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EP1613627A1 - 7-azaindoles and use thereof as therapeutic agents - Google Patents

7-azaindoles and use thereof as therapeutic agents

Info

Publication number
EP1613627A1
EP1613627A1 EP04729102A EP04729102A EP1613627A1 EP 1613627 A1 EP1613627 A1 EP 1613627A1 EP 04729102 A EP04729102 A EP 04729102A EP 04729102 A EP04729102 A EP 04729102A EP 1613627 A1 EP1613627 A1 EP 1613627A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
acid amide
glyoxylic acid
azaindol
oxopyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04729102A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Norbert Höfgen
Hildegard Kuss
Matthias Olbrich
Ute Egerland
Chris Rundfeldt
Karin Steinike
Rudolf Schindler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biotie Therapies GmbH
Original Assignee
Elbion GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elbion GmbH filed Critical Elbion GmbH
Publication of EP1613627A1 publication Critical patent/EP1613627A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings

Definitions

  • the invention relates to substituted 7-azaindoles, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds and the pharmaceutical use of these compounds, which are inhibitors of phosphodiesterase 4, as active ingredients for the treatment of diseases associated with inhibition of phosphodiesterase 4 activity in particular in immunocompetent cells (eg macrophages and lymphocytes) are to be influenced by the compounds of the invention.
  • Adenylate cyclase synthesizes the active cyclic AMP (cAMP) or cyclic GMP (cGMP) from AMP and GMP. These lead eg in smooth muscle cells to relaxation or in inflammatory cells to inhibit mediator release or synthesis.
  • the degradation of the second messenger cAMP and cGMP occurs through the phosphodiesterases (PDE).
  • PDE1-11 11 families of PDE enzymes (PDE1-11) are known that differ in their substrate specificity (cAMP, cGMP or both) and their dependence on other substrates (eg calmodulin).
  • isoenzymes have different functions in the body and are different in the individual cell types (Beavo, J, Conti, M. and Heaslip, RJ, Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases, Mol Pharmacol 1994, 46: 399-405; Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors: Potential clinical uses, Br. J. clin Pharmacol., 1993, 35: 1-7).
  • Inhibition of the various PDE isoenzyme types leads to an accumulation of cAMP or cGMP in the cells, which can be used therapeutically (Torphy, TJ, Livi, GP, Christensen, SB Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives 1993, 6: 203-214).
  • the predominant PDE isoenzyme is type 4 (Torphy, JT and Undem, BJ, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for the treatment of asthma, Thorax 1991, 46 : 512-523).
  • PDE 4 The inhibition of PDE 4 by suitable inhibitors is therefore considered to be an important approach to the therapy of a variety of allergic-induced diseases (Schudt, Ch., Dent, G., Rabe, K., Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press London 1996).
  • TNF ⁇ tumor necrosis factor ⁇
  • TNF ⁇ tumor necrosis factor ⁇
  • activated macrophages activated T lymphocytes, mast cells, basophils, fibroblasts, endothelial cells and astrocytes in the brain. It has a self-activating effect on neutrophils, eosinophils, fibroblasts and endothelial cells, releasing various tissue-destroying mediators.
  • TNF ⁇ causes the increased production of other proinflammatory cytokines, such as GM-CSF (granulocyte macrophage colony-stimulating factor) or interleukin-8. Because of its proinflammatory and catabolic effects, TNF ⁇ plays a central role in a variety of diseases such as respiratory tract inflammation, inflammation of the joints, endotoxic shock, tissue rejection, AIDS and many other immunological disorders. Thus, inhibitors of phosphodiesterase 4 are also suitable for the therapy of such diseases associated with TNF ⁇ .
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the current therapy is aimed only at alleviating the symptoms without causally interfering with the progression of the disease.
  • long-acting beta2-agonists eg salmeterol
  • muscarinic antagonists eg ipratropium
  • cytokine TNF ⁇ tumor necrosis factor
  • TNF ⁇ stimulates the formation of oxygen radicals by neutrophilic granulocytes
  • PDE4 inhibitors can very effectively inhibit the release of TNF ⁇ from a variety of cells and thus suppress neutrophil granulocyte activity.
  • the nonspecific PDE inhibitor pentoxifylline is able to inhibit both the formation of oxygen radicals and the phagocytosis capability of neutrophils (Wenisch, C, Zedtwitz-Liebenstein, K. Parschalk, B. and Graninger, W .: Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest, 13 (2): 99- 104, 1997).
  • PDE 4 inhibitors are already known. These are predominantly xanthine derivatives, rolipram analogs or nitraquazone derivatives (reviewed in: Karlsson, JA, Aldos, D., Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther. Patents 1997, 7: 989-1003). None of these compounds has yet been brought to clinical use. It had to be stated that the known PDE4 inhibitors also have various side effects, such as nausea and emesis, which hitherto could not be sufficiently suppressed. Therefore, the discovery of new PDE4 inhibitors with better therapeutic latitude is required.
  • Farmaco 22 (1967), 229-244 describes the preparation of 5-methoxyindol-3-ylglyoxylic acid amides. Again, the indole derivative used is reacted with oxalyl chloride and the resulting indole-3-ylglyoxylklarechlorid reacted with an amine.
  • 7-Azaindol-3-yl-glyoxylic acid amides are known as PDE4 inhibitors from the patent application DE 100 53 275 A1, which also describes their preparation and use as therapeutics.
  • the invention relates to substituted 7-azaindoles of the general formula I and their physiologically acceptable salts, wherein A, B, R ⁇ R 2 , R 3 and R 4 are as defined in claim 1.
  • the compounds of the invention preferably include those compounds of formula 1, in which
  • A is an N-oxide group and B is carbon (ie, a CH group or a CR 3 group as defined below) or nitrogen.
  • (i) represents --C ⁇ o-alkyl, straight-chain or branched-chain, optionally mono- or polysubstituted with -OH, -SH, -NH 2 , -NHC, _ 6 -alkyl, -N (C 1.6 -alkyl) 2 , -NHC 6 . 14 -aryl, -N (C6. 14, aryl) 2> -N (C 1. 6, alkyl) (C.
  • Heteroatoms which are preferably N, O and S, wherein the C 6 . 14 -aryl groups and the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn optionally mono- or polysubstituted with -C ⁇ alkyl, -OH, -NH 2 , -NHC ⁇ alkyl, -NfC ⁇ -Alky! ,, , NO 2 , -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ⁇ -alkyl, -S-. g -alkyl, -SO 3 H,
  • -COO-C ⁇ -alkyl or / and -O COJC ⁇ -alkyl may be substituted, and wherein the alkyl groups on the carbocyclic and heterocyclic substituent in turn optionally mono- or polysubstituted with -OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H or / and -COOH may be substituted, or
  • -N (C 1. 6, alkyl) (C 6.14 -aryl)
  • -NO 2> is -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ⁇ alkyl
  • 5- alkyl may be substituted, and wherein the alkyl groups on the carbocyclic and heterocyclic substituent in turn optionally mono- or polysubstituted with -OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H and / or -COOH can be substituted,
  • R 2 is hydrogen or C 1-3 -alkyl
  • R 3 and R 4 may be the same or different and for
  • compounds of the invention preferably include those N-oxides of the formula I in which
  • -C ⁇ Q alkyl is straight or branched, optionally mono- or polysubstituted by -OH, -SH, -NH 2, -NHC., _ 6 alkyl,
  • _ 5 alkyl may be substituted, and wherein the alkyl groups on the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn optionally on or may be substituted several times with -OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H or / and -COOH, or
  • -N (C 1.6 -alkyl) (C. 6 l4 aryl), -NO 2> is -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ⁇ alkyl,
  • -SO ⁇ alkyl, -OSO.C ⁇ alkyl, -COOH, - (COJC ⁇ alkyl, -COO-C, _ 5 alkyl and / or -O ⁇ OJC ⁇ alkyl may be substituted, and wherein. the alkyl groups on the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn optionally mono- or polysubstituted with -OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H or / and
  • R 2 is hydrogen or -C ⁇ 3 alkyl
  • R 3 and R 4 may be the same or different and for
  • the compounds according to the invention include those N-oxides of the formula 1 in which
  • a and B represent an N-oxide group. These are the compounds of the formula 1c according to the invention.
  • (i) represents -C -.- Q- alkyl, straight-chain or branched-chain, optionally mono- or polysubstituted with -OH, -SH, -NH 2 , -NHC, _ 6 -alkyl,
  • Heteroatoms which are preferably N, O and S, wherein the C g _ 14 aryl groups and the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn optionally mono- or polysubstituted with -C ⁇ alkyl, -OH, -NH 2 , -NHC ⁇ -Alkyl, -N (C 1.6 -alkyl) 2 , -NO 2 , -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ⁇ -alkyl, -SC ⁇ -alkyl, -SO 3 H,
  • -SO. .g- alkyl, -OSO 2 C, .6- alkyl, -COOH, - (CO) C can be substituted by 1.5- alkyl, -COO-C ⁇ -alkyl or / and -0 (CO) C ⁇ -alkyl, and wherein the alkyl groups on the carbocyclic and heterocyclic substituent in turn optionally mono- or polysubstituted with -OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H or / and
  • -COOH may be substituted, or
  • alkyl may be substituted, and wherein the alkyl groups on the carbocyclic and heterocyclic substituent in turn may optionally be mono- or polysubstituted by -OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H or / and -COOH .
  • R 2 is hydrogen or -C ⁇ 3 alkyl
  • R 3 and R 4 may be the same or different and for
  • R 1 is an optionally substituted particularly preferred is a d-radical having a cyclic substituent.
  • the cyclic substituents are preferably C 3-8 -cycloalkyl groups or Cs-io-aryl or heteroaryl groups, for example phenyl or naphthyl groups, which have at least one substituent selected from halogen, ie -F, -Cl, -Br or -I, -OH , -NO 2 , -CN, -CH 3 , -OCH 3 and -CF 3 .
  • R 2 is preferably H or -CH 3 .
  • At least one of R 3 and R 4 is preferably halogen, ie -F, -Cl, -Br, or -I.
  • R 3 and R 4 are particularly preferably halogen, for example -Cl.
  • the invention relates to the physiologically acceptable salts of the compounds according to formula 1.
  • the physiologically acceptable salts are obtained in a customary manner by neutralization of the bases with inorganic or organic acids or by neutralization of the acids with inorganic or organic bases.
  • inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid, as organic acids, for example carboxylic, sulfonic or sulfonic acids, such as acetic acid, tartaric acid, lactic acid, propionic acid, glycolic acid, malonic acid, maleic acid, fumaric acid, tannic acid, succinic acid, alginic acid, Benzoic acid, 2-phenoxybenzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, citric acid, malic acid, salicylic acid, 3-aminosalicylic acid, ascorbic acid, embonic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, oxalic acid, amino acids, methanesulfonic acid, ethanesul
  • inorganic bases are sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution, ammonia and, as organic bases, amines, but preferably tertiary amines, such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, quinoline, isoquinoline, ⁇ -picoline, ⁇ -picoline, ⁇ -picoline , Quinaldine or pyrimidine, in question.
  • physiologically acceptable salts of the compounds according to formula 1 can be obtained by converting derivatives having tertiary amino groups into the corresponding quaternary ammonium salts in a manner known per se with quaternizing agents.
  • quaternizing come for example Alkyl halides, such as methyl iodide, ethyl bromide and n-propyl chloride, but also arylalkyl halides, such as benzyl chloride or 2-phenylethyl bromide, in question.
  • the invention relates to the compounds of formula 1 which contain an asymmetric carbon atom, the D-form, the L-form and D, L mixtures and, in the case of several asymmetric carbon atoms, the diastereomeric forms.
  • Those compounds of formula 1 which contain asymmetric carbon atoms and are generally obtained as racemates can be separated into the optically active isomers in a manner known per se, for example with an optically active acid.
  • an optically active starting substance from the outset, in which case the end product obtained is a corresponding optically active or diastereomeric compound.
  • the compounds according to the invention are phosphodiesterase 4 inhibitors. It is therefore an object of this invention that the compounds according to formula I and their salts as well as pharmaceutical preparations containing these compounds or their salts can be used for the treatment of diseases in which an inhibition of the Phosphodiesterase 4 is useful.
  • These diseases include, for example, joint inflammation including arthritis and rheumatoid arthritis as well as other arthritic diseases such as rheumatoid spondylitis and osteoarthritis. Further applications are the treatment of patients suffering from osteoporosis, sepsis, septic shock, gram negative sepsis, toxic Shock syndrome, respiratory distress syndrome, asthma or other chronic pulmonary disease, bone resorption disease or transplant rejection or other autoimmune diseases such as lupus erythematosus, multiple sclerosis, glomerulonephritis and uveitis, insulin-dependent diabetes mellitus, and chronic demyelination.
  • the compounds according to the invention can also be used for the therapy of infections, such as viral infections and parasite infections, for example for the treatment of malaria, leishmaniasis, infection-related fever, infection-related muscle pain, AIDS and cachexia, as well as non-allergic rhinitis.
  • infections such as viral infections and parasite infections
  • malaria such as malaria, leishmaniasis, infection-related fever, infection-related muscle pain, AIDS and cachexia, as well as non-allergic rhinitis.
  • the compounds according to the invention can likewise be used for the therapy of hyperproliferative disorders, in particular of cancers, for example for the therapy of melanomas, breast cancer, lung cancer, colon cancer, skin cancer and leukemia.
  • the compounds of the invention may also be used as bronchodilators and for the treatment of asthma, e.g. used for asthma prophylaxis.
  • the compounds according to formula 1 are further inhibitors of the accumulation of eosinophils and their activity. Accordingly, the compounds of the invention can also be used in diseases in which eosinophils play a role. These diseases include, for example, inflammatory respiratory diseases such as bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, eczema, allergic angiitis, eosinophil mediated inflammation such as eosinophilic fasciitis, eosinophilic pneumonia and PIE syndrome (pulmonary infiltration with eosinophilia), urticaria.
  • inflammatory respiratory diseases such as bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, eczema, allergic angiitis, eosinophil mediated inflammation such as eosinophilic fasciitis, eosinophilic pneumonia and PIE syndrome (pulmonary infiltration with e
  • the object of this invention is that the compounds according to formula 1 and their salts can also inhibit LPS-induced pulmonary neutrophil infiltration in rats in vivo.
  • the pharmacologically important properties found prove that the compounds according to formula 1 and their salts as well as pharmaceutical preparations containing these compounds or their salts can be used therapeutically for the treatment of chronic obstructive pulmonary diseases.
  • the compounds of the invention also possess neuroprotective properties and can be used to treat diseases in which neuroprotection is useful. Such disorders include senile dementia (Alzheimer 's disease), memory loss, Parkinson 's disease, depression, strokes and intermittent claudication.
  • prostate diseases such as, for example, benign prostatic hyperplasia, pollakiuria, nocturia, and the treatment of incontinence, colic caused by urinary stones, and male and female sexual dysfunctions.
  • the compounds according to the invention can likewise be used for inhibiting the development of a drug dependence with repeated use of analgesics, such as, for example, morphine, and for reducing the development of tolerance in the repeated use of these analgesics.
  • analgesics such as, for example, morphine
  • an effective dose of the compounds according to the invention or salts thereof is used.
  • the dosage of the active ingredients may vary depending on the route of administration, age, weight of the patient, and type The severity of the diseases to be treated and similar factors vary.
  • the daily dose may be given as a single dose to be administered once, or divided into 2 or more daily doses, and is usually 0.001-100 mg. Particularly preferred daily dosages of 0.1-50 mg are administered.
  • the form of administration can be oral, parenteral, intravenous, transdermal, topical, inhalative and intranasal preparations. Particular preference is given to using topical, inhalative and intranasal preparations of the compounds according to the invention.
  • the usual pharmaceutical preparation forms such as tablets, dragees, capsules, dispersible powders, granules, aqueous solutions, aqueous or oily suspensions, syrups, juices or drops, are used.
  • Solid dosage forms may contain inert ingredients and carriers, e.g. Calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate, lactose, starch, mannitol, alginates, gelatin, guar gum, magnesium or aluminum stearate, methyl cellulose, talc, fumed silica, silicone oil, higher molecular weight fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar-agar or vegetable or animal Fats and oils, solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycol); If desired, preparations suitable for oral administration may contain additional flavorings and / or sweeteners.
  • inert ingredients and carriers e.g. Calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate, lactose, starch, mannitol, alginates, gelatin, guar gum, magnesium or aluminum stearate, methyl cellulose, talc, fumed silica, silicone oil, higher molecular weight fatty acids (such as stearic acid), ge
  • Liquid dosage forms may be sterilized and / or optionally contain excipients, such as preservatives, stabilizers, wetting agents, penetrating agents, emulsifiers, spreading agents, solubilizers, salts, sugars or sugar alcohols, for controlling the osmotic pressure or for buffering and / or viscosity regulators.
  • excipients such as preservatives, stabilizers, wetting agents, penetrating agents, emulsifiers, spreading agents, solubilizers, salts, sugars or sugar alcohols, for controlling the osmotic pressure or for buffering and / or viscosity regulators.
  • Such additives include tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediamine tetraacetic acid and its non-toxic salts).
  • high molecular weight polymers in Question such as liquid polyethylene oxide, microcrystalline celluloses, carboxymethylcelluloses, polyvinylpyrrolidones, dextrans or gelatin.
  • Solid carriers are, for example, starch, lactose, mannitol, methylcellulose, talc, highly disperse silicas, higher molecular weight fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular weight polymers such as polyethylene glycol.
  • Oily suspensions for parenteral or topical applications may include vegetable synthetic or semisynthetic oils, such as, for example, fatty fatty acid esters each having 8 to 22 C atoms in the fatty acid chains, for example palmitic, lauric, tridecyl, margarine, stearic, arachin , Myristic, behenic, pentadecyl, linoleic, elaidic, brasidic, erucic or oleic acid, which are reacted with monohydric to trihydric alcohols having 1 to 6 carbon atoms, such as, for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, Pentanol or their isomers, glycol or glycerol are esterified.
  • vegetable synthetic or semisynthetic oils such as, for example, fatty fatty acid esters each having 8 to 22 C atoms in the fatty acid chains, for example palmitic, lauric, tridecyl
  • Such fatty acid esters are, for example, commercial miglyols, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, PEG 6 capric acid, caprylic / capric acid esters of saturated fatty alcohols, polyoxyethylene glycerol trioleates, ethyl oleate, waxy fatty acid esters, such as artificial duckbald gland fat, isopropyl coconut fatty acid,
  • Oleic acid oleyl ester oleic acid dicylate, ethyl lactate, dibutyl phthalate, diisopropyl adipate, polyol fatty acid esters, and the like.
  • silicone oils of different viscosity or fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol or oleyl alcohol, fatty acids, such as oleic acid.
  • vegetable oils such as castor oil, almond oil, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, peanut oil or soybean oil may be used.
  • Suitable solvents, gelling agents and solubilizers are water or water-miscible solvents.
  • Suitable examples are alcohols, such as, for example, ethanol or isopropyl alcohol, benzyl alcohol, 2-octyldodecanol, polyethylene glycols, phthalates, adipates, propylene glycol, Glycerol, di- or tripropylene glycol, waxes, methyl cellosolve, cellosolve, esters, morpholines, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, cyclohexanone, etc.
  • alcohols such as, for example, ethanol or isopropyl alcohol, benzyl alcohol, 2-octyldodecanol, polyethylene glycols, phthalates, adipates, propylene glycol, Glycerol, di- or tripropylene glycol, waxes, methyl cellosolve,
  • Cellulose ethers which can dissolve or swell both in water and in organic solvents, such as, for example, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose or soluble starches, can be used as film formers.
  • gel and film formers are also possible.
  • ionic macromolecules such as Sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylic acid, polymethacrylic acid and its salts, sodium amylopectin monoglycolate, alginic acid or propylene glycol alginate as the sodium salt, gum arabic, xanthan gum, guar gum or carrageenan.
  • formulation auxiliaries may be used: glycerol, paraffin of different viscosity, triethanolamine, collagen, allantoin, novantisolic acid.
  • surfactants emulsifiers or wetting agents may also be necessary for the formulation, e.g. of Na lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, di-Na-N-lauryl-.beta.-iminodipropionate, polyoxyethylated castor oil or sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, polysorbates (eg Tween), cetyl alcohol, lecithin, glycerol monostearate, polyoxyethylene stearate, alkylphenol polyglycol ethers, cetyltrimethyl ammonium chloride or mono- / Dialkyipolyglykoletherorthophosphorklare- monoethanolamine salts.
  • surfactants e.g. of Na lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, di-Na-N-lauryl-.beta.-iminodipropionate, polyoxyeth
  • Stabilizers such as montmorillonites, or colloidal silicas for stabilizing emulsions or preventing the degradation of active substances, such as antioxidants, for example tocopherols or butylated hydroxyanisole, or preservatives, such as p-hydroxybenzoic acid. acid esters, may also be necessary to prepare the desired formulations.
  • Preparations for parenteral administration may be in separate dosage unit forms, such as e.g. Ampoules or vials are present.
  • solutions of the active ingredient are used, preferably aqueous solutions and especially isotonic solutions but also suspensions.
  • injection forms can be provided as a finished preparation or just before use by mixing the active compound, e.g. of the lyophilizate, optionally with further solid carriers, with the desired solvent or suspending agent.
  • Intranasal preparations may be present as aqueous or oily solutions or as aqueous or oily suspensions. They may also be present as lyophilisates, which are prepared before use with the appropriate solvent or suspending agent.
  • the preparation, filling and sealing of the preparations is carried out under the usual antimicrobial and aseptic conditions.
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compounds of the invention.
  • the solvent mixture is distilled off in vacuo and the residue recrystallized from isopropanol.
  • the solvent mixture is distilled off in vacuo and the residue is recrystallized from ethanol.
  • the solvent mixture is distilled off in vacuo and the residue is recrystallized from ethanol.
  • the compounds according to the invention are potent inhibitors of phosphodiesterase 4. Their therapeutic potential is demonstrated in vivo, for example, by the inhibition of the asthmatic late-phase reaction (eosinophilia) and by the inhibition of LPS-induced neutrophilia in rats.
  • PDE4 activity is determined with enzyme preparations from human polymorphonuclear lymphocytes (PMNL).
  • PMNL human blood (buffy coats) was anticoagulated with citrate. Centrifugation at 700 xg for 20 minutes at room temperature (RT) separates the platelet-rich plasma in the supernatant from the erythrocytes and leukocytes.
  • the PMNLs for the PDE4 determination are characterized by a following dextran sedimentation and subsequent gradient centrifugation with Ficoll-Paque isolated.
  • the still intact PMNLs are washed twice with PBS and lysed by ultrasound.
  • the supernatant from a one-hour centrifugation at 4 ° C at 48,000 xg contains the cytosolic fraction of PDE 4 and is used for the PDE4 measurements.
  • the phosphodiesterase activity is determined by a modified method of Amersham Pharmacia Biotech, a SPA (Scintillation Proximity Assay).
  • the reaction mixtures contain buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl 2 , 100 ⁇ M cGMP), the inhibitors in variable concentrations and the corresponding enzyme preparation.
  • buffer 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl 2 , 100 ⁇ M cGMP
  • the inhibitors in variable concentrations and the corresponding enzyme preparation.
  • Test substances are prepared as stock solutions in DMSO.
  • the DMSO DMSO
  • IC 5 O values in the range from 10 -10 to 10 5 M were determined with respect to the inhibition of phosphodiesterase 4.
  • the selectivity to PDE types 3, 5 and 7 is from 100 to 10,000.
  • the results for the inhibition of PDE4 were summarized in the following table for selected application examples:
  • OVA ovalbumin
  • Sensitization is by subcutaneous injection of a suspension of 10 ⁇ g OVA together with 20 mg of aluminum hydroxide as adjuvant in 0.5 ml of physiological saline per animal on days 1, 14 and 21.
  • the animals will receive Bordetella pertussis vaccine dilution at the same times Animal injected 0.25 ml ip.
  • the animals are placed individually in open 1 l Plexiglas boxes connected to a head-nose exposure device.
  • the animals are exposed to an aerosol of 1, 0% Ovalbuminsuspension (allergen Challenge).
  • the ovalbumin aerosol is generated by a compressed air (0.2 MPa) nebulizer (Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA). Exposure time is 1 hour, with normal controls aerosolized with 0.9% saline also nebulized for 1 hour. 48 hours after the allergen challenge, massive eosinophilic granulocyte migration into the lungs occurs.
  • the animals are anesthetized with an overdose of ethyl urethane (1, 5 g / kg body weight ip) and a bronchoalveolar lavage (BAL) with 3 x 4 ml Hank's Balanced solution.
  • BAL bronchoalveolar lavage
  • the total cell number and the number of eosinophilic granulocytes of the pooled BAL fluid are then determined with an automatic cell differentiation device (Bayer Diagnostics Technicon H1E).
  • control groups nebulization with saline and nebulization with OVA solution.
  • the percent inhibition of eosinophilia of the substance-treated experimental group is calculated according to the following formula:
  • test substances are administered intraperitoneally or orally as a suspension in 10% polyethylene glycol 300 and 0.5% 5-hydroxyethyl cellulose 2 hours before the allergen challenge.
  • the control groups are treated according to the application form of the test substance with the vehicle.
  • the compounds according to the invention inhibit the late phase eosinophilia after intraperitoneal administration of 10 mg / kg by 30% to 100% and after oral administration of 30 mg / kg by 30% to 80%.
  • the compounds of the invention are therefore particularly suitable for the preparation of medicaments for the treatment of diseases associated with the action of eosinophils.
  • Example 7 Inhibition of lipopolysaccharide (LPS) -induced lung neutrophilia in Lewis rats
  • the inhibition of pulmonary neutrophil infiltration by the substances according to the invention is tested on male Lewis rats (250-350 g).
  • the animals are placed individually in open 1 l Plexiglas boxes connected to a head-nose exposure device.
  • the animals are exposed to an aerosol from a lipopolysaccharide suspension (100 ⁇ g LPS / ml 0.1% hydroxylamine solution) in PBS (LPS provocation).
  • the LPS / hydroxylamine aerosol is generated by a nebulizer (Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA) operated with compressed air (0.2 MPa). Exposure time is 40 minutes, normal controls being aerosolized with 0.1% hydroxylamine solution aerosol in PBS also for 40 minutes.
  • control groups nebulization with 0.1% hydroxylamine solution in PBS and nebulization with 100 ⁇ g LPS / ml 0.1% hydroxylamine solution in PBS are carried.
  • the percentage inhibition of neutrophilia of the substance-treated experimental group is calculated according to the following formula:
  • SC vehicle treated and challenged with 0.1% hydroxylamine solution
  • LPSC vehicle treated and challenged with LPS (100 ⁇ g / ml 0.1% hydroxylamine solution) control group
  • LPSD substance-treated and challenged with LPS (100 ⁇ g / ml 0.1% hydroxylamine solution) experimental group.
  • test substances are administered orally as a suspension in 10% polyethylene glycol 300 and 0.5% 5-hydroxyethyl cellulose 2 hours before the LPS provocation.
  • control groups are treated according to the application form of the test substance with the vehicle.
  • the compounds of the invention inhibit the neutrophilia after oral administration of 1 mg / kg by 30% to 90% and are therefore particularly suitable for the preparation of medicaments for the treatment of diseases associated with the action of neutrophils.

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Abstract

The invention relates to substituted 7-azaindoles of formula (I), a method for the production thereof, pharmaceutical preparations comprising said compounds and the pharmaceutical use of said compounds which are inhibitors of phosphodiesterase 4, as active substances in the treatment of diseases which can be influenced by said inventive compounds by means of an inhibition of phosphodiesterase 4-activity, especially in immunocompetent cells (for example, macrophages and lymphocytes).

Description

7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika 7-azaindole and their use as therapeutics
Beschreibungdescription
Die Erfindung betrifft substituierte 7-Azaindole, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten sowie die pharmazeutische Verwendung dieser Verbindungen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, als Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Hemmung der Phosphodiesterase 4- Aktivität insbesondere in imunkompetenten Zellen (z.B. Makrophagen und Lymphozyten) durch die erfindungsgemäßen Verbindungen zu beeinflussen sind.The invention relates to substituted 7-azaindoles, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds and the pharmaceutical use of these compounds, which are inhibitors of phosphodiesterase 4, as active ingredients for the treatment of diseases associated with inhibition of phosphodiesterase 4 activity in particular in immunocompetent cells (eg macrophages and lymphocytes) are to be influenced by the compounds of the invention.
Die Aktivierung von Rezeptoren der Zellmembran durch Transmitter führt zur Aktivierung des "second messenger"-Systems. Die Adenylatcyclase synthetisiert aus AMP und GMP das wirksame cyclische AMP (cAMP) bzw. cyclische GMP (cGMP). Diese führen z.B. in glatten Muskelzellen zur Erschlaffung bzw. in Entzündungszellen zur Hemmung der Mediatorfreisetzung bzw. -synthese. Der Abbau der "second messenger" cAMP und cGMP erfolgt durch die Phosphodiesterasen (PDE). Bisher sind 11 Familien von PDE-Enzymen (PDE1-11) bekannt, die sich durch ihre Substratspezifität (cAMP, cGMP oder beides) und die Abhängigkeit von anderen Substraten (z.B. Calmodulin) unterscheiden. Diese Isoenzyme besitzen unterschiedliche Funktionen im Körper und sind in den einzelnen Zellarten unterschiedlich ausgeprägt (Beavo, J , Conti, M. and Heaslip, R.J., Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases. Mol. Pharmacol. 1994, 46:399-405; Hall, I.P., Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors: Potential clinical uses, Br. J. clin. Pharmacol. 1993, 35:1-7). Durch Hemmung der verschiedenen PDE-Isoenzymtypen kommt es zu einer Kumulation von cAMP bzw. cGMP in den Zellen, was therapeutisch genutzt werden kann (Torphy, T.J., Livi, G.P., Christensen, S.B. Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives 1993, 6:203-214). In den für allergische Entzündungen wichtigen Zellen (Lymphozyten, Mastzellen, eosinophile Granulozyten, Makrophagen) ist das vorherrschende PDE-Isöenzym der Typ 4 (Torphy, J. T. and Undem, B. J., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for the treatment of asthma. Thorax 1991, 46:512-523). Die Hemmung der PDE 4 durch geeignete Inhibitoren wird daher als wichtiger Ansatz zur Therapie einer Vielzahl allergisch induzierter Erkrankungen betrachtet (Schudt, Ch., Dent, G., Rabe, K., Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press London 1996).The activation of receptors of the cell membrane by transmitters leads to the activation of the second messenger system. Adenylate cyclase synthesizes the active cyclic AMP (cAMP) or cyclic GMP (cGMP) from AMP and GMP. These lead eg in smooth muscle cells to relaxation or in inflammatory cells to inhibit mediator release or synthesis. The degradation of the second messenger cAMP and cGMP occurs through the phosphodiesterases (PDE). To date, 11 families of PDE enzymes (PDE1-11) are known that differ in their substrate specificity (cAMP, cGMP or both) and their dependence on other substrates (eg calmodulin). These isoenzymes have different functions in the body and are different in the individual cell types (Beavo, J, Conti, M. and Heaslip, RJ, Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases, Mol Pharmacol 1994, 46: 399-405; Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors: Potential clinical uses, Br. J. clin Pharmacol., 1993, 35: 1-7). Inhibition of the various PDE isoenzyme types leads to an accumulation of cAMP or cGMP in the cells, which can be used therapeutically (Torphy, TJ, Livi, GP, Christensen, SB Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives 1993, 6: 203-214). In the cells important for allergic inflammation (lymphocytes, mast cells, eosinophilic granulocytes, macrophages), the predominant PDE isoenzyme is type 4 (Torphy, JT and Undem, BJ, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for the treatment of asthma, Thorax 1991, 46 : 512-523). The inhibition of PDE 4 by suitable inhibitors is therefore considered to be an important approach to the therapy of a variety of allergic-induced diseases (Schudt, Ch., Dent, G., Rabe, K., Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press London 1996).
Eine wichtige Eigenschaft von Phosphodiesterase 4 Inhibitoren ist die Hemmung der Freisetzung von Tumornekrosefaktor α (TNFα) aus Entzündungszellen. TNFα ist ein bedeutendes pro-inflammatorisches Cytokin, das eine Vielzahl biologischer Prozesse beeinflusst. Freigesetzt wird TNFα zum Beispiel aus aktivierten Macrophagen, aktivierten T- Lymphozyten, Mastzellen, Basophilen, Fibroblasten, Endothelzellen und Astrozyten im Gehirn. Es wirkt selbst aktivierend auf Neutrophile, Eosinophile, Fibroblasten und Endothelzellen, wodurch verschiedene gewebezerstörende Mediatoren freigesetzt werden. In Monozyten, Macrophagen und T-Lymphozyten bewirkt TNFα die vermehrte Produktion von weiteren proinflammatorischen Cytokinen, wie GM-CSF (Granulocyte- macrophage colony-stimulating factor) oder lnterleukin-8. Auf Grund seiner entzündungsfördernden und katabolischen Wirkung spielt TNFα bei einer Vielzahl von Erkrankungen, wie Entzündungen der Atemwege, Entzündungen der Gelenke, endotoxischer Schock, Gewebsabstoßungen, AIDS und zahlreichen anderen immunologischen Erkrankungen, eine zentrale Rolle. Für die Therapie solcher mit TNFα verbundener Erkrankungen sind Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 somit ebenfalls geeignet.An important property of phosphodiesterase 4 inhibitors is the inhibition of the release of tumor necrosis factor α (TNFα) from inflammatory cells. TNFα is a major pro-inflammatory cytokine that affects a variety of biological processes. TNFα is released, for example, from activated macrophages, activated T lymphocytes, mast cells, basophils, fibroblasts, endothelial cells and astrocytes in the brain. It has a self-activating effect on neutrophils, eosinophils, fibroblasts and endothelial cells, releasing various tissue-destroying mediators. In monocytes, macrophages and T lymphocytes TNFα causes the increased production of other proinflammatory cytokines, such as GM-CSF (granulocyte macrophage colony-stimulating factor) or interleukin-8. Because of its proinflammatory and catabolic effects, TNFα plays a central role in a variety of diseases such as respiratory tract inflammation, inflammation of the joints, endotoxic shock, tissue rejection, AIDS and many other immunological disorders. Thus, inhibitors of phosphodiesterase 4 are also suitable for the therapy of such diseases associated with TNFα.
Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (chronic obstructive pulmonary diseases, COPD) sind in der Bevölkerung weit verbreitet und haben auch eine große ökonomische Bedeutung. So verursachen COPD-Erkrankungen ca. 10-15 % aller Krankheitskosten in den entwickelten Ländern und ca. 25 % aller Todesfälle in den USA sind auf diese Ursache zurückzuführen (Norman, P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11 (7), 431-437, 1998). Die WHO schätzt ein, dass COPD innerhalb der nächsten 20 Jahre die dritthäufigste Todesursache sein wird.Chronic obstructive pulmonary diseases (COPD) are widespread in the population and also of great economic importance. How to cause COPD disorders Approximately 10-15% of all medical expenses in developed countries and approximately 25% of US deaths are attributable to this cause (Norman, P .: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11 (7)). 431-437, 1998). The WHO estimates that COPD will be the third leading cause of death within the next 20 years.
Unter dem Krankheitsbild der chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) werden verschiedene Krankheitsbilder von chronischen Bronchitiden mit den Symptomen Husten und Auswurf sowie fortschreitender und irreversibler Verschlechterung der Lungenfunktion (besonders betroffen ist die Expiration) zusammengefasst. Der Krankheitsverlauf ist schubförmig und oft durch bakterielle Infektionen kompliziert (Rennard, S. I.: COPD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 113 (4) Suppl., 235S-241S, 1998). Im Verlauf der Erkrankung nimmt die Lungenfunktion stetig ab, die Lunge wird zunehmend emphysematös und die Atemnot der Patienten wird offensichtlich. Diese Erkrankung beeinträchtigt deutlich die Lebensqualität der Patienten (Kurzatmigkeit, geringe Belastbarkeit) und verkürzt signifikant deren Lebenserwartung. Der Hauptrisikofaktor neben Umweltfaktoren ist das Rauchen (Kummer, F.: Asthma und COPD. Atemw.-Lungenkrkh. 20 (5), 299- 302, 1994; Rennard, S. I.: COPD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 113 (4) Suppl., 235S-241S, 1998 ) und daher sind Männer deutlich häufiger betroffen als Frauen. Durch die Veränderung der Lebensgewohnheiten und den Anstieg der Anzahl der Raucherinnen wird sich dieses Bild jedoch in Zukunft verschieben.The clinical picture of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) summarizes various clinical pictures of chronic bronchitis with the symptoms of coughing and sputum, as well as progressive and irreversible worsening of lung function (especially expiration). The course of the disease is relapsing-remitting and often complicated by bacterial infections (Rennard, S. I .: COPD: Overview of Definitions, Epidemiology, and factors influencing its development., Chest, 113 (4) Suppl., 235S-241S, 1998). As the disease progresses, lung function steadily decreases, the lung becomes increasingly emphysematous, and patients' respiratory distress becomes apparent. This disease significantly affects the quality of life of patients (shortness of breath, low resilience) and significantly shortens their life expectancy. The main risk factor besides environmental factors is smoking (Kummer, F .: Asthma and COPD, Respiratory Pneumonia, 20 (5), 299-302, 1994; Rennard, SI: COPD: Overview of Definitions, Epidemiology, and factors influencing its development Chest, 113 (4) Suppl., 235S-241S, 1998) and therefore men are significantly more affected than women. However, changing the way people live and increasing the number of smokers will change this picture in the future.
Die gegenwärtige Therapie zielt nur auf die Linderung der Symptome, ohne ursächlich in die Progression der Erkrankung einzugreifen. Der Einsatz von langwirkenden Beta2-Agonisten (z.B. Salmeterol) eventuell in Kombination mit muscarinergen Antagonisten (z.B. Ipratropium) verbessert die Lungenfunktion durch Bronchodilatation und wird routinemäßig eingesetzt (Norman, P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11 (7), 431-437, 1998). Eine große Rolle bei den COPD- Schüben spielen bakterielle Infektionen, die mit Antibiotika behandelt werden müssen (Wilson, R.: The role of infection in COPD, Chest, 113 (4) Suppl., 242S-248S, 1998; Grossman, R.F.: The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations of COPD. Chest, 113 (4) Suppl., 249S-255S, 1998). Die Therapie dieser Erkrankung ist bisher noch unbefriedigend, besonders im Hinblick auf die stetige Abnahme der Lungenfunktion. Neue Therapieansätze, die an Entzündungsmediatoren, Proteasen oder Adhäsionsmolekülen angreifen, könnten sehr erfolgversprechend sein (Barnes, P.J.: Chronic obstructive disease: new opportunities for drug development, TiPS 10 (19), 415-423, 1998).The current therapy is aimed only at alleviating the symptoms without causally interfering with the progression of the disease. The use of long-acting beta2-agonists (eg salmeterol) possibly in combination with muscarinic antagonists (eg ipratropium) improves lung function through bronchodilation and is routinely used (Norman, P .: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 7), 431-437, 1998). A big role in the COPD Bouts play bacterial infections that need to be treated with antibiotics (Wilson, R .: The role of infection in COPD, Chest, 113 (4) Suppl., 242S-248S, 1998; Grossman, RF: The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations of COPD Chest, 113 (4) Suppl., 249S-255S, 1998). The treatment of this disease is still unsatisfactory, especially in view of the steady decline in lung function. New therapeutic approaches that target inflammatory mediators, proteases or adhesion molecules may be very promising (Barnes, PJ: Chronic obstructive disease: new opportunities for drug development, TiPS 10 (19), 415-423, 1998).
Unabhängig von den die Erkrankung komplizierenden bakteriellen Infektionen findet man in den Bronchien eine chronische Entzündung, welche durch neutrophile Granulozyten dominiert wird. Für die beobachteten strukturellen Veränderungen in den Atemwegen (Emphysem) werden u.a. die durch neutrophile Granulozyten freigesetzten Mediatoren und Enzyme verantwortlich gemacht. Die Hemmung der Aktivität der neutrophilen Granulozyten ist somit ein rationaler Ansatz, um ein Fortschreiten der COPD (Verschlechterung der Lungenfunktionparameter) zu verhindern oder zu verlangsamen. Ein wichtiger Stimulus für die Aktivierung der Granulozyten ist das pro-inflammatorische Cytokin TNFα (tumour necrosis factor). So ist bekannt, dass TNFα die Bildung von Sauerstoff-Radikalen durch neutrophile Granulozyten stimuliert (Jersmann, H.P.A.; Rathjen, D.A. and Ferrante, A.: Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNFα, Infection and Immunity, 4, 1744-1747, 1998). PDE4-lnhibitoren können sehr wirksam die Freisetzung von TNFα aus einer Vielzahl von Zellen hemmen und somit die Aktivität der neutrophilen Granulozyten unterdrücken. Der unspezifische PDE-Inhibitor Pentoxifylline ist in der Lage, sowohl die Bildung von Sauerstoff-Radikalen als auch die Phagozytosefähigkeit von neutrophilen Granulozyten zu hemmen (Wenisch, C; Zedtwitz-Liebenstein, K.; Parschalk, B. and Graninger, W.: Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest, 13(2):99- 104, 1997).Regardless of the bacterial infections complicating the disease, chronic inflammation is found in the bronchi, which is dominated by neutrophilic granulocytes. For the observed structural changes in the respiratory tract (emphysema), among other things, the mediators and enzymes released by neutrophilic granulocytes are held responsible. The inhibition of neutrophil granulocyte activity is thus a rational approach to preventing or slowing the progression of COPD (worsening of pulmonary function parameters). An important stimulus for the activation of granulocytes is the pro-inflammatory cytokine TNFα (tumor necrosis factor). It is known that TNFα stimulates the formation of oxygen radicals by neutrophilic granulocytes (Jersmann, HPA; Rathjen, DA and Ferrante, A .: Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNFα, Infection and Immunity, 4, 1744- 1747, 1998). PDE4 inhibitors can very effectively inhibit the release of TNFα from a variety of cells and thus suppress neutrophil granulocyte activity. The nonspecific PDE inhibitor pentoxifylline is able to inhibit both the formation of oxygen radicals and the phagocytosis capability of neutrophils (Wenisch, C, Zedtwitz-Liebenstein, K. Parschalk, B. and Graninger, W .: Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest, 13 (2): 99- 104, 1997).
Es sind bereits verschiedene PDE 4 Inhibitoren bekannt. Vorrangig handelt es sich dabei um Xanthin-Derivate, Rolipram-Analoge oder Nitraquazon- Abkömmlinge (Übersicht in: Karlsson, J.A., Aldos, D., Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther. Patents 1997, 7: 989- 1003). Keine dieser Verbindungen konnte bisher bis zur klinischen Anwendung gebracht werden. Es musste festgestellt werden, dass die bekannten PDE4-lnhibitoren auch verschiedene Nebenwirkungen, wie Nausea und Emesis, besitzen, die bisher nicht ausreichend zurückgedrängt werden konnten. Deshalb ist die Entdeckung neuer PDE4-lnhibitoren mit besserer therapeutischer Breite erforderlich.Various PDE 4 inhibitors are already known. These are predominantly xanthine derivatives, rolipram analogs or nitraquazone derivatives (reviewed in: Karlsson, JA, Aldos, D., Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther. Patents 1997, 7: 989-1003). None of these compounds has yet been brought to clinical use. It had to be stated that the known PDE4 inhibitors also have various side effects, such as nausea and emesis, which hitherto could not be sufficiently suppressed. Therefore, the discovery of new PDE4 inhibitors with better therapeutic latitude is required.
lndol-3-ylglyoxylsäureamide und Verfahren zu deren Herstellung wurden bereits mehrfach beschrieben. In allen Fällen wurden in 3-Position unsubstituierte Indole, die durch Substitution in der Position 1 eines kommerziell erhältlichen Indols synthetisiert werden, durch Umsetzung mit Oxalsäurehalogeniden in lndol-3-ylglyoxylsäure-halogenide überführt, die anschließend durch Reaktion mit Ammoniak bzw. mit primären oder sekundären Aminen die entsprechenden lndol-3-ylglyoxylsäureamide ergeben. (Schema 1)Indol-3-ylglyoxylic acid amides and processes for their preparation have already been described several times. In all cases unsubstituted indoles synthesized by substitution in position 1 of a commercially available indole were converted by reaction with oxalyl halides into indole-3-ylglyoxylic acid halides in the 3-position, which were subsequently reacted by reaction with ammonia or with primary or tert secondary amines give the corresponding indole-3-ylglyoxylsäureamide. (Scheme 1)
Schema 1 :Scheme 1:
X = HalogenX = halogen
So werden in den Patenten US 2,825,734 und US 3,188,313 verschiedene lndol-3-ylglyoxylsäureamide beschrieben, die gemäß der im Schema 1 dargestellten Weise hergestellt werden. Diese Verbindungen wurden als Zwischenprodukte für die Herstellung von durch Reduktionen entstehenden Indolderivaten verwendet. Auch im Patent US 3,642,803 werden lndol-3- ylglyoxylsäureamide beschrieben.For example, US Pat. Nos. 2,825,734 and 3,188,313 describe various indole-3-ylglyoxylic acid amides prepared according to the procedure illustrated in Scheme 1. These compounds were called Intermediates used for the preparation of indole derivatives resulting from reductions. Also in US Pat. No. 3,642,803, indole-3-ylglyoxylic acid amides are described.
In Farmaco 22 (1967), 229-244 wird die Herstellung von 5-Methoxyindol-3- ylglyoxylsäureamiden beschrieben. Erneut wird das verwendete Indol- Derivat mit Oxalylchlorid umgesetzt und das entstandene lndol-3- ylglyoxylsäurechlorid mit einem Amin zur Reaktion gebracht.Farmaco 22 (1967), 229-244 describes the preparation of 5-methoxyindol-3-ylglyoxylic acid amides. Again, the indole derivative used is reacted with oxalyl chloride and the resulting indole-3-ylglyoxylsäurechlorid reacted with an amine.
Weiterhin werden auch im Patent US 6,008,231 lndol-3-ylglyoxylsäureamide und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Wiederum werden die in Schema 1 dargestellten Reaktionsschritte und -bedingungen verwendet.In addition, US Pat. No. 6,008,231 also describes indole-3-ylglyoxylic acid amides and processes for their preparation. Again, the reaction steps and conditions shown in Scheme 1 are used.
Substituierte 5-Hydroxyindolyl-glyoxylsäureamide und 6-Hydroxyindolyl- glyoxylsäureamide sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als PDE4-lnhibitoren wurden erstmals in der Patentanmeldung DE 198 18 964 A1 beschrieben.Substituted 5-hydroxyindolyl-glyoxylic acid amides and 6-hydroxyindolyl glyoxylic acid amides and processes for their preparation and their use as PDE4 inhibitors were described for the first time in the patent application DE 198 18 964 A1.
7-Azaindol-3-yl-glyoxylsäureamide sind als PDE4-lnhibitoren aus der Patentanmeldung DE 100 53 275 A1 bekannt, welche auch deren Herstellung und Verwendung als Therapeutika beschreibt.7-Azaindol-3-yl-glyoxylic acid amides are known as PDE4 inhibitors from the patent application DE 100 53 275 A1, which also describes their preparation and use as therapeutics.
4- bzw. 7-Hydroxyindol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als PDE4-lnhibitoren werden in der Patentanmeldung DE 102 53 426.8 vorgeschlagen.4- or 7-hydroxyindole derivatives, their preparation and use as PDE4 inhibitors are proposed in the patent application DE 102 53 426.8.
Die Erfindung betrifft substituierte 7-Azaindole der allgemeinen Formel I , und deren physiologisch verträglichen Salze, worin A, B, R\ R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind.The invention relates to substituted 7-azaindoles of the general formula I and their physiologically acceptable salts, wherein A, B, R \ R 2 , R 3 and R 4 are as defined in claim 1.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören bevorzugt solche Verbindungen der Formel 1, bei denenThe compounds of the invention preferably include those compounds of formula 1, in which
A für eine N-Oxid Gruppe und B für Kohlenstoff (d.h. eine CH-Gruppe oder eine Gruppe CR3 wie im Folgenden definiert) oder Stickstoff steht. Dies sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1aA is an N-oxide group and B is carbon (ie, a CH group or a CR 3 group as defined below) or nitrogen. These are the compounds of the formula 1a according to the invention
worinwherein
R1 R 1
(i) für -C^o-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig steht, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC,_6-Alkyl, -N(C1.6-Alkyl)2, -NHC6.14-Aryl, -N(C6.14-Aryl)2> -N(C1.6-Alkyl)(C6.14-Aryl), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -O-C^-Aryl, -S-C^-Alkyl, -S-C^-Aryl, -SO3H, -SO.C^-Alkyl, -SO2C6.14-Aryl, -OSO^-Alkyl, -OS02CM4-Aryl, -COOH, -(CO)C^-Alkyl, -COO-C^-Alkyl, -0(CO)C,..5-Alkyl, mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern oder/und mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6(i) represents --C ^ o-alkyl, straight-chain or branched-chain, optionally mono- or polysubstituted with -OH, -SH, -NH 2 , -NHC, _ 6 -alkyl, -N (C 1.6 -alkyl) 2 , -NHC 6 . 14 -aryl, -N (C6. 14, aryl) 2> -N (C 1. 6, alkyl) (C. 6 14 aryl), -NO 2, -CN, -F, -Cl, -Br , -I, -OC ^ -alkyl, -OC ^ -aryl, -SC ^ -alkyl, -SC ^ -aryl, -SO 3 H, -SO.C ^ -alkyl, -SO 2 C 6.14- aryl, - OSO ^ alkyl, -OSO 2 C M4 -aryl, -COOH, - (CO) C ^ -alkyl, -COO-C ^ -alkyl, -O (CO) C ,. .5 alkyl, with mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated carbocycles having 3-14 ring members or / and with mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated heterocycles having 5-15 ring members and 1-6
Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S, sind, wobei die C6.14-Aryl-Gruppen und die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -C^-Alkyl, -OH, -NH2, -NHC^-Alkyl, -NfC^-Alky!).,, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -S- .g-Alkyl, -SO3H,Heteroatoms, which are preferably N, O and S, wherein the C 6 . 14 -aryl groups and the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn optionally mono- or polysubstituted with -C ^ alkyl, -OH, -NH 2 , -NHC ^ alkyl, -NfC ^ -Alky!) ,, ,, NO 2 , -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ^ -alkyl, -S-. g -alkyl, -SO 3 H,
-SO.C^-Alkyl, -OS02CM-Alkyl, -COOH, -(CO)CM-Alkyl,-SO.C ^ -alkyl, -OSO 2 C M -alkyl, -COOH, - (CO) C M -alkyl,
-COO-C^-Alkyl oder/und -O COJC^-Alkyl substituiert sein können, und wobei die Alkylgruppen an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H oder/und -COOH substituiert sein können, oder-COO-C ^ -alkyl or / and -O COJC ^ -alkyl may be substituted, and wherein the alkyl groups on the carbocyclic and heterocyclic substituent in turn optionally mono- or polysubstituted with -OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H or / and -COOH may be substituted, or
(ii) für -C2.10-Alkenyl, ein- oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig steht, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2,(ii) for -C 2 . 10 alkenyl, mono- or polyunsaturated, straight-chain or branched-chain, optionally mono- or polysubstituted with -OH, -SH, -NH 2 ,
-NHC^-AIkyl, -N(C1.6-Alkyl)2, -NHC6.14-Aryl, -N(CW4-Aryl)2,-NHC ^ -alkyl, -N (C 1. 6, alkyl) 2, -NHC 6.14 -aryl, -N (C W4 aryl) 2,
-N(C1.6-Alkyl)(C6.14-Aryl), -NO2> -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl,-N (C 1. 6, alkyl) (C 6.14 -aryl), -NO 2> is -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ^ alkyl,
-O-C6.14-Aryl, -S-C^-Alkyl, -S-C6.14-Aryl, -SO3H, -S02CM-Alkyl.-OC 6 . 14 -aryl, -SC ^ -alkyl, -SC 6 . 14 -aryl, -SO 3 H, -S0 2 C M -alkyl.
-SO2C6.14-Aryl, -OSO.C^-Alkyl, -OSO2C6.14-Aryl, -COOH, -(CC C^-Alkyl, -COO-C^-Alkyl oder/und -0(CO)C^-Alkyl, mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern oder/und mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die C6.14-Aryl-Gruppen und die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -C^-Alkyl, -OH, -NH2, -NHC^-Alkyl, -N(C1.6-Alkyl)2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -S-C^-Alkyl, -SO3H, -S02C^-Alkyl, -OSO. .g-Alkyl, -COOH, -(CO)CM-Alkyl.-SO 2 C 6 . 14 -aryl, -OSO.C ^ -alkyl, -OSO 2 C 6 . 14 -aryl, -COOH, - (CC C ^ alkyl, -COO-C ^ alkyl or / and -0 (CO) C ^ alkyl, with mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated Carbocycles having 3-14 ring members or / and with mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated heterocycles having 5-15 ring members and 1-6 heteroatoms, which are preferably N, O and S, where the C 6 . 14 -aryl groups and the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn optionally mono- or polysubstituted with -C ^ alkyl, -OH, -NH 2 , -NHC ^ alkyl, -N (C 1.6 alkyl) 2 , -NO 2 , -CN, -F, -Cl , -Br, -I, -OC ^ alkyl, -SC ^ alkyl, -SO 3 H, -S0 2 C ^ alkyl, -OSO. .g-alkyl, -COOH, - (CO) C M alkyl.
-COO-C.,.5-Alkyl oder/und -O(CO)C1.5-Alkyl substituiert sein können, steht, und wobei die Alkylgruppen an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H oder/und -COOH substituiert sein können,-COO-C., .5 alkyl and / or -O (CO) C 1. 5- alkyl may be substituted, and wherein the alkyl groups on the carbocyclic and heterocyclic substituent in turn optionally mono- or polysubstituted with -OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H and / or -COOH can be substituted,
R2 für Wasserstoff oder -C1-3-Alkyl steht,R 2 is hydrogen or C 1-3 -alkyl,
R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und fürR 3 and R 4 may be the same or different and for
Wasserstoff, -Cι-6-Alkyl, -OH, -SH, -NH2, -NHCι-6-Alkyl, -N(Cι-6-Alkyl)2, -NO2, -CN, -SO3H, -SO3-Cι-6-Alkyl, -COOH, -COO-Cι-6-Alkyl, -O(CO)-Cι-5-Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-d-6-Alkyl, -S-C1-6-Alkyl, -Phenyl oder -Pyridyl stehen, wobei die Phenyl- oder Pyridylsubstituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -C1-3-Alkyl, -OH, -SH, -NH2, -NHC1-3-Alkyl, -N(C1-3-Alkyl)2, -NO2, -CN, -SO3H, -SOsd-a-Alkyl, -COOH, -COOC1-3-Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Cι-3-Alkyl, -S-Cι-3-Alkyl oder/und -O(CO)-Cι-3-Alkyl substituiert sein können und wobei die Alkylsubstituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H, -SO3Cι-3-Alkyl, -COOH, -COOC1-3-Alkyl, -O-Cι-3-Alkyl, -S-C1-3-Alkyl oder/und -O(CO)-Cι-3-Alkyl substituiert sein können.Hydrogen, -Cι -6 alkyl, -OH, -SH, -NH 2, -NHCι -6 -alkyl, -N (Cι -6 alkyl) 2, -NO 2, -CN, -SO 3 H, - SO 3 -Cι -6 alkyl, -COOH, -COO-Cι -6 alkyl, -O (CO) -Cι -5 alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -Od -6 - Alkyl, -SC 1-6 alkyl, phenyl or pyridyl, wherein the phenyl or pyridyl substituents in turn optionally mono- or polysubstituted with -C 1-3 alkyl, -OH, -SH, -NH 2 , -NHC 1-3 alkyl, -N (C 1-3 alkyl) 2 , -NO 2 , -CN, -SO 3 H, -SOsd-α-alkyl, -COOH, -COOC 1-3 alkyl, -F , -Cl, -Br, -I, -O-Cι -3 alkyl, -S-Cι -3 alkyl and / or -O (CO) -Cι -3 alkyl may be substituted and wherein the alkyl substituents in turn optionally mono- or polysubstituted by -OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H, -SO 3 -C 3 -alkyl, -COOH, -COOC 1-3 - Alkyl, -O-Cι- 3 alkyl, -SC 1-3 alkyl and / or -O (CO) -Cι -3 alkyl may be substituted.
Weiterhin gehören zu den erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt solche N-Oxide der Formel I, bei denenFurthermore, compounds of the invention preferably include those N-oxides of the formula I in which
B für eine N-Oxid Gruppe steht. Dies sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1b B stands for an N-oxide group. These are the compounds of the formula 1b according to the invention
worinwherein
A Stickstoff bedeutet,A nitrogen means
R1 R 1
(i) für -C^Q-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig steht, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC.,_6-Alkyl,(i) -C ^ Q alkyl is straight or branched, optionally mono- or polysubstituted by -OH, -SH, -NH 2, -NHC., _ 6 alkyl,
-N(C1.6-Alkyl)2, -NHC6.14-Aryl, -N(C6.14-Aryl)2, -N(C1.6-Alkyl)(C6.14-Aryl), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -O-C6.14-Aryl, -S-C^-Alkyl,-N (C 1. 6, alkyl) 2, -NHC. 6 14 -aryl, -N (C 6.14 -aryl) 2, -N (C 1.6 -alkyl) (C. 6 14 aryl), -NO 2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ^ -alkyl, -OC 6 . 14 -aryl, -SC ^ -alkyl,
-S-C6.14-Aryl, -SO3H, -SO^-Alkyl, -SO-^-Aryl, -OSO-.C-.g-Alkyl, -OSO2C6.14-Aryl, -COOH, -(CO)C15-Alkyl, -COO-C^-Alkyl, -O^OJC^-Alkyl, mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern oder/und mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S, sind, wobei die Cg.14-Aryl-Gruppen und die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -C^-Alkyl, -OH, -NH2, -NHC^-Alkyl, -N^-Alky!).,,-SC 6.14 -aryl, -SO 3 H, -SO ^ -alkyl, -SO - ^ - aryl, -OSO-.C-. g -alkyl, -OSO 2 C 6.14 -aryl, -COOH, - (CO) C 15 -alkyl, -COO-C ^ -alkyl, -O ^ OJC ^ -alkyl, with mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated carbocycles having 3-14 ring members or / and with mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated heterocycles having 5-15 ring members and 1-6 heteroatoms, which are preferably N, O and S. where the C g . 14 -aryl groups and the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn, optionally mono- or polysubstituted with -C ^ alkyl, -OH, -NH 2 , -NHC ^ alkyl, -N ^ -Alky!) ,,
-NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -S-C^g-Alkyl, -SO3H, -SO^-Alkyl, -OSO^.g-Alkyl, -COOH, -(COJC^-Alkyl, -COO-C-.g-Alkyl oder/und -O(CO)C.,_5-Alkyl substituiert sein können, und wobei die Alkylgruppen an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H oder/und -COOH substituiert sein können, oder-NO 2 , -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ^ alkyl, -SC ^ g alkyl, -SO 3 H, -SO ^ alkyl, -OSO ^. g -alkyl, -COOH, - (COJC ^ -alkyl, -COO-C- .g- alkyl or / and -O (CO) C., _ 5 alkyl may be substituted, and wherein the alkyl groups on the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn optionally on or may be substituted several times with -OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H or / and -COOH, or
(ii) für -C2.10-Alkenyl, ein- oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig steht, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2,(ii) for -C 2 . 10 alkenyl, mono- or polyunsaturated, straight-chain or branched-chain, optionally mono- or polysubstituted with -OH, -SH, -NH 2 ,
-NHC^-Alkyl, -N(C1.6-Alkyl)2, -NHς,14-Aryl, -N(C6.14-Aryl)2,-NHC ^ alkyl, -N (C 1. 6, alkyl) 2, -NHς, 14 -aryl, -N (C6. 14, aryl) 2,
-N(C1.6-Alkyl)(C6.l4-Aryl), -NO2> -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl,-N (C 1.6 -alkyl) (C. 6 l4 aryl), -NO 2> is -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ^ alkyl,
-O-C6.14-Aryl, -S-C^-Alkyl, -S-C6.14-Aryl, -SO3H, -SO.C^-Alkyl, -SO^^-Aryl, -OSO-^-Alkyl, -OSO2C6.14-Aryl, -COOH,-OC 6 . 14 -aryl, -SC ^ -alkyl, -SC 6.14 -aryl, -SO 3 H, -SO.C ^ -alkyl, -SO ^^ - aryl, -OSO - ^ - alkyl, -OSO 2 C 6 . 14 -aryl, -COOH,
-(CO)C.,.5-Alkyl, -COO-C^-Alkyl, -O(CO)C1.5-Alkyl, mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern oder/und mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die C6.14-Aryl-Gruppen und die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -C^-Alkyl-OH, -NH2, -NHC^-Alkyl, -N^.g-Alkyl),, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -S-C-.g-Alkyl, -SO3H,- (CO) C, .5 alkyl, -COO-C ^ alkyl, -O (CO) C 1.. 5 -alkyl, with mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated carbocycles having 3-14 ring members or / and with mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated heterocycles having 5-15 ring members and 1-6 heteroatoms, which are preferably N, O and S, wherein the C 6 . 14 -aryl groups and the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn optionally mono- or polysubstituted with -C ^ alkyl-OH, -NH 2 , -NHC ^ alkyl, -N ^. g -alkyl), -NO 2 , -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ^ -alkyl, -SC-. g -alkyl, -SO 3 H,
-SO^-Alkyl, -OSO.C^-Alkyl, -COOH, -(COJC^-Alkyl, -COO-C.,_5-Alkyl oder/und -O^OJC^-Alkyl substituiert sein können, und wobei die Alkylgruppen an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H oder/und-SO ^ alkyl, -OSO.C ^ alkyl, -COOH, - (COJC ^ alkyl, -COO-C, _ 5 alkyl and / or -O ^ OJC ^ alkyl may be substituted, and wherein. the alkyl groups on the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn optionally mono- or polysubstituted with -OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H or / and
-COOH substituiert sein können,-COOH can be substituted,
R2 für Wasserstoff oder -Cι-3-Alkyl steht,R 2 is hydrogen or -Cι 3 alkyl,
R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und fürR 3 and R 4 may be the same or different and for
Wasserstoff, -Cι-6-Alkyl, -OH, -SH, -NH2, -NHCι-6-Alkyl, -N(C1.6-Alkyl)2, -NO2, -CN, -S03H, -SO3-C1-6-Alkyl, -COOH, -COO-C1-6-Alkyl, -O(CO)-Cι-5-Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Cι-6-Alkyl, -S-Cι-6-Alkyl, -Phenyl oder -Pyridyl stehen, wobei die Phenyl- oder Pyridylsubstituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -Cι-3-Alkyl, -OH, -SH, -NH2, -NHCι-3-Alkyl, -N(C1.3-Alkyl)2, -NO2, -CN, -COOH, -SO3H, -SO3Cι-3-Alkyl, -COOCι-3-Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Cι-3-Alkyl, -S-Cι-3-Alkyl oder/und -O(CO)-Cι-3-Alkyl substituiert sein können und wobei die Alkylsubstituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SOsH, -SO3Cι-3-Alkyl, -COOH, -COOC1-3-Alkyl, -O-Cι-3-Alkyl, -S-Cι-3-Alkyl oder/und -O(CO)-Cι-3-Alkyl substituiert sein können.Hydrogen, -Cι -6- alkyl, -OH, -SH, -NH 2 , -NHCι -6- alkyl, -N (C 1, 6 -alkyl) 2 , -NO 2, -CN, -S0 3 H, -SO 3 -C 1-6 alkyl, -COOH, -COO-C 1-6 alkyl, -O (CO) -Cι -5 alkyl, -F , -Cl, -Br, -I, -O-Cι -6 alkyl, -S-Cι -6 alkyl, phenyl or pyridyl, where the phenyl or pyridyl substituents in turn optionally one or more times with -Cι 3- alkyl, -OH, -SH, -NH 2 , -NHCι- 3- alkyl, -N (C 1, 3 -alkyl) 2 , -NO 2 , -CN, -COOH, -SO 3 H, - SO 3 Cι -3 alkyl, -COOCι -3 alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Cι -3 alkyl, -S-Cι -3 alkyl and / or -O ( CO) -Cι -3 alkyl may be substituted and wherein the alkyl substituent in turn optionally mono- or polysubstituted by -OH, -SH, -NH 2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO s H, - SO 3 Cι -3 alkyl, -COOH, -COOC 1-3 alkyl, -O-Cι -3 alkyl, -S-Cι -3 alkyl and / or -O (CO) -Cι -3 alkyl may be substituted.
Weiterhin gehören zu den erfindungsgemäßen Verbindungen solche N- Oxide der Formel 1, bei denenFurthermore, the compounds according to the invention include those N-oxides of the formula 1 in which
A und B für eine N-Oxid Gruppe stehen. Dies sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1cA and B represent an N-oxide group. These are the compounds of the formula 1c according to the invention
worin wherein
RR
(i) für -C-.-Q-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig steht, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC,_6-Alkyl,(i) represents -C -.- Q- alkyl, straight-chain or branched-chain, optionally mono- or polysubstituted with -OH, -SH, -NH 2 , -NHC, _ 6 -alkyl,
-N(C1.6-Alkyl)2> -NHC^-Aryl, -N(C6.14-Aryl)2, -N(C1.6-Alkyl)(C6.14-Aryl),-N (C 1. 6, alkyl) 2> -NHC ^ -aryl, -N (C 6.14 -aryl) 2, -N (C 1.6 -alkyl) (C 6. 14, aryl),
-NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -O-C^-Aryl, -S-C^-Alkyl, -S-C6.14-Aryl, -SO3H, -SO-^-Alkyl, -SO2C6.14-Aryl, -OSO^-Alkyl, -OSO2C6.14-Aryl, -COOH, -(CO)C15-Alkyl, -COO-C^-Alkyl, -0(CO)C,..5-Alkyl, mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern oder/und mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6-NO 2 , -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ^ -alkyl, -OC ^ -aryl, -SC ^ -alkyl, -SC 6 . 14 -aryl, -SO 3 H, -SO - ^ - alkyl, -SO 2 C 6 . 14 -aryl, -OSO ^ -alkyl, -OSO 2 C 6.14 -aryl, -COOH, - (CO) C 15 -alkyl, -COO-C 1-4 -alkyl, -O (CO) C ,. .5 alkyl, with mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated carbocycles having 3-14 ring members or / and with mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated heterocycles having 5-15 ring members and 1-6
Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S, sind, wobei die Cg_14-Aryl-Gruppen und die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -C^-Alkyl, -OH, -NH2, -NHC^-Alkyl, -N(C1.6-Alkyl)2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -S-C^-Alkyl, -SO3H,Heteroatoms, which are preferably N, O and S, wherein the C g _ 14 aryl groups and the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn optionally mono- or polysubstituted with -C ^ alkyl, -OH, -NH 2 , -NHC ^ -Alkyl, -N (C 1.6 -alkyl) 2 , -NO 2 , -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ^ -alkyl, -SC ^ -alkyl, -SO 3 H,
-SO. .g-Alkyl, -OSO2C,.6-Alkyl, -COOH, -(CO)C1.5-Alkyl, -COO-C^-Alkyl oder/und -0(CO)C^-Alkyl substituiert sein können, und wobei die Alkylgruppen an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H oder/und-SO. .g- alkyl, -OSO 2 C, .6- alkyl, -COOH, - (CO) C can be substituted by 1.5- alkyl, -COO-C ^ -alkyl or / and -0 (CO) C ^ -alkyl, and wherein the alkyl groups on the carbocyclic and heterocyclic substituent in turn optionally mono- or polysubstituted with -OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H or / and
-COOH substituiert sein können, oder-COOH may be substituted, or
(ii) für -C2.10-Alkenyl, ein- oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig steht, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2,(ii) for -C 2 . 10 alkenyl, mono- or polyunsaturated, straight-chain or branched-chain, optionally mono- or polysubstituted with -OH, -SH, -NH 2 ,
-NHC^-Alkyl, -N(C1.6-Alkyl)2, -NHC6.14-Aryl, -N(C6.14-Aryl)2,-NHC ^ alkyl, -N (C 1. 6, alkyl) 2, -NHC 6.14 -aryl, -N (C 6.14 -aryl) 2,
-N(Cl.6-Alkyl)(C6.14-Aryl), -NO2, -CN, -F, -Cl. -Br, -I, -O-C^-Alkyl,-N (C l. 6 alkyl) (C 6. 14 aryl), -NO 2, -CN, -F, -Cl. -Br, -I, -OC ^ -alkyl,
-O-C6.14-Aryl, -S-C^-Alkyl. -S-C6.14-Aryl, -SO3H, -S02C^-Alkyl,-OC 6 . 14 -aryl, -SC ^ -alkyl. -SC 6 . 14 -aryl, -SO 3 H, -SO 2 C ^ -alkyl,
-SO2C6.14-Aryl, -OS02Cw-Alkyl, -OSO2C6.14-Aryl, -COOH, -(CO)C.,.5-Alkyl, -COO-C^-Alkyl, -O(CO)C1.5-Alkyl, mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern oder/und mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die C^-Aryl-Gruppen und die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -C^-Alkyl, -OH, -NH2, -NHC-.g-Alkyl, -N .g-Alkyl).,, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -S-C^-Alkyl, -SO3H, -SO^-Alkyl, -OSO^-Alkyl, -COOH, -(COJC^-Alkyl, -COO-C-.s-Alkyl oder/und -O(CO)C,.5-Alkyl substituiert sein können, und wobei die Alkylgruppen an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H oder/und -COOH substituiert sein können,-SO 2 C 6 . 14 -aryl, -OSO 2 C w -alkyl, -OSO 2 C 6 . 14 -aryl, -COOH, - (CO) C., .5- Alkyl, -COO-C ^ -alkyl, -O (CO) C 1 . 5 -alkyl, with mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated carbocycles having 3-14 ring members or / and with mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated heterocycles having 5-15 ring members and 1-6 heteroatoms, which are preferably N, O and S, wherein the C ^ aryl groups and the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn optionally mono- or polysubstituted with -C ^ alkyl, -OH, -NH 2 , -NHC-. g -alkyl, -N .g- alkyl)., -NO 2 , -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ^ -alkyl, -SC ^ -alkyl, -SO 3 H, -SO ^ -alkyl, -OSO ^ -alkyl, -COOH, - (COJC ^ alkyl, -COO-C-.s-alkyl and / or -O (CO) C,. 5 alkyl may be substituted, and wherein the alkyl groups on the carbocyclic and heterocyclic substituent in turn may optionally be mono- or polysubstituted by -OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H or / and -COOH .
R2 für Wasserstoff oder -Cι-3-Alkyl steht,R 2 is hydrogen or -Cι 3 alkyl,
R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und fürR 3 and R 4 may be the same or different and for
Wasserstoff, -Cι-6-Alkyl, -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(Cι-6-Alkyl)2, -NO2) -CN, -SO3H, -SO3-C1-6-Alkyl, -COOH, -COO-Cι-6-Alkyl, -0(CO)-Cι-5-Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Cι-6-Alkyl, -S-Cι-6-Alkyl, -Phenyl oder -Pyridyl stehen, wobei die Phenyl- oder Pyridylsubstituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -Cι-3-AlkyI, -OH, -SH, -NH2, -NHCι-3-Alkyl, -N(C1-3-Alkyl)2, -NO2, -CN, -SO3H, -SO3Cι_3-Alkyl, -COOH, -COOC1-3-Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Cι-3-Alkyl, -S-Cι-3-Alkyl oder/und -O(CO)-Cι-3-Alkyl substituiert sein können und wobei die Alkylsubstituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H, -SO3Cι-3-AIkyl, -COOH, -COOCι-3-Alkyl, -O-Cι-3-Alkyl, -S-Cι-3-Alkyl oder/und -O(CO)-Cι-3-Alkyl substituiert sein können.Hydrogen, -Cι -6 alkyl, -OH, -SH, -NH 2, -NHC 1-6 alkyl, -N (Cι -6 alkyl) 2, -NO 2) -CN, -SO 3 H, -SO 3 -C 1-6 alkyl, -COOH, -COO-Cι -6 alkyl, -0 (CO) -Cι -5 alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O- Cι -6 alkyl, -S-Cι -6 alkyl, -phenyl or -pyridyl stand, wherein the phenyl or pyridyl substituent in turn optionally mono- or polysubstituted with -Cι -3 -AlkyI, -OH, -SH, -NH 2, -NHCι -3 alkyl, -N (C 1-3 alkyl) 2, -NO 2, -CN, -SO 3 H, -SO 3 Cι_ 3 alkyl, -COOH, -COOC 1-3 - alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Cι -3 alkyl, -S-Cι -3 alkyl and / or -O (CO) -Cι -3 alkyl may be substituted and wherein the alkyl substituents, in turn, optionally mono- or polysubstituted by -OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H, -SO 3 -C 3 alkyl, -COOH, -COOCι -3 alkyl, -O-Cι -3 alkyl, -S-Cι -3 alkyl or / and -O (CO) -Cι -3 alkyl may be substituted.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, bei denen R1 ein gegebenenfalls substituierter besonders bevorzugt ein d-Rest, mit einem cyclischen Substituenten ist. Die cyclischen Substituenten sind vorzugsweise C3-8-Cycloalkylgrupppen oder Cs-io-Aryl- oder Heteroarylreste, z.B. Phenyl- oder Naphthylreste, die mindestens einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, d.h. -F, -Cl, -Br oder -I, -OH, -NO2, -CN, -CH3, -OCH3 und -CF3 tragen können. R2 ist vorzugsweise H oder -CH3. Mindestens einer von R3 und R4 ist vorzugsweise Halogen, d.h. -F, -Cl, -Br, oder -I. Besonders bevorzugt sind R3 und R4 Halogen, z.B. -Cl.Preference is given to compounds of the formula I in which R 1 is an optionally substituted particularly preferred is a d-radical having a cyclic substituent. The cyclic substituents are preferably C 3-8 -cycloalkyl groups or Cs-io-aryl or heteroaryl groups, for example phenyl or naphthyl groups, which have at least one substituent selected from halogen, ie -F, -Cl, -Br or -I, -OH , -NO 2 , -CN, -CH 3 , -OCH 3 and -CF 3 . R 2 is preferably H or -CH 3 . At least one of R 3 and R 4 is preferably halogen, ie -F, -Cl, -Br, or -I. R 3 and R 4 are particularly preferably halogen, for example -Cl.
Weiterhin betrifft die Erfindung die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen gemäß Formel 1.Furthermore, the invention relates to the physiologically acceptable salts of the compounds according to formula 1.
Die physiologisch verträglichen Salze werden in üblicher Weise durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. durch Neutralisation der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen erhalten. Als anorganische Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, als organische Säuren zum Beispiel Carbon-, Sulfo- oder Sulfonsäuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gerbsäure, Succinsäure, Alginsäure, Benzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzosäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, 3-Aminosalicylsäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Oxalsäure, Aminosäuren, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-The physiologically acceptable salts are obtained in a customary manner by neutralization of the bases with inorganic or organic acids or by neutralization of the acids with inorganic or organic bases. Examples of inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid, as organic acids, for example carboxylic, sulfonic or sulfonic acids, such as acetic acid, tartaric acid, lactic acid, propionic acid, glycolic acid, malonic acid, maleic acid, fumaric acid, tannic acid, succinic acid, alginic acid, Benzoic acid, 2-phenoxybenzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, citric acid, malic acid, salicylic acid, 3-aminosalicylic acid, ascorbic acid, embonic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, oxalic acid, amino acids, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-
Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1 ,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4- Methylbenzolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure, infrage. Als anorganische Basen kommen zum Beispiel Natronlauge, Kalilauge, Ammoniak sowie als organische Basen Amine, bevorzugt jedoch tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, Chinolin, Isochinolin, α-Picolin, ß-Picolin, γ-Picolin, Chinaldin oder Pyrimidin, infrage.Hydroxyethanesulfonsäure, ethane-1, 2-disulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-methylbenzenesulfonic acid or naphthalene-2-sulfonic acid, in question. Examples of inorganic bases are sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution, ammonia and, as organic bases, amines, but preferably tertiary amines, such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, quinoline, isoquinoline, α-picoline, β-picoline, γ-picoline , Quinaldine or pyrimidine, in question.
Des Weiteren können physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß Formel 1 dadurch gewonnen werden, dass Derivate, die tertiäre Amino-Gruppen besitzen, in an sich bekannter Weise mit Quaternierungsmitteln in die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze überführt werden. Als Quaternierungsmittel kommen beispielsweise Alkylhalogenide, wie Methyliodid, Ethylbromid und n-Propylchlorid, aber auch Arylalkylhalogenide, wie Benzylchlorid oder 2-Phenylethylbromid, infrage.Furthermore, physiologically acceptable salts of the compounds according to formula 1 can be obtained by converting derivatives having tertiary amino groups into the corresponding quaternary ammonium salts in a manner known per se with quaternizing agents. As a quaternizing come for example Alkyl halides, such as methyl iodide, ethyl bromide and n-propyl chloride, but also arylalkyl halides, such as benzyl chloride or 2-phenylethyl bromide, in question.
Weiterhin betrifft die Erfindung von den Verbindungen der Formel 1, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, die D-Form, die L-Form und D,L-Mischungen sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen. Diejenigen Verbindungen der Formel 1, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven Isomeren getrennt werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive beziehungsweise diastereomere Verbindung erhalten wird.Furthermore, the invention relates to the compounds of formula 1 which contain an asymmetric carbon atom, the D-form, the L-form and D, L mixtures and, in the case of several asymmetric carbon atoms, the diastereomeric forms. Those compounds of formula 1 which contain asymmetric carbon atoms and are generally obtained as racemates can be separated into the optically active isomers in a manner known per se, for example with an optically active acid. However, it is also possible to use an optically active starting substance from the outset, in which case the end product obtained is a corresponding optically active or diastereomeric compound.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologisch bedeutende Eigenschaften gefunden, die therapeutisch genutzt werden können. Die Verbindungen gemäß Formel I können alleine, in Kombination untereinander oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden.For the compounds according to the invention pharmacologically important properties were found that can be used therapeutically. The compounds according to formula I can be used alone, in combination with one another or in combination with other active substances.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren der Phosphodiesterase 4. Es ist daher Gegenstand dieser Erfindung, dass die Verbindungen gemäß Formel I und deren Salze sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen oder deren Salze enthalten, zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können, bei denen eine Inhibition der Phosphodiesterase 4 nützlich ist.The compounds according to the invention are phosphodiesterase 4 inhibitors. It is therefore an object of this invention that the compounds according to formula I and their salts as well as pharmaceutical preparations containing these compounds or their salts can be used for the treatment of diseases in which an inhibition of the Phosphodiesterase 4 is useful.
Zu diesen Erkrankungen gehören beispielsweise Gelenkentzündungen einschließlich Arthritis und rheumatoide Arthritis sowie andere arthritische Erkrankungen, wie rheumatoide Spondylitis und Osteoarthritis. Weitere Anwendungsmöglichkeiten sind die Behandlung von Patienten, die unter Osteoporose, Sepsis, septischem Schock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Atemnotsyndrom, Asthma oder anderen chronischen pulmonalen Erkrankungen, Knochenresorptions-Krankheiten oder Transplantat-Abstoßungsreaktionen oder anderen Autoimmunerkrankungen, wie Lupus erythematosus, Multipler Sklerose, Glomerulonephritis und Uveitis, Insulin abhängigem Diabetes mellitus sowie chronischer Demyelinisierung leiden.These diseases include, for example, joint inflammation including arthritis and rheumatoid arthritis as well as other arthritic diseases such as rheumatoid spondylitis and osteoarthritis. Further applications are the treatment of patients suffering from osteoporosis, sepsis, septic shock, gram negative sepsis, toxic Shock syndrome, respiratory distress syndrome, asthma or other chronic pulmonary disease, bone resorption disease or transplant rejection or other autoimmune diseases such as lupus erythematosus, multiple sclerosis, glomerulonephritis and uveitis, insulin-dependent diabetes mellitus, and chronic demyelination.
Außerdem können die erfindungsgemaßen Verbindungen auch zur Therapie von Infektionen, wie Virusinfektionen und Parasiten-Infektionen, beispielsweise zur Therapie von Malaria, Leishmaniasis, infektionsbedingtem Fieber, infektionsbedingten Muskelschmerzen, AIDS und Kachexien, sowie von nicht-allergischer Rhinitis eingesetzt werden.In addition, the compounds according to the invention can also be used for the therapy of infections, such as viral infections and parasite infections, for example for the treatment of malaria, leishmaniasis, infection-related fever, infection-related muscle pain, AIDS and cachexia, as well as non-allergic rhinitis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls zur Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere von Krebserkrankungen, beispielsweise zur Therapie von Melanomen, von Brustkrebs, Lungenkrebs, Darmkrebs, Hautkrebs und von Leukämien verwendet werden.The compounds according to the invention can likewise be used for the therapy of hyperproliferative disorders, in particular of cancers, for example for the therapy of melanomas, breast cancer, lung cancer, colon cancer, skin cancer and leukemia.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Bronchodilatatoren und zur Behandlung von Asthma, z.B. zur Asthma-Prophylaxe eingesetzt werden.The compounds of the invention may also be used as bronchodilators and for the treatment of asthma, e.g. used for asthma prophylaxis.
Die Verbindungen gemäß Formel 1 sind weiterhin Inhibitoren der Akkumulation von Eosinophilen sowie deren Aktivität. Demzufolge können die erfindungsgemaßen Verbindungen auch bei Erkrankungen eingesetzt werden, bei denen Eosinophile eine Rolle spielen. Zu diesen Erkrankungen gehören beispielsweise entzündliche Atemwegserkrankungen, wie Asthma bronchiale, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, atopische Dermatitis, Ekzeme, allergische Angiitis, durch Eosinophile vermittelte Entzündungen, wie eosinophile Fasciitis, eosinophile Pneumonie und PIE- Syndrom (Pulmonale Infiltration mit Eosinophilie), Urtikaria, ulcerative Colitis, die Crohn-Krankheit und proliferative Hauterkrankungen, wie Psoriasis oder Keratosis. Gegenstand dieser Erfindung ist es, dass die Verbindungen gemäß Formel 1 und deren Salze auch die LPS-induzierte pulmonale Neutrophilen- Infiltration bei Ratten in vivo inhibieren können. Die gefundenen pharmakologisch bedeutsamen Eigenschaften belegen, dass die Verbindungen gemäß Formel 1 und deren Salze sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen oder deren Salze enthalten, zur Behandlung von chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen therapeutisch genutzt werden können.The compounds according to formula 1 are further inhibitors of the accumulation of eosinophils and their activity. Accordingly, the compounds of the invention can also be used in diseases in which eosinophils play a role. These diseases include, for example, inflammatory respiratory diseases such as bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, eczema, allergic angiitis, eosinophil mediated inflammation such as eosinophilic fasciitis, eosinophilic pneumonia and PIE syndrome (pulmonary infiltration with eosinophilia), urticaria. ulcerative colitis, Crohn's disease and proliferative skin diseases such as psoriasis or keratosis. The object of this invention is that the compounds according to formula 1 and their salts can also inhibit LPS-induced pulmonary neutrophil infiltration in rats in vivo. The pharmacologically important properties found prove that the compounds according to formula 1 and their salts as well as pharmaceutical preparations containing these compounds or their salts can be used therapeutically for the treatment of chronic obstructive pulmonary diseases.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen weiterhin neuroprotektive Eigenschaften und können zur Therapie von Krankheiten verwendet werden, bei denen Neuroprotektion nützlich ist. Solche Erkrankungen sind beispielsweise senile Demenz (Alzheimer's Krankheit), Gedächtnisschwund, Parkinson 's Krankheit, Depressionen, Schlaganfälle und Claudikatio intermittens.The compounds of the invention also possess neuroprotective properties and can be used to treat diseases in which neuroprotection is useful. Such disorders include senile dementia (Alzheimer 's disease), memory loss, Parkinson 's disease, depression, strokes and intermittent claudication.
Weitere Anwendungsmöglichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Prophylaxe und Therapie von Prostata-Krankheiten, wie beispielsweise benigne Prostata-Hyperplasie, Pollakisurie, Nocturie, sowie die Behandlung von Inkontinenz, von durch Harnsteine ausgelösten Koliken und von männlichen und weiblichen sexuellen Dysfunktionen.Further possible uses of the compounds according to the invention are the prophylaxis and therapy of prostate diseases, such as, for example, benign prostatic hyperplasia, pollakiuria, nocturia, and the treatment of incontinence, colic caused by urinary stones, and male and female sexual dysfunctions.
Schließlich können die erfindungsgemaßen Verbindungen ebenfalls zur Inhibition der Entstehung einer Arzneimittelabhängigkeit bei wiederholtem Einsatz von Analgetika, wie beispielsweise Morphin, sowie zur Verringerung der Toleranzentwicklung beim wiederholten Einsatz von diesen Analgetika verwendet werden.Finally, the compounds according to the invention can likewise be used for inhibiting the development of a drug dependence with repeated use of analgesics, such as, for example, morphine, and for reducing the development of tolerance in the repeated use of these analgesics.
Zur Herstellung der Arzneimittel wird neben den üblichen Hilfsmitteln, Träger- und Zusatzstoffen eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze verwendet. Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter, Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankungen und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis kann als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden und beträgt in der Regel 0,001-100 mg. Besonders bevorzugt werden Tagesdosierungen von 0,1-50 mg verabreicht.For the preparation of the medicaments, in addition to the customary auxiliaries, carriers and additives, an effective dose of the compounds according to the invention or salts thereof is used. The dosage of the active ingredients may vary depending on the route of administration, age, weight of the patient, and type The severity of the diseases to be treated and similar factors vary. The daily dose may be given as a single dose to be administered once, or divided into 2 or more daily doses, and is usually 0.001-100 mg. Particularly preferred daily dosages of 0.1-50 mg are administered.
Als Applikationsform kommen orale, parenterale, intravenöse, transdermale, topische, inhalative und intranasale Zubereitungen infrage. Besonders bevorzugt werden topische, inhalative und intranasale Zubereitungen der erfindungsgemaßen Verbindungen verwendet. Zur Anwendung kommen die üblichen galenischen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige Lösungen, wässrige oder ölige Suspensionen, Sirup, Säfte oder Tropfen.The form of administration can be oral, parenteral, intravenous, transdermal, topical, inhalative and intranasal preparations. Particular preference is given to using topical, inhalative and intranasal preparations of the compounds according to the invention. The usual pharmaceutical preparation forms, such as tablets, dragees, capsules, dispersible powders, granules, aqueous solutions, aqueous or oily suspensions, syrups, juices or drops, are used.
Feste Arzneiformen können inerte Inhalts- und Trägerstoffe enthalten, wie z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Lactose, Stärke, Mannit, Alginate, Gelatine, Guar-Gummi, Magnesium- oder Aluminiumstearat, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, Silikonöl, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar- Agar oder pflanzliche oder tierische Fette und Öle, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.Solid dosage forms may contain inert ingredients and carriers, e.g. Calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate, lactose, starch, mannitol, alginates, gelatin, guar gum, magnesium or aluminum stearate, methyl cellulose, talc, fumed silica, silicone oil, higher molecular weight fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar-agar or vegetable or animal Fats and oils, solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycol); If desired, preparations suitable for oral administration may contain additional flavorings and / or sweeteners.
Flüssige Arzneiformen können sterilisiert sein und/oder gegebenenfalls Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Penetrationsmittel, Emulgatoren, Spreitmittel, Lösungsvermittler, Salze, Zucker oder Zuckeralkohole, zur Regelung des osmotischen Drucks oder zur Pufferung und/oder Viskositätsregulatoren enthalten.Liquid dosage forms may be sterilized and / or optionally contain excipients, such as preservatives, stabilizers, wetting agents, penetrating agents, emulsifiers, spreading agents, solubilizers, salts, sugars or sugar alcohols, for controlling the osmotic pressure or for buffering and / or viscosity regulators.
Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze). Zur Regelung der Viskosität kommen hochmolekulare Polymere in Frage, wie beispielsweise flüssiges Polyethylenoxid, mikrokristalline Cellulosen, Carboxymethylcellulosen, Polyvinyl-pyrrolidone, Dextrane oder Gelatine. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykol.Such additives include tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediamine tetraacetic acid and its non-toxic salts). To control the viscosity are high molecular weight polymers in Question, such as liquid polyethylene oxide, microcrystalline celluloses, carboxymethylcelluloses, polyvinylpyrrolidones, dextrans or gelatin. Solid carriers are, for example, starch, lactose, mannitol, methylcellulose, talc, highly disperse silicas, higher molecular weight fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular weight polymers such as polyethylene glycol.
Ölige Suspensionen für parenterale oder topische Anwendungen können vegetabile synthetische oder semisynthetische Öle, wie beispielsweise flüssige Fett.säureester mit jeweils 8 bis 22 C-Atomen in den Fettsäureketten, zum Beispiel Palmitin-, Laurin-, Tridecyl-, Margarin-, Stearin-, Arachin-, Myristin-, Behen-, Pentadecyl-, Linol-, Elaidin-, Brasidin-, Eruca- oder Ölsäure, die mit ein- bis dreiwertigen Alkoholen mit 1 bis 6 C- Atomen, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol oder deren Isomere, Glycol oder Glycerol verestert sind, sein. Derartige Fettsäureester sind beispielsweise handelsübliche Miglyole, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, PEG 6-Caprinsäure, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen, Polyoxyethylenglyceroltrioleate, Ethyloleat, wachsartige Fettsäureester, wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Kokosfettsäureisopropylester,Oily suspensions for parenteral or topical applications may include vegetable synthetic or semisynthetic oils, such as, for example, fatty fatty acid esters each having 8 to 22 C atoms in the fatty acid chains, for example palmitic, lauric, tridecyl, margarine, stearic, arachin , Myristic, behenic, pentadecyl, linoleic, elaidic, brasidic, erucic or oleic acid, which are reacted with monohydric to trihydric alcohols having 1 to 6 carbon atoms, such as, for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, Pentanol or their isomers, glycol or glycerol are esterified. Such fatty acid esters are, for example, commercial miglyols, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, PEG 6 capric acid, caprylic / capric acid esters of saturated fatty alcohols, polyoxyethylene glycerol trioleates, ethyl oleate, waxy fatty acid esters, such as artificial duckbald gland fat, isopropyl coconut fatty acid,
Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Milchsäureethylester, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, Polyol-Fettsäureester u.a. Ebenso geeignet sind Silikonöle verschiedener Viskosität oder Fettalkohole, wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-Alkohol oder Oleylalkohol, Fettsäuren, wie beispielsweise Ölsäure. Weiterhin können vegetabile Öle, wie Rizinusöl, Mandelöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatol, Erdnußöl oder Sojabohnenöl, Verwendung finden.Oleic acid oleyl ester, oleic acid dicylate, ethyl lactate, dibutyl phthalate, diisopropyl adipate, polyol fatty acid esters, and the like. Also suitable are silicone oils of different viscosity or fatty alcohols, such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol or oleyl alcohol, fatty acids, such as oleic acid. Further, vegetable oils such as castor oil, almond oil, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, peanut oil or soybean oil may be used.
Als Lösungsmittel, Gelbildner und Lösungsvermittler kommen infrage Wasser oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel. Geeignet sind z.B. Alkohole, wie beispielsweise Ethanol oder Isopropylalkohol, Benzylalkohol, 2-Octyldodecanol, Polyethylenglykole, Phthalate, Adipate, Propylenglykol, Glycerin, Di- oder Tripropylenglykol, Wachse, Methylcellosolve, Cellosolve, Ester, Morpholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Cyclohexanon etc.Suitable solvents, gelling agents and solubilizers are water or water-miscible solvents. Suitable examples are alcohols, such as, for example, ethanol or isopropyl alcohol, benzyl alcohol, 2-octyldodecanol, polyethylene glycols, phthalates, adipates, propylene glycol, Glycerol, di- or tripropylene glycol, waxes, methyl cellosolve, cellosolve, esters, morpholines, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, cyclohexanone, etc.
Als Filmbildner können Celluloseether verwendet werden, die sich sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln lösen bzw. anquellen können, wie beispielsweise Hydroxypropylmethyl-cellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose oder lösliche Stärken.Cellulose ethers which can dissolve or swell both in water and in organic solvents, such as, for example, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose or soluble starches, can be used as film formers.
Mischformen zwischen Gel- und Filmbildnern sind durchaus ebenfalls möglich. Hier kommen vor allem ionische Makromoleküle zur Anwendung, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure und deren Salze, Natriumamylopektinsemiglykolat, Alginsäure oder Propylenglykol-Alginat als Natriumsalz, Gummi arabicum, Xanthan-Gummi, Guar-Gummi oder Carrageenan.Mixed forms between gel and film formers are also possible. Here are mainly ionic macromolecules used, such. Sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylic acid, polymethacrylic acid and its salts, sodium amylopectin monoglycolate, alginic acid or propylene glycol alginate as the sodium salt, gum arabic, xanthan gum, guar gum or carrageenan.
Als weitere Formulierungshilfsmittel können eingesetzt werden: Glycerin, Paraffin unterschiedlicher Viskosität, Triethanolamin, Collagen, Allantoin, Novantisolsäure.Other formulation auxiliaries may be used: glycerol, paraffin of different viscosity, triethanolamine, collagen, allantoin, novantisolic acid.
Auch die Verwendung von Tensiden, Emulgatoren oder Netzmitteln kann zur Formulierung notwendig sein, wie z.B. von Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfaten, Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat, polyoxy- ethyliertes Rizinusöl oder Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Polysorbaten (z.B.Tween), Cetylalkohol, Lecithin, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether, Cetyltrimethyl- ammoniumchlorid oder Mono-/Dialkyipolyglykoletherorthophosphorsäure- monoethanolaminsalzen.The use of surfactants, emulsifiers or wetting agents may also be necessary for the formulation, e.g. of Na lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, di-Na-N-lauryl-.beta.-iminodipropionate, polyoxyethylated castor oil or sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, polysorbates (eg Tween), cetyl alcohol, lecithin, glycerol monostearate, polyoxyethylene stearate, alkylphenol polyglycol ethers, cetyltrimethyl ammonium chloride or mono- / Dialkyipolyglykoletherorthophosphorsäure- monoethanolamine salts.
Stabilisatoren, wie Montmorillonite, oder kolloidale Kieselsäuren zur Stabilisierung von Emulsionen oder zur Verhinderung des Abbaus der aktiven Substanzen, wie Antioxidantien, beispielsweise Tocopherole oder Butylhydroxyanisol, oder Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoe- säureester, können ebenfalls zur Zubereitung der gewünschten Formulierungen gegebenenfalls erforderlich sein.Stabilizers, such as montmorillonites, or colloidal silicas for stabilizing emulsions or preventing the degradation of active substances, such as antioxidants, for example tocopherols or butylated hydroxyanisole, or preservatives, such as p-hydroxybenzoic acid. acid esters, may also be necessary to prepare the desired formulations.
Zubereitungen zur parenteralen Applikation können in separaten Dosiseinheitsformen, wie z.B. Ampullen oder Vials, vorliegen. Vorzugsweise werden Lösungen des Wirkstoffes verwendet, bevorzugt wässrige Lösungen und vor allem isotonische Lösungen aber auch Suspensionen. Diese Injektionsformen können als Fertigpräparat zur Verfügung gestellt werden oder erst direkt vor der Anwendung durch Mischen der wirksamen Verbindung, z.B. des Lyophilisats, gegebenenfalls mit weiteren festen Trägerstoffen, mit dem gewünschten Lösungs- oder Suspensionsmittel zubereitet werden.Preparations for parenteral administration may be in separate dosage unit forms, such as e.g. Ampoules or vials are present. Preferably, solutions of the active ingredient are used, preferably aqueous solutions and especially isotonic solutions but also suspensions. These injection forms can be provided as a finished preparation or just before use by mixing the active compound, e.g. of the lyophilizate, optionally with further solid carriers, with the desired solvent or suspending agent.
Intranasale Zubereitungen können als wässrige oder ölige Lösungen bzw. als wässrige oder ölige Suspensionen vorliegen. Sie können auch als Lyophilisate vorliegen, die vor der Anwendung mit dem geeigneten Lösungsoder Suspensionsmittel zubereitet werden.Intranasal preparations may be present as aqueous or oily solutions or as aqueous or oily suspensions. They may also be present as lyophilisates, which are prepared before use with the appropriate solvent or suspending agent.
Die Herstellung, Abfüllung und Verschließung der Präparate erfolgt unter den üblichen antimikrobiellen und aseptischen Bedingungen.The preparation, filling and sealing of the preparations is carried out under the usual antimicrobial and aseptic conditions.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.The invention further relates to processes for the preparation of the compounds of the invention.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit den zuvor dargestellten Bedeutungen von A, B, R1, R2, R3 und R4 hergestellt, According to the invention, the compounds of general formula 1 having the meanings of A, B, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 described above are prepared,
indem Verbindungen der Formel 1 mit der zuvor dargestellten Bedeutung von R1, R2, R3 und R4 , bei denen A für Stickstoff steht und B Stickstoff oder Kohlenstoff sein kann, in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel, z.B. einer organischen Persäure, vorzugsweise mit m-Chlorperbenzoesäure oder/und Peressigsäure zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel la^ 1b oder 1c oxidiert werden. Gegebenenfalls entstehende Gemische von N-Oxiden können in an sich bekannter Weise durch Kristallisation oder chromatographische Methoden in die reinen Verbindungen der Formel la^ 1b oder 1c getrennt werden.in that compounds of the formula 1 with the above-described meaning of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 , in which A is nitrogen and B may be nitrogen or carbon, in a conventional manner by treatment with an oxidizing agent, for example a organic peracid, preferably with m-chloroperbenzoic acid or / and peracetic acid to give the compounds of the formula Ia 1b or 1c according to the invention. Optionally resulting mixtures of N-oxides can be separated in a manner known per se by crystallization or chromatographic methods into the pure compounds of formula Ia 1b or 1c.
BeispieleExamples
Beispiel 1:Example 1:
Exemplarische Herstellungsverfahren für erfindungsgemäßeExemplary production process for inventive
Verbindungen der Formel 1a:Compounds of the formula 1a:
1.1 N-(3J5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-7-oxo-7- azaindol-3-yl]-glyoxylsäureamid1.1 N- (3 J 5-Dichloropyridin-4-yl) - [1- (4-fluorobenzyl) -7-oxo-7-azaindol-3-yl] -glyoxylic acid amide
3 g N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1 -(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoxyl- säureamid werden in 180 ml Dichlormethan gelöst. Unter Rühren wird eine Lösung von 6 g m-Chlorperbenzoesäure in 12 ml Essigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 7 Tage lang gerührt. Durch Zugabe einer Kaliumcarbonat-Lösung wird das Gemisch auf pH 8 bis 9 gestellt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase mit 100 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml Isopropanol verrührt. Das Kristallisat wird abgetrennt und bei Raumtemperatur getrocknet. Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt. Als Lösungsmittelsystem wird ein Gemisch von Ethylacetat mit Methanol im Verhältnis 85:15 verwendet.3 g of N- (3,5-dichloropyridin-4-yl) - [1- (4-fluorobenzyl) -7-azaindol-3-yl] -glyoxylic acid amide are dissolved in 180 ml of dichloromethane. With stirring, a solution of 6 g of m-chloroperbenzoic acid in 12 ml of acetic acid is added dropwise. The reaction mixture is stirred at room temperature for 7 days. By adding a potassium carbonate solution, the mixture is at pH 8 to 9 posed. The phases are separated and the organic phase washed with 100 ml of water. The solvent is distilled off under vacuum. The residue is stirred in 10 ml of isopropanol. The crystals are separated and dried at room temperature. The crude product is purified by preparative HPLC. The solvent system used is a mixture of ethyl acetate and methanol in the ratio 85:15.
Von der das Produkt enthaltenden Fraktion wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.From the fraction containing the product, the solvent mixture is distilled off in vacuo and the residue recrystallized from isopropanol.
Ausbeute: 0,3 g ( 9,4 % d. Th.) Schmelzpunkt: 205 -208 °CYield: 0.3 g (9.4% of theory) Melting point: 205 ° -208 ° C.
1.2 N-(2,6-Dichlorphenyl)-[1 -(2-chlorbenzyl)-7-oxo-7-azaindol- 3-yl]-glyoxylsäureamid1.2 N- (2,6-dichlorophenyl) - [1- (2-chlorobenzyl) -7-oxo-7-azaindol-3-yl] -glyoxylic acid amide
3,1 g N-(3,5-Dichlorphenyl)-[1-(2-chlorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoxyl- säureamid werden in 180 ml Dichlormethan gelöst Unter Rühren wird eine Lösung von 6 g m-Chlorperbenzoesäure in 12 ml Essigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 7 Tage lang gerührt. Durch Zugabe einer Kaliumcarbonat-Lösung wird das Gemisch auf pH 8 bis 9 gestellt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase mit 100 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser bei 50 °C verrührt, abgesaugt und aus 100 ml Isopropanol umkristallisiert.3.1 g of N- (3,5-dichlorophenyl) - [1- (2-chlorobenzyl) -7-azaindol-3-yl] -glyoxylic acid amide are dissolved in 180 ml of dichloromethane While stirring, a solution of 6 g of m Chloro perbenzoic acid added dropwise in 12 ml of acetic acid. The reaction mixture is stirred at room temperature for 7 days. By adding a potassium carbonate solution, the mixture is adjusted to pH 8 to 9. The phases are separated and the organic phase washed with 100 ml of water. The solvent is distilled off under vacuum. The residue is stirred with 30 ml of water at 50 ° C, filtered off with suction and recrystallized from 100 ml of isopropanol.
Ausbeute: 1,3 g (40 % d. Th.) Schmelzpunkt: 165 -168 °C Beispiel 2:Yield: 1.3 g (40% of theory) Melting point: 165-168 ° C Example 2:
Exemplarisches Herstellungsverfahren für erfindungsgemäßeExemplary production method for inventive
Verbindungen der Formel 1b:Compounds of the formula 1b:
2.1 N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-7- azaindol-3-yl]-glyoxylsäureamid2.1 N- (3,5-Dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - [1- (4-fluorobenzyl) -7-azaindol-3-yl] -glyoxylic acid amide
3 g N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1 -(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoxyl- säureamid werden in 180 ml Dichlormethan gelöst. Unter Rühren wird eine Lösung von 6 g m-Chlorperbenzoesäure in 12 ml Essigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 7 Tage lang gerührt. Durch Zugabe einer Kaliumcarbonat-Lösung wird das Gemisch auf pH 8 bis 9 gestellt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase mit 100 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml Isopropanol verrührt. Das Kristallisat wird abgetrennt und bei Raumtemperatur getrocknet. Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt. Als Lösungsmittelsystem wird ein Gemisch von Ethylacetat mit Methanol im Verhältnis 85:15 verwendet.3 g of N- (3,5-dichloropyridin-4-yl) - [1- (4-fluorobenzyl) -7-azaindol-3-yl] -glyoxylic acid amide are dissolved in 180 ml of dichloromethane. With stirring, a solution of 6 g of m-chloroperbenzoic acid in 12 ml of acetic acid is added dropwise. The reaction mixture is stirred at room temperature for 7 days. By adding a potassium carbonate solution, the mixture is adjusted to pH 8 to 9. The phases are separated and the organic phase washed with 100 ml of water. The solvent is distilled off under vacuum. The residue is stirred in 10 ml of isopropanol. The crystals are separated and dried at room temperature. The crude product is purified by preparative HPLC. The solvent system used is a mixture of ethyl acetate and methanol in the ratio 85:15.
Von der das Produkt enthaltenden Fraktion wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert.From the fraction containing the product, the solvent mixture is distilled off in vacuo and the residue is recrystallized from ethanol.
Ausbeute: 1 ,2 g (37,5 % d. Th.) Schmelzpunkt: 233 -236 °CYield: 1.2 g (37.5% of theory) Melting point: 233-236 ° C.
Beispiel 3:Example 3:
Exemplarisches Herstellungsverfahren für erfindungsgemäßeExemplary production method for inventive
Verbindungen der Formel 1c:Compounds of the formula Ic:
3.1 N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-7-oxo-3.1 N- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - [1- (4-fluorobenzyl) -7-oxo
7-azaindol-3-yl]-glyoxylsäureamid7-azaindol-3-yl] -glyoxylsäureamid
3 g N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1 -(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoxyl- säureamid werden in 180 ml Dichlormethan gelöst. Unter Rühren wird eine Lösung von 6 g m-Chlorperbenzoesäure in 12 ml Essigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 7 Tage lang gerührt. Durch Zugabe einer Kaliumcarbonat-Lösung wird das Gemisch auf pH 8 bis 9 gestellt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase mit 100 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml Isopropanol verrührt. Das Kristallisat wird abgetrennt und bei Raumtemperatur getrocknet. Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt. Als Lösungsmittelsystem wird ein Gemisch von Ethylacetat mit Methanol im Verhältnis 90:10 verwendet.3 g of N- (3,5-dichloropyridin-4-yl) - [1- (4-fluorobenzyl) -7-azaindol-3-yl] -glyoxyl acid amide are dissolved in 180 ml of dichloromethane. With stirring, a solution of 6 g of m-chloroperbenzoic acid in 12 ml of acetic acid is added dropwise. The reaction mixture is stirred at room temperature for 7 days. By adding a potassium carbonate solution, the mixture is adjusted to pH 8 to 9. The phases are separated and the organic phase washed with 100 ml of water. The solvent is distilled off under vacuum. The residue is stirred in 10 ml of isopropanol. The crystals are separated and dried at room temperature. The crude product is purified by preparative HPLC. The solvent system used is a 90:10 mixture of ethyl acetate and methanol.
Von der das Produkt enthaltenden Fraktion wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert.From the fraction containing the product, the solvent mixture is distilled off in vacuo and the residue is recrystallized from ethanol.
Ausbeute: 0,2 g (6,3 % d. Th.) Schmelzpunkt: 254 -257 °CYield: 0.2 g (6.3% of theory) Melting point: 254-257 ° C
Beispiel 4:Example 4:
Herstellung weiterer VerbindungenPreparation of further compounds
Unter Verwendung der angegebenen Herstellungsverfahren können zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 1 hergestellt werden, von denen folgende beispielhaft angeführt werden:Numerous other compounds of formula 1 can be prepared using the indicated preparation methods, the following being exemplified:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind starke Inhibitoren der Phosphodiesterase 4. Ihr therapeutisches Potential wird in vivo beispielsweise durch die Hemmung der asthmatischen Spätphase-Reaktion (Eosinophilie) sowie durch die Hemmung der LPS-induzierten Neutrophilie bei Ratten belegt.The compounds according to the invention are potent inhibitors of phosphodiesterase 4. Their therapeutic potential is demonstrated in vivo, for example, by the inhibition of the asthmatic late-phase reaction (eosinophilia) and by the inhibition of LPS-induced neutrophilia in rats.
Beispiel 5:Example 5:
Inhibition der Phosphodiesterase 4Inhibition of phosphodiesterase 4
Die PDE4-Aktivität wird mit Enzympräparationen aus humanen polymorphkernigen Lymphocyten (PMNL) bestimmt. Humanes Blut (buffy coats) wurde mit Citrat anticoaguliert. Durch eine Zentrifugation bei 700 x g für 20 Minuten bei Raumtemperatur (RT) wird das thrombocytenreiche Plasma im Überstand von den Erythrocyten und Leukocyten getrennt. Die PMNLs für die PDE4-Bestimmung werden durch eine folgende Dextransedimentation und anschließende Gradientenzentrifugation mit Ficoll-Paque isoliert. Nach einem zweimaligen Waschen der Zellen werden die noch enthaltenen Erythrocyten durch die Zugabe von 10 ml hypotonischem Puffer (155 mM NH4CI, 10 mM NaHCO3, 0,1 mM EDTA, pH=7,4) innerhalb von 6 Minuten bei 4 °C lysiert. Die noch intakten PMNLs werden noch zwei Mal mit PBS gewaschen und mittels Ultraschall lysiert. Der Überstand einer einstündigen Zentrifugation bei 4 °C bei 48000 x g enthält die cytosolische Fraktion der PDE 4 und wird für die PDE4-Messungen eingesetzt.PDE4 activity is determined with enzyme preparations from human polymorphonuclear lymphocytes (PMNL). Human blood (buffy coats) was anticoagulated with citrate. Centrifugation at 700 xg for 20 minutes at room temperature (RT) separates the platelet-rich plasma in the supernatant from the erythrocytes and leukocytes. The PMNLs for the PDE4 determination are characterized by a following dextran sedimentation and subsequent gradient centrifugation with Ficoll-Paque isolated. After a two-time washing of the cells, the erythrocytes still contained by the addition of 10 ml of hypotonic buffer (155 mM NH 4 Cl, 10 mM NaHCO 3 , 0.1 mM EDTA, pH = 7.4) within 6 minutes at 4 ° C lysed. The still intact PMNLs are washed twice with PBS and lysed by ultrasound. The supernatant from a one-hour centrifugation at 4 ° C at 48,000 xg contains the cytosolic fraction of PDE 4 and is used for the PDE4 measurements.
Die Phosphodiesteraseaktivität wird mit einer modifizierten Methode der Firma Amersham Pharmacia Biotech, einem SPA (Scintillation Proximity Assay), bestimmt.The phosphodiesterase activity is determined by a modified method of Amersham Pharmacia Biotech, a SPA (Scintillation Proximity Assay).
Die Reaktionsmischungen enthalten Puffer (50 mM Tris-HCI (pH 7,4), 5 mM MgCI2, 100μM cGMP), die Inhibitoren in variablen Konzentrationen und die entsprechende Enzympräparation. Durch die Zugabe des Substrates, 0.5 μMThe reaction mixtures contain buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl 2 , 100 μM cGMP), the inhibitors in variable concentrations and the corresponding enzyme preparation. By adding the substrate, 0.5 μM
[3H]-cAMP, wird die Reaktion gestartet. Das Endvolumen beträgt 100 μl.[ 3 H] -cAMP, the reaction is started. The final volume is 100 μl.
Testsubstanzen werden als Stammlösungen in DMSO angesetzt. Die DMSO-Test substances are prepared as stock solutions in DMSO. The DMSO
Konzentration im Reaktionsgemisch beträgt 1 % v/v. Bei dieser DMSO- Konzentration wird die PDE-Aktivität nicht beeinflusst. Nach dem Start derConcentration in the reaction mixture is 1% v / v. At this DMSO concentration, the PDE activity is not affected. After the start of the
Reaktion mittels Substratzugabe werden die Proben 30 Minuten bei 37 °C inkubiert. Durch die Zugabe einer definierten Menge SPA-Beads wird dieReaction by substrate addition, the samples are incubated at 37 ° C for 30 minutes. By adding a defined amount of SPA beads is the
Reaktion gestoppt und die Proben nach einer Stunde im Betacounter gemessen. Die unspezifische Enzymaktivität (der Blank) wird in Gegenwart von 100 μM Rolipram ermittelt und von den Testwerten subtrahiert. DieReaction stopped and the samples measured after one hour in the beta counter. The non-specific enzyme activity (the blank) is determined in the presence of 100 μM Rolipram and subtracted from the test values. The
Inkubationsansätze des PDE4-Assays enthalten 100 μM cGMP, um eventuelleIncubation approaches of the PDE4 assay contain 100 μM cGMP to detect any
Verunreinigungen durch die PDE 3 zu hemmen.Impurities by the PDE 3 to inhibit.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bezüglich der Inhibition der Phosphodiesterase 4 IC5o-Werte im Bereich von 10"10 bis 105 M bestimmt. Die Selektivität gegenüber den PDE-Typen 3, 5 und 7 beträgt Faktor 100 bis 10.000. Exemplarisch wurden für ausgewählte Anwendungsbeispiele die Ergebnisse zur Hemmung der PDE4 in nachfolgender Tabelle zusammengestellt:For the compounds according to the invention, IC 5 O values in the range from 10 -10 to 10 5 M were determined with respect to the inhibition of phosphodiesterase 4. The selectivity to PDE types 3, 5 and 7 is from 100 to 10,000. As an example, the results for the inhibition of PDE4 were summarized in the following table for selected application examples:
Beispiel 6:Example 6:
Hemmung der Spätphasen-Eosinophilie 48 h nach inhalativer Ovalbuminchallenge an aktiv sensibilisierten Brown Norway RattenInhibition of late-phase eosinophilia 48 h after inhalation of ovalbuminchallenge on actively sensitized Brown Norway rats
Die Hemmung der pulmonalen Eosinophilen-Infiltration durch die erfindungsgemäßen Substanzen wird an aktiv gegen Ovalbumin (OVA) sensibilisierten männlichen Brown Norway Ratten (200-250 g) geprüft. Die Sensibilisierung erfolgt durch subcutane Injektionen einer Suspension aus 10 μg OVA zusammen mit 20 mg Aluminiumhydroxid als Adjuvans in 0,5 ml physiologischer Kochsalzlösung pro Tier am Tag 1 , 14 und 21. Zusätzlich dazu erhalten die Tiere zu den gleichen Zeitpunkten Bordetella pertussis vaccine Verdünnung pro Tier 0,25 ml i.p. gespritzt. Am 28. Versuchstag werden die Tiere einzeln in offene 1 I Plexiglasboxen gesetzt, die an ein Kopf-Nasen Expositionsgerät angeschlossen sind. Die Tiere werden einem Aerosol aus 1 ,0 %iger Ovalbuminsuspension ausgesetzt (Allergen- Challenge). Das Ovalbumin-Aerosol wird durch einen mit Druckluft (0,2 MPa) betriebenen Vernebler (Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA) erzeugt. Die Expositionszeit beträgt 1 Stunde, wobei Normalkontrollen mit einem Aerosol aus 0,9 %iger Kochsalzlösung ebenfalls 1 Stunde lang vernebelt werden. 48 Stunden nach der Allergen-Challenge kommt es zu einer massiven Einwanderung von eosinophilen Granulozyten in die Lungen der Tiere. Zu diesem Zeitpunkt werden die Tiere mit einer Überdosis Ethylurethan (1 ,5 g/kg Körpergewicht i.p.) narkotisiert und eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) mit 3 x 4 ml Hank's Balanced-Lösung durchgeführt. Die Gesamtzellzahl und die Anzahl der eosinophilen Granulozyten der gepoolten BAL-Flüssigkeit werden anschließend mit einem automatischen Zeildifferenzierungsgerät (Bayer Diagnostics Technicon H1E) bestimmt. Für jedes Tier werden die Eosinophilen (EOS) in der BAL in Mio/Tier berechnet: EOS/μl x BAL-Recovery (ml) = EOS/Tier.The inhibition of pulmonary eosinophil infiltration by the substances according to the invention is tested on actively against ovalbumin (OVA) sensitized male Brown Norway rats (200-250 g). Sensitization is by subcutaneous injection of a suspension of 10 μg OVA together with 20 mg of aluminum hydroxide as adjuvant in 0.5 ml of physiological saline per animal on days 1, 14 and 21. In addition, the animals will receive Bordetella pertussis vaccine dilution at the same times Animal injected 0.25 ml ip. On the 28th day of the experiment, the animals are placed individually in open 1 l Plexiglas boxes connected to a head-nose exposure device. The animals are exposed to an aerosol of 1, 0% Ovalbuminsuspension (allergen Challenge). The ovalbumin aerosol is generated by a compressed air (0.2 MPa) nebulizer (Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA). Exposure time is 1 hour, with normal controls aerosolized with 0.9% saline also nebulized for 1 hour. 48 hours after the allergen challenge, massive eosinophilic granulocyte migration into the lungs occurs. At this time, the animals are anesthetized with an overdose of ethyl urethane (1, 5 g / kg body weight ip) and a bronchoalveolar lavage (BAL) with 3 x 4 ml Hank's Balanced solution. The total cell number and the number of eosinophilic granulocytes of the pooled BAL fluid are then determined with an automatic cell differentiation device (Bayer Diagnostics Technicon H1E). Eosinophils (EOS) in the BAL are calculated in millions / animal for each animal: EOS / μl x BAL recovery (ml) = EOS / animal.
Bei jedem Test werden 2 Kontrollgruppen (Vernebelung mit physiologischer Kochsalzlösung und Vernebelung mit OVA-Lösung) mitgeführt.For each test, 2 control groups (nebulization with saline and nebulization with OVA solution) are included.
Die prozentuale Hemmung der Eosinophilie der mit Substanz behandelten Versuchsgruppe wird nach folgender Formel berechnet:The percent inhibition of eosinophilia of the substance-treated experimental group is calculated according to the following formula:
{((OVAC - SC) - (OVAD - SC)) / (OVAC - SC)} x 100 % = % Hemmung{((OVAC - SC) - (OVAD - SC)) / (OVAC - SC)} x 100% =% inhibition
(SC = Vehicel behandelte und mit 0,9 %iger Kochsalzlösung gechallengte Kontrollgruppe; OVAC = Vehicel behandelte und mit 1 %iger Ovalbuminsuspension gechallengte Kontrollgruppe; OVAD = Substanz behandelte und mit 1 %iger Ovalbuminsuspension gechallengte Versuchsgruppe)(SC = vehicle treated and 0.9% saline challenged control group, OVAC = vehicle treated and challenged with 1% ovalbumin suspension, OVAD = drug treated and challenged with 1% ovalbumin suspension)
Die Testsubstanzen werden intraperitoneal oder oral als Suspension in 10 % Polyethylenglycol 300 und 0,5 %iger 5-Hydroxyethylcellulose 2 Stunden vor der Allergen-Challenge appliziert. Die Kontrollgruppen werden entsprechend der Applikationsform der Testsubstanz mit dem Vehicel behandelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Spätphasen- Eosinophilie nach intraperitonealer Applikation von 10 mg/kg um 30 % bis 100 % und nach oraler Applikation von 30 mg/kg um 30 % bis 80 %.The test substances are administered intraperitoneally or orally as a suspension in 10% polyethylene glycol 300 and 0.5% 5-hydroxyethyl cellulose 2 hours before the allergen challenge. The control groups are treated according to the application form of the test substance with the vehicle. The compounds according to the invention inhibit the late phase eosinophilia after intraperitoneal administration of 10 mg / kg by 30% to 100% and after oral administration of 30 mg / kg by 30% to 80%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit besonders geeignet für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Wirken von Eosinophilen verbunden sind.The compounds of the invention are therefore particularly suitable for the preparation of medicaments for the treatment of diseases associated with the action of eosinophils.
Beispiel 7: Hemmung der Lipopolysaccharid (LPS)-induzierten Lungen- Neutrophilie in Lewis RattenExample 7: Inhibition of lipopolysaccharide (LPS) -induced lung neutrophilia in Lewis rats
Die Hemmung der pulmonalen Neutrophilen-Infiltration durch die erfindungsgemäßen Substanzen wird an männlichen Lewis Ratten (250-350 g) geprüft. Am Versuchstag werden die Tiere einzeln in offene 1 I Plexiglasboxen gesetzt, die an ein Kopf-Nasen Expositionsgerät angeschlossen sind. Die Tiere werden einem Aerosol aus einer Lipopolysaccharidsuspension (100 μg LPS/ml 0,1 % Hydroxylamin-Lösung) in PBS ausgesetzt (LPS-Provokation). Das LPS/Hydroxylamin-Aerosol wird durch einen mit Druckluft (0,2 MPa) betriebenen Vernebler (Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA) erzeugt. Die Expositionszeit beträgt 40 Minuten, wobei Normalkontrollen mit einem Aerosol aus 0,1 %iger Hydroxylamin-Lösung in PBS ebenfalls 40 Minuten lang vernebelt werden.The inhibition of pulmonary neutrophil infiltration by the substances according to the invention is tested on male Lewis rats (250-350 g). On the day of the experiment, the animals are placed individually in open 1 l Plexiglas boxes connected to a head-nose exposure device. The animals are exposed to an aerosol from a lipopolysaccharide suspension (100 μg LPS / ml 0.1% hydroxylamine solution) in PBS (LPS provocation). The LPS / hydroxylamine aerosol is generated by a nebulizer (Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA) operated with compressed air (0.2 MPa). Exposure time is 40 minutes, normal controls being aerosolized with 0.1% hydroxylamine solution aerosol in PBS also for 40 minutes.
6 Stunden nach der LPS-Provokation kommt es zu einer maximalen, massiven Einwanderung von neutrophilen Granulozyten in die Lungen der Tiere. Zu diesem Zeitpunkt werden die Tiere mit einer Überdosis Ethylurethan (1 ,5 g/kg Körpergewicht i.p.) narkotisiert und eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) mit 3 x 4 ml Hank's Balanced-Lösung durchgeführt. Die Gesamtzellzahl und die Anzahl der neutrophilen Granulozyten der gepoolten BAL-Flüssigkeit werden anschließend mit einem automatischen Zelldifferenzierungsgerät (Bayer Diagnostics Technicon H1 E) bestimmt. Für jedes Tier werden die Neutrophilen (NEUTRO) in der BAL in Mio/Tier berechnet: NEUTRO/μl x BAL-Recovery (ml) = NEUTRO/Tier.6 hours after the LPS provocation, there is a maximum, massive immigration of neutrophils into the lungs of the animals. At this time, the animals are anesthetized with an overdose of ethyl urethane (1, 5 g / kg body weight ip) and a bronchoalveolar lavage (BAL) with 3 x 4 ml Hank's Balanced solution. The total cell count and the number of neutrophil granulocytes of the pooled BAL fluid are then determined with an automatic cell differentiation device (Bayer Diagnostics Technicon H1 E). For each animal the neutrophils (NEUTRO) in the BAL in Mio / animal calculated: NEUTRO / μl x BAL recovery (ml) = NEUTRO / animal.
Bei jedem Test werden 2 Kontrollgruppen (Vernebelung mit 0,1 %iger Hydroxylamin-Lösung in PBS und Vernebelung mit 100 μg LPS/ml 0,1 % Hydroxylamin-Lösung in PBS) mitgeführt.For each test, 2 control groups (nebulization with 0.1% hydroxylamine solution in PBS and nebulization with 100 μg LPS / ml 0.1% hydroxylamine solution in PBS) are carried.
Die prozentuale Hemmung der Neutrophilie der mit Substanz behandelten Versuchsgruppe wird nach folgender Formel berechnet:The percentage inhibition of neutrophilia of the substance-treated experimental group is calculated according to the following formula:
{(( LPSC - SC) - (LPSD - SC)) / (LPSC - SC)} x 100 % ={((LPSC - SC) - (LPSD - SC)} / (LPSC - SC)} x 100% =
% Hemmung% Inhibition
SC = Vehicel behandelte und mit 0,1 %iger Hydroxylamin-Lösung gechallengte Kontrollgruppe; LPSC = Vehicel behandelte und mit LPS (100 μg/ml 0,1 %iger Hydroxylamin-Lösung) gechallengter Kontrollgruppe; LPSD = Substanz behandelte und mit LPS (100 μg/ml 0,1 %iger Hydroxylamin- Lösung) gechallengter Versuchsgruppe.SC = vehicle treated and challenged with 0.1% hydroxylamine solution; LPSC = vehicle treated and challenged with LPS (100 μg / ml 0.1% hydroxylamine solution) control group; LPSD = substance-treated and challenged with LPS (100 μg / ml 0.1% hydroxylamine solution) experimental group.
Die Testsubstanzen werden oral als Suspension in 10 % Polyethylenglycol 300 und 0,5 %iger 5-Hydroxyethylcellulose 2 Stunden vor der LPS- Provokation appliziert. Die Kontrollgruppen werden entsprechend der Applikationsform der Testsubstanz mit dem Vehicel behandelt.The test substances are administered orally as a suspension in 10% polyethylene glycol 300 and 0.5% 5-hydroxyethyl cellulose 2 hours before the LPS provocation. The control groups are treated according to the application form of the test substance with the vehicle.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen hemmen die Neutrophilie nach oraler Applikation von 1 mg/kg um 30 % bis 90 % und sind somit besonders geeignet für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Wirken von Neutrophilen verbunden sind. The compounds of the invention inhibit the neutrophilia after oral administration of 1 mg / kg by 30% to 90% and are therefore particularly suitable for the preparation of medicaments for the treatment of diseases associated with the action of neutrophils.

Claims

Ansprüche Expectations
1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ,1. Compounds of the general formula 1,
worinwherein
Afür Stickstoff oder eine N-Oxid Gruppe stehen kann, B Kohlenstoff, Stickstoff oder eine N-Oxid Gruppe sein kann,A can represent nitrogen or an N-oxide group, B can be carbon, nitrogen or an N-oxide group,
RR
(i) für -C,.10-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig steht, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC^-Alkyl, -N(C1.6-Alkyl)2, -NHC6.14-Aryl, -N(CM4-Aryl)2, -N(C1.6-Alkyl)(C6.14-Aryl),(i) for -C ,. 10 -alkyl, straight-chain or branched-chain, optionally mono- or polysubstituted with -OH, -SH, -NH 2 , -NHC ^ -alkyl, -N (C 1.6 alkyl) 2 , -NHC 6 . 14- aryl, -N (C M4- aryl) 2 , -N (C 1.6 -alkyl) (C 6.14- aryl),
-NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -O-C6.14-Aryl, -S-C^-Alkyl, -S-C^-Aryl, -SO3H, -SO.C^-Alkyl, SO-^-Aryl, -OSO^-Alkyl, -OSO.C^-Aryl, -COOH, -(COJC^-Alkyl, -COO-C^-Alkyl, -©(COJC^-Alkyl, mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern oder/und mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S, sind, wobei die C^-Arvl-Gruppen und die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit - .g-Alkyl, -OH, -NH2, -NH .g-Alkyl, -N C^-Alkyl),, -NO2> -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -S-C^-Alkyl, -SO3H, -S02C^-Alkyl. -OS02C^-Alkyl. -COOH, -(CO)C^-AIkyl. -COO-C-.s-Alkyl oder/und -0(CO)CM-Alkyl substituiert sein können, und wobei die Alkylgruppen an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H oder/und-NO 2 , -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ^ alkyl, -OC 6.14 -Aryl, -SC ^ alkyl, -SC ^ aryl, -SO 3 H, -SO .C ^ -alkyl, SO - ^ - aryl, -OSO ^ -alkyl, -OSO.C ^ -aryl, -COOH, - (COJC ^ -alkyl, -COO-C ^ -alkyl, - © (COJC ^ - Alkyl, with mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated carbocycles with 3-14 ring members or / and with mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated heterocycles with 5-15 ring members and 1- 6 heteroatoms, which are preferably N, O and S, the C ^ -Arvl groups and the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn, if appropriate, one or more times with - .g -alkyl, -OH, -NH 2 , -NH . g -alkyl, -NC ^ -alkyl) ,, -NO 2> -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ^ -alkyl, -SC ^ -alkyl, -SO 3 H, -S0 2 C ^ alkyl. -OS0 2 C ^ alkyl. -COOH, - (CO) C ^ -alkyl. -COO-C-.s-alkyl or / and -0 (CO) C M alkyl may be substituted, and wherein the alkyl groups on the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn, if necessary, one or more times with -OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H or / and
-COOH substituiert sein können, oder-COOH can be substituted, or
(ii) für -C2.10-Alkenyl, ein- oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig steht, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2,(ii) represents -C 2.10 alkenyl, mono- or polyunsaturated, straight-chain or branched-chain, optionally mono- or polysubstituted with -OH, -SH, -NH 2 ,
-NHC^-Alkyl, -N(C1.6-Alkyl)2, -NHC^-Aryl, -N(C6.14-Aryl)2, -N(C1.6-Alkyl)(C6.14-Aryl), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -O-C6.14-Aryl, -S-C^-Alkyl, -S-C^-Aryl, -SO3H, -SO2C1.6-Alkyl, -SO2C6.14-Aryl, -OSO-C^-Alkyl, -OSC^C^-Aryl, -COOH, -(CO)C,.5-Alkyl, -COO-C^-AIkyl, -0(CO)C^-Alkyl, mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern oder/und mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die Cg.14-Aryl-Gruppen und die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -C^-Alkyl, -OH, -NH2, -NHC^-Alkyl, -N(C 6-Alkyl)2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -S-C^-Alkyl, -SO3H, -SO.C^-Alkyl, -OS02C1_6-Alkyl, -COOH, -(COJC^-Alkyl,-NHC ^ alkyl, -N (C 1. 6, alkyl) 2, -NHC ^ -aryl, -N (C 6.14 -aryl) 2, -N (C 1. 6, alkyl) (C 6.14 -aryl) , -NO 2 , -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ^ alkyl, -OC 6.14 aryl, -SC ^ alkyl, -SC ^ aryl, -SO 3 H, - SO 2 C 1.6 alkyl, -SO 2 C 6.14 aryl, -OSO-C ^ alkyl, -OSC ^ C ^ aryl, -COOH, - (CO) C, .5 alkyl, -COO-C ^ -AIkyl, -0 (CO) C ^ -alkyl, with mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated carbocycles with 3-14 ring members and / or with mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated heterocycles with 5-15 ring members and 1-6 heteroatoms, which are preferably N, O and S, the C g . 14 aryl groups and the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn, if appropriate, one or more times with -C ^ alkyl, -OH, -NH 2 , -NHC ^ alkyl, -N (C 6 alkyl) 2 , -NO 2 , -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ^ alkyl, -SC ^ alkyl, -SO 3 H, -SO.C ^ alkyl, -OS0 2 C 1 _ 6 alkyl , -COOH, - (COJC ^ alkyl,
-COO-G^-Alkyl oder/und -O(CO)C1.5-Alkyl substituiert sein können, und wobei die Alkylgruppen an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H oder/und -COOH substituiert sein können, R2 für Wasserstoff oder -Cι-3-Alkyl steht,-COO-G ^ -alkyl or / and -O (CO) C 1 . 5 -Alkyl may be substituted, and the alkyl groups on the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn, if appropriate, one or more times with -OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H or / and -COOH can be substituted, R 2 represents hydrogen or -Cι- 3 alkyl,
R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und fürR 3 and R 4 may be the same or different and are for
Wasserstoff, -Cι-6-Alkyl, -OH, -SH, -NH2) -NHC1-6-Alkyl, -N(d-6-Alkyl)2, -NO2, -CN, -SO3H, -SO3-Cι-6-Alkyl, COOH, -COO-d-e-Alkyl, -O(CO)-Hydrogen, -Cι -6- alkyl, -OH, -SH, -NH 2) -NHC 1-6 -alkyl, -N (d -6 -alkyl) 2 , -NO 2 , -CN, -SO 3 H, -SO 3 -Cι-6-alkyl, COOH, -COO-de-alkyl, -O (CO) -
Ci-s-Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -S-d-6-Alkyl, -Phenyl oder -Pyridyl stehen, wobei die Phenyl- oder Pyridylsubstituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -Cι-3-Alkyl, -OH, -SH, -NH2, -NHCι-3-Alkyl, -N(C1-3-AlkyI)2, -NO2, -CN, -SO3H, -SO3Cι,3-AlkyI, -COOH, -COOCι-3-AlkyI, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Cι.3-Alkyl, -S-Cι-3-Alkyl oder/undCi-s-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OC 1-6 -alkyl, -Sd -6- alkyl, -phenyl or -pyridyl, the phenyl or pyridyl substituents in turn optionally being or several times with -Cι -3 alkyl, -OH, -SH, -NH 2 , -NHCι -3 alkyl, -N (C 1-3 -AlkyI) 2 , -NO 2 , -CN, -SO 3 H , -SO 3 Cι, 3 -AlkyI, -COOH, -COOCι-3-AlkyI, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Cι. 3 -alkyl, -S-Cι -3 alkyl or / and
-O(CO)-Cι-3-Alkyl substituiert sein können und wobei die Alkylsubstituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H, -SO3Cι-3-Alkyl, -COOH, COOCi-s-Alkyl, -O-Ci.g-Alkyl, -S-Cι-3-Alkyl oder/und -O(CO)-C1-3-Alkyl substituiert sein können.-O (CO) -Cι -3 alkyl can be substituted and the alkyl substituents in turn, if necessary, one or more times with -OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H, -SO 3 Cι -3 alkyl, -COOH, COOCi-s-alkyl, -O-Ci.g-alkyl, -S-Cι -3 alkyl or / and -O (CO) -C 1-3 -Alkyl can be substituted.
oder Salze der Verbindungen nach Formel 1.or salts of the compounds of formula 1.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in der D-Form , der L-Form und D,L-Mischungen sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen.2. Compounds according to claim 1 with an asymmetric carbon atom in the D form, the L form and D, L mixtures and, in the case of several asymmetric carbon atoms, the diastereomeric forms.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass A für N und B für N-O steht.3. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that A is N and B is N-O.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für -H oder -CH3 steht. 4. Compounds according to claim 3, characterized in that R 2 is -H or -CH 3 .
5. Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer von R3 und R4 jeweils für ein Halogenatom steht.5. Compounds according to claim 4, characterized in that at least one of R 3 and R 4 each represents a halogen atom.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, dass A für N-O und B für CH, CR3 oder N steht.6. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that A is NO and B is CH, CR 3 or N.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für -H oder -CH3 steht.7. Compounds according to claim 6, characterized in that R 2 is -H or -CH 3 .
8. Verbindungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer von R3 und R4 jeweils für ein Halogenatom steht.8. Compounds according to claim 7, characterized in that at least one of R 3 and R 4 each represents a halogen atom.
9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 ausgewählt aus:9. Compounds according to one of claims 1 to 8 selected from:
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-7-oxo-7-azaindol-3-yl]- glyoxylsäureamidN- (3,5-dichloropyridin-4-yl) - [1- (4-fluorobenzyl) -7-oxo-7-azaindol-3-yl] glyoxylic acid amide
N-(2,6-Dichlorphenyl)-[1-(2-chlorbenzyl)-7-oxo-7-azaindol-3-yl]-glyoxyl- säureamidN- (2,6-dichlorophenyl) - [1- (2-chlorobenzyl) -7-oxo-7-azaindol-3-yl] glyoxylic acid amide
N-(3,5-Dichlor-1 -oxopyridin-4-yl)-[1 -(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]- glyoxylsäureamidN- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - [1 - (4-fluorobenzyl) -7-azaindol-3-yl] glyoxylic acid amide
N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-7-oxo-7-azaindol-3-yl]- glyoxyl-säureamidN- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - [1- (4-fluorobenzyl) -7-oxo-7-azaindol-3-yl] glyoxylic acid amide
N-Phenyl-[1-(4-fluorbenzyl)-7-oxo-7-azaindol-3-yl]-glyoxylsäureamid N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-[1-(2-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]- glyoxylsäureamidN-phenyl- [1- (4-fluorobenzyl) -7-oxo-7-azaindol-3-yl] glyoxylic acid amide N- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - [1- (2-fluorobenzyl) -7-azaindol-3-yl] glyoxylic acid amide
N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-[1-(3-nitrobenzyl)-7-azaindol-3-yl]- glyoxylsäureamidN- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - [1- (3-nitrobenzyl) -7-azaindol-3-yl] glyoxylic acid amide
N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-[1-(2,6-difluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]- glyoxyl-säureamidN- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - [1- (2,6-difluorobenzyl) -7-azaindol-3-yl] glyoxylic acid amide
N-(3,5-DichIor-1-oxopyridin-4-yl)-[1-(2,4-dichlorbenzyl)-7-azaindoI-3-yl]- glyoxyl-säureamidN- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - [1- (2,4-dichlorobenzyl) -7-azaindoI-3-yl] glyoxylic acid amide
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(2,4-dichlorbenzyl)-7-oxo-7-azaindol-3-yl]- glyoxyl-säureamidN- (3,5-dichloropyridin-4-yl) - [1- (2,4-dichlorobenzyl) -7-oxo-7-azaindol-3-yl] glyoxylic acid amide
N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-[1-(2-chlorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]- glyoxylsäureamidN- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - [1- (2-chlorobenzyl) -7-azaindol-3-yl] glyoxylic acid amide
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(2-chlorbenzyl)-7-oxo-7-azaindol-3-yl]- glyoxylsäureamidN- (3,5-dichloropyridin-4-yl) - [1- (2-chlorobenzyl) -7-oxo-7-azaindol-3-yl] glyoxylic acid amide
N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-[1-(2-chlorbenzyl)-7-oxo-7-azaindol-3- yl]-glyoxylsäureamidN- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - [1- (2-chlorobenzyl) -7-oxo-7-azaindol-3-yl] glyoxylic acid amide
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-N-methyl-[1-(2-chlorbenzyl)-7-oxo-7-azaindol-N- (3,5-dichloropyridin-4-yl) -N-methyl- [1- (2-chlorobenzyl) -7-oxo-7-azaindole-
3-yl]-glyoxylsäureamid3-yl] glyoxylic acid amide
N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-N-methyl-[1-(2-chlorbenzyl)-7-azaindol- 3-yl]-glyoxylsäureamidN- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) -N-methyl- [1- (2-chlorobenzyl) -7-azaindole-3-yl] glyoxylic acid amide
N-Methyl-N-(1-oxopyridin-4-yl)-[1-(2-chlorbenzyl)-7-azaindol-3-yI]- glyoxylsäureamid N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-[1-(2,6-dichlorbenzyI)-7-azaindol-3-yl]- glyoxyl-säureamidN-Methyl-N- (1-oxopyridin-4-yl) - [1- (2-chlorobenzyl) -7-azaindol-3-yI] glyoxylic acid amide N- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - [1- (2,6-dichlorobenzyl) -7-azaindol-3-yl] glyoxylic acid amide
N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-[1-(2-methyIbenzyl)-7-azaindol-3-yl]- glyoxyl-säureamidN- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - [1- (2-methylbenzyl) -7-azaindol-3-yl] glyoxylic acid amide
N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-[1-(2,6-dimethylbenzyl)-7-azaindol-3-ylj- glyoxyl-säureamidN- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - [1- (2,6-dimethylbenzyl) -7-azaindol-3-ylj-glyoxylic acid amide
N-(3,5-Dichlor-1 -oxopyridin-4-yl)-(1 -hexyl-7-azaindol-3-yl)-glyoxyl- säureamidN- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - (1-hexyl-7-azaindol-3-yl) glyoxylic acid amide
N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-(1-isobutyl-7-azaindol-3-yl)-glyoxyl- säureamidN- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - (1-isobutyl-7-azaindol-3-yl) glyoxylic acid amide
N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-(1-cyclopropylmethyl-7-azaindol-3-yl)- glyoxyl-säureamidN- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - (1-cyclopropylmethyl-7-azaindol-3-yl) glyoxylic acid amide
N-(3,5-Dichlor-1 -oxopyridin-4-yl)-[1 -(naphth-1 -yl-methyl)-7-azaindol-3-yl]- glyoxylsäureamidN- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - [1 - (naphth-1-yl-methyl) -7-azaindol-3-yl] - glyoxylic acid amide
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-7-oxo-7-azaindol- 3- yl]-glyoxyl-säureamidN- (3,5-dichloropyridin-4-yl) - [1- (2-chloro-6-fluorobenzyl) -7-oxo-7-azaindole-3-yl] glyoxylic acid amide
N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-[1-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-7-azaindol- 3- yl]-glyoxyl-säureamidN- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - [1- (2-chloro-6-fluorobenzyl) -7-azaindole-3-yl] glyoxylic acid amide
N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-[1-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-7-oxo-7- azaindol-3-yl]-glyoxylsäureamidN- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - [1- (2-chloro-6-fluorobenzyl) -7-oxo-7-azaindol-3-yl] glyoxylic acid amide
N-(3,5-Dichlor-1 -oxopyridin-4-yl)-[1 -(2-difluormethylbenzyl)-7-azaindol- 3- yl]-glyoxyl-säureamid N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-[1-(2-cyanobenzyl)-7-azaindol-3-yl]- glyoxylsäureamidN- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - [1 - (2-difluoromethylbenzyl) -7-azaindole-3-yl] -glyoxylic acid amide N- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) - [1- (2-cyanobenzyl) -7-azaindol-3-yl] glyoxylic acid amide
und physiologisch verträglichen Salzen davon.and physiologically acceptable salts thereof.
10.Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Formel 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen, bei denen A für Stickstoff steht und B Stickstoff oder Kohlenstoff sein kann, durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1a,. 1b oder 1c oxidiert.10. A process for the preparation of compounds of formula 1, characterized in that compounds in which A is nitrogen and B can be nitrogen or carbon, by treatment with an oxidizing agent to give the compounds of formula 1a ,. 1b or 1c oxidized.
11.Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxidationsmittel eine Persäure, insbesondere m-11. The method according to claim 10, characterized in that a peracid, in particular m-
Chlorperbenzoesäure oder/und Peressigsäure, verwendet.Chloroperbenzoic acid and / or peracetic acid.
12.Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man entstehende Gemische von N-Oxiden durch Kristallisation oder/und chromatographische Methoden in die reinen Verbindungen der Formel IJ . 1b oder 1c auftrennt.12. The method according to claim 10, characterized in that resulting mixtures of N-oxides by crystallization and / or chromatographic methods in the pure compounds of formula IJ. 1b or 1c.
13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Trennung von Gemischen von N-Oxiden durch chromatographische Methoden Gemische der Lösungsmittel Ethylacetat und Methanol bevorzugt in Mischungsverhältnissen zwischen 50:50 und 99:1 verwendet.13. The method according to any one of claims 10 to 12, characterized in that for the separation of mixtures of N-oxides by chromatographic methods, mixtures of the solvents ethyl acetate and methanol are preferably used in mixing ratios between 50:50 and 99: 1.
14.Verwendung der Verbindungen nach Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen die Hemmung der Phosphodiesterase 4 therapeutisch nützlich ist.14.Use of the compounds of formula 1 according to one of claims 1 to 9 as therapeutic agents for the manufacture of medicaments for the treatment of diseases in which the Inhibition of phosphodiesterase 4 is therapeutically useful.
15.Verwendung der Verbindungen nach Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Wirken von15. Use of the compounds of formula 1 according to any one of claims 1 to 9 as therapeutic agents for the manufacture of medicaments for the treatment of diseases associated with the action of
Eosinophilen verbunden sind.Eosinophils are linked.
16.Verwendung der Verbindungen nach Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Wirken von16.Use of the compounds of formula 1 according to any one of claims 1 to 9 as therapeutic agents for the manufacture of medicaments for the treatment of diseases associated with the action of
Neutrophilen verbunden sind.Neutrophils are linked.
17. Verwendung der Verbindungen nach Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen.17. Use of the compounds of formula 1 according to any one of claims 1 to 9 as therapeutic agents for the manufacture of medicaments for the treatment of hyperproliferative diseases.
18.Arzneimitt.el, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 neben üblichen physiologisch verträglichen Trägem und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise Hilfsstoffen.18.Arzneimitt.el, containing one or more compounds according to claims 1 to 9 in addition to the usual physiologically compatible carriers and / or diluents or auxiliaries.
19. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht werden.19. A method for producing a medicament according to claim 18, characterized in that one or more compounds according to one of claims 1 to 9 are processed with common pharmaceutical carriers and / or diluents or other auxiliaries to give pharmaceutical preparations or are brought into a therapeutically usable form.
20.Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und/oder von Arzneimitteln nach Anspruch 18 allein oder in Kombination untereinander oder in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen. 20. Use of compounds of general formula 1 according to one of claims 1 to 9 and / or of medicaments according to claim 18 alone or in combination with one another or in combination with other active pharmaceutical ingredients.
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