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EP0139731A1 - 5-äthinyl-prostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung - Google Patents

5-äthinyl-prostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung

Info

Publication number
EP0139731A1
EP0139731A1 EP19840901743 EP84901743A EP0139731A1 EP 0139731 A1 EP0139731 A1 EP 0139731A1 EP 19840901743 EP19840901743 EP 19840901743 EP 84901743 A EP84901743 A EP 84901743A EP 0139731 A1 EP0139731 A1 EP 0139731A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
ethynyl
methyl
prostacyclin
atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP19840901743
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Helmut VORBRÜGGEN
Bernd Radüchel
Werner Skuballa
Claus-Steffen Stürzebecher
Martin Haberey
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0139731A1 publication Critical patent/EP0139731A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins

Definitions

  • Prostacyclin and its analogues are suitable for the treatment of mammals, including humans, due to their biological and pharmacological properties. However, their use encounters difficulties because they are chemically unstable and have a short duration of action for therapeutic purposes. All structural changes have the goal of increasing the duration of action and the selectivity.
  • the compounds according to the invention have an antihypertensive and bronchodilatory effect. They are suitable for vasadilation, inhibition of platelet aggregation and gastric acid secretions, and for cytoprotection on the stomach, heart and liver.
  • the invention relates to prostacyclin derivatives of the general formula I.
  • R 1 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, a heterocyclic radical or a -CH 2 - aryl group
  • R 2 is an ⁇ or ⁇ hydrogen atom or an ⁇ or ⁇ methyl group
  • R 3 is an alkyl, cycloalkyl or an optionally substituted aryl group or a heterocyclic group
  • B is a straight-chain alkylene group with 1-5 C atoms
  • D is a straight-chain, saturated alkylene group with 1 to 5 C atoms, a branched saturated or a straight-chain unsaturated alkylene group with 2 to 5 C atoms, which can optionally be substituted by fluorine atoms
  • E is an oxygen atom, a -C ⁇ C group or a
  • -CR 4 CR 5 group, where R 4 and R 5 differ and can mean a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and if
  • R 1 has the meaning of a hydrogen atom, the physiologically compatible salts of which mean with inorganic or organic bases.
  • alkyl groups straight or branched chain alkyl groups with 1 to 10 carbon atoms are to be considered, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert. -Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.
  • the alkyl groups R 1 can optionally be substituted 1 to more times by halogen atoms, hydroxyl groups, C 1 -C 4 alkoxy groups, optionally substituted C6-C 10 aryl groups, di-C 1 -C 4 alkylamines and tri-C 1 -C 4 alkylammonium. Preferably sinu. those alkyl groups which are monosubstituted.
  • substituents are fluorine, chlorine or eromatome, phenyl, dimethylamino, diethylamino, methoxy, ethoxy.
  • Preferred alkyl groups R 1 are those with 1-4 C atoms, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, dimethylaminopropyl, isobutyl, butyl.
  • Aryl groups R 1 are substituted as well as unsubstituted aryl groups in Eestracht, such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, which can each be substituted by 1-3 halogen atoms, a phenyl group, 1-3 alkyl groups each with 1-4 C. -Atoms, a chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, carboxyl, hydroxy or alkoxy group with 1-4 C-atoms.
  • the substituents in the 3- and 4-position on the phenyl ring are preferred, for example by fluorine, chlorine, alkoxy or trifluoromethyl or in the 4-position by hydroxy.
  • the cycloalkyl group R 1 can contain 3-10, preferably 5 and 6 carbon atoms in the ring.
  • the rings can be substituted by alkyl groups with 1-4 carbon atoms. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, methylclohexyl and adamantyl.
  • the aryl radical in the -CH 2 - aryl group of R 1 can be phenyl, ⁇ - or ß-naphthyl, which are represented by 1-3-phenyl groups, which in turn are represented by 1-3 halogen atoms such as F, Cl or Br or 1-3 C 1 -C 4 alkoxy groups or 1-3 halogen atoms (F, Cl, Br ) may be substituted. Simple substitutions with phenyl, C 1 -C 2 alkoxy, chlorine or bromine are preferred.
  • Suitable alkyl groups R 3 are straight-chain and branched-chain, saturated and unsaturated alkyl radicals, preferably saturated, with 1-10, in particular 1-7, carbon atoms, which can optionally be substituted by optionally substituted aryl. Examples include methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, butenyl, isobutyl, propenyl, pentenyl, Hexenyl, benzyl and p-chlorobenzyl.
  • the cycloalkyl group R 3 can contain 3-10, preferably 3-6 carbon atoms in the ring.
  • the rings can be substituted by alkyl groups with 1-4 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl and adamantyl.
  • Suitable substituted or unsubstituted aryl groups R 3 are: phenyl, 1-IIaphthyl and 2-naphthyl, which can each be substituted by 1-3 halogen atoms, one phenyl group, 1-3 alkyl groups, each with 1-4 C atoms, a chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, carboxyl, C 1 -C 4 alkoxy or hydroxyl group.
  • the substitution in the 3- and 4-position on the phenyl ring is preferred, for example by fluorine, chlorine, C 1 -C 4 -alkoxy or trifluoromethyl or in the 4-position by hydroxy.
  • Suitable heterocyclic groups R 3 are 5- and 6-membered heterocycles which contain at least 1 heteroatom, preferably nitrogen, oxygen or sulfur. Examples include 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, 3-furyl, 3-thienyl and others
  • Suitable alkylene groups D are straight-chain or branched-chain, saturated and unsaturated alkylene radicals, preferably saturated ones with 1-5 C atoms, which can optionally be substituted by fluorine atoms. Examples include: methylene, fluoromethylene, ethylene, 1,2-propylene, ethyl ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, 1-methyltetramethylene, 1-methyltrimethylene.
  • the alkyl groups R 4 and R 5 represent straight-chain or branched saturated alkyl groups with 1-3 C atoms.
  • inorganic and organic bases are suitable, as are known to the person skilled in the art for the formation of physiologically compatible salts.
  • examples include: alkali metal hydroxides such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, morpholine, tris (hydroxymethyl) methylamine, etc.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the prostacyclin derivatives of the general formula I according to the invention, characterized in that a compound of the general formula II
  • R 2 , R 3 , A, B, D and E have the meaning given above, reacted with bromethylene triphenylphosphorane and the resulting
  • the carboxyl group can then be esterified or salts can be formed in the process products obtained.
  • these products are optionally converted into an ester, preferably the methyl ester, purified by column chromatography or preparative thin-layer chromatography on silica gel, and the ester is then saponified.
  • aprotic solvent or solvent mixture for example diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane in a mixture of diethyl ether or tetrahydrofuran.
  • the reaction of the bromoolefins of the general formula III to the products of the general formula I is carried out with bases, such as e.g. Potassium tert-butoxide, sodium ethylate, potassium butoxide, diazabicyclonones, diazabicycloundecene, diazabicyclooctane in solvent such as e.g. Tetrahydrofuran, toluene, xylene at temperatures between 0 ° C and 120 ° C.
  • bases such as e.g. Potassium tert-butoxide, sodium ethylate, potassium butoxide, diazabicyclonones, diazabicycloundecene, diazabicyclooctane in solvent such as e.g. Tetrahydrofuran, toluene, xylene at temperatures between 0 ° C and 120 ° C.
  • the reaction can also be achieved with alkali metal hydroxides, e.
  • the esterification in which R 1 represents an alkyl group with 1-10 C atoms, takes place according to methods known to the person skilled in the art.
  • the carboxyl compounds are reacted, for example, with diazo hydrocarbons in a manner known per se. Esterification with diazo hydrocarbons is carried out, for example, by mixing a solution of the diazohydrocarbon in an inert solvent, preferably in diethyl ether, with the carboxy compound in the same or in another inert solvent, such as, for example, methylene chloride.
  • Diazoalkanes are either known or can be prepared by known methods [Org.Reactions Vol. 8, pages 389-384 (1954)].
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted aryl group
  • the esterification is carried out by the methods known to the person skilled in the art.
  • the carboxy compounds and the corresponding arylhydroxy compounds are reacted with dicyclohexylcarbodiimide in the presence of a suitable base, for example pyridine or triethylamine, in an inert solvent.
  • a suitable base for example pyridine or triethylamine
  • Suitable solvents are methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, preferably chloroform.
  • the reaction is carried out at temperatures between -30 ° C and + 50 ° C, preferably at + 10 ° C.
  • the esterification can also be carried out by reacting the carboxylate anion with the corresponding alkyl halide or ⁇ -halo ketone (Hal-CH 2 - -Ar, where Ar is phenyl or diphenyl, which can be substituted by C 1 -C 2 alkoxy or chlorine or bromine).
  • alkyl halide or ⁇ -halo ketone Hal-CH 2 - -Ar, where Ar is phenyl or diphenyl, which can be substituted by C 1 -C 2 alkoxy or chlorine or bromine.
  • the prostacyclin derivatives of the general formula I with -R 1 in the meaning of a hydrogen atom can be converted into salts with suitable amounts of the corresponding inorganic bases with neutralization.
  • suitable amounts of the corresponding inorganic bases with neutralization For example, when the corresponding acids are dissolved in water which contains the stoichiometric amount of the base, the water is evaporated off or water is added miscible solvent, for example alcohol or acetone, the solid inorganic salt.
  • the amine salts are prepared in a conventional manner.
  • the prostacyclic acid is dissolved, for example, in a suitable solvent, such as ethanol, acetone, diethyl ether or benzene, and at least the stoichiometric amount of the amine is added to this solution.
  • a suitable solvent such as ethanol, acetone, diethyl ether or benzene
  • the salt is usually obtained in solid form or is isolated in a conventional manner after evaporation of the solvent.
  • R 2 , R 3 , A, B, D and E have the meaning described above, can be prepared by reduction with diisobuty aluminum hydride.
  • the new prostacyclin analogues have the properties typical of prostacyclins, such as a reduction in peripheral arterial and coronary vascular resistance, inhibition of platelet aggregation and dissolution of platelet thrombi, myocardial cytoprotection and thus a reduction in systemic blood pressure, without simultaneously reducing stroke volume and coronary blood flow; Treatment of stroke, prophylaxis and therapy of coronary heart diseases, coronary thrombosis, myocardial infarction, peripheral arterial diseases, arteriosclerosis and thrombosis, prophylaxis and therapy of ischemic attacks of the CNS system, therapy of shock, inhibition of bronchoconstriction, inhibition of gastric acid secretion, gastric acid secretion inhibition Intestinal mucosa, cytoprotection in the liver and pancreas, anti-allergic properties, reduction of pulmonary vascular resistance and pulmonary blood pressure, promotion of renal blood flow, use in place of heparin or as an adjuvant in di
  • the dose of the compounds is 1-1500 ⁇ g / kg / day when administered to the human patient.
  • the unit dose for the pharmaceutically acceptable carrier is 0.01-100 mg.
  • the compounds according to the invention show a greater hypotensive and longer-lasting effect than PGE 2 and PGA 2 , without triggering cardiac arrhythmias like PGE 2 or PGA 2 .
  • the compounds according to the invention show, compared to PGE 2 and PGA 2, a stronger and more prolonged drop in blood pressure without influencing other smooth-muscular organs or organ functions.
  • Sterile, injectable, aqueous or oily solutions are used for parenteral administration.
  • Tablets, coated tablets or capsules, for example, are suitable for oral administration.
  • the invention thus also relates to medicaments based on the compounds of the general formula I and customary auxiliaries and carriers.
  • the active compounds according to the invention are to be used in conjunction with the auxiliaries known and customary in galenics, for example for the production of hypotensive agents.
  • example 1 the auxiliaries known and customary in galenics, for example for the production of hypotensive agents.
  • the product is dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, 75 mg of potassium tert-butoxide are added and the mixture is stirred at 20 ° C. for 18 hours. The mixture is then cooled to 0 ° C., diluted with 10 ml of ice-cold 1 M citrate buffer (pH 6.2) and extracted three times with 15 ml of ethyl acetate each time, the extract is washed with 5 ml of brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
  • Example 2 Analogously to Example 1, 50 mg of the title compound is obtained as a colorless oil from 300 mg of 5-formyl-16-methyl-prostacyclin.
  • IR 3600, 3400 br., 3305, 2935, 2863, 2090, 1711, 1630, 1177, 972 / cm.
  • IR 3605, 3400 br., 3305, 2948, 2855, 2098, 1711, 1631, 1185, 976 / cm.
  • IR 3605, 3400 br., 3304, 2925, 2852, 2082, 1712, 1638, 1185, 972 / cm.
  • Example 2 Analogously to Example 1, 42 mg of the title compound are obtained as a colorless oil from 200 mg of 5-formyl- (16RS) -16-methyl-18, 18, 19, 19-tetradehydro-prostacyclin. IR: 3600, 3400 br., 3302, 2930, 2845, 2130, 2085, 1710, 1635, 1168, 976 / cm.
  • the starting material for the above title compound is prepared as follows:
  • IR 3520, 2955, 2930, 2859, 2198, 1712, 1649, 1250, 972, 935, 908, 833 / cm.
  • IR 2955, 2931, 2859, 1730, 1626, 1250, 972, 937, 908, 833 / cm.
  • the starting material is obtained from 5-cyano-16,16-dimethyl-18,13,19,19-tetradehydro-prostacyclin in analogy to Example 5a - 5c.
  • Example 2 Analogously to Example 1, 35 mg of the title compound is obtained as a colorless oil from 200 mg (16RS) - 16,20-dimethyl-5-formyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostacyclin. IR: 3600, 3400 br., 3305, 2930, 2861, 2120, 2088, 1710, 1635, 1185, 976 / cm.
  • the starting material is obtained from 5-cyano-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostacyclin in analogy to Examples 5a - 5c.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

5-Äthinyl-prostacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
Prostacyclin und seine Analoga sind aufgrund der biologischen und pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren, einschließlich Menschen geeignet. Ihre Verwendung stößt aber auf Schwierigkeiten, da sie chemisch instabil sind und für therapeutische Zwecke eine zu kurze Wirkungsdauer besitzen. Alle Strukturveränderungen haben das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektivität zu steigern.
Es wurde nun gefunden, daß die Einführung einer Athinylgruppe in 5-Stellung des Prostacyclins eine größere Selektivität und längere Wirkungsdauer hervorruft und die Stabilität der Verbindungen erhöht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken blutdrucksenkend und bronchαdilatatorisch. Sie sind zur Vasadilation, Inhibierung der Thrombocytenaggregation und der Magensäure- sekretiαn sowie zur Cytoprotektion an Magen, Herz und Leber geeignet.
Die Erfindung betrifft Prostacyclinderivate der allgemeinen Formel I
wo rin
R1 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, einen hetero- cyclischen Rest oder eine -CH2- -Aryl-Gruppe
R2 ein α- oder ß-ständiges Wasserstoffatom oder eine α- oder ß-ständige Methylgruppe,
R3 eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe,
A eine -CH2-CH2-, trans-CH=CH- oder -C≡C-Gruppe,
B eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
D eine geradkettige, gesättigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine verzweigte gesättigte oder eine geradkettige ungesättigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können
E ein Sauerstoffatom, eine -C≡C-Gruppe oder eine
-CR4=CR5-Gruppe darstellt, wobei R4 und R5 sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten können und falls
R1 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organische Basen bedeuten.
Als Alkylgruppen R1 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. -Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R1 können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome Hydroxygruppen, C1-C4-Alkoxy-gruppen, gegebenenfalls substituierte C6-C10- Arylgruppen, Di-C1-C4-alkylamine und Tri-C1-C4-alkylammonium. Bevorzugt sinu. solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.
Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Eromatome, Phenyl, Dimethylamino, Diäthylamino, Methoxy, Äthoxy.
Als bevorzugte Alkylgruppen R1 sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Kethyl, Äthyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.
Als Arylgruppen R1 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Eestracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomer. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, z.B. durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Die Cycloalkylgruppe R1 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffstomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylclohexyl und Adamantyl.
Der Aryl-Rest in der -CH2- -Aryl-Gruppe von R1 kann Phenyl, α- oder ß-Naphthyl, die durch 1-3-Phenylgruppen, die wiederum durch 1-3 Halogenatome wie F, Cl oder Br oder 1-3 C1-C4- Alkoxygruppen oder 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br) substituiert sein können, darstellen. Bevorzugt sind einfache Substitutionen mit Phenyl, C1-C2-Alkoxy, Chlor oder Brom. Als Alkylgruppe R3 koaimen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-7 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.- Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Iso- butenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Benzyl- und p- Chlorbenzyl.
Die Cycloalkylgruppe R3 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R3 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-IIaphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C1-C4-Alkoxy- oder Hydroxy- gruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C1-C4- Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Als heterocyclische Gruppen R3 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl-, 4-Pyridyl, 3-Furyl, 3-Thienyl u.a.
Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigt- kettige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-5 C-Atomen in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Äthylen, 1,2-Propylen, Äthyläthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Kethyltrimethylen.
Die Alkylgruppen R4 und R5 stellen geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen dar.
Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R1= H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Athanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris- (hydroxymethyl)-methylamin usw.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Prostacyclinderivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
R2, R3 , A, B, D und E die oben angegebene Bedeutung haben, mit Brommethylentriphenylphosphoran umsetzt und das erhaltene
Bromolefin der allgemeinen Formel III
mit einer Base, wie z.B. Kalium-tert.-butylat behandelt wobei man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I kommt. Gegebenenfalls kann man anschließend in den erhaltenen Verfahrensprodukten die Carboxylgruppe verestern oder Salze bilden. Zur bequemeren Reinigung überführt man gegebenenfalls diese Produkte in einen Ester, vorzugsweise den Methylester, reinigt durch Säulenchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel und verseift anschließend den Ester.
Die Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel II mit
Brommethylentriphenylphosphoran wird bei Temperaturen von
-100° C bis +20° C, vorzugsweise von -70° C bis -20° C, in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Däthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan im Gemisch Diäthyläther oder Tetrahydrofuran vorgenommen.
Die Umsetzung der Bromolefine der allgemeinen Formel III zu den Produkten der allgemeinen Formel I erfolgt mit Basen, wie z.B. Kalium-tert.-butylat, Natriumäthylat, Kaliumbutylat, Diazabicyclononen, Diazabicycloundecen, Diazabi- cyclooctan in Lösungsmitteil wie z.B. Tetrahydrofuran, Toluol, Xylol bei Temperaturen zwischen 0° C und 120° C. Die Umsetzung läßt sich auch mit Alkalihydroxiden erreichen, wie z.B. mit Kaliumhydroxyd in Diäthylenglykoldimethyl- äther bei 100° C. Die bevorzugte Ausführungsform besteht in der Umsetzung mit Kalium-tert.-butylat in Tetrahydrofuran bei +20° C.
Die Veresterung, bei welcher R1 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbαxyverbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org.Reactions Bd. 8, Seiten 389-384 (1954)].
Die Veresterung, bei welcher R1 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen und die entsprechenden Arylhydroxy- verbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform, in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei +10°C, durchgeführt.
Die Veresterung kann auch durch Umsetzung des Carboxylata- nions mit dem entsprechenden Alkylhalogenid oder ω-Halogen- keton (Hal-CH2- -Ar, wobei Ar Phenyl oder Diphenyl bedeutet, die durch C1-C2-Alkoxy oder Chlor oder Brom substituiert sein können) erfolgen.
Die Prostacyclin-Derivate der allgemeinen Formel I mit -R1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu wird die Prostacyclin-Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt (siehe Deutsche Offenlegungsschrift 28 09 733) oder können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV
wobei R2, R3, A, B, D und E die oben beschriebene Bedeutung haben, durch Reduktion mit Diisobuty laluminiumhydrid hergestellt werden.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV ist bekannt und in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben:
1. Europäisches Patent 2 234
2. Deutsche Offenlegungsschrift 30 04 795
3. Deutsche Offenlegungsschrift 30 41 602. Die neuen Prostacyclin-Analoga besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z.B. Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibiarung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes, ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarktes, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut, Zytoprotektion in der Leber und im Pankreas, antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc. Außerdem besitzen die neuen Carbacyclinderivate antiproliferative und antidiarrhoegene Eigenschaften. Die Carba- cycline dieser Erfindung können auch in Kombination, z.B. mit ß-Blockern oder Diuretika, verwendet werden.
Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500μg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheits dosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01-100 mg.
Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Ratten in Dosen von 5, 20 und 100μg/kg Körpergewicht zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere blutdruck senkende und länger anhaltende Wirkung als PGE2 und PGA2, ohne wie PGE2 Durchfälle oder PGA2 kardiale Arrhythmien auszulösen.
Bei intravenöser Injektion an narkotisierten Kaninchen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Vergleich zu PGE2 und PGA2 eine stärkere und erheblidi länger anhaltende Blutdrucksenkung, ohne daß andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beeinflußt werden.
Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z.B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen. Beispiel 1
5-Äthinyl-prostacyclin
Zu einer Suspension von 1,93 g Brommethyltriphenylphos- phoniumbromid in 25 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -70°C unter Argon 498 mg Kalium-tert.-butylat und rührt 1 Stunde bei -70°C. Zu der so erhaltenen gelben Ylenlösung gibt man 338 mg 5-Formyl-prostacyclin gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran, rührt 2 Stunden bei -60°C, 3 Stunden bei -40°C und 18 Stunden bei -25°C. Man verdünnt mit 150 ml Wasser, stellt durch Zugabe von 5%iger Natronlauge auf pH 9 ein und extrahiert zweimal mit je 50 ml Äther. Dieser Extrakt wird verworfen. Die Wasserphase wird durch Zugabe von Zitronensäure bei 0°C auf pH 6,3 eingestellt und dreimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit 10 ml Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 150 mg des Bromolefins (entspricht der allgemeinen Formel III) als braunes Öl.
Zur Abspaltung von Bromwasserstoff löst man das Produkt in 5 ml Tetrahydrofuran, versetzt mit 75 mg Kalium-tert.- butylat und rührt 18 Stunden bei 20°C. Man kühlt dann auf 0°C, verdünnt mit 10 ml eiskaltem 1 M Citratpuffer (pH 6,2) und extrahiert dreimal mit je 15 ml Ethylacetat, wäscht den Extrakt mit 5 ml Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 122 mg eines braunen Öles, das man in 10 ml Dichlormethan löst und bei 0 C tropfenweise mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan versetzt, wobei der Verlauf der Veresterung dünnschichtchromatographisch (Kieselgelplatten, Ethylacetat-Methanol 99/1) verfolgt wird. Man dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch rasches Chromatographieren an Kieselgel mit Dichlormethan- Ethylacetat (1:1) unter Zusatz von 0,1 % Triäthylamin. Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden vereinigt. Man erhält 55 mg 5-Äthinyl- prostacyclinmethylester als farbloses Öl. Zur Verseifung löst man in 2 ml einer Lösung von 1 g Kaliumhydroxid in 12 ml Wasser und 37 ml Äthanol, rührt vier Stunden bei Raumtemperatur, engt im Vakuum ein, verdünnt mit 20 ml eiskaltem 0,5 M Citratpuffer (pH 6, 2) und extrahiert dreimal mit je 10 ml Ethylacetat. Der Extrakt wird mit 5 ml Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakkum bei 25°C eingedampft. Man erhält 45 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3400 br., 3305, 2931, 2859, 2088, 1710, 1632, 1180, 972/cm.
Beispiel 2
5-Äthinyl-16-methyl-prostacyclin
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 300 mg 5-Formyl- 16-methyl-prostacyclin 50 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3400 br., 3305, 2935, 2863, 2090, 1711, 1630, 1177, 972/cm.
Beispiel 5
5-Äthinyl-16,16-dimethyl-prostacyclin In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 350 mg 16,16- Dimethyl-5-formyl-prostacyclin 58 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3605, 3400 br., 3305, 2948, 2855, 2098, 1711, 1631, 1185, 976/cm.
Beispiel 4
5-Äthinyl-(15RS)-15-methyl-prostacyclin In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 500 mg 5- Formyl-(15RS)-15-methyl-prostacyclin 95 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3605, 3400 br., 3304, 2925, 2852, 2082, 1712, 1638, 1185, 972/cm.
Beispiel 5
5-Äthinyl-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro- prostacyclin
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 200 mg 5-Formyl- (16RS)-16-methyl-18, 18,19, 19-tetradehydro-prostacyclin 42 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400 br., 3302, 2930, 2845, 2130, 2085, 1710, 1635, 1168, 976/cm. Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
5a) 5-Cyano-(16R3) -16-methyl-18, 18,19, 19-tetradehydro- prostacyclin-11, 15-bis(dimethyl-tert.-butyl)-silyl- äther
Zu einer Lösung von 1,20 g 5-Cyano-(16RS)-16-methyl- 18,18,19,19-tetradehydro-prostacyclin in 20 ml Dimethylformamid gibt man 2,31 g Dimethyl-tert.-butyl- silyl-chlorid und 2,09 g Imidazol, rührt 18 Stunden bei 20°C, verdünnt mit 200 ml Wasser und extrahiert mehrmals mit Hexan/Äther (4:1), wäscht die organische Phase mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 3,30 g Bis-silyläther-silylester, den man in 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser mit 1, 80 g wasserfreiem Kaliumcarbonat rührt. Nach Verdünnen mit 100 ml Eiswasser und 100 ml Äther wird unter Rühren durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure pH 4 eingestellt. Man extrahiert dann mit Äther, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum. Man erhält 2,51 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3520, 2955, 2930, 2859, 2198, 1712, 1649, 1250, 972, 935, 908, 833/cm.
b) 5-Formyl-(16RS) -16-methyl-18, 18,19, 19-tetradehydro- prostacyclinmethylester-11, 15-bis(dimethyl-tert.- butyl)-silyläther Zu einer Lösung von 2,50 g des nach Beispiel 5a hergestellten Silyläthers in 70 ml Toluol tropft man bei -20°C unter Argon 15 ml einer 1.2 M-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol innerhalb von 5 Minuten, rührt 1 Stunde bei -20°C, versetzt mit 7 ml Wasser und rührt 30 Minuten bei +20°C. Man versetzt dann mit 500 ml Äther, schüttelt mit 50 ml 10%iger Schwefelsäure, und viermal mit je 50 ml halbkonzentrierter Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 2,29 g eines gelben Öles, das mit ätherischer Diazomethanlösung in den Methylester überführt wird. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Durch Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (7:3) erhält man 1,15 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
IR: 2955, 2931, 2859, 1730, 1626, 1250, 972, 937, 908, 833/cm.
5-Formyl-(16RS)-16-methyl-18,18, 19, 19-tetradehydro- prostacyclin
Eine Lösung von 1,05 g der nach Beispiel 5b hergestellten Formylverbindung und 1,17 g Tetra-n-butylammoniumfluorid-trihydrat in 20 ml Tetrahydrofuran beläßt man 24 Stunden bei 20°C, verdünnt dann mit Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 520 g eines öligen Rückstandes, den man in 10 ml einer Mischung von 1 g Kalimhydroxid, 12 ml Wasser und 37 ml Äthanol für 6 Stunden bei 20°C rührt. Nach Einengen im Vakuum wird mit Wasser verdünnt, mit Hexan extrahiert (dieser Extrakt wird ver worfen), die Wasserphase mit Zitronensäure auf pH 4 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Durch Eluieren mit Ethylacetat/1% Essigsäure erhält man 450 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400 br., 2959, 2931, 2875, 2860, 1711, 1628, 972/cm.
Beispiel 6
5-Äthinyl-16, 16-dimethyl-13, 18, 19, 19-tetradehydroprosta- cyclin
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 300 mg 16,16- Dimethyl-5-formyl-18,18, 19,19-tetradehydroprostacyclin 55 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3405 br., 3308, 2930, 2861, 2120, 2085, 1711, 1631, 1180, 976/cm.
Das Ausgangsmaterial erhält man aus 5-Cyano-16,16- dimethyl-18,13,19,19-tetradehydro-prostacyclin in Analogie zu Beispiel 5a - 5c.
Beispiel 7
5-Äthinyl-(16RS)-16, 20-dimethyl-18, 18,19,19-tetradehydro- prostacyclin
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 200 mg (16RS)- 16,20-Dimethyl-5-formyl-18,18,19,19-tetradehydro-prosta- cyclin 35 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400 br., 3305, 2930, 2861, 2120, 2088, 1710, 1635, 1185, 976/cm.
Das Ausgangsmaterial erhält man aus 5-Cyano-16,20-di- methyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostacyclin in Analogie zu Beispiel 5a - 5c.
Beispiel 8
5-Äthinyl-(16RS)-16 -methyl-18, 18,19,19-tetradehydro- prostacyclinmethylester
Zu einer Lösung von 30 mg 5-Äthinyl-(16RS)-16-methyl-18, 18,19,19-tetradehydroprostacyclin in 3 ml Dichlormethan tropft man bei 0°C eine ätherische Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung. Man dampft nach 5 Minuten im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie über Kieselgel. Durch Eluieren mit Hexan/ Ethylacetat (3:7) unter Zusatz von 0,1% Triäthylamin erhält man 21 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3305, 2942, 2840, 2125, 2082, 1731, 1635, 1185, 976/cm. Beispiel 9
5-Äthinyl-(16RS) -16-methyl-18, 18,19, 19-tetradehydro- prostacyclinphenacylester
Man löst 25 mg 5-Äthinyl-(16RS)-16-methyl-18, 13,19,19- tetradehydro-prostacyclin in 1 ml Acetonitril, versetzt mit 20 mg ω-Bromacetophenon und 0,2 ml Triäthylamin und rührt 24 Stunden bei 20°C. Man versetzt mit 20 ml Äther, schüttelt mit jeweils 5 ml Wasser und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Schichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte, die mit Dichlormethan-Aceton (90:10) entwickelt wird. Man erhält 20 mg der Titelverbindung. IR: 3603, 3305, 3010, 2928, 2848, 2130, 2082, 1742, 1702, 1638, 1601, 1178, 976/cm.

Claims

Patentansprüche
1. 5-Äthinyl-prostacyclinderivate der allgemeinen Formel I
(I) worin
R1 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, einen heterocyclischen Rest oder eine -CH2- -Aryl-Gruppe
R2 ein α- oder β-ständiges Wasserstoffatom oder eine α- oder β-ständige Methylgruppe, R3 eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterαcyclische Gruppe, A eine -CH2-CH2-, trans-CH=CH- oder -C≡C-Gruppe, B eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige, gesättigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine verzweigte gesättigte oder eine geradkettige ungesättigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können E ein Sauerstoffatom, eine -C≡C-Gruppe oder eine
-CR4=CR5-Gruppe darstellt, wobei R4 und R5 sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen be- deuten können und, falls R1 die Bedeutung eines Viassers toffatomes hat, deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
R1, R3, A, B, D und E die oben angegebene Bedeutung haben, mit Brommethylentriphenylphosphoran umsetzt und das erhaltene Bromolefin der allgemeinen Formel III
mit einer Base, wie z.B. Kalium-tert.-butylat behandelt und gegebenenfalls anschließend in den erhaltenen Verfahrensprodukten die Carboxylgruppe verestert oder Salze bildet.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen des Anspruches 1 und üblichen Hilf- und Trägerstoffen
4. 5-Äthinyl-prostacyclin
5. 5-Äthinyl-16-methyl-prostacyclin
6. 5-Äthinyl-16,16-dimethyl-prostacyclin
7. 5-Äthinyl-(15RS)-15-methyl-prostacyclin
8. 5-Äthinyl-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydroprostacyclin
9. 5-Äthinyl-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydroprostacyclin
10. 5-Äthinyl-(16RS)-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydroprostacyclin
11. 5-Äthinyl-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydroprostacyclinmethylester
12. 5-Äthinyl-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydroprostacyclinphenacylester
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