Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

EA031218B1 - Производные аминопиримидина - Google Patents

Производные аминопиримидина Download PDF

Info

Publication number
EA031218B1
EA031218B1 EA201691125A EA201691125A EA031218B1 EA 031218 B1 EA031218 B1 EA 031218B1 EA 201691125 A EA201691125 A EA 201691125A EA 201691125 A EA201691125 A EA 201691125A EA 031218 B1 EA031218 B1 EA 031218B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluoro
fluorobenzamide
amino
methylphenyl
cyclopropyl
Prior art date
Application number
EA201691125A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691125A1 (ru
Inventor
Даниэла Ангст
Франсуа Жессье
Анна Вульпетти
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201691125A1 publication Critical patent/EA201691125A1/ru
Publication of EA031218B1 publication Critical patent/EA031218B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение описывает новые производные аминопиримидина формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, которые, как оказывается, взаимодействуют с тирозинкиназой Брутона (Btk). Соответственно, новые аминопиримидины могут быть эффективными при лечении аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, болезней дыхательных путей, таких как астма и обструктивная болезнь легких (COPD), отторжения трансплантата, раковых заболеваний, например, гемопоэтического происхождения или солидных опухолей.

Description

Изобретение относится к производным аминопиримидина, которые являются хорошими кандидатами в лекарственные средства.
Соединения по настоящему изобретению, как правило, могут обнаруживать селективное ингибирование тирозинкиназы Брутона (Btk).
Предпосылки создания изобретения
Существенная роль Btk при аутоиммунном заболевании подчеркивается наблюдениями, что Btkдефицитные мыши защищены в стандартных преклинических моделях ревматоидного артрита (Jansson & Holmdahl, 1993), системной красной волчанки (Steinberg et al., 1982), а также аллергического заболевания и анафилаксии (Hata et al., 1998). Кроме того, многие раковые заболевания и лимфомы экспрессируют Btk и, оказывается, зависят от функции Btk (Davis et al., 2010). Роль Btk при заболеваниях, включая аутоиммунную реакцию, воспаление и рак, недавно проанализирована (Tan et al., 2013; Rickert, 2013).
Сущность изобретения
Следовательно, ингибирование активности Btk соединениями по настоящему изобретению можно использовать при лечении широкого ряда расстройств, в частности, связанных с Btk заболеваний или расстройств. Они могут охватывать, но не ограничиваться указанным, аутоиммунные расстройства и воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка или васкулиты. Они могут включать, но не ограничиваться указанным, аллергические заболевания, болезни дыхательных путей, такие как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), или состояния, вызванные гиперчувствительностью замедленного или немедленного типа и анафилаксией. Они могут включать, но не ограничиваться указанным, острое или хроническое отторжение трансплантата или болезнь трансплантат против хозяина. Это может включать, но не ограничиваться указанным, раковые заболевания гемопоэтического происхождения или солидные опухоли, включая хронический миелогенный лейкоз, миелоидный лейкоз, не-ходжкинскую лимфому и другие В-клеточные лимфомы.
Конкретнее, в воплощении 1 настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли;
в данной формуле
R1 представляет собой водород, С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси;
R2 представляет собой водород или галоген;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород;
или R4 и R5 соединяются друг с другом и представляют собой -СН2-СН2- или -СН=СН-;
R6 находится в положении 4 бензольного цикла и представляет собой С3-С6-циклоалкил;
R7 находится в положении 6 бензольного цикла и представляет собой Н или галоген;
R8, R9, R и R' представляют собой Н;
R10 и R11, независимо один от другого, представляют собой Н или С1-С6-алкил;
R12 представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном; или R8 или R9 и R12 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 4-6-членный азацикл; или R или R' и R12 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 6-членный азацикл;
или R10 или R11 и R12 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 4-6-членный азацикл, который необязательно может быть замещен галогеном, циано, C1-C6-алкилом или ^-^-алкокси;
или R10 и R11 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-членный насыщенный карбоцикл;
n равен 0 или 1; и
R13 представляет собой С2-С6-алкенил, необязательно замещенный С1-С6-алкокси; С2-С6-алкинил; или С2-С6-алкиленилоксид.
Воплощение 2 настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в которых
R1 представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси;
R2 представляет собой галоген;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород;
- 1 031218 или R4 и R5 соединяются друг с другом и представляют собой -СН2-СН2- или -СН=СН-;
R6 представляет собой С3-С6-циклоалкил;
R7 представляет собой водород или галоген;
R10 и R11, независимо один от другого, представляют собой Н или С1-С6-алкил; или R10 и R11 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать 3-членный насыщенный карбоцикл;
R8, R9, R и R' представляют собой водород;
R12 представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном;
или R12 и любой из R8 или R9 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 4-, 5- или 6-членный азацикл;
n равен 0 или 1; и
R13 представляет собой С2-С6-алкенил, необязательно замещенный С1-С6-алкокси; С2-С6-алкинил; или С2-С6-алкиленилоксид.
Воплощение 3 настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в которых
R1 представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси;
R2 представляет собой галоген;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород;
R6 представляет собой С3-С6-циклоалкил;
R7 представляет собой водород или галоген;
R10 и R11, независимо один от другого, представляют собой Н или С1-С6-алкил; или R10 и R11 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать 3-членный насыщенный карбоцикл;
R8, R9, R и R' представляют собой водород;
R12 представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном;
или R12 и R10 или R11 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 4-, 5-, 6членный азацикл, который необязательно может быть замещен галогеном, циано, С1-С6-алкилом или С1С6-алкокси;
n равен 0 или 1; и
R13 представляет собой С2-С6-алкенил, необязательно замещенный С1-С6-алкокси; С2-С6-алкинил; или С2-С6-алкиленилоксид.
Воплощение 4 настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в которых
R1 представляет собой водород, С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси;
R2 представляет собой галоген;
R3 представляет собой водород;
R4 и R5 соединяются друг с другом и представляют собой -СН2-СН2- или -СН=СН-;
R6 представляет собой С3-С6-циклоалкил;
R7 представляет собой Н;
R10 и R11, независимо один от другого, представляют собой Н или С1-С6-алкил; или R10 и R11 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать 3-членный насыщенный карбоцикл;
R8, R9, R и R' представляют собой водород;
R12 представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном;
или R12 и R или R' вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 6-членный азацикл;
n равен 0 или 1; и
R13 представляет собой С2-С6-алкенил, необязательно замещенный С1-С6-алкокси; С2-С6-алкинил; или С2-С6-алкиленилоксид.
Воплощение 8 настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в которых
R1 представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси;
R2 представляет собой галоген;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород;
R6 представляет собой С3-С6-циклоалкил;
R7 представляет собой Н или галоген;
R10 или R11, независимо один от другого, представляют собой Н или С1-С6-алкил;
R8, R9, R и R' представляют собой водород;
R12 представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном;
- 2 031218 или R8 или R9 и R12 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 4-6-членный азацикл; или R или R' и R12 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 6-членный азацикл;
или R10 или R11 и R12 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 4-6-членный азацикл, который необязательно может быть замещен галогеном, циано, С1-С6-алкилом или С|-С6-алкокси;
или R10 и R11 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-членный насыщенный карбоцикл;
n равен 0 или 1; и
R13 представляет собой С2-С6-алкенил, необязательно замещенный С1-С6-алкокси.
Воплощение 9 настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в которых
R1 представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси;
R2 представляет собой фтор;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород;
R6 представляет собой циклопропил;
R7 представляет собой Н;
R8 и R9, независимо один от другого, представляют собой Н или С1-С6-алкил;
R12 и любой из R10 или R11 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 4-, 5или 6-членный азацикл, который необязательно может быть замещен галогеном, циано, С1-С6-алкилом или С1-С6-алкокси;
n равен 0; и
R13 представляет собой С2-С6-алкенил, необязательно замещенный С1-С6-алкокси; или С2-С6алкинил.
Воплощение 10 настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в которых
R1 представляет собой С1-С6-алкил;
R2 представляет собой фтор;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород;
R6 представляет собой циклопропил;
R7 представляет собой фтор;
R8, R9, R10 и R11 представляют собой Н;
R12 представляет собой метил;
n равен 0; и
R13 представляет собой С2-С6-алкенил.
В отношении соединения формулы (I) следующие значения представляют другие воплощения изобретения независимо, все вместе или в любой их комбинации или в любой субкомбинации:
1) R1 представляет собой метил или гидроксиметил;
2) R2 представляет собой водород или фтор;
3) R3 представляет собой водород;
4) R1 представляет собой метил или гидроксиметил, и R2 и R3 представляют собой независимо водород или фтор;
5) R4 представляет собой водород;
6) R4 вместе с R5 представляет собой -СН2-СН2 или -СН=СН-;
10) R8, R9, R10 и R11 представляют собой Н;
11) R12 и любой из R8, R9, R, R', R10 или R11 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 4-, 5- или 6-членный азацикл, который необязательно может быть замещен галогеном, QС6-алкилом или С1-С6-алкокси;
12) R8 и R9 представляют собой Н;
R10 и R11, независимо друг от друга, представляют собой Н или С1-С6-алкил; или R10 и R11 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать 3-членный насыщенный карбоцикл;
13) R12 представляет собой водород, и R13 представляет собой С2-С6-алкенил, необязательно замещенный С1-С6-алкилом;
14) n = 0;
15) R12 представляет собой метил.
В другом воплощении настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства.
В другом воплощении настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении заболевания или расстройства, опосредуемого Btk.
- 3 031218
В другом воплощении настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое выбирают из группы, включающей
N- (3- (5- ( (1-акрилоилазетидин-З-ил)окси)-б-аминопиримидин4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид;
(Е)-N-(3-(б-амино-5-((1-( бут-2-еноил)азетидин-3ил)окси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2фторбензамид;
N-(3-(б-амино-5-((1-пропиолоилазетидин-Зил)окси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2фторбензамид;
N-(3-(б-амино-5-((1-(бут-2-иноил)азетидин-3ил)окси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2фторбензамид;
N- (3- (5- ( (1-акрилоилпиперидин-4-ил)окси)-б-аминопиримидин4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид;
N-(3-(б-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид;
(Е)-N-(3-(б-амино-5-(2-(Ы-метилбут-2енамидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамид;
N-(3-(б-амино-5-(2-(N-метилпропиоламидо)этокси)пиримидин4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид;
(Е)-N-(3-(б-амино-5-(2-(4-метокси-Ы-метилбут-2енамидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамид;
N-(3-(б-амино-5-(2-(Ы-метилбут-2-инамидо)этокси)пиримидин4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид;
N- (2- ( (4-амино-б-(3-(4-циклопропил-2-фторбензамидо)-5фтор-2-метилфенил)пиримидин-5-ил)окси)этил)-Ы-метилоксиран-2карбоксамид;
N- (2- ( (4-амино-б-(3-(б-циклопропил-8-фтор-1оксоизохинолин-2(1Н)-ил)фенил)пиримидин-5-ил)окси)этил)-Nметилакриламид;
N-(3-(5-(2-акриламидоэтокси)- б-аминопиримидин-4-ил)-5фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид;
N-(3-(б-амино-5-(2-(N-этилакриламидо)этокси)пиримидин-4ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид;
N-(3-(б-амино-5-(2-(N-(2фторэтил)акриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид;
- 4 031218
N- (3- (5- ( (1-акриламидоциклопропил)метокси)- 6аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2фторбензамид;
(S)-N-(3-(5-(2-акриламидопропокси)- 6-аминопиримидин-4-ил) 5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид;
(S)-N-(3-(6-амино-5-(2-(бут-2-инамидо)пропокси)пиримидин4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид;
(S)-N-(3-(6-амино-5-(2-(Nметилакриламидо)пропокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)4-циклопропил-2-фторбензамид;
(S)-N-(3-(6-амино-5-(2-(Ы-метилбут-2инламидо)пропокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамид;
N-(3-(6-амино-5-(3-(N-метилакриламидо)пропокси)пиримидин4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид;
(S)-N-(3-(5-((1-акрилоилпирролидин-2-ил)метокси)- 6аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2фторбензамид;
(S)-N-(3-(6-амино-5-((1-(бут-2-иноил)пирролидин-2ил)метокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил2-фторбензамид;
(S)—2—(3—(5—((1-акрилоилпирролидин-2-ил)метокси)- 6аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)-6циклопропил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он;
N- (2- ( (4-амино-6-(3-(6-циклопропил-1-оксо-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-5-фтор-2(гидроксиметил)фенил)пиримидин-5-ил)окси)этил)-Nме тилакриламид;
N- (3- (5- ( ( (2S,4R)-1-акрилоил-4-метоксипирролидин-2ил)метокси)- 6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамид;
N-(3-(6-амино-5-(((2S,4R)-1-(бут-2-иноил)-4метоксипирролидин-2-ил)метокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид;
2-(3-(5-( ( (2S,4R)-1-акрилоил-4-метоксипирролидин-2ил)метокси)- 6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2- 5 031218 (гидроксиметил)фенил)- 6-циклопропил-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он;
N- (3- (5- ( ( (2S,4S)-1-акрилоил-4-метоксипирролидин-2ил)метокси)- 6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамид;
N-(3-(6-амино-5-(((2S,4S)-1-(бут-2-иноил)-4метоксипирролидин-2-ил)метокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2ме тилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид;
N- (3- (5-( ( (2S,4R)-1-акрилоил-4-фторпирролидин-2ил)метокси)- 6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамид;
N-(3-(6-амино-5-(((2S,4R)-1-(бут-2-иноил)-4фторпирролидин-2-ил)метокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2ме тилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид;
(S)-N-(3-(5-( (1-акрилоилазетидин-2-ил)метокси)- 6аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2фторбензамид;
(S)-N-(3-(6-амино-5-((1-пропиолоилазетидин-2ил)метокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил2-фторбензамид;
(S)—2—(3—(5—((1-акрилоилазетидин-2-ил)метокси)- 6аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)-6циклопропил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он;
(R)-N-(3-(5-( (1-акрилоилазетидин-2-ил)метокси)- 6аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2фторбензамид;
(R)-N-(3-(5-( (1-акрилоилпиперидин-З-ил)метокси)- 6аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2фторбензамид;
N- (3- (5- ( ( (2R,3S)-1-акрилоил-3-метоксипирролидин-2ил)метокси)- 6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамид;
N- (3- (5-( ( (2S,4R)-1-акрилоил-4-цианопирролидин-2ил)метокси)- 6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамид и
N- (3- (5- ( ( (2S,4S)-1-акрилоил-4-цианопирролидин-2ил)метокси)- 6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамид.
Используемый в настоящем описании термин (С1-С6)алкил относится к полностью насыщенной разветвленной или линейной углеводородной группе, имеющей до 6 атомов углерода. Если не указано иное, он относится к углеводородным группам с 1-6 атомами углерода, 1-4 атомами углерода или 1-2 атомами углерода. Характерные примеры алкила включают, но не ограничиваются указанным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил,
- 6 031218 н-гексил и т.п.
Используемый в настоящем описании термин (С2-Сб)алкенил относится к ненасыщенной разветвленной или линейной углеводородной группе с 2-6 атомами углерода. Если не указано иное, (С2-С6) алкенил относится к группам с 2-6 атомами углерода, 2-5 атомами углерода или 2-4 атомами углерода. Характерные примеры алкенила включают, но не ограничиваются указанным, этенил, н-пропенил, изопропенил, н-бутенил, втор-бутенил, изобутенил, трет-бутенил, н-пентенил, изопентенил, неопентенил, нгексенил и т.п.
Используемый в настоящем описании термин (С2-С6)алкинил относится к ненасыщенной разветвленной или линейной углеводородной группе с 2-6 атомами углерода, содержащей по меньшей мере одну тройную связь, и которая присоединена к остальной части молекулы простой связью. Соответственно следует истолковывать термин С2-4-алкинил. Примеры О2-6-алкинила включают, но не ограничиваются указанным, этинил, проп-1-инил, бут-1-инил, пент-1-инил и пента-1,4-диинил и т.п.
Используемый в настоящем описании термин (C1-C6)алкокси относится к алкил-О-, где алкил имеет значения, указанные выше. Характерные примеры алкокси включают, но не ограничиваются указанным, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропилокси-, циклогексилокси- и т.п. Типично алкоксигруппы имеют примерно 1-6 атомов углерода, 1-4 атома углерода или 1-2 атома углерода.
Используемый в настоящем описании термин ди-С1-6-алкиламино относится к группе формулы N(Ra)-Ra, где каждый R, представляет собой С1-6-алкил, которые могут быть одинаковыми или различными, имеющими значения, указанные выше.
Используемый в настоящем описании термин (С3-О6)циклоалкил относится к насыщенным моноциклическим углеводородным группам с 3-6 атомами углерода. Циклоалкил также может относиться к карбоциклу и наоборот, также относиться к числу присутствующих атомов углерода. Если не указано иное, циклоалкилом называют циклические углеводородные группы с 3-6 циклическими атомами углерода или 3-4 циклическими атомами углерода. Примеры моноциклических углеводородных групп включают, но не ограничиваются указанным, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Используемый в настоящем описании термин (С2-С6)алкиленилоксид относится к разветвленной или линейной углеводородной группе, включающей эпоксигруппу и имеющей 2-6 атомов углерода. Характерные примеры включают этиленоксид, пропиленоксид, бутиленил-1,2-оксид, бутиленил-2,3-оксид, бутиленил-3,4-оксид, пентиленилоксид, гексиленилоксид и т.п.
Используемый в настоящем описании термин азацикл относится к насыщенной или ненасыщенной моноциклической углеводородной группе с 3-7 атомами углерода, определенной как циклоалкил, где один атом углерода заменен атомом азота. Он также может называться азациклоалкилом или азауглеводородом. Если не указано иное, термин азациклоалкил относится к циклическим азауглеводородным группам, имеющим 2-6 циклических атомов углерода и один атом азота, 2-4 циклических атома углерода и один атом азота или 2-3 циклических атома углерода и один атом азота. Примеры азациклических групп включают, но не ограничиваются указанным, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, дигидроазепинил и т.п.
Используемый в настоящем описании термин галоген относится к фтору, хлору, брому и иоду.
Используемые в настоящем описании термины соль или соли относятся к соли присоединения кислоты или основания соединения по изобретению. Соли включают, в частности, фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по данному изобретению и которые типично не являются биологически или иначе нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать соли кислот и/или оснований в силу присутствия аминогрупп и/или карбоксильных групп или групп, подобных им.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот могут образовываться с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например, соли ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидроиодид/иодид, изэтионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Неорганические кислоты, с которыми могут быть образованы соли, включают, например, хлороводородную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.
Органические кислоты, с которыми могут быть образованы соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения ос
- 7 031218 нований могут образовываться с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, с которыми могут быть образованы соли, включают, например, аммониевые соли и металлы из колонок I-XII Периодической таблицы. В некоторых воплощениях получают соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; в частности, подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, с которыми могут быть образованы соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая замещенные амины, встречающиеся в природе, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы по основной или кислотной группе обычными химическими методами. Как правило, такие соли можно получить взаимодействием форм свободной кислоты таких соединений со стехиометирическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na, Ca, Mg или K или подобное) или взаимодействием форм свободного основания таких соединений со стехиометирическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции типично осуществляют в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Как правило, где осуществимо, желательно использовать неводную среду, подобную эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу. Перечни подходящих солей присоединения можно найти, например, в Remungton's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Также предполагается, что любая формула, приведенная в настоящем описании, представляет собой немеченые формы соединений, а также формы, меченные изотопами. Соединения, меченные изотопами, имеют структуры, отображенные формулами, приведенными в описании, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, nC, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, соответственно. Изобретение включает различные меченные изотопами соединения, определенные в описании, например, соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, или соединения, в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как 2Н и 13С. Такие меченные изотопами соединения применимы в исследованиях метаболизма (с 14С), исследованиях кинетики реакций (например, с 2Н или 3Н), методах детекции или визуализации, таких как позитронная эмиссионная томография (PET) или эмиссионная компьютерная томография одиночных фотонов (SPECT), включая анализы распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, 18F или меченное соединение могут быть особенно желательны для исследований методом PET или SPECT. Меченные изотопами соединения формулы (I), как правило, можно получить обычными методами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными способам, описанным в прилагаемых примерах и способах получения, с использованием вместо немеченых использованных ранее реагентов соответствующих реагентов, мечен ных изотопами.
Далее, замещение более тяжелыми изотопами, в частности, дейтерием (т.е., 2Н или D), может предоставить некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической устойчивости, например, повышенный период полувыведения in vivo или пониженные требования к дозировке или улучшение терапевтического индекса. Понятно, что дейтерий в таком контексте рассматривается как заместитель соединения формулы (I). Концентрацию такого более тяжелого изотопа, конкретно, дейтерия, можно определить фактором изотопного обогащения. Термин фактор изотопного обогащения, используемый в настоящем описании, обозначает отношение между относительным содержанием изотопа и распространенностью в природе конкретного изотопа. Если заместителем в соединении по данному изобретению является дейтерий, такое соединение имеет фактор изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (включение дейтерия 52,5% по каждому обозначенному атому дейтерия), по меньшей мере 4000 (включение дейтерия 60%), по меньшей мере 5000 (включение дейтерия 75%), по меньшей мере 5500 (включение дейтерия 82,5%), по меньшей мере 6000 (включение дейтерия 90%), по меньшей мере 6333,3 (включение дейтерия 95%), по меньшей мере 6466,7 (включение дейтерия 97%), по меньшей мере 6600 (включение дейтерия 99%) или по меньшей мере 6633,3 (включение дейтерия 99,5%).
Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению включают сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещенным, например, D2O, d^^TO^ d6-ДМСО).
Соединения по изобретению, т.е., соединения формулы (I), которые содержат группы, способные действовать как доноры и/или акцепторы для водородных связей, могут быть способны к образованию совместных кристаллов с подходящими образователями совместных кристаллов. Такие совместные кристаллы можно получить из соединений формулы (I) известными процедурами образования совместных кристаллов. Такие процедуры включают измельчение, нагревание, совместную сублимацию, совместное
- 8 031218 плавление или контактирование в растворе соединения формулы (I) с образователем совместных кристаллов в условиях кристаллизации и выделение полученных таким образом совместных кристаллов. Подходящие образователи совместных кристаллов включают соединения, описанные в WO 2004/078163. Следовательно, изобретение также относится к совместным кристаллам, включающим соединение формулы (I).
Используемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой и все растворители, дисперсионные среды, покровные материалы, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотопные вещества, средства, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, эксципиенты, дезинтеграторы, лубриканты, подслащивающие вещества, корригенты, красители и т.п. и их комбинации, которые могут быть известны специалистам в данной области техники (см, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). За исключением случая, когда любой обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, его применение в терапевтических или фармацевтических композициях рассматривается.
Термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологическую или лечебную реакцию пациента, например, уменьшение или ингибирование активности фермента или белка или уменьшение интенсивности симптомов, облегчение состояний, замедление или задержку развития заболевания или предотвращение заболевания, и т.д. В одном неограничивающем воплощении термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое, когда вводится субъекту, является эффективным для (1) по меньшей мере частичного облегчения, ингибирования, предупреждения и/или ослабления состояния или расстройства или заболевания, (i) опосредуемого Btk, или (ii) связанного с активностью Btk, или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или анормальной) Btk; или (2) уменьшения или ингибирования активности Btk; или (3) уменьшения или ингибирования экспрессии Btk. В другом неограничивающем воплощении термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое, когда вводится в клетку или ткань или неклеточный биологический материал или среду, является эффективным для по меньшей мере частичного уменьшения или ингибирования активности Btk; или уменьшения или ингибирования экспрессии Btk частично или полностью.
Используемый в данном описании термин субъект относится к животному. Типично животное является млекопитающим. Термин субъект также относится, например, к приматам (например, людям, мужчинам или женщинам), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, мышам, рыбам, птицам и т.п. В некоторых воплощениях субъектом является примат. В еще других воплощениях субъектом является человек.
Используемый в настоящем описании термин ингибировать, ингибирование или ингибирующий относится к ослаблению или подавлению данного состояния, симптома или расстройства или заболевания, или существенному снижению базового уровня активности биологической активности или процесса.
Используемый в настоящем описании термин лечить, лечащий или лечение любого заболевания или расстройства относится в одном воплощении к уменьшению интенсивности заболевания или расстройства (т.е., замедлению или остановке или ослаблению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом воплощении термин лечить, лечащий или лечение относится к облегчению или улучшению по меньшей мере одного физического параметра, включая параметры, которые могут быть неразличимы для пациента. В еще одном воплощении лечить, лечащий или лечение относится к модуляции заболевания или расстройства или физически (например, стабилизации различимого симптома) или физиологически (например, стабилизации физического параметра) или и физически и физиологически. В еще одном воплощении лечить, лечащий или лечение относится к предотвращению или задержке начала развития или прогрессирования заболевания или расстройства.
Субъект нуждается в лечении используется в настоящем описании, если такой субъект от такого лечения может получить пользу в биологическом, медицинском отношении или в отношении качества жизни.
Используемые в настоящем описании неопределенные и определенный артикли и подобные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения) должны рассматриваться как перекрывающие единственное и множественное число, если иное не указано в настоящем описании или явно не противоречит контексту.
Все способы, описанные в настоящем описании, можно выполнять в любом подходящем порядке, если иное не указано в настоящем описании или явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или примеров выражения (например, такой как) в настоящем описании предполагается только для лучшего пояснения изобретения и не ставит иного ограничения объема изобретения, чем формула изобретения.
Любой асимметрический атом (например, углерода или подобного) соединения(ий) по настоящему
- 9 031218 изобретению может присутствовать в рацемической или энантиомерно обогащенной конфигурации, например, (R)-, (S)- или (R,S)-. В некоторых воплощениях каждый асимметричный атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток, по меньшей мере 99% энантиомерный избыток в (R) - или ^-конфигурации. Заместители у атомов с ненасыщенными двойными связями могут, если это возможно, присутствовать в цис- (Z)-n.in транс- (Е)-форме.
Соответственно, как используется в настоящем описании, соединение по настоящему изобретению может находиться в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде по существу чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любые полученные смеси изомеров можно разделить на основании физико-химических различий составных частей на чистые или по существу чистые геометрические или оптические изомеры, диастеромеры, рацематы, например, хроматографией и/или фракционной кристаллизацией.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений можно расщепить на оптические антиподы известными методами, например, путем разделения их диастереомерных солей, полученных с оптически активными кислотой или основанием, и выделяя оптически активное кислотное или щелочное соединение. В частности, основную группу таким образом можно использовать для расщепления соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О-С-п-толуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также можно расщепить хиральной хроматографией, например, высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с использованием хирального адсорбента.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или включающей другие растворители, используемые для их кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут по природе или по замыслу образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); следовательно, предполагается, что изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (в том числе, его фармацевтически приемлемых солей) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя являются молекулами растворителей, обычно используемых в области фармации, которые известны как безвредные для реципиента, как, например, вода, этанол и т.п. Термин гидрат относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода.
Соединения по настоящему изобретению, включая их соли, гидраты и сольваты, могут по природе или по замыслу образовывать полиморфы.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может быть получена для определенных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получить в твердой форме (включая, без ограничения, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая, без ограничения, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие вещества или буферирующие вещества, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачиватели, эмульгаторы и буферы, и т.д.
Типично фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент вместе с
a) разбавителями, например, лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;
b) лубрикантами, например, диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; в случае таблеток также с
c) связующими, например, алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, натрий карбоксиметилцеллюлозой и/или поливинипирролидоном; если желательно, с
d) дезинтеграторами, например, крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью или шипучими смесями; и/или
e) абсорбентами, красителями, корригентами и подслащивающими веществами.
Таблетки могут быть с пленочным покрытием или энтеросолюбильным покрытием, нанесенным согласно способам, известным в технике.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по изобретению в форме таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции,
- 10 031218 предназначенные для перорального применения, получают согласно любому способу, известному в технике для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих веществ, корригентов, красителей и консервантов, для того, чтобы обеспечить фармацевтически привлекательные и приятные препараты. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для производства таблеток. Такими эксципиентами являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и диспергирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, например, крахмал, желатин или аравийская камедь; и лубриканты, например, стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Таблетки не имеют покрытия или покрытие нанесено известными методами для задержки рассыпания и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, и посредством этого обеспечивается пролонгированное действие в течение длительного периода времени. Например, может быть использован такой материал для задержки по времени, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения могут быть получены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Некоторые композиции для инъекции представляют собой водные изотоничные растворы или суспензии, а суппозитории преимущественно получают из жировых эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачиватели или эмульгаторы, промоторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества. Указанные композиции получают согласно обычным методам смешивания, гранулирования или нанесения покрытий, соответственно, и содержат приблизительно 0,1-75%, или содержат приблизительно 1-50% активного ингредиента.
Подходящие композиции для трансдермального применения включают эффективное количество соединения по изобретению с подходящим носителем. Носители, подходящие для трансдермальной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие прохождению через кожу реципиента. Например, трансдермальные устройства существуют в форме бандажа, включающего поддерживающий элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно, перегородку, регулирующую скорость доставки соединения в кожу реципиента с контролируемой и предварительно установленной скоростью в течение протяженного периода времени, и средства для закрепления устройства на коже.
Подходящие композиции для местного применения, например, к коже и глазам, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые препараты, например, для доставки с помощью аэрозоля или подобного. Такие системы местной доставки подойдут, в частности, для нанесения на кожу, для лечения рака кожи, например, для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и т.п. Они, таким образом, особенно подходят для применения в местных, в том числе, косметических, препаратах, хорошо известных в технике. Такие препараты могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, усиливающие тоничность, буферы и консерванты.
Как используется в настоящем описании, местное применение также может иметь отношение к ингаляции или интраназальному применению. Они обычно могут доставляться в форме сухого порошка (или одного вещества или смеси, например, сухой смеси с лактозой, или частиц смешанного компонента, например, с фосфолипидами) из ингалятора сухих порошков, или в виде аэрозольного спрея из аэрозольной тары, насоса, спрея, пульверизатора или небулайзера с применением подходящего пропеллента или без него.
Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, включающим соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, так как вода может облегчить разложение некоторых соединений.
Безводные фармацевтическим композиции и лекарственные формы по изобретению можно получить с использованием безводных или с низким содержанием влаги ингредиентов и в условиях с низким содержанием влаги или низкой влажностью. Безводную фармацевтическую композицию можно получить и хранить таким образом, чтобы сохранялся ее безводный характер.
Соответственно, безводные композиции упаковывают с использованием материалов, известных как предотвращающие воздействие воды, так что они могут быть включены в подходящие препаративные наборы. Примеры подходящей упаковки включают, но не ограничиваются перечисленным, герметично закрытые упаковки из фольги, пластика, контейнеры для стандартных доз (например, флаконы), блистерные упаковки и стрип-упаковки.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, которые включают одно или несколько средств, которые снижают скорость, с которой будет разлагаться соединение по настоящему изобретению как активный ингредиент. Такие средства, которые называются в
- 11 031218 настоящем описании стабилизаторами, включают, но не ограничиваются перечисленным, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферы рН или солевые буферы, и т.д.
Соединения формулы I в свободной форме или в солевой форме обнаруживают полезные фармакологические свойства, например, свойства модуляции Btk, например, как показывают испытания in vitro и in vivo, приведенные в последующих разделах, и поэтому показаны для терапии.
Полезность
Соединения по изобретению могут применяться при лечении симптома, выбранного из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, болезней дыхательных путей, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), отторжения трансплантата; заболеваний, при которых продуцирование антител, представление антигенов, продуцирование цитокинов или лимфоидный органогенез являются анормальными или нежелательными; в том числе, ревматоидного артрита, системного начала ювенильного идиопатического артрита (SOJIA), подагры, обыкновенной пузырчатки, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, системной красной волчанки, рассеянного склероза, тяжелой псевдопаралитеческой миастении, синдрома Шегрена, аутоиммунной гемолитической анемии, васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), криоглобулинемии, тромботической тромбоцитопенической пурпуры, хронической аутоиммунной крапивницы, аллергии (атопического дерматита, контактного дерматита, аллергического ринита), атеросклероза, диабета типа 1, диабета типа 2, воспалительного заболевания кишечника, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, панкреатита, гломерулонефрита, синдрома Гудпасчера, тироидита Хасимото, болезни Грейвса, опосредованного антителами отторжения трансплантата (AMR), болезни трансплантат против хозяина, опосредованного В-клетками сверхострого, острого и хронического отторжения трансплантата; тромбоэмболических нарушений, инфаркта миокарда, стенокардии, инсульта, ишемических расстройств, эмболии легких; раковых заболеваний гемопоэтического происхождения, включая, но не ограничиваясь перечисленным, множественную миелому; лейкоз; острый миелогенный лейкоз; хронический миелогенный лейкоз; лимфоцитарный лейкоз; миелоидный лейкоз; неходжкинскую лимфому; лимфомы; истинную полицитемию; эссенциальную тромбоцитопению; миелофиброз с миелоидной метаплазией и болезнь Вальденстрема.
В другом воплощении соединения по изобретению могут применяться при лечении аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, болезней дыхательных путей, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), отторжения трансплантата, раковых заболеваний, например, гемопоэтического происхождения или солидных опухолей.
В другом воплощении соединения по изобретению могут применяться при лечении раковых заболеваний гемопоэтического происхождения, включая, но не ограничиваясь перечисленным, множественную миелому; лейкоз; острый миелогенный лейкоз; хронический миелогенный лейкоз; лимфоцитарный лейкоз; миелоидный лейкоз; не-ходжкинскую лимфому; лимфомы; истинную полицитемию; эссенциальную тромбоцитопению; миелофиброз с миелоидной метаплазией и/или болезнь Вальденстрема.
В другом воплощении соединения по изобретению могут применяться при лечении хронической аутоиммунной крапивницы, аллергии (атопического дерматита, контактного дерматита, аллергического ринита), атеросклероза, диабета типа 1, диабета типа 2, воспалительного заболевания кишечника, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, панкреатита, гломерулонефрита, синдрома Гудпасчера, тироидита Хасимото и/или болезни Грейвса.
Способы синтеза аминопиримидинов
Вещества по изобретению, т.е., соединения согласно определению формулы (I), можно получить с помощью последовательности реакций, включающих алкилирование 4-амино-6-хлорпиримидин-5-ола 1 алкилгалогенидом 2 с использованием соответствующего основания, сочетания по Сузуки с бороновым эфиром с использованием соответствующего палладиевого катализатора, такого как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П), удаления защитных групп с использованием соответствующей кислоты, такой как ТФК или HCl, с последующим образованием амида аммониевой соли или свободного амина с помощью кислоты с использованием соответствующего реагента сочетания, такого как Т3Р, и соответствующего основания, такого как DIPEA, или с помощью хлорангидрида с использованием соответствующего основания, такого как DIPEA, как показано ниже на схеме 1.
- 12 031218
Схема 1
Удаление
С другой стороны, соединения по изобретению можно получить с помощью альтернативной последовательности реакций (показана ниже), включающей стадии взаимодействия гидроксипиримидина 1 с гидроксиаминоалкильным производным 2' в реакции по Мицунобу с образованием в итоге промежуточного соединения 3, которое затем вводят во взаимодействие через сочетание по Сузуки с образованием промежуточного соединения 5, у которого затем удаляют защитную группу, и получают соединение 6, которое затем амидируют кислотой или хлорангидридом кислоты с образованием конечного продукта 7, как уже описано на схеме 1.
CI
R12
Реакция ио Мицунобу
R12
- 13 031218
Экспериментальный раздел
Аббревиатуры
B1SP1N:
трет-бутилоксикарбонил
Дихлорэтан
Цихлорметан
DIAD:
Е1РЕА:
N-диизопропилэтиламин
1,2-диметоксиэтан
N,N-диметилформамид
ЦМФА:
диметилсульфоксид
ДМСО:
EtOAc:
Этилапетат
EtOH:
Молярный
МеОН:
минута ы мин бис(триметилсилилил)амид натрия
NaHMDS:
время удерживания комнатная температура сверхкритическая флюидная хроматография
Smopex-301:
трифенилфосфин на полимерном носителе твердофазная экстракция фторид тетрабутиламмония
ТВАЕ:
трет-бутилдифенилсилил
TBDPS:
трет-бутилгидропероксид
ТВНв:
трет-бутилметиловыи эфир
TBME:
Триэтиламин трифторуксусная кислота тетрагидрофуран пропилфосфоновыи ангидрид
2-дициклогексилфосфино-2 триизопропилбифенил бис(пинаколато)диборан
Спектры *И ЯМР регистрируют на спектрометре Bruker 400 MHz NMR. Значимые пики сводят в таблицу в порядке мультиплетности (с-синглет, д-дублет, т-триплет, к-квартет, м-мультиплет, ушуширенный, сил-сильно) и числа протонов. Масс-спектры при ионизации электронным распылением приводят в виде отношения массы к заряду.
Метод UPLC-MC.
Приборы Waters Acquity UPLC, снабженный детектором PDA, масс-спектрометр Waters Acquity SQD и колонка Waters Acquity HSS T3, 1,8 мкм, 2,1x50 мм. Детекцию пиков приводят при полном сканировании 210-450 нм. Результаты масс-спектрометрии приводят в виде отношения массы к заряду.
Элюент А: вода + 0,05% муравьиной кислоты + 3,75 мМ ацетата аммония.
Элюент В: ацетонитрил + 0,04% муравьиной кислоты.
Поток 1 мл/мин.
Градиент:
Время [мин] % А (элюент А) % В (элю
А) В)
0, 00 95 5
1,40 2 98
1, 80 2 98
1, 90 95 5
2,00 95 5
Все реагенты, исходные материалы и промежуточные соединения в приведенных примерах доступны из коммерческих источников или легко получаются способами, известными специалистам в данной области техники.
- 14 031218
Синтез производных аминопиримидина
Вещества по изобретению можно получить с помощью последовательности реакций, включающей алкилирование 4-амино-6-хлорпиримидин-5-ола (1) алкилгалогенидом (2) с использованием соответствующего основания, сочетания по Сузуки с бороновым эфиром (4) с использованием соответствующего палладиевого катализатора, такого как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П), удаления защитных групп с использованием соответствующей кислоты, такой как ТФК или HCl, с образованием промежуточного соединения 6, которое вводят во взаимодействие с соответствующей кислотой или хлорангидридом с использованием соответствующего реагента сочетания, такого как Т3Р, и соответствующего основания, такого как DIPEA, или, в случае хлорангидрида, с использованием основания, такого как DIPEA, и получают соединение 7, т.е., соединение по изобретению, как показано на схеме 1.
Схема 1
Пример 1. Н-(3-(5-((1-Акрилоилазетидин-3-ил)окси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
(1) трет-Бутил-3-((4-амино-6-хлорпиримидин-5-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат INT 1
К раствору N-Boc-3-иодазетидина (6,84 г, 24,16 ммоль) в ДМФА (37 мл) добавляют 4-амино-6хлорпиримидин-5-ол (2,00 г, 13,74 ммоль), а затем карбонат калия (5,70 г, 41,24 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 16 ч. Смесь разбавляют EtOAC и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой снова экстрагируют EtOAC.
- 15 031218
Объединенные органические слои промывают водой (2х) и рассолом (2х), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт сушат в вакууме в течение 30 мин. Остаток очищают флэш-хроматографией (градиент DCM/MeOH 0-5%). Извлеченный остаток растирают в циклогексане. Полученное не совсем белое твердое вещество отфильтровывают, промывают циклогексаном и сушат в вакууме, и получают названное в заголовке соединение INT 1 в виде не совсем белого твердого вещест ва.
UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 301,0, rt=0,83 мин. 1H ЯМР (ДМС( )-d,.i: δ (м.д.) 7,98 (с, 1Н), 7,34 (ушс, 2Н), 4,93-4,70 (м, 1Н), 4,23-3,95 (м, 4Н), 1,39 (с, 9Н).
(2) 2-(5-Фтор-2-метил-3-нитрофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан INT 2
К смеси 1-бром-5-фтор-2-метил-3-нитробензола (5,0 г, 21,37 ммоль) и бис(дифенилфосфино) ферроцендихлорпалладия(П) (0,78 г, 1,06 ммоль) в диоксане (200 мл) добавляют BISPIN (8,14 г, 32,05 ммоль), а затем ацетат палладия (7,34 г, 74,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 6 ч. После охлаждения коричневатую смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют EtOAC. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом (2х), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; циклогексан/EtOAC 9:1), и получают INT 2 в виде желтого маслаХ ЯМР (ДМСО-й6): δ (м.д.) 7,79 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 2,48 (с, 3H), 1,31 (с, 12Н).
(3) 5-Фтор-2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин INT 3
К раствору INT 2 (12,4 г, 44,1 ммоль) в EtOAC (300 мл) добавляют Pd/C 10% (4,0 г). Реакционную смесь гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 18 ч. Смесь фильтруют через кизельгур (Supelco), и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; EtOAC), и получают INT 3 в виде бежевого твердого вещества.
МС (ESI): 252,2 [М+Н]+, 1H ЯМР (ДМСО-ds): δ (м.д.) 6,52-6,46 (м, 2Н), 5,13 (ушс, 2Н), 2,17 (с, 3H), 1,29 (с, 12Н).
(4) Метил-4-циклопропил-2-фторбензоат INT 4
Смесь метил-4-бром-2-фторбензоата (20,00 г, 85,82 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (9,68 г, 112,69 ммоль) и фосфата калия (35,70 г, 168,00 ммоль) в толуоле (250 мл) обезгаживают аргоном в течение 5 мин. Затем добавляют трициклогексилфосфин (2,36 г, 8,4 ммоль) и воду (1,82 мл, 101,00 ммоль), и смесь снова обезгаживают аргоном в течение 5 мин. Добавляют ацетат палладия(П) (0,94 г, 4,21 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение ночи. Смесь обрабатывают EtOAC и водой. Суспензию фильтруют через слой целлита. Фазы фильтрата разделяют, и водный слой снова экстрагируют EtOAC. Органические слой объединяют, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией (градиент циклогексан/EtOAC 0-15%), и получают INT 4 в виде оранжевого масла. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 195,0, rt=1,11 мин. 1H ЯМР (CDCla): δ (м.д.) 7,83 (т, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 3,92 (с, 3H), 2,00-1,96 (м, 1Н), 1,15-1,03 (м, 2Н), 0,84-0,73 (м, 2Н).
(5) 4-Циклопропил-2-фтор-№(5-фтор-2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензамид INT 5
К раствору INT 3 (5,88 г, 23,41 ммоль) и INT 4 (5,00 г, 25,70 ммоль) в ТГФ (200 мл) при 0°C добавляют по каплям раствор NaHMDS (1M в ТГФ, 35,1 мл, 35,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 2 ч, и затем добавляют еще раствор NaHMDS (1M в ТГФ, 5,0 мл, 5,00 ммоль). После
- 16 031218 перемешивания еще в течение часа добавляют еще раствор NaHMDS (1M в ТГФ, 5,0 мл, 5,00 ммоль), и смесь перемешивают еще в течение 2 ч. Смесь разбавляют EtOAC и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт суспендируют в EtOAC и фильтруют. Собранное твердое вещество промывают EtOAC и сушат в вакууме, и получают INT 5 в виде бежевого твердого вещества. UPLCMC: MC (ESI): [М+Н]+ 414,2, rt=1,45 мин. 1H ЯМР (ДМСО-06): δ (м.д.) 9,70 (ушс, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,19 (дд, 1Н), 7,10-7,00 (м, 2Н), 2,37 (с, 3H), 2,06-1,96 (м, 1Н), 1,31 (с, 12Н), 1,08-0,99 (м, 2Н), 0,82-0,73 (м, 2Н).
(6) трет-Бутил-3-((4-амино-6-(3-(4-циклопропил-2-фторбензамидо)-5-фтор-2-метилфенил(пиримидин-5-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат INT 6
К раствору INT 1 (500 мг, 1,66 ммоль) в DME (8,4 мл) и воде (1,2 мл) добавляют INT 5 (756 мг, 1,83 ммоль), а затем водный раствор карбоната натрия (1 М, 4,99 мл, 4,99 ммоль). Смесь обезгаживают аргоном в течение 10 мин, и затем добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (58,3 г, 0,083 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при 110°C в микроволновом реакторе. Добавляют еще INT 5 (137 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 110°C еще в течение 10 мин в микроволновом реакторе. Смесь обрабатывают EtOAc и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и EtOAc и сушат в вакууме, и получают INT 6 в виде не совсем белого твердого вещества. Маточную жидкость от фильтрации переносят в делительную воронку, и слои разделяют. Водный слой снова экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент DCM/EtOA 0-100%), и получают еще INT 6 в виде не совсем белого твердого вещества. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 552,3, rt=1,15 мин. 'll ЯМР (ДМСО-06): δ (м.д.) 9,86 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,21-6,91 (м, 5Н), 4,31-4,16 (м, 1Н), 3,77-3,46 (м, 4Н), 2,08-1,99 (перекрывающиеся с, 3H и м, 1Н), 1,31 (с, 9Н), 1,12-0,98 (м, 2Н), 0,870,73 (м, 2Н).
(7) №(3-(6-Амино-5-(азетидин-3-илокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2фторбензамид INT 7
К раствору INT 6 (100 мг, 0,18 ммоль) в DCM (2,0 мл) добавляют по каплям ТФК (0,210 мл, 2,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение ночи. Смесь концентрируют, остаток сушат в вакууме, и получают сырой INT 7 как соль ТФК в виде коричневого масла. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 452,3, rt=0,73 мин. ΊI ЯМР (ДМСО-06): δ (м.д.) 10,04 (с, 1Н), 8,84 (с, уш, 2Н), 8,63 (с, 1Н), 8,56 (с, уш, 2Н), 7,73-7,61 (м, 2Н), 7,32-7,24 (м, 1Н), 7,14-7,03 (м, 2Н), 4,54-45 (м, 1Н), 3,92-3,46 (м, уш, 4Н), 2,102,01 (перекрывающиеся с, 3H и м, 1Н), 1,12-1,03 (м, 2Н), 0,83-0,77 (м, 2Н).
(8) №(3-(5-((1-Акрилоилазетидин-3-ил)окси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4- циклопропил-2-фторбензамид.
К раствору акриловой кислоты (73 мг, 1,02 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляют DIPEA (0,47 мл, 2,71 ммоль), а затем раствор Т3Р (50% в ДМФА) (0,51 мл, 0,8 8 ммоль). Смесь перемешивают при RT в течение 20 мин. К раствору INT 7 (содержащему 2,5 экв. ТФК) (499 мг, 0,68 ммоль) и DIPEA (0,36 мл, 2,03 ммоль) в ДМФА (5,3 ммоль) при 0°C добавляют по каплям полученный выше раствор. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 90 мин. Смесь разбавляют EtOAc и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой снова экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом (2х), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент DCM/^еОН с 2% водного гидроксида аммония) 0-10%), и после растирания в диэтиловом эфире получают названное в заголовке соединение примера 1 в виде белого твердого вещества. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 506,2,
- 17 031218 rt=0,93 мин. 1H ЯМР (ДМСО-а6): δ (м.д.) 9,89 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,2-7,0 (м, 5Н),
6,15 (дд, 1Н), 6,02 (дд, 1Н), 5,61 (дд, 1Н), 4,37-4,29 (м, 1Н), 4,11-3,95 (м, 2Н), 3,8-3,66 (м, 2Н), 2,08-1,99 (перекрывающиеся с, 3H и м, 1Н), 1,08-1,02 (м, 2Н), 0, 83-0,76 (м, 2Н).
Пример 2. (Е)-№(3-(6-Амино-5-((1-(бут-2-еноил)азетидин-3-ил)окси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 1, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 1, заменяя на стадии 8 акриловую кислоту на (Е)-бут-2-еновую кислоту. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 520,2, rt=0,97 мин.
Пример 3. №(3-(6-Амино-5-((1-пропиолоилазетидин-3-ил)окси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 1, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 1, заменяя на стадии 8 акриловую кислоту на пропиоловую кислоту. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 504,2, rt=0,95 мин.
Пример 4. №(3-(6-Амино-5-((1-(бут-2-иноил)азетидин-3-ил)окси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 1, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 1, заменяя на стадии 8 акриловую кислоту на 2-бутиновую кислоту. UPLC-MC: MC (ESI): [M+H]+ 518,2, rt=0,97 мин.
Пример 5. №(3-(5-((1-(Акрилоилпиперидин-4-ил)окси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 1, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 1, заменяя на стадии 1 N-Boc-3-иодазетидин на N-Boc-4-бромпиперидин. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 534,2, rt=0,94 мин.
С другой стороны, вещества по изобретению можно получить с помощью последовательности реакций, включающей реакцию по Мицунобу 4-амино-6-хлорпиримидин-5-ола со спиртом формулы 2' с использованием соответствующего азодикарбоксилата, такого как DIAD, и Smopex-301 или трифенилфосфина; после этого осуществляют последовательность реакций по схеме 1, т.е., сочетание по Сузуки с бороновым эфиром с использованием соответствующего катализатора, такого как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П), удаление защитной группы с использованием соответствующей кислоты, такой как ТФК или HCl, с последующим образованием амида аммониевой соли или свободной
- 18 031218 кислоты с помощью кислоты с использованием соответствующего реагента сочетания, такого как Т3Р, и соответствующего основания, такого как DIPEA, или с помощью хлорангидрида с использованием соот ветствующего основания, такого как DIPEA, и получают соединение по изобретению, т.е., соединение формулы 7, как показано ниже на схеме 2.
R12
N — pg
R11_ Rio l
HO (CRR>i
R8R9 2‘
Рсакцня ио Мнцунобу
Пример 6. Н-(3-(6-Амино-5-(2-(Н-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
(1) трет-Бутил-(2-((4-амино-6-хлорпиримидин-5-ил)окси)этил)(метил)карбамат INT 8
К раствору 4-амино-6-хлорпиримидин-5-ола (содержание 90%, 2,00 г, 12,37 ммоль) в ТГФ (120 мл) добавляют №Вос-№-метил-2-гидроксиэтиламин (6,07 г, 34,64 ммоль), а затем SMOPEX-301 (1 ммоль/г, 30,90 г, 30,90 ммоль). Затем постепенно добавляют раствор DIAD (6,01 мл, 30,52 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 3 ч. Смесь фильтруют через слой целита. Фильт рат концентрируют, и получают масло, которое растирают в EtOAc, и образуется белый осадок. Твердое вещество отфильтровывают, и получают INT 8. Маточную жидкость концентрируют, остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент DCM/EtOAc 0-100%), и получают еще INT 8 в виде бежевого твердого вещества. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 303,1, rt=0,86 мин. 1H ЯМР (ДМСО-<16): δ (м.д.) 7,97 (с, 1Н), 7,26 (с, уш, 2Н), 4,02-3,93 (м, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 2,89 (с, уш, 3H), 1,39 (с, 9Н).
(2) трет-Бутил-(2-((4-амино-6-(3-(4-циклопропил-2-фторбензамидо)-5-фтор-2-метилфенил)пирими- дин-3-ил) окси)этил)(метил)карбамат INT 9
К раствору INT 8 (447 мг, 1,48 ммоль) в DME (7,0 мл) и воде (1,0 мл) добавляют INT 5 (638 мг, 1,54 ммоль), а затем водный раствор карбоната натрия (1 М, 4,21 мл, 4,21 ммоль). Смесь обезгаживают аргоном в течение 10 мин, и добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (49,2 мг, 0,070 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 110°C в течение 10 мин в микроволновом реакторе. Добавляют еще INT 5 (232 мг, 0,56 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 110°C в микроволновом реакторе еще в течение 15 мин. Смесь обрабатывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и EtOAc. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент DCM/EtOAc 0100%), и получают INT 9 в виде не совсем белого твердого вещества. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+
554,3, rt=1,21 мин. 1H ЯМР (ДМСО-б6): δ (м.д.) ротамеры 9,76 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,74-7,53 (м, 2Н) 7,206,85 (м, 5Н), 3,57-3,48 (м, 2Н), 3,29-3,15 (м, 2Н), 2,58 (с, 3H), 2,08-1,99 (перекрывающиеся с, 3H и м, 1Н), 1,34 и 1,28 (с, 9Н), 1,10-1,02 (м, 2Н), 0,84-0,77 (м, 2Н).
(3) №(3-(6-Амино-5-(2-(метиламино)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид INT 10
- 19 031218
К раствору INT 9 (335 мг, 0,61 ммоль) в DCM (5,0 мл) добавляют ТФК (0,47 мл, 6,05 ммоль). Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток сушат в вакууме, и получают INT 10 как соль ТФК в виде коричневого масла. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 454,3, rt=0,73 мин. ЯМР (ДМСО-06): δ (м.д.) 10,02 (с, 1Н), 9,07-8,13 (с, сил. уш, число Н нельзя определить), 8,58 (с, 1Н), 8,51 (с, уш, 2Н), 7,71-7,61 (м, 2Н), 7,29-7,22 (м, 1Н), 7,14-7,05 (м, 2Н), 3,75-3,65 (м, 2Н), 3,16-3,07 (м, 2Н), 2,48 (с, 3H, перекрываются пиком растворителя), 2,12 (с, 3H), 2,10-1,99 (м, 1н), 1,11-1,03 (м, 2Н), 0,83-0,76 (м, 2Н).
(4) №(3-(6-Амино-5-(2-^-метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид.
К раствору акриловой кислоты (62 мг, 0,8 7 ммоль) в ДМФА (4,0 мл) добавляют DIPEA (0,302 мл, 1,73 ммоль), а затем раствор ТЗР (50% в ДМФА) (0,438 мл, 0,750 ммоль). Смесь перемешивают при RT в течение 30 мин. К раствору INT 10 (содержащему 3,0 экв. ТФК, содержание 90%, 510 мг, 0,577 ммоль) и DIPEA (0,302 мл, 1,731 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) при 0°C добавляют по каплям полученный выше раствор. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой (2х) и рассолом (2х), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент DCM/^еОН с 2% водного гидроксида аммония) 0-9%), и получают названное в заголовке соединение примера 6 в виде белого твердого вещества. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 508,3, rt=0,95 мин. !H ЯМР (ДМСО-06): δ (м.д.) ротамеры 9,77 и 9,56 (с, полный 1Н), 8,25-8,14 (м, 1Н), 7,79-7,50 (м, 2Н), 7,17-6,93 (м, 5Н), 6,70-6,55 (м, 1Н), 6,06 (т, 1Н), 5,59 (д, 1Н), 3,63-3,40 (м, 4Н), 2,80 и 2,49 (с, общие 3H, пик при 2,49 перекрывается пиком растворителя), 2,09-1,93 (м, 4Н), 1,11-1,00 (м, 2Н), 0,85-0,76 (м, 2Н).
Пример 7. (Е)^-(3-(6-Амино-5-(2-^-метилбут-2-енамидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 6, заменяя на стадии 4 акриловую кислоту на (Е)-бут-2-еновую кислоту. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 522,2, rt=0,97 мин.
Пример 8. №(3-(6-Амино-5-(2-^-метилпропиоламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 6, заменяя на стадии 4 акриловую кислоту на пропиоловую кислоту. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 506,3, rt=0,95 мин.
Пример 9. (Е)-№(3-(6-Амино-5-(2-(4-метокси^-метилбут-2-енамидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
(1) К-(3-(6-Амино-5-(2-(метиламино)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид INT 11
- 20 031218
К раствору INT 9 (2,50 г, 4,52 ммоль) в DCM (30 мл) добавляют HCl (2 М раствор в диэтиловом эфире, 20,0 мл, 40,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 4 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток сушат в вакууме, и получают INT 11 как соль гидрохлорид в виде белого твердого вещества. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 454,2, rt=0,70 мин. 1H ЯМР (MeOD-d3): δ (м.д.) 8,60 (с, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,69-7,62 (м, 1Н), 7,41-7,36 (м, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 4,10-3,80 (м, уш, 2Н), 3,39-3,20 (м, 2Н), 2,70 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,11-1,99 (м, 1Н), 1,19-1,07 (м, 2Н), 0,89-0,77 (м, 2Н).
(2) (E)-N-(3-(6-Амино-5-(2-(4-метокси-N-метилбут-2-енамидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, аналогичной процедуре на стадии 4 примера 6, заменяя INT 10 на INT 11 (соль гидрохлорид), и заменяя акриловую кислоту на (Е)-4метоксибут-2-еновую кислоту. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 552,2, rt=0,93 мин.
Пример 10. №(3-(6-Амино-5-(2-(№метилбут-2-инамидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 6, заменяя на стадии 4 акриловую кислоту на 2-бутиновую кислоту. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 520,2, rt=0,96 мин.
Пример 11. №(2-((4-Амино-6-(3-(4-циклопропил-2-фторбензамидо)-5-фтор-2-метилфенил) пиримидин-5-ил)окси)этил)-№-метилоксиран-2-карбоксамид
К раствору ТВНР (5,5 М в декане, 0,079 мл, 0,434 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) при -78°C добавляют раствор н-бутиллития (2,5 М в гексане, 0,145 мл, 0,362 ммоль). Смесь перемешивают при -78°C в течение 10 мин. Затем добавляют раствор соединения примера 6 (147 мг, 0,290 ммоль) в ТГФ (1,0 мл), и реакционную смесь перемешивают при RT в течение 5 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (Xterra 150, градиент вода/акрилонитрил), и после лиофилизации получают соединение примера 11 в виде белого твердого вещества. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+
524,4, rt=0,88 мин. 1H ЯМР (ДМСО-d^: δ (м.д.) ротамеры 9,83 и 9,58 (с, полный 1Н), 8,26-8,15 (м, 1Н), 7,78-7,61 (м, 1Н), 7,61-7,48 (м, 1Н), 7,22-6,90 (м, 5Н), 3,84-3,39 (м, 5Н), 2,89 (с, 1,2Н), 2,87-2,76 (м, 1Н), 2,71-2,61 (м, 1Н), 2,44 (с, 1,8Н, перекрывается пиком растворителя), 2,10-1,93 (м, 4Н), 1,12-0,99 (м, 2Н), 0,87-0,74 (м, 2Н).
Пример 12. N-(2-((4-Ами1 ю-6-(3-(6-циклопропил-8-фтор-1 -оксоизохинолин-2( 1 Н)-ил)фенил)пири-
(1) 2-(3-Хлорфенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2Н)-он INT 12
- 21 031218
Смесь 1-хлор-3-иодбензола (0,439 мл, 3,54 ммоль), 6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2Н)-она (600 мг, 2,95 ммоль), этил-2-оксоциклогексанкарбоксилата (0,094 мл, 0,591 ммоль) и карбоната цезия 2020 мг, 6,20 ммоль) в ДМСО (15 мл) обезгаживают аргоном в течение 5 мин. Добавляют иодид меди(1) (112 мг, 0,59 ммоль), реакционную колбу герметично закрывают, и смесь перемешивают при 120°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают до RT и разбавляют EtOAc (100 мл). Полученную взвесь фильтруют через Hyflo, и остаток на фильтре промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют, остаток очищают флэшхроматографией (диоксид кремния; градиент циклогексан/EtOAc 5-40%), и получают INT 12 в виде желтого твердого вещества. иРЬС-МС: МС (ESI): [М+Н]+ 314,1, rt=1,25 мин. Н ЯМР (ДМСО-06): δ (м.д.)
(2) 6-Циклопропил-8-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изохинолин1(2Н)-он INT 13
Смесь INT 12 (808 мг, 2,58 ммоль), BISPIN (981 мг, 3,86 ммоль), X-Phos (123 мг, 0,26 ммоль) и ацетата калия (758 мг, 7,73 ммоль) в диоксане (13 мл) обезгаживают аргоном в течение 5 мин. Добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (118 мг, 0,13 ммоль), и реакционную колбу герметично закрывают. Реакционную смесь перемешивают при 105°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до RT, фильтруют через Hyflo, и остаток на фильтре промывают EtOAc. К фильтрату добавляют трифенилфосфин (169 мг, 0,64 ммоль). Фильтрат концентрируют, и остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент циклогексан/EtOAc 5-40%). Остаток растирают в смеси диэтилового эфира и пентана (1:1) и фильтруют. Остаток на фильтре промывают пентаном и сушат в вакууме, и получают INT 13 в виде белого твердого вещества. иРЬС-МС: МС (ESI): [М+Н]+ 406,3, rt=1,40 мин. 1Н ЯМР (ДМСО-06): δ (м.д.)
7,75-7,70 (м, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,59-7,54 (м, 2Н), 7,44 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 2,112,02 (м, 1Н), 1,31 (с, 12Н), 1,13-1,06 (м, 2Н), 0,91-0,84 (м, 2Н).
(3) 2-(3-(6-Амино-5-(2-(метиламино)этокси)пиримидин-4-ил)-б-циклопропил-8-фторизохинолин1(2Н)-он INT 14
Промежуточное соединение INT 14 получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедурам на стадиях 2 и 3 примера 6, заменяя на стадии 2 INT 5 на INT 13, и осуществляя на стадии 3 обработку основанием, и получают INT 14 в виде свободного амина. иРЬС-МС: МС (ESI): [М+Н]+ 446,3, rt=0,71 мин. 1Н ЯМР (ДМСО-06): δ (м.д.) 8,21 (с, 1Н), 8,13-8,02 (м, 2Н), 7,63 (т, 1Н), 7,51 (т, 2Н), 7,45-7,31 (м, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 3,73-3,64 (м, 2Н), 2,73-2,64 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,12-2,03 (м, 1Н), 1,14-1,06 (м, 2Н), 0,92-0,83 (м, 2Н).
(4) №(2-((4-Амино-6-(3-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил)фенил)пиримидин-5- ил)окси)этил)-№метилакриламид.
К раствору INT 14 (73 мг, 0,16 ммоль) и DIPEA (86 мкл, 0,492 ммоль) в ТГФ (1,6 мл) при -20°С добавляют акрилоилхлорид (14 мкл, 0,172 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -20°С в течение 10 мин. Смесь разбавляют водным раствором карбоната натрия (2 М) и водой и экстрагируют DCM (3х). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают СФХ, и получают соединение примера 12 в виде белого твердого вещества. иРЬС-МС: МС (ESI): [М+Н]+ 500,4, rt=0,93 мин. 1Н ЯМР (ДМСО^): δ (м.д.) ротамеры 8,26-8,18 (м, 1Н), 8,04-7,87 (м,
2Н), 7,64-7,43 (м, 3Н), 7,27 (с, 1Н), 7,16-7,03 (м, 2Н), 7,03-6,95 (м, 1Н), 6,85 и 6,69 (дд, полный 1Н), 6,65- 22 031218
6,58 (м, 1Н), 6,09 (д, 1Н), 5,60 (т, 1Н), 3,84-3,72 (м, 2Н), 3,71-3,60 (м, 2Н), 3,04 и 2,76 (с, полный 3H), 2,132,02 (м, 1Н), 1,16-1,05 (м, 2Н), 0,93-0,83 (м, 2Н).
Пример 13. N-(3 -(5 -(2-Акриламидоэтокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5 -фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 6, заменяя на стадии 1 №Вос-Л-метил-2-гидроксиэтиламин на N-Boc-2-гидроксиэтиламин. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 494,2, rt=0,91 мин.
Пример 14. №(3-(6-Амино-6-(5-(2-(№этилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 6, заменяя на стадии 1 №Вос-Л-метил-2-гидроксиэтиламин на №Вос-Л-этил-2гидроксиэтиламин. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 522,4, rt=0,99 мин.
Пример 15. №(3-(6-Амино-5-(2-(№(2-фторэтил)акриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
(1) трет-Бутил(2-(бензилокси)этил)(2-фторэтил)карбамат INT 15
К раствору гидрохлорида 2-фторэтанамина (4,35 г, 43,71 ммоль) и 2-(бензилокси)ацетальдегида (6,04 г, 5,65 мл, 40,22 ммоль) в МеОН (70 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (10,44 г, 49,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 4 ч. Смесь концентрируют. Остаток растворяют в EtOAc и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в водном растворе NaOH (2 М, 175 мл, 350 ммоль), и добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (17,65 г, 80,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют. Водный слой снова экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией (диоксид кремния, градиент циклогексан/EtOAc 0-10%), и получают INT 15 в виде бледного бесцветного масла. МС (ESI): [М+Н]+ 298,3. 1H ЯМР (ДМСО-de): δ (м.д.) 7,41-7,24 (м, 5Н), 4,594,39 (м, 4Н), 3,59-3,45 (м, 4Н), 3,44-3,36 (м, 2Н), 1,46-1,31 (м, 9Н).
(2) N-Boc-N-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтиламин INT 16
К раствору INT 15 (3,40 г, 11,43 ммоль) в ТГФ (115 мл) добавляют Pd-C 10% (340 мг). Реакционную смесь гидрируют при RT и нормальном давлении в течение 7 ч. Добавляют Pd-C 10% (340 мг), и реакционную смесь гидрируют при RT и нормальном давлении в течение ночи. Добавляют еще Pd-C 10% (340 мг), и реакционную смесь гидрируют при RT и нормальном давлении в течение еще 4 час. Смесь разбав
- 23 031218 ляют DCM, фильтруют через слой целита и концентрируют, и получают сырой INT 16 в виде бесцветного масла. МС (ESI): [М+Н]+ 208,2. ‘И ЯМР (ДМСО-de): δ (м.д.) 4,70-4,63 (м, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 4,42 (т, 1Н), 3,53 (т, 1Н), 3,46 (т, 3H), 3,28-3,21 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
(3) №(3-(6-Амино-5-(2-(№(2-фторэтил)акриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфе- нил)-4-циклопропил-2-фторбензамид.
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 6, заменяя на стадии 1 №Вос-№метил-2-гидроксиэтиламин на INT 16. UPLC-MC: МС (ESI): [М+Н]+ 540,3, rt=0,96 мин.
Пример 16. №(3-(5-((1-Акриламидоциклопропил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
(1) N-Boc-1-(гидроксиметил)циклопропиламин INT 17 н
К раствору метил-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопропанкарбоксилата (9,30 г, 43,20 ммоль) в ТГФ (45 мл) добавляют раствор борогидрида лития (2M в ТГФ, 40,0 мл, 80,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°C и осторожно гасят водой. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2х). Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают сырой INT 17 в виде белого твердого вещества. МС (ESI): [М+Н]+ 188,2. ‘H ЯМР (ДМСО-de): δ (м.д.) 7,03 (с, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 3,38 (д, 2Н), 1,37 (с, 9Н), 0,63-0,50 (м, 4Н).
(2) №(3-(5-((1-Акриламидоциклопропил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)4-циклопропил-2-фторбензамид.
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 6, заменяя на стадии 1 №Вос-№метил-2-гидроксиэтиламин на INT 17. UPLC-MC: МС (ESI): [М+Н]+ 520,4, rt=0,95 мин.
Пример 17. ^)-№(3-(5-(2-Акриламидопропокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)4-циклопропил-2-фторбензамид
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 6, заменяя на стадии 1 №Вос-№метил-2-гидроксиэтиламин на ^)-2-(Вос-амино)-1пропанол. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 508,2, rt=0,95 мин.
Пример 18. ^)-№(3-(6-Амино-5-(2-(бут-2-инамидо)пропокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 6, заменяя на стадии 1 №Вос-№метил-2-гидроксиэтиламин на (S)-2-(Boc-амино)-1пропанол, и заменяя на стадии 4 акриловую кислоту на 2-бутиновую кислоту. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 520,2, rt=0,97 мин.
Пример 19. ^)-№(3-(6-Амино-5-(2-(№метилакриламидо)пропокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
- 24 031218
(1) ^)-№-(3-(6-Амино-5-(2-(аминопропокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопро- пил-2-фторбензамид INT 18
INT 18 получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре для INT 10, заменяя на стадии 1 N-Boc-N-метил-2-гидроксиэтиламин на ^)-2-(Вос-амино)-1-пропанол, и заменяя на стадии 3 ТФК на HCl, и получают INT 18 в виде соли гидрохлорида. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 454,3, rt = 0,73 мин. (2) ^)-№-(3-(6-Амино-5-(2-(бензил(метил)амино)пропокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)4-циклопропил-2-фторбензамид INT 19
К раствору INT 18 (содержащего 2 эквив. HCl, 590 мг, 1,12 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляют DIPEA (0,489 мл, 2,80 ммоль), а затем уксусную кислоту (0,321 мл, 5,60 ммоль). Затем добавляют раствор бензальдегида (131 мг, 1,23 ммоль) в МеОН (3 мл). Смесь перемешивают при RT в течение 1 ч, и затем добавляют цианоборогидрид натрия (77 мг, 1,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 1 ч. Добавляют еще цианоборогидрид натрия (35 мг, 0,561 ммоль), и смесь перемешивают еще в течение часа. Добавляют формальдегид (37% раствор в воде, 1,00 мл, 13,45 ммоль), и продолжают перемешивание еще в течение часа. Смесь разбавляют DCM и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент DCM/EtOAc 0-100%), и получают INT 19 в виде белого твердого вещества. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+
558,4, rt=0,90 мин. 1H ЯМР (ДМСО^): δ (м.д.) 9,79 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,347,14 (м, 7Н), 7,12-6,95 (м, 3H), 3,65-3,56 (м, 1Н), 3,48 (д, 1Н), 3,39 (д, 1Н), 3,34-3,27 (м, 2Н), 2,99-2,86 (м, 1Н), 2,03-1,99 (м, 4Н), 1,94 (с, 3H), 1,11-0,99 (м, 2Н), 0,83-0,70 (м, 2Н).
(3) ^)-№-(3-(6-Амино-5-(2-(метиламино)пропокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-цик- лопропил-2-фторбензамид INT 20
К раствору INT 19 (470 мг, 0,843 ммоль) в МеОН (9 мл) добавляют Pd-C 10% (47 мг). Реакционную смесь гидрируют при RT и нормальном давлении в течение 18 ч. Добавляют еще Pd-C 10% (47 мг), и реакционную смесь гидрируют при RT и нормальном давлении в течение ночи. Смесь разбавляют DCM и фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют, остаток сушат в вакууме, и получают сырой INT 20 в виде коричнево-серого твердого вещества. UPLC-MC: MC (ESI): [M+H]+ 468,4, rt=0,76 мин. 1H ЯМР (ДМСО-d^: δ (м.д.) 9,84 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,58-7,49 (м, 1Н), 7,28 (с, уш, 1Н), 7,097,00 (м, 3H), 3,34-3,25 (м, 3H), 3,17 (с, уш, 1Н), 2,17-1,98 (м, 7Н), 1,67 (с, уш, 1Н), 1,08-1,01 (м, 2Н), 0,810,77 (м, 2Н).
(4) ^)-№-(3-(6-Амино-5-(2-(№метилакриламидо)пропокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)4-циклопропил-2-фторбензамид
- 25 031218
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре на стадии 4 примера 6, заменяя INT 10 на INT 20. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 522,3, rt=0,99 мин.
Пример 20. ^)-№-(3-(6-Амино-5-(2-(№метилбут-2-инамидо)пропокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
о
(1) ^)-трет-Бутил(5-(2-(бут-2-инамидо)пропокси)-6-(3-(№(трет-бутоксикарбонил)-4-циклопропилбензамидо)-5 -фтор-2-метилфенил)пиримидин-4-ил)(трет-бутоксикарбонил)карбамат INT 21
К раствору соединения примера 18 (152 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют DIPEA (0,200 мл, 1,15 ммоль), а затем ди-трет-бутилдикарбонат (233 мг, 1,07 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (4 мг, 0,033 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение ночи. Добавляют еще ди-третбутилдикарбонат (100 мг, 0,46 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при RT в течение 1,5 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент циклогексан/EtOAc 0-100%), и получают INT 21 в виде желтого остатка. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 820,4, rt=1,48 мин.
(2) ^)-трет-Бутил-трет-бутоксикарбонил(6-(3-(№(трет-бутоксикарбонил)-4-циклопропилбенза- мидо)-5-фтор-2-метилфенил)-5-(2-^-метилбут-2-инамидо)пропокси)пиримидин-4-ил)карбамат INT 22
К раствору INT 21 (257 мг, 0,31 ммоль) и подметана (0,040 мл, 0,64 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) при 0°C добавляют NaH (60% в минеральном масле, 26 мг, 0,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч, позволяя нагреваться до RT. Смесь выливают в соляную кислоту (0,5 М) и экстрагируют EtOAc (2х). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент циклогексан/EtOAc 0-100%), и получают INT 22. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 834,5, rt=1,49 мин.
(3) ^)-№-(3-(6-Амино-5-(2-(№метилбут-2-инамидо)пропокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфе- нил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
К раствору INT 22 (117 мг, 0,14 ммоль) в DCM (5,0 мл) добавляют ТФК (0,200 мл, 2,60 ммоль), а затем одну каплю воды. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение ночи. Смесь концентрируют. Остаток растворяют в EtOAc и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой снова экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент EtOAc/MeOH 0-15%), затем очищают СФХ, и получают слединение примера 20. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 534,3, rt=1,02 мин. 1H ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) ротамеры 8,65-8,54 (м, 1Н), 8,38 и 8,33 (с, общий 1Н), 8,19-8,05 (м, 2Н), 7,07-6,95 (м, 2Н), 6,90-6,82 (м, 1Н), 5,76 и 5,23 (с, полный 2Н), 4,99-4,92 и 4,76-4,68 (м, полный 1Н), 3,54-3,45 (м, 1Н), 3,43-3,37 и 3,28-3,21 (м, полный 1Н), 2,91 и 2,65 (с, полный 3H), 2,16 (с, 3H), 2,03-1,92 (перекрывающиеся с и м, полный 4Н), 1,15-1,08 (м, 2Н), 1,01 и 0,95 (д, общие 3H), 0,83-0,77 (м, 2Н).
- 26 031218
Пример 21. №(3-(6-Амино-5-(3-(№метилакриламидо)пропокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 6, заменяя на стадии 1 №Вос-№-метил-2-гидроксиэтиламин на N-Boc-N-метил-3гидроксипропиламин. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 522,4, rt=0,95 мин.
Пример 22. ^)-Н-(3-(5-((1-Акрилоилпирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 6, заменяя на стадии 1 №Вос-№-метил-2-гидроксиэтиламин на (S)-N-Boc-2(гидроксиметил)пирролидин. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 534,4, rt=1,00 мин.
Пример 23. (S)-N-(3 -(6-Амино-5 -((1 -(бут-2-иноил)пирролидин-2-ил)метокси)пиримидин-4-ил)-5 фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 6, заменяя на стадии 1 №Вос-№-метил-2-гидроксиэтиламин на (S)-N-Boc-2(гидроксиметил)пирролидин и заменяя на стадии 4 акриловую кислоту на 2-бутиновую кислоту. UPLCMC: MC (ESI): [М+Н]+ 546,3, rt=1,02 мин.
Пример 24. ^)-2-(3-(5-((1-Акрилоилпирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
(1) 2-(6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-4-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)бензилацетат INT 23
INT 23 получают, следуя процедуре, аналогичной процедуре для INT 2, заменяя 1-бром-5-фтор-2метил-3 -нитробензол на 2-бром-6-(6-циклопропил-1 -оксо-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты (WO 2010/000633). UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 480,4, rt 1,36 мин. ‘H ЯМР (ДМСО-d.J: δ (м.д.) 7,76 (с, 1Н), 7,49-7,46 (м, 1Н), 7,38-7,35 (м, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 5,24 (д, 1Н),
- 27 031218
4,93 (д, 1Н), 4,07-3,98 (м, 1Н), 3,65-3,58 (м, 1Н), 3,15-2,99 (м, 2Н), 2,04-1,96 (м, 1Н), 1,91 (с, 3H), 1,31 (с, 12Н), 1,05-1,00 (м, 2Н), 0,80-0,75 (м, 2Н).
(2) (8)-трет-Бутил-2-(((4-амино-6-хлорпиримидин-5-ил)окси)метил)пирролидин-1 -карбоксилат INT
INT 24 получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре на стадии 1 примера
6, заменяя Х-1^-Х-метил-2-1мдроксиэтиламин на (S)-N-Boc-2-(гидроксиметил)пирролидин. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 329,2, rt=0,97 мин. (3) (Б)-трет-Бутил-2-(((4-амино-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)пиримидин-5-ил)окси)метил)пирролидин-1 карбоксилат INT 25
К раствору INT 24 (содержание 66%, 200 мг, 0,40 ммоль) в DME (3,0 мл) и воде (0,43 мл) добавляют INT 23 (212 мг, 0,44 ммоль), а затем водный раствор карбоната натрия (1 М, 1,20 мл, 1,20 ммоль). Смесь обезгаживают аргоном в течение 10 мин, и затем добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (14 мг, 0,020 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 6 ч. После охлаждения до RT добавляют водный раствор NaOH (2 М, 2,0 мл, 4,00 ммоль), и смесь перемешивают при RT в течение 20 мин. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент DCM/EtOAc 0100%), и получают INT 25 в виде бежевого твердого вещества. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 604,5, rt=1,20 мин. 1Н ЯМР (ДМСО-а6): δ (м.д.) 8,21 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,04-6,87 (с, уш, 2Н), 4,86-4,66 (м, 1Н), 4,31 (м, 2Н), 4,03-3,93 (м, 1Н), 3,81-3,70 (м, 2Н), 3,643,53 (м, 2Н), 3,35-3,00 (м, 4Н), 2,03-1,97 (м, 1Н), 1,64-1,44 (м, 4Н), 1,40-1,24 (м, 9Н), 1,06-1,01 (м, 2Н), 0,79-0,76 (м, 2Н).
(4) (S)-2-(3 -(6-Амино-5 -(пирролидин-2-илметокси)пиримидин-4-ил)-5 -фтор-2-(гидроксиметил)фе- нил)-6-циклопропил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он INT 26
INT 26 получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре на стадии 3 примера 6, заменяя INT 9 на INT 25. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 504,4, rt=0,75 мин.
(5) ^)-2-(3-(5-((1-Акрилоилпирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-(гидро- ксиметил)фенил)-6-циклопропил-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он.
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре на стадии 4 примера 6, заменяя INT 10 на INT 26. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 558,4, rt=0,98 мин.
Пример 25. №(2-((4-Амино-6-(3-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-5-фтор2-(гидроксиметил)фенил)пиримидин-5-ил)окси)этил)-№-метилакриламид
(1) 2-(3-(6-Амино-5-(2-(метиламино)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)-6- 28 031218 циклопропил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он INT 27
INT 27 получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре для INT 26, заменяя на стадии 3 INT 24 на INT 8, и очищая соль ТФК на картридже SPE (смола PL-HCO3), и на стадии 4 получают INT 27 в виде свободного основания. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 478,3, rt=0,62 мин. (2) N-(2((4-Амино-6-(3-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)пиримидин-5-ил)окси)этил)-№-метилакриламид К раствору INT 27 (свободный амин, 130 мг, 0,272 ммоль) и DIPEA (0,238 мл, 1,361 ммоль) в DCM (9,0 мл) при -20°C добавляют раствор акрилоилхлорида (24,64 мг, 0,272 ммоль) в DCM (0,6 мл). Реакционную смесь перемешивают при -20°C в течение 10 мин. Смесь разбавляют DCM и выливают в рассол. Водный слой снова экстрагируют DCM. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат непосредственно загружают в картридж с диоксидом кремния и очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент гептан/ацетон 0-80%), и получают белое твердое вещество. Остаток растирают в ацетонитриле, отфильтровывают и промывают ацетонитрилом. Твердое вещество сушат в вакууме, и получают соединение примера 25 в виде белого твердого вещества. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 530,5, rt=0,89 мин. 'll ЯМР (ДМСО^6): δ (м.д.) ротамеры 8,23-8,16 (м, 1Н), 7,83-7,77 (м, 1Н), 7,43-7,32 (м, 1Н), 7,20-7,04 (м, 5Н), 6,70-6,60 (м, 1Н), 6,11-6,00 (м, 1Н), 5,69-5,53 (м, 1Н), 4,77-4,61 (м, 1Н), 4,37-4,24 (м, 2Н), 4,05-3,93 (м, 1Н), 3,83-3,73 (м, 1Н), 3,68-3,55 (м, 2Н), 3,54-3,44 (м, 1Н), 3,27-3,15 (м, 2Н), 3,09-2,99 (м, 1Н), 2,89-2,55 (м, 3H), 2,05-1,95 (м, 1Н), 1,08-0,99 (м, 2Н), 0,81-0,74 (м, 2Н).
Пример 26. N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Акрилоил-4-метоксипирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
(1) (2S,4R)-N-Вос-4-метоксипирролидин-2-карбоновая кислота INT 28
INT 28 получают, следуя процедуре, аналогичной процедуре в WO2002/102790. МС (ESI): [М-Н] 244,2. 1H ЯМР (ДМСО^6): δ (м.д.) ротамеры 4,05-3,97 (м, 1Н), 3,95-3,87 (м, 1Н), 3,45-3,30 (м, 2н), 3,20 (с, 3H), 2,25-2,11 (м, 1Н), 1,99-1,91 (м, 1Н), 1,39 и 1,33 (с, полный 9Н).
(2) (2S,4R)-N-Boc-2-(гидроксиметил)-4-метоксипирролидин INT 29
К раствору INT 28 (5,00 г, 20,39 ммоль) в ТГФ при 0°C добавляют по каплям раствор борантетрагидрофуранового комплекса (1M в ТГФ, 30,6 мл, 30,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 6 ч. Смесь охлаждают до 0°C, и добавляют по каплям воду (80 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 ч и затем разбавляют EtOAc. Органический слой промывают водным 10% раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток сушат в вакууме, и получают сырой INT 29 в виде бесцветной жидкости. МС (ESI): [М+Н-трет-Ви]+ 176,1. *H ЯМР (ДМСО^6): δ (м.д.) 4,69 (т, 1Н), 3,94-3,88 (м, 1Н), 3,73 (с, сил.уш, 1Н), 3,48-3,36 (м, 3H), 3,31-3,22 (м, 1Н), 3,20 (с, 3H), 2,08-1,87 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
- 29 031218 (3) (2S,4R)-трет-Бутил-2-(((4-амино-6-хлорпиримидин-5-ил)окси)метил)-4-метоксипирролидин-1карбоксилат INT 30
INT 30 получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре на стадии 1 примера 6, заменяя N-Boc-N-метил-2-гидроксиэтиламин на INT 29. UPLC-MC: МС (ESI): [М+Н]+ 359,3, rt=0,91 мин.
(4) №(3-(5-((ДО,4К)-1-Акрилоил-4-метоксипирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид.
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре на стадии 2 примера 6, заменяя INT 8 на INT 30. UPLC-MC: МС (ESI): [М+Н]+ 564,4, rt=0,98 мин.
Пример 27. N-(3-(6-Амино-5-(((2S,4R)-1-(бут-2-иноил)-4-метоксипирролидин-2-ил)метокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 6, заменяя на стадии 1 №Вос-№-метил-2-гидроксиэтиламин на INT 29, и заменяя на стадии 4 акриловую кислоту на 2-бутиновую кислоту. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 576,4, rt=1,01 мин.
Пример 28. 2-(3-(5-(((2S,4R)-1-Акрилоил-4-метоксипирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин4-ил)-5 -фтор-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 24, заменяя на стадии 3 INT 24 на INT 30. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 588,5, rt=0,95 мин.
Пример 29. №(3-(5-((^^)-1-Акрилоил-4-метоксипирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
(1) (28,48)-Метил-К-Вос-4-метоксипирролидин-2-карбоксилат INT 31
К раствору (28,48)-метил-№Вос-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (3,00 г, 12,23 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) добавляют оксид серебра (2,83 г, 12,23 ммоль), а затем иодметан (15,0 мл, 240,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 85°C в течение 4 ч. Добавляют еще иодметан (5,0 мл, 80,32 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 85°C еще в течение 5 ч. Смесь фильтруют через
- 30 031218 слой целита. Фильтрат разбавляют диэтиловым эфиром и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой снова экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают сырой INT 31 в виде бледно-желтого масла. МС (ESI): [М+Н]+ 260,3. 1H ЯМР (ДМСО^6): δ (м.д.) ротамеры 4,30-4,23 (м, 1Н), 3,95-3,91 (м, 1Н), 3,64 и 3,61 (с, полный 3H), 3,55-3,50 (м, 1Н), 3,27-3,21 (м, 1Н), 3,17 и 3,16 (с, полный 3H), 2,42-2,28 (м, 1Н), 2,06-1,97 (м, 1Н), 1,41 и 1,34 (с, полный 9Н).
(2) (2S,4S)-N-Boc-2-(гидроксиметил)-4-метоксипирролидин INT 32
К раствору INT 31 (3,10 г, 11,96 ммоль) в ТГФ (120 мл) при 0°C добавляют раствор борогидрида лития (2M в ТГФ, 11,96 мл, 23,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°C и выливают в смесь воды со льдом. Смесь перемешивают в течение 15 мин при RT и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный слой снова экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают сырой INT 32 в виде бесцветного масла. МС (ESI): [М+Н]+ 232,3. 1H ЯМР (ДМСО-d^: δ (м.д.) 4,64 (т, 1Н), 3,87 (с, 1Н), 3,68-3,44 (м, 3H), 3,32-3,26 (м, 1Н), 3,21 (с, 3H), 3,18-3,15 (м, 1Н), 2,04-1,97 (м, 1Н), 1,42-1,34 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н).
(3) N-(3-(5-(((2S,4S)-1-Акрилоил-4-метоксипирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид.
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 6, заменяя на стадии 1 №Вос-№-метил-2-гидроксиэтиламин на INT 32. UPLC-MC: МС (ESI): [М+Н]+ 564,4, rt=0,99 мин.
Пример 30. N-(3-(6-Амино-5-(((2S,4S)-1-(бут-2-иноил)-4-метоксипирролидин-2-ил)метокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 6, заменяя на стадии 1 №Вос-№-метил-2-гидроксиэтиламин на INT 32, и заменяя на стадии 4 акриловую кислоту на 2-бутиновую кислоту. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 576,4, rt=1,02 мин.
Пример 31. N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Акрилоил-4-фторпирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
(1) (2S,4R)-N-Вос-4-фторпирролидин-2-карбоновая кислота INT 33
F
Раствор (2S,4R)-метил-N-Вос-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (250 г, 1,02 моль), трифенилфосфина (401 г, 1,53 моль) и бензойной кислоты (187 г, 1,53 моль) в ТГФ (3,50 л) охлаждают до достижения внутренней температуры -4°C, и затем в течение 1 ч добавляют раствор диэтилазодикарбоксилата (40% в толуоле, 625 мл, 1,43 ммоль) в ТГФ (1,50 л). Реакционную смесь нагревают до RT и перемешивают при RT в течение ночи. Смесь концентрируют. Остаток растворяют в диэтиловом эфире (2,5 л), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Суспензию охлаждают до 0°C, твердое белое вещество отфильтровывают и промывают холодным этанолом. Фильтрат концентрируют. Остаток рас
- 31 031218 творяют в смеси 4:1 теплый гексан/EtOAc (1,5 л) и перемешивают при RT в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 10°C и обрабатывают гексаном (250 мл). Смесь перемешивают при RT в течение 30 мин, и образуется осадок. Твердое вещество отфильтровывают и промывают холодным гексаном (150 мл). Фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; гексан/EtOAc 4:1), и получают (2S,4S)-2-метил-N-Вос-4-(бензоилокси)пирролидин-2-карбоксилат в виде белого твердого вещества.
К раствору (2S,4S)-2-метил-N-Вос-4-(бензоилокси)пирролидин-2-карбоксилата (248 г, 0,71 моль) в МеОН (4,5 л) добавляют карбонат натрия (98 г, 0,92 моль), а затем еще МеОН (0,5 л). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 4 ч. Смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют до объема приблизительно 1 л. Раствор разбавляют EtOAc (5,0 л), охлаждают до 5°C и промывают водой. Водный слой снова экстрагируют EtOAc (2х). Объединенные органические слои промывают рассолом и смесью 1:1 рассола и воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток кристаллизуют из смеси DCM/гексан, и получают (2S,4S)-2-метил-N-Вос-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат в виде белого твердого вещества.
К раствору (2S,4S)-2-метил-N-Вос-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (270 г, 1,10 ммоль) в DCM (2,6 л) при -80°C добавляют по каплям трифторид (диэтиламино)серы (567 мл, 4,29 моль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение ночи. Смесь охлаждают до -78°C и затем добавляют к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия, охлажденному до -10°C. Во время добавления внутреннюю температуру поддерживают ниже 5°C. Затем смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин. Слои разделяют, и водный слой снова экстрагируют DCM. Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент гексан/EtOAc 10-40%), и получают (2S,4R)-2-метил-N-Вос-4-фторпирролидин-2-карбоксилат в виде жел того масла.
К раствору (2S,4R)-2-метил-N-Вос-4-фторпирролидин-2-карбоксилата (13,0 г, 52,58 ммоль) в диоксане (270 мл) при 15°C добавляют по каплям раствор гидроксида натрия (4,2 г, 105,00 ммоль) в воде (30 мл). Смесь охлаждают до 7°C, и взвесь перемешивают при 7°C в течение ночи. Добавляют уксусную кислоту (80 мл), и смесь разбавляют DCM. Слои разделяют, и водный слой снова экстрагируют DCM. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток кристаллизуют из смеси диэтиловый эфир/гексан, и получают INT 33 в виде белого твердого вещества. МС (ESI): [М-Н]’ 232,2. 1H ЯМР (ДМСО-de): δ (м.д.) ротамеры 12,72 (с, уш, 1Н), 5,405,21 (м, 1Н), 4,22-4,13 (м, 1Н), 3,72-3,58 (м, 1Н), 3,58-3,36 (м, 1Н), 2,60-2,44 (м, 1Н, перекрывается пиком растворителя), 2,19-1,97 (м, 1Н), 1,41 и 1,36 (с, полный 9Н).
(2) (2S,4R)-N-Boc-2-(гидроксиметил)-4-фторпирролидин INT 34
К раствору INT 33 (5,00 г, 21,44 ммоль) в ТГФ (105 мл) при 0°C добавляют раствор борантетрагидрофуранового комплекса (1 М в ТГФ, 32,2 мл, 32,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 3 ч. Смесь охлаждают до 0°C, и добавляют по каплям воду (100 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 ч и затем экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водным 10% раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают сырой INT 34 в виде желтого масла. МС (ESI): [М+Н-трет-Ви]+ 164,2. 1H ЯМР (ДМСО-de): δ (м.д.) 5,23 (д, 1Н), 4,74 (т, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,74-3,62 (м, 1Н), 3,57-3,44 (м, 2Н), 3,41-3,23 (м, 1Н), 2,22-2,05 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
(3) N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Акрилоил-4-фторпирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид.
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 6, заменяя на стадии 1 №Вос-№-метил-2-гидроксиэтиламин на INT 34. UPLC-MC: МС (ESI): [М+Н]+ 552,5, rt=1,00 мин.
Пример 32. N-(3-(6-Амино-5-(((2S,4R)-1-(бут-2-иноил)-4-фторпирролидин-2-ил)метокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной про
- 32 031218 цедуре в примере 6, заменяя на стадии 1 №Вос-№метил-2-гидроксиэтиламин на INT 34, и заменяя на стадии 4 акриловую кислоту на 2-бутиновую кислоту. UPLC-MC: МС (ESI): [М+Н]+ 564,5, rt=1,03 мин.
Пример 33. ^)-№(3-(5-((1-Акрилоилазетидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
(1) (S)-N-Boc-2-(гидроксиметил)азетидин INT 35
INT 35 получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре на стадии 2 примера 26, заменяя INT 28 на ^)-№Вос-азетидин-2-карбоновую кислоту. МС (ESI): [М+Н]+ 188,1.
(2) ^)-№(3-(5-((1-Акрилоилазетидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид.
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 6, заменяя на стадии 1 №Вос-№метил-2-гидроксиэтиламин на INT 35. UPLC-MC: МС (ESI): [М+Н]+ 520,2, rt=0,96 мин.
Пример 34. ^)-№(3-(6-Амино-5-((1-пропилоилазетидин-2-ил)метокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 6, заменяя на стадии 1 №Вос-№метил-2-гидроксиэтиламин на INT 35, и заменяя на стадии 4 акриловую кислоту на пропиоловую кислоту. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 518,3, rt=0,96 мин.
Пример 35. ^)-2-(3-(5-((1-Акрилоилазетидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
(1) ^)-трет-Бутил-2-(((4-амино-6-хлорпиримидин-5-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат INT 36
INT 36 получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре на стадии 1 примера
6, заменяя N-Boc-N-метил-2-гидроксиэтиламин на INT 35. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 315,1, rt=0,91 мин.
(2) ^)-2-(3-(5-((1-Акрилоилазетидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он.
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 24, заменяя на стадии 3 INT 24 на INT 36. UPLC-MC: MC (ESI): [M+H]+ 544,4, rt=0,94 мин.
Пример 36. (К)-№(3-(5-((1-Акрилоилазетидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
- 33 031218
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 33, заменяя на стадии 1 (8)-№-Вос-азетидин-2-карбоновую кислоту на (Я)-Н-Восазетидин-2-карбоновую кислоту. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 520,3, rt=0,99 мин.
Пример 37. (К)-Н-(3-(5-((1-Акрилоилпиперидин-3-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 2, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 6, заменяя на стадии 1 N-Boc-N-метилгидроксэтиламин на (R)-N-Boc-3-(гидроксиметил)пиперидин. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 548,5, rt=1,02 мин.
С другой стороны, вещества по изобретению можно получить с помощью последовательности реакций, включающей удаление защитной группы, например, с помощью кислоты Льюиса, из 4,6-дихлор5-метоксипиримидина 8 и получить 4,6-дихлор-5-гидроксиоксипиримидин 9, с последующим взаимодействием по Мицунобу пиримидинола со спиртом 2' с использованием соответствующего азодикарбоксилата, такого как DIAD, и Smopex-301 или трифенилфосфина с образованием промежуточного соединения 10, с последующим нуклеофильным ароматическим замещением, например, с помощью раствора аммиака в воде, и получить промежуточный аминопиримидин 3. Вслед за этим промежуточное соединение 3 превращают в конечное соединение по изобретению, т.е., соединение 7, с помощью последовательности реакций, описанной на схеме 1 и/или на схеме 2, т.е., сочетания по Сузуки с бороновым эфиром с использованием соответствующего катализатора, такого как дихлорид бис(трифенилфосфин) палладия(П), удаления защитной группы с использованием соответствующей кислоты, такой как ТФК или HCl, с последующим образованием амида, например, аммониевой соли или свободного амина с кислотой и использованием соответствующего реагента сочетания, такого как Т3Р, и соответствующего основания, такого как DIPEA, или с хлорангидридом с использованием соответствующего основания, такого как DIPEA, как показано ниже на схеме 3.
Схема 3
R12
CI
Реакция но Мицуиобу
R11
R12
R9
ШЗ/Н2О
R12
Ы--J
CI
з
Пример 38. N-(3 -(5-(((2R,3 S)-1 - Акрилоил-3 -метоксипирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
- 34 031218 (1) 4,6-Дихлорпиримидин-5-ол INT 37
ci
К раствору 4,6-дихлор-5-метоксипиримидина (5,00 г, 27,93 ммоль) в DCE (80 мл) при 0°C добавляют хлорид алюминия (5,48 г, 41,10 ммоль) в один прием. Реакционную смесь энергично перемешивают при 50°C в течение 6 ч. Смесь охлаждают до 0°C, и постепенно добавляют соляную кислоту (1 М, 40 мл), а затем МеОН (10 мл). Смесь энергично перемешивают при RT в течение 10 мин, затем разбавляют водой и экстрагируют смесью DCM/MeOH (10:1, 2x100 мл) и EtOAc (1x100 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, и получают сырой INT 37 в виде бежевого твердого вещества. UPLC-MC: MC (ESI): [М-Н]- 163,0, rt=0,45 мин. 1H ЯМР (ДМСО-б6): δ (м.д.) 11,71 (с, уш, 1Н), 8,39 (с, 1Н).
(2) ^^)-2-Метил^-Вос-3-гидроксипирролидин-2-карбоксилат INT 38
К раствору ^^)^-Вос-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (4,10 г, 17,73 ммоль) в ДМФА (100 мл) при 0°C добавляют карбонат калия (4,00 г, 29,94 ммоль), а затем подметан (1,3 мл, 20,79 ммоль). Реакционную смесь нагревают до RT и перемешивают при RT в течение 4 ч, затем при 90°C в течение 1 ч. После охлаждения до RT добавляют подметан (0,70 мл, 11,19 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при RT в течение ночи. Смесь разбавляют рассолом и экстрагируют EtOAc (3x). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент циклогексан/EtOAc 0-50%), и получают INT 38 в виде бесцветного масла. MC (ESI): [М+Н]+ 246,2. 1H ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) ротамеры 4,42 (с, уш, 1Н), 4,29 и 4,18 (с, полный 1Н), 3,74 (с, 3H), 3,66-3,53 (м, 3H), 2,13-2,03 (м, 1Н), 1,97-1,88 (м, 1Н), 1,46 и 1,41 (с, полный 9Н).
(3) ДО^)-2-Метил-И-Вос-3-метоксипирролидин-2-карбоксилат INT 39
К раствору INT 38 (2,53 г, 10,33 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляют иодметан (3,2 мл, 51,60 ммоль), а затем оксид серебра® (7,18 г, 31,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение уикенда. Смесь разбавляют EtOAc и фильтруют через слой целита. Фильтрат промывают рассолом, водным 10% раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, и получают сырой INT 39 в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) ротамеры 4,41 и 4,26 (с, полный 1Н), 3,94-3,87 (м, уш, 1Н), 3,75 (с, 3H), 3,69-3,53 (м, 2Н), 3,38 (с, 3H), 2,11-1,95 (м, 2Н), 1,46 и 1,41 (с, полный 9Н).
(4) (2S,3S)-N-Boc-2-гидроксиметил-3-метоксипирролидин INT 40
К раствору INT 39 (2,28 г, 8,81 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляют хлорид лития (1,12 г, 26,40 ммоль), а затем борогидрид натрия (1,00 г, 26,40 ммоль). Добавляют EtOH (50 мл), и реакционную смесь перемешивают при RT в течение 4 ч. Смесь охлаждают до 0°C, и постепенно добавляют воду. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Водный слой разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и снова
- 35 031218 экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Объединенные остатки очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент циклогексан/EtOAc 15-100%), и получают INT 40 в виде бесцветной жидкости. МС (ESI): [М+Н]+ 232,2. 1H ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) ротамеры 4,03-3,92 и 3,89-3,77 (м, уш, полный 2Н), 3,72-3,55 (м, уш, 2Н), 3,523,30 (перекрывающийся м, 2Н и с, 3H), 2,01-1,92 (м, уш, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
(5) (2R,3S)-трет-Бутил-2-(((4,6-дихлорпиримидин-5-ил)окси)метил)-3-метоксипирролидин-1-карбоксилат INT 41
К раствору INT 37 (105 мг, 0,64 ммоль) и INT 40 (221 мг, 0,96 ммоль) в ТГФ (12 мл) добавляют трифенилфосфин (250 мг, 0,96 ммоль), а затем по каплям добавляют DIAD (0,186 мл, 0,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент циклогексан/EtOAc 0-40%), и получают INT 41 в виде бесцветного остатка. UPLC-MC: МС (ESI): [М+Н-трет-Bu^ 322,1, rt=1,17 мин. 1H ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) ротамеры 8,57 и 8,54 (с, полный 1Н), 4,35-3,91 (м, 4Н), 3,58-3,46 (м, 2Н), 3,42 (с, 3H), 2,24-1,97 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
(6) (2R,3S)-трет-Бутил-2-(((4-амино-6-хлорпиримидин-5-ил)окси)метил)-3-метоксипирролидин-1карбоксилат INT 42 ci У\
К раствору INT 41 (173 мг, 0,46 ммоль) в 2-пропаноле (5,0 мл) добавляют водный 33% раствор гидроксида аммония (2,7 мл, 22,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в герметично закрытой пробирке при 80°C в течение 5 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэшхроматографией (диоксид кремния, градиент DCM/EtOAc 0-50%), и получают INT 42 в виде бесцветного масла. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 359,2, rt=0,92 мин. 1H ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) ротамеры 8,08 (с, 1Н),
6,22 и 5,78 (с, уш, полный 2Н), 4,25-3,95 (м, уш, 4Н), 3,61-3,37 (м, 5Н, включая с, 3H при δ 3,40), 2,18-1,95 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
(7) N-3-(5-(((2R,3S)-1-Акрилоил-3-метоксипирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид INT 43
INT 43 получают согласно схеме 3, следуя процедуре, аналогичной процедуре на стадии 2 примера 6, заменяя INT 8 на INT 42. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 610,5, rt=1,21 мин.
(8) N-3-(6-Амино-5-(((2R,3S)-3-метоксипирролидин-2-ил)метокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид INT 44
INT 44 получают согласно схеме 3, следуя процедуре, аналогичной процедуре на стадии 3 примера 6, заменяя INT 9 на INT 43, и очищая сырой продукт реакции флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент DCM/^еОН с 1% водного гидроксида аммония) 5-65%), и получают INT 44 в виде свободного амина. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 510,3, rt=0,77 мин.
(9) N-(3-(5-(((2R,3S)-1-Акрилоил-3-метоксипирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид.
- 36 031218
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 3, следуя процедуре, аналогичной процедуре на стадии 4 примера 6, заменяя INT 10 на INT 44. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 564,3, rt = 0,98 мин. 2H ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) ротамеры 8,60 и 8,55 (с, полный 1Н), 8,42 и 8,36 (с, полный 1Н), 8,20-8,13 (м, 1Н), 8,13-8,04 (м, 1Н), 7,07-7,01 (м, 1Н), 6,96-6,83 (м, 2Н), 6,47-6,32 (м, 2Н), 5,79 (с, сил. уш, 2Н), 5,725,66 (м, 1Н), 4,21-4,16 и 3,70-3,42 и 3,33-3,28 (м, полный 6Н), 3,26 и 3,20 (с, полный 3H), 2,15 (с, 3H), 2,01-1,88 (м, 2Н), 1,84-1,74 (м, 1Н), 1,16-1,07 (м, 2Н), 0,84-0,75 (м, 2Н).
С другой стороны, вещества по изобретению можно получить с помощью последовательности реакций, включающей алкилирование 4,6-дихлор-5-гидроксипиримидина 9 бензилбромидом с использованием соответствующего основания, такого как карбонат калия, с последующим нуклеофильным ароматическим замещением с помощью гидроксида аммония, с образованием аминопиримидина 12, сочетание по Сузуки с бороновым эфиром 4 с использованием соответствующего катализатора, такого как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П), с образованием бензилированного промежуточного соединения 13. Отщепление бензильной группы, например, путем гидрирования, с последующим взаимодействием по Мицунобу пиримидинола со спиртом формулы 2' с использованием соответствующего азодикарбоксилата, такого как DIAD, и Smopex-301 или трифенилфосфина, удаление защитной группы с использованием соответствующей кислоты, такой как ТФК или HCl, с последующим образованием амида аммониевой соли или свободного амина с кислотой с использованием реагента сочетания, такого как Т3Р, и соответствующего основания, такого как DIPEA, или с хлорангидридом с использованием соответствующего основания, такого как DIPEA, дает конечное соединение по изобретению, т.е., соединение формулы 7, как показано ниже на схеме 4.
Схема 4
- 37 031218
Пример 39. N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Акрилоил-4-цианопирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
(1) 5-(Бензилокси)-4,6-дихлорпиримидин INT 45
К раствору INT 37 (содержание 90%, 6,50 г, 35,50 ммоль) в ДМФА (120 мл) добавляют бензилбромид (8,42 мл, 70,90 ммоль), а затем карбонат калия (14,70 г, 106,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют. Остаток обрабатывают EtOAc и водой. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент циклогексан/EtOAc 0-10%), и получают INT 45 в виде бесцветного масла. иРЬС-МС: МС (ESI): [М+Н]+ 255,1, rt=1,15 мин. 1Н ЯМР (ДМСО-de): δ (м.д.) 8,72 (с, 1Н), 7,57-7,50 (м, 2Н), 7,48-7,37 (м, 3Н), 5,19 (с, 2Н).
(2) 5-(Бензилокси)-6-хлорпиримидин-4-амин INT 46
К раствору INT 45 (8,24 г, 32,30 ммоль) в 2-пропаноле (100 мл) в автоклаве добавляют водный 26% раствор гидроксида аммония (93 мл, 614 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 12 ч. Смесь концентрируют. Остаток обрабатывают EtOAc и водой. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают сырой INT 45 в виде белого твердого вещества. иРЬС-МС: МС (ESI): [М+Н]+ 236,1, rt=0,84 мин. 1Н ЯМР (ДМСОЧ): δ (м.д.) 7,98 (с, 1Н), 7,58-7,51 (м, 2Н), 7,43-7,32 (м, 3Н), 7,25 (с, уш, 2Н), 4,95 (с, 2Н).
(3) №(3-(6-Амино-5-(бензилокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фтор- бензамид INT 47
К раствору INT 46 (содержание 90%, 500 мг, 1,91 ммоль) в DME (7,0 мл) и воде (1,0 мл) добавляют INT 5 (947 мг, 2,29 ммоль), а затем водный раствор карбоната натрия (2 М, 2,86 мл, 5,73 ммоль). Смесь обезгаживают аргоном в течение 10 мин, затем добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (67,0 мг, 0,095 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 120°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Смесь обрабатывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и EtOAc. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент DCM/EtOAc 0-100%), и получают INT 47 в виде желтого твердого вещества. иРЬС-МС: МС (ESI): [М+Н]+ 487,4, rt=1,15 мин. 1Н ЯМР (ДМСО^6): δ (м.д.) 9,80 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,26-7,18 (м, 3Н), 7,11-6,91 (м, 7Н), 4,55 (с, 2Н), 2,08-1,95 (перекрываются с и м, полный 4Н), 1,10-1,01 (м, 2Н), 0,85-0,74 (м, 2Н).
(4) N-(3 -(6-Амино-5-гидроксипиримидин-4-ил)-5 -фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид INT 48
- 38 031218
К раствору INT 47 (1,16 г, 2,38 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют Pd-C (116 мг). Реакционную смесь гидрируют при RT и нормальном давлении в течение 48 ч. Смесь разбавляют МеОН (10 мл) и фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют. Остаток суспендируют в DCM (20 мл), и добавляют ТФК (0,918 мл, 11,92 ммоль). Смесь перемешивают при RT в течение 30 мин и затем выливают в смесь насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и EtOAc. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают INT 48 в виде бежевого твердого вещества. UPLC-MC: MC (ESi): [M+H]+ 397,2, rt=0,80 мин. 1H ЯМР (ДМСОЛ6): δ (м.д.) 9,76 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,59-7,48 (м, 1Н), 7,12-7,03 (м, 2н), 6,98-6,91 (м, 1Н), 6,66 (с, уш, 2Н), 2,11-1,94 (перекрываются с и м, полный 4Н), 1,14-0,98 (м, 2Н), 0,87-0,71 (м, 2Н).
(5) ДО^)-2-Метил-Х-Вос-4-((метилсульфонил)окси)пирролидин-2-карбоксилат INT 49
К раствору ^^)-метил-Х-Вос-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (11,50 г, 46,88 ммоль) в DCM (100 мл) добавляют DIPEA (9,70 мл, 55,54 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (4,30 мл, 55,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение ночи. Добавляют еще DIPEA (1,50 мл, 8,59 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,60 мл, 7,70 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при RT еще в течение часа. Смесь концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент DCM/EtOAc 5-15%) с последующей второй очисткой флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент циклогексан/EtOAc 0-100%), и получают INT 49 в виде желтого масла. MC (ESI): [М+Н]+ 324,2. 1H ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) ротамеры 5,24 (м, уш, 1Н), 4,55-4,48 и 4,44-4,37 (м, полный 1Н), 3,84-3,70 (перекрываются с и м, полный 5Н), 3,02 (с, 3H), 2,58-2,47 (м, уш, 2Н), 1,48 и 1,43 (с, полный 9Н).
(6) (2S,4S)-N-Boc-2-(гидроксиметил)-4-((метилсульфонил)окси)пирролидин INT 50
К раствору INT 49 (12,52 г, 38,72 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°C добавляют по каплям раствор боргидрида лития (2 М в ТГФ, 67,6 мл, 135,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и нагревают до RT. Смесь охлаждают до 0°C, и постепенно добавляют воду. Смесь экстрагируют EtOAc, органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Водный слой разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и снова экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Два остатка объединяют и очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент циклогексан/EtOAc 25-100%; затем градиент EtOAc/MeOH 0-10%), и получают INT 50 в виде бесцветной смолы. МС (ESI): [М+Н-трет-Ви]+ 240,1. 1H ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) ротамеры 5,15-5,10 (м, уш, 1Н), 4,37-4,29 и 4,07-3,87 (м, полный 2Н), 3,81-3,62 (м, 2Н), 3,59-3,47 (м, 2Н), 3,00 (с, 3H), 2,37-2,25 и 2,11-2,02 (м, полный 2Н), 1,40 и 1,38 (с, полный 9Н).
(7) (2S,4S)-N-Boc-2-((трет-бутилдифенилсилил)оксиметил)-4-((метилсульфонил)окси)пирролидин INT 51
К раствору INT 50 (11,00 г, 37,24 ммоль) в DCM (100 мл) добавляют имидазол (4,30 г, 63,16 ммоль), а затем трет-бутилхлордифенилсилан (11,0 мл, 42,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 3 ч. Суспензию фильтруют через тонкий слой целита. Фильтрат промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент циклогексан/EtOAc 0-50%), и получают INT 51 в виде бесцветного масла. UPLC-MC: МС (ESI): [М+Н-трет-Ви]+ 534,3, rt=1,50 мин. 1H ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) ротамеры 7,69-7,62 (м, 4Н), 7,45-7,35 (м, 6Н), 5,28-5,16 (м, уш, 1Н), 4,17-4,07 и 4,05-3,97 (м, полный 1Н), 3,94-3,87 (м, 1Н), 3,873,80 (м, 1Н), 3,64-3,50 (м, 2Н), 2,91 (с, уш, 3H), 2,71-2,61 и 2,40-2,30 (м, полный 2Н), 1,43 и 1,33 (с, пол
- 39 031218 ный 9Н), 1,06 (с, 9Н).
(8) (2S,4R)-N-Boc-2-((трет-бутилдифенилсилил)оксиметил)-4-(циано)пирролидин INT 52
К раствору INT 51 (5,06 г, 9,48 ммоль) в ДМФА (75 мл) добавляют цианид натрия (1,39 г, 28,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 3 ч. Смесь обрабатывают EtOAc и водой. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент циклогексан/EtOAc 0-25%), и получают INT 52 в виде бесцветной смолы. 1H ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) ротамеры 7,65-7,55 (м, 4Н), 7,477,31 (м, 6Н), 4,13-4,05 и 4,02-3,91 и 3,78-3,57 (м, полный 5Н), 3,39-3,29 (м, 1Н), 2,52-2,21 (м, 2Н), 1,48 и 1,34 (с, полный 9Н), 1,05 (с, 9Н).
(9) (2S,4R)-N-Boc-2-(гидроксиметил)-4-(циано)пирролидин INT 53
К раствору INT 52 (2,95 г, 6,35 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют раствор TBAF (1,0 М в ТГФ, 7,5 мл, 7,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 2,5 ч. Смесь концентрируют, и остаток растворяют в EtOAc. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент циклогексан/EtOAc 0-100%), и получают INT 53 в виде бесцветного остатка. МС (ESI): [М+Н-третBu]+ 171,1. 1H ЯМР (CDClj): δ (м.д.) 4,14-3,83 (м, уш, 2Н), 3,75-3,53 (м, 4Н), 3,35-3,19 (м, уш, 1Н), 2,402,26 и 2,23-2,10 (м, полный 2Н), 1,47 (с, 9Н).
(10) (2S,4R)-трет-Бутил-2-(((4-амино-6-(3-(4-циклопропил-2-фторбензамидо)-5-фтор-2-метилфенил) пиримидин-5-ил)окси)метил)-4-цианопирролидин-1-карбоксилат INT 54
К раствору INT 48 (240 мг, 0,61 ммоль) и INT 53 (274 мг, 1,21 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют SMOPEX-301 (1 ммоль/г, 1,51 г, 1,51 ммоль). Смесь нагревают при 60°C, и при такой температуре добавляют по каплям DIAD. Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 2 ч. Смесь фильтруют через слой целита, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент TBME/EtOAc 0-100%), и получают INT 54 в виде бесцветного масла. UPLC-MC: МС (ESI): [М+Н]+ 605,3, rt=1,14 мин.
(11) N-(3-(6-Амино-5-(((2S,4R)-4-цианопирролидин-2-ил)метокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид INT 55
К раствору INT 54 (содержание 83%, 313 мг, 0,43 ммоль) в DCM (10 мл) добавляют ТФК (1,0 мл, 12,98 ммоль), а затем одну каплю воды. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 1,5 ч. Смесь концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент DCM/^еОН с 2% водного гидроксида аммония) 0-40%), и получают INT 55 как свободный амин в виде бесцветного остатка. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 505,3, rt=0,75 мин.
(12) N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Акрилоил-4-цианопирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5- 40 031218 фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
К раствору INT 55 (102 мг, 0,20 ммоль) и DIPEA (0,200 мл, 1,15 ммоль) в DCM (4,0 мл) при 0°C постепенно, по каплям, добавляют акрилоилхлорид (0,020 мл, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин. Смесь концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; градиент EtOAc/MeOH 0-20%) с последующей очисткой СФХ, и после лиофилизации получают соединение примера 39 в виде белого твердого вещества. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 559,4, rt=0,96 мин. 1H ЯМР (ДМСО-06): δ (м.д.) ротамеры 9,81 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,72-7,63 (м, 1Н), 7,57-7,47 (м, 1Н), 7,17-6,91 (м, 5Н), 6,48-6,39 и 6,32-6,21 (м, полный 1Н), 6,15-6,05 (м, 1Н), 5,68-5,56 (м, 1Н), 4,294,22 и 4,18-4,12 (м, полный 1Н), 3,73-3,62 и 3,53-3,45 (м, полный 3H), 3,35-3,25 и 3,17-3,08 (м, полный 2Н), 2,26-1,95 (перекрываются м и с, полный 6Н), 1,10-1,01 (м, 2Н), 0,85-0,75 (м, 2Н).
Пример 40. №(3-(5-((^^)-1-Акрилоил-4-цианопирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамид
Названное в заголовке соединение получают согласно схеме 4, следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере 39, заменяя на стадии 5 ^^)-метил-№-Вос-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат на (2S,4R)-метил-N-Вос-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат. UPLC-MC: MC (ESI): [М+Н]+ 559,4, rt=0,94 мин.
Биологическая часть
Ингибирование ферментативной активности Btk
Ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению против Btk оценивают в биохимическом ферментном анализе. Аналитические планшеты в 384-луночном формате с 8 серийными разведениями для испытываемых соединений получают на рабочем месте Thermo CatX, снабженном системой Innovadyne Nanodrop Express. Аналитические планшеты получают путем добавления 50 нл на лунку раствора соединения в 90% ДМСО. Киназные реакции начинают путем пошагового добавления 4,5 мкл на лунку раствора пептид/АТФ (4 мкМ FITC-Ahx-TSELKKVVALYDYMPMNAND-NH2, 164 мкМ АТФ) в киназном буфере (50 мМ HEPES, рН 7,5, 1 мМ DTT, 0,02% твина 20, 0,02% BSA, 0,6% ДМСО, 10 мМ бета-глицерофосфата и 10 мкМ ортованадата натрия, 18 мМ MgCl2, 1 мМ MnCl2) и 4,5 мкл на лунку раствора фермента (6,4 нМ полноразмерной человеческой рекомбинантной ВТК) в киназном буфере. Киназные реакционные смеси инкубируют при 30°C в течение 60 мин, и затем реакции обрывают путем добавления 16 мкл на лунку стоп-раствора (100 мМ HEPES, рН 7,5, 5% ДМСО, 0,1% сенсибилизирующего реагента Caliper, 10 мМ ЭДТК и 0,015% Brij35). Киназные реакции анализируют на рабочем месте Caliper LC3000 путем разделения фосфорилированных и нефосфорилированных пептидов, и киназные активности вычисляют из количеств вновь образованного фосфопептида. Результаты по ингибированию вычисляют путем сравнения с контрольными реакциями без фермента (100% ингибирование) и без ингибиторов (0% ингибирование). Концентрацию ингибитора, необходимую для 50% ингибирования (IC50), вычисляют из ингибирования в ответ на концентрации ингибитора.
- 41 031218
Пример Ингибирование ферментативной активности Btk IC50 [мкМ]
Пример 1 0, 002
Пример 2 0, 038
Пример 3 0, 001
Пример 4 0, 009
Пример 5 0, 004
Пример 6 0, 001
Пример 7 0, 042
Пример 8 0, 002
Пример 9 0, 01
Пример 10 0, 004
Пример 11 0, 01
Пример 12 0, 012
Пример 13 0, 007
Пример 14 0, 001
Пример 15 0, 001
Пример 16 0, 015
Пример 17 0, 005
Пример 18 0, 001
Пример 19 0, 016
Пример 2 0 0, 005
Пример 21 0, 002
Пример 22 <0,0001
Пример 2 3 0, 001
Пример 2 4 0,0005
Пример 2 5 0, 001
Пример 2 6 0,0004
Пример 2 7 0, 003
Пример 2 8 0, 001
Пример 2 9 0, 004
Пример 3 0 0, 006
Пример 31 0, 002
Пример 32 0, 004
Пример 33 0, 001
Пример 34 0, 002
Пример 35 0, 002
Пример 3 6 0, 017
Пример 37 0, 032
Пример 3 8 0, 002
Пример 3 9 0, 001
Пример 4 0 0, 002
Ингибирование активности Btk в человеческой крови С другой стороны, ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению в человеческой крови оценивают в описанном далее анализе активации В-клеток in vitro. Цельную кровь берут с письменного согласия здоровых добровольцев путем венепункции в ампулы с гепарином натрия. Затем 90 мкл крови смешивают в 96-луночных титрационных микропланшетах с лунками с U-образным дном (Thermo Scientific #163320) с 0,5 мкл серийных разведений испытываемых соединений в ДМСО. Культуры инкубируют при 37°C, 5% СО2, в течение 1 ч. Затем В-клетки стимулируют добавлением 10 мкл разведения, содержащего мышиное антитело античеловеческого IgM (клон CW11) и рекомбинантный человеческий IL-4 (Immunotools) до конечной концентрации 30 мкг/мл и 5 нг/мл соответственно. Культуры инкубируют в течение 20 ч и активацию В-клеток измеряют проточной цитометрией после окрашивания В-клеточной субпопуляции меченными АРС античеловеческим CD19 (Beckton-Dickinson) и маркером активации CD69 (меченный РЕ античеловеческий CD69 (Beckton-Dickinson)). Все процедуры окрашивания выполняют при комнатной температуре в течение 30 мин в темноте в 96-луночных титрационных микропланшетах с глубокими лунками с V-образным дном (Eppendorf) с раствором для лизиса FACS (Beckton-Dickinson). Цитометрические данные получают на цитометре CyAn (Beckman Coulter), и субпопуляцию лимфоцитов собирают согласно размеру и зернистости, затем дополнительно анализируют в отношении экспрессии CD19 и маркера активации. Данные по ингибированию активации В-клеток вычисляют из процента клеток, положительно окрашенных в отношении маркеров активации в CD19-положительной популяции. Данные по ингибированию вычисляют путем сравнения с контрольными культурами без анти-IgM/IL-4 (ингибирование 100%) и без ингибиторов (ингибирование 0%). Концентрацию ингибитора, необходимую для 50% ингибирования (IC50), вычисляют из ингибирования в ответ на концентрации ингибитора.
- 42 031218
Пример Ингибирование активности Btk в крови 1С50 [мкМ]
1 0, 112
2 1, 111
3 0, 124
4 0,376
5 0,201
6 0, 023
7 0, 983
8 0, 048
9 0,240
10 0, 161
11 0,323
12 0,459
13 0, 105
14 0, 028
15 0, 029
16 0,558
17 0,246
18 0,419
19 0, 136
20 0,330
21 0, 090
22 0, 057
23 0, 057
24 0, 032
25 0, 065
26 0, 051
27 0, 076
28 0, 033
29 0, 134
30 0,222
31 0, 025
32 0, 055
33 0, 050
34 0,208
35 0, 072
36 0,354
37 0, 968
38 0, 070
39 0, 176
40 0, 080
Полезность
На основании, например, результатов биологических испытаний соединения по изобретению, как правило, можно применять при лечении показания, выбранного из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, болезней дыхательных путей, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), отторжения трансплантата, заболеваний, при которых продуцирование антител, представление антигенов, продуцирование цитокинов или лимфоидный органогенез являются анормальными или нежелательными; в том числе, ревматоидного артрита, системного начала ювенильного идиопатического артрита (SOJIA), подагры, обыкновенной пузырчатки, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, системной красной волчанки, рассеянного склероза, тяжелой псевдопаралитеческой миастении, синдрома Шегрена, аутоиммунной гемолитической анемии, васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), криоглобулинемии, тромботической тромбоцитопенической пурпуры, хронической аутоиммунной крапивницы, аллергии (атопического дерматита, контактного дерматита, аллергического ринита), атеросклероза, диабета типа 1, диабета типа 2, воспалительного заболевания кишечника, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, панкреатита, гломерулонефрита, синдрома Гудпасчера, тироидита Хасимото, болезни Грейвса, опосредованного антителами отторжения трансплантата (AMR), болезни трансплантат против хозяина, опосредованного В-клетками сверхострого, острого и хронического отторжения трансплантата; тромбоэмболических нарушений, инфаркта миокарда, стенокардии, инсульта, ишемических расстройств, эмболии легких; раковых заболеваний гемопоэтического происхождения, включая, но не ограничиваясь перечисленным, множественную миелому; лейкоз; острый миелогенный лейкоз; хронический миелоген
- 43 031218 ный лейкоз; лимфоцитарный лейкоз; миелоидный лейкоз; не-ходжкинскую лимфому; лимфомы; истинную полицитемию; эссенциальную тромбоцитопению; миелофиброз с миелоидной метаплазией и болезнь Вальденстрема.
В другом воплощении терапию выбирают от заболевания, которое можно лечить антагонистом тирозинкиназы Брутона.
В другом воплощении изобретение относится к способу лечения заболевания, которое лечат путем модуляции Btk, включающему введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I) или его соли. В другом воплощении заболевание выбирают из вышеуказанных перечней.
Комбинации
Соединение по настоящему изобретению можно вводить одновременно с, до или после одного или нескольких других терапевтических средств. Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно таким же или другим путем введения или вместе в одной фармацевтической композиции с другими средствами.
Соединения формулы (I) можно вводить как единственный активный ингредиент или в сочетании с, например, адъювантом, другими лекарственными средствами, например, иммунодепрессантами или иммуномодуляторами или другими противовоспалительными средствами, например, в случае лечения или предупреждения острого или хронического отторжения алло-или ксенотрансплантата или воспаления или аутоиммунных расстройств, или химиотерапевтическим средством, например, средством против пролиферации раковых клеток. Например, соединения формулы (I) можно использовать в комбинации с ингибитором кальциневрина, например, циклоспорином А или FK 506; ингибитором mTOR, например, рапамицином, 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицином, CCI779, АВТ578, АР23573, АР23464, АР23675, АР23841, TAFA-93, биолимусом-7 или биолимусом-9; аскомицином, имеющим иммуносупрессивные свойства, например, АВТ-281, ASM981 и т.д.; кортикостероидами; циклофосфамидом; азатио преном; метотрексатом; лефлуномидом; мизорибином; микофеноловой кислотой или ее солью; микофенолятом мофитилом; 15-дезоксиспергуалином или его иммунодепрессивным гомологом, аналогом или производным; ингибитором РКС, например, раскрытым в WO 02/38561 или WO 03/82859, например, соединением примера 56 или 70; ингибитором JAK3 киназы, например, №бензил-3,4-дигидроксибензилиденцианоацетамидом, а-циано(3,4-дигидрокси)-Ы-бензилциннаамидом (тирфостин AG 490), продигиозином 25С (PNU156804), [4-(4'-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолином] (WHI-P131), [4-(3'-бром-4'гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолином] (WHI-P154), [4-(3',5'-дибром-4'-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолином] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-метил-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-3-оксопропионитрилом в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, моноцитрата (также называемого СР-6906550), или соединением, раскрытым в WO 04/052359 или WO 05/066156; модуляторами рецептора сфингозин-1-фосфата, такими как FTY720 (финголимод), или соединениями, раскрытыми в WO 2005/000833; иммуносупрессивными моноклональными антителами, например, моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например, МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 или их лигандам; другими иммуномодуляторами, например, рекомбинантсвязывающей молекулой, имеющей по меньшей мере часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутанта, например, по меньшей мере внеклеточную часть CTLA4 или его мутанта, связанные с последовательностью белка не-CTLA4, например, CTLA4Ig (например, обозначенного АТСС 68629), или его мутанта, например, LEA29Y; ингибиторами адгезии молекул, например, антагонистами LFA-1, антагонистами ICAM-1 или -3, антагонистами VCAM-4 или антагонистами VLA-4; или химиотерапевтическим средством, например, паклитакселом, гемцитабином, цисплатином, доксорубицином или 5-фторурацилом; или антибактериальным средством. Других компаньонов для комбинации с соединением формулы (I) можно выбрать из ингибитора PI3K (например, отбирающих пэн- или альфа, бета, гамма, дельта), ингибиторов TNF, ингибиторов Ш1-бета, ингибиторов IL17 и ингибиторов IL6 или рецептора IL.
Подразумевается, что термины совместное введение или комбинированное введение или подобные, используемые в настоящем описании, охватывают введение выбранных терапевтических средств одному пациенту, и предполагается, включают схемы лечения, по которым средства необязательно вводятся одинаковым путем введения или одновременно.
Термин фармацевтическая комбинация, используемый в настоящем описании, обозначает продукт, который является результатом смешивания или комбинирования более одного активного ингредиента, и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (I) и соагент, оба вводятся пациенту одновременно в форме единого материала или лекарственной формы. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (I) и соагент, оба вводятся пациенту как отдельные материалы одновременно, согласованно или последовательно без конкретных ограничений по времени, когда такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни 2 соединений в организме пациента. Последнее также применимо к коктейльной терапии, например, введению 3 или больше активных ингредиентов.
В одном воплощении изобретение относится к продукту, включающему соединение формулы (I) и
- 44 031218 по меньшей мере одно терапевтическое средство, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном воплощении терапия является лечением заболевания или состояния, опосредуемого киназами Btk.
Продукты, предлагаемые в виде комбинированного препарата, включают композицию, включающую соединение формулы (I) и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) вместе в одной и той же фармацевтической композиции, или соединение формулы (I) и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) в раздельной форме, например, в форме набора.
В одном воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а). Необязательно, фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый эксципиент, как описано выше.
В одном воплощении изобретение относится к набору, включающему две или больше отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I). В одном воплощении набор включает средства для отдельного сохранения указанных композиций, такие как контейнер, градуированный пузырек или разделенный на части пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, которую обычно используют для упаковки таблеток, капсул и т.п.
Набор по изобретению можно использовать для введения различных лекарственных форм, например, пероральной и парентеральной, для введения раздельных композиций с различными интервалами между дозировками или для титрования раздельных композиций одну против другой. Для того, чтобы содействовать согласию, набор по изобретению типично включает инструкции для введения.
В комбинированных терапиях по изобретению соединение по изобретению и другое терапевтическое средство могут быть произведены и/или составлены одним или различными производителями. Кроме того, соединение по изобретению и другое терапевтическое средство могут вместе вводиться в комбинированную терапию (i) до отпуска комбинированного продукта врачам (например, в случае набора, включающего соединение по изобретению и другое терапевтическое средство); (ii) самими врачами (или под руководством врача) незадолго до введения; (iii) самими пациентами, например, в продолжение последовательного введения соединения по изобретению и другого терапевтического средства. Соответственно, изобретение относится к применению соединения формулы (I) для лечения заболевания или состояния, опосредуемого киназами Btk, причем лекарственное средство получают для введения с другим терапевтическим средством. Изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, опосредуемого Btk, причем лекарственное средство вводят с соединением формулы (I).
Изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого Btk, причем соединение формулы (I) получают для введения с другим терапевтическим средством. Изобретение также относится к другому терапевтическому средству для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого Btk, причем другое терапевтическое средство получают для введения с соединением формулы (I). Изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого Btk, причем соединение формулы (I) вводят с другим терапевтическим средством. Изобретение также относится к другому терапевтическому средству для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого Btk, причем другое терапевтическое средство вводят с соединением формулы (I).

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где в формуле
    R1 представляет собой водород, С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси;
    R2 представляет собой водород или галоген;
    R3 представляет собой водород;
    R4 представляет собой водород;
    R5 представляет собой водород;
    или R4 и R5 соединяются друг с другом и представляют собой -СН2-СН2- или -СН=СН-; R6 находится в положении 4 бензольного цикла и представляет собой С3-С6-циклоалкил; R7 находится в положении 6 бензольного цикла представляет собой Н или галоген;
    R8, R9, R и R' представляют собой Н;
    - 45 031218
    R10 и R11, независимо один от другого, представляют собой Н или Q-Ce-алкнл;
    R12 представляет собой водород или С|-С6-алкил. необязательно замещенный галогеном;
    или R8 или R9 и R12 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 4-6-членный азацикл; или R или R' и R12 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 6-членный азацикл;
    или R10 или R11 и R12 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 4-6-членный азацикл, который необязательно может быть замещен галогеном, циано, C1-C6-алкнлом или C1-C6-алкоксн;
    или R10 и R11 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-членный насыщенный карбоцикл;
    n равен 0 или 1;
    R13 представляет собой С2-С6-алкенил, необязательно замещенный С1-С6-алкокси; С2-С6-алкинил; или С^Сб-алкиленилоксид.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых
    R1 представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси;
    R2 представляет собой галоген;
    R3 представляет собой водород;
    R4 представляет собой водород;
    R5 представляет собой водород;
    или R4 и R5 соединяются друг с другом и представляют собой -СН2-СН2- или -СН=СН-;
    R6 представляет собой С3-С6-циклоалкил;
    R7 представляет собой водород или галоген;
    R10 и R11, независимо один от другого, представляют собой Н или Ц-О^алкил или R10 и R11 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать 3-членный насыщенный карбоцикл;
    R8, R9, R и R' представляют собой водород;
    R12 представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном;
    или R12 и любой из R8 или R9 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 4-, 5- или 6-членный азацикл;
    n равен 0 или 1;
    R13 представляет собой С2-С6-алкенил, необязательно замещенный С1-С6-алкокси; С2-С6-алкинил или С2-С6-алкиленилоксид.
  3. 3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых
    R1 представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси;
    R2 представляет собой галоген;
    R3 представляет собой водород;
    R4 представляет собой водород;
    R5 представляет собой водород;
    R6 и R7 такие как определено в п.1;
    R10 и R11, независимо один от другого, представляют собой Н или С1-С6-алкил или R10 и R11 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать 3-членный насыщенный карбоцикл;
    R8, R9, R и R' представляют собой водород;
    R12 представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном;
    или R12 и R10 или R11 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 4-, 5- или 6членный азацикл, который необязательно может быть замещен галогеном, циано, Q-С^алкилом или С1С6-алкокси;
    n равен 0 или 1;
    R13 представляет собой С2-С6-алкенил, необязательно замещенный С1-С6-алкокси; С2-С6-алкинил; или С2-С6-алкиленилоксид.
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых
    R1 представляет собой водород, С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси;
    R2 представляет собой галоген;
    R3 представляет собой водород;
    R4 и R5 соединяются друг с другом и представляют собой -СН2-СН2- или -СН=СН-;
    R6 представляет собой C3-Cб-циклоалкнл и R7 представляет собой Н;
    R10 и R11, независимо один от другого, представляют собой Н или C1-Cб-алкнл или R10 и R11 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать 3-членный насыщенный карбоцикл;
    R8, R9, R и R' представляют собой водород;
    R12 представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном;
    или R12 и R или R' вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 6-членный азацикл;
    n равен 0 или 1;
    R13 представляет собой С2-С6-алкенил, необязательно замещенный С1-С6-алкокси; С2-С6-алкинил или С2-С6-алкиленилоксид.
  5. 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых R13 представляет собой
    - 46 031218
    С2-С6-алкенил, необязательно замещенный С‘-С6-алкокси.
  6. 6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых
    R1 представляет собой водород или С‘-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси;
    R2 представляет собой фтор;
    R3 представляет собой водород;
    R4 представляет собой водород;
    R5 представляет собой водород;
    R6 представляет собой циклопропил и
    R7 представляет собой Н;
    R8 и R9, независимо один от другого, представляют собой Н или Ц-^-алкил;
    R12 и любой из R10 или R11 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 4-, 5или 6-членный азацикл, который необязательно может быть замещен галогеном, циано, Ц-Сб-алкилом или С‘-С6-алкокси;
    n равен 0; и
    R13 представляет собой С2-С6-алкенил, необязательно замещенный С‘-С6-алкокси; или С2-С6алкинил.
  7. 7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых
    R1 представляет собой С‘-С6-алкил;
    R2 представляет собой фтор;
    R3 представляет собой водород;
    R4 представляет собой водород;
    R5 представляет собой водород;
    R6 представляет собой циклопропил и
    R7 представляет собой фтор;
    R8, R9, R10 и R11 представляют собой Н;
    R12 представляет собой водород;
    n равен 0;
    R13 представляет собой С2-С6-алкенил.
  8. 8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение выбирают из группы, состоящей из №(3-(5-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамида;
    (Е)-Ы-(3-(6-амино-5-((1-(бут-2-еноил)азетидин-3-ил)окси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)4-циклопропил-2-фторбензамида;
    N-(3 -(6-амино-5-(( 1 -пропиолоилазетидин-3 -ил)окси)пиримидин-4-ил)-5 -фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамида;
    №(3-(6-амино-5-((1-(бут-2-иноил)азетидин-3 -ил)окси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамида;
    №(3-(5-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)окси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамида;
    №(3-(6-амино-5-(2-(№метилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамида;
    (Е)-Ы-(3-(6-амино-5-(2-(№метилбут-2-енамидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамида;
    №(3-(6-амино-5-(2-(№метилпропиоламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамида;
    (Е)-Ы-(3-(6-амино-5-(2-(4-метокси-Ы-метилбут-2-енамидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида;
    №(3-(6-амино-5-(2-(№метилбут-2-инамидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамида;
    №(2-((4-амино-6-(3-(4-циклопропил-2-фторбензамидо)-5-фтор-2-метилфенил)пиримидин-5ил)окси)этил)-Н-метилоксиран-2-карбоксамида;
    №(2-((4-амино-6-(3-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил)фенил)пиримидин-5ил)окси)этил)-И-метилакриламида;
    №(3-(5-(2-акриламидоэтокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2фторбензамида;
    №(3-(6-амино-5-(2-(№этилакриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамида;
    №(3-(6-амино-5-(2-(№(2-фторэтил)акриламидо)этокси)пиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамида;
    №(3-(5-((1-акриламидоциклопропил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамида;
    - 47 031218
    ^)-Ы-(3-(5-(2-акриламидоироиокси)-6-аминоииримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамида;
    (S)-N-(3-(6-амино-5-(2-(бут-2-инамидо)nроnокси)nиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклоироиил-2-фторбензамида;
    (S)-N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилакриламидо)nроnокси)nиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамида;
    (S)-N-(3-(6-амино-5-(2-(N-метилбут-2-инламидо)ироиокси)ииримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)4-циклопропил-2-фторбензамида;
    N-(3-(6-амино-5-(3-(N-метилакриламидо)проиокси)ииримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамида;
    (S)-N-(3 -(5-(( 1 -акрилоилпирролидин-2-ил)метокси)-6-аминопиримидин-4-ил)-5 -фтор-2метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида;
    (S)-N-(3-(6-амино-5-((1-(бут-2-иноил)иирролидин-2-ил)метокси)ииримидин-4-ил)-5-фтор-2метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида;
    (S)-2-(3-(5-((1-акрилоилnирролидин-2-ил)метокси)-6-аминоnиримидин-4-ил)-5-фтор-2(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-она;
    N-(2-((4-амино-6-(3-(6-циклоnроnил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-5-фтор-2(гидроксиметил)фенил)ииримидин-5-ил)окси)этил)-N-метилакриламида;
    N-(3-(5-(((2S,4R)-1-акрилоил-4-метоксиnирролидин-2-ил)метокси)-6-аминоnиримидин-4-ил)-5фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида;
    N-(3-(6-амино-5-(((2S,4R)-1-(бут-2-иноил)-4-метоксииирролидин-2-ил)метокси)ииримидин-4-ил)-5фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида;
    2-(3-(5-(((2S,4R)-1-акрилоил-4-метоксиnирролидин-2-ил)метокси)-6-аминоnиримидин-4-ил)-5фтор-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она;
    N-(3(5-(((2S,4S)-1-акрилоил-4-метоксииирролидин-2-ил)метокси)-6-аминоииримидин-4-ил)-5-фтор2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида;
    N-(3-(6-амино-5-(((2S,4S)-1-(бут-2-иноил)-4-метоксииирролидин-2-ил)метокси)ииримидин-4-ил)-5фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида;
    N-(3-(5-(((2S,4R)-1-акрилоил-4-фторnирролидин-2-ил)метокси)-6-аминоnиримидин-4-ил)-5-фтор-2метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида;
    N-(3-(6-амино-5-(((2S,4R)-1-(бут-2-иноил)-4-фториирролидин-2-ил)метокси)ииримидин-4-ил)-5фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида;
    (S)-N-(3-(5-((1-акрилоилазетидин-2-ил)метокси)-6-аминоnиримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамида;
    (S)-N-(3-(6-амино-5-((1-ироииолоилазетидин-2-ил)метокси)ииримидин-4-ил)-5-фтор-2метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида;
    (S)-2-(3-(5-((1-акрилоилазетидин-2-ил)метокси)-6-аминоnиримидин-4-ил)-5-фтор-2(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-она;
    (R)-N-(3-(5-((1-акрилоилазетидин-2-ил)метокси)-6-аминоииримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4циклопропил-2-фторбензамида;
    (R)-N-(3-(5-((1-акрилоилиииеридин-3-ил)метокси)-6-аминоииримидин-4-ил)-5-фтор-2-метилфенил)4-циклопропил-2-фторбензамида;
    N-(3-(5-(((2R,3S)-1-акрилоил-3-метоксиnирролидин-2-ил)метокси)-6-аминоnиримидин-4-ил)-5фтор-2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида;
    N-(3-(5-(((2S,4R)-1-акрилоил-4-цианоnирролидин-2-ил)метокси)-6-аминоnиримидин-4-ил)-5-фтор2-метилфенил)-4-циклопропил-2-фторбензамида и
    N-(3-(5-(((2S,4S)-1-акрилоил-4-цианоnирролидин-2-ил)метокси)-6-аминоnиримидин-4-ил)-5-фтор2 -метилфенил) -4-циклопропил-2 -фторбензамида.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
  10. 10. Способ модуляции активности Btk у пациента, причем способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли.
  11. 11. Лекарственное средство для лечения расстройства или заболевания, опосредуемого Btk, представляющее собой соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, опосредуемого Btk.
    4^j)
EA201691125A 2013-11-29 2014-11-28 Производные аминопиримидина EA031218B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13195081 2013-11-29
PCT/IB2014/066422 WO2015079417A1 (en) 2013-11-29 2014-11-28 Novel amino pyrimidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691125A1 EA201691125A1 (ru) 2016-09-30
EA031218B1 true EA031218B1 (ru) 2018-12-28

Family

ID=49674216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691125A EA031218B1 (ru) 2013-11-29 2014-11-28 Производные аминопиримидина

Country Status (43)

Country Link
US (6) US9512084B2 (ru)
EP (4) EP3299368B1 (ru)
JP (2) JP6342495B2 (ru)
KR (2) KR102421388B1 (ru)
CN (2) CN105683181B (ru)
AP (1) AP2016009158A0 (ru)
AR (1) AR098549A1 (ru)
AU (1) AU2014356069B2 (ru)
BR (1) BR112016010397B1 (ru)
CA (1) CA2926908C (ru)
CL (1) CL2016001055A1 (ru)
CR (1) CR20160244A (ru)
CU (1) CU24384B1 (ru)
CY (3) CY1119705T1 (ru)
DK (3) DK3074386T3 (ru)
EA (1) EA031218B1 (ru)
EC (1) ECSP16054826A (ru)
ES (3) ES2655527T3 (ru)
FI (1) FI3689865T3 (ru)
HK (2) HK1223368A1 (ru)
HR (3) HRP20230585T1 (ru)
HU (3) HUE037588T2 (ru)
IL (1) IL244943B (ru)
JO (1) JO3314B1 (ru)
LT (3) LT3074386T (ru)
MA (1) MA39055B1 (ru)
MX (1) MX367911B (ru)
MY (2) MY179059A (ru)
NO (1) NO3074386T3 (ru)
NZ (1) NZ718835A (ru)
PE (1) PE20160869A1 (ru)
PH (1) PH12016500791A1 (ru)
PL (3) PL3299368T3 (ru)
PT (3) PT3689865T (ru)
RS (3) RS56657B1 (ru)
SI (3) SI3074386T1 (ru)
SV (1) SV2016005206A (ru)
TN (1) TN2016000128A1 (ru)
TW (1) TWI652261B (ru)
UA (1) UA117256C2 (ru)
UY (1) UY35858A (ru)
WO (1) WO2015079417A1 (ru)
ZA (1) ZA201602275B (ru)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI654206B (zh) 2013-03-16 2019-03-21 諾華公司 使用人類化抗－ｃｄ１９嵌合抗原受體治療癌症
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
PT3888674T (pt) 2014-04-07 2024-07-09 Novartis Ag Tratamento de cancro usando o recetor de antigénios quiméricos anti-cd19
WO2016014530A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
CN112481283A (zh) 2014-07-21 2021-03-12 诺华股份有限公司 使用cd33嵌合抗原受体治疗癌症
SG11201700476VA (en) 2014-07-21 2017-02-27 Novartis Ag Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor
EP3660042B1 (en) 2014-07-31 2023-01-11 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
EP3180359A1 (en) 2014-08-14 2017-06-21 Novartis AG Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
RU2020117196A (ru) 2014-08-19 2020-10-15 Новартис Аг Химерный антигенный рецептор (car) против cd123 для использования в лечении злокачественных опухолей
KR20210149228A (ko) 2014-09-17 2021-12-08 노파르티스 아게 입양 면역요법을 위한 키메라 수용체에 의한 세포독성 세포의 표적화
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
WO2016057705A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
CU20170052A7 (es) 2014-10-14 2017-11-07 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1
WO2016090034A2 (en) 2014-12-03 2016-06-09 Novartis Ag Methods for b cell preconditioning in car therapy
WO2016164580A1 (en) * 2015-04-07 2016-10-13 Novartis Ag Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
JP6961490B2 (ja) 2015-04-08 2021-11-05 ノバルティス アーゲー Ｃｄ２０療法、ｃｄ２２療法、およびｃｄ１９キメラ抗原受容体（ｃａｒ）発現細胞との併用療法
CN114272371A (zh) 2015-07-29 2022-04-05 诺华股份有限公司 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法
PT3317301T (pt) 2015-07-29 2021-07-09 Novartis Ag Terapias de associação compreendendo moléculas de anticorpo contra lag-3
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
CA3007671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
US11413340B2 (en) 2015-12-22 2022-08-16 Novartis Ag Mesothelin chimeric antigen receptor (CAR) and antibody against PD-L1 inhibitor for combined use in anticancer therapy
EP3423482A1 (en) 2016-03-04 2019-01-09 Novartis AG Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore
WO2018017708A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 University Of Utah Research Foundation Cd229 car t cells and methods of use thereof
US10525083B2 (en) 2016-10-07 2020-01-07 Novartis Ag Nucleic acid molecules encoding chimeric antigen receptors comprising a CD20 binding domain
EP3548084B1 (en) 2016-12-03 2023-08-23 Juno Therapeutics, Inc. Methods for determining car-t cells dosing
US20200055948A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
EP3615068A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
US11413310B2 (en) 2017-06-02 2022-08-16 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
MX2019015155A (es) 2017-06-29 2020-08-03 Juno Therapeutics Inc Modelo de raton para valorar toxicidades asociadas con inmunoterapias.
BR112020008638A2 (pt) 2017-11-01 2020-10-20 Juno Therapeutics Inc receptores de antígenos quiméricos específicos para antígenos de maturação de células b (bcma)
US12031975B2 (en) 2017-11-01 2024-07-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
BR112020008323A2 (pt) 2017-11-01 2020-11-03 Juno Therapeutics Inc anticorpos e receptores de antígenos quiméricos específicos para antígeno de maturação de células b
AR113796A1 (es) * 2017-11-06 2020-06-10 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de tirosina cinasa de bruton (btk)
US20210198372A1 (en) 2017-12-01 2021-07-01 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and for modulation of genetically engineered cells
CN108069911A (zh) * 2017-12-14 2018-05-25 中国药科大学 6－氨基－2－苯基嘧啶类化合物、制备方法和医药用途
WO2019118937A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
WO2019213282A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
US20210213063A1 (en) 2018-05-25 2021-07-15 Novartis Ag Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies
US11608382B2 (en) 2018-06-13 2023-03-21 Novartis Ag BCMA chimeric antigen receptors and uses thereof
CR20210045A (es) 2018-07-25 2021-06-18 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3
BR112021007626A2 (pt) 2018-11-01 2021-10-13 Juno Therapeutics, Inc. Receptores antigênicos quiméricos específicos pa-ra receptor acoplado à proteína g receptor de classe c, grupo 5, membro d (gprc5d)
JP7510413B2 (ja) 2018-11-01 2024-07-03 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｂ細胞成熟抗原に特異的なキメラ抗原受容体を使用する処置方法
MX2021005734A (es) 2018-11-16 2021-09-10 Juno Therapeutics Inc Metodos de dosificacion de celulas t modificadas para el tratamiento de malignidades de celulas b.
KR20210117260A (ko) 2018-11-30 2021-09-28 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 입양 세포 요법을 사용한 치료방법
MX2021009087A (es) 2019-01-29 2021-09-08 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1).
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
WO2020234780A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Novartis Ag Methods of treating asthma using a bruton's tyrosine kinase inhibitor
AU2020280272A1 (en) 2019-05-23 2021-11-18 Novartis Ag Methods of treating Chronic Spontaneous Urticaria using a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
EP4442321A2 (en) * 2019-05-23 2024-10-09 Novartis AG Methods of treating sjögren's syndrome using a bruton's tyrosine kinase inhibitor
KR20220012280A (ko) * 2019-05-23 2022-02-03 노파르티스 아게 Btk 저해제의 결정질 형태
EP4081514A1 (en) * 2019-12-23 2022-11-02 Biogen MA Inc. Btk inhibitors
CA3179800A1 (en) 2020-04-10 2021-10-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to cell therapy engineered with a chimeric antigen receptor targeting b-cell maturation antigen
US11708366B2 (en) 2020-08-14 2023-07-25 Novartis Ag Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
WO2022033569A1 (zh) * 2020-08-14 2022-02-17 苏州晶云药物科技股份有限公司 苯甲酰胺类化合物的晶型及其制备方法
JP7443543B2 (ja) * 2021-01-26 2024-03-05 ノバルティス アーゲー 医薬組成物
WO2022212893A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 Biogen Ma Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
IL310975A (en) 2021-09-03 2024-04-01 Novartis Ag LOU064 for the treatment of multiple sclerosis
TW202322820A (zh) 2021-12-14 2023-06-16 瑞士商諾華公司 使用ｌｏｕ０６４之治療方法
TW202342048A (zh) 2022-02-28 2023-11-01 瑞士商諾華公司 使用ｌｏｕ０６４治療化膿性汗腺炎之方法
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
TW202406550A (zh) 2022-08-03 2024-02-16 瑞士商諾華公司 Ｎｌｒｐ３炎性小體抑制劑
WO2024031091A2 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma
WO2024069507A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Novartis Ag Synthesis methods and intermediates for the production of remibrutinib
US20240226298A1 (en) 2022-12-13 2024-07-11 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for baff-r and cd19 and methods and uses thereof
CN117024354B (zh) * 2023-10-08 2023-12-08 天津凯莱英制药有限公司 瑞米布替尼的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010100070A1 (en) * 2009-03-02 2010-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2013083666A1 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
GB0005345D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Mathilda & Terence Kennedy Ins Methods of treating sepsis septic shock and inflammation
EP1373554A2 (en) 2000-10-23 2004-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of bruton's tyronsine kinase, their identification and use
ATE445613T1 (de) 2000-11-07 2009-10-15 Novartis Pharma Gmbh Indolylmaleimidderivative als proteinkinase-c- inhibitoren
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
TWI324064B (en) 2002-04-03 2010-05-01 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
WO2004039956A2 (en) 2002-10-29 2004-05-13 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
CA2506432A1 (en) 2002-12-09 2004-06-24 Robert A. Kirken Methods for selectively inhibiting janus tyrosine kinase 3 (jak3)
EP1631260A2 (en) 2003-02-28 2006-03-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
EP1473039A1 (en) 2003-05-02 2004-11-03 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Use of inhibitors and antisense oligonucleotides of BTK for the treatment of proliferative mastocytosis
CA2524048C (en) 2003-05-19 2013-06-25 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
BRPI0506817A (pt) 2004-01-12 2007-05-29 Cytopia Res Pty Ltd inibidores seletivos de quinase
EP1863766B1 (en) 2005-03-10 2015-05-20 Gilead Connecticut, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
AR063946A1 (es) * 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
WO2008033858A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
PL2526933T3 (pl) 2006-09-22 2015-08-31 Pharmacyclics Llc Inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona
US8232085B2 (en) 2007-03-14 2012-07-31 Bionsil S.R.L. Isoform of bruton's tyrosine kinase (BTK) protein
AU2009244291B2 (en) 2008-05-06 2014-02-13 Genentech, Inc. Substituted amides, method of making, and use as Btk inhibitors
PL2300459T3 (pl) 2008-07-02 2013-10-31 Hoffmann La Roche Nowe fenylopirazynony jako inhibitory kinazy
CA2730930C (en) 2008-07-16 2015-01-13 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
US20100261776A1 (en) 2008-11-07 2010-10-14 The Research Foundation Of State University Of New York Bruton's tyrosine kinase as anti-cancer drug target
ES2513915T3 (es) 2009-04-24 2014-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton
UY33241A (es) * 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
KR20120131171A (ko) * 2010-02-26 2012-12-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물을 위한 치환된 알킬 그룹을 함유하는 티에노피리미딘
US20120071497A1 (en) 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2012135801A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
CA2836449C (en) 2011-05-17 2021-04-27 The Regents Of The University Of California Kinase inhibitors
BR112013030442B1 (pt) 2011-06-10 2021-11-09 Merck Patent Gmbh Compostos de pirimidina e piridina com atividade inibidora de btk, seus usos, composição, e kit
US20130178483A1 (en) 2011-06-28 2013-07-11 Pharmacyclics, Inc. Methods and Compositions for Inhibition of Bone Resorption
CN103732596B (zh) 2011-07-08 2016-06-01 诺华股份有限公司 吡咯并嘧啶衍生物
EP2742138B1 (en) 2011-08-09 2020-06-24 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods and compositions for inhibiting the growth and/or proliferation of myc-driven tumor cells
CA3110966A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
US9364476B2 (en) 2011-10-28 2016-06-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a Bruton's Tyrosine Kinase disease or disorder
WO2013133367A1 (ja) 2012-03-09 2013-09-12 カルナバイオサイエンス株式会社 新規トリアジン誘導体
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
WO2013157022A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
US9133134B2 (en) 2012-05-16 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20140045813A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as btk inhibitors
EP2903972B1 (en) 2012-10-04 2019-12-04 University of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
US9512084B2 (en) * 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010100070A1 (en) * 2009-03-02 2010-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2013083666A1 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Also Published As

Publication number Publication date
LT3689865T (lt) 2023-07-10
ZA201602275B (en) 2017-08-30
PL3299368T3 (pl) 2020-08-10
CU24384B1 (es) 2019-03-04
RS60251B1 (sr) 2020-06-30
JP6342495B2 (ja) 2018-06-13
RS56657B1 (sr) 2018-03-30
HUE062248T2 (hu) 2023-10-28
ES2947770T3 (es) 2023-08-18
NZ718835A (en) 2021-12-24
PT3299368T (pt) 2020-05-28
PL3689865T3 (pl) 2023-07-31
MX367911B (es) 2019-09-11
CA2926908C (en) 2021-10-26
UA117256C2 (uk) 2018-07-10
US9512084B2 (en) 2016-12-06
TW201609666A (zh) 2016-03-16
HUE037588T2 (hu) 2018-09-28
WO2015079417A1 (en) 2015-06-04
JP6667573B2 (ja) 2020-03-18
SV2016005206A (es) 2016-11-21
HRP20200775T1 (hr) 2020-07-24
CN110172056A (zh) 2019-08-27
PT3074386T (pt) 2017-11-15
US20220041561A1 (en) 2022-02-10
PE20160869A1 (es) 2016-09-08
AR098549A1 (es) 2016-06-01
CA2926908A1 (en) 2015-06-04
BR112016010397B1 (pt) 2023-04-11
ECSP16054826A (es) 2017-10-31
HK1252317A1 (zh) 2019-05-24
CN105683181B (zh) 2019-04-23
US10457647B2 (en) 2019-10-29
PL3074386T3 (pl) 2018-03-30
HK1223368A1 (zh) 2017-07-28
MX2016006908A (es) 2016-08-17
CY1119705T1 (el) 2018-06-27
EP3074386B1 (en) 2017-10-11
SI3074386T1 (en) 2018-02-28
RS64275B1 (sr) 2023-07-31
PH12016500791B1 (en) 2016-06-13
US20200010426A1 (en) 2020-01-09
US20180251432A1 (en) 2018-09-06
SI3299368T1 (sl) 2020-07-31
CR20160244A (es) 2016-07-29
MY191381A (en) 2022-06-22
LT3299368T (lt) 2020-05-25
EP3689865B1 (en) 2023-03-29
EP3299368B1 (en) 2020-02-26
IL244943A0 (en) 2016-05-31
US11180460B2 (en) 2021-11-23
MA39055A1 (fr) 2018-02-28
CN105683181A (zh) 2016-06-15
CY1126056T1 (el) 2023-11-15
EP3689865A1 (en) 2020-08-05
JO3314B1 (ar) 2019-03-13
CU20160078A7 (es) 2016-09-30
KR102421388B1 (ko) 2022-07-18
CL2016001055A1 (es) 2016-10-28
EA201691125A1 (ru) 2016-09-30
EP4219478A1 (en) 2023-08-02
MY179059A (en) 2020-10-26
DK3074386T3 (en) 2018-01-22
AU2014356069A1 (en) 2016-05-05
CY1122924T1 (el) 2021-10-29
SI3689865T1 (sl) 2023-07-31
TN2016000128A1 (en) 2017-10-06
EP3074386A1 (en) 2016-10-05
PT3689865T (pt) 2023-06-16
US11673868B2 (en) 2023-06-13
BR112016010397A8 (pt) 2020-04-22
TWI652261B (zh) 2019-03-01
JP2016538313A (ja) 2016-12-08
HUE049794T2 (hu) 2020-10-28
KR20160088877A (ko) 2016-07-26
PH12016500791A1 (en) 2016-06-13
ES2791525T3 (es) 2020-11-04
ES2655527T3 (es) 2018-02-20
NO3074386T3 (ru) 2018-03-10
IL244943B (en) 2020-04-30
DK3689865T3 (en) 2023-06-19
AU2014356069B2 (en) 2017-06-15
US20160235746A1 (en) 2016-08-18
JP2018141005A (ja) 2018-09-13
KR20220044370A (ko) 2022-04-07
EP3299368A1 (en) 2018-03-28
US20230312483A1 (en) 2023-10-05
FI3689865T3 (fi) 2023-06-12
CN110172056B (zh) 2022-04-19
DK3299368T3 (da) 2020-05-25
LT3074386T (lt) 2017-12-27
KR102380539B1 (ko) 2022-03-29
UY35858A (es) 2015-06-30
AP2016009158A0 (en) 2016-04-30
US20150152068A1 (en) 2015-06-04
HRP20230585T1 (hr) 2023-09-01
MA39055B1 (fr) 2018-10-31
HRP20171999T1 (hr) 2018-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6667573B2 (ja) 新規なアミノピリミジン誘導体
JP6404332B2 (ja) 新規な、ＮＩＫ阻害剤としての３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体
JP6616411B2 (ja) 新規な、ｎｉｋ阻害剤としてのピラゾール誘導体
KR20140058543A (ko) 신규 피롤로 피리미딘 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM