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EP1771456A2 - Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien - Google Patents

Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien

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Publication number
EP1771456A2
EP1771456A2 EP05793347A EP05793347A EP1771456A2 EP 1771456 A2 EP1771456 A2 EP 1771456A2 EP 05793347 A EP05793347 A EP 05793347A EP 05793347 A EP05793347 A EP 05793347A EP 1771456 A2 EP1771456 A2 EP 1771456A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
aminoquinoline
group
formula
quinolin
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05793347A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Muriel Sanchez
Bernard Meunier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Palumed SA
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Palumed SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0408441A external-priority patent/FR2873695A1/fr
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Palumed SA filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP1771456A2 publication Critical patent/EP1771456A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
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    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
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    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin

Definitions

  • Hybrid molecules QA where O is an aminoquinoline and A is an antibiotic residue their synthesis and their uses as an antibacterial agent
  • the subject of the invention is hybrid molecules "QA" containing an aminoquinoleic unit (Q) covalently linked to an antibiotic residue (A).
  • the invention also relates to their synthesis and their uses as an antibacterial agent.
  • the main object of the present invention is to solve the new technical problem of providing a solution which makes it possible to find new antibiotic molecules that are less prone to the resistance of the bacteria.
  • the main purpose of the invention is to find new antibiotic molecules that are even more effective than current antibiotics.
  • the invention also aims to find new antibiotic molecules that can be active on strains of bacteria resistant to certain current antibiotics.
  • the main purpose of the present invention is also to solve these new technical problems by providing new antibiotic molecules, the manufacture of which is relatively easy, according to an inexpensive manufacturing process and providing good industrial yields.
  • the present invention solves the first time all of these technical problems in a satisfactory, safe and reliable, usable on an industrial scale, particularly in the pharmaceutical scale.
  • the novelty of the present invention relates to the preparation and evaluation of hybrid "QA" molecules.
  • the aminoquinoline part (Q) of these new molecules has been covalently attached to an antibiotic residue (A).
  • hybrid QA molecules can be named for example in general “antibiotic” or in particular “penicillins”, “cephaloquines”, “quinoloquines”, “nitroimidaquines”, “streptogramiquines”,
  • Diaminopyrimiquines when the unit A is an antibiotic residue, penicillin, cephalosporin, quinolone, nitroimidazole, pristinamycin, diaminopyrimidine, vancomycin or oxazolidinone, respectively.
  • aminoquinolines make it possible to combine an inhibitory effect of the efflux pumps of certain resistant bacteria and the antibacterial effect of the antibiotic.
  • the AQ hybrid molecule has an antibacterial activity that is unexpectedly superior to any of its A or Q components taken separately.
  • Another particularly unexpected effect of the invention is that it has surprisingly been found that antibiotic activity is maintained in the case of a covalent bond with an aminoquinoline for different classes of antibiotics.
  • this unexpected improvement in activity is not limited to a particular type of antibiotic.
  • the invention is not limited to a particular class of antibiotic, it may thus be possible to modify the different families of antibiotics without reducing their effectiveness, on the contrary.
  • the invention will therefore provide a panel of active molecules resistant strains and may be used according to their specific activity.
  • the invention essentially relates to novel hybrid antibiotic molecules represented by the general formula (I);
  • Q represents a molecule of the aminoquinoline type
  • - A represents an antibiotic residue
  • the antibiotic residue A is covalently bonded either directly to the aminoquinoline or to the spacer arm and may be connected in particular to Q, Yi, U, or Y 2 , especially as defined below, at any fixation site. , especially by reaction with one of the reactive functions of the compounds A.
  • the present invention also relates to their manufacturing process, their various uses, pharmaceutical compositions containing them, and a method of therapeutic treatment. These new molecules can in particular be used as an antibacterial agent.
  • the present invention provides a hybrid aminoquinoline-antibiotic compound characterized in that it has the following general formula (I):
  • Q represents an aminoquinoline of formula (IIa), (Hb), (HIa), (HIb), (HIc) or (HId) as follows: (IIa) (Hb)
  • the sign " ⁇ indicates the site of attachment of the other fragment, for example either Y 1 , or U, or Y 2 , or A;
  • n and n 'independently represent 0, 1, 2 or 3;
  • Ri 3 and Rib (generally RO represent one or more identical or different substituents, occupying any positions and representing a radical selected from the group consisting of halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, amine, sulfate, sulfonate, phosphate , phosphonate, nitro, cyano, aryl or heteroaryl as defined below or alkyl, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfamoyl, alkylsulfonylamino, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonylamino, said alkyl groups preferably comprising 1 , 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated, optionally containing one or more
  • R 2a and R 2b - (generally R 2 ) being identical or different substituents, which may optionally form a ring structure together or with Y 1 , Y 2 , U or A and representing a hydrogen atom or a alkyl radical, preferably C 1, C 2, C 3, C 4, C 5, or C 6, linear, branched or cyclic, optionally containing one or more amine, amide, thioamide, sulphonyl, urea, thiourea, carbamate, oxime or sulphonamide radicals, carboxy, thiocarboxy, carbonyl, thiocarbonyl, ether or thioether and may carry 1 to 4 substituents, identical or different, selected from halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxy, carboxy, amine, nitro, aryl or heteroaryl as defined below ,
  • Y 1 and Y 2 which may be identical or different, which may be linked by a single or multiple bond to Q, U or A, and represent an alkyl chain preferably of C 1, C 2, C 3, C 4, C 5, or C 6, linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated, optionally containing one or more amine, amide, thioamide, sulfonyl, sulfonamide, oxo, carboxy, thiocarboxy, carbonyl, thiocarbonyl, urea, thiourea, carbamate, oxime, ether or thioether, aryl or heteroaryl as defined below, the alkyl chain may also carry 1 to 4 substituents, identical or different, preferably selected from the group consisting of halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxy, carboxy, carbonyl, amine, nitro, oxime, aryl or heteroaryl as defined below, or selected from alkyl
  • aryl or heteroaryl radical is preferably a 5- to 6-membered aromatic ring comprising 1, 2, 3 or 4 heteroatoms chosen from nitrogen, sulfur and oxygen and that the aryl or heteroaryl radicals may themselves carry one or more substituents selected from the group halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxy, carboxy, amine, oxo, nitro or cyano.
  • Heterocycle is preferably a 5- to 6-membered saturated or unsaturated ring comprising 1, 2, 3, or 4 heteroatoms chosen from nitrogen, sulfur and oxygen, which can itself carry one or more substituents chosen from halogen, hydroxy, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxy, carboxy, amine, oxo, nitro or cyano.
  • halogen is understood to mean a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • antibiotic residue consisting of the part A of the hybrid molecules, a chemical entity derived from an antibiotic, an antibiotic modification or an antibiotic precursor.
  • the Q part of the hybrid molecules of formula (I) represents either an aminoquinoline of formula (IIa) or (Hb) in which the antibiotic residue is attached to the amine function, or an aminoquinoline of formula (IHa), (HIb), (IIIc) or (HId) where the antibiotic residue is directly attached to the quinoline ring.
  • the hybrid molecules containing an aminoquinoline of formula (IIa) or (Hb) have been prepared from halogenoquinolines and amino derivatives also containing a reactive function for fixing the antibiotic residue or from the reactive function amine of an aminoquinoline.
  • quinoline precursors of hybrid molecules containing an aminoquinoline of type (IHa), (HIb), (IIIc) or (HId) are aminoquinolines also having a reactive function such as halogen, haloalkyl, hydroxy, amine, hydroxyalkyl, aminoalkyl, sulfonamide or carboxy.
  • A represents an antibiotic residue.
  • This residue may advantageously be chosen from the large families of antibiotics known to those skilled in the art, such as, for example, ⁇ -lactams, quinolones, oxazolidinones, fosfomycin derivatives, nitroimidazoles, nitrofurans, sulphonamides, streptogramins or synergistins, lincosamides, tetracyclines, phenicolates, fusidic acid derivatives, diaminopyrimidines, aminoglycosides, macrolides, polypeptides, glycopeptides, rifamycins, or lipodepsipeptides.
  • A may be chosen from the family of ⁇ -lactams containing inter alia: penames (or penicillins) of formula (IV), oxapenames of formula (V ), penems of formula (VI), carbapenems of formula (VII), cephems (or cephalosporins) of formula (VIIIa), (VIIIb), (IXa) or (IXb), cephamycins of formula (VIIIc) or (VIIId), oxacephems of formula (Xa) or (Xb), carbacephems of formula (XIa) or (XIb) and monobactams of formula (XII) below:
  • R 1 is as defined above,
  • R 3a and R 3b represent identical or different substituents chosen from the group consisting of halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, aldehyde, amine, sulphate, sulphonate, phosphate, phosphonate, nitro, cyano, aryl or heteroaryl as defined above or alkyl, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, alkylsulfamoyl, alkylureido, alkylcarbamoyloxy, alkoxycarbonylamino, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylcarbonylamino, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, alkoxyimine, said alkyl groups comprising preferably 1, 2,
  • R 43 and R 4b in general R 4 ) identical or different, which may optionally form a cyclic structure together or a multiple bond, represent a hydrogen atom or a linear, branched or linear C 1 to C 6 alkyl radical; cyclic, saturated or unsaturated, optionally containing one or more amine, amide, thioamide, sulphonyl, sulphonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyl, thiocarbonyl, oxime, urea, carbamate, ether or thioether radicals and capable of carrying 1 to 4 identical substituents or different, chosen from halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxy, carboxy, amine, nitro, aryl or heteroaryl as defined above,
  • R 5 is a hydrogen atom or an alkyl radical preferably C 1, C 2, C 3, C 4, C 5, or C 6, linear or branched or cyclic, saturated or unsaturated,
  • V represents a methoxy group or a hydrogen atom
  • HetAr represents a heteroaryl as defined above.
  • the ⁇ -lactams of formulas (IV), (V), (VIb), (VIIIa), (VIIIc), (Xa), (XIa) and (XII) may for example be coupled to a quinoline unit using their function amine.
  • the coupling reaction with carbapenems of formula (VIIb) a can be carried out for example from a carbonyl or hydroxy group.
  • a reactive function of the hydroxy, halogen, or alkene type may be advantageously used for the attachment of cephalosporins, cephamycins, oxacepnems and carbachephems of the respective formulas (VIIIb), (VIIId), (IXa), (IXb), (Xb) and ( XIb).
  • A represents a quinolone unit such as those described by the following formula (XIIIa) or (XIIIb),
  • R 3 and R 4 are as defined above,
  • R 5 and R 7 are identical or different substituents, which may optionally form a cyclic structure together and representing a hydrogen atom or a substituent selected from the group consisting of halogen, hydroxy, heterocycle, aryl or heteroaryl as defined previously, or an alkyl, alkoxy or alkylamino radical, said alkyl groups comprising 1, 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated, containing where appropriate one or more amino, amide, thioamide, sulphonyl, sulphonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyl, thiocarbonyl, ether or thioether radicals and capable of carrying 1 to 4 substituents, identical or different, chosen from halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, amine, nitro, aryl, or heteroaryl as defined above,
  • Z is a nitrogen or carbon atom.
  • An amine or halogen type reactive function of the quinolones known to those skilled in the art may advantageously be used for the coupling reaction with a quinoline derivative.
  • A represents an oxazolidinone residue such as those described by the following formulas (XIVa), (XIVb) or (XIVc), in which R 3 , R 6 and R 7 are as defined above.
  • Such hybrid molecules can be advantageously prepared either by using an amine, hydroxy, or halogen reactive function of an oxazolidinone or by synthesis of the oxazolidinone ring from an aminoquinoline having a protected amine function and "(R) - glycidyl butyrate "according to methods known to those skilled in the art.
  • A represents a derivative of fosfomycin such as that described by the following formula (XV),
  • hybrid molecules derived from fosfomycin may for example be carried out by epoxidation of an alkene precursor before or after binding to the aminoquinoline.
  • A represents a nitroimidazole residue such as those described by formulas (XVIa) or (XVIb) or a nitrofuran residue such as that described by the following formula (XVII),
  • a reactive function of the hydroxy, epoxy, amine or halogen type may for example be used in the coupling reaction of the nitroimidazole or nitrofuran derivatives of formula (XVI) or (XVII) with a quinoline unit.
  • A represents a sulphonamide residue such as that described by the following formula (XVIII),
  • This residue may, for example, be attached to a quinoline unit from a sulphonamide or sulphonic acid reactive functional group.
  • A represents a streptogramin or synergistin residue such as those described by the following formulas (XIXa), (XIXb) or (XX),
  • hybrid molecules incorporating a streptogramin or synergistin derivative can be carried out, for example, from precursors of the pristinamycin or virginiamycin type.
  • A represents a lincosamide residue such as that described by the following formula (XXI),
  • the lincosamides have a hydroxy function or a halogen atom which for example can be used to graft them on an aminoquinoline.
  • A represents a tetracycline residue such as those described by the following formulas (XXIIa), (XXIIb) and (XXIIc),
  • R 3 , R 4 and R 6 are as defined above, - R 8 and R 9a , Rg b identical or different, represent a hydrogen atom or a radical selected from hydroxy or methyl group.
  • the coupling reaction with the tetracyclines of formula (XXIIa), (XXIIb) or (XXIIc) can be carried out for example from their amide function or by modification of an aromatic CH group.
  • A represents a chloramphenicol derivative such as those described by the following formulas (XXIIIa) or (XXIIIb),
  • R 3 is as defined above
  • - W represents a radical NO 2 or SO 2 Rs, R 5 being as defined above.
  • a reactive function of the hydroxy or halogen type may for example be used for fixing the chloramphenicol derivatives according to the modes (XXIIIa) and (XXIIIb).
  • A represents a fusidic acid derivative such as those described by the following formulas (XXIVa), (XXIVb) or (XXIVc),
  • A represents a diaminopyrimidine residue such as those described by the following formula (XXV),
  • Hybrid molecules incorporating a diaminopyrimidine residue may be prepared in particular by using a reactive functional group of hydroxy or halogen type of a known diaminopyrimidine or by cyclization with guanidine of an acrylonitrile precursor.
  • A represents an aminoglycoside residue formed by the union of a genin unit of the aminocyclitol group with one or more monosaccharides, at least one of which is an aminoscre and linked together by glycosidic bridges.
  • A represents a macrolide residue:
  • R 3 , R 4 , R 6 and R 7 are as defined above,
  • - Rio is an oxygen atom bonded by a carbonyl-type double bond to the macrocycle or a hydroxyl group or a glycoside-linked glycoside derivative linked to the macrocycle and may carry 1 to 6 substituents, identical or different, chosen from hydroxy, alkyl , alkylamino, dialkylamino or aikoxy, said alkyl groups comprising 1, 2, 3, 4, 5, or 6 linear or branched carbon atoms, saturated or unsaturated and may carry a carboxyl substituent.
  • the reactive functions of the hydroxy, amino or carbonyl macrolides can be used for the coupling reaction with the aminoquinolines.
  • A represents a polypeptide residue such as derivatives of polymyxins or bacitracin linking various peptide structures. These residues have been grafted to an aminoquinoline, in particular by one of their free amino functions.
  • A represents a glycopeptide residue such as: the vancomycin derivatives described by the formulas (XXIXa), (XXIXb), (XXIXc), (XXIXd), (XXIXe) and (XXIXf) following,
  • the derivatives of vancomycin and teicoplanin may for example be attached to a quinoline unit from one of their reactive functions of amino, carboxy, amide or hydroxy type or by modification of an aromatic CH group.
  • A represents a rifamycin residue such as those described by the following formulas (XXXIa) and (XXXIb),
  • the preparation of an aminoquinoline-rifamycin hybrid molecule can be carried out, for example, from a reactive function of rifamycin of the amino, halogen, hydroxy or aldehyde type.
  • A represents a lipodepsipeptide residue such as the daptomycin derivatives described by the following formula (XXXII),
  • the lipodepsipeptides can be grafted on a quinoline for example from one of their reactive functions of amino, hydroxy or carboxy type.
  • Formulas (IV) to (XXXII) give examples of binding sites of an aminoquinoline on a residue A but other binding sites have been envisaged on the compounds A. It is understood that the invention is directed to hybrid molecules aminoquinoline - A connected by any site of attachment.
  • the invention also relates to any hybrid molecule of formula (I) covalently linking an aminoquinoline to an antibiotic residue A other than those described by formulas (IV) to (XXXII).
  • the invention relates to mixtures in all proportions of stereoisomers as well as pure stereoisomers.
  • the compounds of the invention may be in the form of acid addition salts, base addition salts or zwitterions as well as prodrugs or prodrug salts.
  • the invention also relates to these different forms and their mixtures.
  • the compounds of formula (I) are those having the group Q representing a group of formula (IIa) or (IHa) defined above.
  • the compounds of formula (I) are those having the group Q representing a group of formula (Hb) defined above.
  • the compounds of formula (I) are those having the group A representing a group of formula (IV) defined above.
  • the compounds of formula (I) are those having the grouping
  • the compounds of formula (I) are those having the group A representing a group of formula (XIIIa) or (XIIIb) defined above.
  • the compounds of formula (I) are those having the group A representing a group of formula (XIVa) or (XIVb) defined above.
  • the compounds of formula (I) are those having the grouping
  • the compounds of formula (I) are those having the group A representing a group of formula (XIXb) defined above.
  • the compounds of formula (I) are those having the group A representing a group of formula (XXV) defined above.
  • the compounds of formula (I) are those having the group A representing a group of formula (XXVIb), (XXVIc) or (XXVId) defined above.
  • the compounds of formula (I) are those having the group A representing a group of formula (XXIXa) defined above.
  • the aminoquinolines are of the 4-aminoquinoline, 2-aminoquinoline or 8-aminoquinoline type. Their synthesis can be made from commercially available synthons, which provides a very interesting advantage of these compounds in addition to their activity.
  • the aminoquinolines of formula (IIa) and (IIIa) in which the amino group is in position 4 with respect to the endocyclic nitrogen atom are more particularly preferred ( it is then 4-aminoquinolines) or in position 2 with respect to the endocyclic nitrogen atom (it is then 2-aminoquinolines) or the aminoquinolines of formula (Hb) in which the amino group is at position 8 (8-aminoquinolines).
  • R 1 advantageously represents a single substituent, this substituent being a halogen atom or a hydroxy, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, cyano, amine or nitro group occupying any position .
  • R 2 is advantageously a hydrogen atom or a methyl group or forms a cyclic structure with Yi including N of aminoquinoline (such as piperidine or piperazine).
  • R 23 and R 2b advantageously represent identical or different substituents which can form a cyclic structure together, these substituents preferably being a hydrogen atom or a methyl, cyclopropyl or 2- (diethylamino) ethyl, or a heterocycle when R 2a and R 2b form a ring structure together (such as aziridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, or 4-methylpiperazine -l-yl).
  • A represents a cephalosporin, a penicillin, a quinolone, a nitroimidazole, a streptogramin, a diaminopyrimidine, a macrolide, a glycopeptide or an oxazolidinone.
  • Preferred aminoquinolines Q are covalently linked to an antibiotic residue A to form hybrid molecules, including the following hybrid molecules.
  • the invention particularly relates to hybrid molecules comprising a 4-aminoquinoline of formula (XXXIIIa) or an 8-aminoquinoline of formula (XXXIIIe) and a residue A of the family of penicillins of formula (IV).
  • Such molecules correspond to the structure (XXXIVa), (XXXIVb) or (XXXIVc) in which R la , R lb , R 2 , R 3a , R 3b , Rt, Y 1 , Y 2 , U, p, p ', p ", m, n and n 'are as defined above.
  • hybrid molecules are composed of a 4-aminoquinoline of formula (XXXIIIa) or (XXXIIIb), or an 8-aminoquinoline of formula (XXXIIIe) and a residue A of the cephalosporin family of formula (VIIIa).
  • These hybrid molecules of great interest correspond to the structure (XXXVa), (XXXVb) or (XXXVc) in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Y 1 , Y 2 , U, p, p ', p ", m, n and n 'are as defined above.
  • hybrid molecules of the family of aminoquinoline-cephalosporin hybrid molecules are composed of a 4-aminoquinoline of formula (XXXIIIa) or (XXXIIIb) and of cephalosporins of formula (IXa) or (IXb). These hybrid molecules respond to the structure (XXXVd), (XXXVe), (XXXVf), (XXXVg) or (XXXVh) in which R 1 , R 2 , R 3, R 4 , Y 1 / Y 2 , U, p, p ' , p ", m, n and n 'are as defined above.
  • R 1 and R 2 advantageously represent the substituents of the preferred aminoquinolines (XXXIIIa), (XXXIIIb) and (XXXIIIe) defined above and R 4 is a hydrogen atom or a easily hydrolyzable group in vivo in the context of prodrug molecules (such as 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl).
  • R 3a and R 3b advantageously represent two identical substituents of alkyl type (such as two methyl substituents).
  • R 3 advantageously represents a halogen or a C 1, C 2, C 3, C 4 alkyl chain, C5, or saturated or unsaturated C6 optionally containing a carboxy or ether radical (such as a methyl, vinyl, acetoxymethyl or methoxymethyl group) and capable of carrying a heteroaryl or heterocycle substituent (such as pyridinium-1-ylmethyl, 1-methyl-1); or 5-hydroxy-2-methyl-5-oxo-2,5-dihydro- [1,2,4] triazin-3-ylsulfanylmethyl).
  • R preferably represents a hydrogen atom or a C1, C2, C3, C4, C5 or C6 alkyl radical (from preferably methyl) and "Ar", as defined above, advantageously represents a heteroaryl of 2-amino-thiazol-4-yl, 2-amino-5-chloro-thiazol-4-yl or 5-amino- [1,2 , 4] thiadiazole-3-yl.
  • Another type of preferred compounds is characterized in that it relates to the aminoquinoline-quinolone hybrid molecules corresponding to the formula (XXXVIa) or (XXXVIb) in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , Y 1 , Y 2 , U, Z, p, p ', p ", n and n' are as defined above. above.
  • Z is a carbon atom
  • R 2 advantageously represent the substituents of the preferred aminoquinolines of formula (XXXIIIa) defined above, R 3 is a hydrogen or fluorine atom and R 4 is a hydrogen atom.
  • R 6 is a linear, branched or cyclic C 1, C 2, C 3, C 4, C 5 or C 6 alkyl chain (preferably an ethyl or cyclopropyl radical) or forms a ring structure with R 7 and R 7 is a hydrogen or halogen atom, a methoxy group or forms a ring structure with R 6 such as 3-methyl-3,4-dihydro-2 / [1,4] oxazine;
  • 1 or 2 heteroatoms such as piperazin-1-yl, N-methylpiperazin-1-yl, 3-methylpiperazin-1-yl or
  • Particularly preferred compounds of formula (XXXVIb) according to the invention especially those whose link (Yi) p - (U) p ' - (Y 2 ) P " is absent or which comprise a 2-ethyl group, or 4-piperidin-1-yl (including R 2 and N of aminoquinoline) as (Y 1) p - (U) P KY 2) P ".
  • R 1 and R 2 advantageously represent the preferred aminoquinoline substituents (XXXIIIa),
  • Another type of preferred compounds is characterized in that it relates to the aminoquinoline-streptogramin hybrid molecules corresponding to the formula (XXXVIII) in which R 1 , R 2 , R 4a , R 4b / Rs / Yi; Y 2 ; U, p, p ', p ", n and n' are as defined above.
  • the compounds of formula (XXXVIII) according to the invention which comprise a 1- (2-ethylamino) -methylsulfanyl, 1- (2-propylamino) -methylsulfanyl, 1- (3-propylamino) -methylsulfanyl group, or 1-piperidin-4-ylsulfanyimethyl as a group (Y 1) P - (U) P - (Y 2) P -
  • Aminoquinoline-diaminopyrimidine hybrid molecules In the aminoquinoline-diaminopyrimidine hybrid molecules, the compounds of formula (XXXIX) in which R 1, R 2 , R 4 , R 5 , Y 1 , Y 2 , U, p, p ', p are more particularly preferred. ", n and n 'are as defined above.
  • R 1 and R 2 advantageously represent the substituents of the preferred aminoquinolines (XXXIIIa) defined above
  • Another type of preferred compounds is characterized in that it relates to the aminoquinolein-macrolide hybrid molecules corresponding to the formula (XLa) (XLb) or (XLc) in which R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , Rio / Y 1 , Y 2 , U, p, p ', p ", n and n' are as defined above.
  • R 1 and R 2 advantageously represent the substituents of the preferred aminoquinolines (XXXIIIa), R 3 is a hydroxyl group or methoxy, R 4 is a hydrogen atom, R 6 and R 7 are hydroxy groups, R 10 is an oxygen atom bonded by a macrocycle-type carbonyl double bond or a glycosidically bonded glycosidic linkage derivative. macrocycle and can carry 1 to 6 substituents (preferably an L-cladinose derivative).
  • the compounds of formula (XLa) according to the invention, which comprise an O-2-ethyl-oxime group, O-3, are particularly preferred.
  • Particularly preferred are the compounds of formula (XLb) according to the invention which comprise a 2-ethyl, 3-propyl, 2-propyl, 4-butyl or 2- (2-ethoxy) -ethyl group as a group. .
  • the compounds of formula (XLc) according to the invention which comprise a 2-ethoxy group are preferred, 3-propoxy, 2-propoxy, 2-ethoxy-2-ethoxy, 3-allyloxy, 2-ethylcarbamoyloxy, 3-propylcarbamoyloxy, 4-butylcarbamoyloxy, 4- (2-ethoxy) -benzylcarbamoyloxy as a group (Yi) p - (U) P -
  • R 1 and R 2 advantageously represent the substituents of the preferred aminoquinolines (XXXIIIa) and (XXXIIIb), R 4 is a hydrogen atom and R 3 is a hydroxy group.
  • the compounds of formula (XLIa) according to the invention which comprise a 2-ethyl, 3-propyl, 4-butyl, 2,2-difluor
  • XLEb XLEb according to the invention, which comprise a methyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl or butylcarbamoyl group as (Yi) p - (U) p '- (Y 2 ) p "group.
  • hybrid molecules are composed of a 4-aminoquinoline of formula (XXXIIIa) or a 2-aminoquinoline of formula (XXXIIIc) and an oxazolidinone of formula (XIVa) or (XIVb).
  • These aminoquinoline-oxazolidinone hybrid molecules correspond to the formula (XLJIa) (XLJIb) or (XLIIc) in which R 1 , R 2 , R 6 , R 7 , Y 1 , Y 2 , U, p, p ', p ", n and n 'are as defined above.
  • R 1 and R 2 advantageously represent the substituents of the preferred aminoquinolines (XXXIIIa) and (XXXIIIc),
  • R 5 is a a hydrogen or fluorine atom
  • R 7 is a 5- to 6-membered heterocycle comprising 1 to 4 heteroatoms chosen from nitrogen, sulfur and oxygen (preferably morpholin-4-yl or piperazin-1-yl)
  • R 3 is advantageously a C 1, C 2, C 3, C 4, C 5 or C 6 alkyl chain which may contain an amide radical (such as an acetylaminomethyl chain), carbamate (such as a methoxycarbonylaminomethyl chain) or ether and which may be substituted.
  • a heterocycle such as a [1,2,3] -triazolylmethyl or isoxazol-3-ylmethyl chain).
  • the compounds of formula (XLIIb) according to the invention which comprise a 2-ethylcarbamoyloxymethyl, 2- (1-methyl) ethylcarbamoyloxymethyl, 3-propylcarbamoyloxymethyl, 2-propylcarbamoyloxymethyl, 4-piperazin-1-carbonyloxymethyl group. as a group (Y 1 ) p - (UV (Y 2 V '.
  • U being as defined above and advantageously representing an amine function
  • Y 1 being as defined above and preferably representing a C 1, C 2, C 3, C 4, C 5 or C 6 alkyl chain which may form a ring structure with U and / or R 2 including N of aminoquinoline and optionally containing an amino, amide, urea or carbamate radical.
  • the invention also provides methods for synthesizing the molecules of formula (I) defined above. These methods comprise the reaction of reactive derivatives or precursors of aminoquinolines Q and reactive derivatives or precursors of antibiotic residue A, so as to form between these derivatives, a coupling arm - (Yi) p - (U) P KY2 ) P "- W hat as defined in relation to formula (I) Various synthetic pathways will be readily accessible to the skilled working according to conventional techniques..
  • the process for producing a compound Q - (Yi) p - (U) p ⁇ - (Y 2 V - A comprises: a) either the binding of the group (Yi) p - (U ) P ' - (Y 2 ) p "on an aminoquinoline Q, then the reaction of this intermediate compound with A, in particular an antibiotic residue; b) the attachment of the group (Yi) p - (U) P ' - (Y 2 V with A, in particular an antibiotic residue, then the attachment of this intermediate to an aminoquinoline Q; c) or the attachment of a group amino- (Yi) p - (U) P ' - (Y 2 V on a corresponding quinoline to obtain an intermediate compound Q - (Yi) p - (U) p- - (Y 2 V, then the binding of this intermediate compound on A, especially on an antibiotic residue A.
  • hybrid molecules containing, as derivative Q, a 4-aminoquinoline of formula (XXXIIIa) and as residue A a penicillin of formula (IV) in the following manner: a-1) a compound of formula ( XLIII):
  • Step a-1 is advantageously carried out in molten phenol, at a temperature of 120 ° C. to 150 ° C. After returning to ambient temperature the product is obtained after various washings and / or extractions and, if appropriate, recrystallization by dissolution in carbonated water and then precipitation by addition of hydrochloric acid.
  • Step b-1) is advantageously carried out in a solvent such as an amide (preferably dimethylformamide) in the presence of an activator of the U function (PyBOP or the dicyclohexylcarbodiimide / hydroxy-benzotriazole system for example) at room temperature.
  • a solvent such as an amide (preferably dimethylformamide) in the presence of an activator of the U function (PyBOP or the dicyclohexylcarbodiimide / hydroxy-benzotriazole system for example) at room temperature.
  • Step b-2) is advantageously carried out according to the conditions described for step b-1) in the presence of an activator of the U function (PyBOP or the dicyclohexylcarbodiimide / hydroxybenzotriazole system for example).
  • an activator of the U function PyBOP or the dicyclohexylcarbodiimide / hydroxybenzotriazole system for example.
  • R a, Rib, R 2, R 3, R 4, Y, U, n, n ', p and p' are as defined above,
  • Step b-3) is advantageously carried out according to the conditions described for step b-1) in the presence of an activator of the U function (PyBOP or the dicyclohexylcarbodiimide / hydroxybenzotriazole system for example).
  • an activator of the U function PyBOP or the dicyclohexylcarbodiimide / hydroxybenzotriazole system for example.
  • Step c-3) is advantageously carried out in a halogenated solvent (dichloromethane for example) at 0 ° C. by slow addition of a solution of the oxidizing agent (for example 3-chloroperoxybenzoic acid).
  • Step d-3) is advantageously carried out at low temperature (-20 ° C.) in an amide solvent (dimethylformamide for example) under an inert atmosphere and in the presence of a reducing agent such as trichlorophosphine.
  • a deprotection step When a deprotection step is necessary, it is advantageously carried out in a halogenated solvent, under an inert atmosphere, in the presence of a compound used to trap the released carbocation (anisole, for example).
  • the hydrolysis can be carried out by addition of an acid (such as trifluoroacetic acid) at 0 ° C., which is prolonged by stirring at room temperature.
  • a-4) is a halogen hydroxyquinoline of formula (XLVIII) wherein R 3, R 3, n, n 'and p' are as defined above and U represents a carboxylic ester:
  • R la, R ib, R 2, R 3, R 4, Y 1, U, n, n ', p and p' are as defined above,
  • R 1 , R 3 , R 2 , R 3 , R 4 , Y 1, U, m, n, n ', p and p' are as defined above,
  • Step a-4) is advantageously carried out with a chlorinating agent (such as trichlorooxyphosphine) at reflux.
  • Step a'-4) is advantageously carried out under reflux in an excess of amine of formula
  • Step a-4) is advantageously carried out in a mixture of alcoholic solvent
  • Step b-4) is advantageously carried out according to the conditions described for step b-1) in the presence of an activator of the U function (PyBOP for example).
  • Step c-4) is advantageously carried out according to the conditions described for step c-3).
  • Step d-4) is advantageously carried out according to the conditions described for step d-3).
  • R and heteroaryl HetAr are as defined above and the activating group of the acid is for example a sulfanylbenzothiazole group.
  • Step a-5 is advantageously carried out in an amide solvent (such as dimethylformamide) at room temperature, in the presence of a base (such as N, N-diisopropylethylamine) and sodium iodide.
  • Step a'-5) is advantageously carried out in an acidic medium (a formic acid / hydrochloric acid mixture for example) at room temperature.
  • Step a -5) is advantageously carried out in a halogenated solvent (dichloromethane for example) between -10 ° C. and 25 ° C. in the presence of a base (such as triethylamine).
  • a halogenated solvent diichloromethane for example
  • a base such as triethylamine
  • the coupling reaction is advantageously carried out in an amide solvent (dimethylformamide for example) in the presence of a base (potassium carbonate for example) and at a temperature of 140 ° C.
  • R la, R lb, R 2, Y, n, n 'and p are as defined above and "hal" represents a halogen atom, with 2-methyl-5-nitroimidazole.
  • the coupling reaction is advantageously carried out in an amide solvent (dimethylformamide for example) in the presence of a base (potassium carbonate or triethylamine for example) and at a temperature between 70 and 140 ° C.
  • This coupling reaction is advantageously carried out in an alcoholic solvent (such as ethanol) in the presence of a base (triethylamine for example) and at the reflux temperature of the alcoholic solvent.
  • an alcoholic solvent such as ethanol
  • a base triethylamine for example
  • This coupling reaction is advantageously carried out in an organic solvent (such as acetone) and at low temperature (-2O 0 C for example).
  • organic solvent such as acetone
  • the acrylonitrile intermediate (LXVI) is obtained in the form of a mixture of Zet E isomers 1
  • the step a) is advantageously carried out in an amide solvent (dimethylformamide for example) in the presence of a base (potassium carbonate) and at a temperature of
  • Step b) is advantageously carried out in an organic solvent (dimethylsulfoxide for example) in the presence of a base (such as potassium tert-butoxide) added in small portions at low temperature (for example 10 ° C.) followed by stirring at room temperature.
  • a base such as potassium tert-butoxide
  • Step c) is advantageously carried out in two steps:
  • guanidine is placed in the presence of a base (such as potassium tert-butoxide) in an alcoholic solvent (for example ethanol) at room temperature.
  • a base such as potassium tert-butoxide
  • an alcoholic solvent for example ethanol
  • the suspension obtained is advantageously filtered on an inert support (celite, for example), the filtrate is then brought into contact with the mixture of isomers Z and of the intermediate acrylonitrile (LXVI) in an alcoholic solvent (ethanol for example) at ambient temperature followed by a reflux of 7 h.
  • This coupling reaction is advantageously carried out in an amide solvent (such as dimethylformamide) in the presence of a base (crushed sodium hydroxide, for example) at room temperature.
  • amide solvent such as dimethylformamide
  • base crushed sodium hydroxide, for example
  • the coupling reaction a-1) is advantageously carried out by first bringing together the glycopeptide residue with a base (diisopropylethylamine, for example) in an amide solvent (such as dimethylformamide or dimethylacetamide) at ambient temperature. stirring at 70 0 C for 2 h. On this mixture is then added a solution of a reducing agent (such as sodium cyanoborohydride) in an alcoholic solvent (methanol for example) at 70 ° C. The mixture is advantageously stirred for 2 h 30 at 70 0 C and then 20 h at room temperature.
  • a base diisopropylethylamine, for example
  • an amide solvent such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • Step b) is advantageously carried out without a solvent at a temperature of 110 ° C.
  • the acid hydrolysis c) is advantageously carried out in an aqueous solution of acetic acid in the presence of trifluoroacetic acid at 70 ° C.
  • the coupling reaction a-2) is advantageously carried out under the conditions described for the coupling reaction a-1).
  • Y 1, n, n ', p and p' are as defined above and U represents a carboxy function, with an oxazolidinone residue of formula (LXXIII):
  • addition salts with pharmacologically acceptable acids mention may be made of the salts formed with the mineral acids (hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, nitrates, phosphates) or with the organic acids (citrates, tartrates, fumarates, lactates).
  • the reaction can be carried out with 2 equivalents of acid added at 0 ° C.
  • the compounds of formula (I) may also be converted into the form of metal salts or of addition salts with the nitrogenous bases according to the methods known per se.
  • pharmacologically acceptable salts are salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium), alkaline earth metals (magnesium, calcium), ammonium salt or nitrogenous base salts ( triethylamine, diisopropylamine, ethanolamine, procaine, N-benzyl-2-phenylethylamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, N, N'-dibenzylethylenediamine).
  • the invention also covers prodrugs of hybrid molecules of formula
  • the invention covers the use of a compound Q as defined above to set covalently, for example by a bond - (Yi) p - (U) p ' - (Y 2 ) p "- such that defined above, an antibiotic residue A defined above.
  • the invention covers the pharmaceutical use of a compound according to the present invention as defined by formula I.
  • the invention also covers the pharmaceutical use of compounds excluded 2) to 12).
  • the invention also covers the pharmaceutical use of the compounds excluded 1) except for the disinfection or treatment of infections caused by Mycoplasma sp.
  • the invention covers the use of a compound as defined above for the manufacture of a pharmaceutical composition intended in particular for the treatment of a bacterial infection of an animal or a human being or a treatment of medical equipment contaminated with bacteria, including infection or bacterial contamination due to Staphylococcus aureus, for example Staphylococcus aureus MSSA (methicillin-sensitive), Staphylococcus aureus MRSA (methicillin-resistant), Staphylococcus aureus NorA (quinolone-resistant) efflux), Staphylococcus aureus MsrA (efflux-resistant macrolide) or Staphylococcus aureus VISA (or GISA) (resistant to vancomycin), Staphylococcus epidermidis eg Staphylococcus epidermidis MSCNS (Methicillin-sensitive negative coagulase) or Staphylococcus epidermidis MRCNS (coagulase) negative methicillin-resistant), Streptococcus pneumoniae, for example
  • hybrid molecules of the invention as defined in this part can be very advantageously used for the treatment of bacterial infections due to the germs on which they are active.
  • the hybrid molecules of the invention active on Streptococcus pneumoniae can be very advantageously used for the treatment of infections such as pneumonia, meningitis, otitis, or acute sinusitis.
  • hybrid molecules of the invention that are active on Staphylococcus aureus can be used for the treatment of infections such as skin and / or mucosal infections, nosocomial infections, or osteomyelitis.
  • hybrid molecules of the invention that are active on Staphylococcus epidermidis can be used for the treatment of infections such as nosocomial and iatrogenic infections due to this bacterium.
  • Nosocomial, urinary, cutaneous, genital, biliary, dental, and otitis-sinusitis infections or endocarditis due to Enterococcus faecalis can be advantageously treated by the active hybrid molecules on this bacterium.
  • the hybrid molecules of the invention active on Streptococcus pyogenes can be used for the treatment of infections such as bacterial angina, other ENT diseases, skin infections, scarlet fever, erysipelas, impetigo or gangrene. skin.
  • hybrid molecules of the invention which are active on Haemophilus influenzae can be used for the treatment of ENT diseases, complications of influenza or meningitis.
  • hybrid molecules of the invention that are active on Moraxella catarrhalis can be used for the treatment of ENT diseases caused by this bacterium.
  • Escherichia coli infections such as urinary tract infections, abdominal infections or infantile diarrhea can be advantageously treated by the active hybrid molecules on this bacterium.
  • the hybrid molecules of the invention which are active on Bacillus sp. may be used for the treatment of food poisoning caused by this bacterium. Infections due to Bacteroides fragilis such as bacteremia, abscess and lesions, peritonitis, endocarditis or wound infections can be advantageously treated by the hybrid molecules active on this bacterium.
  • the invention therefore also relates to the application of these hybrid molecules of high interest defined above, to develop drugs for the food industry and in human and veterinary medicine for the treatment of a bacterial infection or as a than bactericidal for industrial applications.
  • the invention also covers a method of therapeutic treatment of an animal or of a human being in need, characterized in that it comprises administering thereto a therapeutically effective amount of a hybrid compound according to the invention of formula (I) above.
  • aminoquinoline- ⁇ -lactam hybrid molecules of formula (XXXIVa), (XXXIVc), (XXXVa) and (XXXVb) have a very high antibacterial activity, in particular on Gram + seeds.
  • penicillin has an antibacterial activity of the same level as that of penicillin G. Since PA 1007 is a prodrug, this result suggests an excellent activity in vivo after hydrolysis of the ester function by host enzymes.
  • aminoquinoline-cephalosporin hybrid molecules called aminoquinoline-cephalosporin hybrid molecules
  • Cephaloquines are very active in vitro on Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae sensitive to penicillin and Streptococcus pyogenes at minimal inhibitory concentrations (MIC) between 0.0015 and 0.78 ⁇ g / mL. More interesting still is the activity of some of them on two strains of Streptococcus pneumoniae PRSP resistant to penicillin (CIP 104471 and a clinical isolate) at concentrations between 0.006 and 6.25 ⁇ g / mL for the MIC and between 0.025 and 12.5 ⁇ g / mL for CMB (minimal bactericidal concentration).
  • ceftriaxone is one of the antibiotics currently used to treat pneumonia caused by penicillin-resistant P. pneumoniae.
  • Hybrid molecules with interesting activity on PRSP pneumoniae (MIC from 0.006 to 0.39 ⁇ g / mL) were also active against Haemophilus influenzae, another causative agent of pneumonia, with MICs of 0.78 to 3, 12 ⁇ g / mL (see Example 39, Tables III and IV).
  • the life of the most active molecule on penicillin-resistant pneumoniae is 15 h at pH 1 in solution at 37 ° C whereas ceftriaxone is practically totally degraded under the same conditions and less than 6 hours with a life less than 2 hours (Example 38, Tables I and II).
  • hybrid aminoquinoline-quinolone molecules of Formula (XXXVIa) showed remarkable results in terms of antibacterial activity, whether on sensitive strains or on resistant strains.
  • the "quinoloquine" PA 1126 (Example 21) is very active on sensitive strains such as S. aureus MSSA (susceptible to black B. subtilis but also on resistant strains such as 5. pneumoniae PRSP, E. faeca / fs VRE or 5.
  • PA 1126 is 280-fold more active than the substructure from which it originates (Example 39, Table VII).
  • aminoquinoline-nitroimidazole hybrid molecules of formula (XXXVII), such as, for example, "nitroimidaquin" PA 1129 (Example 23) () is of the same level as that of the reference molecule in the family of nitroimidazoles: metronidazole (Example 39, Table VIII).
  • the family of aminoquinoline-streptogramin hybrid molecules of formula (XXXVIII) is interesting in view of its narrow spectrum of activity centered on susceptible or resistant Gram + bacteria.
  • the activity of the hybrid aminoquinoline-streptogramin PA 1182 molecule (example 26), called a general term “streptogramiquine” or more specifically "pristinaquine” is 4 to 8 times better on Gram + bacteria than that of antibiotic A of which it is composed (Example 39, Table IX).
  • erythromycin PA 1169 In this family of hybrid molecules of formula (XLa) called “macroliquines”, exemplified by “erythromycin” PA 1169 (Example 30), the addition of an aminoquinoline to an antibiotic residue of the macrolide family leads to a gain of factor 8 activity on Streptococcus pneumoniae PSSP. In addition, erythromycin PA 1169 is active on an outbreak-efflux resistant Macrophage Streptococcus pneumoniae strain (Erithromycin MIC: 5 ⁇ g / mL, PA 1169 MIC: 1.25 ⁇ g / mL) (Example 39, Table X).
  • aminoquinoline-Oxazolidinone hybrid molecules of formula (XLIIa) demonstrate an antibacterial activity equivalent to that of linezolid (the only molecule of the class on the market). It is known to those skilled in the art that the in vivo activity will be very influenced by the pharmacokinetic properties which could be in the case of the aminoquinoline-oxazolidinone hybrid molecules of formula (XLIIa) better than the reference product (Example 39 , Table XII).
  • the invention covers compositions, in particular by making use of the properties of these hybrid molecules for the preparation of pharmaceutical compositions.
  • the pharmaceutical composition comprises, as active principle, at least one previously defined AQ compound in a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical compositions of the invention contain an effective amount of at least one hybrid molecule of formula (I) as defined above, as well as a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • various forms of excipients may be used adapted to the mode of administration and some of which may promote the effectiveness of the active molecule, for example in promoting a release profile making this active molecule globally more effective for the intended treatment.
  • compositions of the invention can thus be administered in different forms, more especially for example in injectable, sprayable or unmanageable form, for example intramuscularly, intravenously, subcutaneously, intradermally, orally, topically, rectally, vaginally, ophthalmically, nasally. , transdermal or parenteral.
  • the present invention covers in particular the use of a compound according to the present invention, for the manufacture of a composition, in particular a pharmaceutical composition.
  • the compounds according to the invention can advantageously be used in an effective amount. These amounts are generally between 10 mg and 2 g of active ingredient per day.
  • compositions of the invention containing an effective amount of at least one hybrid molecule of formula (I) as defined above may also contain other pharmacologically active substances.
  • a hybrid AQ molecule of formula (I) may be combined with a resistance enzyme inhibitor such as ⁇ -lactamase inhibitors.
  • ⁇ -lactamase inhibitors may be mentioned: clavulanic acid (3- (2-hydroxyethylidene) -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2- acid carboxylic acid), sodium sulbactam ([2S- (2 alpha, 5 alpha)] - S ⁇ -dimethyl - ⁇ y-trioxo - ⁇ - thia-azabicycloCS ⁇ / Ojheptane ⁇ -carboxylate sodium 4,4 dioxide) and tazobactam sodium ([2S- (2 alpha, 3, beta, 5alpha)] - 3-methyl-4,4,7-trioxo-3- (1 / [1,2,3] -triazol-1 sodium ( 4- methyl-4-yl) -thiazol-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate).
  • the compositions of the invention are particularly suitable for the treatment of a
  • the suspension is stirred magnetically for 15 min before the addition of PyBOP activator (5.4 g, 10.3 mmol). Magnetic stirring is continued for 24 hours at room temperature.
  • the reaction medium is then diluted with 100 ml of dichloromethane and then washed successively with 100 ml of carbonated water at 10% (w / v), twice 100 ml of water and 100 ml of water saturated with NaCl.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • the oil obtained is purified by liquid chromatography on silica gel (SiO 2 60A CC 70-200 ⁇ m, eluent: ethyl acetate). The cleanest fractions in TLC revealed under UV are evaporated.
  • PA 1007 is obtained after recrystallization chloroform / n-hexane as a white powder (1.4 g, 23%).
  • IR (KBr) cm- 1 : (C O) 1786, 1757, 1681.
  • PA 1008 is prepared according to the procedure described in Example 1.2 from 4.3 g of "3- (quinolin-8-ylamino) -propionic acid" (19.9 mmol) (prepared according to the method described by ZJ Beresnevicius et al., Chem Heterocycl, Comp 2000, 36, 432-438), 10.0 g POM-APA-Ts (19.9 mmol), 6.5 ml IM-methylmorpholine (59.1 mmol). and 10.3 g of PyBOP (19.9 mmol).
  • PA 1008 is obtained after purification by liquid chromatography on silica gel (SiO 2 6OA CC 6-35 ⁇ m, eluent: n-hexane / ethyl acetate 55/45 v / v) and recrystallization diethyl ether / n-hexane under the form of a yellow powder (2.3 g, 22%).
  • aqueous phase is passed over charcoal Norit A hot (100 0 C), filtered and then brought to pH 5 at 0 ° C with an aqueous solution of HCl M.
  • the precipitate formed is filtered and washed successively with water, acetone and diethyl ether before being dried under vacuum.
  • PA 1117 is obtained as a white powder (27.0 g, 75%).
  • PA 1012 is prepared according to the procedure described in Example 1.2 from 1.3 g of "(7-chloro-quinolin-4-ylamino) -acetic acid" (Example 3.1) (5.6 mmol), 2, 8 g of POM-APA-Ts (5.6 mmol), 1.8 ml of N-methylmorpholine (16.4 mmol) and 2.9 g of PyBOP (5.6 mmol).
  • PA 1012 is obtained after purification by liquid chromatography on silica gel (SiO 2 60A CC 70-200 ⁇ m, eluent: ethyl acetate / chloroform 8/2 v / v) and recrystallization chloroform / n-hexane in the form of a white powder (0.3 g, 11%).
  • IR (KBr) cm- 1 : (C O) 1784, 1759, 1669.
  • This compound is prepared by modification of the method described by W.J. Humphlett et al. (J. Am Chem Soc 1951, 73, 61), according to the procedure described in Example 3.2 and from 25.1 g of 4,7-dichloroquinoline (0.13 mol), 23.6 g ⁇ -alanine (0.26 mol) and 66.5 g of phenol (0.71 mol). The product is obtained in the form of a white powder (19.5 g, 62%).
  • PA 1013 is prepared according to the procedure described in Example 1.2 from 2.2 g of "3- (7-chloro-quinolin-4-ylamino) -propionic acid" (Example 4.1) (8.0 mmol), 4.1 g of POM-APA-Ts (8.0 mmol), 2.6 ml of N-methylmorpholine (23.6 mmol) and 4.1 g of PyBOP (8.0 mmol). PA 1013 is obtained after several chloroform / n-hexane recrystallizations in the form of a white powder (1.2 g, 27%).
  • Examples 5 to 19 exemplify preparations of hybrid molecules of the aminoquinoline-cephalosporin family.
  • Example 5 Preparation of an aminoquinoline-cephalosporin, ref PA 1046
  • the filtrate is washed successively with 400 ml of carbonated water at 10% (w / v), twice 400 ml of water and 400 ml of water saturated with NaCl.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • the oil obtained is purified by liquid chromatography on silica gel (SiO 2 6OA CC 6-35 ⁇ m, eluent: dichloromethane / ethanol 90/10 v / v).
  • the cleanest fractions in TLC revealed under UV are evaporated.
  • the coupling product is obtained in the form of an orange powder (3.2 g, 48%) mixed ⁇ 2 / ⁇ 3 37/63, used as such in the next step.
  • the reaction medium is then diluted with 150 ml of dichloromethane and then washed successively with twice 150 ml of water and 150 ml of water saturated with NaCl.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • the product is obtained after recrystallization dichloromethane / diethyl ether in the form of a beige powder (1.7 g, 46%).
  • PA 1046 (Example 5.4) (0.5 g, 1.0 mmol) in 40 ml of a 1/1 v / v chloroform / ethanol mixture is added dropwise 0.8 mL of a solution of 5M HCl in 2-propanol (4.0 mmol). After 30 minutes of magnetic stirring at 0 ° C., the product is precipitated with diethyl ether. The precipitate is filtered, washed with cold ethanol then with diethyl ether and dried under vacuum. PA 1089 is obtained in the form of a light beige powder (0.4 g, 76%).
  • PA 1088 (Example 7) (0.5 g, 0.8 mmol) is deprotonated with magnetic stirring for 30 min in 40 ml of water at room temperature. The product is filtered, washed with ethanol and then with diethyl ether and dried under vacuum. PA 1092 is obtained in the form of a slightly yellow powder (0.2 g, 31%).
  • the coupling product is prepared according to the procedure described in Example 5.1 from 5.7 g of "3- (7-chloro-quinolin-4-ylamino) -propionic acid” (Example 4.1) (19.8 mmol 2.8 g of HOBT (20.7 mmol), 4.3 g of DCC (20.7 mmol), 8.7 g of "(6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7-amino-8- oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester / 7-toluene sulfonic acid »(19.8 mmol) and 2.8 ml of triethylamine (19 8 mmol).
  • the coupling product is obtained after purification by liquid chromatography on silica gel (SiO 2 60A CC 70-200 ⁇ m, eluent: ethyl acetate / ethanol 90/10 v / v to remove the impurities and then ethyl acetate / ethanol / triethylamine 90/5/5 v / v / v) in the form of an orange powder (6.1 g, 46%) mixed ⁇ 2 / ⁇ 3 20/80, used as such in the next step.
  • the oxidation reaction is carried out according to the procedure described in Example 5.2, starting from 6.4 g of the ⁇ 2 / ⁇ 3 mixture of Example 9.1 (9.5 mmol) and 3.3 g of acid 3. chloroperoxybenzoic acid (19.0 mmol).
  • the product is obtained in the form of a yellow powder (4.9 g, 75%).
  • PA 1037 is obtained in the form of an unbleached powder after recrystallization by dissolution in 5% (w / v) bicarbonate water and precipitation at 0 ° C. with an aqueous solution of 2M HCl to pH 6 (0.6 g, 27%).
  • PA 1063 is obtained by deprotection of "(6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7- [3- (7-chloroquinolin-4-ylamino) -propionyl-amino] -5,8-dioxo-5 ⁇ - 4- thiae 1-aza-bicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester "(Example 9.2) (1.1 g, 1.6 mmol) according to the procedure described in Example 5.4 with 0 7 ml of anisole (6.2 mmol) and 1.2 ml of trifluoroacetic acid (15.5 mmol). PA 1063 is obtained in the form of an unbleached powder (0.6 g, 27%).
  • PA 1082 is prepared according to the procedure described in Example 6 starting from 0.7 g of PA 1063 (Example 10) (1.4 mmol) and 0.5 ml of a solution of HCl 5 M in the 2 propanol (4.0 mmol). PA 1082 is obtained in the form of an unbleached powder (0.4 g, 55%).
  • This compound is prepared according to the procedure described in Example 1.1 from 30.0 g of 4,7-dichloroquinoline (0.15 mol), 32.8 g of 4-aminobutyric acid (0.32 mol) and 77.0 g of phenol (0.82 mol). The product is obtained in the form of a white powder (32.7 g, 82%).
  • the coupling product is prepared according to the procedure described in Example 5.1 from 7.8 g of "4- (7-chloroquinolin-4-yl) butyric acid" (Example 12.1) (24.5 mmol). 3.5 g of HOBT (25.7 mmol), 5.3 g of DCC (25.7 mmol), 15.1 g of "(6 R, 7 R) -3-acetoxymethyl-7-amino-8- oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester p-toluenesulphonic acid (24.5 mmol) and 6.9 ml of triethylamine (49, 5 mmol).
  • the coupling product is obtained after purification by liquid chromatography on silica gel (SiO 2 60A CC 70-200 ⁇ m, eluent: ethyl acetate / ethanol / triethylamine 90/9/1 v / v / v) in the form of an orange powder (3.3 g, 20%) mixed ⁇ 2 / ⁇ 3 22/78, used as such in the next step.
  • PA 1053 is obtained in the form of a white powder after recrystallization by dissolution in 5% (w / v) bicarbonate water and precipitation at 0 ° C. with an aqueous solution of 2M HCl to pH 6 (0.3 g, 35%).
  • IR (KBr) cm- 1 : (C O) 1769, 1737, 1653.
  • the suspension is stirred magnetically for 15 min before the addition of PyBOP activator (2.0 g, 3.9 mmol). Magnetic stirring is continued for 24 hours at room temperature.
  • the reaction medium is then diluted with 50 ml of dichloromethane and then washed successively with 50 ml of 5% (w / v) carbonated water, 2 times 50 ml of water and 50 ml of water saturated with IMaCl.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • the coupling product is obtained in the form of an orange powder (2.5 g, 90%) mixed ⁇ 2 / ⁇ 3 32/68, used as such in the next step.
  • the product is then purified by liquid chromatography on silica gel (SiO 2 60A CC 70-200 ⁇ m, eluent: dichloromethane / ethanol 90/10 v / v).
  • the cleanest fractions in TLC revealed under UV are evaporated.
  • the product is obtained in the form of an unbleached powder (4.0 g, 38%).
  • the reaction medium is then diluted with 20 ml of dichloromethane and then washed successively with twice 20 ml of water and 20 ml of water saturated with NaCl.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • the product is obtained after recrystallization dichloromethane / diethyl ether in the form of an unbleached powder (0.5 g, 83%).
  • IR (KBr) cm- 1 : (C O) 1783, 1732, 1672.
  • the reaction is stirred magnetically for 1 h 30 at room temperature.
  • the product in the form of triflate salt, is precipitated by addition of diethyl ether and filtered.
  • the powder obtained is washed with water, acetone, diethyl ether before being dried under vacuum.
  • PA 1054 is obtained in the form of an unbleached powder (0.2 g, 44%).
  • PA 1054 (Example 13.4) (0.5 g, 0.8 mmol) in 40 ml of a 1/1 v / v chloroform / ethanol mixture is added dropwise 0.2 mL of a solution of 5M HCl in 2-propanol (1.0 mmol). After 20 minutes of magnetic stirring at 0 ° C., the product is precipitated with diethyl ether. The precipitate is filtered, washed with cold acetone and then with diethyl ether and dried under vacuum. PA 1074 is obtained in the form of an unbleached powder (0.3 g, 54%).
  • This compound is prepared according to the procedure described in Example 1.1 from a mixture of 2.5 g of 4-chloro-7- (trifluoromethyl) quinoline (10.8 mmol), 1.8 g of glycine (23 g). 7 mmol) and 5.7 g of phenol (60.4 mmol) heated for 24 h at 150 ° C. The product is obtained in the form of a white powder (1.8 g, 62%).
  • the coupling product is prepared according to the procedure described in Example 13.1 from 0.7 g of "(7-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino) -acetic acid” (Example 15.1) (2.6 mmol), 1.6 g of "(6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester toluene sulphonic acid (2.6 mmol), 1.4 ml of N-methylmorpholine (13.0 mmol) and 1.3 g of PyBOP (2.6 mmol).
  • the coupling product is obtained after purification by liquid chromatography on silica gel (SiO 2 6OA CC 6-35 ⁇ m, eluent: ethyl acetate / triethylamine / ethanol 96/3/1 v / v / v) in the form of a light beige powder (0.6 g, 32%) mixed ⁇ 2 / ⁇ 3 31/69, used as such in the next step.
  • PA 1100 is obtained in the form of a yellow powder after successive washings with water, acetonitrile and diethyl ether (0.1 g, 54%).
  • IR (KBr) cm- 1 : (C O) 1772, 1734, 1674.
  • This compound is prepared according to the procedure described in Example 1.1 from a mixture of 4.8 g of 4-chloro-quinaldine (27.3 mmol), 4.5 g of glycine (60.0 mmol) and 14.6 g of phenol (155.0 mmol) heated for 24 hours at 150 ° C. The product is obtained in the form of a white powder (3.8 g, 64%).
  • the coupling product is prepared according to the procedure described in Example 13.1 starting from 0.7 g of "(2-methyl-quinolin-4-ylamino) -acetic acid” (Example 16.1) (3.5 mmol), 2.2 g of "(6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzene. toluene sulfonic acid hydryl ester "(3.5 mmol), 1.9 mL of N-methylmorpholine (17.5 mmol) and 1.8 g of PyBOP (3.5 mmol).
  • the coupling product is obtained after purification by liquid chromatography on silica gel (SiO 2 6OA CC 6-35 ⁇ m, eluent: ethyl acetate / triethylamine / ethanol 95/3/2 v / v / v) in the form of an orange powder (1.3 g, 58%) mixed ⁇ 2 / ⁇ 3 21/79, used as such in the next step.
  • the oxidation reaction is carried out according to the procedure described in Example 5.2 from 1.3 g of the ⁇ 2 / ⁇ 3 mixture of Example 16.2 (2.0 mmol) and 0.7 g of acid 3 chloroperoxybenzoic acid (4.0 mmol).
  • the product is obtained in the form of an orange powder (1.1 g, 83%).
  • the coupling product is prepared according to the procedure described in Example 13.1 starting from 3.2 g of "4-morpholin-4-yl-quinoline-2-carboxylic acid” (Example 17.3) (12.4 mmol), 7.5 g of "(6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzene.
  • p-toluenesulfonic acid hydryl ester (12.4 mmol
  • 4.0 ml N-methylmorpholine (37.2 mmol)
  • 6.4 g PyBOP (12.4 mmol).
  • the coupling product is obtained after purification by liquid chromatography on silica gel (SiO 2 60A CC 70-200 ⁇ m, eluent: dichloromethane / ethyl acetate 80/20 v / v) in the form of an orange powder (3, 7 g, 45%) in a mixture ⁇ 2 / ⁇ 3 23/77, used as such in the next step.
  • the oxidation reaction is carried out according to the procedure described in Example 5.2 from 3.2 g of the mixture ⁇ 2 / ⁇ 3 of Example 17.4 (4.8 mmol) and 2.2 g of acid 3 chloroperoxybenzoic acid (13.0 mmol).
  • the product is purified by liquid chromatography on silica gel (SiO 2 6OA CC 70-200 ⁇ m, eluent: dichloromethane / ethyl acetate 80/20 (v / v) in the form of a yellow powder (1.1 g , 33%).
  • This compound is prepared according to the procedure described in Example 17.3 from 3.3 g of "4- (2-diethylaminoethylamino) -quinoline-2-carboxylic acid (2-diethylamino-ethyl) amide" (example 18.1) (8.6 mmol) and 34 mL of 2.5 M aqueous sodium hydroxide solution (86 mmol). Reflux heating is maintained for 10 days. After returning to ambient temperature, the reaction medium is diluted with 100 ml of ethanol and 100 ml of water and then it is washed with 200 ml of dichloromethane.
  • the pH of the aqueous phase is then brought back to 7, at 0 ° C., with an aqueous solution of 1N HCl.
  • the aqueous phase is evaporated to dryness and the product is extracted with 40 mL of DMF with stirring.
  • the suspension is filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
  • the product is obtained in the form of an orange oil (2.5 g, 100%).
  • the coupling product is prepared according to the procedure described in Example 13.1 from 1.6 g of "4- (2-diethylaminoethylamino) -quinoline-2-carboxylic acid (Example 18.2) (3.2 mmol) 2.0 g of "(6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester / ⁇ -toluenesulphonic acid "(3.2 mmol), 1 mL of N-methylmorpholine (10.0 mmol) and 1.7 g of PyBOP (3.2 mmol).
  • the coupling product is obtained after purification by liquid chromatography on gel of silica (SiO 2 6OA CC 70-200 ⁇ m, eluent: dichloromethane / ethanol 90/10 (v / v) in the form of an orange oil (1.1 g, 52%) in admixture ⁇ 2 / ⁇ 3 45 / 55, used as is in the next step.
  • the oxidation reaction is carried out according to the procedure described in Example 5.2 from 1.1 g of the ⁇ 2 / ⁇ 3 mixture of Example 18.3 (1.6 mmol) and 0.7 g of acid 3 chloroperoxybenzoic (4.1 mmol).
  • the oxidation product is obtained after recrystallization dichloromethane / ether in the form of an orange powder (0.5 g, 39%).
  • the deprotection reaction is carried out according to the procedure described in Example 5.4 from 0.2 g of "(6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7 - ⁇ [4- (2-diethylaminoethylamino)] - quinoline-2-carbonyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester "(Example 18.5) (0.3 mmol) ), 0.1 mL of anisole (1.3 mmol) and 0.2 mL of trifluoroacetic acid (3.2 mmol). After returning to ambient temperature, the reaction mixture is filtered.
  • the filtrate is precipitated with ether and the new filtered precipitate is washed with dichloromethane.
  • the latter is solubilized in water and brought to pH 5 with an aqueous solution of NaHCO 3 at 5% (w / v).
  • the aqueous phase is evaporated to dryness and the product is extracted with 40 mL of DMF with stirring.
  • the suspension is filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
  • the product is obtained in the form of an orange powder (50 mg, 29%).
  • PA 1123 (Example 19) (0.1 g, 0.2 mmol) in 10 ml of chloroform is added dropwise 0.4 ml of a solution of 5 M HCl in the 2-propanol (2.0 mmol). After 1 h with magnetic stirring at 0 C 1 the product is precipitated with diethyl ether and filtered. The solid is then stirred again with 100 mL of chloroform for 3 h, then it is filtered, washed with ethanol and with diethyl ether before being dried under vacuum. PA 1126 is obtained in the form of a yellow powder (0.1 g, 77%).
  • the reaction medium is diluted with 200 ml of dichloromethane and washed successively with twice 200 ml of water and then 200 ml of water saturated with NaCl.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated on a rotary evaporator until the product begins to precipitate.
  • the precipitation is continued at 60 ° C. for 24 h and the filtered product is washed with cold dichloromethane (60 ° C.) and then with diethyl ether before being dried under vacuum.
  • PA 1129 is obtained in the form of a white powder (0.1 g, 7%).
  • reaction medium After returning to ambient temperature, the reaction medium is concentrated to dryness on a rotary evaporator and purified by liquid chromatography on silica gel (SiO 2 60? CC 6-35 ⁇ m, eluent: dichloromethane / methanol / ammonia 30% 88/10 / 2 v / v / v).
  • PA 1173 is obtained after recrystallization from ethanol / water at 60 ° C. in the form of a white powder (0.2 g, 16%).
  • Example 26 exemplifies the manufacture of hybrid molecules of the aminoquinoline-streptogramin family
  • the suspension obtained is filtered and the precipitate is washed with acetone. After concentration on a rotary evaporator, the filtrate is purified by liquid chromatography on silica gel (SiO 2 60? CC 6? 35 microns, eluent: dichloromethane / methanol / ammonia 30% 92/6/2 v / v / v). PA 1182 is obtained as a pale yellow powder (0.3 g, 44%).
  • Examples 27 to 29 below exemplify the manufacture of hybrid molecules of the aminoquinoline diaminopyrimidine family.
  • the filtrate is injected into a suspension under argon of the mixture Z and 2 - ⁇ 4- [2- (7-chloroquinolin-4-ylamino) -ethoxy] -benzyl ⁇ -3-phenylamino-acrylonitrile (example 27.2) (0.5 g, 1.1 mmol) in 3 mL of absolute ethanol and this mixture is refluxed for 7 h. After cooling to room temperature, the suspension is filtered and the precipitate is washed successively with water, ethanol and then with diethyl ether. PA 1154 is obtained in the form of a white powder (0.1 g, 26%).
  • This compound is prepared according to the procedure described in Example 27.1 from 1.2 g of "(2-bromo-ethyl) - (7-chloroquinolin-4-yl) -amine” (4.3 mmol 0.9 g of vaniline (6.0 mmol) and 1.8 g of potassium carbonate (12.8 mmol) in 20 ml of dimethylformamide.
  • the product is obtained in the form of a white powder without purification by liquid chromatography on silica gel but after washing the solid with ethanol (1.0 g, 69%).
  • This compound is prepared according to the procedure described in Example 27.2 from 0.5 g of "4- [2- (7-chloro-quinolin-4-ylamino) -ethoxy] -3-methoxy-benzaldehyde" (example 28.1) (1.3 mmol), 0.2 g of anilinopropionitrile (1.5 mmol) and 0.2 g of potassium tert-butoxide (1.5 mmol) in 5 ml of dry dimethylsulfoxide.
  • the product is obtained as a mixture of Z and E 1 in the form of a white powder, after recrystallization at 6 ° C. in ethanol to which a few drops of water have been added (0.3 g, 46%).
  • PA 1161 is prepared according to the procedure described in Example 27.3 from 0.3 g of guanidine hydrochloride (3.1 mmol), 0.4 g of potassium tert-butoxide (3.1 mmol), and 0.5 g. "2- ⁇ 4- [2- (7-Chloroquinolin-4-ylamino) -ethoxy] -3-methoxy-benzyl ⁇ -3-phenylamino-acrylonitrile" (Example 28.2) (1.0 mmol) in 3 mL of absolute ethanol. After reflux in ethanol, the product is filtered hot and washed with methanol. PA 1161 is obtained in the form of a white powder (0.1 g, 21%).
  • This compound is prepared according to the procedure described in Example 27.2 from 1.5 g of "3- [2- (7-chloro-quinolin-4-ylamino) -ethoxy] -4,5-dimethoxybenzaldehyde" (Example 29.1) (3.9 mmol), 0.6 g of anilinopropionitrile (4.2 mmol) and 0.5 g of potassium tert-butoxide (4.4 mmol) in 5 ml of dry dimethylsulfoxide.
  • the product is obtained in mixture Z and E 1 in the form of a white powder, after recrystallization at 60 ° C. in ethanol to which a few drops of water have been added (1.1 g, 53%).
  • PA 1187 is prepared according to the procedure described in Example 27.3 from 0.3 g of guanidine hydrochloride (3.1 mmol), 0.3 g of potassium tert-butoxide (3.1 mmol), and 0.5 g. "2- ⁇ 3- [2- (7-Chloroquinolin-4-ylamino) -ethoxy] -4,5-dimethoxy-benzyl ⁇ -3-phenylamino-acrylonitrile" (Example 29.2) (1.0 mmol) in 6 mL of absolute ethanol. The reflux in ethanol is prolonged until 20 h and after return to ambient temperature, the product is extracted with chloroform in biphasic medium chloroform / water.
  • Example 30 exemplifies the manufacture of hybrid molecules of the aminoquinoline-macrolide family.
  • PA 1169 is obtained after recrystallization from propan-2-ol / water 1/1 v / v at 6 ° C, in the form of a white powder (0.3 g, 22%).
  • PA 1158 is prepared according to the procedure described in Example 31 starting from 100 mg of vancomycin hydrochloride (0.1 mmol), 32 mg of "4- (7-chloroquinolin-4-ylamino) butyraldehyde” (example 32.2) (0.1 mmol), 0.04 mL of diisopropylethylamine (0.2 mmol) and 17 mg of sodium cyanoborohydride (0.3 mmol) in 3 mL of dry dimethylformamide. The product is purified by semi-preparative HPLC with an isocratic gradient at 17% eluent B for 45 min and a flow rate of 17 ml / min.
  • the trifluoroacetic acid salt of PA 1158 is obtained after lyophilization of the collected fractions, in the form of a white powder (10 mg, 9%).
  • This compound is prepared according to the procedure described in Example 32.1 from 2.0 g of 4,7-dichloroquinoline (10.0 mmol), and 3.3 ml of aminoacetaldehyde dimethylacetal (30.0 mmol). The product is obtained after recrystallization from a dichloromethane / hexane mixture, in the form of a beige powder (2.3 g, 87%).
  • PA 1159 is prepared according to the procedure described in Example 31 starting from 100 mg of vancomycin hydrochloride (0.1 mmol), 24 mg of "(7-chloroquinolin-4-ylamino) acetaldehyde” (Example 33.2) (0.1 mmol), 0.05 mL of diisopropylethylamine (0.3 mmol) and 13 mg of sodium cyanoborohydride (0.2 mmol) in 3 mL of dry dimethylformamide.
  • the product is purified by semi-preparative HPLC with an isocratic gradient of 16% eluent B for 45 min and a flow rate of 17 ml / min.
  • the trifluoroacetic acid salt of PA 1159 is obtained after lyophilization of the fractions collected, in the form of a white powder (9 mg, 8%).
  • reaction mixture is stirred for 7 h at room temperature before the addition of a mixture of "N 1 - (7-chloro-quinolin-4-yl) -ethane-1,2-diamine" (prepared according to the described method). by B. Meunier et al. ChemBioChem 2000, 1 I 281-283) (0.5 g, 2.0 mmol) and triethylamine (0.3 mL, 2.0 mmol) in 15 mL of dichloromethane. Stirring is continued for 17 hours at room temperature. The reaction medium is then diluted with 20 ml of dichloromethane and washed successively with 10 ml of a 1 M aqueous sodium hydroxide solution and then 2 times with 50 ml of water.
  • reaction medium After stirring for 24 h at room temperature, the reaction medium is diluted with 100 mL of chloroform and washed with 3 times 10OmL of a saturated solution of bicarbonate water. The organic phase is dried over sodium sulphate, filtered and then concentrated on a rotary evaporator. The product is then purified by liquid chromatography on silica gel (SiO 2 60 ° C. 6-35 ⁇ m, eluent: dichloromethane / methanol 85/15). PA 1185 is obtained after recrystallization from chloroform / n-hexane as a white powder (0.3 g, 24%).
  • This compound is prepared according to the procedure described in Example 34 starting from 0.6 g of "3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl) -5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one" (2.1 mmol), 0.3 mL triethylamine (2.1 mmol), 0.2 g of triphosgene (0.8 mmol), 0.5 g of "N 1 ⁇ o-chloro-quinolin-2- yl) -ethane-1,2-diamine (2.1 mmol) (prepared according to the method described by TJ Egan et al., J.
  • PA 1196 is obtained in the form of a white powder after purification by liquid chromatography on silica gel (SiC 6 60 6 CC 6 -35 ⁇ m, eluent: chloroform / methanoi 91.5 / 8.5 v / v) followed by recrystallization from chloroform / n-hexane (0.5 g, 48%).
  • Example 38 Stability Tests of the Aminoalginine-Cephalosporin Hybrid Molecules at Physiological pH and Acid pH
  • exemplary aminoquinoline-cephalosporin hybrid molecules was determined in solution at 37 ° C. at physiological pH (pH 7, 75/25 v / v phosphate / acetonitrile buffer) and at acid pH (pH 1, 0.1 M HCl).
  • PA 1088 100 100 100 100 100 - - - 81
  • PA1074 100 100 100 100 100 100 100 97 88 87
  • EXAMPLE 39 Antibacterial Activity of the Hybrid Molecules The antibacterial activity of the exemplary hybrid molecules was evaluated by determining the minimum inhibitory concentrations (MIC) in ⁇ g / mL per micromethod in a liquid medium and minimum bactericidal concentrations (MBC) in ⁇ g / mL.
  • MIC minimum inhibitory concentrations
  • MMC minimum bactericidal concentrations
  • Staphylococcus aureus MSSA methicillin-sensitive CIP 4.83
  • Staphylococcus aureus MRSA clinical isolate resistant to methicillin
  • Staphylococcus aureus NorA efflux-resistant quinolone
  • Staphylococcus aureus MsrA efflux-resistant macrolide
  • Staphylococcus aureus VISA intermediate sensitivity to vancomycin
  • CIP 106757 Staphylococcus epidermidis MSCNS (methicillin-sensitive Staphylococcus coagulase) E93
  • Staphylococcus epidermidis MRCNS methicillin-resistant Staphylococcus coagulase
  • Streptococcus pneumoniae PSSP penicillin-sensitive CQI 201 and CIP 69.
  • PA 1046 (ex 5) CM 0.20 0.012 0 0,, 000066 0 0,, 0055 0.003 6.25 0.78 3.12 CMB> 50 0.012 00,, 002255 00,, 11 0.003 50 0.78 25
  • PA 1089 (example 6) MIC 0.20 nd 0 0,, 3399 0 0,, 3399 nd 6.25 nd 3.12 CMB 0.39 nd 00,, 3399 00,, 3399 nd 12.5 nd> 50
  • PA 1092 (ex 8) MIC 12.5 nd 1 1,, 5566 6 6,, 2255 nd> 50 nd 12.5 CMB> 50 nd 33,, 1122 1122,, 55 nd> 50 nd 50
  • PA 1037 (ex 9) MIC 0.39 nd 1 1,, 5566 3 3,, 1122 nd 6.25 nd 6.25 CMB> 50 nd 33,, 1122 66,, 2255 nd 25 nd 25
  • PA 1053 (ex 12) C CMMII 0 0,, 7788 nd 1 1,, 5566 3 3,, 1122 nd 25 n ndd 6 6,, 2255 K *
  • PA 1074 (ex 14) C CMMII 0 0,, 7788 nd 2 255 2 255 nd 50 n ndd 5 500 C CMMBB 11,, 5566 nd 5500 5500 nd> 50 n ndd>> 5500
  • PA 1100 (ex 15) C CMMII 0 0,, 2200 0.006 0 0,, 2200 0 0,, 3399 0.003 12.5 0 0,, 7788 0 0,, 7788 C CMMBB 2 255 0.006 00,, 7788 00, , 3399 0.003 25 11,, 5566 2255
  • PA 1101 (ex 16) C CMMII 0 0,, 2200 0.006 0 0,, 2200 0 0,, 2200 0.0015 25 0 0,, 7788 1 1,, 5566 C CMMBB 2 255 0.006 00,, 7788 00, , 3399 0.0015 25 00,, 7788 1122,, 55
  • CIP 102514 7-ACA 7-aminocephalosporanic acid
  • PA 1117 (7-chloro-quinolin-4-ylamino) acetic acid
  • PA 1046 Coupling product between 7-ACA and PA 1117.
  • aminoquinoline-nitroimidazole hybrid molecules are active on an anaerobic bacterium strain.
  • Aminoquinoline significantly improves the activity of streptogramins as shown in the example of the table above.
  • raminoquinlein provides an interesting activity gain on penicillin-sensitive pneumoniae but also on an efflux-resistant macrolide strain.
  • MSCNS epidermidis 0.78 0.05 0.05 0.003

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Abstract

L'invention concerne un composé hybride aminoquinoléine-antibiotique défini par la formule générale (I) : Q - (Y1)p - (U)p' - (Y2)p'' - A ; dans laquelle Q représente une aminoquinoléine, (Y1)p - (U)p' - (Y2)p'' - est un bras espaceur éventuel et A est un résidu antibiotique. L'invention permet d'améliorer de manière inattendue l'activité du résidu antibiotique.

Description

Molécules hybrides QA où O est une aminoquinoléine et A est un résidu antibiotique, leur synthèse et leurs utilisations en tant qu'agent antibactérien
L'invention a pour objet des molécules hybrides « QA » contenant un motif aminoquinoléique (Q) lié de façon covalente à un résidu antibiotique (A). L'invention concerne également leur synthèse et leurs utilisations en tant qu'agent antibactérien.
ETTAT DE LA TECHNIQUE
Durant ces 50 dernières années, l'introduction de la pénicilline suivie de nombreux autres agents antimicrobiens a représenté l'un des plus grands succès de la médecine moderne dans le traitement des infections bactériennes (Greenwood, D.; ét al, dans Antimicrobial Chemotherapy, Greenwood, D., Ed.; Oxford University Press: New York, United States, 2000). L'apparition et la propagation de souches bactériennes résistantes à pratiquement tous les agents antimicrobiens disponibles actuellement deviennent un grave problème de santé publique (Organisation Mondiale de la Santé. Résistance aux antimicrobiens : une menace pour le monde. Médicaments Essentiels : Le Point, 2000, 28 et 29, 1-35. Accessible sur www.who.inf). Le problème de la résistance bactérienne est aussi analysé par Coates, A.; et al. dans Nature Rev. Drug Discov. 2002, 1, 895-910 ayant pour titre « The Future Challenges Facing the Development of New antimicrobial Drugs ». Les aminoquinoléines (Q) sont des molécules connues.
De plus, il a été montré dans la littérature par Malléa et al., qu'en mélange avec diverses classes d'antibiotiques, les aminoquinoléines (Q) inhibaient l'efflux actif des antibiotiques (voir Malléa, M.; et al. Alkylaminoquinolines inhibit the bacterial antibiotic efflux pump in multidrug-resistant clinical isolâtes. Biochem. J. 2003, 376, 801-805). Cette publication est considérée par les inventeurs comme étant le document le plus proche de l'invention. Différents documents enseignent que des antibiotiques particuliers peuvent être couplés par des liaisons covalentes particulières à des composés aromatiques définis par une formule générale pour améliorer les propriétés antibiotiques. Cependant ces documents divulguent de manière très générale la partie aromatique qui est couplée à l'antibiotique et n'enseignent pas d'activité particulière d'un substituant aminoquinoléine. BUTS DE L'INVENTION
La présente invention a pour but principal de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une solution qui permette de trouver de nouvelles molécules antibiotiques moins sujettes à la résistance des bactéries.
L'invention a encore pour but principal de trouver de nouvelles molécules antibiotiques qui soient encore plus efficaces que les antibiotiques actuels.
L'invention a également pour but de trouver de nouvelles molécules antibiotiques pouvant être actives sur des souches de bactéries résistantes à certains antibiotiques actuels.
La présente invention a encore pour but principal de résoudre ces nouveaux problèmes techniques en fournissant de nouvelles molécules antibiotiques, dont la fabrication est relativement aisée, selon un procédé de fabrication peu coûteux et fournissant de bons rendements industriels. La présente invention résout pour la première fois l'ensemble de ces problèmes techniques d'une façon satisfaisante, sûre et fiable, utilisable à l'échelle industrielle, notamment à l 'échelle pharmaceutique.
RESUME DE L'INVENTIONLe caractère innovant de la présente invention porte sur la préparation et l'évaluation des molécules hybrides « QA ». Selon l'invention, la partie aminoquinoléine (Q) de ces nouvelles molécules a été fixée de façon covalente à un résidu antibiotique (A).
Ces molécules hybrides QA peuvent être nommées par exemple d'une manière générale « antibioquines » ou en particulier « péniciquines », « céphaloquines », « quinoloquines », « nitroimidaquines », « streptogramiquines »,
« diaminopyrimiquines », « vancomyquines », « oxazoquines », lorsque le motif A est un résidu antibiotique , respectivement un motif pénicilline, céphalosporine, quinolone, nitroimidazole, pristinamycine, diaminopyrimidine, vancomycine ou oxazolidinone.
Selon l'invention, il a été découvert de manière inattendue et non évidente que la fixation covalente d'une aminoquinoléine sur un antibiotique ne conduisait pas à une perte de l'activité antibiotique, mais au contraire à un effet d'amplification de l'activité antibiotique, ce qui constitue la base de la présente invention. Aucune des divulgations de l'art antérieur connues par les inventeurs n'enseigne ni ne suggère de manière évidente que des composés du type aminoquinoléine permettent d'obtenir un effet d'amplification de l'activité antibiotique lorsqu'ils sont couplés de manière covalente avec un antibiotique. L'homme du métier s'attendrait plutôt à un risque de perte d'activité en liant de façon covalente un résidu antibiotique à une aminoquinoléine.
En particulier les aminoquinoléines permettent de combiner un effet inhibiteur des pompes d'efflux de certaines bactéries résistantes et l'effet antibactérien de l'antibiotique.
La molécule hybride AQ possède une activité antibactérienne bien supérieure, de manière inattendue, à l'un ou l'autre de ses composants A ou Q pris séparément.
Un autre effet particulièrement inattendu de l'invention réside dans le fait qu'il a été découvert de manière surprenante que l'activité antibiotique était conservée dans le cas d'une liaison covalente avec une aminoquinoléine pour différentes classes d'antibiotiques. Ainsi, cette amélioration inattendue de l'activité n'est pas limitée à un type particulier d'antibiotiques.
Ceci constitue une amélioration technique particulièrement importante de l'invention dans la mesure où la tendance actuelle pour un traitement antibiotique n'est plus à l'utilisation d'antibiotiques à large spectre. En effet, actuellement, les antibiotiques à large spectre participent fortement à la sélection d'organismes résistants et de plus portent en eux le danger inhérent de modifications profondes de la flore avec développement de complications secondaires parfois redoutables. Dès lors, l'utilisation des antibiotiques devrait tendre à l'emploi d'un antibiotique aussi sélectif que possible sur le germe en cause, pendant une durée aussi courte que possible.
Grâce au fait que l'invention ne se limite pas à une classe particulière d'antibiotique, il pourra ainsi être possible de modifier les différentes familles d'antibiotiques sans réduire leur efficacité, au contraire.
L'invention permettra donc de disposer d'un panel de molécules actives sur souches résistantes et qui pourra être utilisé en fonction de leur activité spécifique.
L'homme du métier pourra donc mesurer l'intérêt majeur de la présente invention, qui fixe de façon covalente un motif de type aminoquinoléine (Q) à un résidu
(A) représentant un résidu antibiotique, reliés entre eux par une liaison covalente qui peut être directe ou indirecte par l'emploi d'un bras espaceur représenté par - (YOp -
(UV- (U2V-. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
L'invention concerne essentiellement de nouvelles molécules antibiotiques hybrides représentées par la formule générale (I) ;
Q - CYi)P - (UV - CY2V - A (I)
dans laquelle
- Q représente une molécule du type aminoquinoléine ; - A représente un résidu antibiotique ; reliés entre eux par une liaison covalente représentée par - (Yi)p - (U)p- - (Y2V -, liaison covalente qui peut être directe ou indirecte par l'emploi d'un bras espaceur.
Le résidu antibiotique A est lié de manière covalente soit directement à l'aminoquinoléine, soit au bras espaceur et peut être relié notamment à Q, Yi, U, ou Y2, notamment tel que défini ci-après, en un site quelconque de fixation, notamment par réaction avec une des fonctions réactives des composés A.
La présente invention concerne aussi leur procédé de fabrication, leurs diverses utilisations, des compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi qu'une méthode de traitement thérapeutique. Ces nouvelles molécules peuvent notamment être utilisées comme agent antibactérien.
Selon un premier aspect, la présente invention fournit un composé hybride aminoquinoléine - antibiotique caractérisé en ce qu'il présente la formule générale (I) suivante :
Q - (Y i)P - (UV - (Y2V - A (I) dans laquelle :
- Q représente une aminoquinoléine de formule (lia), (Hb), (HIa), (HIb), (HIc) ou (HId) suivante : (lia) (Hb)
(HIa) (HIb)
(IIIc) (HId)
dans les formules ci-dessus :
- le signe "^^ indique le site de fixation de l'autre fragment, par exemple soit Y1, soit U, soit Y2, soit A ;
- n et n' représentent indépendamment les uns des autres 0, 1, 2 ou 3 ;
- Ri3 et Rib (de manière générale RO représentent un ou plusieurs substituants identiques ou différents, occupant des positions quelconques et représentant un radical choisi dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, aminé, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate, nitro, cyano, aryle ou hétéroaryle tels que définis ci-après ou alkyle, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfamoyl, alkylsulfonylamino, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonylamino, lesdits groupes alkyles comprenant de préférence 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux aminé, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, hydroxyimine, éther ou thioéther et pouvant eux-mêmes porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, carbonyle, aminé, nitro, urée, aryle ou hétéroaryle tels que définis ci-après,
- R2a et R2b- (de manière générale R2) étant des substituants identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble ou avec Y1, Y2, U ou A et représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de préférence en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6, linéaire, ramifié ou cyclique, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux aminé, amide, thioamide, sulfonyle, urée, thiourée, carbamate, oxime, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, éther ou thioéther et pouvant porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, aminé, nitro, aryle ou hétéroaryle tels que définis ci-après,
- p, p', p" sont indépendamment les uns des autres 0 ou 1,
- Y i et Y 2, identiques ou différents, pouvant être liés par une liaison simple ou multiple à Q, U ou A, et représentent une chaîne alkyle de préférence en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6, linéaire, ramifiée ou cyclique, saturée ou insaturée, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux aminé, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, oxo, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, urée, thiourée, carbamate, oxime, éther ou thioéther, aryle ou hétéroaryle tels que définis ci-après, la chaîne alkyle pouvant en outre porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis de préférence dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, carbonyle, aminé, nitro, oxime, aryle ou hétéroaryle tels que définis ci-après, ou choisis parmi les groupements de type alkyl, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, allkylsulfamoyl, alkyluréido, alkylcarbamoyloxy, alkoxycarbonylamino, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylcarbonylamino, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, alkoxyimine, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 6 atomes de carbone linéaires, ramifiés ou cycliques pouvant eux- mêmes contenir un ou plusieurs radicaux aminé, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, oxime, éther, thioéther, aryle ou hétéroaryle tels que définis ci-après, la chaîne en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 formant éventuellement une structure cyclique avec R2 incluant N de la partie aminoquinoléine Q et/ou la fonction U et Y1 et Y2 pouvant être reliés ensemble ou à Q, U ou A par une liaison simple ou multiple,
- U, pouvant être lié par une liaison simple ou multiple à Q, Y1, Y2 ou A est une fonction aminé, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, urée, thiourée, carbamate, éther, thioéther, thiocarbonyle, sulfonate, oxime, oxyamine, alkoxyimine (C=N-OR) ou alkoxyiminocarbonyle (C(O)-C=N-OR) avec R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de préférence en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6, linéaire, ramifié ou cyclique, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux aminé, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyie, thiocarbonyle, éther ou thioéther,
- A représente un résidu antibiotique.
Il est entendu que le radical aryle ou hétéroaryle est de préférence un cycle aromatique de 5 à 6 chaînons comprenant 1, 2, 3, ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène et que les radicaux aryle ou hétéroaryle peuvent eux-mêmes porter un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, aminé, oxo, nitro ou cyano.
On entend par hétérocycle de préférence un cycle saturé ou insaturé de 5 à 6 chaînons comprenant 1, 2, 3, ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène, pouvant lui-même porter un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe halogène, hydroxy, oxo, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, aminé, oxo, nitro ou cyano.
Dans la définition des composés de formule (I) ci-dessus et dans ce qui suit, on entend par halogène un atome de fluor, chlore, brome ou iode.
Dans la définition des composés de formule (I) ci-dessus et dans ce qui suit, on entend par résidu antibiotique, constitué par la partie A des molécules hybrides, une entité chimique issue d'un antibiotique, d'une modification d'antibiotique ou d'un précurseur d'antibiotique.
Certains composés sont décrits de manière « accidentelle » dans l'art antérieur, de ce fait l'invention ne couvre pas :
1) Lorsque A est l'acide l-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-l,4-dihydro-quinoiine-3- carboxylique ou l'acide l-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-l,4-dihydro-quinoline-3- carboxylique, et lorsque le lien -(Yi)p-(U)P-(Y2)P"- entre A et Q est une pipérazine, alors Q est différent de la 7-chloro-4-aminoquinoléine ; soit les composés de formule :
2) Lorsque A est l'acide (4S,5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyéthyl]-4-methyl-7-oxo-l-aza- bicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylique et lorsque le lien -(Yi)p-(U)P--(Y2)P"- entre A et Q est la 3-thioazétidine, alors la partie quinoléine du substituant Q ne peut pas être rattachée au lien par la position 2, soit par exemple le composé de formule :
3) Lorsque A est un β-lactame de formule 3-chloro-azétidine-2-one substitué en
4, et lorsque dans le lien -(Yi)P-(U)P-(Y2)P"-, p, p', et p" sont égaux à O, formant ainsi une liaison covalente directe entre l'azote Nl de A et l'azote extracyclique d'une 2- aminoquinoléine, alors Q est différent de la 2-amino-4-méthylquinoléine, soit par exemple les composés de formule :
4) Lorsque A est une céphalosporine, et lorsque le lien -(Yi)p-(U)P-(Y2)P"- est situé en position 3 de la céphalosporine et que ce lien contient une fonction amide, alors Q est différent d'une 6,7-dihydroxy-4-diméthylarninoquinolin-3-yl, soit par exemple le composé de formule :
5) Lorsque A est une pénicilline, et que le lien contient une fonction amide, et lorsque Q est une 4-aminoquinoléine liée par la position 3, alors la fonction aminé de la 4-aminoquinoléine ne peut pas être libre, soit par exemple les composés de formule :
6) Lorsque A est une pénicilline ou une céphalosporine substituée en position 3 par le lien -(Y1)P-(U)P-(Ya)P"-, et que le lien -(Yi)P-(U)P-(Y2)P"- contient une fonction amide, thioamide, urée ou thiourée alors Q est différent d'une 3-aminoquinoléine ou d'une 6-aminoquinoléine, soit par exemple les composés de formule suivante :
A forme une pénicilline ou une céphalosporine OCOCH3 OCONH2
\ O
7) Lorsque A est une pénicilline, et que le lien -(Y1)p-(U)P'-(Y2)p'-contient une fonction amide, alors Q est différent de la 4-hydroxy-6-acétylamino-quinolin-3-yl, soit par exemple le composé de formule :
15 8) Lorsque A est l'acide (6R, 7R)-7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2(Z)-méthoxyimino- acétylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène carboxylique, et que le lien - (Yi)p-(U)p~(Y2)p"- est un lien méthylène alors Q est différent de la 5-aminoquinolin-l-yl, soit le composé de formule :
9) Lorsque A est le (5S)-4-{5-(acétylamino-méthyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-2- fluoro-phényl, et que le lien est un lien 4-pipérazin-l-yl incluant R2 et N de l'aminoquinoléine alors Q est différent de la quinolin-4-yf, soit le composé de formule :
10) Lorsque A est une diaminopyrimidine, et que le lien -(Yi)P-(U)P-(Y2)P"- est un lien méthylène, alors Q est différent des quinoléines suivantes : « 2-morpholino-4- méthyl-quinolin-7-yl », « 4-méthyl-8-aminoquinolin-6-yl », « 4-méthyi-5-aminoquinolin-6- yl », « 2-diméthylamino-4-méthyl-quinolin-6-yl », « 2-diméthylamino-4,8-diméthyl- quinolin-6-yl », « 2-morpholino-4,8-diméthyl~quinolin-6-yl », « 2-méthyl-4- diméthylamino-8-méthoxy-quinolin-6-yl », soit par exemple les composés de formule : morpholine,
11) Lorsque A est le 2-méthyl-5-nitro-imidazol-l-yl, lié directement à l'atome d'azote extracyclique de l'aminoquinoléine Q (p = p' = p" = 0) alors Q est différent des quinoléines suivantes : « 7-chloro-quinolin-4-ylamino », « 2-methyl-8-hydroxy-quinolin-4- ylamino », « 2-methyl-3-/7-propyl-8-hydroxy-quinolin-4-ylamino », « 2-methyl-5~nitro-8- hydroxy-quinolin-4-ylamino », soit les composés de formule :
12) Lorsque A est le 2-méthyl-5-nitro-imidazol-l-yl, et que le lien -(Yi)p-(U)P^ (Y2V^ est un lien 2-éthyl-(l-cyclohexan-4-yl)-amine alors Q est différent du 7-chloro- quinolin-4-ylamino, soit le composé de formule :
Selon des composés préférés de l'invention, la partie Q des molécules hybrides de formule (I) représente soit une aminoquinoléine de formule (lia) ou (Hb) dans laquelle le résidu antibiotique est fixé sur la fonction aminé, soit une aminoquinoléine de formule (IHa), (HIb), (IIIc) ou (HId) où le résidu antibiotique est directement fixé sur le noyau quinoléine.
Selon un mode de réalisation, les molécules hybrides renfermant une aminoquinoléine de formule (lia) ou (Hb) ont été préparées à partir d'halogénoquinoléines et de dérivés aminés contenant également un fonction réactive pour fixer le résidu antibiotique ou à partir de la fonction réactive aminé d'une aminoquinoléine.
Selon un autre mode de réalisation, des précurseurs quinoléiques des molécules hybrides renfermant une aminoquinoléine de type (IHa), (HIb), (IIIc) ou (HId) sont des aminoquinoléines possédant en outre une fonction réactive telle que halogène, halogénoalkyle, hydroxy, aminé, hydroxyalkyl, aminoalkyl, sulfonamide ou carboxy.
Selon l'invention qui vise les composés de formule (I), A représente un résidu antibiotique. Ce résidu peut être avantageusement choisi parmi les grandes familles d'antibiotiques connues de l'homme du métier telles que par exemple les β-lactames, les quinolones, les oxazolidinones, les dérivés de la fosfomycine, les nitroimidazoles, les nitrofuranes, les sulfamides, les streptogramines ou synergistines, les lincosamides, les tétracyclines, les phénicolés, les dérivés de l'acide fusidique, les diaminopyrimidines, les aminosides, les macrolides, les polypeptides, les glycopeptides, les rifamycines, ou les lipodepsipeptides. Dans les modes de réalisation qui suivent des composés de formule (I) visés par l'invention, quelques exemples de formules du résidu antibiotique A sont donnés à titre d'exemples non limitatifs.
Molécules hybrides aminoquinoléine- β-lactame
Selon un mode de réalisation avantageux des composés de formule (I) selon l'invention, A peut être choisi parmi la famille des β-lactames contenant entre autres : les pénames (ou pénicillines) de formule (IV), oxapénames de formule (V), pénèmes de formule (VI), carbapénèmes de formule (VII), céphèmes (ou céphalosporines) de formule (VIIIa), (VIIIb), (IXa) ou (IXb), céphamycines de formule (VIIIc) ou (VIIId), oxacéphèmes de formule (Xa) ou (Xb), carbacéphèmes de formule (XIa) ou (XIb) et monobactames de formule (XII) suivantes :
(VIIIa): V = H (VIIIb) : V = H (VIIIc) : V = OCH3 (VIIId): V = OCH3
(XII) dans lesquelles
- R1 est tel que défini ci-dessus,
- R3a et R3b (de manière générale R3) représentent des substituants identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, aldéhyde, aminé, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate, nitro, cyano, aryle ou hétéroaryle tels que définis précédemment ou alkyl, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, allkylsulfamoyl, alkyluréido, alkylcarbamoyloxy, alkoxycarbonylamino, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylcarbonylamino, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, alkoxyimine, lesdits groupes alkyles comprenant de préférence 1, 2,3, 4, 5, ou 6 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux aminé, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, oxo, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, urée, thiourée, carbamate, oxime, éther ou thioéther et pouvant eux-mêmes porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, méthyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, carbonyle, aminé, nitro, urée, aryle ou hétéroaryle ou hétérocycle tels que définis précédemment,
- R43 et R4b (de manière générale R4) identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble ou une liaison multiple, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl à C6, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux aminé, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, oxime, urée, carbamate, éther ou thioéther et pouvant porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, aminé, nitro, aryle ou hétéroaryle tels que définis précédemment,
- R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de préférence en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6, linéaire ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé,
- V représente un groupe méthoxy ou un atome d'hydrogène,
- « HetAr » représente un hétéroaryle tel que défini ci-avant.
Les β-lactames de formules (IV), (V), (VIb), (VIIIa), (VIIIc), (Xa), (XIa) et (XII) peuvent être par exemple couplés à un motif quinoléine en utilisant leur fonction aminé. La réaction de couplage avec les carbapénèmes de formule (VIIb) a peut être effectuée par exemple à partir d'un groupement carbonyle ou hydroxy. Une fonction réactive de type hydroxy, halogène, ou alcène peut être avantageusement utilisée pour la fixation des céphalosporines, céphamycines, oxacépnèmes et carbacéphèmes de formules respectives (VIIIb), (VIIId), (IXa), (IXb), (Xb) et (XIb).
Molécules hybrides aminoquinoléine-quinolone
Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente un motif quinolone tel que ceux décrits par la formule (XIIIa) ou (XIIIb) suivante,
(XIIIa) (XIIIb) dans laquelle
- R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus,
- R5 et R7 sont des substituants identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble et représentant un atome d'hydrogène ou un substituant choisi dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, hétérocycle, aryle ou hétéroaryle tels que définis précédemment, ou un radical alkyle, alkoxy ou alkylamino, les dits groupes alkyles comprenant de 1, 2, 3, 4 , 5, ou 6 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux aminé, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, éther ou thioéther et pouvant porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, aminé, nitro, aryle, ou hétéroaryle tels que définis précédemment,
- Z est un atome d'azote ou de carbone.
Une fonction réactive de type aminé ou halogène des quinolones connues de l'homme du métier peut être avantageusement utilisée pour la réaction de couplage avec un dérivé de type quinoléine.
Molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone
Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un résidu oxazolidinone tel que ceux décrits par les formules (XIVa), (XIVb) ou (XIVc) suivantes, dans lesquelles R3, R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus.
De telles molécules hybrides peuvent être avantageusement préparées soit en utilisant une fonction réactive de type aminé, hydroxy, ou halogène d'une oxazolidinone soit par synthèse du cycle oxazolidinone à partir d'une aminoquinoléine comportant une fonction aminé protégée et de «(R)-glycidyl butyrate» selon les méthodes connues de l'homme du métier.
Molécules hybrides aminoquinoléine-fosfomycine
Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un dérivé de la fosfomycine tel que celui décrit par la formule (XV) suivante,
(XV) dans laquelle R43 et R4J3, identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble sont tels que définis ci-dessus.
La synthèse de molécules hybrides dérivées de la fosfomycine peut être par exemple réalisée par époxydation d'un précurseur de type alcène avant ou après fixation sur l'aminoquinoléine.
Molécules hybrides amînoquinoléine-nitroimidazole ou amînoquinoléine- nitrofurane
Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente un résidu nitroimidazole tels que ceux décrits par les formules (XVIa) ou (XVIb) ou un résidu nitrofurane tel que celui décrit par la formule (XVII) suivantes,
(XVIa) (XVIb) (XVII) dans lesquelles R3 est tel que défini ci-dessus.
Une fonction réactive de type hydroxy, époxy, aminé ou halogène peut être par exemple utilisée dans la réaction de couplage des dérivés nitroimidazole ou nitrofurane de formule (XVI) ou (XVII) avec un motif quinoléine.
Molécules hybrides aminoquinoléine-sulfamide
Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un résidu sulfamide tel que celui décrit par la formule (XVIII) suivante,
H2N~Λ Or* (XVIII)
Ce résidu peut être par exemple fixé à un motif quinoléine à partir d'une fonction réactive de type sulfonamide ou acide sulfonique.
Molécules hybrides aminoquinoléine-streptogramine ou synergistine Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente un résidu streptogramine ou synergistine tels que ceux décrits par les formules (XIXa), (XIXb) ou (XX) suivantes,
(XXa) (XXb) dans lesquelles R3, R43, R4^ Rs et m sont tels que définis ci-dessus.
La synthèse de molécules hybrides incorporant un dérivé streptogramine ou synergistine peut être réalisée par exemple à partir de précurseurs de type pristinamycines ou virginiamycines. Molécules hybrides aminoquinoléine-lincosamide
Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un résidu lincosamide tel que celui décrit par la formule (XXI) suivante,
Les lincosamides possèdent une fonction hydroxy ou un atome d'halogène qui par exemple peut être utilisé pour les greffer sur une aminoquinoléine.
Molécules hybrides aminoquinoléine-tétracycline Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un résidu tétracycline tel que ceux décrits par les formules (XXIIa), (XXIIb) et (XXIIc) suivantes,
(XXIIa) (XXIIb)
(XXHc)
dans lesquelles
- R3, R4 et R6 sont tels que définis ci-dessus, - R8 et R9a, Rgb identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi le groupe hydroxy ou méthyle.
La réaction de couplage avec les tétracyclines de formule (XXIIa), (XXIIb) ou (XXIIc) peuvent être effectuées par exemple à partir de leur fonction amide ou par modification d'un groupement CH aromatique.
Molécules hybrides aminoquinoléine-chloramphénicol
Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente un dérivé du chloramphénicol tels que ceux décrits par les formules (XXIIIa) ou (XXIIIb) suivantes,
(XXIHa) dans lesquelles
- R3 est tel que défini ci-dessus,
- W représente un radical NO2 ou SO2Rs, R5 étant tel que défini ci-dessus.
Une fonction réactive de type hydroxy ou halogène peut être par exemple utilisée pour fixer les dérivés du chloramphénicol selon les modes (XXIIIa) et (XXIIIb).
Molécules hybrides aminoquinoléine-acîde fusidique
Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un dérivé de l'acide fusidique tels que ceux décrits par les formules (XXIVa), (XXIVb) ou (XXIVc) suivantes,
(XXIVa) (XXIVb) (XXIVc) Les dérivés de l'acide fusidique de formule (XXIV) tels que définis ci-dessus peuvent être greffés à une aminoquinoléine par exemple à partir d'une fonction hydroxy.
Molécules hybrides aminoquinoléine-diaminopyrimidine
Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente un résidu diaminopyrimidine tels que ceux décrits par la formule (XXV) suivante,
dans laquelle R5 est tel que défini ci-avant. Des molécules hybrides incorporant un résidu diaminopyrimidine peuvent être préparées notamment en utilisant une fonction réactive de type hydroxy ou halogène d'une diaminopyrimidine connue ou par cyclisation avec la guanidine d'un précurseur de type acrylonitrile.
Molécules hybrides aminoquinoléine-aminoside
Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente un résidu aminoside formé par l'union d'un motif génine du groupe des aminocyclitols avec un ou plusieurs oses dont un au moins est un aminosucre et reliés entre eux par des ponts glycosidiques. Il existe de nombreux aminosides avec diverses structures chimiques qui peuvent être couplés à une aminoquinoléine en utilisant une de leurs fonctions réactives de type amino ou hydroxy.
Molécules hybrides aminoquinoléine-macrolîde
Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un résidu macrolide :
- à 14 atomes tels ceux décrits par les formules (XXVIa), (XXVIb), (XXVIc) et (XXVId),
- à 15 atomes tels que ceux décrits les formules (XXVIIa), (XXVIIb), (XXVIIc) et (XXVIId) suivantes,
- ou à 16 atomes tels que ceux décrits par les formules (XXVIIIa), (XXVIIIb), (XXVIIIc), (XXVIIId) et (XXVIIIe) suivantes,
(XXVIHa) (XXVIIIb)
(XXVIIIc)
(XXVHIe) dans lesquelles
- R3, R4, R6, et R7 sont tels que définis ci-dessus,
- Rio est un atome d'oxygène lié par une double liaison de type carbonyle au macrocycle ou un groupement hydroxy ou un dérivé osidique relié par un pont glycosidique au macrocycle et pouvant porter 1 à 6 substituants, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkyle, alkylamino, dialkylamino ou aikoxy, lesdits groupes alkyles comprenant de 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 atomes de carbone linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés et pouvant porter un substituant carboxy.
Avantageusement, les fonctions réactives des macrolides de type hydroxy, amino ou carbonyle peuvent être utilisées pour la réaction de couplage avec les aminoquinoléines. Molécules hybrides amînoquinoléine-polypeptide
Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente un résidu polypeptide tels que les dérivés des polymyxines ou de la bacitracine reliant diverses structures peptidiques. Ces résidus ont été greffés à une aminoquinoléine notamment par une de leurs fonctions amino libre.
Molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide
Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un résidu glycopeptide tels que : - les dérivés de la vancomycine décrits par les formules (XXIXa), (XXIXb), (XXIXc), (XXIXd), (XXIXe) et (XXIXf) suivantes,
(XXIXa) (XXIXb)
(XXIXc) (XXIXd)
- ou les dérivés de la teicoplanine décrits par les formules (XXXa) ou (XXXb) suivantes, dans lesquelles R3, R4, et R5 sont tels que définis ci-dessus.
Les dérivés de la vancomycine et de la teicoplanine peuvent être par exemple fixés à un motif quinoléine à partir d'une de leurs fonctions réactives de type amino, carboxy, amide, hydroxy ou par modification d'un groupement CH aromatique.
Molécules hybrides aminoquinoléine-rifamycine
Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente un résidu rifamycine tels que ceux décrits par les formules (XXXIa) et (XXXIb) suivantes,
(XXXIa) (XXXIb) dans lesquelles R6 occupant une position quelconque et pouvant former une structure cyclique avec Yi, Y2 ou U est tel que défini ci-avant.
La préparation d'une molécule hybride aminoquinoléine - rifamycine peut être réalisée par exemple à partir d'une fonction réactive de la rifamycine de type amino, halogène, hydroxy ou aldéhyde.
Molécules hybrides aminoquinoléine-lipodepsipeptide
Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un résidu lipodepsipeptide tel que les dérivés de la daptomycine décrits par la formule (XXXII) suivante,
Les lipodepsipeptides peuvent être greffés sur une quinoléine par exemple à partir d'une de leurs fonctions réactives de type amino, hydroxy ou carboxy.
Les formules (IV) à (XXXII) donnent des exemples de sites de fixation d'une aminoquinoléine sur un résidu A mais d'autres sites de fixation ont été envisagés sur les composés A. Il est entendu que l'invention vise les molécules hybrides aminoquinoléine - A reliés par un site quelconque de fixation.
L'invention vise également toute molécule hybride de formule (I) liant de façon covalente une aminoquinoléine à un résidu antibiotique A autres que ceux décrits par les formules (IV) à (XXXII).
Lorsque le lien - (Yi)p - (U)P' - (Y2)P" - comporte un ou plusieurs centres asymétriques, l'invention vise les mélanges en toutes proportions des stéréoisomères ainsi que les stéréoisomères purs.
Les composés de l'invention peuvent se présenter sous la forme de sels d'additions d'acide, sels d'addition de base ou zwittérions ainsi que de prodrogues ou sels de prodrogues. L'invention vise également ces différentes formes et leur mélanges.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement Q représentant un groupement de formule (lia) ou (IHa) défini précédemment.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant Ie groupement Q représentant un groupement de formule (Hb) défini précédemment.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement A représentant un groupement de formule (IV) défini précédemment. Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement
A représentant un groupement de formule (VIIIa), (IXa) ou (IXb) défini précédemment. Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement A représentant un groupement de formule (XIIIa) ou (XIIIb) défini précédemment.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement A représentant un groupement de formule (XIVa) ou (XIVb) défini précédemment. Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement
A représentant un groupement de formule (XVIa) défini précédemment.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement A représentant un groupement de formule (XIXb) défini précédemment.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement A représentant un groupement de formule (XXV) défini précédemment.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement A représentant un groupement de formule (XXVIb), (XXVIc) ou (XXVId) défini précédemment.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement A représentant un groupement de formule (XXIXa) défini précédemment.
Selon un autre mode de préparation préféré, les aminoquinoléines sont du type 4-aminoquinoléine, 2-aminoquinoléine ou 8-aminoquinoléine. Leur synthèse peut être effectuée à partir de synthons disponibles commercialement, ce qui procure un avantage tout à fait intéressant de ces composés en plus de leur activité. Dans les molécules hybrides de formule (I) conformes à l'invention, on préfère plus spécialement les aminoquinoléines de formule (lia) et (IHa) dans lesquelles le groupement amino est en position 4 par rapport à l'atome d'azote endocyclique (il s'agit alors de 4-aminoquinoléines) ou en position 2 par rapport à l'atome d'azote endocyclique (il s'agit alors de 2-aminoquinoléines) ou encore les aminoquinoléines de formule (Hb) dans lesquelles le groupement amino est en position 8 (8-aminoquinoléines).
Ces 4-aminoquinoléines, 2-aminoquinoléines et 8-aminoquinoléines répondent aux formules (XXXIIIa), (XXXIIIb), (XXXIIIc), (XXXIIId) et (XXXIIIe) suivantes,
(XXXIIIe) dans lesquelles Rla, Rlb (de manière générale Ri), R2, n et n' sont tels que définis ci- dessus. Selon une disposition préférée de l'invention, Ri représente de manière avantageuse un seul substituant, ce substituant étant un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, méthyl, méthoxy, trifluorométhyl, trifluorométhoxy, carboxy, cyano, aminé ou nitro occupant une position quelconque. Selon une autre disposition préférée, dans les formules (XXXIIIa), (XXXIIIb) et (XXXIIIe) R2 représente de manière avantageuse un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl ou forme une structure cyclique avec Yi incluant N de l'aminoquinoléine (telle qu'une pipéridine ou une pipérazine). Dans les formules (XXXIIIb) et (XXXIIId) R23 et R2b représentent de manière avantageuse des substituants identiques ou différents pouvant former une structure cyclique ensemble, ces substituants étant de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl, cyclopropyl ou 2-(diéthylamino)éthyl, ou un hétérocycle lorsque R2a et R2b forment une structure cyclique ensemble (tel que aziridin-1-yl, morpholin-4-yl, pipéridin-1-yl, pipérazin-1-yl, ou 4-méthylpipérazin-l-yl).
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Y1Jp - (U)p< - (Y2V - représentant un groupe dans lequel p = p' = p" = 0, le lien entre Q et A étant direct.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Y0P - (U)p. - (Y2)p<< - représentant un groupe dans lequel p' = 1 et p = p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe carbonyle.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (YOp - (U)P' - (Y2V - représentant un groupe dans lequel p' = 1 et p = p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe thioéther.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (YOp - (U)P' - (Y2V - représentant un groupe dans lequel p' = 1 et p = p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe alkoxyiminocarbonyle (de préférence hydroxyiminocarbonyle ou méthoxyim i nocarbony le) .
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (YOp - (U)p- - (Y2V - représentant un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Y1 étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, CA, CS, ou C6 linéaire ou ramifiée et pouvant former une structure cyclique avec A ou R2 incluant N de raminoquinoléine.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Y0P - (U)P' - (Y2)P" - représentant un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Yi étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 substituée par des atomes de fluor.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yi)p - (U)p< - (Y2)P" - représentant un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Y1 étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 contenant un radical aminé ou éther. Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (YOp - (U)P' - (Y2)P" - représentant un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe carbonyle et Y1 étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, QA, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée et pouvant former une structure cyclique avec R2 incluant N de l'aminoquinoléine.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Y0P - (U)p- - (Y2V - représentant un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe aminé et Y1 étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée, pouvant contenir un radical aminé, éther, amide ou urée et pouvant former une structure cyclique avec U et/ou R2 incluant N de l'aminoquinoléine.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (YOp - (U)p< - (Y2V - représentant un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction thioéther et Y1 étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée, pouvant être substituée par des atomes de fluor.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yi)p - (U)p- - (Y2)p» - représentant un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction éther et Y1 étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yi)p - (U)P' - (Y2)P" - représentant un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction carbamate et Yi étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée et pouvant contenir un radical éther et/ou aryle. Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yj)p - (U)p- - (Y2)p» - représentant un groupe dans lequel p' = p" = 1 et p = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction amide et Y2 étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée pouvant contenir un radical aminé ou thioéther.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Y2)p - (U)p- - (Y2)p» - représentant un groupe dans lequel p = p' = p" ≈ 1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction aminé et Y1 et Y2 étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée, pouvant être substituée par des atomes de fluor ou un groupement hydroxy et pouvant former une structure cyclique avec U et/ou R2 incluant N de l'aminoquinoléine.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Y1Jp - (U)p< - (Y2)p« - représentant un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction éther et Yi et Y2 étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée pouvant contenir un radical aryle.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Y1Jp - (U)p< - (Y2V - représentant un groupe dans lequel p = p' = p" =
1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction thioéther et Yi et Y2 étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yχ)p - (U)P' - (Y2)P" - représentant un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction amide et Yi et Y2 étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée et pouvant être substituée par des atomes de fluor. Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yt)p - (U)p- - (Y2V - représentant un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction carbamate et Yx et Y2 étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée et pouvant être substituée par des atomes de fluor.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yi)p - (U)p< - (Y2)p« - représentant un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction urée et Yi et Y2 étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée et pouvant être substituée par des atomes de fluor.
Avantageusement, selon l'invention, A représente une céphalosporine, une pénicilline, une quinolone, un nitroimidazole, une streptogramine, une diaminopyrimidine, un macrolide, un glycopeptide ou une oxazolidinone. Les aminoquinoléines préférées Q sont liées de façon covalente à un résidu antibiotique A pour former des molécules hybrides, notamment les molécules hybrides qui suivent. Molécules hybrides aminoquinoléine-β-lactame
L'invention a notamment pour objet les molécules hybrides comprenant une 4- aminoquinoléine de formule (XXXIIIa) ou une 8-aminoquinoléine de formule (XXXIIIe) et un résidu A de la famille des pénicillines de formule (IV). De telles molécules répondent à la structure (XXXIVa), (XXXIVb) ou (XXXIVc) dans laquelle Rla, Rlb, R2, R3a, R3b, Rt, Yi, Y2, U, p, p', p", m, n et n' sont tels que définis ci-dessus.
(XXXIVa)
(XXXIVb)
(XXXIVc)
De même, d'autres molécules hybrides préférées sont composées d'une 4- aminoquinoléine de formule (XXXIIIa) ou (XXXIIIb), ou d'une 8-aminoquinoléine de formule (XXXIIIe) et d'un résidu A de la famille des céphalosporines de formule (VIIIa). Ces molécules hybrides de grand intérêt répondent à la structure (XXXVa), (XXXVb) ou (XXXVc) dans lesquelles R1, R2, R3, R4, Yi, Y2, U, p, p', p", m, n et n' sont tels que définis ci-dessus. (XXXVa)
(XXXVb)
(XXXVc)
D'autres types de molécules hybrides préférées de la famille des molécules hybrides aminoquinoléine-céphalosporine sont composées d'une 4-aminoquinoléine de formule (XXXIIIa) ou (XXXIIIb) et de céphalosporines de formule (IXa) ou (IXb). Ces molécules hybrides répondent à la structure (XXXVd), (XXXVe), (XXXVf), (XXXVg) ou (XXXVh) dans lesquelles R1, R2, R3, R4, Yi/ Y2, U, p, p', p", m, n et n' sont tels que définis ci-dessus.
(XXXVd)
(XXXVe)
(XXXVf)
(XXXVg)
(XXXVh)
Selon une disposition préférée, dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-pénicilline ou aminoquinoléine-céphalosporine de formules (XXXIVa), (XXXIVb), (XXXIVc), (XXXVa), (XXXVb), (XXXVc), (XXXVd), (XXXVe), (XXXVf), (XXXVg) ou (XXXVh), R1 et R2 représentent avantageusement les substituants des aminoquinoléines préférées (XXXIIIa), (XXXIIIb) et (XXXIIIe) définies précédemment et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement facilement hydrolysable in vivo dans le cadre de molécules prodrogues (tel que 2,2-diméthyl-propionyloxyméthyl). Dans les molécules hybrides aminoquinoléine-pénicilline de formules (XXXIVa) ou (XXXIVb), selon une disposition préférée R3a et R3b représentent avantageusement deux substituants identiques de type alkyle (tels que deux substituants méthyle).
Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-céphalosporine de formules (XXXVa), (XXXVb), (XXXVc), (XXXVd) ou (XXXVe), R3 représente avantageusement un halogène ou une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 saturée ou insaturée contenant éventuellement un radical carboxy ou éther (tel qu'un groupe méthyl, vinyl, acétoxyméthyl ou méthoxyméthyl) et pouvant porter un substituant hétéroaryle ou hétérocycle (tel que pyridinium-1-ylméthyl, l-méthyl-l/ftétrazol-5-ylsulfanylméthyl ou 6- hydroxy-2-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-[l,2,4]triazin-3-ylsulfanylméthyl).
Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-céphalosporine de formules (XXXVf), (XXXVg) ou (XXXVh), R représente avantageusement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 (de préférence méthyle) et « Ar », tel que défini précédemment représente avantageusement un hétéroaryle de type 2-amino- thiazol-4-yl, 2-amino-5-chloro-thiazol-4-yl ou 5-amino-[l,2,4]-thiadiazol-3-yl.
Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-pénicilline ou aminoquinoléine-céphalosporine de formules (XXXIVa), (XXXIVb), (XXXIVc), (XXXVa), (XXXVb), (XXXVc), (XXXVd), (XXXVe), (XXXVf), (XXXVg) ou (XXXVh) on préfère, en tant que groupe (Yi)P-(U)P-(Y2)P", un groupe dans lequel p, p' et p" sont indépendamment les uns des autres 0 ou 1, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction carbonyle, amide, thioéther ou alkoxyiminocarbonyle et Y1 et Y2 étant tels que définis ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée, cyclique ou acyclique, pouvant éventuellement contenir un radical aminé ou thioéther et pouvant être substituée par des atomes de fluor.
On préfère en particulier :
- les composés de formule (XXXIVa), (XXXIVb), (XXXIVc), (XXXVa), (XXXVb), (XXXVc), selon l'invention qui comprennent en tant que groupe (Yi)p-(U)p<-(Y2)P" un groupement carbonyle (p' = 1, p = p" = 0), alkoxyiminocarbonyle (p' = 1, p = p" = 0) (de préférence hydroxyiminocarbonyle ou méthoxyiminocarbonyle), ou alkylcarbonyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 (p = p' = 1, p" = 0) (de préférence acétyle, 3-propionyle, 2-propionyIe, 2- méthyl-2-propionyle, 4-butyryle, 3-méthyl-3-butyryle ou pipéridine-4-carbonyle (en incluant R2 et N de l'aminoquinoléine)),
- les composés de formule (XXXVd), selon l'invention qui comprennent en tant que groupe (Yi)P-(U)p-(Y2)p" un groupement alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 (p = 1, p' = p" = 0) (de préférence 2-éthyle, 3-propyle, 2-propyle, 2-méthyl-2-propyle, 2,2-difluoro-3- propyle, ou 4-pipéridin-l-yl),
- les composés de formule (XXXVe), selon l'invention qui comprennent en tant que groupe (Yi)P-(U)PKYz)P" un groupement alkylcarbamoyl (p = 0, p' = p" = 1) (de préférence 2-éthylcarbamoyl, 3-propylcarbamoyl, 2-propylcarbamoyl, 1- carbonylpipéridin-4-yl),
- les composés de formule (XXXVf), selon l'invention qui comprennent en tant que groupe (Yi)p-(U)P'-(Y2)p" un groupement alkylamine (p = p' = 1, p" = 0) (de préférence méthylamino, 2-éthylamino, 3-propylamino, 2-propylamino, 2,2-difluoro-3-propylamino, 4-pipéridin-l-yl, 4-pipérazin-l-yl ou pipéridin-4-ylamino (en incluant R2 et N de l'aminoquinoléine)), dialkylamine (p = p' = p" = 1) (de préférence méthylamino-2-éthyl, méthylamino-3-propyl, méthylamino-2-propyl, méthylamino-2,2-difluoro-3-propyl, 4- pipéridin-1-ylméthyl, 4-méthylpipérazin-l-yl ou 4-méthylaminopipéridin-l-yl (en incluant R2 et N de l'aminoquinoléine)), alkylsulfanyle (p = p' = 1, p" = 0) (de préférence méthylsulfanyl, 2-éthylsulfanyl, 3-propylsulfanyl, 2-propylsulfanyl, 2,2-difluoro-3- propylsulfanyl, ou pipéridin-4-ylsulfanyl (en incluant R2 et N de l'aminoquinoléine)) ou dialkylsulfanyle (p = p' = p" = 1) (de préférence méthylsulfanyl-2-éthyI, méthylsulfanyl- 3-propyl, méthylsulfanyl-2-propyi, méthylsulfanyl-2,2-difluoro-3-propyl, 4- méthylsulfanylpipéridin-1-yl (en incluant R2 et N de l'aminoquinoléine)), - les composés de formule (XXXVg), selon l'invention qui comprennent en tant que groupe (Yi)p-(U)P<-(Y2)P" un groupement thioéther (p' = 1, p = p" = 0), alkylsulfanyl (p' = p" = 1, p = 0) (de préférence méthylsulfanyl), alkylaminoalkylcarbamoyl (p = 0, p' = p" = 1) (de préférence méthylamino-2-éthylcarbamoyl, méthylamino-3-propylcarbamoyl, méthylamino-2-propylcarbamoyl, 4-méthylpipérazine-l-carbonyle, 4- méthylaminopipéridine-1-carbonyle, l-méthylpipéridin-4-ylcarbamoyl) ou alkylsulfanylalkylcarbamoyl (p = 0, p' = p" = 1) (de préférence méthylsulfanyl-2- éthylcarbamoyl, méthylsulfanyl-3-propylcarbamoyl, méthylsulfanyl-2-propylcarbamoyl, 4- méthylsulfanylpipéridine-1-carbonyle),
- les composés de formule (XXXVh), selon l'invention qui comprennent en tant que groupe (Yi)p-(UV(Y2)P» un groupement alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 (p = 1, p' = p" = 0) (de préférence méthyl).
Molécules hybrides aminoquinoléine-quînolone
Un autre type de composés préférés est caractérisé en ce qu'il concerne les molécules hybrides aminoquinoléine-quinolone répondant à la formule (XXXVIa) ou (XXXVIb) dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R6, R7, Yi, Y2, U, Z, p, p', p", n et n' sont tels que définis ci-dessus.
(XXXVIa)
(XXXVIb)
Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-quinolone de formules (XXXVIa) et (XXXVIb), selon une disposition préférée, Z est un atome de carbone, Ri et
R2 représentent avantageusement les substituants des aminoquinoléines préférées de formule (XXXIIIa) définies précédemment, R3 est un atome d'hydrogène ou de fluor et R4 est un atome d'hydrogène.
Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-quinolone de formules (XXXVIa),
- selon une disposition préférée, R6 est une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6, linéaire, ramifiée ou cyclique (de préférence un radical éthyle ou cyclopropyle) ou forme une structure cyclique avec R7 et R7 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement méthoxy ou forme une structure cyclique avec R6 tel qu'une 3-méthyl-3,4- dihydro-2/f[l,4]oxazine ;
- on préfère, en tant que groupe (Yi)p-(U)P--(Y2)P", un groupe dans lequel p = p' = p" = O, Q étant directement lié à A, ou un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = O, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction aminé et Yi étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec U ou R2 (incluant N de l'aminoquinoléine) et contenant éventuellement un radical aminé. On préfère en particulier les composés de formule (XXXVIa) selon l'invention, notamment ceux dont le lien (Yi)p-(U)p-(Y2)p" est absent ou qui comprennent un groupement 2-éthylamino, 4- éthyl-pipérazin-1-yl ou 4-pipérazin-l-yl (incluant R2 et N de l'aminoquinoléine) en tant que groupe (Yi)p-(U)p-(Y2)p» . Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-quinolone de formules
(XXXVIb),
- selon une disposition préférée, R6 est un hétérocycle contenant de préférence 1 ou 2 hétéroatomes (tel que pipérazin-1-yl, N-méthylpipérazin-1-yl, 3-méthylpipérazin-l-yl ou 3-amino-pyrrolidin-l-yl) ; - on préfère, en tant que groupe (Yi)p-(U)pr(Y2)p», un groupe dans lequel p = p' = p" = 0, Q étant directement lié à A et l'atome d'azote exocyclique de l'aminoquinoléine correspondant à l'atome d'azote endocyclique de la quinolone, ou un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Yi étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec R2. On préfère en particulier les composés de formule (XXXVIb) selon l'invention, notamment ceux dont le lien (Yi)p-(U)p'-(Y2)P" est absent ou qui comprennent un groupement 2-éthyl, ou 4-pipéridin-l-yl (incluant R2 et N de l'aminoquinoléine) en tant que groupe (Yi)p-(U)PKY2)P" .
Molécules hybrides aminoquinoléine-nitroimïdazole
Dans les molécules hybrides aminoquinoléine-nitroimidazole, on préfère plus spécialement les composés de formule (XXXVII) dans laquelle R1, R2, R3, Yi, Y2, U, p, p', p", n et n' sont tels que définis ci-dessus.
(XXXVII)
Selon une disposition préférée, dans les molécules hybrides aminoquinoléine- nitroimidazole de formule (XXXVII), R1 et R2 représentent avantageusement les substituants des aminoquinoléines préférées (XXXIIIa), R3 est un groupe méthyl et en tant que groupe (Yi)p-(U)p'-(Y2)p", on préfère un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Yi étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 ou un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction aminé, Yi étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec R2 incluant N de l'aminoquinoléine et Y2 étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 portant un substituant hydroxy. On préfère en particulier les composés de formule (XXXVII) selon l'invention, notamment ceux qui comprennent un groupement 2-éthyl, 3-propyl, 2-propyl, l-(2-éthylamino)-propan-2-ol, l-(3- propylamino)-propan-2-ol, l-(2-propylamino)-propan-2-ol, ou l-(4-pipérazin-l-yl)- propan-2-ol en tant que groupe (Yi)p-(U)p-(Y2)p» .
Molécules hybrides aminoquinoléine-streptogramine
Un autre type de composés préférés est caractérisé en ce qu'il concerne les molécules hybrides aminoquinoléine-streptogramine répondant à la formule (XXXVIII) dans laquelle R1, R2, R4a, R4b/ Rs/ Yi; Y2; U, p, p', p", n et n' sont tels que définis ci- dessus.
(XXXVIII)
Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-streptogramine de formule (XXXVIII),
- selon une disposition préférée, Ri et R2 représentent avantageusement les substituants des aminoquinoléines préférées (XXXIIIa) définies précédemment, R4 et R5 sont des chaînes alkyles en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 (de préférence R4 est un radical méthyl et R5 un radical éthyl) ; - on préfère, en tant que groupe (Yi)P-(U)P-(Y2)P", un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction thioéther et Yi et Y2 étant tels que définis ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6. On préfère en particulier les composés de formule (XXXVIII) selon l'invention qui comprennent un groupement l-(2-éthylamino)- méthylsulfanyl, l-(2-propylamino)-méthylsulfanyl, l-(3-propylamino)-méthyisulfanyl, ou l-pipéridin-4-ylsulfanyiméthyl en tant que groupe (Yi)P-(U)P-(Yz)P" -
Molécules hybrides aminoquinoléine-diaminopyrimidine Dans les molécules hybrides aminoquinoléine-diaminopyrimidine, on préfère plus spécialement les composés de formule (XXXIX)) dans laquelle Ri, R2, R4, Rs, Yi, Y2, U, p, p', p", n et n' sont tels que définis ci-dessus.
(XXXIX)
Selon une disposition préférée, dans les molécules hybrides aminoquinoléine- diaminopyrimidine de formule (XXXIX), Ri et R2 représentent avantageusement les substituants des aminoquinoléines préférées (XXXIIIa) définies précédemment, R5 est un atome d'hydrogène et en tant que groupe (Yi)p-(U)P-(Y2)P», on préfère un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction éther, Yi étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 et Y2 étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 contenant un radical aryle tel que défini précédemment pouvant lui-même porter 1 à 4 substituants identiques ou différents. On préfère en particulier les composés de formule (XXXIX) selon l'invention qui comprennent un groupement 4-(2-éthoxy)-benzyI, 4-(2-éthoxy)-3- méthoxy-benzyl, 4-(2-éthoxy)-3,5-diméthoxy-benzyl ou 3-(2-éthoxy)-4,5-diméthoxy- benzyl en tant que groupe (Yi)p-(U)P'-(Y2)P".
Molécules hybrides aminoquinoléine-macrolide Un autre type de composés préférés est caractérisé en ce qu'il concerne les molécules hybrides aminoquinoiéine-macrolide répondant à la formule (XLa) (XLb) ou (XLc) dans lesquelles R1, R2, R5, R6, R7, Rio/ Yi, Y2, U, p, p', p", n et n' sont tels que définis ci-dessus.
Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-macrolide de formule (XLa), (XLb) et (XLc), selon une disposition préférée, R1 et R2 représentent avantageusement les substituants des aminoquinoléines préférées (XXXIIIa), R3 est un groupement hydroxy ou méthoxy, R4 est un atome d'hydrogène, R6 et R7 sont des groupements hydroxy, R10 est un atome d'oxygène lié par une double liaison de type carbonyle au macrocycle ou un dérivé osidique relié par un pont glycosidique au macrocycle et pouvant porter 1 à 6 substituants (de préférence un dérivé L-cladinose).
Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-macrolide de formule (XLa), on préfère, en tant que groupe (Yi)p-(U)P-(Y2)P", un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction oxyamine liée par une liaison double à A (formant ainsi une fonction oxime) et Yi étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant contenir un radical éther. On préfère en particulier les composés de formule (XLa) selon l'invention, qui comprennent un groupement O-2-éthyl- oxime, O-3-propyl-oxime, 0-2-propyl-oxime, O-4-butyl-oxime ou 0-[2-(2-éthoxy)-éthyl]- oxime en tant que groupe (Yi)p-(U)p--(Y2)p" .
Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-macrolide de formule (XLb), on préfère, en tant que groupe (Yi)p-(U)p<-(Y2)p", un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Yi étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant contenir un radical éther. On préfère en particulier les composés de formule (XLb) selon l'invention qui comprennent un groupement 2-éthyl, 3-propyl, 2-propyl, 4-butyl ou 2-(2-éthoxy)-éthyl en tant que groupe . Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-macrolide de formule
(XLc), on préfère, en tant que groupe un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction éther ou carbamate et Yx étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 saturée ou insaturée, pouvant contenir un radical éther et/ou un radical aryle. On préfère en particulier les composés de formule (XLc) selon l'invention qui comprennent un groupement 2-éthoxy, 3-propoxy, 2-propoxy, 2-éthoxy-2-éthoxy, 3-allyloxy, 2-éthylcarbamoyloxy, 3-propylcarbamoyIoxy, 4- butylcarbamoyloxy, 4-(2-éthoxy)-benzylcarbamoyloxy en tant que groupe (Yi)p-(U)P-
(Y2)p" .
Molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide
Dans les molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide, on préfère plus spécialement les composés de formules (XLIa) ou (XLIb) dans lesquelles Ri, R2, Yi, Y2, U, p, p', p", n et n' sont tels que définis ci-dessus.
Dans les molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide de formules (XLIa) ou (XLIb), selon une disposition préférée, Ri et R2 représentent avantageusement les substituants des aminoquinoléines préférées (XXXIIIa) et (XXXIIIb), R4 est un atome d'hydrogène et R3 est un groupement hydroxy.
Dans les molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide de formule (XLIa), on préfère en tant que groupe (Yi)P-(U)P-(Y2)P", un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = O, Yi étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec l'atome d'azote du résidu A et R2 (incluant N de l'aminoquinoléine) et pouvant être substituée par des atomes de fluor ou un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U étant tel que défini ci- dessus et représentant avantageusement une fonction éther ou aminé, Y1 étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec U et R2 (incluant N de l'aminoquinoléine) et Y2 étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant contenir un radical aryle tel que défini précédemment pouvant lui-même porter 1 à 4 substituants identiques ou différents. On préfère en particulier les composés de formule (XLIa) selon l'invention, qui comprennent un groupement 2-éthyl, 3-propyl, 4-butyl, 2,2-difluoro-pfopyl, 4-pipérazin- 1-yl, 4-pipérazin-l-ylméthyl ou 4-(2-éthoxy)-benzyl en tant que groupe (Yi)P-(U)P-(Y2)P".
Dans les molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide de formule (XLIb), on préfère en tant que groupe (Yi)p-(U)P-(Y2)P", un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Y1 étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 ou un groupe dans lequel p = 0 et p' = p" = 1, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction amide, Y2 étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6. On préfère en particulier les composés de formule (XLEb) selon l'invention, qui comprennent un groupement méthyl, éthylcarbamoyl, propylcarbamoyl ou butylcarbamoyl en tant que groupe (Yi)p-(U)p'-(Y2)p».
Molécules hybrides aminoquînoléine-oxazolidinone
D'autres types de molécules hybrides préférées sont composées d'une 4- aminoquinoléine de formule (XXXIIIa) ou d'une 2-aminoquinoléine de formule (XXXIIIc) et d'une oxazolidinone de formule (XIVa) ou (XIVb). Ces molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone répondent à la formule (XLJIa) (XLJIb) ou (XLIIc) dans lesquelles R1, R2, R6, R7, Y1, Y2, U, p, p', p", n et n' sont tels que définis ci-dessus.
(XLJIa)
(XLJIb)
(XLIIc)
Dans les molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIa), (XLIIb), ou (XLIIc), selon une disposition préférée, Ri et R2 représentent avantageusement les substituants des aminoquinoléines préférées (XXXIIIa) et (XXXIIIc), R5 est un atome d'hydrogène ou de fluor, R7 est un hétérocycle de 5 à 6 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène (de préférence morpholin-4-yl ou pipérazin-1-yl) et R3 est avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant contenir un radical amide (tel qu'une chaîne acétylaminométhyl), carbamate (tel qu'une chaîne méthoxycarbonylaminométhyl) ou éther et pouvant être substituée par un hétérocycle (tel qu'une chaîne [l,2,3]-triazol- lylméthyl ou isoxazol-3-ylméthyl).
Dans les molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIa), on préfère en tant que groupe (YOp-(U)P-(Y2)P", un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction amide ou carbamate et Y1 et Y2 étant tels que définis ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec U et/ou R2 incluant N de l'aminoquinoléine. On préfère en particulier les composés de formule (XLIIa) selon l'invention, qui comprennent un groupement (méthylcarbamoyl)-méthyl, 2-(méthylcarbamoyl)-éthyl, l-(méthylcarbamoyl)-éthyl, 1-(1- méthyl)-l-(méthylcarbamoyl)-éthyl, 3-(méthylcarbamoyl)-propyl, 2-(méthylcarbamoyl)- propyl, 2-(2-méthyi)-2-(méthylcarbamoyl)-propyl, 4-(méthylcarbamoyl)-pipéridin-l- yl ou 2-éthylcarbamoyloxyméthyl, 2-(l-méthyl)-éthylcarbamoyloxyméthyl, 3- propylcarbamoyloxyméthyl, 2-propylcarbamoyloxyméthyl, 4-pipérazine-l- carbonyloxyméthyl en tant que groupe (Yi)P-(U)P-(Y2)P".
Dans les molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIb), on préfère en tant que groupe (Yi)P-(U)P-(Y2)P", un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction carbamate et Y1 et Y2 étant tels que définis ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec U et/ou R2 incluant N de l'aminoquinoléine. On préfère en particulier les composés de formule (XLIIb) selon l'invention, qui comprennent un groupement 2-éthylcarbamoyloxyméthyl, 2- (l-méthyl)-éthylcarbamoyloxyméthyl, 3-propylcarbamoyloxyméthyl, 2- propylcarbamoyloxyméthyl, 4-pipérazine-l-carbonyloxyméthyl en tant que groupe (Yi)p- (UV(Y2V'.
Dans les molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIc), on préfère en tant que groupe (Yi)p-(U)p-(Y2)P", un groupe dans lequel p = p' ≈ p" = 0, le lien étant direct entre Q et A ou un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction aminé et Y1 étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec U et/ou R2 incluant N de l'aminoquinoléine et contenant éventuellement un radical aminé, amide, urée ou carbamate. On préfère en particulier les composés de formule (XLIIc) selon l'invention, qui comprennent soit un lien direct entre Q et A soit un groupement 2-éthylamino, 2-(l- méthyl)-éthylamino, 3-propylamino, 2-propylamino, 3-(2-méthyl)-propylamino, 2,2- difluoro-3-propylamino, 4-pipérazin-l-yl, 4-éthylpipérazin-l-yl, ou 4-(2-acétyl)-pipérazin- 1-yl, 4-(3-propionyl)-pipérazin-l-yl, 4-(2-propionyle)-pipérazin-l-yl, 4-(2-méthyl-3- propionyle)-pipérazin-l-yl, ou 4-(2-éthylcarbamoyl)-pipérazin-l-yl, 4-(3- propylcarbamoyl)-pipérazin-l-yl, 4-(2-propylcarbamoyl)-pipérazin-l-yl, 4-[3-(2-méthyl)- propylcarbamoyl)-pipérazin-l-yl, 4-[3-(2,2-difluoro)-propylcarbamoyl]-pipérazin-l-yl ou 4- (2-éthoxycarbonyl)-pipérazin-l-yl, 4-(3-propoxycarbonyl)-pipérazin-l-yl, 4-[2-(2-méthyl)- propoxycarbonyl)-pipérazin-l-yl en tant que groupe (Yi)p-(U)p<-(Y2)p"-
L'invention vise également des procédés de synthèse des molécules de formule (I) définies ci-dessus. Ces procédés comprennent la réaction de dérivés réactifs ou de précurseurs d'aminoquinoléines Q et de dérivés réactifs ou de précurseurs de résidu antibiotique A, de manière à former entre ces dérivés, un bras de couplage -(Yi)p-(U)PKY2)P" - tel Que défini en rapport avec la formule (I). Diverses voies de synthèse seront aisément accessibles à l'homme du métier en opérant selon les techniques classiques.
Avantageusement, le procédé de fabrication d'un composé Q - (Yi)p - (U)p< - (Y2V - A , tel que défini précédemment comprend : a) soit la fixation du groupement (Yi)p - (U)P' - (Y2)p» sur une aminoquinoléine Q, puis la réaction de ce composé intermédiaire avec A, notamment un résidu antibiotique ; b) soit la fixation du groupement (Yi)p - (U)P' - (Y2V avec A, notamment un résidu antibiotique, puis la fixation de cet intermédiaire sur une aminoquinoléine Q ; c) soit la fixation d'un groupement amino-(Yi)p - (U)P' - (Y2V sur une quinoléine correspondante permettant d'obtenir un composé intermédiaire Q - (Yi)p - (U)p- - (Y2V, puis la fixation de ce composé intermédiaire sur A, notamment sur un résidu antibiotique A.
Molécules hybrides aminoquinoléine-β-Iactame
II est avantageux de préparer des molécules hybrides renfermant comme dérivé Q une 4-aminoquinoléine de formule (XXXIIIa) et comme résidu A une pénicilline de formule (IV) de la manière suivante : a-1) on peut faire réagir un composé de formule (XLIII) :
(XLIII) dans laquelle Ria, Rlb, n et n' sont tels que définis ci-dessus et « hal » représente un atome d'halogène, avec un dérivé de formule (XLIV) : où R2, Yi, p et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente un groupement carboxy ou carboxyalkyle (de préférence U = COOH) ce qui conduit à l'obtention d'une 4- aminoquinoléine de formule (XLV) : dans laquelle Ria, Rib, R2, Yi, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus,
b-1) on effectue ensuite le couplage de la 4-aminoquinoléine de formule (XLV), en présence d'un activateur de la fonction U, avec un précurseur d'antibiotique A de formule (XLVI), le cas échéant sous forme de sel d'addition avec un acide (tel que l'acide p- toluène sulfonique) dans laquelle R3a, R3b, R4, et m sont tels que définis ci-dessus,
ce qui conduit aux molécules hybrides de formule (XXXIVa) dans laquelle p" = 0. L'étape a-1) est avantageusement réalisée dans le phénol fondu, à une température de 1200C à 15O0C. Après retour à température ambiante, le produit est obtenu après divers lavages et/ou extractions et le cas échéant recristallisation par dissolution dans l'eau carbonatée puis précipitation par addition d'acide chlorhydrique.
L'étape b-1) est avantageusement réalisée dans un solvant tel qu'un amide (diméthylformamide de préférence) en présence d'un activateur de la fonction U (PyBOP ou le système dicyclohexylcarbodiimide/hydroxy-benzotriazole par exemple) à température ambiante.
De même il est avantageux pour la préparation des molécules hybrides renfermant comme dérivé Q une 8-aminoquinoIéine de formule (XXXIIIe) et comme résidu A une pénicilline de formule (IV) de procéder de la manière suivante :
b-2) on effectue la réaction de couplage entre un dérivé réactif de 8-aminoquinoléine de formule (XLVII) où Rla, Rlb, R2, Y1, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente un groupement carboxy ou carboxyalkyle (de préférence U = COOH) : (XLVII) et un précurseur d'antibiotique A de formule (XLVI). Cette réaction de couplage conduit aux molécules hybrides de formule (XXXIVc) dans laquelle p" = 0.
L'étape b-2) est avantageusement réalisée selon les conditions décrites pour l'étape b-1) en présence d'un activateur de la fonction U (PyBOP ou le système dicyclohexylcarbodiimide/hydroxybenzotriazole par exemple).
Dans un autre procédé, pour préparer des molécules hybrides renfermant comme résidu A une céphalosporine de formule (VIIIa) et comme dérivé Q une aminoquinoléine de formule (XXXIIIa) :
b-3) on effectue le couplage du dérivé réactif d'aminoquinoléine de formule (XLV), en présence d'un activateur de la fonction U, avec une céphalosporine de formule (XLVIII), le cas échéant sous forme de sel d'addition avec un acide (tel que l'acide /Holuène sulfonique) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus et m = 0,
(XLVIII) ce qui conduit à l'obtention d'un mélange d'isomères de Δ2 et Δ3 céphèmes de formule (XLIX) :
où Rla, Rib, R2, R3, R4, Yi, U, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus,
c-3) on réalise ensuite une oxydation du mélange d'isomères Δ2/Δ3 de formule (XLIX) ce qui conduit aux céphalosporines oxydées de configuration Δ2 uniquement, de formule (L) : dans laquelle Rla/ Rlb/ R2, R3, R4, Y1, U, m, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus. Cette oxydation est suivie le cas échéant d'une hydrolyse acide de la fonction ester COOR4 pour la synthèse des molécules hybrides de formule (XXXVa) dans laquelle R4 = H et m = 1. Ces dernières peuvent ensuite être obtenues sous forme de sel par réaction avec un acide pharmacologiquement acceptable,
d-3) on réduit les composés de formule (L) pour obtenir les molécules hybrides aminoquinoléine-céphalosporine de formule (XXXVa) dans laquelle Rla, Rlb, R2, R3, R4, Y1, U, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus et p" = m = O. Dans le cas où R4 est un groupement protecteur, la déprotection peut être réalisée par hydrolyse acide. Cette étape est suivie le cas échéant d'une protonation avec un acide pharmacologiquement acceptable, pour obtenir le produit sous forme de sel.
L'étape b-3) est avantageusement réalisée selon les conditions décrites pour l'étape b-1) en présence d'un activateur de la fonction U (PyBOP ou le système dicyclohexylcarbodiimide/hydroxybenzotriazole par exemple).
L'étape c-3) est avantageusement réalisée dans un solvant halogène (dichlorométhane par exemple) à O0C par addition lente d'une solution de l'agent oxydant (par exemple l'acide 3-chloroperoxyben-zoïque). L'étape d-3) est avantageusement réalisée à basse température (-200C) dans un solvant amide (diméthylformamide par exemple) sous atmosphère inerte et en présence d'un réducteur tel que la trichlorophosphine.
Lorsqu'une étape de déprotection est nécessaire, elle est avantageusement réalisée dans un solvant halogène, sous atmosphère inerte, en présence d'un composé utilisé pour piéger le carbocation libéré (l'anisole par exemple). L'hydrolyse peut être effectuée par addition d'un acide (tel que l'acide trifluoroacétique) à 00C prolongée d'une agitation à température ambiante.
Dans un autre procédé, pour préparer des molécules hybrides renfermant comme résidu
A une céphalosporine de formule (VIIIa) et comme dérivé Q une aminoquinoléine de formule (XXXIIIb) : l'
a-4) on halogène une hydroxyquinoléine de formule (XLVIII) où Ri3, Ru3, n, n' et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente un ester carboxylique :
(χLViπ) pour obtenir une quinoléine halogénée de formule (XLIX) :
dans laquelle « hal » représente un atome d'halogène,
a'-4) on couple la quinoléine halogénée de formule (XLIX) où Rla/ Rn3, n, n' et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente un ester carboxylique avec une aminé de formule (L) où R2a et R2b sont tels que définis ci-dessus :
R-2b (L) ce qui conduit à l'obtention d'une aminoquinoléine de formule (LI) :
a"-4) on saponifie l'aminoquinoléine de formule (LI) dans laquelle Ri3, Rib, ri/ n' et p' sont tels que définis ci-dessus et (J représente un ester carboxylique pour obtenir aminoquinoléine de formule (LI) où U est un acide carboxylique,
b-4) on effectue le couplage du dérivé réactif d'aminoquinoléine de formule (LJ), en présence d'un activateur de la fonction U, avec une céphalosporine de formule (XLVIII), le cas échéant sous forme de sel d'addition avec un acide (tel que l'acide ^toluène sulfonique) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus et m = 0, ce qui conduit à l'obtention d'un mélange d'isomères de Δ2 et Δ3 céphèmes de formule (LII) :
où Rla, Rib, R2, R3, R4, Y1, U, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus,
c-4) on réalise ensuite une oxydation du mélange d'isomères Δ2/Δ3 de formule (LII) ce qui conduit aux céphalosporines oxydées de configuration Δ2 uniquement, de formule (LUI) :
dans laquelle Ri3, Ru3, R2, R3, R4, Yi, U, m, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus,
d-4) on réduit les composés de formule (LUI) pour obtenir les molécules hybrides aminoquinoléine-céphalosporine de formule (XXXVb) dans laquelle Rla, Rlb, R2, R3, R4, Yi, U, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus et p = p" = m ≈ 0. Dans le cas où R4 est un groupement protecteur, la déprotection peut être réalisée par hydrolyse acide. Cette étape est suivie le cas échéant d'une protonation avec un acide pharmacologiquement acceptable, pour obtenir le produit sous forme de sel.
L'étape a-4) est avantageusement réalisée avec un agent de chloration (tel que la trichlorooxyphosphine) à reflux. L'étape a'-4) est avantageusement réalisée à reflux dans un excès d'aminé de formule
(L).
L'étape a"-4) est avantageusement réalisée dans un mélange de solvant alcoolique
(éthanol par exemple) et d'une base minérale en solution aqueuse (tel q'une solution aqueuse de soude).
L'étape b-4) est avantageusement réalisée selon les conditions décrites pour l'étape b-1) en présence d'un activateur de la fonction U (PyBOP par exemple).
L'étape c-4) est avantageusement réalisée selon les conditions décrites pour l'étape c-3).
L'étape d-4) est avantageusement réalisée selon les conditions décrites pour l'étape d-3).
Dans un autre procédé, pour préparer des molécules hybrides aminoquinoléine- céphalosporine de formule (XXXVf) dans laquelle U représente une fonction thioéther :
a-5) on couple une 4-aminoquinoléine de formule (XLV) dans laquelle Ria, Rn3, R2, Yi, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente une fonction thiol avec un résidu céphalosporine de formule (LIV) dans laquelle R4, Y2, m et p" sont tels que définis ci- dessus, « hal » représente un atome d'halogène et le groupement protecteur de l'aminé est par exemple un groupement tert-butyloxycarbonyle :
ce qui conduit à l'obtention de céphalosporines de formule (LV)
dans laquelle Ri3, Rib, R2, R3, R4, Yi, Y2, U, m, n, n', p, p' et p" sont tels que définis ci- dessus et U représente une fonction thioéther, a'-5) on déprotège l'aminé par un traitement acide ce qui conduit à l'obtention des céphalosporines de formule (LVI) :
dans laquelle Rla, Rib, R2, R3, R4, Yi, Y2, U, m, n, n', p, p' et p" sont tels que définis ci- dessus,
a"-5) on couple la céphalosporine de formule (LVI) avec un acide 2-hétéroaryle-2- alkoxyimino acétique activé de formule (LVII) :
dans laquelle R et l'hétéroaryle HetAr sont tels que définis ci-dessus et le groupement activateur de l'acide est par exemple un groupement sulfanylbenzothiazole.
L'étape a-5) est avantageusement réalisée dans un solvant amide (tel que le diméthylformamide) à température ambiante, en présence d'une base (tel que la N,N- diisopropyléthylamine) et d'iodure de sodium. L'étape a'-5) est avantageusement réalisée en milieu acide (un mélange acide formique/acide chlorhydrique par exemple) à température ambiante.
L'étape a"-5) est avantageusement réalisée dans un solvant halogène (dichlorométhane par exemple) entre -100C et 25°C en présence d'une base (telle que la triéthylamine).
Lorsqu'une étape de déprotection est nécessaire, elle est avantageusement réalisée dans un solvant halogène, sous atmosphère inerte, en présence d'un composé utilisé pour piéger le carbocation libéré (l'anisole par exemple). L'hydrolyse peut être effectuée par addition d'un acide (tel que l'acide trifluoroacétique) à 0°C prolongée d'une agitation à température ambiante. Molécules hybrides aminoquinoléine-quinolone
Dans un autre procédé préféré, pour préparer des molécules hybrides aminoquinoléine-quinolone de formule (XXXVIa) dans laquelle p" = 0, U représentant une fonction aminé et Yi étant une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5 ou C6 contenant un radical aminé, on effectue le couplage d'une aminoquinoléine de formule (LIV) :
(LVIII) dans laquelle Ria, Rlb, R2, n et n' sont tels que définis ci-dessus et « hal » représente un atome d'halogène avec une quinolone de formule (LIX) :
dans laquelle R3, R4, R6, R7, Z et p' sont tels que définis ci-dessus. La réaction de couplage est avantageusement réalisée dans un solvant amide (diméthylformamide par exemple) en présence d'une base (le carbonate de potassium par exemple) et à une température de 1400C.
Molécules hybrides aminoquinoléine-nitroimidazole
Dans un autre procédé, pour la préparation des molécules hybrides aminoquinoléine-nitroimidazole de formule (XXXVII) dans laquelle p' = p" = 0, il est avantageux de coupler une aminoquinoléine de formule (LX) :
dans laquelle Rla, Rlb, R2, Yi, n, n' et p sont tels que définis ci-dessus et « hal » représente un atome d'halogène, avec le 2-méthyl-5-nitro-imidazole. La réaction de couplage est avantageusement réalisée dans un solvant amide (diméthylformamide par exemple) en présence d'une base (le carbonate de potassium ou la triéthylamine par exemple) et à une température comprise entre 70 à 14O0C.
De même, pour la préparation des molécules hybrides aminoquinoléine- nitroimidazole de formule (XXXVII) dans laquelle p = p' = p" = 1, Y2 étant une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5 ou C6 portant un substituant hydroxy et U représentant une fonction aminé, il est avantageux d'effectuer une réaction de couplage entre une aminoquinoléine de formule (XLV) dans laquelle Ria, Ru3, R2, Yi, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente une fonction aminé, avec un résidu nitroimidazole de formule (LXI) :
dans laquelle R3 et p" sont tels que définis ci-dessus et Y2 contient une fonction éther cyclique.
Cette réaction de couplage est avantageusement effectuée dans un solvant alcoolique (tel que l'éthanol) en présence d'une base (la triéthylamine par exemple) et à la température de reflux du solvant alcoolique.
Molécules hybrides aminoquinoléine-streptogramîne
Dans un autre procédé, pour la préparation des molécules hybrides aminoquinoléine-streptogramine de formule (XXXVIII) dans laquelle p = p' = p" = 1, U représentant une fonction thioéther et Y2 étant un méthylène, il est avantageux de coupler une aminoquinoléine de formule (XLV) dans laquelle Ria, Rit,, R2, Yi/ ri/ n', p et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente une fonction thiol, avec un résidu streptogramine de formule (LXII) : dans laquelle R43, R415 et R5, sont tels que définis ci-dessus.
Cette réaction de couplage est avantageusement effectuée dans un solvant organique (tel que l'acétone) et à basse température (-2O0C par exemple).
Molécules hybrides aminoquinoléine-diaminopyrimidine
II est avantageux de préparer des molécules hybrides renfermant comme dérivé Q une 4-aminoquinoléine de formule (XXXIIIa) et comme résidu A une diaminopyrimidine de formule (XXV) dans laquelle R5 est tel que défini ci-avant de la manière suivante : a) on couple une aminoquinoléine de formule (LX) dans laquelle Rla, Ru,, R2, Yi/ n, n' et p sont tels que définis ci-dessus et « hal » représente un atome d'halogène, avec un dérivé de formule (LXIII) où Y2, p' et p" sont tels que définis ci-dessus, Y2 contenant une fonction oxy sur un carbone terminal formant ainsi une fonction aldéhyde et U représentant une fonction alcool :
(UV - CY2) P- (LXIII) ce qui conduit à l'obtention d'une 4-aminoquinoléine de formule (LXIV) :
dans laquelle R13, Rn3, R2, Yi, n, n', p, p' et p" sont tels que définis ci-dessus et U représente une fonction éther, b) l'aminoquinoléine de formule (LXIV) contenant une fonction aldéhyde peut ensuite être condensée sur un dérivé nitrile de formule (LXV) dans laquelle R5 est tel que défini précédemment :
ce qui conduit à l'obtention d'un intermédiaire acrylonitrile de formule (LXVI) dans laquelle Rla, Rlb, R2, R5, Y1, n, n', p, p' et p" sont tels que définis ci-dessus et U représente une fonction éther :
L'intermédiaire acrylonitrile (LXVI) est obtenu sous la forme d'un mélange d'isomères Zet E1
c) la cyclisation du mélange d'isomères Zet £ de l'intermédiaire acrylonitrile (LXVI) avec la guanidine conduit aux molécules hybrides aminoquinoiéine-diaminopyrimidine de formule (XXXIX) dans laquelle p = p' = p" = 1 et U représente une fonction éther. L'étape a) est avantageusement réalisée dans un solvant amide (diméthylformamide par exemple) en présence d'une base (le carbonate de potassium) et à une température de
60°C.
L'étape b) est avantageusement réalisée dans un solvant organique (diméthylsulfoxyde par exemple) en présence d'une base (tel que le tertiobutylate de potassium) ajoutée par petites portions à basse température (100C par exemple) suivie d'une agitation à température ambiante.
L'étape c) est avantageusement réalisée en 2 temps :
- la guanidine est mise en présence d'une base (tel que le tertiobutylate de potassium) dans un solvant alcoolique (éthanol par exemple) à température ambiante. La suspension obtenue est avantageusement filtrée sur un support inerte (de la célite par exemple), - le filtrat est ensuite mis en contact avec le mélange d'isomères Z et £ de l'intermédiaire acrylonitrile (LXVI) dans un solvant alcoolique (éthanol par exemple) à température ambiante suivi d'un reflux de 7 h.
Molécules hybrides aminoquinoléine-macrolide
Dans un autre procédé, pour la préparation des molécules hybrides aminoquinoléine-macrolide de formule (XLa) dans laquelle p" = 0, U représentant une fonction oxyimine, il est avantageux de coupler une aminoquinoléine de formule (LVI) dans laquelle Ria, Rlb, Rn Yi, n, n' et p sont tels que définis ci-dessus et « hal » représente un atome d'halogène, avec un résidu macrolide de formule (LXVII) dans laquelle R3, R5, R7, R10 et p' sont tels que définis ci-dessus et U est une fonction oxime :
(LXVII)
Cette réaction de couplage est avantageusement effectuée dans un solvant amide (tel que le diméthylformamide) en présence d'une base (de la soude pilée par exemple) à température ambiante.
Molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide
Dans un autre procédé, pour la préparation des molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide de formule (XLIa) dans laquelle p = p' = p" = 1, U représentant une fonction éther, il est avantageux de procéder de la manière suivante : a-1) on couple une aminoquinoléine de formule (LXIV) dans laquelle Rla, Ru,, R2, Yi, n, n', p, p' et p" sont tels que définis ci-dessus, Y2 contenant une fonction oxy sur un carbone terminal formant ainsi une fonction aldéhyde, avec un résidu glycopeptide de formule (LXVIII) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus : (LXVIII)
La réaction de couplage a-1) est avantageusement effectuée en mettant en présence dans un premier temps le résidu glycopeptide avec une base (de la diisopropyléthylamine par exemple) dans un solvant amide (tel que le diméthylformamide ou le diméthylacétamide), à température ambiante suivie d'une agitation à 700C durant 2 h. Sur ce mélange est ensuite rajoutée une solution d'un réducteur (tel que le cyanoborohydrure de sodium) dans un solvant alcoolique (le méthanol par exemple) à 70°C. Le mélange est avantageusement laissé sous agitation 2 h 30 à 700C puis 20 h à température ambiante. De même, pour la préparation des molécules hybrides aminoquinoléine- glycopeptide de formule (XLIa) dans laquelle p' = p" = 0, il est avantageux de procéder de la manière suivante : b) on peut faire réagir un composé de formule (XLIII) dans laquelle Ria, Ru,, n et n' sont tels que définis ci-dessus et « hal » représente un atome d'halogène, avec un dérivé de formule (LXIX) où R2, Yi et p sont tels que définis ci-dessus :
ce qui conduit à l'obtention d'une 4-aminoquinoléine de formule (LXX) : dans laquelle Rla, Rib/ R2, Yi, n, n' et p sont tels que définis ci-dessus,
c) on hydrolyse l'acétal du composé de formule (LXX) en milieu acide, ce qui conduit aux 4-aminoquinoléines de formule (XLV) dans laquelle Ri3, Rib, R2, Yi, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus et U est une fonction aldéhyde,
a-2) on couple une 4-aminoquinoléine de formule (XLV) avec un résidu glycopeptide de formule (LXVIII) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. L'étape b) est avantageusement réalisée sans solvant à une température de 1100C.
L'hydrolyse acide c) est avantageusement réalisée dans une solution aqueuse d'acide acétique en présence d'acide trifluoroacétique à 7O0C.
La réaction de couplage a-2) est avantageusement réalisée dans les conditions décrites pour la réaction de couplage a-1).
Molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone
Dans un autre procédé, pour la préparation des molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIa) dans laquelle p = p' = p" = 1, U représentant une fonction carbamate, il est avantageux de coupler une aminoquinoléine de formule (XLV) dans laquelle Ria, Rib, R2, Yi, n, n', p et p' sont tels que définis ci- dessus et U représente une fonction aminé, avec un résidu oxazolidinone de formule (LXXI) :
dans laquelle R6, R7, Y2 et p" sont tels que définis ci-dessus. Cette réaction de couplage est avantageusement effectuée dans un solvant chloré (tel que le dichlorométhane) en présence de triphosgène et d'une base (de la triéthylamine par exemple), à température ambiante.
De même, pour la préparation des molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIb) dans laquelle p = p' = p" = 1, U représentant une fonction carbamate, il est avantageux de coupler un résidu oxazolidinone de formule (LXXI) dans laquelle R6,
R7, Y2 et p" sont tels que définis ci-dessus avec une 2-aminoquinoléine de formule
(LXXII) :
(LXXII) dans laquelle Rla, Rn3, R2, Yi, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente une fonction aminé. Cette réaction de couplage est avantageusement effectuée dans un solvant chloré (tel que le dichlorométhane) en présence de triphosgène et d'une base (de la triéthylamine par exemple), à température ambiante.
De même, pour la préparation des molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLJIa) dans laquelle p = p' = p" = 1, U représentant une fonction amide, il est avantageux de coupler une aminoquinoléine de formule (XLV) dans laquelle Ria, Ru3, R2,
Yi, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente une fonction carboxy, avec un résidu oxazolidinone de formule (LXXIII) :
(LXXIII) dans laquelle R6, R7, Y2 et p" sont tels que définis ci-dessus. Cette réaction de couplage est avantageusement effectuée dans un solvant amide (tel que le diméthylformamide) en présence d'un activateur de la fonction U (PyBOP par exemple) et d'une base (telle que la ΛAméthylmorpholine) à température ambiante.
Pour obtenir les molécules hybrides sous forme de sel d'addition d'acide, on procède à la protonation des azotes basiques en ajoutant un acide pharmacologiquement acceptable. A titre d'exemples de sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou avec les acides organiques (citrates, tartrates, fumarates, lactates). La réaction peut être réalisée avec 2 équivalents d'acide ajoutés à 00C.
Les composés de formule (I) peuvent également être transformés à l'état de sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. A titre d'exemples de sels pharmacologiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium), ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium ou les sels de bases azotées (triéthylamine, diisopropylamine, éthanolamine, procaïne, N-benzyI-2-phényléthylamine, tris(hydroxyméthyl)aminométhane, N,N'-dibenzyléthylènediamine). L'invention couvre également les prodrogues des molécules hybrides de formule
(I) qui sont hydrolysées in vivo libérant la molécule active. Ces prodrogues ont été préparées par les techniques conventionnelles connues de l'homme du métier.
Avantageusement, l'invention couvre l'utilisation d'un composé Q tel que défini précédemment pour fixer de manière covalente, par exemple par une liaison - (Yi)p - (U)p' - (Y2)p" - telle que définie précédemment, un résidu antibiotique A défini précédemment.
UTILISATIONS PHARMACEUTIQUES
Dans cette partie : l'invention couvre l'utilisation pharmaceutique d'un composé selon la présente invention tel que défini par la formule I. L'invention couvre aussi l'utilisation pharmaceutique des composés exclus 2) à 12). L'invention couvre également l'utilisation pharmaceutique des composés exclus 1) hormis pour la désinfection ou le traitement d'infections dues à Mycoplasma sp. L'invention couvre l'utilisation d'un composé tel que défini ci-dessus pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée notamment au traitement d'une infection bactérienne d'un animal, ou d'un être humain ou à un traitement de matériel médical contaminé par des bactéries, notamment d'une infection ou une contamination bactérienne due à Staphylococcus aureus, par exemple Staphylococcus aureus MSSA (sensible à la méthicilline), Staphylococcus aureus MRSA (résistant à la méthicilline), Staphylococcus aureus NorA (résistant aux quinolones par efflux), Staphylococcus aureus MsrA (résistant aux macrolides par efflux) ou Staphylococcus aureus VISA (ou GISA) (résistant à la vancomycine), Staphylococcus epidermidis par exemple Staphylococcus epidermidis MSCNS (coagulase négatif sensible à la méthicilline) ou Staphylococcus epidermidis MRCNS (coagulase négatif résistant à la méthicilline), Streptococcus pneumoniae, par exemple Streptococcus pneumoniae PSSP (sensible à la pénicilline) ou Streptococcus pneumoniae PRSP (résistant à la pénicilline), Streptococcus pneumoniae mefE (résistant aux macrolides par efflux), Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, par exemple Enterococcus faecalis VRE (va ncomyci ne-résistant), Haemophilus Influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Bacillus subtilis, Bacillus thuringiensis ou Bacteroides fragilis.
Les molécules hybrides de l'invention telles que définies dans cette partie peuvent être très avantageusement utilisées pour le traitement d'infections bactériennes dues aux germes sur lesquelles elles sont actives. Ainsi, les molécules hybrides de l'invention actives sur Streptococcus pneumoniae peuvent être très avantageusement utilisées pour le traitement d'infections telles que les pneumonies, méningites, otites, ou sinusites aiguës.
De même, les molécules hybrides de l'invention actives sur Staphylococcus aureus peuvent être utilisées pour le traitement d'infections telles que les infections de la peau et/ou des muqueuses, les infections nosocomiales, ou les ostéomyélites.
De même, les molécules hybrides de l'invention actives sur Staphylococcus epidermidis peuvent être utilisées pour le traitement d'infections telles que les infections nosocomiales et iatrogènes dues à cette bactérie.
Les infections nosocomiales, urinaires, cutanées, génitales, biliaires, dentaires, et otites-sinusites ou endocardites dues à Enterococcus faecalis peuvent être avantageusement traitées par les molécules hybrides actives sur cette bactérie.
De même, les molécules hybrides de l'invention actives sur Streptococcus pyogenes peuvent être utilisées pour le traitement d'infections telles que les angines bactériennes, autres affections ORL, les infections cutanées, la scarlatine, la érysipèle, l'impétigo ou la gangrène sous cutanée.
De même, les molécules hybrides de l'invention actives sur Haemophilus influenzae peuvent être utilisées pour le traitement d'affections ORL, des complications de la grippe ou de méningites.
De même, les molécules hybrides de l'invention actives sur Moraxella catarrhalis peuvent être utilisées pour le traitement d'affections ORL dues à cette bactérie.
Les infections dues à Escherichia coli telles que les infections urinaires, abdominales ou les diarrhées infantiles peuvent être avantageusement traitées par les molécules hybrides actives sur cette bactérie.
De même, les molécules hybrides de l'invention actives sur Bacillus sp. peuvent être utilisées pour le traitement d'intoxications alimentaires dues à cette bactérie. Les infections dues à Bacteroides fragilis telles que les bactériémies, abcès et les lésions, péritonites, endocardites ou infections des plaies peuvent être avantageusement traitées par les molécules hybrides actives sur cette bactérie.
L'invention vise donc également l'application de ces molécules hybrides de grand intérêt définies plus haut, pour élaborer des médicaments destinés à l'industrie agro¬ alimentaire et en médecine humaine et vétérinaire pour le traitement d'une infection bactérienne ou encore en tant que bactéricide pour les applications industrielles.
Notamment, il est avantageux de délivrer une quantité efficace du composé de la présente invention pour les traitements précités et cités ci-après. L'invention couvre encore une méthode de traitement thérapeutique d'un animal ou d'un être humain en ayant besoin, caractérisée en ce qu'elle comprend l'administration à celui-ci d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé hybride selon l'invention de formule (I) précitée.
Des modes de réalisation particuliers de ce traitement résultent clairement pour un homme de l'art de l'activité des antibiotiques concernés et de la description de l'invention prise dans son ensemble incluant les exemples qui en font partie intégrante. L'étude des propriétés pharmacologiques des molécules hybrides de formule (XXXIVa), (XXXIVc), (XXXVa), (XXXVb), (XXXVIa), (XXXVII), (XXXVIII), (XXXIX), (XLa), (XLIa) et (XLIIa) données en exemples a montré que ces molécules hybrides sont des agents antimicrobiens particulièrement intéressants, leur activité antibactérienne étant très importante et parfaitement inattendue pour un homme de l'art.
Molécules hybrides aminoquinoléine-β-lactame
Les molécules hybrides aminoquinoléine-β-lactame de formule (XXXIVa), (XXXIVc), (XXXVa) et (XXXVb) ont une très forte activité antibactérienne, en particulier sur les germes Gram+.
Par exemple la molécule hybride aminoquinoléine-pénicilline PA 1007 (exemple
1), appelée « péniciquine », présente une activité antibactérienne du même niveau que celle de la pénicilline G. Etant donné que PA 1007 est une prodrogue, ce résultat laisse présager d'une excellente activité in vivo après hydrolyse de la fonction ester par les enzymes de l'hôte.
Les molécules hybrides aminoquinoléine-céphalosporine, appelées
« céphaloquines », sont très actives in vitro sur Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae sensible à la pénicilline et Streptococcus pyogenes à des concentrations minimales inhibitrices (CMI) comprises entre 0,0015 et 0,78 μg/mL. Plus intéressante encore est l'activité de certaines d'entre elles sur deux souches de Streptococcus pneumoniae PRSP résistantes à la pénicilline (CIP 104471 et un isolât clinique) à des concentrations comprises entre 0,006 et 6,25 μg/mL pour la CMI et entre 0,025 et 12,5 μg/mL pour la CMB (concentration minimale bactéricide). La molécule la plus active (CMI : 0,006 μg/mL) s'est même révélée 8 fois plus efficace que la ceftriaxone (CMI : 0,05 μg/mL), testée sur les mêmes souches. La ceftriaxone est un des antibiotiques utilisé actuellement pour traiter les cas de pneumonie dus à des germes de 5. pneumoniae résistants à la pénicilline. Les molécules hybrides possédant une activité intéressante sur 5. pneumoniae PRSP (CMI de 0,006 à 0,39 μg/mL) se sont également révélées actives sur Haemophilus influenzae, autre germe responsable de la pneumonie, avec des CMI de 0,78 à 3,12 μg/mL (voir exemple 39, tableaux III et IV).
L'effet d'amplification de l'activité antibiotique des molécules hybrides est clairement mis en évidence par une étude d'activité des structures constitutives Q et A d'un exemple de molécule hybride aminoquinoléine-β-lactame comparée à une association 1/1 de ces sous-structures. Les résultats sont remarquables et exemplifient de façon parfaite cette amplification : seule la molécule hybride possède une activité antibactérienne intéressante. La liaison covalente entre les deux parties apporte donc un effet important et parfaitement inattendu pour l'homme de l'art (exemple 39, tableau V).
De plus, il a été montré qu'en présence de sérum humain, les molécules hybrides aminoquinoléine-céphalosporine telles que celles testées en exemple, restaient actives in vitro non seulement sur S. aureus mais également sur 5. pneumoniae PRSP. Dans les mêmes conditions la ceftriaxone perd totalement son activité antibactérienne en raison d'une forte liaison aux protéines du sérum bien connue de l'homme de l'art (exemple 39, tableau VI). En outre, une étude de stabilité en solution de ces molécules hybrides a montré qu'elles étaient stables non seulement à pH physiologique pH 7 en solution à 370C mais également en milieu acide pH 1 (équivalent au pH de l'estomac). A titre d'exemple, la Vi vie de la molécule la plus active sur 5. pneumoniae résistants à la pénicilline est de 15 h à pH 1 en solution à 37°C alors que la ceftriaxone est pratiquement totalement dégradée dans les mêmes conditions en moins de 6 h avec une Vi vie inférieure à 2 h (exemple 38, tableaux I et II).
Molécules hybrides aminoquinoléine-quinolone
La supériorité des molécules hybrides QA ne se limite pas à la famille des β- lactames. En effet, des exemples de molécules hybrides aminoquinoléine-quinolone de formule (XXXVIa) ont montré des résultats remarquables en terme d'activité antibactérienne et ce, que ce soit sur des souches sensibles ou sur des souches résistantes. Ainsi la « quinoloquine » PA 1126 (exemple 21) est très active sur des souches sensibles telles que S. aureus MSSA (sensible à la méou B. subtilis mais également sur des souches résistantes telles que 5. pneumoniae PRSP, E. faeca/fs VRE ou 5. aureus NorA. L'activité de PA 1126 sur cette dernière souche est particulièrement intéressante puisqu'il s'agit d'une souche résistante aux quinolones (CMI de la ciprofloxacine > 50 μg/mL). Avec une CMI de 0,18 μg/mL sur cette même souche, PA 1126 est 280 fois plus active que la sous-structure dont elle est issue (exemple 39, tableau VII).
Le spectre d'activité des fluoroquinolones est large, tel que celui de PA 1126. Ces antibiotiques, malgré leur tendance à favoriser les phénomènes de résistance sont indispensables dans les cas d'urgence ou les traitements pré et post opératoires. La quinoloquine PA 1127 (exemple 22) reste une molécule intéressante car elle présente un spectre d'activité étroit centré sur les bactéries Gram -.
Molécules hybrides aminoquinoléine-nitroimidazole
L'activité des molécules hybrides aminoquinoléine-nitroimidazole de formule (XXXVII), comme par exemple de la « nitroimidaquine » PA 1129 (exemple 23) () est du même niveau que celle de la molécule de référence dans la famille des nitroimidazoles : le métronidazole (exemple 39, tableau VIII).
Molécules hybrides aminoquinoléine-streptogramine
La famille des molécules hybrides aminoquinoléine-streptogramine de formule (XXXVIII) est intéressante au vu de son spectre d'activité étroit centré sur les bactéries Gram + sensibles ou résistantes. Ainsi l'activité de la molécule hybride aminoquinoléine- streptogramine PA 1182 (exemple 26), appelée d'un terme général « streptogramiquine » ou plus spécifiquement « pristinaquine », est de 4 à 8 fois meilleure sur des bactéries Gram + que celle de l'antibiotique A dont elle est composée (exemple 39, tableau IX).
Molécules hybrides aminoquinoléine-macrolide
Dans cette famille de molécules hybrides de formule (XLa) dites « macroliquines », exemplifiée par l'« érythromyquine » PA 1169 (exemple 30), l'adjonction d'une aminoquinoléine à un résidu antibiotique de la famille des macrolides conduit à un gain d'activité d'un facteur 8 sur Streptococcus pneumoniae PSSP. De plus, l'érythromyquine PA 1169 est active sur une souche de Streptococcus pneumoniae résistante aux macroiides par efflux (CMI de l'érithromycine : 5 μg/mL, CMI de PA 1169 : 1,25 μg/mL) (exemple 39, tableau X).
Molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptîde
L'apport de la liaison covalente entre une aminoquinoléine et un résidu antibiotique est des plus remarquables et inattendus sur les molécules hybrides aminoquinoléine- glycopeptide de formule (XLIa). En effet, sur toutes les souches testées (sensibles ou résistantes), l'activité antibactérienne des « vancomyquines » est bien supérieure à celle de leur sous-structure constitutive A : la vancomycine. Pour ces molécules hybrides, le gain d'activité apporté par la liaison covalente avec une aminoquinoléine va de 4 à 260 (exemple 39, tableau XI).
Molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidînone Les exemples de molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIa) démontrent une activité antibactérienne équivalente à celle du linézolide (la seule molécule de la classe sur le marché). Il est connu de l'homme de l'art que l'activité in vivo sera très influencée par les propriétés pharmacocinétiques qui pourraient être dans le cas des molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIa) meilleures que le produit de référence (exemple 39, tableau XII).
Toutes ces propriétés rendent aptes lesdits produits de l'invention, ainsi que leurs sels, hydrates, prodrogues et sels de prodrogues, à être utilisés comme médicament.
L'invention couvre des compositions, notamment par la mise à profit des propriétés de ces molécules hybrides pour l'élaboration de compositions pharmaceutiques.
La composition pharmaceutique comprend notamment, comme principe actif, au moins un composé AQ précédemment défini, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment une quantité efficace d'au moins une molécule hybride de formule (I) telle que définie ci-dessus, ainsi qu'un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Comme cela est connu de l'homme de l'art diverses formes d'excipients peuvent être utilisées adaptées au mode d'administration et dont certaines peuvent favoriser l'efficacité de la molécule active, par exemple en favorisant un profil de libération rendant cette molécule active globalement plus efficace pour le traitement prévu.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont ainsi administrables sous différentes formes, plus spécialement par exemple sous forme injectable, pulvérisable ou ingérable, par exemple par voie intramusculaire, intraveineuse, sous cutanée, intradermique, orale, topique, rectale, vaginale, ophtalmique, nasale, transdermique ou parentérale. La présente invention couvre notamment l'utilisation d'un composé selon la présente invention, pour la fabrication d'une composition, en particulier une composition pharmaceutique. On peut utiliser de manière avantageuse en quantité efficace les composés selon l'invention. Ces quantités sont généralement comprises entre 10 mg et 2 g de principe actif par jour.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention renfermant une quantité efficace d'au moins une molécule hybride de formule (I) telle que définie ci-dessus, peuvent également contenir d'autres substances pharmacologiquement actives. Notamment, dans les compositions pharmaceutiques de l'invention, on peut combiner une molécule hybride AQ de formule (I) avec un inhibiteur d'enzymes de résistance tels que les inhibiteurs de β-lactamases. A titre d'exemples d'inhibiteurs de β-lactamases peuvent être cités : l'acide clavulanique (acide 3-(2-hydroxyéthylidène)-7-oxo-4-oxa-l- azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique), le sulbactam sodique ([2S-(2 alpha,5 alpha)]- S^-diméthyl-^^y-trioxo-^-thia-l-azabicycloCS^/Ojheptane^-carboxylate de sodium 4,4 dioxyde) et le tazobactam sodique ([2S-(2 alpha,3,bêta,5 alpha)]-3-méthyl-4,4,7- trioxo-3-(l/f[l,2,3]-triazol-l-ylméthyl)-4λ6-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate de sodium). Les compositions de l'invention sont particulièrement appropriées pour le traitement d'une infection bactérienne chez l'homme ou l'animal ou pour la désinfection de matériels, notamment de matériels médicaux.
L'invention est maintenant illustrée par des exemples représentant les modes de réalisation actuellement préférés faisant partie de l'invention mais qui ne sauraient en aucune façon être utilisés pour en limiter la portée, l'invention étant pionnière dans le cadre de la création d'une nouvelle famille de composés actifs combinant de manière covalente au moins un antibiotique et au moins une aminoquinoléine.
Dans les exemples tous les pourcentages sont donnés en poids (sauf indication contraire), la température est en degrés Celsius, la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire. Les produits chimiques utilisés sont commerciaux notamment chez Aldrich ou Acros sauf indication contraire.
EXEMPLES Les exemples 1 à 4 ci-après exemplifient des préparations de molécules hybrides de la famille des quinoléines-pénicillines.
Exemple 1 : Préparation d'une quinoléine-pénicîlline, réf PA 1007
(2S, 5R, βRJ-δ^tl-Cy-Chloro-quinoiin^-yO-piperidine^-carbonyll-amino^S^-dimethyl-?- oxo-4-thia-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester.
1.1. l-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carboxylic acid. Un mélange de 4,7-dichloroquinoléine (17,4 g, 0,09 mol), d'acide isonipécotique
(23,8 g, 0,18 mol) et de phénol (46,3 g, 0,49 mol) est chauffé à 12O0C sous agitation magnétique durant 24 h. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 400 mL d'acétate d'éthyle, filtré sur fritte et le précipité est lavé à l'eau. Ce précipité est ensuite recristallisé par dissolution à chaud (1000C) dans 300 mL d'eau carbonatée à 10% (p/v) et précipitation à O0C par addition d'une solution aqueuse d'HCI 2 M jusqu'à pH 5. Le précipité formé est filtré puis lavé successivement à l'eau, acétone et éther diéthylique avant d'être séché sous vide. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (18,4 g, 72%). RMN 1H (300 MHz, CD3COOD) δ ppm : 2,11 (2H, dd, J = 10,6 Hz, J = 13,9 Hz), 2,27 (2H, d, J = 13,9 Hz), 2,92 (IH, m), 3,60 (2H, dd, J = 10,6 Hz, J = 13,4 Hz), 4,20 (2H, d, J = 13,4 Hz), 7,19 (IH, d, J = 7,0 Hz), 7,65 (IH, dd, J = 2,0 Hz, J = 9,2 Hz), 8,10 (IH, d, J = 9,2 Hz), 8,18 (IH, d, J = 2,0 Hz), 8,72 (IH, d, J = 7,0 Hz). SM (IS>0) m/z : 291,0 (M+H+). 1.2. (2S, 5R, 6R)-6-{[l-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino>-3,3- dimethyl-7-oxo-4-thia-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxyIic acid 2,2-dimethyl- propionyl-oxymethyl ester. 3,6 mL de N-méthylmorpholine (32,7 mmol) sont ajoutés à un mélange de « l-(7-chloro- quinolin-4-yl)-piperidine-4-carboxylic acid » (exemple 1.1) (3,0 g, 10,3 mmol) et de « 6- aminopenicillanic acid pivaloyloxymethyl ester tosylate sait » POM-APA-Ts (préparé selon la méthode décrite par R. -de-Vains et coll., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7033-7036) (5,2 g, 10,3 mmol) dans 75 mL de DMF. La suspension est laissée sous agitation magnétique 15 min avant l'addition de l'activateur PyBOP (5,4 g, 10,3 mmol). L'agitation magnétique est poursuivie 24 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 100 mL de dichlorométhane puis lavé successivement avec 100 mL d'eau carbonatée à 10% (p/v), 2 fois 100 mL d'eau et 100 mL d'eau saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 6OA CC 70-200 μm, éluant : acétate d'éthyle). Les fractions les plus propres en CCM révélée sous UV sont évaporées. PA 1007 est obtenu après recristallisation chloroforme/n-hexane sous la forme d'une poudre blanche (1,4 g, 23%). IR (KBr) cm"1 : (C=O) 1786, 1757, 1681. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ ppm : 1,22 (9H, s), 1,53 (3H, s), 1,65 (3H, s), 2,13 (4H, m), 2,43 (IH, m), 2,84 (2H, dd, J = 11,4 Hz, J ≈ 12,3 Hz), 3,60 (2H, d, J = 12,3 Hz), 4,44 (IH, s), 5,58 (IH, d, J = 4,0 Hz), 5,75 (IH, dd, J= 4,0 Hz, J = 8,7 Hz), 5,77 (IH, d, J = 5,7 Hz), 5,88 (IH, d, J = 5,7 Hz), 6,57 (IH, d, J = 8,7 Hz), 6,80 (IH, d, J = 5,1 Hz), 7,41 (IH, dd, J = 2,0 Hz, J = 9,0 Hz), 7,89 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,02 (IH, d, J = 2,0 Hz), 8,69 (IH, ά, J = 5,1 Hz). SM (IS>0) m/z : 603,2 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C29H35CIN4O6S-O^H2O : % théor. C 56,90, N 9,15 ; % expér. C 56,80, N 8,83.
Exemple 2 : Préparation d'une quinoléîne-pénicilline, réf PA 1008
(2S, 5R, 6R)-3,3-Dimethyl-7-oxo-6-[3-(quinolin-8-ylamino)-ρropionylamino]-4-thta-l-aza- bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester.
PA 1008 est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.2 à partir de 4,3 g de « 3-(quinolin-8-ylamino)-propionic acid » (19,9 mmol) (préparé selon la méthode décrite par Z. J. Beresnevicius et coll., Chem. Heterocycl. Comp. 2000, 36, 432-438), 10,0 g de POM-APA-Ts (19,9 mmol), 6,5 mL de IM-méthylmorpholine (59,1 mmol) et 10,3 g de PyBOP (19,9 mmol). PA 1008 est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 6OA CC 6-35 μm, éluant : n-hexa ne/acétate d'éthyle 55/45 v/v) et recristallisation éther diéthylique/n-hexane sous la forme d'une poudre jaune (2,3 g, 22%).
IR (KBr) cm"1 : (C=O) 1784, 1755, 1667. RMIM 1H (300 MHz, 298K, CDCI3) δ, ppm : 1,16 (9H, s), 1,37 (6H, s), 2,64 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,61 (2H, m), 4,34 (IH, s), 5,45 (IH, d, J = 4,2 Hz), 5,67 (IH, dd, J = 4,2 Hz, J= 8,7 Hz), 5,70 (IH, d, J= 5,4 Hz), 5,80 (IH, d, J = 5,4 Hz), 6,34 (IH, s large), 6,67 (IH, à, J = 7,5 Hz), 7,03 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (IH, d, J= 8,7 Hz), 7,30 (IH, dd, J= 4,2 Hz, J= 8,1 Hz), 7,32 (IH, dd, J= 7,5 Hz, J≈ 8,4 Hz), 7,99 (IH, dd, J= 1,5 Hz, J= 8,1 Hz) 8,66 (IH, dd, J = 1,5 Hz, J = 4,2 Hz). SM (IS>0) m/z : 529,2 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C26H32N4O6S : % théor. C 59,07, N 10,60 ; % expér. C 59,19, N 10,50.
Exemple 3 : Préparation d'une quinoléine-pénicilline, réf PA 1012
(2S, 5R, 6R)-6-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia- l-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester.
3.1. (7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-acetic acid, réf PA 1117. Ce composé est préparé par modification de la méthode décrite par E. O. Titus et coll. (J. Org. Chem. 1948, 13, 61). Un mélange de 4,7-dichloroquinoléine (30,0 g, 0,15 mol), glycine (25,0 g, 0,33 mol) et phénol (80,0 g, 0,85 mol) est chauffé à 12O0C sous agitation magnétique durant 24 h. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 1 L d'éther diéthylique et extrait avec 1 L d'eau carbonatée à 10% (p/v). La phase aqueuse est passée sur charbon Norit A à chaud (1000C), filtrée puis ramenée à pH 5 à 00C avec une solution aqueuse d'HCI 2 M. Le précipité formé est filtré et lavé successivement à l'eau, acétone et éther diéthylique avant d'être séché sous vide. PA 1117 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (27,0 g, 75%). RMN 1H (300 MHz, CF3COOD) δ ppm : 4,51 (2H, s), 6,72 (IH, d, J = 6,9 Hz), 7,68 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (IH, s), 8,10 (IH, d, J= 9,0 Hz), 8,30 (IH, d, J = 6,9 Hz).
3.2. (2S, 5R, 6R)-6-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-3,3-dimethyl-7-oxo- 4-thia-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester.
PA 1012 est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.2 à partir de 1,3 g de « (7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetic acid » (exemple 3.1) (5,6 mmol), 2,8 g de POM- APA-Ts (5,6 mmol), 1,8 mL de N-méthylmorpholine (16,4 mmol) et 2,9 g de PyBOP (5,6 mmol). PA 1012 est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 6OA CC 70-200 μm, éluant : acétate d'éthyle/chloroforme 8/2 v/v) et recristallisation chloroforme/n-hexane sous la forme d'une poudre blanche (0,3 g, 11%). IR (KBr) cm"1 : (C=O) 1784, 1759, 1669. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ ppm : 1,20 (9H, s), 1,39 (3H, s), 1,44 (3H, s), 4,04 (2H, s large), 4,39 (IH, s), 5,57 (IH, d, J = 4,2 Hz), 5,74 (IH, dd, J= 4,2 Hz, J= 9,0 Hz), 5,75 (IH, d, J = 5,4 Hz), 5,85 (IH, d, J = 5,4 Hz), 6,21 (IH, s large), 6,29 (IH, d, J = 6,0 Hz), 7,36 (IH, dd, J = 1,8 Hz, J = 9,0 Hz), 7,53 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,95 (IH, d, J = 1,8 Hz), 8,51 (IH, d, J = 6,0 Hz). SM (IS>0) m/z : 549,2 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C25H29CIN4O6S-I^H2O : % théor. C 52,12, N 9,72 ; % expér. C 52,41, N 9,39.
Exemple 4 : Préparation d'une quinoléine-pénicilline, réf PA 1013
(2S, 5R, 6R)-6-[3-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester.
4.1. 3-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-propionic acid.
Ce composé est préparé par modification de la méthode décrite par W. J. Humphlett et coll. (J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 61), selon la procédure décrite dans l'exemple 3.2 et à partir de 25,1 g de 4,7-dichloroquinoléine (0,13 mol), 23,6 g de β-alanine (0,26 mol) et 66,5 g de phénol (0,71 mol). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (19,5 g, 62%).
RMN 1H (300 MHz, CF3COOD) δ ppm : 2,90 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,86 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,73 (IH, d, J = 7,2 Hz), 7,53 (IH, dd, J = 1,5 Hz, J = 9,0 Hz), 7,72 (IH, d, J = 1,5 Hz), 7,96 (IH, d, J= 9,0 Hz), 8,14 (IH, d, J = 7,2 Hz).
4.2. (2S, 5R, 6R)-6-[3-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester.
PA 1013 est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.2 à partir de 2,2 g de « 3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionic acid » (exemple 4.1) (8,0 mmol), 4,1 g de POM-APA-Ts (8,0 mmol), 2,6 mL de N-méthylmorpholine (23,6 mmol) et 4,1 g de PyBOP (8,0 mmol). PA 1013 est obtenu après plusieurs recristallisations chloroforme/n-hexane sous la forme d'une poudre blanche (1,2 g, 27%).
IR (KBr) cm"1 : (C=O) 1787, 1760, 1662. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ ppm : 1,23 (9H, s), 1,48 (3H, s), 1,53 (3H, s), 2,73 (2H, m), 3,69 (2H, m), 4,42 (IH, s), 5,55 (IH, d, J = 4,2 Hz), 5,71 (IH, dd, J = 4,2 Hz, J = 8,7 Hz), 5,77 (IH, d, J = 5,7 Hz), 5,87 (IH, d, J = 5,7 Hz), 6,37 (IH, d, J = 5,4 Hz), 6,75 (IH, s large), 7,37 (IH, dd, J = 1,8 Hz, J = 9,0 Hz), 7,76 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,93 (IH, d, J = 1,8 Hz), 8,46 (IH, d, J = 5,4 Hz). SM (IS>0) m/z : 563,3 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C26H31ClN4O6S-O^H2O : % théor. C 54,58, N 9,79 ; % expér. C 54,41, N 9,84.
Les exemples 5 à 19 exemplifient des préparations de molécules hybrides de la famille des aminoquinoléines-céphalosporines. Exemple 5 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1046
(6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia- l-aza-bicydo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
5.1. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)- acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester et (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo- 5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester : Δ2/Δ3.
A une suspension du « (7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetic acid » (exemple 3.1, PA 1117) (2,9 g, 10,0 mmol) dans 80 ml_ de DMF sont ajoutés successivement le 1- hydroxybenzotriazole HOBT (1,4 g, 10,4 mmol) et la N,N'-dicyclohexylcarbodiimide DCC (2,1 g, 10,4 mmol). Le mélange est laissé sous agitation magnétique 30 min avant l'addition de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2- ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester />toluene sulfonic acid » (préparé selon la procédure décrite par R. G. Micetichet coll., Synthesis 1985, 6-7, 693-695) (6,1 g, 10,0 mmol) suivie de triéthylamine (2,7 mL, 20,0 mmol). L'agitation magnétique est poursuivie 24 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 400 mL d'acétate d'éthyle puis filtré. Le filtrat est lavé successivement avec 400 mL d'eau carbonatée à 10% (p/v), 2 fois 400 mL d'eau et 400 mL d'eau saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 6OA CC 6-35 μm, éluant : dichlorométhane/éthanol 90/10 v/v). Les fractions les plus propres en CCM révélée sous UV sont évaporées. Le produit de couplage est obtenu sous la forme d'une poudre orangée (3,2 g, 48%) en mélange Δ2/Δ337/63, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
5.2. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-5,8- dioxo-5λ4-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester. A une solution à 00C du mélange Δ2/Δ3 de l'exemple 5.1 (5,1 g, 7,8 mmol) dans 200 mL de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte, sur une période de 3 h, une solution d'acide 3-chloroperoxybenzoïque (2,6 g, 15,1 mmol) dans 250 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est ensuite lavé avec un mélange de 400 mL d'eau carbonatée à 5% (p/v) et 250 mL d'une solution aqueuse de sulfite de sodium à 6% (p/v). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. La poudre obtenue est lavée à l'acétate d'éthyle sous agitation magnétique 30 min, filtrée, lavée à l'éther diéthylique et séchée sous vide. Le produit d'oxydation est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (4,0 g, 76%). IR (KBr) cm"1 : (C=O) 1788, 1738, 1663. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 1,95 (3H, s), 3,60 (IH, d, J = 18,9 Hz), 3,93 (IH, à, J = 18,9 Hz), 4,11 (2H, m), 4,58 (IH, d, J = 13,2 Hz), 4,95 (IH, d, J = 4,5 Hz), 5,02 (IH, d, J = 13,2 Hz), 6,03 (IH, dd, J = 4,5 Hz, J = 8,1 Hz), 6,39 (IH, d, J = 5,4 Hz), 6,94 (IH, s), 7,28-7,52 (HH, m), 7,83 (2H, s large), 8,23 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,34 (IH, d, J = 8,1 Hz), 8,44 (IH, d, J = 5,4 Hz). SM (IS>0) m/z : 673,1 (M+H+).
5.3. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-
5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
A une solution à -2O0C sous argon de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro- quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo-5λ4-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2- carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 5.2) (3,8 g, 5,6 mmol) dans 40 mL de DMF sec est ajouté goutte à goutte 1,1 mL de trichlorophosphine (12,6 mmol). La réaction est laissée sous agitation magnétique 1 h à -20°C. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 150 mL de dichlorométhane puis lavé successivement avec 2 fois 150 mL d'eau et 150 mL d'eau saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le produit est obtenu après recristallisation dichlorométhane/éther diéthylique sous la forme d'une poudre beige (1,7 g, 46%).
IR (KBr) cm"1 : (C=O) 1785, 1735, 1689. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 1,96 (3H, s), 3,56 (IH, d, J= 18,3 Hz), 3,69 (IH, d, 7= 18,3 Hz), 4,37 (2H, m), 4,64 (IH, d, J= 13,2 Hz), 4,86 (IH, d, J = 13,2 Hz), 5,16 (IH, d, J = 5,1 Hz), 5,83 (IH, dd, J = 5,1 Hz, J = 8,4 Hz), 6,71 (IH, d, J= 7,2 Hz), 6,93 (IH, s), 7,27-7,49 (10H, m), 7,82 (IH, dd, J= 1,8 Hz, J = 9,0 Hz), 8,08 (IH, d, J = 1,8 Hz), 8,57 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,61 (IH, d, J = 7,2 Hz), 9,38 (IH, d, J= 8,4 Hz), 9,74 (IH, s large). SM (IS>0) m/z : 657,2 (M+H+). 5.4. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo- 5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
A une solution à O0C sous argon de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin- 4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (1,3 g, 1,9 mmol) (exemple 5.3) dans 15 mL de dichlorométhane sec est ajouté 0,8 mL d'anisole (7,5 mmol) suivi de 1,4 mL d'acide trifluoroacétique injecté goutte à goutte (19,0 mmol). La réaction est laissée sous agitation magnétique 1 h 30 à température ambiante. Le produit sous forme de sel de triflate est précipité par addition d'éther diéthylique et filtré. La poudre obtenue est lavée à l'eau, éthanol, éther diéthylique avant d'être séchée sous vide. PA 1046 est obtenu sous la forme d'une poudre beige clair (0,5 g, 54%).
IR (KBr) cm"1 : (C=O) 1760, 1664. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ ppm : 2,01 (3H, s), 3,22 (IH, d, J = 17,6 Hz), 3,47 (IH, d, J = 17,6 Hz), 4,05 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,76 (IH, d, J = 12,0 Hz), 4,97 (IH, d, J = 4,8 Hz), 4,99 (IH, d, J = 12,0 Hz), 5,51 (IH, dd, J= 4,8 Hz, J = 8,4 Hz), 6,33 (IH, d, J = 5,6 Hz), 7,49 (IH, dd, J = 2,4 Hz, J = 9,2 Hz), 7,80 (IH, d, J = 6,0 Hz), 7,82 (IH, d, J = 2,4 Hz), 8,25 (IH, d, J = 9,2 Hz), 8,40 (IH, d, J = 5,6 Hz), 9,11 (IH, d, J = 8,4 Hz). SM (IS>0) m/z : 491,2 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C2IH19CIN4O6S^H2O : % théor. C 47,86, N 10,63 ; % expér. C 47,96, N 10,36.
Exemple 6 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1089
(6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia- l-aza-bicydo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochloride.
A une solution à O0C de PA 1046 (exemple 5.4) (0,5 g, 1,0 mmol) dans 40 mL d'un mélange chloroforme/éthanol 1/1 v/v, est ajouté goutte à goutte 0,8 mL d'une solution d'HCI 5 M dans le 2-propanol (4,0 mmol). Au bout de 30 min d'agitation magnétique à O0C, le produit est précipité à l'éther diéthylique. Le précipité est filtré, lavé à l'éthanol froid puis à l'éther diéthylique et séché sous vide. PA 1089 est obtenu sous la forme d'une poudre beige clair (0,4 g, 76%). RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 2,03 (3H, s), 3,50 (IH, d, J = 18,3 Hz), 3,65 (IH, d, J = 18,3 Hz), 4,36 (2H, m), 4,70 (IH, d, 7= 12,9 Hz), 5,00 (IH, d, J = 12,9 Hz), 5,12 (IH, d, J = 4,8 Hz), 5,74 (IH, dd, J = 4,8 Hz, J = 7,8 Hz), 6,71 (IH, d, J= 6,6 Hz), 7,81 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,02 (IH, s), 8,52 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,60 (IH, d, J = 6,6 Hz), 9,33 (IH, d, J = 7,8 Hz), 9,58 (IH, s large) 13,80 (IH, s large). Analyse élémentaire : pour C21H19CIN4O6S-HCI-I^H2O : % théor. C 45,49, N 10,11 ; % expér. C 45,43, N 10,05.
Exemple 7 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1088
(6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo-5λ4- thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochloride.
A une solution à 0°C sous argon de « (6R, 7R)-3-acetoxyméthyl-7-[2-(7-chloro-quinolin- 4-ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo-5λ4-thia-l-aza-bicyclo [4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 5.2) (1,8 g, 2,7 mmol) dans 20 ml_ de dichlorométhane sec est ajouté 1,2 mL d'anisole (10,7 mmol) suivi de 2,0 mL d'acide trifluoroacétique injecté goutte à goutte (27,0 mmol). La réaction est laissée sous agitation magnétique 1 h 30 à température ambiante. Le produit sous forme de sel de triflate est précipité par addition d'éther diéthylique, filtré et lavé au dichlorométhane. La poudre obtenue est mise en suspension dans 20 mL d'un mélange chloroforme/éthanol 1/1 v/v et refroidie à 00C. A cette suspension est ajoutée successivement 1,4 mL d'une solution 2 M de NH3 dans le 2-propanol (2,7 mmol) laissé sous agitation 15 min puis 1,1 mL d'une solution d'HCI 5 N dans le 2-propanol (4,0 mmol) laissé sous agitation 30 min. Le produit est alors précipité à l'éther diéthylique. Le précipité est filtré, lavé au chloroforme, à l'éthanol puis à l'éther diéthylique et séché sous vide. PA 1088 est obtenu sous la forme d'une poudre légèrement jaune (0,5 g, 24%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ ppm : 2,03 (3H, s), 3,62 (IH, d, J= 18,4 Hz), 3,89 (IH, d, J = 18,4 Hz), 4,41 (2H, m), 4,61 (IH, d, J = 12,9 Hz), 4,92 (IH, d, J = 4,0 Hz), 5,20 (IH, ό, J = 12,9 Hz), 5,89 (IH, dd, J = 4,0 Hz, J = 8,2 Hz), 6,73 (IH, à, J = 6,5 Hz), 7,79 (IH, à, J = 9,0 Hz), 8,08 (IH, s), 8,55 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,60 (IH, d, J = 6,5 Hz), 8,65 (IH, d, J = 8,2 Hz), 9,56 (IH, s large), 13,76 (s large). SM (IS>0) m/z : 507,2 (M-CI)+. Analyse élémentaire : pour : % théor. C 43,53, IM 9,67 ; % expér. C 43,51, N 9,59.
Exemple 8 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1092
(6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo-5λ4- thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
Une suspension de PA 1088 (exemple 7) (0,5 g, 0,8 mmol) est déprotonée sous agitation magnétique 30 min dans 40 mL d'eau à température ambiante. Le produit est filtré, lavé à l'éthanol puis à l'éther diéthylique et séché sous vide. PA 1092 est obtenu sous la forme d'une poudre légèrement jaune (0,2 g, 31%).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) δ ppm : 2,00 (3H, s), 3,55 (IH, d, J = 18,2 Hz), 3,85 (IH, d, J = 18,2 Hz), 4,20 (2H, m), 4,57 (IH, d, J = 12,5 Hz), 4,88 (IH, s large), 5,18 (IH, d, J = 12,5 Hz), 5,89 (IH, s large), 6,51 (IH, s large), 7,60 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,88 (IH, s), 8,29-8,50 (4H, m). Analyse élémentaire : pour C2IHi9CIN4O7S -3,5H2O : % théor. C 44,25, N 9,83 ; % expér. C 44,21, N 9,57.
Exemple 9 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1037
(6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-prapionylamino]-8-oxo-5- thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
9.1. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)- propionyl-amino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester et (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionyl-amino]-8- oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester : Δ2/Δ3. Le produit de couplage est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 5.1 à partir de 5,7 g de « 3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionic acid » (exemple 4.1) (19,8 mmol), 2,8 g de HOBT (20,7 mmol), 4,3 g de DCC (20,7 mmol), 8,7 g de « (6R, 7R)-3- acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester /7-toluene sulfonic acid » (19,8 mmol) et 2,8 ml_ de triéthylamine (19,8 mmol). Le produit de couplage est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 6OA CC 70-200 μm, éluant : acétate d'éthyle/éthanol 90/10 v/v pour sortir les impuretés puis acétate d'éthyle/éthanol/triéthylamine 90/5/5 v/v/v) sous la forme d'une poudre orangée (6,1 g, 46%) en mélange Δ2/Δ3 20/80, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
9.2. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-5,8- dioxo-5λ4-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
La réaction d'oxydation est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.2 à partir de 6,4 g du mélange Δ2/Δ3 de l'exemple 9.1 (9,5 mmol) et 3,3 g d'acide 3- chloroperoxybenzoïque (19,0 mmol). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (4,9 g, 75%).
IR (KBr) cm"1 : (C=O) 1788, 1733, 1647. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ ppm : 1,98 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,53 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,65 (IH, d, J = 18,7 Hz), 3,96 (IH, d, J = 18,7 Hz), 4,62 (IH, d, J = 13,4 Hz), 4,97 (IH, d, J = 4,8 Hz), 5,08 (IH, d, J = 13,4 Hz), 5,98 (IH, dd, J = 4,8 Hz, J = 8,2 Hz), 6,55 (IH, d, J = 5,5 Hz), 6,96 (IH, s), 7,26- 7,46 (9H, m), 7,47 (IH, dd, J = 2,2 Hz, J = 9,0 Hz), 7,53 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,80 (IH, ά, J = 2,2 Hz), 8,25 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,43 (IH, d, J = 5,5 Hz), 8,50 (IH, d, J = 8,2 Hz). SM (IS>0) m/z : 687,3 (M+H+).
9.3. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-8- oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester. La réaction de réduction est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.3 à partir de 5,6 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)- propionyl-amino]-5,8-dioxo-5λ4-thia-l-aza-bicydo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 9.2) (8,2 mmol) et 1,6 mL de trichlorophosphine (18,3 mmol). Le produit est obtenu après recristallisation dichlorométhane/éther diéthylique sous la forme d'une poudre beige (5,0 g, 91%).
IR (KBr) cm"1 : (C=O) 1783, 1738, 1679. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ ppm : 1,96 (3H, s), 2,72 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,48 (IH, d, J = 18,3 Hz), 3,64 (IH, d, J = 18,3 Hz), 3,78 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,62 (IH, d, J = 13,0 Hz), 4,85 (IH, d, 7= 13,0 Hz), 5,15 (IH, d, J= 4,9
Hz), 5,81 (IH, dd, J = 4,9 Hz, J = 8,3 Hz), 6,92 (IH, d, J = 7,2 Hz), 6,92 (IH, s), 7,29-
7,49 (10H, m), 7,79 (IH, dd, J= 2,1 Hz, J= 9,1 Hz), 8,07 (IH, d, J= 2,1 Hz), 8,58 (IH, d, J = 7,2 Hz), 8,62 (IH, d, J = 9,1 Hz), 9,10 (IH, d, J = 8,3 Hz), 9,54 (IH, t, J = 6,8 Hz). SM (IS>0) m/z : 671,2 (M+H+).
9.4. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-8- oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
La réaction de déprotection est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.4 à partir de 3,0 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-y!amino)- propionyl-amino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo [4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 9.3) (4,5 mmol), 2,0 mL d'anisole (18,4 mmol) et 3,3 mL d'acide trifluoroacétique (45,0 mmol). PA 1037 est obtenu sous la forme d'une poudre écrue après recristallisation par dissolution dans de l'eau bicarbonatée à 5% (p/v) et précipitation à 00C avec une solution aqueuse d'HCI 2 M jusqu'à pH 6 (0,6 g, 27%).
IR (KBr) cm'1 : (C=O) 1773, 1753, 1653. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ ppm : 2,02 (3H, s), 2,68 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,39 (IH, d, J = 18,0 Hz), 3,58 (IH, û, J = 18,0 Hz), 3,71 (2H, m), 4,68 (IH, d, J = 12,7 Hz), 5,00 (IH, d, J = 12,7 Hz), 5,07 (IH, d, J = 4,9 Hz), 5,70 (IH, dd, J= 4,9 Hz, J = 8,2 Hz), 6,83 (IH, d, J = 6,8 Hz), 7,71 (IH, dd, J = 2,1 Hz, J = 9,1 Hz), 7,96 (IH, d, J= 2,1 Hz), 8,46 (IH, d, J= 9,1 Hz), 8,54 (IH, d, J= 6,8 Hz), 8,94 (IH, s large), 9,06 (IH, d, J = 8,2 Hz). SM (IS>0) m/z : 505,0 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C22H2ICIN4O6S-SH2O : % théor. C 47,27, N 10,02 ; % expér. C 47,34, N 9,93
Exemple 10 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1063
(6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-5,8-dioxo- 5λ4-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
PA 1063 est obtenu par déprotection du « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro- quinolin-4-ylamino)-propionyl-amino]-5,8-dioxo-5λ4-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2- carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 9.2) (1,1 g, 1,6 mmol) selon la procédure décrite dans l'exemple 5.4 avec 0,7 ml_ d'anisole (6,2 mmol) et 1,2 ml_ d'acide trifluoroacétique (15,5 mmol). PA 1063 est obtenu sous la forme d'une poudre écrue (0,6 g, 27%).
IR (KBr) cm"1 : (C=O) 1774, 1732, 1647. RMN 1H (250 MHz, DMSO) δ ppm : 2,01 (3H, s), 2,71 (2H, s large), 3,55 (IH, d, J = 18,6 Hz), 3,59 (2H, s large), 3,78 (IH, ά, J = 18,6 Hz), 4,59 (IH, d, J = 12,9 Hz), 4,85 (IH, s large), 5,21 (IH, d, J = 12,9 Hz), 5,79 (IH, s large), 6,67 (IH, s large), 7,58 (IH, d, J= 9,0 Hz), 7,87 (IH, s), 8,11 (IH, s large), 8,33- 8,46 (3H, m). SM (IS>0) m/z : 521,1 (M+H+).
Exemple 11 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1082
(6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-5,8-dioxo- 5λ4-thia-l-aza-bicydo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochloride.
PA 1082 est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 6 à partir de 0,7 g de PA 1063 (exemple 10) (1,4 mmol) et 0,5 mL d'une solution d'HCI 5 M dans le 2-propanol (4,0 mmol). PA 1082 est obtenu sous la forme d'une poudre écrue (0,4 g, 55%). RMN 1H (250 MHz, DMSO) δ ppm : 2,02 (3H, s), 2,76 (2H, m) 3,60 (IH, d, J = 18,6 Hz), 3,76 (2H, m), 3,85 (IH, d, J = 18,6 Hz), 4,58 (IH, d, J = 13,1 Hz), 4,89 (IH, d, J = 4,2 Hz), 5,20 (IH, d, J = 13,1 Hz), 5,83 (IH, dd, J = 4,2 Hz, J = 7,7 Hz), 6,91 (IH, d, J = 7,1 Hz), 7,80 (IH, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (IH, s), 8,55 (3H, m), 9,43 (IH, s large), 14,04 (s large). SM (IS>0) m/z : 521,1 (M-CI)+. Analyse élémentaire : pour C22H21CIN4O7S-HCI-I7SH2O-ClEt2O i 0ZO tIIeOr. C 44,77, N 9,32 ; % expér. C 44,83, N 9,25.
Exemple 12 : Préparation de aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1053
(6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-butyrylamino]-8-oxo-5-thia- l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
12.1. 4-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-butyric acid.
Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.1 à partir de 30,0 g de 4,7-dichloroquinoléine (0,15 mol), 32,8 g d'acide 4-aminobutyrique (0,32 mol) et 77,0 g de phénol (0,82 mol). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (32,7 g, 82%).
RMN 1H (300 MHz, CF3COOD) δ ppm : 2,23 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,71 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,71 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,81 (IH, d, J = 7,5 Hz), 7,64 (IH, dd, J = 1,8 Hz, J = 9,0 Hz), 7,82 (IH, à, J= 1,8 Hz), 8,08 (IH, d, J= 9,0 Hz), 8,22 (IH, d, 7= 7,5 Hz).
12.2. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin~4-ylamino)- butyrylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester et (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-butyrylamino]-8- oxo-5-thia-l-aza-bicyclo [4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester : Δ2/Δ3. Le produit de couplage est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 5.1 à partir de 7,8 g de « 4-(7-chloro-quinolin-4-yl)-butyric acid » (exemple 12.1) (24,5 mmol), 3,5 g de HOBT (25,7 mmol), 5,3 g de DCC (25,7 mmol), 15,1 g de « (6R, 7R)-3- acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester p-toluene sulfonic acid » (24,5 mmol) et 6,9 mL de triéthylamine (49,5 mmol). Le produit de couplage est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 6OA CC 70-200 μm, éluant : acétate d'éthyle/éthanol/triéthylamine 90/9/1 v/v/v) sous la forme d'une poudre orangée (3,3 g, 20%) en mélange Δ2/Δ3 22/78, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
12.3. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-butyrylamino]-5,8- dioxo-5λ4-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
La réaction d'oxydation est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.2 à partir de 3,3 g du mélange Δ2/Δ3 de l'exemple 12.2 (4,8 mmol) et 1,7 g d'acide 3- chloroperoxybenzoïque (9,6 mmol). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre jaune orangé (2,5 g, 74%). IR (KBr) cm'1 : (C=O) 1791, 1735, 1655. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 1,92 (2H, quint, J = 7,2 Hz), 2,01 (3H, s), 2,43 (2H7 t, J = 7,2 Hz), 3,33 (2H, m), 3,65 (IH, d, J = 18,9 Hz), 3,96 (IH, d, J = 18,9 Hz), 4,61 (IH, ά, J = 13,2 Hz), 4,96 (IH, d, J = 4,2 Hz),
5.07 (IH, U1 J = 13,2 Hz), 5,95 (IH, dd, J = 4,2 Hz, J = 7,8 Hz), 6,57 (IH, d, J ≈ 5,7 Hz), 6,95 (IH, s), 7,27-7,54 (HH, m), 7,66 (IH, s large), 7,80 (IH, d, J = 2,1 Hz), 8,30 (IH, d, 7 = 9,0 Hz), 8,32 (IH, d, J = 7,8 Hz), 8,43 (IH, d, J = 5,7 Hz). SM (IS>0) m/z : 701,3 (M+H+).
12.4. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-butyrylamino]-8- oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester. La réaction de réduction est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.3 à partir de 2,9 g de « (6R, 7R)-3-acetoxyrnethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)- butyrylamino]-5,8-dioxo-5λ4-thia-l-aza-bicyclo [4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 12.3) (4,1 mmol) et 0,8 mL de trichlorophosphine (9,1 mmol). Le produit est obtenu après recristallisation dichlorométhane/éther diéthylique sous la forme d'une poudre beige (2,5 g, 89%).
IR (KBr) cm"1 : (C=O) 1784, 1730, 1661. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 1,92 (2H, quint, J = 7,2 Hz), 1,96 (3H, s), 2,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,53 (2H, m), 3,53 (IH, d, J = 18,6 Hz), 3,67 (IH, d, J= 18,6 Hz), 4,62 (IH, d, J= 12,9 Hz), 4,86 (IH, d, J= 12,9 Hz), 5,16 (IH, d, J = 4,8 Hz), 5,79 (IH, dd, 7 = 4,8 Hz, J = 8,1 Hz), 6,91 (IH, d, J = 6,9 Hz), 6,92 (IH, s), 7,28-7,49 (10H, m), 7,78 (IH, dd, J = 1,8 Hz, J = 9,0 Hz), 8,04 (IH, à, J =
1.8 Hz), 8,56 (IH, d, 7= 6,9 Hz), 8,63 (IH, d, 7= 9,0 Hz), 8,97 (IH, d, J= 8,1 Hz), 9,56 (IH, s large). SM (IS>0) m/z : 685,2 (M+H+). 12.5. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-butyrylamino]-8- oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
La réaction de déprotection est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.4 à partir de 0,8 g de « (6R, 7R)-3-aœtoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)- butyrylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 12.4) (1,2 mmol), 0,5 mL d'anisole (4,8 mmol) et 0,9 mL d'acide trifluoroacétique (12,1 mmol). PA 1053 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche après recristallisation par dissolution dans de l'eau bicarbonatée à 5% (p/v) et précipitation à 00C avec une solution aqueuse d'HCI 2 M jusqu'à pH 6 (0,3 g, 35%). IR (KBr) cm"1 : (C=O) 1769, 1737, 1653. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 1,91 (2H, m), 2,02 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,41 (2H, m), 3,44 (IH, d, J = 18,3 Hz), 3,61 (IH, d, J= 18,3 Hz), 4,69 (IH, d, J= 12,9 Hz), 5,00 (IH, d, J = 12,9 Hz), 5,09 (IH, d, J = 4,8 Hz), 5,68 (IH, dd, J = 4,8 Hz, J = 8,1 Hz), 6,73 (IH, d, J = 6,0 Hz), 7,64 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (IH, s), 8,41 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,52 (2H, m large), 8,90 (IH, d, J= 6,0 Hz). SM (IS>0) m/z : 519,2 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C23H23CIN4O6S^H2O : % théor. C 49,77, N 10,10 ; % expér. C 49,79, N 9,74.
Exemple 13 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1054
(6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-{[l-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-8- oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
13.1. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-{[l-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine- 4-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester et (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-{[l-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4- carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester : Δ2/Δ3. 2,1 mL de N-méthylmorpholine (19,4 mmol) sont ajoutés à un mélange de « l-(7-chloro- quinolin-4-y!)-piperidine-4-carboxylic acid » (exemple 1.1) (1,2 g, 3,9 mmol) et de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-l-aza-bicydo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester /τ-toluene sulfonic acid » (2,4 g, 3,9 mmol) dans 40 mL de DMF. La suspension est laissée sous agitation magnétique 15 min avant l'addition de l'activateur PyBOP (2,0 g, 3,9 mmol). L'agitation magnétique est poursuivie 24 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 50 mL de dichlorométhane puis lavé successivement avec 50 mL d'eau carbonatée à 5% (p/v), 2 fois 50 mL d'eau et 50 mL d'eau saturée en IMaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le produit de couplage est obtenu sous la forme d'une poudre orangée (2,5 g, 90%) en mélange Δ2/Δ332/68, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
13.2. (6R, 7R)-3-Aœtoxymethyl-7-{[l-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]- amino>-5,8-dioxo-5λ4-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
A une solution à O0C du mélange Δ2/Δ3 de l'exemple 13.1 (10,1 g, 14,2 mmol) dans 100 mL de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte, sur une période de 3 h, une solution d'acide 3-chloroperoxybenzoïque (4,9 g, 28,4 mmol) dans 100 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est ensuite lavé avec un mélange de 100 mL d'eau bicarbonatée à 5% (p/v) et 100 mL d'une solution aqueuse de sulfite de sodium à 5% (p/v). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le produit est ensuite purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 6OA CC 70-200 μm, éluant : dichlorométhane/éthanol 90/10 v/v). Les fractions les plus propres en CCM révélée sous UV sont évaporées. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre écrue (4,0 g, 38%).
IR (KBr) cm"1 : (C=O) 1787, 1733, 1653. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm : 2,05 (3H, s), 2,10 (4H, m), 2,50 (IH, m), 2,87 (2H, m), 3,28 (IH, d, J = 19,2 Hz), 3,88 (IH, d, J = 19,2 Hz), 3,63 (2H, d, J = 12,0 Hz), 4,56 (IH, d, J = 4,8 Hz), 4,78 (IH, d, J = 14,4 Hz), 5,32 (IH, û, J = 14,4 Hz), 6,18 (IH, dd, J = 4,8 Hz, J = 9,6 Hz), 6,83 (IH, d, J = 5,2 Hz), 6,97 (IH, s), 6,97 (IH, d, J = 9,6 Hz), 7,27-7,49 (HH, m), 7,92 (IH, d, J= 9,2 Hz), 8,05 (IH, d, J= 2,0 Hz), 8,71 (IH, d, J= 5,2 Hz). SM (IS>0) m/z : 727,3 (M+H+).
13.3. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-{[l-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]- amino}-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester. A une solution à -20°C sous argon de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-{[l-(7-chioro- quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-5,8-dioxo-5λ4-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2- ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 13.2) (0,6 g, 0,9 mmol) dans 6 mL de DMF sec est ajouté goutte à goutte 0,2 mL de trichlorophosphine (1,9 mmol). La réaction est laissée sous agitation magnétique 1 h à -20°C. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 20 mL de dichlorométhane puis lavé successivement avec 2 fois 20 mL d'eau et 20 mL d'eau saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le produit est obtenu après recristallisation dichlorométhane/éther diéthylique sous la forme d'une poudre écrue (0,5 g, 83%). IR (KBr) cm"1 : (C=O) 1783, 1732, 1672. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm : 2,02 (3H, s), 2,11-2,23 (4H, m), 3,07 (IH, m), 3,20 (IH, d, J = 18,8 Hz), 3,45 (2H, m), 3,50 (IH, d, J = 18,8 Hz), 4,02 (2H, m), 4,48 (IH, d, J = 14,1 Hz), 4,95 (IH, d, J = 14,1 Hz), 4,99 (IH, d, J = 4,9 Hz), 5,94 (IH, dd, J= 4,9 Hz, J= 8,5 Hz), 6,48 (IH, d, J= 6,7 Hz), 6,82 (IH, s), 7,30-7,55 (12H, m), 7,91 (IH, d, J = 9,2 Hz), 8,29 (IH, d, J = 8,5 Hz), 8,33 (IH, d, J = 6,7 Hz), 8,48 (IH, d, J= 1,8 Hz). SM (IS>0) m/z : 711,2 (M+H+).
13.4. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-{[l-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]- amino}-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
A une solution à 0°C sous argon de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-{[l-(7-chloro-quinolin- 4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2- carboxylic acid benzhydryl ester » (0,5 g, 0,6 mmol) (exemple 13.3) dans 10 mL de dichlorométhane sec est ajouté 0,3 mL d'anisole (2,5 mmol) suivi de 0,5 mL d'acide trifluoroacétique injecté goutte à goutte (6,3 mmol). La réaction est laissée sous agitation magnétique 1 h 30 à température ambiante. Le produit, sous forme de sel de triflate, est précipité par addition d'éther diéthylique et filtré. La poudre obtenue est lavée à l'eau, acétone, éther diéthylique avant d'être séchée sous vide. PA 1054 est obtenu sous la forme d'une poudre écrue (0,2 g, 44%).
IR (KBr) cm"1 : (C=O) 1763, 1737, 1648. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ ppm : 1,86-1,98 (4H, m), 2,02 (3H, s), 2,58 (IH, m), 2,85 (2H, m), 3,30 (IH, d, J = 17,2 Hz), 3,53 (IH, d, J= 17,2 Hz), 3,56 (2H, m), 4,75 (IH, d, J= 12,4 Hz), 5,01 (IH, d, J = 12,4 Hz), 5,03 (IH, d, J= 4,4 Hz), 6,03 (IH, dd, J = 4,4 Hz, J = 8,0 Hz), 7,02 (IH, d, J = 5,0 Hz), 7,56 (IH, dd, J= 2,0 Hz, J= 9,2 Hz), 7,97 (IH, d, J = 2,0 Hz), 8,01 (IH, d, J= 9,2 Hz), 8,69 (IH, d, J= 5,0 Hz), 8,89 (IH, d, J= 8,0 Hz). SM (IS>0) m/z : 545,2 (M+H+). Exemple 14 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1074
(6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-{[l-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-8- oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4,2.0]oct-2-ene-2-carboxytic acid hydrochloride.
A une solution à O0C de PA 1054 (exemple 13.4) (0,5 g, 0,8 mmol) dans 40 mL d'un mélange chloroforme/éthanol 1/1 v/v, est ajouté goutte à goutte 0,2 mL d'une solution d'HCI 5 M dans le 2-propanol (1,0 mmol). Au bout de 20 min d'agitation magnétique à O0C, le produit est précipité à l'éther diéthylique. Le précipité est filtré, lavé à l'acétone froide puis à l'éther diéthylique et séché sous vide. PA 1074 est obtenu sous la forme d'une poudre écrue (0,3 g, 54%).
IR (KBr) cm'1 : (C=O) 1779, 1736, 1668. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 1,79-1,99 (4H, m), 2,03 (3H, s), 2,74 (IH, m), 3,43 (2H, m), 3,55 (IH, d, J = 18,3 Hz), 3,64 (IH, d, J = 18,3 Hz), 4,12 (2H, à, J = 12,6 Hz), 4,68 (IH, d, J = 12,9 Hz), 5,00 (IH, d, J = 12,9 Hz), 5,12 (IH, d, J = 4,5 Hz), 5,69 (IH, dd, J= 4,5 Hz, J = 8,1 Hz), 7,20 (IH, d, J = 7,2 Hz), 7,68 (IH, dd, J = 1,5 Hz, J = 9,0 Hz), 8,11 (IH, d, J = 1,5 Hz), 8,15 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,65 (IH, d, J = 7,2 Hz), 8,98 (IH, d, J = 8,1 Hz). SM (IS>0) m/z : 545,2 (M- Cl)+. Analyse élémentaire : pour C25H25CIN4O6S-HCI-2,5H2O : % théor. C 47,92, N 8,94 ; % expér. C 47,89, N 8,92.
Exemple 15 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1100
(6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8- oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
15.1. (7-Trifluoromethyl-quino!in-4-ylamino)-acetic acid.
Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.1 à partir d'un mélange de 2,5 g de 4-chloro-7-(trifluorométhyl)quinoléine (10,8 mmol), 1,8 g de glycine (23,7 mmol) et 5,7 g de phénol (60,4 mmol) chauffé 24 h à 150°C. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (1,8 g, 62%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 4,10 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,48 (IH, d, J = 5,4 Hz), 7,72 (IH, dd, J = 1,8 Hz, J = 9,0 Hz), 7,83 (IH, t, J = 6,0 Hz), 8,11 (IH, d, J = 1,8 Hz), 8,43 (IH, d, J= 9,0 Hz), 8,52 (IH, d, J= 5,4 Hz).
15.2. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4- ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester et (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)- acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester : Δ2/Δ3.
Le produit de couplage est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 13.1 à partir de 0,7 g de « (7-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)-acetic acid » (exemple 15.1) (2,6 mmol), 1,6 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester />toluene sulfonic acid » (2,6 mmol), 1,4 mL de N-méthylmorpholine (13,0 mmol) et 1,3 g de PyBOP (2,6 mmol). Le produit de couplage est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 6OA CC 6-35 μm, éluant : acétate d'éthyle/triéthylamine/éthanol 96/3/1 v/v/v) sous la forme d'une poudre beige clair (0,6 g, 32%) en mélange Δ2/Δ3 31/69, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
15.3. (6R, 7R)~3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)- acetylamino]-5,8-dioxo-5λ4-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic add benzhydryl ester. La réaction d'oxydation est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.2 à partir de 0,6 g du mélange Δ2/Δ3 de l'exemple 15.2 (0,8 mmol) et 0,3 g d'acide 3- chloroperoxybenzoïque (1,7 mmol). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (0,5 g, 91%). IR (KBr) cm'1 : (C=O) 1786, 1734, 1668. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 1,95 (3H, s), 3,60 (IH, d, J = 18,6 Hz), 3,93 (IH, d, J = 18,6 Hz), 4,15 (2H, m), 4,57 (IH, d, J= 13,5 Hz), 4,95 (IH, à, J = 4,8 Hz), 5,02 (IH, d, J = 13,5 Hz), 6,04 (IH, Ua1 J = 4,8 Hz, J = 9,0 Hz), 6,51 (IH, d, J= 5,4 Hz), 6,94 (IH, s), 7,26-7,52 (1OH, m), 7,75 (IH, dd, J = 1,5 Hz, J = 8,7 Hz), 8,01 (IH, s large), 8,13 (IH, d, J = 1,5 Hz), 8,38 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,40 (IH, d, J = 8,7 Hz), 8,56 (IH, d, J = 5,4 Hz). SM (IS>0) m/z : 707,2 (M+H+).
15.4. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)- acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester. La réaction de réduction est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.3 à partir de 0,4 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4- ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo-5λ4-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 15.3) (0,6 mmol) et 0,1 mL de trichiorophosphine (1,3 mmol). Le produit est obtenu après recristallisation dichlorométhane/éther diéthylique sous la forme d'une poudre beige (0,2 g, 54%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 1,96 (3H, s), 3,35 (2H, m), 4,37 (2H, m), 4,64 (IH, d, J= 12,9 Hz), 4,93 (IH, s large), 4,96 (IH d, 7= 12,9 Hz), 5,78 (IH, s large), 6,55 (IH, s large), 6,87 (IH, s), 7,25-7,43 (10H, m), 7,62 (IH, s large), 8,29 (IH, s large), 8,39 (IH, s large), 8,56 (IH, s large), 8,93 (IH, s large), 9,32 (IH, s large).
15.5. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)- acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
La réaction de déprotection est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.4 à partir de 0,2 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4- ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 15.4) (0,3 mmol), 0,1 mL d'anisole (1,3 mmol) et 0,2 mL d'acide trifluoroacétique (3,2 mmol). PA 1100 est obtenu sous la forme d'une poudre jaune après les lavages successifs à l'eau, acétonitrile et éther diéthylique (0,1 g, 54%). IR (KBr) cm"1 : (C=O) 1772, 1734, 1674. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 2,03 (3H, s), 3,49 (IH, d, J = 18,0 Hz), 3,63 (IH, d, J = 18,0 Hz), 4,17 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,69 (IH, d, J = 12,8 Hz), 5,00 (IH, d, J = 12,8 Hz), 5,11 (IH, d, J= 4,8 Hz), 5,73 (IH, dd, J= 4,8 Hz, J = 8,4 Hz), 6,54 (IH, d, J = 5,4 Hz), 7,83 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,16 (IH, s), 8,43 (IH, s large), 8,51 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,58 (IH, s large), 9,25 (IH, d, J = 8,4 Hz). SM (IS>0) m/z : 525,3 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C22H19F3N4O6S^SH2O : % théor. C 44,97, N 9,54 ; % expér. C 44,94, N 9,15.
Exemple 16 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1101
(6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia- l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
PA 1101
16.1. (2-Methyl-quinolin-4-ylamino)-acetic acid.
Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.1 à partir d'un mélange de 4,8 g de 4-chloro-quinaldine (27,3 mmol), 4,5 g de glycine (60,0 mmol) et 14,6 g de phénol (155,0 mmol) chauffé 24 h à 1500C. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (3,8 g, 64%).
RMN 1H (300 MHz, CF3COOD) δ ppm : 2,60 (3H, s), 4,37 (2H, s), 6,42 (IH, s), 7,59 (IH, t, J = 7,2 Hz), 7,66 (IH, d, J ≈ 8,4 Hz), 7,80 (IH, t, J = 7,5 Hz), 7,95 (IH, d, J = 8,7 Hz).
16.2. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)- acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxyiic acid benzhydryl ester et (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8- oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester : Δ2/Δ3. Le produit de couplage est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 13.1 à partir de 0,7 g de « (2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetic acid » (exemple 16.1) (3,5 mmol), 2,2 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benz-hydryl ester />toluene sulfonic acid » (3,5 mmol), 1,9 mL de N-méthylmorpholine (17,5 mmol) et 1,8 g de PyBOP (3,5 mmol). Le produit de couplage est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 6OA CC 6-35 μm, éluant : acétate d'éthyle/triéthylamine/éthanol 95/3/2 v/v/v) sous la forme d'une poudre orangée (1,3 g, 58%) en mélange Δ2/Δ3 21/79, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
16.3. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-5,8- dioxo-5λ4-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
La réaction d'oxydation est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.2 à partir de 1,3 g du mélange Δ2/Δ3 de l'exemple 16.2 (2,0 mmol) et 0,7 g d'acide 3- chloroperoxybenzoïque (4,0 mmol). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre orange (1,1 g, 83%).
IR (KBr) cm"1 : (C=O) 1792, 1734, 1652. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 1,95 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,62 (IH, d, J = 18,9 Hz), 3,95 (IH, d, J = 18,9 Hz), 4,13 (2H, m), 4,58 (IH, d, J= 13,5 Hz), 4,96 (IH, d, J = 4,2 Hz), 5,03 (IH, d, J = 13,5 Hz), 6,04 (IH, dd, J = 4,2 Hz, J = 8,7 Hz), 6,34 (IH, s), 6,94 (IH, s), 7,26-7,54 (HH, m), 7,64 (IH, t, J= 7,5 Hz), 7,75 (IH, d, J = 7,8 Hz), 7,89 (IH, m), 8,17 (IH, d, J = 8,7 Hz), 8,42 (IH, d, J ≈ 8,7 Hz). SM (IS>0) m/z : 653,2 (M+H+).
16.4. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8- oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
La réaction de réduction est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.3 à partir de 2,3 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinσlin-4-ylamino)- acetylamino]-5,8-dioxo-5λ4-thia-l-aza-bicyclo [4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 16.3) (3,5 mmol) et 0,7 mL de trichlorophosphine (7,8 mmol). Le produit est obtenu après recristallisation dichlorométhane/éther diéthylique sous la forme d'une poudre beige (1,8 g, 82%).
IR (KBr) cm"1 : (C=O) 1784, 1733, 1639. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 1,96 (3H, s), 2,73 (3H, s), 3,58 (IH, d, J = 18,3 Hz), 3,70 (IH, d, J = 18,3 Hz), 4,33 (2H, m), 4,63 (IH, d, J= 12,9 Hz), 4,87 (IH, d, J= 12,9 Hz), 5,19 (IH, d, J = 5,1 Hz), 5,85 (IH, dd, J = 5,1 Hz, J = 8,1 Hz), 6,61 (IH, s), 6,93 (IH, s), 7,28-7,50 (1OH, m), 7,70 (IH, m), 7,94 (2H, m), 8,46 (IH, d, J = 8,7 Hz), 9,37 (IH, d, J = 8,1 Hz), 9,42 (IH, t, d, J = 6,0 Hz). SM (IS>0) m/z : 637,2 (M+H+). 16.5. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8- oxo-5-thia-l-aza-bicycio[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
La réaction de déprotection est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.4 à partir de 0,8 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)- acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryi ester » (exemple 16.4) (1,2 mmol), 0,5 mL d'anisole (4,9 mmol) et 0,9 mL d'acide trifluoroacétique (12,4 mmol). PA 1101 est obtenu sous la forme d'une poudre jaune après les lavages successifs à l'eau, acétone et éther diéthylique (0,2 g, 27%). IR (KBr) cm"1 : (C=O) 1772, 1736, 1652. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ ppm : 2,01 (3H, s), 2,59 (3H, s), 3,38 (IH, ά, J = 17,6 Hz), 3,58 (IH, d, J = 17,6 Hz), 4,21 (2H, m), 4,74 (IH, d, 7 = 12,4 Hz), 5,01 (IH, d, J = 12,4 Hz), 5,06 (IH, d, J = 4,8 Hz), 5,64 (IH, dd, J = 4,8 Hz, J = 8,0 Hz), 6,46 (IH, s), 7,58 (IH, t, J = 7,4 Hz), 7,80 (IH, t, J = 7,5 Hz), 7,89 (IH, d large, J= 7,8 Hz), 8,33 (IH, d, J = 8,6 Hz), 8,77 (IH, s large), 9,26 (IH, d, J = 8,0 Hz). SM (IS>0) m/z : 471,2 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C22H22N4O5S-2,5H2O : % théor. C 51,25, N 10,87 ; % expér. C 51,00, N 10,79.
Exemple 17 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1191
(6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[4-morpholin-4-yl-quinoline-carbonyle)-amino]-8-oxo-5-thia- l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
17.1 4-Chloro-quinoline-2-carboxylic acid ethylester.
Un mélange de « 4-hydroxy-quinoline-2carboxylic acid ethylester » (10,0 g, 46,0 mmol) et de « phosphorus oxychloride » (43 mL, 460,0 mmol) est chauffé à reflux pendant 2h30. Après retour à température ambiante, le mélange est concentré à sec par un tube à tube avant l'addition lente de 26 mL d'eau puis 44 mL d'ammoniaque à 28%. Le produit est ensuite extrait avec 500 mL d'acétate d'éthyle bouillant. La phase organique est évaporée à sec. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche après une recristallisation dans un mélange méthanol/eau (9,3 g, 86%).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) δ ppm : 1,48 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,55 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,74 (IH, dt, J = 1,1 Hz, J = 6,3 Hz), 7,84 (IH, dt, J = 1,4 Hz, J = 7,0 Hz), 8,25 (IH, s), 8,30 (IH, m), 8,34 (IH, m). SM (IS>0) m/z: 235,9 (M+H+).
17.2. Morpholin-4-yl- (4-morpholin-4-yl-quinolin-2-yl)-methanone.
Un mélange de « 4-chloro-quinσline-2-carboxylic acid ethyl ester » (exemple 17.1) (4,5 g, 19 mmol) et de morpholine (16 mL, 190,0 mmol) est chauffé à reflux sous argon pendant 16 h. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 200 mL de dichlorométhane et lavé successivement 3 fois avec 200 mL d'eau puis 200 mL d'une solution aqueuse saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et séchée sous vide. Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche (5,5 g, 88%). RMN 1H (250 MHz, CDCL3) δ ppm :3,30 (4H, s), 3,74 (4H, d, J = 2,9 Hz), 3,86 (4H, s), 3,99 (4H, t, J= 4,3 Hz), 7,20 (IH, s), 7,57 (IH, t, J= 7,5 Hz), 7,71 (IH, t, J= 7,1), 8,00 (IH, m), 8,04 (IH, m). SM (IS>0) m/z : 328,0 (M+H+).
17.3. 4-Morpholin-4-yl-quinoline-2-carboxylic acid.
A une solution de « morpholin-4-yl-(4-morpholin-4-yl-quinolin-2-yi)-methanone » (exemple 17.2) (5,2 g, 16,0 mmol) dans 60 mL d'éthanol est ajoutée une solution aqueuse de soude 2,7 M (160,0 mmol). Le milieu est laissé 15 h sous agitation magnétique. Le précipité blanc est filtré et séché sous vide (3,1 g, 75%). RMN 1H (250 MHz, DMSO) δ ppm : 3,15 (4H, t, J= 4,1 Hz), 3,88 (4H, t, J = 4,5 Hz), 7,51 (IH, t, J = 7,1 Hz), 7, 65 (IH, t, J = 7,16 Hz), 7,66 (IH, s), 8,00 (IH, d, J = 8,0 Hz), 8,24 (IH, d, J= 8,4 Hz).
17.4. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[(4-rnorpholin-4yl-quinoline-2-carbonyl)- amino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicylo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester et de (6R, 7R)-3~acetoxymethyl-7-[(4-morpholin-4yl-quinoline-2-carbonyl)-amino]-8-oxo-5-thia- l-aza-bicylo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester : Δ2/Δ3
Le produit de couplage est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 13.1 à partir de 3,2 g de « 4-morpholin-4-yl-quinoline-2-carboxylic acid » (exemple 17.3) (12,4 mmol), 7,5 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benz-hydryl ester p-to\uene sulfonic acid » (12,4 mmol), 4,0 mL de N-méthylmorpholine (37,2 mmol) et 6,4 g de PyBOP (12,4 mmol). Le produit de couplage est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 6OA CC 70-200 μm, éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 80/20 v/v) sous la forme d'une poudre orangée (3,7 g, 45%) en mélange Δ2/Δ323/77, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
17.5. (6R-7R)-3-Acetoxymethyl-7-[(4-morpholin-4yi-quinoline-2-carbonyl)-amino]-5,8- dioxo-5λ4-thia-l-aza-bicylo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
La réaction d'oxydation est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.2 à partir de 3,2 g du mélange Δ2/Δ3 de l'exemple 17.4 (4,8 mmol) et 2,2 g d'acide 3- chloroperoxybenzoïque (13,0 mmol). Le produit est purifié par chromatographie liquide sur gei de silice (SiO2 6OA CC 70-200 μm, éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 80/20 (v/v) sous la forme d'une poudre jaune (1,1 g, 33%).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ ppm : 2,00 (3H, s), 3,25 (IH, ά, J = 18,9 Hz), 3,33 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,90 (IH, d, J = 18,9 Hz), 4,00 (4H, t, J = 4,5 Hz), 4,64 (IH, d, J = 4,8 Hz), 4,82 (IH, d, J = 14,1 Hz), 5,35 (IH, d, J = 14,1 Hz), 6,35 (IH, dd, J = 10,2 Hz, 7 = 4,8 Hz), 7,00 (IH, s), 7,30-7,37 (10H, m), 7,51 (IH, s), 7,52 (IH, m), 7,75 (lH,m), 8,03 (IH, d, J= 8,4 Hz), 8,12 (IH, d, J= 8,4 Hz), 9,37 (IH, d, J= 10,5 Hz).
17.6. (6R-7R)-3-Acetoxymethyl-7-[(4-morpholin-4yl-quinoline-2-carbonyl)-amino]-8-oxo- 5-thia-l-aza-bicylo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
La réaction de réduction est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.3 à partir de 0,8 g de « (6R-7R)-3-acetoxymethyl-7-[(4-morpholin-4-yl-quinoline-2-carbonyl)- amino]-5,8-dioxo-5λ4-thia-l-aza-bicylo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 17.5) (1,1 mmol) et 0,2 mL de trichlorophosphine (2,4 mmol). Le produit est obtenu après solubilisation dans du dichlorométhane et addition d'éther diéthylique jusqu'à ce que le produit tombe sous la forme d'une huile marron. Le surnageant et éliminé et l'huile est séchée sous vide (0,7 g, 91%).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ ppm : 2,04 (3H, s), 3,32 (4H, t, J = 4,1 Hz), 3,42 (IH, d, J = 15,9 Hz), 3,65 (IH, d, J = 15,9 Hz), 3,98 (4H, t, J = 4,7 Hz), 4,82 (IH, d, J = 13,5 Hz), 5,05 (IH, d, J= 13,5 Hz), 5,12 (IH, d, J= 4,9 Hz), 6,07 (IH, m), 6,98 (IH, s), 7,27-7,33 (1OH, m), 7,59 (IH, t, J = 8,1 Hz), 7,71 (IH, m), 7,73 (IH, s), 8,02 ( IH, à, J = 8,4 Hz), 8,20 (IH, m). 17.7. (6R-7R)-3-Acetoxymethyl-7-[(4-morpholin-4yl-quinoline-2-carbonyl)-amino]-8-oxo- 5-thia-l-aza-bicylo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
La réaction de déprotection est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.4 à partir de 0,7 g de « (6R-7R)-3-acetoxymethyi-7-[(4-morpriolin-4yl-quinoline-2-carbonyl)- amino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicylo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 17.6) (1,0 mmol), 0,4 mL d'anisole (4,0 mmol) et 0,7 ml_ d'acide trifluoroacétique (10,0 mmol). L'addition d'hexane au milieu réactionnel conduit à la formation d'une huile. Le surnageant est éliminé et l'huile est triturée à l'eau froide jusqu'à l'obtention d'un précipité jaune qui est filtré, lavé à l'hexane puis à l'éther et séché sous vide. PA 1191 est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (10 mg, 2%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 2,04 (3H, s), 3,30 (4H, m), 3,55 (IH, d, J= 18,2 Hz), 3,69 (IH, d, J = 18,1 Hz), 3,90 (4H, s), 4,70 (IH, ά, J = 12,8 Hz), 5,03 (IH, d, J = 12,8 Hz), 5,27 (IH, d, J = 4,9 Hz), 5,95 (IH, m), 7,59 (IH, s), 7,67 (IH, t, J = 7,4 Hz), 7,82 (IH, t, J = 8,0 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,23 (IH, d, J = 9,2 Hz). SM (IS>0) m/z : 513,4 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C24H24N4O7SO^S AcOEf 0,8 H2O : %théor. C 54,69, N 10,21 ; % expér. C 54,64, N 10,17.
Exemple 18 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1192
(6R-7R)-3-Acetoxy-7-{[(4-(2-diethylamino-ethylamino)-quinoline-2-carbonyl]-amino}-8- oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylic acid.
18.1. 4-(2-Diethylamino-ethylamino)-quinoline-2-carboxylic acid (2-diethylamino-ehy!)- amide. Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 17.2 à partir de 1,5 g de « 4-chloro-quinoline-2-carboxylic acid ethyl ester » (exemple 17.1) (6,4 mmol) et 9 mL de N,N-diéthyléthylènediamine (64,0 mmol). Le produit est obtenu sous la forme d'une huile marron (2,6 g, 100%). RMN 1H (250 MHz, CDCL3) δ ppm : 1,06 (12H, m), 2,61 (8H, m), 2,70 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3, 34 (2H, dd, J = 10,3 Hz, J = 4,7 Hz), 3,52 (2H, dd, J = 13,0 Hz, J = 6,5 Hz), 6,21 (IH, s), 7,31 (IH, s), 7,44 (IH, t, J = 6,9 Hz), 7,62 (IH, t, J = 7,0 Hz), 7,73 (IH, d , J= 8,3 Hz), 7,93 (IH, à, J = 8,4 Hz), 8,60 (IH, s).
18.2. 4-(2-Diethylamino-ethylamino)-quino!ine-2-carboxylic acid.
Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 17.3 à partir de 3,3 g de « 4-(2-diethylamino-ethylamino)-quinoline-2-carboxylic acid (2-diethylamino-ehyl)- amide » (exemple 18.1) (8,6 mmol) et 34 mL d'une solution aqueuse de soude 2,5 M (86 mmol). Le chauffage à reflux est maintenu 10 jours. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 100 mL d'éthanol et 100 mL d'eau puis il est lavé avec 200 mL de dichlorométhane. Le pH de la phase aqueuse est ensuite ramené à 7, à O0C, avec une solution aqueuse d'HCI IN. La phase aqueuse est évaporée à sec et le produit est extrait avec 40 mL de DMF sous agitation. La suspension est filtrée et le filtrat est évaporé à sec sous vide. Le produit est obtenu sous la forme d'une huile orange (2,5 g, 100%).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) δ ppm : 1,24 (6H, t, J = 7,0 Hz), 3,22 (4H, q, J = 6,6 Hz), 3,49 (2H, m), 4,02 (2H, m), 7,29 (IH, s), 7,65 (IH, m), 7,92 (IH, t, J ≈ 10,6 Hz), 8,31 (IH, d, J = 8,5 Hz), 8,82 (IH, d, J = 8,5 Hz), 9,63 (IH, s).
18.3. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-{[4-(2-diethylamino-ethylamino)-quinoline- 2-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester et de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-{[4-(2-diethylamino-ethylamino)- quinoline-2-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester: Δ2/Δ3. Le produit de couplage est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 13.1 à partir de 1,6 g de « 4-(2-diethylamino-ethylamino)-quinoline-2-carboxylic acid (exemple 18.2) (3,2 mmol), 2,0 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester /τ-toluene sulfonic acid » (3,2 mmol), 1 mL de N-méthylmorpholine (10,0 mmol) et 1,7g de PyBOP (3,2 mmol). Le produit de couplage est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 6OA CC 70-200 μm, éluant : dichlorométhane/éthanol 90/10 (v/v) sous la forme d'une huile orange (1,1 g, 52%) en mélange Δ2/Δ3 45/55, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
18.4. (6R-7R)-3-acetoxymetrtyl-7-{[4-(2-diethylamino-ethylamino)-quinoline-2-carbonly]- amino}-5,8-oxo-5λ4-thia-l-aza-bicyclo{4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
La réaction d'oxydation est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.2 à partir de 1,1 g du mélange Δ2/Δ3 de l'exemple 18.3 (1,6 mmol) et 0,7 g d'acide 3- chloroperoxybenzoïque (4,1 mmol). Le produit d'oxydation est obtenu après recristallisation dichlorométhane/éther sous Ia forme d'une poudre orange (0,5 g, 39%). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ ppm : 1,37 (6H, q, J = 3,3 Hz), 2,07 (3H, s), 3,26 (IH, d, J = 18,3 Hz), 3,45 (4H, t, J = 6,3 Hz), 3,57(1H, d, J= 16,8 Hz), 3,70 (2H, m), 3,88 (2H, m), 4,62 (IH, d, J = 3,6 Hz), 4,78 ( IH, d, J = 13,8 Hz), 5,35 (IH, d, J = 14,1 Hz), 6,34 (IH, dd, J= 10,2 Hz, J= 5,1 Hz), 7,01 (IH, s), 7,15 - 7,43 (12H, m), 7,61 (IH, t, J= 7,8 Hz), 7,96 (2H, m), 9,47 (2H, d, J= 10,8 Hz).
18.5. (6R-7R)-3-Acetoxymethyl-7-{[4-(2-diethylamino-ethylamino)-quinoline-2-carbonyl]- amino}-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester. La réaction de réduction est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.3 à partir de 0,5 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[(4-diethylamino-quinoline-2carbonly)- amino]-5,8-oxo-5λ4-thia-l-aza-bicyclo{4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 18.4) (0,6 mmol) et 0,1 mL de trichlorophosphine (1,4 mmol). Le produit de réduction est obtenu après recristallisation dichlorométhane/éther diéthylique sous la forme d'une huile orange (0,2 g, 51%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 1,24 (6H, s), 1,98 (3H, s), 3,24 (4H,s),3,42 (2H, d, J = 1,2 Hz), 3,63 (IH, d, J= 18,3 Hz), 3,73 (IH, d, J= 16,5 Hz), 3,84 (IH, s), 4,68 (IH, d, J = 13,5 Hz), 4,90 (IH, d, J = 12,9 Hz), 5,33 (IH, d, J = 4,2 Hz), 6,04 ( IH, m), 6,92 (IH, s), 7,19 - 7,50 (HH, m), 7,60 (IH, m), 7,78 (IH, m), 7,98 (IH, m), 8,46 (IH, m).
18.6. (6R-7R)-3-acetoxy-7-{[(4-(2-diethylamino-ethylamino)-quinoline-2-carbonyl]- amino}-8-oxo-5- thia-l-aza-bicydo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylic acid.
La réaction de déprotection est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.4 à partir de 0,2 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-{[4-(2-diethylamino-ethylamino)- quinoline-2-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 18.5) (0,3 mmol), 0,1 mL d'anisole (1,3 mmol) et 0,2 mL d'acide trifluoroacétique (3,2 mmol). Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré. Le filtrat est précipité à l'éther et le nouveau précipité filtré est lavé au dichlorométhane. Ce dernier est solubilisé dans l'eau et ramené à pH 5 avec une solution aqueuse de NaHCO3 à 5% (p/v). La phase aqueuse est évaporée à sec et le produit est extrait avec 40 mL de DMF sous agitation. La suspension est filtrée et le filtrat est évaporé à sec sous vide. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre orange (50 mg, 29%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 1,16 (6H, s), 2,03 (3H, s), 3,03 (4H,m), 3,33 - 3,49 (3H, m), 3,65 (2H, d, J = 19,2 Hz), 4,75 (IH, d, J = 11,7 Hz), 5,03 (IH, d, J = 13,2 Hz), 5,24 (IH, m), 5,96 (IH, m), 7,20 (IH, s),7,56 (IH, m), 7,81 (2H, m), 7,93 (IH, d, J= 7,2 Hz), 8,30 (IH, d, J = 7,8 Hz), 9,03 (IH, û, J = 9,3 Hz). Analyse élémentaire : pour C26H31N5O6S-8,5 H2O : %théor. C 44,95, N 10,08 ; % expér. C 44,97, N 9,68.
Exemple 19 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1199
(6R-7R)- 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-méthoxyimino-acétylamino]-3-[2-(7-chloro- quinolin-4-ylamino)-éthylsulfanylméthyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylic acid.
PA 1199
19.1. (6R-7R)-7-te/t-Butoxycarbonylamino-3-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)- éthylsulfanylméthyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylic acid benzhydrylester.
A une solution sous argon de 7-fe/t-butoxycarbonylamino-3-chlorométhyl-8-oxo-5~thia-l- aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylic acid benzhydrylester (préparé selon la méthode décrite par H. A. Albrecht et coll., J. Med. Chem. 1994, 37, 400-407) (0,8 g, 1,5 mmol) dans 10 mL de diméthylformamide est ajouté de l'iodure de sodium (0,2 g, 1,5 mmol). Après 30 min d'agitation, 0,4 g de 2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-ethanethiol (préparé selon la méthode décrite par J. Lhomme et coll., Tetrahedron 1989, 45, 6455-6466) (1,5 mmol) sont ajoutés au mélange suivi de 0,2 mL de N,N-diisopropyléthylamine (1,5 mmol). L'agitation est poursuivie 17 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 50 mL de chloroforme puis lavé successivement avec 2 fois 50 mL d'eau et 50 mL d'eau saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le produit est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 60Â CC 6-35 μm, éluant : acétate d'éthyle/dichlorométhane 90/10 v/v) sous la forme d'une poudre blanche (0,1 g, 12%). RMN 1H (250 MHz, CDCI3) δ ppm : 1,48 (9H, s), 2,84 (2H, m), 3,08 (IH, d, J = 13,7 Hz), 3,37-3,71 (4H, m), 4,06 (IH, d, J = 13,7 Hz), 5,67 (2H, m), 6,32 (IH, d, J = 5,9 Hz), 6,90 (IH, s), 7,28 - 7,41 (12H, m), 7,78 (IH, d, J = 8,9 Hz), 8,07 (IH, d, J = 2,0 Hz), 8,36 (IH, d, J = 5,7 Hz). SM (DCI/NH3>0) m/z : 717 (M+H+).
19.2. (6R-7R)-7-Amino-3-chlorométhyl-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylic acid.
A une solution de (6R-7R)-7-te/£-butoxycarbonylamino-3-[2-(7-chloro-quinolin-4- ylamino)-éthylsulfanyiméthyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylic acid benzhydrylester (0,1 g, 0,2 mmoi) (exemple 19.1) dans 0,5 mL d'acide formique est injecté à température ambiante 0,05 mL d'acide chlorhydrique 12M. Après 1 h d'agitation, le milieu est précipité par addition de 10 mL d'un mélange acétate d'éthyle/acétone 2/1 v/v. Le précipité formé est filtré, lavé au dichlorométahne puis à l'éther diéthylique avant d'être séché sous vide. Le produit est obtenu sous la forme poudre blanche (0,1 g, 82%). RMN 1H (250 MHz, DMSO) δ ppm : 2,89 (2H, m), 3,75 (6H, m), 5,11 (IH, d, J = 4,9 Hz), 5,23 (IH, m), 6,89 (IH, ά, J = 7,0 Hz), 7,79 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,12 (IH, U1 J = 1,7 Hz), 8,55 (IH, ά, J = 7,0 Hz) 8,74 (IH, d, J = 9,0 Hz), 9,77 (IH, s large). SM (IS>0) m/z : 451,15 (M+H+).
19.3. (6R-7R)- 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-méthoxyimino-acétylamino]-3-[2-(7-chloro- quinolin-4-ylamino)-éthylsulfanylméthyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylic acid.
A une suspension de (6R-7R)-7-amino-3-chlorométhyl-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylic acid (62 mg, 0,1 mmol) (exemple 19.2) à -5°C/-10°C dans 5 mL de dichlorométhane sont successivement ajoutés 40 μL de triéthylamine (0,3 mmol) puis 50 mg de (2-amino-thiazol-4-yl)-méthoxyimino-thioacétic acid ^benzothiazol- 2-yl ester (0,1 mmol). Après 1 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué avec 10 mL d'eau distillée. L'émulsion est filtrée et le précipité est lavé successivement à l'eau froide (60C), à l'éthanol froid (60C), au dichlorométahne puis à l'éther diéthylique avant d'être séché sous vide. PA 1199 est obtenu sous la forme poudre blanche (38 mg, 47%).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) δ ppm : 2,80 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,50 (4H, m), 3,83 (3H, s), 5,12 (IH, d, J = 4,5 Hz), 5,70 (IH, m), 6,61 (IH, d, J = 4,5 Hz), 6,75 (IH, s), 7,22 (2H, s), 7,50 (IH, à, J = 9,2 Hz), 7,81 (IH, s), 8,36 (2H, m) 9,59 (IH, d, J = 7,6 Hz). SM (IS>0) m/z : 634,05 (M+H+).
Les exemples 20 à 22 ci-après exemplifient la fabrication de molécules hybrides de la famille des arriinoquinoléines-quinolones
Exemple 20 : Molécule hybride aminoquinoléine-quinolone, réf PA 1123
7-[4-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-piperazin-l-yl]-l-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-l,4-dihydro- quinoline-3-carboxylic acid.
Une suspension sous argon de 4,7-dichloroquinoléine (0,6 g, 2,9 mmol), de ciprofloxacine (0,6 g, 2,0 mmol) et de carbonate de potassium (0,1 g, 9,8 mmol) dans 13 mL de diméthylacétamide est chauffé à 1400C durant 24 h. Après retour à température ambiante, la suspension est filtrée. Le filtrat est précipité à l'éther diéthylique et le précipité formé est filtré et lavé à l'eau. Il est ensuite remis sous agitation avec 100 mL de chloroforme Ih avant d'être de nouveau filtré puis séché sous vide. PA 1123 est obtenu sous la forme d'une poudre écrue (0,3 g, 35%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 1,23 (2H, m), 1,33 (2H, m), 3,72 (4H, m), 3,85 (IH, m), 4,04 (4H, m), 7,25 (IH, d, J = 6,9 Hz), 7,59 (IH, d, J = 7,5 Hz), 7,73 (IH, Ud1 J = 2,1 Hz, J = 9,3 Hz), 7,98 (IH, d, J= 13,2 Hz), 8,11 (IH, d, J = 2,1 Hz), 8,30 (IH, d, J = 9,3 Hz), 8,69 (IH, s), 8,76 (IH, d, J = 6,9 Hz). SM (IS>0) m/z : 493,2 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C26H22CIFN4O3 1O^H2O : % théor. C 62,21, N 11,12 ; % expér. C 62,30, N 11,26.
Exemple 21 : Molécule hybride aminoquinoléîne-quinolone, réf PA 1126
7-[4-(7-Chloro-quinolin-4-yI)-piperazin-l-yl]-l-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-l,4-dihydro- quinoline-3-carboxylic acid hydrochloride.
A une solution à O0C de PA 1123 (exemple 19) (0,1 g, 0,2 mmol) dans 10 mL de chloroforme est ajouté goutte à goutte 0,4 mL d'une solution d'HCI 5 M dans le 2- propanol (2,0 mmol). Au bout d'1 h d'agitation magnétique à O0C1 le produit est précipité à l'éther diéthylique et filtré. Le solide est ensuite remis sous agitation avec 100 mL de chloroforme 3 h puis il est filtré, lavé à l'éthanol et à l'éther diéthylique avant d'être séché sous vide. PA 1126 est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (0,1 g, 77%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 1,22 (2H, m), 1,32 (2H, m), 3,73 (4H, m), 3,83 (IH, m), 4,08 (4H, m), 7,26 (IH, d, J = 6,6 Hz), 7,58 (IH, d, J = 7,5 Hz), 7,74 (IH, J = 8,7 Hz), 7,93 (IH, d, 7 = 13,5 Hz), 8,15 (IH, s), 8,31 (IH, d, J = 8,7 Hz), 8,69 (IH, s), 8,75 (IH, d, J = 6,6 Hz). SM (IS>0) m/z : 493,2 (M-Cl)+. Analyse élémentaire : pour C26H22CIFN4O3-HCI^SH2O : % théor. C 54,36, N 9,75 ; % expér. C 54,10, N 9,50.
Exemple 22 : Molécule hybride aminoquinoléine-quinolone, réf PA 1127
7-{4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethyl]-piperazin-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo- l,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid hydrochloride. .
Une suspension sous argon de « (2-bromo-ethyl)-(7-chloro-quinolin-4-yl)-amine » (0,5 g, 1,8 mmol), de ciprofloxacine (0,4 g, 1,2 mmol) et de carbonate de potassium (0,8 g, 5,9 mmol) dans 10 mL de diméthylformamide est chauffée à 1400C sous agitation magnétique durant 24 h. Après retour à température ambiante, la suspension est filtrée. Le solide est solubilisé dans 20 mL d'eau et la solution est ramenée à pH neutre avec une solution aqueuse d'HCI 1 M. Le précipité formé est filtré et lavé successivement à l'eau, à l'éthanol puis à l'éther diéthylique. Le produit obtenu est ensuite remis en suspension dans un mélange chloroforme/éthanol 1/1 v/v, refroidi à 00C et additionné goutte à goutte de 1,2 mL d'une solution d'HCI 5 M dans le 2-propanol (5,9 mmol). Au bout d'1 h d'agitation magnétique à 0°C, le produit est précipité à l'éther diéthylique et filtré. Le solide est ensuite remis sous agitation avec 50 mL de dichlorométhane 17 h puis il est filtré, lavé au dichlorométhane et à l'éther diéthylique avant d'être séché sous vide. PA 1127 est obtenu sous la forme d'une poudre écrue (0,1 g, 9%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 1,21 (2H, m), 1,31 (2H, m), 3,42-4,09 (13H, m), 7,10 (IH, d, J = 7,2 Hz), 7,64 (IH, d, J = 7,5 Hz), 7,82 (IH, dd, J = 1,8 Hz, J = 9,0 Hz), 7,98 (IH, d, J = 12,9 Hz), 8,10 (IH, d, J = 1,8 Hz), 8,69 (IH, s), 8,70 (IH, d, J = 7,2 Hz), 8,83 (IH, d, J = 9,0 Hz), 9,80 (IH, s), 11,80 (IH, s), 14,50 (IH, s). SM (IS>0) m/z : 536,2 (M-Cl)+. Analyse élémentaire : pour C28H27CIFN5O3^HCI-OH2O : % théor. C 46,89, N 9,77 ; % expér. C 47,22, N 9,63.
Les exemples 23 à 25 ci-après exemplifient la fabrication de molécules hybrides de la famille des aminoquînoléines-nîtroimidazoles
Exemple 23 : Molécule hybride aminoquinoléine-nitroimidazole, réf PA 1129
(7-Chloro-quinolin-4-yl)-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)-ethyl]-amine.
A une solution sous argon de « (2-bromo-ethyl)-(7-chloro-quinolin-4-yl)-amine » (préparé selon la méthode décrite par B. Meunier et coll., demande de brevet FR 2862304) (0,7 g, 2,5 mmol), et de 2-methyl-5-nitro-imidazole (0,3 g, 2,5 mmol) dans 10 mL de diméthylformamide est injecté 0,8 mL de triéthylamine (5,5 mmol). Le mélange est chauffé à 1400C durant 24 h. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 200 mL de dichlorométhane et lavé successivement avec 2 fois 200 mL d'eau puis 200 mL d'eau saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à l'évaporateur rotatif jusqu'à ce que le produit commence à précipiter. La précipitation est poursuivie à 60C durant 24 h et le produit filtré est lavé au dichlorométhane froid (60C) puis à l'éther diéthylique avant d'être séché sous vide. PA 1129 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (0,1 g, 7%). RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 2,21 (3H, s), 3,73 (2H, q, J = 5,7 Hz), 4,25 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,64 (IH, d, J = 5,4 Hz), 7,43 (IH, t, J = 5,7 Hz), 7,49 (IH, dd, J = 2,1 Hz, J = 9,0 Hz), 7,81 (IH, d, J = 2,1 Hz), 8,13 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,37 (IH, s), 8,43 (IH, d, J = 5,4 Hz). SM (DCI/NH3>0) m/z : 332 (M+H+). Analyse élémentaire : pour Ci5Hi4ClN5O2 : % théor. C 54,30, N 21,11 ; % expér. C 54,07, N 21,41.
Exemple 24 : Molécule hybride aminoquinoléine-nitroimidazole, réf PA 1130
[2-(2-Methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)-ethyl]-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-yl)-amine.
Une suspension sous argon de « (2-bromo-ethyl)-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-yl)- amine » (préparé selon la méthode décrite par B. Meunier et coll., demande de brevet FR 2862304) (0,5 g, 1,7 mmol), de 2-methyl-5-nitro-imidazole (0,2 g, 1,8 mmol) et de carbonate de potassium (1,2 g, 8,8 mmol) dans 20 mL de diméthylformamide est X chauffée à 700C durant 24 h. Le traitement est ensuite identique à celui décrit pour PA 1129 (exemple 20). PA 1130 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (0,1 g, 24%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 2,21 (3H, s), 3,76 (2H, q, J = 5,4 Hz), 4,27 (2H, t, J = 5,4 Hz), 6,75 (IH, d, J = 5,4 Hz), 7,58 (IH, t, J = 5,4 Hz), 7,73 (IH, d, J = 8,7 Hz), 8,10 (IH, s), 8,34 (IH, à, J = 8,7 Hz), 8,38 (IH, s), 8,54 (IH, d, J = 5,4 Hz). SM (DCI/NH3>0) m/z : 366 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C16H14F3N5O2-O7SH2O : % théor. C 51,34, N 18,71 ; % expér. C 51,13, N 18,73.
Exemple 25 : Molécule hybride aminoquinoléine-nitroimidazole, réf PA 1173 l-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethylamino]-3-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)- propan-2-ol.
A une suspension sous argon de « N1-(7-chloro-quinolin-4-yl)-ethane-l,2-diamine » (préparé selon la méthode décrite par B. Meunier et coll., ChemBioChem 2000, I1 281- 283) (0,7 g, 3,4 mmol) et de 2-methyl-5-nitro-l-oxiranyl-l/f imidazole (préparé selon la méthode décrite par E. Grunberg et coll., J. Med. Chem. 1974, 17, 1019-1020) (0,6 g, 3,2 mmol) dans 10 mL d'éthanol absolu est injecté 0,2 mL de triéthylamine (1,3 mmol). Le mélange est porté à reflux durant 5 h. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré à sec à l'évaporateur rotatif et purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 60Â CC 6-35 μm, éluant : dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 30% 88/10/2 v/v/v). PA 1173 est obtenu après une recristallisation dans éthanol/eau à 60C sous la forme d'une poudre blanche (0,2 g, 16%). RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 2,02 (IH, s large), 2,44 (3H, s), 2,66 (IH, dd, J = 12,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,67 (IH, dd, J = 12,1 Hz, J = 5,1 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,38 (2H, q, J = 6,4 Hz), 3,83 (IH, m), 4,15 (IH, dd, J = 14,2 Hz, J = 9,2 Hz), 4,49 (IH, dd, J = 14,2 Hz, J = 3,1 Hz), 5,15 (IH, d, J = 5,3 Hz), 6,53 (IH, d, J = 5,4 Hz), 7,25 (IH, t large, J = 6,4 Hz), 7,45 (IH, dd, J = 9,0 Hz, J = 2,3 Hz), 7,78 (IH, d, J = 2,3 Hz), 8,02 (IH, s), 8,26 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,40 (IH, d, J = 5,4 Hz). SM (DCI/NH3>0) m/z : 405 (M+H+). Analyse élémentaire : pour Ci8H21CIN6O3-0,lEtOH-0,6H2O : % théor. C 52,01, N 20,00 ; % expér. C 51,98, N 19,94.
L'exemple 26 ci-après exemplifie la fabrication de molécules hybrides de la famille des aminoquinoléines-streptogramines
Exemple 26 : Molécule hybride aminoquinoléine-streptogramine, réf PA 1182
5δ-{l-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethylamino]-methylsulfanyl} pristinamycine lA
A une solution sous argon et à -2O0C de « 5δ-méthylènepristinamycine lA » (préparé selon la méthode décrite par X-P. Bastart et coll., brevet EP 0432029A1) (0,6 g, 0,7 mmol) dans 20 ml_ d'acétone est ajoutée par petites portions sur 1 h 30 une suspension de 2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-ethanethiol (préparé selon la méthode décrite par J. Lhomme et coll., Tetrahedron 1989, 45, 6455-6466) (0,2 g, 0,8 mmol) dans 5 mL d'acétone. Le mélange est maintenu à -2O0C sous agitation durant 5 h 30. La suspension obtenue est filtrée et Ie précipité est lavé à l'acétone. Après concentration à l'évaporateur rotatif, le filtrat est purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 60Â CC 6- 35 μm, éluant : dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 30% 92/6/2 v/v/v). PA 1182 est obtenu sous la forme d'une poudre jaune pâle (0,3 g, 44%). RMN 1H (250 MHz, CDCI3) δ ppm : 0,58 (IH, dd, J = 5,9 Hz, J = 14,8 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,09-1,36 (5H, m), 1,50-1,72 (3H, m), 2,00-2,43 (5H, m), 2,62-2,73 (2H, m), 2,83-3,03 (9H, m), 3,20-3,28 (5H, m), 3,53-3,61 (2H, m), 4,56 (IH, dd, J = 6,4 Hz, J = 8,2 Hz), 4,81-4,92 (3H, m), 5,20-5,31 (2H, m), 5,83 (IH, d, J = 9,1 Hz), 5,90 (IH, dd, J = 1,5 Hz, J = 6,4 Hz), 6,20 (IH, s large), 6,45 (IH, d, J = 5,7 Hz), 6,50 (IH, d, J = 9,8 Hz), 6,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (2H, m), 7,28 (3H, m), 7,35 (IH, dd, J = 2,1 Hz, J = 9,0 Hz), 7,47 (2H, m), 7,86 (IH, dd, J = 2,1 Hz, J = 3,6 Hz), 7,91 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,02 (IH, d, J = 2,1 Hz), 8,43 (IH, d, J= 9,9 Hz), 8,50 (IH, d, J = 5,7 Hz), 8,80 (IH, d, J = 9,1 Hz), 11,65 (IH, s large). SM (IS>0) m/z : 1117,6 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C57H65CIN10O10S-O7IEt2O- 1,7H2O : % théor. C 59,65, N 12,12 ; % expér. C 59,71, N 12,13.
Les exemples 27 à 29 ci-après exemplifient la fabrication de molécules hybrides de la famille des aminoquinoléines-diaminopyrimidines
Exemple 27 : Molécule hybride aminoquinoléine-diaminopyrimidine, réf PA 1154
5-{4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-benzyl}-pyrimidine-2,4-diamine
27.1. 4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-benzaldehyde. Une suspension sous argon de « (2-bromo-ethyl)-(7-chloro-quinolin-4-yl)-amine » (5,0 g, 17,5 mmol), de 4-hydroxybenzaldéhyde (3,0 g, 24,5 mmol) et de carbonate de potassium (7,3 g, 52,5 mmol) dans 60 mL de diméthylformamide est chauffée à 60°C durant 24 h. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 200 mL de dichlorométhane et lavé avec 3 fois 200 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à l'évaporateur rotatif. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 60Â CC 6-35 μm, éluant : acétate d'éthyle/éthanol/triéthylamine 90/5/5 v/v/v). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre légèrement jaune (2,8 g, 49%). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ ppm : 3,83 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,41 (2H, t, J = 5,1 Hz), 5,38 (IH, t large), 6,54 (IH, d, J = 5,4 Hz), 7,08 (IH, d large, J = 8,7 Hz), 7,42 (IH, dd, J = 2,1 Hz, J= 9,0 Hz), 7,72 (IH, d, J= 9,0 Hz), 7,89 (IH, d large, J= 8,7 Hz), 8,01 (IH, d, J= 2,1 Hz), 8,62 (IH, d, J = 5,4 Hz), 9,93 (IH, s). SM (DCI/NH3>0) m/z : 327 (M+H+).
27.2. Mélange Z et £ de 2-{4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-benzyl}-3- phenylamino-acrylonitrile.
A une solution sous argon et à 10°C de « 4-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]- benzaldehyde» (exemple 27.1) (1,1 g, 3,3 mmol), et d'anilinopropionitrile (0,5 g, 3,6 mmol) dans 10 ml_ de diméthylsulfoxyde sec sont ajoutés par petites portions sur 5 min 0,4 g de tertiobutylate de potassium (3,7 mmol). L'agitation est maintenue à une température de 100C durant 1 h puis le bain froid est retiré et l'agitation est poursuivie à température ambiante durant 20 h. Au brut réactionnel sont ajoutés 200 ml_ d'eau froide et le produit est extrait avec 3 fois 200 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont relavées avec 3 fois 200 mL d'eau avant d'être concentrées à l'évaporateur rotatif. Le produit est obtenu après recristallisation dans l'éthanol à -180C en mélange Z et fsous la forme d'une poudre blanche (0,6 g, 40%).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ ppm : 3,42 et 3,55 (2H, 2s), 3,69 (2H, q, J = 5,4 Hz), 4,23 (2H, t, J = 5,4 Hz), 6,60 (IH, d, J = 5,7 Hz), 6,89-7,07 (3H, m), 7,17-7,30 (6H, m), 7,46 (IH, dd, J = 2,4 Hz, J ≈ 9,0 Hz), 7,50 (IH, t large, J = 5,4 Hz), 7,64 (IH, d, J = 12,9 Hz), 7,79 (IH, d, J = 2,4 Hz), 8,29 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,42 (IH, d, J = 5,4 Hz), 9,12 (IH, d, J = 12,9 Hz). SM (DCI/NH3>0) m/z : 455 (M+H+).
27.3. 5-{4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-benzyl}-pyrimidine-2,4-diamine. A une solution sous argon de guanidine hydrochloride (0,3 g, 3,3 mmol) dans 5 mL d'éthanol absolu sont ajoutés 0,4 g de tertiobutylate de potassium (3,3 mmol). La suspension est maintenue sous agitation durant 1 h avant d'être filtrée sur célite. Le filtrat est injecté à une suspension sous argon du mélange Z et £ de « 2-{4-[2-(7-chloro- quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-benzyl}-3-phenylamino-acrylonitrile » (exemple 27.2) (0,5 g, 1,1 mmol) dans 3 mL d'éthanol absolu et ce mélange est chauffé à reflux durant 7 h. Après retour à température ambiante, la suspension est filtrée et le précipité est lavé successivement à l'eau, à l'éthanol puis à l'éther diéthylique. PA 1154 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (0,1 g, 26%). RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ ppm : 3,52 (2H, s), 3,68 (2H, q, J = 5,4 Hz), 4,20 (2H, t, J = 5,4 Hz), 5,66 (2H, s), 6,02 (2H, s), 6,59 (IH, d, J = 5,4 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (3H, m), 7,79 (IH, d, J = 2,1 Hz), 8,29 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,41 (IH, d, J = 5,4 Hz). SM (DCI/NH3>0) m/z : 421 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C22H21CIN6O-O^H2O : % théor. C 62,24, N 19,80 ; % expér. C 62,20, N 19,45.
Exemple 28 : Molécule hybride aminoquinoléine-diaminopyrimidine, réf PA 1161
5-{4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-3-methoxy-benzyl}-pyrimidine-2,4-diamine
28.1. 4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-3-methoxy-benzaldehyde.
Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 27.1 à partir de 1,2 g de « (2-bromo-ethy!)-(7-chloro-quinolin-4-yl)-amine » (4,3 mmol), 0,9 g de vaniline (6,0 mmol) et 1,8 g de carbonate de potassium (12,8 mmol) dans 20 mL de diméthylformamide. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche sans purification par chromatographie liquide sur gel de silice mais après lavage du solide à l'éthanol (1,0 g, 69%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 3,73 (2H, q, J = 5,1 Hz), 3,81 (3H, s), 4,37 (2H, m), 6,54 (IH, à, J= 5,4 Hz), 7,23 (IH, d, J = 8,1 Hz), 7,40 (IH, d, J = 1,8 Hz), 7,47 (IH, dd, J = 2,1 Hz, J = 9,0 Hz), 7,51-7,56 (2H, m), 7,80 (IH, d, J = 2,1 Hz), 8,28 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,44 (IH, d, J= 5,4 Hz), 9,84 (IH, s). SM (DCI/NH3>0) m/z : 357 (M+H+).
28.2. Mélange Z et £ de 2-{4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-3-methoxy- benzyl}-3-phenylamino-acrylonitrile.
Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 27.2 à partir de 0,5 g de « 4-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-3-methoxy-benzaldehyde» (exemple 28.1) (1,3 mmol), 0,2 g d'anilinopropionitrile (1,5 mmol) et 0,2 g de tertiobutylate de potassium (1,5 mmol) dans 5 mL de diméthylsulfoxyde sec. Le produit est obtenu en mélange Z et E1 sous la forme d'une poudre blanche, après recristallisation à 6°C dans l'éthanol additionné de quelques gouttes d'eau (0,3 g, 46%). RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 3,42 et 3,56 (2H, 2s), 3,70 (5H, m), 4,21 et 4,35 (2H, 2t, J = 5,4 Hz), 6,61 (IH, d, J = 5,4 Hz), 6,78 (IH, d, J = 8,1 Hz), 6,89-6,98 (3H, m), 7,17-7,30 (4H, m), 7,45-7,53 (2H, m), 7,64 et 7,62 (IH, 2d, J = 12,9 Hz), 7,80 (IH, d, J = 2,1 Hz), 8,28 (IH, d, J = 9,3 Hz), 8,42 (IH, d, J = 5,4 Hz), 9,08 et 9,10 (IH, 2d, J = 12,9 Hz), SM (DCI/NH3>0) m/z : 485 (M+H+).
28.3. 5-{4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-3-methoxy-benzyl}-pyrimidine-2,4- diamine.
PA 1161 est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 27.3 à partir de 0,3 g de guanidine hydrochloride (3,1 mmoi), 0,4 g de tertiobutylate de potassium (3,1 mmol), et 0,5 g de « 2-{4-[2-(7-chloro-quinolin-4-yIamino)-ethoxy]-3-methoxy-benzyl}-3- phenylamino-acrylonitrile » (exemple 28.2) (1,0 mmol) dans 3 mL d'éthanol absolu. Après reflux dans l'éthanol, le produit est filtré à chaud et lavé au méthanol. PA 1161 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (0,1 g, 21%). RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ ppm : 3,52 (2H, s), 3,66 (2H, q, J = 5,5 Hz), 3,70 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,67 (2H, s), 6,04 (2H, s), 6,60 (IH, d, J = 5,4 Hz), 6,70 (IH, dd, J = 1,7 Hz, J = 8,1 Hz), 6,88 (IH, ά, J = 1,7 Hz), 6,90 (IH, d, J = 8,1 Hz), 7,47 (3H, m), 7,80 (IH, à, J = 2,2 Hz), 8,28 (IH, ά, J = 9,1 Hz), 8,42 (IH, d, J = 5,4 Hz). SM (DCI/NH3>0) m/z : 451 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C23H23CIN5O2-IAMeOH1I^H2O : % théor. C 56,80, N 16,49 ; % expér. C 56,81, N 16,46.
Exemple 29 : Molécule hybride aminoquinoléine-diaminopyrimidine, réf PA 1187 5-{3-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-4,5-dimethoxy-benzyl}-pyrimidine-2,4- diamine
29.1. 3-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-4,5-dimethoxy-benzaldehyde. Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 27.1 à partir de 2,6 g de « (2-bromo-ethyl)-(7-chloro-quinolin-4-yl)-amine » (9,1 mmol), 2,0 g de 5-hydroxy- vératraldéhyde (11,0 mmol) et 3,8 g de carbonate de potassium (27,4 mmol) dans 30 mL de diméthylformamide. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 60Â CC 6-35 μm, éluant : dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 30% 88/10/2 v/v/v) (1,5 g, 43%). RMN 1H (250 MHz, DMSO) δ ppm : 3,71 (3H, s), 3,75 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,35 (2H, m), 6,64 (IH, d, J = 5,2 Hz), 7,24 (IH, s), 7,30 (IH, s), 7,46 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,51 (IH, m), 7,79 (IH, s), 8,27 (IH, d, 7= 8,9 Hz), 8,42 (IH, d, J= 5,2 Hz), 9,85 (IH, s). SM (FAB>0) m/z : 387 (M+H+).
29.2. Mélange Z et £ de 2-{3-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-4,5-dimethoxy- benzyl}-3-phenylamino-acrylonitrile.
Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 27.2 à partir de 1,5 g de « 3-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-4,5-dimethoxy-benzaldehyde» (exemple 29.1) (3,9 mmol), 0,6 g d'anilinopropionitrile (4,2 mmol) et 0,5 g de tertiobutylate de potassium (4,4 mmol) dans 5 mL de diméthylsulfoxyde sec. Le produit est obtenu en mélange Z et E1 sous la forme d'une poudre blanche, après recristallisation à 60C dans l'éthanol additionné de quelques gouttes d'eau (1,1 g, 53%). RMN 1H (250 MHz, DMSO) δ ppm : 3,41 et 3,55 (2H, 2s), 3,58 (3H, s), 3,72 (5H, m), 4,22 et 4,36 (2H, 2m), 6,60 (3H, m), 6,93 (IH, m), 7,19-7,30 (4H, m), 7,42-7,52 (2H, m), 7,65 et 7,66 (IH, 2d, J = 12,9 Hz), 7,79 (IH, d, J = 2,1 Hz), 8,27 (IH, d, J = 9,1 Hz), 8,40 (IH, d, J = 5,3 Hz), 9,10 et 9,12 (IH, 2d, J = 12,9 Hz). SM (DCI/NH3>0) m/z : 515 (M+H+).
29.3. 5-{3-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-4,5-dimethoxy-benzyl}-pyrimidine- 2,4-diamine.
PA 1187 est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 27.3 à partir de 0,3 g de guanidine hydrochloride (3,1 mmol), 0,3 g de tertiobutylate de potassium (3,1 mmol), et 0,5 g de « 2-{3-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-4,5-dimethoxy-benzyl}-3- phenylamino-acrylonitrile » (exemple 29.2) (1,0 mmol) dans 6 mL d'éthanol absolu. Le reflux dans l'éthanol est prolongé jusqu'à 20 h et après retour à température ambiante, le produit est extrait au chloroforme en milieu biphasique chloroforme/eau. La concentration de la phase organique sous vide permet d'obtenir PA 1187 sous la forme d'une poudre blanche (0,3 g, 65%). RMN 1H (250 MHz, DMSO) δ ppm : 3,50 (2H, s), 3,55 (3H, s), 3,69 (5H, m), 4,19 (2H, t, J = 5,2 Hz), 5,69 (2H, s), 6,08 (2H, s), 6,58 (2H, s), 6,60 (IH, d, J = 5,4 Hz), 7,47 (3H, m), 7,79 (IH, ά, J = 2,1 Hz), 8,26 (IH, d, J = 9,1 Hz), 8,41 (IH, d, J = 5,4 Hz). SM (DCI/NH3>.0) m/z : 481 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C24H25CIN6O3-I^H2O : % théor. C 56,34, N 16,43 ; % expér. C 56,41, N 16,03.
L'exemple 30 ci-après exemplifie la fabrication de molécules hybrides de la famille des amînoquinoléines-macrolîdes
Exemple 30 : Molécule hybride aminoquinoléine-macrolide, réf PA 1169
10-{C-[3-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-propyl]-oxime}-erythromycin
Une suspension sous argon d'érythromycine A 10-oxime (préparée selon la méthode décrite par U. Takehiro Amano et coll., brevet US 5274085) (1,0 g, 1,3 mmol), de « (2- bromo-ethyl)-(7-chloro-quinolin-4-yl)-amine » (0,4 g, 1,5 mmol), et de soude pilée (0,1 g, 1,5 mmol) dans 10 ml_ de diméthylformamide sec est laissée sous agitation à température ambiante durant 3 h. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 50 mL de chloroforme et lavé avec 3 fois 100 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est ensuite purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 60Â CC 6-35 μm, éluant : dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 30% 93/5/2 v/v/v). PA 1169 est obtenu après recristallisation dans un mélange propan-2-ol/eau 1/1 v/v à 6°C, sous la forme d'une poudre blanche (0,3 g, 22%). RMN 1H (250 MHz, CDCI3) δ ppm : 0,85 (3H, m), 0,90-1,39 (24H, m), 1,40-1,79 (8H, m), 1,80-2,50 (16H, m), 2,71 (IH, q, J= 6,9 Hz), 2,80-3,10 (3H, m), 3,22 (IH, m), 3,30 (3H, s), 3,40-3,80 (6H, m), 3,99 (2H, m), 4,20 (2H, m), 4,40 (2H, m), 4,85 (IH, d, J = 4,5 Hz), 5,07 (IH, d, J= 9,0 Hz), 5,67 (IH, s large), 6,43 (IH, d, J = 5,5 Hz), 7,35 (IH, dd, J = 2,1 Hz, J = 9,0 Hz), 7,81 (IH, d, J= 9,0 Hz), 7,97 (IH, d, J= 2,1 Hz), 8,51 (IH, d, J = 5,5 Hz). SM (DCI/NH3>0) m/z : 967 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C49H79CIN4O13-H2O : % théor. C 59,71, N 5,68 ; % expér. C 59,85, N 5,46.
Les exemples 31 à 33 ci-après exemplifient la fabrication de molécules hybrides de la famille des aminoquinoléines-glycopeptides
Exemple 31 : Molécule hybride aminoquinoléine-glycopeptide, réf PA 1157
N-4-{4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-benzyl}-vancomycine
A une solution sous argon et à 7O0C de vancomycine hydrochloride (0,8 g, 0,5 mmol) et de « 4-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-benzaldehyde» (exemple 26.1) (0,2 g, 0,7 mmol) dans 24 ml_ de diméthylacétamide sont injectés 0,2 ml_ de diisopropyléthylamine (1,1 mmol). Après 2 h d'agitation de ce mélange à 70°C, une solution de cyanoborohydrure de sodium (0,1 g, 2,1 mmol) dans 2 mL de méthanol est ajoutée. Le mélange est agité 2 h 30 à 7O0C puis 20 h à température ambiante. La suspension obtenue est centrifugée et le surnageant est précipité à l'acétonitrile. Ce nouveau précipité est centrifugé et lavé successivement à l'acétonitrile puis à l'éther diéthylique. Il est ensuite purifié par CLHP semi-préparative : Colonne C18 10 microns (21,2 x 150 mm), gradient isocratique à 19% d'éluant B pendant 45 min (éluant A : eau 0,1% d'acide trifluoroacétique ; éluant B : acétonitrile/eau 0,1% d'acide trifluoroacétique 9/1 v/v), débit de 15 mL/min, double détection à 280 et 330 nm. Le sel d'acide trifluoroacétique de PA 1157 est obtenu après lyophilisation des fractions collectées, sous la forme d'une poudre blanche (25 mg, 3%).
RMN 1H (500 MHz, DMSO d6) δ ppm : 0,86 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,13 (3H, à, J = 6,2 Hz), 1,47 (3H, s), 1,56-1,69 (3H, m), 1,81 (IH, d large, J = 12,8 Hz), 2,09-2,18 (2H, m), 2,57 (IH, m), 2,65 (3H, s), 3,30 (2H, m), 3,45-3,60 (4H, m), 3,70 (IH, d large, J = 9,1 Hz), 3,94 (5H, m), 4,12 (IH, s large), 4,21 (IH, d, J = 11,7 Hz), 4,31 (3H, m), 4,43 (IH, d, J = 5,6 Hz), 4,46 (IH, m), 4,68 (IH, m), 4,96 (IH, s large), 5,12 (IH, d, J = 6,0 Hz), 5,15 (IH, s large), 5,18 (IH, s), 5,21 (IH, s large), 5,28 (IH, s large), 5,35 (IH, d, J = 7,6 Hz), 5,38 (IH, d large, J= 4,2 Hz), 5,61 (IH, s), 5,77 (IH, d, J = 7,7 Hz), 5,84 (IH, s large), 6,00 (IH, d, 7 = 6,0 Hz), 6,04 (IH, s large), 6,25 (IH, d, J = 1,7 Hz), 6,41 (IH, d, J = 1,7 Hz), 6,57 (IH, s large), 6,72 (2H, m), 6,78 (IH, d, J = 8,8 Hz), 6,97-7,25 (8H, m), 7,34 (IH, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (2H, m), 7,57 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (IH, dd, J = 9,1 Hz, J = 1,8 Hz), 7,86 (IH, s), 7,98 (IH, s), 8,08 (IH, s large), 8,53-8,67 (6H, m), 9,13 (IH, s), 9,20 (lH,s), 9,25 (IH, s large), 9,48 (IH, s). SM (IS>0) m/z : 1761,0 (M+H+), 881,1 (M+2H+).
Exemple 32 : Molécule hybride aminoquinoléine-glycopeptide, réf PA 1158
N-4-[4-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-butyl]-vancomycine
32.1. (7-Chloro-quinolin-4-yl)-(4,4-diethoxy-butyl)-amine. Une suspension sous argon de 4,7-dichloroquinoléine (2,0 g, 10,0 mmol), dans 5,2 mL de « 4-aminobutyraldehyde diethylacetal » (30,0 mmol) est chauffée à 1100C durant 29 h. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 50 mL de dichlorométhane et 100 mL d'une solution d'eau carbonatée à 5%. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est réextraite avec 3 fois 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le produit est obtenu après recristallisation dans l'hexane à - 18°C, sous la forme d'une poudre blanche (2,2 g, 69%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 1,10 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,65 (4H, m), 3,27 (2H, m), 3,52 (2H, m), 3,56 (2H, m), 4,15 (IH, t, J = 5,1 Hz), 6,47 (IH, d, J = 5,4 Hz), 7,32 (IH, t, J = 5,1 Hz), 7,44 (IH, dd, J = 1,5 Hz, J = 9,0 Hz), 7,77 (IH, d, J = 1,5 Hz), 8,27 (IH, d, J= 9,0 Hz), 8,38 (IH, d, J= 5,4 Hz). SM (DCI/NH3>0) m/z : 323 (M+H+).
32.2, 4-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-butyraldehyde. A une solution sous argon de « (7-chloro-quinolin-4-yl)-(4,4-diethoxy-butyl)-amine » (exemple 32.1) (0,3 g, 0,9 mmol) dans 5 mL d'une solution aqueuse d'acide acétique 80% est ajouté 1 mL d'acide trifluoroacétique (13,0 mmol). Le mélange est chauffé à 700C durant 1 h 30. Après retour à température ambiante, le milieu est évaporé à sec. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (0,3 g, 100%). RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 1,92 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,53 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,93 (IH, d, J = 7,2 Hz), 7,80 (IH, dd, J = 1,8 Hz, J = 9,3 Hz), 7,96 (IH, d, J = 1,8 Hz), 8,53 (IH, d, J = 9,3 Hz), 8,58 (IH, d, J = 7,2 Hz), 9,40 (IH, t large), 9,71 (IH, s). SM (IS>0) m/z : 249,1 (M+H+).
32.3. N-4-[4-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-butyl]-vancomycine.
PA 1158 est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 31 à partir de 100 mg de vancomycine hydrochloride (0,1 mmol), 32 mg de « 4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)- butyraldehyde » (exemple 32.2) (0,1 mmol), 0,04 mL de diisopropyléthylamine (0,2 mmol) et 17 mg de cyanoborohydrure de sodium (0,3 mmol) dans 3 mL de diméthylformamide sec. Le produit est purifié par CLHP semi-préparative avec un gradient isocratique à 17% d'éluant B pendant 45 min et un débit de 17 mL/min. Le sel d'acide trifluoroacétique de PA 1158 est obtenu après lyophilisation des fractions collectées, sous la forme d'une poudre blanche (10 mg, 9%). RMN 1H (500 MHz, DMSO d6) δ ppm : 0,86 (3H, d, J= 6,0 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,10 (3H, à, J = 6,1 Hz), 1,36 (3H, s), 1,58-1,76 (7H, m), 1,82 (IH, d large, J = 12,6 Hz), 1,99 (IH, m), 2,17 (IH, m), 2,56 (IH, m), 2,65 (3H, s), 2,82 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,31 (IH, s large), 3,47 (IH, m), 3,53-3,59 (4H, m), 3,70 (IH, d large, J = 10,5 Hz), 3,96 (IH, s large), 4,10 (IH, s large), 4,20 (IH, d large, J = 10,8 Hz), 4,27 (IH, s large), 4,44 (2H, m), 4,65 (IH, m), 4,95 (IH, s large), 5,11-5,20 (4H, m), 5,29-5,32 (2H, m), 5,36 (IH, s large), 5,61 (IH, s), 5,76 (2H, m), 5,98 (IH, s large), 6,02 (IH, s large), 6,25 (IH, à, J = 1,6 Hz), 6,41 (IH, d, J = 1,6 Hz), 6,57 (IH, s large), 6,71 (2H, m), 6,78 (IH, d, J= 8,7 Hz), 6,92 (IH, d, J = 7,2 Hz), 7,04-7,33 (5H, m), 7,46-7,49 (3H, m), 7,57 (IH, d, J = 8,2 Hz), 7,80 (IH, dd, J = 9,1 Hz, , J = 1,7 Hz), 7,85 (IH, s), 8,01 (2H, m), 8,32 (IH, s large), 8,53-8,58 (4H, m), 8,68 (IH, s large), 9,01 (IH, s large), 9,11 (IH, s), 9,19 (IH, s), 9,31 (IH, s large), 9,42 (IH, s large), 9,48 (IH, s large). SM (IS>0) m/z : 842,0 (M+2H+).
Exemple 33 : Molécule hybride aminoquinoléine-glycopeptide, réf PA 1159
N-4-[4-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethyl]-vancomycine
33.1. (7-Chloro-quinolin-4-yl)-(2,2-dimethoxy-ethyl)-amine.
Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 32.1 à partir de 2,0 g de 4,7-dichloroquinoléine (10,0 mmol), et 3,3 mL d'aminoacétaldéhyde diméthylacetal (30,0 mmol). Le produit est obtenu après recristallisation dans un mélange dichlorométhane/hexane, sous la forme d'une poudre beige (2,3 g, 87%). RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 3,33 (6H, s), 3,41 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,63 (IH, t, J = 5,7 Hz), 6,56 (IH, d, J = 5,4 Hz), 7,34 (IH, t, J = 5,7 Hz), 7,46 (IH, dd, J = 2,1 Hz, J = 9,0 Hz), 7,79 (IH, d, J = 2,1 Hz), 8,27 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,41 (IH, d, J = 5,4 Hz). SM (DCI/NH3>0) m/z : 267 (M+H+).
33.2. (7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-acetaldehyde. Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 32.2 à partir de 0,3 g de « (7-chloro-quinolin-4-yl)-(2,2-dimethoxy-ethyl)-amine » (exemple 33.1) (1,1 mmol) dans 5 ml_ d'une solution aqueuse d'acide acétique 80% et 1 mL d'acide trifluoroacétique (13,0 mmol). Le produit est obtenu après évaporation à sec du mélange réactionnel sous la forme d'une poudre rouge (0,4 g, 100%). RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ppm : 4,67 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,81 (IH, d, J = 7,2 Hz), 7,83 (IH, dd, J = 2,1 Hz, J = 9,0 Hz), 8,01 (IH, d, J = 2,1 Hz), 8,52 (IH, ά, J = 9,0 Hz), 8,59 (IH, d, J = 7,2 Hz), 9,56 (IH, t large), 9,65 (IH, s). SM (IS>0) m/z : 221,1 (M+H+).
33.3. IM-4-[4-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethyl]-vancomycine. PA 1159 est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 31 à partir de 100 mg de vancomycine hydrochloride (0,1 mmol), 24 mg de « (7-chloro-quinolin-4-ylamino)- acetaldehyde» (exemple 33.2) (0,1 mmol), 0,05 mL de diisopropyléthylamine (0,3 mmol) et 13 mg de cyanoborohydrure de sodium (0,2 mmol) dans 3 mL de diméthylformamide sec. Le produit est purifié par CLHP semi-préparative avec un gradient isocratique à 16% d'éluant B pendant 45 min et un débit de 17 mL/min. Le sel d'acide trifluoroacétique de PA 1159 est obtenu après lyophilisation des fractions collectées, sous la forme d'une poudre blanche (9 mg, 8%).
RMN 1H (500 MHz, DMSO d6) δ ppm : 0,86 (3H, d large, J = 4,6 Hz), 0,91 (3H, d large, J = 4,6 Hz), 1,11 (3H, d, J = 5,0 Hz), 1,38 (3H, s), 1,60-1,76 (3H, m), 1,89 (IH, m), 2,01 (IH, m), 2,17 (IH, m), 2,55 (IH, m), 2,65 (3H, s), 3,13 (2H, m), 3,25-3,50 (4H, m), 3,50-3,62 (2H, m), 3,69 (IH, d large, J = 10,1 Hz), 3,83 (2H, s large), 3,96 (IH, s large), 4,08 (IH, s large), 4,21 (IH, d large, J = 10,8 Hz), 4,27 (IH, s large), 4,44 (2H, m), 4,69 (IH, d, J = 5,6 Hz), 4,96 (IH, s large), 5,11-5,20 (4H, m), 5,31 (2H, s large), 5,37 (IH, s large), 5,60 (IH, s), 5,76 (IH, d, J = 6,6 Hz), 5,87 (IH, s large), 5,99 (IH, s large), 6,03 (IH, s large), 6,26 (IH, s), 6,41 (IH, s), 6,57 (IH s large), 6,71-6,77 (3H, m), 6,90 (IH, Û, J = 6,1 Hz), 7,03-7,57 (8H, m), 7,79 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (IH, s), 8,02 (IH, s), 8,39-8,78 (7H, m), 9,10 (IH, s large), 9,12 (IH, s), 9,20 (IH, s), 9,49 (IH, s). SM (IS>0) m/z : 827,0 (M+2H+). Les exemples 34 à 37 ci-après exemplifient la fabrication de molécules hybrides de la famille des aminoquinoléines-oxazolidinones
Exemple 34 : Molécule hybride aminoquinoléine-oxazolidinone, réf PA 1183
(5S)-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid 3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl- phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethylester
A une solution sous argon de « 3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-5-hydroxyméthyl- oxazolidin-2-one » (préparé selon la méthode décrite par S. J. Brickner et coll., J. Med. Chem. 1996, Ji?, 673-679) (0,6 g, 2,0 mmol) dans 10 mL de dichlorométhane sont injectés 0,3 mL de triéthylamine (2,0 mmol). Après 5 min d'agitation de ce mélange, une solution de triphosgène (0,2 g, 0,8 mmol) dans 5 mL de dichlorométhane est ajoutée. Le mélange réactionnel est agité 7 h 30 à température ambiante avant l'addition d'un mélange de « N1-(7-chloro-quinolin-4-yl)-ethane-l,2-diamine » (préparé selon la méthode décrite par B. Meunier et coll., ChemBioChem 2000, I1 281-283) (0,5 g, 2,0 mmol) et de triéthylamine (0,3 mL, 2,0 mmol) dans 15 mL de dichlorométhane. L'agitation est poursuivie 17 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 20 mL de dichlorométhane et lavé successivement avec 1OmL d'une solution aqueuse de soude 1 M puis 2 fois 50 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est ensuite purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 60Â CC 6-35 μm, éluant : dichlorométhane/méthanol 9/1). PA 1183 est obtenu après recristallisation dans un mélange dichlorométhane/n-hexane, sous la forme d'une poudre beige clair (0,5 g, 49%). RMN 1H (250 MHz, CDCI3) δ ppm : 3,00 (4H, m), 3,41 (2H, m), 3,59 (2H, m), 3,78 (IH, m), 3,85 (4H, m), 4,01 (IH, t, J = 9,0 Hz), 4,40 (2H, m), 4,82 (IH, m), 5,71 (IH, t, J = 6,0 Hz), 6,20 (IH, s large), 6,30 (IH, d, J = 5,3 Hz), 6,78 (IH, t, J = 8,8 Hz), 6,92 (IH, dd, J = 2,3 Hz, J = 8,8 Hz), 7,32 (IH, dd, J = 2,0 Hz, J = 8,9 Hz), 7,42 (IH, dd, J = 2,3 Hz, J= 14,2 Hz), 7,72 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,90 (IH, d, J= 2,9 Hz), 8,47 (IH, d, J= 5,3 Hz). SM (DCI/NH3>0) m/z : 544 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C26H27CIFN5Cy0,4CH2Cl2-0,15C6H12 : % théor. C 55,52, N 11,86 ; % expér. C 55,43, N 11,86.
Exemple 35 : Molécule hybride aminoquinoléine-oxazolidinone, réf PA 1185
(5S)-3-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-/V-[3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl]-propionamide
A une solution sous argon de « 5-aminomethyl-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)- oxazolidin-2-one » (préparé selon la méthode décrite par S. J. Brickner et coll., 1 Med. Chem. 1996, 39, 673-679) (0,7 g, 2,4 mmol) dans 20 mL de DMF sont ajoutés successivement 0,7 g de « 3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionic acid » (exemple 4.1) (2,4 mmol), 1,3 g de PyBOP (2,4 mmol) et 1,3 mL de /V-méthylmorpholine (12,2 mmol). Après 24 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 100 mL de chloroforme et lavé avec 3 fois 10OmL d'une solution saturée d'eau bicarbonatée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est ensuite purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 60Â CC 6-35 μm, éluant : dichlorométhane/méthanol 85/15). PA 1185 est obtenu après recristallisation dans un mélange chloroforme/n-hexane, sous la forme d'une poudre blanche (0,3 g, 24%). RMN 1H (250 MHz, DMSO) δ ppm : 2,52 (2H, m), 2,93 (4H, m), 3,46 (4H, m), 3,68 (IH, m), 3,70 (4H, m), 4,01 (IH, t, J = 9,0 Hz), 4,71 (IH, m), 6,48 (IH, à, J = 5,6 Hz), 7,00 (IH, t, J = 9,0 Hz), 7,08 (IH, dd, J = 2,0 Hz, J = 9,0 Hz), 7,44 (2H, m), 7,53 (IH, s large), 7,77 (IH, d, J = 2,4 Hz), 8,21 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,39 (IH, m), 8,40 (IH, d, J = 5,6 Hz). SM (IS>0) m/z : 528,50 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C25H27ClFN5O4-H2O : % théor. C 57,19, N 12,83 ; % expér. C 57,02, N 12,66.
Exemple 36 : Molécule hybride aminoquinoléine-oxazolidinone, réf PA 1193
(5S)-2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ΛL[3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo- oxazolidin-5-ylméthyl]-acétamide
Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 35 à partir de 0,7 g de « 5-aminomethyl-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-oxazolidin-2-one » (2,2 mmol), 0,5 g de « (7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-acetic acid » (2,2 mmol), 1,2 g de PyBOP (2,2 mmol) et 1,2 ml_ de /V-méthylmorpholine (11,2 mmol) dans 20 mL de diméthylformamide. PA 1193 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 60Â CC 6-35 μm, éluant : chloroforme/méthanol 92/8 v/v) suivie d'une recristallisation dans un mélange chloroforme/n-hexane (0,5 g, 48%).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) δ ppm : 3,08 (4H, m), 3,57 (2H, m), 3,79 (IH, m), 3,86 (4H, m), 4,06 (IH, d, J= 5,9 Hz), 4,16 (IH, t, J= 9,0 Hz), 4,87 (IH, m), 6,31 (IH, d, J = 5,4 Hz), 7,15 (IH, t, J = 9,0 Hz), 7,24 (IH, dd, J = 2,4 Hz, J = 9,0 Hz), 7,59 (2H, m), 7,85 (IH, t, J = 5,9 Hz), 7,91 (IH, d, J = 2,2 Hz), 8,34 (2H, m), 8,39 (IH, t, J = 5,3 Hz). SM (IS>0) m/z : 514,30 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C25H25CIFN5O4- 0,7H2O : % théor. C 57,02, N 13,30 ; % expér. C 57,02, N 13,07. Exemple 37 : Molécule hybride aminoquinoléîne-oxazolidinone, réf PA 1196
(5S)-[2-(6-Chloro-quinolin-2~ylamino)-éthyl]-carbamic acid 3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl- phényl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylméthyl ester
Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 34 à partir de 0,6 g de « 3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-5-hydroxyméthyl-oxazolidin-2-one » (2,1 mmol), 0,3 mL de triéthylamine (2,1 mmol), 0,2 g de triphosgène (0,8 mmol), 0,5 g de « N1^o- chloro-quinolin-2-yl)-ethane-l,2-diarnine » (2,1 mmol) (préparé selon la méthode décrite par T. J. Egan et coll., J. Med. Chem. 2000, 43, 283-291) et 0,3 mL de triéthylamine (2,1 mmol) dans 10 mL de dichlorométhane. PA 1196 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiC^ 60Â CC 6- 35 μm, éluant : chloroforme/méthanoi 91,5/8,5 v/v) suivie d'une recristallisation dans un mélange chloroforme/n-hexane (0,5 g, 48%).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) δ ppm : 2,74 (4H, m), 3,23 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,72 (4H, m), 3,79 (IH, m), 4,16 (IH, t, J = 9,1 Hz), 4,23 (2H, m), 4,88 (IH, m), 6,77 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,04 (IH, t, J = 9,1 Hz), 7,17 (IH, dd, J = 2,2 Hz, J = 9,1 Hz), 7,23 (IH, t, J = 5,4 Hz), 7,39-7,59 (4H, m), 7,70 (IH, û, J = 1,9 Hz), 7,82 (IH, d, J = 9,0 Hz). SM (DCI/NH3>0) m/z : 544 (M+H+).
Exemple 38 : essais de stabilité des molécules hybrides aminoαuinoléine- céphalosporiπe à pH physiologique et pH acide
La stabilité de molécules hybrides aminoquinoléine-céphalosporine_données en exemple a été déterminée en solution à 37°C à pH physiologique (pH 7, tampon phosphate/acétonitrile 75/25 v/v) et à pH acide (pH 1, HCl 0,1 M/éthanol 70/30 v/v) par chromatographie liquide haute pression couplée à un détecteur UV-visible (colonne Beckman Coulter ODS C18, 5 μm, 4,6 x 250 mm ; éluants : A : 0,1% TFA, B : CH3CN/H2O 90/10 0,1% TFA, gradient : de 10% à 100% de B en 30 min, puis 100% de B pendant 10 min, débit 1 mL/min, λ = 254 nm, volume injecté : 10 μL).
Les résultats de stabilité à pH 7 et pH 1 obtenus avec les diverses molécules hybrides aminoquinoléine-céphalosporine des exemples 6, 7 et 14 sont répertoriés aux tableaux I et II ci-après.
TABLEAU I : Stabilité à pH 7
Pureté des molécules hybrides (en pourcentage1) en fonction du temps (heures)
Temps (h) Ô ï 2 4 6 8 15 24
PA1089 ÏÔÔ ÏÔÔ ÏÔÔ ÏÔÔ 98 97 92 83
(exemple6)
PA 1088 100 100 100 100 - - - 81
(exemple7)
PA1074 100 100 100 100 100 97 88 87
(exemple 14)
TABLEAU II : Stabilité à pH 1
Pureté des molécules hybrides (en pourcentage) en fonction du temps (heures)
Temps (h) Ô ï 2 4 6 24
PA 1089 ÏÔÔ 96 88 81 '- 24 (exemple 6)
Ceftriaxone 100 67 46 21 4 -
Les résultats des tableaux I et II démontrent une excellente stabilité des molécules hybrides obtenues au pH testé, en particulier à pH 1 (pH de l'estomac).
Exemple 39 : Activité antibactérienne des molécules hybrides L'activité antibactérienne des molécules hybrides données en exemple a été évaluée par détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) en μg/mL par microméthode en milieu liquide et concentrations minimales bactéricides (CMB) en μg/mL par repiquage sur milieu gélose, sur diverses espèces bactériennes Gram+ et Gram-, aérobies et anaérobies : Staphylococcus aureus MSSA (sensible à la méthicilline) CIP 4.83, Staphylococcus aureus MRSA (isolât clinique résistant à la méthicilline), Staphylococcus aureus NorA (résistante aux quinolones par efflux) 1199B, Staphylococcus aureus MsrA (résistante aux macrolides par efflux) PUL5054 (pMS97), Staphylococcus aureus VISA (de sensibilité intermédiaire à la vancomycine) CIP 106757, Staphylococcus epidermidis MSCNS {Staphylococcus coagulase négatif sensible à la méthicilline) E93, Staphylococcus epidermidis MRCNS {Staphylococcus coagulase négatif résistant e la méthicilline) DlO, Streptococcus pneumoniae PSSP (sensible à la pénicilline) CQI 201 et CIP 69.2, Streptococcus pneumoniae PRSP (résistante à la pénicilline G) CQR 162, un isolât clinique et CIP 104471, Streptococcus pneumoniae mefE (résistant aux macrolides par efflux) (isolât clinique), Streptococcus pyogenes CL? 56.41T, Enterococcus faecalis VRE (résistant à la vancomycine) CIP 104 676, Enterococcus faecalis VRE VanA (résistant à la vancomycine) CIP 106996, Enterococcus faecalis VRE VanB (résistant à Ia vancomycine) CIP 106998, Haemophilus influenzae (producteur de β-lactamases) CIP 102514, Moraxella catarrhalis CIP 7321T, Escherichia coliOP 54127, Bacillus subtil/s CIP 5262, Bacillus thuringiensis CIP 104676, Bacteroides fragilis AIP 7716 (suspensions d'inoculations : 108 bactéries/m L7 incubation à 37°C, sous 5% de CO2 pour Streptococcus, Haemophilus, et Enterococcus).
Les résultats des molécules hybrides selon l'invention obtenus sur les diverses espèces bactériennes indiquées ci-dessus sont répertoriés aux tableaux III à XIII ci- après.
Molécules hybrides aminoquinoléine-β-lactame
TABLEAU HI : Activité antibactérienne d'un exemple de molécule hybride aminoquinoléine-pénicilline sur Staphylococcus aureus MSSA CIP 4,83 (CMI et CMB en μg/mL)
CMI (μg/mL) CMB (μg/mL)
PA 1007 (ex. 1) 0,012 0^49
Pénicilline G 0,008 0,06 Tableau IV : Activité antibactérienπe d'exemples de molécules hybrides aminoquinoléine-céphalosporine (CMI et CMB en μg/mL)
S. aureus S. pneumoniae PSSP S. pneumoniae PRSP S. pyogenes E. faecalis VRE M catarrhalis H. influenzae
CIP 4.83 CIP 69.2 CIP 104471/isolat clinique CIP 56.41T CIP 104676 CIP 73.2 IT CIP 102514
PA 1046 (ex. 5) CM 0,20 0,012 0 0,,000066 0 0,,0055 0,003 6,25 0,78 3,12 CMB >50 0,012 00,,002255 00,,11 0,003 50 0,78 25
PA 1089 (ex. 6) CMI 0,20 nd 0 0,,3399 0 0,,3399 nd 6,25 nd 3,12 CMB 0,39 nd 00,,3399 00,,3399 nd 12,5 nd >50
PA 1092 (ex. 8) CMI 12,5 nd 1 1,,5566 6 6,,2255 nd >50 nd 12,5 CMB >50 nd 33,,1122 1122,,55 nd >50 nd 50
PA 1037 (ex. 9) CMI 0,39 nd 1 1,,5566 3 3,,1122 nd 6,25 nd 6,25 CMB >50 nd 33,,1122 66,,2255 nd 25 nd 25
PA 1053 (ex. 12) C CMMII 0 0,,7788 nd 1 1,,5566 3 3,,1122 nd 25 n ndd 6 6,,2255 K*
C CMMBB > >5500 nd 33,,1122 66,,2255 nd >50 n ndd 'M 2255
PA 1074 (ex. 14) C CMMII 0 0,,7788 nd 2 255 2 255 nd 50 n ndd 5 500 C CMMBB 11,,5566 nd 5500 5500 nd >50 n ndd > >5500
PA 1100 (ex. 15) C CMMII 0 0,,2200 0,006 0 0,,2200 0 0,,3399 0,003 12,5 0 0,,7788 0 0,,7788 C CMMBB 2 255 0,006 00,,7788 00,,3399 0,003 25 11,,5566 2255
PA 1101 (ex. 16) C CMMII 0 0,,2200 0,006 0 0,,2200 0 0,,2200 0,0015 25 0 0,,7788 1 1,,5566 C CMMBB 2 255 0,006 00,,7788 00,,3399 0,0015 25 00,,7788 1122,,55
Ceftriaxone C CMMII 0 0,,2200 0,006 0,05 0,39 0,Ω06 1,56 < < 00,,000011 < <00,,000011 CMB >50 0,006 0,39 0,78 0,006 50 00,,00001155 11,,5566
II résulte clairement des tableaux III et IV ci-dessus que l'activité antibactérienne des molécules hybrides aminoquinoléine-β-lactame selon l'invention est très importante et parfaitement inattendue pour un homme de l'art, en particulier sur les bactéries Gram+ telles que 5. pneumoniae et S. pyogenes.
TABLEAU V : Activité antibactérienne des structures constitutives d'un exemple de molécule hybride aminoquinoléine-céphalosporine, testés séparément et en association 1/1 (mole/mole) (CMI en μg/mL).
7-ACA PA 1117 7-ACA + PA 1046
(ex. 3.1) PA 1117 (1/1) (ex. 5)
5. aureus 50 > 50 > 50 0^20
CIP 4.83
5. pneumoniae PRSP 50 50 50 0,006
CIP 104471
5. pneumoniae PRSP 50 50 50 0,05 isolât clinique
E faecalisMRE > 50 > 50 > 50 6,25
CIP 104676
H. influenzae 50 50 25 3,12
CIP 102514 7-ACA : 7-aminocephalosporanic acid ; PA 1117 : (7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetic acid ; PA 1046 : produit de couplage entre la 7-ACA et PA 1117.
Les résultats du tableau V démontrent clairement l'effet d'amplification de l'activité antibiotique lorsque Q et A sont reliés par une liaison covalente.
TABLEAU VI : Activité antibactérienne d'un exemple d'une molécule hybride aminoquinoléine-céphalosporine en présence de sérum humain (CMI en μg/mL).
Ceftriaxone PA 1046 (Ex. 5)
5", aureus CIP 4.83 sans sérum 0,20 0,2
+ 50% de sérum humain 25 0,78
5. pneumoniae PRSP isolât clinique sans sérum 0,78 0,20
+ 50% de sérum humain 12,5 1,56
Ce tableau montre que l'exemple de molécule hybride aminoquinoléine-céphalosporine reste active in vitro en présence de sérum humain contrairement à la molécule de référence
Molécules hybrides aminoquinoléine-quinolone
TABLEAU VII : Activité antibactérienne d'exemples de molécules hybrides aminoquinoléine-quinolone (CMI en μg/mL).
Ciprofloxacine PA 1126 PA 1127
(ex. 21) (ex. 22)
5. aureus 0,312 0,156 1,25
CIP 4.83
S. aureus NorA > 50 0,18 3,0
1199B
S. pneumoniae PRSP 1,25 0,078 2,5 isolât clinique
E faeca/fs VRE 0,312 0,078 1,25
CIP 104676
B. subtilis 0,04 < 0,001 0,312
CIP 5262
B. thuringiensis 0,156 0,156 0,625
CIP 104676
E coli 0,01 0,612 0,156
CIP 54127
H. Influenzae 0,005 0,312 0,156
CIP 102514
Ces résultats montrent un très fort gain d'activité antibactérienne apporté par l'aminoquinoléine lorsqu'elle est fixée à un antibiotique de la famille des quinolones. Molécules hybrides aminoquinoléine-nitroimidazole
TABLEAU VIII : Activité antibactérienne d'exemples de molécules hybrides aminoquinoléine-nitroimidazole (CMI en μg/mL).
Métronidazole PA 1129 PA 1130
(ex. 23) (ex. 24)
B. fragilis ÔJ-Z 5/78 Tχi AIP 7716 Les molécules hybrides aminoquinoléine-nitroimidazole sont actives sur une souche de bactérie anaérobie.
Molécules hybrides aminoquinoléine-streptogramine
TABLEAU IX : Activité antibactérienne d'exemples de molécules hybrides aminoquinoléine-streptogramine (CMI en μg/mL).
Pristinamycine lA PA 1182 (ex. 26)
S. aυreus MSSA 2^5 Ô/3Ï
CIP 4.83
S. aυreus MRSA 5 1,25 isolât clinique
S. pneumoniae PSSP 0,31 0,31
CQI 201
5. pyogenes 1,25 0,32
CIP 56.41T
L'aminoquinoléine améliore de façon notable l'activité des streptogramines comme le démontre l'exemple du tableau ci-dessus.
Molécules hybrides aminoquinoléine-macrolide
TABLEAU X : Activité antibactérienne d'un exemple de molécules hybrides aminoquinoléine-macrolide (CMI en μg/mL).
Erythromycine PA 1169
(ex. 30)
5. aureus MSSA 0,156 0,156
CIP 4.83
5. aureus MRSA 0,156 0,31 isolât clinique
5. pneumoniae PSSP 0,039 0,005
CQI 201
5. pneumoniae PRSP >5 >5 isolât clinique
5. pyogenes 0,039 0,078
CIP 56.41T 5. pneumoniae mefE 5 1,25
Dans l'exemple de molécule hybride aminoquinoléine-macrolide, raminoquinléine apporte un gain d'activité intéressant sur 5. pneumoniae sensible à la pénicilline mais également sur une souche résistante aux macrolides par efflux.
Molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide TABLEAU XI : Activité antibactérienne d'exemples de molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide (CMI en μg/mL).
Vancomycine PA 1159 PA 1158 PA 1157
(ex. 33) (ex. 32) (ex. 31)
5. aureus MSSA Ô/78 Ô/2 Ô/L 0,012
CIP 4.83
S. aureus MRSA 0,78 0,1 0,2 0,2 isolât clinique
5. aureus MsrA 0,75 <0,045 <0,045 <0,045
PUL5054 (pMS97) 5. aureυsVISA 1,56 0,2 0,39 0,1
CIP 106757
5. epidermidis MSCNS 0,78 0,05 0,05 0,003
E93
S. epidermidis MRCNS 1,56 0,2 0,1 0,05
DlO
5. pneumoniae PSSP 0,2 0,006 0,012 0,003
CQI 201
S. pneumoniae PRSP 0,39 0,025 0,025 0,003
CQR 162
S. pyogenes 0,2 0,125 0,062 0,125
CIP 56.41T
E faeca/isVRE VanA >50 1,56 6,25 3,125
CIP 106996
E faecaiisVRE VanB 25 12,5 6,25 6,25
CIP 106998
L'effet de la fixation covalente d'une aminoquinoléine sur un résidu antibiotique de la famille des glycopeptides est particulièrement remarquable avec une activité bactérienne nettement améliorée sur des souches sensibles mais également sur des souches résistantes.
Molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone
TABLEAU XII : Activité antibactérienne d'un exemple de molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone (CMI en μg/mL).
Linézolid PA 1185 (ex. 35)
5. pneumoniae PSSP 1,25 1,25 CQI 201 C. difficile 0,16 0,16 CIP 104282 La molécule hybride aminoquinoléine-oxazolidinone testée en exemple démontre une activité antibactérienne équivalente à la molécule de référence.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé hybride aminoquinoléine - antibiotique caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (I) :
Q - (Y OP - (UV - (Y2)P- - A (I) dans laquelle :
- Q représente une aminoquinoléine de formule (lia), (Hb), (HIa), (HIb), (IIIc) ou (HId) suivante :
(lia) (Hb)
(IHa) (HIb)
(HIc) (IHd)
dans les formules ci-dessus :
- le signe 0^ indique le site de fixation de l'autre fragment, par exemple soit Y1, soit U, soit Y2, soit A ; - n et n' représentent indépendamment les uns des autres 0, 1, 2 ou 3 ;
- Ri9 et Rib (de manière générale Rx) représentent un ou plusieurs substituants identiques ou différents, occupant des positions quelconques et représentant un radical choisi dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, aminé, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate, πitro, cyano, aryle ou hétéroaryle ou alkyle, alkylamino, dialkyiamino, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aikylsulfamoyl, alkylsulfonylamino, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonylamino, lesdits groupes alkyles comprenant de préférence 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux aminé, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, hydroxyimine, éther ou thioéther et pouvant eux-mêmes porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, carbonyle, aminé, nitro, urée, aryle ou hétéroaryle,
- R2a et R2b (de manière générale R2) étant des substituants identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble ou avec Yi, Y2, U ou A et représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de préférence en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6, linéaire, ramifié ou cyclique, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux aminé, amide, thioamide, sulfonyle, urée, thiourée, carbamate, oxime, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, éther ou thioéther et pouvant porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, aminé, nitro, aryle ou hétéroaryle,
- p, p', p" sont indépendamment les uns des autres 0 ou 1,
- Y i et Y 2, identiques ou différents, pouvant être liés par une liaison simple ou multiple à Q, U ou A, et représentent une chaîne alkyle de préférence en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6, linéaire, ramifiée ou cyclique, saturée ou insaturée, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux aminé, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, oxo, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, urée, thiourée, carbamate, oxime, éther ou thioéther, aryle ou hétéroaryle, la chaîne alkyle pouvant en outre porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis de préférence dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, carbonyle, aminé, nitro, oxime, aryle ou hétéroaryle tels que définis ci-après, ou choisis parmi les groupements de type alkyl, alkylamino, dialkyiamino, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, allkylsulfamoyl, alkyluréido, alkylcarbamoyloxy, alkoxycarbonylamino, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylcarbonylamino, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, alkoxyimine, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 6 atomes de carbone linéaires, ramifiés ou cycliques pouvant eux-mêmes contenir un ou plusieurs radicaux aminé, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, oxime, éther, thioéther, aryle ou hétéroaryle tels que définis ci- après, la chaîne en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 formant éventuellement une structure cyclique avec R2 incluant N de la partie aminoquinoléine Q et/ou la fonction U et Yi et Y2 pouvant être reliés ensemble ou à Q, U ou A par une liaison simple ou multiple,
- U, pouvant être lié par une liaison simple ou multiple à Q, Yi, Y2 ou A est une fonction aminé, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, urée, thiourée, carbamate, éther, thioéther, thiocarbonyle, sulfonate, oxime, oxyamine, alkoxyimine (C=N-OR) ou alkoxyiminocarbonyle (C(O)-C=N-OR) avec R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de préférence en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6, linéaire, ramifié ou cyclique, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux aminé, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, éther ou thioéther,
- A représente un résidu antibiotique, à l'exception des composés :
1) Lorsque A est l'acide l-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-l,4-dihydro-quinoline-3- carboxylique ou l'acide l-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-l,4-dihydro-quinoline-3- carboxyiique, et lorsque le lien -(Yi)P-(U)p--(Y2)p»- entre A et Q est une pipérazine, alors Q est différent de la 7-chloro-4-aminoquinoléine ; soit les composés de formule :
2) Lorsque A est l'acide (4S,5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyéthyl]-4-methyl-7-oxo-l-aza- bicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylique et lorsque le lien -(Y-)P-(U)P^(Y2)P-- entre A et Q est la 3-thioazétidine, alors la partie quinoléine du substituant Q ne peut pas être rattachée au lien par la position 2, soit par exemple le composé de formule :
3) lorsque A est un β-lactame de formule 3-chloro-azétidine-2-one substitué en 4, et lorsque dans le lien -(Yi)p-(U)p<-(Y2)p"-, P, P', et p" sont égaux à 0, formant ainsi une liaison covalente directe entre l'azote Nl de A et l'azote extracyclique d'une 2- aminoquinoléine, alors Q est différent de la 2-amino-4-méthylquinoléine, soit par exemple les composés de formule :
4) lorsque A est une céphalosporine, et lorsque le lien -(Yi)p-(U)P'-(Y2)p-- est situé en position 3 de la céphalosporine et que ce lien contient une fonction amide, alors Q est différent d'une 6,7-dihydroxy-4-diméthylaminoquinolin-3-yl, soit par exemple le composé de formule :
5) lorsque A est une pénicilline, et que le lien -(Y.)p-(U)p--(Y2)p"- contient une fonction amide, et lorsque Q est une 4-aminoquinoléine liée par la position 3, alors la fonction aminé de la 4-aminoquinoléine ne peut pas être libre, soit par exemple les composés de formule :
R1 = H, Cl
6) lorsque A est une pénicilline ou une céphalosporine substituée en position 3 par le lien -(Yi)P-(U)P-(Y2)PO et que le lien -(Yi)P-(U)P-(Y2)P"- contient une fonction amide, thioamide, urée ou thiourée alors Q est différent d'une 3-aminoquinoléine ou d'une 6-aminoquinoléine, soit par exemple les composés de formule suivante :
A forme une pénicilline ou une céphalosporine OCONH2,
t thhiieennyyll
7) lorsque A est une pénicilline, et que le lien -(Y1)p-(U)P'-(Y2)p'^contient une fonction amide, alors Q est différent de la 4-hydroxy-6-acétylamino-quinolin-3-yl, soit par exemple le composé de formule :
8) lorsque A est l'acide (6R, 7R)-7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2(Z)-méthoxyimino- acétylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicydo[4.2.0]oct-2-ène carboxylique, et que le lien - (Yi)p-(U)PKY2)p"- est un lien méthylène alors Q est différent de la 5-aminoquinolin-l-yl, soit le composé de formule ;
9) lorsque A est le (5S)-4-{5-(acétylamino-méthyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-2- fluoro-phényl, et que le lien -(Yi)p-(U)p-(Y2)p"- est un lien 4-pipérazin-l-yl incluant R2 et N de l'aminoquinoléine alors Q est différent de la quinolin-4-yl, soit le composé de formule :
10) lorsque A est une diaminopyrimidine, et que le lien -(Yi)p-('-0p'-(Y2)p'r~ est un lien méthylène, alors Q est différent des quinoléines suivantes : « 2-morpholino-4- méthyl-quinolin-7-yl », « 4-méthyl-8-aminoquinolin-6-yl », « 4-méthyl-5-aminoquinolin-6- yl », « 2-dirnéthylamino-4-méthyl-quinolin-6-yl », « 2-diméthylamino-4,8-diméthyl- quinolin-6-yl », « 2-morpholino-4,8-diméthyl-quinolin-6-yl », « 2-méthyl-4- diméthylamino-8-méthoxy-quinolin-6-yl », soit par exemple les composés de formule : morpholine,
11) lorsque A est le 2-méthyl-5-nitro-imidazol-l-yl, lié directement à l'atome d'azote extracyclique de l'aminoquinoléine Q (p = p' = p" = 0) alors Q est différent des quinoléines suivantes : « 7-chloro-quinolin-4-ylamino », « 2-methyl-8-hydroxy-quinolin-4- yiamino », « 2-methyl-3-/7-propyl-8-hydroxy-quinolin-4-ylamino », « 2-methyl-5-nitro-8- hydroxy-quinolin-4-ylamino », soit les composés de formule :
12) lorsque A est le 2-méthyl-5-nitro-imidazol-l-yI, et que le lien -(Yi)p-(U)P-- (Y∑V1- est un lien 2-éthyl-(l-cyclohexan-4-yl)-amine alors Q est différent du 7-chloro- quinolin-4-yiamino, soit le composé de formule :
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ie groupement A représente un antibiotique, l'un de ses dérivés ou précurseurs, choisi parmi le groupe consistant d'un β-lactame, une quinolone, une oxazolidinone, un dérivé de la fosfomycine, un nitro-imidazole, un nitro-furane, un sulfamide, une streptogramine, une synergistine, un lincosamide, une tétracycline, un chloramphénicolé, un dérivé de l'acide fusidique, une diaminopyrimidine, un aminoside, un macrolide, un polypeptide, un glycopeptide, une rifamycine, un lipodepsipeptide.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A est choisi parmi la famille des β-lactames contenant : les pénames (ou pénicillines) de formule (IV), oxapénames de formule (V), pénèmes de formule (VI), carbapénèmes de formule (VII), céphèmes (ou céphalosporines) de formule (VIIIa), (VIIIb), (IXa) ou (IXb), céphamycines de formule (VIIIc) ou (VIIId), oxacéphèmes de formule (Xa) ou (Xb), carbacéphèmes de formule (XIa) ou (XIb) et monobactames de formule (XII) suivantes :
(VIIIa) : V = H (VIIIb) : V = H (VIIIc) : V = OCH3 (VIIId) : V = OCH3
(XII) dans lesquelles
- Ri est tel que défini en revendication 1,
- R3a et R3b (de manière générale R3) représentent des substituants identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, aldéhyde, aminé, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate, nitro, cyano, aryle ou hétéroaryle ou alkyl, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, allkylsulfamoyl, alkyluréido, alkylcarbamoyloxy, alkoxycarbonylamino, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylcarbonylamino, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, alkoxyimine, lesdits groupes alkyles comprenant de préférence 1, 2,3, 4, 5, ou 6 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux aminé, amide, thioamide, suifonyle, sulfonamide, oxo, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, urée, thiourée, carbamate, oxime, éther ou thioéther et pouvant eux- mêmes porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, méthyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, carbonyle, aminé, nitro, urée, aryle ou hétéroaryle ou hétérocycle,
- R49 et R-H, (de manière générale R4) identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble ou une liaison multiple, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl à C6, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux aminé, amide, thioamide, suifonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, oxime, urée, carbamate, éther ou thioéther et pouvant porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, aminé, nitro, aryle ou hétéroaryle, - R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de préférence en Cl, Cl, C3, C4, C5, ou C6, linéaire ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé,
- V représente un groupe méthoxy ou un atome d'hydrogène,
- « HetAr » représente un hétéroaryle.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A représente un motif quinolone représenté par la formule (XIIIa) ou (XIIIb) suivante,
(XIIIa) (XIIIb) dans laquelle
- R3 et R4 sont tels que définis précdemment,
- R6 et R7 sont des substituants identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble et représentant un atome d'hydrogène ou un substituant choisi dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, hétérocycle, aryle ou hétéroaryle, ou un radical alkyle, alkoxy ou alkylamino, les dits groupes aikyles comprenant de 1, 2, 3, 4 , 5, ou 6 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux aminé, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyie, thiocarbonyle, éther ou thioéther et pouvant porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, aminé, nitro, aryle, ou hétéroaryle,
- Z est un atome d'azote ou de carbone.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A représente un résidu oxazolidinone représenté par les formules (XIVa), (XIVb) ou (XIVc) suivantes,
dans lesquelles R3, R6 et R7 sont tels que définis précédemment.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A représente un dérivé de la fosfomycine de formule (XV) suivante,
(XV) dans laquelle R43 et R4^ identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble sont tels que définis précédemment.
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A représente un résidu nitroimidazole de formules (XVIa) ou (XVIb) ou un résidu nitrofurane de formule (XVII) suivantes,
(XVIa) (XVIb) (XVII) dans lesquelles R3 est tel que défini précédemment
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A représente un résidu sulfamide de formule (XVIII) suivante,
/==\ O
H2N"Λ /I OM (XVIII)
9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A représente un résidu streptogramine ou synergistine de formules (XIXa), (XIXb) ou (XX) suivantes,
(XXa) (XXb) dans lesquelles R3, R43, R4b, R5 et m sont tels que définis précédemment.
10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A représente un résidu lincosamide de formule (XXI) suivante,
11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A représente un résidu tétracycline de formules (XXIIa), (XXIIb) et (XXIIc) suivantes,
(XXEc)
dans lesquelles - R3, R4 et R6 sont tels que définis précédemment,
- R8 et R9a, R9b identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi le groupe hydroxy ou méthyle.
12. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A représente un dérivé du chloramphénicol de formules (XXIIIa) ou (XXIIIb) suivantes,
(XXπia) (XXIIIb) dans lesquelles
- R3 est tel que défini précédemment,
- W représente un radical NO2 ou SO2Rs, Rs étant tel que défini précédemment.
13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A représente un dérivé de l'acide fusidique de formules (XXIVa), (XXIVb) ou (XXIVc) suivantes,
(XXIVa) (XXIVb) (XXIVc)
14. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A représente un résidu diaminopyrimidine de formule (XXV) suivante,
dans laquelle R5 est tel que défini précédemment.
15. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A représente un résidu aminoside formé par l'union d'un motif génine du groupe des aminocyclitols avec un ou plusieurs oses dont un au moins est un aminosucre et reliés entre eux par des ponts glycosidiques.
16. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A représente un résidu macrolide :
- à 14 atomes de formules (XXVIa), (XXVIb), (XXVIc) et (XXVId),
- à 15 atomes de formules (XXVIIa), (XXVIIb), (XXVIIc) et (XXVIId) suivantes,
- ou à 16 atomes de formules (XXVIIIa), (XXVIIIb), (XXVIIIc), (XXVIIId) et (XXVIIIe) suivantes,
pcxviπa) (XXVIIIb)
(XXVIIIc)
(XXVIIId)
(XXVIIIe) dans lesquelles
- R3/ R4, R6, et R7 sont tels que définis précédemment,
- Rio est un atome d'oxygène lié par une double liaison de type carbonyle au macrocycle ou un groupement hydroxy ou un dérivé osidique relié par un pont glycosidique au macrocycle et pouvant porter 1 à 6 substituants, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkyle, alkylamino, dialkylamino ou alkoxy, lesdits groupes alkyles comprenant de 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 atomes de carbone linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés et pouvant porter un substituant carboxy.
17. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A représente un résidu polypeptide tels que les dérivés des polymyxines ou de la bacitracine reliant diverses structures peptidiques.
18. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A représente un résidu glycopeptide choisi parmi :
- les dérivés de la vancomycine de formules (XXIXa), (XXIXb), (XXIXc), (XXIXd), (XXIXe) et (XXIXf) suivantes,
(XXIXa) (XXIXb)
- ou les dérivés de la teicoplanine de formules (XXXa) ou (XXXb) suivantes, dans lesquelles R3, R4, et R6 sont tels que définis précédemment.
19. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A représente un résidu rifamycine de formules (XXXIa) et (XXXIb) suivantes,
(XXXIb) dans lesquelles R6 occupant une position quelconque et pouvant former une structure cyclique avec Y1, Y2 ou U est tel que défini précédemment.
20. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A représente un résidu lipodepsipeptide de formule (XXXII) suivante,
21. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, caractérisé en ce que Q est choisi parmi une 4-aminoquinoléine, une 2-aminoquinoléines, et une 8- aminoquinoléines de formules (XXXIIIa), (XXXIIIb), (XXXIIIc), (XXXIIId) et (XXXIIIe) suivantes,
(XXXIIIa) (XXXIIIb)
(RIb)n-- r i -1-(RIA (Rlb)π'- - J H-(RlJn
rwvTTTH^ *^2b
(XXXIIIe) dans lesquelles Rla, R^, (de manière générale Rx), R2, n et n' sont tels que aux précédemment.
22. Composé selon l'une quelconque la revendication 23, caractérisé en ce que Ri représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, méthyl, méthoxy, trifluorométhyl, trifluorométhoxy, carboxy, cyano, aminé ou nitro occupant une position quelconque, dans les formules (XXXIIIa), (XXXIIIb) et (XXXIIIe) R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl ou forme une structure cyclique avec Yi incluant N de l'aminoquinoléine, dans les formules (XXXIIIb) et (XXXIIId) R2a et R2b représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl, cyclopropyl ou 2-(diéthylamino)éthyl, ou un hétérocycle lorsque R2a et R2b forment une structure cyclique ensemble.
23. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 22, caractérisé en ce que les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yi)p - (U)p< - (Y2)P" - choisi parmi un groupe dans lequel p = p' = p" = o, le lien entre Q et A étant direct, un groupe dans lequel p' = 1 et p = p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe carbonyle, un groupe dans lequel p' = 1 et p = p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe thioéther, un groupe dans lequel p' = 1 et p = p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe alkoxyiminocarbonyle (de préférence hydroxyiminocarbonyle ou méthoxyiminocarbonyle), un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Yi étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée et pouvant former une structure cyclique avec A ou R2 incluant N de l'aminoquinoléine, un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Yi étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 substituée par des atomes de fluor, un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Yi étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 contenant un radical aminé ou éther, un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe carbonyle et Y1 étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, CS, ou C6 linéaire ou ramifiée et pouvant former une structure cyclique avec R2 incluant N de l'aminoquinoléine, un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe aminé et Yi étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée, pouvant contenir un radical aminé, éther, amide ou urée et pouvant former une structure cyclique avec U et/ou R2 incluant N de l'aminoquinoléine, un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction thioéther et Yi étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée, pouvant être substituée par des atomes de fluor, un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction éther et Y1 étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6, un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction carbamate et Yi étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée et pouvant contenir un radical éther et/ou aryle, un groupe dans lequel p' = p" = 1 et p = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction amide et Y2 étant tei que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne aikyie en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée pouvant contenir un radical aminé ou thioéther, un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction aminé et Y1 et Y2 étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée, pouvant être substituée par des atomes de fluor ou un groupement hydroxy et pouvant former une structure cyclique avec U et/ou R2 incluant N de l'aminoquinoléine, un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction éther et Yi et Y2 étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée pouvant contenir un radical aryle, un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction thioéther et Y1 et Y2 étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée, un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction amide et Y1 et Y2 étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée et pouvant être substituée par des atomes de fluor, un groupe dans lequel p = p' = p" =: 1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction carbamate et Yi et Y2 étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée et pouvant être substituée par des atomes de fluor, un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction urée et Y1 et Y2 étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée et pouvant être substituée par des atomes de fluor.
24. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par la structure (XXXIVa), (XXXIVb) ou (XXXIVc) dans laquelle Rla, Rlb, R2, R3a, R3b, R4, Y1, Y2, U, p, p', p", m, n et n' sont tels que définis précédemment. (XXXIVa)
(XXXIVb)
(XXXIVc) de structure (XXXVa), (XXXVb) ou (XXXVc) dans lesquelles R1, R2, R3, R4, Y1, Y2, U, p, p', p", m, n et n' sont tels que définis précédemment
(XXXVa)
(XXXVb)
(XXXVc) de structure (XXXVd), (XXXVe), (XXXVf), (XXXVg) ou (XXXVh) dans lesquelles R1, R2, R3, R4/ Yi, Y2, U, p, p', p", m, n et n' sont tels que définis précédemment
(XXXVd)
(XXXVe)
(XXXVf)
(XXXVg)
(XXXVh)
25. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule (XXXVIa) ou (XXXVIb) dans lesquelles R1, R2, R3, R4, Re, R?, Y1, Y2, U, Z, p, p', p", n et n' sont tels que définis précédemment. (XXXVIa)
(XXXVIb)
26. Composé selon la revendication 25, caractérisé en ce que dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-quinolone de formules (XXXVIa),
- R6 est une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6, linéaire, ramifiée ou cyclique ou forme une structure cyclique avec R7 et R7 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement méthoxy ou forme une structure cyclique avec R6 tel qu'une 3-méthyl-3,4- dihydro-2/f [l,4]oxazine ;
- le groupe (Yi)P-(U)P-(Y2)P", est un groupe dans lequel p = p' = p" = O, Q étant directement lié à A, ou un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = O, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction aminé et représentant une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec U ou R2 (incluant N de l'aminoquinoléine) et contenant éventuellement un radical aminé.
27. Composé selon la revendication 25, caractérisé en ce que dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-quinolone de formules (XXXVIb),
- R6 est un hétérocycle contenant 1 ou 2 hétéroatomes;
- le groupe (Yi)P-(U)P-(Y2)P", est un groupe dans lequel p = p' = p" = O, Q étant directement lié à A et l'atome d'azote exocyclique de l'aminoquinoléine correspondant à l'atome d'azote endocyclique de la quinolone, ou un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Y1 étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec R2.
28. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule (XXXVII) dans laquelle Ri, R2, R3, Yi, Y2, U, p, p', p", n et n' sont tels que définis précédemment
(XXXVII)
29. Composé selon la revendication 28, caractérisé en ce que dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-nitroimidazole de formule (XXXVII), Ri représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, méthyl, méthoxy, trifluorométhyl, trifluorométhoxy, carboxy, cyano, aminé ou nitro occupant une position quelconque et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl ou forme une structure cyclique avec Y1 incluant N de l'aminoquinoléine, R3 est un groupe méthyl et en tant le groupe (Yi)p-(U)p'-(Y2)P" est un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Yi représentant une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 ou un groupe dans lequel p = p' = p" - 1, U représentant une fonction aminé, Y1 représentant une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec R2 incluant N de l'aminoquinoléine et Y2 représentant une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 portant un substituant hydroxy.
30. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule (XXXVIII) dans laquelle R1, R2, R43, R413, Rs, Yi, Y2, U, p, p', p", n et n' sont tels que définis précédemment (XXXVIII)
31. Composé selon la revendication 30, caractérisé en ce que dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-streptogramine de formule (XXXVIII),
- R1 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, méthyl, méthoxy, trifluorométhyl, trifluorométhoxy, carboxy, cyano, aminé ou nitro occupant une position quelconque et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl ou forme une structure cyclique avec Yi incluant N de raminoquinoléine, R4 et R5 sont des chaînes alkyles en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 ;
- le groupe (Yi)p-(U)p--(Y2)p'v est un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U représentant une fonction thioéther et Yi et Y2 représentant une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6.
32. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule (XXXIX)) dans laquelle R1, R2, R4, R5, Yi, Y2, U, p, p', p", n et n' sont tels que définis précédemment
(XXXIX)
33. Composé selon la revendication 32, caractérisé en ce que dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-diaminopyrimidine de formule (XXXIX), Ri représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, méthyl, méthoxy, trifluorométhyl, trifluorométhoxy, carboxy, cyano, aminé ou nitro occupant une position quelconque et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl ou forme une structure cyclique avec Yi incluant N de l'aminoquinoléine, R5 est un atome d'hydrogène et le groupe (Yi)p- (U)P-(Yz)P" est un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U représentant avantageusement une fonction éther, Yi représentant une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 et Y2 représentant une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 contenant un radical aryle pouvant lui-même porter 1 à 4 substituants identiques ou différents.
34. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par les formules (XLa) (XLb) ou (XLc) dans lesquelles Rx, R2, R5, R6, Ry, Rio, Yi, Yz, U, p, p', p", n et n' sont tels que définis précédemment
35. Composé selon la revendication 34, caractérisé en ce que dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-macrolide de formule (XLa), (XLb) et (XLc), R1 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, méthyl, méthoxy, trifluorométhyl, trifluorométhoxy, carboxy, cyano, aminé ou nitro occupant une position quelconque et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl ou forme une structure cyclique avec Yi incluant N de l'aminoquinoléine, R3 est un groupement hydroxy ou méthoxy, R4 est un atome d'hydrogène, R6 et R7 sont des groupements hydroxy, Ri0 est un atome d'oxygène lié par une double liaison de type carbonyle au macrocycle ou un dérivé osidique relié par un pont glycosidique au macrocycle et pouvant porter 1 à 6 substituants, dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-macrolide de formule (XLa), le groupe (Yi)p-(U)p'-(Y2)p» est un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U représentant une fonction oxyamine liée par une liaison double à A (formant ainsi une fonction oxime) et Yi représentant une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant contenir un radical éther, dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine- macrolide de formule (XLb), le groupe (Yi)P-(U)P-(Yz)P" est un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, représentant une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant contenir un radical éther, dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-macrolide de formule (XLc), le groupe (Yi)P-(U)P-(Y2)P" est un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U représentant une fonction éther ou carbamate et Y1 représentant une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 saturée ou insaturée, pouvant contenir un radical éther et/ou un radical aryle.
36. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par les formules (XLIa) ou (XLJb) dans lesquelles R1, R2, Y1, Y2, U, p, p', p", n et n' sont tels que définis précédemment
37. Composé selon la revendication 36, caractérisé en ce que dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-glycopeptide de formules (XLIa) ou (XLJb), Ri représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, méthyl, méthoxy, trifluorométhyl, trifluorométhoxy, carboxy, cyano, aminé ou nitro occupant une position quelconque et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyl, cydopropyl, ou 2-(diéthylamino)éthyl, ou forme une structure cyclique avec Y1 incluant N de l'aminoquinoléine, ou un hétérocycle lorsque R2a et R2b forment une structure cyclique ensemble, R4 est un atome d'hydrogène et R3 est un groupement hydroxy, dans les molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide de formule (XLIa), le groupe (Yi)p- (U)p<-(Y2)p" est un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Yi représentant une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec l'atome d'azote du résidu A et R2 (incluant N de l'aminoquinoléine) et pouvant être substituée par des atomes de fluor ou un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U représentant une fonction éther ou aminé, Y1 représentant une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, 04, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec U et R2 (incluant N de l'aminoquinoléine) et Y2 et représentant une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant contenir un radical aryle tel que défini précédemment pouvant lui-même porter 1 à 4 substituants identiques ou différents, dans les molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide de formule (XLIb), le groupe (Yi)p-(U)p-(Y2)p" est un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Y1 représentant une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 ou un groupe dans lequel p = 0 et p' = p" = 1, U représentant une fonction amide, Y2 représentant une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6.
38. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule (XLIIa), (XLIIb), ou (XLIIc) dans lesquelles Ri, R2, R6, R7, Yx, Y2, U, p, p', p", n et n' sont tels que définis précédemment
(XLJIa)
(XLJIb)
(XLIIc)
39. Composé selon la revendication 38, caractérisé en ce que dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIa), (XLIIb), ou (XLIIc), selon une disposition préférée, Ri représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, méthyl, méthoxy, trifluorométhyl, trifluorométhoxy, carboxy, cyano, aminé ou nitro occupant une position quelconque et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl, cyclopropyl, ou 2-(diéthylamino)éthyl, ou forme une structure cyclique avec Yi incluant N de l'aminoquinoléine, ou un hétérocycle lorsque R23 et R2b forment une structure cyclique, R5 est un atome d'hydrogène ou de fluor, R7 est un hétérocycle de 5 à 6 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène (de préférence morpholin-4-yl ou pipérazin-1-yl) et R3 est une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant contenir un radical amide, carbamate ou éther et pouvant être substituée par un hétérocycle, dans les molécules hybrides aminoquinoléine- oxazolidinone de formule (XLIIa), le groupe (Yi)p-(U)P-(Y2)P" est un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U représentant une fonction amide ou carbamate et Yi et Y2 représentant une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec U et/ou R2 incluant N de l'aminoquinoléine, dans les molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIb), le groupe (Yi)p-(U)p<-(Y2)P" est un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U représentant une fonction carbamate et Y1 et Y2 représentant une chaîne alkyle en. Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec U et/ou R2 incluant N de l'aminoquinoléine, dans les molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIc), le groupe (Yi)P-(IQpI-(Y2)P" est un groupe dans lequel p = p' = p" = 0, le lien étant direct entre Q et A ou un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U représentant une fonction aminé et Yi représentant une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec U et/ou R2 incluant N de l'aminoquinoléine et contenant éventuellement un radical aminé, amide, urée ou carbamate.
40. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
- (2S, 5R, 6R)-6-{[l-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-3,3-dimethyl- 7-oxo-4-thia-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl- propionyloxymethyl ester ; - (2S, 5R, 6R)-3,3-Dimethyl-7-oxo-6-[3-(quinolin-8-ylamino)-propionylamino]-4-thia-l- aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester ;
- (2S, 5R, 6R)-6-[2-(7-Chloro-quinolïn-4-ylamino)-acetylamino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-l-aza-bicydo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester ; - (2S, 5R, 6R)-6-[3-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5- thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid ; - (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5- thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochloride ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo-
5λ4-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochloride ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo- 5λ4-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-8-oxo-5- thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-5,8- dioxo-5λ4-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid ; - (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-5,8- dioxo-5λ4-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochloride ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-butyrylamino]-8-oxo-5- thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid ; - (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-{[l-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino>- 8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-{[l-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}- 8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochloride ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-yiamino)-acety!amino]-8- oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5- thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[4-morpholin-4-yl-quinoline-carbonyle)-amiπo]-8-oxo-5- thia-l-aza-bicydo[4,2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid; - (6R-7R)-3-Acetoxy-7-{[(4-(2-diethylamino-ethylamino)-quinoline-2-carbonyl]-amino}-8- oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyiïc acid ;
- (6R-7R)- 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-méthoxyimino-acétylamino]-3-[2-(7-chloro- quinolin-4-ylamino)-éthy!sulfany!méthyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylic acid ; - 7-[4-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-piperazin-l-yl]-l-cydopropyl-6-fluoro-4-oxo-l,4-dihydro- quinoline-3-carboxylic acid hydrochloride;
7-{4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethyl]-piperazin-l-yl}-l-cyc!opropyl-6-fluoro-4- oxo-l,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid hydrochloride; - (7-Chloro-quinolin-4-yl)-f2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)-ethyl]-amine, - [2-(2-Methyl-5-nitro-imidazol-l-yi)-ethyl]-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-yl)-amine ; l-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethylamino]-3-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)- propan-2-ol ;
- 5δ-{l-[2-(7-Chloro-quinoliπ-4-ylamino)-ethylamino]-methylsulfanyl} pristinamycine ïA ;
- 5-{4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-benzyl}-pyrimidine-2,4-diamine ; - 5-{4-[2-(7-Chioro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-3-methoxy-benzyl}-pyrimidine-2,4- diamine ;
5-{3-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-4,5-dimethoxy-benzyl}-pyrimidine-2,4- diamine ;
- 10-{α[3-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-propy!]-oxime}-erythromycin ; - N-4-{4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-benzyl}-vanconnycine ; - N-4-[4-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-butyl]-vancomycine ;
- N-4-[4-(7-Chloro-quinoIin-4-ylamino)-ethyrl]-vancomycine ;
- (5S)-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid 3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl- phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethylester ; - (5S)-3-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-/V-[3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl]-propionamide ;
(5S)-2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-Λ(-[3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo- oxazolidin-5-ylméthy!]-acétamide ;
- (5S)-[2-(6-Chloro-quinolin-2-ylamino)-éthyl]-carbamic acid 3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl- phényl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylméthyl ester.
41. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 40, caractérisé en ce qu'il est sous forme de sel, par exemple comme sels de métaux alcalins , ou de métaux alcalinoterreux, de sel d'ammonium ou des sels de bases azotées.
42. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 40, caractérisé en ce qu'il est utilisé comme agent antibactérien.
43. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
44. Composition pharmaceutique selon la revendication 43, caractérisée en ce qu'elle est sous forme apte à être administrée sous forme injectable, pulvérisable ou ingérable, par voie intramusculaire, intraveineuse, sous cutanée, intradermique, orale, topique, rectale, vaginale, ophtalmique, nasale, transdermique ou parentérale.
45. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique pour réaliser un traitement de désinfection de matériel médical.
46. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition comprenant ledit composé dans une quantité efficace pour traiter une infection bactérienne d'un animal ou d'un être humain.
47. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'une infection ou une contamination bactérienne due à Staphylococcus aureus, Staphylocαccus aureus MSSA (sensible à la méthicilline), Staphylococcus aureus MRSA (résistant à la méthicilline), Staphylococcus aureus NorA (résistant aux quinolones par efflux), Staphylococcus aureus MsrA (résistant aux macrolides par efflux) ou Staphylococcus aureus VISA (ou GISA) (résistant à la vancomycine), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus epidermidis MSCNS (coagulase négatif sensible à la méthicilline) ou Staphylococcus epidermidis MRCNS (coagulase négatif résistant à la méthicilline), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pneumoniae PSSP (sensible à la pénicilline), Streptococcus pneumoniae PRSP (résistant à la pénicilline) ou Streptococcus pneumoniae mefE (résistant aux macrolides par efflux), Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecalis vancomycine-résistant, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Bacillus subtilis ou Bacteroides fragilis.
48. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'une pneumonie, méningite, otite, ou sinusite aiguë, due à Streptococcus pneumoniae, ledit composé étant choisi parmi les composés actifs sur Streptococcus pneumoniae.
49. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'une infection de la peau et/ou des muqueuses, d'une infection nosocomiales, ou ostéomyélite, due à Staphylococcus aureus ledit composé étant choisi parmi les composés actifs sur cette bactérie.
50. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement infections nosocomiales et iatrogènes dues à Staphylococcus epidermidis, ledit composé étant choisi parmi les composés actifs sur cette bactérie.
51. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'une infection choisi parmi les infections nosocomiale, urinaire, cutanée, génitale, biliaires dentaires, et otites-sinusites ou endocardites dues à Enterococcus faecalis, ledit composé étant choisi parmi les composés actifs sur cette bactérie.
52. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'infections due à Streptococcus pyogenes choisies parmi : angine bactérienne, une affection ORL, infections cutanées, scarlatine, érysipèle, impétigo ou gangrène sous cutanée, ledit composé étant choisi parmi les composés actifs sur Streptococcus pyogenes.
53. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections ORL, complication de la grippe ou méningite, due à Haemophilus influenzae, ledit composé étant choisi parmi les composés actifs sur cette bactérie.
54. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections ORL dues à Moraxella catarrhalfs, ledit composé étant choisi parmi les composés actifs sur cette bactérie.
55. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'une infection urinaire, abdominale, ou d'une diarrhée infantile, due à Escherichia coli, ledit composé étant choisi parmi les composés actifs sur cette bactérie.
56. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'intoxications alimentaires dues à Bacillus sp., ledit composé étant choisi parmi les composés actifs sur cette bactérie.
57. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement bactériémie, abcès et lésions, péritonite, endocardite ou infections des plaies dues à Bacteroides fragllis, ledit composé étant choisi parmi les composés actifs sur cette bactérie.
58. Utilisation, selon l'une quelconque des revendications 48 à 57, caractérisée en ce que le composé est choisi parmi les molécules hybrides aminoquinoléine-β-lactame de formule (XXXIVa), (XXXIVc), (XXXVa) et (XXXVb), les molécules hybrides aminoquinoléine-céphalosporine de formule (XXXVd), (XXXVe), (XXXVf), (XXXVg), (XXXVh), les molécules hybrides aminoquinoléine-quinolone de formule (XXXVIa) les molécules hybrides aminoquinoléine-nitroimidazole de formule (XXXVII)), les molécules hybrides aminoquinoléine-streptogramine de formule (XXXVIII), les molécules hybrides aminoquinoléine-diaminopyrimidine de formule (XXXIX), les molécules hybrides de formule (XLa) dites « macroliquines », les molécules hybrides aminoquinoléine- glycopeptide de formule (XLIa), et les molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIa).
59. Utilisation, selon l'une quelconque des revendications 48 à 57, caractérisée en ce que le composé est choisi parmi les molécules hybrides, et les composés de formule (I) suivants :
- où A est l'acide l-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-l,4-dihydro-quinoline-3- carboxyiique ou l'acide l-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-l,4-dihydro-quinoline-3- carboxylique, le lien -(Yi)p-(U)P'-(Y2)p"~ entre A et Q est une pipérazine, et Q est la 7- chloro-4-aminoquinoléine,
-où A est l'acide l-cyclopropyi-6-fluoro-4-oxo-l,4-dihydro-quinoline-3- carboxylique ou l'acide l-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-l,4-dihydro-quinoline-3- carboxylique, le lien -(Yi)p-(U)p<-(Y2)p"- entre A et Q est une pipérazine, et Q est la 7- chloro-4-aminoquinoléine ; - où A est l'acide (4S,5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyéthyl]-4-methyl-7-oxo-l-aza- bicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylique, le lien -(Yi)p-(U)p-(Y2)p»- entre A et Q est la 3- thioazétidine, et la partie quinoléine du substituant Q rattachée au lien par la position 2
- où A est un β-lactame de formule 3-chloro-azétidine-2-one substitué en 4, le lien -(Yi)p~(u)p"-(γ2)p"-/ P/ P', et p" sont égaux à 0, formant ainsi une liaison covalente directe entre l'azote Nl de A et l'azote extracyclique d'une 2-aminoquinoléine, et Q est la 2-amino-4-méthylquinoléine
- où A est une céphalosporine, le lien -(Yi)p~(u)p r~(γ 2)p"- est situé en position 3 de la céphalosporine, ce lien contienant une fonction amide, et Q est une 6,7-dihydroxy-
4-diméthylaminoquinolin-3-yl - où A est une pénicilline, le lien -(Yi)P-(U)p— (Y2)P"~ contient une fonction amide, et Q est une 4-aminoquinoléine liée par la position 3, avec la fonction aminé de la 4- aminoquinoléine libre ;
- où A est une pénicilline ou une céphalosporine substituée en position 3 par le lien lien -(Yi)p-(U)P-(Y2V'- contienant une fonction amide, thioamide, urée ou thiourée, et Q estune 3-aminoquinoléine ou une 6-aminoquinoléine ;
- où A est une pénicilline, le lien -(Yi)p-(U)P-(Y2V— contient une fonction amide, et Q est la 4-hydroxy-6-acétylamino-quinolin-3-
- où A est l'acide (6R, 7R)-7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2(Z)-méthoxyimino- acétylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène carboxylique, et le lien -(Yi)p-
(U)P-(Y2)P<- est un lien méthylène, et où Q est la 5-aminoquinolin-l-yl
- où A est le (5S)-4-{5-(acétylamino-méthyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-2-fluoro- phényl, le lien -(Yi)P-(U)p-(Y2)P'- est un lien 4-pipérazin-l-yl incluant R2 et N de l'aminoquinoléine, et Q est la quinolin-4-yl, - où A est une diaminopyrimidine, le lien -(Yi)P-(U)Pr-(Y2V- est un lien méthylène, et Q est une des quinoléines suivantes : « 2-morpholino-4-méthyl-quinolin-7- yl », « 4-méthyl-8-aminoquinolin-6-yl », « 4-méthyl-5-aminoquinolin-6-yl », « 2- diméthylamino-4-méthy!-quinolin-6-y! », « 2-diméthylamino-4,8-diméthyl-quinolin-6-yl », « 2-morpholino-4,8-diméthyl-quinolin-6-yl », « 2-méthyl-4-diméthylamino-8-méthoxy- quinolin-6-yl »,
- où A est le 2-méthyl-5-nitro-imidazol-l-yl, lié directement à l'atome d'azote extracyclique de l'aminoquinoléine Q (p = p' = p" = 0) et Q est une des quinoléines suivantes ; « 7-chloro-quinolin-4-ylamino », « 2-methyl-8-hydroxy-quinolin-4-ylamino », « 2-methyl-3-/7-propyl-8-hydroxy-quinolin-4-ylamino », « 2-methyl-5-nitro-8-hydroxy- quinolin-4-ylamino ;
- où A est le 2-méthyl-5-nitro-imidazol-l-yl, le lien -(Yi)p-(U)P-(Y2)P"- est un lien 2-éthyl-(l-cyc!ohexan-4-yl)-amine, et Q est le 7-chloro-quinolin-4-ylamino.
60. Compositions pharmaceutiques de l'invention renfermant une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, en combinaison avec d'autres substances pharmacologiquement actives.
61. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 59, caractérisées en ce que l'on combine au moins un composé de formule (I) défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42 avec un inhibiteur d'enzymes de résistance.
62. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 60, caractérisées en ce que l'inhibiteur d'enzymes de résistance est un inhibiteur de β-lactamases, de préférence choisi parmi l'acide clavulanique (acide 3-(2-hydroxyéthylidène)-7-oxo-4-oxa-l- azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxy!ique), le sulbactam sodique ([2S-(2 alpha,5 alpha)]- 3,3-diméthyl-4,4,7-trioxo-4λ6-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptane-2-carboxylate de sodium 4,4 dioxyde) et le tazobactam sodique ([2S-(2 alpha,3,bêta,5 alpha)]-3-méthyl-4,4,7- trioxo-3-(l/f[l,2,3]-triazol-l-ylméthyl)-4λ6-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate de sodium).
63. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition destinée à l'industrie agro-alimentaire.
64. Utilisation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est l'acide l-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-l,4-dihydro-quinoline-3-carboxylique ou l'acide 1- cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1^4-dihydro-quinoline-3-carboxylique, le lien -(Yi)p-(U)P-- (Y2)p»~ entre A et Q est une pipérazine, et Q est la 7-chloro-4-aminoquinoléine pour la fabrication d'une composition pharmaceutique comprenant ledit composé en une quantité efficace pour traiter une infection bactérienne d'un animal ou d'un être humain autre qu'une infection due à mycoplasma sp., en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
65. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) dans laquelle A est le 2-méthyl- 5-nitro-imidazol-l-yl, lié directement à l'atome d'azote extracyclique de l'aminoquinoléine Q (p = p' = p" = 0), où Q est choisi parmi la 7-chloro-quinolin-4-ylamino, la 2-methyl-8- hydroxy-quinolin-4-ylamino, la 2-methyl-3-/τ-propyl-8-hydroxy-quinolin-4-ylamino, et la 2- methy!-5-nitro-8-hydroxy-quinolin-4-ylamino, ou d'au moins un composé de formule (I) dans laquelle A est le 2-méthy!-5-nitro- imidazol-1-yl, le lien -(Yi)p-(U)p<-(Y2)p"- est un lien 2-éthyl-(l-cyclohexan-4-yl)-amine, et Q est la 7-chloro-quinolin-4-ylamino, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique comprenant ledit composé en une quantité efficace pour traiter une infection bactérienne d'un animal ou d'un être humain, en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
66. Procédé de fabrication d'un composé Q - (YJp - (U)p- - (Y2)p» - A , tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 42, caractérisé en ce qu'il comprend : a) soit la fixation du groupement (Yt)p - (U)p< - (Y2)p» sur une aminoquinoléine Q, puis la réaction de ce composé intermédiaire avec A ; b) soit la fixation du groupement (Yi)p - (U)P' - (Y2V avec A, puis la fixation de cet intermédiaire sur une aminoquinoléine Q ; c) soit la fixation d'un groupement amino-CYJp - (U)p> - (Y2V sur une quinoléine correspondante permettant d'obtenir un composé intermédiaire Q - (Yi)p - (U)P' - (Y2)P", puis la fixation de ce composé intermédiaire sur A.
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