EP1268485A1 - Method for the 1,3 dipolar cycloaddition of organic compounds in a microreactor - Google Patents
Method for the 1,3 dipolar cycloaddition of organic compounds in a microreactorInfo
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- EP1268485A1 EP1268485A1 EP01917070A EP01917070A EP1268485A1 EP 1268485 A1 EP1268485 A1 EP 1268485A1 EP 01917070 A EP01917070 A EP 01917070A EP 01917070 A EP01917070 A EP 01917070A EP 1268485 A1 EP1268485 A1 EP 1268485A1
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Classifications
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- C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
- C07B37/10—Cyclisation
Definitions
- the present invention relates to a process for 1,3-dipolar cycloaddition of organic compounds.
- the object of the present invention is therefore to provide a process for 1,3-dipolar cycloaddition of organic compounds which avoids the disadvantages mentioned above.
- This process should in particular be able to be carried out in a simple, reproducible manner with increased safety for humans and the environment and with good yields, and the reaction conditions should be very easy to control.
- This object is surprisingly achieved by the process according to the invention for 1,3-dipolar cycloaddition of organic compounds, in which at least one organic compound in liquid or dissolved form is mixed with at least one dipolarophile in liquid or dissolved form in at least one microreactor during a residence time reacted and the organic cycloaddition compound formed is optionally isolated from the reaction mixture.
- an organic compound or a mixture of at least two of these compounds can be used in the claimed process.
- only one organic compound is used in each case.
- At least one organic compound with 1,3-dipolar properties is reacted with at least one dipolarophile or the organic compound simultaneously contains at least one functional group with 1,3-dipolar and at least one functional group with dipolarophilic properties.
- the 1, 3-dipolar and dipolarophilic functional groups can each be the same or different. There is preferably only one 1,3-dipolar and one dipolarophilic group. It follows that both inter- and intramolecular cycloadditions are included.
- the organic compounds can be used as pure compounds or prepared in situ from suitable precursor compounds and directly by
- Dipolarophiles are trapped to form the corresponding cycloaddition product (s).
- the corresponding cycloaddition product s.
- a microreactor in the sense of the invention is a reactor with a volume ⁇ 1000 ⁇ l in which the liquids and / or solutions are intimately mixed at least once.
- the volume of the reactor is preferably ⁇ 100 ⁇ l, particularly preferably ⁇ 50 ⁇ l.
- the microreactor is preferably produced from thin, interconnected silicon structures.
- the microreactor is preferably a miniaturized flow reactor, particularly preferably a static micromixer.
- the microreactor is very particularly preferably a static micromixer, as described in the patent application with the international publication number WO
- Such a microreactor has small channels in which liquids and / or chemical compounds present in solutions are mixed with one another by the kinetic energy of the flowing liquids and / or solutions.
- the channels of the microreactor preferably have a diameter of 10 to 1000 ⁇ m, particularly preferably 20 to 800 ⁇ m and very particularly preferably 30 to 400 ⁇ m.
- the liquids and / or solutions are preferably pumped into the microreactor in such a way that they flow through them at a flow rate of 0.01 ⁇ l / min to 100 ml / min, particularly preferably 1 ⁇ l / min to 1 ml / min.
- the microreactor can preferably be tempered.
- the microreactor is preferably connected via an outlet to at least one retention zone, preferably a capillary, particularly preferably a temperature-controlled capillary.
- the liquids and / or solutions are passed into this residence zone or capillary after they have been mixed in the microreactor in order to extend their residence time.
- the residence time in the sense of the invention is the time between the mixing of the starting materials and the working up of the resulting reaction solution for the analysis or isolation of the desired product (s).
- the required dwell time in the process according to the invention depends on various parameters, such as the temperature or the reactivity of the starting materials. It is possible for the person skilled in the art to adapt the dwell time to these various parameters and thus to achieve an optimal course of the reaction.
- the residence time of the reaction solution in the system used can be set by selecting the flow rate of the liquids and / or solutions used.
- the reaction mixture is likewise preferably passed through two or more microreactors connected in series. The result of this is that the residence time is extended even at an increased flow rate and the components of the 1,3-dipolar cycloaddition used are reacted in such a way that an optimal product yield of the desired cycloaddition product (s) is achieved.
- the reaction mixture is passed through two or more microreactors arranged in parallel in order to increase the throughput.
- the number and arrangement of the channels in one or more microreactor (s) is varied in such a way that the residence time is lengthened, so that here, too, an optimum yield of the desired cycloaddition product is obtained at an increased flow rate is achieved.
- the residence time of the reaction solution in the microreactor is preferably ⁇ 15 hours, particularly preferably ⁇ 3 hours, very particularly preferably ⁇ 1 hour.
- the process according to the invention can be carried out in a very wide temperature range, which is essentially due to the temperature resistance of the microreactor, optionally the residence zone, and other constituents, such as e.g. Connections and seals, materials used and through the physical
- the process according to the invention is preferably carried out at a temperature of from -100 to +250 ° C., particularly preferably from -78 to +150 ° C. and very particularly preferably from 0 to +40 ° C.
- the process according to the invention can be carried out either continuously or batchwise. It is preferably carried out continuously.
- Cycloaddition of organic compounds it is necessary that the Cycloaddition, if possible, is carried out in a homogeneous liquid phase which has no or only very small solid particles, since otherwise the channels present in the microreactors are blocked.
- the course of the reaction of the 1,3-dipolar cycloaddition in the process according to the invention can be followed and optionally regulated using various analytical methods known to the person skilled in the art.
- the course of the reaction is preferably followed by chromatography, particularly preferably by high-pressure liquid chromatography, and, if necessary, regulated.
- the control of the reaction is significantly improved in the process according to the invention compared to known processes.
- All 1,3-dipolar organic compounds known to the person skilled in the art which are suitable as a substrate for 1,3-dipolar cycloadditions can be used as organic compounds in the process according to the invention.
- the organic compounds are preferably selected from aliphatic, aromatic or heteroaromatic nitrilylides, nithlimines, nitrile oxides, diazoalkanes, azides, azomethinylidene, azomethine imines, nitrones, carbonyl amides, carbonylimines or carbonyl oxides.
- aliphatic nitrilylides As aliphatic nitrilylides, nitriiimines, nitrile oxides, diazoalkanes, azides, azomethinylides, azomethineimines, nitrones, carbonylylides, carbonylimines or carbonyloxides, all aliphatic compounds of the abovementioned classes of substances known to the person skilled in the art can be used, which are suitable as substrates for 1,3-dipolar cycloadditions. There are also straight chain, branched, cyclic, saturated and unsaturated compounds.
- this encompasses compounds and / or derivatives which have a monocyclic and / or polycyclic homoaromatic backbone or a corresponding partial structure, e.g. in the form of substituents.
- heteroaromatic nitrilylides nitrile imines, nitrile oxides, diazoalkanes, azides, azomethinylides, azomethine imines, nitrones, carbonylylides, carbonylimines or carbonyl oxides
- all heteroaromatic compounds known to those skilled in the art can be used, which are suitable as substrates for 1,3-dipolar cycload which contain at least one heteroatom.
- Heteroaromatic compounds within the meaning of the invention include heteroaromatic compounds and / or their derivatives which have at least one monocyclic and / or polycyclic heteroaromatic backbone or a corresponding partial structure, e.g. in the form of substituents.
- Heteroaromatic basic structures or partial structures particularly preferably comprise at least one oxygen, nitrogen and / or sulfur atom.
- any dipolarophile suitable for 1,3-dipolar cycloadditions known to those skilled in the art can be used
- Dipolarophiles or a mixture of at least two dipolarophiles can be used. Preferably only one compound is used as a dipolarophile in the process according to the invention.
- At least one compound selected from olefins, acetylenes, aldehydes, ketones, imines, nitriles, furans, thiophenes or mixtures of these dipolarophiles is used as the dipolarophile.
- the molar ratio of organic compound to dipolarophile used in the process according to the invention depends on
- the molar ratio of organic compound to is preferably
- Dipolarophile equimolar Dipolarophile equimolar.
- the dipolarophile is used in a 1.3-fold to 2-fold molar excess, particularly preferably in a 1.4-fold to 1.9-fold, very particularly preferably in a 1.5-fold to 1.8-fold excess, based on the organic compound.
- the selectivity of the reaction itself depends on a number of other parameters, e.g. the concentration of the reagents used, e.g. the
- organic compounds and dipolarophiles used are either themselves liquid or are in dissolved form. If these compounds are not themselves already in liquid form, they must therefore be dissolved in a suitable solvent before the process according to the invention is carried out.
- Preferred solvents are water, ether, particularly preferably diethyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, aromatic solvents, particularly preferably toluene, xylenes, ligroin or phenyl ether, halogenated solvents, particularly preferably dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane or 1, 1, 2,2-tetrachloroethane or mixtures thereof.
- the risk to humans and the environment from escaping chemicals is considerably reduced and thus leads to increased safety when handling hazardous substances.
- the 1,3-dipolar cycloaddition of organic compounds by the process according to the invention also enables better control of the reaction conditions, e.g. Reaction time and temperature than is possible in the conventional processes. Furthermore, the risk of explosions in the case of strongly exothermic cycloadditions is significantly reduced when using the method according to the invention.
- the temperature can be individually selected and kept constant in each volume element of the system.
- the course of the reaction of the 1,3-dipolar cycloaddition can be regulated very quickly and precisely in the process according to the invention. The cycloaddition products can thus be obtained in very good and reproducible yields.
- the static micromixer was connected via an outlet and an Omnifit medium pressure HPLC connection component (Omnifit, Great Britain) to a Teflon capillary with an inner diameter of 0.49 mm and a length of 0.5 m.
- the reaction was carried out at room temperature, 10 ° C or 0 ° C.
- the static micromixer and the Teflon capillary were filled with ethanol at 10 ° C ⁇ o or 0 ° C thermostatted double jacket vessel.
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Abstract
The invention relates to a method for the 1,3 dipolar cycloaddition of organic compounds, characterised in that the reaction is carried out in a microreactor.
Description
VERFAHREN ZUR 1.3-DIPOLAREN CYCLOADDITION ORGANISCHER VERBINDUNGEN IN EINEM MIKROREAKTORMETHOD FOR 1.3 DIPOLAR CYCLOADDITION OF ORGANIC COMPOUNDS IN A MICROREACTOR
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur 1 ,3-dipolaren Cycloaddition organischer Verbindungen.The present invention relates to a process for 1,3-dipolar cycloaddition of organic compounds.
Die 1 ,3-dipolare Cycloaddition organischer Verbindungen ist ein in der chemischen Industrie sehr häufig durchgeführtes Verfahren, dessen große Bedeutung sich auch in zahlreichen Veröffentlichungen zu diesem Thema widerspiegelt.The 1, 3-dipolar cycloaddition of organic compounds is a very common process in the chemical industry, the great importance of which is also reflected in numerous publications on this subject.
Die Durchführung von 1 ,3-dipolaren Cycloadditionen organischer Verbindungen im technischen Maßstab bringt jedoch Sicherheitsprobleme und Gefahren mit sich. Zum einen werden häufig größere Mengen hochgiftige chemische Substanzen eingesetzt, die für sich allein bereits ein erhebliches Risiko für Mensch und Umwelt darstellen und zum anderen verlaufen 1 ,3- dipolare Cycloadditionen organischer Verbindungen häufig sehr stark exotherm, so daß bei der Durchführung dieser Reaktionen im technischen Maßstab eine erhöhte Explosionsgefahr besteht. Die Erlangung einer behördlichen Genehmigung nach dem BimschG für das Betreiben von Anlagen zur 1 ,3-dipolaren Cycloaddition organischer Verbindungen im technischen Maßstab ist daher mit einem beträchtlichen Aufwand verbunden.However, carrying out 1,3-dipolar cycloadditions of organic compounds on an industrial scale brings with it safety problems and dangers. On the one hand, larger amounts of highly toxic chemical substances are often used, which alone represent a considerable risk for humans and the environment and, on the other hand, 1,3-dipolar cycloadditions of organic compounds are often very exothermic, so that when these reactions are carried out on an industrial scale Scale there is an increased risk of explosion. Obtaining an official approval according to the BimschG for the operation of plants for 1, 3-dipolar cycloaddition of organic compounds on an industrial scale is therefore associated with considerable effort.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur 1 ,3- dipolaren Cycloaddition organischer Verbindungen zur Verfügung zu stellen, das die oben genannten Nachteile vermeidet. Dieses Verfahren soll insbesondere in einfacher, reproduzierbarer Weise mit erhöhter Sicherheit für Mensch und Umwelt sowie mit guten Ausbeuten durchführbar sein und die Reaktionsbedingungen sollen sehr gut kontrollierbar sein.
Die Lösung dieser Aufgabe gelingt überraschenderweise durch das erfindungsgemäße Verfahren zur 1 ,3-dipolaren Cycloaddition organischer Verbindungen, bei dem wenigstens eine organische Verbindung in flüssiger oder gelöster Form mit wenigstens einem Dipolarophil in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und die gebildete organische Cycloadditionsverbindung gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.The object of the present invention is therefore to provide a process for 1,3-dipolar cycloaddition of organic compounds which avoids the disadvantages mentioned above. This process should in particular be able to be carried out in a simple, reproducible manner with increased safety for humans and the environment and with good yields, and the reaction conditions should be very easy to control. This object is surprisingly achieved by the process according to the invention for 1,3-dipolar cycloaddition of organic compounds, in which at least one organic compound in liquid or dissolved form is mixed with at least one dipolarophile in liquid or dissolved form in at least one microreactor during a residence time reacted and the organic cycloaddition compound formed is optionally isolated from the reaction mixture.
Vorteilhafte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen beschrieben.Advantageous embodiments of the method according to the invention are described in the subclaims.
Erfindungsgemäß kann eine organische Verbindung oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Verbindungen in dem beanspruchten Verfahren eingesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird jeweils nur eine organische Verbindung verwendet.According to the invention, an organic compound or a mixture of at least two of these compounds can be used in the claimed process. In a preferred embodiment, only one organic compound is used in each case.
Im Sinne der Erfindung wird wenigstens eine organische Verbindung mit 1 ,3- dipolaren Eigenschaften mit wenigstens einem Dipolarophil umgesetzt oder die organische Verbindung enthält gleichzeitig wenigstens eine funktioneile Gruppe mit 1 ,3-dipolaren und wenigstens eine funktioneile Gruppe mit dipolarophilen Eigenschaften. Die 1 ,3-dipolaren und dipolarophilen funktionellen Gruppen können jeweils gleich oder verschieden sein. Bevorzugt ist jeweils nur eine 1 ,3-dipolare und eine dipolarophile Gruppe vorhanden. Daraus folgt, daß sowohl inter- als auch intramolekulare Cycloadditionen umfaßt sind.For the purposes of the invention, at least one organic compound with 1,3-dipolar properties is reacted with at least one dipolarophile or the organic compound simultaneously contains at least one functional group with 1,3-dipolar and at least one functional group with dipolarophilic properties. The 1, 3-dipolar and dipolarophilic functional groups can each be the same or different. There is preferably only one 1,3-dipolar and one dipolarophilic group. It follows that both inter- and intramolecular cycloadditions are included.
Die organischen Verbindungen können als Reinverbindungen eingesetzt oder in situ aus geeigneten Vorläuferverbindungen hergestellt und direkt durchThe organic compounds can be used as pure compounds or prepared in situ from suitable precursor compounds and directly by
Dipolarophile unter Bildung des (der) entsprechenden Cycloadditionsprodukte(s) abgefangen werden. Vorzugsweise werden dieDipolarophiles are trapped to form the corresponding cycloaddition product (s). Preferably the
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organischen Verbindungen in situ hergestellt und direkt durch Dipolarophile abgefangen.1 organic compounds are prepared in situ and captured directly by dipolarophiles.
Ein Mikroreaktor im Sinne der Erfindung ist ein Reaktor mit einem Volumen < 1000 μl in dem die Flüssigkeiten und/oder Lösungen wenigstens einmal innig vermischt werden. Vorzugsweise beträgt das Volumen des Reaktors < 100 μl, besonders bevorzugt < 50 μl.A microreactor in the sense of the invention is a reactor with a volume <1000 μl in which the liquids and / or solutions are intimately mixed at least once. The volume of the reactor is preferably <100 μl, particularly preferably <50 μl.
Der Mikroreaktor wird bevorzugt aus dünnen, miteinander verbundenen Siliziumstrukturen hergestellt.The microreactor is preferably produced from thin, interconnected silicon structures.
Vorzugsweise ist der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor, besonders bevorzugt ein statischer Mikromischer. Ganz besonders bevorzugt ist der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer, wie er in der Patentanmeldung mit der internationalen Veröffentlichungsnummer WOThe microreactor is preferably a miniaturized flow reactor, particularly preferably a static micromixer. The microreactor is very particularly preferably a static micromixer, as described in the patent application with the international publication number WO
96/30113 beschrieben ist, die hiermit als Referenz eingeführt wird und als Teil der Offenbarung gilt.96/30113, which is hereby introduced as a reference and is considered part of the disclosure.
Ein solcher Mikroreaktor weist kleine Kanäle auf, in denen Flüssigkeiten und/oder in Lösungen vorliegende, chemische Verbindungen durch die kinetische Energie der strömenden Flüssigkeiten und/oder Lösungen miteinander vermischt werden.Such a microreactor has small channels in which liquids and / or chemical compounds present in solutions are mixed with one another by the kinetic energy of the flowing liquids and / or solutions.
Die Kanäle des Mikroreaktors weisen vorzugsweise einen Durchmesser von 10 bis 1000 μm, besonders bevorzugt 20 bis 800 μm und ganz besonders bevorzugt 30 bis 400 μm auf.The channels of the microreactor preferably have a diameter of 10 to 1000 μm, particularly preferably 20 to 800 μm and very particularly preferably 30 to 400 μm.
Vorzugsweise werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen so in den Mikroreaktor gepumpt, daß sie diesen mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 μl/min bis 100 ml/min, besonders bevorzugt 1 μl/min bis 1 ml/min durchströmen.
Der Mikroreaktor ist erfindungsgemäß vorzugsweise temperierbar.The liquids and / or solutions are preferably pumped into the microreactor in such a way that they flow through them at a flow rate of 0.01 μl / min to 100 ml / min, particularly preferably 1 μl / min to 1 ml / min. According to the invention, the microreactor can preferably be tempered.
Erfindungsgemäß ist der Mikroreaktor vorzugsweise über einen Auslaß mit wenigstens einer Verweilstrecke, vorzugsweise einer Kapillare, besonders bevorzugt einer temperierbaren Kapillare verbunden. In diese Verweilstrecke bzw. Kapillare werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen nach ihrer Durchmischung im Mikroreaktor zur Verlängerung ihrer Verweilzeit geführt.According to the invention, the microreactor is preferably connected via an outlet to at least one retention zone, preferably a capillary, particularly preferably a temperature-controlled capillary. The liquids and / or solutions are passed into this residence zone or capillary after they have been mixed in the microreactor in order to extend their residence time.
Die Verweilzeit im Sinne der Erfindung ist die Zeit zwischen der Durchmischung der Edukte und der Aufarbeitung der resultierenden Reaktionslösung zur Analyse bzw. Isolierung der (des) gewünschten Produkte(s).The residence time in the sense of the invention is the time between the mixing of the starting materials and the working up of the resulting reaction solution for the analysis or isolation of the desired product (s).
Die erforderliche Verweilzeit bei dem erfindungsgemäßen Verfahren hängt von verschiedenen Parametern ab, wie z.B. der Temperatur oder der Reaktivität der Edukte. Dem Fachmann ist es möglich, die Verweilzeit an diese verschiedenen Parameter anzupassen und so einen optimalen Reaktionsverlauf zu erzielen.The required dwell time in the process according to the invention depends on various parameters, such as the temperature or the reactivity of the starting materials. It is possible for the person skilled in the art to adapt the dwell time to these various parameters and thus to achieve an optimal course of the reaction.
Die Verweilzeit der Reaktionslösung in dem zum Einsatz kommenden System aus wenigstens einem Mikroreaktor und gegebenenfalls einer Verweilstrecke kann durch die Wahl der Durchflußgeschwindigkeit der eingesetzten Flüssigkeiten und/oder Lösungen eingestellt werden.The residence time of the reaction solution in the system used, comprising at least one microreactor and optionally a residence section, can be set by selecting the flow rate of the liquids and / or solutions used.
Ebenfalls bevorzugt wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr in Reihe geschaltete Mikroreaktoren geführt. Hierdurch wird erreicht, daß auch bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit die Verweilzeit verlängert wird und die eingesetzten Komponenten der 1 ,3-dipolaren Cycloaddition so umgesetzt werden, daß eine optimale Produktausbeute der (des) gewünschten Cycloadditionsprodukte(s) erreicht wird.
In einer weiteren Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr parallel angeordnete Mikroreaktoren geleitet, um den Durchsatz zu erhöhen.The reaction mixture is likewise preferably passed through two or more microreactors connected in series. The result of this is that the residence time is extended even at an increased flow rate and the components of the 1,3-dipolar cycloaddition used are reacted in such a way that an optimal product yield of the desired cycloaddition product (s) is achieved. In a further embodiment, the reaction mixture is passed through two or more microreactors arranged in parallel in order to increase the throughput.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Zahl und die Anordnung der Kanäle in einem oder mehreren Mikroreaktor(en) so variiert, daß die Verweilzeit verlängert wird, so daß auch hier bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit eine optimale Ausbeute an dem (den) gewünschten Cycloadditionsprodukt(en) erreicht wird.In another preferred embodiment of the process according to the invention, the number and arrangement of the channels in one or more microreactor (s) is varied in such a way that the residence time is lengthened, so that here, too, an optimum yield of the desired cycloaddition product is obtained at an increased flow rate is achieved.
Vorzugsweise beträgt die Verweilzeit der Reaktionslösung im Mikroreaktor, gegebenfalls im Mikroreaktor und der Verweilstrecke < 15 Stunden, besonders bevorzugt < 3 Stunden, ganz besonders bevorzugt < 1 Stunde.The residence time of the reaction solution in the microreactor, if appropriate in the microreactor and the residence zone, is preferably <15 hours, particularly preferably <3 hours, very particularly preferably <1 hour.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einem sehr breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, der im wesentlichen durch die Temperaturbeständigkeit der zum Bau des Mikroreaktors, gegebenenfalls der Verweilstrecke, sowie weiterer Bestandteile, wie z.B. Anschlüsse und Dichtungen, eingesetzten Materialien und durch die physikalischenThe process according to the invention can be carried out in a very wide temperature range, which is essentially due to the temperature resistance of the microreactor, optionally the residence zone, and other constituents, such as e.g. Connections and seals, materials used and through the physical
Eigenschaften der eingesetzten Lösungen und/oder Flüssigkeiten beschränkt ist. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren bei einer Temperatur von -100 bis +250 °C, besonders bevorzugt von -78 bis +150 °C und ganz besonders bevorzugt von 0 bis +40 °C durchgeführt.Properties of the solutions and / or liquids used is limited. The process according to the invention is preferably carried out at a temperature of from -100 to +250 ° C., particularly preferably from -78 to +150 ° C. and very particularly preferably from 0 to +40 ° C.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich durchgeführt werden. Vorzugsweise wird es kontinuierlich durchgeführt.The process according to the invention can be carried out either continuously or batchwise. It is preferably carried out continuously.
Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur 1 ,3-dipolarenFor carrying out the method according to the 1, 3-dipolar
Cycloaddition organischer Verbindungen ist es erforderlich, daß die
Cycloaddition möglichst in homogener flüssiger Phase, die keine oder nur sehr kleine Feststoffpartikel aufweist, durchgeführt wird, da sonst die in den Mikroreaktoren vorhandenen Kanäle verstopft werden.Cycloaddition of organic compounds it is necessary that the Cycloaddition, if possible, is carried out in a homogeneous liquid phase which has no or only very small solid particles, since otherwise the channels present in the microreactors are blocked.
Der Reaktionsverlauf der 1 ,3-dipolaren Cycloaddition bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann mit verschiedenen dem Fachmann bekannten analytischen Methoden verfolgt und gegebenenfalls geregelt werden. Vorzugsweise wird der Reaktionsverlauf chromatographisch, besonders bevorzugt durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt. Die Kontrolle der Reaktion ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren im Vergleich zu bekannten Verfahren deutlich verbessert.The course of the reaction of the 1,3-dipolar cycloaddition in the process according to the invention can be followed and optionally regulated using various analytical methods known to the person skilled in the art. The course of the reaction is preferably followed by chromatography, particularly preferably by high-pressure liquid chromatography, and, if necessary, regulated. The control of the reaction is significantly improved in the process according to the invention compared to known processes.
Nach der Reaktion werden die gebildeten organischen Verbindungen gegebenenfalls isoliert. Vorzugsweise wird (werden) das (die)After the reaction, the organic compounds formed are optionally isolated. It is preferred that
Cycloadditionsprodukt(e) durch Extraktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert.Cycloaddition product (s) isolated by extraction from the reaction mixture.
Als organische Verbindungen können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren alle dem Fachmann bekannten 1 ,3-dipolaren organischen Verbindungen eingesetzt werden, die sich als Substrat für 1 ,3-dipolare Cycloadditionen eignen. Vorzugsweise werden die organischen Verbindungen aus aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Nitrilyliden, Nithliminen, Nitriloxiden, Diazoalkanen, Aziden, Azomethinyliden, Azomethiniminen, Nitronen, Carbonylyliden, Carbonyliminen oder Carbonyloxiden ausgewählt.All 1,3-dipolar organic compounds known to the person skilled in the art which are suitable as a substrate for 1,3-dipolar cycloadditions can be used as organic compounds in the process according to the invention. The organic compounds are preferably selected from aliphatic, aromatic or heteroaromatic nitrilylides, nithlimines, nitrile oxides, diazoalkanes, azides, azomethinylidene, azomethine imines, nitrones, carbonyl amides, carbonylimines or carbonyl oxides.
Als aliphatische Nitrilylide, Nitriiimine, Nitriloxide, Diazoalkane, Azide, Azomethinylide, Azomethinimine, Nitrone, Carbonylylide, Carbonylimine oder Carbonyloxide können alle dem Fachmann bekannten aliphatischen Verbindungen der vorstehend genannten Substanzklassen eingesetzt werden, die sich als Substrat für 1 ,3-dipolare Cycloadditionen eignen. Dabei sind auch
geradkettige, verzweigte, cyclische, gesättigte und ungesättigte Verbindungen umfaßt.As aliphatic nitrilylides, nitriiimines, nitrile oxides, diazoalkanes, azides, azomethinylides, azomethineimines, nitrones, carbonylylides, carbonylimines or carbonyloxides, all aliphatic compounds of the abovementioned classes of substances known to the person skilled in the art can be used, which are suitable as substrates for 1,3-dipolar cycloadditions. There are also straight chain, branched, cyclic, saturated and unsaturated compounds.
Als aromatische Nitrilylide, Nitrilimine, Nitriloxide, Diazoalkane, Azide, Azomethinylide, Azomethinimine, Nitrone, Carbonylylide, Carbonylimine oder Carbonyloxide können alle dem Fachmann bekannten aromatischen Verbindungen der vorstehend genannten Substanzklassen eingesetzt werden, die sich als Substrat für 1 ,3-dipolare Cycloadditionen eignen. Im Sinne der Erfindung werden damit Verbindungen und/oder Derivate umfaßt, die ein monocyclisches und/oder polycyclisches homoaromatisches Grundgerüst oder eine entsprechende Teilstruktur, z.B. in Form von Substituenten, aufweisen.Aromatic nitrilylides, nitrile imines, nitrile oxides, diazoalkanes, azides, azomethinylides, azomethine imines, nitrones, carbonylylides, carbonylimines or carbonyl oxides, all aromatic compounds of the abovementioned classes of substances known to the person skilled in the art which are suitable as substrates for 1,3-dipolar cycloadditions can be used. For the purposes of the invention, this encompasses compounds and / or derivatives which have a monocyclic and / or polycyclic homoaromatic backbone or a corresponding partial structure, e.g. in the form of substituents.
Als heteroaromatische Nitrilylide, Nitrilimine, Nitriloxide, Diazoalkane, Azide, Azomethinylide, Azomethinimine, Nitrone, Carbonylylide, Carbonylimine oder Carbonyloxide können alle dem Fachmann bekannten heteroaromatischen Verbindungen der vorstehend genannten Substanzklassen eingesetzt werden, die sich als Substrat für 1 ,3-dipolare Cycloadditionen eignen und die wenigstens ein Heteroatom enthalten. Heteroaromatische Verbindungen im Sinne der Erfindung umfassen heteroaromatische Verbindungen und/oder deren Derivate, die wenigstens ein monocyclisches und/oder polycyclisches heteroaromatisches Grundgerüst oder eine entsprechende Teilstruktur, z.B. in Form von Substituenten, aufweisen. Heteroaromatische Grundgerüste oder Teilstrukturen umfassen besonders bevorzugt wenigstens ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom.As heteroaromatic nitrilylides, nitrile imines, nitrile oxides, diazoalkanes, azides, azomethinylides, azomethine imines, nitrones, carbonylylides, carbonylimines or carbonyl oxides, all heteroaromatic compounds known to those skilled in the art can be used, which are suitable as substrates for 1,3-dipolar cycload which contain at least one heteroatom. Heteroaromatic compounds within the meaning of the invention include heteroaromatic compounds and / or their derivatives which have at least one monocyclic and / or polycyclic heteroaromatic backbone or a corresponding partial structure, e.g. in the form of substituents. Heteroaromatic basic structures or partial structures particularly preferably comprise at least one oxygen, nitrogen and / or sulfur atom.
Als Dipolarophil können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sämtliche, dem Fachmann bekannten, für 1 ,3-dipolare Cycloadditionen geeignetenIn the process according to the invention, any dipolarophile suitable for 1,3-dipolar cycloadditions known to those skilled in the art can be used
Dipolarophile oder ein Gemisch aus mindestens zwei Dipolarophilen eingesetzt werden. Vorzugsweise wird jeweils nur eine Verbindung als Dipolarophil bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet.Dipolarophiles or a mixture of at least two dipolarophiles can be used. Preferably only one compound is used as a dipolarophile in the process according to the invention.
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In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird als Dipolarophil wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus Olefinen, Acetylenen, Aldehyden, Ketonen, Iminen, Nitrilen, Furanen, Thiophenen oder Gemische dieser Dipolarophile verwendet.1 In a further preferred embodiment, at least one compound selected from olefins, acetylenes, aldehydes, ketones, imines, nitriles, furans, thiophenes or mixtures of these dipolarophiles is used as the dipolarophile.
Im erfindungsgemäßen Sinne ist auch umfaßt, daß sämtliche dem Fachmann bekannten dipolarophilen funktioneilen Gruppen, die in 1 ,3-dipolaren Cycloadditionen reagieren direkt in den verschiedenen oben aufgeführten 1 ,3- dipolaren organischen Verbindungen enthalten sein können. DieseIn the sense of the invention it is also encompassed that all dipolarophilic functional groups known to the person skilled in the art which react in 1,3-dipolar cycloadditions can be contained directly in the various 1,3-dipolar organic compounds listed above. This
Verbindungen reagieren in intramolekularen Cycloadditionen, wenn dies sterisch möglich ist. Dabei kann nur eine 1 ,3-dipolare oder eine Kombination aus mindestens zwei 1 ,3-dipolaren funktionellen Gruppen und nur eine dipolarophile Gruppe oder eine Kombination aus mindestens zwei dipolarophilen Gruppen, die jeweils gleich oder verschieden sind, in der betreffenden organischen Verbindung vorhanden sein. Vorzugsweise ist nur eine 1 ,3-dipolare und nur eine dipolarophile funktionelle Gruppe vorhanden.Compounds react in intramolecular cycloadditions if this is sterically possible. Only one 1,3-dipolar or a combination of at least two 1,3-dipolar functional groups and only one dipolarophilic group or a combination of at least two dipolarophilic groups, which are each identical or different, can be present in the organic compound in question , There is preferably only one 1,3-dipolar and only one dipolarophilic functional group.
Das molare Verhältnis von organischer Verbindung zu eingesetztem Dipolarophil hängt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren von derThe molar ratio of organic compound to dipolarophile used in the process according to the invention depends on
Reaktivität der eingesetzten organischen Verbindungen und Dipolarophile ab.Reactivity of the organic compounds and dipolarophiles used.
Vorzugsweise ist das molare Verhältnis von organischer Verbindung zuThe molar ratio of organic compound to is preferably
Dipolarophil äquimolar. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Dipolarophil in einem 1 ,3fachen bis 2fachen molaren Überschuß, besonders bevorzugt in einem 1 ,4fachen bis 1 ,9fachen, ganz besonders bevorzugt in einem 1 ,5fachen bis 1 ,8fachen Überschuß bezogen auf die organische Verbindung verwendet.Dipolarophile equimolar. In a further preferred embodiment, the dipolarophile is used in a 1.3-fold to 2-fold molar excess, particularly preferably in a 1.4-fold to 1.9-fold, very particularly preferably in a 1.5-fold to 1.8-fold excess, based on the organic compound.
Die Selektivität der Reaktion selbst hängt außer von der Konzentration der eingesetzten Reagenzien von einer Reihe weiterer Parameter, wie z.B. derThe selectivity of the reaction itself depends on a number of other parameters, e.g. the concentration of the reagents used, e.g. the
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Temperatur, der Art des verwendeten Dipolarophils oder der Verweilzeit, ab. Dem Fachmann ist es möglich, die verschiedenen Parameter auf die jeweilige 1 ,3-dipolare Cycloaddition so abzustimmen, daß das (die) gewünschte(n) Cycloadditionsprodukt(e) erhalten wird (werden).9 Temperature, the type of dipolarophile used or the residence time. It is possible for the person skilled in the art to adapt the various parameters to the respective 1,3-dipolar cycloaddition in such a way that the desired cycloaddition product (s) is (are) obtained.
Für das erfindungsgemäße Verfahren ist es wesentlich, daß die eingesetzten organischen Verbindungen und Dipolarophile entweder selbst flüssig sind oder in gelöster Form vorliegen. Sofern diese Verbindungen nicht schon selbst in flüssiger Form vorliegen, müssen sie daher vor der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden. Als Lösungsmittel werden bevorzugt Wasser, Ether, besonders bevorzugt Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Lösungsmittel, besonders bevorzugt Toluol, Xylole, Ligroin oder Phenylether, halogenierte Lösungsmittel, besonders bevorzugt Dichlormethan, Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan oder 1 , 1 ,2,2-Tetrachlorethan oder deren Gemische eingesetzt.It is essential for the process according to the invention that the organic compounds and dipolarophiles used are either themselves liquid or are in dissolved form. If these compounds are not themselves already in liquid form, they must therefore be dissolved in a suitable solvent before the process according to the invention is carried out. Preferred solvents are water, ether, particularly preferably diethyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, aromatic solvents, particularly preferably toluene, xylenes, ligroin or phenyl ether, halogenated solvents, particularly preferably dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane or 1, 1, 2,2-tetrachloroethane or mixtures thereof.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Gefahr für Mensch und Umwelt durch austretende Chemikalien erheblich verringert und führt somit zu einer erhöhten Sicherheit beim Umgang mit Gefahrstoffen. Die 1 ,3-dipolare Cycloaddition organischer Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ermöglicht ferner eine bessere Kontrolle der Reaktionsbedingungen, wie z.B. Reaktionsdauer und Reaktionstemperatur, als dies in den herkömmlichen Verfahren möglich ist. Weiterhin ist die Gefahr von Explosionen bei stark exothermen Cycloadditionen bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens deutlich verringert. Die Temperatur kann in jedem Volumenelement des Systems individuell gewählt und konstant gehalten werden. Der Reaktionsverlauf der 1 ,3-dipolaren Cycloaddition ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sehr schnell und genau regelbar. Die Cycloadditionsprodukte lassen sich so in sehr guten und reproduzierbaren Ausbeuten erhalten.In the method according to the invention, the risk to humans and the environment from escaping chemicals is considerably reduced and thus leads to increased safety when handling hazardous substances. The 1,3-dipolar cycloaddition of organic compounds by the process according to the invention also enables better control of the reaction conditions, e.g. Reaction time and temperature than is possible in the conventional processes. Furthermore, the risk of explosions in the case of strongly exothermic cycloadditions is significantly reduced when using the method according to the invention. The temperature can be individually selected and kept constant in each volume element of the system. The course of the reaction of the 1,3-dipolar cycloaddition can be regulated very quickly and precisely in the process according to the invention. The cycloaddition products can thus be obtained in very good and reproducible yields.
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Besonders vorteilhaft ist auch, daß das erfindungsgemäße Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden kann. Hierdurch ist es im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren schneller und kostengünstiger und es ist ohne großen Meß- und Regelungsaufwand möglich, beliebige Mengen der Cycloadditionsprodukte herzustellen.$ It is also particularly advantageous that the process according to the invention can be carried out continuously. This makes it faster and cheaper compared to conventional processes and it is possible to produce any quantities of the cycloaddition products without great effort in terms of measurement and control.
Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels erläutert. Dieses Beispiel dient lediglich der Erläuterung der Erfindung und schränkt den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.The invention is explained below using an example. This example only serves to explain the invention and does not limit the general idea of the invention.
Beispielexample
Qxidation von 5-Brom-2-allyloxybenzaldoxim zu 5-Brom-2-allyloxy- benzonitriloxid und 1.3-dipolare Cycloaddition zu 8-Brom-3α,4-dihvdro-3H-m- benzopyranof4.3-c1-2-isoxazolOxidation of 5-bromo-2-allyloxybenzaldoxime to 5-bromo-2-allyloxybenzonitrile oxide and 1,3-dipolar cycloaddition to 8-bromo-3α, 4-dihvdro-3H-m-benzopyranof4.3-c1-2-isoxazole
Die Oxidation von 5-Brom-2-allyloxy-benzaldoxim mit Natriumhypochloritlösung zu 5-Brom-2-allyloxy-benzonitriloxid und die anschließende 1 ,3-dipolare Cycloaddition erfolgte in einem statischen Mikromischer (TechnischeThe oxidation of 5-bromo-2-allyloxy-benzaldoxime with sodium hypochlorite solution to 5-bromo-2-allyloxy-benzonitrile oxide and the subsequent 1,3-dipolar cycloaddition took place in a static micromixer (technical
Universität Ilmenau, Fakultät Maschinenbau, Dr.-Ing. Norbert Schwesinger, Postfach 100565, D-98684, Ilmenau) mit einer Baugröße von 40 mm x 25 mm x 1 mm, der insgesamt 11 Mischstufen mit einem Volumen von jeweils 0,125 μl aufwies. Der Gesamtdruckverlust betrug circa 1000 Pa.University of Ilmenau, Faculty of Mechanical Engineering, Dr.-Ing. Norbert Schwesinger, PO Box 100565, D-98684, Ilmenau) with a size of 40 mm x 25 mm x 1 mm, which had a total of 11 mixing stages with a volume of 0.125 μl each. The total pressure loss was approximately 1000 Pa.
Der statische Mikromischer war über einen Auslaß und eine Omnifit Mitteldruck-HPLC-Verbindungskomponente (Omnifit, Großbritannien) an eine Teflon-Kapillare mit einem Innendurchmesser von 0,49 mm und einer Länge von 0,5 m verbunden. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur, 10 °C oder 0 °C durchgeführt. Bei den beiden letzteren Temperaturen wurde der statische Mikromischer und die Teflon-Kapillare in einem mit Ethanol gefüllten auf 10 °C λo
oder 0 °C thermostatisierten Doppelmantelgefäß temperiert.The static micromixer was connected via an outlet and an Omnifit medium pressure HPLC connection component (Omnifit, Great Britain) to a Teflon capillary with an inner diameter of 0.49 mm and a length of 0.5 m. The reaction was carried out at room temperature, 10 ° C or 0 ° C. At the latter two temperatures, the static micromixer and the Teflon capillary were filled with ethanol at 10 ° C λo or 0 ° C thermostatted double jacket vessel.
Es wurde eine 2 ml Einweginjektionsspritze mit einem Teil einer Lösung aus 0,5 g (2 mmol) 5-Brom-2-allyloxybenzaldoxim und 10 ml Dichlormethan und eine weitere 2 ml Spritze mit einer circa 10 %-igen wäßrigenThere was a 2 ml disposable injection syringe with part of a solution of 0.5 g (2 mmol) of 5-bromo-2-allyloxybenzaldoxim and 10 ml dichloromethane and a further 2 ml syringe with an approximately 10% aqueous solution
Natriumhypochloritlösung befüllt. Anschließend wurde der Inhalt beider Spritzen mit einer Dosierpumpe (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, USA) in den statischen Mikromischer überführt. Die Versuchsanordnung wurde vor der Durchführung der Reaktion in Bezug auf die Abhängigkeit der Verweilzeit von der Pumpenflußrate kalibriert. DieSodium hypochlorite solution filled. The contents of both syringes were then transferred to the static micromixer using a metering pump (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, USA). The experimental set-up was calibrated for the dependence of the residence time on the pump flow rate before the reaction was carried out. The
Pumprate wurde so eingestellt, daß Verweilzeiten von 5, 2.5 und 1.25 Minuten erreicht wurden. Die Reaktion wurde mit Hilfe eines Merck Hitachi LaChrom HPLC-Instruments verfolgt. Auch die Verhältnisse von Edukt zu Produkt wurden mittels HPLC auf dem vorstehenden Instrument bestimmt. \
Pumping rate was set so that residence times of 5, 2.5 and 1.25 minutes were achieved. The reaction was followed using a Merck Hitachi LaChrom HPLC instrument. The ratios of starting material to product were also determined by means of HPLC on the above instrument. \
Claims
1. Verfahren zur 1 ,3-dipolaren Cycloaddition organischer Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine organische Verbindung in flüssiger oder gelöster Form mit wenigstens einem Dipolarophil in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und die gebildete organische Cycloadditionsverbindung gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.1. Process for 1, 3-dipolar cycloaddition of organic compounds, characterized in that at least one organic compound in liquid or dissolved form is mixed with at least one dipolarophile in liquid or dissolved form in at least one microreactor, reacts during a residence time and the organic formed Cycloaddition compound is optionally isolated from the reaction mixture.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor ist.2. The method according to claim 1, characterized in that the microreactor is a miniaturized flow reactor.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer ist.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the microreactor is a static micromixer.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor über einen Auslaß mit einer Kapillare, vorzugsweise einer temperierbaren Kapillare verbunden ist.4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the microreactor is connected via an outlet to a capillary, preferably a temperature-controlled capillary.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Volumen des Mikroreaktors < 100 μl, vorzugsweise < 50 μl beträgt.5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the volume of the microreactor is <100 ul, preferably <50 ul.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor temperierbar ist.6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the microreactor can be tempered.
AZ. AZ.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor Kanäle mit einem Durchmesser von 10 bis 1000 μm, bevorzugt 20 bis 800 μm, besonders bevorzugt 30 bis 400 μm aufweist.7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the microreactor has channels with a diameter of 10 to 1000 microns, preferably 20 to 800 microns, particularly preferably 30 to 400 microns.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch den Mikroreaktor mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 μl/min bis 100 ml/min, vorzugsweise 1 μl/min bis 1 ml/min durchströmt.8. The method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the reaction mixture flows through the microreactor at a flow rate of 0.01 ul / min to 100 ml / min, preferably 1 ul / min to 1 ml / min.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verweilzeit der eingesetzten Verbindungen im Mikroreaktor, gegebenenfalls im Mikroreaktor und der Kapillaren < 15 Stunden, vorzugsweise < 3 Stunden, besonders bevorzugt < 1 Stunde beträgt.9. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the residence time of the compounds used in the microreactor, optionally in the microreactor and the capillaries is <15 hours, preferably <3 hours, particularly preferably <1 hour.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von -100 bis +250 °C, vorzugsweise von -78 bis +150°C, besonders bevorzugt von 0 bis +40 °C durchgeführt wird.10. The method according to any one of claims 1 to 9, characterized in that it is carried out at a temperature of -100 to +250 ° C, preferably from -78 to + 150 ° C, particularly preferably from 0 to +40 ° C.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktionsverlauf chromatographisch, vorzugsweise durch Hockdruckflüssigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt wird.11. The method according to any one of claims 1 to 10, characterized in that the course of the reaction is followed chromatographically, preferably by high pressure liquid chromatography and is optionally controlled.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die organischen Verbindungen aus aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Nitrilyliden, Nitriiiminen, Nitriloxiden, Diazoalkanen, Aziden, Azomethinyliden, Azomethiniminen, Nitronen, Carbonylyliden, Carbonyliminen oder Carbonyloxiden ausgewählt werden.12. The method according to any one of claims 1 to 11, characterized in that the organic compounds are selected from aliphatic, aromatic or heteroaromatic nitrilylidene, nitriiimines, nitrile oxides, diazoalkanes, azides, azomethinylidene, azomethineimines, nitrones, carbonylylides, carbonylimines or carbonyloxides.
Λ Λ
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Dipolarophil wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus Olefinen, Acetylenen, Aldehyden, Ketonen, Iminen, Nitrilen, Furanen, Thiophenen oder Gemische dieser Dipolarophile verwendet werden.13. The method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that at least one compound selected from olefins, acetylenes, aldehydes, ketones, imines, nitriles, furans, thiophenes or mixtures of these dipolarophiles are used as the dipolarophile.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von organischer Verbindung zu Dipolarophil äquimolar ist, oder daß das Dipolarophil in einem 1 ,3fachen bis 2fachen molaren Überschuß, besonders bevorzugt in einem 1 ,4fachen bis14. The method according to any one of claims 1 to 13, characterized in that the molar ratio of organic compound to dipolarophile is equimolar, or that the dipolarophile in a 1.3 times to 2 times molar excess, particularly preferably in a 1.4 times to
1 ,9fachen, ganz besonders bevorzugt in einem 1 ,5fachen bis 1 ,8fachen Überschuß bezogen auf die organische Verbindung verwendet wird.1.9 times, very particularly preferably in a 1.5 times to 1.8 times excess based on the organic compound is used.
Λ<ϊ Λ <ϊ
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