Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

EA041321B1 - CRYSTALLINE FORMS 3-IL)-1H-IMIDAZOLE-2-CARBOXAMIDE - Google Patents

CRYSTALLINE FORMS 3-IL)-1H-IMIDAZOLE-2-CARBOXAMIDE Download PDF

Info

Publication number
EA041321B1
EA041321B1 EA201990320 EA041321B1 EA 041321 B1 EA041321 B1 EA 041321B1 EA 201990320 EA201990320 EA 201990320 EA 041321 B1 EA041321 B1 EA 041321B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
disease
crystalline form
subject
peaks
Prior art date
Application number
EA201990320
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Дэвид Бреслин
Надь Э. Фавзи
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA041321B1 publication Critical patent/EA041321B1/en

Links

Description

Область техникиTechnical field

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам 4-циано-Х-(2-(4,4диметилциклогекс-1-ен-1-ил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-Ш-имидазол-2-карбоксамида.The present invention relates to crystalline forms of 4-cyano-X-(2-(4,4dimethylcyclohex-1-en-1-yl)-6-(2,2,6,6-tetramethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyridin-3-yl)-III-imidazole-2-carboxamide.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention

Протеинкиназы представляют собой ферменты, выступающие в качестве ключевых компонентов путей трансдукции сигнала посредством катализа переноса концевой фосфатной группы молекулы аденозин-5'-трифосфата (АТФ) к гидроксильной группе тирозиновых, сериновых и треониновых остатков белков. Поэтому ингибиторы и субстраты на основе протеинкиназы являются важными инструментами для оценивания физиологических последствий активации протеинкиназы. Исследования показали, что сверхэкспрессия и ненадлежащая экспрессия нормальных или мутантных протеинкиназ у млекопитающих играют значительную роль в развитии многих заболеваний, включая рак и диабет.Protein kinases are enzymes that act as key components of signal transduction pathways by catalyzing the transfer of the terminal phosphate group of the adenosine 5'-triphosphate (ATP) molecule to the hydroxyl group of tyrosine, serine, and threonine residues in proteins. Therefore, protein kinase-based inhibitors and substrates are important tools for evaluating the physiological consequences of protein kinase activation. Studies have shown that overexpression and inappropriate expression of normal or mutant protein kinases in mammals play a significant role in the development of many diseases, including cancer and diabetes.

Протеинкиназы могут быть разделены на два класса: предпочтительно фосфорилирующие тирозиновые остатки (протеинтирозинкиназы) и предпочтительно фосфорилирующие сериновые и/или треониновые остатки (серин/треониновые протеинкиназы). Протеинтирозинкиназы выполняют разнообразные функции - от стимуляции роста и дифференцировки клеток до блокировки пролиферации клеток. Они могут быть классифицированы или как рецепторные протеинтирозинкиназы, или как внутриклеточные протеинтирозинкиназы. Рецепторные протеинтирозинкиназы, которые содержат внеклеточный лигандсвязывающий домен и внутриклеточный каталитический домен с внутренней активностью тирозинкиназы, разделены на 20 подсемейств.Protein kinases can be divided into two classes: preferably phosphorylating tyrosine residues (protein tyrosine kinases) and preferably phosphorylating serine and/or threonine residues (serine/threonine protein kinases). Protein tyrosine kinases perform a variety of functions, from stimulating cell growth and differentiation to blocking cell proliferation. They can be classified either as receptor protein tyrosine kinases or as intracellular protein tyrosine kinases. Receptor protein tyrosine kinases, which contain an extracellular ligand-binding domain and an intracellular catalytic domain with intrinsic tyrosine kinase activity, are divided into 20 subfamilies.

Кошачья саркома McDonough (FMS) представляет собой клеточный ответ рецепторной тирозинкиназы на колониестимулирующий фактор-1 (CSF-1). CSF-1 является основным фактором роста линии макрофагов/остеокластов. Ингибиторы FMS-киназы снижают выживаемость макрофагов в тканях и остеокластогенез в кости. Соответственно, примерами патогенных условий, связанных с ненормальной активностью протеинтирозинкиназы, являются диабет, ангиогенез, псориаз, рестеноз, болезни глаз, шизофрения, ревматоидный артрит, сердечно-сосудистое заболевание и рак.McDonough's feline sarcoma (FMS) is a cellular receptor tyrosine kinase response to colony stimulating factor-1 (CSF-1). CSF-1 is the main growth factor of the macrophage/osteoclast lineage. FMS kinase inhibitors reduce macrophage survival in tissues and osteoclastogenesis in bone. Accordingly, examples of pathogenic conditions associated with abnormal protein tyrosine kinase activity are diabetes, angiogenesis, psoriasis, restenosis, eye diseases, schizophrenia, rheumatoid arthritis, cardiovascular disease, and cancer.

4-Циано-Х-(2-(4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-карбоксамид проявляет ингибиторную активность против FMS при лечении заболеваний, при которых макрофаги и остеокласты являются патогенными, а именно ревматоидного артрита и рака с метастазами в кости.4-Cyano-X-(2-(4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl)-6-(2,2,6,6-tetramethyltetrahydro-2H-pyran-4yl)pyridin-3-yl) -1H-imidazole-2-carboxamide exhibits inhibitory activity against FMS in the treatment of diseases in which macrophages and osteoclasts are pathogenic, namely rheumatoid arthritis and cancer with bone metastases.

Существует необходимость создания альтернативных форм 4-циано-Х-[2-(4,4-диметилциклогекс-1ен-1 -ил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил] - 1Н-имидазол-2-карбоксамида.There is a need to create alternative forms of 4-cyano-X-[2-(4,4-dimethylcyclohex-1en-1 -yl)-6-(2,2,6,6-tetramethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyridine -3-yl] - 1H-imidazole-2-carboxamide.

Изложение сущности изобретенияStatement of the Invention

В настоящем описании предложены кристаллические формы 4-циано-Х-(2-(4,4-диметилциклогекс1-ен-1-ил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-карбоксамида. Также описаны фармацевтические композиции, содержащие эти кристаллические формы, и способы применения этих кристаллических форм для ингибирования рецептора колониестимулирующего фактора-1.Provided herein are the crystalline forms of 4-cyano-X-(2-(4,4-dimethylcyclohex1-en-1-yl)-6-(2,2,6,6-tetramethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyridin-3-yl)-1H-imidazole-2-carboxamide. Pharmaceutical compositions containing these crystalline forms and methods of using these crystalline forms to inhibit colony stimulating factor-1 receptor are also described.

Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials

Изложение сущности изобретения, а также последующее подробное описание будут более понятными при рассмотрении вместе с прилагаемыми рисунками. С целью иллюстрации изобретения в графических материалах представлены примеры осуществления изобретения; однако изобретение не ограничивается описанными конкретными способами, композициями и устройствами. Кроме того, графические материалы необязательно представлены в масштабе и демонстрируют следующее:The summary of the invention, as well as the following detailed description, will be better understood when viewed in conjunction with the accompanying drawings. For the purpose of illustrating the invention, the drawings present exemplary embodiments of the invention; however, the invention is not limited to the specific methods, compositions and devices described. In addition, the graphics are not necessarily to scale and show the following:

на фиг. 1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) соединения А, формы I, на фиг. 2 представлена дифрактограмма XRPD соединения А, формы II, на фиг. 3 представлена дифрактограмма XRPD соединения А, формы IIA, на фиг. 4 представлена дифрактограмма XRPD соединения А, формы IIB, на фиг. 5 представлена дифрактограмма XRPD соединения А, формы III, на фиг. 6 представлена дифрактограмма XRPD соединения А, формы IV, на фиг. 7 представлена дифрактограмма XRPD соединения А, формы V, на фиг. 8 представлена дифрактограмма XRPD соединения А, формы VI.in fig. 1 is an X-ray powder diffraction pattern (XRPD) of Compound A, Form I, FIG. 2 is an XRPD pattern of Compound A, Form II, FIG. 3 is an XRPD pattern of Compound A, Form IIA, FIG. 4 is an XRPD pattern of Compound A, Form IIB, FIG. 5 is an XRPD pattern of Compound A, Form III, FIG. 6 is an XRPD pattern of Compound A, Form IV, FIG. 7 is an XRPD pattern of Compound A, Form V, FIG. 8 is an XRPD pattern of Compound A, Form VI.

на фиг. 9А представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) соединения А, формы I, на фиг. 9В представлена термограмма ДСК соединения А, формы II, на фиг. 9С представлена термограмма ДСК соединения А, формы III, на фиг. 9D представлена термограмма ДСК соединения А, формы IV, на фиг. 9Е представлена термограмма ДСК соединения А, формы V, на фиг. 10 представлена дифрактограмма XRPD соединения А, формы I, полученной суспендированием соли HCl соединения А в воде, на фиг. 11 представлена термограмма ДСК соединения А, формы I, полученной суспендированием соли HCl соединения А в воде,in fig. 9A is a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of Compound A, Form I, FIG. 9B is a DSC thermogram of Compound A, Form II, FIG. 9C is a DSC thermogram of Compound A, Form III, FIG. 9D is a DSC thermogram of Compound A, Form IV, FIG. 9E is a DSC thermogram of Compound A, Form V, FIG. 10 is an XRPD pattern of Compound A, Form I obtained by suspending the HCl salt of Compound A in water, FIG. 11 is a DSC thermogram of Compound A, Form I, obtained by suspending the HCl salt of Compound A in water,

- 1 041321 на фиг. 12 представлен спектр термогравиметрического анализа (ТГА) соединения А, формы I, полученной суспендированием соли HCl соединения А в воде, на фиг. 13 представлен спектр динамической сорбции паров (ДСП) соединения А, формы I, полученной суспендированием соли HCl соединения А в воде, демонстрирующий два цикла адсорбции/десорбции, на фиг. 14 представлено сравнение дифрактограммы XRPD репрезентативной пробы соединения А, формы I, до ДСП (нижняя диаграмма) и дифрактограммы XRPD репрезентативной пробы материала, выделенного после ДСП (верхняя диаграмма);- 1 041321 in FIG. 12 is a thermogravimetric analysis (TGA) spectrum of Compound A, Form I prepared by suspending the HCl salt of Compound A in water, FIG. 13 is a Dynamic Vapor Sorption (VVAS) spectrum of Compound A, Form I obtained by suspending the HCl salt of Compound A in water, showing two adsorption/desorption cycles, FIG. 14 shows a comparison of the XRPD pattern of a representative sample of Compound A, Form I, prior to EAF (lower panel) and the XRPD pattern of a representative sample of material isolated after EAF (upper panel);

Также показывающее диаграмму, соответствующую соединению А, форма I, на фиг. 15 представлена дифрактограмма XPRD соли HCl соединения А, на фиг. 16 представлена термограмма ДСК соли HCl соединения А, на фиг. 17 представлен спектр ТГА соли HCl соединения А, на фиг. 18 представлен спектр ДСП соли HCl соединения А, демонстрирующий два цикла адсорбции/десорбции.Also showing a diagram corresponding to Compound A Form I in FIG. 15 is an XPRD diffraction pattern of the HCl salt of Compound A, FIG. 16 is a DSC thermogram of the HCl salt of Compound A, FIG. 17 shows the TGA spectrum of the HCl salt of Compound A, FIG. 18 is a DSP spectrum of the HCl salt of Compound A showing two adsorption/desorption cycles.

Подробное описание иллюстративных вариантов осуществленияDetailed Description of Illustrative Embodiments

Раскрытие сущности изобретения можно оценить в более полной мере, обращаясь к нижеследующему описанию, включающему следующие определения терминов и заключительные примеры. Следует понимать, что определенные элементы описанных композиций и способов, представленные для ясности в контексте отдельных аспектов, могут быть также приведены в комбинации в одном аспекте. В противоположность этому определенные элементы описанных композиций и способов, представленные для краткости в контексте одного аспекта, могут быть также приведены по отдельности или в любой подкомбинации.The disclosure of the invention can be appreciated more fully by referring to the following description, including the following definitions of terms and final examples. It should be understood that certain elements of the described compositions and methods, presented for clarity in the context of separate aspects, may also be given in combination in one aspect. In contrast, certain elements of the described compositions and methods, presented for brevity in the context of one aspect, may also be given individually or in any subcombination.

Термины форма и полиморфная форма являются взаимозаменяемыми и относятся к твердофазным кристаллическим формам соединения А. Формы I, II, IIA, IIB, III, IV, V и VI каждая представляют собой различные кристаллические формы полиморфных форм.The terms form and polymorph form are interchangeable and refer to the solid phase crystalline forms of Compound A. Forms I, II, IIA, IIB, III, IV, V, and VI each represent different crystalline forms of the polymorphs.

Термин субъект включает в себя людей. В настоящем документе термины человек, пациент и субъект использованы взаимозаменяемо.The term subject includes people. In this document, the terms human, patient, and subject are used interchangeably.

Лечение какого-либо заболевания или расстройства относится в одном варианте осуществления к облегчению заболевания или расстройства (т.е. прекращению или уменьшению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечение относится к облегчению по меньшей мере одного физического параметра, который может не быть распознан субъектом. В еще одном варианте осуществления лечение относится к модулированию заболевания или расстройства либо физически (например, стабилизации распознаваемого симптома), либо физиологически (например, стабилизации физического параметра), либо обоими способами. В еще одном варианте осуществления лечение относится к отсрочке начала заболевания или расстройства.Treatment of any disease or disorder refers, in one embodiment, to alleviating the disease or disorder (ie stopping or reducing the development of the disease or at least one of its clinical symptoms). In another embodiment, the treatment refers to the alleviation of at least one physical parameter that may not be recognized by the subject. In yet another embodiment, treatment refers to modulating a disease or disorder, either physically (eg, stabilizing a recognizable symptom) or physiologically (eg, stabilizing a physical parameter) or both. In yet another embodiment, treatment refers to delaying the onset of a disease or disorder.

Некоторые количественные выражения, приведенные в настоящем документе, не уточняются при помощи термина около. Понятно, что независимо от того, используется ли термин около явным образом или нет, предполагается, что каждое приведенное в настоящем документе численное значение относится к фактическому данному значению и предполагается, что оно относится к приближению к такому данному значению, которое может в разумной мере оценить специалист обычной квалификации в данной области, включая приближения, связанные с условиями проведения эксперимента и/или измерения для такого данного значения.Some quantitative expressions given in this document are not qualified using the term about. It is understood that whether or not the term about is used explicitly, each numerical value given herein is intended to refer to an actual given value and is intended to refer to an approximation to such a given value that can reasonably be estimated. one of ordinary skill in the art, including approximations associated with the conditions of experimentation and/or measurement for such a given value.

Фармацевтически приемлемый означает одобренный или подлежащий одобрению законодательным учреждением федерального правительства или правительства штата или соответствующего учреждения в странах помимо США или приведенный в Фармакопее США или других общепризнанных фармакопеях с целью использования для животных и, в частности, для человека.Pharmaceutically acceptable means approved or subject to approval by a legislative agency of the federal or state government or an appropriate agency in countries other than the United States, or listed in the USP or other generally accepted pharmacopoeias for use in animals, and in particular in humans.

Фармацевтически приемлемая несущая среда относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или носителю, с помощью которого вводят соединение по описанию. Фармацевтически приемлемый эксципиент означает вещество, которое является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически приемлемым для введения субъекту, такое как инертное вещество, добавленное в фармакологическую композицию или иным образом использованное в качестве несущей среды, носителя или разбавителя для облегчения введения агента и совместимое с ним. Примеры эксципиентов включают в себя карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.A pharmaceutically acceptable carrier medium refers to a diluent, adjuvant, excipient or carrier with which a compound is administered as described. A pharmaceutically acceptable excipient means a substance that is non-toxic, biologically tolerable, and otherwise biologically acceptable for administration to a subject, such as an inert substance added to a pharmacological composition or otherwise used as a carrier, carrier, or diluent to facilitate administration of the agent and compatible with it. . Examples of excipients include calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, and polyethylene glycols.

Кроме того, некоторые количественные выражения в настоящем документе указаны как диапазон от около количества X до около количества Y. Понятно, что, когда указан диапазон, он не ограничен указанными верхней и нижней границами, а включает в себя полный диапазон значений от около количества X до около количества Y либо любое значение или диапазон между ними.In addition, some quantitative expressions herein are specified as a range from about X to about Y. It is understood that when a range is indicated, it is not limited to the indicated upper and lower limits, but includes the entire range of values from about X to about X. around the Y amount, or any value or range in between.

В настоящем документе описаны новые кристаллические формы 4-циано-Л-[2-(4,4диметилциклогекс-1 -ен-1 -ил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил] - 1Н-имидазол-2-карбоксамида, имеющего приведенную ниже структуру и называемого в настоящем документе соединение А. В некоторых вариантах осуществления соединение А является свободным основанием.This document describes novel crystalline forms of 4-cyano-L-[2-(4,4dimethylcyclohex-1-en-1-yl)-6-(2,2,6,6-tetramethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl )pyridin-3-yl]-1H-imidazole-2-carboxamide having the following structure and referred to herein as Compound A. In some embodiments, Compound A is a free base.

- 2 041321- 2 041321

Соединение АCompound A

При разработке фармацевтических препаратов, в частности лекарственных средств, доставляемых перорально, часто преимущество отдают новым кристаллическим формам этих лекарственных средств, которые обладают улучшенными физическими свойствами, например повышенной растворимостью в воде и стабильностью. Кристаллические формы соединения А, описанные в настоящем документе, обладают улучшенными свойствами по сравнению с ранее описанными твердыми формами соединения А.In the development of pharmaceutical preparations, in particular drugs delivered orally, advantage is often given to new crystalline forms of these drugs, which have improved physical properties, such as increased water solubility and stability. The crystalline forms of Compound A described herein have improved properties over previously described solid forms of Compound A.

Соединение А (в виде свободного основания) и соединение А в качестве соответствующей хлористоводородной соли могут быть получены, например, как описано в патенте США № 8497376 и патенте США № 2014/0045789 и 2016/0015700, которые включены в настоящий документ путем ссылки, а также с использованием процедур, описанных в примере 1. В некоторых вариантах осуществления соединение А получают из его хлористоводородной соли. В других вариантах осуществления соединение А получают из его хлористоводородной соли, как описано в примере 1.Compound A (as the free base) and Compound A as the corresponding hydrochloride salt can be prepared, for example, as described in US Pat. No. 8,497,376 and US Pat. also using the procedures described in Example 1. In some embodiments, Compound A is prepared from its hydrochloride salt. In other embodiments, Compound A is prepared from its hydrochloride salt as described in Example 1.

Различные кристаллические формы соединения А описаны и охарактеризованы в настоящем документе. Кристаллические формы, описанные в настоящем документе, включают в себя формы I, II, IIA, IIB, III, IV, V и VI. В некоторых вариантах осуществления предложено кристаллическое соединение А, форма I. Соединение А, форма I, дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики на 6,1, 9,2, 9,4, 12,7, 15,1, 15,7 и 18,4° 2θ ±0,2° 2θ. Порошковая рентгеновская дифрактограмма может дополнительно содержать один или более пиков на 14,6, 16,4 или 19,0° 2θ±0,2° 2θ. Соединение А, форма I, также может характеризоваться термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей начальную температуру 187,5°С и/или пиковую температуру эндотермической реакции 204,6°С. Соединение А, форма I, может дополнительно характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу такой, как показано на фиг. 1 или 10, и/или термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу такой, как показано на фиг. 9А или 11. Соединение А, форма I, может дополнительно характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, имеющей четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или более пиков, выбранных из пиков, указанных в табл. 3A. Соединение А, форма I, может дополнительно характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики, указанные в табл. 3A, причем относительная интенсивность пиков составляет более около 2%, предпочтительно более около 5%, более предпочтительно более около 10%, более предпочтительно более около 15%.Various crystalline forms of Compound A are described and characterized herein. The crystalline forms described herein include Forms I, II, IIA, IIB, III, IV, V, and VI. In some embodiments, crystalline Compound A, Form I is provided. Compound A, Form I produces an X-ray powder diffraction pattern containing peaks at 6.1, 9.2, 9.4, 12.7, 15.1, 15.7, and 18.4° 2θ ±0.2° 2θ. The powder x-ray diffraction pattern may further comprise one or more peaks at 14.6, 16.4, or 19.0° 2θ±0.2° 2θ. Compound A, Form I can also be characterized by a differential scanning calorimetry thermogram having an initial temperature of 187.5°C and/or a peak endothermic reaction temperature of 204.6°C. Compound A Form I may further be characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in FIG. 1 or 10 and/or a differential scanning calorimetry thermogram essentially as shown in FIG. 9A or 11. Compound A, form I, may further be characterized by a powder x-ray diffraction pattern having four, five, six, seven, eight, nine or more peaks selected from the peaks listed in table. 3A. Compound A, form I, may further be characterized by a powder x-ray diffraction pattern containing the peaks shown in table. 3A, wherein the relative intensity of the peaks is greater than about 2%, preferably greater than about 5%, more preferably greater than about 10%, more preferably greater than about 15%.

В других вариантах осуществления предложено соединение А, форма II. Соединение А, форма II, дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики на 6,3, 7,3, 11,5, 17,0 и 18,3° 2θ тета ±0,2° 2θ. Порошковая рентгеновская дифрактограмма для соединения А, формы II, может дополнительно содержать один или более пиков на 14,0, 14,6, 18,8 или 23,0° два тета ±0,2° 2θ. Соединение А, форма II, дополнительно может характеризоваться термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей начальную температуру около 177,0°С и/или пиковую температуру эндотермической реакции около 199,1°С. Соединение А, форма II, также может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу такой, как показано на фиг. 2, и/или термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу такой, как показано на фиг. 9В. Соединение А, форма II, может дополнительно характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, имеющей четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или более пиков, выбранных из пиков, указанных в табл. 3B. Соединение А, форма II, может дополнительно характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики, указанные в табл. 3A, причем относительная интенсивность пиков составляет более около 2%, предпочтительно более около 5%, более предпочтительно более около 10%.In other embodiments, Compound A, Form II is provided. Compound A, form II, gives an x-ray powder diffraction pattern containing peaks at 6.3, 7.3, 11.5, 17.0 and 18.3° 2θ theta±0.2° 2θ. The X-ray powder diffraction pattern for Compound A, Form II, may further contain one or more peaks at 14.0, 14.6, 18.8, or 23.0° two theta±0.2° 2θ. Compound A Form II may further be characterized by a differential scanning calorimetry thermogram having an initial temperature of about 177.0°C and/or a peak endothermic reaction temperature of about 199.1°C. Compound A Form II may also have an X-ray powder diffraction pattern essentially as shown in FIG. 2 and/or a differential scanning calorimetry thermogram essentially as shown in FIG. 9B. Compound A, Form II, may further be characterized by an X-ray powder diffraction pattern having four, five, six, seven, eight, nine or more peaks selected from the peaks shown in Table 1. 3b. Compound A, form II, may further be characterized by a powder x-ray diffraction pattern containing the peaks shown in table. 3A, wherein the relative intensity of the peaks is greater than about 2%, preferably greater than about 5%, more preferably greater than about 10%.

В дополнительных вариантах осуществления предложено соединение А, форма IIA. Соединение А, форма IIA, дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики на 6,4, 14,1, 14,6, 17,1, 18,3, 18,9, 19,3 и 23,0° два тета ±0,2° 2θ. Порошковая рентгеновская дифрактограмма может дополнительно содержать один или более пиков на 5,9, 7,3, 7,4, 11,5, 12,6, 18,3, 18,9, 20,2, 25,3 или 29,3° 2θ ±0,2° 2θ. Соединение А, форма IIA, также может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу такой, как показано на фиг. 3. Соединение А, форма IIA, может дополнительно характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, имеющей четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или более пиков, выбранных из пиков, указанных в табл. 3C. Соединение А, форма IIA, может дополнительно характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики, указанные в табл. 3A, причем относительная интенсивность пиков составляет более около 2%,In additional embodiments, Compound A, Form IIA is provided. Compound A, form IIA, gives an x-ray powder diffraction pattern containing peaks at 6.4, 14.1, 14.6, 17.1, 18.3, 18.9, 19.3 and 23.0° two theta ±0 ,2° 2θ. The powder x-ray diffraction pattern may further contain one or more peaks at 5.9, 7.3, 7.4, 11.5, 12.6, 18.3, 18.9, 20.2, 25.3, or 29.3 ° 2θ ±0.2° 2θ. Compound A Form IIA may also have an X-ray powder diffraction pattern essentially as shown in FIG. 3. Compound A, form IIA, may further be characterized by a powder x-ray diffraction pattern having four, five, six, seven, eight, nine or more peaks selected from the peaks listed in table. 3C. Compound A, form IIA, may further be characterized by a powder x-ray diffraction pattern containing the peaks listed in table. 3A, with the relative intensity of the peaks being greater than about 2%,

- 3 041321 предпочтительно более около 5%, более предпочтительно более около 10%.- 3 041321 preferably more than about 5%, more preferably more than about 10%.

В других вариантах осуществления предложено соединение А, форма IIB. Соединение А, форма IIB, дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики на 6,3 и 18,9° 2θ тета ±0,2° 2θ. Порошковая рентгеновская дифрактограмма может дополнительно содержать один или более пиков на 12,6, 14,0 или 25,2° 2θ ±0,2° 2θ. Соединение А, форма IIB, также может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу такой, как показано на фиг. 4. Соединение А, форма IIB, может дополнительно характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, имеющей четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или более пиков, выбранных из пиков, указанных в табл. 3D. Соединение А, форма IIB, может дополнительно характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики, указанные в табл. 3A, причем относительная интенсивность пиков составляет более около 2%, предпочтительно более около 5%, более предпочтительно более около 10%.In other embodiments, Compound A, Form IIB is provided. Compound A, form IIB, gives an x-ray powder diffraction pattern containing peaks at 6.3 and 18.9° 2θ theta±0.2° 2θ. The powder x-ray diffraction pattern may further comprise one or more peaks at 12.6, 14.0, or 25.2° 2θ±0.2° 2θ. Compound A Form IIB can also have an X-ray powder diffraction pattern essentially as shown in FIG. 4. Compound A, form IIB, may further be characterized by a powder x-ray diffraction pattern having four, five, six, seven, eight, nine or more peaks selected from the peaks listed in table. 3D. Compound A, form IIB, may further be characterized by a powder x-ray diffraction pattern containing the peaks shown in table. 3A, wherein the relative intensity of the peaks is greater than about 2%, preferably greater than about 5%, more preferably greater than about 10%.

В других дополнительных вариантах осуществления предложено соединение А, форма III. Соединение А, форма III, дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики на 4,6, 6,3, 6,8, 9,1, 17,1 и 28,5° 2θ ±0,2° 2θ. Порошковая рентгеновская дифрактограмма может дополнительно содержать один или более пиков на 7,4, 11,7, 12,6, 18,1 или 23,0° 2θ ±0,2° 2θ. Соединение А, форма III, также может характеризоваться термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей начальную температуру около 155,4°С и/или пиковую температуру эндотермической реакции около 182,9°С. Соединение А, форма III, дополнительно может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу такой, как показана на фиг. 5, и/или термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу такой, как показано на фиг. 9С. Соединение А, форма III, может дополнительно характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, имеющей четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или более пиков, выбранных из пиков, указанных в табл. 3E. Соединение А, форма III, может дополнительно характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики, указанные в табл. 3A, причем относительная интенсивность пиков составляет более около 5%, предпочтительно более около 10%, более предпочтительно более около 15%.In other additional embodiments, Compound A, Form III is provided. Compound A Form III gives an X-ray powder diffraction pattern containing peaks at 4.6, 6.3, 6.8, 9.1, 17.1 and 28.5° 2θ±0.2° 2θ. The powder x-ray diffraction pattern may further comprise one or more peaks at 7.4, 11.7, 12.6, 18.1, or 23.0° 2θ±0.2° 2θ. Compound A Form III can also be characterized by a differential scanning calorimetry thermogram having an initial temperature of about 155.4°C and/or a peak endothermic reaction temperature of about 182.9°C. Compound A Form III may further have an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in FIG. 5 and/or a differential scanning calorimetry thermogram essentially as shown in FIG. 9C. Compound A, form III, may further be characterized by a powder x-ray diffraction pattern having four, five, six, seven, eight, nine or more peaks selected from the peaks listed in table. 3E. Compound A, form III, may further be characterized by a powder x-ray diffraction pattern containing the peaks shown in table. 3A, wherein the relative intensity of the peaks is greater than about 5%, preferably greater than about 10%, more preferably greater than about 15%.

В других вариантах осуществления предложено соединение А, форма IV. Соединение А, форма IV, дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики на 6,3, 6,6, 6,9, 7,3, 11,7, 17,1 и 18,3° 2θ ±0,2° 2θ. Порошковая рентгеновская дифрактограмма может дополнительно содержать один или более пиков на 3,5, 14,6, 18,9, 20,2 или 23,0° 2θ ±0,2° 2θ. Соединение А, форма IV, может дополнительно характеризоваться термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей начальную температуру около 195,4°С и/или пиковую температуру эндотермической реакции около 207,5°С. Соединение А, форма IV, также может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу такой, как показано на фиг. 6, и/или термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу такой, как показано на фиг. 9D. Соединение А, форма IV, может дополнительно характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, имеющей четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или более пиков, выбранных из пиков, указанных в табл. 3F. Соединение А, форма IV, может дополнительно характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики, указанные в табл. 3A, причем относительная интенсивность пиков составляет более около 2%, предпочтительно более около 5%, более предпочтительно более около 10%.In other embodiments, Compound A, Form IV is provided. Compound A, form IV, gives an x-ray powder diffraction pattern containing peaks at 6.3, 6.6, 6.9, 7.3, 11.7, 17.1 and 18.3° 2θ±0.2° 2θ. The powder x-ray diffraction pattern may further comprise one or more peaks at 3.5, 14.6, 18.9, 20.2, or 23.0° 2θ±0.2° 2θ. Compound A, Form IV can be further characterized by a differential scanning calorimetry thermogram having an initial temperature of about 195.4°C and/or a peak endothermic reaction temperature of about 207.5°C. Compound A Form IV may also have an X-ray powder diffraction pattern essentially as shown in FIG. 6 and/or a differential scanning calorimetry thermogram essentially as shown in FIG. 9D. Compound A, form IV, may further be characterized by a powder x-ray diffraction pattern having four, five, six, seven, eight, nine or more peaks selected from the peaks listed in table. 3F. Compound A, form IV, may further be characterized by a powder x-ray diffraction pattern containing the peaks shown in table. 3A, wherein the relative intensity of the peaks is greater than about 2%, preferably greater than about 5%, more preferably greater than about 10%.

В дополнительных вариантах осуществления предложено соединение А, форма V. Соединение А, форма V, дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики на 6,3, 7,4, 11,5, 11,7, 17,0, 18,3 и 23,0° 2θ ±0,2° 2θ. Порошковая рентгеновская дифрактограмма может дополнительно содержать один или более пиков на 5,3, 12,6, 13,3, 14,0, 14,7, 18,3, 19,2, 20,2, или 22,1° 2θ ±0,2° 2θ. Соединение А, форма V, дополнительно может характеризоваться термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей начальную температуру около 174,6°С и/или пиковую температуру эндотермической реакции около 188,6°С. Соединение А, форма V, также может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу такой, как показано на фиг. 7, и/или термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу такой, как показано на фиг. 9Е. Соединение А, форма V, может дополнительно характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, имеющей четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или более пиков, выбранных из пиков, указанных в табл. 3G. Соединение А, форма V, может дополнительно характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики, указанные в табл. 3A, причем относительная интенсивность пиков составляет более около 2%, предпочтительно более около 5%, более предпочтительно более около 10%.In further embodiments, Compound A, Form V is provided. Compound A, Form V produces an X-ray powder diffraction pattern containing peaks at 6.3, 7.4, 11.5, 11.7, 17.0, 18.3, and 23 .0° 2θ ±0.2° 2θ. The powder x-ray diffraction pattern may further comprise one or more peaks at 5.3, 12.6, 13.3, 14.0, 14.7, 18.3, 19.2, 20.2, or 22.1° 2θ ± 0.2° 2θ. Compound A, Form V can further be characterized by a differential scanning calorimetry thermogram having an initial temperature of about 174.6°C and/or a peak endothermic reaction temperature of about 188.6°C. Compound A Form V can also have an X-ray powder diffraction pattern essentially as shown in FIG. 7 and/or a differential scanning calorimetry thermogram essentially as shown in FIG. 9E. Compound A, Form V, may further be characterized by an X-ray powder diffraction pattern having four, five, six, seven, eight, nine or more peaks selected from the peaks shown in Table 1. 3g. Compound A, form V, may further be characterized by a powder x-ray diffraction pattern containing the peaks shown in table. 3A, wherein the relative intensity of the peaks is greater than about 2%, preferably greater than about 5%, more preferably greater than about 10%.

В других вариантах осуществления предложено соединение А, форма VI. Соединение А, форма VI, дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики на 5,7, 10,8, 11,4 и 17,1° 2θ ±0,2° 2θ. Порошковая рентгеновская дифрактограмма может дополнительно содержать один или более пиков на 7,3, 13,2, 14,0, 15,7, 18,0 или 19,2° 2θ ±0,2° 2θ. Соединение А, форма VI, также может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу такой, как показано на фиг. 8.In other embodiments, Compound A, Form VI is provided. Compound A, form VI, gives an x-ray powder diffraction pattern containing peaks at 5.7, 10.8, 11.4 and 17.1° 2θ±0.2° 2θ. The powder x-ray diffraction pattern may further comprise one or more peaks at 7.3, 13.2, 14.0, 15.7, 18.0, or 19.2° 2θ±0.2° 2θ. Compound A Form VI can also have an X-ray powder diffraction pattern essentially as shown in FIG. 8.

Соединение А, форма VI, может дополнительно характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, имеющей четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или более пиков, выбранных из пиков, указанных в табл. 3H. Соединение А, форма VI, может дополнительно характеризоваться порошко- 4 041321 вой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики, указанные в табл. 3A, причем относительная интенсивность пиков составляет более около 2%, предпочтительно более около 5%, более предпочтительно более около 10%.Compound A, Form VI, may further be characterized by an X-ray powder diffraction pattern having four, five, six, seven, eight, nine or more peaks selected from the peaks shown in Table 1. 3H. Compound A, form VI, can be further characterized by an X-ray powder diffraction pattern containing the peaks shown in Table 1. 3A, wherein the relative intensity of the peaks is greater than about 2%, preferably greater than about 5%, more preferably greater than about 10%.

В способах лечения согласно описанию эффективное количество фармацевтического агента согласно описанию вводят субъекту, страдающему от или имеющему такое диагностированное заболевание, расстройство или состояние. Эффективное количество означает некоторое количество или дозировку, которые достаточны для достижения по существу желательного терапевтического эффекта для пациента, нуждающегося в таком лечении при указанном заболевании, расстройстве или состоянии. Эффективные количества или дозы соединений настоящего описания могут быть подтверждены обычными способами, такими как моделирование, исследования с повышением дозы или клинические испытания, и с учетом обычных факторов, например, таких как режим или путь введения или доставки лекарственного средства, фармакокинетика соединения, степень тяжести и течение заболевания, расстройства или состояния, предшествующее или текущее лечение субъекта, состояние здоровья и ответная реакция организма субъекта на лекарственное средство и оценка лечащего врача. Пример дозы находится в диапазоне от около 0,001 до около 200 мг соединения на кг массы тела субъекта в сутки, предпочтительно от около 0,05 до 100 мг/кг/сутки или от около 1 до 35 мг/кг/сутки в единичной или разделенной дозах (например, два раза/сут., три раза/сут., четыре раза/сут.). Для человека с массой тела 70 кг иллюстративный диапазон допустимой дозы составляет от около 0,05 до около 7 г/сут. или от около 0,2 до около 2,5 г/сут.In the methods of treatment as described, an effective amount of a pharmaceutical agent as described is administered to a subject suffering from or having such a diagnosed disease, disorder or condition. An effective amount means an amount or dosage that is sufficient to achieve a substantially desired therapeutic effect for a patient in need of such treatment for a specified disease, disorder or condition. Effective amounts or doses of compounds of the present disclosure may be confirmed by conventional means, such as modeling, dose escalation studies, or clinical trials, and taking into account conventional factors such as the regimen or route of drug administration or delivery, compound pharmacokinetics, severity, and the course of the disease, disorder, or condition; the subject's previous or current treatment; the subject's medical condition and response to the drug; and the judgment of the attending physician. An exemplary dosage is in the range of about 0.001 to about 200 mg of the compound per kg of the subject's body weight per day, preferably about 0.05 to 100 mg/kg/day, or about 1 to 35 mg/kg/day in single or divided doses. (e.g. twice/day, three times/day, four times/day). For a 70 kg human, an exemplary acceptable dosage range is from about 0.05 to about 7 g/day. or from about 0.2 to about 2.5 g/day.

Кроме того, соединения могут быть использованы в комбинации с дополнительными активными ингредиентами для лечения вышеупомянутых состояний. Дополнительные активные ингредиенты могут быть введены отдельно для совместного приема с соединением по описанию или могут быть включены в фармацевтическую композицию согласно описанию. Комбинация может быть использована для повышения эффективности (например, путем включения в комбинацию соединения, повышающего действенность или эффективность соединения), уменьшения одного или более побочных эффектов или снижения требуемой дозы соединения.In addition, the compounds may be used in combination with additional active ingredients for the treatment of the aforementioned conditions. Additional active ingredients may be administered separately for co-administration with a compound as described, or may be included in a pharmaceutical composition as described. The combination can be used to improve efficacy (eg, by including in the combination a compound that increases the potency or efficacy of the compound), reduce one or more side effects, or reduce the required dose of the compound.

Соединения можно применять сами по себе или в комбинации с одним или более дополнительными активными ингредиентами для приготовления фармацевтических композиций по описанию. Фармацевтическая композиция по описанию содержит:The compounds can be used alone or in combination with one or more additional active ingredients to prepare pharmaceutical compositions as described. The pharmaceutical composition according to the description contains:

(a) эффективное количество по меньшей мере одного соединения в соответствии с описанием и (b) фармацевтически приемлемый эксципиент.(a) an effective amount of at least one compound as described; and (b) a pharmaceutically acceptable excipient.

Формы доставки фармацевтических композиций, содержащих одну или более единиц дозирования соединений, могут быть получены с использованием приемлемых фармацевтических эксципиентов и методик приготовления, известных в настоящее время или доступных специалистам в данной области в будущем. Композиции можно вводить с применением способов, обладающих признаками изобретения, приемлемым путем доставки, например перорально, парентерально, ректально, местно, через глаза или путем ингаляции. Способ доставки включает в себя немедленное высвобождение, регулируемое по времени высвобождение и замедленное высвобождение.Delivery forms of pharmaceutical compositions containing one or more dosage units of the compounds can be prepared using acceptable pharmaceutical excipients and preparation techniques currently known or available to those skilled in the art in the future. The compositions can be administered using methods having the features of the invention, suitable delivery route, for example orally, parenterally, rectally, topically, through the eyes or by inhalation. The delivery method includes immediate release, timed release, and sustained release.

Препарат может быть представлен в форме таблеток, капсуловидных таблеток, желатиновых капсул, капсул, леденцов, саше, драже, порошков, гранул, пастилок, порошков для восстановления, жидких препаратов или суппозиториев. В некоторых вариантах осуществления композиции приготовляют для внутривенной инфузии, местного применения или перорального введения.The preparation may be presented in the form of tablets, caplets, gelatin capsules, capsules, lozenges, sachets, dragees, powders, granules, lozenges, reconstitution powders, liquid preparations or suppositories. In some embodiments, the compositions are formulated for intravenous infusion, topical application, or oral administration.

Для перорального введения соединения по описанию могут быть обеспечены в форме таблеток или капсул или в виде раствора, эликсира, эмульсии или суспензии. Суммарная суточная доза в размере от около 5 мг до 5 г в сутки, предпочтительно от около 10 до около 1000 мг сутки, более предпочтительно от около 50 до около 500 мг в сутки может быть обеспечена дозированием один раз, два раза, три или четыре раза в сутки.For oral administration, the compounds described herein may be provided in the form of tablets or capsules, or as a solution, elixir, emulsion or suspension. A total daily dose of from about 5 mg to 5 g per day, preferably from about 10 to about 1000 mg per day, more preferably from about 50 to about 500 mg per day can be provided by dosing once, twice, three or four times per day.

Таблетки для перорального применения могут включать в себя одно или более соединений согласно описанию в смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как инертные разбавители, разрыхляющие агенты, связывающие агенты, смазывающие агенты, подсластители, ароматизирующие агенты, красящие агенты, суспендирующие агенты, красители и консервирующие агенты. Приемлемые инертные наполнители включают в себя карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и т.п. Жидкие эксципиенты для перорального введения могут включать в себя этанол, глицерин, воду и т.п. Приемлемыми разрыхляющими агентами являются крахмал, поливинилпирролидон, крахмалгликолят натрия, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота. Связывающие агенты могут включать в себя крахмал и желатин. Смазывающий агент, при его наличии, может представлять собой стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. При необходимости таблетки могут быть покрыты таким материалом, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, для отсрочки всасывания в желудочно-кишечном тракте, или они могут иметь кишечнорастворимое покрытие.Tablets for oral administration may include one or more of the compounds as described in admixture with pharmaceutically acceptable excipients such as inert diluents, disintegrating agents, binding agents, lubricating agents, sweetening agents, flavoring agents, coloring agents, suspending agents, coloring agents and preservative agents. . Acceptable excipients include sodium and calcium carbonate, sodium and calcium phosphate, lactose, starch, sugar, glucose, methylcellulose, magnesium stearate, mannitol, sorbitol, and the like. Liquid excipients for oral administration may include ethanol, glycerol, water, and the like. Suitable disintegrating agents are starch, polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose and alginic acid. Binding agents may include starch and gelatin. The lubricant, if present, may be magnesium stearate, stearic acid or talc. If desired, the tablets may be coated with a material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate to delay absorption in the gastrointestinal tract, or they may be enteric coated.

Капсулы для перорального введения могут включать в себя твердые и мягкие желатиновые капсулы. Для получения твердых желатиновых капсул соединения по описанию могут быть смешаны с твердым, полутвердым или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы могут быть получены путемCapsules for oral administration may include hard and soft gelatin capsules. To prepare hard gelatin capsules, the compounds described herein may be mixed with a solid, semi-solid, or liquid diluent. Soft gelatin capsules can be obtained by

- 5 041321 смешивания соединения по описанию с водой, маслом, таким как арахисовое или оливковое масло, жидким парафином, смесью моноглицеридов и диглицеридов короткоцепочечных жирных кислот, полиэтиленгликолем 400 или пропиленгликолем.- 5 041321 mixing a compound as described with water, an oil such as peanut or olive oil, liquid paraffin, a mixture of monoglycerides and diglycerides of short chain fatty acids, polyethylene glycol 400 or propylene glycol.

Жидкости для перорального введения могут быть представлены в форме суспензий, растворов, эмульсий или сиропов, или они могут быть лиофилизованы или представлены в сухом виде для восстановления водой или другой приемлемой несущей средой перед применением. Такие жидкие композиции могут необязательно содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как суспендирующие агенты (например, сорбит, метилцеллюлозу, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель алюминия стеарата и т.п.); неводные несущие среды, например масло (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или воду; консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту); смачивающие агенты, такие как лецитин; и при необходимости ароматизирующие или красящие агенты.Liquids for oral administration may be presented in the form of suspensions, solutions, emulsions or syrups, or they may be lyophilized or presented dry for reconstitution with water or other suitable vehicle before use. Such liquid compositions may optionally contain pharmaceutically acceptable excipients such as suspending agents (eg, sorbitol, methylcellulose, sodium alginate, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel, etc.); non-aqueous carrier vehicles such as oil (eg almond oil or fractionated coconut oil), propylene glycol, ethyl alcohol or water; preservatives (eg methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid); wetting agents such as lecithin; and optionally flavoring or coloring agents.

Соединения также можно вводить не пероральными путями. Например, композиции могут быть приготовлены для ректального введения в виде суппозитория. Для парентерального применения, включая внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное или подкожное, соединения настоящего изобретения могут быть обеспечены в виде стерильных водных растворов или суспензий, буферизованных до соответствующего pH и изотоничности, или в виде подходящего для парентерального применения масла. Приемлемые водные несущие среды включают в себя раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Такие формы будут представлены в форме стандартной однократной дозы, такой как ампулы, автоматические инжекторы или одноразовые устройства для инъекций, в формах многократных доз, таких как флаконы, из которых может быть отобрана соответствующая доза, или в твердой форме, или в форме первичного концентрата, который может быть использован для приготовления составов для инъекций. Иллюстративные дозы для инфузии могут находиться в диапазоне от около 1 до 1000 мкг/кг/мин соединения, перемешанного с фармацевтическим носителем за время от нескольких минут до нескольких суток. Другие пути введения включают в себя, без ограничений, интрацеребральный, интравентрикулярный, интрацеребровентрикулярный, интратекальный, интрацистернальный, интраспинальный и/или периспинальный пути.The compounds can also be administered by non-oral routes. For example, the compositions may be formulated for rectal administration as a suppository. For parenteral use, including intravenous, intramuscular, intraperitoneal, or subcutaneous, the compounds of the present invention may be provided as sterile aqueous solutions or suspensions buffered to an appropriate pH and isotonicity, or as a suitable parenteral oil. Suitable aqueous vehicles include Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. Such forms will be presented in unit dose form such as ampoules, auto-injectors or disposable injection devices, in multiple dose forms such as vials from which the appropriate dose can be withdrawn, or in solid form or in the form of a primary concentrate, which can be used to prepare formulations for injection. Exemplary infusion doses may range from about 1 to 1000 μg/kg/min of the compound admixed with a pharmaceutical carrier over a period of several minutes to several days. Other routes of administration include, without limitation, intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intrathecal, intracisternal, intraspinal, and/or perispinal routes.

Для местного применения соединения могут быть смешаны с фармацевтическим носителем в концентрации от около 0,1 до около 10% лекарственного средства в несущей среде. В другом способе введения соединения по описанию могут быть использованы в виде пластыря с составом для трансдермальной доставки.For topical use, the compounds may be mixed with a pharmaceutical carrier at a concentration of from about 0.1% to about 10% of the drug in vehicle. In another route of administration, the compounds described herein may be used as a patch with a transdermal delivery formulation.

Соединения по описанию можно альтернативно вводить способами данного описания путем ингаляции через нос или рот, например составом в виде спрея, также содержащим приемлемый носитель, таким как аэрозоль или жидкий спрей.The compounds described herein may alternatively be administered by the methods of this description by inhalation through the nose or mouth, for example with a spray formulation also containing a suitable carrier such as an aerosol or liquid spray.

Соединение А, формы I, II, IIA, IIB, III, IV, V или VI отдельно или в комбинации друг с другом, соответственно используют для ингибирования рецептора колониестимулирующего фактора 1. В некоторых вариантах осуществления соединение А, формы I, II, IIA, IIB, III, IV, V или VI, используют в способах лечения заболевания, представляющего собой по меньшей мере одно из остеопороза, болезни Паджета, ревматоидного артрита и других форм воспалительного артрита, остеоартрита, неудачного протезирования, остеолитической саркомы, миеломы или метастазирования опухоли в кость. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой ревматоидный артрит или рак, такой как метастаз рака в кость. В других вариантах осуществления соединение А, формы I, II, IIA, IIB, III, IV, V или VI. используют для лечения заболевания, представляющего собой гломерулонефрит, воспалительное заболевание кишечника, саркоидоз, застойного обструктивное легочное заболевание, идиопатический легочный фиброз, астму, панкреатит, ВИЧ-инфекцию, псориаз, диабет, связанный с опухолью ангиогенез, возрастную макулярную дегенерацию, диабетическую ретинопатию, рестеноз, шизофрению или болезнь Альцгеймера. В дополнительных вариантах осуществления соединение А, формы I, II, IIA, IIB, III, IV, V или VI, используют для лечения боли, включая боль в костях, вызванную метастазированием опухоли или остеоартритом, или висцеральную, воспалительную или нейрогенную боль. В других вариантах осуществления соединение А, формы I, II, IIA, IIB, III, IV, V или VI, используют для лечения заболевания, представляющего собой рак яичника, рак матки, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак легкого, рак толстой кишки, рак желудка или волосатоклеточный лейкоз. В других дополнительных вариантах осуществления соединение А, формы I, II, IIA, IIB, III, IV, V или VI, используют для лечения или профилактики метастазирования рака яичника, рака матки, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, рака толстой кишки, рака желудка или волосатоклеточного лейкоза. В других вариантах осуществления соединение А, формы I, II, IIB, IIB, III, IV, V или VI используют для лечения аутоиммунного заболевания, представляющего собой по меньшей мере одно из системной красной волчанки, ревматоидного артрита и других форм воспалительного артрита, псориаза, синдрома Шегрена, рассеянного склероза или увеита.Compound A, Forms I, II, IIA, IIB, III, IV, V, or VI alone or in combination with each other, respectively, is used to inhibit colony stimulating factor 1 receptor. In some embodiments, Compound A, Forms I, II, IIA, IIB, III, IV, V, or VI are used in methods of treating a disease that is at least one of osteoporosis, Paget's disease, rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis, osteoarthritis, failed prosthetics, osteolytic sarcoma, myeloma, or tumor metastasis to bone . In some embodiments, the disease is rheumatoid arthritis or cancer, such as cancer metastasis to bone. In other embodiments, Compound A, Forms I, II, IIA, IIB, III, IV, V, or VI. used to treat a disease that is glomerulonephritis, inflammatory bowel disease, sarcoidosis, congestive obstructive pulmonary disease, idiopathic pulmonary fibrosis, asthma, pancreatitis, HIV infection, psoriasis, diabetes, tumor-associated angiogenesis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, restenosis, schizophrenia or Alzheimer's disease. In further embodiments, Compound A, Forms I, II, IIA, IIB, III, IV, V, or VI is used to treat pain, including bone pain caused by tumor metastasis or osteoarthritis, or visceral, inflammatory, or neurogenic pain. In other embodiments, Compound A, Forms I, II, IIA, IIB, III, IV, V, or VI is used to treat a disease that is ovarian cancer, uterine cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, colon cancer. colon, stomach cancer, or hairy cell leukemia. In other additional embodiments, Compound A, Forms I, II, IIA, IIB, III, IV, V, or VI is used to treat or prevent metastasis of ovarian cancer, uterine cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, colon cancer. colon, stomach cancer, or hairy cell leukemia. In other embodiments, Compound A, Forms I, II, IIB, IIB, III, IV, V, or VI is used to treat an autoimmune disease that is at least one of systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis, psoriasis, Sjögren's syndrome, multiple sclerosis or uveitis.

Представленные ниже примеры помогают понять настоящее изобретение и никоим образом не подразумевают и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение, представленное в приведенной ниже формуле изобретения.The following examples help to understand the present invention and in no way imply and should not be construed as limiting the invention as set forth in the following claims.

- 6 041321- 6 041321

ПримерыExamples

Порошковую рентгеновскую дифракцию (XRPD) выполняли с использованием рентгеновского дифрактометра (Philips Model X'Pert PRO PW3040), оснащенного детектором X'Celerator и откалиброванным многослойным параболическим рентгеновским зеркалом. Пробу сканировали от 3 до 40° с шагом 0,0165° 2θ и временем на шаг 48,260 с. Параметры напряжения и тока на рентгеновской трубке составляли соответственно 45 кВ и 40 мА. Пробу насаживали на держатель с нулевым фоном и сканировали при комнатных значениях температуры и относительной влажности.X-ray powder diffraction (XRPD) was performed using an X-ray diffractometer (Philips Model X'Pert PRO PW3040) equipped with an X'Celerator detector and a calibrated X-ray multilayer parabolic mirror. The sample was scanned from 3° to 40° with a step of 0.0165° 2θ and a time per step of 48.260 s. The voltage and current parameters on the X-ray tube were 45 kV and 40 mA, respectively. The sample was mounted on a holder with zero background and scanned at room temperature and relative humidity.

Специалисту в данной области будет понятно, что дифрактограммы и положения пиков, как правило, по существу не зависят от используемого дифрактометра и того, использовался ли какой-либо конкретный способ калибровки. Как правило, положения пиков могут отличаться на величину около ±0,2° 2θ или менее. Интенсивности (и относительные интенсивности) каждого конкретного дифракционного пика могут также изменяться в зависимости от различных факторов, включая, без ограничений, размер частиц, ориентацию, чистоту пробы и т.д. Однако специалист в данной области сможет установить различия между формами I, II, IIA, IIB, III, IV, V и VI соединения А.One skilled in the art will appreciate that the diffraction patterns and peak positions are generally substantially independent of the diffractometer used and whether any particular calibration method was used. Typically, peak positions may differ by about ±0.2° 2θ or less. The intensities (and relative intensities) of any particular diffraction peak may also vary depending on various factors, including, without limitation, particle size, orientation, sample purity, and the like. However, one skilled in the art will be able to distinguish between Forms I, II, IIA, IIB, III, IV, V, and VI of Compound A.

Термические анализы проводили с использованием прибора для ДСК производства ТА, модель Q1000. Пробу обрабатывали в открытой алюминиевой чаше. В качестве эталона использовали пустую алюминиевую чашу. Пробу сканировали от 25 до 300°С с запрограммированной скоростью нагрева 10°С/мин. Общую потерю массы пробы получали с использованием прибора для ТГА производства ТА, модель Q5000. Пробу помещали в тарированную алюминиевую чашу, автоматически взвешивали и ставили в печь для ТГА. Пробу сканировали от 25 до 300°С со скоростью нагрева 10°С/мин с продувкой пробы азотом 25 мл/мин и балансировочной азотной продувкой 10 мл/мин.Thermal analyzes were performed using a TA DSC instrument, model Q1000. The sample was processed in an open aluminum bowl. An empty aluminum bowl was used as a reference. The sample was scanned from 25 to 300°C with a programmed heating rate of 10°C/min. The total weight loss of the sample was obtained using a TGA instrument manufactured by TA, model Q5000. The sample was placed in a tared aluminum bowl, automatically weighed, and placed in a TGA oven. The sample was scanned from 25 to 300° C. at a heating rate of 10° C./min with a 25 ml/min nitrogen purge of the sample and a trim nitrogen purge of 10 ml/min.

Анализ поглощения влаги выполняли с использованием системы Hiden Isochema, модель IGAsorp. Пробу обрабатывали в сетчатом тигле из нержавеющей стали. Пробу первоначально высушивали при 60°С в течение 30 мин и впоследствии оценивали профиль влажности, отслеживая адсорбцию/десорбцию пара в диапазоне относительной влажности от 0 до 90% при 25°С. Профиль влажности состоял из 2 циклов адсорбции/десорбции пара.Moisture absorption analysis was performed using the Hiden Isochema system, model IGAsorp. The sample was processed in a stainless steel mesh crucible. The sample was initially dried at 60°C for 30 min and subsequently the moisture profile was assessed by monitoring vapor adsorption/desorption over a relative humidity range of 0 to 90% at 25°C. The moisture profile consisted of 2 vapor adsorption/desorption cycles.

Пример 1. Синтез формы I соединения АExample 1 Synthesis of form I of compound A

Хлористоводородную соль соединения А получали, как описано в патенте США № 8497376. К хлористоводородной соли соединения А (около 10 г) добавляли воду (150 мл). Образовавшийся раствор перемешивали с помощью мешалки. Через несколько дней раствор фильтровали под вакуумом с использованием стеклянного фильтра Бюхнера до удаления большей части воды. Далее на поверхность осадка подавали поток газа N2 в течение около 1 ч для достижения полного удаления растворителя. Стеклянный фильтр взвешивали до и после фильтрации и фиксировали чистую массу.The hydrochloride salt of Compound A was prepared as described in US Pat. No. 8,497,376. Water (150 ml) was added to the hydrochloride salt of Compound A (about 10 g). The resulting solution was stirred with a stirrer. After a few days, the solution was filtered under vacuum using a Buchner glass filter until most of the water was removed. Next, a stream of N 2 gas was applied to the surface of the precipitate for about 1 h to achieve complete removal of the solvent. The glass filter was weighed before and after filtration and the net weight was recorded.

Часть осадка анализировали с использованием XRD, и результаты подтвердили превращение соли в свободное основание, форму I соединения А. Стеклянный фильтр помещали в вакуумную печь при 60°С на ночь для достижения полного высыхания, пока не была получена постоянная масса. Выделенное твердое вещество (форма I соединения А в виде свободного основания) характеризовали с использованием XRPD, ДСК, ТГА и ДСП.A portion of the precipitate was analyzed using XRD and the results confirmed the conversion of the salt to the free base, form I of Compound A. The glass filter was placed in a vacuum oven at 60° C. overnight to achieve complete drying until constant weight was obtained. The isolated solid (form I of Compound A as the free base) was characterized using XRPD, DSC, TGA and DSP.

Выделенное твердое вещество (соединение А в виде свободного основания) представляло собой белое кристаллическое твердое вещество, гигроскопическое и нерастворимое в воде, как было определено методами Фармакопеи США. Выделенное твердое вещество продемонстрировало спектр XRPD, соответствующий соединению А, форме I, имеющий резкие и интенсивные отражения, указывающие на кристаллическую форму (как показано на фиг. 10). XRD для формы I соединения А отличалась от XRD пробы соли HCl соединения А (например, фиг. 15). Спектр ДСК выделенного твердого вещества (соединение А, форма I) демонстрировал широкий эндотермический пик вплоть до 110°С из-за потери воды с поверхности, за которой следовало плавление с начальной и пиковой температурами 187,5 и 204,6°С соответственно и теплотой плавления 56,2 Дж/г (как показано на фиг. 11). Этот спектр также отличался от спектра ДСК соли HCl соединения А, как показано на фиг. 16. Термогравиметрический анализ выделенного твердого вещества (соединение А, форма I) продемонстрировал двухэтапную потерю массы 0,9% в диапазоне от комнатной температуры (КТ, около 20°С) до 182°С (эквивалентно 0,23 моль воды) из-за потери воды с поверхности, и 0,5% в диапазоне между 182 и 219°С из-за плавления/разложения (как показано на фиг. 12). Этот спектр также отличался от спектра ТГА соли HCl соединения А (например, фиг. 17).The isolated solid (compound A as free base) was a white crystalline solid, hygroscopic and insoluble in water, as determined by USP methods. The isolated solid exhibited an XRPD spectrum corresponding to Compound A, Form I, having sharp and intense reflections indicative of crystalline form (as shown in FIG. 10). The XRD for form I of Compound A was different from the XRD of the HCl salt sample of Compound A (eg, FIG. 15). The DSC spectrum of the isolated solid (Compound A, Form I) showed a broad endothermic peak up to 110°C due to loss of water from the surface, followed by melting with initial and peak temperatures of 187.5 and 204.6°C, respectively, and heat melting point 56.2 J/g (as shown in Fig. 11). This spectrum also differed from the DSC spectrum of the HCl salt of Compound A, as shown in FIG. 16. Thermogravimetric analysis of the isolated solid (Compound A, Form I) showed a two-stage weight loss of 0.9% from room temperature (RT, about 20°C) to 182°C (equivalent to 0.23 mol water) due to loss of water from the surface, and 0.5% between 182 and 219°C due to melting/decomposition (as shown in Fig. 12). This spectrum also differed from the TGA spectrum of the HCl salt of Compound A (eg Fig. 17).

ДСП выделенного твердого вещества (соединение А, форма I) показала гигроскопичность с адсорбцией влаги 41,8% при относительной влажности (ОВ) вплоть до 90%. Изолированное твердое вещество (соединение А, форма I) также демонстрировало небольшой гистерезис и сохраняло 1,8% влаги (эквивалентно 0,47 моль воды, полугидратная форма) в конце второго цикла сорбции/десорбции влаги (как показано на фиг. 13). Сравнение XRPD анализа выделенного твердого вещества (до ДСП) и твердого остатка после ДСП показало, по существу, сходную дифрактограмму всего с одним дополнительным пиком на 6,7 29 (фиг. 14), и это показывает, что кристаллическая форма при циклических испытаниях на влагостойкость не изменялась. Спектр ДСП отличался от спектра ДСП соли HCl соединения А, как показаноThe DSP of the isolated solid (Compound A, Form I) showed hygroscopicity with a moisture adsorption of 41.8% at relative humidity (RH) up to 90%. The isolated solid (Compound A, Form I) also showed little hysteresis and retained 1.8% moisture (equivalent to 0.47 mol water, hemihydrate form) at the end of the second moisture sorption/desorption cycle (as shown in FIG. 13). Comparison of the XRPD analysis of the isolated solid (before EAF) and the solid residue after EAF showed a substantially similar diffraction pattern with only one additional peak at 6.729 (FIG. 14), and this indicates that the crystalline form in moisture cycling tests didn't change. The DSP spectrum differed from the DSP spectrum of the HCl salt of compound A, as shown

- 7 041321 на фиг. 18.- 7 041321 in FIG. 18.

Пример 2. Синтез форм II, ПА, ПВ, III, IV, V и VI соединения АExample 2 Synthesis of Forms II, PA, PV, III, IV, V and VI of Compound A

Автоматизированный отбор находящихся в твердом состоянии форм соединения А проводили с использованием бинарной системы растворителей. Отсеивающие эксперименты включали набор из 13 растворителей (вода, метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил, изопропиловый спирт, этилацетат, толуол, тетрагидрофуран (ТГФ), дихлорметан, 2-бутанон (МЭК), 1-бутанол и гептан) в условиях медленного выпаривания для кристаллизации. В частности, получали насыщенные растворы соединения А (полученного, как описано в примере 1 выше) в 13 разных растворителях, добавляя твердый порошок соединения А, формы I (50 мг, получен, как описано в примере 1 выше) и выбранный растворитель во флаконы объемом 20 мл. Полученные растворы перемешивали и нагревали до 40°С. Все препараты растворились быстро, за исключением растворения в воде, толуоле и гептане. В табл. 1 приведено краткое описание видимой растворимости соединения А, формы I, в указанных растворителях.Automated selection of solid state forms of Compound A was performed using a binary solvent system. Screening experiments included a set of 13 solvents (water, methanol, ethanol, acetone, acetonitrile, isopropyl alcohol, ethyl acetate, toluene, tetrahydrofuran (THF), dichloromethane, 2-butanone (MEK), 1-butanol, and heptane) under slow evaporation conditions to crystallization. Specifically, saturated solutions of Compound A (prepared as described in Example 1 above) in 13 different solvents were prepared by adding solid powder of Compound A, Form I (50 mg, prepared as described in Example 1 above) and the selected solvent in vials of 20 ml. The resulting solutions were stirred and heated to 40°C. All drugs dissolved quickly, except for dissolution in water, toluene and heptane. In table. 1 is a summary of the apparent solubility of Compound A, Form I in the indicated solvents.

Таблица 1Table 1

Системы растворителей Solvent systems Объем растворителя (мл) Volume solvent (ml) Растворимость (мг/мл) Solubility (mg/ml) Видимая растворимость Apparent solubility Вода Water 10 10 Н/П N/A Суспензия Suspension Метанол methanol 10 10 > 5 > 5 Растворение Dissolution Этанол ethanol 10 10 > 5 > 5 Растворение Dissolution Ацетон Acetone 10 10 > 5 > 5 Растворение Dissolution Ацетонитрил Acetonitrile 10 10 > 5 > 5 Растворение Dissolution IPA IPA 10 10 > 5 > 5 Растворение Dissolution Этилацетат ethyl acetate 10 10 > 5 > 5 Растворение Dissolution Толуол Toluene 10 10 Н/П N/A Суспензия Suspension ТГФ THF 10 10 > 5 > 5 Растворение Dissolution Дихлорметан dichloromethane 10 10 > 5 > 5 Растворение Dissolution Метилэтилкетон (МЭК) Methyl ethyl ketone (IEC) 10 10 > 5 > 5 Растворение Dissolution Гептан Heptane 10 10 Н/П N/A Суспензия Suspension 1-бутанол 1-butanol 10 10 > 5 > 5 Растворение Dissolution

Впоследствии растворы фильтровали через фильтровальный картридж 0,2 мкм из ПТФЭ и дозировали в 91 лунку 96-луночного планшета со стеклянными флаконами объемом 1 мл, суммарным объемом 900 мкл (50:50), используя систему Gilson Liquid Handling System, и давали отстояться в закрытом виде в течение ночи в комнатных условиях. На следующий день крышку сняли и раствору давали выпариться в течение ночи. После выпаривания все твердые остатки характеризовали с использованием рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и термогравиметрического анализа (ТГА).Subsequently, the solutions were filtered through a 0.2 µm PTFE filter cartridge and dispensed into 91 wells of a 96-well plate with 1 ml glass vials, for a total volume of 900 µl (50:50) using the Gilson Liquid Handling System and allowed to settle in a closed sight during the night at room conditions. The next day, the lid was removed and the solution was allowed to evaporate overnight. After evaporation, all solid residues were characterized using X-ray powder diffraction (XRPD), differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetric analysis (TGA).

В табл. 2 приведено краткое описание содержимого каждой из 91 лунки (5 лунок были пустыми) и кристаллической формы соединения А для каждого выделенного остатка.In table. 2 provides a summary of the contents of each of the 91 wells (5 wells were blank) and the crystalline form of Compound A for each isolated residue.

________________________________________ Таблица 2________________________________________ Table 2

# # Растворитель 1 Solvent 1 Растворитель 2 Solvent 2 Кристаллическая форма выделенного остатка The crystalline form of the isolated residue 1 1 Вода Water Вода Water Н/П N/A 2 2 Вода Water Метанол methanol I I 3 3 Вода Water Этанол ethanol I I 4 4 Вода Water Ацетон Acetone I I 5 5 Вода Water Ацетонитрил Acetonitrile I I 6 6 Вода Water IPA IPA I I 7 7 Вода Water Этилацетат ethyl acetate IV IV 8 8 Вода Water Толуол Toluene IIB IIB 9 9 Вода Water ТГФ THF II II 10 10 Вода Water Дихлорметан dichloromethane I I 11 eleven Вода Water МЭК IEC II II 12 12 Вода Water 1-бутанол 1-butanol I I 13 13 Вода Water Гептан Heptane н/п n/a 14 14 Метанол methanol Метанол methanol III III 15 15 Метанол methanol Этанол ethanol II II 16 16 Метанол methanol Ацетон Acetone II II 17 17 Метанол methanol Ацетонитрил Acetonitrile III III 18 18 Метанол methanol IPA IPA III III 19 19 Метанол methanol Этилацетат ethyl acetate IV IV 20 20 Метанол methanol Толуол Toluene НА ON 21 21 Метанол methanol ТГФ THF IV IV

-8041321-8041321

22 22 Метанол methanol Дихлорметан dichloromethane I I 23 23 Метанол methanol МЭК IEC II II 24 24 Метанол methanol 1-бутанол 1-butanol I I 25 25 Метанол methanol Гептан Heptane III III 26 26 Этанол ethanol Этанол ethanol чк chk 27 27 Этанол ethanol Ацетон Acetone II II 28 28 Этанол ethanol Ацетонитрил Acetonitrile III III 29 29 Этанол ethanol IPA IPA I I 30 thirty Этанол ethanol Этилацетат ethyl acetate III III 31 31 Этанол ethanol Толуол Toluene III III 32 32 Этанол ethanol ТГФ THF III III 33 33 Этанол ethanol Дихлорметан dichloromethane I I 34 34 Этанол ethanol МЭК IEC II II 35 35 Этанол ethanol 1-бутанол 1-butanol I I 36 36 Этанол ethanol Гептан Heptane НА ON 37 37 Ацетон Acetone Ацетон Acetone НА ON 38 38 Ацетон Acetone Ацетонитрил Acetonitrile НА ON 39 39 Ацетон Acetone IPA IPA II II 40 40 Ацетон Acetone Этилацетат ethyl acetate II II 41 41 Ацетон Acetone Толуол Toluene НА ON 42 42 Ацетон Acetone ТГФ THF НА ON 43 43 Ацетон Acetone Дихлорметан dichloromethane II II 44 44 Ацетон Acetone МЭК IEC II II 45 45 Ацетон Acetone 1-бутанол 1-butanol НА ON 46 46 Ацетон Acetone Гептан Heptane НА ON 47 47 Ацетонитрил Acetonitrile Ацетонитрил Acetonitrile II II 48 48 Ацетонитрил Acetonitrile IPA IPA НА ON 49 49 Ацетонитрил Acetonitrile Этилацетат ethyl acetate II II 50 50 Ацетонитрил Acetonitrile Толуол Toluene НВ HB 51 51 Ацетонитрил Acetonitrile ТГФ THF НА ON 52 52 Ацетонитрил Acetonitrile Дихлорметан dichloromethane НВ HB 53 53 Ацетонитрил Acetonitrile МЭК IEC II II 54 54 Ацетонитрил Acetonitrile 1-бутанол 1-butanol I I 55 55 Ацетонитрил Acetonitrile Гептан Heptane II II 56 56 IPA IPA IPA IPA V V 57 57 IPA IPA Этилацетат ethyl acetate II II 58 58 IPA IPA Толуол Toluene II II 59 59 IPA IPA ТГФ THF II II 60 60 IPA IPA Дихлорметан dichloromethane V V 61 61 IPA IPA МЭК IEC II II 62 62 IPA IPA 1-бутанол 1-butanol I I 63 63 IPA IPA Гептан Heptane IV IV 64 64 Этилацетат ethyl acetate Этилацетат ethyl acetate II II 65 65 Этилацетат ethyl acetate Толуол Toluene II II 66 66 Этилацетат ethyl acetate ТГФ THF II II 67 67 Этилацетат ethyl acetate Дихлорметан dichloromethane IV IV 68 68 Этилацетат ethyl acetate МЭК IEC II II 69 69 Этилацетат ethyl acetate 1-бутанол 1-butanol I I 70 70 Этилацетат ethyl acetate Гептан Heptane НВ HB 71 71 Толуол Toluene Толуол Toluene НВ HB 72 72 Толуол Toluene ТГФ THF НВ HB 73 73 Толуол Toluene Дихлорметан dichloromethane НВ HB 74 74 Толуол Toluene МЭК IEC II II 75 75 Толуол Toluene 1-бутанол 1-butanol II II 76 76 Толуол Toluene Гептан Heptane II II 77 77 ТГФ THF ТГФ THF II II 78 78 ТГФ THF Дихлорметан dichloromethane II II 79 79 ТГФ THF МЭК IEC II II 80 80 ТГФ THF 1-бутанол 1-butanol I I 81 81 ТГФ THF Гептан Heptane НВ HB 82 82 Дихлорметан dichloromethane Дихлорметан dichloromethane II II 83 83 Дихлорметан dichloromethane МЭК IEC II II 84 84 Дихлорметан dichloromethane 1-бутанол 1-butanol I I 85 85 Дихлорметан dichloromethane Гептан Heptane НВ HB 86 86 МЭК IEC МЭК IEC VI VI 87 87 МЭК IEC 1-бутанол 1-butanol I I 88 88 МЭК IEC Гептан Heptane НА ON 89 89 1-бутанол 1-butanol 1-бутанол 1-butanol н/п n/a 90 90 1-бутанол 1-butanol Гептан Heptane н/п n/a 91 91 Гептан Heptane Гептан Heptane н/п n/a

Н/П=не применимоN/A=not applicable

ЧК=частично кристаллическийCC=partially crystalline

В табл. 3A представлен перечень пиков для XRPD соединения А, формы I (см. также фиг. 1).In table. 3A is a listing of the XRPD peaks for Compound A, Form I (see also FIG. 1).

- 9 041321- 9 041321

Таблица 3ATable 3A

Позиция [°2θ] Position [°2θ] Относительная интенсивность [%] Relative intensity [%] 6, 1 6, 1 100, 0 100.0 9, 2 9, 2 53, 6 53, 6 9, 4 9, 4 16, 5 16.5 10,2 10.2 2,0 2.0 12,7 12.7 18,4 18.4 14, 6 14.6 7,8 7.8 15, 1 15, 1 28,0 28.0 15, 7 15, 7 10,4 10.4 16, 2 16, 2 4, 1 4, 1 16, 4 16, 4 8,5 8.5 17, 6 17, 6 4,8 4.8 17,8 17.8 4,9 4.9 18,4 18.4 13,4 13.4 19, 0 19.0 5, 4 5, 4 19, 9 19, 9 2,1 2.1 20,3 20.3 2, 6 2, 6

21,2 21.2 2,4 2.4 22,0 22.0 3,4 3.4 24,5 24.5 5, 1 5, 1 25, 0 25.0 2,1 2.1 25, 4 25, 4 3,2 3.2 26, 3 26, 3 3,0 3.0 27,2 27.2 2,1 2.1

В табл. 3B представлен перечень пиков для XRPD соединения А, формы II (см. также фиг. 2).In table. 3B is a listing of the XRPD peaks for Compound A, Form II (see also FIG. 2).

_____________________ Т аблица 3 B_____________________ Table 3 B

Позиция [°2θ] Position [°2θ] Относительная интенсивность [%] Relative intensity [%] 6, 3 6, 3 100, 0 100.0 7,3 7.3 5, 9 5, 9 11,5 11.5 6, 0 6.0 12, 6 12.6 3, 0 thirty 14,0 14.0 2,5 2.5 14, 6 14.6 2,3 2.3 17,0 17.0 12,4 12.4 18,3 18.3 5, 6 5, 6 18,8 18.8 3, 9 3, 9 22,1 22.1 2,2 2.2 23, 0 23.0 4,7 4.7 28,5 28.5 2,7 2.7

В табл. 3C представлен перечень пиков для XRPD соединения А, формы IIA (см. также фиг. 3).In table. 3C is a listing of the XRPD peaks for Compound A, Form IIA (see also FIG. 3).

- 10 041321- 10 041321

Таблица 3CTable 3C

Относительная Relative Позиция [°2θ] Position [°2θ] интенсивность [%] intensity [%] 5, 7 5, 7 5, 0 50 5, 9 5, 9 9, 8 9, 8 6, 4 6, 4 100, 0 100.0 7,3 7.3 7, б 7b 7,4 7.4 6, 7 6, 7 11,5 11.5 7,2 7.2 12, 6 12.6 3, 0 thirty 14, 1 14.1 10,2 10.2 14, 6 14.6 7,7 7.7 17, 1 17, 1 31,6 31.6 18,3 18.3 10, 9 10, 9 18, 9 18, 9 14, 6 14.6 19, 3 19, 3 7, 6 7, 6 20,2 20.2 3,3 3.3 22,1 22.1 3, 0 thirty 23, 0 23.0 19, 8 19, 8 25, 3 25, 3 3, 5 3, 5 29, 3 29, 3 4,2 4.2

В табл. 3D представлен перечень пиков для XRPD соединения А, формы IIB (см. также фиг. 4).In table. 3D is a listing of the XRPD peaks for Compound A, Form IIB (see also FIG. 4).

Таблица 3DTable 3D

В табл. 3E представлен перечень пиков для XRPD соединения А, формы III (см. также фиг. 5).In table. 3E is a listing of the XRPD peaks for Compound A, Form III (see also FIG. 5).

Таблица 3ETable 3E

В табл. 3F представлен перечень пиков для XRPD соединения А, формы IV (см. также фиг. 6).In table. 3F is a listing of the XRPD peaks for Compound A, Form IV (see also FIG. 6).

- 11 041321- 11 041321

Таблица 3FTable 3F

В табл. 3G представлен перечень пиков для XRPD соединения А, формы V (см. также фиг. 7).In table. 3G is a listing of the XRPD peaks for Compound A, Form V (see also FIG. 7).

_________________ Таблица 3G_________________ Table 3G

Позиция [°20] Position [°20] Относительная интенсивность [%] Relative intensity [%] 5, 3 5, 3 5, 0 50 6, 3 6, 3 100, 0 100.0 7,4 7.4 13, 5 13.5 11,5 11.5 8,0 8.0 11,7 11.7 8,7 8.7 12, 6 12.6 3,5 3.5 13, 3 13, 3 3, 0 thirty 14, 0 14.0 3,3 3.3 14,7 14.7 4, 6 4, 6 17, 0 17.0 17, 6 17, 6 18,3 18.3 9, 7 9, 7 18, 9 18, 9 4,2 4.2 19,2 19.2 2,7 2.7 20,2 20.2 5, 5 5, 5 22, 1 22, 1 3,2 3.2 23, 0 23.0 7,3 7.3

В табл. 3H представлен перечень пиков для XRPD соединения А, формы VI (см. также фиг. 8).In table. 3H is a listing of the XRPD peaks for Compound A, Form VI (see also FIG. 8).

- 12 041321- 12 041321

Позиция [°2θ] Position [°2θ] Относительная интенсивность [%] Relative intensity [%] 5, 7 5, 7 100, 0 100.0 б, 3 b, 3 1,9 1.9 б, 7 b, 7 3, 5 3, 5 7,3 7.3 7,7 7.7 8,8 8.8 4,1 4.1 10, 8 10, 8 11, 8 11, 8 11,4 11.4 17,4 17.4 13,2 13.2 8,1 8.1 14,0 14.0 б, б b, b 15, 4 15, 4 3,0 3.0 15, 7 15, 7 5,2 5.2 16, 1 16, 1 2,4 2.4 17,1 17.1 13, 5 13.5 17,5 17.5 2,1 2.1 18,0 18.0 4,9 4.9 18,4 18.4 2,2 2.2 19, 2 19, 2 8,8 8.8 20, 8 20, 8 2,4 2.4 24,7 24.7 2,3 2.3 25, 5 25.5 1,9 1.9

Таблица 3HTable 3H

Пример 3. Исследования суспензииExample 3 Suspension Studies

Небольшие количества насыщенных растворов соединения А, формы I (полученные, как описано в примере 1 выше) в органических растворителях, указанных в примере 2, кроме воды, толуола и гептана, получали, как описано ниже. Соединение А, форму I (5-10 мг) помещали во флаконы для ВЭЖХ объемом 2 мл и добавляли выбранный растворитель (50 мкл). Полученные суспензии перемешивали при 300 об/мин вплоть до 1 дня. В сроки 1 ч и 1 день пробу каждой суспензии помещали в держатель пробы для XRPD и выпаривали растворитель в комнатных условиях для выделения твердого остатка, который впоследствии анализировали методом рентгеновской порошковой дифракции. В табл. 4 приведены условия получения суспензий и выделенные кристаллические формы, определенные XRPD.Small amounts of saturated solutions of Compound A, Form I (prepared as described in Example 1 above) in the organic solvents of Example 2 other than water, toluene and heptane were prepared as described below. Compound A, Form I (5-10 mg) was placed in 2 ml HPLC vials and the selected solvent (50 μl) was added. The resulting suspensions were stirred at 300 rpm up to 1 day. At 1 hour and 1 day, a sample of each suspension was placed in an XRPD sample holder and the solvent was evaporated at room conditions to isolate a solid residue, which was subsequently analyzed by X-ray powder diffraction. In table. 4 shows suspension conditions and isolated crystal forms as determined by XRPD.

Таблица 4Table 4

Системы суспензии Suspension systems Насыщенный концентрат (мг/мл) Saturated Concentrate (mg/ml) Форма по XRPD Через 1 ч и 1 день XRPD Form After 1 hour and 1 day Метанол methanol 80 80 I I Этанол ethanol 110 110 I I Ацетон Acetone 130 130 I I Ацетонитрил Acetonitrile 80 80 I I ΙΡΑ (изопропилацетат) ΙΡΑ (isopropyl acetate) 95 95 I I Этилацетат ethyl acetate 120 120 I I ТГФ (тетрагидрофуран) THF (tetrahydrofuran) 420 420 II II ДХМ (дихлорметан) DXM (dichloromethane) 210 210 III III 1-бутанол 1-butanol 90 90 I I

Данные результаты показывают, что анализ твердых веществ, выделенных из всех суспензий с растворителями, кроме ТГФ и ДХМ, методом порошковой рентгенограммы демонстрирует XRPD дифрактограмму, соответствующую форме I. Результаты показывают, что кристаллическая форма не изменилась после 1 ч суспендирования во всех растворителях, кроме ТГФ и ДХМ, как указано XRPD. XRPD анализ твердых остатков суспензии в ТГФ показал диаграмму, сходную с формой II, и эта диаграмма не изменилась спустя 1 день. XRPD анализ твердых остатков суспензии в дихлорметане показал диаграмму, которая не была сходна ни с одной из форм свободных оснований и не изменилась спустя 1 день.These results show that analysis of the solids isolated from all suspensions with solvents other than THF and DCM by powder X-ray diffraction shows an XRPD pattern corresponding to Form I. The results show that the crystal form did not change after 1 hour of suspension in all solvents except THF and DXM as indicated by XRPD. XRPD analysis of the THF suspension solids showed a pattern similar to Form II, and this pattern did not change after 1 day. XRPD analysis of the solid residues of the suspension in dichloromethane showed a pattern that was not similar to any of the forms of the free bases and did not change after 1 day.

Пример 4.Example 4

Сравнительные исследования суспензии соединения А, форм II, IIA, IIB, III, IV, V и VI, проводили при КТ (комнатная температура, около 20°С) и при 50°С в воде. Суспензию отслеживали при комнатной температуре в течение длительного периода времени, используя XRPD (суспензию отбирали в выбранные моменты времени, пробу помещали на держатель пробы для XRPD, давали растворителю испариться в комнатных условиях для выделения остатка и проводили XRPD для этого остатка) и наблюдалиComparative suspension studies of Compound A, Forms II, IIA, IIB, III, IV, V and VI, were performed at RT (room temperature, about 20°C) and at 50°C in water. The suspension was monitored at room temperature over an extended period of time using XRPD (suspension was withdrawn at selected time points, sample was placed on the XRPD sample holder, the solvent was allowed to evaporate at room conditions to isolate the residue, and XRPD was performed on this residue) and observed

--

Claims (12)

полное превращение в форму I, которое произошло через 3 дня. Через 2 дня небольшую часть суспензии перенесли в условия 50°С и анализировали, используя порошковую рентгеновскую дифракцию после суспендирования при 50°С в течение 2 ч (пробу суспензии помещали на держатель пробы для XRPD, давали растворителю испариться в комнатных условиях для выделения остатка и проводили XRPD для этого остатка). В течение 2 ч нагревания произошло полное превращение в форму I.complete conversion to form I, which occurred after 3 days. After 2 days, a small portion of the suspension was transferred to 50°C conditions and analyzed using X-ray powder diffraction after being suspended at 50°C for 2 h (a sample of the suspension was placed on the XRPD sample holder, the solvent was allowed to evaporate at room conditions to isolate the residue and carried out XRPD for this balance). Within 2 h of heating, complete transformation into form I occurred. На основании приведенных результатов предполагается, что форма I является наиболее термодинамически стабильным полиморфом, как указано данными сравнительного суспендирования.Based on these results, Form I is believed to be the most thermodynamically stable polymorph as indicated by comparative suspension data. Описания каждого патента, патентной заявки и публикации, цитируемой или описанной в этом документе, полностью включены в настоящий документ путем ссылки.The descriptions of each patent, patent application, and publication cited or described in this document are incorporated herein by reference in their entirety. Специалистам в данной области будет очевидно, что предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения допускают множество изменений и модификаций и что такие изменения и модификации могут быть сделаны без отклонения от сущности изобретения. Таким образом, предполагается, что прилагаемые пункты формулы изобретения включают все такие эквивалентные вариации, которые соответствуют истинной сущности и объему настоящего изобретения.Those skilled in the art will appreciate that the preferred embodiments of the present invention are susceptible to many changes and modifications, and that such changes and modifications may be made without departing from the spirit of the invention. Thus, the appended claims are intended to include all such equivalent variations as fall within the true spirit and scope of the present invention. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Кристаллическая форма 4-циано-Х-(2-(4,4-диметилциклогекс-1 -ен-1 -ил)-6-(2,2,6,6- тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-1 Н-имидазол-2-карбоксамида (соединение А)1. Crystalline form of 4-cyano-X-(2-(4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl)-6-(2,2,6,6-tetramethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyridin-3-yl)-1 H-imidazole-2-carboxamide (compound A) Соединение А, где кристаллическая форма представляет собой соединение А, форму I, которое характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при следующих значениях 2Θ ±0,2° 2θ: 6,1, 9,2, 9,4, 12,7, 15,1, 15,7 и 18,4°.Compound A, wherein the crystalline form is Compound A, Form I, which is characterized by an X-ray powder diffraction pattern containing peaks at the following 2Θ±0.2° 2θ values: 6.1, 9.2, 9.4, 12.7, 15 .1, 15.7 and 18.4°. 2. Кристаллическая форма по п.1, представляющая собой соединение А, форму I, причем порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит один или более пиков при следующих значениях 2θ±0,2° 2θ: 14,6, 16,4 или 19,0.2. The crystalline form according to claim 1, which is Compound A, Form I, wherein the powder X-ray diffraction pattern further contains one or more peaks at the following 2θ±0.2° 2θ values: 14.6, 16.4, or 19.0. 3. Кристаллическая форма по любому одному из пп.1 или 2, представляющая собой соединение А, форму I, дополнительно характеризующуюся термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей пиковую температуру эндотермической реакции около 204,6°С.3. A crystalline form according to any one of claims 1 or 2, which is Compound A, Form I, further characterized by a differential scanning calorimetry thermogram having a peak endothermic reaction temperature of about 204.6°C. 4. Кристаллическая форма по любому одному из пп.1-3, представляющая собой соединение А, форму I, дополнительно характеризующуюся порошковой рентгеновской дифрактограммой, как показано на фиг. 1.4. A crystalline form according to any one of claims 1 to 3, which is Compound A, Form I, further characterized by an X-ray powder diffraction pattern as shown in FIG. 1. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по любому одному из предшествующих пунктов и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.5. A pharmaceutical composition comprising a crystalline form according to any one of the preceding claims and at least one pharmaceutically acceptable excipient. 6. Способ ингибирования рецептора колониестимулирующего фактора-1 у субъекта, включающий введение указанному субъекту кристаллической формы по любому одному из пп.1-4.6. A method for inhibiting colony stimulating factor-1 receptor in a subject, comprising administering to said subject a crystalline form according to any one of claims 1-4. 7. Способ лечения заболевания, представляющего собой по меньшей мере одно из остеопороза, болезни Паджета, ревматоидного артрита и других форм воспалительного артрита, остеоартрита, неудачного протезирования, остеолитической саркомы, миеломы или метастазирования опухоли в кость у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической формы по любому одному из пп.1-4.7. A method of treating a disease that is at least one of osteoporosis, Paget's disease, rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis, osteoarthritis, failed prosthetics, osteolytic sarcoma, myeloma, or tumor metastasis to bone in a subject, comprising administering to said subject a therapeutically effective amount crystalline form according to any one of claims 1 to 4. 8. Способ по п.7, в котором указанное заболевание представляет собой ревматоидный артрит или рак.8. The method of claim 7 wherein said disease is rheumatoid arthritis or cancer. 9. Способ по п.7 или 8, в котором указанное заболевание представляет собой метастазирование рака в кость.9. The method of claim 7 or 8, wherein said disease is cancer metastasis to bone. 10. Способ лечения заболевания, представляющего собой по меньшей мере одно из гломерулонефрита, воспалительного заболевания кишечника, саркоидоза, застойного обструктивного легочного заболевания, идиопатического легочного фиброза, астмы, панкреатита, ВИЧ-инфекции, псориаза, диабета, связанного с опухолью ангиогенеза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, рестеноза, шизофрении и болезни Альцгеймера у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической формы по любому одному из пп.1-4.10. A method of treating a disease that is at least one of glomerulonephritis, inflammatory bowel disease, sarcoidosis, congestive obstructive pulmonary disease, idiopathic pulmonary fibrosis, asthma, pancreatitis, HIV infection, psoriasis, diabetes associated with tumor angiogenesis, age-related macular degeneration , diabetic retinopathy, restenosis, schizophrenia, and Alzheimer's disease in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a crystalline form according to any one of claims 1-4. 11. Способ лечения боли, включающей боль в костях, вызванную метастазированием опухоли или остеоартритом, или висцеральную, воспалительную или нейрогенную боль у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической формы по любому одному из пп.1-4.11. A method of treating pain, including bone pain caused by tumor metastasis or osteoarthritis, or visceral, inflammatory, or neurogenic pain in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a crystalline form according to any one of claims 1-4. 12. Способ лечения заболевания, представляющего собой рак яичника, рак матки, рак молочной же-12. A method for treating a disease that is ovarian cancer, uterine cancer, breast cancer --
EA201990320 2016-07-18 2017-07-17 CRYSTALLINE FORMS 3-IL)-1H-IMIDAZOLE-2-CARBOXAMIDE EA041321B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/363,622 2016-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EA041321B1 true EA041321B1 (en) 2022-10-10

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114846006B (en) Heterocyclic compounds, their preparation and use
EP2744809B1 (en) 4-(8-methoxy-1-((1-methoxypropan-2-yl)-2-(tetrahydro-2h-pyran-4-yl)-1 h-imidazo[4,5-c]quinolin-7-yl)-3,5-dimethylisoxazole and its use as bromodomain inhibitor
WO2011009095A1 (en) Crystalline forms of n-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]-quin0lin-4-yl}oxy)phenyl]-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1, 1-dicarboxamide
KR102142797B1 (en) Crystalline forms of mesylate salts of pyridinylaminopyrimidine derivatives, methods for their preparation, and uses thereof
WO2016054959A1 (en) Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor
TW202241881A (en) Cocrystal of a cdk inhibitor
TW201706259A (en) Crystalline forms
TWI786303B (en) Crystal forms and applications of active compounds inhibiting CDK4/6
US20210053951A1 (en) Salt Forms Of 4-Cyano-N-(4,4-Dimethylcyclohex-1-EN-1-YL)-6-(2,2,6,6-Tetramethyltetrahydro-2H-Pyran-4-YL)Pyridin-3-YL)-1H-Imidazole-2-Carboximide
KR20170095239A (en) IMIDAZOPYRIDAZINE DERIVATIVES AS PI3Kβ INHIBITORS
CN113164467B (en) Novel salts of selective estrogen receptor degrading agents
JP7054528B2 (en) Crystal form of compound that suppresses protein kinase activity and its application
EP3484872B1 (en) Crystalline forms of 4-cyano-n-(2-(4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl)-6-(2,2,6,6-tetramethyltetrahydro-2h-pyran-4-yl)pyridin-3-yl)-1h-imidazole-2-carboxamide
EA041321B1 (en) CRYSTALLINE FORMS 3-IL)-1H-IMIDAZOLE-2-CARBOXAMIDE
EP3134092A1 (en) Pharmaceutical salts of an orexin receptor antagonist
JP2021533111A (en) Crystal form of LTA4H inhibitor
WO2020222190A1 (en) Crystalline form of 6-[4-[1 -(propan-2-yl)piperidin-4-yl]-1,4-diazepan-1 -yl]-n-(pyrdin-4-yl)pyridine-2-carboxamide
WO2020222189A1 (en) Crystalline form of 6-[4-[1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]-1,4-diazepan-1-yl]-n-(pyrdin-4-yl)pyridine-2-carboxamide