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EP1708715A1 - Verwendung von substituierten pteridinen zur behandlung von atemwegserkrankungen - Google Patents

Verwendung von substituierten pteridinen zur behandlung von atemwegserkrankungen

Info

Publication number
EP1708715A1
EP1708715A1 EP05700802A EP05700802A EP1708715A1 EP 1708715 A1 EP1708715 A1 EP 1708715A1 EP 05700802 A EP05700802 A EP 05700802A EP 05700802 A EP05700802 A EP 05700802A EP 1708715 A1 EP1708715 A1 EP 1708715A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
use according
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05700802A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Nickolaus
Christopher J. Montague Meade
Horst Dollinger
Jürgen Mack
Georg Dahmann
Domnic Martyres
Birgit Jung
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1708715A1 publication Critical patent/EP1708715A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the invention relates to the use of pteridine for the treatment of inflammatory and obstructive respiratory diseases, preferably asthma or COPD, and pharmaceutical compositions which contain these compounds.
  • Inflammatory and obstructive respiratory diseases belong to the group of progressive respiratory diseases, which include characterized by breathing difficulties. These respiratory problems are usually associated with chronic inflammation of the airways, in which different cells play a role, especially macrophages, neutrophils and CD8 T lymphocytes.
  • the object of the present invention is to provide a medicament for the treatment of inflammatory and obstructive respiratory diseases. Furthermore, it is an object of the present invention to provide medicaments for the treatment of inflammatory and obstructive respiratory diseases which are characterized by fewer side effects, in particular emesis and nausea.
  • Pteridines are known from the prior art as active ingredients with an antiproliferative effect. Merz et al. describe in the Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 4733-4743 the preparation of 7-benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and derivatives thereof which are free of positional isomers. It has been shown that the compounds produced can inhibit the growth of tumor cells.
  • DE 3540952 describes 2-piperazino-pteridines which are substituted in the 6-position with a halogen atom selected from a fluorine, chlorine or bromine atom. These compounds have been shown to inhibit the activity of tumor cells and human platelets in vitro.
  • DE 3323932 discloses 2-piperazino Pteridines which carry a dialkylamino, piperidino, morpholino, thiomorpholino or 1-oxidothiomorpholino group in the 4-position. These compounds have been shown to inhibit the activity of tumor cells and human platelets in vitro.
  • DE 3445298 describes pteridines with a large number of different substituents in the 2-, 4-, 6- and 7-position, compounds with a 2-piperazino group on the pteridine structure being suitable as inhibitors for tumor growth and also antithrombotic and Have metastatic inhibitory properties.
  • 2,940,972 discloses tri- and tetrasubstituted pteridine derivatives, with general statements being made that these pteridines have valuable pharmacological properties, namely coronary-expanding, sedative, antipyretic and analgesic effects.
  • pteridines are suitable for the treatment of respiratory diseases, in particular inflammatory and obstructive respiratory diseases.
  • Preferred is the use of substituted pteridines for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, particularly preferably COPD or asthma.
  • substituted pteridines is particularly preferred for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, particularly preferably COPD or asthma with simultaneous reduction of the side effects, in particular emesis or nausea.
  • Preferred is the use of compounds of general formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of the abovementioned respiratory diseases,
  • X is CH 2 , O, NR 1 , S, S (0), S (O 2 );
  • Y is CH, N, N (O), N (S);
  • Z is CH 2 , O, NR 1 , S, S (O), S (O 2 );
  • R 1 H, -C ⁇ . 6 is alkyl or -GOR 2 ;
  • R 2 is independently H or -C -6- alkyl;
  • R 3 and R 4 are independently H, -C ⁇ -6 alkyl-R 5, aryl, or R 3 and R 4 together with the nitrogen form a 5-, 6- or 7-gIiedrigen, saturated or unsaturated, heterocyclic rings, each optionally substituted with one or more substituents selected from the group COR 2 ;
  • X is CH 2 , O, NR ⁇ S, S (O), S (O 2 );
  • Y is CH, N, N (O), N (S);
  • Z is CH 2 , O, NR 1 , S, S (O), S (O 2 );
  • R 1 is H, -Ci-e-alkyl or -COR 2 ;
  • R 2 is independently H or -C 1-6 alkyl;
  • R 3 and R 4 are independently H, -C ⁇ -6 -alkyl, R 5 , phenyl, or
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen represent a substituent selected from the group pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, imidazole, irnidazoline, imidazolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, ⁇ / -oxydothiomorpholinyl, S-oxidothiomorph each optionally substituted with one or more substituents selected from the group COR 2 ; R 5 H, -OH, phenyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group halogen, -C ⁇ -6 -alkyl or -O-C ⁇ . 6 is alkyl;
  • R 6 is H, phenyl, halogen, -de-alkyl, -S-C ⁇ -6 -alkyl, -SC 1-6 -alkyl-R 5 ; and n is 1, 2, 3 or 4;
  • X is CH 2 , O, S, S (O);
  • Y is N, N (O), N (S); Z is NR 1 ;
  • R 1 is H or -COR 2 ;
  • R 2 is independently H or -C 1-6 alkyl
  • R 3 and R 4 are independently H, -C ⁇ . 6- alkyl-R 5 , phenyl, or R 3 and R 4 together with the nitrogen form a substituent selected from the group morpholine, thiomorpholine, ⁇ / -oxidothiomorpholine, S-oxidothiomorpholine, piperazine, each optionally substituted with one or more substituents selected from the group COR 2 ;
  • R 5 H, -OH, phenyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group halogen, -C ⁇ . 6 is alkyl or -OC -6 alkyl;
  • R 6 is H, phenyl, Cl, -OC 1-6 alkyl, -Sd- ⁇ -al yl, -SC 1-6 alkyl-R 5 ; and n is 1, 2, 3 or 4;
  • X is S
  • Y is N (O), N (S); Zz is NH;
  • R 2 is independently H or -d- ⁇ -alkyl
  • R 3 and R 4 are independently H, -C 1-6 alkyl-R 5 , phenyl, or
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen form a substituent selected from the group morpholine, thiomorpholine, ⁇ -oxidothiomorpholine, S-oxidothiomorpholine, piperazine, each optionally substituted with one or more substituents selected from the group COR 2 ;
  • R 6 is H, phenyl; and n is 2;
  • X is S, S (O);
  • YN is; z is NR 1 ;
  • R 1 is H or -COR 2 ;
  • R 2 is H
  • R 3 and R 4 are independently H, -C ⁇ . 6- alkyl-R 5 , phenyl, or
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen form a substituent selected from the group morpholine, thiomorpholine, ⁇ / -oxidothiomorpholine, S-oxidothiomorpholine, piperazine, each optionally substituted with one or more substituents selected from the group COR 2 ;
  • R 5 is H, -OH, phenyl;
  • R 6 is H, phenyl, Cl, -Od- ⁇ -alkyl » -Sd- 6 -alkyl, -Sd -6 -alkyl-R 5 ; and
  • n is 2; means; as well as pharmacologically acceptable acid addition salts, tautomeric and isomeric forms or mixtures and individual geometric or optical isomers, in particular racemic or non-racemic mixtures of the isomers thereof.
  • R 2 is independently H or -C -6- alkyl;
  • R 3 and R 4 are independently H, -C ⁇ . 6- alkyl-R 5 , phenyl, or
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen form a substituent selected from the group morpholine, thiomorpholine, / V-oxidothiomorpholine, S-oxidothiomorpholine, piperazine, each optionally substituted with one or more substituents selected from the group COR 2 ;
  • R 6 is Cl; and n is 1, 2, 3 or 4;
  • Another aspect of the invention form medicaments for the treatment of respiratory diseases, which contain one or more of the above-mentioned pteridines of the general formula 1, which, in combination with one or more additional active substances selected from the group of anticholinergics, steroids or ⁇ -agonists, or sequentially, for simultaneous, sequential or separate administration.
  • compositions are therefore preferably characterized by the content of one or more compounds of the formula 1 according to the preferred embodiments above.
  • the present invention preferably relates to the use of compounds of the general formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory or obstructive diseases of the upper and lower respiratory organs, including the lungs, such as, for example, allergic rhinitis, chronic rhinitis, bronchiectasis, cystic fibrosis, asthma, COPD, idiopathic pulmonary fibrosis and fibrosing alveolitis.
  • the compounds of general formula 1 can be used alone or in combination with other compounds of general formula 1 according to the invention, optionally also in combination with other pharmacologically active substances.
  • Anticholinergics ipratropium, oxitropium, tiotropium
  • steroids or ⁇ 2 agonists albuterol, salmeterol, formoterol
  • albuterol, salmeterol, formoterol may be mentioned as further pharmacologically active substances.
  • Suitable forms of use are, for example, tablets, capsules, solutions, juices, emulsions or inhalation powder or aerosols.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) should in each case be in the range from 0.1 to 90% by weight, preferably 0.5 to 50% by weight, of the total composition, i.e. in amounts sufficient to reach the dosage range given below.
  • Oral administration can take the form of a tablet, powder, powder in a capsule (e.g. hard gelatin capsule), solution or suspension.
  • the combination of active substances can take the form of a powder, an aqueous or aqueous-ethanolic solution or a propellant gas formulation.
  • Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as Carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate can be obtained.
  • auxiliaries for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as Carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers to achieve a deposit effect or to avoid incompatibilities.
  • the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. They can also contain suspending aids or bulking agents, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g.
  • Flavorings such as vanillin or orange extract
  • suspending aids or bulking agents such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carrier agents such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • auxiliaries are water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (for example petroleum fractions), oils of vegetable origin (for example peanut or sesame oil), monofunctional or polyfunctional alcohols (for example ethanol or glycerol), carriers such as natural rock meal (for example kaolins, Clays, talc, chalk) synthetic rock flour (e.g. highly disperse silica and silicates), sugar (e.g. cane, milk and dextrose) emulsifiers (e.g. lignin, sufite liquor, methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g.
  • paraffins for example petroleum fractions
  • oils of vegetable origin for example peanut or sesame oil
  • monofunctional or polyfunctional alcohols for example ethanol or glycerol
  • carriers such as natural rock meal (for example kaolins, Clays, talc, chalk) synthetic rock flour (e.g. highly disperse silica and silicates), sugar
  • the tablets can of course also contain additives, such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate, together with various additives, such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like, in addition to the carrier substances mentioned.
  • Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
  • the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants.
  • the compounds of the general formula 1 are administered by inhalation, it is particularly preferred if the administration is carried out once or twice a day.
  • the compounds of general formula 1 must be provided in inhalable dosage forms.
  • Inhalable dosage forms are inhalable powders, metered-dose aerosols containing propellant gas, or propellant-free inhalation solutions, which are optionally present in a mixture with customary physiologically tolerable auxiliaries.
  • propellant-free inhalation solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions.
  • the dosage forms which can be used in the context of the present invention are described in detail in the following part of the description.
  • the compounds of general formula 1 are contained in a mixture with physiologically acceptable auxiliaries
  • the following physiologically acceptable auxiliaries can be used to prepare the inhalable powders according to the invention: monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose), oligo and polysaccharides (for example dextrans), polyalcohols (for example sorbitol, mannitol, xylitol), salts (for example sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliaries with one another.
  • monosaccharides e.g. glucose or arabinose
  • disaccharides e.g. lactose, sucrose, maltose
  • oligo and polysaccharides for example dextrans
  • polyalcohols for example sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts for example sodium chloride, calcium carbonate
  • Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose or glucose being preferred, in particular, but not exclusively, in the form of their hydrates. Lactose, most preferably lactose monohydrate, is used as an auxiliary as particularly preferred in the sense of the invention Application. Processes for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing and by finally mixing the constituents are known from the prior art.
  • the inhalable aerosols containing propellant gas which can be used in the context of the use according to the invention can contain 1 dissolved in the propellant gas or in dispersed form.
  • the propellant gases which can be used to produce the inhalation aerosols are known from the prior art. Suitable propellants are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as preferably fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the above-mentioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • propellants are fluorinated alkane derivatives selected from TG134a (1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane), TG227 (1, 1, 1, 2,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof.
  • the inhalable aerosols containing propellant gas which can be used in the context of the use according to the invention can furthermore contain further constituents, such as cosolvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and agents for adjusting the pH. All of these components are known in the art.
  • Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic, solutions.
  • the solvent can only be water or it is a mixture of water and ethanol.
  • the solutions or suspensions are adjusted to a pH of 2 to 7, preferably 2 to 5, using suitable acids. Acids selected from inorganic or organic acids can be used to adjust this pH. Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • organic acids examples include: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It can also the acids are used which already form an acid addition salt with one of the active ingredients. Ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred among the organic acids.
  • mixtures of the acids mentioned can also be used, in particular in the case of acids which, in addition to their acidifying properties, also have other properties, for example as flavorings, antioxidants or complexing agents, such as, for example, citric acid or ascorbic acid.
  • hydrochloric acid is particularly preferably used to adjust the pH.
  • co-solvents can contain co-solvents and / or other auxiliary substances.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliaries and additives include e.g.
  • surfactants such as Soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives which ensure or extend the useful life of the finished pharmaceutical formulation, flavors, vitamins and / or other additives known in the prior art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonic agents.
  • the preferred auxiliary substances include antioxidants, such as, for example, ascorbic acid, unless already used for adjusting the pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols and similar vitamins or provitamins occurring in the human organism.
  • antioxidants such as, for example, ascorbic acid, unless already used for adjusting the pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols and similar vitamins or provitamins occurring in the human organism.
  • Preservatives can be used to protect the formulation from contamination with germs.
  • The are suitable as preservatives State of the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • Another aspect of the invention is a method of treating
  • Respiratory diseases using pteridines especially where side effects such as emesis or nausea are reduced.
  • ready-to-use pack of a medicament for the treatment of respiratory diseases including an enclosed description containing the words selected from the group respiratory disease, COPD or asthma, a pteridine and one or more combination partners selected from the group of anticholinergics, steroids or ⁇ -agonists.
  • Pharmacologically compatible acid addition salts are understood to mean, for example, those salts which are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrouccinate, hydrooxalate Hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate.
  • -de-alkyl denotes branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • the abbreviations Me, Et, Pr or Bu may also be used to denote the groups methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • the definitions propyl and butyl encompass all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyl includes n-propyl and / so-propyl
  • butyl includes / so-butyl, seo-butyl and te / t-butyl etc.
  • Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless stated otherwise, fluorine, chlorine and bromine are preferred halogens.
  • aryl stands for an aromatic ring system with 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl or naphthyl, where the cycle can be substituted as indicated in the definitions.
  • Examples of 5-, 6- or 7-membered, saturated or unsaturated, heterocyclic rings which can be formed by the radicals R 3 and R 4 together with the nitrogen are: pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, 2, piperidine, piperazine , Morpholine, thiomorpholine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, N-oxidothiomorpholinyl, S-oxidothiomorpholinyl, preferably morpholine, piperazine, N-oxidothiomorpholinyl, S-oxidothiomorpholinyl and piperidine, the substituted being as given in the heterocytes as mentioned in the definition of heterocytes can.
  • respiratory diseases are understood to mean disorders which trigger respiratory problems, shortness of breath or pain in the respiratory tract in a patient, in particular inflammatory or obstructive respiratory diseases.
  • Inflammatory or obstructive diseases of the upper and lower respiratory organs, including the lungs such as, for example, allergic rhinitis, chronic rhinitis, bronchiectasis, cystic fibrosis, asthma, COPD, idiopathic pulmonary fibrosis and fibrosing alveolitis are preferred.
  • Asthma, chronic bronchitis or COPD are particularly preferred.
  • Reduced side effects are understood in the context of the invention to be able to administer a dose of a pharmaceutical composition without inducing vomiting, preferably nausea, particularly preferably discomfort in the patient. It is highly preferred to administer a therapeutically effective amount of substance without triggering emesis or nausea at any stage in the course of the disease.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Pteridine zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, bevorzugt Asthma oder COPD, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen die diese Verbindungen beinhalten.

Description

VERWENDUNG VON SUBSTITUIERTEN PTERIDINEN ZUR BEHANDLUNG VON ATEMWEGSERKRANKUNGEN
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Pteridine zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, bevorzugt Asthma oder COPD, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen die diese Verbindungen beinhalten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Entzündliche und obstruktive Atemwegserkrankungen gehören zur Gruppe der progressiven Atemwegserkrankungen, die sich u.a. durch Atembeschwerden auszeichnen. Diese Atembeschwerden sind meist mit einer chronischen Entzündung der Atemwege verbunden, in denen unterschiedliche Zellen eine Rolle spielen, insbesondere Makrophagen, Neutrophils und CD8 T Lymphozyten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Medikament zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, bereit zu stellen. Ferner ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung Medikamente zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankung bereit zu stellen, die durch geringere Nebenwirkungen, insbesondere Emesis und Nausea, gekennzeichnet sind.
STAND DER TECHNIK
Pteridine sind als Wirkstoffe mit antiproliferativer Wirkung aus dem Stand der Technik bekannt. Merz et al. beschreiben im Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41 , 4733-4743 die Herstellung von 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4- pyrrolidinopteridin und Derivaten davon, welche frei von Stellungsisomeren sind. Es wurde gezeigt, dass die hergestellten Verbindungen das Wachstum von Tumorzellen hemmen können. In der DE 3540952 werden 2-Piperazino-Pteridine beschrieben, die in der 6-Stellung mit einem Halogenatom, ausgewählt aus einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom, substituiert sind. Es wurde gezeigt, dass diese Verbindungen die Aktivität von Tumorzellen und von Humanthrombozyten in vitro hemmen konnten. Die DE 3323932 offenbart 2-Piperazino- Pteridine, die in der 4-Stellung eine Dialkylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder 1-Oxidothiomorpholinogruppe tragen. Es wurde gezeigt, dass diese Verbindungen die Aktivität von Tumorzellen und von Humanthrombozyten in vitro hemmen konnten. In der DE 3445298 werden Pteridine mit einer großen Anzahl an unter- schiedlichen Substituenten in der 2-, 4-, 6- und 7-Stellung beschrieben, wobei sich Verbindungen mit einer 2-Piperazinogruppe am Pteridingerüst als Hemmstoffe für das Tumorwachstum eignen sowie antithrombotische und Metastasen hemmende Eigenschaften aufweisen. In der US 2,940,972 werden tri- und tetrasubstituierte Pteridinderivate offenbart, wobei allgemein Angaben gemacht werden, dass diese Pteridine wertvolle pharmakologische Eigenschaften, nämlich coronarerweitemde, sedative, antipyretische und analgetische Wirkungen aufweisen.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Überraschenderweise konnte gefunden werden, dass sich Pteridine zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere entzündlicher und obstruktiver Atemwegserkrankungen, eignen.
Überraschenderweise konnte ebenfalls gefunden werden, dass bei Verwendung von Pteridinen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen nur geringe Nebenwirkungen auftreten.
Bevorzugt ist die Verwendung von substituierten Pteridinen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt COPD oder Asthma.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von substituierten Pteridinen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt COPD oder Asthma unter gleichzeitiger Reduktion der Nebenwirkungen, insbesondere Emesis oder Nausea. Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der o.g. Atemwegserkrankungen,
worin
X CH2, O, NR1, S, S(0), S(O2) ist;
Y CH, N, N(O), N(S) ist;
Z CH2, O, NR1, S, S(O), S(O2) ist;
R1 H, -Cι.6-alkyl oder -GOR2 ist; R2 unabhängig voneinander H oder -Cι-6-alkyl ist;
R3 und R4 unabhängig voneinander H, -Cι-6-alkyl-R5, Aryl sind, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoff einen 5-, 6- oder 7-gIiedrigen, gesättigten oder ungesättigten, heterocyclische Ringe, jeweils gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe COR2 bilden;
R5 H, -OH, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -Cι.6-alkyl oder -O-Cι-6-alkyl ist; R6 H, Aryl, Halogen, -O-Cι.6-alkyl, -S-Cι-6-alkyl, -S-Cι.6-alkyl-R5 ist; und n 1 , 2, 3 oder 4 ist;
sowie pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, tautomere und isomere Formen bzw. Mischungen und einzelne geometrische oder optische Isomere, insbesondere racemische oder nichtracemische Mischungen der Isomere davon.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der o.g. Atemwegserkrankungen, X CH2, O, NR\ S, S(O), S(O2) ist;
Y CH, N, N(O), N(S) ist;
Z CH2, O, NR1, S, S(O), S(O2) ist;
R1 H, -Ci-e-alkyl oder -COR2 ist; R2 unabhängig voneinander H oder -C1-6-aIkyl ist;
R3 und R4 unabhängig voneinander H, -Cι-6-aIkyl-R5, Phenyl sind, oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoff einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Irnidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Λ/-Oxidothiomorpholinyl, S-Oxidothiomorpholinyl, jeweils optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe COR2 bilden; R5 H, -OH, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -Cι-6-alkyl oder -O-Cι.6-alkyl ist;
R6 H, Phenyl, Halogen, -O-d-e-alkyl, -S-Cι-6-alkyl, -S-C1-6-alkyl-R5 ist; und n 1 , 2, 3 oder 4 ist;
sowie pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, tautomere und isomere Formen bzw. Mischungen und einzelne geometrische oder optische Isomere, insbesondere racemische oder nichtracemische Mischungen der Isomere davon.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der o.g. Atemwegserkrankungen, worin
X CH2, O, S, S(O) ist;
Y N, N(O), N(S) ist; Z NR1 ist;
R1 H oder -COR2 ist;
R2 unabhängig voneinander H oder -C1-6-alkyl ist;
R3 und R4 unabhängig voneinander H, -Cι.6-alkyl-R5, Phenyl sind, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoff einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Morpholin , Thiomorpholin , Λ/-Oxidothiomorpholin , S-Oxidothio- morpholin , Piperazin , jeweils optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe COR2 bilden;
R5 H, -OH, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -Cι.6-alkyl oder -O-C -6-alkyl ist;
R6 H, Phenyl, Cl, -O-C1-6-alkyl, -S-d-β-al yl, -S-C1-6-alkyl-R5 ist; und n 1 , 2, 3 oder 4 ist;
bedeutet; sowie pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, tautomere und isomere Formen bzw. Mischungen und einzelne geometrische oder optische Isomere, insbesondere racemische oder nichtracemische Mischungen der Isomere davon.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der o.g. Atemwegserkrankungen, worin
X S ist;
Y N(O), N(S) ist; Zz NH ist;
R2 unabhängig voneinander H oder -d-β-alkyl ist;
R3 und R4 unabhängig voneinander H, -C1-6-alkyl-R5, Phenyl sind, oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoff einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Morpholin , Thiomorpholin , Λ -Oxidothiomorpholin , S-Oxidothio- morpholin , Piperazin , jeweils optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe COR2 bilden;
R5 H, -OH, Phenyl;
R6 H, Phenyl ist; und n 2 ist;
bedeutet; sowie pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, tautomere und isomere Formen bzw. Mischungen und einzelne geometrische oder optische Isomere, insbesondere racemische oder nichtracemische Mischungen der Isomere davon. Davon besonders bevorzugt sind Verbindungen der Nummern 2-5, wobei der * den Verknüpfungspunkt zum Pyrimidopyrimidin A anzeigt.
Nr. Rp
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der o.g. Aternwegserkrankungen, worin
X S, S(O) ist;
Y N ist; z NR1 ist;
R1 H oder -COR2 ist;
R2 H ist;
R3 und R4 unabhängig voneinander H, -Cι.6-alkyl-R5, Phenyl sind, oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoff einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Morpholin , Thiomorpholin , Λ/-Oxidothiomorpholin , S-Oxidothio- morpholin , Piperazin , jeweils optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe COR2 bilden; R5 H, -OH, Phenyl ist; R6 H, Phenyl, Cl, -O-d-β-alkyl» -S-d-6-alkyl, -S-d-6-alkyl-R5 ist; und n 2 ist; bedeutet; sowie pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, tautomere und isomere Formen bzw. Mischungen und einzelne geometrische oder optische Isomere, insbesondere racemische oder nichtracemische Mischungen der Isomere davon.
Davon besonders bevorzugt sind Verbindungen der Nummern 6-21 , wobei der * den Verknüpfungspunkt zum Pyrimidopyrimidin A anzeigt.
Nr. Rc
OEt 12. *-N NH *— -N S \ / NMe2 Cl / \ 14. *— N NH -N S Cl 15. *— N NH *-N S=0 *—
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der o.g. Atemwegserkrankungen, worin
X CH2 ist; Y ist; z NH ist;
R2 unabhängig voneinander H oder -Cι-6-alkyl ist; R3 und R4 unabhängig voneinander H, -Cι.6-alkyl-R5, Phenyl sind, oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoff einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Morpholin , Thiomorpholin , /V-Oxidothiomorpholin , S-Oxidothio- morpholin , Piperazin , jeweils optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe COR2 bilden; R5 H -OH, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -Cι.6-alkyl oder -O-Cι-6-alkyl ist;
R6 Cl ist; und n 1 , 2, 3 oder 4 ist;
bedeutet; sowie pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, tautomere und isomere Formen bzw. Mischungen und einzelne geometrische oder optische Isomere, insbesondere racemische oder nichtracemische Mischungen der Isomere davon.
Davon besonders bevorzugt sind Verbindungen der Nummern 6-21 , wobei der * den Verknüpfungspunkt zum Pyrimidopyrimidin A anzeigt.
Nr. Rc Rc
22. NH Cl trimethylenimino
hexamethylen- imino hexamethylen- imino len-
Einen weiteren Aspekt der Erfindung bilden Medikamente zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die eines oder mehrere der oben genannten Pteridine der allgemeinen Formel 1 enthalten, das in Kombination mit einem oder mehreren zusätzliche Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Anticholinergika, Steroide oder ß-Agonisten, zusammen oder nacheinander, zur simultanen, sequentiellen oder separaten Verabreichung, eingesetzt werden.
Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 gemäß der obigen bevorzugten Ausführungsformen. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher oder obstruktiver Erkrankungen der oberen und unteren Atmungsorgane einschließlich der Lunge wie beispielsweise allergische Rhinitis, chronische Rhinitis, Bronchiectasis, zystische Fibröse, Asthma, COPD, idiopathische Lungenfibrose und fibrosierende Alveolitis.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 , gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Als weitere pharmakologisch aktive Wirkstoffe wären z.B. Anticholinergika (Ipratropium, Oxitropium, Tiotropium), Steroide oder ß2-Agonisten (Albuterol, Salmeterol, Formoterol) genannt.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder -aerosole. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0,1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.
Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen.
Bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 oral verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung, des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dϊckungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Caiciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmack Aufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 inhalativ verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungs- formen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhaltionslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
Inhalationspulver Sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Caiciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Treibgashaltige Inhalationsaerosole
Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhaltionsaerosole können 1 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhaltionsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind fluorierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a (1 ,1 ,1 ,2-Tetrafluorethan), TG227 (1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben. Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhaltionsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Co-Solventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH- Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Treibgasfreie Inhaltionslösungen
Die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erfolgt bevorzugt zur Herstellung von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhaltionssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Die Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Den im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgasfreien
Inhaltionslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester.
Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der. kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung von
Atemwegserkrankungen mittels Pteridinen, insbesondere wobei Nebenwirkungen wie Emesis oder Nausea reduziert sind.
Dafür werden gebrauchsfertige Packung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, beinhaltend eine beigelegte Beschreibung die Worte ausgewählt aus der Gruppe Atemwegserkrankung , COPD oder Asthma enthält, ein Pteridin und ein oder mehrere Kombinationspartner ausgewählt aus der Gruppe der Anticholinergika, Steroide oder ß-Agonisten.
VERWENDETE BEGIFFE UND DEFINITIONEN
Unter pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen werden beispielsweise diejenigen Salze verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydro- chlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydro- oxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat.
Als -d-e-alkyl werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Pr oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, seoButyl und te/t-Butyl etc. Bevorzugt sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, /so-Butyl, seo-Butyl und te/t-Butyl. Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl oder Naphthyl, wobei der Cyclus wie in den Definitionen angegeben substituiert sein kann.
Als Beispiele für 5-, 6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische Ringe, die durch die Reste R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoff gebildet werden können werden genannt: Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, N- Oxidothiomorpholinyl, S-Oxidothiomorpholinyl bevorzugt Morpholin, Piperazin, N- Oxidothiomorpholinyl, S-Oxidothiomorpholinyl und Piperidin, wobei die genannten Heterocyclen wie in den Definitionen angegeben substituiert sein können.
Unter Atemwegserkrankungen werden im Rahmen der Erfindung Störungen verstanden, die bei einem Patienten Atembeschwerden, Atemnot oder Schmerzen in den Atemwegen auslösen, insbesondere seien hierbei entzündliche oder obstruktive Atemwegs- erkrankungen genannt. Bevorzugt sind entzündliche oder obstruktive Erkrankungen der oberen und unteren Atmungsorgane einschließlich der Lunge wie beispielsweise allergische Rhinitis, chronische Rhinitis, Bronchiectasis, zystische Fibröse, Asthma, COPD, idiopathische Lungenfibrose und fibrosierende Alveolitis. Besonders bevorzugt Asthma, chronische Bronchitis oder COPD.
Unter reduzierten Nebenwirkungen wird im Rahmen der Erfindung verstanden, eine Dosis einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreichen zu können, ohne beim Patienten Erbrechen, bevorzugt Übelkeit, besonders bevorzugt Unwohlsein auszulösen. Höchst bevorzugt ist die Verabreichung einer therapeutisch Wirksamen Substanzmengen, ohne Emesis oder Nausea auszulösen, in jedem Stadium des Krankheitsverlaufs.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verwendung von substituierten Pteridinen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
2. Verwendung, nach Anspruch 1 , wobei die Atemwegserkrankung eine entzündliche oder obstruktive Atemwegserkrankung ist.
Verwendung, nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Atemwegserkrankung COPD oder Asthma ist.
4. Verwendung, nach einem der Ansprüche 1 -3, wobei Nebenwirkungen der Behandlung reduziert sind.
5. Verwendung, nach einem der Ansprüche 1 -4, wobei die reduzierten Nebenwirkungen ausgewählt aus der Gruppe Emesis, Nausea sind.
6. Verwendung, nach einem der Ansprüche 1 -5, wobei das Pteridin eine Verbind ung der allgemeinen Formel 1 ist,
worin X CH2, O, NR1, S, S(O), S(O2) ist; Y CH, N, N(O), N(S) ist; Z CH2, O, NR1, S, S(O), S(O2) ist;
R1 H, -d-e-alkyl oder -COR2 ist;
R2 unabhängig voneinander H oder -Cι.6-alkyl ist;
R3 und R4 unabhängig voneinander H, -d.6-alkyl-R5, Aryl sind, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoff einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, heterocyclische Ringe, jeweils gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe COR2 bilden; R5 H, -OH, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -C1-6-alkyl oder -O-Cι-6-alkyl ist; R6 H, Aryl, Halogen, -O-d.6-alkyl, -S-d.6-alkyl, -S-d.6-alkyl-R5 ist; und n 1 , 2, 3 oder 4 ist;
sowie pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, tautomere und isomere
Formen bzw. Mischungen und einzelne geometrische oder optische Isomere, insbesondere racemische oder nichtracemische Mischungen der Isomere davon.
Verwendung, nach einem der Ansprüche 1-6, worin
X CH2, O, NR1, S, S(O), S(O2) ist;
Y CH, N, N(O), N(S) ist;
Z CH2, O, NR1, S, S(O), S(O2) ist; R1 H, -d-e-alkyl oder -COR2 ist;
R2 unabhängig voneinander H oder -Cι-6-alkyl ist;
R3 und R4 unabhängig voneinander H, -C1-6-alkyl-R5, Phenyl sind, oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoff einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Λ/-Oxidothiomorpholinyl, S-Oxidothiomorpholinyl, jeweils optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe COR2 bilden; R5 H, -OH, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -d-6-alkyI oder -O-d-6-alkyl ist; R6 H, Phenyl, Halogen, -O-d-6-alkyl, -S-Cι-6-alkyl, -S-Cι.6-alkyl-R5 ist; und n 1 , 2, 3 oder 4 ist; sowie pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, tautomere und isomere Formen bzw. Mischungen und einzelne geometrische oder optische Isomere, insbesondere racemische oder nichtracemische Mischungen der Isomere davon.
8. Verwendung, nach einem der Ansprüche 1-7, worin X CH2, O, S, S(O) ist; Y N, N(O), N(S) ist; Z NR1 ist; R1 H oder -COR2 ist; R2 unabhängig voneinander H oder -Cι-6-alkyl ist; R3 und R4 unabhängig voneinander H, -C1-6-alkyl-R5, Phenyl sind, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoff einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Morpholin, Thiomorpholin, Λ/-Oxidothiomorpholin, S-Oxidothiomorpholin, Piperazin, jeweils optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe COR2 bilden; R5 H, -OH, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -C1-6-alkyl oder -O-Cι-6-alkyl ist; R6 H, Phenyl, Cl, -O-C1-6-alkyl, -S-C1-6-alkyl, -S-C1-6-alkyl-R5 ist; und n 1 , 2, 3 oder 4 ist; bedeutet; sowie pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, tautomere und isomere Formen bzw. Mischungen und einzelne geometrische oder optische Isomere, insbesondere racemische oder nichtracemische Mischungen der Isomere davon.
9. Verwendung, nach einem der Ansprüche 1-8, wobei das Medikament ein oder zweimal täglich verabreicht wird.
10. Verwendung, nach einem der Ansprüche 1-9, wobei das Medikament 1 bis 200 mg eines Wirkstoffes der allgemeinen Formel 1 , nach einem der Ansprüche 5-8 oder pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze davon enthält.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, gekennzeichnet dadurch, dass sie eine oder mehrere Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 5-8 enthält, welche in Kombination mit einem oder mehreren zusätzliche Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Anticholinergika, Steroide oder ß-Agonisten, zusammen oder nacheinander, zur simultanen, sequentiellen oder separaten Verabreichung, eingesetzt wird.
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