50 mg, 0.45 mmol, 2.0 eq.). The reaction medium is filtered and the precipitate washed with acetonitrile. The solid obtained is triturated in methanol and washed with methanol and then with ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (23 mg, 22%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 460,5 [C2iH22FN5O4S+H]+ (m/z)HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 460.5 [C 2 H 22 FN 5 O 4 S + H] + ( m / z)
F = 265°C (décomposition).Mp = 265 ° C (decomposition).
Exemple 62 : acide 9-[(R)-3,3-diméthyl-4-(thiazol-2-ylamino')-pyrrolidin-l-yl]-8-fluoro-3- méthyl-6-oxo-23-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (146)Example 62: acid 9 - [(R) -3,3-dimethyl-4- (thiazol-2-ylamino ') -pyrrolidin-l-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-23-dihydro 6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (146)
Stade A : préparation de 142 142 a été préparé selon le procédé décrit par Di Cesare et al, J Med Chem 1992, 35,Stage A: Preparation of 142 142 was prepared according to the method described by Di Cesare et al., J Med Chem 1992, 35,
(22), 4205-13, en utilisant au départ la (R)-pantolactone. Stade B : préparation de 143(22), 4205-13, initially using (R) -pantolactone. Stage B: Preparation of 143
Le composé 143 est obtenu en suivant le procédé décrit dans la préparation de 8a en substituant le produit 142 au produit 6. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (10 :0 à 93 :7) et obtient le produit 143 sous forme d'une huile jaune (865 mg, 22%). Stade C : préparation de 144 The compound 143 is obtained by following the method described in the preparation of 8a by substituting the product 142 for the product 6. The crude product obtained is purified by chromatography. on silica, eluting with dichloromethane-methanol (10: 0 to 93: 7) and obtaining 143 as a yellow oil (865 mg, 22%). Stage C: Preparation of 144
En utilisant le procédé de préparation de 139, on obtient le produit 144 au départ de 143 (860 mg, 1,13 mmoles, 1,0 éq.). On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (10 :0 à 9 :l) et on obtient le produit 144 attendu sous forme d'une huile incolore (445 mg, 91 %). Stade D : préparation de 145Using the method of preparing 139, product 144 is obtained from 143 (860 mg, 1.13 mmol, 1.0 eq.). The crude expected product is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (10: 0 to 9: 1) and the expected product 144 is obtained in the form of a colorless oil (445 mg, 91%). Stage D: Preparation of 145
En utilisant le procédé de préparation de 140, on obtient le produit 145 au départ de 144Using the preparation method of 140, product 145 is obtained from 144
(420 mg, 0,97 mmoles, 1,0 éq.). On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (10 :0 à 9 :1) suivi d'une colonne SCX et on obtient le produit 140 attendu sous forme d'une huile incolore(420 mg, 0.97 mmol, 1.0 eq.). The crude expected product is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with dichloromethane-methanol (10: 0 to 9: 1) followed by an SCX column and the expected product 140 is obtained in the form of a colorless oil.
(165 mg, 86 %).(165 mg, 86%).
Stade E : acide 9-[(R)-3,3-diméthyl-4-('thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yll-8-fluoro-3-méthyl- 6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 146 au départ deStep E: 9 - [(R) -3,3-dimethyl-4 - ((thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3- Dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid Using the process for preparing 5a, product 146 is obtained from
115 mg d' «UBE-4 » (0,41 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 145 (160 mg, 0,81 mmoles, 2,0 éq.) dans 1 ml de pyridine anhydre et 2 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (90 mg, 0,80 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est filtré et le précipité lavé avec de l'acétonitrile. Le solide obtenu est trituré dans du méthanol et lavé avec du méthanol puis de l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (67 mg, 36 %).115 mg of "UBE-4" (0.41 mmol, 1.0 eq) and 145 (160 mg, 0.81 mmol, 2.0 eq) in 1 ml of anhydrous pyridine and 2 ml of anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (90 mg, 0.80 mmol, 2.0 eq.). The reaction medium is filtered and the precipitate washed with acetonitrile. The solid obtained is triturated in methanol and washed with methanol and then with ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (67 mg, 36%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >95 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 460,53 [C21H22FN5O4S+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 460.53 [C 21 H 22 FN 5 O 4 S + H] + (m / z)
F = 271-273°C. Exemple 63 : acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-((R)-3-[l,231triazol-l-yl-pyrrolidin-l-yl)-2,3- dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (149) M.p. 271-273 ° C. Example 63: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9 - ((R) -3- [1,2,3-triazol-1-yl-pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (149)
Stade A : préparation de 147Stage A: Preparation of 147
f .N Le produit est préparé selon le procédé décrit dans US 2003/0225107 en substituant l'acide 3-(S)-azido-pyrrolidine-l-yl carbamique, tert-butyl ester à la 5(R)-azidométhyl-3-[4- (l-cyanocyclopropan-l-yl)phényl]oxazolidin-2-one (1,1 g, 5,20 mmoles, 1,0 éq.). Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane- méthanol (100 :0 à 97 :3) et on obtient 142 sous forme d'une huile orange (681 mg, 55 %). Stade B : préparation de 148 The product is prepared according to the process described in US 2003/0225107 by substituting 3- (S) -azido-pyrrolidin-1-yl carbamic acid, tert-butyl ester for 5 (R) -azidomethyl-3 - [4- (1-cyanocyclopropan-1-yl) phenyl] oxazolidin-2-one (1.1 g, 5.20 mmol, 1.0 eq.). The crude product is purified by chromatography on silica eluting with dichloromethane-methanol (100: 0 to 97: 3) and 142 is obtained in the form of an orange oil (681 mg, 55%). Stage B: Preparation of 148
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 4c en substituant le produit 147 (680 mg, 2,85 mmoles, 1,0 éq.) au produit 3c avec 17 ml de HCl 4N dans le dioxane. Le produit brut obtenu est utilisé par la suite sans purification ultérieure.The method described for the preparation of 4c was used substituting 147 (680 mg, 2.85 mmol, 1.0 eq) for product 3c with 17 ml of 4N HCl in dioxane. The crude product obtained is used subsequently without further purification.
Stade C : acide δ-fluoro-S-méthyl-ό-oxo-g-ffRVS-fl^.Sitriazol-l-yl-pyrrolidin-l-vπ^J- dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxvliqueStep C: δ-Fluoro-S-methyl-ό-oxo-g- (R) -sulfon-1-triazol-1-yl-pyrrolidin-1-yl) dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza -phénalène-5-carboxylic acid
f ,N On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c en substituant le produit 148 The method described in the preparation of 5c is substituted by substituting the product 148
(400 mg, 2,30 mmoles, 4,0 éq.) au produit 4c. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résultat est trituré dans du méthanol puis purifié par CCM préparative. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (20 mg, 22 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 401,4 [C,8H17FN6O4+H]+ (m/z) F = 235°C (décomposition) Exemple 64 : acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-((S)-3-π.2.31triazol-l-yl-pyrrolidin-l-ylV2.3- dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (152)(400 mg, 2.30 mmol, 4.0 eq.) To the product 4c. The reaction medium is evaporated under reduced pressure. The result is triturated in methanol and then purified by preparative TLC. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (20 mg, 22%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95% MS (ESI +) (+0.1% HCOOH): 401.4 [C 8 H 17 FN 6 O 4 + H] + ( m / z) mp = 235 ° C. (decomposition) Example 64: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9 - ((S) -3-π.2.31 triazol-1-yl-pyrrolidin-1- 2,4-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (152)
Stade A : préparation de 150Stage A: Preparation of 150
Le produit est préparé selon le procédé décrit dans US 2003/0225107 en substituant l'acide 3- (R)-azido-pyrrolidine-l-yl carbamique, tert-butyl ester à la 5(R)-azidométhyl-3-[4-(l- cyanocyclopropan-l-yl)phényl]oxazolidin-2-one (1,1 g, 5,2 mmoles, 1,0 éq.). Le produit brut est utilisé par la suite sans purification ultérieure (550 mg, 44%). Stade B : préparation de 151The product is prepared according to the process described in US 2003/0225107 by substituting 3- (R) -azido-pyrrolidin-1-yl carbamic acid, tert-butyl ester for 5 (R) -azidomethyl-3- [4] - (1-cyanocyclopropan-1-yl) phenyl] oxazolidin-2-one (1.1 g, 5.2 mmol, 1.0 eq.). The crude product is used subsequently without further purification (550 mg, 44%). Stage B: Preparation of 151
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 4c en substituant le produit 150 (550 mg, 2,30 mmoles, 1,0 éq.) au produit 3c avec 14 ml de HCl 4N dans le dioxane. Le produit brut obtenu est utilisé par la suite sans purification ultérieure.The method described for the preparation of 4c was used substituting 150 (550 mg, 2.30 mmol, 1.0 eq) for product 3c with 14 ml of 4N HCl in dioxane. The crude product obtained is used subsequently without further purification.
Stade C : acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-((SV3-ri.2,31triazol-l-yl-pyrrolidin-l-vn-2.3- dihvdro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxvlique Stage C: 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9 - ((3S) -3,2-triazol-1-yl-pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c en substituant le produit 151 (400 mg, 2,30 mmoles, 4,0 éq.) au produit 4c. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résultat est trituré dans du méthanol puis purifié par CCM préparative. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (30 mg, 33 %).The method described in the preparation of 5c was used substituting product 151 (400 mg, 2.30 mmol, 4.0 eq.) For product 4c. The reaction medium is evaporated under reduced pressure. The result is triturated in methanol and then purified by preparative TLC. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (30 mg, 33%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 90 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 90%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 401,4 [Ci8Hi7FN6O4+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 401.4 [Cl 8 H 7 FN 6 O 4 + H] + (m / z)
F = 235°C (décomposition) Exemple 65 : acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[(R)-3-(3-methyl-isoxazol-5-ylamino)-pyrrolidin-l- yll-6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (155)Mp = 235 ° C (decomposition) Example 65: 8-Fluoro-3-methyl-9 - [(R) -3- (3-methylisoxazol-5-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo acid -2,3-Dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (155)
On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 8a, en substituant l'acide 3- (S)-hydroxy-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester (1,0 g, 5,34 mmoles, 1,2 éq.) à l'acide 3-hydroxy-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester, et l'acide 5-méthyl-isoxazol-3- yl carbamique, tert-butyl ester (880 mg, 4,4 mmoles, 1,0 éq.) au produit 7a. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 8 :2) et on obtient le produit 148 sous forme d'une huile rosé pâle (760 mg, 43%). Stade B : Préparation de 154 The method described for the preparation of product 8a is used, substituting 3- (S) -hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester (1.0 g, 5.34 mmol, 1.2 eq. to 3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester, and 5-methyl-isoxazol-3-yl carbamic acid, tert-butyl ester (880 mg, 4.4 mmol, 1 , 0 eq.) To product 7a. The crude product is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (1: 0 to 8: 2) and the product 148 is obtained as a pale pink oil (760 mg, 43%). Stage B: Preparation of 154
On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 4a, en substituant le produit 153 (720 mg, 1,96 mmoles, 1,0 éq.) au produit 3a avec 2 ml d'acide trifluoroacétique dans 20 ml de dichlorométhane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 TN dans le méthanol (gradient de 0% à 10% de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile brune (53 mg, 16 %). Stade C : acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[(R')-3-(3-méthyl-isoxazol-5-ylamino)-pyrrolidin-l-yl]-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueThe method described for the preparation of product 4a is used, substituting 153 (720 mg, 1.96 mmol, 1.0 eq) for product 3a with 2 ml of trifluoroacetic acid in 20 ml of dichloromethane. The residue is purified by chromatography on silica eluting with dichloromethane-NH 3 TN in methanol (gradient from 0% to 10% of NH 3 7N in methanol). The expected product is obtained in the form of a brown oil (53 mg, 16%). Step C: 8-Fluoro-3-methyl-9 - [(R ' ) -3- (3-methyl-isoxazol-5-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydrogen 6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 155 au départ de 50 mg d' «UBE-4 » (0,18 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 154 (50 mg, 0,30 mmoles, 1,7 éq.) dans 0,5 ml de pyridine anhydre et 1 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (50 mg, 0,45 mmoles, 2,5 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé et le solide obtenu est trituré dans du méthanol et lavé avec du méthanol puis de Péther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (53 mg, 68 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >95 %Using the process of preparing 5a, 155 is obtained from 50 mg of "UBE-4" (0.18 mmol, 1.0 eq.) And 154 (50 mg, 0.30 mmol). 1.7 eq.) In 0.5 ml of anhydrous pyridine and 1 ml of anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (50 mg, 0.45 mmol, 2.5 eq.). The reaction medium is evaporated and the solid obtained is triturated in methanol and washed with methanol and then with ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (53 mg, 68%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 430,5 [C20H20FN5O5+H]+ (m/z) F = 255-257°C.MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 430.5 [C 20 H 20 FN 5 O 5 + H] + (m / z) m = 255-257 ° C.
Exemple 66 : acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[(SV3-(3-methyl-isoxazol-5-ylamino)-pyrrolidin-l- yl1-6-oxo-2.3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (158)Example 66: 8-Fluoro-3-methyl-9 - [(3S- (3-methylisoxazol-5-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa 3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (158)
Stade A : préparation de 156Stage A: Preparation of 156
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 8a, en substituant l'acide 3-(R)- hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester (1,0 g, 5,34 mmoles, 1,2 éq.) à l'acide 3- hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester, et l'acide 5-méthyl-isoxazol-3-yl carbamique, tert-butyl ester au produit 7a (880 mg, 4,4 mmoles, 1,0 éq.). Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 8 :2) et on obtient le produit 151 sous forme d'une huile incolore (840 mg, 46%). Stade B : Préparation de 157The process described for the preparation of 8a is used, substituting 3- (R) -hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester (1.0 g, 5.34 mmol, 1.2 eq. ) with 3- acid hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester, and 5-methyl-isoxazol-3-yl carbamic acid, tert-butyl ester product 7a (880 mg, 4.4 mmol, 1.0 eq.) . The crude product is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (1: 0 to 8: 2) and the product 151 is obtained as a colorless oil (840 mg, 46%). Stage B: Preparation of 157
On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 4a, en substituant le produit 156 (800 mg, 2,18 mmoles, 1,0 éq.) au produit 3a avec 2ml d'acide trifluoroacétique dans 20 ml de dichlorométhane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 0% à 10% de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile brune (178 mg, 49 %). Stade C : acide 8-Fluoro-3-méthyl-9-[(S)-3-(3-méthyl-isoxazol-5-yIaminoVpyrrolidin-l-yl]-6- oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 158 au départ de 150 mg d' «UBE-4 » (0,53 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 157 (170 mg, 1,02 mmoles, 1,9 éq.) dans 1 ml de pyridine anhydre et 2 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (150 mg, 1,34 mmoles, 2,5 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé et le solide obtenu est trituré dans du méthanol et lavé avec du méthanol puis de l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (182 mg, 78 %).The process described for the preparation of product 4a is used, substituting product 156 (800 mg, 2.18 mmol, 1.0 eq.) For product 3a with 2 ml of trifluoroacetic acid in 20 ml of dichloromethane. The residue is purified by chromatography on silica eluting with dichloromethane-NH 3 7N in methanol (gradient from 0% to 10% of NH 3 7N in methanol). The expected product is obtained in the form of a brown oil (178 mg, 49%). Step C: 8-Fluoro-3-methyl-9 - [(S) -3- (3-methyl-isoxazol-5-yl) amino] pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid Using the method of preparing 5a, product 158 is obtained from 150 mg of "UBE-4" (0.53 mmol, 1.0 eq. .) and 157 (170 mg, 1.02 mmol, 1.9 eq.) in 1 ml anhydrous pyridine and 2 ml anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (150 mg, 1.34 mmol, 2.5%). The reaction medium is evaporated and the solid obtained is triturated in methanol and washed with methanol and then with ethyl ether to give the expected product in the form of a yellow solid (182 mg, 78%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >95 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 430,4 [C20H20FN5O5+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 430.4 [C 20 H 20 FN 5 O 5 + H] + (m / z)
F = 255-257°C. Exemple 67 : acide 8-fluoro-9-r(SV3-(lH-imidazol-2-ylaminoVpyrrolidin-l-vn-3-méthyl-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (163)M.p. 255-257 ° C. Example 67: 8-Fluoro-9-r (SV3- (1H-imidazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a -diaza-phenalene-5-carboxylic acid (163)
Stade A : préparation de 159 Stage A: Preparation of 159
A une solution de sulfate de 2-amino-imidazole (10,0 g, 37,84 mmoles, 1,0 éq.) dans 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse (IN) est ajoutée une solution de dicarbonate de di-tert-butyle (16,5 g, 75,60 mmoles, 2,0 éq.) dans 100 ml de dichlorométhane. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. La phase organique est ensuite isolée par décantation puis lavée avec de l'eau, séchée puis concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu sous forme d'un solide rosé (11,2 g, quant.) est utilisé sans purification ultérieure. Stade B : préparation de 160To a solution of 2-aminoimidazole sulfate (10.0 g, 37.84 mmol, 1.0 eq.) In 100 ml of aqueous sodium hydroxide solution (IN) is added a solution of dicarbonate di-tert-butyl (16.5 g, 75.60 mmol, 2.0 eq) in 100 ml of dichloromethane. The mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours. The organic phase is then isolated by decantation and then washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The product obtained as a pink solid (11.2 g, quant.) Is used without further purification. Stage B: preparation of 160
En utilisant le procédé de préparation de 7a, on obtient le produit 160 au départ de 159 (11,2 g, 37,84 mmoles, 1,0 éq.). On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (10 :0 à 4 :6) et on obtient le produit 160 attendu sous forme d'un solide jaune (3,7 g, 35 %). Stade C : préparation de 161Using the method of preparing 7a, product 160 is obtained from 159 (11.2 g, 37.84 mmol, 1.0 eq.). The crude expected product is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (10: 0 to 4: 6) and the expected product 160 is obtained in the form of a yellow solid (3.7). g, 35%). Stage C: Preparation of 161
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 8a, en substituant l'acide 3-(R)- hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester (545 mg, 2,91 mmoles, 1,5 éq.) à l'acide 3-hydroxy-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester, et le produit 160 (550 mg, 1,94 mmoles, 1 ,0 éq.) au produit 7a. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 7 :3) et on obtient le produit 161 sous forme d'une huile incolore (455 mg, 52%). Stade D : préparation de 162 The process described for the preparation of 8a is used, substituting 3- (R) -hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester (545 mg, 2.91 mmol, 1.5 eq. 3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester, and product 160 (550 mg, 1.94 mmol, 1.0 eq.) to product 7a. The crude product is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (1: 0 to 7: 3) and the product 161 is obtained in the form of a colorless oil (455 mg, 52%). Stage D: Preparation of 162
On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 4a, en substituant le produit 161 (450 mg, 0,99 mmoles, 1,0 éq.) au produit 3a avec 0,8 ml d'acide trifluoroacétique dans 10 ml de dichlorométhane. Le milieu est co-évaporé avec du méthanol puis trituré dans du Péther éthylique. Le produit attendu est obtenu sous forme d'une poudre blanche (325 mg, 66 %).The process described for the preparation of product 4a is used, substituting product 161 (450 mg, 0.99 mmol, 1.0 eq) for product 3a with 0.8 ml of trifluoroacetic acid in 10 ml of dichloromethane. The medium is co-evaporated with methanol and then triturated in ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a white powder (325 mg, 66%).
Stade E : acide 8-fluoro-9-[(SV3-(lH-imidazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-vn-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueStep E: 8-Fluoro-9 - [(3S- (1H-imidazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa 3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 163 au départ de 100 mg d' «UBE-4 » (0,35 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 162 (305 mg, 0,62 mmoles, 1,8 éq.) dans 1 ml de pyridine anhydre et 2 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (80 mg, 0,71 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est co-évaporé avec du méthanol. Le résidu obtenu est purifié sur colonne SCX, puis le solide obtenu est trituré dans du méthanol à chaud et filtré. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (24 mg, 16 %).Using the process of preparing 5a, product 163 is obtained from 100 mg of "UBE-4" (0.35 mmol, 1.0 eq.) And product 162 (305 mg, 0.62 mmol). 1.8 eq.) In 1 ml anhydrous pyridine and 2 ml anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (80 mg, 0.71 mmol, 2.0 eq.). The reaction medium is co-evaporated with methanol. The residue obtained is purified on an SCX column and the solid obtained is then triturated in hot methanol and filtered. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (24 mg, 16%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 415,48 [Ci9Hi9FN6O4+H]+ (m/z)HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 415.48 [C 9 H 9 FN 6 O 4 + H] + (m / z)
F = 245°C (décomposition).M.p. 245 ° C (decomposition).
Exemple 68 : acide 8-fluoro-9-f(R)-3-(lH-imidazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl]-3-méthyl-6- oxo-2,3 -dihydro-6H- 1 -oxa-3 ,3 a-diaza-phénal ène-5-carboxyliqueExample 68: 8-Fluoro-9- (R) -3- (1H-imidazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3,3a-diaza-phenal-ene-5-carboxylic
Stade A : préparation de 164Stage A: preparation of 164
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 8a, en substituant l'acide 3-(S)- hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester (990 mg, 5,29 mmoles, 1,5 éq.) à l'acide 3-hydroxy-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester, et le produit 160 (1,0 g, 3,53 mmoles, 1,0 éq.) au produit 7a. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 6 :4) et on obtient le produit 164 sous forme d'une mousse blanche (1,2 g, 75%). Stade B : préparation de 165The method described for the preparation of 8a is used, substituting 3- (S) -hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester (990 mg, 5.29 mmol, 1.5 eq. 3-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester, and product 160 (1.0 g, 3.53 mmol, 1.0 eq.) to product 7a. The crude product is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (1: 0 to 6: 4) and the product 164 is obtained as a white foam (1.2 g, 75%). Stage B: Preparation of 165
On utilise le procédé décrit pour l préparation de 4a, en substituant le produit 164 (675 mg, 1,49 mmoles, 1,0 éq.) au produit 3a avec 1,2 ml d'acide trifluoroacétique dans 15 ml de dichlorométhane. Le milieu est co-évaporé avec du méthanol puis trituré dans du l'éther éthylique. Le produit attendu est obtenu sous forme d'une poudre blanche (484 mg, 66 %). Stade C : acide 8-fluoro-9-[(R')-3-(lH-imidazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl]-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueThe method described for the preparation of 4a is used, substituting 164 (675 mg, 1.49 mmol, 1.0 eq) for product 3a with 1.2 ml of trifluoroacetic acid in 15 ml of dichloromethane. The medium is co-evaporated with methanol and then triturated in ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a white powder (484 mg, 66%). Step C: 8-Fluoro-9 - [(R ' ) - 3 - (1H-imidazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H -l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 166 au départ de 140 mg d' «UBE-4 » (0,50 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 165 (460 mg, 0,93 mmoles, 1,9 éq.) dans 1,5 ml de pyridine anhydre et 3 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (110 mg, 0,98 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est co-évaporé avec du méthanol. Le résidu obtenu est purifié sur colonne SCX puis sur colonne de Séphadex® LH-20. Le solide obtenu est trituré dans de l'eau, du méthanol puis de l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (44 mg, 21%).Using the method of preparing 5a, product 166 is obtained from 140 mg of "UBE-4" (0.50 mmol, 1.0 eq.) And 165 (460 mg, 0.93 mmol). 1.9 equiv) in 1.5 ml anhydrous pyridine and 3 ml anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (110 mg, 0.98 mmol, 2.0 eq.). The reaction medium is co-evaporated with methanol. The residue obtained is purified on an SCX column and then on a Sephadex® LH-20 column. The solid obtained is triturated in water, methanol and then ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (44 mg, 21%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 415,49 [C,9H,9FN6O4+H]+ (m/z)HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95% MS (ESI +) (0.1% HCOOH): 415.49 [C 9 H 9 FN 6 O 4 + H] + (m / z)
F = 225°C (décomposition).M.p. 225 ° C (decomposition).
Exemple 69 : acide 8-fluoro-3-méthyl-9-f(R)-3-(méthyl-thiazol-2-yl-amino)-pyrrolidin-l-yl1- 6-oxo-2,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3.3a-diaza-phénalène-5-carboxylique ( 170)Example 69: 8-Fluoro-3-methyl-9- (R) -3- (methyl-thiazol-2-yl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H 1-oxa-3.3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (170)
Stade A : préparation de 167Stage A: Preparation of 167
En utilisant le procédé de préparation de 7a, on obtient le produit 167 au départ de 35b (500 mg, 1,26 mmoles, 1,0 éq.). Le produit brut est utilisé par la suite sans purification ultérieure (350 mg, quant.). Stade B : préparation de 168 Using the method of preparing 7a, product 167 is obtained from 35b (500 mg, 1.26 mmol, 1.0 eq.). The crude product is used subsequently without further purification (350 mg, quant.). Stage B: Preparation of 168
A une solution de 167 (340 mg, 1,26 mmoles, 1,0 éq.) dans 8 ml de DMF anhydre est ajouté de l'hydrure de sodium (50 mg, 1,25 mmoles, 1,0 éq.). Le mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes, puis de l'iodure de méthyle (0,118 ml, 1,89 mmoles, 1,5 éq.) est ajouté. Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure puis est évaporé. Le résidu est dissout dans de l'acétate d'éthyle puis lavé avec de l'eau. Les extraits organiques sont séchés puis concentrés sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (1 :0 à 6 :4) et on obtient le produit 164 sous forme d'une huile jaune (270 mg, 75%). Stade C : préparation de 169To a solution of 167 (340 mg, 1.26 mmol, 1.0 eq) in 8 ml of anhydrous DMF is added sodium hydride (50 mg, 1.25 mmol, 1.0 eq.). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then methyl iodide (0.118 ml, 1.89 mmol, 1.5 eq) was added. The mixture is stirred at ambient temperature for 1 hour and is then evaporated. The residue is dissolved in ethyl acetate and then washed with water. The organic extracts are dried and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (1: 0 to 6: 4) and product 164 is obtained as a yellow oil (270 mg, 75%). Stage C: Preparation of 169
On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 4a, en substituant le produit 168 au produit 3a (265 mg, 0,93 mmoles, 1,0 éq.) avec 0,3 ml d'acide trifluoroacétique dans 5 ml de dichlorométhane. Le milieu est dilué avec du dichlorométhane et de l'eau. La phase aqueuse est alcalinisée avec une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse (IN) et extraite avec du dichlorométhane. Les extraits organiques sont séchés et concentrés sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile jaune clair (138 mg, 73 %). Stade D : acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[(R)-3-(méthyl-thiazol-2-yl-amino)-pyrrolidin-l-yll-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueThe process described for the preparation of product 4a is used, substituting product 168 for product 3a (265 mg, 0.93 mmol, 1.0 eq) with 0.3 ml of trifluoroacetic acid in 5 ml of dichloromethane. The medium is diluted with dichloromethane and water. The aqueous phase is basified with aqueous sodium hydroxide solution (IN) and extracted with dichloromethane. The organic extracts are dried and concentrated under reduced pressure. The expected product is obtained in the form of a light yellow oil (138 mg, 73%). Step D: 8-Fluoro-3-methyl-9 - [(R) -3- (methyl-thiazol-2-yl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H -l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 170 au départ de 100 mg d' «UBE-4 » (0,35 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 169 (130 mg, 0,71 mmoles, 2,0 éq.) dans 0,5 ml de pyridine anhydre et 1 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (120 mg, 1 ,07 mmoles, 3,0 éq.). Le milieu réactionnel est co-évaporé avec du méthanol. Le solide obtenu est trituré dans du méthanol et de l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (137 mg, 88%).Using the process of preparing 5a, product 170 is obtained from 100 mg of "UBE-4" (0.35 mmol, 1.0 eq.) And 169 (130 mg, 0.71 mmol). 2.0 eq.) In 0.5 ml anhydrous pyridine and 1 ml anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (120 mg, 1.07 mmol, 3.0 eq.). The reaction medium is co-evaporated with methanol. The solid obtained is triturated in methanol and ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (137 mg, 88%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,5 [C20H2oFN5θ4S+H]+ (m/z)HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 446.5 [C 20 H 2 OFN 5 θ 4 S + H] + (m / z)
F ≈ 222-224°CMp 222-224 ° C
Exemple 70 : acide 9-[(R)-3-(acétyl-thiazol-2-yl-amino)-pyrrolidin-l-yl]-8-fluoro-3-méthyl- 6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueExample 70: 9 - [(R) -3- (acetyl-thiazol-2-yl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydrogen 6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
Une solution de produit 36b (200 mg, 0,46 mmoles, 1,0 éq.) dans de l'anhydride trifluoroacétique (5ml) est chauffée à 90°C pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, le mélange est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans du méthanol puis purifié par H.P.L.C préparative (gradient acétonitrile/H2O). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (25mg, 88%).A solution of product 36b (200 mg, 0.46 mmol, 1.0 eq.) In trifluoroacetic anhydride (5 ml) is heated at 90 ° C for 6 hours. The reaction medium is cooled to ambient temperature, the mixture is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue obtained is recrystallized from methanol and then purified by preparative HPLC (acetonitrile / H 2 O gradient). The expected product is obtained in the form of a beige solid (25 mg, 88%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >95 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95%
F - 220-222°CF - 220-222 ° C
Exemple 71 : acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-Amino-4-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yll- 6- oxo-2.3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (177)Example 71: 8-Fluoro-3-methyl-9- [3-amino-4- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl) -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3 3α-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (177)
Stade A : préparation de 171Stage A: preparation of 171
Une solution de triéthylphpsphonoacétate (2,6 g, 1 1 ,60 mmoles, 1 ,3 éq.) dans THF (5 ml) est ajoutée goutte à goutte à une suspension de NaH (424 mg, 10,60 mmoles, 1,2 éq.) dans THF (8 ml) à 0°C. Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 30 minutes et une solution de 2-formylthiazole (1 ,0 g, 8.84 mmoles, 1,0 éq.) dans THF (8 ml) est ajoutée. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est concentré puis dilué par dichlorométhane et lavé avec de l'eau et une solution saturée en chlorure de sodium. Les extraits organiques isolés sont séchés puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (10 :0 à 85 : 15) et on obtient le produit 171 attendu sous forme d'une huile incolore (1,7 g, 100 %). Stade B : préparation de 172A solution of triethylphosphonacetate (2.6 g, 11.6 mmol, 1.3 eq) in THF (5 ml) is added dropwise to a suspension of NaH (424 mg, 10.60 mmol, 1.2 g). eq.) in THF (8 ml) at 0 ° C. The reaction medium is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and a solution of 2-formylthiazole (1.0 g, 8.84 mmol, 1.0 eq.) In THF (8 ml) is added. The mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours. The reaction medium is concentrated then diluted with dichloromethane and washed with water and saturated sodium chloride solution. The isolated organic extracts are dried and the solvent is evaporated under reduced pressure. The crude expected product is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (10: 0 to 85:15) and the expected product 171 is obtained in the form of a colorless oil (1.7 g). g, 100%). Stage B: Preparation of 172
La N-(méthoxyméthyl)-N-(triméthylsilylméthyl) benzylamine (466 mg, 1,96 mmoles, 1,2 éq.) et une solution d'acide trifluoroacétique dans dichlorométhane (IN, 170μl, 0,17 mmoles, 0,1 éq.) sont ajoutées à une solution de 171 (300 mg, 1,64 mmoles, 1,0 éq.) dans du dichlorométhane (5 ml) à 0°C. Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 20 minutes et à température ambiante pendant 4 heures. Le milieu est ensuite dilué avec du dichlorométhane, lavé à l'eau, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Les extraits organiques isolés sont séchés puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient le produit attendu pur sous forme d'une huile jaune (516 mg, 98 %). Stade C : préparation de 173N- (methoxymethyl) -N- (trimethylsilylmethyl) benzylamine (466 mg, 1.96 mmol, 1.2 eq.) And a solution of trifluoroacetic acid in dichloromethane (IN, 170 μl, 0.17 mmol, 0.1 eq.) are added to a solution of 171 (300 mg, 1.64 mmol, 1.0 eq.) in dichloromethane (5 mL) at 0 ° C. The reaction medium is stirred at 0 ° C for 20 minutes and at room temperature for 4 hours. The medium is then diluted with dichloromethane, washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The isolated organic extracts are dried and the solvent is evaporated under reduced pressure. The pure expected product is obtained in the form of a yellow oil (516 mg, 98%). Stage C: Preparation of 173
Une solution de 172 (500 mg, 1,73 mmoles, 1,0 éq.) dans une solution aqueuse d'HCl A solution of 172 (500 mg, 1.73 mmol, 1.0 eq.) In an aqueous solution of HCl
6N est agitée à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite, co-évaporé avec du toluène, puis séché sur P2O5 sous vide. On obtient le produit attendu pur sous forme d'un solide blanc (497 mg, 99 %).6N is stirred at ambient temperature for 16 hours. The reaction medium is then evaporated under reduced pressure, co-evaporated with toluene and then dried over P 2 O 5 under vacuum. The pure expected product is obtained in the form of a white solid (497 mg, 99%).
Stade D : préparation de 174Stage D: preparation of 174
A une suspension de 173 (2,3 g, 8,03 mmoles, 1,0 éq.) dans de l'alcool tert-butylique To a suspension of 173 (2.3 g, 8.03 mmol, 1.0 eq.) In tert-butyl alcohol
(30 ml) sont ajoutés de la triéthylamine (2,30 ml, 10,41 mmoles, 1,3 éq.) et du diphénylphosphorylazide (2,30 ml, 16,55 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est agité à(30 ml) are added triethylamine (2.30 ml, 10.41 mmol, 1.3 eq.) And diphenylphosphorylazide (2.30 ml, 16.55 mmol, 2.0 eq.). The reaction medium is stirred at
90°C pendant 16 heures. De la triéthylamine (2.30 ml, 16,55 mmoles, 2,0 éq.) et du dicarbonate de di-tert-buyle (2,6 g, 11,91 mmoles, 1,5 éq.) sont ajoutés au mélange et ce dernier est agité à 55°C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 4 :6) et on obtient le produit 174 sous forme d'un solide beige (296 mg, 10%). Stade E : préparation de 17590 ° C for 16 hours. Triethylamine (2.30 ml, 16.55 mmol, 2.0 eq.) And di-tert-buyl dicarbonate (2.6 g, 11.91 mmol, 1.5 eq.) Are added to the mixture and last is stirred at 55 ° C for 3 hours. The reaction medium is concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (1: 0 to 4: 6) and the product 174 is obtained as a beige solid (296 mg, 10%). Stage E: Preparation of 175
A une solution de 174 (296 mg, 0,82 mmoles, 1,0 éq.) dans du chloroforme (4 ml) est ajouté du chlorobenzylformate (281 mg, 1,64 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est agité à 60°C pendant 7 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 4 :6) et on obtient le produit 175 sous forme d'une mousse beige (220 mg, 67%). Stade F : préparation de 176To a solution of 174 (296 mg, 0.82 mmol, 1.0 eq) in chloroform (4 ml) was added chlorobenzylformate (281 mg, 1.64 mmol, 2.0 eq). The reaction medium is stirred at 60 ° C. for 7 hours. The reaction medium is concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (1: 0 to 4: 6) and the product 175 is obtained in the form of a beige foam (220 mg, 67%). Stage F: preparation of 176
A une solution de 175 (250 mg, 0,62 mmoles, 1,0 éq.) dans de l'acétonitrile (4,5 ml) sont ajoutés de l'iodure de sodium (371 mg, 2,47 mmoles, 4,0 éq.) et du chlorure de triméthylsilyle (269 mg, 2,47 mmoles, 2,0 éq .). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis du méthanol et ajouté (5 ml). Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié sur colonne de Séphadex® LH-20 puis sur colonne SCX. On obtient le produit 176 sous forme d'une huile incolore (62 mg, 59%). Stade G : acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-Amino-4-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl]- 6-oxo- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 177 au départ de 52 mg d' «UBE-4 » (0,18 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 176 (62 mg, 0,36 mmoles, 2,0 éq.) dans 0,5 ml de pyridine anhydre et 1 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (101 mg, 0,91 mmoles, 2,5 éq.). Le milieu réactionnel est co-évaporé avec du méthanol. Le solide obtenu est trituré dans du méthanol puis purifié par CCM préparative. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (19 mg, 22 %).To a solution of 175 (250 mg, 0.62 mmol, 1.0 eq) in acetonitrile (4.5 ml) is added sodium iodide (371 mg, 2.47 mmol, 0 eq.) And trimethylsilyl chloride (269 mg, 2.47 mmol, 2.0 eq.). The reaction medium is stirred at room temperature for 1 hour and then methanol and added (5 ml). The reaction medium is concentrated under reduced pressure. The crude product is purified on a Sephadex® LH-20 column and then on an SCX column. The product 176 is obtained in the form of a colorless oil (62 mg, 59%). Step G: 8-fluoro-3-methyl-9- [3-amino-4- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1- oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic Using the process of preparing 5a, product 177 is obtained from 52 mg of "UBE-4" (0.18 mmol, 1.0 eq.) And product 176 (62 mg, 0.36 mmol). 2.0 eq.) In 0.5 ml of anhydrous pyridine and 1 ml of anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (101 mg, 0.91 mmol, 2.5 eq.). The reaction medium is co-evaporated with methanol. The solid obtained is triturated in methanol and then purified by preparative TLC. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (19 mg, 22%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 %HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 432,4 [C19H,8FN5O4S+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 432.4 [C 19 H, 8 FN 5 O 4 S + H] + (m / z)
F = 240-2450CM.p. 240-245 ° C .;
Exemple 72 : acide 8-fluoro-9-[(R)-3-(lH-imidazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl1-3-méthyl-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (182)Example 72: 8-Fluoro-9 - [(R) -3- (1H-imidazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (182)
Stade A : préparation de 178Stage A: Preparation of 178
Le produit est préparé selon le procédé décrit dans US 2003/0225107 en substituant le 3-hydroxy-pyrrolidinol par le 3-(S)-hydroxy-pyrrolidinol (1,0 g, 5,34 mmoles, 1,0 éq.). On obtient 178 sous forme d'une huile orange (1,2 g, 100 %). Stade B : préparation de 179The product is prepared according to the method described in US 2003/0225107 by substituting 3-hydroxy-pyrrolidinol for 3- (S) -hydroxy-pyrrolidinol (1.0 g, 5.34 mmol, 1.0 eq.). 178 is obtained in the form of an orange oil (1.2 g, 100%). Stage B: Preparation of 179
A une solution de produit 178 (907 mg, 4,27 mmoles, 1 ,0 éq.) dans 25 ml de méthanol, on ajoute du palladium sur charbon (454 mg, 0,43 mmoles, 0,1 éq.). Le milieu réactionnel est soumis à une hydrogénation à pression atmosphérique et à température ambiante pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur Célite et concentré à sec sous pression réduite. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une huile jaune (740 mg, 93%). Stade C : Préparation de 180 To a solution of product 178 (907 mg, 4.27 mmol, 1.0 eq) in 25 ml of methanol was added palladium on charcoal (454 mg, 0.43 mmol, 0.1 eq). The reaction medium is subjected to hydrogenation at atmospheric pressure and at room temperature for 6 hours. The reaction medium is then filtered through Celite and concentrated to dryness under reduced pressure. The expected compound is obtained in the form of a yellow oil (740 mg, 93%). Stage C: Preparation of 180
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 3a-3b en substituant l'acide 3-(R)- amino-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester 179 à l'acide 3-aminométhyl-pyrrolidine-l- carboxylique, tert-butyl ester. On obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (482 mg, 55 %).The process described in the preparation of 3a-3b is used substituting 3- (R) -amino-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester 179 for 3-aminomethyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester. The expected compound is obtained in the form of a yellow solid (482 mg, 55%).
Stade D : Préparation de 181Stage D: Preparation of 181
OH O H
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4c en substituant le produit 180 au produit 3c. On obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (368 mg, 100 %). Stade E : acide 8-fluoro-9-r(R)-3-(lH-imidazol-2-ylamino>)-pyrrolidin-l-yll-3-méthyl-6-oxo- 23-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueThe method described in the preparation of 4c is used substituting 180 for product 3c. The expected compound is obtained in the form of a yellow solid (368 mg, 100%). Step E: acid 8-fluoro-9-r (R) -3- (lH-imidazol-2-ylamino>) -pyrrolidin-l-yll-3-methyl-6-oxo-23-dihydro-6H-l- oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c, en substituant le produit 181 (367 mg, 1,8 mmoles, 1,8 éq.) au produit 4c, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (23 mg, 6 %).The process described in the preparation of 5c was used, substituting 181 (367 mg, 1.8 mmol, 1.8 eq) for 4c to give the expected compound as a yellow solid (23 mg). , 6%).
HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : > 95 %HPLC (gradient 5% to 80% ACN in H 2 O):> 95%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 427,2 [C20H i9FN6O4+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 427.2 [C 20 H 9 FN 6 O 4 + H] + (m / z)
F = 255°C (décomposition) Exemple 73 : acide 8-fluoro-9-[(R)-3-(lH-imidazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl1-3-méthyl-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (187)Mp = 255 ° C (decomposition) Example 73: 8-Fluoro-9 - [(R) -3- (1H-imidazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2-acid 3-Dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (187)
Stade A : préparation de 183 Stage A: Preparation of 183
Le produit est préparé selon le procédé décrit dans US 2003/0225107 en substituant le 3-hydroxy-pyrrolidinol par le 3-(R)-hydroxy-pyrrolidinol (2,0 g, 10,68 mmoles, 1,0 éq.). On obtient 183 sous forme d'un liquide jaune (2,0 g, 89 %). Stade B : préparation de 184 The product is prepared according to the method described in US 2003/0225107 by substituting 3-hydroxy-pyrrolidinol for 3- (R) -hydroxy-pyrrolidinol (2.0 g, 10.68 mmol, 1.0 eq.). 183 is obtained as a yellow liquid (2.0 g, 89%). Stage B: Preparation of 184
A une solution de produit 178 (2,0 g, 9,42 mmoles, 1,0 éq.) dans 40 ml de méthanol, on ajoute du palladium sur charbon (1,0 g, 0,94 mmoles, 0,1 éq.). Le milieu réactionnel est soumis à une hydrogénation à pression atmosphérique et à température ambiante pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur Célite et concentré à sec sous pression réduite. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une huile jaune (1,7 g, 97%). Stade C : Préparation de 185To a solution of product 178 (2.0 g, 9.42 mmol, 1.0 eq) in 40 ml of methanol, palladium-on-charcoal (1.0 g, 0.94 mmol, 0.1 eq. .). The reaction medium is subjected to hydrogenation at atmospheric pressure and at room temperature for 6 hours. The reaction medium is then filtered through Celite and concentrated to dryness under reduced pressure. The expected compound is obtained in the form of a yellow oil (1.7 g, 97%). Stage C: Preparation of 185
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 3a-3b en substituant l'acide 3-(S)- amino-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester 184 à l'acide 3-aminométhyl-pyrrolidine-l- carboxylique, tert-butyl ester. On obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (510 mg, 26 %). The process described in the preparation of 3a-3b is used substituting 3- (S) -amino-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester 184 for 3-aminomethyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester. The expected compound is obtained as a yellow solid (510 mg, 26%).
Stade D : Préparation de 186Stage D: Preparation of 186
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4c en substituant le produit 185 au produit 3c. On obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (470 mg, 100 %). Stade E : acide 8-fluoro-9-[(S)-3-(lH-imidazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yll-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyliqueThe process described in the preparation of 4c is used substituting product 185 for product 3c. The expected compound is obtained in the form of a yellow solid (470 mg, 100%). Step E: 8-fluoro-9 - [(S) -3- (1H-imidazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1 oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 187 au départ de 100 mg d' «UBE-4 » (0,35 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 186 (150 mg, 0,91 mmoles, 2,6 éq.) dans 0,5 ml de pyridine anhydre et 1,5 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (100 mg, 0,89 mmoles, 2,5 éq.). Le précipité obtenu est filtré puis lavé avec de l'acétonitrile et de l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (120 mg, 80 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 %Using the process of preparing 5a, product 187 is obtained from 100 mg of "UBE-4" (0.35 mmol, 1.0 eq.) And product 186 (150 mg, 0.91 mmol). , 2.6 eq.) In 0.5 ml of anhydrous pyridine and 1.5 ml of anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (100 mg, 0.89 mmol, 2.5 eq.). The precipitate obtained is filtered and then washed with acetonitrile and ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (120 mg, 80%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 432,4 [C20H,9FN6θ4+H]+ (m/z)MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 432.4 [C 20 H, 9 FN 6 θ 4 + H] + (m / z)
F = 257-259°C Exemple 74 : acide 8-Fluoro-3-(2-fluoro-ethylV6-oxo-9-f(RV3-(thiazol-2-ylamino)- pyrrolidin-l-yl2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique 196)Mp: 257-259 ° C Example 74: 8-Fluoro-3- (2-fluoro-ethyl) -6-oxo-9- (RV3- (thiazol-2-ylamino) pyrrolidin-1-yl) -2,3-dihydrogen 6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid 196)
Stade A : préparation de 188 Stage A: Preparation of 188
Une solution de N-butyllithium (2,5 M/hexane, 8,3 ml, 20,68 mmoles, 4,4 éq.) est ajoutée à une solution de monoéthylmalonate (1,36 g, 10,35 mmoles, 2,2 éq.) dans THF (15 ml) à 0°C. Le milieu réactionnel est refroidi à -50°C et une solution de chlorure de 2,3,4,5- tétrafluorobenzoyle dans THF (5 ml) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 16 heures. La réaction est hydrolysée par une solution aqueuse d'HCl IN, puis la phase organique est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques isolés sont séchés puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 9 :1) et on obtient le produit 188 attendu sous forme d'une huile orange pâle (600 mg, 50 %). Stade B : préparation de 189A solution of N-butyllithium (2.5 M / hexane, 8.3 ml, 20.68 mmol, 4.4 eq) is added to a solution of monoethyl malonate (1.36 g, 10.35 mmol, 2 eq.) In THF (15 ml) at 0 ° C. The reaction medium is cooled to -50 ° C. and a solution of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl chloride in THF (5 ml) is added dropwise. The mixture is then stirred at ambient temperature for 16 hours. The reaction is hydrolysed with an aqueous solution of 1N HCl and the organic phase is extracted with ethyl acetate. The isolated organic extracts are dried and the solvent is evaporated under reduced pressure. The crude expected product which is purified by chromatography on silica eluting with the cyclohexane-ethyl acetate mixture (1: 0 to 9: 1) and the expected 188 product is obtained in the form of a pale orange oil (600 mg , 50%). Stage B: Preparation of 189
Un mélange de produit 188 (1 ,8 g, 6,70 mmoles, 1 ,0 éq.), de triéthylorthoformate (1,7 ml, 10,05 mmoles, 1,5 éq.) et d'anhydride acétique (2,7 ml, 26,80 mmoles, 4,0 éq.) est agité à 125°C dans un tube scellé pendant 16 heures. Le milieu est concentré sous pression réduite et le produit 189 (1,8g, 88%) est utilisé sans purification ultérieure. Stade C : préparation de 190 A mixture of product 188 (1.8 g, 6.70 mmol, 1.0 eq.), Triethylorthoformate (1.7 mL, 10.05 mmol, 1.5 eq.) And acetic anhydride (2, 7 ml, 26.80 mmol, 4.0 eq.) Is stirred at 125 ° C. in a sealed tube for 16 hours. The medium is concentrated under reduced pressure and the product 189 (1.8 g, 88%) is used without further purification. Stage C: Preparation of 190
Une solution de Boc-hydrazine (870 mg, 6,55 mmoles, 1,1 éq.) et de produit 189 (1,8 g, 5,95 mmoles, 1,0 éq.) dans du toluène (9 ml) est agitée à 80°C pendant 4 heures. La réaction est hydrolysée par ajout d'eau, puis la phase organique est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques isolés sont séchés puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 5 :5) et on obtient le produit 190 attendu sous forme d'un solide jaune pâle (800 mg, 35 %). Stade D : préparation de 191A solution of Boc-hydrazine (870 mg, 6.55 mmol, 1.1 eq.) And product 189 (1.8 g, 5.95 mmol, 1.0 eq.) In toluene (9 ml) was stirred at 80 ° C for 4 hours. The reaction is hydrolysed by adding water, and then the organic phase is extracted with ethyl acetate. The isolated organic extracts are dried and the solvent is evaporated under reduced pressure. The crude expected product is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (1: 0 to 5: 5) and the expected product 190 is obtained in the form of a pale yellow solid (800 mg). , 35%). Stage D: Preparation of 191
A une solution de produit 190 (600 mg, 1 ,55 mmoles, 1,0 éq.) et de triphénylphosphine (615 mg, 2,30 mmoles, 1,5 éq.) dans du THF (6 ml) à 0°C sont ajoutés le diéthylazodicaborxylate (1,08 ml, 2,30 mmoles, 1 ,5 éq.) et le 2-fluoroéthanol. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures. La réaction est hydrolysée par ajout d'eau, puis la phase organique est extraite avec de l'acétate d'éthyle et lavée avec une solution aqueuse d'HCl IN. Les extraits organiques isolés sont séchés puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 5 :5) et on obtient le produit 191 attendu sous forme d'un solide jaune (495 mg, 73 %). Stade E : préparation de 192To a solution of product 190 (600 mg, 1.55 mmol, 1.0 eq.) And triphenylphosphine (615 mg, 2.30 mmol, 1.5 eq.) In THF (6 mL) at 0 ° C. diethylazodicaborxylate (1.08 ml, 2.30 mmol, 1.5 eq.) and 2-fluoroethanol are added. The reaction medium is stirred at room temperature for 16 hours. The reaction is hydrolysed by adding water, and then the organic phase is extracted with ethyl acetate and washed with an aqueous solution of 1N HCl. The isolated organic extracts are dried and the solvent is evaporated under reduced pressure. The crude expected product is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (1: 0 to 5: 5) and the expected product 191 is obtained in the form of a yellow solid (495 mg, 73%). Stage E: Preparation of 192
On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 4a, en substituant au produit 3a le produit 191 (514 mg, 1,19 mmoles, 1,0 éq.) avec 2,5 ml d'acide trifluoroacétique dans 5 ml de dichlorométhane. Le milieu est dilué avec du dichlorométhane et de l'eau. La phase aqueuse est alcalinisée avec une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse (IN) et extraite avec du dichlorométhane. Les extraits organiques sont séchés et concentrés sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile jaune clair (315 mg, 79 %). Stade F : préparation de 193The method described for the preparation of product 4a is used, substituting product 191 (514 mg, 1.19 mmol, 1.0 eq.) For product 191 with 2.5 ml of trifluoroacetic acid in 5 ml. ml of dichloromethane. The medium is diluted with dichloromethane and water. The aqueous phase is basified with aqueous sodium hydroxide solution (IN) and extracted with dichloromethane. The organic extracts are dried and concentrated under reduced pressure. The expected product is obtained in the form of a light yellow oil (315 mg, 79%). Stage F: Preparation of 193
Une suspension de produit 192 (310 mg, 1,19 mmoles, 1,0 éq.) et de paraformaldéhyde (1,2 g, 39,90 mmoles, 40,0 éq.) dans de l'eau est agitée à 110°C dans un tube scellé pendant 48 heures. Le milieu est refroidi à température ambiante et le précipité obtenu est filtré, lavé avec du méthanol et de l'éther éthylique. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (254 mg, 77 %). Stade G : préparation de 194A suspension of product 192 (310 mg, 1.19 mmol, 1.0 eq.) And paraformaldehyde (1.2 g, 39.90 mmol, 40.0 eq.) In water was stirred at 110 °. C in a sealed tube for 48 hours. The medium is cooled to room temperature and the precipitate obtained is filtered, washed with methanol and ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a white solid (254 mg, 77%). Stage G: Preparation of 194
Une suspension de produit 194 (600 mg, 1,66 mmoles, 1,0 éq.) dans THF (35 ml) est chauffée au reflux en moins de 5 minutes et TBAF (3,7 ml, 3,67 mmoles, 2,2 éq.) est ajouté très rapidement. Le milieu réactionnel est agité au reflux pendant 20 minutes. Le mélange est ensuite versé sur une solution saturée en carbonate de sodium, puis la phase organique est séparée puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques isolés sont séchés puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle et un précipité se forme par addition d'éther éthylique. Le précipité est filtré puis séché sous vide Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide beige (240 mg, 42 %). Stade H : préparation de 195A suspension of product 194 (600 mg, 1.66 mmol, 1.0 eq.) In THF (35 mL) was refluxed in less than 5 minutes and TBAF (3.7 mL, 3.67 mmol, 2 eq.) Is added very quickly. The reaction medium is stirred under reflux for 20 minutes. The mixture is then poured into a saturated solution of sodium carbonate and the organic phase is separated and extracted with ethyl acetate. The isolated organic extracts are dried and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in ethyl acetate and a precipitate is formed by addition of ethyl ether. The precipitate is filtered and then dried under vacuum. The expected product is obtained in the form of a beige solid (240 mg, 42%). Stage H: Preparation of 195
De l'hydroxyde de lithium (227 mg, 5,40 mmoles, 5,0 éq.) est ajouté à une solution de produit 195 (370 mg, 1 ,08 mmoles, 1,0 éq.) dans un mélange eau/THF (4ml/ 4ml). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 7 heures. Le précipité formé est filtré, lavé avec de l'éther éthylique puis séché sous vide Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (286 mg, 84 %).Lithium hydroxide (227 mg, 5.40 mmol, 5.0 eq) is added to a solution of product 195 (370 mg, 1.08 mmol, 1.0 eq.) In a water / THF mixture. (4ml / 4ml). The reaction medium is stirred at room temperature for 7 hours. The precipitate formed is filtered, washed with ethyl ether and then dried under vacuum The expected product is obtained in the form of a white solid (286 mg, 84%).
Stade I : acide 8-Fluoro-3-(2-fluoro-ethyl)-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l- yl2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenaIene-5-carboxyliqueStep I: 8-fluoro-3- (2-fluoro-ethyl) -6-oxo-9 - [(R) -3- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] 2,3-dihydro-6H -l-oxa-3,3a-diaza-phenaIene-5-carboxylic
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 196 au départ de 100 mg de produit 195 (0,32 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 35b (108 mg, 0,64 mmoles, 2,0 éq.) dans 0,8 ml de pyridine anhydre et 1,5 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (72 mg, 0,64 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résultat est trituré dans du méthanol puis purifié par CCM préparative. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (18 mg, 12 %).Using the process of preparing 5a, product 196 is obtained from 100 mg of product 195 (0.32 mmol, 1.0 eq.) And product 35b (108 mg, 0.64 mmol, 2.0 g. eq.) in 0.8 ml anhydrous pyridine and 1.5 ml anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (72 mg, 0.64 mmol, 2.0 eq). The reaction medium is evaporated under reduced pressure. The result is triturated in methanol and then purified by preparative TLC. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (18 mg, 12%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 432,4 [C20H i9F2NsO4S+H]+ (m/z) F = 242-245°C HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99% MS (ESI +) (+0.1% HCOOH): 432.4 [C 20 H 9 F 2 i N s O 4 S + H ] + (m / z) mp = 242-245 ° C
PROTOCOLE D'EVALUATION D'ACTIVITE ANTI INFECTIEUSEPROTOCOL FOR EVALUATING ANTI-INFECTIOUS ACTIVITY
a. BUT DE LΕTUDE ET CHOIX DES SOUCHESat. PURPOSE OF STUDY AND CHOICE OF STRAINS
Afin d'évaluer l'activité anti-infectieuse une étude de détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) des molécules synthétisées est mise en place. Cette étude comparative à une fluoroquinolone de référence mesure les concentrations minimales inhibitrices sur les principales bactéries de référence et terrain, isolées de pathologies humaines et animales (canines, félines, bovines ou porcines). Ces bactéries représentent différentes populations de résistance vis-à-vis des fluoroquinolones pour chaque espèce bactérienne sélectionnée et proviennent de la collection privée de Vétoquinol S.A. ou des références ATCC M. haemolytica (2) ; B. bronchiseptica ; P. aeruginosa (2) ; E. coli (3) ; S. aureus (3) ; S. uberis ; M. bovis et bovirhinis ; C. perfringens. a. CHOIX DES SOUCHESIn order to evaluate the anti-infectious activity, a study for determining the minimum inhibitory concentrations (MIC) of the synthesized molecules is set up. This comparative study with a reference fluoroquinolone measures the minimum inhibitory concentrations on the main reference and field bacteria, isolated from human and animal pathologies (canines, felines, cattle or pigs). These bacteria represent different populations of resistance to fluoroquinolones for each bacterial species selected and come from the private collection of Vétoquinol S.A. or M. haemolytica ATCC references (2); B. bronchiseptica; P. aeruginosa (2); E. coli (3); S. aureus (3); S. uberis; M. bovis and bovirhinis; C. perfringens. at. CHOICE OF STRAINS
Les souches testées ont été :The strains tested were:
b. Méthodologie expérimentale de détermination des CMI b. Experimental Methodology for Determining MICs
La détermination des CMI est réalisée par microdilution en milieu liquide. La méthode utilisée pour les bactéries aérobies et anaérobies se référre à la ligne directrice CLSI (NCCLS) M31 -A (May 2002) « Performance Standards for Antimicrobial Disk and dilution susceptibility tests for bacteria isolated from animais ». La méthode utilisée pour les mycoplasmes se référre à la ligne directrice CLSI (NCCLS) M31-A (May 2002) et à l'article de F. Poumarat et J. L. Martel.The MICs are determined by microdilution in a liquid medium. The method used for aerobic and anaerobic bacteria refers to the CLSI (NCCLS) guideline M31-A (May 2002) "Performance Standards for Antimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Tests for Bacteria Isolated from Animals". The method used for mycoplasmas refers to the CLSI (NCCLS) guideline M31-A (May 2002) and the article by F. Poumarat and J. L. Martel.
Pour chaque molécule, les concentrations à tester vis-à-vis des souches sont :For each molecule, the concentrations to be tested with respect to the strains are:
- soit entre 0.001 et 1 μg/ml- between 0.001 and 1 μg / ml
- ou soit entre 0.03 et 32 μg/ml- or between 0.03 and 32 μg / ml
Des contrôles ont été introduits dans chaque essai.Controls were introduced in each test.
Des résultats satisfaisant de ces contrôles validaent les résultats obtenus pour chaque molécule. c. RÉSULTATSSatisfactory results of these tests validate the results obtained for each molecule. vs. RESULTS
Les résultats obtenus pour chacune des molécules sont regroupés sous forme de tableaux afin de :The results obtained for each of the molecules are grouped together in tables in order to:
• Evaluer la performance intrinsèque de la molécule• Evaluate the intrinsic performance of the molecule
• Faciliter la comparaison des molécules entre elles• Facilitate the comparison of molecules with each other
• Discuter les données obtenues par rapport à la référence.• Discuss the obtained data against the reference.
TABLEAU des CMI (αg/ml)TABLE of MICs (αg / ml)
TABLEAU des CMI (D g/ml) (suite)TABLE of MICs (D g / ml) (continued)
Nom des bactéries : Name of the bacteria:
Man hae = Mannheimia haemolytica, Bor bron = Bordetella bronchiseptica,Man hae = Mannheimia haemolytica, Bor bron = Bordetella bronchiseptica,
Pse aer = Pseudomonas aeruginosa, s = sensiblePse aer = Pseudomonas aeruginosa, s = sensitive
E. coli = Escherichia coli, Str ube = Streptococcus uberis,E. coli = Escherichia coli, Str ube = Streptococcus uberis,
Sta aur = Staphylococcus aureus, Myc bov = Mycoplasma bovis,Sta aur = Staphylococcus aureus, Myc bov = Mycoplasma bovis,
CIo per = Clostridium perfringens r = résistant CIo per = Clostridium perfringens r = resistant

Claims

REVENDICATIONS
1. Les composés de formule (I)1. Compounds of formula (I)
dans laquelle in which
- soit R1 représente :- or R 1 represents:
H, OH, NH2 , -(CH2)m - NRaRb dans lequel m = 0,1 ou 2,H, OH, NH 2 , - (CH 2 ) m - NR a R b in which m = 0.1 or 2,
Ra et Rb sont identiques ou différents et représentent H, alkyle (l-6c) linéaire, ramifié ou cyclique, cycloalkyle (3-6c)-alkyle (l-6c) ; ou représentent encore Rc, S(O)2Rc, C(O)Rc, S(O)2Rd ou C(O)Rd ; ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote un radical R0 ; R a and R b are the same or different and represent H, linear, branched or cyclic alkyl (1-6c), cycloalkyl (3-6c) -alkyl (1-6c); or still represent Rc, S (O) 2 R c , C (O) R c , S (O) 2 R d or C (O) R d ; or R a and R b together with the nitrogen atom form a radical R 0;
Rc représente un cycle saturé, insaturé ou à caractère aromatique à 5 ou 6 sommets, renfermant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux alkyles (l-6c), ledit cycle étant le cas échéant relié à l'atome d'azote de NR3Rb par un atome d'azote ou par un atome de carbone ;Rc represents a saturated, unsaturated or aromatic ring with 5 or 6 vertices, containing 1 to 4 heteroatoms chosen from N, O and S, optionally substituted with 1 to 3 alkyl radicals (1-6c), said cycle being the case optionally connected to the nitrogen atom of NR 3 R b by a nitrogen atom or a carbon atom;
Rd représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (l-6c) ou cyclique (3-6c), éventuellement substitué par 1 à 4 halogènes ; ou Ri représente Rc ou CHReRc ou CHReRd ; R d represents a linear or branched (1-6c) or cyclic (3-6c) alkyl radical, optionally substituted with 1 to 4 halogens; or R 1 represents R c or CHR e Rc or CHR e Rd ;
Rc et Rd sont tels que définis plus haut, Re représente H, OH, NH2, NHaIk (l-6c) ou NaIk2 (1 -6c), ou NH-acyle(l -7c) ou NHR0, Rc étant tel que défini plus haut ;R c and R d are as defined above, R e represents H, OH, NH 2 , NHaIk (1-6c) or NaIk 2 (1-6c), or NH-acyl (1-7c) or NHR 0 , Rc being as defined above;
R2 représente :R 2 represents:
H, (CH2)m-NRaRb, Rc, CHR6Rc ou CHR6Rd, R3, Rb, Rc, Rd et R6 étant tels que définis plus haut ; et R'2 représente H ; étant entendu que Rj et R2 ne peuvent être simultanément H ou que Ri et R2 ou R2 et Ri ne peuvent être l'un (CH2)m-NRaRb ou R0 ou H et l'autre OH, ou l'un H et l'autre NH2, ou l'un H et l'autre (CH2)m-NRaRb, Ra et Rb représentant H ou alkyle (l-6c) ou C(O)Rd , Rd représentant alkyle (l-6c) ou cycloalkyle (3-6c) non substitué ;H, (CH 2 ) m -NR a R b , Rc, CHR 6 Rc or CHR 6 R d , R 3 , Rb, Rc, R d and R 6 being as defined above; and R ' 2 is H; it being understood that R 1 and R 2 can not simultaneously be H or that R 1 and R 2 or R 2 and R 1 can not be one (CH 2 ) m -NR a R b or R 0 or H and the other OH, or one H and the other NH 2 , or one H and the other (CH 2 ) m -NR a R b , R a and R b representing H or alkyl (1-6c) or C (O ) R d , Rd representing alkyl (1-6c) or cycloalkyl (3-6c) unsubstituted;
- soit Ri a les valeurs telles que définies plus haut à l'exception d'Hydrogène et R2 et R'2 représentent gem dialkyle (l-6c) ou alkyle (l -6c)-oxime, ou R2 et R'2 représentent respectivement R0 ou Rj et OH, NH2, NHRc ou NHRf, R0 et R^ étant tels que définis plus haut et Rf étant un radical acyle (1 -7c) ;or R 1 has the values as defined above with the exception of hydrogen and R 2 and R ' 2 represent gem dialkyl (1-6c) or alkyl (1-6c) -oxime, or R 2 and R' 2 represent respectively R 0 or R 1 and OH, NH 2 , NHRc or NHRf, R 0 and R 1 being as defined above and Rf being an acyl radical (1-7c);
- soit R1 représente un atome d'Hydrogène et R2 et R'2 représentent ensemble alkyle (1- 6c)-oxime ou représentent l'un R0 et l'autre OH, NH2, NHRc ou NHRf, R0 et Rf étant tels que définis plus haut ; n est O ou 1 ;- or R 1 represents a hydrogen atom and R 2 and R ' 2 represent together alkyl (1-6c) -oxime or represent one R 0 and the other OH, NH 2 , NHRc or NHRf, R 0 and R f being as defined above; n is 0 or 1;
R3 et R'3, identiques ou différents, représentent H ou alkyle (l-6c) éventuellement substitué par 1 à 3 halogènes ou R3 représente un groupe alkoxy (l-6c) carbonyle et R'3 représente H ; R4 représente méthyle éventuellement substitué par un à trois halogènes ;R 3 and R ' 3 , which may be identical or different, represent H or (1-6c) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens or R 3 represents a (1-6c) alkoxycarbonyl group and R' 3 represents H; R 4 represents methyl optionally substituted with one to three halogens;
R5 représente H, alkyle (l-6c) ou arylalkyle (7-12c) ;R 5 is H, alkyl (1-6c) or arylalkyl (7-12c);
R6 représente H, Fluor, NO2, CF3 ou CN ; sous forme de mélanges d'énantiomères ou d'énantiomères isolés, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques et leurs sels avec les bases minérales ou organiques.R 6 is H, Fluorine, NO 2 , CF 3 or CN; as mixtures of enantiomers or enantiomers isolated, and their addition salts with inorganic and organic acids and their salts with inorganic or organic bases.
2. Les composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R3 et R'3 représentent H et R4 représente méthyle.2. The compounds of formula (I) according to claim 1, wherein R 3 and R ' 3 represent H and R 4 represents methyl.
3. Les composés de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle R6 représente Fluor. 3. The compounds of formula (I) according to claim 1 or 2, wherein R 6 represents fluorine.
4. Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle l'un des substituants Ri ou R2 représente (CH2)m-NRaRb dans lequel m est 0 ou 1, Rc, CHReRc ou CHReRd et l'autre représente H.4. The compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 3, wherein one of the substituents R 1 or R 2 represents (CH 2 ) m-NRaRb in which m is 0 or 1, Rc, CHReRc or CHReRd and the other represents H.
5. Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle l'un des substituants R1 ou R2 représente (CH2)m-NRaRb dans lequel m est 0 et l'autre représente H.5. The compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 4, wherein one of the substituents R 1 or R 2 represents (CH 2 ) m-NRaRb in which m is 0 and the other represents H.
6. Les composés de formule (I) selon la revendication 5, dans laquelle m=0, l'un des substituants Ra ou Rb représente un cycle à caractère aromatique à 5 ou 6 sommets, renfermant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux alkyles (l-6c), ledit cycle étant le cas échéant relié à l'atome d'azote de NR3Rb par un atome d'azote ou par un atome de carbone, et l'autre représente H.6. The compounds of formula (I) according to claim 5, wherein m = 0, one of the substituents Ra or Rb represents a 5- or 6-membered aromatic ring containing 1 to 4 heteroatoms chosen from N, O and S, optionally substituted with 1 to 3 alkyl radicals (1-6c), said ring being optionally connected to the nitrogen atom of NR 3 Rb by a nitrogen atom or a carbon atom, and the other represents H.
7. Les composés de formule (I) selon la revendication 5, dans laquelle m=0, l'un des substituants Ra ou Rb représente un radical C(O)Rd et l'autre représente H.7. The compounds of formula (I) according to claim 5, wherein m = 0, one of the substituents Ra or Rb represents a radical C (O) Rd and the other represents H.
8. Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle l'un des substituants Ri ou R2 représente CHReRc ou CHReRd et l'autre représente H.8. The compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 4, wherein one of the substituents R 1 or R 2 represents CHReRc or CHReRd and the other represents H.
9. Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle Ri représente OH ou NH2 et R2 et R'2 représentent gem dialkyle (l-6c) . 9. The compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 3, wherein R 1 represents OH or NH 2 and R 2 and R ' 2 represent gem dialkyl (1-6c).
10. Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle Ri représente H ou -(CH2)m-NRaRb et R2 et R'2 représentent alkyl (l-6c) oxime.10. The compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 3, wherein R 1 represents H or - (CH 2 ) m-NRaRb and R 2 and R ' 2 represent alkyl (1-6c) oxime.
11. Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans laquelle n est 0. 11. The compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 10, wherein n is 0.
12. L'un quelconque des composés de formule (I) selon la revendication 1, dont les noms suivent : l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(pyrazine-2-ylaminométhyl)-pyrrolidine-l-yl]-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique,12. Any of the compounds of formula (I) according to claim 1, the following names: 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (pyrazine-2-ylaminomethyl) pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid,
1 ' acide 8-fluoro-3 -méthyl-6-oxo-9- { 3 -pyrazine-2-ylamino)-pyrrolidine- 1 -yl)-2 ,3 -dihydro- 6H-1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([l ,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l -yl)-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl]-2,3- dihydro-6H- 1 -oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3méthyl-6-oxo-9-[3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine-l -yl)-2,3- dihydro-6H- 1 -oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine-l-yl]- 2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-((R,S)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-((R)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l -yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-[3-(amino-thiazol-2-yl-méthyl)-pyrrolidine-l-yl]-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-9-{3-[(Z/E)-méthoxyimino]-pyrrolidine-l-yl}-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6-H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-9-[3-(aminométhyl)-4-méthoxyimino-pyrrolydine-l-yl]-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihydro-6-H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl]-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, l'acide 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acetylamino)-pyrrolidin-l-yl]- 2,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, l'acide 9-((S)-4-Amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-l-yl)-8-fluoro-3-methyl-6 oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, ainsi que leurs sels.8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- (3-pyrazine-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl) -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3 - ([1, 3,4] thiadiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl) - 2,3-Dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9 - [(S) -3- (thiazol) -2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3-a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 8-fluoro-3-methyl-6-oxo acid [3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) -pyrrolidin-1-yl) -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3? -Diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9 - [(R) -3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-acid 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 9 - ((R, S) -4-amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoroic acid 3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 9 - ((R) -4-amino-3,3- dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-dia za-phenalene-5-carboxylic acid, 9- [3- (amino-thiazol-2-ylmethyl) -pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-acid dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 8-fluoro-9- {3 - [(Z / E) -methoxyimino] -pyrrolidin-1-yl} - 3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6-H1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 8-fluoro-9- [3- (aminomethyl) -4- methoxyimino-pyrrolydin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6-H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 8-Fluoro- 3-methyl-6-oxo-9 - [(R) -3- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza phenalene-5-carboxylic acid, 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9 - [(S) -3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2 3-Dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, 9 - ((S) -4-Amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) - 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, as well as their salts.
13. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II) : dans laquelle R3, R'3, R4 et R6 sont tels que définis à la revendication 1 et R'5 (à revoir) a les valeurs de R5 définies plus haut ou représente un autre groupement protecteur de la fonction carboxy, par un composé de formule (III) :13. Process for the preparation of the compounds of formula (I) as defined in claim 1, characterized in that a compound of formula (II) is treated: in which R3, R'3, R4 and R6 are as defined in claim 1 and R'5 (to be reviewed) has the values of R5 defined above or represents another group protecting the carboxy function, by a compound of formula (III):
dans laquelle Rl, R2, R'2 et n sont définis comme dans la revendication 1, en présence d'une base, puis, le cas échéant, élimine le ou les groupements protecteurs présents et, le cas échéant, estérifie par action d'un alcool ou d'un dérivé approprié et salifie. in which R1, R2, R'2 and n are defined as in claim 1, in the presence of a base, then, where appropriate, eliminates the protective group (s) present and, where appropriate, esterified by the action of an alcohol or a suitable derivative and salt.
14. Procédé de préparation des composés de fortmule (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R2 et R'2 représentent alkyle (l-βc)-oxime, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (IV) :14. Process for the preparation of the compounds of fortmule (I) as defined in claim 1, in which R 2 and R ' 2 represent alkyl (I-βc) -oxime, characterized in that a compound of formula (IV):
par une alkoxylamine ou un sel de celle-ci. by an alkoxylamine or a salt thereof.
15. A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11 , ainsi que leurs sels avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.15. As medicaments, the products as defined in any one of claims 1 to 11, and their salts with pharmaceutically acceptable acids and bases.
16. A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 12, ainsi que leurs sels avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.16. As medicaments, the products as defined in claim 12, as well as their salts with pharmaceutically acceptable acids and bases.
17. A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 13, ainsi que leurs sels avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.17. As medicaments, the products as defined in claim 13, as well as their salts with pharmaceutically acceptable acids and bases.
18. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un médicament selon l'une des revendications 15, 16 ou 17. 18. Pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, at least one drug according to one of claims 15, 16 or 17.
EP09715639A 2008-02-29 2009-02-26 Novel 7-substituted derivatives of 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, preparation thereof and use thereof as anti-bacterial agents Withdrawn EP2254893A1 (en)

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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2928150A1 (en) 2008-02-29 2009-09-04 Vetoquinol Sa Sa NOVEL 7-SUBSTITUTED 3-CARBOXY-OXADIAZINO-QUINOLONES DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND APPLICATION AS ANTI-BACTERIANS
EP2145891A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-20 Vetoquinol S.A. 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles
CN115448864B (en) * 2022-08-26 2023-12-22 上海方予健康医药科技有限公司 Preparation method of 3-fluoro-3- (1-hydroxyethyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
DE3788177D1 (en) * 1986-09-12 1993-12-23 Hoffmann La Roche Pyrido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazine derivatives, process for their preparation, corresponding pharmaceutical preparations and intermediates which can be used in the process.
ZW16387A1 (en) * 1986-09-12 1988-05-25 Hoffmann La Roche Tricyclic compounds
JP2844079B2 (en) 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 Pyridonecarboxylic acid antibacterial agent
DE3906365A1 (en) 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7- (1-PYRROLIDINYL) -3-CHINOLONE AND NAPHTHYRIDONE CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, METHOD AND SUBSTITUTED (OXA) DIAZABICYCLOOCTANES AND NONANESE AS INTERMEDIATE PRODUCTS, AND ANTIBACTERIAL AGENTS AND FOOD ADDITIVES CONTAINING THEM
CA2053926A1 (en) 1989-04-28 1990-10-29 Genkichi Ohta Anti-hiv agent
HU205717B (en) 1989-04-28 1992-06-29 Daiichi Seiyaku Co Process for producing pharmaceutical composition against human immunodeficiency, comprising pyridionecarboxylic acid derivative
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
JPH05194487A (en) * 1991-11-08 1993-08-03 Kaken Pharmaceut Co Ltd Oxime derivative
DE4234078A1 (en) 1992-10-09 1994-04-14 Bayer Ag Quinolonecarboxylic acids
US5354747A (en) * 1993-06-16 1994-10-11 G. D. Searle & Co. 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
TW252107B (en) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
DE4329600A1 (en) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d, e] [1,3,4] benzoxadiazine derivatives
DE4416622A1 (en) * 1994-05-11 1995-11-16 Bayer Ag 8-Amino-10- (azabicycloalkyl) pyrido [1,2,3-d.e] [1,3,4] benzoxadiazine derivatives
EP0688772B1 (en) 1994-06-16 1999-05-06 LG Chemical Limited Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation
US5576314A (en) * 1994-12-12 1996-11-19 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Bicyclic nonane and decane compounds having dopamine receptor affinity
GB9601356D0 (en) * 1996-01-24 1996-03-27 Pfizer Novel compound
EP0982030A3 (en) * 1998-08-17 2000-05-10 Pfizer Products Inc. 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives as 5ht 1a ligands
ATE268329T1 (en) * 1999-03-10 2004-06-15 Daiichi Seiyaku Co AMINOMETHYLPYRROLIDINE DERIVATIVES WITH AROMATIC SUBSTITUENTS
SE9904108D0 (en) * 1999-11-15 1999-11-15 New Pharma Research Ab New compounds
PL363323A1 (en) * 2000-12-14 2004-11-15 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones
CA2463794A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-12 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl hexane containing oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
SE0202133D0 (en) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2494695C (en) * 2002-08-02 2011-04-05 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
JP2006514964A (en) * 2003-03-12 2006-05-18 アボット・ラボラトリーズ Naphthyridine derivatives as antibacterial agents
RU2351335C2 (en) 2003-04-30 2009-04-10 Морфохем Акциенгезельшафт Фюр Комбинаторише Хеми Application of oxozalidinon-chynolyn hybrid antibiotics for treatment of anthrax and other infections
JP2007505096A (en) 2003-09-12 2007-03-08 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー Quinolone antibacterial agent
WO2005026165A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
PL1684750T3 (en) * 2003-10-23 2010-10-29 Ab Science 2-aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors
US20080039466A1 (en) * 2004-01-30 2008-02-14 Ab Science 2-(3-Substituted-Aryl) Amino-4-Aryl-Thiazoles As Tyrosine Kinase Inhibitors
WO2006027694A1 (en) 2004-09-07 2006-03-16 Pfizer Inc. Inhibitors of the hiv integrase enzyme
AU2005295860A1 (en) 2004-10-18 2006-04-27 Eli Lilly And Company 1-(hetero)aryl-3-amino-pyrollidine derivatives for use as mGluR3 receptor antagonists
ATE512972T1 (en) 2005-01-10 2011-07-15 Pfizer PYRROLOPYRAZOLES AS EFFECTIVE KINASE INHIBITORS
WO2007011284A1 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2007021982A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA2621564C (en) 2005-09-09 2014-06-03 Smithkline Beecham Corporation Pyridine derivatives and their use in the treatment of psychotic disorders
FR2896416B1 (en) 2006-01-24 2010-08-13 Vetoquinol ANTI-INFECTIOUS COMPOSITION COMPRISING A PYRIDO (3,2,1-IJ) -BENZOXADIAZINE COMPOUND
FR2928150A1 (en) 2008-02-29 2009-09-04 Vetoquinol Sa Sa NOVEL 7-SUBSTITUTED 3-CARBOXY-OXADIAZINO-QUINOLONES DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND APPLICATION AS ANTI-BACTERIANS

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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CN103467490A (en) 2013-12-25
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