EA032487B1

EA032487B1 - Соединения и композиции в качестве агонистов toll-подобного рецептора 7

Info

Publication number: EA032487B1
Application number: EA201692201A
Authority: EA
Inventors: Алекс Кортес; Тимоти Хоффман; Йонгкай Ли; Том Яо-Хсианг У; Сяоюэ Чжан
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2014-05-01
Filing date: 2015-04-29
Publication date: 2019-06-28
Also published as: CA2945504A1; EP3137468A1; EA201692201A1; JP2017514839A; CN106459058B; EP3137468B1; US20190345166A1; NZ724878A; AU2015253225B2; ES2908150T3; KR20160144399A; IL248311A0; US9944649B2; BR112016025048A2; JP6541689B2; US20180186802A1; SG11201608299TA; IL248311B; AU2015253225A1; US10407431B2

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые являются агонистами toll-подобного рецептора 7 (TLR7), фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, а также к способам применения таких соединений для лечения заболеваний или нарушений, связанных с активностью TLR7где R, Rи Rимеют значения, указанные в описании.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые являются агонистами 1о11-подобного рецептора 7 (ТЬК7), фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, а также к способам применения таких соединений для лечения заболеваний или нарушений, связанных с активностью ТЬК7

032487 Β1

Формула (I), где К¹, К³ и К⁴ имеют значения, указанные в описании.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к соединениям, которые являются агонистами ΐοΐΐ-подобного рецептора 7 (ТЬК7), композициям, содержащим такие соединения, и к способам применения таких соединений.

Уровень техники

Раннее обнаружение специфических классов патогенов проводится посредством врожденной иммунной системы с помощью паттерн-распознающих рецепторов (РККз). Обнаруживаемые патогены включают вирусы, бактерии, простейшие и грибы, и все они конститутивно экспрессируют набор классоспецифических стойких по отношению к мутациям молекул, называющихся патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (РЛМРз). Эти молекулярные маркеры могут состоять из белков, углеводов, липидов, нуклеиновых кислот или их комбинаций и могут быть расположены внутри или снаружи. Примеры РЛМР§ включают бактериальные углеводы (липополисахарид или ЬР8, маннозу), нуклеиновые кислоты (бактериальные или вирусные ДНК или РНК), пептидогликаны и липотейхоевые кислоты (от грамположительных бактерий), Ν-формилметионин, липопротеины и грибковые глюканы.

Паттерн-распознающие рецепторы развивались для использования преимуществ трех особенностей РАМР. Во-первых, конститутивная экспрессия позволяет хозяину обнаруживать патоген независимо от стадии его жизненного цикла. В-вторых, РЛМРз являются классоспецифическими, что позволяет хозяину различать патогены и тем самым регулировать свой ответ. В-третьих, стойкость по отношению к мутациям позволяет хозяину распознавать патоген независимо от его конкретного штамма.

Паттерн-распознающие рецепторы участвуют не только в распознавании патогенов по их РЛМРз. После связывания паттерн-распознающие рецепторы склонны образовывать кластеры, рекрутировать в комплекс другие внеклеточные и внутриклеточные белки и инициировать каскады сигналов, которые в конечном счете влияют на транскрипцию. Кроме того, в ответ на обнаружение патогена паттернраспознающие рецепторы участвуют в активации функций комплемента, коагуляции, фагоцитоза, воспаления и апоптоза.

Паттерн-распознающие рецепторы (РККз) можно разделить на эндоцитируемые РККз или сигнальные РКК.8. Сигнальные РККз включают большие семейства связанных с мембраной ΐοΐΐ-подобных рецепторов (ТЬКз) и цитоплазматических ΝΘΌ-подобных рецепторов, а эндоцитируемые РКК стимулируют прикрепление, поглощение и деструкцию микроорганизмов фагоцитами без переключения внутриклеточного сигнала, они обнаруживаются во всех фагоцитах и опосредуют удаление апоптических клеток. Кроме того, эндоцитируемые РКК распознают углеводы и включают маннозные рецепторы макрофагов, глюкановые рецепторы, содержащиеся во всех фагоцитах и фагоцитарные рецепторы, которые распознают заряженные лиганды.

Сущность изобретения

Изобретение относится к соединениям и содержащим их фармацевтическим композициям, которые являются агонистами ΐοΐΐ-подобного рецептора 7 (ТЬК7).

В одном аспекте такие соединения и их фармацевтически приемлемые соли обладают структурой,

К⁴ означает Н, и К³ означает -С( О1О1...К -С( О)О|.|<^|;, -ЬО О1О1.5ОИ -1..,14,

-Ь₂С(=О)ОЬ4С(=О)ОЬ₂К¹², -Ь2С(=О)ОЬ4С(=О)К¹² или -Ь2С(=О)ОЬ₃К¹²;

или К³ означает Н, и К⁴ означает -Ь2С(=О)ОК⁷, -Ь4К¹², Ь2С(=О)ОЬ4С(=О)К¹², -СР2С(=О)ОК⁷, -Ν(Κ¹¹)2, -СН=СНС(=О)ОЬ4С(=О)К¹², -ОЬ2С(=О)ОЬ₄С(=О)К¹² или -ОЬ₄С(=О)ОЬ₂К¹²;

Ρι означает -(СН₂)_т-;

Ь₂ означает -(СН₂)_т-;

к₃ означает -(СН₂)_т-;

к₄ означает -(СН₂)_т-;

к₅ означает -(СН₂)_т-;

Ьб означает -(СН2)тО(СН2)т-;

К⁶ означает -С4-С6-алкил;

К⁷ означает -С₁-С₃-алкил;

К⁹ означает Ь₁ОН;

каждый К¹¹ независимо выбран из Н или -С₁-С₃-алкила;

К¹² означает:

a) -Ν^'Χ;

b) незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо

- 1 032487 выбранных из N и О;

с) 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N и О, замещенный С₁-С₃-алкилом; или

б) незамещенный фенил; и каждый т независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.

В некоторых вариантах осуществления соединением формулы (I) является соединение формулы (1а) или формулы (1Ь)

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I), (1а) или (1Ь)

К¹ означает -ΝΗΚ⁶ или -ХНС'Нк'Л:

К⁴ означает Н, и К³ означает -С(=О)ОБ6К¹², -С(=О)ОЬ2К¹², -Б₄С(=О)ОБ₅ОН, -Ь₄К¹², -Е2С(=О)ОБ4С(=О)ОБ2К¹², -Б2С(=О)ОБ4С(=О)К¹² или -Б2С(=О)ОБзК¹²;

или К³ означает Н, и К⁴ означает -1.+ ( СН=СНС(=О)ОЬ4С(=О)К¹², -ОБ2С(=О)ОБ4С(=О)К¹², -ОБ4С(=О)ОБ2К¹², Ь2С(=О)ОК⁷ или -Б₂С(=О)ОБ₄С(=О)К¹²;

Б₁ означает -СН₂-;

Ь₂ означает -СН₂- или -СН₂СН₂-;

I., означает -СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-;

Ь₄ означает -СН₂-,

Ь₅ означает -СН₂СН₂-,

Бб означает - (СН₂ЬО(СН₂Ь-;

К⁶ означает -С₄-алкил или -С₅-алкил;

К⁷ означает метил, этил или пропил;

К⁹ означает Б₁ОН;

каждый К¹¹ независимо выбран из -С₁-С₃-алкила;

К означает:

a) -^К^п)₂;

b) незамещенный пиперазинил или незамещенный морфолинил;

c) пиперазинил, замещенный С₁-С₃-алкилом; или

б) незамещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (1а) или формулы (1Ь)

К¹ означает -ΝΗ£⁶ или ^НСНК⁶К⁹;

К⁴ означает Н, и К³ означает -С(=О)ОБ6К¹², -С(=О)ОЬ2К¹², -ЬДИДОЦОН, + +( -Е2С(=О)ОБ4С(=О)ОБ2К¹², -Б2С(=О)ОБ4С(=О)К¹² или -Б2С(=О)ОБ3К¹²;

или К³ означает Н, и К⁴ означает + +( СН=СНС(=О)ОЬ4С(=О)К¹², -ОБ2С(=О)ОБ4С(=О)К¹², -ОБ4С(=О)ОБ2К¹², Ь2С(=О)ОК⁷, -Б2С(=О)ОБ4С(=О)К¹², -СГ2С(=О)ОК⁷ или -^К^п)₂;

Б₁ означает -СН₂-;

Ь₂ означает -СН₂- или -СН₂СН₂-;

1., означает -СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-;

Ь₄ означает -СН₂-,

Ь₅ означает -СН₂СН₂-,

5.. . означает - (СН₂ЬО(СН₂Ь-;

К⁶ означает -С4-алкил или -С5-алкил;

К⁷ означает метил, этил или пропил;

К⁹ означает Б₁ОН;

каждый К¹¹ независимо выбран из -С₁-С₃-алкила; и

К означает:

a) -^К^п)₂;

б) незамещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I), (1а) и (1Ь)

К¹ означает -ΝΙ +⁶;

К³ означает -Б2С(=О)ОБ4С(=О)К¹², и

К⁴ означает Н; или

К³ означает Н, и

К⁴ означает -Б₂С(=О)ОБ₄С(=О)К¹²;

- 2 032487

К⁶ означает -С₄-С₆-алкил;

Ь₂ означает -(СН₂)_т-;

Ь₄ означает -(СН₂)_т-;

К¹² означает незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N и О;

и каждый т независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.

К¹ означает -ΝΗΚ⁶;

К³ означает -Ь₂С(=О)ОЬ₄С(=О)Ь₂К¹², и

К⁴ означает Н;

К⁶ означает -С4-С6-алкил;

Ь₂ означает -(СН₂)_т-;

Ь₄ означает -(СН₂)_т-;

и каждый т независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.

К¹ означает АНК⁶;

К³ означает -Ь₂С(=О)ОЬ₄С(=О)Ь₂К¹², и

К⁴ означает Н;

или К³ означает Н, и К⁴ означает -Ь₂С(=О)ОЬ₄С(=О)Ь₂К¹²;

К⁶ означает -С₅-алкил;

Ь₂ означает -СН₂- или -СН₂СН₂-;

Ь₄ означает -СН₂-, и К¹² означает незамещенный пиперазинил или незамещенный морфолинил.

К¹ означает АНК⁶;

К³ означает -Ь₂С(=О)ОЬ₄С(=О)К¹², и К⁴ означает Н;

К⁶ означает -С₅-алкил;

Ь₂ означает -СН₂- или -СН₂СН₂-;

Ь₄ означает -СН₂-, и

К¹² означает незамещенный пиперазинил или незамещенный морфолинил.

К¹ означает АНК или -1ХНСНК⁶К⁹;

К³ означает Н, и К⁴ означает -Ь₄К¹²;

или К³ означает -Ь₄К¹², и К⁴ означает Н;

Ь1 означает -(СН₂)_т-;

Ь₄ означает -(СН₂)_т-;

К⁶ означает -С4-С6-алкил;

К⁹ означает Ь₁ОН;

и каждый т независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I), Оа) и (!Ъ)

К¹ означает АНК или -1ХНСНК⁶К⁹;

К³ означает Н, и К⁴ означает -Ь₄К¹²;

или К³ означает -Ь₄К¹², и К⁴ означает Н;

Ь1 означает -(СН₂)-;

Ь₄ означает -(СН₂)-;

К⁶ означает -С₄-алкил или -С₅-алкил;

К⁹ означает Ь₁ОН, и К¹² означает незамещенный пиперазинил.

К¹ означает АНК или -1ХНСНК⁶К⁹;

К³ означает Н, и К⁴ означает -Ы(К^П)₂;

Ь1 означает -(СН₂)-;

К⁶ означает -С₄-алкил или -С₅-алкил;

К⁹ означает Ь₁ОН, и каждый К¹¹ означает Н.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I), (!а) и (!Ъ) соединение выбрано из

- 3 032487

2-(диметиламино)этил-4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Нпирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензоат;

2-(2-(диметиламино)этокси)этил-4-((2-амино-4(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил)метил)-3метоксибензоат;

метил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2ά] пиримидин- 5 -ил ) метил ) -4-метоксифенил)ацетат;

этил-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2ά] пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропаноат;

метил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2ά] пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-дифторацетат;

2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Нпирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетат;

2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Нпирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетат;

2-морфолино-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Нпирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацетат;

2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил-3-(4-{[2-амино-4(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил]метил}-3метоксифенил)пропаноат;

(3)-2-морфолино-2-оксоэтил-3-(3-((2-амино-4-((1гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-ά]пиримидин-5ил)метил)-4-метоксифенил)пропаноат;

(3)-2-морфолино-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-((1гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-ά]пиримидин-5ил)метил)-3-метоксифенил)ацетат;

(3)-2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-((1гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-ά]пиримидин-5ил)метил)-4-метоксифенил)ацетат;

(3)-2-морфолино-2-оксоэтил-3-(4-((2-амино-4-((1гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-ά]пиримидин-5ил)метил)-3-метоксифенил)пропаноат;

2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил-(2Е)-3-(3-{[2-амино-4(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил]метил}-4метоксифенил)проп-2-еноат;

2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил-3-(3-{[2-амино-4(пентиламино)-5Н-пирроло[3, 2-ά]пиримидин-5-ил]метил}-4метоксифенил)пропаноат;

2-(бензилокси)-2-оксоэтил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)5Н-пирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)ацетат;

2-(дипропилкарбамоил)метил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино) 5Н-пирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)ацетат;

2-(диметиламино)-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил)метил)-3метоксифенил)ацетат;

2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил-2-(4—{[2-амино-4- 4 032487 (пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил]метил}-3метоксифенил)ацетат;

2-гидроксиэтил-2-(4—{[2-амино-4-(пентиламино)-5Нпирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)ацетат;

4- (диметиламино)бутил-2-(4 —{ [2-амино-4-(пентиламино)-5Нпирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)ацетат;

2-(морфолин-4-ил)этил-2-(4 —{ [2-амино-4-(пентиламино)-5Нпирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)ацетат;

2-(пиперазин-1-ил)этил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Нпирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)ацетат;

2-(диметиламино)этил-2-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Нпирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил]метил}-4-метоксифенокси)ацетат;

2-(пиперазин-1-ил)этил-2-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Нпирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил]метил}-4-метоксифенокси)ацетат;

2-(морфолин-4-ил)этил-2-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Нпирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил]метил}-4-метоксифенокси)ацетат;

2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил-2-(3-{[2-амино-4(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил]метил}-4метоксифенокси)ацетат;

(3)-2- ( (2-амино-5-(2-метокси-4-(пиперазин-1илметил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-ά]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1ол;

5- (2-метокси-4-(пиперазин-1-илметил)бензил)-Ы4-пентил-5Нпирроло[3,2-ά]пиримидин-2,4-диамин;

5-(2-метокси-5-(пиперазин-1-илметил)бензил)-Ы4-пентил-5Нпирроло[3,2-ά]пиримидин-2,4-диамин;

(3)-2- ( (2-амино-5-(2-метокси-5-(пиперазин-1илметил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-ά]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1ол и

5-(5-амино-2-метоксибензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2ά] пиримидин-2,4-диамин.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I), (1а) и (1Ъ) соединение выбрано из группы, включающей

2-морфолино-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Нпирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацетат и

2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил-З-(4—{[2-амино-4(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-ά]пиримидин-5-ил]метил}-3метоксифенил)пропаноат.

- 5 032487 (3)-2- ( (2-амино-5-(2-метокси-4-(пиперазин-1илметил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-ά]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1ол;

5-(2-метокси-4-(пиперазин-1-илметил)бензил)-Ы4-пентил-5Нпирроло[3,2-ά]пиримидин-2,4-диамин;

Другим аспектом настоящего изобретения являются способы применения соединений формулы (I), (la) и (1Ъ) и фармацевтических композиций, содержащих такие соединения формулы (I), (1а) и (1Ъ).

Другим аспектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, обладающие агонистической активностью в отношении ΐοΐΐ-подобного рецептора 7 (ТЕК.7), которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (1а) или (1Ъ) и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления таких фармацевтических композиций фармацевтическую композицию готовят для внутривенного введения, введения в стекловидное тело, внутримышечного введения, перорального введения, ректального введения, ингаляции, назального введения, местного введения, введения в глаза или введения в уши. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции находятся в форме таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, препарата для ингаляции, раствора назального спрея, суппозитория, раствора, эмульсии, мази, глазных капель или ушных капель. В других вариантах осуществления такие фармацевтические композиции дополнительно содержат одно или большее количество дополнительных терапевтических средств.

Другим аспектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I), (1а) или (lb) для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, связанного с активностью Т1.Е7. В некоторых вариантах осуществления таких применений заболеванием является инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, кожное заболевание, аутоиммунное заболевание, клеточное пролиферативное заболевание или рак. В некоторых вариантах осуществления таких применений заболеванием является астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, старческий кератоз, базально-клеточная карцинома, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, ВИЧ, гепатит, гепатит С или волчанка. В некоторых вариантах осуществления таких применений заболеванием является гепатит В, гепатит С, колоректальный рак или печеночно-клеточная карцинома.

Другим аспектом настоящего изобретения являются способы лечения заболевания или нарушения, связанного с активностью Т1.Б7, где способ включает введение в нуждающуюся в нем систему или нуждающемуся в нем субъекту эффективного количества соединения формулы (I), Да) или ДЪ), или его фармацевтически приемлемых солей и тем самым лечение заболевания или нарушения. В некоторых вариантах осуществления таких способов способы включают введение соединения в клетку или систему тканей, или человеку, или животному. В некоторых вариантах осуществления таких способов заболеванием или патологическим состоянием является инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, кожное заболевание, аутоиммунное заболевание, клеточное пролиферативное заболевание или рак. В некоторых вариантах осуществления таких способов заболеванием или патологическим состоянием является астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, старческий кератоз, базально-клеточная карцинома, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, ВИЧ, гепатит, гепатит С или волчанка. В некоторых вариантах осуществления таких способов заболеванием является гепатит В, гепатит С, колоректальный рак или печеночноклеточная карцинома.

Другим аспектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I), Да) или ДЪ) в способе медицинского лечения, где способ медицинского лечения предназначен для лечения заболевания, связанного с активностью рецептора Т1.Б7, где заболеванием является инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, кожное заболевание, аутоиммунное заболевание, клеточное пролиферативное заболевание или рак. В

- 6 032487 некоторых вариантах осуществления таких способов заболеванием или патологическим состоянием является астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, старческий кератоз, базальноклеточная карцинома, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, ВИЧ, гепатит, гепатит С или волчанка. В некоторых вариантах осуществления таких способов заболеванием является гепатит В, гепатит С, колоректальный рак или печеночно-клеточная карцинома.

Подробное описание изобретения

Определения.

Термин алкил при использовании в настоящем изобретении означает насыщенный обладающий разветвленной или линейной цепью углеводород. В некоторых вариантах осуществления такие алкильные группы необязательно являются замещенными. При использовании в настоящем изобретении термины С1-С₃-алкил, С1-С₄-алкил, С1-С₅-алкил, С1-С₆-алкил, С1-С₇-алкил и С1-С₈-алкил означают алкильную группу, содержащую не менее 1 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Если не указано иное, алкильной группой обычно является С₁-С₆-алкил. Неограничивающие примеры алкильных групп при использовании в настоящем изобретении включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п.

Термин гетероатом при использовании в настоящем изобретении означает атомы азота (Ν), кислорода (О) или серы (8).

Термин гетероциклоалкил при использовании в настоящем изобретении означает насыщенную 3-

6-членную моноциклическую углеводородную кольцевую структуру, насыщенную 5-6-членную моноциклическую углеводородную кольцевую структуру, насыщенную 6-9-членную конденсированную бициклическую углеводородную кольцевую структуру или насыщенную 10-14-членную конденсированную трициклическую углеводородную кольцевую структуру, где от 1 до 4 кольцевых атомов углерода углеводородной кольцевой структуры заменены 1-4 группами, независимо выбранными из -Ο-, -ΝΚ-, или -8-, где В означает водород, С₁-С₄-алкил или защитную группу аминогруппы.

Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп при использовании в настоящем изобретении включают азиридинил, азиридин-1-ил, азиридин-2-ил, азиридин-3-ил, оксиранил, оксиран-2-ил, оксиран-3-ил, тииранил, тииран-2-ил, тииран-3-ил, азетадинил, азетадин-1-ил, азетадин-2-ил, азетадин-3ил, оксетанил, оксетан-2-ил, оксетан-3-ил, оксетан-4-ил, тиетанил, тиетан-2-ил, тиетан-3-ил, тиетан-4-ил, пирролидинил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пирролидин-4-ил, пирролидин-5ил, тетрагидрофуранил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидрофуран-4-ил, тетрагидрофуран-5-ил, тетрагидротиенил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, тетрагидротиен-4-ил, тетрагидротиен-5-ил, пиперидинил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-5-ил, пиперидин-6-ил, тетрагидропиранил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидропиран-5-ил, тетрагидропиран-6-ил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиопиран-2-ил, тетрагидротиопиран-3-ил, тетрагидротиопиран-4-ил, тетрагидротиопиран-5-ил, тетрагидротиопиран-6-ил, пиперазинил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, пиперазин-4-ил, пиперазин-5-ил, пиперазин-6-ил, морфолинил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, морфолин-5-ил, морфолин-6-ил, тиоморфолинил, тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил, тиоморфолин-4-ил, тиоморфолин-5-ил, тиоморфолин-6-ил, оксатианил, оксатиан-2-ил, оксатиан-3-ил, оксатиан-5-ил, оксатиан-6-ил, дитианил, дитиан-2-ил, дитиан-3-ил, дитиан-5-ил, дитиан-6-ил, азепанил, азепан-1-ил, азепан-2-ил, азепан-3-ил, азепан-4-ил, азепан-5-ил, азепан-6-ил, азепан-7-ил, оксепанил, оксепан-2-ил, оксепан-3-ил, оксепан-4-ил, оксепан-5-ил, оксепан-6-ил, оксепан-7-ил, тиепанил, тиепан-2-ил, тиепан-3-ил, тиепан-4-ил, тиепан-5-ил, тиепан-6-ил, тиепан-7-ил, диоксоланил, диоксолан-2-ил, диоксолан-4-ил, диоксолан-5-ил, тиоксанил, тиоксан-2-ил, тиоксан-3-ил, тиоксан-4-ил, тиоксан-5-ил, дитиоланил, дитиолан-2-ил, дитиолан-4-ил, дитиолан-5-ил, пирролинил, пирролин-1-ил, пирролин-2-ил, пирролин-3-ил, пирролин-4-ил, пирролин-5-ил, имидазолинил, имидазолин-1-ил, имидазолин-3-ил, имидазолин-4-ил, имидазолин-5-ил, имидазолидинил, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-3-ил, имидазолидин-4-ил, имидазолидин-4-ил, пиразолинил, пиразолин-1-ил, пиразолин-3-ил, пиразолин-4-ил, пиразолин-5-ил, пиразолидинил, пиразолидин-1-ил, пиразолидин-2-ил, пиразолидин-3-ил, пиразолидин-4-ил, пиразолидин-5-ил, гексагидро-1,4-диазепинил, дигидрофуранилдигидропиранил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, пирролидинил-2-он, пиперидинил-3-он, пиперидинил-2-он, пиперидинил-4-он и 2Н-пирролил.

Термин приемлемый применительно к составу, композиции или ингредиенту при использовании в настоящем изобретении означает не оказывающий стойкого вредного воздействия на общее состояние здоровья субъекта, подвергающегося лечению.

Термин вводить или введение рассматриваемого соединения означает предоставление соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в лечении.

Термин рак при использовании в настоящем изобретении означает аномальный рост клеток, кото

- 7 032487 рые склонны пролиферировать неконтролируемым образом и в некоторых случаях метастазировать (распространяться). Типы рака включают, но не ограничиваются только ими, солидные опухоли (такие как опухоли мочевого пузыря, кишечника, головного мозга, молочной железы, эндометрия, сердца, почек, легких, лимфатической ткани (лимфома), яичника, поджелудочной железы или другого эндокринного органа (щитовидной железы), предстательной железы, кожи (меланома) или опухолевые заболевания крови (такие как лейкозы).

Термин носитель при использовании в настоящем изобретении означает химические соединения или агенты, которые облегчают введение соединения, описанного в настоящем изобретении, в клетки или ткани.

Термин дерматологическое нарушение при использовании в настоящем изобретении означает нарушение кожи. Такие дерматологические нарушения включают, но не ограничиваются только ими, пролиферативные или воспалительные нарушения кожи, такие как, атопический дерматит, буллезные нарушения, коллагенозы, контактный дерматит, экзема, болезнь Кавасаки, розовые угри, синдром ШегренаЛарссона, старческий кератоз, базально-клеточную карциному и крапивницу.

Термин разбавитель при использовании в настоящем изобретении означает химические соединения, которые используют для разбавления соединения, описанного в настоящем изобретении, до его доставки. Разбавители также можно использовать для стабилизации соединений, описанных в настоящем изобретении.

Термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество при использовании в настоящем изобретении означает достаточное количество вводимого соединения, описанного в настоящем изобретении, которое в определенной степени смягчает один или большее количество симптомов подвергающегося лечению заболевания или патологического состояния. Результатом может быть уменьшение проявления и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания, или любые другие желательные изменения биологической системы. Например, эффективное количество для терапевтического применения означает количество композиции, содержащей соединение, раскрытое в настоящем изобретении, необходимое для обеспечения клинически значимого ослабления симптомов заболевания. Подходящее эффективное количество в каждом конкретном случае можно определить с использованием таких методик, как исследование с повышением дозы.

Термины усиливать или усиление при использовании в изобретении означает усиление или продление активности или длительности необходимого эффекта. Так, применительно к усилению действия лекарственных средств термин усиление означает способность увеличивать или пролонгировать активность или длительность воздействия другого терапевтического средства на систему. Усиливающее воздействие эффективное количество при использовании в настоящем изобретении означает количество, достаточное для усиления воздействия другого терапевтического средства на нужную систему.

Термин инертный наполнитель означает любое доступное вспомогательное вещество, которое может содержаться в готовой дозированной форме. Например, термин инертный наполнитель включает разбавитель, связующие, разрыхлители, наполнители (разбавители), смазывающие вещества, суспендирующие/диспергирующие агенты и т.п.

Термины фиброз или фиброзное нарушение при использовании в настоящем изобретении означают патологические состояния, которые возникают после острого или хронического воспаления и связаны с аномальным накоплением клеток и/или коллагена и включают, но не ограничиваются только ими, фиброз отдельных органов или тканей, таких как сердце, почки, суставы, легкие или кожа, и включает такие нарушения, как идиопатический фиброз легких и криптогенный фиброзирующий альвеолит.

Термин ятрогенное при использовании в настоящем изобретении означает патологическое состояние, нарушение или заболевание, возникшее или ухудшившееся вследствие лекарственного или хирургического лечения.

Термин иммунологически эффективное количество при использовании в настоящем изобретении означает количество, которое при введении индивидууму в виде одной дозы или части последовательности доз эффективно для лечения или предупреждения иммунного заболевания или нарушения. Это количество меняется в зависимости от состояния здоровья и физического состояния индивидуума, подвергающегося лечению, возраста, таксономической группы индивидуума, подвергающегося лечению (например, примат, не являющийся человеком, примат и т.п.), способности иммунной системы индивидуума синтезировать антитела, степени необходимой защиты, оценки состояния индивидуума лечащим врачом и других сопутствующих факторов. Предполагается, что это количество находится в относительно широком диапазоне, который можно определить по стандартным методикам.

Иммуннологический ответ или иммунный ответ на антиген или композицию при использовании в настоящем изобретении означает развитие у субъекта гуморального и/или клеточного иммунного ответа на антиген или композицию.

Иммунные ответы включают врожденные и приобретенные иммунные ответы. Врожденные иммунные ответы являются быстродействующими ответами, который образуют первую линию защиты иммунной системы. В отличие от этого, при приобретенном иммунитете используется отбор и размножение клона иммуноцитов, содержащих соматически перегруппированные рецепторные гены (например, Т- и

- 8 032487

В-клеточных рецепторов), которые отличают антигены от данного патогена или нарушения (например, опухоли), и тем самым обеспечивают специфичность и иммунологическую память. Врожденные иммунные ответы в числе многих их воздействий приводят к быстрому росту количества воспалительных цитокинов и активации антиген-представляющих клеток (АРС§), таких как макрофаги и дендритные клетки. Для того чтобы отличить патогены от собственных компонентов, врожденная иммунная система использует множество относительно неизменяемых рецепторов, которые обнаруживают характерные признаки патогенов, известных, как патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, или РАМРк. Сообщали, что механизм этого усиления иммунных ответов включает паттерн-распознающие рецепторы (РКК.8), которые избирательно экспрессируются во множестве иммунных клеток, включая нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки, природные киллерные клетки, В-клетки и некоторые неиммунные клетки, такие как эпителиальные и эндотелиальные клетки. Участие РКК приводит к активации некоторых из этих клеток и секрецию ими цитокинов и хемокинов, а также к созреванию и миграции других клеток. Совместно это приводит к образованию воспалительной среды, которая приводит к образованию приобретенного иммунного ответа. РКК.8 включают нефагоцитарные рецепторы, такие как ίοΐΐ-подобные рецепторы (ТЬЮ) и белки и рецепторы нуклеотид-связывающего домена олигомеризации (ΝΟΌ), которые индуцируют фагоцитоз, такие как фагоцитарные рецепторы, маннозные рецепторы и β-глюкановые рецепторы. Дендритные клетки определяются, как некоторые из типов клеток, наиболее важных для инициирования примирования интактных СЭ4⁺ хелперных Т (Тн) клеток и для индуцирования дифференциации СЭ8⁺ Т-клеток в киллерные клетки. Сообщают, что передача сигналов ТЕК. играет важную роль в определении качества ответов этих хелперных Т-клеток, например, в зависимости от природы сигнала ТЬК. определяющего конкретный тип наблюдающегося Тн ответа (например, ответ Т_н1 по сравнению с ответом Т_н2). Комбинация обусловленного антителами (гуморального) и клеточного иммунитета образуется в качестве части ответа Т_н1-типа, тогда как ответ Т_н2-типа преимущественно представляет собой гуморальный ответ.

Гуморальный иммунный ответ означает иммунный ответ, опосредуемый молекулами антител, а клеточный иммунный ответ означает иммунный ответ, опосредуемый Т-лимфоцитами и/или другими лейкоцитами. Один важный аспект клеточного иммунитета включает антиген-специфический ответ цитолитических Т-клеток (СТЬк). СТЬк обладают специфичностью по отношению к пептидным антигенам, которые содержатся в ассоциации с белками, кодирующимися главным комплексом гистосовместимости (МНС) и экспрессирующимися на поверхностях клеток. СТЬк инициирует и промотирует внутриклеточную деструкцию внутриклеточных микробов или лизис клеток, инфицированных такими микробами. Другой аспект клеточного иммунитета включает антиген-специфический ответ хелперных Тклеток. Хелперные Т-клетки действуют путем содействия стимулированию функций и сосредоточения активности неспецифических эффекторных клеток по отношению к клеткам, содержащим на своей поверхности пептидные антигены в ассоциации с молекулами МНС. Клеточный иммунный ответ также означает продуцирование цитокинов, хемокинов и других таких молекул, продуцируемых активированными Т-клетками и/или другими лейкоцитами, включая образованные из СЭ4' и СЭ8' Т-клеток.

Термин воспалительные нарушения при использовании в настоящем изобретении означает такие заболевания или патологические состояния, которые характеризуются одним или большим количеством следующих признаков: боль (воспаление, вследствие выделения токсичных веществ и стимуляции нервов), повышение температуры (жар вследствие расширения сосудов), покраснение (краснота вследствие расширения сосудов и усиления кровотока), отек (опухание вследствие чрезмерного притока или ограниченного оттока жидкости) и расстройство функции (нарушение функции, которое может быть частичным или полным, временным или стойким). Воспаление может принимать различные формы и включает, но не ограничивается только ими, воспаление, которое представляет собой одно или большее количество из следующих: острое, адгезивное, атрофическое, катаральное, хроническое, цирротическое, диффузное, диссеминированное, экссудативное, фибринозное, фиброзное, фокальное, гранулематозное, гиперпластическое, гипертрофическое, интерстициальное, метастатическое, некротическое, облитерирующее, паренхиматозное, восстановительное, продуктивное, пролиферативное, псевдомембранозное, гнойное, склеродирующее, серозно-фибринозное, серозное, неспецифическое, специфическое, подострое, гноеродное, токсическое, травматическое и/или язвенное. Воспалительные нарушения дополнительно включают, но не ограничиваются только ими, влияющие на кровеносные сосуды (полиартериит, темпоральный артрит); суставы (артрит: кристаллический, остео-, псориатический, реактивный, ревматоидный, Рейтера); желудочно-кишечный тракт; кожу (дерматит); или множество органов и тканей (системная красная волчанка).

Термины глазное заболевание или офтальмологическое заболевание при использовании в настоящем изобретении означает заболевания, которые влияют на глаз или на глаза, а также, возможно, на окружающие ткани. Глазные или офтальмологические заболевания включают, но не ограничиваются только ими, конъюнктивит, ретинит, склерит, увеит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, папиллярный конъюнктивит и цитомегаловирусный (СМУ) ретинит.

Термин фармацевтически приемлемое при использовании в настоящем изобретении означает вещество, такое как носитель или разбавитель, которое не нарушает биологическую активность или харак

- 9 032487 теристики соединений, описанных в настоящем изобретении. Такие вещества при ведении индивидууму не приводят к нежелательным биологическим эффектам или вредным взаимодействиям с другими компонентами композиции, которые в ней содержатся.

Термин фармацевтически приемлемая соль при использовании в настоящем изобретении означает форму соединения, которая не вызывает значительного раздражения в организме, в который ее вводят, и не нарушает биологическую активность и характеристики соединений, описанных в настоящем изобретении.

Термины композиция или фармацевтическая композиция при использовании в настоящем изобретении означают смесь соединения формулы (I), (1а) или (1Ь) или его фармацевтически приемлемой соли по меньшей мере с одним и необязательно более, чем с одним другим фармацевтически приемлемым химическим компонентом, таким как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загущающие агенты и/или инертные наполнители.

Термин респираторное заболевание при использовании в настоящем изобретении означает заболевания, влияющие на органы, которые участвуют в дыхании, такие как нос, горло, гортань, трахея, бронхи и легкие. Респираторные заболевания включают, но не ограничиваются только ими, астму, респираторный дистресс синдром у взрослых и аллергическую (приобретенную) астму, неаллергическую (наследственную) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, вызванную аллергеном астму, чувствительную к аспирину астму, астму напряжения, изокапническую гипервентиляцию, приступ астмы у детей, приступ астмы у взрослых, кашлевый вариант астмы, профессиональную астму, стойкую к стероидам астму, сезонную астму, сезонный аллергический ринит, круглогодичный аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких, включая хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей и муковисцидоз и гипоксию.

Термин субъект или пациент при использовании в настоящем изобретении включает млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются только ими, людей, шимпанзе, обезьян, мартышек, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, крыс, мышей, морских свинок и т.п. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются только ими, птиц, рыб и т.п. Часто субъектом является человек и им может быть человек, которому поставлен диагноз о необходимости раскрытого в настоящем изобретении лечения заболевания или нарушения.

Термин агонист ТЬК7 при использовании в настоящем изобретении означает соединение, которое активирует рецептор ТЬК.7.

Термин заболевание ТЬК7 или заболевание или нарушение, связанное с активностью ТЬК7 при использовании в настоящем изобретении означает любое патологическое состояние, связанное с 1о11подобным рецептором. Такие заболевания или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, кожное заболевание, аутоиммунное заболевание, клеточное пролиферативное заболевание и рак, такое как, только в качестве примера, астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, старческий кератоз, базально-клеточная карцинома, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, лимфома, остеосаркома, меланома, рак молочной железы, рак почки, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак щитовидной железы, рак яичников, рак поджелудочной железы, нейронный рак, рак легких, рак матки, желудочно-кишечный рак, ВИЧ, гепатит, гепатит В, гепатит С, печеночноклеточная карцинома или волчанка.

Термин терапевтически эффективное количество при использовании в настоящем изобретении означает любое количество соединения, которое по сравнению с соответствующим субъектом, который не принимал такое количество, приводит к улучшенному лечению, выздоравливанию, предупреждению или улучшению протекания заболевания, нарушения или побочного эффекта, или к снижению скорости прогрессирования заболевания или нарушения. В объем термина также входят количества, эффективные для улучшения нормальной физиологической функции.

Термины лечить, лечение при использовании в настоящем изобретении означают способы смягчения, ослабления или улучшения протекания симптомов заболевания или патологического состояния, предупреждения дополнительных симптомов, улучшения протекания или предупреждения основных метаболических причин симптомов, подавления заболевания или патологического состояния, остановки развития заболевания или патологического состояния, облегчения заболевания или патологического состояния, обеспечения регрессии заболевания или патологического состояния, облегчения патологического состояния, вызванного заболеванием или патологическим состоянием, или остановки развития симптомов заболевания или патологического состояния профилактически и/или терапевтически.

Названия соединений получали с помощью программного обеспечения СйетЭгате ИИга 10.0 (СатЬпбде8ой®) или 1С11ст уегаюп 5.2.2 (СйетАхоп).

- 10 032487

Описание предпочтительных вариантов осуществления

Изобретение относится к соединениям и содержащим их фармацевтическим композициям, которые являются агонистами ΐϋΐΐ-подобного рецептора 7 (ТЕК7). Также к соединениям, фармацевтическим композициям и способам лечения заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью ТЕК7.

Агонисты ТЬК7, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой соединения, обладающие структурой, описывающейся формулой (I), и их фармацевтически приемлемые соли

К⁴ означает Н, и К³ означает -С(=О)ОЬ6К¹², -С(=О)ОЬ2К¹², -Ь4С(=О)ОЬ5ОН, -Ь4К¹², -Ι.ΟΟιΟΙ.Λ'ι (-Ь2С(=О)ОЬ4С(=О)К¹²или -1;С( О)О|,к ’;

или К³ означает Н, и К⁴ означает -Ь2С(=О)ОК⁷, -Ь4К¹², -Ь2С(=О)ОЬ4С(=О)К¹², -Ср2С(=О)ОК⁷, -Ν(Κ^η)2, -СН=СНС(=О)ОЬ4С(=О)К¹², -ОЬ2С(=О)ОЬ₄С(=О)К¹² или -ОЬ₄С(=О)ОЬ₂К¹²;

Ь₁ означает -(СН₂)_т-;

Р₂ означает -(СН₂)_т-;

Р₃ означает -(СН₂)_т-;

Р₄ означает -(СН₂)_т-;

Р₅ означает -(СН₂)_т-;

Р₆ означает -(СН₂)_тО(СН₂)_т-;

К⁶ означает -С₄-С₆-алкил;

К⁷ означает -С_гС₃-алкил;

К⁹ означает ЦОН;

каждый К¹¹ независимо выбран из группы, включающей Н или -С_гС₃-алкил;

К¹² означает:

a) -УК¹¹®

b) незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N и О;

c) 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N и О, замещенный группой С₁-С₃-алкил; или

4) незамещенный фенил;

и каждый т независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.

В некоторых вариантах осуществления агонисты ТЬК7, предлагаемые в настоящем изобретении, являются соединениями, обладающими структурой, описывающейся формулой (1а) или формулой (1Ь)

Формула (1а) Формула (1Ь), в которой К¹, К³ и К⁴ являются такими, как определено в настоящем изобретении.

Способы получения соединений формулы (I)

Общие методики получения соединений формулы (I) и ее субформул описаны ниже в примерах. В описанных реакциях реакционноспособные функциональные группы, если они необходимы в конечном продукте, например гидроксигруппы, аминогруппы, иминогруппы, тиогруппы или карбоксигруппы, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях, могут быть защищены с помощью защитных групп, известных в данной области техники. В соответствии со стандартной практикой можно использовать обычные защитные группы, (см., например, Т.’ЭД'. бгеепе ап4 Р.С.М. Αιιίχ ΐη Рго1ес11¥е Сгоирз ΐη Огцашс Сйеш1§!гу^п, 1оРп АПеу ап4 8оп§, 1991).

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) и ее субформул получают в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой по реакции соединения формулы (I), (1а) или (Ш) в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой органической кислотой или неорганической кислотой. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемую соль присоединения с основанием соединений формулы (I), (Ы) или (Ш) получают по реакции соединения формулы (I), (Ы) или (Ш) в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым органическим основанием или неорганическим основанием. Альтернативно, солевые формы соединений формулы (I), (Ы) или (Ш) получают с использованием солей исходных веществ или промежуточных продуктов. В некоторых вари

- 11 032487 антах осуществления соединения формулы (I), (1а) или (1Ь) находятся в виде других солей, включая, но не ограничиваясь только ими, оксалаты и трифторацетаты. В некоторых вариантах осуществления образуются гемисоли кислот и оснований, например, гемисульфат и гемикальциевые соли.

Такие фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами соединений формулы (I), (1а) или (1Ь) включают, но не ограничиваются только ими, гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, сукцинат, малеат, формиат, ацетат, адипат, безилат, бикарбонат/карбонат, пропионат, фумарат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат, салицилат, глутамат, аспартат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат), гексаноат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цикламат, эдизилат, эзилат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напзилат, никотинат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, таннат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.

Органические кислоты или неорганические кислоты, использующиеся для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами соединений формулы (I), (1а) или (1Ь), включают, но не ограничиваются только ими, бромистоводородную, хлористоводородную, серную, азотную, фосфорную, янтарную, малеиновую, муравьиную, уксусную, пропионовую, фумаровую, лимонную, винную, молочную, бензойную, салициловую, глутаминовую, аспарагиновую, п-толуолсульфоновую, бензолсульфоновую, метансульфоновую, этансульфоновую, нафталинсульфоновую, такую как 2-нафталинсульфоновая, или гексановую кислоту.

Такие фармацевтически приемлемые соли присоединения с основаниями соединения формулы (I), (1а) или (!Ъ) включают, но не ограничиваются только ими, соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.

В некоторых вариантах осуществления свободные кислоты и свободные основания соединений формулы (I) получают из соответствующей соли присоединения с основанием или соли присоединения с кислотой соответственно. Например, соединение формулы (I), 0а) или ПЬ) в форме соли присоединения с кислотой превращают в соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (только в качестве примера, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и т.п.). Например, соединение формулы (I), Па) или ПЬ) в форме соли присоединения с основанием превращают в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотой (только в качестве примера, хлористоводородной кислотой).

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), Па) или ПЬ) получают в виде содержащих защитные группы производных по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Подробное описание методик, применимых для введения защитных групп и их удаления, приведено в публикации Т.^. Сгсспс. Рго1ес1тд Сгоирк ίη Огдашс СйстЩгу. 3^к| οάίΐίοη. 1о1т XV Псу апб 8опк, Ичс., 1999.

Неограничивающий пример схемы синтеза, использующейся для получения соединений формулы (I), приведен ниже на схеме реакций (I).

Схема (I)

Схема (I) иллюстрирует синтез пирролопиримидинов формулы (I) с использованием двухстадийной схемы с применением в качестве исходного вещества имеющегося в продаже 4-хлор-5Н-пирроло[3,2б]пиримидин-2-амина. Алкилирование в положении N-5 с помощью аналога бензилбромида (или бензилхлорида) дает соответствующие 5-бензилпроизводные, в которых В³ и В⁴ являются такими, как определено в настоящем изобретении. Последующее 8_νΆγ замещение содержащей хлор группы производным алкиламина дает соответствующий 4,5-дизамещенный пирролопиримидин, в котором В означает В⁶ или -СНВ⁶В⁹ и В⁶ и В⁹ являются такими, как определено в настоящем изобретении.

Фармакология и применение

Когда чужеродный антиген воздействует на иммунную систему, она отвечает формированием защитного ответа, который характеризуется координированным взаимодействием между врожденной и приобретенной иммунными системами. Эти две независимые системы отвечают двум взаимно исключающим требованиям: скорости (в которую вносит вклад врожденная система) и специфичности (в которую вносит вклад приобретенная система).

Врожденная иммунная система образует первую линию защиты от инвазивных патогенов, держа патоген под контролем, тогда как формируются приобретенные ответы. Она срабатывает в течение не

- 12 032487 скольких минут после инфицирования антиген-зависимым образом, отвечая на широко консервативные паттерны в патогенах (хотя она не является неспецифической и может различать собственные компоненты и патогены). Важно то, что она также генерирует воспалительную и костимуляторную среду (иногда называющуюся сигналом опасности), которая усиливает приобретенную иммунную систему и направляет (или поляризует ее) по направлению к клеточным или гуморальным ответам, более подходящим для борьбы с возбудителями инфекции. Представлен обзор по разработке модуляторов ТЬК для терапевтического воздействия на врожденный иммунитет (см. №11иге Мебкте, 2007, 13, 552-559; Эгид Э|5соуегу Тобау: Тйегареийс 81а1есре5. 2006, 3, 343-352 и 1оитиа1 о£ 1ттиио1оду, 2005, 174, 1259-1268).

Приобретенный ответ становится эффективным в течение дней или недель, но в конечном счете обеспечивает превосходную антигенную специфичность, необходимую для полного устранения патогена и генерации иммунологической памяти. Она опосредуется главным образом Т- и В-клетками, в которых происходит перегруппировка эмбрионального гена и которые характеризуются специфичностью и долговременной памятью. Однако она также включает рекрутмент элементов врожденной иммунной системы, включая специализированные фагоциты (макрофаги, нейтрофилы и т.п.) и гранулоциты (базофилы, эозинофилы и т.п.), которые поглощают бактерии и даже относительно крупные простейшие паразиты. После того, как сформировался приобретенный иммунный ответ, последующее воздействие на патоген приводит к его быстрому устранению, поскольку образовались высокоспецифичные клетки памяти, которые быстро активируются при последующем воздействии на их родственный антиген.

Аутоиммунные заболевания определяются (ί) гуморальным или вызванным образованием антител ответом на собственный антиген (только в качестве примера, первичный гипертиреоз Грейвса с антителами к рецептору Т8Н). или (и) клеточным ответом, когда иммуноциты разрушают неиммунные клетки, из которых образуется собственный антиген (только в качестве примера, тироциты (тиреоидит Хашимото) или клетки панкреатических островков (диабет типа 1). Многие аутоиммунные заболевания являются комбинацией обоих явлений, например, тиреоидит Хашимото и диабет типа 1 также включают аутоантитела, антитела к тиреоидной пероксидазе (ТРО) или антитела к пероксидазе глутаминовой кислоты (ОАП)/островковым клеткам. Аутоиммунные заболевания часто включают воспалительный компонент, включая, но не ограничиваясь только ими, увеличение количества адгезионных молекул (только в качестве примера, васкулярные молекулы клеточной адгезии 1 (УСАМ-1) и измененную адгезию лейкоцитов к сосудистой сети, такой как, только в качестве примера, колит, системная красная волчанка, системный склероз и сосудистые осложнения диабета.

То11-подобные рецепторы (ТЬКк) представляют собой трансмембранные белки типа-1, характеризующиеся внеклеточным Ν-концевым обогащенным лейцином повторяющимся (ЬКК) доменом, после которого находится обогащенная цистеином область, домен ТМ и внутриклеточный (цитоплазматический) хвост, который содержит консервативную область, называющуюся доменом То11/1Ь-1 рецептора (Т1К). ТЬКк представляют собой паттерн-распознающие рецепторы (РНК), которые экспрессируются преимущественно в иммунных клетках, включая, но не ограничиваясь только ими, дендритные клетки, Т-лимфоциты, макрофаги, моноциты и природные киллерные клетки. Домен ЬЬК важен для связывания лигандов и связанной с этим передачи сигналов и является общим признаком РКК§. Домен Т1К важен для взаимодействий белок-белок и связан с врожденным иммунитетом. Домен Т1К также объединяет более крупное суперсемейство 1Ь-1 К/ТЬК, которое состоит из трех подгрупп. Представители первой группы содержат иммуноглобиновые домены в своих внеклеточных областях и включают 1Ь-1 и ΣΠ-18 рецепторы и вспомогательные белки, а также 8Т2. Вторая группа включает ТЬКк. Третья группа включает внутриклеточные адапторные белки, важные для передачи сигналов.

ТЬКк представляют собой группу паттерн-распознающих рецепторов, которые связываются с патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (РАМР8) бактерий, грибов, простейших и вирусов и действуют в качестве первой линии защиты от инвазивных патогенов. ТЬКк необходимы для индуцирования экспрессии генов, участвующих в воспалительных ответах и ТЬКк и врожденная иммунная система являются критически важными для развития антиген-специфического приобретенного иммунитета.

Приобретенный (гуморальный или опосредуемый клетками) иммунитет связан с ТЬК сигнальным механизмом врожденного иммунитета. Врожденный иммунитет является защитным ответом иммунных клеток, который быстро действует для защиты от воздействий вредных компонентов окружающей среды, включая, но не ограничиваясь только ими, бактериальные или вирусные агенты. Приобретенный иммунитет является более медленным ответом, который включает дифференциацию и активацию нативных Тлимфоцитов в Т-хелперные 1 (ТЫ) или Т-хелперные 2 (Тй2) типы клеток. Клетки ТЫ в основном промотируют клеточный иммунитет, а клетки Т112 в основном промотируют гуморальный иммунитет. Хотя она в первую очередь является защитной системой хозяина, патологическая экспрессия сигналов врожденного иммунитета, поступающих с пути ТЬК, участвует в возникновении аутоиммунных воспалительных заболеваний.

При распознавании специфических или набора специфических молекулярных детерминантов, находящихся на патогенных микроорганизмах, включая находящиеся на поверхностях бактериальных клеток липополисахариды, липопротеины, бактериальный флагеллин, ДНК бактерий и вирусов и вирусные РНК, все ТЬКк, видимо, действуют в виде гомодимера или гетеродимера. Клеточный ответ на активацию

- 13 032487

ТЕК. включает активацию одного или большего количества факторов транскрипции, что приводит к продуцированию и секреции цитокинов и костимуляторных молекул, таких как интерфероны, ΤΝΕ-, интерлейкины, ΜΙΡ-1 и МСР-1, которые способствуют уничтожению и устранению инвазивных патогенов.

Пространственная экспрессия ТЬК совмещается с системой взаимодействия хозяина со средой. Хотя лишь немного других ΐοΐΐ-подобных белков клонированы в Эго5орЫ1а. семейство ТЬК человека состоит по меньшей мере из 11 представителей, от ТЬК1 до ТЬК11, которые устанавливают перекрывание биологических ответов, еще индивидуальных вследствие различий клеточной экспрессии и путей передачи сигналов, которые они инициируют. Каждый ТЬК экспрессируется на своей подгруппе лейкоцитов и каждый из ТЬК специфичен в своих паттернах экспрессии и чувствительности РАМР и обнаруживает разные подгруппы патогенов, обеспечивая постоянный контроль иммунной системой.

То11-подобный рецептор 7 (ТЬК7).

ТЬК7 картирует хромосому Хр22 человека и последовательность ТЬК7 кодирует белок 1049 (аа), содержащий 27 Ν-концевых ЬКК с молекулярной массой, равной 121 кДа. ТЬК7 наиболее тесно связан с ТЬК8 и ТЬК9 при составляющей 43 и 36% общей (аа) идентичности последовательности соответственно.

Ιη νίνο ТЬК7 мРНК экспрессируется в легких, плаценте, селезенке, лимфатических узлах и миндалевидной железе. Экспрессия ТЬК.7 мРНК является наибольшей в моноцитах, В-клетках и плазмоцитоидных дендритных клетках. Ιη νίΐτο экспрессия ТЬК7 мРНК повышающе регулируется в клетках ТНР-1 после вызванной РМА дифференциации. ТЬК7 сильно повышающе регулируется при воздействии 1Ь-6 и в немного меньшей степени аутокринными ΙΕΝ-γ, ΙΠ-1β. Экспрессия ТЬК7 мРНК в клетках ТНР-1 усиливается после воздействия и грамположительных, и грамотрицательных бактерий. Ех νίνο экспрессия ТЬК7 усиливается после воздействия и грамположительных, и грамотрицательных бактерий в моноцитах и в большей степени в гранулоцитах. ТЬК7 экспрессируется в эндосомах. Функцией ТЬК7 является обнаружение чужеродной однонитевой РНК в клетке в качестве средства ответа на инвазию вирусов. ТЬК7 является структурно высококонсервативным белком, который распознает обогащенную гуанозином или обогащенную уридином однонитевую РНК (онРНК) вирусов, таких как вирус иммунодефицита человека, вирус везикулярного стоматита и вирус гриппа. Таким образом, вследствие активации дендритных клеток и других антиген-представляющих клеток, участие ТЬК7 и обусловленное им продуцирование цитокинов предположительно активирует разные механизмы врожденного и приобретенного иммунного ответа, что приводит к деструкции патогенов, инфицированных клеток или опухолевых клеток.

Соединения формулы (Ι), (Ια) или (ΙΒ), их фармацевтически приемлемые соли и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации являются агонистами активности ΐοΐΐ-подобного рецептора 7 и используются для лечения заболеваний и/или нарушений, связанных с такими рецепторами ТЬК7.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (Ι), (Ια) или (Ι6), их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции используют для лечения респираторных заболеваний и/или нарушений, включая, но не ограничиваясь только ими, астму, бронхиальную астму, аллергическую астму, наследственную астму, приобретенную астму, астму напряжения, вызванную лекарственным средством астму (включая вызванную аспирином и Ν8ΆΙΌ (нестероидные противовоспалительные средства)) и вызванную пылью астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ); бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизему; бронхоэктаз; муковисцидоз; саркоидоз; аллергический альвеолит у сельскохозяйственных рабочих и родственные заболевания; гиперчувствительный пневмонит; фиброз легких, включая криптогенный фиброзный альвеолит, идиопатические интерстициальные пневмонии, фиброзное осложнение противоопухолевой терапии и хроническую инфекцию, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения после трансплантации легкого; сосудистые и тромбические нарушения сосудистой сети легких и легочную гипертензию; противокашлевую активность, включая лечение хронического кашля, включая воспалительные и секреторные патологические состояния дыхательных путей и ятрогенный кашель; острый и хронический ринит, включая медикаментозный ринит и вазомоторный ринит; хронический и сезонный аллергический ринит, включая нервный ринит (сенная лихорадка); полипоз носа; острую вирусную инфекцию, включая простуду и инфекцию, вызванную респираторно-синцитиальным вирусом, грипп, коронавирус (включая 8АК8 (тяжелый острый респираторный синдром)) и аденовирус.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (Ι), (Ια) или (Ι6), их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции используют для лечения дерматологических нарушений, включая, но не ограничиваясь только ими, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы и аллергические реакции замедленного типа; фито- и световой дерматит; себоррейный дерматит, герпетиформный дерматит, красный плоский лишай, склерозирующий и атрофический лишай, гангренозную пиодермию, саркоид кожи, базально-клеточную карциному, старческий кератоз, дискоидную красную волчанку, пузырчатку, пемфигоид, буллезный эпидермолиз, крапивницу, ангионевротический отек, васкулиты, токсические эритемы, кожные эозинофилии, гнездную алопецию, облысение по мужскому типу, синдром Свита, синдром Вебера-Крисчена, полиморфную эритему; целлюлит, инфекционный и неинфекционный; панникулит; кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения; вызванные лекарственным средством нарушения, включая

- 14 032487 сегментарную медикаментозную сыпь.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (1а) или (1Ь), их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции используют для лечения глазных заболеваний и/или нарушений, включая, но не ограничиваясь только ими, блефарит; конъюнктивит, включая круглогодичный и весенний аллергический конъюнктивит; ирит; передний и задний увеит; хориоидит; аутоиммунные, дегенеративные или воспалительные нарушения, влияющие на сетчатку; офтальмит, включая симпатический офтальмит; саркоидоз; инфекции, включая вирусные, грибковые и бактериальные.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (1а) или (1Ь), их фармацевтически приемлемые соли и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации используют для лечения других аутоиммунных и аллергических нарушений, включая, но не ограничиваясь только ими, ревматоидный артрит, синдром раздраженной толстой кишки, системную красную волчанку, рассеянный склероз, тиреоидит Хашимото, болезнь Крона, воспалительную болезнь кишечника (ΙΒΌ), болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, атонический фасциит, гипер-1§Е-синдром, антифосфолипидный синдром и синдром Сезари.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (1а) или (1Ь), их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции используют для лечения рака, включая, но не ограничиваясь только ими, рак мочевого пузыря, предстательной железы, молочной железы, колоректальный, печени, печеночно-клеточную карциному, легких, яичников, поджелудочной железы, кишечника и толстой кишки, желудка, кожи и опухоли головного мозга и злокачественные новообразования, влияющие на костный мозг (включая лейкозы) и лимфопролиферативные системы, такие как ходжкинская и неходжкинская лимфома; включая предупреждение и лечение метастатического заболевания и рецидивов опухолей и паранеопластические синдромы. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (1а) или (1Ь), их фармацевтически приемлемые соли и изомеры и фармацевтические композиции применимы в качестве модуляторов активности ΐοΐί-подобного рецептора и используют для лечения неоплазий, включая, но не ограничиваясь только ими, базально-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному, старческий кератоз, меланому, карциномы, саркомы, лейкозы, почечноклеточную карциному, саркому Капоши, миелогенный лейкоз, хронический лимфолейкоз и множественную миелому.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), Ца) или (ЧЬ), их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции используют для лечения инфекционных заболеваний, включая, но не ограничиваясь только ими, вирусные инфекционные заболевания, такие как остроконечные кондиломы, обыкновенные бородавки, роговые бородавки, респираторно-синцитиальный вирус (К8У), гепатит В, гепатит С, вирус денге, вирус простого герпеса (только в качестве примера, Н8У-Г Н8У-П, СМУ или νζν), контагиозный моллюск, вакцинальная болезнь, оспа, лентивирус, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус папилломы человека (НРУ), цитомегаловирус (СМУ), вирус ветряной оспы (νζν), риновирус, энтеровирус, аденовирус, коронавирус (например, 8АК.8), грипп, пара-грипп, вирус свинки, вирус кори, паповавирус, гепаднавирус, флавивирус, ретровирус, ареновирус (только в качестве примера, ЬСМ (лимфоцитарный хориоменингит), вирус Хунин, вирус Мачупо, вирус Гуанарито и лихорадка Ласса) и филовирус (только в качестве примера, вирус Эбола или марбургский вирус).

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), Ца) или (ЧЬ), их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции используют для лечения бактериальных, грибковых и протозойных инфекций, включая, но не ограничиваясь только ими, туберкулез и МусоЪас1егшт аущш, проказу; Риеитосузйз сагпп, криптоспоридиоз, гистоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомную инфекцию, лейшманиоз, инфекции, вызванные бактериями родов ЕзсйепсЫа, Еи1егоЪас1ег, 8а1шоие11а, 81арйу1ососси8, К1еЬ81е11а, Рго1еи8, Рзеиботоиаз, 81гер1ососси8 и СЫатуФа, и грибковые инфекции, такие как кандидоз, аспергиллез, гистоплазмоз, криптококковый менингит.

Введение и фармацевтические композиции.

Для терапевтического применения соединений формулы (I), Ца) и (ЧЬ) или их фармацевтически приемлемых солей такие соединения вводят в терапевтически эффективных количествах по отдельности или в качестве части фармацевтической композиции. В соответствии с этим такие фармацевтические композиции содержат соединение формулы (I), Ца) или (ЧЬ), или его фармацевтически приемлемую соль и один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или инертных наполнителей. Кроме того, такие соединения и композиции вводят по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств. Пути введения таких соединений и композиций включают, но не ограничиваются только ими, пероральное введение, ректальное введение, парентеральное, внутривенное введение, введение в стекловидное тело, внутримышечное введение, ингаляционное, назальное введение, местное введение, введение в глаза или введение в уши.

Терапевтически эффективное количество меняют, в частности, в зависимости от подвергающегося лечению заболевания, тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности вводимого соединения, пути введения и необходимого лечения. В некоторых вариантах осуществления указано, что удовлетворительные системные результаты получают при использовании суточных доз соединения формулы (I), Ца) или (ЧЬ), составляющих примерно от 0,03 до 2,5 мг/(кг массы тела). В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения формулы (I), (!а) или (ЧЬ), вво

- 15 032487 димого путем ингаляции, находится в диапазоне от 0,05 микрограммов на килограмм массы тела (мкг/кг) до 100 микрограммов на килограмм массы тела (мкг/кг). В некоторых вариантах осуществления количество соединения формулы (I), (1а) или (1Ь) в разовой дозе, вводимой путем ингаляции, находится в диапазоне от 10 до 500 нг. В других вариантах осуществления суточная доза соединения формулы (I), (1а) или (1Ь), вводимого перорально, находится в диапазоне от 0,01 микрограммов на килограмм массы тела (мкг/кг) до 100 миллиграммов на килограмм массы тела (мг/кг). Указанная суточная доза для более крупного млекопитающего, например человека, находится в диапазоне от примерно 0,5 мг до примерно 100 мг соединения формулы (I), обычно вводимого, например, в виде разделенных доз до четырех раз в день или в форме регулируемого высвобождения. В одном варианте осуществления разовые дозированные формы для перорального введения содержат примерно от 1 до 50 мг соединения формулы (I), (1а) или (!Ъ).

Другими аспектами настоящего изобретения являются способы получения фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I), Да) или (!Ъ), или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления такие способы включают смешивание соединения формулы (I), Да) или (!Ъ), или его фармацевтически приемлемых солей, с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или инертных наполнителей. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Да) или (!Ъ), в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или инертным наполнителем, готовят с помощью процедур смешивания, гранулирования и/или нанесения покрытия. В других вариантах осуществления такие композиции необязательно содержат инертные наполнители, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. В других вариантах осуществления такие композиции стерилизуют.

Пероральные дозированные формы.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Да) или (ЧЬ). или его фармацевтически приемлемую соль, вводят перорально в виде отдельных дозированных форм, где такие дозированные формы включают, но не ограничиваются только ими, капсулы, желатиновые капсулы, каплеты, таблетки, жевательные таблетки, порошки, гранулы, сиропы, ароматизированные сиропы, растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях, съедобные пенки или взбитые массы и жидкие эмульсии типа масло-в-воде или жидкие эмульсии типа вода-в-масле.

Капсулы, желатиновые капсулы, капсуловидные таблетки, таблетки, жевательные таблетки, порошки или гранулы, использующиеся для перорального введения соединения формулы (I), Да) или (!Ь), или его фармацевтически приемлемой соли, готовят смешиванием соединения формулы (I), Да) или (!Ъ), или его фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним инертным наполнителем с использованием обычных фармацевтических методик смешивания. Неограничивающие примеры инертных наполнителей, использующихся в пероральных дозированных формах, описанных в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, связующие, наполнители, разрыхлители, смазывающие вещества, абсорбенты, красители, ароматизаторы, консерванты и подсластители.

Неограничивающие примеры таких связующих включают, но не ограничиваются только ими, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, крахмальную пасту, предварительно желатинизированный крахмал или другие крахмалы, сахара, желатин, природные и синтетические камеди, такие как камедь акации, альгинат натрия, альгиновую кислоту, другие альгинаты, трагакантовую камедь, гуаровую камедь, целлюлозу и ее производные (только в качестве примера этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и микрокристаллическая целлюлоза), алюмосиликат магния, поливинилпирролидон и их комбинации.

Неограничивающие примеры таких наполнителей включают, но не ограничиваются только ими, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоты, сорбит, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и их смеси. В некоторых вариантах осуществления связующее или наполнитель в фармацевтических композициях содержится в количестве, составляющем от примерно 50 до примерно 99 мас.% в пересчете на фармацевтическую композицию или дозированную форму.

Неограничивающие примеры таких разрыхлителей включают, но не ограничиваются только ими, агар-агар, альгиновую кислоту, альгинат натрия, карбонат кальция, карбонат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль кроскармелозы, кросповидон, калиевую соль полакрилина, натриевую соль гликолята крахмала, картофельный крахмал или крахмал маниоки, предварительно желатинизированный крахмал, другие крахмалы, глины, другие альгинаты, другие целлюлозы, камеди и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления количество разрыхлителя, использующегося в фармацевтических композициях, составляет от примерно 0,5 до примерно 15 мас.% разрыхлителя, а в других вариантах осуществления количество составляет от примерно 1 до примерно 5 мас.% разрыхлителя.

Неограничивающие примеры таких смазывающих веществ включают, но не ограничиваются только

- 16 032487 ими, стеарат натрия, стеарат кальция, стеарат магния, стеариновую кислоту, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрированное растительное масло (только в качестве примера арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, олеат натрия, этилолеат, этиллаурат, агар-агар, диоксид кремния, силикагель δνίοίά® (ЛЕКО§1Ь 200, выпускающийся фирмой Сгасе Со. о£ ВаШтоге, М4.), коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния (продающийся фирмой Педизза Со. о£ Ρίαηο. Тех.), СЛВ-О-81Ь (пирогенный диоксид кремния, продающийся фирмой СаЬо1 Со. о£ ВозФи, Мазз.) и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления количество смазывающих веществ, использующихся в фармацевтических композициях, составляет менее примерно 1 мас.% в пересчете на фармацевтические композиции или дозированные формы.

Неограничивающие примеры таких разбавителей включают, но не ограничиваются только ими, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, глицин или их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления таблетки и капсулы готовят путем равномерного смешивания соединения формулы (I), (1а) или (1Ь), или его фармацевтически приемлемой соли с жидкими носителями, тонкоизмельченными твердыми носителями или с обоими и при необходимости последующим формованием продукта с приданием необходимой формы. В некоторых вариантах осуществления таблетки готовят прессованием. В других вариантах осуществления таблетки готовят формованием.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), (1а) или (1Ь), или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в дозированной форме регулируемого высвобождения. Такие дозированные формы используют для обеспечения медленного или регулируемого высвобождения соединения формулы (I), (1а) или (1Ь), или его фармацевтически приемлемой соли. Регулируемое высвобождение обеспечивают, используя, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, другие полимерные матрицы, гели, проницаемые мембраны, осмотические системы, многослойные покрытия, микрочастицы, липосомы, микросферы или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления дозированные формы регулируемого высвобождения используют для пролонгирования активности соединения формулы (I), уменьшения частоты приема и улучшения соблюдения режима лечения пациентом.

Для введения соединений формулы (I) в виде пероральных жидкостей, таких как растворы, сиропы и эликсиры, их готовят в виде разовых дозированных форм, таких чтобы заданное количество раствора, сиропа или эликсира содержало заранее заданное количество соединения формулы (I). Сиропы готовят путем растворения соединения в подходящем ароматизированном водном растворе, тогда как эликсиры готовят путем использования нетоксичного спиртового разбавителя. Суспензии готовят путем диспергирования соединения в нетоксичном разбавителе. Неограничивающие примеры инертных наполнителей, использующихся в качестве пероральных жидкостей для перорального введения, включают, но не ограничиваются только ими, солюбилизаторы, эмульгаторы, ароматизирующие агенты, консерванты и окрашивающие агенты. Неограничивающие примеры солюбилизаторов и эмульгаторов включают, но не ограничиваются только ими, воду, гликоли, масла, спирты, этоксилированные изостеариловые спирты и простые эфиры полиоксиэтилена с сорбитом. Неограничивающие примеры консервантов включают, но не ограничиваются только ими, бензоат натрия. Неограничивающие примеры ароматизирующих агентов включают, но не ограничиваются только ими, масло мяты перечной или натуральные подсластители, или сахарин, или другие искусственные подсластители.

Парентеральные дозированные формы.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Да) или СЬ), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят парентерально различными путями, включая, но не ограничиваясь только ими, подкожный, внутривенный (включая болюсную инъекцию), внутримышечный и внутриартериальный.

Такие парентеральные дозированные формы вводят в виде стерильных или стерилизуемых растворов, суспензий для инъекций, сухих и/или лиофилизированных продуктов, готовых для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемом разбавителе для инъекции (восстанавливающиеся порошки) и эмульсии. Разбавители, использующиеся в таких дозированных формах, включают, но не ограничиваются только ими, воду для инъекций Фармакопеи США; водные разбавители, такие как, но не ограничиваясь только ими, хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, декстрозу для инъекций, декстрозу и хлорид натрия для инъекций и содержащий лактат раствор Рингера для инъекций; смешивающиеся с водой разбавители, такие как, но не ограничиваясь только ими, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные разбавители, такие как, но не ограничиваясь только ими, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.

Чрескожные дозированные формы.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Да) или (!Ь), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят чрескожно. Такие чрескожные дозированные формы включают пластыри резервуарного типа или матричного типа, которые наносят на кожу и носят в течение определенного периода времени, чтобы обеспечить проникнове

- 17 032487 ние необходимого количества соединения формулы (I). Только в качестве примера, такие чрескожные устройства представляют собой повязку, включающую защитный элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно совместно с носителями, необязательно регулирующий скорость барьерный элемент для доставки соединения к коже реципиента с регулируемой и заранее заданной скоростью в течение продолжительного периода времени и средства для закрепления устройства на коже. В других вариантах осуществления используют матричный чрескожный препарат.

Препараты для чрескожной доставки соединения формулы (I) содержат эффективное количество соединения формулы (I), носитель и необязательно разбавитель. Носители включают, но не ограничиваются только ими, впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители для содействия проникновению через кожу реципиента, такие как вода, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления такие системы чрескожной доставки содержат вещества, усиливающие проникновение, содействующие доставке в ткань одного или большего количества соединений формулы (I). Такие вещества, усиливающие проникновение, включают, но не ограничиваются только ими, ацетон; различные спирты, такие как этанол, олеиловый и тетрагидрофуриловый спирт; алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; диметилацетамид; диметилформамид; полиэтиленгликоль; пирролидоны, такие как поливинилпирролидон; разные марки коллидона (повидон, поливидон); мочевину; и различные растворимые или нерастворимые в воде сложные эфиры сахаров, такие как Т\уссп 80 (полисорбат 80) и 8раи 60 (сорбитанмоностеарат).

В других вариантах осуществления рН такой чрескожной фармацевтической композиции или дозированной формы, или ткани, на которую наносят фармацевтическую композицию или дозированную форму, регулируют для улучшения доставки одного или большего количества соединений формулы (I). В других вариантах осуществления для улучшения доставки регулируют полярность растворителя, носителя, его ионную силу или тоничность. В других вариантах осуществления для улучшения доставки добавляют такие соединения, как стеараты, чтобы изменить гидрофильность или липофильность одного или большего количества соединений формулы (I). В некоторых вариантах осуществления такие стеараты выступают в качестве разбавителя липидов в препарате, в качестве эмульгирующего агента или поверхностно-активного вещества и в качестве агента, улучшающего доставку или улучшающего проницаемость. В других вариантах осуществления для дополнительного изменения характеристик полученной композиции используют различные соли, гидраты соединения формулы (I).

Местные дозированные формы.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), Ва) или (!Ъ) или его фармацевтически приемлемую соль вводят путем местного нанесения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), Ва) или (ЧЬ). или его фармацевтически приемлемую соль, в виде лосьонов, гелей, мазей, растворов, эмульсий, суспензий или кремов. Препаратами, подходящими для местного нанесения на кожу, являются водные растворы, мази, кремы или гели, тогда как препаратами для введения в глаза являются водные растворы. Такие препараты необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, увеличивающие тоничность, буферы и консерванты.

Такие препараты местного применения содержат по меньшей мере один носитель и необязательно по меньшей мере один разбавитель. Такие носители и разбавители включают, но не ограничиваются только ими, воду, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления такие препараты местного применения содержат вещества, усиливающие проникновение, содействующие доставке в ткань одного или большего количества соединений формулы (I). Такие вещества, усиливающие проникновение, включают, но не ограничиваются только ими, ацетон; различные спирты, такие как этанол, олеиловый и тетрагидрофуриловый спирт; алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; диметилацетамид; диметилформамид; полиэтиленгликоль; пирролидоны, такие как поливинилпирролидон; разные марки коллидона (повидон, поливидон); мочевину; и различные растворимые или нерастворимые в воде сложные эфиры Сахаров, такие как Т\уссп 80 (полисорбат 80) и 8раи 60 (сорбитанмоностеарат).

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Са) или (!Ь), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят путем ингаляции. Дозированные формы для ингаляционного введения готовят в виде аэрозолей или сухих порошков. Аэрозольные препараты для ингаляционного введения содержат раствор или мелкодисперсную суспензию соединения формулы (I), Да) или (!Ъ), или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтически приемлемом водном или неводном растворителе. Кроме того, такие фармацевтические композиции необязательно содержат порошкообразную основу, такую как лактоза, глюкоза, трегалоза, маннит или крахмал, и необязательно модификатор характеристик, такой как Ь-лейцин или другая аминокислота, и/или соли металлов стеариновой кислоты, такие как стеарат магния или кальция.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) необходимо вводить непосредственно в легкие путем ингаляции с использованием мерного дозирующего ингалятора (ЭТ'), в которых используется контейнер, который содержит подходящий низкокипящий пропеллент, например дихлор

- 18 032487 дифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ, или ингалятор для сухих порошков (ΌΡΣ), в котором порция газа используется для образования внутри контейнера облака сухого порошка, которое затем вдыхает пациент. В некоторых вариантах осуществления готовят капсулы и патроны из желатина для использования в ингаляторе или устройстве для вдувания порошка, содержащие порошкообразную смесь соединения формулы (I) и порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) доставляют в легкие с использованием устройства для распыления жидкости и в таком устройстве используют сопло с отверстиями очень небольшого размера для распыления жидких лекарственных препаратов, которые затем можно вдохнуть непосредственно в легкие. В других вариантах осуществления соединения формулы (I) доставляют в легкие с использованием устройства для распыления типа небулайзера, когда устройство типа небулайзера образует аэрозоли жидких лекарственных препаратов с помощью ультразвука и образует мелкие частицы, которые можно легко вдохнуть. В других вариантах осуществления, соединения формулы (I) доставляют в легкие с использованием электрогидродинамического (ΕΗΌ) аэрозольного устройства, когда в таких ΕΗΌ аэрозольных устройствах используется электрическая энергия для распыления жидких растворов или суспензий лекарственных препаратов.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), Ца) или (!Ъ) или его фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем изобретении, также содержит один или большее количество усилителей абсорбции. В некоторых вариантах осуществления такие усилители абсорбции включают, но не ограничиваются только ими, гликохолат натрия, капринат натрия, Ы-лаурил-в-Э-мальтопиранозид, ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота) и смешанные мицеллы.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Ца) или ВЬ) или его фармацевтически приемлемую соль, вводят назально. Дозированные формы для назального введения готовят в виде аэрозолей, растворов, капель, гелей или сухих порошков.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Ца) или ВЬ). или его фармацевтически приемлемую соль, вводят ректально в виде суппозиториев, клизм, мазей, кремов, ректальных пен или ректальных гелей. В некоторых вариантах осуществления такие суппозитории готовят из жировых эмульсий или суспензий, масла какао или других глицеридов.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Ца) или ВЬ) или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в глаза, в виде глазных капель. Такие препараты представляют собой водные растворы, которые необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, усиливающие тоничность, буферы и консерванты.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Ца) или (!Ь) или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в уши в виде ушных капель. Такие препараты представляют собой водные растворы, которые необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, усиливающие тоничность, буферы и консерванты.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Ца) или (!Ь) или его фармацевтически приемлемую соль, готовят в виде препаратов-депо. Такие препараты вводят путем имплантации (например, подкожной или внутримышечной) или путем внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления такие препараты содержат полимерные или гидрофобные вещества (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионообменные смолы, или представляют собой умеренно растворимые производные, например, умеренно растворимую соль.

В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Ца) или ВЬ) или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для перорального введения для лечения вирусных инфекционных заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью ТЬВ7.

В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Ца) или ВЬ) или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для внутримышечного введения для лечения вирусных инфекционных заболеваний и/или нарушений, связанных с ТЬК7.

В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Ца) или ВЬ) или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для перорального введения для лечения инфекционных заболеваний и/или нарушений, связанных с ТЬК.7.

В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Ца) или ВЬ) или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для перорального введения для лечения бактериальных заболеваний и/или нарушений, связанных с ТЬК.7.

В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Ца) или ВЬ) или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для перорального введения для лечения грибковых заболеваний и/или нарушений, связанных с ТЬК7.

В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), (!а) или (!Ь) или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для перорального введе

- 19 032487 ния для лечения рака, связанного с ТЬК7.

В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), (Та) или ДЬ) или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для внутривенного введения для лечения рака, связанного с ТЬК7.

В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Да) или ДЬ) или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для введения в виде глазных капель для лечения глазных заболеваний и/или нарушений, связанных с ТЬК7.

В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Да) или ДЬ) или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для местного введения для лечения кожных заболеваний и/или нарушений, связанных с ТЬК7.

В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Да) или ДЬ) или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для местного введения для лечения старческого кератоза. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Да) или ДЬ), или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для местного введения в виде крема для лечения старческого кератоза.

В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Да) или ДЬ) или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для местного введения для лечения базально-клеточной карциномы. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Да) или ДЬ) или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для местного введения в виде крема для лечения базально-клеточной карциномы.

В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), Да) или ДЬ) или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированы для введения путем ингаляции для лечения респираторных заболеваний и/или нарушений, связанных с ТЬК7. В некоторых вариантах осуществления респираторным заболеванием является аллергическая астма.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), Да) или ДЬ) и его фармацевтически приемлемым солям и фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), Да) или ДЬ), или его фармацевтически приемлемую соль, и/или его фармацевтически приемлемые соли, для применения для активации активности ТЬК7 и тем самым используются для предупреждения или лечения заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью ТЬК7. Такие соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции являются агонистами ТЬК7.

Также имеются способы лечения субъекта, страдающего от заболевания и/или нарушения, связанного с активностью ТЬК7, где способы включают введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по отдельности или в качестве части фармацевтической композиции, описанной в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, связанного с активностью ТЬК7.

Комбинированное лечение.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), Да) или ДЬ) или его фармацевтически приемлемую соль, вводят по отдельности (без дополнительного терапевтического средства) для лечения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью ТЬК7, описанного в настоящем изобретении.

В других вариантах осуществления соединение формулы (I), Да) или ДЬ) или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), Да) или ДЬ), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят пациенту, который ранее не подвергался или в настоящее время не подвергается лечению другим терапевтическим средством.

Некоторые аспекты и примеры настоящего изобретения приведены в представленном ниже перечне пронумерованных вариантов осуществления. Следует понимать, что характеристики, указанные для каждого варианта осуществления, можно объединить с другими указанными характеристиками и получить другие варианты осуществления.

1. Соединения и их фармацевтически приемлемые соли, отдельные изомеры и смеси изомеров обладают структурой, описывающейся формулой (I)

К⁴ означает Н, и К³ означает -С(=О)ОЙ6К¹², -С(=О)ОЙ2К¹², ^С^О^ОН, -Ь4К¹²,

- 20 032487

-Б₂С(=О)ОБ4С(=О)ОБ₂К¹², -Ь2С(=О)ОЬ4С(=О)К¹² или -Ь2С(=О)ОЬзК¹²;

или К³ означает Н, и К⁴ означает -Б2С(=О)ОК⁷, -ЬК². Б2С(=О)ОБ4С(=О)К¹², -СГ2С(=О)ОК⁷, -Ν(Κ¹¹)2, -СН=СНС(=О)ОБ4С(=О)К¹², -ОБ2С(=О)ОБ4С(=О)К¹² или -ОБ4С(=О)ОБ2К¹²;

Πι означает -(СН₂)_т-;

П₂ означает -(СН₂)_т-;

Б₃ означает -(СН₂)_т-;

Π.ι означает -(СН₂)_т-;

1.₅ означает -(СН₂)_т-;

Бб означает -(СН2)тО(СН2)т-;

К⁶ означает -С₄-С₆-алкил;

К⁷ означает -С₁-С₃-алкил;

К⁹ означает Б1ОН; каждый К¹¹ независимо выбран из Н или -С1-С₃-алкила;

К означает:

a) -ΝΛ

2. В некоторых вариантах осуществления соединением формулы (I) является соединение формулы (1а) или (1Ъ)

Формула (1а) Формула (1Ь).

4. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I), (1а) или (1Ъ)

К¹ означает -ΝΗΒ⁶ или ^СНК⁶К⁹;

К⁴ означает Н, и К³ означает -С(=О)ОБ6К¹², -С(=О)ОБ2К¹², -Б4С(=О)ОБ5ОН, -ЬК², -Б2С(=О)ОБ4С(=О)ОБ2К¹², -Б2С(=О)ОБ4С(=О)К¹² или -Б2С(=О)ОБзК¹²;

или К³ означает Н, и К⁴ означает -ЬК'\ СН=СНС(=О)ОБ4С(=О)К¹², -ОБ2С(=О)ОБ4С(=О)К¹², -ОБ4С(=О)ОБ2К¹², Б2С(=О)ОК⁷ или -Б2С(=О)ОБ4С(=О)К¹²;

Πι означает -СН₂-;

П₂ означает -СН₂- или -СН₂СН₂-;

Iозначает -СН2СН2- или -СН2СН2СН2СН2-;

Π.ι означает -СН₂-;

1.₅ означает -СН₂СН₂-,

П₆ означает - (СН₂)₂О(СН₂)₂-;

К⁶ означает -С₄-алкил или -С₅-алкил;

К⁷ означает метил, этил или пропил;

К⁹ означает Б1ОН; каждый К¹¹ независимо выбран из -С1-С₃-алкила;

К¹² означает:

a) -ΝΛ

c) пиперазинил, замещенный группой С₁-С₃-алкил; или

б) незамещенный фенил.

4. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (1а) или (1Ъ)

К¹ означает -ΝΙ ПК⁶;

К⁴ означает Н, и К³ означает -С(=О)ОБ6К¹², -С(=О)ОБ2К¹², -Б4С(=О)ОБ5ОН, -Ь1<\ -Б2С(=О)ОБ4С(=О)ОБ2К¹², -Б2С(=О)ОБ4С(=О)К¹² или -Б2С(=О)ОБ3К¹²;

или К³ означает Н, и К⁴ означает -1ДГ. СН=СНС(=О)ОБ4С(=О)К¹², -ОБ2С(=О)ОБ4С(=О)К¹², -ОБ4С(=О)ОБ2К¹², Б2С(=О)ОК⁷, -Б2С(=О)ОБ4С(=О)К¹², -СГ2С(=О)ОК⁷ или -Ν^Υ;

Πι означает -СН₂-;

П₂ означает -СН₂- или -СН₂СН₂-;

Iозначает -СН2СН2- или -СН2СН2СН2СН2-;

Π.ι означает -СН₂-;

1.₅ означает -СН₂СН₂-;

- 21 032487

Ь₆ означает - (СН₂)2О(СН₂)2-;

К⁶ означает -С₄-алкил или -С₅-алкил;

Я⁷ означает метил, этил или пропил;

К⁹ означает ЦОН; каждый Я¹¹ независимо выбран из -С1-С₃-алкила; и

Я¹² означает:

a) -Ν(Κ¹¹)2;

б) незамещенный фенил.

5. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I), (ба) и (1Ъ)

Я¹ означает -ΝΗΚ⁶;

Я³ означает -Ь₂С(=О)ОЬ₄С(=О)Я¹², и Я⁴ означает Н;

или Я³ означает Н, и Я⁴ означает -Ь₂С(=О)ОЬ₄С(=О)Я¹²;

Я⁶ означает -С4-С6-алкил;

Ь₂ означает -(СН₂)_т-;

Ь₄ означает -(СН₂)_т-;

Я¹² означает незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N и О; и каждый т независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.

6. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I), Ца) и (!Ъ)

Я¹ означает -Ν^⁶;

Я³ означает -Ь₂С(=О)ОЬ₄С(=О)Ь₂Я¹², и Я⁴ означает Н;

Я⁶ означает -С4-С6-алкил;

Ь₂ означает -(СН₂)_т-;

Ь₄ означает -(СН₂)_т-;

Я¹² означает незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из Ν и О;

и каждый т независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.

7. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I), Ца) и (!Ъ)

Я¹ означает -ЖЯ⁶;

Я³ означает -Ь₂С(=О)ОЬ₄С(=О)Я¹² и Я⁴ означает Н;

Я⁶ означает -С5-алкил;

Ь₂ означает -СН₂- или -СН₂СН₂-;

Ь₄ означает -СН₂-, и

Я¹² означает незамещенный пиперазинил или незамещенный морфолинил;

10. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I), Ца) и (!Ъ)

Я¹ означает -ЖЯ⁶;

Я⁶ означает -С5-алкил;

Ь₂ означает -СН₂- или -СН₂СН₂-;

Ь₄ означает -СН₂-, и Я¹² означает незамещенный пиперазинил или незамещенный морфолинил.

9. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I), Ца) и (!Ъ)

Я¹ означает -Ν111' или -1МНСНЯ⁶Я⁹;

Я³ означает Н, и Я⁴ означает -Ь₄Я¹²;

или Я³ означает -Ь₄Я¹², и Я⁴ означает Н;

Ь₁ означает -(СН₂)_т-;

Ь₄ означает -(СН₂)_т-;

Я⁶ означает -С4-С6-алкил;

Я⁹ означает Ь₁ОН;

Я¹² означает незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из Ν и 0;

и каждый т независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.

Я¹ означает -Ν111' или -1МНСНЯ⁶Я⁹;

Я³ означает Н, и Я⁴ означает -Ь₄Я¹²; или

Я³ означает -Ь₄Я¹², и Я⁴ означает Н;

Ь1 означает -(СН₂)-;

Ь₄ означает -(СН₂)-;

Я⁶ означает -С4-алкил или -С5-алкил;

Я⁹ означает Ь₁ОН,

- 22 032487 и В¹² означает незамещенный пиперазинил.

11. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I), (1а) и (1Ь)

В¹ означает -ΝΗΒ⁶ или -1МНСНВ⁶В⁹;

В³ означает Н, и В⁴ означает -^В^п)₂;

Ь1 означает -(СН₂)-;

В⁶ означает -С4-алкил или -С5-алкил;

В⁹ означает ЦОН, и каждый В¹¹ означает Н.

12. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I), (1а) и (1Ь) соединение выбрано из группы, включающей

2-(диметиламино)этил-4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3метоксибензоат; 2-(2-(диметиламино)этокси)этил-4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензоат; метил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-3-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетат; этил-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропаноат; метил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,24]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-дифторацетат; 2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-

4- (пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетат; 2-морфолино-2- оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетат; 2-морфолино-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5ил)метил)-3-метоксифенил)ацетат; 2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил-3-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Нпирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)пропаноат; (8)-2-морфолино-2-оксоэтил-3-(3((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил) пропаноат; (8)-2-морфолино-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацетат; (8)-2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил) метил)-4-метоксифенил)ацетат; (8)2-морфолино-2-оксоэтил-3-(4-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)пропаноат; 2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил-(2Е)-3-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил]метил}-4-метоксифенил)проп-2-еноат; 2-(морфолин-4-ил)2-оксоэтил-3-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил]метил}-4-метоксифенил) пропаноат; 2-(бензилокси)-2-оксоэтил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5ил]метил}-3-метоксифенил)ацетат; 2-(дипропилкарбамоил)метил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Нпирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)ацетат; 2-(диметиламино)-2-оксоэтил-2-(4-((2амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацетат; 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил]метил}-3метоксифенил)ацетат; 2-гидроксиэтил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5ил]метил}-3-метоксифенил)ацетат; 4-(диметиламино)бутил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)ацетат; 2-(морфолин-4-ил)этил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)ацетат; 2-(пиперазин-1-ил)этил-2(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)ацетат; 2-(диметиламино)этил-2-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил]метил}-4-метоксифенокси)ацетат; 2-(пиперазин-1-ил)этил-2-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-

5- ил]метил}-4-метоксифенокси)ацетат; 2-(морфолин-4-ил)этил-2-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил]метил}-4-метоксифенокси)ацетат; 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил-2-(3-{[2амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил]метил}-4-метоксифенокси)ацетат; (8)-2-((2амино-5-(2-метокси-4-(пиперазин-1 -илметил)бензил)-5Н-пирроло [3,2-4]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1 ол; 5-(2-метокси-4-(пиперазин-1-илметил)бензил)-^-пентил-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-2,4-диамин; 5-(2-метокси-5-(пиперазин-1-илметил)бензил)-^-пентил-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-2,4-диамин, (8)2-((2-амино-5-(2-метокси-5-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-4-ил)амино) гексан-1-ол и 5-(5-амино-2-метоксибензил)-^-пентил-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-2,4-диамин.

13. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I), (1а) и (1Ь) соединение выбрано из группы, включающей

2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетат; 2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло [3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетат; 2-морфолино-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4(пентиламино) -5Н-пирроло [3,2-4] пиримидин-5 -ил)метил)-3 -метоксифенил)ацетат и 2-(морфолин-4 -ил) 2-оксоэтил-3-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил) пропаноат.

14. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I), Ца) и (!Ъ) соединение выбрано из группы, включающей (8)-2-((2-амино-5-(2-метокси-4-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-4ил)амино)гексан-1-ол; 5-(2-метокси-4-(пиперазин-1-илметил)бензил)-^-пентил-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-2,4-диамин; 5-(2-метокси-5-(пиперазин-1-илметил)бензил)-^-пентил-5Н-пирроло[3,2-4]пирими

- 23 032487 дин-2,4-диамин, (8)-2-((2-амино-5-(2-метокси-5-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ол и 5-(5-амино-2-метоксибензил)-Ы⁴-пентил-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин2,4-диамин.

15. Другим вариантом осуществления являются фармацевтические композиции, обладающие агонистической активностью в отношении ТЕК7, которые включают терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (1а) или (1Ь) и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления таких фармацевтических композиций фармацевтическую композицию готовят для внутривенного введения, введения в стекловидное тело, внутримышечного введения, перорального введения, ректального введения, ингаляции, назального введения, местного введения, введения в глаза или введения в уши. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции находятся в форме таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, препарата для ингаляции, раствора назального спрея, суппозитория, раствора, эмульсии, мази, глазных капель или ушных капель.

16. Другим вариантом осуществления является применение соединения формулы (I), (1а) или (1Ь) для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, связанного с активностью ТЬК7.

17. В некоторых вариантах осуществления применения соединения формулы (I), (1а) или (1Ь) для изготовления лекарственного средства заболеванием является инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, кожное заболевание, аутоиммунное заболевание, клеточное пролиферативное заболевание или рак.

18. В некоторых вариантах осуществления такого применения соединения формулы (I), Ца) или (!Ъ) для изготовления лекарственного средства заболеванием является астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, старческий кератоз, базально-клеточная карцинома, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, ВИЧ, гепатит, гепатит С или волчанка.

19. В некоторых вариантах осуществления такого применения соединения формулы (I), Ца) или (!Ъ) для изготовления лекарственного средства заболеванием является гепатит В, гепатит С, колоректальный рак или печеночно-клеточная карцинома.

20. Другим вариантом осуществления являются способы лечения заболевания или нарушения, связанного с активностью ТЕК7, где способ включает введение в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I), Ца) или (!Ъ), или его фармацевтически приемлемых солей и тем самым лечение заболевания или нарушения.

21. В некоторых вариантах осуществления таких способов лечения заболевания или нарушения, связанного с активностью ТЕК7, заболеванием или патологическим состоянием является инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, кожное заболевание, аутоиммунное заболевание, клеточное пролиферативное заболевание или рак.

22. В некоторых вариантах осуществления таких способов лечения заболевания или нарушения, связанного с активностью ТЕК7, заболеванием или патологическим состоянием является астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, старческий кератоз, базально-клеточная карцинома, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, ВИЧ, гепатит, гепатит С или волчанка.

23. В некоторых вариантах осуществления таких способов лечения заболевания или нарушения, связанного с активностью ТЕК7, заболеванием или патологическим состоянием является гепатит В, гепатит С, колоректальный рак или печеночно-клеточная карцинома.

24. Другим вариантом осуществления является применение соединения формулы (I), Ца) или (!Ъ) в способе медицинского лечения, где способ медицинского лечения предназначен для лечения заболевания, связанного с активностью рецептора ТЕК7, где заболеванием является инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, кожное заболевание, аутоиммунное заболевание, клеточное пролиферативное заболевание или рак.

25. В некоторых вариантах осуществления такого применения в способе медицинского лечения заболеванием или патологическим состоянием является астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, старческий кератоз, базально-клеточная карцинома, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, ВИЧ, гепатит, гепатит С или волчанка.

26. В некоторых вариантах осуществления такого применения в способе медицинского лечения заболеванием является гепатит В, гепатит С, колоректальный рак или печеночно-клеточная карцинома.

Примеры

Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение некоторых типичных соединений формулы (I). В таблице приведены значения ТЕК7 ЕС₅₀ (нМ) для человека, полученные с использованием этих

- 24 032487 типичных соединений.

Синтез типичных соединений.

Пример 1. Синтез метил-4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-3метоксибензоата

Стадия 1. Получение метил-4-(бромметил)-3-метоксибензоата.

Метил-3-метокси-4-метилбензоат (имеется в продаже, 1,0 экв.) растворяли в хлороформе (0,1М) и обрабатывали Ν-бромсукцинимидом (1,1 экв.) и азобисизобутиронитрилом (ΑΙΒΝ, каталитическое количество). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь очищали с помощью 18СО (колонка с силикагелем, БЮАс/гексаны) и получали метил-4-(бромметил)-3-метоксибензоат в виде белого твердого вещества.

Стадия 2. Получение метил-4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-3 -метоксибензоата.

4-Хлор-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2-амин (имеется в продаже, 1 экв.) растворяли в ΝΜΡ (0,1М) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν₂. Добавляли карбонат калия (1 экв.), затем добавляли метил-4-(бромметил)-3-метоксибензоат (полученный на предыдущей стадии, 1 экв.) и получали суспензию.

Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и БСМ8 (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия) указывала на полное превращение в метил-4-((2-амино-4-хлор-5Нпирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензоат. Добавляли н-пентиламин (2 экв.), затем карбонат калия (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии 18СО (0-100% Б1ОАс в гексанах) и получали указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (ОМ8О-б₆): δ 7,53 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,48 (д.д, 1Н), 7,40 (уш.с, 2Н), 7,34 (т, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 6,27 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,40 (к, 2Н), 1,41-1,32 (м, 2Н), 1,17-1,07 (м, 2Н), 0,97-0,87 (м, 2Н), 0,73 (т, 3Н). БКМ8 (масс-спектрометрия низкого разрешения) [М+Н]=398,2.

Пример 2. 2-(Диметиламино)этил-4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5ил)метил)-3-метоксибензоат

Стадия 1. Получение 4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-3метоксибензойной кислоты.

Метил-4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензоат (1 экв., пример 1) суспендировали в смеси ТГФ-метанол (5:1, 1М), и обрабатывали 2н. №ОН (10 экв.). Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали искомое соединение в виде белого порошкообразного вещества. 'И ЯМР (СОС1₃-СП₃ОП): δ 7,68 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,26 (д, 1Н), 5,62 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,53 (т, 2Н), 1,46-1,42 (м, 2Н), 1,241,20 (м, 2Н), 1,05-1,00 (м, 2Н), 0,82 (т, 3Н). БКМ8 [М+Н]=384,2.

Стадия 2 Получение 2-(диметиламино)этил-4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензоата.

4-((2-Амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-3-ил)метил)-3-метоксибензойную кислоту (полученную на предыдущей стадии, 1 экв.) растворяли в ДМФА (0,2 М), и обрабатывали 3(этилиминометиленамино)-Х№диметилпропан-1-амином (БЭС, 2 экв.) и 1-гидроксибензотриазолом (НОВТ, 2 экв.). Через 5 мин добавляли 2-(диметиламино)этиловый спирт (5 экв.) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры содержимое выливали в такой же объем насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали 30% изопропанолом в хлороформе. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (СП₃ОЭ): δ 7,71 (с, 1Н),

- 25 032487

7,65 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 6, 67 (д, 1Н), 6,27 (д, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 4,67 (т, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,60 (т, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 2,99 (с, 6Н), 1,49-1,45 (м, 2Н), 1,26-1,22 (м, 2Н), 1,10-1,06 (м, 2Н), 0,84 (т, 3Н). ЬРМ8 [М+Н]=455,3.

Пример 3. 2-(2-(Диметиламино)этокси)этил-4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-3 -метоксибензоат

Получение 2-(2-(диметиламино)этокси)этил-4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-3 -метоксибензоата.

2-(2-(Диметиламино)этокси)этил-4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5ил)метил)-3-метоксибензоат получали из 4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5ил)метил)-3-метоксибензойной кислоты (пример 2, стадия 1) и 2-(2-(диметиламино)этокси)этанола по той же методике, как приведенная в примере 2, стадия 2. ¹Н ЯМР (СЭзОЭ): δ 7,67 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 6, 67 (д, 1Н), 6,27 (д, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 4,51 (т, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,90-3,84 (м, 4Н), 3,62 (т, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 2,89 (с, 6Н), 1,48-1,44 (м, 2Н), 1,29-1,20 (м, 2Н), 1,09-1,01 (м, 2Н), 0,82 (т, 3Н). ЬКМ8 [М+Н]=499,3.

Пример 4. Метил-3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензоат

Стадия 1. Получение метил-3-(бромметил)-4-метоксибензоата.

Метил-3-(бромметил)-4-метоксибензоат получали по той же методике, как метил-4-(бромметил)-3метоксибензоат (пример 1, стадия 1), с использованием метил-4-метокси-3-метилбензоата вместо метил-

3-метокси-4-метилбензоата.

Стадия 2. Получение метил-3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензоата.

Метил-3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензоат получали по той же методике, как приведенная в примере 1, стадия 2, с использованием метил-3(бромметил)-4-метоксибензоата (полученного на предыдущей стадии) вместо метил-4-(бромметил)-3метоксибензоата. '11 ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-ф): δ 7,90 (д.д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,04 (д, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 3,32 (м, 2Н), 1,46-1,38 (м, 2Н), 1,20-1,10 (м, 2Н), 1,03-0,95 (м, 2Н), 0,77 (т, 3Н). ЬКМ8 [М+Н]=398,2.

Пример 5. Метил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетат

Стадия 1. Получение 2-(3-(бромметил)-4-метоксифенил)ацетонитрила.

2-(4-Метокси-3-метилфенил)ацетонитрил (имеется в продаже, 1,0 экв.) растворяли в тетрахлориде углерода (0,1М) и обрабатывали Ν-бромсукцинимидом (1,1 экв.) и бензоилпероксидом (каталитическое количество). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи при облучении осветительным устройством мощностью 200 Вт. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь очищали с помощью 18СО (колонка с силикагелем, ЕЮЛе/гексаны) и получали 2-(3-(бромметил)-4-метоксифенил)ацетонитрил в виде белого твердого вещества.

Стадия 2. Получение 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4

- 26 032487 метоксифенил)ацетонитрила.

2-(3-((2-Амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-0]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетонитрил получали по той же методике, как приведенная в примере 1, стадия 2, с использованием 2-(3(бромметил)-4-метоксифенил)ацетонитрила (получен на предыдущей стадии) вместо метил-4-(бромметил)-3-метоксибензоата. БВМ8 [М+Н]=379,2.

Стадия 3. Получение 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-0]пиримидин-5-ил)метил)-4метоксифенил)уксусной кислоты.

2-(3-((2-Амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-0]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетонитрил (получен на предыдущей стадии) суспендировали в смеси Е1ОН: 4н. №ОН (об./об.=1:2, 0,1М). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После нейтрализации 1н. НС1 2-(3-((2амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-0]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)уксусную кислоту собирали фильтрованием в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆): δ (6-ОМ8О): δ 7,38 (д, 1Н), 7,25 (уш. с, 2Н), 7,19 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6, 64 (с, 1Н), 6, 56 (с, 1Н), 6,17 (д, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,52-3,42 (м, 2Н), 3,38 (с, 2Н), 1,50-1,43 (м, 2Н), 1,29-1,20 (м, 2Н), 1,16-1,07 (м, 2Н), 0,82 (т, 3Н). БВМ8 [М+Н]=398,2.

Стадия 4. Получение метил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-0]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетата.

К суспензии 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-0]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)уксусной кислоты (1 экв., полученной на предыдущей стадии) в толуоле и метаноле (9:1 об./об., 1М) добавляли триметилсилилдиазометан (2н. раствор в диэтиловом эфире, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и затем концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали с помощью КСО (колонка с силикагелем) и получали указанное в заголовкесоединение в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (СЭС1₃): δ 7,23 (с, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,63 (с, 3Н), 3,47 (с, 2Н), 3,38-3,33 (м, 2Н), 1,38-1,29 (м, 2Н), 1,27-1,20 (м, 2Н), 1,11-1,05 (м, 2Н), 0,85 (т, 3Н). БВМ8 [М+Н]=412,2.

Пример 6. Этил-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-0]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропаноат

Стадия 1. Получение 4-бром-2-(бромметил)-1-метоксибензола.

4- Бром-2-(бромметил)-1-метоксибензол получали по той же методике, как метил-4-(бромметил)-3метоксибензоат (пример 1, стадия 1), с использованием 4-бром-1-метокси-2-метилбензола (имеется в продаже) вместо метил-3-метокси-4-метилбензоата.

Стадия 2. Получение 5-(5-бром-2-метоксибензил)-Л-пентил-5Н-пирроло[3,2-0]пиримидин-2,4диамина.

5- (5-Бром-2-метоксибензил)-Л-пентил-5Н-пирроло[3,2-0]пиримидин-2,4-диамин получали по той же методике, как приведенная в примере 1, стадия 2, с использованием 4-бром-2-(бромметил)-1метоксибензола (полученного на предыдущей стадии) вместо метил-4-(бромметил)-3-метоксибензоата.

Стадия 3. Получение (Е)-этил-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-0]пиримидин-5ил)метил)-4-метоксифенил)акрилата.

5-(5-Бром-2-метоксибензил)-Л-пентил-5Н-пирроло[3,2-0]пиримидин-2,4-диамин (полученный на предыдущей стадии, 1 экв.), (Е)-этил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)акрилат (1,5 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,1 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (8рйоз, 0,2 экв.) и К₃РО₄ (2 экв.) растворяли в смеси 4:1 н-бутанол:вода (0,1М). После дегазации Ν₂ сосуд герметизировали и нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разлагали таким же объемом насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Стадия 4. Получение этил-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-0]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропаноата.

- 27 032487 (Е)-Этил-3 -(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)акрилат (полученный на предыдущей стадии, 1 экв.) и 10% палладий на угле (0,1 экв.) суспендировали в этаноле (0,1М). Смесь перемешивали в атмосфере Н₂ в течение ночи. Растворители удаляли в вакууме и неочищенное вещество очищали с помощью 1ЗСО (ДХМ-ЕЮЛе, силикагель) и получали продукт в виде белого твердого вещества. ’Н ЯМР (СЭС1₃): δ 7,19 (д, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,36 (д, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,05 (к, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,38 (т, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 2,47 (т, 2Н), 1,39-1,32 (м, 2Н), 1,28-1,18(м, 2Н), 1,20 (т, 3Н), 1,12-1,06 (м, 2Н), 0,86 (т, 3Н). БКМЗ [М+Н]=440,3.

Пример 7. Метил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4метоксифенил)-2,2-дифторацетат

Стадия 1. Получение этил-2,2-дифтор-2-(4-метокси-3-метилфенил)ацетата.

К раствору 4-йод-1-метокси-2-метилбензола (имеется в продаже, 1 экв.) и этил-2-бром-2,2дифторацетат (2 экв.) в ДМФА (0,3М) добавляли порошкообразную Си (3 экв.). Реакционную взвесь нагревали при 80°С в течение 1,5 дней, реакционную смесь разлагали насыщенным раствором №Н₂РО₄(водным) и экстрагировали этилацетатом. Органические вещества сушили над №₂8О₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали указанный в заголовкепродукт.

Стадия 2. Получение этил-2-(3-((2-амино-4-хлор-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4метоксифенил)-2,2-дифторацетата.

Этил-2,2-дифтор-2-(4-метокси-3-метилфенил)ацетат (полученный на предыдущей стадии) растворяли в СС1₄ (0,3М). Добавляли ΝΒ8 (1,0 экв.) и ΑΙΒΝ (0,05 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Ее охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали бесцветное масло. К раствору имеющегося в продаже 4-хлор-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-2-амина (1,0 экв.) и Сз₂СО₃ (1,3 экв.) в ДМФА добавляли полученное выше масло (1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакцию останавливали водой и экстрагировали 10% МеОН/ДХМ (об./об.). Объединенные органические экстракты концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Стадия 3. Получение 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4метоксифенил)-2,2-дифторуксусной кислоты.

К раствору этил-2-(3-((2-амино-4-хлор-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)2,2-дифторацетата (полученного на предыдущей стадии) в смеси вода/МеОН (1:1 об./об., 0,3М) добавляли ЬЮН (1,4 экв.) и перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разлагали 1н. НС1 (1,0 экв.). Раствор концентрировали и остаток использовали в следующей реакции без очистки. К раствору полученного выше остатка в ΝΜ₽ (0,1М) добавляли пентиламин (3,0 экв.). Раствор нагревали при 100°С в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры для очистки с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с обращенной фазой и получали 2-(3-((2-амино-

4- (пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-дифторуксусную ки- слоту в виде белого твердого вещества.

Стадия 4. Получение метил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-дифторацетата.

Метил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5 -ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-дифторацетат получали из 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-дифторуксусной кислоты (полученной на предыдущей стадии) и метанола по той же методике, как приведенная в примере 2, стадия 2. ’Н ЯМР (СВ₃ОВ-СОС1₃): δ 7,53 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,29 (д, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,35 (м, 2Н), 1,36-1,28 (м, 2Н), 1,23-1,13 (м, 2Н), 1,06-0,98 (м, 2Н), 0,77 (т, 3Н). БКМЗ [М+Н]=448,2.

Пример 8. 2-Морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-

5- ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетат

- 28 032487

Стадия 1. Получение 4-метокси-3 -метилфенола.

4-Метокси-3-метилбензальдегид (имеется в продаже, 1 экв.) растворяли в ДХМ (0,4М) и медленно добавляли м-ХПБК (м-хлорпербензойная кислота) (2,4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, за протеканием реакции следили путем анализа с помощью ЬСМ8. Добавляли избыточное количество водного раствора тиосульфата натрия. После добавления такого же объема смеси 1:1 2н. ХаОН и метанола смесь перемешивали в течение 30 мин и нейтрализовывали до рН 7-8 1н. НС1 и водным раствором ХаНСО₃, затем экстрагировали ДХМ и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью !8СО (этилацетат/гексан, силикагель) и получали указанный в заголовке продукт.

Стадия 2. Получение 2-(4-метокси-3-метилфенокси)ацетонитрила.

4-Метокси-3-метилфенол (полученный на предыдущей стадии, 1 экв.) растворяли в ДМФА (0,5М), добавляли карбонат цезия (2,5 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли бромацетонитрил (4 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, за протеканием реакции следили путем анализа с помощью ЬСМ8. Реакционную смесь фильтровали через силикагель. После выпаривания органического растворителя, остаток очищали с помощью !8СО (этилацетат/гексан, силикагель) и получали искомое соединение.

Стадия 3. Получение 2-(3-(бромметил)-4-метоксифенокси)ацетонитрила.

2-(3-(Бромметил)-4-метоксифенокси)ацетонитрил получали по той же методике, как метил-4(бромметил)-3-метоксибензоат (пример 1, стадия 1), с использованием 2-(4-метокси-3-метилфенокси)ацетонитрила (полученного на предыдущей стадии) вместо метил-3-метокси-4-метилбензоата.

Стадия 4. Получение 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4метоксифенокси)ацетонитрила.

2-(3-((2-Амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетонитрил получали по той же методике, как приведенная в примере 1, стадия 2, с использованием 2-(3(бромметил)-4-метоксифенокси)ацетонитрила вместо метил-4-(бромметил)-3-метоксибензоата.

Стадия 5. Получение 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4метоксифенокси)уксусной кислоты.

2-(3-((2-Амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)уксусную кислоту получали по той же методике, как 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,20]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)уксусную кислоту (пример 5, стадия 3, с использованием 2(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетонитрила (полученного на предыдущей стадии) вместо 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетонитрила.

Стадия 6. Получение 2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,20]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетата.

2-Морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетат получали из 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)уксусной кислоты (предыдущая стадия) и 2-гидрокси-1морфолиноэтанона вместо 2-(диметиламино)этилового спирта по той же методике, как приведенная в примере 2, стадия 2. ¹Н ЯМР (СП₃ОП): δ 7,35 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,85 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,69-3,64 (м, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,48-3,44 (м, 4Н), 1,501,43 (м, 2Н), 1,33-1,24 (м, 2Н), 1,17-1,10 (м, 2Н), 0,87 (т, 3Н) . ЬКМ8 [М+Н]=541,3.

Пример 9. 2-Морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетат

- 29 032487

Получение 2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетата.

2-Морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-д]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетат получали из 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин5-ил)метил)-4-метоксифенил)уксусной кислоты (пример 5, стадия 3) и 2-гидрокси-1-морфолиноэтанона по той же методике, как 2-(диметиламино)этил-4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензоат (пример 2, стадия 2). ¹н ЯМР (СЭзОЭ): δ 7,28 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6, 63 (с, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,65 (т, 4Н), 3,59 (с, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 3,38 (т, 2Н), 1,43-1,36 (м, 2Н), 1,30-1,22(м, 2Н), 1,14-1,06 (м, 2Н), 0,87 (т, 3Н). ЬКМ8 [М+н]=525,3.

Пример 10. 2-Морфолино-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацетат

Вг

О

Стадия 1. Получение 4-бром-1-(бромметил)-2-метоксибензола.

4- Бром-1-(бромметил)-2-метоксибензол получали по той же методике, как метил-4-(бромметил)-3метоксибензоат (пример 1, стадия 1), с использованием 4-бром-2-метокси-1-метилбензола (имеется в продаже) вместо метил-3-метокси-4-метилбензоата.

Стадия 2. Получение 5-(4-бром-2-метоксибензил)-№⁴-пентил-5Н-пирроло[3,2-д]пиримидин-2,4диамина.

5- (4-Бром-2-метоксибензил)-№⁴-пентил-5Н-пирроло[3,2-0]пиримидин-2,4-диамин получали по той же методике, как приведенная в примере 1, стадия 2, с использованием 4-бром-1-(бромметил)-2метоксибензола (полученного на предыдущей стадии) вместо метил-4-(бромметил)-3-метоксибензоата.

Стадия 3. Получение 2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3метоксифенил)ацетонитрила.

5-(4-Бром-2-метоксибензил)-№⁴-пентил-5Н-пирроло[3,2-0]пиримидин-2,4-диамин (полученный на предыдущей стадии, 1 экв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (1,2 экв.), Р4С1₂(0рр£) (0,1 экв.), КТ (1н. раствор, 3 экв.) добавляли к ЭМ8О (0,2М). Сосуд герметизировали и нагревали при 130°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали искомое соединение в виде коричневатого твердого вещества.

Стадия 4. Получение 2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3метоксифенил)уксусной кислоты.

2-(4-((2-Лмино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)уксусную кислоту получали по той же методике, как 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,24]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)уксусную кислоту (пример 5, стадия 3), с использованием 2

- 30 032487 (4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацетонитрила (полученного на предыдущей стадии) вместо 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетонитрила.

Стадия 5. Получение 2-морфолино-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2ά] пиримидин- 5 -ил)метил) -3 -метоксиф енил) ацетата.

2-Морфолино-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацетат получали из 2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин5-ил)метил)-3-метоксифенил)уксусной кислоты (предыдущая стадия) и 2-гидрокси-1-морфолиноэтанона по той же методике, как приведенная в примере 2, стадия 2. ¹Н ЯМР (СП₃ОЭ): δ 7,25 (д, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 4,84 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,77 (с, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 3,37 (т, 2Н), 1,45-1,38 (м, 2Н), 1,30-1,23(м, 2Н), 1,17-1,09 (мт, 2Н), 0,87 (т, 3Н). ЬКМ8 [М+Н]=525,3.

Пример 11. 2-(Морфолин-4-ил)-2-оксоэтил-3-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)пропаноат

Стадия 1. Получение (Е)-этил-3-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5ил)метил) -3 -метоксиф енил) акрилата.

(Е)-Этил-3-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)акрилат получали из 5-(4-бром-2-метоксибензил)-К4-пентил-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-2,4диамина (пример 10, стадия 2) по той же методике, как (Е)-этил-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Нпирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)акрилат (пример 6, стадия 3).

Стадия 2. Получение этил-3-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3 -метоксифенил)пропаноата.

Этил-3-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)пропаноат получали из (Е)-этил-3-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5ил)метил)-3-метоксифенил)акрилата (предыдущая стадия) по той же методике, как (Е)-этил-3-(3-((2амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)акрилат (пример 6, стадия 4).

Стадия 3. Получение 3-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3метоксифенил)пропановой кислоты.

3-(4-((2-Амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)пропановую кислоту получали из этил-3-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-3-ил)метил)-3-метоксифенил) пропаноата (предыдущая стадия) по той же методике, как 2-(3-((2-амино-4(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)уксусную кислоту (пример 8, стадия 5).

Стадия 4. Получение 2-морфолино-2-оксоэтил-3-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,24]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)пропаноата.

2-Морфолино-2-оксоэтил-3-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)пропаноат получали из 3-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)пропановой кислоты (предыдущая стадия) по той же методике, как 2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-

4-метоксифенокси)ацетат (пример 8, стадия 6). ¹Н ЯМР (СЭзОЭ): δ 7,36 (д, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,65 (т, 4Н), 3,56-3,41 (м, 6Н), 2,97 (т, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 1,52-1,45 (м, 2Н), 1,34-1,25(м, 2Н), 1,20-1,11 (м, 2Н), 0,88 (т, 3Н). БКМ8 [М+Н]=539,3.

- 31 032487

Пример 12. (8)-2-Морфолино-2-оксоэтил-3 -(3 -((2-амино-4-(( 1 -гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропаноат

Стадия 1: Получение (8)-2-((2-амино-5-(5-бром-2-метоксибензил)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-4ил)амино)гексан-1 -ола.

(8)-2-((2-Амино-5-(5-бром-2-метоксибензил)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ол получали по той же методике, как метил-4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5ил)метил)-3-метоксибензоат (пример 1), с использованием (8)-2-аминогексан-1-ола (имеется в продаже) вместо н-пентиламина и 4-бром-1-(бромметил)-2-метоксибензола (пример 10, стадия 1) вместо метил-4(бромметил)-3 -метоксибензоата.

Стадия 2. Получение (8)-2-морфолино-2-оксоэтил-3-(3-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропаноата.

(8)-2-Морфолино-2-оксоэтил-3-(3-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2й]пиримидин-3-ил)метил)-4-метоксифенил)пропаноат получали по той же методике, как (Е)-этил-3-(4((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)акрилат (пример 11, стадии 1-4), с использованием (8)-2-((2-амино-5-(5-бром-2-метоксибензил)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ола (получен на предыдущей стадии) вместо 5-(4-бром-2-метоксибензил)Х⁴-пентил-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-2,4-диамина. ¹Н ЯМР (СЭС1₃): δ 7,12 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 5,49 (д, 1Н), 5,33 (д.д, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,643,60 (м, 4Н), 3,54-3,29 (м, 6Н), 2,85-2,71 (м, 2Н), 2,62-2,50 (м, 2Н), 1,40-0,85 (м, 6Н), 0,75 (м, 3Н). ЬКМ8 [М+Н]=569,3.

Пример 13. (8)-2-Морфолино-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-(( 1 -гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-3ил)метил)-3-метоксифенил)ацетат

(8)-2-Морфолино-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2й]пиримидин-3ил)метил)-3-метоксифенил)ацетат.

(8)-2-Морфолино-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2й]пиримидин-3ил)метил)-3-метоксифенил) ацетат получали по той же методике, как 2-морфолино-2оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил) ацетат (пример 10), с использованием (8)-2-аминогексан-1-ола (имеется в продаже) вместо нпентиламина. 'Н ЯМР (СП₃ОП) δ 7,50 (д, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6, 60 (д, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 5,65 (д, 1Н), 5,42 (д, 1Н), 4,86(с, 2Н), 4,42-4,36 (м, 2Н), 3,94 (с, 3н), 3,79 (с, 2Н), 3,64 (т, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,51-3,48 (м, 1Н), 3,44 (т, 2Н), 1,52-1,44 (м, 2Н), 1,29-1,14(м, 2Н), 1,05-0,91 (м, 2Н), 0,82 (т, 3Н). ЬКМ8 [М+Н]=555,3.

Пример 14. (8)-2-Морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетат

(8)-2-Морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2й]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетат.

- 32 032487 (8)-2-Морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,24]пиримидин-3-ил)метил)-4-метоксифенил) ацетат получали по той же методике, как 2-морфолино-2оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетат (пример 9), с использованием (8)-2-аминогексан-1-ола (имеется в продаже) вместо нпентиламина. ¹Н ЯМР (ϋϋΟ1₃): δ 7,20 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,17 (д, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 4,89 (д, 1Н), 4,56 (к, 2Н), 4,04 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,62-3,58 (м, 4Н), 3,54-3,49 (м, 4Н), 3,30-3,24 (м, 2Н), 1,35-0,95 (м, 6Н), 0,76 (т, 3Н). Ι.ΕΜ8 [М+Н]=555,3.

Пример 15. (8)-2-Морфолино-2-оксоэтил-3-(4-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)пропаноат

(8)-2-Морфолино-2-оксоэтил-3-(4-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-4] пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)пропаноат.

(8)-2-Морфолино-2-оксоэтил-3-(4-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-4] пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)пропаноат получали по той же методике, как 2-морфолино-2оксоэтил-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил) пропаноат (пример 17), с использованием (8)-2-аминогексан-1-ола (имеется в продаже) вместо нпентиламина. ¹Н ЯМР (СП₃ОП): δ 7,34 (д, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 5,56 (д, 1Н), 5,32 (д, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 4,28-4,22 (м, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,66 (т, 4Н), 3,55 (т, 1Н), 3,46-3,43 (м, 4Н), 2,96 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 1,50-1,42 (м, 2Н), 1,25-1,09(м, 2н), 1,02-0,90 (м, 2Н), 0,82 (т, 3Н). ЕКМ8 [М+Н]=569,3.

Пример 16. 2-(Морфолин-4-ил)-2-оксоэтил (2Е)-3-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,24] пиримидин-5-ил] метил } -4-метоксифенил)проп-2-еноат

Стадия 1. Получение (Е)-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)акриловой кислоты.

(Е)-3-(3-((2-Амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил) акриловую кислоту получали из (Е)-этил-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-

5-ил)метил)-4-метоксифенил)акрилата (пример 6, стадия 3) по той же методике, как 2-(3-((2-амино-4(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)уксусную кислоту (пример 8, стадия 5).

Стадия 2. Получение (Е)-2-морфолино-2-оксоэтил-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,24]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)акрилата.

(Е)-2-Морфолино-2-оксоэтил-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5ил)метил)-4-метоксифенил)акрилат получали из (Е)-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,24]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)акриловой кислоты (предыдущая стадия) по той же методике, как 2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-

4-метоксифенокси)ацетат (пример 8, стадия 6). ¹Н ЯМР (СП₃ОЭ): δ 7,61 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,32 (д, 1н), 6,25 (д, 1Н), 5,55 (с, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,70-3,66 (м, 4н), 3,58-3,48 (м, 6Н), 1,52-1,45 (м, 2Н), 1,29-1,21 (м, 2Н), 1,14-1,08 (м, 2Н), 0,84(т, 3Н). Ι.ΕΜ8 [М+Н]=537,3.

Пример 17. 2-(Морфолин-4-ил)-2-оксоэтил-3-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил] метил } -4-метоксифенил)пропаноат

Стадия 1. Получение 3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4метоксифенил)пропановой кислоты.

3-(3-((2-Амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)про- 33 032487 пановую кислоту получали из этил-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-3ил)метил)-4-метоксифенил) пропаноата (пример 6) по той же методике, как 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)уксусную кислоту (пример 8, стадия 5).

Стадия 2. Получение 2-морфолино-2-оксоэтил-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2б]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропаноата.

2-Морфолино-2-оксоэтил-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропаноат получали из 3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)пропановой кислоты (предыдущая стадия) по той же методике, как 2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4метоксифенокси)ацетат (пример 8, стадия 6). '11 ЯМР (СЭС1₃): δ 7,38 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6, 69 (с, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,67-3,64 (м, 4Н), 3,58-3,49 (м, 4Н), 3,43 (т, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 1,54-1,42 (м, 2Н), 1,35-1,24 (м, 2Н), 1,18-1,10 (м, 2Н), 0,88 (т, 3Н). БКМ8 [М+Н]=539,3.

Пример 18. 2-(Бензилокси)-2-оксоэтил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил]метил} -3 -метоксифенил)ацетат

Получение бензил-2-(2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-3метоксифенил)ацэтокси)ацетата.

Бензил-2-(2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацэтокси)ацетат получали из 2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-3-ил) метил)-3-метоксифенил) уксусной кислоты (пример 10, стадия 4) по той же методике, как 2-морфолино2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетат (пример 8, стадия 6), с использованием бензил-2-гидроксиацетата (имеется в продаже) вместо 2-гидрокси-1-морфолиноэтанона. Н1 ЯМР (СВ₃ОЭ): δ 7,73 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,36-7,32 (м, 3Н), 7,07 (с, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,76 (с, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 1,52-1,42 (м, 2Н), 1,31-1,24(м, 2Н), 1,20-1,11 (м, 2Н), 0,87 (т, 3Н). БРМ8 [М+Н]=546,3.

Пример 19. 2-(Дипропилкарбамоил)метил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил]метил} -3 -метоксифенил)ацетат

Получение 2-(дипропиламино)-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацетата.

2-(Дипропиламино)-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5ил)метил)-3-метоксифенил)ацетат получали из 2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)уксусной кислоты (пример 10, стадия 4) по той же методике, как 2морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4метоксифенокси)ацетат (пример 8, стадия 6), с использованием 2-гидрокси-Ы,Ы-дипропилацетамида (имеется в продаже) вместо 2-гидрокси-1-морфолиноэтанона. Н1 ЯМР (СВ₃ОЭ): δ 7,38 (д, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,79 (с, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 3,27(т, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 1,69-1,46 (м, 6Н), 1,35-1,25 (м, 2Н), 1,20-1,12 (м, 2Н), 0,94 (т, 3Н), 0,88 (т, 6Н). БКМ8 [М+Н]=539,3.

Пример 20. 2-(Диметиламино)-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-3 -метоксифенил)ацетат

Получение 2-(диметиламино)-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-3 -метоксифенил)ацетата.

- 34 032487

2-(Диметиламино)-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил) метил)-3-метоксифенил)ацетат получали из 2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)уксусной кислоты (пример 10, стадия 4) по той же методике, как 2морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-6]пиримидин-5-ил)метил)-4метоксифенокси)ацетат (пример 8, стадия 6), с использованием 2-гидрокси-^№диметилацетамида (имеется в продаже) вместо 2-гидрокси-1-морфолиноэтанона. ¹Н ЯМР (СП₃ОЭ): δ 7,28 (д, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,14 (д, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,78 (с, 1Н), 3,67 (с, 1Н), 3,41 (т, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 2,94 (с, 3Н), 1,47-1,39 (м, 2Н), 1,32-1,23(м, 2Н), 1,19-1,10 (м, 2Н), 0,87 (т, 3Н). ЬКМ8 [М+н]=483,3.

Пример 21. 2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил]метил} -3 -метоксифенил)ацетат

Получение 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацетата.

2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5ил)метил)-3-метоксифенил)ацетат получали из 2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)уксусной кислоты (пример 10, стадия 4) по той же методике, как 2морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4метоксифенокси)ацетат (пример 8, стадия 6), с использованием 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (имеется в продаже) вместо 2-гидрокси-1-морфолиноэтанона. ¹Н ЯМР (СП₃ОЭ): δ 7,31 (д, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6, 65 (д, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 4,21 (т, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,66 (с, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 2,55-2,33 (м, 8Н), 2,25 (с, 3Н), 1,49-1,41 (м, 2Н), 1,31-1,24(м, 2Н), 1,18-1,09 (м, 2Н), 0,87 (т, 3Н). ЬКМ8 [М+Н]=524,3.

Получение 2-гидроксиэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3 -метоксифенил)ацетата.

2-Гидроксиэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацетат получали из 2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)уксусной кислоты (пример 10, стадия 4) по той же методике, как 2-морфолино-2оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-3-ил)метил)-4-метоксифенокси) ацетат (пример 8, стадия 6), с использованием этан-1,2-диола (имеется в продаже) вместо 2-гидрокси-1морфолиноэтанона. ¹Н ЯМР (СП3ОП) δ 7,25 (д, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,72 (т, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 1,45-1,38 (м, 2н), 1,30-1,23(м, 2Н), 1,16-1,09 (м, 2Н), 0,86 (т, 3Н). ЬКМ8 [М+Н]=442,2.

Пример 23. 4-(Диметиламино)бутил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-

5-ил]метил} -3 -метоксифенил)ацетат

Получение 4-(диметиламино)бутил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацетата.

4-(Диметиламино)бутил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацетат получали из 2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин5-ил)метил)-3-метоксифенил)уксусной кислоты (пример 10, стадия 4) по той же методике, как 2

- 35 032487 морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4метоксифенокси)ацетат (пример 8, стадия 6), с использованием 4-(диметиламино)бутан-1-ола (имеется в продаже) вместо 2-гидрокси-1-морфолиноэтанона. ¹Н ЯМР (СП₃ОЭ): δ 7,26 (д, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,64 (с, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 2,32 (т, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 1,65-1,59 (м, 2Н), 1,53-1,38 (м, 4Н), 1,31-1,23 (м, 2Н), 1,17-1,11 (м, 2Н), 0,87 (т, 3Н). ЬКМ8 [М+Н]=497,3.

Пример 24. 2-(Морфолин-4-ил)этил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин5-ил]метил}-3-метоксифенил)ацетат

Получение 2-морфолиноэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5ил)метил)-3-метоксифенил)ацетата.

2-Морфолиноэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацетат получали из 2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5ил)метил)-3-метоксифенил)уксусной кислоты (пример 10, стадия 4) по той же методике, как 2морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4метоксифенокси)ацетат (пример 8, стадия 6), с использованием 2-морфолиноэтанола (имеется в продаже) вместо 2-гидрокси-1-морфолиноэтанона. ¹Н ЯМР (СЭзОЭ): δ 7,34 (д, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6, 68 (д, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 4,23 (т, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,67 (с, 2Н), 3,59 (т, 4Н), 3,49 (т, 2Н), 2,60 (т,

Пример 25. 2-(Пиперазин-1-ил)этил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин5-ил]метил}-3-метоксифенил)ацетат

ΝΗ

Стадия 1. Получение трет-бутил-4-(2-(2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацэтокси)этил)пиперазин-1-карбоксилата.

трет-Бутил-4-(2-(2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3метоксифенил)ацэтокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат получали из 2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Нпирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)уксусной кислоты (пример 10, стадия 4) по той же методике, как 2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетат (пример 8, стадия 6), с использованием трет-бутил-4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилата (имеется в продаже) вместо 2-гидрокси-1-морфолиноэтанона.

Стадия 2. Получение 2-(пиперазин-1-ил)этил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацетата.

Трет-бутил-4-(2-(2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацэтокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат (1 экв., получен на предыдущей стадии) растворяли в ДХМ (0,033М) и обрабатывали ТРА (трифторуксусная кислота) (40 экв.) при комнатной температуре в течение 6 ч. ДХМ удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (АСХ (ацетонитрил)/вода) и получали продукт в виде белого порошкообразного вещества. ¹Н ЯМР ^ΟΏ) δ 7,36 (д, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6, 86 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 4,30 (т, 2Н), 3,92

Пример 26. 2-(Диметиламино)этил-2-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин5-ил]метил}-4-метоксифенокси)ацетат

О'

Получение 2-(диметиламино)этил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-4]пиримидин-5- 36 032487 ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетата.

2-(Диметиламино)этил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)4-метоксифенокси)ацетат получали из 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5ил)метил)-4-метоксифенокси)уксусной кислоты (пример 8, стадия 5) по той же методике, как 2морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4метоксифенокси)ацетат (пример 8, стадия 6), с использованием 2-(диметиламино)этанола (имеется в продаже) вместо 2-гидрокси-1-морфолиноэтанона. ¹Н ЯМР (ΟΌ₃ΘΌ): δ 7,36(д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,75 (т, 2Н), 3,49 (т, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,60 (с, 6Н), 1,51-1,44 (м, 2Н), 1,32-1,24 (м, 2Н), 1,18-1,10 (м, 2Н), 0,87 (т, 3Н). ЬКМ8 [М+Н]=485,3.

Пример 27. 2-(Пиперазин-1-ил)этил-2-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин5 -ил] метил } -4-метоксифенокси)ацетат

Получение 2-(пиперазин-1 -ил)этил-2-(3 -((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин5-ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетата.

2-(Пиперазин-1-ил)этил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)4-метоксифенокси)ацетат получали по той же методике, как 2-(пиперазин-1-ил)этил-2-(4-{[2-амино-4(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)ацетат (пример 25), с использованием 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)уксусной кислоты (пример 8, стадия 5) вместо 2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2й]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)уксусной кислоты на стадии 1. 'И ЯМР (СЭзОП): δ 7,40 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,31 (т, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,53 (т, 2Н), 3,25 (т, 4Н), 2,88 (т, 4Н), 2,85 (т, 2Н), 1,53-1,45 (м, 2Н), 1,4-1,25 (м, 2Н), 1,18-1,10 (м, 2Н), 0,87 (т, 3Н). ЕКМ8 [М+Н]=526,3.

Пример 28. 2-(Морфолин-4-ил)этил-2-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин5 -ил] метил } -4-метоксифенокси)ацетат

Получение 2-морфолиноэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетата.

2-Морфолиноэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4метоксифенокси)ацетат получали из 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5ил)метил)-4-метоксифенокси)уксусной кислоты (пример 8, стадия 5) по той же методике, как 2морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4метоксифенокси)ацетат (пример 8, стадия 6), с использованием 2-морфолиноэтанола (имеется в продаже) вместо 2-гидрокси-1-морфолиноэтанона. /1 ЯМР (СО₃ОП): δ 7,40(д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,51 (т, 2Н), 3,95-3,83 (м, 4Н), 3,88 (с, 3Н), 3,53 (т, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,35-3,30 (м, 4Н), 1,53-1,46 (м, 2н), 1,32-1,25 (м, 2Н), 1,18-1,11 (м, 2Н), 0,87 (т, 3Н). ЬКМ8 [М+Н]=527,3.

Пример 29. 2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этил-2-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5 -ил] метил } -4-метоксифенокси)ацетат

Получение 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетата.

2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетат получали из 2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)уксусной кислоты (пример 8, стадия 5) по той же методике, как 2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4метоксифенокси)ацетат (пример 8, стадия 6), с использованием 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (имеется в продаже) вместо 2-гидрокси-1-морфолиноэтанона. /1 ЯМР (СП₃ОЭ) δ 7,40 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н),

- 37 032487

6,90 (д, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,29 (т, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,53 (т, 2Н), 3,183,00 (м, 4Н), 2,87 (с, 3Н), 2,73 (т, 2Н), 2,60-2,35 (м, 4Н), 1,53-1,46 (м, 2Н), 1,34-1,25 (м, 2Н), 1,18-1,10 (м, 2Н), 0,87 (т, 3Н). БКМ8 [М+Н]=540,3.

Пример 30. (8)-2-((2-Амино-5-(2-метокси-5-(пиперазии-1-илметил)беизил)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1 -ол

Стадия 1. Получение этил-3-((2-амино-4-хлор-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4метоксибензоата (3).

В круглодонную колбу помещали 4-хлор-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2-амин (1, имеется в продаже, 1 экв.), этил-3-(бромметил)-4-метоксибензоат (2, имеется в продаже, 1 экв.), карбонат цезия (1 экв.) и ДМФА (1М). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме. К полученной смеси добавляли ЕЮАс и растворитель удаляли в вакууме. К этой смеси добавляли ДХМ и растворитель удаляли в вакууме. Затем сырую реакционную смесь очищали с помощью хроматографии 18СО (0-10% МеОН:ДХМ, градиентный режим) и получали этил-3-((2амино-4-хлор-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидии-5-ил)метил)-4-метоксибензоат (3) в виде твердого вещества.

Стадия 2. (3-((2-Амиио-4-хлор-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)метанол (4).

Взвесь ЛАГ (1 экв., порошкообразный) в ТГФ (0,3М), приготовленную в круглодонной колбе, охлаждали до 0°С и энергично перемешивали в течение 15 мин. К этой смеси порциями добавляли этил-3((2-амино-4-хлор-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидии-3-ил)метил)-4-метоксибензоат (3, 1 экв. получен на предыдущей стадии). Затем баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч (если к этому времени реакция не завершилась, то дополнительно добавляли ЛАГ и перемешивание продолжали до завершения реакции). Затем реакционную смесь с помощью Εΐ₂Ο переносили в колбу Эрленмейера. Смесь охлаждали до 0°С и энергично перемешивали. Затем реакционную смеси разлагали путем медленного добавления ~5 мл насыщенного раствора сульфата натрия. После этого наблюдалось образование белого осадка и смесь фильтровали через пористый фильтр, содержащий целит, и промывали ТГФ и Εΐ₂Ο. Затем летучие вещества удаляли в вакууме и вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3. трет-Бутил-4-(3-((2-амино-4-хлор-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензил)пиперазин-1-карбоксилат (5).

Тионилхлорид (10 экв.) добавляли в круглодонную колбу, содержащую (3-((2-амино-4-хлор-5Нпирроло[3,2-й]пиримидин-3-ил)метил)-4-метоксифенил)метанол (4, 1 экв. получен на предыдущей стадии) в ДХМ (0,1М) при 0°С. Затем баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь повторно охлаждали до 0°С и реакцию медленно останавливали путем добавления №ОН (1М, 40 экв.) и насыщенного раствора №НСО₃ (водного). Вещество переносили в делительную воронку и промывали три раза ДХМ. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и летучие вещества удаляли в вакууме. Затем полученный неочищенный продукт растворяли в ДМФА (0,1М) в круглодонной колбе и использовали без дополнительной очистки. К этому веществу добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (1 экв.) и основание Хюнига (1,2 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, переносили в делительную воронку и промывали два раза насыщенным раствором №С1 (водным) и два раза водой. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и летучие вещества удаляли в вакууме. Сырую реакционную смесь очищали с помощью

- 38 032487 хроматографии КСО (0-10% МеОН:ДХМ, градиентный режим) и получали трет-бутил-4-(3-((2-амино-4хлор-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксибензил)пиперазин-1-карбоксилат (5) в виде твердого вещества.

Стадия 4. (8)-трет-Бутил-4-(3-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-3-ил) метил)-4-метоксибензил)пиперазин-1-карбоксилат (6).

В круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-(3-((2-амино-4-хлор-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин5-ил)метил)-4-метоксибензил)пиперазин-1-карбоксилат (5, 1 экв. получен на предыдущей стадии), имеющийся в продаже (8)-2-аминогексан-1-ол (3 экв.), основание Хюнига (5 экв.) и ΌΜ8Ο (0,5М). Реакционную смесь нагревали при 120°С и перемешивали в течение 18 ч. Затем реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и добавляли воду. Затем эту смесь замораживали и большую часть летучих веществ удаляли с помощью лиофилизации. Сырую реакционную смесь очищали с помощью хроматографии КСО (0-10% МеОН (МеОН содержал 0,7н. ЫН₃):ДХМ, градиентный режим) и получали (8)-трет-бутил-4-(3-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5ил)метил)-4-метоксибензил)пиперазин-1-карбоксилат (6) в виде твердого вещества.

Стадия 5. (8)-2-((2-Амино-5-(2-метокси-5-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ол (30) НС1 в диоксане (4М, 20 экв.) в круглодонной колбе при 0°С добавляли к раствору (8)-трет-бутил-4-(3-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-3-ил)метил)-4-метоксибензил)пиперазин-1-карбоксилата (6, 1 экв. получен на предыдущей стадии) в ДХМ (0,1М). Затем баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем к реакционной смеси добавляли ΝΗ₃ в МеОН (0,7н.) и летучие вещества удаляли в вакууме.

Добавление ΝΗ₃ в МеОН (0,7 Ν) и удаление летучих веществ в вакууме повторяли еще 2 раза. Затем сырую реакционную смесь очищали с помощью хроматографии КСО (0-20% МеОН (МеОН содержал 0,7н. ΝΗ₃): ДХМ, градиентный режим) и получали (8)-2-((2-амино-5-(2-метокси-5-(пиперазин-1илметил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ол (30) в виде твердого вещества: ¹Н

ЯМР (СО₃ОП): δ 7,50 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,29 (д, 1Н), 5,69 (д, 1Н), 5,40 (д, 1Н), 4,37-4,31 (м, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,52-3,49 (м, 2Н), 3,42 (с, 2н), 3,1-2,3 (м, 8Н), 1,52-1,16 (м, 4н), 1,05-0,88 (м, 2Н), 0,83 (с, 3Н). 1.ЮТ18 [М+Н]=468,3.

Пример 31. 5-(2-Метокси-5-(пиперазин-1-илметил)бензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2,4-диамин

5-(2-Метокси-5-(пиперазин-1-илметил)бензил)-Ы4-пентил-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2,4-диамин получали в соответствии со схемой, приведенной в примере 30. Имеющийся в продаже н-пентиламин на стадии 4 использовали вместо (8)-2-аминогексан-1-ола. ¹Н ЯМР (СО₃ОИ): δ 7,42 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 5,54 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,52 (т, 2Н), 3,46 (с, 2н), 3,18-3,10 (м, 4н), 2,63-2,58 (м, 4Н), 1,53-1,44 (м, 2Н), 1,37-1,24 (м, 2Н), 1,17-1,09 (м, 2Н), 0,88 (т, 3Н). 1.ЮТ18 [М+Н]=438,3.

Пример 32. 5-(2-Метокси-4-(пиперазин-1-илметил)бензил)-Ы⁴-пентил-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2,4-диамин

5-(2-Метокси-4-(пиперазин-1-илметил)бензил)-Ы⁴-пентил-5Н-пирроло[3,2-0]пиримидин-2,4-диамин получали в соответствии со схемой, приведенной в примере 30. Имеющийся в продаже метил-4(бромметил)-3-метоксибензоат на стадии 1 использовали вместо этил-3-(бромметил)-4-метоксибензоата и имеющийся в продаже н-пентиламин на стадии 4 использовали вместо (8)-2-аминогексан-1-ола. ¹Н ЯМР (СО₃ОП): δ 7,37 (д, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,92 (д, 1Н) 6,75 (д, 1Н), 6,22 (д, 1н), 5,53 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н) 3,61 (с, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 3,24-3,22 (м, 4Н), 2,69-2,68 (м, 4Н), 1,57-1,48 (м, 2Н), 1,35-1,26 (м, 2Н), 1,21-1,14 (м, 2н), 0,89 (с, 3Н). 1.ЮТ18 [М+Н]=438,3.

Пример 33. (8)-2-((2-Амино-5-(2-метокси-4-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ол

- 39 032487

(8)-2-((2-Амино-5-(2-метокси-4-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-4ил)амино)гексан-1-ол получали в соответствии со схемой, приведенной в примере 30. Имеющийся в продаже метил-4-(бромметил)-3-метоксибензоат на стадии 1 использовали вместо этил-3-(бромметил)-4метоксибензоата. ¹Н ЯМР (СВ₃ОВ): δ 7,49 (д, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 6,27 (д, 1Н), 6,00 (д, 1Н), 5,64 (д, 1Н), 5,48 (д, 1Н), 4,42-4,35 (м, 1Н), 3,96 (с, 3н), 3,55-3,49 (м, 2Н), 3,45-3,35 (м, 2Н), 3,25-2,80 (м, 8Н), 1,56-1,18 (м, 4Н), 1,12-1,00 (м, 2Н), 0,85 (т, 3Н). ΡΡΜ8 [М+Н]=468,4.

Пример 34. 5-(5-Амино-2-метоксибензил)^4-пентил-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2,4-диамин

Стадия 1. Получение 5-(2-метокси-5-нитробензил)^4-пентил-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2,4диамина

5-(2-Метокси-5-нитробензил)-а-пентил-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2,4-диамин получали по методике, описанной на стадии 1 примера 1, с использованием 2-(бромметил)-1-метокси-4-нитробензола (имеется в продаже) вместо метил-3-метокси-4-метилбензоата.

Стадия 2. Получение 5-(5-амино-2-метоксибензил)^4-пентил-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2,4диамина.

5-(2-Метокси-5-нитробензил)-а-пентил-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2,4-диамин (1 экв.), полученный на стадии 1, растворяли в этаноле (0,1М). Добавляли Рб на угле (10 мас.%, влажный) (0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н₂ в течение 2 ч. После отфильтровывания твердых веществ и удаления летучих веществ с помощью роторного испарителя остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле Д8СО, 0-10% метанола в ДХМ) и получали 5-(5-амино-2-метоксибензил)-апентил-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2,4-диамин в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (СЭС1₃): δ 7,06 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,62 (д.д, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 6,05 (д, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,33 (м, 2Н), 1,38-1,24 (м, 4Н), 1,15-1,09 (м, 2Н), 0,87 (т, 3Н). ΡΡΜ8 [М+1]=355,2.

Исследования

Соединения формулы (I) исследовали для определения их способности действовать в качестве агонистов ΐοΐΐ-подобного рецептора 7.

Исследование мононуклеарных клеток периферической крови человека.

Биологическую активность соединений формулы (I) изучали путем исследования периферической крови человека (РВМС человека) с использованием группы независимых здоровых доноров в соответствии с утвержденными нормативами комиссии по биомедицинской этике. РВМС человека выделяли из свежей периферической крови с использованием градиента плотности Р1со11 (ОЕ ЬеаЙЬсаге 17-1440-03). 30-35 мл периферической крови человека наслаивали на 15 мл Р1со11 в конических пробирках объемом 50 мл, затем центрифугировали при 1800 об/мин (ЕррепбогР С'епПаГиде 5810Я с крышками Ыойа7агб на группах пробирок) при комнатной температуре в течение 30 мин без ускорения и торможения. Затем лейкоцитарные пленки собирали и переносили в новые конические пробирки объемом 50 мл и дважды промывали полными средами, содержащими ΕΡΜΣ 1640 (11875085, выпускающиеся фирмой Шуйгодеп СогрогаЕоп, СагЕЬаб, СайРогша) с добавлением 10% термически инактивированной фетальной бычьей сыворотки (О1Ъсо 10099-141), 1% смеси пенициллин-стрептомицин (О1Ъсо#15140-122), 1 мМ заменимых аминокислот (О1Ъсо#11140-050), 1 мМ пирувата натрия (О1Ъсо#11360-070), 2 мМ Ь-глутамина (О1Ъсо#25030-081) и 1 мМ НЕРЕ8 (О1Ъсо#15630-080). Затем жизнеспособные клетки подсчитывали с использованием окрашивания триптановым синим, помещали в 96-луночные планшеты с плоским дном (Вес1оп В1ск1П8ОП #353070) по 2х10⁵ клеток/лунка при полном объеме полных сред, равном 200 мкл. Затем добавляли соединения при концентрациях, необходимых для получения 10 точек на зависимости

- 40 032487 доза-ответ, начиная с 100 мкМ, при 3-кратном разведении. В лунки для отрицательного контроля помещали ДМСО в такой же концентрации. Надосадочные жидкости культур собирали после инкубации в течение 18-24 ч при 37°С, 5% СО₂, и до последующего использования хранили при -20°С.

Содержания Ш-6 в надосадочных жидкостях культур определяли с использованием набора кипнпех (Вюгаф. Анализ проводили с использованием программного обеспечения Рг1§т, выпускающегося фирмой ОгарйРай (8ап П1едо, СА). Зависимости доза-ответ получали для каждого соединения и значения ЕС₅₀ определяли как концентрацию, которая приводит к сигналу, составляющему 50% от максимального.

Исследование репортерного гена.

Клетки почки эмбриона человека 293 (НЕК 293) стабильно трансфицировали посредством ТЬК7 человека и приводимого в действие с помощью ΝΤ-кВ репортерного вектора люциферазы (ρΝίί'ΐνкисИ'егазе'). Для контрольного исследования использовали нормальный Нек293, трансфицированный посредством ρΝίΠχ-кис. Клетки выращивали в среде ΏΜΕΜ с добавлением 2 мМ Ь-глутамина, 10% термически инактивированной ТВ8 (фетальная бычья сыворотка), 1% пенициллина и стрептомицина, 2 мкг/мл пуромицина (ΊηνίνοΟυη #ап1-рг-5) и 5 мкг/мл бластицидина (ΊιινίΐΐΌρυιι #46-1120). Буфер для исследования люциферазы Вг1§И1-О1о™ и субстрат поставляла фирма Рготеда #Е263В и #Е264В (субстрат для исследования и буфер соответственно). 384-Луночные планшеты с прозрачным дном поставляла фирма Огешег Ью-оп (#789163-0), и они представляли собой обычные планшеты со штриховым кодом.

Клетки помещали в 384-луночные планшеты по 25000 клеток/лунка при конечном объеме среды, равном 50 мкл. Клеткам дают связываться с планшетами в течение ночи (18 ч) и выращивают при 37°С и 5% СО₂. Затем серийно разведенные экспериментальные и положительные контрольные соединения помещали в каждую лунку и инкубировали в течение 7 ч при 37°С и 5% СО₂. Клетки, стимулированные только ДМСО, также выступали в качестве отрицательных контролей. После инкубации 30 мкл премикса буфера для анализа и буфера для субстрата добавляли в каждую лунку в соответствии с инструкциями изготовителя. Сигнал люминесценции считывали с помощью прибора СЫРК при продолжительности интегрирования, равной 20 с на планшет.

Зависимости доза-ответ получали для каждого соединения и значения ЕС₅₀ определяли как концентрацию, которая приводит к сигналу, составляющему 50% от максимального.

Некоторые результаты исследований.

Различные соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли обладают фармакологическими характеристиками, например такими, как приведенные в исследованиях ш хТго. описанных в настоящей заявке. В этих экспериментах значение ЕС₅₀ приведено, как концентрация рассматриваемого исследуемого соединения, которая приводит к ответу, находящемуся посередине между базовой линией и максимальными ответами. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются значениями ЕС₅₀, находящимися в диапазоне от 1 нМ до 2 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются значениями ЕС₅₀, находящимися в диапазоне от 1 нМ до 1 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются значениями ЕС₅₀, находящимися в диапазоне от 1 до 500 нМ. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются значениями ЕС₅₀, находящимися в диапазоне от 1 до 250 нМ. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются значениями ЕС₅₀, находящимися в диапазоне от 1 до 100 нМ. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются значениями ЕС₅₀, находящимися в диапазоне от 1 до 50 нМ. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются значениями ЕС₅₀, находящимися в диапазоне от 1 до 25 нМ. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются значениями ЕС₅₀, находящимися в диапазоне от 1 до 10 нМ. Такие значения ЕС₅₀ получены относительно активности резихимода, принятой равной 100%.

Только в качестве примера значения ЕС₅₀ для стимулирования ТЬК-7 некоторыми соединениями формулы (I) приведены в таблице___________________________________________________

Пример №	ТЬК7 человека, ЕС₅₀ (мкМ) НЕК293	Пример №	ТЬК7 человека, ЕС₅₀ (мкМ) НЕК293
1	0,01	18	0,2
2	<0,005	19	0,2
3	0,02	20	0,08
4	<0,005	21	<0,005
5	0,01	22	<0,006

- 41 032487

6	0,03	23	0,007
7	0,1	24	0,008
8	0,04	25	0,03
9	0,01	26	0,3
10	0,006	27	0,5
11	0,02	28	0,4
12	0,03	29	0,2
13	0,01	30	0,08
14	0,01	31	0,02
15	0,02	32	<0,005
16	<0,005	33	0,007
17	0,05	34	0,001

Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в изобретении, приведены только для иллюстрации и что специалист в данной области техники может внести различные модификации или изменения, которые входят в сущность и объем заявки и объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитированные в изобретении, включены в него в качестве ссылки для любых целей.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

К⁴ означает Н и К³ означает -С(=О)ОЬ6К¹², -С(=О)ОЬ2К¹², -Ь4С(=О)ОЬ5ОН, -1.4К 2 -1;(.|'()>ОЬ(.'|()|О|;1<¹·', -Ь2С(=О)ОЕ4С(=О)К¹² или -Ь2С(=О)ОЬ3К¹²;

или К³ означает Н и К⁴ означает ЩС^ОК⁷, -1+/ -1.₂С( < >)О| ОН<'·', -СР₂С(=О)ОК⁷,

Н(К^П)2, -СН=СНС(=О)ОЬ4С(=О)К¹², -ОЬ2С(=О)ОЬ₄С(=О)К¹² или -ОЬ₄С(=О)ОЬ₂К¹²;

Б₁ означает -(СН₂)_т-;

Б₂ означает -(СН₂)_т-;

Б₃ означает -(СН₂)_т-;

Б₄ означает -(СН₂)_т-;

Б₅ означает -(СН₂)_т-;

Б6 означает - (СН2)тО(СН)т-;

К⁶ означает -С₄-С₆-алкил;

К⁷ означает -С₁-С₃-алкил;

К⁹ означает Б₁ОН;

каждый К¹¹ независимо выбран из Н или -С₁-С₃-алкила;

К¹² означает:

a) ^(К^п)₂;

b) незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из Ν и О;

c) 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из Ν и О, замещенный С₁-С₃-алкилом; или

б) незамещенный фенил; и каждый т независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.
2. Соединение по п.1, где соединением формулы (I) является соединение формулы Да) или ДЬ)
3. Соединение по п.1, в котором К¹ означает АНК⁶ или АНСНК®⁹;

- 42 032487

К⁴ означает Н и К³ означает -С( О)О1...Н^;. -С( О)ОЬН^;. -ЬС( О)О1.,О11. -1.ЮТ -ЬС( С))ОЬС( С))ОЬН^;. -Ь2С(=О)ОЬ4С(=О)К¹² или -1,_;С( О)О1.;К ;

или К³ означает Н и К⁴ означает -Ь4К¹², -СН=СНС(=О)ОЬ4С(=О)К¹², -ОЬ2С(=О)ОЬ4С(=О)К¹², -ОЬ4С(=О)ОЬ₂К¹², -Ь2С(=О)ОК⁷ или -Ь2С(=О)ОЬ₄С(=О)К¹²;

Ь₁ означает -СН₂-;

Ь₂ означает -СН₂- или -СН₂СН₂-;

Ь₃ означает -СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-;

Ь₄ означает -СН₂-,

Ь₅ означает -СН₂СН₂-,

Ь₆ означает -(СН₂)₂О(СН₂)₂-;

К⁶ означает -С₄-алкил или -С₅-алкил;

К⁷ означает метил, этил или пропил;

К⁹ означает Ь₁ОН;

каждый К¹¹ независимо выбран из -С₁-С₃-алкила; и

К¹² означает:

a) -N(11 )<

b) незамещенный пиперазинил или незамещенный морфолинил;

c) пиперазинил, замещенный С₁-С₃-алкилом; или

б) незамещенный фенил.
4. Соединение по п.3, в котором

К¹ означает -NНК⁶;

К⁴ означает Н и К³ означает -С(=О)ОЬ6К¹², -С(=О)ОЬ2К¹², -ЬС( О)О1..О11. -1.ЮТ -Ь2С(=О)ОЬ4С(=О)ОЬ2К¹², -Ь2С(=О)ОЬ4С(=О)К¹² или -Ь2С(=О)ОЬ3К¹²;

или К³ означает Н и К⁴ означает -1.ЮТ -СН=СНС(=О)ОЬ4С(=О)К¹², -ОЬ2С(=О)ОЬ4С(=О)К¹², -ОЬ4С(=О)ОЬ2К¹², -Ь2С(=О)ОК⁷, -Ь2С(=О)ОЬ4С(=О)К¹², -(ТОТ=О)ОК⁷ или -N(11 )<

Ь₁ означает -СН₂-;

Ь₂ означает -СН₂- или -СН₂СН₂-;

Ь₃ означает -СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-;

Ь₄ означает -СН₂-,

Ь₅ означает -СН₂СН₂-,

Ь₆ означает -(СН₂)₂О(СН₂)₂-;

К⁶ означает -С4-алкил или -С5-алкил;

К⁷ означает метил, этил или пропил;

К⁹ означает Ь₁ОН;

каждый К¹¹ независимо выбран из -С1-С3-алкила; и

К¹² означает:

a) -N(11 )<

b) незамещенный пиперазинил или незамещенный морфолинил;

c) пиперазинил, замещенный С₁-С₃-алкилом; или

б) незамещенный фенил.
5. Соединение по п.1, в котором

К¹ означает -NНК⁶;

К³ означает -Ь₂С(=О)ОЬ₄С(=О)К¹² и К⁴ означает Н;

или К³ означает Н и К⁴ означает -Ь₂С(=О)ОЬ₄С(=О)К¹²;

К⁶ означает -С4-С6-алкил;

Ь₂ означает -(СН₂)_т-;

Ь₄ означает -(СН₂)_т-;

К¹² означает незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N и О; и каждый т независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.
6. Соединение по п.1, в котором

К¹ означает -NНК⁶;

К³ означает -Ь₂С(=О)ОЬ₄С(=О)ОЬ₂К¹² и К⁴ означает Н;

К⁶ означает -С4-С6-алкил;

Ь₂ означает -(СН₂)_т-;

Ь₄ означает -(СН₂)_т-;

К¹² означает незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N и О; и каждый т независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.
7. Соединение по п.1, в котором

К¹ означает -NНК⁶;

К³ означает -Ь₂С(=О)ОЬ₄С(=О)К¹² и К⁴ означает Н;

- 43 032487 или К³ означает Н и К⁴ означает -Ь₂С(=О)ОЬ₄С(=О)К¹²;

К⁶ означает -С₅-алкил;

Ь₂ означает -СН₂- или -СН₂СН₂-;

Ь₄ означает -СН₂- и

К¹² означает незамещенный пиперазинил или незамещенный морфолинил.
8. Соединение по п.1, в котором

К¹ означает -ΝΉΚ⁶;

К³ означает -Ь₂С(=О)ОЬ₄С(=О)ОЬ₂К¹² и К⁴ означает Н;

К⁶ означает -С5-алкил;

Ь₂ означает -СН₂- или -СН₂СН₂-;

Ь₄ означает -СН₂- и

К¹² означает незамещенный пиперазинил или незамещенный морфолинил.
9. Соединение по п.1, в котором

К¹ означает АЖ⁶ или -Ν1СНКК';

К³ означает Н и К⁴ означает -Ь₄К¹²; или

К³ означает -Ь₄К¹² и К⁴ означает Н;

Ь₁ означает -(СН₂)_т-;

Ь₄ означает -(Сн₂)_т-;

К⁶ означает -С4-С6-алкил;

К⁹ означает Ь₁Он;

К¹² означает незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из Ν и О; и каждый т независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.
10. Соединение по п.1, в котором

К¹ означает АПК' или -Ν1СНКК';

К³ означает Н и К⁴ означает -Ь₄К¹²;

или К³ означает -Ь₄К¹² и К⁴ означает Н;

Ь₁ означает -(СН₂)-;

Ь₄ означает -(СН₂)-;

К⁶ означает -С4-алкил или -С5-алкил;

К⁹ означает Ь₁Он, и

К¹² означает незамещенный пиперазинил.
11. Соединение по п.1, в котором

К¹ означает АПК' или -ΝΙЦНКК';

К³ означает Н и К⁴ означает А(К^П)₂;

Ь1 означает -(СН₂)-;

К⁶ означает -С4-алкил или -С5-алкил;

К⁹ означает Ь₁Он и каждый К¹¹ означает Н.
12. Соединение по п.1, где соединение выбрано из

2-(диметиламино)этил-4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-3метоксибензоата;

2-(2-(диметиламино)этокси)этил-4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил) метил) -3 -метоксибензоата;

метил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил) ацетата;

этил-3 -(3 -((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло [3,2-б]пиримидин-5 -ил)метил)-4-метоксифенил) пропаноата;

метил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)2,2-дифторацетата;

2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетата;

2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетата;

2-морфолино-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)метил)-3 -метоксифенил)ацетата;

2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил-3-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5ил] метил} -3 -метоксифенил)пропаноата;

(8)-2-морфолино-2-оксоэтил-3-(3-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2б]пиримидин-3-ил)метил)-4-метоксифенил)пропаноата;

(8)-2-морфолино-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2ά] пиримидин-3 -ил)метил) -3 -метоксифенил)ацетата;

- 44 032487 (8)-2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-й] пиримидин-3-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетата;

(8)-2-морфолино-2-оксоэтил-3-(4-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-й] пиримидин-3 -ил)метил)-3 -метоксифенил)пропаноата;

2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил-(2Е)-3-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин5 -ил] метил}-4 -метоксифенил)проп-2-еноата;

2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил-3-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил] метил} -4 -метоксифенил)пропаноата;

2-(бензилокси)-2-оксоэтил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил]метил} -3 -метоксифенил)ацетата;

2-(дипропилкарбамоил)метил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил] метил}-3-метоксифенил)ацетата;

2-(диметиламино)-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил) метил) -3 -метоксифенил)ацетата;

2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5ил] метил}-3 -метоксифенил)ацетата;

2-гидроксиэтил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил]метил}-3метоксифенил)ацетата;

4- (диметиламино)бутил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил]метил} -3 -метоксифенил)ацетата;

2-(морфолин-4-ил)этил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил]метил}-

3- метоксифенил)ацетата;

2-(пиперазин-1-ил)этил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил]метил} -3 -метоксифенил)ацетата;

2-(диметиламино)этил-2-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил]метил}-

4- метоксифенокси)ацетата;

2-(пиперазин-1-ил)этил-2-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил]метил}-4-метоксифенокси)ацетата;

2-(морфолин-4-ил)этил-2-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил]метил}4-метоксифенокси)ацетата;

2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил-2-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5ил]метил}-4-метоксифенокси)ацетата;

(8)-2-((2-амино-5 -(2-метокси-4-(пиперазин-1 -илметил)бензил)-5Н-пирроло [3,2-б]пиримидин-4ил)амино)гексан-1-ола;

5- (2-метокси-4-(пиперазин-1-илметил)бензил)Ш⁴-пентил-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2,4-диамина;

5-(2-метокси-5-(пиперазин-1-илметил)бензил)Ш⁴-пентил-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2,4-диамина;

(8)-2-((2-амино-5 -(2-метокси-5-(пиперазин-1 -илметил)бензил)-5Н-пирроло [3,2-б]пиримидин-4-ил) амино)гексан-1-ола и

5-(5-амино-2-метоксибензил)-^-пентил-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2,4-диамина.
13. Соединение по п.1, где соединение выбрано из

2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетата;

2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетата;

2-морфолино-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацетата и

2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил-3-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил] метил} -3 -метоксифенил)пропаноата.
14. Соединение по п.1, где соединение выбрано из (8)-2-((2-амино-5-(2-метокси-4-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-4-ил) амино)гексан-1-ола;

5-(2-метокси-4-(пиперазин-1-илметил)бензил)Ш⁴-пентил-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2,4-диамина;

5-(2-метокси-5-(пиперазин-1-илметил)бензил)Ш⁴-пентил-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2,4-диамина;

(8)-2-((2-амино-5 -(2-метокси-5-(пиперазин-1 -илметил)бензил)-5Н-пирроло [3,2-б]пиримидин-4-ил) амино)гексан-1-ола и

5-(5-амино-2-метоксибензил)-^-пентил-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2,4-диамина.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении 1о11подобного рецептора 7 (ТЬВ7), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по лю

- 45 032487 бому из пп.1-14 и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Применение соединения по любому из пп.1-14 для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, связанного с активностью 1о11-подобного рецептора 7 (ТЬК7).
17. Применение по п.16, в котором заболеванием является инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, дерматологическое заболевание, аутоиммунное заболевание, клеточное пролиферативное заболевание или рак.
18. Применение по п.16, в котором заболеванием или патологическим состоянием является астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, старческий кератоз, базально-клеточная карцинома, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, ВИЧ, гепатит, гепатит С или волчанка.
19. Применение по п.16, в котором заболеванием или патологическим состоянием является гепатит В, гепатит С, колоректальный рак или печеночно-клеточная карцинома.
20. Способ лечения заболевания или нарушения, связанного с активностью 1о11-подобного рецептора 7 (ТЬК7), где способ включает введение в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-14.
21. Способ по п.20, в котором заболеванием является инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, дерматологическое заболевание, аутоиммунное заболевание, клеточное пролиферативное заболевание или рак.
22. Способ по п.20, в котором заболеванием или патологическим состоянием является астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, старческий кератоз, базально-клеточная карцинома, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, ВИЧ, гепатит, гепатит С или волчанка.
23. Способ по п.20, в котором заболеванием или патологическим состоянием является гепатит В, гепатит С, колоректальный рак или печеночно-клеточная карцинома.
24. Применение соединения по любому из пп.1-14 для лечения заболевания, связанного с активностью 1о11-подобного рецептора 7 (ТЬК7), где заболеванием является инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, дерматологическое заболевание, аутоиммунное заболевание, клеточное пролиферативное заболевание или рак.
25. Применение по п.24, где заболеванием является астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, старческий кератоз, базально-клеточная карцинома, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, ВИЧ, гепатит, гепатит С или волчанка.
26. Применение по п.24, где заболеванием или патологическим состоянием является гепатит В, гепатит С, колоректальный рак или печеночно-клеточная карцинома.