Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

EA044002B1 - 1,2,4-OXADIAZOLE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CD47 SIGNALING PATHWAYS - Google Patents

1,2,4-OXADIAZOLE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CD47 SIGNALING PATHWAYS Download PDF

Info

Publication number
EA044002B1
EA044002B1 EA202091267 EA044002B1 EA 044002 B1 EA044002 B1 EA 044002B1 EA 202091267 EA202091267 EA 202091267 EA 044002 B1 EA044002 B1 EA 044002B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cancer
compound
imidazolyl
indolyl
hydrogen
Prior art date
Application number
EA202091267
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Поттайил Говиндан Наир САСИКУМАР
Муралидхара Рамачандра
Ситхарамайя Сетти Сударсхан Наремаддепалли
Гундала Ченнакришнаредди
Original Assignee
Ориджен Онколоджи Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ориджен Онколоджи Лимитед filed Critical Ориджен Онколоджи Лимитед
Publication of EA044002B1 publication Critical patent/EA044002B1/en

Links

Description

Родственная заявкаRelated Application

Изобретение испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент Индии №The invention claims priority based on Indian Provisional Patent Application No.

201841001438, поданной 12 января 2018 года; содержание которой включено в изобретение во всей полноте посредством ссылки.201841001438, filed January 12, 2018; the contents of which are incorporated by reference in their entirety.

Область техникиField of technology

Изобретение относится к терапевтически эффективным 1,2,4-оксадиазольным соединениям формулы (I) в качестве ингибиторов сигнального пути CD47. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения или их фармацевтически приемлемые соли или амиды или сложные эфиры или стереоизомеры.The invention relates to therapeutically effective 1,2,4-oxadiazole compounds of formula (I) as inhibitors of the CD47 signaling pathway. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds or their pharmaceutically acceptable salts or amides or esters or stereoisomers.

Уровень техникиState of the art

Для антагонистических антител, направленных на CTLA-4, PD-1 и PD-L1, которые воздействуют на адаптивную иммунную систему, преимущественно на Т-клетки, была показана впечатляющая клиническая эффективность в отношении широкого спектра раковых заболеваний. Несмотря на эффективность этих ингибиторов контрольных точек Т-клеток для подгруппы пациентов, у большинства пациентов попрежнему не наблюдается приемлемый клинический ответ. Также известно, что белки контрольных точек на поверхности клеток врожденной иммунной системы регулируют иммунный ответ. Повышающая регуляция CD47, который входит в число белков контрольной точки врожденной иммунной системы, наблюдается при широком спектре злокачественных образований, при которых происходит отрицательная регуляция фагоцитоза, опосредованного макрофагами. Опосредованный CD47 фагоцитоз происходит, главным образом, через взаимодействия с SIRP1a, экспрессируемым на поверхности макрофагов. Было показано, что блокирование SIRP1a/CD47 значительно усиливает фагоцитоз опухолевых клеток и созревание дендритных клеток для улучшенного представления антигена, что приводит к существенному усилению противоопухолевого ответа в доклинических моделях рака (М.Р. Chao et al., Curr Opin Immunol. 2012 (2): 225-232).Antagonistic antibodies targeting CTLA-4, PD-1 and PD-L1, which target the adaptive immune system, predominantly T cells, have shown impressive clinical efficacy against a wide range of cancers. Despite the effectiveness of these T-cell checkpoint inhibitors in a subset of patients, the majority of patients still do not achieve an acceptable clinical response. Checkpoint proteins on the surface of cells of the innate immune system are also known to regulate the immune response. Upregulation of CD47, which is one of the innate immune checkpoint proteins, is observed in a wide range of malignancies in which macrophage-mediated phagocytosis is downregulated. CD47-mediated phagocytosis occurs primarily through interactions with SIRP1a expressed on the surface of macrophages. Blocking SIRP1a/CD47 has been shown to significantly enhance tumor cell phagocytosis and dendritic cell maturation for improved antigen presentation, leading to significantly enhanced antitumor responses in preclinical cancer models (M.R. Chao et al., Curr Opin Immunol. 2012 (2 ): 225-232).

CD47 в качестве мишени для уничтожения опухолевых клеток.CD47 as a target for killing tumor cells.

CD47, также называемый интегрин-ассоциированным белком (IAP), антигеном рака яичника ОА3, Rh-связанным антигеном и MER6, представляет собой трансмембранный белок, который у человека кодируется геном CD47. CD47 принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов и взаимодействует с мембранными интегринами, а также связывает лиганды тромбоспондин-1 (TSP-1) и сигнальнорегуляторный белок альфа (SIRPa). Больше всего известна ключевая роль CD47 для предотвращения фагоцитарного удаления здоровых клеток за счет связывания с экспрессируемым фагоцитами сигнальнорегуляторным белком альфа (SIRPa). SIRPa, ингибиторный белок, экспрессируемый на поверхности макрофагов, после активации подавляет фагоцитоз клеток, экспрессирующих CD47. Указанная ось CD47/SIRPa является важным гомеостатическим механизмом, который предупреждает удаление здоровых нормальных клеток, экспрессирующих CD47. И наоборот, понижающая регуляция CD47 в поврежденных, старых и находящихся в избытке клетках обеспечивает их своевременное удаление.CD47, also called integrin-associated protein (IAP), ovarian cancer antigen OA3, Rh-related antigen, and MER6, is a transmembrane protein encoded by the CD47 gene in humans. CD47 belongs to the immunoglobulin superfamily and interacts with membrane integrins and also binds the ligands thrombospondin-1 (TSP-1) and signal regulatory protein alpha (SIRPa). Best known is the key role of CD47 in preventing phagocytic removal of healthy cells through binding to phagocyte-expressed signal regulatory protein alpha (SIRPa). SIRPa, an inhibitory protein expressed on the surface of macrophages, once activated, inhibits phagocytosis of CD47-expressing cells. This CD47/SIRPa axis is an important homeostatic mechanism that prevents the elimination of healthy normal cells expressing CD47. Conversely, downregulation of CD47 in damaged, old, and abundant cells ensures their timely removal.

CD47 экспрессируется практически во всех незлокачественных клетках, и блокирование CD47, или снижение экспрессии CD47, или изменения в распределении в мембране могут выступать маркерами старых или поврежденных клеток, в частности, красных кровяных телец (RBC). В качестве альтернативы, блокирование SIRPa также позволяет поглощать мишени, фагоцитоз которых обычно не происходит, в случае клеток, в которых также присутствуют префагоцитарные сигналы. CD47 представляет собой экспрессируемый в больших количествах трансмембранный гликопротеин, содержащий один Igподобный домен и пять трансмембранных областей, который действует в качестве клеточного лиганда SIRPa, связывание с которым опосредовано через NH2-концевой V-подобный домен в SIRPa. SIRPa экспрессируется, главным образом, на поверхности миелоидных клеток, включая макрофаги, гранулоциты, миелоидные дендритные клетки (DC), тучные клетки и их предшественники, включая гемопоэтические стволовые клетки.CD47 is expressed in virtually all non-cancerous cells, and blocking CD47, or reducing CD47 expression, or changes in membrane distribution can act as markers of old or damaged cells, particularly red blood cells (RBCs). Alternatively, blocking SIRPa also allows the engulfment of targets that are not normally phagocytosed, in the case of cells in which prephagocytic signals are also present. CD47 is a highly expressed transmembrane glycoprotein containing one Ig-like domain and five transmembrane regions that acts as a cellular ligand of SIRPa, binding to which is mediated through the NH 2 -terminal V-like domain of SIRPa. SIRPa is expressed primarily on the surface of myeloid cells, including macrophages, granulocytes, myeloid dendritic cells (DCs), mast cells and their progenitors, including hematopoietic stem cells.

Конститутивная повышающая регуляция CD47 также наблюдается при ряде раковых заболеваний, таких как неходжкинская лимфома (НХЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), рак молочной железы, толстой кишки, глиобластома, глиома, рак яичника, мочевого пузыря и предстательной железы. Повышенная экспрессия CD47 опухолевыми клетками эффективно помогает им избежать иммунологического надзора и уничтожения клетками врожденной иммунной системы.Constitutive up-regulation of CD47 is also observed in a number of cancers, such as non-Hodgkin's lymphoma (NHL), acute myeloid leukemia (AML), breast, colon, glioblastoma, glioma, ovarian, bladder and prostate cancers. Increased expression of CD47 by tumor cells effectively helps them evade immunosurveillance and destruction by cells of the innate immune system.

Было показано, что CD47 можно рассматривать в качестве потенциальной мишени для лечения атеросклероза. Причина этого заключается в том, что процесс атерогенеза, т.е. образования атером на стенках артерий, связан с повышающей регуляцией CD47, которая придает злокачественным клеткам устойчивость к запрограммированному удалению клеток, или эффероцитозу. Указанный эффект эффероцитоза обращается вспять при введении антител, блокирующих CD47, которые нормализуют клиренс болезненной сосудистой ткани и ослабляют атеросклероз в нескольких мышиных моделях (Kojima Y., et al., Nature. 2016 Aug 4; 536 (7614): 86-90). Кроме того, сообщалось, что блокирование CD47 химерным белком CD47-Fc обеспечивает эффективную регуляцию при патологическом экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ), животной модели рассеянного склероза (PC), и предоставляет потен- 1 044002 циальную терапевтическую мишень для предотвращения и лечения PC (Gao Q et al., J Autoimmun. 2016It has been shown that CD47 can be considered as a potential target for the treatment of atherosclerosis. The reason for this is that the process of atherogenesis, i.e. atheroma formation on arterial walls is associated with up-regulation of CD47, which makes cancer cells resistant to programmed cell elimination, or efferocytosis. This effect of efferocytosis is reversed by the administration of CD47 blocking antibodies, which normalize the clearance of diseased vascular tissue and attenuate atherosclerosis in several mouse models (Kojima Y., et al., Nature. 2016 Aug 4; 536 (7614): 86-90). In addition, blocking CD47 with the CD47-Fc chimeric protein has been reported to provide effective regulation in the pathological experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), an animal model of multiple sclerosis (MS), and provides a potential therapeutic target for the prevention and treatment of MS (Gao Q et al., J Autoimmun. 2016

May; 69: 74-85).May; 69: 74-85).

Было опубликовано несколько публикаций, таких как US 20160304609, WO 2016188449, USSeveral publications have been published such as US 20160304609, WO 2016188449, US

20170081407, WO 2017194627 и WO 2017194634, в которых описаны соединения (т.е. антитела и пептиды), модулирующие CD47.20170081407, WO 2017194627 and WO 2017194634, which describe compounds (ie antibodies and peptides) that modulate CD47.

Несмотря на некоторые последние достижения, по-прежнему сохраняется неудовлетворенная потребность в эффективных ингибиторах CD47, которые блокируют сигнальный путь SIRP1a-CD47, для лечения раковых заболеваний, опосредованных повышенным уровнем экспрессии CD47.Despite some recent advances, there remains an unmet need for effective CD47 inhibitors that block the SIRP1a-CD47 signaling pathway to treat cancers mediated by CD47 overexpression.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

В настоящем изобретении предложены соединения и их фармацевтически приемлемые соли. Указанные соединения могут подавлять и/или ингибировать сигнальный путь CD47.The present invention provides compounds and their pharmaceutically acceptable salts. These compounds can suppress and/or inhibit the CD47 signaling pathway.

Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложены соединения формулы (I):In one aspect, the present invention provides compounds of formula (I):

или их фармацевтически приемлемые соли или амиды или сложные эфиры или стереоизомеры; гдеor pharmaceutically acceptable salts or amides or esters or stereoisomers thereof; Where

Ra представляет собой водород или ацил; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -СН2арил или -СН2-гетероарил; причем указанные арил и гетероарил являются незамещенными; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное оксо-группой;R a represents hydrogen or acyl; and R1 is hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH2)2COOH, -CH2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH(CH3) -CH2-CH3, -CH2aryl or -CH2 -heteroaryl; wherein said aryl and heteroaryl are unsubstituted; or R a and R 1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring, optionally substituted by an oxo group;

R2 представляет собой водород, -СН2-ОН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2-арил или -СН2-гетероарил; причем указанные арил и гетероарил являются незамещенными;R 2 represents hydrogen, -CH 2 -OH, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -CH 2 -aryl or - CH 2 -heteroaryl; wherein said aryl and heteroaryl are unsubstituted;

Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -СН2СООН, -СН(СН3)-СН2-СН3, -СН2-СН(СН3)2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)4NH2 или -СН2-гетероарил; причем указанные арил и гетероарил являются незамещенными; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.Rb represents hydrogen; and R 3 is hydrogen, -CH 2 -aryl, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -CH2COOH, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -(CH2) 2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH 2 ) 4 NH 2 or -CH 2 -heteroaryl; wherein said aryl and heteroaryl are unsubstituted; or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или амид или сложный эфир или стереоизомер, и к способам получения указанных композиций.According to another aspect, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof, and methods for preparing said compositions.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения заболеваний или нарушений, опосредованных CD47, включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или амида или сложного эфира или стереоизомера.According to yet another aspect of the present invention, there is provided a method of treating diseases or disorders mediated by CD47, comprising administering a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof.

Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention

В настоящем изобретении предложены 1,2,4-оксадиазольные соединения и их производные в качестве терапевтических агентов, подходящих для лечения нарушений, опосредованных CD47.The present invention provides 1,2,4-oxadiazole compounds and derivatives thereof as therapeutic agents suitable for the treatment of CD47-mediated disorders.

Каждый вариант реализации предложен для объяснения изобретения, но не ограничения изобретения. Действительно, специалистам в данной области техники будет понятно, что можно проводить разнообразные модификации и изменения соединений, композиций и способов, описанных в настоящем документе, не выходя за рамки объема и сущности изобретения. Например, отличительные признаки, проиллюстрированные или описанные как часть одного варианта реализации, могут быть применены в другом варианте реализации с образованием еще одного дополнительного варианта реализации. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение включает указанные модификации и изменения и их эквиваленты. Другие задачи, отличительные признаки и аспекты настоящего изобретения описаны в последующем подробном описании или станут очевидными после его изучения. Специалисту в данной области техники следует понимать, что настоящее обсуждение приведено для описания исключительно примерных вариантов реализации, и его не следует рассматривать как ограничивающее более широкие аспекты настоящего изобретения.Each embodiment is provided to explain the invention, but not to limit the invention. Indeed, those skilled in the art will appreciate that various modifications and variations can be made to the compounds, compositions and methods described herein without departing from the scope and spirit of the invention. For example, features illustrated or described as part of one embodiment may be applied to another embodiment to form yet another additional embodiment. Thus, the present invention is intended to include the above modifications and changes and their equivalents. Other objects, features and aspects of the present invention will be described in the following detailed description or will become apparent upon examination thereof. It should be understood by one skilled in the art that the present discussion is provided to describe exemplary embodiments only and should not be construed as limiting the broader aspects of the present invention.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I):In certain embodiments, the present invention provides a compound of formula (I):

или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; гдеor a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof; Where

Ra представляет собой водород или ацил; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(С^СООН, -СН2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН(СНз)-СН2-СНз, -СН2арил или -СН2-гетероарил; причем указанные арил и гетероарил являются незамещенными; или Ra и R1R a represents hydrogen or acyl; and R1 is hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(C^COOH, -CH2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH(CH3) -CH2-CH3, -CH2aryl or -CH2 -heteroaryl; said aryl and heteroaryl being unsubstituted; or R a and R1

- 2 044002 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное оксо-группой;- 2 044002 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring, optionally substituted with an oxo group;

R2 представляет собой водород, -СН2-ОН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2арил или -СН2-гетероарил; причем указанные арил и гетероарил являются незамещенными;R2 is hydrogen, -CH2-OH, -(CH2) 3 NHC(=NH)NH2, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -CH2aryl or -CH2 -heteroaryl; wherein said aryl and heteroaryl are unsubstituted;

Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, СН2СООН, -СН(СН3)-СН2-СН3, -СН2-СН(СН3)2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)4NH2 или -СН2гетероарил; причем указанные арил и гетероарил являются незамещенными; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.R b represents hydrogen; and R 3 is hydrogen, -CH 2 -aryl, -(CH2) 3 NHC(=NH)NH2, CH2COOH, -CH(CH 3 )-CH 2 -CH 3 , -CH 2 -CH(CH 3 ) 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH 2 ) 4 NH 2 or -CH2heteroaryl; wherein said aryl and heteroaryl are unsubstituted; or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I):In certain other embodiments, the present invention provides a compound of formula (I):

гдеWhere

Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-арил или -СН2-гетероарил; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо;R a represents hydrogen; and R1 is hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH2) 3 NH(C=NH)NH2, -(CH 2 ) 4 NH 2 , -CH2CONH2, -CH 2 -aryl or -CH 2 -heteroaryl; or R a and R1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring;

R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2-арил или -СН2-гетероарил;R 2 is hydrogen, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -CH 2 -aryl or -CH 2 -heteroaryl;

Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-гетероарил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.R b represents hydrogen; and R 3 is hydrogen, -CH 2 -aryl, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH 2 ) 4 NH 2 or -CH 2 -heteroaryl; or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где:In certain embodiments, the present invention provides a compound of formula (I), wherein:

Ra представляет собой водород или ацил; и R1 представляет собой водород, -СН2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -CH2CONH2, -СН(СН3)-СН2-СН3 или -СН2-гетероарил; причем указанные арил и гетероарил являются незамещенными; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное оксо-группой;R a represents hydrogen or acyl; and R1 is hydrogen, -CH2COOH, -(CH2) 3 NH(C=NH)NH2, -CH2CONH2, -CH(CH 3 )-CH 2 -CH 3 or -CH 2 -heteroaryl; wherein said aryl and heteroaryl are unsubstituted; or Ra and R1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring, optionally substituted with an oxo group;

R2 представляет собой водород, -СН2-ОН или -СН2-гетероарил; причем указанный гетероарил является незамещенным;R 2 represents hydrogen, -CH 2 -OH or -CH 2 -heteroaryl; wherein said heteroaryl is unsubstituted;

Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой -СН2-арил, -СН(СН3)2, - СН2СООН, -СН(СН3)-СН2CH3, -СН2-СН(СН3)2, -(СН2)2СООН или -(CH2)4NH2; причем указанный арил является незамещенным.Rb represents hydrogen; and R 3 is -CH 2 -aryl, -CH(CH 3 ) 2 , -CH2COOH, -CH(CH 3 )-CH 2 CH 3 , -CH 2 -CH(CH 3 ) 2 , -(CH 2 ) 2 COOH or -(CH 2 ) 4 NH 2 ; wherein said aryl is unsubstituted.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I): гдеIn certain embodiments, the present invention provides a compound of formula (I): wherein

Ra представляет собой водород или ацил; и R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2 или -CH2-гетероарил; причем указанный гетероарил является незамещенным;Ra represents hydrogen or acyl; and R1 is -(CH2)2CONH2, -(CH2)4NH2, -(CH2) 3 NH(C=NH)NH2 or -CH 2 -heteroaryl; wherein said heteroaryl is unsubstituted;

R2 представляет собой; -(CH2)3NhC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН или -СН2-арил; причем указанный арил является незамещенным;R2 represents; -(CH 2 ) 3 NhC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH or -CH 2 -aryl; wherein said aryl is unsubstituted;

Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2 или -СН2гетероарил; причем указанный гетероарил является незамещенным; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.Rb represents hydrogen; and R3 is hydrogen, -(CH2)2CONH2 or -CH2heteroaryl; wherein said heteroaryl is unsubstituted; or Rb and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, CH(CH3)-CH2-CH3, -СН2-арил или -СН2-гетероарил; причем указанный гетероарил является незамещенным.In certain embodiments, R1 is hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, CH(CH3 )-CH2-CH3, -CH2-aryl or -CH2-heteroaryl; wherein said heteroaryl is unsubstituted.

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, CH(CH3)-CH2-CH3, -СН2-фенил, -СН2-индолил или -СН2имидазолил.In certain embodiments, R1 is hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, CH(CH3 )-CH2-CH3, -CH2-phenyl, -CH2-indolyl or -CH2imidazolyl.

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, R1 is hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH2) 3 NH(C=NH)NH2, -(CH 2 ) 4 NH 2 , -CH2CONH2 , -CH 2 -phenyl or -CH 2 -imidazolyl.

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, R1 is -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH2) 3 NH(C=NH)NH2, -(CH 2 ) 4 NH 2 , -CH2CONH2, - CH 2 -phenyl or -CH 2 -imidazolyl.

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2 или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, R1 is -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH , -(CH 2 ) 3 NH(C=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 4 NH 2 , or -CH 2- imidazolyl.

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2 или -СН2-фенил.In certain embodiments, R 1 is -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH , -(CH 2 ) 3 NH(C=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 4 NH 2 , - CH2CONH2 or -CH 2 -phenyl.

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2 или -(CH2)4NH2.In certain embodiments, R1 is -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH , -(CH 2 ) 3 NH(C=NH)NH 2 , or -(CH 2 ) 4 NH 2 .

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.In certain embodiments, R1 is -(CH2) 3 NH(C=NH)NH2, -(CH 2 ) 2 CONH 2 or -(CH2)2COOH.

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(СН2)2СООН, -СН2СООН, -CH2CONH2, -СН(СН3)-СН2-СН3 или -СН2-арил; причем указанный арил является незамещенным.In certain embodiments, R1 is -(CH 2 ) 2 COOH, -CH2COOH, -CH2CONH2, -CH(CH 3 )-CH 2 -CH 3 or -CH 2 -aryl; wherein said aryl is unsubstituted.

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.In certain embodiments, R1 is -(CH2)2CONH2 or -(CH2)2COOH.

В определенных вариантах реализации Ra представляет собой водород. В определенных вариантах реализации Ra представляет собой ацил. В определенных вариантах реализации Ra представляет собой ацетил.In certain embodiments, Ra is hydrogen. In certain embodiments, R a is acyl. In certain embodiments, R a is acetyl.

- 3 044002- 3 044002

В других вариантах реализации в формуле (I) Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное оксо-группой.In other embodiments, in formula (I), R a and R 1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring, optionally substituted with an oxo group.

В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -СН2-ОН,In certain embodiments, R2 is hydrogen, -CH2-OH,

-(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2-фенил, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил.-(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -CH 2 -phenyl, -CH 2 -indolyl or -CH 2 -imidazolyl.

В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, R2 is hydrogen, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -CH 2 -phenyl, or -CH 2 - imidazolyl.

В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH или -СН2-фенил.In certain embodiments, R2 is hydrogen, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, or -CH 2 -phenyl.

В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(СН2)2СООН или -СН2-фенил.In certain embodiments, R2 is hydrogen, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH2)2COOH, or -CH2-phenyl.

В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.In certain embodiments, R2 is hydrogen, -( CH2 ) 3NHC (=NH) NH2 , -(CH2)2CONH2, or -(CH2)2COOH.

В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.In certain embodiments, R2 is hydrogen, -( CH2 ) 3NHC (=NH) NH2 , -(CH2)2CONH2, or -(CH2)2COOH.

В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2,In certain embodiments, R2 is hydrogen, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 ,

-(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH или -СН2-фенил.-(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH or -CH 2 -phenyl.

В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород или -(CH2)3NHC(=NH)NH2.In certain embodiments, R2 is hydrogen or -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 .

В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -СН2СООН, -СН(СН3)-СН2-СН3, -СН2-СН(СН3)2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)4NH2, -СН2-фенил, СН2-индолил или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, R 3 is hydrogen, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -CH2COOH, -CH(CH 3 )-CH 2 -CH 3 , -CH 2 -CH(CH 3 ) 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH 2 ) 4 NH 2 , -CH 2 -phenyl, CH 2 -indolyl or -CH 2 -imidazolyl.

В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН(СНз)-СН2-СНз, -СН2-СН(СНз)2, -(CH2)4NH2 или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, R 3 is hydrogen, -CH 2 -phenyl, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH(CH3)-CH2- CH3, -CH2-CH(CH3)2, -(CH2)4NH2 or -CH2-imidazolyl.

В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, СН(СНз)-СН2-СНз, -СН2-фенил, -СН2индолил или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, R 3 is hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, CH(CH3) -CH2-CH3, -CH2-phenyl, -CH2-indolyl or -CH2-imidazolyl.

В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-гетероарил; причем указанный гетероарил является незамещенным.In certain embodiments, R 3 is hydrogen, -CH 2 -phenyl, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH 2 ) 4 NH 2 or -CH 2 -heteroaryl; wherein said heteroaryl is unsubstituted.

В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, R 3 is hydrogen, -CH 2 -phenyl, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH 2 ) 4 NH 2 or -CH 2 -imidazolyl.

В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН или -(CH2)4NH2.In certain embodiments, R 3 is hydrogen, -CH 2 -phenyl, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, or -(CH2)4NH2.

В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.In certain embodiments, R 3 is hydrogen, -CH 2 -phenyl, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH2)2CONH2, or -(CH2)2COOH.

В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -СН(СН3)-СН2-СН3, -СН2-СН(СН3)2, СН3СООН или -СН2-гетероарил; причем указанный гетероарил является незамещенным.In certain embodiments, R 3 is hydrogen, -CH(CH 3 )-CH 2 -CH 3 , -CH 2 -CH(CH 3 ) 2 , CH3COOH, or -CH 2 -heteroaryl; wherein said heteroaryl is unsubstituted.

В определенных вариантах реализации R3 представляет собой -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(СН2)2СООН или -(CH2)4NH2.In certain embodiments, R 3 is -CH 2 -phenyl, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, or -(CH 2 ) 4 NH 2 .

В определенных вариантах реализации Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments, R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I): гдеIn other embodiments, the present invention provides a compound of formula (I): wherein

Ra представляет собой водород или ацил; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН(СНз)-СН2-СНз, -СН2-фенил, -СН2индолил или -СН2-имидазолил; причем указанные фенил, индолил и имидазолил являются незамещенными; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное оксо-группой;R a represents hydrogen or acyl; and R1 is hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH(CH3)-CH2- CH3, -CH2-phenyl, -CH2-indolyl or -CH2-imidazolyl; wherein said phenyl, indolyl and imidazolyl are unsubstituted; or Ra and R1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring, optionally substituted with an oxo group;

R2 представляет собой водород, СН2-ОН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2фенил, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил; причем указанный имидазолил является незамещенным;R2 is hydrogen, CH2-OH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2phenyl, -CH2-indolyl or -CH2-imidazolyl; wherein said imidazolyl is unsubstituted;

Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -CH2COOH, -CH2-CH(CH3)2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)4NH2, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил; причем указанные фенил, индолил и имидазолил являются незамещенными; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.R b represents hydrogen; and R 3 is hydrogen, -CH 2 -phenyl, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -CH2COOH, -CH 2 -CH(CH 3 ) 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH 2 ) 4 NH 2 , -CH 2 -indolyl or -CH 2 -imidazolyl; wherein said phenyl, indolyl and imidazolyl are unsubstituted; or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где:In certain embodiments, the present invention provides a compound of formula (I), wherein:

Ra представляет собой водород; R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, (CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо;R a represents hydrogen; R1 represents hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, (CH 2 ) 3 NH(C=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 4 NH 2 , -CH2CONH2, -CH 2 -phenyl or -CH 2 -imidazolyl; or R a and R1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring;

R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил;R2 is hydrogen, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -CH 2 -phenyl or -CH2-imidazolyl;

Rb представляет собой водород; R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-имидазолил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.R b represents hydrogen; R 3 represents hydrogen, -CH 2 -phenyl, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH 2 ) 4 NH 2 or -CH 2 -imidazolyl; or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

- 4 044002- 4 044002

В определенных вариантах реализации соединение не является одним из ноIn certain implementations, the connection is not one of the

нn

иAnd

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA):In certain embodiments, the present invention provides a compound of formula (IA):

(IA) или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где R1, Ra и R2 такие, как определено для соединения формулы (I).(IA) or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof; where R1, Ra and R2 are as defined for the compound of formula (I).

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой водород, -СН2-СООН, -CH2-CONH2, -СН(СНз)-СН2-СНз, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -СН2-фенил, -СН2индолил или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, R1 is hydrogen, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH )NH2, -(CH2)4NH2, -CH2-phenyl, -CH2indolyl or -CH2-imidazolyl.

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, R1 is hydrogen, -( CH2 ) 2CONH2 , -(CH2) 2COOH , -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2-phenyl, or -CH2- imidazolyl.

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2 или -(CH2)4NH2.In certain embodiments, R1 is -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -( CH2 ) 3NH (C=NH)NH2 , or -( CH2 ) 4NH2 .

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.In certain embodiments, R1 is -(CH2)2CONH2 or -(CH2)2COOH.

В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -СН2-ОН -(CH2)2CONH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2COOH или -СН2-фенил.In certain embodiments, R2 is hydrogen, -CH2-OH -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, or -CH 2 -phenyl.

В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(СН2)2СООН.In certain embodiments, R2 is hydrogen, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 or -(CH2)2COOH.

В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.In certain embodiments, R2 is hydrogen, -(CH2)2CONH2, or -(CH2)2COOH.

В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA): где Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил;In other embodiments, the present invention provides a compound of formula (IA): wherein Ra is hydrogen; and R1 is hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2-phenyl, or -CH2-imidazolyl ;

R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил.R 2 is hydrogen, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -CH 2 -phenyl or -CH 2 -imidazolyl.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA): гдеIn certain embodiments, the present invention provides a compound of formula (IA): wherein

Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -СН2-СООН, -CH2-CONH2, -СН(СНз)-СН2-СНз, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -СН2-фенил, -СН2индолил или -СН2-имидазолил; причем указанные фенил, индолил и имидазолил являются незамещенными;R a represents hydrogen; and R 1 is hydrogen, -CH 2 -COOH, -CH 2 -CONH 2 , -CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C= NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2-phenyl, -CH2indolyl or -CH2- imidazolyl; wherein said phenyl, indolyl and imidazolyl are unsubstituted;

R2 представляет собой водород, -СН2-ОН -(CH2)2CONH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2COOH или -СН2фенил; причем указанный фенил является незамещенным.R2 is hydrogen, -CH2-OH -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH or -CH2phenyl; wherein said phenyl is unsubstituted.

В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA): где Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -CH2COOH, -CH2CONH2, -(CH2)4NH2, -СН(СНз)-СН2-СНз, -CH2-фенил, -СН2индолил или -СН2-имидазолил;In other embodiments, the present invention provides a compound of formula (IA): wherein Ra is hydrogen; and R1 is hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -CH2COOH, -CH2CONH2, -(CH2)4NH2, -CH( CH3)-CH2-CH3, -CH2-phenyl, -CH2indolyl or -CH2- imidazolyl;

R2 представляет собой водород, -СН2-ОН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(СН2)2СООН, -СН2-фенил или -СН2имидазолил.R2 is hydrogen, -CH2-OH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-phenyl or -CH2imidazolyl.

В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA): где Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил;In other embodiments, the present invention provides a compound of formula (IA): wherein Ra is hydrogen; and R1 is hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH(CH3)-CH2-CH3 , -CH2-phenyl or -CH2-imidazolyl;

R2 представляет собой водород, -СН2-ОН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(СН2)2СООН, -СН2-фенил или -СН2имидазолил.R2 is hydrogen, -CH2-OH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-phenyl or -CH2imidazolyl.

- 5 044002- 5 044002

В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA):In other embodiments, the present invention provides a compound of formula (IA):

где Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН,where Ra represents hydrogen; and R1 is -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH,

-(CH2)3NH(C=NH)NH2 или -(CH2)4NH2;-(CH 2 ) 3 NH(C=NH)NH 2 or -(CH 2 ) 4 NH 2 ;

R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2COOH, -СН2-фенил или -СН2имидазолил.R2 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-phenyl or -CH2imidazolyl.

В определенных вариантах реализации соединения формулы (IA) выбраны изIn certain embodiments, compounds of formula (IA) are selected from

- 6 044002- 6 044002

или их фармацевтически приемлемых солей или амидов или сложных эфиров или стереоизомеров. В определенных вариантах реализации соединения формулы (I) выбраны изor pharmaceutically acceptable salts or amides or esters or stereoisomers thereof. In certain embodiments, compounds of formula (I) are selected from

или их фармацевтически приемлемых солей или амидов или сложных эфиров или стереоизомеров.or pharmaceutically acceptable salts or amides or esters or stereoisomers thereof.

В определенных вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (IA) также может быть изображено с указанием абсолютной стереохимии какIn certain embodiments of the present invention, a compound of formula (IA) may also be represented by its absolute stereochemistry as

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (III):In certain embodiments, the present invention provides a compound of formula (III):

- 7 044002- 7 044002

или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где R1, Ra, Rb и R3 такие, как определено для соединения формулы (I).or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof; where R1, Ra, Rb and R3 are as defined for the compound of formula (I).

В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA): где R1 представляет собой водород, -СН2-СООН, -CH2-CONH2, -СН(СН3)-СН2-СН3, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -СН2-индолил, -СН2-имидазолил или -СН2-фенил;In other embodiments, the present invention provides a compound of formula (IA): wherein R1 is hydrogen, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, -CH(CH3)-CH2 - CH3, -( CH2 ) 2CONH2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH2) 3 NH(C=NH)NH2, -(CH 2 ) 4 NH 2 , -CH 2 -indolyl, -CH 2 -imidazolyl or -CH 2 -phenyl;

Rb представляет собой водород; R3 представляет собой водород, -СН2-СООН, -СН(СН3)-СН2-СН3, -СН2СН(СН3)2, -(CH2)4NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2-фенил, СН2-имидазолил или СН2-имидазолил; или Rb представляет собой водород. В определенных вариантах реализации в формуле (IB) Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.Rb represents hydrogen; R3 represents hydrogen, -CH2-COOH, -CH ( CH3 ) -CH2 -CH3 , -CH2CH ( CH3 ) 2 , -( CH2 ) 4 NH2 , -( CH2 ) 2CONH2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -CH 2 -phenyl, CH 2 -imidazolyl or CH 2 -imidazolyl; or Rb is hydrogen. In certain embodiments of formula (IB), Rb and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой водород, -СН2-СООН, -CH2-CONH2, СН(СНз)-СН2-СНз, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -СН2-индолил, -СН2имидазолил или -СН2-фенил.In certain embodiments, R1 is hydrogen, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH) NH2, -(CH2)4NH2, -CH2-indolyl, -CH2imidazolyl or -CH2- phenyl.

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2 или -СН2-фенил.In certain embodiments, R1 is hydrogen, -( CH2 ) 2CONH2 , -( CH2 ) 2COOH , -(CH2)3NH( C =NH)NH2, -(CH2)4NH2, or -CH2-phenyl.

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.In certain embodiments, R1 is -(CH2)2CONH2 or -( CH2 ) 2COOH .

В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.In certain embodiments, R3 is hydrogen, -CH2 -phenyl, -( CH2 ) 2CONH2 , or -(CH2)2COOH.

В определенных вариантах реализации Rb представляет собой водород; R3 представляет собой водород, -СН2-СООН, -СН2-СН(СН3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)4NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2фенил, СН2-имидазолил или СН2-имидазолил; или Rb представляет собой водород. В определенных вариантах реализации в формуле (IB) Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments, Rb is hydrogen; R3 represents hydrogen, -CH2-COOH, -CH2- CH( CH3 ) 2 , -CH(CH3) -CH2 - CH3 , -(CH2)4NH2, -(CH2)2CONH2, -( CH2 ) 2 COOH, -CH 2 phenyl, CH 2 -imidazolyl or CH 2 -imidazolyl; or R b is hydrogen. In certain embodiments of formula (IB), R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород или -СН2-фенил.In certain embodiments, R3 is hydrogen or -CH 2 -phenyl.

В определенных вариантах реализации в формуле (IB) Rb представляет собой водород. В определенных вариантах реализации в формуле (IB) Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments, in formula (IB), Rb is hydrogen. In certain embodiments of formula (IB), R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (III), где:In certain embodiments, the present invention provides a compound of formula (III), wherein:

R1 представляет собой -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН;R1 is -(CH2)2CONH2 or -(CH2)2COOH;

Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород или -СН2-фенил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.R b represents hydrogen; and R 3 represents hydrogen or -CH 2 -phenyl; or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации соединения формулы (I) выбраны изIn certain embodiments, compounds of formula (I) are selected from

или их фармацевтически приемлемых солей или амидов или сложных эфиров или стереоизомеров.or pharmaceutically acceptable salts or amides or esters or stereoisomers thereof.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IC):In certain embodiments, the present invention provides a compound of formula (IC):

- 8 044002 или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где R1,- 8 044002 or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof; where R1,

Ra, R3 и Rb такие, как определено для соединения формулы (I).Ra, R3 and Rb are as defined for the compound of formula (I).

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(СН2)2СООН, -(CH2)2CONH2,In certain embodiments, R1 is -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH 2 ) 2 CONH 2 ,

-(CH2)3NH(C=NH)NH2 или -(CH2)4NH2.-(CH 2 ) 3 NH(C=NH)NH 2 or -(CH 2 ) 4 NH 2 .

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2 или -(CH2)4NH2.In certain embodiments, R1 is -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 3 NH(C=NH)NH 2 , or -(CH 2 ) 4 NH 2 .

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)2CONH2 или -(CH2)3NH(C=NH)NH2.In certain embodiments, R1 is -(CH 2 ) 2 CONH 2 or -(CH 2 ) 3 NH(C=NH)NH 2 .

В определенных вариантах реализации в формуле (IC) Ra представляет собой водород. В определенных вариантах реализации в формуле (IC) Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments, in formula (IC), Ra is hydrogen. In certain embodiments of formula (IC), R a and R 1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -СН2-имидазолил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments, R3 is hydrogen, -CH 2 -phenyl, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -CH 2 -imidazolyl; or R b and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, R3 is hydrogen, -CH 2 -phenyl, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 or -CH 2 -imidazolyl.

В определенных вариантах реализации в формуле (IC) Rb представляет собой водород. В определенных вариантах реализации в формуле (IC) Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments, in formula (IC), R b is hydrogen. In certain embodiments of formula (IC), R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IC): где R1 представляет собой -(СН^СООН, -(C^^CON^, -(CH2)3NH(C=NH)NH2 или -(C^^N^; и R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.In other embodiments, the present invention provides a compound of formula (IC): wherein R1 is -(CH^COOH, -(C^^CON^, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, or -(C^^N ^; and R3 is hydrogen, -CH 2 -phenyl, -(CH 2 ) 2 CONH 2 or -(CH 2 ) 2 COOH.

В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IC): гдеIn other embodiments, the present invention provides a compound of formula (IC): wherein

Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2 или -(CH2)4NH2; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо; иRa represents hydrogen; and R1 is -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 3 NH(C=NH)NH 2 or -(CH 2 ) 4 NH 2 ; or Ra and R1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring; And

Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или СН2-имидазолил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.R b represents hydrogen; and R3 is -CH 2 -phenyl, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 or CH 2 -imidazolyl; or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IC): гдеIn other embodiments, the present invention provides a compound of formula (IC): wherein

Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой -(CH2)2CONH2 или -(CH2)3NH(C=NH)NH2; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены образуют пирролидиновое кольцо; иRa represents hydrogen; and R1 is -(CH 2 ) 2 CONH 2 or -(CH 2 ) 3 NH(C=NH)NH 2 ; or R a and R 1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring; And

Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -СН2-имидазолил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.R b represents hydrogen; and R3 is hydrogen, -CH 2 -phenyl, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 or -CH 2 -imidazolyl; or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации соединения формулы (I) выбраны изIn certain embodiments, compounds of formula (I) are selected from

или их фармацевтически приемлемых солей или амидов или сложных эфиров или стереоизомеров.or pharmaceutically acceptable salts or amides or esters or stereoisomers thereof.

- 9 044002- 9 044002

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (ID):In certain embodiments, the present invention provides a compound of formula (ID):

или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где R1, Ra, R3 и Rb такие, как определено для соединения формулы (I).or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof; where R1, Ra, R3 and Rb are as defined for the compound of formula (I).

В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2 или -CH2CONH2.In certain embodiments, R1 is -(CH 2 ) 3 NH(C=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 4 NH 2 or -CH2CONH2.

В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2.In certain embodiments, R3 is hydrogen, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 or -(CH2)4NH2.

В определенных вариантах реализации в формуле (ID) Rb представляет собой водород. В определенных вариантах реализации в формуле (ID) Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments, in formula (ID), R b is hydrogen. In certain embodiments of formula (ID), R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации, где Rb представляет собой водород; R3 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments, wherein Rb is hydrogen; R3 is hydrogen, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 or -(CH 2 ) 4 NH 2 ; or Rb and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (ID): где R1 представляет собой -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH^NH или -CH2CONH2;In other embodiments, the present invention provides a compound of formula (ID): wherein R1 is -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH^NH, or -CH2CONH2;

Rb представляет собой водород; R3 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.Rb represents hydrogen; R3 is hydrogen, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 or -(CH 2 ) 4 NH 2 ; or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (ID): где R1 представляет собой -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2 или -CH2CONH2;In other embodiments, the present invention provides a compound of formula (ID): wherein R1 is -(CH2) 3NH (C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, or -CH2CONH2;

Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.Rb represents hydrogen; and R3 is hydrogen, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 or -(CH 2 ) 4 NH 2 ; or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации соединения формулы (I) выбраны изIn certain embodiments, compounds of formula (I) are selected from

или их фармацевтически приемлемых солей или амидов или сложных эфиров или стереоизомеров.or pharmaceutically acceptable salts or amides or esters or stereoisomers thereof.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IE):In certain embodiments, the present invention provides a compound of formula (IE):

или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер, где R2, R3 и Rb такие, как определено для соединения формулы (I).or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof, wherein R2, R3 and Rb are as defined for the compound of formula (I).

В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -СН2-ОН, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -СН2-фенил или -СН2-индолил.In certain embodiments, R2 is hydrogen, -CH2-OH, -( CH2 ) 2COOH , -( CH2 ) 3NHC (=NH) NH2 , -CH2- phenyl, or -CH2- indolyl.

В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород или -(CH2)3NHC(=NH)NH2. В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (ID):In certain embodiments, R2 is hydrogen or -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 . In other embodiments, the present invention provides a compound of formula (ID):

где R2 представляет собой водород, -СН2-ОН, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -СН2-фенил или -СН2- 10 044002 индол;where R2 represents hydrogen, -CH2-OH, -( CH2 ) 2COOH , -( CH2 ) 3NHC (=NH) NH2 , -CH2 - phenyl or -CH2 - 10044002 indole;

R3 представляет собой водород, -СН2-СООН, -(СИЬСООИ, -СН2-СН(СНз)2, -СН(СНз)-СН2—СНз, -(CH2)4NH2, -СИ2-фенил, -СИ2-индолил или -СИ2-имидазолил, или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.R3 is hydrogen, -CH2-COOH, -(CHCOOI, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)4NH2, -CH2 - phenyl, -CH2 - indolyl or -SI 2 -imidazolyl, or Rb and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации в формуле (IE) Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments of formula (IE), Rb and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -(CИ2)3NHC(=NH)NH2, -CH2ОИ-(СИ2)2СООИ, -СИ2-фенил или -СИ2-индолил.In certain embodiments, R2 is hydrogen, -( CI2 ) 3NHC (=NH) NH2 , -CH2OI-(CI2)2COOO, -CI2-phenyl, or -CI2-indolyl.

В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IE): где R2 представляет собой водород или -(CH2)3NHC(=NH)NH2; Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In other embodiments, the present invention provides a compound of formula (IE): wherein R2 is hydrogen or -(CH2) 3 NHC(=NH)NH2; Rb and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -СИ2-СООИ, -(СИ2)2СООИ, -СИ2-СИ(СИз)2, -СИ(СИз)-СИ2-СИз, -(C^dNHz, -СИ2-фенил, -СИ2-индолил или -СИ2-имидазолил, или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments, R3 is hydrogen, -CI2-COOOI, -( SI2 ) 2COOOI , -SI2-SI(CIs)2, -SI(CIs)-CI2-CIs, -(C^dNHz, -SI2- phenyl, -CI2-indolyl or -CI2-imidazolyl, or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IF):In certain embodiments, the present invention provides a compound of formula (IF):

или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где R2, R3 и Rb такие, как определено для соединения формулы (I).or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof; where R2, R3 and Rb are as defined for the compound of formula (I).

В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -СИ2-фенил, -(CИ2)3NHC(=NH)NH2 или -(СИ2)2СООИ.In certain embodiments, R 2 is hydrogen, -SI 2 -phenyl, -(CI 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , or -(SI 2 ) 2 SOOO.

В определенных вариантах реализации R3 представляет собой -СИ2-фенил, -(CИ2)2CONH2, -(СИ2)2СООИ или -(CH2)4NH2.In certain embodiments, R3 is -CI 2 -phenyl, -(CI 2 ) 2 CONH 2 , -(CI 2 ) 2 COOOI, or -(CH 2 ) 4 NH 2 .

В определенных вариантах реализации R3 представляет собой -СИ2-фенил, -(CИ2)2CONH2 или -(СИ2)2СООИ.In certain embodiments, R3 is -CI2 -phenyl, -( CI2 ) 2CONH2 , or -(CI2)2COOO.

В определенных вариантах реализации в формуле (IF) Rb представляет собой водород. В определенных вариантах реализации в формуле (IF) Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments, in formula (IF), R b is hydrogen. In certain embodiments of formula (IF), Rb and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IF): гдеIn certain embodiments, the present invention provides a compound of formula (IF): wherein

R2 представляет собой водород, -СИ2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(СИ2)2СООИ; R3 представляет собой -СИ2-фенил, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH или -(CH2)4NH2.R2 represents hydrogen, -SI 2 -phenyl, -(CH2) 3 NHC(=NH)NH2 or -(SI 2 ) 2 SOOO; R3 is -CH2 - phenyl, -(CH2)2CONH2, -( CH2 ) 2COOH or -(CH2)4NH2.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IF): гдеIn certain embodiments, the present invention provides a compound of formula (IF): wherein

R2 представляет собой водород, -СИ2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(СИ2)2СООИ;R2 represents hydrogen, -SI 2 -phenyl, -(CH2) 3 NHC(=NH)NH2 or -(SI 2 ) 2 SOOO;

Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой -СИ2-фенил, -(CH2)2CONH2 или -(СИ2)2СООИ; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.Rb represents hydrogen; and R3 is -CI2-phenyl, -(CH2)2CONH2 or -(CI2)2COOO; or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации соединения формулы (I) выбраны изIn certain embodiments, compounds of formula (I) are selected from

- 11 044002- 11 044002

или их фармацевтически приемлемых солей или амидов или сложных эфиров или стереоизомеров.or pharmaceutically acceptable salts or amides or esters or stereoisomers thereof.

В определенных вариантах реализации Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-арилили -СН2гетероарил; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо;In certain embodiments, Ra is hydrogen; and R1 is hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH2) 3 NH(C=NH)NH2, -(CH 2 ) 4 NH 2 , -CH2CONH2, -CH 2 -aryl-CH 2 heteroaryl; or Ra and R1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring;

R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2-арил или -СН2-гетероарил;R2 is hydrogen, -(CH2) 3 NHC(=NH)NH2, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -CH 2 -aryl or -CH 2 -heteroaryl;

Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-гетероарил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.Rb represents hydrogen; and R 3 is hydrogen, -CH 2 -aryl, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH 2 ) 4 NH 2 or -CH 2 -heteroaryl; or Rb and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо;In certain embodiments, Ra is hydrogen; and R1 is hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH2) 3 NH(C=NH)NH2, -(CH 2 ) 4 NH 2 , -CH2CONH2, -CH 2 -phenyl or -CH 2 -imidazolyl; or R a and R 1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring;

R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил;R2 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-phenyl or -CH2- imidazolyl;

Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-имидазолил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.Rb represents hydrogen; and R 3 is hydrogen, -CH 2 -phenyl, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH 2 ) 4 NH 2 or -CH 2 -imidazolyl; or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение, выбранное из:In certain embodiments, the present invention provides a compound selected from:

Соединение Compound Структура Structure 1 1 nh2 L o^nh2 Ч Ч О °γΌΗnh 2 L o^nh 2 H H O °γΌΗ

- 12 044002- 12 044002

2 2 HN^NH2 HN О^ОН Ч Ч о °%онHN^NH 2 HN O^OH H H o °%on 3 3 т о <40 °ч ZI СМ /И< γ А % Л % * § % λ--' Ζ // см О I That <40 °h ZI CM /I< γ A % L % * § % λ--' Ζ // cm O I 4 4 ΗΝγΝΗ2 HN CK/NH2 Ч Ч о °уон h2n%n% А 4 ν—о м А/ .ΗΝγΝΗ 2 HN CK/NH 2 H H o °uon h 2 n%n% A 4 ν—о m А/ . 5 5 ι Р № ___// ц2 °Ч z >П' ю IZ >° оι Р № ___// ts 2 °Ч z >П' ю IZ >° о 6 6 ΟγΝΗ2 Ч о °уон η2ν%νΥ%ΛνΑ Ν—О 1—/ ; ΟγΝΗ 2 H o °uon η 2 ν% ν Υ% Λ νΑ Ν—O 1— / ; 7 7 X № / \ ζ \__/ I у < ю ζ% 1 ζ О лл Ί.-Ζ. >° ΙΖ °Чи> 1 \_/X № / \ ζ \__/ I y < yu ζ% 1 ζ About ll Ί.-Ζ. >° ΙΖ °Chi> 1 \_/ 8 8 НМ^МНг О^^ОН Ο^Ν^ΑνΑν^40Η 7 ΰ н Π Η Ν-Ο Η Η Ο ;NM^MNg O^^OH Ο^ Ν ^ΑνΑν^4 0Η 7 ΰ n Π Η Ν-Ο Η Η Ο ;

- 13 044002- 13 044002

9 9 ΗΝγΝΗ2 νη2 ΟγΝΗζΗΝ % 0 J W Η Η 0 ;ΗΝγΝΗ 2 νη 2 ΟγΝΗζΗΝ % 0 J W Η Η 0 ; 10 10 ην^νη2 Ο^ΝΗζΗΝ. \ \ . <0 'ν-o' η η J ; ην^νη 2 Ο^ΝΗζΗΝ. \ \ . <0 'ν-o' η η J ; 11 eleven HN^Nhb О^Н2 й-о' Η Η ο ;HN^Nhb О^Н 2 й-о' Η Η ο ; 12 12 X ο χ Ζ >—ξ \—' ζχ Ο Op ζχ X /' ( ζ\ / ^9 ϊ ϊ J' ' ζ // tM ο χX ο χ Ζ >—ξ \—' ζχ Ο Op ζχ X /' ( ζ \ / ^9 ϊ ϊ J'' ζ // tM ο χ 13 13 νη2 < ΟγΟΗ Ν HaN^^N^NV» Ν—0 И Μ 0 ;νη 2 < ΟγΟΗ Ν HaN^^N^NV» Ν—0 AND Μ 0 ; 14 14 'λ X) Η = ο h^Y^nV” Ν—0 Μ Μ Ο ; 'λ X) Η = ο h^Y^nV” Ν—0 Μ Μ Ο ; 15 15 νη2 L Ο^ΟΗ I - 0 Ν—Ο Η Η Ο ;νη 2 L Ο^ΟΗ I - 0 Ν—Ο Η Η Ο ;

- 14 044002- 14 044002

16 16 X ю Z IZ >° о X X yu Z IZ >° o X 17 17 О^ОН Ч О °у-он нЛхЛЗ .. O^ON CH O°u-on nLxLZ .. 18 18 nh2 Ч о °у-он η2ν%·ν^νΛνΑ Ν—О И ;nh 2 Ch o °u-on η 2 ν%· ν ^ν Λ νΑ Ν—O I ; 19 19 N~T УС <'l L1 о N^> 0 V°H N—0 Н У/ ; N ~T УС <'l L1 о N^> 0 V° H N—0 Н У/ ; 20 20 X О Έ~0ι °ц X / z /—ς \— Ζ. // <м О X X O Έ~0ι °c X/ z /—ς \— Z. // <m O X 21 21 Ο^ΝΗ2 о^он Ч Ч о °у-он ΎήΛ·οΟ^ΝΗ 2 o^on Ch Ch o °u-on Ύή Λ ·ο 22 22 °Y°H ΗΝ^ к о ΛΝ h2n\N^AVH Ν—0 И 0 ;°Y° H ΗΝ^ k o Λ Ν h 2 n\ N ^AV H Ν—0 And 0 ; 23 23 1 9ч Ζ А° \ у X л /А °Ч Ζ XZ СЧа° о X 1 9h Ζ А° \ у X l /А °Ч Ζ XZ СЧа° о X

- 15 044002- 15 044002

24 24 X О + 0 ZI СЧ /ΙΙ< +° т X / X Z^< Z \л CXI о XX O + 0 ZI SCH /ΙΙ< +° t X / XZ^< Z \l CXI o X 25 25 νη2 ΗΝγΝΗ2 C HN Ч Ч о °V0H wNVSl'S ? N-0 М <У ;νη 2 ΗΝ γ ΝΗ2 C HN H H o °V 0H wNVSl'S ? N-0 M <U; 26 26 X О ο^Ό °ч ΖΙ £ // X Г г=( Z. / \ см 1 X О ο^Ό °ч ΖΙ £ // X Г г=( Z. / \ cm 1 27 27 ΗΝγΝΗ2ΗΝγΝΗ2 HN HN Ч \ о °уон A-xVc .,ΗΝγΝΗ 2 ΗΝγΝΗ 2 HN HN Ch \ o °uon A-xVc., 28 28 ΐ ρ Ч 41 IZ >° о ΐ ρ CH 41 IZ >°o 29 29 X О О^~0 ZX X /Ч. \ Г-' Уо X . Vi X \ Г -----' -Z. см X X O O^~0 ZX X /H. \ G-' Uo X . Vi X\G -----' -Z. cm X

- 16044002- 16044002

30 thirty Л / Ν) \ ____/ ζ у» M'H' м ΙΖ >° ο X L/ Ν)\___/ ζ y" M'H' m ΙΖ >° o X 31 31 X Μ Ζ ζ7 Τ - Πζ °Α г-' A ΙΖ >° ο XX Μ Ζ ζ 7 Τ - Πζ °Α g-' A ΙΖ >° ο X 32 32 Ο^ΟΗ Ο^ΟΗ 4 4 ο °γ0Η Ν—0 Μ 77 .Ο^ΟΗ Ο^ΟΗ 4 4 ο °γ 0Η Ν—0 Μ 77 . 33 33 X ο °ΛΌ 0х >=2 X / \— 'Ζ- // CJ О IX ο ° Λ Ό 0 x >=2 X / \— 'Ζ- // CJ O I 34 34 χ Ο Μ // Ζ ,--Υ 7-7 ο :ί r>°to \>χ^0 1 Ο Xχ Ο Μ // Ζ ,--Υ 7-7 ο : ί r >°to \>χ^ 0 1 Ο X 35 35 Ο^ΟΗ I Η0\ X Ν ? Ο θχ Η2Ν γΙΝ^^ л Voh Ν-0 Η Ν-4Ο^ΟΗ I Η0 \ X Ν ? Ο θ χ Η 2 Ν γ ΙΝ ^^ l Voh Ν-0 Η Ν-4

- 17 044002- 17 044002

- 18 044002- 18 044002

42 42 σι X X ζ Ο \ )=ο Ο ζχ °4 ζχ ζΧ σι X / Ζ у—< \—' ζ // σι Ο X σι X X ζ Ο \ )=ο Ο ζχ °4 ζχ ζΧ σι X/ Ζ y—< \—' ζ // σι Ο X 43 43 νη2 νη2 °γΝΗ2 X οΑ % о A Ν-0 Η Η 0 ;νη 2 νη 2 °γ ΝΗ2 X οΑ % o A Ν-0 Η Η 0 ; 44 44 ΗΝ^ΝΗ2 Ο^^ΗΗΝ^ ηΥυΥΥνΥΥ Ν—0 Η Η οΗΝ^ΝΗ 2 Ο^^ΗΗΝ^ ηΥυΥΥνΥΥ Ν—0 Η Η ο 45 45 ην^νη2 νη2 Ο^ΗΗΝ^ h2nVAA|X0H Ν—0 Η Η οην^νη 2 νη 2 Ο^ΗΗΝ^ h 2 nVAA|X 0H Ν—0 Η Η ο 46 46 ΗΝγΝΗ2 Ο^ΟΗ ΗΝ Τ 1 >C/NH η7υΥ'νΑ/ύ οη Μ Η Η 0 ; ΗΝγΝΗ 2 Ο^ΟΗ ΗΝ Τ 1 >C/ NH η7υΥ'νΑ/ ύ οη Μ Η Η 0 ; 47 47 ΗΝγΝΗ2 O^OHHN 0Η XyvX Ν---0 И И 0 ;ΗΝγΝΗ 2 O^OHHN 0Η XyvX Ν---0 AND AND 0; 48 48 X о г ζχ °ч ζχ х~ /Ύ γΑ У? Α γ 1 1 ° /Λζ ' ζ // σι Ο χX o g ζχ °ch ζχ x~ /Ύ γΑ У? Α γ 1 1 ° /Λ ζ ' ζ // σι Ο χ

- 19 044002- 19 044002

49 49 т Р Z у--у z / ZE zA м ZEZ IZ ze \__/t P Z y--y z / ZE zA m ZEZ IZ ze \__/ 50 50 ο^νη2 о^он W н н s : ο^νη 2 o^on W n n s : 51 51 т т о о —у )=О О ( ZI О=( ZI т / \ Z /— λ-ο kz Ζϋ ζ ϊ >ζ ° Γ~\ \— 4 οι Ο Τt t o o —y )=O O ( ZI O=( ZI t / \ Z /— λ-ο k z Ζ ϋ ζ ϊ > ζ ° Γ~\ \— 4 οι Ο Τ 52 52 I ο ΙΌ Д ζ ,—у О I ζ=< ϊ ζ Cz /ζ^ ул ΙΖ >° ΙΖ °ibI ο ΙΌ D ζ ,—у О I ζ=< ϊ ζ C z / ζ ^ st ΙΖ >° ΙΖ °ib 53 53 Ο °y-OH η2ν^·ν^νΛνΑ Ν—Ο Η Uy ;и Ο °y-OH η 2 ν^· ν ^ν Λ νΑ Ν—Ο Η Uy ;and 54 54 ΗΝ у- νη2 ΗΝ -Μ ο N^[fNy_y /Ν уОН nV νη4ο ζΗΝ у- νη 2 ΗΝ -Μ ο N^[f N y_y / Ν уОН nV νη4 ο ζ

или их фармацевтически приемлемых солей или амидов или сложных эфиров или стереоизомеров.or pharmaceutically acceptable salts or amides or esters or stereoisomers thereof.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение, выбранное из:In certain embodiments, the present invention provides a compound selected from:

- 20 044002- 20 044002

- 21 044002- 21 044002

12 12 т о £ >° z у—ς \ О О=( ZI см /И( 1 / \ %| У \ // см о It o £ >° z y—ς \ O O=( ZI cm /I( 1 / \ %| Y \ // cm o I 14 14 °azi ZI А........А ^z z CM T°a zi ZI A.......A ^zz CM T 16 16 I ю z °V IZ о I I yu z °V IZ o I 17 17 ΟγΟΗ k о °уон N—0 ” W ; ΟγΟΗ k o °uon N—0"W; 18 18 nh2 4 0 %-OH ηΖΥυΑ'·Λ N-0 H ^У .nh 2 4 0%-OH ηΖΥυΑ'·Λ N-0 H ^У . 21 21 o^nh2 o^oh Ч Ч о °y0H A A N-O M W ;o^nh 2 o^oh H H o °y 0H AA NO M W ; 41 41 nh2 nh2 J U N N^.. .OH H2N X T Й Η Π N-0 M M 0 ; nh 2 nh 2 J UNN^.. .O H H2N XT Η Π N-0 MM 0 ; 42 42 o-_nh2 0^nh2 н2Л^ЛЛон N-0 0 ;o-_nh 2 0^nh 2 n 2 L^LL he N-0 0 ; 43 43 nh2 nh2 °γΝΗ2 А О У N-0 H H О ;nh 2 nh 2 °γ ΝΗ2 А О У N-0 HH О ; 49 49 °γΝΗ2 Ν—О Н Н S :и °γ ΝΗ2 Ν—О Н Н S : и 50 50 ο^νη2 О^он нХ^Лу°н Ν-0 Н Н О ;ο^νη 2 O^on nX^Lu° n Ν-0 N H O ;

или их фармацевтически приемлемых солей или амидов или сложных эфиров или стереоизомеров.or pharmaceutically acceptable salts or amides or esters or stereoisomers thereof.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединения, такие как описано в настоящем документе, необязательно в смесиIn certain embodiments, the present invention provides a pharmaceutical composition containing compounds such as those described herein, optionally in a mixture

- 22 044002 с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.- 22 044002 with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

В настоящем изобретении также предложены способы получения составов описанных соединений для фармацевтического введения.The present invention also provides methods for preparing the disclosed compounds for pharmaceutical administration.

Композиции и способы согласно настоящему изобретению можно применять для лечения индивидуума, нуждающегося в этом. В определенных вариантах реализации индивидуум представляет собой млекопитающее, такое как человек, или млекопитающее, не являющееся человеком. При введении животному, такому как человек, композицию или соединение предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, соединение согласно изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. В предпочтительном варианте реализации, если указанные фармацевтические композиции предназначены для введения человеку, в частности, для инвазивных способов введения (т.е. способов, таких как инъекция или имплантация, при которых требуется преодоление эпителиального барьера для транспорта или диффузии), водный раствор является апирогенным или по существу апирогенным. Вспомогательные вещества могут быть выбраны, например, для задержки высвобождения агента или селективного направленного действия на одну или более клеток, тканей или органов. Фармацевтическая композиция может присутствовать в стандартной лекарственной форме, такой как таблетка, капсула (включая вскрываемую капсулу и желатиновую капсулу), гранула, лиофил для перерастворения, порошок, раствор, сироп, суппозиторий, инъекция и т.д. Композиция может также присутствовать в системе чрескожной доставки, например, в кожном пластыре. Композиция также может присутствовать в растворе, подходящем для местного применения, таком как глазные капли.The compositions and methods of the present invention can be used to treat an individual in need thereof. In certain embodiments, the individual is a mammal, such as a human, or a non-human mammal. When administered to an animal, such as a human, the composition or compound is preferably administered in the form of a pharmaceutical composition containing, for example, a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier. In a preferred embodiment, if said pharmaceutical compositions are intended for administration to humans, in particular for invasive routes of administration (i.e. routes such as injection or implantation that require overcoming an epithelial barrier for transport or diffusion), the aqueous solution is pyrogen-free or substantially pyrogen-free. Excipients may be selected, for example, to delay the release of the agent or to selectively target one or more cells, tissues or organs. The pharmaceutical composition may be present in unit dosage form such as tablet, capsule (including break-open capsule and gelatin capsule), granule, reconstitution lyophile, powder, solution, syrup, suppository, injection, etc. The composition may also be present in a transdermal delivery system, for example, in a skin patch. The composition may also be present in a solution suitable for topical use, such as eye drops.

Фармацевтически приемлемый носитель может содержать физиологически приемлемые агенты, действие которых, например, заключается в стабилизации, повышении растворимости или повышении всасывания соединения согласно настоящему изобретению. Указанные физиологически приемлемые агенты включают, например, углеводы, такие как глюкоза, сахароза или декстраны, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или глутатион, хелатообразующие агенты, низкомолекулярные белки или другие стабилизаторы или вспомогательные вещества. Выбор фармацевтически приемлемого носителя, включая физиологически приемлемый агент, зависит, например, от способа введения композиции. Препарат фармацевтической композиции может представлять собой самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства или самомикроэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства. Фармацевтическая композиция (препарат) также может представлять собой липосому или другую полимерную матрицу, в которую включено, например, соединение согласно изобретению. Липосомы, которые, например, содержат фосфолипиды или другие липиды, представляют собой нетоксичные физиологически приемлемые и метаболизирующиеся носители, которые относительно просто получать и вводить.The pharmaceutically acceptable carrier may contain physiologically acceptable agents which act, for example, to stabilize, increase solubility or enhance absorption of the compound of the present invention. Said physiologically acceptable agents include, for example, carbohydrates such as glucose, sucrose or dextrans, antioxidants such as ascorbic acid or glutathione, chelating agents, low molecular weight proteins or other stabilizers or excipients. The choice of a pharmaceutically acceptable carrier, including a physiologically acceptable agent, depends, for example, on the route of administration of the composition. The pharmaceutical composition formulation may be a self-emulsifying drug delivery system or a self-microemulsifying drug delivery system. The pharmaceutical composition (drug) may also be a liposome or other polymer matrix into which, for example, a compound of the invention is included. Liposomes, which, for example, contain phospholipids or other lipids, are non-toxic, physiologically acceptable and metabolizable carriers that are relatively easy to prepare and administer.

Фразу фармацевтически приемлемый используют в настоящем документе для описания соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках обоснованного медицинского суждения подходят для применения в контакте с тканями человека и животных, не вызывая чрезмерную токсичность, раздражение, аллергический ответ или другую проблему или осложнение, и имеют приемлемое отношение польза/риск.The phrase pharmaceutically acceptable is used herein to describe compounds, materials, compositions and/or dosage forms that, within the bounds of reasonable medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without causing excessive toxicity, irritation, allergic response or other problem or complication and have an acceptable benefit/risk ratio.

Фраза фармацевтически приемлемый носитель в настоящем документе обозначает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или наполнитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующее вещество. Каждый носитель должен быть приемлемым с точки зрения совместимости с другими ингредиентами состава и безвредности для пациента. Некоторые примеры веществ, которые можно применять в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошковый трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы; и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических составах.The phrase pharmaceutically acceptable carrier as used herein means a pharmaceutically acceptable substance, composition or excipient, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent or encapsulating agent. Each carrier must be acceptable in terms of compatibility with the other ingredients of the formulation and harmlessness to the patient. Some examples of substances that can be used as pharmaceutically acceptable carriers include: (1) sugars such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches such as corn starch and potato starch; (3) cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose acetate; (4) powdered tragacanth; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients such as cocoa butter and suppository waxes; (9) oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols such as propylene glycol; (11) polyols such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogen-free water; (17) isotonic saline solution; (18) Ringer's solution; (19) ethyl alcohol; (20) phosphate buffer solutions; and (21) other non-toxic compatible substances used in pharmaceutical formulations.

Фармацевтическую композицию (препарат) можно вводить субъекту любым из ряда способов введения, включая, например, пероральный (например, в жидких лекарственных формах, таких как водные или неводные растворы или суспензии, таблетках, капсулах (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), болюсах, порошках, гранулах, пастах для нанесения на язык); всасывание через слизистую оболочку полости рта (например, подъязычно); анальный, ректальный или вагинальный (например, в виде пессария, крем или пенки); парентеральный (включая внутримышечный, внутривенный, подкожный или интратекальный, например, в виде стерильного раствора или суспензии); интраназальный; интраперитонеальный; подкожный; чрескожный (например, в виде пластыря, нанесенного на кожу); и местныйThe pharmaceutical composition may be administered to a subject by any of a number of routes of administration, including, for example, orally (e.g., in liquid dosage forms such as aqueous or non-aqueous solutions or suspensions, tablets, capsules (including break-open capsules and gelatin capsules), boluses, powders, granules, pastes for application to the tongue); absorption through the oral mucosa (for example, sublingually); anal, rectal or vaginal (for example, in the form of a pessary, cream or foam); parenteral (including intramuscular, intravenous, subcutaneous or intrathecal, for example, as a sterile solution or suspension); intranasal; intraperitoneal; subcutaneous; transdermal (eg, as a patch applied to the skin); and local

- 23 044002 (например, в виде крема, мази или распыляемого состава, нанесенного на кожу, или в виде глазных капель). Соединение также может быть включено в состав, подходящий для ингаляции. В определенных вариантах реализации соединение может быть просто растворено или суспендировано в стерильной воде.- 23 044002 (for example, in the form of a cream, ointment or spray applied to the skin, or in the form of eye drops). The compound may also be included in a composition suitable for inhalation. In certain embodiments, the compound may be simply dissolved or suspended in sterile water.

Композиции для удобства могут присутствовать в стандартной лекарственной форме и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Количество активного ингредиента, который можно объединять с веществом-носителем для получения стандартной лекарственной формы для однократного введения, может быть разным в зависимости от пациента, которого лечат, конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, который можно объединять с веществом-носителем для получения стандартной лекарственной формы для однократного введения, в целом, представляет собой такое количество соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект. В общем случае, указанное количество находится в диапазоне от примерно 1 до примерно девяноста девяти процентов активного ингредиента, предпочтительно от примерно 5 до примерно 70, наиболее предпочтительно от примерно 10 до примерно 30 процентов из ста процентов.The compositions may conveniently be present in unit dosage form and may be prepared by any methods well known in the pharmaceutical field. The amount of active ingredient that can be combined with a carrier substance to produce a unit dosage form for single administration may vary depending on the patient being treated and the particular route of administration. The amount of active ingredient that can be combined with a carrier substance to produce a unit dosage form for single administration is generally that amount of the compound that provides a therapeutic effect. In general, the amount ranges from about 1 to about ninety-nine percent of the active ingredient, preferably from about 5 to about 70, most preferably from about 10 to about 30 percent of one hundred percent.

Способы получения указанных составов или композиций включают стадию объединения активного соединения, такого как соединение согласно настоящему изобретению, с носителем и необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. В целом, составы получают путем равномерного и тщательного объединения соединения согласно настоящему изобретению с жидкими носителями или мелкодисперсными твердыми носителями или с обоими указанными видами носителей и, при необходимости, последующего придания формы продукту.Methods for preparing said formulations or compositions include the step of combining an active compound, such as a compound of the present invention, with a carrier and optionally one or more auxiliary ingredients. In general, the formulations are prepared by uniformly and thoroughly combining the compound of the present invention with liquid carriers or finely divided solid carriers or both and, if necessary, then shaping the product.

Составы согласно изобретению, подходящие для перорального введения, могут иметь форму капсул (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), крахмальных капсул, таблеток, леденцов (включающих ароматизированную основу, как правило, сахарозу или трагакант), лиофилов, порошков, гранул или раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или жидкой эмульсии типа маслов-воде или вода-в-масле или эликсира или сиропа или пастилок (включающих инертную основу, такую как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь) и/или растворов для полоскания рта и т.д., каждый из которых содержит предварительно определенное количество соединения согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Композиции или соединения также можно вводить в виде болюса, кашки или пасты.The compositions of the invention suitable for oral administration may take the form of capsules (including break-open capsules and gelatin capsules), starch capsules, tablets, lozenges (comprising a flavored base, typically sucrose or tragacanth), lyophiles, powders, granules or solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid or liquid emulsion such as oil-in-water or water-in-oil or elixir or syrup or lozenges (comprising an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and acacia) and/or mouthwashes, etc. each containing a predetermined amount of a compound of the present invention as an active ingredient. The compositions or compounds may also be administered as a bolus, porridge or paste.

Для получения твердых лекарственных форм для перорального введения (капсул (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), таблеток, пилюль, драже, порошков, гранул и т.д.) активный ингредиент смешивают с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или с любым из следующего: (1) наполнителями или объемообразующими агентами, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связывающими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) смачивающими веществами, такими как глицерин; (4) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) агентами, препятствующими растворению, такими как парафин; (6) ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммонийные соединения; (7) увлажнителями, такими как, например, цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (8) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; (10) комплексообразующими агентами, такими как, например, модифицированные и немодифицированные циклодекстрины; и (11) красителями. В случае капсул (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), таблеток и пилюль фармацевтические композиции также могут содержать буферные агенты. Твердые композиции схожего типа также можно применять в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением вспомогательных веществ, таких как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.д.To prepare oral solid dosage forms (capsules (including break-open capsules and gelatin capsules), tablets, pills, dragees, powders, granules, etc.), the active ingredient is mixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers such as sodium citrate or dicalcium phosphate, and/or with any of the following: (1) fillers or bulking agents such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol and/or silicic acid; (2) binders such as, for example, carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and/or gum arabic; (3) wetting agents such as glycerin; (4) leavening agents such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, some silicates and sodium carbonate; (5) anti-dissolution agents such as paraffin; (6) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; (7) humectants such as, for example, cetyl alcohol and glyceryl monostearate; (8) absorbents such as kaolin and bentonite clay; (9) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate and mixtures thereof; (10) complexing agents, such as, for example, modified and unmodified cyclodextrins; and (11) dyes. In the case of capsules (including break-open capsules and gelatin capsules), tablets and pills, the pharmaceutical compositions may also contain buffering agents. Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in soft and hard gelatin capsules using excipients such as lactose or milk sugars, high molecular weight polyethylene glycols, etc.

Таблетка может быть получена путем прессования или формования необязательно совместно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены с использованием связывающего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего вещества, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натрия крахмала гликолята или поперечно сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия), поверхностно-активного или диспергирующего агента. Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящем аппарате смеси порошкового соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.A tablet may be prepared by compression or molding, optionally in conjunction with one or more accessory ingredients. Compressed tablets can be prepared using a binder (eg, gelatin or hydroxypropyl methylcellulose), lubricant, inert diluent, preservative, disintegrant (eg, sodium starch glycolate or cross-linked sodium carboxymethylcellulose), surfactant or dispersing agent. Molded tablets can be prepared by molding in a suitable apparatus a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.

Таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций, такие как драже, капсулы (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), пилюли и гранулы, необязательно могут содержать насечки или могут быть получены с использованием покрытий и оболочек, таких как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области получения фармацевтических составов. Они также могут быть получены с возможностью медленного или контролируемого высвобождения активного ингредиента с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в разных отношениях для обеспечения желаемого профиля высвобождения, других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Они могут быть стерилизованы, например, путем фильтрования через фильтр,Tablets and other solid dosage forms of pharmaceutical compositions, such as dragees, capsules (including break-open capsules and gelatin capsules), pills and granules, may optionally be scored or may be prepared using coatings and coatings, such as enteric coatings and other coatings, well known in the field of obtaining pharmaceutical compositions. They can also be formulated to provide slow or controlled release of the active ingredient using, for example, hydroxypropyl methylcellulose in different ratios to provide the desired release profile, other polymer matrices, liposomes and/or microspheres. They can be sterilized, for example, by filtering through a filter,

- 24 044002 удерживающий бактерии, или включения стерилизующих агентов в виде стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или какой-либо другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением. Указанные композиции также могут необязательно содержат замутнители и могут представлять собой композиции, которые высвобождают активный(-ые) ингредиенты(-ы) только или предпочтительно в определенном участке желудочно-кишечного тракта необязательно с задержкой. Примеры заливочных композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент также может присутствовать в микроинкапсулированной форме при необходимости совместно с одним или более описанными выше вспомогательными веществами.- 24 044002 retaining bacteria, or including sterilizing agents in the form of sterile solid compositions that can be dissolved in sterile water or some other sterile injection medium immediately before use. These compositions may also optionally contain opacifiers and may be compositions that release the active ingredient(s) only or preferentially in a specific area of the gastrointestinal tract, optionally with a delay. Examples of potting compositions that can be used include polymeric materials and waxes. The active ingredient may also be present in microencapsulated form, if desired, together with one or more of the excipients described above.

Жидкие лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают фармацевтически приемлемые эмульсии, лиофилы для перерастворения, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активного ингредиента жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, агенты, повышающие растворимость, и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси.Liquid dosage forms suitable for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, resolubilizers, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active ingredient, liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as, for example, water or other solvents, solubility enhancing agents, and emulsifiers, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol , benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3butylene glycol, oils (especially cottonseed, peanut, corn, germ, olive, castor and sesame oils), glycerin, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycols and sorbitan fatty acid esters and mixtures thereof.

Помимо инертных разбавителей пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусоароматические добавки, красители, ароматизаторы и консерванты.In addition to inert diluents, oral compositions may also include adjuvants such as humectants, emulsifiers and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, colors, flavorings and preservatives.

Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси.Suspensions, in addition to the active compounds, may contain suspending agents such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth and mixtures thereof.

Составы фармацевтических композиций для ректального, вагинального или уретрального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который может быть получен смешением одного или более активных соединений с одним или более подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, содержащими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, и которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.Formulations of pharmaceutical compositions for rectal, vaginal or urethral administration can be presented in the form of a suppository, which can be prepared by mixing one or more active compounds with one or more suitable non-irritating excipients or carriers containing, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, suppository wax or salicylate, and which are solid at room temperature but liquid at body temperature and therefore melt in the rectum or vaginal cavity and release the active compound.

Составы фармацевтических композиций для введения в полость рта могут быть представлены в виде жидкости для полоскания полости рта, или перорального распыляемого состава или пероральной мази.Formulations of pharmaceutical compositions for administration to the oral cavity may be presented in the form of a mouth rinse, or an oral spray formulation or an oral ointment.

В качестве альтернативы или в дополнение, композиции могут быть получены с возможностью доставки через катетер, стент, проволочный интродьюсер или другое внутрипросветное устройство. Использование указанных устройств может быть особенно эффективным для доставки в мочевой пузырь, мочеиспускательный канал, мочеточник, прямую кишку или кишечник.Alternatively or in addition, the compositions may be formulated for delivery via a catheter, stent, sheath wire, or other intraluminal device. The use of these devices may be particularly effective for delivery to the bladder, urethra, ureter, rectum or intestines.

Составы, подходящие для внутривагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или распыляемые составы, содержащие известные носители, считающиеся пригодными в данной области техники.Formulations suitable for intravaginal administration also include pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations containing known carriers considered suitable in the art.

Лекарственные формы для местного или чрескожного введения включают порошки, распыляемые составы, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляционные препараты. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или вытеснителями, если это требуется.Dosage forms for topical or transdermal administration include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches, and inhalants. The active compound may be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any preservatives, buffers or excipients as required.

Мази, пасты, кремы и гели помимо активного соединения могут содержать вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.Ointments, pastes, creams and gels, in addition to the active compound, may contain excipients such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or their mixtures.

Порошки и распыляемые составы могут содержать помимо активного соединения вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси указанных веществ. Распыляемые составы могут дополнительно содержать стандартные вытеснители, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.Powders and spray formulations may contain, in addition to the active compound, excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder or mixtures of these substances. Sprayable formulations may additionally contain standard propellants such as chlorofluorocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons such as butane and propane.

Чрескожные пластыри обладают дополнительным преимуществом, обеспечивая контролируемую доставку соединения согласно настоящему изобретению в организм. Указанные лекарственные формы могут быть получены растворением или диспергированием активного соединения в подходящей среде. Также можно применять усилители всасывания для повышения прохождения соединения через кожу. Скорость этого прохождения можно контролировать, либо обеспечивая контролирующую скорость мембрану, либо диспергируя соединение в полимерной матрице или геле.Transdermal patches have the additional benefit of providing controlled delivery of the compound of the present invention to the body. Said dosage forms can be prepared by dissolving or dispersing the active compound in a suitable medium. Absorption enhancers can also be used to increase the passage of the compound through the skin. The rate of this passage can be controlled either by providing a rate-controlled membrane or by dispersing the compound in a polymer matrix or gel.

Фразы парентеральное введение и вводимый парентерально в настоящем документе обозначаютThe phrases parenteral administration and parenterally administered as used herein refer to

- 25 044002 способы введения, отличные от кишечного и местного введения, которые проводят, как правило, путем инъекции, и включают без ограничений внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрикапсулярную, внутриорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, интраперитонеальную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и внутригрудинную инъекцию и инфузию.- 25 044002 routes of administration other than intestinal and local administration, which are usually carried out by injection, and include, without limitation, intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subarachnoid, intraspinal and intrathoracic injection and infusion.

Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, содержат одно или более активных соединений в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями или стерильными порошками, которые непосредственно перед применением можно перерастворять с получением стерильных инъекционных растворов или дисперсий, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты, растворенные вещества, которые делают состав изотоничным с кровью предполагаемого потребителя, или суспендирующие агенты или загустители.Pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration contain one or more active compounds in combination with one or more pharmaceutically acceptable sterile isotonic aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions or sterile powders, which can be reconstituted immediately before use to obtain sterile injectable solutions or dispersions, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostats, solutes that make the composition isotonic with the blood of the intended user, or suspending agents or thickeners.

Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно применять в фармацевтических композициях согласно изобретению, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.д.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и подходящие для инъекций органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Необходимую текучесть можно поддерживать, например, с использованием материалов покрытий, таких как лецитин, сохраняя требуемый размер частиц в случае дисперсий, а также с использованием поверхностноактивных веществ.Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers that can be used in the pharmaceutical compositions of the invention include water, ethanol, polyols (such as glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.) and suitable mixtures thereof, vegetable oils such as olive oil, and injectable organic esters such as ethyl oleate. The required fluidity can be maintained, for example, by using coating materials such as lecithin, maintaining the required particle size in the case of dispersions, and also by using surfactants.

Указанные композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажнители, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено путем включения разных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.д. Также было бы желательным включение в композиции изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.д. Кроме того, пролонгирование всасывание инъекционной фармацевтической формы может быть обеспечено путем включения агентов, которые задерживают всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.These compositions may also contain adjuvants such as preservatives, humectants, emulsifiers and dispersing agents. Prevention of the action of microorganisms can be achieved by including various antibacterial and antifungal agents, such as paraben, chlorobutanol, phenol sorbic acid, etc. It would also be desirable to include isotonic agents such as sugars, sodium chloride, etc. in the compositions. In addition, prolongation of absorption of the injectable pharmaceutical form can be achieved by including agents that delay absorption, such as aluminum monostearate and gelatin.

В некоторых случаях для продления действия лекарственного средства желательно следует замедлить всасывание лекарственного средства после подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто с использованием жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, имеющего низкую растворимость в воде. Скорость всасывания лекарственного средства в этом случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве альтернативы, всасывание вводимой парентерально лекарственной формы задерживают путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном наполнителе.In some cases, to prolong the effect of the drug, it is advisable to slow down the absorption of the drug after subcutaneous or intramuscular injection. This can be achieved by using a liquid suspension of a crystalline or amorphous substance having low solubility in water. The rate of absorption of the drug in this case depends on the rate of its dissolution, which, in turn, may depend on the crystal size and crystalline form. Alternatively, absorption of a parenterally administered dosage form is delayed by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.

Инъекционные формы депо получают путем образования матриц биоразлагамых полимеров, таких как полилактид-полигликолид, микроинкапсулированных предложенными соединениями. В зависимости отношения лекарственного средства к полимеру и природы конкретного применяемого полимера можно контролировать высвобождение лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные составы депо также получают путем заключения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.Injectable depot forms are prepared by forming matrices of biodegradable polymers, such as polylactide-polyglycolide, microencapsulated with the proposed compounds. Depending on the ratio of drug to polymer and the nature of the particular polymer used, drug release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly(orthoesters) and poly(anhydrides). Injectable depot formulations are also prepared by enclosing the drug in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.

Для применения в способах согласно настоящему изобретению активные соединения можно вводить как таковые или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно от 0,5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.For use in the methods of the present invention, the active compounds can be administered as such or in the form of a pharmaceutical composition containing, for example, from 0.1 to 99.5% (more preferably from 0.5 to 90%) of the active ingredient in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.

Способы введения также могут быть обеспечены с использованием перезаряжаемых или биоразлагаемых устройств. В последние годы были разработаны и испытаны in vivo разнообразные полимерные устройства с замедленным высвобождением для контролируемой доставки лекарственных средств, включая белковые биофармацевтические препараты. Для получения имплантата для длительного высвобождения соединения в конкретном целевом участке можно применять разнообразные биосовместимые полимеры (включая гидрогели), включая как биоразлагаемые, так и небиоразлагаемые полимеры.Methods of administration may also be provided using rechargeable or biodegradable devices. In recent years, a variety of sustained-release polymer devices have been developed and tested in vivo for controlled drug delivery, including protein biopharmaceuticals. A variety of biocompatible polymers (including hydrogels), including both biodegradable and non-biodegradable polymers, can be used to provide an implant for sustained release of a compound at a specific target site.

Фактическую дозировку активных ингредиентов в фармацевтических композициях можно изменять таким образом, чтобы получать количество активного ингредиента, которое является эффективным для достижения желательного терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения в отсутствие токсичности для пациента.The actual dosage of active ingredients in pharmaceutical compositions can be adjusted to provide an amount of active ingredient that is effective to achieve the desired therapeutic response for a particular patient, composition, and route of administration without causing toxicity to the patient.

Выбранная дозировка зависит от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения или комбинации соединений или их сложных эфиров, солей или амидов, способ введения, время введения, скорость выведения конкретного(-ых) применяемого(-ых) соединения(-ий), продолжительность лечения, применение других лекарственных средств, возраст, пол, массу тела, состояние, общее состояние здоровья и анамнез пациента, которого лечат, и схожие факторы, хорошо известные в области медицины.The dosage chosen depends on a number of factors, including the activity of the particular compound or combination of compounds used or their esters, salts or amides, route of administration, time of administration, rate of elimination of the particular compound(s) used, duration of treatment , use of other medications, age, sex, weight, condition, general health and medical history of the patient being treated, and similar factors well known in the medical field.

В целом, подходящая дневная доза активного соединения, применяемого в композициях и способахIn general, the appropriate daily dose of the active compound used in the compositions and methods

- 26 044002 согласно изобретению, представляет собой такое количество соединения, которое соответствует наименьшей дозе, эффективно обеспечивающей терапевтический эффект. Указанная эффективная доза, в общем случае, зависит от факторов, описанных выше.- 26 044002 according to the invention, is the amount of compound that corresponds to the smallest dose that effectively provides a therapeutic effect. The effective dose indicated will generally depend on the factors described above.

При желании, эффективную дневную дозу активного соединения можно вводить в виде одной, двух, трех, четырех, пяти, шести или более поддоз по отдельности с соответствующими интервалами в течение дня необязательно в стандартных лекарственных формах. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения активное соединение можно вводить два или три раза в день. В предпочтительных вариантах реализации активное соединение вводят один раз в день.If desired, an effective daily dose of the active compound may be administered in one, two, three, four, five, six or more sub-doses separately at appropriate intervals throughout the day, optionally in unit dosage forms. In certain embodiments of the present invention, the active compound can be administered two or three times daily. In preferred embodiments, the active compound is administered once daily.

Пациентом, получающим указанное лечение, является любое животное, нуждающееся в этом, включая приматов, в частности человека, и других млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, свиньи и овцы; и домашняя птица, а также домашние животные, в целом.The patient receiving said treatment is any animal in need thereof, including primates, particularly humans, and other mammals such as horses, cattle, pigs and sheep; and poultry, as well as domestic animals in general.

В композициях также могут присутствовать увлажнители, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, антиадгезионные агенты, агенты покрытия, подсластители, вкусоароматические добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.The compositions may also contain humectants, emulsifiers and lubricants, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as colorants, release agents, coating agents, sweeteners, flavoring agents, preservatives and antioxidants.

Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеина гидрохлорид, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.д.; (2) растворимые в маслах антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.д.; и (3) агенты, образующие хелаты с металлами, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.д.Examples of pharmaceutically acceptable antioxidants include: (1) water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, etc.; (2) oil-soluble antioxidants such as ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), lecithin, propyl gallate, alpha-tocopherol, etc.; and (3) metal chelating agents such as citric acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid, etc.

В определенных вариантах реализации соединения, описанные в настоящем документе, усиливают фагоцитарную активность макрофагов в отношении раковой клетки, например, клетки ОМЛ. В других вариантах реализации фагоцитарная активность усиливается, например, на 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90%, по сравнению с макрофагами в отсутствие соединений, описанных в настоящем документе.In certain embodiments, the compounds described herein enhance the phagocytic activity of macrophages against a cancer cell, such as an AML cell. In other embodiments, phagocytic activity is increased, for example, by 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, or 90% compared to macrophages in the absence of the compounds described herein.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены применения соединений согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства.In certain embodiments, the present invention provides uses of the compounds of the present invention for the preparation of a drug.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены применения соединений согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства, например, для лечения рака.In certain embodiments, the present invention provides uses of the compounds of the present invention for the production of a drug, for example, for the treatment of cancer.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения рака, где способ включает введение соединений согласно настоящему изобретению, например, в терапевтически эффективном количестве, субъекту, нуждающемуся в этом.In certain embodiments, the present invention provides methods for treating cancer, wherein the method comprises administering compounds of the present invention, for example, in a therapeutically effective amount, to a subject in need thereof.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены способы подавления роста опухолевых клеток и/или метастазов путем введения соединения согласно настоящему изобретению, например, в терапевтически эффективном количестве, субъекту, нуждающемуся в этом.In certain embodiments, the present invention provides methods for inhibiting the growth of tumor cells and/or metastases by administering a compound of the present invention, for example, in a therapeutically effective amount, to a subject in need thereof.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер для лечения рака, гдеIn certain embodiments, the present invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof, for the treatment of cancer, wherein:

Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -СН2-арил или -СН2гетероарил; причем указанные арил и гетероарил являются незамещенными; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное оксо-группой;R a represents hydrogen; and R1 is hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -CH2COOH, -(CH 2 ) 3 NH(C=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 4 NH 2 , -CH2CONH2, -CH(CH 3 )-CH 2 -CH 3 , -CH 2 -aryl or -CH2heteroaryl; wherein said aryl and heteroaryl are unsubstituted; or R a and R 1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring, optionally substituted by an oxo group;

R2 представляет собой водород, -СН2-ОН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2арил или -СН2-гетероарил; причем указанные арил и гетероарил являются незамещенными;R2 is hydrogen, -CH2-OH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2aryl or -CH2-heteroaryl; wherein said aryl and heteroaryl are unsubstituted;

Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -СН2СООН, -СН(СНз)-СН2-СНз, -СН2-СН(СНз)2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)4NH2 или -СН2гетероарил; причем указанные арил и гетероарил являются незамещенными; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.R b represents hydrogen; and R 3 is hydrogen, -CH 2 -aryl, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -CH2COOH, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 or -CH2heteroaryl; wherein said aryl and heteroaryl are unsubstituted; or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

Типовые опухолевые клетки включают клетки рака, включая, но не ограничиваясь ими, меланому, рак почки, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак толстой кишки и рак легкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожную или внутриглазную злокачественную меланому, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак области анального отверстия, рак желудка, рак яичек, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, саркому мягких тканей, рак мочеиспускательного канала, рак пениса, хронические или острые лейкозы, включая острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, детские солидные опухоли, лимфоцитарную лимфому, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, карциному почечной лоханки, новообразования в центральной нервной системе (ЦНС), немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), первичную лимфому ЦНС, опухолевый ангиогенез, опухоль позвоночника, глиому ствола головного мозга, аденомуTypical tumor cells include cancer cells, including, but not limited to, melanoma, kidney cancer, prostate cancer, breast cancer, colon and lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, skin or intraocular malignant melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, anal cancer, stomach cancer, testicular cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, cancer esophagus, small intestine cancer, endocrine system cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, chronic or acute leukemia, including acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, childhood solid tumors, lymphocytic lymphoma, bladder cancer, kidney or ureter cancer, renal pelvic carcinoma, central nervous system (CNS) neoplasms, non-small cell lung cancer (NSCLC), primary CNS lymphoma, tumor angiogenesis, spinal tumor, brainstem glioma, adenoma

- 27 044002 гипофиза, саркому Калоши, эпидермоидный рак, плоскоклеточный рак, Т-клеточную лимфому, Вклеточные лимфомы, раковые заболевания, вызванные факторами окружающей среды, включая рак, вызванный асбестозом (например, мезотелиому) и комбинации указанных раковых заболеваний.- 27 044002 pituitary gland, Kaloshi's sarcoma, epidermoid carcinoma, squamous cell carcinoma, T-cell lymphoma, B-cell lymphomas, cancers caused by environmental factors, including cancers caused by asbestosis (for example, mesothelioma) and combinations of these cancers.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены применения соединений согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения бактериальной, вирусной и грибковой инфекции, а также способы введения соединений согласно настоящему изобретению, например, в терапевтически эффективном количестве, для лечения бактериальной, вирусной или грибковой инфекции.In certain embodiments, the present invention provides uses of the compounds of the present invention for the preparation of a medicament for the treatment of a bacterial, viral or fungal infection, as well as methods of administering the compounds of the present invention, for example, in a therapeutically effective amount, for the treatment of a bacterial, viral or fungal infection .

В других вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы лечения инфекции путем блокирования пути CD-47, включающие введение соединения согласно настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в этом, например, в терапевтически эффективном количестве.In other embodiments, the present invention provides methods of treating an infection by blocking the CD-47 pathway, comprising administering a compound of the present invention to a subject in need thereof, for example, in a therapeutically effective amount.

В определенных вариантах реализации в изобретении предложены применения соединений согласно настоящему изобретению для ингибирования пути CD-47.In certain embodiments, the invention provides uses of the compounds of the present invention to inhibit the CD-47 pathway.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения инфекционного заболевания у субъекта, включающие введение соединения согласно настоящему изобретению, например, в терапевтически эффективном количестве, для лечения инфекционного заболевания.In certain embodiments, the present invention provides methods for treating an infectious disease in a subject, comprising administering a compound of the present invention, for example, in a therapeutically effective amount, to treat the infectious disease.

Типовые инфекционные заболевания включают, но не ограничиваются ими, ВИЧ, грипп, герпес, жиардиаз, малярию, лейшманиоз, патогенную инфекцию, вызванную вирусом гепатита (A, B и C), вирусом герпеса (например, VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II и CMV), вирусом Эпштейна-Барра, аденовирусом, вирусом гриппа, флавивирусами, эховирусом, риновирусом, коксакивирусом, респираторносинцитиальным вирусом, вирусом свинки, ротавирусом, вирусом кори, вирусом краснухи, парвовирусом, вирусом осповакцины, вирусом HTLV, вирусом денге, папилломавирусом, вирусом моллюска, полиовирусом, вирусом бешенства, вирусом JC и вирусом арбовирусного энцефалита, патогенную инфекцию, вызванную бактерией хламидией, бактерией рикеттсией, микобактерией, стафилококками, стрептококками, пневмококками, менингококками и конококками, клебсиеллой, протеусом, серратией, псевдомонадами, Е. coli, легионеллой, дифтерией, сальмонеллой, бациллами, бактериями холеры, столбняка, ботулизма, сибирской язвы, чумы, лептоспироза и болезни Лайма, патогенную инфекцию, вызванную грибками Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis и т.д.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger и т.д.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum, и патогенную инфекцию, вызванную паразитами Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma bracei, Trypanosoma crazi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, Nippostrongylus brasiliensis.Common infectious diseases include, but are not limited to, HIV, influenza, herpes, giardiasis, malaria, leishmaniasis, pathogenic hepatitis virus infection (A, B, and C), herpes virus (eg, VZV, HSV-I, HAV-6 , HSV-II and CMV), Epstein-Barr virus, adenovirus, influenza virus, flaviviruses, echovirus, rhinovirus, coxsackievirus, respiratory syncytial virus, mumps virus, rotavirus, measles virus, rubella virus, parvovirus, vaccinia virus, HTLV virus, dengue virus , papillomavirus, molluscan virus, poliovirus, rabies virus, JC virus and arboviral encephalitis virus, pathogenic infection caused by the bacterium chlamydia, rickettsia bacterium, mycobacterium, staphylococci, streptococci, pneumococci, meningococci and conococci, Klebsiella, proteus, serratia, pseudo monads, E. coli, legionella, diphtheria, salmonella, bacilli, cholera bacteria, tetanus, botulism, anthrax, plague, leptospirosis and Lyme disease, pathogenic infection caused by Candida fungi (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans , Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis and Histoplasma capsulatum, and pathogenic infection caused by the parasites Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma bracei, Trypanosoma crazi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, Nippostrongylus brasiliensis.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения или задержки прогрессирования атеросклероза или рассеянного склероза, опосредованного CD47, у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества соединения формулы (I).In certain embodiments, the present invention provides a method of treating or delaying the progression of CD47-mediated atherosclerosis or multiple sclerosis in an individual, comprising administering to the individual an effective amount of a compound of formula (I).

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения атеросклероза и рассеянного склероза у субъекта, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).In certain embodiments, the present invention provides methods for treating atherosclerosis and multiple sclerosis in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).

Соединения можно применять как таковые или, предпочтительно, в составе фармацевтической композиции, в которой соединение смешано с одним или более фармацевтически приемлемыми веществами.The compounds can be used as such or, preferably, in a pharmaceutical composition in which the compound is mixed with one or more pharmaceutically acceptable substances.

Термин лечение включает профилактическое и/или терапевтическое лечение. Термин профилактическое или терапевтическое лечение общепризнан в данной области техники и включает введение хозяину одной или более предложенных композиций. Лечение, если его проводят до клинических проявлений нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного-хозяина), является профилактическим (т.е. оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния), при этом, если его проводят после проявления нежелательного состояния, то лечение является терапевтическим (т.е. оно предназначено для снижения, ослабления или стабилизации существующего нежелательного состояния или его побочных эффектов).The term treatment includes prophylactic and/or therapeutic treatment. The term prophylactic or therapeutic treatment is generally recognized in the art and includes the administration of one or more of the present compositions to the host. Treatment, if administered before clinical manifestations of an undesirable condition (e.g., a disease or other undesirable condition in the host animal), is prophylactic (i.e., it protects the owner from developing the undesirable condition), while if administered after the manifestation of an undesirable condition, it is that treatment is therapeutic (i.e., it is intended to reduce, attenuate, or stabilize an existing unwanted condition or its side effects).

В настоящем документе термин соединение(-я) включает соединения формулы (I), (IA), (III), (IC), (ID), (IE), (IF) и их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры.As used herein, the term compound(s) includes compounds of formula (I), (IA), (III), (IC), (ID), (IE), (IF) and pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof.

Термин арил в настоящем документе включает, если конкретно не указано иное, замещенные или незамещенные состоящие из одного кольца ароматические группы, в которых каждый атом в кольце представляет собой углерод. Предпочтительно кольцо представляет собой 5-7-членное кольцо, более предпочтительно 6-членное кольцо. Термин арил также включает полициклические системы колец, содержащие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, причем по меньшей мере одно из колец является ароматическим, а, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Арильные группы включают бензол, нафталин, фенантрен и т.д. Предпочтительно термин арил включает фенил.The term aryl as used herein includes, unless specifically stated otherwise, substituted or unsubstituted single-ring aromatic groups in which each ring atom is a carbon. Preferably the ring is a 5-7 membered ring, more preferably a 6 membered ring. The term aryl also includes polycyclic ring systems containing two or more cyclic rings in which two or more carbon atoms are common to two adjacent rings, at least one of the rings is aromatic and, for example, the other cyclic rings may be cycloalkyls , cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls, heteroaryls and/or heterocyclyls. Aryl groups include benzene, naphthalene, phenanthrene, etc. Preferably, the term aryl includes phenyl.

- 28 044002- 28 044002

Термин гетероарил включает, если конкретно не указано иное, замещенные или незамещенные ароматические структуры, содержащие одно кольцо, предпочтительно 5-7-членные кольца, более предпочтительно 5-6-членные кольца, в структуры которых включен по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, более предпочтительно один или два гетероатома. Термины гетероарил и гетарил также включают полициклические системы колец, содержащие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, причем по меньшей мере одно из колец является гетероароматическим, а, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Гетероарильные группы включают, например, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин, индол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4оксадиазол, 1,3,4-тиадиазол, бензимидазол, пиримидин и т.д. Гетероарильная группа может быть замещена по одному или более положениям, если это допускается валентностью, любыми необязательными заместителями, описанными в настоящем документе. Предпочтительно термин гетероарил включает имидазолил и индолил.The term heteroaryl includes, unless specifically stated otherwise, substituted or unsubstituted aromatic structures containing one ring, preferably 5-7 membered rings, more preferably 5-6 membered rings, the structures of which include at least one heteroatom, preferably from one up to four heteroatoms, more preferably one or two heteroatoms. The terms heteroaryl and hetaryl also include polycyclic ring systems containing two or more cyclic rings in which two or more carbon atoms are common to two adjacent rings, at least one of the rings is heteroaromatic, and, for example, the other cyclic rings may be are cycloalkyls, cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls, heteroaryls and/or heterocyclyls. Heteroaryl groups include, for example, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyridazine, indole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, benzimidazole, pyrimidine, etc. The heteroaryl group may be substituted at one or more positions, as valence allows, by any of the optional substituents described herein. Preferably, the term heteroaryl includes imidazolyl and indolyl.

Термин ацил известен в данной области техники и относится к группе, представленной общей формулой алкил-С(О)-. Примеры ацильных групп включают, но не ограничиваются ими, ацетил, пропионил и бутирил.The term acyl is known in the art and refers to the group represented by the general formula alkyl-C(O)-. Examples of acyl groups include, but are not limited to, acetyl, propionyl and butyryl.

В настоящем документе терапевтическое средство, которое предупреждает нарушение или состояние, относится к соединению, которое в статистической выборке снижает число случаев нарушения или состояния в выборке после лечения по сравнению с контрольной выборкой без лечения или задерживает проявление или снижает тяжесть одного или более симптомов нарушения или состояния по сравнению с контрольной выборкой без лечения.As used herein, a therapeutic agent that prevents a disorder or condition refers to a compound that, in a statistical sample, reduces the incidence of a disorder or condition in a post-treatment sample compared to a control sample without treatment, or delays the onset or reduces the severity of one or more symptoms of a disorder or condition compared to a control sample without treatment.

Термин лечение включает профилактическое и/или терапевтическое лечение. Термин профилактическое или терапевтическое лечение общепризнан в данной области техники и включает введение хозяину одной или более предложенных композиций. Лечение, если его проводят до клинических проявлений нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного-хозяина), является профилактическим (т.е. оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния), при этом, если его проводят после проявления нежелательного состояния, то лечение является терапевтическим (т.е. оно предназначено для снижения, ослабления или стабилизации существующего нежелательного состояния или его побочных эффектов).The term treatment includes prophylactic and/or therapeutic treatment. The term prophylactic or therapeutic treatment is generally recognized in the art and includes the administration of one or more of the present compositions to the host. Treatment, if administered before clinical manifestations of an undesirable condition (e.g., a disease or other undesirable condition in the host animal), is prophylactic (i.e., it protects the owner from developing the undesirable condition), while if administered after the manifestation of an undesirable condition, it is that treatment is therapeutic (i.e., it is intended to reduce, attenuate, or stabilize an existing unwanted condition or its side effects).

В настоящем документе фраза задержка прогрессирования относится к процедурами или применениям, которые предназначены для временной задержки развития заболевания или симптомов заболевания (включая временную задержку появления или возникновения по меньшей мере одного симптома конкретного заболевания).As used herein, the phrase delayed progression refers to procedures or applications that are intended to temporarily delay the development of a disease or symptoms of a disease (including temporarily delaying the onset or occurrence of at least one symptom of a particular disease).

Предполагается, что термин пролекарство включает соединения, которые в физиологических условиях превращаются в терапевтически активные агенты согласно настоящему изобретению (например, в соединение формулы (I)). Общим способом получения пролекарства является включение одного или более выбранных фрагментов, которые гидролизуются в физиологических условиях и высвобождают целевую молекулу. В других вариантах реализации пролекарство превращается в результате ферментной активности животного-хозяина. Например, сложные эфиры или карбонаты (например, сложные эфиры или карбонаты спиртов или карбоновых кислот) являются предпочтительными пролекарствами согласно настоящему изобретению. В определенных вариантах реализации некоторые или все соединения формулы (I) в составе, представленном выше, могут быть заменены на соответствующее подходящее пролекарство, например, где гидроксил в исходном соединении присутствует в виде сложного эфира или карбоната, или группа карбоновой кислоты в исходном соединении присутствует в виде сложного эфира.The term prodrug is intended to include compounds that, under physiological conditions, are converted into therapeutically active agents of the present invention (eg, a compound of formula (I)). A common method for preparing a prodrug is to include one or more selected moieties that hydrolyze under physiological conditions and release the target molecule. In other embodiments, the prodrug is converted by enzymatic activity of the host animal. For example, esters or carbonates (eg, esters or carbonates of alcohols or carboxylic acids) are preferred prodrugs of the present invention. In certain embodiments, some or all of the compounds of formula (I) in the composition presented above may be replaced by a corresponding suitable prodrug, for example, where the hydroxyl in the parent compound is present as an ester or carbonate, or the carboxylic acid group in the parent compound is present in ester form.

В настоящем документе термин содержать или содержащий, в общем случае, используются во включительном значении, то есть, допускают наличие одного или более дополнительных (неуказанных) отличительных признаков или компонентов.As used herein, the term contain or comprise is generally used in an inclusive sense, that is, to permit the presence of one or more additional (unspecified) features or components.

В настоящем документе термин включающий, а также другие формы, такие как включать, включает и включая, являются неограничивающими.As used herein, the term including, as well as other forms such as include, includes and including, are non-limiting.

В настоящем документе термин заболевание или нарушение относится к патологическому состоянию в организме, вызванному причинами или в условиях, включая, но не ограничиваясь ими, инфекции, приобретенные состояния, генетические состояния, и характеризующемуся симптомами, позволяющими идентифицировать его. Заболевания и нарушения также включают те, что вызваны в отсутствие соединений, таких как модуляторы TIGIT.As used herein, the term disease or disorder refers to a pathological condition in the body caused by causes or conditions, including, but not limited to, infections, acquired conditions, genetic conditions, and characterized by symptoms that enable its identification. Diseases and disorders also include those caused in the absence of compounds such as TIGIT modulators.

В настоящем документе пациент или субъект или индивидуум, которого лечат, включает человека и животных, не являющихся человеком, включая млекопитающих. Млекопитающие включают приматов, таких как человек, шимпанзе, гориллы и обезьяны; домашних животных, таких как собаки, лошади, кошки, свиньи, козы, коровы; и грызунов, таких как мыши, крысы, хомяки и песчанки.As used herein, the patient or subject or individual being treated includes humans and non-human animals, including mammals. Mammals include primates such as humans, chimpanzees, gorillas and monkeys; domestic animals such as dogs, horses, cats, pigs, goats, cows; and rodents such as mice, rats, hamsters and gerbils.

Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений согласно изобретению и их применение в композициях и способах согласно настоящему изобретению. В определенных вариантах реализации предполагаемые соли согласно изобретению включают, но не ограничиваютсяThe present invention includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention and their use in the compositions and methods of the present invention. In certain embodiments, contemplated salts of the invention include, but are not limited to

- 29 044002 ими, соли алкил-, диалкил-, триалкил- или тетраалкиламмония. В определенных вариантах реализации предполагаемые соли согласно изобретению включают, но не ограничиваются ими, соли L-аргинина, бенэнтамина, бензатина, бетаина, гидроксида кальция, холина, деанола, диэтаноламина, диэтиламина, 2(диэтиламино)этанола, этаноламина, этилендиамина, N-метилглюкамина, гидрабамина, Ш-имидазола, лития, L-лизина, магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, пиперазина, калия, 1-(2гидроксиэтил)пирролидина, натрия, триэтаноламина, трометамина и цинка. В определенных вариантах реализации предполагаемые соли согласно изобретению включают, но не ограничиваются ими, соли Na, Ca, K, Mg, Zn или других металлов.- 29 044002 them, alkyl-, dialkyl-, trialkyl- or tetraalkylammonium salts. In certain embodiments, the contemplated salts of the invention include, but are not limited to, salts of L-arginine, benthamine, benzathine, betaine, calcium hydroxide, choline, deanol, diethanolamine, diethylamine, 2(diethylamino)ethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine , hydrabamine, N-imidazole, lithium, L-lysine, magnesium, 4-(2-hydroxyethyl)morpholine, piperazine, potassium, 1-(2hydroxyethyl)pyrrolidine, sodium, triethanolamine, tromethamine and zinc. In certain embodiments, the contemplated salts of the invention include, but are not limited to, Na, Ca, K, Mg, Zn, or other metal salts.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты также могут существовать в виде разных сольватов, например, с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом и т.д. Также можно получать смеси указанных сольватов. Источником образования указанного сольвата может являться использование кристаллизационного растворителя, использование для получения или кристаллизации растворителя, имеющего характерные свойства, или внесение затравки в указанный растворитель.Pharmaceutically acceptable acid addition salts may also exist as various solvates, for example with water, methanol, ethanol, dimethylformamide, etc. It is also possible to obtain mixtures of these solvates. The source of formation of the specified solvate may be the use of a crystallization solvent, the use of a solvent having characteristic properties for the production or crystallization, or the introduction of a seed into the specified solvent.

Предполагается, что в настоящем документе термин фармацевтически приемлемая соль включает все соли, известные и применяемые в области фармацевтических препаратов. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли аминов, включая, но не ограничиваясь ими, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, аммоний, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, 1-пара-хлорбензил-2пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис(гидроксиметил)аминометан; соли щелочных металлов, включая, но не ограничиваясь ими, литий, калий и натрий; соли щелочноземельных металлов, включая, но не ограничиваясь ими, барий, кальций и магний; соли переходных металлов, включая, но не ограничиваясь им, цинк; и соли других металлов, включая, но не ограничиваясь ими, гидрофосфат натрия и фосфат динатрия; а также включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных кислот, включая, но не ограничиваясь ими, гидрохлориды и сульфаты; и соли органических кислот, включая, но не ограничиваясь ими, ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают ацетат, лактобионат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, малат, бикарбонат, малеат, бисульфат, манделат, битартрат, мезилат, борат, метилбромид, метилнитрат, эдетат кальция, метилсульфат, камзилат, мукат, карбонат, нафзилат, бромид, хлорид, нитрат, клавуланат, соль Nметилглюкамина, цитрат, аммонийную соль, дигидрохлорид, олеат, эдетат, оксалат, эдизилат, памоат (эмбонат), эстолат, пальмитат, эзилат, пантотенат, фумарат, фосфат/дифосфат, глюцептат, полигалактуронат, глюконат, салицилат, глутамат, стеарат, гликоллиларсанилат, сульфат, гексилрезорцинат, субацетат, соль гидрабамина, сукцинат, гидробромид, таннат, гидрохлорид, тартрат, гидроксинафтоат, теоклат, йодид, тозилат, триэтиодид, лактат, паноат и валерат, которые можно применять в лекарственной форме для модификации растворимости или характеристик гидролиза или можно применять в составах с замедленным высвобождением или составах пролекарств. Получение фармацевтически приемлемых солей, описанных выше, и других типичных фармацевтически приемлемых солей более полно описано в Berg et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977).As used herein, the term pharmaceutically acceptable salt is intended to include all salts known and used in the pharmaceutical art. Pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, amine salts, including, but not limited to, chloroprocaine, choline, N,N'-dibenzylethylenediamine, ammonium, diethanolamine and other hydroxyalkylamines, ethylenediamine, N-methylglucamine, procaine, N-benzylphenethylamine, 1-para-chlorobenzyl-2pyrrolidin-1'-ylmethylbenzimidazole, diethylamine and other alkylamines, piperazine and tris(hydroxymethyl)aminomethane; alkali metal salts including, but not limited to, lithium, potassium and sodium; alkaline earth metal salts including, but not limited to, barium, calcium and magnesium; transition metal salts including, but not limited to, zinc; and salts of other metals, including, but not limited to, sodium hydrogen phosphate and disodium phosphate; and also include, but are not limited to, salts of mineral acids, including, but not limited to, hydrochlorides and sulfates; and salts of organic acids, including, but not limited to, acetates, lactates, malates, tartrates, citrates, ascorbates, succinates, butyrates, valerates and fumarates. Examples of pharmaceutically acceptable salts include acetate, lactobionate, benzenesulfonate, laurate, benzoate, malate, bicarbonate, maleate, bisulfate, mandelate, bitartrate, mesylate, borate, methyl bromide, methyl nitrate, calcium edetate, methyl sulfate, camsylate, mucate, carbonate, nafsylate, bromide, chloride, nitrate, clavulanate, Nmethylglucamine salt, citrate, ammonium salt, dihydrochloride, oleate, edetate, oxalate, edisylate, pamoate (embonate), estolate, palmitate, esylate, pantothenate, fumarate, phosphate/diphosphate, gluceptate, polygalacturonate, gluconate, salicylate , glutamate, stearate, glycollylarsanilate, sulfate, hexylresorcinate, subacetate, hydrabamine salt, succinate, hydrobromide, tannate, hydrochloride, tartrate, hydroxynafthoate, theoclate, iodide, tosylate, triethiodide, lactate, panoate and valerate, which can be used in dosage form for modification solubility or hydrolysis characteristics or can be used in sustained release formulations or prodrug formulations. The preparation of the pharmaceutically acceptable salts described above and other typical pharmaceutically acceptable salts is more fully described in Berg et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977).

В определенных предпочтительных вариантах реализации настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений согласно изобретению и их применение в композициях и способах согласно настоящему изобретению. В определенных вариантах реализации предполагаемые соли согласно изобретению включают, но не ограничиваются ими, соли алкил-, диалкил-, триалкил- или тетраалкиламмония. В определенных вариантах реализации предполагаемые соли согласно изобретению включают, но не ограничиваются ими, соли L-аргинина, бенэнтамина, бензатина, бетаина, гидроксида кальция, холина, деанола, диэтаноламина, диэтиламина, 2-(диэтиламино)этанола, этаноламина, этилендиамина, N-метилглюкамина, гидрабамина, Ш-имидазола, лития, L-лизина, магния, 4-(2гидроксиэтил)морфолина, пиперазина, калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, натрия, триэтаноламина, трометамина и цинка. В определенных вариантах реализации предполагаемые соли согласно изобретению включают, но не ограничиваются ими, соли Na, Ca, K, Mg, Zn или других металлов.In certain preferred embodiments, the present invention includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention and their use in the compositions and methods of the present invention. In certain embodiments, contemplated salts of the invention include, but are not limited to, alkyl, dialkyl, trialkyl, or tetraalkylammonium salts. In certain embodiments, the contemplated salts of the invention include, but are not limited to, salts of L-arginine, benthamine, benzathine, betaine, calcium hydroxide, choline, deanol, diethanolamine, diethylamine, 2-(diethylamino)ethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N- methylglucamine, hydrabamine, N-imidazole, lithium, L-lysine, magnesium, 4-(2-hydroxyethyl)morpholine, piperazine, potassium, 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine, sodium, triethanolamine, tromethamine and zinc. In certain embodiments, the contemplated salts of the invention include, but are not limited to, Na, Ca, K, Mg, Zn, or other metal salts.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты также могут существовать в виде разных сольватов, например, с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом и т.д. Также можно получать смеси указанных сольватов. Источником образования указанного сольвата может являться использование кристаллизационного растворителя, использование для получения или кристаллизации растворителя, имеющего характерные свойства, или внесение затравки в указанный растворитель.Pharmaceutically acceptable acid addition salts may also exist as various solvates, for example with water, methanol, ethanol, dimethylformamide, etc. It is also possible to obtain mixtures of these solvates. The source of formation of the specified solvate may be the use of a crystallization solvent, the use of a solvent having characteristic properties for the production or crystallization, or the introduction of a seed into the specified solvent.

Термин стереоизомеры относится к любым энантиомерам, диастереоизомерам или геометрическим изомерам, например, соединений согласно изобретению. Если соединения согласно изобретению являются хиральными, то они могут существовать в рацемической или оптически активной форме. Так как фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений согласно изобретению может быть разной, то применение соединений, обогащенных одним из энантиомеров, могло бы быть желательным. В этих случаях конечных продукт или даже промежуточные вещества могут быть разделены на энантиомерные соединения химическими или физическими средствами, известными специалистам в данной области техники, или же могут применяться как таковые в синтезе. В случае рацемических амиThe term stereoisomers refers to any enantiomers, diastereoisomers or geometric isomers, for example, of the compounds of the invention. If the compounds of the invention are chiral, they may exist in a racemic or optically active form. Since the pharmaceutical activity of the racemates or stereoisomers of the compounds of the invention may be different, the use of compounds enriched in one of the enantiomers might be desirable. In these cases, the final product or even intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical means known to those skilled in the art, or can be used as such in the synthesis. In the case of racemic amino acids

- 30 044002 нов диастереомеры получают из смеси путем приведения во взаимодействие с оптически активным разделяющим агентом. Примерами подходящих разделяющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как R- и S-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящих N-защищенных аминокислот (например, N-бензоилпролина или N-бензолсульфонилпролина) или разных оптически активных камфорсульфокислот. Кроме того, предпочтительным является хроматографическое разделение энантиомеров с использованием оптически активного разделяющего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетата целлюлозы или других производных углеводов или превращенных в хиральные вещества метакрилатных полимеров, иммобилизованных на силикагеле).- 30 044002 new diastereomers are obtained from the mixture by reacting with an optically active separating agent. Examples of suitable resolving agents are optically active acids such as the R- and S-forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (for example N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline ) or various optically active camphorsulfonic acids. In addition, chromatographic separation of enantiomers using an optically active resolving agent (eg, dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other carbohydrate derivatives or chiral methacrylate polymers immobilized on silica gel) is preferred.

Термин сложный эфир в настоящем документе относится к группе -C(O)OR11, где R11 представляет собой гидрокарбильную группу.The term ester as used herein refers to the group -C(O)OR11, where R11 represents a hydrocarbyl group.

Термин амид в настоящем документе относится к группе -C(O)NH2.The term amide as used herein refers to the group -C(O)NH2.

В определенных вариантах реализации соединения согласно изобретению могут представлять собой рацематы. В определенных вариантах реализации соединения согласно изобретению могут быть обогащены одним из энантиомеров. Например, соединение согласно изобретению может иметь э.и. более 30, э.и. 40, э.и. 50, э.и. 60, э.и. 70, э.и. 80, э.и. 90 или э.и. 95% или более. В определенных вариантах реализации соединения согласно изобретению могут содержать более одного стереоцентра. В определенных из указанных вариантов реализации соединения согласно изобретению могут быть обогащены одним или более диастереомерами. Например, соединение согласно изобретению может иметь д.и. более 30, д.и. 40, д.и. 50, д.и. 60, д.и. 70, д.и. 80, д.и. 90 или даже д.и. 95% или более.In certain embodiments, the compounds of the invention may be racemates. In certain embodiments, the compounds of the invention may be enriched in one of the enantiomers. For example, a compound according to the invention may have an ee. more than 30, e.i. 40, e.i. 50, e.i. 60, e.i. 70, e.i. 80, e.i. 90 or e.i. 95% or more. In certain embodiments, the compounds of the invention may contain more than one stereocenter. In certain of these embodiments, the compounds of the invention may be enriched in one or more diastereomers. For example, a compound according to the invention may have a d.i. more than 30, d.i. 40, d.i. 50, d.i. 60, d.i. 70, d.i. 80, d.i. 90 or even d.i. 95% or more.

Термин субъект включает млекопитающих (в частности, человека) и других животных, таких как домашние животные (например, комнатные животные, включая кошек и собак) и неодомашненные животные (такие как дикие животные).The term subject includes mammals (particularly humans) and other animals such as domestic animals (eg, pets, including cats and dogs) and non-domesticated animals (such as wild animals).

Сокращения, используемые в описании, в целом, приведены ниже и имеют конкретное указанное значение:Abbreviations used in the description are generally given below and have the specific meaning stated:

°С - градусы Цельсия; % - уровень в процентах; ACN - ацетонитрил, солевой раствор - раствор NaCl; СН2С12/ДХМ дихлорметан; Boc - трет-бутоксикарбонил; DIC - N,N'-диизопропилкарбодиимид; ДМФА - диметилформамид; EtOH - этанол; Et2NH - диэтиламин; ECF - этилхлорформиат, Fmoc - 9флуоренилметоксикарбонил; г - граммы; ч - часы; ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; K2CO3 - карбонат калия; ЖХМС - жидкостная хроматография-масс-спектроскопия; ммоль - миллимоли; М - молярность; мкл - микролитр; мл - миллилитр; мг - миллиграмм; мин - минуты; NaHCO3 - бикарбонат натрия; NMM - N-метилморфолин; Na2SO4 - сульфат натрия; NH3 - аммиак, NH2OH-HQ - гидрохлорид гидроксиламина, HOBt - гидроксибензотриазол; преп-ВЭЖХ - препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография; ТЭА/Et3N - триэтиламин; ТГФ - тетрагидрофуран; ТФУК - трифторуксусная кислота; ТФУКА - ангидрид трифторуксусной кислоты, TIPS - триизопропилсилан; tR - время удерживания.°C - degrees Celsius; % - level in percentage; ACN - acetonitrile, saline - NaCl solution; CH 2 C1 2 /DCM dichloromethane; Boc - tert-butoxycarbonyl; DIC - N,N'-diisopropylcarbodiimide; DMF - dimethylformamide; EtOH - ethanol; Et2NH - diethylamine; ECF - ethyl chloroformate, Fmoc - 9fluorenylmethoxycarbonyl; g - grams; h - hours; HPLC - high performance liquid chromatography; K2CO3 - potassium carbonate; LCMS - liquid chromatography-mass spectroscopy; mmol - millimoles; M - molarity; µl - microliter; ml - milliliter; mg - milligram; min - minutes; NaHCO 3 - sodium bicarbonate; NMM - N-methylmorpholine; Na 2 SO 4 - sodium sulfate; NH3 - ammonia, NH2OH-HQ - hydroxylamine hydrochloride, HOBt - hydroxybenzotriazole; prep-HPLC - preparative high-performance liquid chromatography; TEA/Et 3 N - triethylamine; THF - tetrahydrofuran; TFA - trifluoroacetic acid; TFUCA - trifluoroacetic anhydride, TIPS - triisopropylsilane; t R - retention time.

Экспериментальная частьexperimental part

В настоящем изобретении предложены способы получения соединений формулы (I) согласно процедурам, приведенным в следующих примерах, с использованием соответствующих веществ. Специалистам в данной области техники будет понятно, что для получения указанных соединений можно вносить известные изменения в условия и способы в последующих методиках получения. Кроме того, при помощи подробно описанных способов специалист в данной области техники сможет получить дополнительные соединения согласно настоящему изобретению.The present invention provides methods for preparing compounds of formula (I) according to the procedures given in the following examples using appropriate substances. Those skilled in the art will appreciate that known changes in conditions and methods can be made in subsequent preparation procedures to obtain the compounds. In addition, by using the methods described in detail, one skilled in the art will be able to prepare additional compounds of the present invention.

Промежуточные соединения или исходные вещества, требуемые для синтеза, являются коммерчески доступными (из коммерческих источников, таких как Sigma-Aldrich, USA или Germany; Chem-Impex USA; G.L. Biochem, China, и Spectrochem, India), или, в качестве альтернативы, указанные промежуточные соединения или исходные вещества могут быть получены способами, известными из литературы. Изобретение более подробно описано в следующих конкретных примерах.The intermediates or starting materials required for the synthesis are commercially available (from commercial sources such as Sigma-Aldrich, USA or Germany; Chem-Impex USA; G.L. Biochem, China, and Spectrochem, India), or, alternatively, said intermediates or starting materials can be prepared by methods known from the literature. The invention is described in more detail in the following specific examples.

Способы аналитической ВЭЖХ.Analytical HPLC methods.

Способ 1.Method 1.

Колонка: ZIC-HILLIC (Sequant), C18 (4,6x250 мм, 5 мкм) 200А.Column: ZIC-HILLIC (Sequant), C18 (4.6x250 mm, 5 µm) 200A.

Расход: 1,0 мл/мин; темп, колонки: 25,0°С.Flow: 1.0 ml/min; temp, columns: 25.0°C.

Подвижная фаза: А=5 мМ ацетат аммония РН-4,0 (уксусная кислота), IACN.Mobile phase: A=5 mM ammonium acetate PH-4.0 (acetic acid), IACN.

Градиент (время/% В): 0/85, 2/85, 20/40, 20,1/85, 30/85.Gradient (time/%V): 0/85, 2/85, 20/40, 20.1/85, 30/85.

Способ 2.Method 2.

Колонка: Phenomenex Aeris peptide C18 (2) 100А (250x4,6 мм, 3,6 мкм).Column: Phenomenex Aeris peptide C18 (2) 100A (250x4.6 mm, 3.6 µm).

Расход: 1,0 мл/мин; темп, колонки: 25,0°С.Flow: 1.0 ml/min; temp, columns: 25.0°C.

Подвижная фаза: А= 0,1% ТФУК (водн.), B=ACN.Mobile phase: A= 0.1% TFA (aq), B=ACN.

Градиент (время/% В): 0/2, 2/2, 15/70, 20/95, 25/100, 30/100, 32/2, 42/2.Gradient (time/%V): 0/2, 2/2, 15/70, 20/95, 25/100, 30/100, 32/2, 42/2.

Способ препаративной ВЭЖХ.Preparative HPLC method.

Препаративную ВЭЖХ проводили на колонке Phenomenex Luna 5 мкм 100А (250 ммх21,2 мм, 5Preparative HPLC was carried out on a Phenomenex Luna 5 µm 100A column (250 mm x 21.2 mm, 5

- 31 044002 мкм), расход: 15,0 мл/мин. Используемые условия элюирования: буфер А: 0,1% муравьиная кислота в воде, буфер В: ацетонитрил, равновесие в колонке устанавливали с использованием 0% буфера В, элюировали с градиентом от 0 до 10% буфера В в течение 30 мин.- 31 044002 µm), flow rate: 15.0 ml/min. Elution conditions used: buffer A: 0.1% formic acid in water, buffer B: acetonitrile, column equilibrated using 0% buffer B, eluted with a gradient from 0 to 10% buffer B over 30 min.

ЖХМС проводили на тройном квадрупольном спектрометре API 2000 LC/MS/MS с системой ВЭЖХ Agilent 1100 серии с использованием G1315 В DAD, колонки Mercury MS или на одноквадрупольном спектрометре Agilent LC/MSD VL с системой ВЭЖХ Agilent 1100 серии с использованием G1315 В DAD, колонки Mercury MS или на одноквадрупольном масс-спектрометре Shimadzu LCMS 2020 с системой СВЭЖХ Prominence UFLC с использованием SPD-20 A DAD.LCMS was performed on an API 2000 LC/MS/MS triple quadrupole spectrometer with an Agilent 1100 series HPLC system using a G1315 V DAD, Mercury MS column or on an Agilent LC/MSD VL single quadrupole spectrometer with an Agilent 1100 series HPLC system using a G1315 V DAD column Mercury MS or on a Shimadzu LCMS 2020 single quadrupole mass spectrometer with a Prominence UFLC UFLC system using an SPD-20 A DAD.

ЖХМС проводили на тройном квадрупольном спектрометре API 2000 LC/MS/MS (Applied Biosystems) с системой ВЭЖХ Agilent 1100 серии с использованием G1315 В DAD, колонки Mercury MS или на одноквадрупольном спектрометре Agilent LC/MSD VL с системой ВЭЖХ Agilent 1100 серии с использованием G1315 В DAD, колонки Mercury MS или на одноквадрупольном масс-спектрометре Shimadzu LCMS 2020 с системой СВЭЖХ Prominence UFLC с использованием SPD-20 A DAD.LCMS was performed on an API 2000 LC/MS/MS triple quadrupole spectrometer (Applied Biosystems) with an Agilent 1100 series HPLC system using a G1315 B DAD, a Mercury MS column, or on an Agilent LC/MSD VL single quadrupole spectrometer with an Agilent 1100 series HPLC system using a G1315 In DAD, Mercury MS columns or on a Shimadzu LCMS 2020 single quadrupole mass spectrometer with a Prominence UFLC UFLC system using an SPD-20 A DAD.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложено получение соединений формулы (I) в соответствии со способами, приведенными в последующем(-их) примере(-ах), с использованием соответствующих веществ. Специалистам в данной области техники будет понятно, что для получения указанных соединений можно вносить известные изменения в условия и способы в последующих методиках получения. Кроме того, при помощи подробно описанных способов специалист в данной области техники сможет получить дополнительные соединения согласно настоящему изобретению.In one embodiment, the present invention provides the preparation of compounds of formula (I) in accordance with the methods given in the following example(s), using appropriate substances. Those skilled in the art will appreciate that known changes in conditions and methods can be made in subsequent preparation procedures to obtain the compounds. In addition, by using the methods described in detail, one skilled in the art will be able to prepare additional compounds of the present invention.

Исходные вещества, в общем случае, доступны в коммерческих источниках, таких как SigmaAldrich, India или Germany; Combi-Blocks USA, Ark PharmUSA, Chem-Impex USA; G.L. Biochem, China, и Spectrochem, India.The starting materials are generally available from commercial sources such as SigmaAldrich, India or Germany; Combi-Blocks USA, Ark PharmUSA, Chem-Impex USA; G.L. Biochem, China, and Spectrochem, India.

Пример 1. (((S)-4-амино-1 -(3-((S)-1,5-диаминопентил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4оксобутил)карбамоил)-L-пролин (соединение 1).Example 1. (((S)-4-amino-1 -(3-((S)-1,5-diaminopentyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4oxobutyl)carbamoyl)-L- proline (compound 1).

Синтез соединения 1b.Synthesis of compound 1b.

В раствор соединения 1а (6,0 г, 17,3 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли этилхлорформиат (2,47 мл, 25,9 ммоль) и NMM (2,9 мл, 25,9 ммоль) и перемешивали при - 20°С в течение 20 мин. Через 20 мин к активно перемешиваемому ангидриду, полученному в результате указанного взаимодействия, добавляли 25% водн. аммиак (24 мл) и перемешивали реакционную массу при 0-5°С в течение 30 мин. Подтверждали полноту прохождения взаимодействия в анализе ТСХ. Выпаривали летучие вещества при пониженном давлении и разделяли в воде и этилацетате. Промывали органический слой раствором NaHCO3, затем раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Сушили выделенный органический слой над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 5,6 г соединения 1b. ЖХМС: 346,4 [М+Н]+.To a solution of compound 1a (6.0 g, 17.3 mmol) in THF (60 ml) was added ethyl chloroformate (2.47 ml, 25.9 mmol) and NMM (2.9 ml, 25.9 mmol) and stirred at - 20°C for 20 minutes. After 20 minutes, 25% aq. was added to the actively stirred anhydride obtained as a result of the above reaction. ammonia (24 ml) and stirred the reaction mass at 0-5°C for 30 minutes. The completeness of the reaction was confirmed by TLC analysis. The volatiles were evaporated under reduced pressure and separated in water and ethyl acetate. The organic layer was washed with NaHCO 3 solution, then with citric acid solution and saline solution. Dry the separated organic layer over Na 2 SO 4 , filter and evaporate under reduced pressure to obtain 5.6 g of compound 1b. LCMS: 346.4 [M+H]+.

Синтез соединения 1с.Synthesis of compound 1c.

1Ь 1с1b 1c

В раствор соединения 1b (5,6 г, 16,2 ммоль), пиридина (7,84 мл, 97,2 ммоль) в ДХМ (60 мл) добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (6,85 мл, 48,6 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ. Выпаривали летучие вещества при пониженном давлении и разделяли в воде и CH2Cl2. Промывали органический слой раствором NaHCO3, затем лимонной кислотой и солевым раствором. Сушили выделенный органический слой над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 5,42 г соединенияTo a solution of 1b (5.6 g, 16.2 mmol), pyridine (7.84 mL, 97.2 mmol) in DCM (60 mL) was added trifluoroacetic anhydride (6.85 mL, 48.6 mmol) at 0°C and stirred at room temperature for an hour. Completion of the reaction was confirmed by TLC analysis. The volatiles were evaporated under reduced pressure and separated in water and CH 2 Cl 2 . The organic layer was washed with NaHCO3 solution, then with citric acid and saline solution. Dry the separated organic layer over Na 2 SO 4 , filter and evaporate under reduced pressure to obtain 5.42 g of compound

- 32 044002 с, которое непосредственно использовали на следующей стадии.- 32 044002 s, which was directly used in the next stage.

Синтез соединения 1d.Synthesis of compound 1d.

В раствор соединения 1с (5,4 г, 16,5 ммоль) в EtOH (60 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (3,43 г, 49,5 ммоль), воду (10 мл) и K2CO3 (4,54 г, 32,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ. После завершения взаимодействия экстрагировали соединение из воды с использованием CH2Cl2, затем промывали органический слой водой, солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением 5,8 г соединения 1d. ЖХМС: 361.3 [М+Н]+.To a solution of compound 1c (5.4 g, 16.5 mmol) in EtOH (60 ml) was added hydroxylamine hydrochloride (3.43 g, 49.5 mmol), water (10 ml) and K 2 CO 3 (4.54 g, 32.9 mmol) and stirred at room temperature overnight. Completion of the reaction was confirmed by TLC analysis. After completion of the reaction, the compound was extracted from water using CH 2 Cl 2 , then the organic layer was washed with water, brine and concentrated under reduced pressure to obtain 5.8 g of compound 1d. LCMS: 361.3 [M+H]+.

Синтез соединения 1f.Synthesis of compound 1f.

В раствор Fmoc-Gln(Trt)-OH (соединение 1е) (9,83 г, 16,1 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли HOBt (3,24 г, 24,0 ммоль) и DIC (3,36 мл, 24,0 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 15 мин. В реакционную массу добавляли соединение 1d (5,8 г, 16,1 ммоль) при указанной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение часа при той же температуре, затем перемешивали при комнатной температуре еще 2 ч. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ. Гасили реакцию ледяной водой; отфильтровывали осажденное твердое вещество; промывали водой (150 мл) и сушили при сильно пониженном давлении с получением 8,62 г соединения 1f. ЖХМС: 953,7 [М+Н]+.To a solution of Fmoc-Gln(Trt)-OH (compound 1e) (9.83 g, 16.1 mmol) in DMF (100 ml) was added HOBt (3.24 g, 24.0 mmol) and DIC (3.36 ml, 24.0 mmol) at 0°C and stirred for 15 min. Compound 1d (5.8 g, 16.1 mmol) was added to the reaction mixture at the indicated temperature and the reaction mixture was stirred for an hour at the same temperature, then stirred at room temperature for another 2 hours. Completion of the reaction was confirmed by TLC analysis. The reaction was quenched with ice water; filter off the precipitated solid; washed with water (150 ml) and dried under highly reduced pressure to obtain 8.62 g of compound 1f. LCMS: 953.7 [M+H]+.

Синтез соединения 1g.Synthesis of compound 1g.

В раствор соединения 1f (5,0 г, 5,0 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли уксусную кислоту (5 мл) при комнатной температуре и кипятили реакционную массу с обратным холодильником при 85°С в течение 12 ч. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ. Выпаривали летучие вещества при пониженном давлении с получением неочищенного полутвердого вещества, которое разбавляли водой и этилацетатом. Промывали органический слой раствором NaHCO3, затем лимонной кислотой и солевым раствором. Сушили органический слой над Na2SO4; фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного твердого вещества. Очищали соединение путем колоночной хроматографии с получением 4,3 г указанного в заголовке соединения. ЖХМС: 935,6 [М+Н]+.Acetic acid (5 ml) was added to a solution of compound 1f (5.0 g, 5.0 mmol) in acetonitrile (50 ml) at room temperature and the reaction mass was refluxed at 85°C for 12 hours. The completion of the reaction was confirmed in TLC analysis. The volatiles were evaporated under reduced pressure to give a crude semi-solid which was diluted with water and ethyl acetate. The organic layer was washed with NaHCO 3 solution, then with citric acid and saline solution. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 ; filtered and evaporated under reduced pressure to obtain a crude solid. The compound was purified by column chromatography to obtain 4.3 g of the title compound. LCMS: 935.6 [M+H]+.

Синтез соединения 1h.Synthesis of compound 1h.

В 20% раствор пиперидина в ДМФА (20 мл) добавляли соединение 1g (4,3 г, 4,5 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную массу при той же температуре в течение часа. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ. После завершения взаимодействия гасили реакцию ледяной водой и отфильтровывали полученный белый осадок и сушили в вакууме. Разбавляли полученный неочищенный продукт гексаном, перемешивали и фильтровали с получением 3,0 г соединения 1h. ЖХМС: 713,4Compound 1g (4.3 g, 4.5 mmol) was added to a 20% solution of piperidine in DMF (20 ml) at 0°C and the reaction mass was stirred at the same temperature for an hour. Completion of the reaction was confirmed by TLC analysis. After completion of the reaction, the reaction was quenched with ice water and the resulting white precipitate was filtered off and dried in vacuum. Dilute the resulting crude product with hexane, stir and filter to obtain 3.0 g of compound 1h. LCMS: 713.4

- 33 044002- 33 044002

[М+Н]+.[M+N] + .

Синтез соединения 1i.Synthesis of compound 1i.

В раствор соединения 1h (1,5 г, 2,1 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) добавляли пиридин (0,33 мл, 4,2 ммоль) и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 10 мин. В полученную выше смесь добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (0,84 г, 4,2 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение часа. После завершения взаимодействия (подтверждали путем ТСХ) разбавляли смесь CH2Cl2 (50 мл) и промывали водой (100 млх2), 1н. HCl (100 млх2), водой, затем солевым раствором (100 млх2). Сушили органический слой над Na2SO4; фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 0,72 г соединения 1i, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ЖХМС: 878,9 [М-100].To a solution of compound 1h (1.5 g, 2.1 mmol) in CH 2 Cl 2 (15 ml) was added pyridine (0.33 ml, 4.2 mmol) and the resulting solution was stirred at room temperature for 10 minutes. To the above mixture was added 4-nitrophenyl chloroformate (0.84 g, 4.2 mmol) in CH 2 Cl 2 (15 ml) and the resulting mixture was stirred at room temperature for one hour. After completion of the reaction (confirmed by TLC), the mixture was diluted with CH 2 Cl 2 (50 ml) and washed with water (100 mlx2), 1N. HCl (100 mlx2), water, then saline (100 mlx2). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 ; filtered and evaporated under reduced pressure to obtain 0.72 g of compound 1i, which was used in the next step without any further purification. LCMS: 878.9 [M-100].

Синтез соединения 1j.Synthesis of compound 1j.

В раствор H-Pro-OtBu-HCl (0,21 г, 1,23 ммоль) и соединения 1i (0,72 г, 0,82 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ТЭА (0,34 мл, 2,46 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 12 ч. Выпаривали летучие вещества и разделяли в этилацетате и воде. Разбавляли реакционную смесь ледяной водой и экстрагировали EtOAc. Отделяли органический слой и сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали полученное неочищенное соединение путем колоночной хроматографии и элюировали соединение смесью 50% этилацетата в гексане. Выход: 0,5 г соединения 1. ЖХМС: 910,6 [М+Н]+.To a solution of H-Pro-OtBu-HCl (0.21 g, 1.23 mmol) and compound 1i (0.72 g, 0.82 mmol) in THF (10 ml) was added TEA (0.34 ml, 2. 46 mmol) at room temperature and stirred for 12 hours. Volatile substances were evaporated and separated in ethyl acetate and water. The reaction mixture was diluted with ice water and extracted with EtOAc. The organic layer was separated and dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The resulting crude compound was purified by column chromatography and the compound was eluted with 50% ethyl acetate in hexane. Yield: 0.5 g of compound 1. LCMS: 910.6 [M+H] + .

Синтез соединения 1.Synthesis of compound 1.

В специальную смесь (10 мл) ТФУК:TIPS:H2O (95:2,5:2,5) добавляли соединение 1j (0,5 г, 0,55 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Выпаривали полученную реакционную смесь при пониженном давлении, разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 0,2 г неочищенного соединения 1. Очищали неочищенное твердое вещество способом препаративной ВЭЖХ, описанным в экспериментальных условиях. ЖХМС: 412,2 [М+Н]+. ВЭЖХ tR (мин): 9,6.Compound 1j (0.5 g, 0.55 mmol) was added to a special mixture (10 ml) TFA:TIPS:H 2 O (95:2.5:2.5) and stirred at room temperature for 3 hours. Evaporated the resulting reaction mixture was diluted with diethyl ether and filtered under reduced pressure to obtain 0.2 g of crude compound 1. The crude solid was purified by the preparative HPLC method described in the experimental conditions. LCMS: 412.2 [M+H] + . HPLC t R (min): 9.6.

Приведенные ниже соединения получали способом, схожим с тем, что описан в примере 1 (соединение 1), с использованием соответствующих измененных реагентов, растворителей и реакционных условий. Описательные данные соединений приведены ниже в таблице.The following compounds were prepared in a manner similar to that described in Example 1 (Compound 1), using appropriate modified reagents, solvents and reaction conditions. Descriptive data of the compounds are given in the table below.

- 34 044002- 34 044002

Пример 2. (S)-4-(3-((S)-1-амино-4-гуанидинобутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-(3-((S)-1-карбокси-2фенилэтил)уреидо)масляная кислота (соединение 7).Example 2. (S)-4-(3-((S)-1-amino-4-guanidinobutyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-(3-((S)-1 -carboxy-2phenylethyl)ureido)butyric acid (compound 7).

Синтез соединения 2b.Synthesis of compound 2b.

NMM/ECF/ΤΓΦNMM/ECF/ΤΓΦ

25% водн. аммиак25% aq. ammonia

В раствор соединения 2а (8,0 г, 15,18 ммоль) в ТГФ (45 мл) добавляли этилхлорформиат (1,75 мл, 18,23 ммоль) и NMM (2,0 мл, 18,23 ммоль) и перемешивали полученную смесь при -20°С в течение 20 мин. Через 20 мин к активно перемешиваемому полученному ангидриду добавляли 25% водный аммиак (25 мл) и перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. Подтверждали полноту прохождения взаимодействия в анализе ТСХ. Выпаривали летучие вещества при пониженном давлении и разделяли в воде и этилацетате. Промывали органический слой раствором NaHCO3, затем раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Сушили выделенный органический слой над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 7,1 г соединения 2b. ЖХМС: 526,3 [М+Н]+.To a solution of compound 2a (8.0 g, 15.18 mmol) in THF (45 ml), ethyl chloroformate (1.75 ml, 18.23 mmol) and NMM (2.0 ml, 18.23 mmol) were added and the resulting mixture was stirred mixture at -20°C for 20 minutes. After 20 minutes, 25% aqueous ammonia (25 ml) was added to the actively stirred resulting anhydride and stirred at 0-5°C for 30 minutes. The completeness of the reaction was confirmed by TLC analysis. The volatiles were evaporated under reduced pressure and separated in water and ethyl acetate. The organic layer was washed with NaHCO 3 solution, then with citric acid solution and saline solution. Dry the separated organic layer over Na 2 SO 4 , filter and evaporate under reduced pressure to give 7.1 g of compound 2b. LCMS: 526.3 [M+H]+.

Синтез соединения 2с.Synthesis of compound 2c.

В раствор соединения 2b (7,1 г, 13,51 ммоль) в пиридине (7,08 г, 87,80 ммоль) добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (ТФУКА) (2,83 мл, 20,26 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ. Выпаривали летучие вещества при пониженном давлении и разделяли в воде и этилацетате. Промывали органический слой лимонной кислотой и солевым раствором. Сушили выделенный органический слой над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Очищали неочищенное твердое вещество путем колоночной хроматографии (силикагель 60-120 меш) с получением 5,8 г соединения 2с. ЖХМС: 508,3 [М+Н]+.To a solution of compound 2b (7.1 g, 13.51 mmol) in pyridine (7.08 g, 87.80 mmol) was added trifluoroacetic anhydride (TFA) (2.83 ml, 20.26 mmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Completion of the reaction was confirmed by TLC analysis. The volatiles were evaporated under reduced pressure and separated in water and ethyl acetate. The organic layer was washed with citric acid and saline. The separated organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. Purify the crude solid by column chromatography (60-120 mesh silica gel) to give 5.8 g of compound 2c. LCMS: 508.3 [M+H] + .

- 35 044002- 35 044002

Синтез соединения 2d.Synthesis of compound 2d.

В раствор соединения 2с (5,8 г, 11,25 ммоль) в EtOH (60 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1,56 г, 22,50 ммоль), воду (30 мл) и карбонат калия (3,11 г, 11,25 ммоль) и перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ. Выпаривали летучие вещества при пониженном давлении и разделяли в воде и этилацетате. Промывали органический слой солевым раствором, сушили над Na2SO4, затем фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, промывали полученное твердое вещество 20% этилацетатом с получением 6,1 г соединения 2d. ЖХМС: 541,3 [М+Н]+.To a solution of compound 2c (5.8 g, 11.25 mmol) in EtOH (60 ml) was added hydroxylamine hydrochloride (1.56 g, 22.50 mmol), water (30 ml) and potassium carbonate (3.11 g, 11.25 mmol) and stirred at 90°C for 3 hours. Completion of the reaction was confirmed by TLC analysis. The volatiles were evaporated under reduced pressure and separated in water and ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , then filtered and evaporated under reduced pressure, and the resulting solid was washed with 20% ethyl acetate to obtain 6.1 g of compound 2d. LCMS: 541.3 [M+H]+.

Синтез соединения 1е.Synthesis of compound 1e.

В раствор Fmoc-Glu(OtBu)-OH (соединение 2е) (4,0 г, 9,02 ммоль) в ДМФА (60 мл) добавляли HOBt (2,28 г, 16,9 ммоль) и DIC (2,62 мл, 16,9 ммоль) при 0°С и перемешивали полученную смесь в течение 15 мин. Затем в полученную выше смесь добавляли соединение 2d (6,1 г, 11,28 ммоль) при указанной температуре и продолжали перемешивать реакционную смесь в течение часа, а затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ. Гасили реакцию ледяной водой, отфильтровывали осажденное твердое вещество, промывали водой (150 мл) и сушили при сильно пониженном давлении. Помещали твердое вещество в 10% МеОН в ДХМ и промывали органический слой 10% NaHCO3, водой и солевым раствором. Сушили органический слой над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 8,0 г соединения 2f ЖХМС: 948,7 [М+Н]+.To a solution of Fmoc-Glu(O t Bu)-OH (compound 2e) (4.0 g, 9.02 mmol) in DMF (60 ml) was added HOBt (2.28 g, 16.9 mmol) and DIC (2 .62 ml, 16.9 mmol) at 0°C and stirred the resulting mixture for 15 minutes. Compound 2d (6.1 g, 11.28 mmol) was then added to the above mixture at the indicated temperature and the reaction mixture was continued to stir for an hour and then at room temperature for 2 hours. The reaction was confirmed to be complete by TLC analysis. Quench the reaction with ice water, filter off the precipitated solid, wash with water (150 ml) and dry under highly reduced pressure. Place the solid in 10% MeOH in DCM and wash the organic layer with 10% NaHCO 3 , water and brine. Dry the organic layer over Na2SO4 and concentrate under reduced pressure to give 8.0 g of compound 2f LCMS: 948.7 [M+H] + .

Синтез соединения 2g.Synthesis of compound 2g.

В раствор соединения 2f (7,0 г, 7,38 ммоль) в ТГФ (70 мл) добавляли уксусную кислоту (7 мл) при комнатной температуре и кипятили полученную смесь с обратным холодильником при 70°С в течение 12 ч. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ. Выпаривали летучие вещества при пониженном давлении с получением неочищенного полутвердого вещества, которое разбавляли водой и этилацетатом. Промывали органический слой раствором NaHCO3, затем солевым раствором. Сушили органический слой над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного твердого вещества. Очищали соединение путем колоночной хроматографии (силикагель 60-120 меш) с получением 5,4 г соединения 2g. ЖХМС: 930,5 [М+Н]+.To a solution of compound 2f (7.0 g, 7.38 mmol) in THF (70 ml) was added acetic acid (7 ml) at room temperature and the resulting mixture was refluxed at 70°C for 12 hours. The completion of the reaction was confirmed in TLC analysis. The volatiles were evaporated under reduced pressure to give a crude semi-solid which was diluted with water and ethyl acetate. The organic layer was washed with NaHCO3 solution, then with saline solution. Dry the organic layer over Na 2 SO 4 , filter and evaporate under reduced pressure to obtain a crude solid. Purify the compound by column chromatography (silica gel 60-120 mesh) to obtain 5.4 g of compound 2g. LCMS: 930.5 [M+H] + .

Синтез соединения 2h.Synthesis of compound 2h.

В 50% раствор пиперидина в ДМФА (20 мл) добавляли соединение 2g (5,4 г, 5,80 ммоль) при 0°С иTo a 50% solution of piperidine in DMF (20 ml) was added compound 2g (5.4 g, 5.80 mmol) at 0°C and

- 36 044002 перемешивали при указанной температуре в течение 2 ч. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ. Гасили реакцию водой (100 мл), отфильтровывали полученный осадок. Растворяли полученное твердое вещество в этилацетате и промывали органический слой 10% NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Разбавляли полученный неочищенный продукт гексаном и отфильтровывали полученный осадок, затем промывали гексаном с получением 3,0 г соединения 2h. ЖХМС708,6 [М+Н]+.- 36 044002 was stirred at the indicated temperature for 2 hours. Completion of the reaction was confirmed by TLC analysis. The reaction was quenched with water (100 ml), and the resulting precipitate was filtered. Dissolve the resulting solid in ethyl acetate and wash the organic layer with 10% NaHCO3, water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was diluted with hexane and the resulting precipitate was filtered off, then washed with hexane to obtain 3.0 g of compound 2h. LCMS708.6 [M+H]+.

Синтез соединения 2i.Synthesis of compound 2i.

В раствор H-Phe-OtBu-HCl (2,0 г, 7,75 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли пиридин (0,75 мл, 9,3 ммоль) и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 10 мин. В полученную реакционную смесь добавляли раствор 4-нитрофенилхлорформиата (1,87 г, 9,30 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения взаимодействия (подтверждали путем ТСХ) разбавляли смесь CH2Cl2 (50 мл) и промывали водой (100 млх 2), 10% лимонной кислотой (100 млх2), водой (100 мл), затем солевым раствором (100 мл). Сушили органический слой над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 1,7 г соединения 2i, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.Pyridine (0.75 ml, 9.3 mmol) was added to a solution of H-Phe-OtBu-HCl (2.0 g, 7.75 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 ml) and the resulting solution was stirred at room temperature in for 10 minutes. A solution of 4-nitrophenylchloroformate (1.87 g, 9.30 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 ml) was added to the resulting reaction mixture and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction (confirmed by TLC), dilute mixture of CH 2 Cl 2 (50 ml) and washed with water (100 mlx2), 10% citric acid (100 mlx2), water (100 ml), then saline (100 ml). Dry the organic layer over Na 2 SO 4 , filter and evaporate under reduced pressure to obtain 1.7 g of compound 2i, which is used in the next step without any further purification.

Синтез соединения 2j.Synthesis of compound 2j.

В раствор соединения 2h (1,0 г, 1,41 ммоль) и соединения 2i (0,54 г, 1,41 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ТЭА (0,29 мл, 2,1 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 3 ч. Выпаривали летучие вещества и разделяли в EtOAc и воде. Разбавляли реакционную смесь ледяной водой и экстрагировали EtOAc, затем промывали 10% K2CO3 (100 млх4), водой и солевым раствором. Отделяли органический слой и сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Разбавляли полученный неочищенный продукт гексаном и отфильтровывали полученный осадок, затем промывали гексаном с получением 0,98 г соединения 2j. ЖХМС: 955,6 [М+Н]+.To a solution of compound 2h (1.0 g, 1.41 mmol) and compound 2i (0.54 g, 1.41 mmol) in THF (10 ml) was added TEA (0.29 ml, 2.1 mmol) at room temperature and stirred for 3 hours. Volatile substances were evaporated and separated in EtOAc and water. The reaction mixture was diluted with ice water and extracted with EtOAc, then washed with 10% K2CO3 (100 mlx4), water and brine. The organic layer was separated and dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was diluted with hexane and the resulting precipitate was filtered off, then washed with hexane to obtain 0.98 g of compound 2j. LCMS: 955.6 [M+H]+.

Синтез соединения 7.Synthesis of compound 7.

В специальную смесь (5 мл) трифторуксусная кислота:TIPS:вода (95:2,5:2,5) добавляли соединение 2j (0,5 г, 5,2 ммоль). Перемешивали раствор для отщепления при комнатной температуре в течение 3 ч. Выпаривали полученную реакционную смесь при пониженном давлении, разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 0,34 г неочищенного соединения 2. Очищали неочищенное твердое вещество способом препаративной ВЭЖХ, как описано в экспериментальных условиях. ЖХМС: 491,1 [М+Н]+. ВЭЖХ 1r: (мин): 11,1.Compound 2j (0.5 g, 5.2 mmol) was added to a special mixture (5 ml) trifluoroacetic acid:TIPS:water (95:2.5:2.5). Stir the elimination solution at room temperature for 3 hours. Evaporate the resulting reaction mixture under reduced pressure, dilute with diethyl ether and filter to obtain 0.34 g of crude compound 2. Purify the crude solid by preparative HPLC as described in the experimental conditions. LCMS: 491.1 [M+H]+. HPLC 1r: (min): 11.1.

Приведенные ниже соединения получали способом, схожим с тем, что описан в примере 2 (соединение 7), с использованием соответствующих измененных реагентов, растворителей и реакционных условий. Описательные данные соединений приведены ниже в таблице.The following compounds were prepared in a manner similar to that described in Example 2 (compound 7), using appropriate modified reagents, solvents and reaction conditions. Descriptive data of the compounds are given in the table below.

- 37 044002- 37 044002

Соединение Compound Структура Structure Наблюдаемая масса [M+H]+ Observed mass [M+H] + 8. 8. X о \=о X Z /--' ZX °Az 1 Vlo О Λ 1 X о \=о XZ /--' ZX °Az 1 Vlo О Λ 1 441,25 441.25 9. 9. Т Οχ Z V—Z \__/ Т 2 ю z<=\ 1 ,z Р = IZ Z >° TZ /--' Z \__/ I 2 * ю о=\ о IT Ο χ ZV—Z \__/ T 2 yu z<=\ 1, z P = IZ Z >° TZ /--' Z \__/ I 2 * yu o= \o I 457,2 457.2 10. 10. hn^nh2 o^nh2hn Ύ Ί О % + 0 kJ H H shn^nh 2 o^nh 2 hn Ύ Ί O % + 0 kJ HH s 490,6 490.6 11. eleven. hn^nh2 HN O^.NH2 I - ° Ы H H Ahn^nh 2 HN O^.NH 2 I - ° ы HH A 400,3 400.3 12. 12. ΗΝγΝΗ2 O^NH^N^ O^NH2 H2N X T N N γ N-O И И ОΗΝγΝΗ 2 O^NH^N^ O^NH 2 H 2 NXTNN γ NO AND AND O 471,7 471.7 13. 13. “ __/ x Z у ' ю Ζί=\ 1 ,z P xz -1· TZ o=\“ __/ x Z y ' yu Ζί=\ 1 , z P xz - 1 · TZ o= \ 453,8 453.8 14. 14. <X X) η!ν^ΗΥΛνΛν\οη N-О п n 0<XX) η ! ν^ Η Υ Λ ν Λ ν\ οη N-О n n 0 400,2 400.2 15. 15. nh2 L O^OH I - 0 N—0 H H Snh 2 LO^OH I - 0 N—0 HH S 373,0 373.0

Приведенные ниже соединения также получали способом, схожим с тем, что описан в примере 1 (соединение 1), с использованием соответствующих измененных реагентов, растворителей и реакционных условий. Описательные данные соединений приведены ниже в таблице.The following compounds were also prepared in a manner similar to that described in Example 1 (Compound 1), using appropriate modified reagents, solvents and reaction conditions. Descriptive data of the compounds are given in the table below.

- 38 044002- 38 044002

Соединение Compound Структура Structure Наблюдаемая масса Observed mass 16 16 7Э 0 γοΗ η2ν\ν^νΛνΑ n-ο 7/7E 0 γοΗ η 2 ν\ ν ^ν Λ νΑ n-ο 7/ 360,1 (М+1) 360.1 (M+1) 17 17 ο^,οη Ч о °у-он А А n-ο н ТУο^,οη Ch o °u-on A A n-ο n TU 342,3 (М+1) 342.3 (M+1) 19 19 X О 0-70 °А di г=< Ζ \ СМ X O 0-70 °A di g=< Ζ \ CM 439,9 (М+1) 439.9 (M+1) 20 20 X о о70 °Ч ζ у—ς \' х // CN О X X o o70 °H ζ y—ς \' x // CN O X 431,0 (М+1) 431.0 (M+1) 21 21 Ο^ΝΗ2 О^ОН Ч Ч О V0H η2ν0ν0νΛνΑ ν—О М ТУΟ^ΝΗ 2 O^OH CH O V 0H η 2 ν0 ν 0ν Λ νΑ ν—О М TU 413,1 (М+1) 413.1 (M+1) 22 22 °Ύ°Η ΗΝ^ к О ΛΝ h2nV^n0VH N—О и и О°Ύ° Η ΗΝ^ to O Λ Ν h 2 nV^n0V H N—O and and O 382,0 (М+1) 382.0 (M+1) 23 23 X О 70 Ά ΖΧ tN ,11../ х / \ z, г-1 Uo Ui ii х Г X ° А О хX О 70 Ά ΖΧ tN ,11../ x / \ z , g- 1 Uo Ui ii x Г X ° А О x 427,0 (М+1) 427.0 (M+1) 24 24 X о °70 ί х - X / \ z7. ζ \д см О XX o °70 ί x - X / \ z 7. ζ \d cm O X 473,4 (М+1) 473.4 (M+1)

- 39 044002- 39 044002

25 25 νη2 HNVNH2 C HN Ч 4 0 °y0H N-0 M UY .νη 2 HN V NH2 C HN Х 4 0 °y 0H N-0 M UY . 440,5 (M+l) 440.5 (M+l) 27 27 HN^NH^N^N^ HN HN Ч Ч О °^У0Н N-0 M UyHN^NH^N^N^ HN HN H H O °^U 0H N-0 M Uy 468,5 (M+l) 468.5 (M+l) 28 28 - о Ю \ / z 5=/ Vz z^ °-U z >41' ΙΌ IZ о I - about Yu\/ z 5=/ Vz z^ °-U z >41' ΙΌ IZ o I 459,5 (M+l) 459.5 (M+l) 29 29 I Ю Z у-- T“> Mz о II Yu Z y-- T“> M z o I 425,4 (M+l) 425.4 (M+l) 30 thirty hn^nh2 HN^ H% Д1 l о 9 \ 0 -уон 'UyAohn^nh 2 HN^ H % D1 l o 9 \ 0 -uon 'UyAo 498,4(M+1) 498.4(M+1) 31 31 HN^NH2 HN Ч о °у°н η,ν^^ΛνΑ N-0 M U7HN^NH 2 HN H about °у°н η,ν^^ΛνΑ N-0 M U7 369,4 (M+l) 369.4 (M+l)

- 40 044002- 40 044002

32 32 о^он о^он Ч Ч о °уон Ν-0 п АУo^on o^on Ch Ch o °uon Ν-0 p AU 414,3 (M+l) 414.3 (M+l) 33 33 О^ОН h2nA-n^% 9 °Voh Й-ciO^OH h 2 nA- n ^% 9 °Voh Н-ci 432,3 (M+l) 432.3 (M+l) 35 35 о^он Ч но\ h2n^yn%A д °Voh «% н 'Аo^on Ch but \ h 2 n^y n %A d °Voh «% n 'A 372,0 (M+l) 372.0 (M+l) 36 36 ^^zxo ч° ZI °у 5 ДЧ Ух \ 1 = 5 А // CN О X ^^zxo h° ZI °у 5 DH Vx\1 = 5 A // CN O X 480,8 (M+l) 480.8 (M+l) 37 37 hn^nh2 Ο^ΌΗ ΗΝ^ Ν--0 Μ Μ 0hn^nh 2 Ο^ΌΗ ΗΝ^ Ν--0 Μ Μ 0 457,4 (M+l) 457.4 (M+l) 38 38 I О А0 °У ZI CN ) ( X / \ z\ ' 4o ZH Д 1 ° H \' ZI О O=^I О А0 °У ZI CN ) ( X / \ z \ ' 4o Z H Д 1 ° H \' ZI О O=^ 483,4 (M+l) 483.4 (M+l) 39 39 hn^nh2 ! 1 ° °У°х Η2Ν%ΝγΑΛΝΑ N-ο Ayhn^nh 2 ! 1 ° °У° x Η 2 Ν% Ν γΑ Λ ΝΑ N-ο Ay 469,3 (M+l) 469.3 (M+l) 40 40 1 P 143 // ту'Ц °У z \ / 1 / ' 143 IZ >° /° 1 P 143 // t'Ts °U z \ / 1 / ' 143 IZ >° /° 455,3 (M+l) 455.3 (M+l)

Приведенные ниже соединения также получали способом, схожим с тем, что описан в примере 2 (соединение 7), с использованием соответствующих измененных реагентов, растворителей и реакционных условий. Описательные данные соединений приведены ниже в таблице.The following compounds were also prepared in a manner similar to that described in Example 2 (compound 7), using appropriate modified reagents, solvents and reaction conditions. Descriptive data of the compounds are given in the table below.

- 41 044002- 41 044002

Соединение Compound Структура Structure Наблюдаемая масса Observed mass 41 41 nh2 o^nh2 J нЛа-'-АА™ Ы H H Jnh 2 o^nh 2 J nLa-'-AA™ ы HH J 372,3 (М+1) 372.3 (M+1) 42 42 o^nh2 O^.NH2 нДаЛа N—0 H H So^nh 2 O^.NH 2 nDaLa N—0 HH S 372,3 (М+1) 372.3 (M+1) 43 43 nh2 nh2 °γΝΗ2 / = 0 f H2N X γ Ν Ν γ N-0 M M 0nh 2 nh 2 °γ ΝΗ2 / = 0 f H 2 NX γ Ν Ν γ N-0 MM 0 429,3 (М+1) 429.3 (M+1) 44 44 hn^nh2 O^OHHN^ н2м\гыАА[|1у0Н Ν—О H н оhn^nh 2 O^OHHN^ n 2 m\g y AA[|1у 0Н Ν—О H no 457,3 (М+1) 457.3 (M+1) 45 45 hn^nh2 nh2 O^HHN^ н2ДгАЛ1у-он Ν—О H н оhn^nh 2 nh 2 O^HHN^ n 2 D g AL1u- on N—O H no 472,3 (М+1) 472.3 (M+1)

- 42 044002- 42 044002

46 46 ΗΝγΝΗ2 О^ОН ΗΝ О к к о Ν--О π π ОΗΝγΝΗ 2 O^OH ΗΝ O k k o Ν--O π π O 530,3 (Μ+1) 530.3 (Μ+1) 47 47 ΗΝγΝΗ2 °γ0ΗΗ% он Ν--О И И ОΗΝγΝΗ 2 °γ 0ΗΗ % he Ν--O I I O 459,1 (Μ+1) 459.1 (Μ+1) 48 48 ΗΝγΝΗ2 Ο,^Η ΗΝ^ AvAA* Ц н н ίΗΝγΝΗ 2 Ο,^Η ΗΝ^ AvAA* C n n ί 401,0 (Μ+1) 401.0 (Μ+1) 49 49 ΖΙ ъ σ. □Ζ / Ζ у—< \' ζ // σι ο χΖΙ ъ σ. □Ζ / Ζ у—<\' ζ // σι ο χ 491,3 (Μ+1) 491.3 (Μ+1) 50 50 ο^νη2 ο^οη Ν—О и и Οο^νη 2 ο^οη Ν—O and and Ο 373,2 (Μ+1) 373.2 (Μ+1) 51 51 ΗΝ^ΝΗ2 Οη^ΟΗΗΝ^ °^°Η Ν—Ο Η Η οΗΝ^ΝΗ 2 Οη^ΟΗΗΝ^ °^° Η Ν—Ο Η Η ο 473,4 (Μ+1) 473.4 (Μ+1) 52 52 ΗΝ^ΝΗ2 Ο^ΟΗΗΝ ΑΑ ι - ° Ν—Ο Η Η οΗΝ^ΝΗ 2 Ο^ΟΗΗΝ ΑΑ ι - ° Ν—Ο Η Η ο 473,4(Μ+1) 473.4(Μ+1)

Пример 3. Уровень восстановления фагоцитоза в процентах.Example 3. Level of recovery of phagocytosis as a percentage.

Реагенты.Reagents.

DPBS (Gibco), RPMI 1640 С HEPES И L-GLN-500 ML (Lonza), рекомбинантный человеческий МКСФ (R& D systems), моноклональное антитело к CD47 (В6Н12), функциональное антитело (Ebioscience), мышиный изотипный контроль IgG1-каппа, Functional Grade (Ebioscience), вакутейнер (с наконечником Люэра для сбора нескольких проб) (BD), вакутейнер (гепарин натрия(NH) 158 единиц USP), пробирки для сбора крови (BD), Histopaque (плотность-1,077 г/мл) (SIGMA 1077), раствор трипанового синего (SIGMA-T8154), гемоцитометр (Bright line-SIGMA Z359629), набор для инфузии с иглойбабочкой (JMS), буфер для диссоциации клеток (Gibco), 48-луночные стерильные плоскодонные планшеты (Corning), клетки Raji, экспрессирующие люциферазу (получены в лаборатории трансфицированием гена люциферазы в клетки Raji) люминометр, гигромицин В (Invitrogen), система для исследования люциферазы Bright Glo (Promega), 96-луночный планшет, из полистирола, с высокой степенью связывания, с белыми плоскодонными лунками (Sigma CLS3912), АРС антимышиное/человеческое антитело к CD11b (Biolegend), клетки Н929, CFSE (Ebioscience), эмбриональная бычья сыворотка (Gibco, кат.№: 10437028), круглодонные пробирки FAC (BD), проточный цитометр BD FACS Verse, 96-луночные планшеты со сверхнизким прикреплением клеток (Corning).DPBS (Gibco), RPMI 1640 C HEPES AND L-GLN-500 ML (Lonza), recombinant human MCSF (R&D systems), monoclonal antibody to CD47 (B6H12), functional antibody (Ebioscience), mouse isotype control IgG1-kappa, Functional Grade (Ebioscience), Vacutainer (Luer lock for multiple sample collection) (BD), Vacutainer (Sodium Heparin(NH) 158 USP units), Blood Collection Tubes (BD), Histopaque (Density - 1.077 g/mL) ( SIGMA 1077), trypan blue solution (SIGMA-T8154), hemocytometer (Bright line-SIGMA Z359629), butterfly needle infusion set (JMS), cell dissociation buffer (Gibco), 48-well sterile flat-bottom plates (Corning), cells Raji expressing luciferase (produced in the laboratory by transfecting the luciferase gene into Raji cells) luminometer, Hygromycin B (Invitrogen), Bright Glo Luciferase Assay System (Promega), 96-well plate, polystyrene, high binding, white flat-bottomed wells (Sigma CLS3912), APC anti-mouse/human anti-CD11b (Biolegend), H929 cells, CFSE (Ebioscience), fetal bovine serum (Gibco, cat. no: 10437028), FAC round bottom tubes (BD), BD FACS Verse flow cytometer, 96-well ultra-low cell attachment plates (Corning).

Протокол 1. Исследование фагоцитоза на основе люциферазы.Protocol 1. Luciferase-based phagocytosis assay.

Проводили исследование фагоцитоза in vitro для оценки способности исследуемых соединений усиливать фагоцитарную активность макрофагов. Выделяли моноциты из крови здоровых доноров и выращивали в течение 6-8 дней с использованием 10% среды RPMI (мемориальный институт РозуэллПарк) и рекомбинантного человеческого М-КСФ для дифференцировки в макрофаги. Заменяли среду через день. После дифференцировки собирали налипшие макрофаги, осторожно соскабливая их, и выращивали в 10% RPMI в течение ночи при плотности 0,1 миллиона клеток на лунку в 48-луночном планшете для тканевых культур. Одновременно с этим выращивали клетки Raji, экспрессирующие люциферазу, в 10% среде RPMI со 100 мкг/мл гигромицина В в колбе для тканевых культур. В день исследования фаAn in vitro phagocytosis study was conducted to evaluate the ability of the test compounds to enhance the phagocytic activity of macrophages. Monocytes were isolated from the blood of healthy donors and grown for 6-8 days using 10% RPMI medium (Roswell Park Memorial Institute) and recombinant human M-CSF to differentiate into macrophages. The medium was replaced every other day. Following differentiation, adherent macrophages were collected by gently scraping and grown in 10% RPMI overnight at a density of 0.1 million cells per well in a 48-well tissue culture plate. At the same time, Raji cells expressing luciferase were grown in 10% RPMI medium with 100 μg/ml hygromycin B in a tissue culture flask. On the day of the fa study

- 43 044002 гоцитоза макрофаги подвергали сывороточному голоданию в течение 2 ч. Инкубировали 0,4 миллиона клеток Raji, экспрессирующих люциферазу, на лунку совместно с античеловеческим очищенным антителом к CD47 В6Н12 или с мышиным антителом изотипного контроля IgG1 К или с разными концентрациями исследуемого соединения в бессывороточной среде в течение 30 мин при 37°С и добавляли в соответствующие лунки 48-луночного планшета с высеянными макрофагами. Через 2 ч дважды промывали клетки ФБР и в каждую лунку добавляли по 100 мкл бессывороточной RPMI. Кроме того, в каждую лунку добавляли по 50 мкл реагента Bright Glow, после чего перемешивали клетки и инкубировали в течение 5 мин без доступа света. Анализировали люминесценцию на анализаторе планшетов после переноса содержимого каждой лунки в белый планшет. Интенсивность люминесценции указывала на уровень фагоцитоза. Каждое экспериментальное условие исследовали в двух повторностях. Результаты для некоторых соединений согласно изобретению приведены ниже в таблице.- 43 044002 gocytosis macrophages were serum starved for 2 hours. 0.4 million Raji cells expressing luciferase were incubated per well with anti-human purified antibody to CD47 B6H12 or mouse isotype control antibody IgG1 K or with different concentrations of the test compound in serum-free medium for 30 min at 37°C and added to the corresponding wells of a 48-well plate with seeded macrophages. After 2 h, the cells were washed twice with PBS, and 100 μl of serum-free RPMI was added to each well. In addition, 50 μl of Bright Glow reagent was added to each well, after which the cells were mixed and incubated for 5 min without access to light. Luminescence was analyzed on a plate analyzer after transferring the contents of each well into a white plate. The intensity of luminescence indicated the level of phagocytosis. Each experimental condition was studied in duplicate. The results for some of the compounds of the invention are shown in the table below.

Соединение Compound Нормированный фагоцитоз, % (при 10 мкМ) Normalized phagocytosis, % (at 10 µM) 1 1 39 39 3 3 42 42 6 6 66 66 7 7 58 58 8 8 20 20 9 9 38 38 12 12 44 44 13 13 49 49 14 14 47 47

Протокол 2. Исследование фагоцитоза на основе FACS.Protocol 2: FACS-based phagocytosis assay.

Выделяли моноциты из крови здоровых доноров и выращивали в течение 6-8 дней с использованием 10% среды RPMI (мемориальный институт Розуэлл-Парк) и рекомбинантного человеческого М-КСФ для дифференцировки в макрофаги. Заменяли среду через день. Одновременно с этим выращивали клетки Н929 в 10% среде RPMI совместно с 50 мкг/мл бета-меркаптоэтанола в колбе для тканевых культур. В день исследования фагоцитоза слипшиеся макрофаги подвергали сывороточному голоданию в течение 2 ч в среде RPMI. В это же время окрашивали клетки Н929 0,3 мкМ красителем CFSE. После промывки инкубировали 0,2 миллиона окрашенных CFSE клеток Н929 совместно с античеловеческим антителом к CD47 или мышиным антителом изотипного контроля IgG1 К или с различными концентрациями исследуемого соединения в бессывороточной среде в течение 30 мин при 37°С. После 2 ч сывороточного голодания диссоциировали макрофаги с использованием буфера для диссоциации клеток и собирали, осторожно соскабливая их, и добавляли в концентрации 0,05 миллиона клеток на лунку в соответствующие лунки 96-луночного планшета со сверхнизким прикреплением клеток, в который были высеяны клетки Н929. Проводили фагоцитоз течение 2 ч. Через 2 ч промывали клетки ФБР и окрашивали 1 мкл препарата античеловеческого антитела к CD11b-APC в 100 мкл ФБР в течение 30 мин при 4°С без доступа света. Дополнительно промывали клетки и фиксировали в 100 мкл фиксирующего буфера до сбора образцов методом проточной цитометрии. Измеряли уровень фагоцитоза клеток Н929 человеческими макрофагами путем сбора образцов методом проточной цитометрии. Образцы, полученные методом проточной цитометрии, анализировали при помощи программного обеспечения FlowJo. Каждое экспериментальное условие исследовали в двух повторностях. Клетки с положительным статусом FITC (CFSE) и CD11bAPC рассматривали как фагоцитированные макрофагами. Исходные данные уровня фагоцитоза макрофагами в % получали в виде листа Excel в FlowJo. Уровень фагоцитоза в % для изотипного контроля (фоновый фагоцитоз) вычитали из значения фагоцитоза в % для макрофагов, обработанных соединением, а также для других контрольных опытов для получения скорректированных значений фагоцитоза. Скорректированные значения фагоцитоза для образцов, обработанных соединением, нормировали по уровню фагоцитоза для положительного контроля (В6Н12) по формуле нормированный фагоцитоз, %=[(скорректированный фагоцитоз, %, для соединения)/(скорректированный фагоцитоз для В6Н12)х100]Monocytes were isolated from the blood of healthy donors and grown for 6-8 days using 10% RPMI medium (Roswell Park Memorial Institute) and recombinant human M-CSF to differentiate into macrophages. The medium was replaced every other day. At the same time, H929 cells were grown in 10% RPMI medium along with 50 μg/ml beta-mercaptoethanol in a tissue culture flask. On the day of the phagocytosis assay, adherent macrophages were serum starved for 2 h in RPMI medium. At the same time, H929 cells were stained with 0.3 μM CFSE dye. After washing, 0.2 million CFSE-stained H929 cells were incubated with anti-human CD47 antibody or mouse isotype control IgG1 K antibody or various concentrations of test compound in serum-free medium for 30 min at 37°C. After 2 h of serum starvation, macrophages were dissociated using cell dissociation buffer and collected by gentle scraping and added at a concentration of 0.05 million cells per well to the corresponding wells of a 96-well ultra-low cell attachment plate into which H929 cells were seeded. Phagocytosis was carried out for 2 hours. After 2 hours, the cells were washed with PBS and stained with 1 μl of anti-human antibody to CD11b-APC in 100 μl of PBS for 30 minutes at 4°C without access to light. Cells were additionally washed and fixed in 100 μl of fixation buffer before sample collection by flow cytometry. The level of phagocytosis of H929 cells by human macrophages was measured by collecting samples by flow cytometry. Flow cytometry samples were analyzed using FlowJo software. Each experimental condition was studied in duplicate. FITC (CFSE) and CD11bAPC positive cells were considered to be phagocytosed by macrophages. The raw data on the level of phagocytosis by macrophages in % was obtained as an Excel sheet in FlowJo. The % phagocytosis rate for the isotype control (background phagocytosis) was subtracted from the % phagocytosis value for compound-treated macrophages and other controls to obtain corrected phagocytosis values. Adjusted phagocytosis values for samples treated with the compound were normalized to the phagocytosis level for the positive control (B6H12) using the formula normalized phagocytosis, %=[(adjusted phagocytosis, %, for compound)/(adjusted phagocytosis for B6H12)x100]

- 44 044002- 44 044002

Соединение Compound Нормированный фагоцитоз, % (при 10 мкМ) Normalized phagocytosis, % (at 10 µM) 1 1 45 45 2 2 37 37 3 3 73 73 5 5 56 56 6 6 74 74 7 7 38 38 8 8 40 40 10 10 28 28 12 12 20 20 13 13 29 29 14 14 26 26 15 15 62 62 16 16 27 27 17 17 33 33 19 19 52 52 21 21 13 13 22 22 33 33 23 23 60 60 24 24 37 37 29 29 26 26 30 thirty 23 23 31 31 58 58 32 32 46 46 33 33 31 31 35 35 35 35 37 37 17 17 39 39 23 23 40 40 27 27 41 41 31 31 43 43 43 43 44 44 20 20 46 46 30 thirty 47 47 18 18 48 48 29 29 49 49 35 35 50 50 26 26 51 51 24 24 52 52 77 77

Пример 4. Эффективность соединения 6 в модели сингенной лимфомы А20.Example 4. Efficacy of compound 6 in the A20 syngeneic lymphoma model.

В настоящем исследовании эффективности в модели сингенной лимфомы А20 использовали самок мышей Balb/c (BALB/cAnNTac) (возрастом 6-8 недель), выведенных в лаборатории. Всех животных мар кировали индивидуальными пометками на хвосте и выдерживали в клетках с прикрепленными идентификационными картами, которые включали код исследования, даты проведения эксперимента, пол и число животных. Во время эксперимента животных взвешивали ежедневно. Клеточную линию А20 (линия В-клеточной лимфомы, полученная из спонтанных образований из ретикулярных клеток, обнаруженных у старой мыши BALB/cAnN) приобретали в АТСС. Когда средний объем опухоли достигал приIn the present efficacy study, laboratory-bred female Balb/c (BALB/cAnNTac) mice (6-8 weeks old) were used in the A20 syngeneic lymphoma model. All animals were individually marked on the tail and kept in cages with identification cards attached, which included the study code, dates of the experiment, sex and number of animals. During the experiment, animals were weighed daily. The A20 cell line (a B-cell lymphoma line derived from spontaneous reticular cell formations found in an aged BALB/cAnN mouse) was purchased from ATCC. When the average tumor volume reached

Claims (38)

мерно 75 мм3, животных случайным образом распределяли с учетом объема опухоли на четыре группы по двенадцать животных в каждой группе. После рандомизации по разным группам лечения начинали введение носителя и соединения 6. Введение во всех случаях проводили перорально два раза в день в дозах 3, 10 и 30 мг/кг. Лечение продолжали в течение 21 дня, после чего оценивали общую эффективность и переносимость на основании изменений объема опухоли и массы тела, наблюдаемых в период лечения. На 21 день лечения последовательно умерщвляли животных из всех групп лечения через 1 ч после введения заключительной дозы. Отмечали массу тела отдельных животных перед введением исследуемого соединения в течение всего периода эксперимента. Отслеживали смертность/заболеваемость животных раз в день в течение всего периода эксперимента, а также наблюдали клинические признаки раз в день в течение всего периода эксперимента. Объем опухоли измеряли у животных из всех групп лечения три раза в неделю (раз каждые 2-3 дня) с использованием цифровых штангенциркулей Vernier. По этическим соображениям во всех группах лечения/контрольных группах животных умерщвляли гуманными методами, если средняя масса опухоли превышала 10% от массы тела животного. В качестве меры эффективности вычисляли значения % Т (лечение)/С (контроль) и % TGI (% подавления роста опухоли). Построение графиков и статистический анализ проводили при помощи GraphPad Prism®, версия 7.0. Для анализа данных об объеме опухоли проводили статистическое сравнение на 21 день во всех группах при помощи однофакторного ANOVA с использованием критерия множественных сравнений Даннетта. Оценку результатов всех анализов и сравнений проводили на уровне 5% (р<0,05). Значение р менее 0,05 рассматривали как значимое. Соединение 6 хорошо переносилось в отсутствие каких-либо признаков снижения массы тела и/или клинических признаков токсичности. С точки зрения противоопухолевой эффективности для соединения 6 было продемонстрировано статистически значимое подавление роста опухоли (TGI) во всех исследуемых дозировках. Лечение соединением 6 обеспечивало значения подавления роста опухоли 53, 64 и 67% для доз 3, 10 и 30 мг/кг, соответственно. Подавление роста опухоли соединением 6 в модели А20.____________ Группа Соединение Доза TGI (%)approximately 75 mm3, the animals were randomly distributed based on tumor volume into four groups of twelve animals in each group. After randomization to different treatment groups, administration of vehicle and compound 6 was started. Administration in all cases was carried out orally twice daily at doses of 3, 10 and 30 mg/kg. Treatment was continued for 21 days, after which overall efficacy and tolerability were assessed based on changes in tumor volume and body weight observed during the treatment period. On day 21 of treatment, animals from all treatment groups were sequentially sacrificed 1 hour after the final dose. The body weight of individual animals was recorded before administration of the test compound throughout the experimental period. Animals were monitored for mortality/morbidity once daily throughout the experimental period, and clinical signs were monitored once daily throughout the experimental period. Tumor volume was measured in animals from all treatment groups three times a week (every 2–3 days) using Vernier digital calipers. For ethical reasons, in all treatment/control groups, animals were humanely sacrificed if the average tumor weight exceeded 10% of the animal's body weight. As a measure of effectiveness, the values of % T (treatment)/C (control) and % TGI (% tumor growth inhibition) were calculated. Graphing and statistical analysis were performed using GraphPad Prism®, version 7.0. To analyze tumor volume data, statistical comparisons were performed at day 21 across all groups using one-way ANOVA using Dunnett's multiple comparison test. The results of all analyzes and comparisons were assessed at the 5% level (p<0.05). A p value less than 0.05 was considered significant. Compound 6 was well tolerated with no evidence of weight loss and/or clinical toxicity. In terms of antitumor efficacy, compound 6 demonstrated statistically significant tumor growth inhibition (TGI) at all dosages tested. Treatment with compound 6 provided tumor growth inhibition values of 53, 64 and 67% for doses of 3, 10 and 30 mg/kg, respectively. Suppression of tumor growth by compound 6 in model A20.____________ Group Compound Dose TGI (%) 1 nh2 С Ч Ч о °V0H N-0 Н СУ ·1 nh 2 S H H o °V 0H N-0 N SU · 1. Соединение формулы (I):1. Compound of formula (I): (О или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где(O or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof; where Ra представляет собой водород или (C1-C3)алкил-С(О); и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -CH2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН(СНз)СН2-СН3, -CH2-(С5-С7)арил, -СН2-индолил или -CH2-имидазолил; причем указанные арил, индолил и имидазолил являются незамещенными; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное оксо-группой;R a represents hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl-C(O); and R1 is hydrogen, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2) 4 NH2, -CH2CONH2, -CH(CH3) CH2 - CH 3 , -CH 2 -(C 5 -C 7 )aryl, -CH 2 -indolyl or -CH 2 -imidazolyl; wherein said aryl, indolyl and imidazolyl are unsubstituted; or R a and R 1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring, optionally substituted by an oxo group; R2 представляет собой водород, -CH2-OH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2(С5-С7)арил, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил; причем указанные арил, индолил и имидазолил являются незамещенными;R 2 represents hydrogen, -CH 2 -OH, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -CH 2 (C 5 - C 7 )aryl, -CH 2 -indolyl or -CH 2 -imidazolyl; wherein said aryl, indolyl and imidazolyl are unsubstituted; Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-(С5-С7)арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -CH2COOH, -СН(СН3)-СН2-СН3, -СН2-СН(СН3)2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)4NH2, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил; причем указанные арил, индолил и имидазолил являются незамещенными; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.Rb represents hydrogen; and R 3 represents hydrogen, -CH 2 -(C 5 -C 7 )aryl, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -CH2COOH, -CH(CH 3 )-CH 2 -CH 3 , -CH 2 -CH(CH 3 ) 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH 2 ) 4 NH 2 , -CH 2 -indolyl or -CH 2 -imidazolyl; wherein said aryl, indolyl and imidazolyl are unsubstituted; or Rb and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring. 1 Носитель, контроль 0 мг/кг (bid) -1 Carrier, control 0 mg/kg (bid) - 2 О °^0 V'to О Z 1 V^Z Z i---' ζ 2Н * ζ2 О °^0 V'to О Z 1 V^ZZ i---' ζ 2 Н * ζ 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что2. The connection according to claim 1, characterized in that Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-(С5-С7)арил, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил; где указанные арил, индолил и имидазолил являются незамещенными; или Ra и R1 совместно с атомами,R a represents hydrogen; and R1 is hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 4 NH 2 , -CH 2 CONH 2 , -CH 2 -(C 5 -C 7 )aryl, -CH 2 -indolyl or -CH 2 -imidazolyl; wherein said aryl, indolyl and imidazolyl are unsubstituted; or R a and R1 together with atoms, - 46 044002 к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо;- 46 044002 to which they are attached form a pyrrolidine ring; R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2-(С5С7)арил, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил; где указанные арил, индолил и имидазолил являются незамещенными;R2 represents hydrogen, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -CH 2 -(C 5 C 7 )aryl, -CH 2 -indolyl or -CH 2 -imidazolyl; wherein said aryl, indolyl and imidazolyl are unsubstituted; Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-(С5-С7)арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил; где указанные арил, индолил и имидазолил являются незамещенными; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.Rb represents hydrogen; and R 3 is hydrogen, -CH 2 -(C5-C 7 )aryl, -(CH2) 3 NHC(=NH)NH2, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -( CH 2 ) 4 NH 2 , -CH 2 -indolyl or -CH 2 -imidazolyl; wherein said aryl, indolyl and imidazolyl are unsubstituted; or Rb and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring. 2 Соединение 6 3 мг/кг (bid) 53*2 Connection 6 3 mg/kg (bid) 53* 3 X О 0^0? ζι £ /( ζ\ ' 0 У? М 1 ° f\ \—' Z О3 X O 0^0? ζι £ /( ζ \ ' 0 У? М 1 ° f\ \—' Z О 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН(СНз)-СН2-СНз, -СН2-фенил, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил.3. A compound according to claim 1, characterized in that R 1 represents hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-phenyl, -CH2-indolyl or -CH2 - imidazolyl. 3 Соединение 6 10 мг/кг (bid) 64**3 Connection 6 10 mg/kg (bid) 64** 4 hn^nh2 HN О^ЫНг Ч Ч 0 °уон Η2Ν0(ΝΥ0ΛνΛ ν-ο Н СУ ; 4 hn^nh 2 HN O^YNg H H 0 °uon Η2Ν0( Ν Υ0 Λ νΛ ν-ο N SU ; 4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R2 представляет собой водород, -СН2-ОН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2-фенил, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил.4. A compound according to any one of claims 1-3, characterized in that R2 represents hydrogen, -CH 2 -OH, -(CH2) 3 NHC(=NH)NH2, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -( CH 2 ) 2 COOH, -CH 2 -phenyl, -CH 2 -indolyl or -CH 2 -imidazolyl. 4 Соединение 6 30 мг/кг (bid) 67**4 Connection 6 30 mg/kg (bid) 67** Статистика: однофакторный ANOVA, критерий множественных сравнений Даннетта: *-р<0,05; **р<0,01.Statistics: one-way ANOVA, Dunnett's multiple comparison test: *-p<0.05; **p<0.01. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 5 т о ο^Ό °ц ΖΖ СМ /П< h У // см О X5 t about ο^Ό °ts ΖΖ SM /P< h U // cm O X 5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что R3 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -CH2COOH, -СН(СН3)-СН2-СН3, -СН2-СН(СН3)2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2, -СН2-фенил, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил.5. A compound according to any one of claims 1-4, characterized in that R 3 represents hydrogen, -(CH2) 3 NHC(=NH)NH2, -CH2COOH, -CH(CH 3 )-CH 2 -CH 3 , -CH 2 -CH(CH 3 ) 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH2)4NH2, -CH2-phenyl, -CH2-indolyl or -CH2-imidazolyl. 6 м // Z ,-- С-У ζ с IZ о т6 m // Z ,-- S-U ζ With IZ o t 6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.6. The compound according to claim 1, characterized in that Rb and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring. 7 hn^nh2 HNx. 0<^0Н Ν—0 М М 0 ;7 hn^nh 2 HN x. 0 <^0Н Ν—0 М М 0 ; 7. Соединение по п.1, представленное соединением формулы (I), где7. A compound according to claim 1, represented by a compound of formula (I), where Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил;Ra represents hydrogen; and R 1 is -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 )4NH 2 , -(CH2) 3 NHC(=NH)NH2, -CH 2 -indolyl or -CH 2 -imidazolyl; R2 представляет собой -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH или -СН2-(С5-С7)арил;R2 is -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH or -CH2-(C5-C7)aryl; Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.Rb represents hydrogen; and R3 is hydrogen, -(CH2)2CONH2, -CH2-indolyl or -CH2- imidazolyl; or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring. 8 т О 4° см 1 \ Z /--f ZX As °А 1 V'to О Z 1 с8 t O 4° cm 1 \ Z /--f ZX As °A 1 V'to O Z 1 s 8. Соединение по п.1, представленное соединением формулы (IA):8. A compound according to claim 1, represented by a compound of formula (IA): ν—о V (IA) или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер, где R1, Ra и R2 такие, как определено по п.1.ν—o V (IA) or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof, wherein R1, R a and R 2 are as defined in claim 1. 9 hn^nh2 ΝΗ2 °γΝΗ 2 ΗΝ> 00 А О Ч й-d Н Н S ;9 hn^nh 2 ΝΗ2 °γ ΝΗ 2 ΗΝ > 00 A O H i-d N H S; 9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что R1 представляет собой водород, -CH2COOH, -СН2CONH2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -СН2фенил, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил.9. A compound according to claim 8, characterized in that R 1 represents hydrogen, -CH2COOH, -CH 2 CONH2, -CH(CH 3 )-CH 2 -CH 3 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -( CH 2 ) 2 COOH, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 4 NH 2 , -CH 2 phenyl, -CH 2 -indolyl or -CH 2 -imidazolyl. 10 1? /° °Л у $ 211/ ю ΙΖ >° ΙΖ °ЧУл т \_/10 1? /° °L y $ 211 / yu ΙΖ >° ΙΖ °CHUL t \_/ - 49 044002- 49 044002 10. Соединение по п.8, отличающееся тем, что R2 представляет собой водород, -CH2-OH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2-фенил или -CH2-имидазолил.10. The compound according to claim 8, characterized in that R2 is hydrogen, -CH 2 -OH, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -CH 2 -phenyl or -CH 2 -imidazolyl. 11 hn^nh2 Hhk O^NH2 I - 0 hAvAV й-θ' H H S ,11 hn^nh 2 Hhk O^NH 2 I - 0 hAvAV th-θ' HH S, 11. Соединение по п.1, представленное соединением формулы (IB):11. A compound according to claim 1, represented by a compound of formula (IB): или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где R1, Ra, Rb и R3 такие, как определено по п.1.or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof; where R 1 , Ra, Rb and R3 are as defined in claim 1. 12 X О T /° Z y—/ \--' ΣΣ. d o=( ZI if у \—' z // (N О I12 X O T /° Z y—/ \--' ΣΣ. do=( ZI if \—' z // (N O I 12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что R1 представляет собой водород, -CH2COOH, -СН2CONH2, -СН(СНз)-СН2-СНз, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -СН2-индолил, -СН2-имидазолил или -СН2-фенил.12. The compound according to claim 11, characterized in that R 1 represents hydrogen, -CH2COOH, -CH2CONH2, -CH( CH3 )-CH2-CH3, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -( CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2-indolyl, -CH 2 -imidazolyl or -CH 2 -phenyl. 13 nh2 к °^0Н \ X о N-0 M M 0 ·13 nh 2 k °^ 0H \ X o N-0 MM 0 · 13. Соединение по п.11, отличающееся тем, что Rb представляет собой водород; R3 представляет собой водород, -CH2COOH, -СН2-СН(СНз)2, -СН(СНз)-СН2-СНз, -(CH^N^, -(CHz^CON^, -(С^^СООН, -CH2-фенил, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.13. The compound according to claim 11, characterized in that Rb represents hydrogen; R 3 represents hydrogen, -CH2COOH, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH^N^, -(CHz^CON^, -(C^^COOH, - CH 2 -phenyl, -CH 2 -indolyl or -CH 2 -imidazolyl; or Rb and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring. 14 4 ° r° N—О О ;14 4 ° r ° N—O O ; 14. Соединение по п.1, представленное соединением формулы (IC):14. A compound according to claim 1, represented by a compound of formula (IC): - 47 044002- 47 044002 или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где R1, Ra, R3 и Rb такие, как определено по п.1.or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof; where R1, Ra, R 3 and Rb are as defined in claim 1. 15 nh2 к. о^он hA'/n^VH N-0 H H 0 ·15 nh 2 k. o^on hA'/n^V H N-0 HH 0 · 15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что Ra представляет собой водород; R1 представляет собой -(СН2)2СООН, -(CH2)2CONH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2; или Ra и Ri совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.15. The compound according to claim 14, characterized in that Ra represents hydrogen; R1 is -(CH2)2COOH, -(CH2)2CONH2, -(CH2) 3 NHC(=NH)NH2 or -(CH2) 4 NH2; or Ra and Ri together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring. 16 X о °4 ZT к z CN X16 X o °4 ZT to z CN X 16. Соединение по п.14, отличающееся тем, что Rb представляет собой водород; R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.16. The compound according to claim 14, characterized in that Rb represents hydrogen; R 3 is hydrogen, -CH 2 -phenyl, -(CH 2 ) 2 CONH 2 or -(CH 2 ) 2 COOH; or Rb and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring. 17 O^OH к о °-уон N—0 H A/ ;17 O^OH k o °-uon N—0 H A/ ; 17. Соединение по п.1, представленное соединением формулы (ID): o^nh2 17. A compound according to claim 1, represented by a compound of formula (ID): o^nh 2 Ri η О R3 nAAgOHRi η O R 3 nAAgOH N-О M Rb (ID) или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где R1, Ra, R3 и Rb такие, как определено по п.1.N-O M R b (ID) or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof; where R 1 , Ra, R 3 and Rb are as defined in claim 1. 18. Соединение по п.17, отличающееся тем, что R1 представляет собой (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2 или -CH2CONH2.18. A compound according to claim 17, characterized in that R 1 is (CH2) 3 NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2 or -CH2CONH2. 19 о °уон H 2 N A/ πγ4- N N A. LJ H M ;19 o °uon H 2 NA/ πγ 4 - NN A. LJ H M; - 50 044002- 50 044002 19. Соединение по п.17, отличающееся тем, что Rb представляет собой водород; R3 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.19. The compound according to claim 17, characterized in that Rb represents hydrogen; R 3 represents hydrogen, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 or -(CH 2 ) 4 NH 2 ; or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring. 20 i P z /—\ рР IZ о20 i P z /—\ рР IZ o 20. Соединение по п.1, представленное соединением формулы (IE): о^ои | ^2 О R320. The compound according to claim 1, represented by the compound of formula (IE): o^oi | ^2 O R3 Η2Ν^ΧΝ%^νΆν^000Η '''НГ N-ο н (IE) или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где R2, R3 и Rb такие, как определено по п.1.Η 2 Ν^Χ Ν %^νΆν^000Η '''NG N-ο n (IE) or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof; where R 2 , R 3 and Rb are as defined in claim 1. 21 Ο^ΝΗ2 о^он η So °уон an^y^Aa N-ο И СУ ·21 Ο^ΝΗ2 о^он η So °уон an^y^Aa N-ο I SU · 21. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R2 представляет собой водород, -СН2-ОН, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -СН2-фенил или -СН2-индолил.21. A compound according to claim 20, characterized in that R2 is hydrogen, -CH2-OH, -( CH2 ) 2COOH , -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -CH2-phenyl or -CH2-indolyl . 22 °Ύ°Η ΗΝ-^ к О ΛΝ Лулу Ν—О Н М О ;22 °Ύ° Η ΗΝ-^ to О Λ Ν Lulu Ν—О Н М О; 22. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R3 представляет собой водород, -CH2COOH, -(СН2)2СООН, -СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-СН2-СН3, -(CH2)4NH2, -СН2-фенил, -СН2-индолил или -СН2имидазолил, или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.22. A compound according to claim 20, characterized in that R 3 is hydrogen, -CH2COOH, -(CH 2 ) 2 COOH, -CH 2 -CH(CH 3 ) 2 , -CH(CH 3 )-CH 2 - CH 3 , -(CH 2 ) 4 NH 2 , -CH 2 -phenyl, -CH 2 -indolyl or -CH 2 -imidazolyl, or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring. 23 т О θ^Ο °ч ΖΙ OJ /И< I / \ у г-' У° М т У х оУ О т23 T About θ^Ο °h ΖΙ OJ /I< I/\ at g-' U° M t U X OU About t 23. Соединение по п.1, представленное соединением формулы (IF):23. A compound according to claim 1, represented by a compound of formula (IF): или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где R2, R3 и Rb такие, как определено по п.1.or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof; where R 2 , R 3 and Rb are as defined in claim 1. 24 т о Z у— Z \—J ю Ζ IZ СаА о т24 That Z y—Z \—J yu Z IZ SaA o t 24. Соединение по п.23, отличающееся тем, что R2 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(СН2)2СООН.24. The compound according to claim 23, characterized in that R2 represents hydrogen, -CH2 -phenyl, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 or -(CH2)2COOH. 25 νη2 ΗΝ<γΝΗ2 L HN X So °уон N-0 М СУ ; 25 νη 2 ΗΝ <γ ΝΗ 2 L HN X So °uon N-0 M SU ; 25. Соединение по п.23, отличающееся тем, что R3 представляет собой -СН2-фенил, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH или -(CH2)4NH2.25. The compound according to claim 23, characterized in that R 3 represents -CH 2 -phenyl, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH2)2COOH or -(CH2)4NH2. 26. Соединение, выбранное из26. Connection selected from - 48 044002- 48 044002 Соединение СтруктураCompound Structure 27. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-26 и27. Pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 26 and - 54 044002 фармацевтически приемлемый носитель.- 54 044002 pharmaceutically acceptable carrier. 27 ΗΝγΝΗ2ΗΝγΝΗ2 HN. ΗΝ. S So ογθΗ Ν-0 1--/ ;27 ΗΝγΝΗ 2 ΗΝγΝΗ 2 HN. ΗΝ. S So ο γθΗ Ν-0 1 --/ ; - 51 044002- 51 044002 28. Применение соединения по любому из пп.1-26 в качестве лекарственного средства.28. Use of a compound according to any one of claims 1 to 26 as a medicine. 28 τ о ZI СМ ,1 и < 1 / \ У? у! /=< и / \ СМ W х 28 τ o ZI SM ,1 and < 1 / \ Y? y! /=< and /\CM W x 29. Способ модуляции фагоцитарной активности макрофагов в отношении раковой клетки или опухолевой клетки у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-26.29. A method of modulating the phagocytic activity of macrophages towards a cancer cell or tumor cell in an individual, comprising administering to said individual an effective amount of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 26. 29 ΗΝγΝΗ2 ΗΝ 4х Ч о °уон N-ο и СУ ;29 ΗΝγΝΗ 2 ΗΝ 4 x Ch o °uon N-ο and SU; 30. Способ по п.29, отличающийся тем, что указанная опухолевая раковая клетка представляет собой клетку рака, выбранного из меланомы, рака почки, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака толстой кишки и рака легкого, рака кости, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы и шеи, кожной или внутриглазной злокачественной меланомы, рака матки, рака яичника, рака прямой кишки, рака области анального отверстия, рака желудка, рака яичек, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, рака пищевода, рака тонкого кишечника, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягких тканей, рака мочеиспускательного канала, рака пениса, хронических или острых лейкозов, включая острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, детских солидных опухолей, лимфоцитарной лимфомы, рака мочевого пузыря, рака почки или мочеточника, карциномы почечной лоханки, новообразований в центральной нервной системе (ЦНС), немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), первичной лимфомы ЦНС, опухолевого ангиогенеза, опухоли позвоночника, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза, саркомы Капоши, эпидермоидного рака, плоскоклеточного рака, Т-клеточной лимфомы, В-клеточных лимфом, раковых заболеваний, вызванных факторами окружающей среды, включая рак, вызванный асбестозом (например, мезотелиому) и комбинаций указанных раковых заболеваний.30. The method according to claim 29, characterized in that said tumor cancer cell is a cancer cell selected from melanoma, kidney cancer, prostate cancer, breast cancer, colon and lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, cutaneous or intraocular malignant melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, anal cancer, stomach cancer, testicular cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, carcinoma vulva, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, esophageal cancer, small intestinal cancer, endocrine cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, chronic or acute leukemia, including acute myeloid leukemia (AML), chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, childhood solid tumors, lymphocytic lymphoma, bladder cancer, kidney or ureteral cancer, renal pelvic carcinoma, central nervous system (CNS) neoplasms, non-small cell lung cancer (NSCLC) ), primary CNS lymphoma, tumor angiogenesis, spinal tumor, brain stem glioma, pituitary adenoma, Kaposi's sarcoma, epidermoid carcinoma, squamous cell carcinoma, T-cell lymphoma, B-cell lymphoma, cancers caused by environmental factors, including cancer, caused by asbestosis (eg mesothelioma) and combinations of these cancers. 30 HN^Nhb ΗΝ-^ ΗΝη АуЧ Ч 0 V0H Η,Ν^Νγ^ΛΝ A Ν—0 H СУ ;30 HN^Nhb ΗΝ-^ ΗΝ η АуЧ Х 0 V 0H Η,Ν^Νγ^ΛΝ A Ν—0 H SU ; 31. Способ лечения или задержки прогрессирования заболеваний или нарушений, опосредованных CD47, у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-26.31. A method of treating or delaying the progression of CD47-mediated diseases or disorders in an individual, comprising administering to said individual an effective amount of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 26. 31 X О oCQ °4 XX X /C / Ao z CM X31 X About oCQ °4 XX X/C/Ao z C.M. X 32. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанное заболевание или нарушение, опосредованное CD47, представляет собой рак.32. The method of claim 31, wherein said CD47-mediated disease or disorder is cancer. 32 O^OH Ο^,ΟΗ Ч Ч о °уон НгАуУЛД N-ο м СУ ·32 O^OH Ο^,ΟΗ Ch Ch o °uon NgAuULD N-ο m SU · 33. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанное раковое заболевание выбрано из меланомы, рака почки, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака толстой кишки и рака легкого, рака кости, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы и шеи, кожной или внутриглазной злокачественной меланомы, рака матки, рака яичника, рака прямой кишки, рака области анального отверстия, рака желудка, рака яичек, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, рака пищевода, рака тонкого кишечника, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягких тканей, рака мочеиспускательного канала, рака пениса, хронических или острых лейкозов, включая острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, детских солидных опухолей, лимфоцитарной лимфомы, рака мочевого пузыря, рака почки или мочеточника, карциномы почечной лоханки, новообразований в центральной нервной системе (ЦНС), немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), первичной лимфомы ЦНС, опухолевого ангиогенеза, опухоли позвоночника, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза, саркомы Капоши, эпидермоидного рака, плоскоклеточного рака, Т-клеточной лимфомы, В-клеточных лимфом, раковых заболеваний, вызванных факторами окружающей среды, включая рак, вызванный асбестозом (например, мезотелиому) и комбинаций указанных раковых заболеваний.33. The method of claim 32, wherein said cancer is selected from melanoma, kidney cancer, prostate cancer, breast cancer, colon and lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head cancer and neck, cutaneous or intraocular malignant melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, anal cancer, stomach cancer, testicular cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, esophageal cancer, small intestinal cancer, endocrine cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, chronic or acute leukemia, including acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, childhood solid tumors, lymphocytic lymphoma, bladder cancer, kidney or ureteral cancer, renal pelvis carcinoma, central nervous system (CNS) neoplasms, non-small cell lung cancer (NSCLC), primary CNS lymphoma, tumor angiogenesis, spinal tumors, brainstem gliomas, pituitary adenomas, Kaposi's sarcoma, epidermoid carcinoma, squamous cell carcinoma, T-cell lymphoma, B-cell lymphomas, cancers caused by environmental factors, including cancers caused by asbestosis (eg, mesothelioma), and combinations of these cancers. 33 TQ Суму 33 T.Q. Sumu 34. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанное заболевание или нарушение, опосредованное CD47, представляет собой бактериальную, вирусную и грибковую инфекцию.34. The method of claim 31, wherein said CD47-mediated disease or disorder is a bacterial, viral or fungal infection. 35. Способ по п.34, отличающийся тем, что указанное инфекционное заболевание представляет собой ВИЧ, грипп, герпес, жиардиаз, малярию, лейшманиоз, патогенную инфекцию, вызванную вирусом гепатита (А, В и С), вирусом герпеса (например, VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II и CMV), вирусом Эпштейна-Барра, аденовирусом, вирусом гриппа, флавивирусами, эховирусом, риновирусом, коксакивирусом, коронавирусом, респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом свинки, ротавирусом, вирусом кори, вирусом краснухи, парвовирусом, вирусом осповакцины, вирусом HTLV, вирусом денге, папилломавирусом, вирусом моллюска, полиовирусом, вирусом бешенства, вирусом JC и вирусом арбовирусного энцефалита, патогенную инфекцию, вызванную бактерией хламидией, бактерией рикеттсией, микобактерией, стафилококками, стрептококками, пневмококками, менингококками и конококками, клебсиеллой, протеусом, серратией, псевдомонадами, Е. coli, легионеллой, дифтерией, сальмонеллой, бациллами, бактериями холеры, столбняка, ботулизма, сибирской язвы, чумы, лептоспироза и болезни Лайма, патогенную инфекцию, вызванную грибками Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis и т.д.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger и т.д.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum, и патогенную инфекцию, вызванную паразитами Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia mi-35. The method according to claim 34, characterized in that said infectious disease is HIV, influenza, herpes, giardiasis, malaria, leishmaniasis, pathogenic infection caused by hepatitis virus (A, B and C), herpes virus (for example, VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II and CMV), Epstein-Barr virus, adenovirus, influenza virus, flaviviruses, echovirus, rhinovirus, coxsackievirus, coronavirus, respiratory syncytial virus, mumps virus, rotavirus, measles virus, rubella virus , parvovirus, vaccinia virus, HTLV virus, dengue virus, papillomavirus, molluscan virus, poliovirus, rabies virus, JC virus and arbovirus encephalitis virus, pathogenic infection caused by chlamydia bacterium, rickettsia bacterium, mycobacterium, staphylococci, streptococci, pneumococci, meningococci Occam and Conococcus , klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, E. coli, legionella, diphtheria, salmonella, bacilli, cholera bacteria, tetanus, botulism, anthrax, plague, leptospirosis and Lyme disease, pathogenic infection caused by Candida fungi (albicans, krusei, glabrata , tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis and Histoplasma capsulatum, and pathogenic infection caused by the parasites Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia mi- - 55 044002 croti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi или Nippostrongylus brasiliensis.- 55 044002 croti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi or Nippostrongylus brasiliensis. 35 O^-OH Ч ho\ xA Ν ? θ 9\ h2n^yVx Voh N~O Й N-A35 O^-OH H ho \ xA Ν ? θ 9\ h 2 n^yVx Voh N~O Y NA - 52 044002- 52 044002 36. Способ лечения или задержки прогрессирования атеросклероза и рассеянного склероза, опосредованных CD47, у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-26.36. A method of treating or delaying the progression of CD47-mediated atherosclerosis and multiple sclerosis in an individual, comprising administering to said individual an effective amount of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 26. 36 hn^.nh2 r-N Г N ASh °7 h2n ,OH HN^ \v N--0 0 4 H36 hn^.nh 2 rN Г N A Sh °7 h 2 n ,OH HN^ \v N--0 0 4 H ΗΝγΝΗ2 ΗΝγΝΗ 2 37 h2n ,OH HN^ A A N--0 0 V H Aoh H s ,37 h 2 n ,OH HN^ AA N--0 0 VH A oh H s , HN^NH 2HN^NH 2 O< ^OH HN.O< ^OH HN. 38 0 «A HN^NH2 V 3 °V-oh V.38 0 «A HN^NH 2 V 3 °V-oh V. 39 H2 Av N—0 hn^nh2 A V°\ A ; °Ί /ОН HN.39 H 2 Av N—0 hn^nh 2 A V°\ A ; °Ί /OH HN. 40 H2b Av N—O V °A°\ A °ϊ ,nh2 nh2 у40 H 2 b Av N—O V °A°\ A °ϊ ,nh 2 nh 2 y 41 h2n AnV N-0 Л H Аон H J ,41 h 2 n A n V N-0 L H A he HJ , 42 0^ h2n' nh2 \i / N-0 0 Λ H 0^nh2 n\oh н 0 ;42 0^ h 2 n' nh 2 \i / N-0 0 Λ H 0^nh 2 n\ oh n 0 ; - 53 044002- 53 044002 43 nh2 νη2 °γΝΗ2 г o') S 0 Λ u Μ Α^Ν,Ρ^ А Λ^ΟΗ h2n А 7 ΰ И Π Ν-0 Η Η О ;43 nh 2 νη 2 °γ ΝΗ2 g o') S 0 Λ u Μ Α^Ν,Ρ^ A Λ^ΟΗ h 2 n A 7 ΰ I Π Ν-0 Η Η O ; 44 45 46 47 48 49 50 ην^νη2 О^ЮННМ^ N—О Н Н о · hn^nh2 nh2 O^HHN^ / Η2Α%ΑΛΝ lA Ν—0 Н Н о · ΗΝγΝΗ2 О^ОН ΗΝ хЧ) L 1 JZ ΝΗ А 4 0 ААЛА А1—' н н Л , ΗΝγΝΗ2 ΟγΟΗΗΝ^ он J-ί н I , hn^nh2 Ος^Η HN^ hAA+v Ц H J ; 0 NH2 ΛΝ^Λν N-0 M И О ; 0^νη2 о^он hAn^AVh N-0 Μ Μ О ;44 45 46 47 48 49 50 ην^νη 2 О^ННМ^ N—О Н Н о · hn^nh 2 nh 2 O^HHN^ / Η 2 Α%Α Λ Ν lA Ν—0 Н Н о ΗΝγΝΗ 2 О^ОН ΗΝ хЧ) L 1 JZ ΝΗ A 4 0 AALA A 1 -' n n L, ΗΝγΝΗ 2 ΟγΟΗΗΝ^ he J-ί n I, hn^nh 2 Ος^Η HN^ hAA+v Ts H J ; 0 NH 2 Λ Ν ^Λν N-0 M I O ; 0^νη 2 o^on hA n ^AV h N-0 Μ Μ O ; 51 ην^.νη2 Ο^ΟΗΗΝ^ θγ°Η η,ν\ν^λΧ°η Ν—Ο Η Η ο ·51 ην^.νη 2 Ο^ΟΗΗΝ^ θγ° Η η,ν\ ν ^λΧ° η Ν—Ο Η Η ο · 52 А ΖΞ οΑ ΖΙ I /( ζ Γ~^ Αζ ζ 1 δ А! О Τ 52 A ΖΞ οΑ ΖΙ I /( ζ Γ~^ Α ζ ζ 1 δ A! O Τ 54 ΗΝ у- νη2 ΗΝ .О Л Q Η^(Ι Э—\ /Ν 7Г0Н Ν'Ο νη40 J или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер.54 ΗΝ у- νη 2 ΗΝ .О L Q Η^(Ι E—\ / Ν 7Г 0Н Ν 'Ο νη4 0 J or its pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer. 37. Соединение формулы:37. Compound formula: hn^nh2 hn^nh 2 или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof. 38. Соединение формулы:38. Compound formula: или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof. Евразийская патентная организация, ЕАПВEurasian Patent Organization, EAPO Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky lane, 2
EA202091267 2018-01-12 2019-01-11 1,2,4-OXADIAZOLE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CD47 SIGNALING PATHWAYS EA044002B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201841001438 2018-01-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EA044002B1 true EA044002B1 (en) 2023-07-18

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019206438B2 (en) 1,2,4-oxadiazole compounds as inhibitors of CD47 signalling pathways
AU2024200257A1 (en) 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
KR20170125931A (en) 3-substituted 1,3,4-oxadiazoles and thiadiazole compounds as immunomodulators
WO2018051254A1 (en) Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators
CN107405336A (en) 1,3,4 oxadiazoles and thiadiazole compound as immunomodulator
KR20170123317A (en) 3-substituted -1,2,4-oxadiazoles and thiadiazole compounds as immunomodulators
CN107427491A (en) Therapeutic cyclic compound as immunomodulator
EA044002B1 (en) 1,2,4-OXADIAZOLE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CD47 SIGNALING PATHWAYS
EA040967B1 (en) 1,2,4-OXADIAZOLE AND THIADIASOLE COMPOUNDS AS IMMUNOMODULATORS