Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

EA039638B1 - Muscarinic receptor 4 antagonists and methods of using same - Google Patents

Muscarinic receptor 4 antagonists and methods of using same Download PDF

Info

Publication number
EA039638B1
EA039638B1 EA201891038A EA201891038A EA039638B1 EA 039638 B1 EA039638 B1 EA 039638B1 EA 201891038 A EA201891038 A EA 201891038A EA 201891038 A EA201891038 A EA 201891038A EA 039638 B1 EA039638 B1 EA 039638B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
carboxamide
benzylpiperidin
compound according
methyl
Prior art date
Application number
EA201891038A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA201891038A1 (en
Inventor
Николь Харриотт
Николас Пагано
Original Assignee
Нейрокрин Байосайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нейрокрин Байосайенсиз, Инк. filed Critical Нейрокрин Байосайенсиз, Инк.
Priority claimed from PCT/US2016/060659 external-priority patent/WO2017079641A1/en
Publication of EA201891038A1 publication Critical patent/EA201891038A1/en
Publication of EA039638B1 publication Critical patent/EA039638B1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention provides small molecule compounds represented by the following formula (I):or a stereoisomer, tautomer, solvate, ester, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A, B, C, L1, L2, R1, R2, R3, R4, R5, w, x, y and z are as defined herein. Methods for treating diseases/disorders by antagonizing muscarinic receptors, in particular antagonizing muscarinic receptor 4 (M4), are also provided.

Description

В настоящем изобретении предложены соединения, которые являются избирательными антагонистами мускариновых рецепторов, в частности мускаринового рецептора 4 (M4), а также способы лечения заболеваний и/или расстройств, на которые данные соединения могут оказать полезное воздействие.The present invention provides compounds that are selective antagonists of muscarinic receptors, in particular the muscarinic 4 (M4) receptor, as well as methods of treating diseases and/or disorders that the compounds may benefit from.

Предшествующий уровень техникиPrior Art

Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы являются рецепторами вегетативной нервной системы, которые образуют комплексы G-белок-рецептор в клеточных мембранах некоторых нейронов и других типов клеток (например, эндотелиальных клеток кровеносных сосудов). Мускариновые рецепторы расположены постсинаптически в парасимпатическом нейроэффекторном соединении, где функция этих рецепторов заключается в увеличении или уменьшении активности эффекторных клеток. У пациентов, получающих лечение нейролептиками, и у пациентов со злокачественным нейролептическим синдромом, повреждением головного мозга (например, атетоидным церебральным параличом), энцефалитом и менингитом наблюдаются экстрапирамидные симптомы. Лекарства, не являющиеся нейролептиками, также вызывают экстрапирамидные симптомы, например лекарства, обладающие антидопаминергическим действием (например, противорвотное средство метоклопрамид и антидепрессант амоксапин), и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSR*), которые опосредованно уменьшают допамин. Состояния, ассоциированные с экстрапирамидным симптомом, включают острые дистонические реакции, акатизию, псевдопаркинсонизм и позднюю дискинезию. Для лечения экстрапирамидных симптомов, вызываемых нейролептиками, используют лекарства, обладающие антихолинергическим действием, которые не проявляют избирательность в отношении какого-либо из пяти подтипов мускариновых рецепторов (см., например, Erosa-Rivero et al., Neuropharmacology, 81:176-87 (2014)). Так как лекарства, обладающие антихолинергическим действием и оказывающие влияние на несколько мускариновых рецепторов, могут вызывать различные, и в некоторых случаях противоположные, эффекты, желательно использовать лекарства, которые проявляют избирательность в отношении конкретных рецепторов.Muscarinic acetylcholine receptors are autonomic nervous system receptors that form G-protein-receptor complexes in the cell membranes of some neurons and other cell types (eg, blood vessel endothelial cells). Muscarinic receptors are located postsynaptically at the parasympathetic neuroeffector junction, where the function of these receptors is to increase or decrease the activity of effector cells. Extrapyramidal symptoms have been observed in patients treated with antipsychotics and in patients with neuroleptic malignant syndrome, brain damage (eg, athetoid cerebral palsy), encephalitis, and meningitis. Drugs other than antipsychotics also cause extrapyramidal symptoms, such as drugs that have antidopaminergic effects (eg, the antiemetic metoclopramide and the antidepressant amoxapine) and selective serotonin reuptake inhibitors (SSR*), which indirectly decrease dopamine. Conditions associated with extrapyramidal symptoms include acute dystonic reactions, akathisia, pseudoparkinsonism, and tardive dyskinesia. For the treatment of extrapyramidal symptoms caused by antipsychotics, anticholinergic drugs that do not show selectivity for any of the five muscarinic receptor subtypes are used (see, for example, Erosa-Rivero et al., Neuropharmacology, 81:176-87 ( 2014)). Since anticholinergic drugs that act on several muscarinic receptors can cause different, and in some cases opposite, effects, it is desirable to use drugs that exhibit selectivity for specific receptors.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

В данном изобретении предложены соединения, которые являются антагонистами мускариновых рецепторов. В конкретных вариантах осуществления изобретения предложены соединения, которые являются избирательными антагонистами мускаринового рецептора 4 (M4). Такие соединения могут быть использованы в лечении ряда заболеваний и/или расстройств, в особенности неврологических состояний, заболеваний и расстройств, включая когнитивные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви и когнитивные расстройства, ассоциированные с шизофренией. В других вариантах осуществления изобретения предложены способы лечения или предупреждения двигательных нарушений, которые могут включать болезнь Паркинсона, паркинсонизм, вызванный приемом лекарств, дискинезии, дистонию, хорею, дискинезию, вызванную приемом леводопы, церебральный паралич и прогрессирующий супрануклеарный паралич и болезнь Гентингтона, в особенности хорею, ассоциированную с болезнью Гентингтона.The present invention provides compounds that are muscarinic receptor antagonists. In particular embodiments, the invention provides compounds that are selective muscarinic 4 (M4) receptor antagonists. Such compounds can be used in the treatment of a number of diseases and/or disorders, especially neurological conditions, diseases and disorders, including cognitive disorders such as Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies and cognitive disorders associated with schizophrenia. In other embodiments, the invention provides methods for treating or preventing movement disorders, which may include Parkinson's disease, drug-induced parkinsonism, dyskinesias, dystonia, chorea, levodopa-induced dyskinesia, cerebral palsy and progressive supranuclear palsy, and Huntington's disease, especially chorea. associated with Huntington's disease.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения, имеющие структуру, представленную формулой (I)According to one embodiment of the invention, compounds are provided having the structure represented by formula (I)

или стереоизомер, таутомер, сольват, сложный эфир, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль данных соединений, где A, B, C, L1, L2, R1, R2, R3, R4, R5, w, x, y и z являются такими, как определено ниже.or a stereoisomer, tautomer, solvate, ester, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of these compounds, where A, B, C, L1, L 2 , R1, R 2 , R 3 , R4, R5, w, x, y and z are as defined below.

Кроме того, в табл. 1-14 описаны более конкретные варианты осуществления изобретения, и ниже в данном описании приведены более конкретные формулы соединений.In addition, in Table. 1-14 describes more specific embodiments of the invention, and more specific formulas of the compounds are given below in this description.

Согласно другому варианту осуществления изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), включая одно или более чем одно из конкретных соединений, описанных в данном документе, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Данные соединения, а также фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, можно применять для оказания антагонистического действия на мускариновый рецептор, например на мускариновый рецептор 4 (M4). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения соединение представляет собой избирательный антагонист рецептора M4.According to another embodiment of the invention, pharmaceutical compositions are provided comprising a compound of formula (I), including one or more of the specific compounds described herein, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. These compounds, as well as pharmaceutical compositions containing these compounds, can be used to antagonize a muscarinic receptor, for example the muscarinic 4 (M4) receptor. In some embodiments, the compound is a selective M4 receptor antagonist.

Описанные выше и другие варианты осуществления изобретения станут очевидны из следующего далее подробного описания изобретения. С этой целью в данном описании приведены ссылки на источники, где более подробно описана некоторая базовая информация, методики, соединения и композиции, каждый из которых включен в данное описание посредством ссылки во все своей полноте.The above and other embodiments of the invention will become apparent from the following detailed description of the invention. To this end, this description provides references to the sources, which describes in more detail some of the basic information, methods, compounds and compositions, each of which is included in this description by reference in its entirety.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

В следующем ниже описании приведены некоторые конкретные детали, чтобы дать исчерпывающее понимание различных вариантов осуществления изобретения. Однако специалист в данной областиIn the following description, some specific details are provided to provide a thorough understanding of the various embodiments of the invention. However, a person skilled in the art

- 1 039638 техники должен понимать, что практическое осуществление настоящего изобретения возможно и без данных деталей. В других случаях хорошо известные структуры не показаны или не описаны подробно, чтобы избежать излишнего загромождения деталями описаний соответствующих вариантов осуществления изобретения. Если из контекста не вытекает иное, в описании изобретения и следующей за ним формуле изобретения значение слова содержать и его форм, таких как содержит и содержащий, следует толковать в расширительном инклюзивном смысле, т.е. как включающий, но неограниченный. Кроме того, подразумевается, что термин содержащий (и родственные термины, такие как содержат или содержит, или имеющий, или включающий) не исключает того, что в некоторых других вариантах осуществления изобретения, например в варианте осуществления любой композиции веществ, композиция, способ или процесс или т.п., описанные в данном документе, могут состоять из описанных компонентов или состоять по существу из описанных компонентов. Заголовки, приведенные в данном описании, использованы только для удобства и не раскрывают объем или смысл вариантов осуществления изобретения, заявленных в формуле изобретения.- 1 039638 technicians should understand that the practical implementation of the present invention is possible without these details. In other instances, well-known structures are not shown or described in detail in order to avoid unnecessarily cluttering up the descriptions of the respective embodiments with details. Unless the context dictates otherwise, in the description of the invention and the following claims, the meaning of the word contain and its forms, such as contains and containing, should be interpreted in a broad inclusive sense, i.e. as inclusive but unlimited. Furthermore, the term containing (and related terms such as contain or contains or having or including) is not intended to exclude that in some other embodiments of the invention, for example in an embodiment of any composition of matter, composition, method or process or the like described herein may consist of the described components or consist essentially of the described components. The headings given in this specification are used for convenience only and do not disclose the scope or meaning of the embodiments of the invention claimed in the claims.

Упоминание в данном описании выражения один из вариантов осуществления изобретения или вариант осуществления изобретения означает, что конкретный признак, структура или характеристика, описанные в связи с данным вариантом осуществления изобретения, включены по меньшей мере в один вариант осуществления изобретения. Соответственно, появление фраз согласно одному из вариантов осуществления изобретения или согласно варианту осуществления изобретения в различных местах данного описания необязательно означает, что все они относятся к одному и тому же варианту осуществления изобретения. Кроме того, конкретные признаки, структуры или характеристики могут быть комбинированы любым подходящим образом в одном или более чем одном варианте осуществления изобретения.Reference in this specification to the expression one of the embodiments of the invention or an embodiment of the invention means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with this embodiment of the invention is included in at least one embodiment of the invention. Accordingly, the appearance of phrases according to one embodiment of the invention or according to an embodiment of the invention in various places in this specification does not necessarily mean that they all refer to the same embodiment of the invention. In addition, specific features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments of the invention.

Кроме того, в контексте данного описания и прилагаемой формулы изобретения формы единственного числа существительных включают соответствующие формы множественного числа, если по смыслу явно не подразумевается иное. Соответственно, упоминание, например, выражения животное, за исключением человека подразумевает, что данное выражение может относиться к одному или более чем одному животному, за исключением человека, или к множеству таких животных, а упоминание слов клетка или данная клетка подразумевает, что данные слова включают выражение одна или более чем одна клетка и эквиваленты этого выражения (например, множество клеток), известные специалистам в данной области техники, и т.д. Когда в описании изобретения или в формуле изобретения приведены стадии какой-либо методики и данные стадии описаны как происходящие в определенном порядке, описание первой стадии, происходящей (или выполняемой) до (т.е. раньше) второй стадии, равносильно, если сказать другими словами, утверждению, что вторая стадия происходит (или выполняется) после первой стадии. Термин приблизительно, относящийся к числу или области числовых значений, означает, что указанное число или область числовых значений является аппроксимацией в пределах экспериментальной изменчивости (или в пределах статистической экспериментальной ошибки), и, соответственно, число или область числовых значений может отличаться на 1-15% от указанного числа или области числовых значений. Следует также отметить, что термин или обычно использован в его значении, включая значение и/или, если по смыслу явно не подразумевается иное. Термин по меньшей мере один, например, относящийся по меньшей мере к одному соединению или по меньшей мере к одной композиции, имеет такое же значение и толкование, как термин один или более чем один.In addition, in the context of this description and the attached claims, the singular forms of nouns include the corresponding plural forms, unless the meaning clearly implies otherwise. Accordingly, reference to, for example, the expression animal other than man implies that the expression may refer to one or more animals other than man, or a plurality of such animals, and reference to the words cell or this cell implies that these words include an expression of one or more cells and equivalents of this expression (eg, multiple cells) known to those skilled in the art, and so on. When the steps of a procedure are given in the specification or in the claims, and these steps are described as occurring in a specific order, describing the first step occurring before (i.e. before) the second step is equivalent, in other words , the assertion that the second stage occurs (or is performed) after the first stage. The term approximately, referring to a number or range of numerical values, means that the specified number or range of numerical values is an approximation within the experimental variability (or within the statistical experimental error), and, accordingly, the number or range of numerical values may differ by 1-15 % of the specified number or range of numeric values. It should also be noted that the term or is generally used in its meaning, including the meaning of and/or, unless the meaning clearly implies otherwise. The term at least one, for example referring to at least one compound or at least one composition, has the same meaning and interpretation as the term one or more than one.

В данном изобретении предложены соединения, которые могут быть использованы для лечения заболеваний и/или расстройств, поддающихся лечению антагонистами, обладающими активностью в отношении одного или более чем одного мускаринового рецептора. Согласно конкретным вариантам осуществления настоящего изобретения предложены соединения, которые проявляют избирательность в отношении мускаринового рецептора 4 (M4) (в данном описании также называемого рецептором M4).The present invention provides compounds that can be used to treat diseases and/or disorders treatable with antagonists having activity at one or more than one muscarinic receptor. In specific embodiments, the present invention provides compounds that exhibit selectivity for the muscarinic 4 (M4) receptor (herein also referred to as the M4 receptor).

В данном изобретении предложены соединения, имеющие структуру, представленную следующей формулой (I)The present invention provides compounds having the structure represented by the following formula (I)

или стереоизомер, таутомер, сольват, сложный эфир, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль данных соединений, где каждый из A, B и C независимо представляет собой карбоцикл или гетероцикл;or a stereoisomer, tautomer, solvate, ester, prodrug, or pharmaceutically acceptable salt of these compounds, wherein A, B, and C are each independently a carbocycle or a heterocycle;

R1 представляет собой, в каждом случае, H, C1-4алкил, C(=O)OC1-4алкил или арил;R1 represents, in each case, H, C 1-4 alkyl, C(=O)OC 1-4 alkyl or aryl;

каждый из R2, R3, R4 и R5 независимо представляет собой -OH, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, -C=N, -C(=O)NH2, галоген, 61-4алкил, C1-4алкил-OH, C1-4галогеналкил, C1-4алкокси или C 1 -4галогеналкокси;each of R2, R3 , R4 and R5 is independently -OH, -NH2, -NH( C1-4 alkyl), -N( C1-4 alkyl) 2 , -C=N, -C(= O)NH 2 halogen, 6 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl-OH, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy or C 1-4 haloalkoxy ;

каждый из w, x, y и z независимо имеет значение 0, 1, 2 или 3;w, x, y, and z are each independently 0, 1, 2, or 3;

L1 представляет собой гетероалкиленовый линкер, содержащий по меньшей мере один гетероатомL1 is a heteroalkylene linker containing at least one heteroatom

- 2 039638- 2 039638

N, O или S, и при этом гетероалкилен может представлять собой нормальную цепь или являться циклизированным и необязательно иметь в качестве заместителей оксо, -OH, C1_4алкил или C1_4алкокси; иN, O or S, and the heteroalkylene may be straight chain or cyclized and optionally substituted with oxo, -OH, C 1 _ 4 alkyl or C 1 _ 4 alkoxy; and

L2 представляет собой необязательный линкер, который отсутствует или, когда присутствует, представляет собой -O(CH2)m-, где m имеет значение 0 или 1.L2 is an optional linker which is absent or, when present, is -O(CH2)m- where m is 0 or 1.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где R1 в обоих случаях представляет собой H.One embodiment of the present invention relates to formula (I), where R1 in both cases is H.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где один R1 представляет собой H и другой R1 представляет собой метил.One embodiment of the present invention relates to formula (I) wherein one R 1 is H and the other R 1 is methyl.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где R1 в обоих случаях представляет собой метил.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where R 1 in both cases represents methyl.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где A представляет собой неароматический карбоцикл и, более конкретно, циклогексил.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where A represents a non-aromatic carbocycle and, more specifically, cyclohexyl.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где A представляет собой ароматический карбоцикл и, более конкретно, арил.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where A represents an aromatic carbocycle and, more specifically, aryl.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где A представляет собой фенил или нафтил.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where A represents phenyl or naphthyl.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где A представляет собой фенил.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where A represents phenyl.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где A представляет собой ароматический гетероцикл и, более конкретно, одну из следующих групп:One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where A represents an aromatic heterocycle and, more specifically, one of the following groups:

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где w имеет значение 0 и R2 отсутствует.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where w is 0 and R 2 is absent.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где w имеет значение 1, 2 или 3 и R2 в каждом случае представляет собой -OH, -C^N, галоген или C1_4алкил.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where w is 1, 2 or 3 and R2 in each case represents -OH, -C^N, halogen or C 1 _ 4 alkyl.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложены соединения \ формулы (I), где -A(R2)w представляет собойAccording to one embodiment of the present invention, compounds \ of formula (I) are provided, where -A(R2) w is

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где x имеет значение 0 и R3 отсутствует.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where x is 0 and R 3 is absent.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где x имеет значение 1 или 2 и R3 в каждом случае представляет собой -OH или C1_4алкил-OH.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where x is 1 or 2 and R 3 in each case represents -OH or C 1 _ 4 alkyl-OH.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где L1 представляет собой гетероалкиленовый линкер, содержащий по меньшей мере один гетероатом N или O, и при этом гетероалкилен может представлять собой нормальную цепь или являться циклизированным и необязательно иметь в качестве заместителей оксо, -OH, C1_4алкил или C1_4алкокси и, более конкретно, L1 представляет собой одну из следующих групп:One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where L 1 represents a heteroalkylene linker containing at least one N or O heteroatom, and while the heteroalkylene may be a normal chain or be cyclized and optionally have oxo substituents , -OH, C 1 _ 4 alkyl or C 1 _ 4 alkoxy and, more specifically, L 1 is one of the following groups:

- 3 039638- 3 039638

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где B представляет собой неароматический карбоцикл и, более конкретно, циклогексил.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where B represents a non-aromatic carbocycle and, more specifically, cyclohexyl.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где B представляет собой ароматический карбоцикл и, более конкретно, арил.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where B represents an aromatic carbocycle and, more specifically, aryl.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где B представляет собой фенил или нафтил.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where B represents phenyl or naphthyl.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где B представляет собой фенил.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where B represents phenyl.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где B представляет собой неароматический гетероцикл.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where B is a non-aromatic heterocycle.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где B представляет собой пиперазинил, пиперадинил или пирролидинил и, более конкретно, одну из следующих групп:One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where B represents piperazinyl, piperadinyl or pyrrolidinyl and, more specifically, one of the following groups:

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к ставляет собой ароматический гетероцикл и, более конкретно:One embodiment of the present invention relates to is an aromatic heterocycle and, more specifically:

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к значение 0 и R4 отсутствует.One embodiment of the present invention relates to a value of 0 and R4 is absent.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к значение 1 и R4 представляет собой метил.One embodiment of the present invention relates to a value of 1 and R4 is methyl.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где B предформуле (I), где y имеет формуле (I), где y имеет формуле (I), где B представляет собой пиперазинил, y имеет значение 1 и R4 представляет собой метил, и в более конкретном варианте осуществления изобретения такая группировка имеет следующую структуру:One embodiment of the present invention relates to formula (I), where B is preformula (I), where y is of formula (I), where y is of formula (I), where B is piperazinyl, y is 1 and R 4 is is methyl, and in a more specific embodiment of the invention, such a moiety has the following structure:

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где y имеет значение 2 и R4 в обоих случаях представляет собой метил.One embodiment of the present invention relates to formula (I) wherein y is 2 and R4 is methyl in both cases.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где B представляет собой пиперазинил, y имеет значение 2 и R4 в обоих случаях представляет собой метил, и в более конкретном варианте осуществления изобретения такая группировка имеет одну из следующих структур:One embodiment of the present invention relates to formula (I) wherein B is piperazinyl, y is 2 and R4 is in both cases methyl, and in a more specific embodiment of the invention such a moiety has one of the following structures:

- 4 039638- 4 039638

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где L2 отсутствует.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where L2 is absent.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где L2 представляет собой -O-.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where L2 represents -O-.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где L2 представляет собой -OCH2-.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where L 2 represents -OCH2-.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где C представляет собой ароматический 5-12-членный карбоцикл или гетероцикл.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where C represents an aromatic 5-12-membered carbocycle or heterocycle.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где C представляет собой ароматический карбоцикл и, более конкретно, арил.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where C represents an aromatic carbocycle and, more specifically, aryl.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где C представляет собой фенил.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where C represents phenyl.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где C представляет собой ароматический гетероцикл и, более конкретно, одну из следующих групп:One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where C represents an aromatic heterocycle and, more specifically, one of the following groups:

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где z имеет значение 0 и R5 отсутствует.One of the embodiments of the present invention relates to formula (I), where z is 0 and R5 is absent.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где z имеет значение 1, 2 или 3 и каждый присутствующий R5 независимо представляет собой -OH, -NH2,One embodiment of the present invention relates to formula (I) wherein z is 1, 2 or 3 and each R5 present is independently -OH, -NH2,

-NH(С1-4алкил), -N(С1-4алкил)2, -C=N, галоген, C1-4алкил, C1-4алкил-OH, C1-4галогеналкил, С1-4алкокси или C1-4галогеналкокси.-NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -C=N, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl-OH, C 1-4 haloalkyl, C 1 -4 alkoxy or C 1-4 haloalkoxy.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, относящихся к формуле (I), предложены соединения, имеющие структуру, представленную следующей формулой (II) или (III):According to one embodiment of the present invention relating to formula (I), compounds are provided having the structure represented by the following formula (II) or (III):

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, относящихся к формуле (I), предложены соединения, имеющие структуру, представленную следующей формулой (IV) или (V):According to one embodiment of the present invention relating to formula (I), compounds are provided having the structure represented by the following formula (IV) or (V):

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, относящихся к формуле (I), предложены соединения, имеющие структуру, представленную следующей формулой (VI):According to one embodiment of the present invention relating to formula (I), compounds are provided having the structure represented by the following formula (VI):

- 5 039638- 5 039638

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, относящихся к формуле (I), предложены соединения, имеющие структуру, представленную следующей формулой (VII), (VIII) или (IX):According to one embodiment of the present invention relating to formula (I), compounds are provided having the structure represented by the following formula (VII), (VIII) or (IX):

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, относящихся к формуле (I), предложены соединения, имеющие структуру, представленную следующей формулой (X) или (XI):According to one embodiment of the present invention relating to formula (I), compounds are provided having the structure represented by the following formula (X) or (XI):

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, относящихся к формуле (I), предложены соединения, имеющие структуру, представленную следующей формулой (XII), (XIII) или (XIV):According to one of the embodiments of the present invention relating to formula (I), the proposed compounds having the structure represented by the following formula (XII), (XIII) or (XIV):

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, относящихся к формуле (I), предложены соединения, имеющие структуру, представленную следующей формулой (XV), (XVI) или (XVII):According to one embodiment of the present invention relating to formula (I), compounds are provided having the structure represented by the following formula (XV), (XVI) or (XVII):

- 6 039638- 6 039638

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложены соединения формулы (XV), (XVI) или (XVII), где y имеет значение 0.In one embodiment, the present invention provides compounds of formula (XV), (XVI) or (XVII) wherein y is 0.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложены соединения формулы (XV), (XVI) или (XVII), где y имеет значение 1 или 2 и R4 в каждом случае представляет собой C1-4алкил.According to one embodiment of the present invention, compounds of formula (XV), (XVI) or (XVII) are provided, wherein y is 1 or 2 and R 4 in each occurrence is C 1-4 alkyl.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложены соединения формулы (XV), (XVI) или (XVII), где y имеет значение 1 или 2 и R4 в каждом случае представляет собой метил.According to one embodiment of the present invention, compounds of formula (XV), (XVI) or (XVII) are provided, wherein y is 1 or 2 and R4 in each occurrence is methyl.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложены соединения формулы (XV), (XVI) или (XVII), где -C(R5)z представляет собой одну из следующих групп:According to one embodiment of the present invention, compounds of formula (XV), (XVI) or (XVII) are provided, wherein -C(R5)z is one of the following groups:

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к группам -C(R5)z, только что упомянутым выше, где z имеет значение 0 и R5 отсутствует.One embodiment of the present invention relates to the -C(R5)z groups just mentioned above, where z is 0 and R5 is absent.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к группам -C(R5)z, только что упомянутым выше, где z имеет значение 1, 2 или 3 и каждый присутствующий R5 независимо представляет собой -OH, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(С1-4алкил)2, -C=N, галоген, C1-4алкил, C1-4алкил-OH, C1-4галогеналкил, C1-4алкокси или С1-4галогеналкокси.One embodiment of the present invention relates to the -C(R5)z groups just mentioned above, where z is 1, 2 or 3 and each R5 present is independently -OH, -NH2, -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -C=N, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl-OH, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy or C 1- 4 haloalkoxy.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой одно или более чем одно из следующих соединений (в скобках указаны рассчитанные значения массы иона/заряд иона m/z):According to one embodiment of the present invention, the compound of formula (I) is one or more of the following compounds (calculated values of ion mass/ion charge m/z are given in parentheses):

(2R, 6R)-N- [2-(1 -бенз илпиперидин-4-ил)этил] -4-(5-цианопиразин-2-ил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамида (462,3);(2R, 6R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5-cyanopyrazin-2-yl)-2,6dimethylpiperazin-1-carboxamide (462.3);

(27?,6Л)-ДГ-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(6-цианопиридазин-3-ил)-(27?,6L)-DG-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(6-cyanopyridazin-3-yl)-

2,6- диметилпиперазин-1-карбоксамида (462,3);2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide (462.3);

(27?,67?)-V-[2-(l-6eH3HnnHnepHflHH-4-Hn)3THn]-4-(2-L(HaHonHpHMHflHH-5-Hn)-(27?,67?)-V-[2-(l-6eH3HnnHnepHflHH-4-Hn)3THn]-4-(2-L(HaHonHpHMHflHH-5-Hn)-

2,6- диметилпиперазин-1-карбоксамида (462,3);2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide (462.3);

(2А,6Л)-7М-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4-цианофенил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамида (460,3);(2A,6L)-7M-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-cyanophenyl)-2,6dimethylpiperazine-1-carboxamide (460.3);

(27?,67?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(5-цианопиридин-2-ил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамида (461,3);(27?,67?)-A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5-cyanopyridin-2-yl)-2,6dimethylpiperazin-1-carboxamide (461.3);

(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5 -циано-4метоксипиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамида (492,3);(2R, 6R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-(5-cyano-4methoxypyrimidin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide (492, 3);

(2Л,6Л)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(5-хлорпиримидин-2-ил)-(2L,6L)-A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5-chloropyrimidin-2-yl)-

2,6- диметилпиперазин-1 -карбоксамида (471,3);2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide (471.3);

- 7 039638 (2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5 -хлорпиразин-2-ил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамида (471,3);- 7 039638 (2R, 6R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-(5-chloropyrazin-2-yl)-2,6dimethylpiperazin-1-carboxamide (471.3 );

(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(6-хлорпирид азин-3 -ил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамида (471,3);(2R, 6R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-(6-chloropyride azin-3-yl)-2,6dimethylpiperazin-1-carboxamide (471.3);

(2R, 67?)-4-(4-амино-5 -хлорпиримидин-2-ил)-7У- [2-( 1 -бензилпиперидин-4ил)этил] -2,6-д иметилпиперазин-1 -карбоксамида (486,3);(2R, 67?)-4-(4-amino-5-chloropyrimidin-2-yl)-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4yl)ethyl]-2,6-d-imethylpiperazin-1-carboxamide (486 ,3);

(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(6-хлорпирид ин-3 -ил)-2,6диметилпиперазин-1-карбоксамида (470,3);(2R, 6R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-(6-chloropyride in-3-yl)-2,6dimethylpiperazin-1-carboxamide (470.3);

(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2,6-диметил-4- [6(трифторметил)пиридазин-З-ил]пиперазин-1 -карбоксамида (505,3);(2R, 6R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-2,6-dimethyl-4-[6(trifluoromethyl)pyridazin-3-yl]piperazin-1-carboxamide (505 ,3);

(27?)-?/-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2метилпиперазин-1 -карбоксамида (453,3);(27?)-?/-[2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5-methoxypyrimidin-2-yl)-2methylpiperazin-1-carboxamide (453.3);

(2R, 65)-7/-(2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5 -метоксипиримидин-2 ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамида (467,3);(2R, 65)-7/-(2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5-methoxypyrimidin-2yl)-2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide (467.3);

(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5 -метоксипиримидин-2 ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамида (467,3);(2R, 6R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-(5-methoxy-pyrimidin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide (467.3);

(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5 -метоксипиразин-2-ил)2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамида (467,3);(2R, 6R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-(5-methoxypyrazin-2-yl)2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide (467.3);

(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(6-метоксипирид азин-3 -ил)2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамида (467,3);(2R, 6R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-(6-methoxypyride azin-3-yl)2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide (467.3) ;

(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(2-метоксипиримидин-5 ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамида (467,3);(2R, 6R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-(2-methoxypyrimidin-5yl)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide (467.3);

(27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[5(дифторметокси)пиримидин-2-ил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамида (489,3);(27?)-7V-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[5(difluoromethoxy)pyrimidin-2-yl]-2-methylpiperazin-1-carboxamide (489.3);

(2R, 6S)-N-[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-[5 (дифторметокси)пиримидин-2-ил] -2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамида (503,3);(2R, 6S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[5(difluoromethoxy)pyrimidin-2-yl]-2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide (503.3 );

(2R,6R)-N-[2-(l -бензилпиперид ин-4-ил )этил]-4-[5(дифторметокси)пиримидин-2-ил] -2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамида (503,3);(2R,6R)-N-[2-(l-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-[5(difluoromethoxy)pyrimidin-2-yl]-2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide (503, 3);

(2R,6R)-N-[2-(l -бензилпиперид ин-4-ил )этил]-4-[5(дифторметокси)пиразин-2-ил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксамида (503,3);(2R,6R)-N-[2-(l-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-[5(difluoromethoxy)pyrazin-2-yl]-2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide (503, 3);

(2R,6R)-N-[2-(l -бензилпиперид ин-4-ил )этил]-4-[6(дифторметокси)пиридазин-3-ил]-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамида (503,3);(2R,6R)-N-[2-(l-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-[6(difluoromethoxy)pyridazin-3-yl]-2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide (503, 3);

- 8 039638 (27^67?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[2(д ифторметокси)пиримид ин-5 -ил] -2,6-д иметилпиперазин-1 -карбоксамида (503,3);- 8 039638 (27^67?) -A - [2- (1-benzylpiperidin-4-yl) ethyl] -4- [2 (d ifluoromethoxy) pyrimide in-5 -yl] -2,6-d imethylpiperazin- 1-carboxamide (503.3);

(27?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4-[5(трифторметокси)пиримидин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамида (507,3);(27?)-A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-[5(trifluoromethoxy)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carboxamide (507.3);

(27?,65)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2,6-диметил-4-[5(трифторметокси)пиримидин-2-ил]пиперазин-1 -карбоксамида (521,3);(27?,65)-7V-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,6-dimethyl-4-[5(trifluoromethoxy)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carboxamide (521 ,3);

(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2,6-диметил-4- [5 (трифторметокси)пиримидин-2-ил]пиперазин-1 -карбоксамида (521,3);(2R, 6R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-2,6-dimethyl-4-[5(trifluoromethoxy)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carboxamide (521 ,3);

(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2,6-диметил-4- [5 (трифторметокси)пиразин-2-ил]пиперазин-1 -карбоксамида (521,3);(2R, 6R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-2,6-dimethyl-4-[5(trifluoromethoxy)pyrazin-2-yl]piperazin-1-carboxamide (521 ,3);

(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2,6-диметил-4-[6(трифторметокси)пиридазин-З-ил]пиперазин-1-карбоксамида (521,3);(2R, 6R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-2,6-dimethyl-4-[6(trifluoromethoxy)pyridazin-3-yl]piperazine-1-carboxamide (521 ,3);

(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2,6-диметил-4- [2(трифторметокси)пиримид ин-5 -ил] пиперазин-1 -карбоксамида (521,3);(2R, 6R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-2,6-dimethyl-4-[2(trifluoromethoxy)pyrimide in-5-yl]piperazin-1-carboxamide ( 521.3);

N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5-метоксипиримидин-2ил)пиперазин-1 -карбоксамида (439,3);N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5-methoxypyrimidin-2yl)piperazine-1-carboxamide (439.3);

Л-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[5-(дифторметокси)пиримидин-2ил]пиперазин-1-карбоксамида (475,3) иL-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[5-(difluoromethoxy)pyrimidin-2yl]piperazine-1-carboxamide (475.3) and

А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[5-(трифторметокси)пиримидин-2ил]пиперазин-1 -карбоксамида (492,2).A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[5-(trifluoromethoxy)pyrimidin-2yl]piperazin-1-carboxamide (492.2).

Согласно еще более конкретным вариантам осуществления настоящего изобретения конкретные соединения формулы I представляют собой соединения, приведенные в табл. 1-19 данного описания.According to even more specific embodiments of the present invention, specific compounds of formula I are the compounds shown in table. 1-19 of this description.

Согласно другим вариантам осуществления настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы I, включая одно или более чем одно конкретное соединение, приведенное в данном описании (см., например, табл. 1-19), и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.According to other embodiments of the present invention, pharmaceutical compositions are provided that contain a compound of formula I, including one or more specific compounds described in this description (see, for example, tables 1-19), and at least one pharmaceutically acceptable excipient .

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения предложен способ антагонистического воздействия на мускариновый рецептор клетки, включающий контактирование клетки и соединения формулы I, включая конкретные соединения, приведенные в данном описании, в течение времени, достаточного для осуществления взаимодействия клетки и указанного соединения, и в условиях, подходящих для такого взаимодействия. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения клетка принадлежит субъекту, который нуждается в лечении соединением, раскрытым в данном описании. Например, субъект может иметь неврологическое заболевание, состояние или расстройство, включая когнитивные и двигательные неврологические заболевания, состояния и расстройства, или подвергаться риску развития такой патологии. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложены способы предупреждения (т.е. уменьшения вероятности возникновения) или лечения болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви и когнитивных расстройств, ассоциированных с шизофренией; болезни Паркинсона, паркинсонизма, вызванного приемом лекарств, дискинезий, дистонии, хореи, дискинезии, вызванной приемом леводопы, церебрального паралича и прогрессирующего супрануклеарного паралича и болезни Г ентингтона, включая хорею, ассоциированную с болезнью Гентингтона. Специалисту в области медицины или неврологии легко понять, что многие из вышеупомянутых неврологических заболеваний сопровождаются как когнитивными расстройствами, так и ассоциированными с ними ограничениями или затруднениями движения.According to another embodiment, the present invention provides a method of antagonizing a muscarinic receptor of a cell, comprising contacting a cell and a compound of formula I, including specific compounds described herein, for a time sufficient to effect the interaction of the cell and said compound, and under conditions suitable for such an interaction. According to some variants of implementation of the present invention, the cell belongs to a subject who needs treatment with a compound disclosed in this description. For example, the subject may have a neurological disease, condition, or disorder, including cognitive and motor neurological diseases, conditions, and disorders, or be at risk of developing such a pathology. In some embodiments, the present invention provides methods for preventing (ie, reducing the occurrence of) or treating Alzheimer's disease, Lewy body dementia, and cognitive disorders associated with schizophrenia; Parkinson's disease, drug-induced parkinsonism, dyskinesias, dystonia, chorea, levodopa-induced dyskinesia, cerebral palsy and progressive supranuclear palsy and Huntington's disease, including chorea associated with Huntington's disease. It will be readily understood by those skilled in the medical or neurological field that many of the aforementioned neurological diseases are accompanied by both cognitive impairments and associated movement limitations or difficulties.

В контексте данного описания и прилагаемой формулы изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют указанные значения.In the context of this description and the appended claims, unless otherwise indicated, the following terms have the meanings indicated.

Упоминание в данном описании некоторых химических групп предваряется кратким обозначением группы, указывающим общее количество атомов углерода, которое должно находиться в указанной химической группе. Например, C1-C4-алкил описывает алкильную группу, такую, как определено ниже, содержащую в общей сложности от 1 до 4 атомов углерода, и C4-C12-циклоалкилалкил описывает циклоалкилалкильную группу, такую, как определено ниже, содержащую в общей сложности от 4 до 12 атомов углерода. Общее количество атомов углерода, указанное в кратком обозначении, не включает атомы углерода, которые могут присутствовать в заместителях описанной группы. Например, следующие термины имеют указанные значения.Mention in this description of certain chemical groups is preceded by a short group designation indicating the total number of carbon atoms that should be in the indicated chemical group. For example, C 1 -C 4 -alkyl describes an alkyl group, such as defined below, containing a total of 1 to 4 carbon atoms, and C 4 -C 12 -cycloalkylalkyl describes a cycloalkylalkyl group, such as defined below, containing a total of 4 to 12 carbon atoms. The total number of carbon atoms indicated in the abbreviation does not include carbon atoms that may be present in the substituents of the described group. For example, the following terms have the indicated meanings.

Термин С1-С6-алкил относится к алкильному радикалу, такому, как определено ниже, содержа- 9 039638 щему от одного до шести атомов углерода, С1-С6-алкильный радикал может быть необязательно замещенным, как определено ниже для алкильной группы.The term C 1 -C 6 alkyl refers to an alkyl radical as defined below having one to six carbon atoms, the C 1 -C 6 alkyl radical may be optionally substituted as defined below for an alkyl group.

Термин C1-C4-алкил относится к алкильному радикалу, такому, как определено ниже, содержащему от одного до четырех атомов углерода, C1-C4-алкильный радикал может быть необязательно замещенным, как определенное ниже для алкильной группы.The term C 1 -C 4 -alkyl refers to an alkyl radical, such as defined below, containing from one to four carbon atoms, C 1 -C 4 -alkyl radical may be optionally substituted, as defined below for an alkyl group.

Термин C2-C4-алкенил относится к алкенильному радикалу, такому, как определено ниже, содержащему от двух до шести атомов углерода. C2-C12-алкенильный радикал может быть необязательно замещенным, как определено ниже для алкенильной группы.The term C 2 -C 4 -alkenyl refers to an alkenyl radical, as defined below, containing two to six carbon atoms. The C 2 -C 12 alkenyl radical may be optionally substituted as defined below for the alkenyl group.

Термин C2-C6-алкинил относится к алкинильному радикалу, такому, как определено ниже, содержащему от двух до шести атомов углерода. C2-C12-алкинильный радикал может быть необязательно замещенным, как определено ниже для алкенильной группы.The term C 2 -C 6 alkynyl refers to an alkynyl radical, as defined below, having two to six carbon atoms. The C 2 -C 12 alkynyl radical may be optionally substituted as defined below for the alkenyl group.

Термин C1-C4-алкокси относится к радикалу алкокси, такому, как определено ниже, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода. Алкильная часть радикала C1-C4-алкокси может быть необязательно замещенной, как определено ниже для алкильной группы.The term C 1 -C 4 -alkoxy refers to an alkoxy radical, as defined below, containing from one to twelve carbon atoms. The alkyl portion of the C 1 -C 4 -alkoxy radical may be optionally substituted as defined below for an alkyl group.

Термин C2-C6-алкоксиалкил относится к алкоксиалкильному радикалу, такому, как определено ниже, содержащему от двух до шести атомов углерода. Каждая алкильная часть C2-C6-алкоксиалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено ниже для алкильной группы.The term C 2 -C 6 -alkoxyalkyl refers to an alkoxyalkyl radical, such as defined below, containing two to six carbon atoms. Each alkyl portion of the C 2 -C 6 alkoxyalkyl radical may be optionally substituted as defined below for an alkyl group.

Термин C7-C12-аралкил относится к аралкильной группе, такой, как определено ниже, содержащей от семи до двенадцати атомов углерода. Арильная часть C7-C12-аралкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено ниже для арильной группы. Алкильная часть C7-C12-аралкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено ниже для алкильной группы.The term C 7 -C 12 -aralkyl refers to an aralkyl group, as defined below, containing from seven to twelve carbon atoms. The aryl portion of the C 7 -C 12 aralkyl radical may be optionally substituted as defined below for the aryl group. The alkyl portion of the C 7 -C 12 aralkyl radical may be optionally substituted as defined below for an alkyl group.

Термин C7-C12-аралкенил относится к аралкенильной группе, такой, как определено ниже, содержащей от семи до двенадцати атомов углерода. Арильная часть C7-C12-аралкенильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено ниже для арильной группы. Алкенильная часть C7-C12-аралкенильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено ниже для алкенильной группы.The term C 7 -C 12 aralkenyl refers to an aralkenyl group, as defined below, containing from seven to twelve carbon atoms. The aryl portion of the C 7 -C 12 aralkenyl radical may be optionally substituted as defined below for the aryl group. The alkenyl portion of the C 7 -C 12 aralkenyl radical may be optionally substituted as defined below for the alkenyl group.

Термин C3-C12-циклоалкил относится к циклоалкильному радикалу, такому, как определено ниже, содержащему от трех до двенадцати атомов углерода, C3-C12-циkлоалкильный радикал может быть необязательно замещенным, как определено ниже для циклоалкильной группы.The term C 3 -C 12 -cycloalkyl refers to a cycloalkyl radical, such as defined below, containing from three to twelve carbon atoms, C 3 -C 12 -cycloalkyl radical may be optionally substituted, as defined below for cycloalkyl group.

Термин C4-C12-циклоалкилалкил относится к циклоалкилалкильному радикалу, такому, как определено ниже, содержащему от четырех до двенадцати атомов углерода, C4-C12-циклоалкилалкильный радикал может быть необязательно замещенным, как определено ниже для циклоалкилалкильной группы.The term C 4 -C 12 -cycloalkylalkyl refers to a cycloalkylalkyl radical, such as defined below, containing from four to twelve carbon atoms, C 4 -C 12 -cycloalkylalkyl radical may be optionally substituted, as defined below for cycloalkylalkyl group.

В добавление к изложенному выше, в контексте данного описания и прилагаемой формулы изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют указанные значения.In addition to the foregoing, in the context of this description and the appended claims, unless otherwise indicated, the following terms have the meanings indicated.

Термин алкил относится к радикалу с нормальной или разветвленной углеводородной цепью, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенных связей, имеющему от одного до двенадцати атомов углерода, от одного до восьми атомов углерода, или от одного до шести атомов углерода, или от одного до четырех атомов углерода, который соединен с остальной частью молекулы посредством простой связи, например, к метилу, этилу, н-пропилу, 1-метилэтилу (изопропилу), н-бутилу, н-пентилу, 1,1-диметилэтилу (трет-бутилу), 3-метилгексилу, 2-метилгексилу и т. п.The term alkyl refers to a straight or branched chain hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, containing no unsaturated bonds, having from one to twelve carbon atoms, from one to eight carbon atoms, or from one to six carbon atoms, or from one to four carbon atoms, which is connected to the rest of the molecule through a single bond, for example, to methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl (isopropyl), n-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylethyl (tert- butyl), 3-methylhexyl, 2-methylhexyl, etc.

Термин алкенил относится к группе радикала с нормальной или разветвленной углеводородной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну двойную связь, имеющей от двух до двенадцати атомов углерода, предпочтительно от двух до восьми атомов углерода, которая соединена с остальной частью молекулы посредством простой связи, например к этенилу, проп-1-енилу, бут-1-енилу, пент-1-енилу, пента-1,4-диенилу и т. п.The term alkenyl refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical group consisting solely of carbon and hydrogen atoms, containing at least one double bond having two to twelve carbon atoms, preferably two to eight carbon atoms, which is bonded to the remainder of the molecules via a single bond, e.g. to ethenyl, prop-1-enyl, but-1-enyl, pent-1-enyl, penta-1,4-dienyl, etc.

Термин алкилен или алкиленовая цепь относится к нормальной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы с группой радикала, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенных связей и имеющей от одного до двенадцати атомов углерода или от одного до четырех атомов углерода, например к метилену, этилену, пропилену, н-бутилену и т. п. Алкиленовая цепь присоединена к остальной части молекулы посредством простой связи и к группе радикала посредством простой связи. Присоединение алкиленовой цепи к остальной части молекулы и к группе радикала может быть осуществлено через один атом углерода или через любые два атомов углерода алкиленовой цепи.The term alkylene or alkylene chain refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain linking the remainder of the molecule to a radical group consisting solely of carbon and hydrogen atoms, containing no unsaturated bonds, and having from one to twelve carbon atoms or from one to four carbon atoms, for example, to methylene, ethylene, propylene, n-butylene, etc. The alkylene chain is attached to the rest of the molecule through a single bond and to the radical group through a single bond. The attachment of the alkylene chain to the rest of the molecule and to the radical group can be through one carbon atom or through any two carbon atoms of the alkylene chain.

Термин алкенилен или алкениленовая цепь относится к нормальной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы с группой радикала, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну двойную связь и имеющую от двух до двенадцати атомов углерода, например к этенилену, пропенилену, н-бутенилену и т. п. Алкениленовая цепь присоединена к остальной части молекулы посредством простой связи и к группе радикала посредством двойной связи или простой связи. Присоединение алкениленовой цепи кThe term alkenylene or alkenylene chain refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain linking the remainder of the molecule to a radical group consisting solely of carbon and hydrogen atoms, containing at least one double bond and having from two to twelve carbon atoms, such as ethenylene, propenylene, n-butenylene, etc. The alkenylene chain is attached to the rest of the molecule through a single bond and to the radical group through a double bond or single bond. Attachment of an alkenylene chain to

- 10 039638 остальной части молекулы и к группе радикала может быть осуществлено через один атом углерода или через любые два атомов углерода алкениленовой цепи.- 10 039638 the rest of the molecule and to the radical group can be carried out through one carbon atom or through any two carbon atoms of the alkenylene chain.

Термин карбоциклил относится к стабильному 3-18-членному ароматическому или неароматическому циклическому радикалу, который состоит из 3-18 атомов углерода. Если в данном описании особо не оговорено иное, карбоциклильный радикал представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы и может быть частично или полностью насыщенной. Неароматические карбоциклильные радикалы включают циклоалкил, тогда как ароматические карбоциклильные радикалы включают арил.The term carbocyclyl refers to a stable 3-18 membered aromatic or non-aromatic cyclic radical that consists of 3-18 carbon atoms. Unless otherwise noted herein, a carbocyclyl radical is a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused or bridged ring systems, and may be partially or fully saturated. Non-aromatic carbocyclyl radicals include cycloalkyl while aromatic carbocyclyl radicals include aryl.

Термин циклоалкил относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, который может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, имеет от трех до пятнадцати атомов углерода, предпочтительно имеет от трех до десяти атомов углерода, и который является насыщенным или ненасыщенным и присоединен к остальной части молекулы посредством простой связи. Моноциклические радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические радикалы включают, например, адамантил, норборнил, декалинил, 7,7-диметил-бицикло-[2.2.1]гептанил и т.п.The term cycloalkyl refers to a stable non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which may include fused or bridged ring systems, has three to fifteen carbon atoms, preferably has three to ten carbon atoms, and which is saturated or unsaturated and attached to the rest of the molecule via a single bond. Monocyclic radicals include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl. Polycyclic radicals include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, 7,7-dimethyl-bicyclo-[2.2.1]heptanyl, and the like.

Термин арил относится к радикалу углеводородной кольцевой системы, содержащему водород, от 6 до 18 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Арильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Арильные радикалы включают арильные радикалы, происходящие от ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, флуорантена, флуорена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, феналена, фенантрена, плеиадена, пирена и трифенилена, но не ограничены ими. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения арил представляет собой фенил или нафтил, и согласно другому варианту осуществления изобретения арил представляет собой фенил.The term aryl refers to a hydrocarbon ring system radical containing hydrogen, 6 to 18 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which may include fused or bridged ring systems. Aryl radicals include aryl radicals derived from aceanthrilene, acenaphthylene, acephenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene, but not limited to them. According to one embodiment of the present invention, aryl is phenyl or naphthyl, and according to another embodiment of the invention, aryl is phenyl.

Термин гетероциклил относится к стабильному 3-18-членному ароматическому или неароматическому циклическому радикалу, который состоит из 2-12 атомов углерода и 1-6 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы. Если в данном описании особо не оговорено иное, гетероциклильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизирован; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры ароматических гетероциклильных радикалов приведены ниже в определении гетероарилов (другими словами, гетероарил является подмножеством гетероциклила). Примеры неароматических гетероциклильных радикалов включают диоксоланил, тиенил[1,3] дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, пиразолопиримидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, триоксанил, тритианил, триазинанил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил, но не ограничены ими.The term heterocyclyl refers to a stable 3-18 membered aromatic or non-aromatic cyclic radical which consists of 2-12 carbon atoms and 1-6 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. Unless otherwise stated herein, a heterocyclyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon or sulfur atoms in the heterocyclyl radical may optionally be oxidized; the nitrogen atom may optionally be quaternized; and the heterocyclyl radical may be partially or fully saturated. Examples of aromatic heterocyclyl radicals are given below in the definition of heteroaryls (in other words, heteroaryl is a subset of heterocyclyl). Examples of non-aromatic heterocyclyl radicals include dioxolanyl, thienyl[1,3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, -piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolopyrimidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trioxanyl, trithianyl, triazinanyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxothiomorpholinyl and 1,1-dioxo-thiomorpholinyl, and 1,1-dioxo-thiomorpholinyl.

Термин гетероарил относится к радикалу 5-14-членной кольцевой системы, содержащему атомы водорода, от одного до тринадцати атомов углерода, от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. С учетом целей настоящего изобретения гетероарильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероарильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизирован. Примеры гетероарила включают азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-a]пиридинил, бензоксазолинонил, бензимидазолтионил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-оксидопиридинил, 1-оксидопиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1-оксидопиридазинил, 1-фенил-1Hпирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, птеридинонил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиридинонил, пиразинил, пиримидинил, пиримидинонил, пиридазинил, пирролил, пиридо[2,3-d]пиримидинонил, хиназолинил, хиназолинонил, хиноксалинил, хиноксалинонил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, тиено[3,2-d]пиримидин- 11 039638The term heteroaryl refers to a radical of a 5-14 membered ring system containing hydrogen atoms, from one to thirteen carbon atoms, from one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms, and at least one aromatic ring . For purposes of the present invention, the heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may optionally be quaternized. Examples of heteroaryl include azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzdolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo[b][1,4]dioxepinyl, 1,4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzopyranioxyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl), benzotriazolyl, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]pyridinyl, benzoxazolinonyl, benzimidazolthionyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl , indolyl, indazolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1Hpyrrolyl , phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, pteridinonyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridinonyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrimidine nonyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrido[2,3-d]pyrimidinonyl, quinazolinyl, quinazolinonyl, quinoxalinyl, quinoxalinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thieno[3,2-d]pyrimidine-11 039638

4-онил, тиено[2,3-d]пиримидин-4-онил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил (т.е. тиенил), но не ограничены ими.4-onyl, thieno[2,3-d]pyrimidin-4-onyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl), but are not limited to.

Если в данном описании особо не оговорено иное, каждый из алкила, алкенила, алкилена, алкенилена, карбоциклила, циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, таких, как определено выше, может быть необязательно замещенным и иметь один или более чем один заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, алкенила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, оксо, тиоксо, нитро, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R41-OR40, -R41-OC(O)-R40, -R41-N(R40)2, -R41-C(O) R40, -R41-C(O)OR40, -R41-C(O)N(R40)2, -R41-N(R40)C(O)OR42, -R41-N(R40)C(O)R42, -R41 -N(R40)S(O)tR42 (где t имеет значение от 1 до 2), -R41-N=C(0r40)R40, -R41-S(O)tOR42 (где t имеет значение от 1 до 2), -R41-S(O)pR42 (где p имеет значение от 0 до 2) и -R41-S(O)tN(R40)2 (где t имеет значение от 1 до 2), где каждый R40 независимо представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый R41 независимо представляет собой непосредственно связь или нормальную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и каждый R42 представляет собой алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.Unless otherwise specified herein, each of alkyl, alkenyl, alkylene, alkenylene, carbocyclyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, and heteroaryl as defined above may be optionally substituted and have one or more substituents selected from a group consisting of alkyl, alkenyl, halogen, haloalkyl, haloalkenyl, cyano, oxo, thioxo, nitro, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, -R 41 -OR 40 , -R 41 -OC (O)-R 40 , -R 41 -N(R 40 )2, -R 41 -C(O) R 40 , -R 41 -C(O)OR 40 , -R 41 -C(O)N( R 40 )2, -R 41 -N(R 40 )C(O)OR 42 , -R 41 -N(R 40 )C(O)R 42 , -R 41 -N(R 40 )S(O) tR 42 (where t is between 1 and 2), -R 41 -N=C(0r 40 )R 40 , -R 41 -S(O)tOR 42 (where t is between 1 and 2), -R 41 -S(O)pR 42 (where p is 0 to 2) and -R 41 -S(O)tN(R 40 )2 (where t is 1 to 2), where each R 40 independently represents is a hydrogen atom, alkyl, alkenyl, halogen alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl; each R 41 is independently a straight bond or a straight or branched alkylene or alkenylene chain; and each R 42 is alkyl, alkenyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, or heteroarylalkyl.

Термин амино относится к радикалу -NH2.The term amino refers to the -NH 2 radical.

Термин циано относится к радикалу -CN.The term cyano refers to the -CN radical.

Термин гидрокси относится к радикалу -OH.The term hydroxy refers to the -OH radical.

Термин нитро относится к радикалу -NO2.The term nitro refers to the -NO2 radical.

Термин оксо относится к заместителю =O.The term oxo refers to the =O substituent.

Термин тиоксо относится к заместителю =S.The term thioxo refers to the =S substituent.

Термин трифторметил относится к радикалу -CF3.The term trifluoromethyl refers to the -CF 3 radical.

Термин трифторметокси относится к радикалу -OCF3.The term trifluoromethoxy refers to the -OCF3 radical.

Термин ацил относится к радикалу -C(O)R, где R представляет собой алкил, аралкил, карбоциклил, арил, гетероарил или гетероциклил, такие, как определено в данном описании. Когда R представляет собой метил, ацильную группу также может называться ацетилом.The term acyl refers to the radical -C(O)R, where R is alkyl, aralkyl, carbocyclyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, as defined herein. When R is methyl, the acyl group may also be referred to as acetyl.

Термин гетероалкилен или гетероалкиленовая цепь относится к нормальной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы с группой радикала, и состоящей из атомов углерода и водорода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из атомов N, O и S.The term heteroalkylene or heteroalkylene chain refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain linking the rest of the molecule to a radical group, and consisting of carbon and hydrogen atoms and at least one heteroatom selected from N, O and S atoms.

Термин алкокси относится к радикалу, представленному формулой -ORa, где Ra представляет собой алкильный или галогеналкильный радикал, такой, как определено выше, содержащий от одного до шести атомов углерода. Типичные алкоксигруппы включают метокси и этокси. Если в данном описании особо не оговорено иное, алкоксигруппа может быть необязательно замещенной. Алкокси, который имеет в качестве заместителей галоген, в данном описании может называться галогеналкокси, который включает, например, трифторметокси, трихлорметокси и т.п.The term alkoxy refers to a radical represented by the formula -OR a , where R a is an alkyl or haloalkyl radical, as defined above, containing from one to six carbon atoms. Representative alkoxy groups include methoxy and ethoxy. Unless otherwise specified herein, the alkoxy group may be optionally substituted. Alkoxy which has halogen as substituents may be referred to herein as haloalkoxy, which includes, for example, trifluoromethoxy, trichloromethoxy and the like.

Термин гетероалкенилен или гетероалкениленовая цепь относится к нормальной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы с группой радикала и состоящей из атомов углерода и водорода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из атомов N, O и S.The term heteroalkenylene or heteroalkenylene chain refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain linking the rest of the molecule to a radical group and consisting of carbon and hydrogen atoms and at least one heteroatom selected from N, O and S atoms.

Термин аралкил относится к радикалу, представленному формулой -RbRc, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше, и Rc представляет собой один или более чем один арильный радикал, такой, как определено выше, например к бензилу, дифенилметилу и т.п. Алкиленовая цепь аралкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для арильной группы.The term aralkyl refers to a radical represented by the formula -R b R c where R b is an alkylene chain as defined above and R c is one or more aryl radicals as defined above, e.g. to benzyl , diphenylmethyl, and the like. The alkylene chain of the aralkyl radical may be optionally substituted as defined above for the alkylene chain. The aryl portion of the aralkyl radical may be optionally substituted as defined above for the aryl group.

Термин циклоалкилалкил относится к радикалу, представленному формулой -RbRg, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше, и Rg представляет собой циклоалкильный радикал, такой, как определено выше. Алкиленовая цепь и циклоалкильный радикал могут быть необязательно замещенными, как определено выше.The term cycloalkylalkyl refers to a radical represented by the formula -R b Rg, where R b is an alkylene chain as defined above and R g is a cycloalkyl radical as defined above. The alkylene chain and the cycloalkyl radical may be optionally substituted as defined above.

Термин конденсированный относится к любой кольцевой системе, приведенной в данном описании, которая конденсирована с уже имеющейся кольцевой структурой в соединениях согласно изобретению. Когда конденсированная кольцевая система представляет собой гетероциклил или гетероарил, любой атом углерода в уже имеющийся кольцевой структуре, которая становится частью конденсированной кольцевой системы, может быть заменен атомом азота.The term fused refers to any ring system as used herein that is fused to an already existing ring structure in the compounds of the invention. When the fused ring system is heterocyclyl or heteroaryl, any carbon atom in the ring structure already present that becomes part of the fused ring system may be replaced by a nitrogen atom.

Термин галоген относится к атому брома, хлора, фтора или йода.The term halogen refers to a bromine, chlorine, fluorine or iodine atom.

Термин галогеналкил относится к алкильному радикалу, такому, как определено выше, который имеет один или более чем один заместитель, выбранный из радикала атома галогена, такого, как определено выше, например к трифторметилу, дифторметилу, трихлорметилу, 2,2,2-трифторэтилу, 1-фторметил-2-фторэтилу, 3-бром-2-фторпропилу, 1-бромметил-2-бромэтилу и т.п. Алкильная часть галогеналкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для алкильнойThe term haloalkyl refers to an alkyl radical as defined above which has one or more substituents selected from a halogen atom radical as defined above, e.g. trifluoromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1-bromomethyl-2-bromoethyl, and the like. The alkyl moiety of the haloalkyl radical may be optionally substituted as defined above for the alkyl

- 12 039638 группы.- 12 039638 groups.

Термин галогеналкенил относится к алкенильному радикалу, такому, как определено выше, который имеет один или более чем один заместитель, выбранный из радикала атома галогена, такого, как определено выше. Алкенильная часть галогеналкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для алкенильной группы.The term haloalkenyl refers to an alkenyl radical as defined above which has one or more substituents selected from a halogen atom radical as defined above. The alkenyl portion of the haloalkyl radical may be optionally substituted as defined above for the alkenyl group.

Термин галогеналкокси относится к радикалу алкокси, такому, как определено выше, который имеет один или более чем один заместитель, выбранный из радикала атома галогена, такого, как определено выше, например к трифторметокси, дифторметокси, трихлорметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3-бром2-фторпропилокси и т.п. Алкоксичасть радикала галогеналкокси может быть необязательно замещенной, как определено выше для алкоксигруппы.The term haloalkoxy refers to an alkoxy radical as defined above which has one or more substituents selected from a halogen atom radical as defined above, e.g. trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trichloromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 3-bromo2-fluoropropyloxy, and the like. The alkoxy moiety of the haloalkoxy radical may be optionally substituted as defined above for the alkoxy group.

Термин N-гетероциклил относится к гетероциклильному радикалу, такому, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота. N-Гетероциклильный радикал может быть необязательно замещенным, как определено выше для гетероциклильных радикалов.The term N-heterocyclyl refers to a heterocyclyl radical, as defined above, containing at least one nitrogen atom. The N-heterocyclyl radical may be optionally substituted as defined above for heterocyclyl radicals.

Термин гетероциклилалкил относится к радикалу, представленному формулой -RbRh, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше, и Rh представляет собой гетероциклильный радикал, такой, как определено выше, причем если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, то данный гетероциклил может быть присоединен к алкильному радикалу у атома азота. Алкиленовая цепь гетероциклилалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероциклильная часть гетероциклилалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для гетероциклильной группы.The term heterocyclylalkyl refers to a radical represented by the formula -RbRh, where Rb is an alkylene chain as defined above and R h is a heterocyclyl radical as defined above, wherein if the heterocyclyl is a nitrogen-containing heterocyclyl, then the heterocyclyl may be attached to an alkyl radical at the nitrogen atom. The alkylene chain of the heterocyclylalkyl radical may be optionally substituted as defined above for the alkylene chain. The heterocyclyl moiety of the heterocyclylalkyl radical may be optionally substituted as defined above for the heterocyclyl group.

Термин N-гетероарил относится к гетероарильному радикалу, такому, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, причем присоединение гетероарильного радикала к остальной части молекулы осуществлено через атом азота гетероарильного радикала. N-Гетероарильный радикал может быть необязательно замещенным, как определено выше для гетероарильных радикалов.The term N-heteroaryl refers to a heteroaryl radical, as defined above, containing at least one nitrogen atom, wherein the attachment of the heteroaryl radical to the rest of the molecule is through the nitrogen atom of the heteroaryl radical. The N-heteroaryl radical may be optionally substituted as defined above for heteroaryl radicals.

Термин гетероарилалкил относится к радикалу, представленному формулой -RbRi, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше, и Ri представляет собой гетероарильный радикал, такой, как определено выше. Гетероарильная часть гетероарилалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для гетероарильной группы. Алкиленовая цепь гетероарилалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи.The term heteroarylalkyl refers to a radical represented by the formula -RbRi, where Rb is an alkylene chain as defined above and R i is a heteroaryl radical as defined above. The heteroaryl moiety of the heteroarylalkyl radical may be optionally substituted as defined above for the heteroaryl group. The alkylene chain of the heteroarylalkyl radical may be optionally substituted as defined above for the alkylene chain.

Термин гидроксиалкил относится к радикалу, представленному формулой -RbOH, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше. Группа -OH может быть присоединена к любому атому углерода алкиленовой цепи. Кроме того, алкиленовая цепь гетероарилалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи.The term hydroxyalkyl refers to a radical represented by the formula -RbOH, where Rb is an alkylene chain as defined above. The -OH group may be attached to any carbon atom of the alkylene chain. In addition, the alkylene chain of the heteroarylalkyl radical may be optionally substituted as defined above for the alkylene chain.

Соединения, описанные в данном документе, обычно можно применять в виде свободной кислоты или свободного основания. Альтернативно, данные соединения можно применять в форме солей присоединения кислот или оснований. Соли присоединения кислот свободных аминосоединений могут быть получены с использованием методик, хорошо известных в данной области техники, и могут быть образованы с органическими и неорганическими кислотами. Подходящие органические кислоты включают малеиновую, фумаровую, бензойную, аскорбиновую, янтарную, метансульфоновую, уксусную, трифторуксусную, щавелевую, пропионовую, винную, салициловую, лимонную, глюконовую, молочную, миндальную, коричную, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, гликолевую, глутаминовую и бензолсульфоновую кислоту. Подходящие неорганические кислоты включают соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную и азотную кислоту. Соли присоединения оснований включают соли, которые образованы с карбоксилат-анионом, и включают соли, образованные с органическими и неорганическими катионами, такими как катионы, выбранные из щелочных и щёлочноземельных металлов (например, лития, натрия, калия, магния, бария и кальция), а также ион аммония и его замещенные производные (например, дибензиламмоний, бензиламмоний, 2-гидроксиэтиламмоний и т.п.). Соответственно, подразумевается, что термин фармацевтически приемлемая соль соединений, описанных в данном документе, включает все без исключения приемлемые формы солей.The compounds described herein can generally be used as the free acid or free base. Alternatively, these compounds can be used in the form of acid or base addition salts. Acid addition salts of the free amino compounds can be prepared using techniques well known in the art and can be formed with organic and inorganic acids. Suitable organic acids include maleic, fumaric, benzoic, ascorbic, succinic, methanesulfonic, acetic, trifluoroacetic, oxalic, propionic, tartaric, salicylic, citric, gluconic, lactic, mandelic, cinnamic, aspartic, stearic, palmitic, glycolic, glutamic, and benzenesulfonic acids. . Suitable inorganic acids include hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric and nitric acid. Base addition salts include salts that are formed with the carboxylate anion, and include salts formed with organic and inorganic cations, such as cations selected from the alkali and alkaline earth metals (e.g., lithium, sodium, potassium, magnesium, barium, and calcium), as well as the ammonium ion and its substituted derivatives (eg, dibenzylammonium, benzyl ammonium, 2-hydroxyethylammonium, etc.). Accordingly, the term pharmaceutically acceptable salt of the compounds described herein is intended to include any and all acceptable salt forms.

Соединения, описанные в данном документе, иногда могут быть изображены в виде аниона. Средний специалист в данной области техники должен понимать, что данные соединения существуют в эквимолярном соотношении с катионом. Например, данные соединения могут существовать в полностью протонированной форме, или в форме соли, такой как натриевая, калиевая, аммониевая соль, или в комбинации с любым неорганическим основанием, таким, как описано выше. Когда изображено более одного аниона, каждый анион может независимо существовать либо в виде протонированной формы, либо в виде соли.The compounds described herein can sometimes be depicted as an anion. One of ordinary skill in the art would appreciate that these compounds exist in an equimolar ratio to the cation. For example, these compounds may exist in a fully protonated form, or in the form of a salt such as sodium, potassium, ammonium salt, or in combination with any inorganic base such as described above. When more than one anion is depicted, each anion can independently exist either as a protonated form or as a salt.

Что касается стереоизомеров, соединения, описанные в данном документе, могут иметь один или более чем один хиральный (или асимметричный) центр и могут, соответственно, существовать в виде энантиомеров, диастереоизомеров и других стереоизомерных форм, абсолютная конфигурация которых может быть определены в терминах стереохимии как (R)- или (S)-. Когда соединения, описанные в данном документе, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и,With respect to stereoisomers, the compounds described herein may have one or more chiral (or asymmetric) centers and may accordingly exist as enantiomers, diastereoisomers, and other stereoisomeric forms, the absolute configuration of which may be defined in terms of stereochemistry as (R)- or (S)-. When the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and,

- 13 039638 если не указано иное, подразумевается, что соединения включают как E, так и Z геометрические изомеры (например, цис или транс). Более того, если не указано иное, подразумевается, что также включены все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы и все таутомерные формы. В связи с этим предполагается, что различные стереоизомеры и их смеси включают энантиомеры, которые представляют собой пару стереоизомеров, молекулы которых являются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга. Таким образом, соединения могут встречаться в любой изомерной форме, включая рацематы, т.е. рацемические смеси, и индивидуальные энантиомеры или диастереоизомеры.- 13 039638 unless otherwise indicated, compounds are meant to include both E and Z geometric isomers (eg cis or trans). Moreover, unless otherwise indicated, all possible isomers are also included, as well as their racemic and optically pure forms, and all tautomeric forms. In this regard, it is assumed that various stereoisomers and mixtures thereof include enantiomers, which are a pair of stereoisomers, the molecules of which are non-superimposable mirror images of each other. Thus, the compounds may occur in any isomeric form, including racemates, i.e. racemic mixtures; and individual enantiomers or diastereoisomers.

Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений согласно настоящему изобретению могут существовать в виде полиморфов, которые рассматриваются в данном описании. Кроме того, некоторые из соединений согласно настоящему изобретению также могут образовывать сольваты с водой или другими органическими растворителями. Соединения, описанные в данном документе, также включают такие сольваты.In addition, some of the crystalline forms of the compounds according to the present invention may exist as polymorphs, which are discussed in this description. In addition, some of the compounds of the present invention may also form solvates with water or other organic solvents. The compounds described herein also include such solvates.

Специалисту в данной области техники понятно, что любое из вышеупомянутых соединений может содержать радиоактивные изотопы. Соответственно, также предложено применение меченных изотопом соединений, которые идентичны соединениям, описанным в данном документе, но в которых один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа атома, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут входить в состав данных соединений, включают изотопы атомов водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, например, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Некоторые меченные изотопом соединения, например соединения, в состав которых включены такие радиоактивные изотопы, как 3H и 14C, также могут быть использованы для анализа распределения в тканях лекарств или субстратов. Особенно предпочтительными являются изотопы трития (3H) и углерода-14 (14C), так как их легко получать и обнаруживать. Замена атомов более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (2H), может давать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся следствием более высокой метаболической стабильности изотопов, например увеличение in vivo времени полужизни или уменьшение требуемых доз, и поэтому в некоторых случаях такая замена может быть предпочтительной. В связи с этим подразумевается, что ссылка на такой элемент, как водород (H) или углерод (C), включает все изотопы данного элемента. Соответственно, ссылка на H включает 1H (протий), 2H (дейтерий) и 3H (тритий), и ссылка на C включает 12C, 13C и 14C. Например, соединения формулы (I), где обе группы R1 представляют собой 2H (дейтерий), включены в объем настоящего изобретения посредством ссылки на R1, который согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой атом водорода (H). Меченные изотопом соединения обычно могут быть получены с помощью стандартных методик, используемых в данной области техники.One skilled in the art will appreciate that any of the above compounds may contain radioactive isotopes. Accordingly, the use of isotopically labeled compounds that are identical to the compounds described herein, but in which one or more than one atom is replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number of an atom normally found in nature, is also provided. . Examples of isotopes that may be present in these compounds include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine atoms, such as, for example, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O , 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, and 36 Cl, respectively. Certain isotopically labeled compounds, such as those containing radioactive isotopes such as 3 H and 14 C, can also be used to analyze tissue distribution of drugs or substrates. Particularly preferred are the isotopes of tritium ( 3 H) and carbon-14 ( 14 C), as they are easy to obtain and detect. Replacing atoms with heavier isotopes, such as deuterium ( 2 H), may provide some therapeutic advantages resulting from the higher metabolic stability of the isotopes, such as increased in vivo half-life or reduced doses required, and therefore such a substitution may be preferable in some cases. In this regard, reference to an element such as hydrogen (H) or carbon (C) is intended to include all isotopes of that element. Accordingly, reference to H includes 1H (protium), 2 H (deuterium), and 3 H (tritium), and reference to C includes 12 C, 13 C, and 14 C. For example, compounds of formula (I) wherein both R1 groups represent is 2 H (deuterium) are included within the scope of the present invention by reference to R1, which according to one embodiment of the present invention is a hydrogen atom (H). Isotopically labeled compounds can usually be obtained using standard techniques used in the art.

Подразумевается, что термин пролекарство означает соединение, которое может быть превращено в физиологических условиях или путем сольволиза в биологически активное соединение, описанное в данном документе. Соответственно, термин пролекарство относится к метаболическому предшественнику соединения, описанного в данном документе, который является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может быть неактивным при введении нуждающемуся в этом субъекту, но превращается in vivo в активное соединение, такое, как определено в данном описании. Пролекарства обычно быстро подвергаются превращению in vivo с образованием исходного соединения, описанного в данном документе, например, в результате гидролиза в крови. Использование пролекарств часто дает преимущества в растворимости, тканевой совместимости или отсроченном высвобождении в организме млекопитающего (см., например, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), p. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Обсуждение пролекарств можно найти в Higuchi, T., et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14 и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обе публикации включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.The term prodrug is intended to mean a compound that can be converted under physiological conditions or by solvolysis to the biologically active compound described herein. Accordingly, the term prodrug refers to a metabolic precursor of a compound described herein that is pharmaceutically acceptable. The prodrug may be inactive when administered to a subject in need, but converted in vivo to an active compound as defined herein. Prodrugs are usually rapidly converted in vivo to form the parent compound described herein, for example, by hydrolysis in the blood. The use of prodrugs often offers advantages in solubility, tissue compatibility, or delayed release in the mammalian body (see, for example, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Discussion prodrugs can be found in Higuchi, T., et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol.14 and Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, both publications are incorporated herein by reference in their entirety.

Подразумевается, что термин пролекарство включает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное соединение, такое, как определено в данном описании, in vivo, когда такое пролекарство вводят млекопитающему. Пролекарства соединения, описанного в данном документе, могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении, описанном в данном документе, таким образом, что данные модификации удаляются либо путем стандартной манипуляции, либо in vivo, с образованием исходного соединения, описанного в данном документе. Пролекарства включают соединения, описанные в данном документе, в которых гидрокси-, амино- или меркапто-группа связана с любой группой, которая, когда пролекарство соединения вводят млекопитающему, отщепляется с образованием свободной гидрокси-, свободной амино- или свободной меркапто-группы соответственно. Примеры пролекарств включают, без ограничения, сложноэфирные и амидные производные гидрокси-, карбокси-, меркапто- или амино-функциональных групп соединений, описанных в данном документе, и т.п.The term prodrug is intended to include any covalently linked carriers that release an active compound, such as defined herein, in vivo when such a prodrug is administered to a mammal. Prodrugs of a compound described herein can be prepared by modifying functional groups present on a compound described herein such that these modifications are removed, either by standard manipulation or in vivo, to form the parent compound described herein. . Prodrugs include compounds described herein in which a hydroxy, amino, or mercapto group is bonded to any group that, when the prodrug of the compound is administered to a mammal, is cleaved off to form a free hydroxy, free amino, or free mercapto group, respectively. Examples of prodrugs include, without limitation, ester and amide derivatives of hydroxy, carboxy, mercapto, or amino functional groups of the compounds described herein, and the like.

В общем случае соединения, использованные в реакциях, приведенных в данном описании, могут быть получены в соответствии с методиками органического синтеза, известными специалистам в даннойIn general, the compounds used in the reactions described herein can be prepared according to organic synthetic procedures known to those skilled in the art.

- 14 039638 области техники, из имеющихся в продаже химических реагентов и/или из соединений, описанных в химической литературе, в качестве исходных веществ. Имеющиеся в продаже химические реагенты могут быть получены из стандартных коммерческих источников, включающих Acros Organics (Питсбург, штат Пенсильвания), Aldrich Chemical (Милуоки, штат Висконсин; включая Sigma Chemical и Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Соединенное Королевство), Avocado Research (Ланкашир, Соединенное Королевство), BDH Inc. (Торонто, Канада), Bionet (Корнуолл, Соединенное Королевство), Chemservice Inc. (Уэстчестер, штат Пенсильвания), Crescent Chemical Co. (Хопаг, штат Нью-Йорк), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Рочестер, штат Нью-Йорк), Fisher Scientific Co. (Питсбург, Пенсильвания), Fisons Chemicals (Лестершир, Соединенное Королевство), Frontier Scientific (Логан, штат Юта), ICN Biomedicals, Inc. (Коста-Meca, штат Калифорния), Key Organics (Корнуолл, Соединенное Королевство), Lancaster Synthesis (Виндхэм, штат Нью-Гэмпшир), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Корнуолл, Соединенное Королевство), Parish Chemical Co. (Орем, штат Юта), Pfaltz & Bauer, Inc. (Уотербери, штат Коннектикут), Polyorganix (Хьюстон, штат Техас), Pierce Chemical Co. (Рокфорд, штат Иллинойс), Riedel de Haen AG (Ганновер, Германия), Spectrum Quality Product, Inc. (Нью-Брансуик, штат Нью-Джерси), TCI America (Портленд, штат Орегон), Trans World Chemicals, Inc. (Роквилл, штат Мэриленд) и Wako Chemicals USA, Inc. (Ричмонд, штат Вирджиния).- 14 039638 field of technology, from commercially available chemicals and/or from compounds described in the chemical literature, as starting materials. Commercially available chemicals can be obtained from standard commercial sources including Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI; including Sigma Chemical and Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (Lancashire, UK), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, United Kingdom), Chemservice Inc. (Westchester, PA), Crescent Chemical Co. (Hopag, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Meca, CA), Key Organics (Cornwall, UK), Lancaster Synthesis (Wyndham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, United Kingdom), Parish Chemical Co. (Orem, Utah), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CT), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hannover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, Oregon), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, Maryland) and Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, Virginia).

Методики, известные среднему специалисту в данной области техники, могут быть найдены с помощью различных справочников и баз данных. Подходящие справочники и монографии, где подробно описан синтез реагентов, которые могут быть использованы для получения соединений согласно настоящему изобретению, или приведены ссылки на статьи, в которых описано получение данных реагентов, включают, например, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York; S.R. Sandier et al., Organic Functional Group Preparations, 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T.L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Дополнительные подходящие справочники и монографии, где подробно описан синтез реагентов, которые могут быть использованы для получения соединений согласно настоящему изобретению, или приведены ссылки на статьи, в которых описано получение данных реагентов, включают например, Fuhrhop, J. and Penzlin G. Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials, Second, Revised and Enlarged Edition (1994), John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. Organic Chemistry, An Intermediate Text (1996), Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (1999), Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th Edition (1992), John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (редактор) Modern Carbonyl Chemistry (2000), Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups (1992), Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. et al. A Guide to Organophosphorus Chemistry (2000), Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T.W.G Organic Chemistry 7th Edition (2000), John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., Intermediate Organic Chemistry, 2nd Edition (1993), Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia (1999), John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-Х, в 8 томах; Organic Reactions (1942-2000), John Wiley & Sons, в более чем 55 томах, и Chemistry of Functional Groups John Wiley & Sons, в 73 томах.Techniques known to those of ordinary skill in the art can be found using various reference books and databases. Suitable reference books and monographs that detail the synthesis of reagents that can be used to prepare compounds of the present invention, or provide links to articles that describe the preparation of these reagents, include, for example, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc. , New York; S.R. Sandier et al., Organic Functional Group Preparations, 2nd Ed ., Academic Press, New York, 1983; HO House, Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed ., WA Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; TL Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed ., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed ., Wiley-Interscience, New York, 1992 , or links to articles that describe the preparation of these reagents include, for example, Fuhrhop, J. and Penzlin G. Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials, Second, Revised and Enlarged Edition (1994), John Wiley & Sons ISBN : 3-527-29074-5; Hoffman, RV Organic Chemistry, An Intermediate Text (1996), Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, RC Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (1999), Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th Edition (1992), John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (ed.) Modern Carbonyl Chemistry (2000), Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups (1992), Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. et al. A Guide to Organophosphorus Chemistry (2000), Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, TWG Organic Chemistry 7th Edition (2000), John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, JC, Intermediate Organic Chemistry, 2nd Edition (1993), Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2 ; Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia (1999), John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; Organic Reactions (1942-2000), John Wiley & Sons, in over 55 volumes, and Chemistry of Functional Groups John Wiley & Sons, in 73 volumes.

Конкретные и аналогичные реагенты также могут быть найдены через индексы известных химических реагентов, выпускаемые Реферативной службой по химии (Chemical Abstract Service) Американского Общества Химиков (American Chemical Society), которые доступны в большинстве публичных и университетских библиотек, а также через онлайн базы данных (для получения более подробных разъяснений можно обратиться в Американское Общество Химиков, Вашингтон, округ Колумбия). Химические реагенты, которые известны, но отсутствуют в каталогах для продажи, могут быть синтезированы фирмами, которые занимаются химическим синтезом на заказ, причем многие из фирм-поставщиков стандартных химических реагентов (например, фирмы, перечисленные выше) предоставляют услуги синтеза на заказ. В качестве ссылки на получение и выбор фармацевтических солей согласно настоящему изобретению смотри P.H. Stahl & C.G. Wermuth Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.Specific and similar reagents can also be found through the indexes of known chemical reagents produced by the Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, which are available in most public and university libraries, as well as through online databases (for For further clarification, contact the American Society of Chemists, Washington, DC). Chemicals that are known but not listed for sale can be synthesized by custom chemical synthesis firms, with many of the standard chemical vendors (eg, those listed above) providing custom synthesis services. For reference to the preparation and selection of pharmaceutical salts according to the present invention, see P.H. Stahl & C.G. Wermuth Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.

Синтез соединений.Synthesis of compounds.

Подробные методики синтеза соединений описаны в разделе Примеры. Средний специалист в области химии мог бы синтезировать соединение формулы I, включая конкретные соединения, описанные в данном документе, с помощью данных методик, или аналогичных методик, или других методик, используемых специалистом в данной области техники. В общем случае исходные компоненты могут быть получены от фирм-поставщиков.Detailed procedures for the synthesis of compounds are described in the Examples section. The average person skilled in the art of chemistry could synthesize the compound of formula I, including the specific compounds described herein, using these methods, or similar methods, or other methods used by a person skilled in the art. In the general case, the initial components can be obtained from supplier companies.

Способы лечения.Methods of treatment.

В данном изобретении предложены способы лечения или предупреждения (т.е. уменьшения вероятности возникновения) неврологического состояния, заболевания или расстройства, включающих, без ограничения, болезнь Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви и когнитивные расстройства, ассоциироThe present invention provides methods for treating or preventing (i.e., reducing the likelihood of occurrence) a neurological condition, disease, or disorder, including, but not limited to, Alzheimer's disease, Lewy body dementia, and cognitive impairment associated with

- 15 039638 ванные с шизофренией; болезнь Паркинсона, паркинсонизм, вызванный приемом лекарств, дискинезии, дистонию, хорею, дискинезию, вызванную приемом леводопы, церебральный паралич и прогрессирующий супрануклеарный паралич и болезнь Гентингтона, включая хорею, ассоциированную с болезнью Гентингтона. Хотя некоторые из данных заболеваний считаются когнитивными расстройствами (например, болезнь Альцгеймера), а другие заболевания считаются неврологическими двигательными заболеваниями/расстройствами, некоторые из указанных заболеваний сопровождаются ограничениями как когнитивной, так и двигательной способности или ассоциированными с ними состояниями (например, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона).- 15 039638 bathrooms with schizophrenia; Parkinson's disease, drug-induced parkinsonism, dyskinesias, dystonia, chorea, levodopa-induced dyskinesia, cerebral palsy and progressive supranuclear palsy, and Huntington's disease, including chorea associated with Huntington's disease. Although some of these diseases are considered cognitive disorders (eg, Alzheimer's disease) and others are considered neurological movement diseases/disorders, some of these diseases are accompanied by limitations in both cognitive and motor ability or associated conditions (eg, Parkinson's disease, Huntington).

Эффективность использования антагониста мускаринового рецептора, такого как избирательный антагонист рецептора M4, в лечении неврологического состояния, заболевания или расстройства, описанных в данном документе, может быть легко определена специалистом в области медицины и клинической практики. Для мониторинга состояния здоровья субъекта и эффективности данного ингибитора может быть использована одна из диагностических методик или любая комбинация диагностических методик, подходящих для конкретного заболевания или расстройства и хорошо известных специалисту в данной области техники, включая медицинский осмотр, самооценку пациента, оценку и мониторинг клинических симптомов, выполнение аналитических тестов и методик, включающих, например, клинические лабораторные тесты, тесты физического состояния и диагностическую операцию. Результаты способов лечения, описанных в данном документе, могут быть проанализированы с использованием методик, известных в данной области техники, таких как сравнение симптомов, наблюдаемых у пациентов, страдающих конкретным заболеванием или расстройством или подверженных риску развития конкретного заболеваниям или расстройства, которые получали фармацевтическую композицию, содержащую антагонист, с симптомами, наблюдаемыми у пациентов, которые не получали в качестве лечения данный ингибитор или получали в качестве лечения плацебо.The efficacy of using a muscarinic receptor antagonist, such as a selective M4 receptor antagonist, in the treatment of the neurological condition, disease, or disorder described herein can be readily determined by those skilled in medicine and clinical practice. One of the diagnostic techniques, or any combination of diagnostic techniques appropriate to the particular disease or disorder and well known to one of skill in the art, may be used to monitor the subject's health and effectiveness of a given inhibitor, including physical examination, patient self-assessment, assessment and monitoring of clinical symptoms, performing analytical tests and techniques, including, for example, clinical laboratory tests, physical condition tests, and exploratory surgery. The results of the treatments described herein can be analyzed using techniques known in the art, such as comparing the symptoms observed in patients suffering from a particular disease or disorder, or at risk of developing a particular disease or disorder, who received the pharmaceutical composition, containing an antagonist, with symptoms observed in patients who did not receive this inhibitor as treatment or received placebo as treatment.

Как понятно специалисту в области медицины, термины лечить и лечение относятся к медицинскому сопровождению заболевания, расстройства или состояния субъекта (т.е. пациента) (см., например, Stedman's Medical Dictionary). В общем случае подходящая доза и схема лечения позволяют обеспечить такой уровень антагониста рецептора M4, который является достаточным для получения терапевтического и/или профилактического эффекта. Терапевтический эффект по отношению к субъектам, которым вводят соединение(я)-антагонист(ы) рецептора M4, описанное(ые) в данном документе, включает, например, улучшение клинического результата, при этом указанный объект должен предотвращать, или замедлять, или задерживать (уменьшать) нежелательное физиологическое изменение, ассоциированное с данным заболеванием, или предотвращать, или замедлять, или задерживать (уменьшать) развитие или усугубление тяжести такого заболевания. Как показано в данном описании, эффективность одного или более чем одного антагониста рецептора M4 может включать благоприятные или желаемые клинические результаты, которые включают, без ограничения, устранение, уменьшение или смягчение симптомов, которые являются следствием заболевания, нуждающегося в лечении, или ассоциированы с данным заболеванием; сокращение частоты появления симптомов; улучшение качества жизни; большую продолжительность безрецидивной стадии заболевания (т.е. уменьшение вероятности того, что у субъекта будут присутствовать симптомы, на основании которых поставлен диагноз заболевания, или предрасположенности к этому); уменьшение степени выраженности заболевания; стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) течения заболевания; задержку или замедление прогрессирования заболевания; ослабление или временное облегчение болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), выявляемую или не выявляемую; и/или общую выживаемость.As one of ordinary skill in the art will understand, the terms treat and treatment refer to the medical treatment of a disease, disorder, or condition in a subject (ie, patient) (see, for example, Stedman's Medical Dictionary). In general, a suitable dose and treatment regimen will provide a level of M4 receptor antagonist that is sufficient to obtain a therapeutic and/or prophylactic effect. The therapeutic effect in relation to subjects administered with the M4 receptor antagonist compound(s) described herein includes, for example, an improvement in clinical outcome, wherein said entity should prevent or delay or delay ( reduce) an undesirable physiological change associated with a given disease, or prevent, or slow down, or delay (reduce) the development or aggravation of the severity of such a disease. As shown herein, the efficacy of one or more M4 receptor antagonists may include beneficial or desirable clinical outcomes, which include, without limitation, the elimination, reduction, or amelioration of symptoms that result from or are associated with the disease in need of treatment. ; reduction in the frequency of symptoms; improving the quality of life; a longer duration of the disease-free stage of the disease (i.e., a decrease in the likelihood that the subject will have symptoms on the basis of which the diagnosis of the disease is made, or a predisposition to it); decrease in the severity of the disease; stabilization (ie, no worsening) of the course of the disease; delay or slow the progression of the disease; weakening or temporary relief of the disease state and remission (partial or complete), detectable or not detectable; and/or overall survival.

Лечение также может означать повышение выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью в том случае, если бы субъект не получал лечения. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают субъектов, которые уже имеют данное заболевание или расстройство, а также субъектов, предрасположенных к развитию данного заболевания или расстройства или с повышенным риском развития данного заболевания или расстройства, и субъектов, у которых данное заболевание, состояние или расстройство нужно предупредить (т.е. уменьшить вероятность появления или рецидива данного заболевания или расстройства).Treatment can also mean an increase in survival compared to the expected survival in the event that the subject did not receive treatment. Subjects in need of treatment include subjects who already have the disease or disorder, as well as subjects predisposed to developing the disease or disorder or at an increased risk of developing the disease or disorder, and subjects in whom the disease, condition or disorder needs to be treated. prevent (i.e., reduce the likelihood of occurrence or recurrence of a given disease or disorder).

Субъект (т.е. пациент, индивидуум), нуждающийся в лечении антагонистами рецептора M4, такими, как определено в данном описании, может представлять собой человека или может представлять собой примата, за исключением человека или другое животное (т.е. речь идет об использовании в ветеринарии), у которых обнаружены симптомы гиперкинетического заболевания или расстройства или которые подвержены риску развития гиперкинетического заболевания или расстройства. Животные, за исключением человека, которых можно лечить, включают млекопитающих, например приматов, за исключением человека (например, обезьяну, шимпанзе, гориллу и тому подобное), грызунов (например, крыс, мышей, песчанок, хомяков, хорьков, кроликов), зайцеобразных, свиней (например, кабана, карликовую свинью), лошадиных, собачьих, кошачьих, бычьих, слоновых, медвежьих и других домашних, сельскохозяйственных и зоопарковых животных.The subject (i.e., patient, individual) in need of treatment with M4 receptor antagonists as defined herein may be a human or may be a non-human primate or other animal (i.e., we are talking about veterinary use) that exhibit symptoms of a hyperkinetic disease or disorder or are at risk of developing a hyperkinetic disease or disorder. Animals other than humans that can be treated include mammals, such as non-human primates (eg, monkey, chimpanzee, gorilla, and the like), rodents (eg, rats, mice, gerbils, hamsters, ferrets, rabbits), lagomorphs , pigs (for example, wild boar, pygmy pig), equine, canine, feline, bovine, elephantine, bear and other domestic, agricultural and zoo animals.

Фармацевтические композиции.pharmaceutical compositions.

Дополнительно в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащиеAdditionally, the present invention provides pharmaceutical compositions containing

- 16 039638 любое из соединений-антагонистов рецептора M4, описанных в данном документе (соединение формулы I, включая конкретные соединения, описанные в данном документе), и фармацевтически приемлемый эксципиент для применения в способах лечения гиперкинетических расстройств. Фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой физиологически и фармацевтически приемлемое нетоксичное и неактивное вещество или ингредиент, которые не оказывают влияние на активность активного ингредиента; эксципиент, также может называться носителем. Методики получения препаратов и эксципиенты, приведенные в данном описании, являются типичными и никоим образом не ограничивающими. Фармацевтически приемлемые эксципиенты хорошо известны в фармацевтической области и описаны, например, в Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5th Ed., 2006 и в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)). Типичные фармацевтически приемлемые эксципиенты включают стерильный физиологический раствор и фосфатно-солевой буфер, имеющий pH в области физиологических значений. В фармацевтической композиции могут присутствовать консерванты, стабилизаторы, красители, буферные агенты и т.п. Кроме того, могут быть также использованы антиоксиданты и суспендирующие агенты.- 16 039638 any of the M4 receptor antagonist compounds described herein (a compound of formula I, including specific compounds described herein) and a pharmaceutically acceptable excipient for use in methods of treating hyperkinetic disorders. A pharmaceutically acceptable excipient is a physiologically and pharmaceutically acceptable non-toxic and inactive substance or ingredient that does not interfere with the activity of the active ingredient; an excipient may also be referred to as a carrier. Methods for obtaining drugs and excipients given in this description are typical and in no way limiting. Pharmaceutically acceptable excipients are well known in the pharmaceutical art and are described, for example, in Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5 th Ed., 2006 and Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)). Typical pharmaceutically acceptable excipients include sterile saline and phosphate buffered saline having a pH in the physiological range. Preservatives, stabilizers, colorants, buffering agents, and the like may be present in the pharmaceutical composition. In addition, antioxidants and suspending agents may also be used.

Приемлемые носители и/или разбавители, используемые в композициях, представленных в форме жидких растворов, включают физиологический раствор и стерильную воду и могут необязательно включать антиоксиданты, буферные агенты, бактериостатические вещества и другие общепринятые добавки. Композиции также могут быть представлены в форме пилюль, капсул, гранул или таблеток, которые дополнительно к антагонисту рецептора M4 содержат разбавители, диспергирующие и поверхностноактивные агенты, связующие вещества и смазывающие вещества. Специалист в данной области техники также может получить другие препараты антагониста рецептора M4 подходящим для этого образом и в соответствии со сложившейся практикой, как описано в Remington (см. ссылку выше).Acceptable carriers and/or diluents used in compositions presented in the form of liquid solutions include saline and sterile water, and may optionally include antioxidants, buffering agents, bacteriostatic agents, and other conventional additives. The compositions may also be presented in the form of pills, capsules, granules or tablets which, in addition to the M4 receptor antagonist, contain diluents, dispersants, surfactants, binders and lubricants. Other M4 receptor antagonist formulations may also be prepared by one of ordinary skill in the art in an appropriate manner and in accordance with established practice, as described in Remington (see reference above).

Методики введения включают системное введение антагониста рецептора M4, описанного в данном документе, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, такой, как описано выше. В контексте данного описания системное введение включает пероральные и парентеральные методики введения. Подходящие фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, включают порошки, гранулы, пилюли, таблетки и капсулы, а также жидкости, сиропы, суспензии и эмульсии. Данные композиции также могут включать корригенты, консерванты, суспендирующие, загущающие и эмульгирующие агенты и другие фармацевтически приемлемые добавки. Соединения согласно настоящему изобретению, предназначенные для парентерального введения, могут быть получены в форме водных инъекционных растворов, которые могут содержать, наряду с антагонистом рецептора M4, буферные агенты, антиоксиданты, бактериостатические вещества и другие добавки, обычно используемые в таких растворах.Administration techniques include systemic administration of the M4 receptor antagonist described herein, preferably in the form of a pharmaceutical composition such as described above. In the context of this description, systemic administration includes oral and parenteral administration methods. Suitable pharmaceutical compositions for oral administration include powders, granules, pills, tablets and capsules, as well as liquids, syrups, suspensions and emulsions. These compositions may also include flavoring agents, preservatives, suspending, thickening and emulsifying agents, and other pharmaceutically acceptable additives. Compounds of the present invention for parenteral administration may be prepared in the form of aqueous injection solutions which may contain, in addition to the M4 receptor antagonist, buffering agents, antioxidants, bacteriostatic agents and other additives commonly used in such solutions.

Как описано в данном документе, уровни оптимальных доз обычно определяют, используя экспериментальные модели и/или клинические исследования. Уровень оптимальной дозы антагониста рецептора M4 может зависеть от массы тела, нагрузки, объема крови или других индивидуальных характеристик субъекта. Например, специалист в области медицины может принимать во внимание состояние субъекта, т.е. стадию заболевания, тяжесть симптомов, вызываемых данным заболеванием, общее состояние здоровья, а также возраст, пол и массу, и другие факторы, очевидные для специалиста в области медицины. В общем случае количество соединения, описанного в данном документе, которое присутствует в дозе, находится в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 мг на 1 кг массы тела субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения суточная доза составляет приблизительно 10-150 мг. Обычно предпочтительно использовать минимальную дозу, достаточную для обеспечения эффективной терапии. Терапевтическую эффективность после введения субъектам обычно можно контролировать с использованием клинической оценки и тестирования, подходящих для состояния, которое лечат или предупреждают, такие методики хорошо известны средним специалистам в данной области техники и приведены в данном описании. Уровень соединения, которое вводят субъекту, можно контролировать путем определения уровня данного соединения в биологической жидкости, например в крови, фракции крови (например, в плазме, сыворотке) и/или в моче, и/или в другом биологическом образце, полученном из субъекта. Для измерения уровня соединения во время курса лечения может быть использована любая методика, используемая в данной области техники для регистрации соединения.As described herein, optimal dosage levels are typically determined using experimental models and/or clinical studies. The optimal dose level of the M4 receptor antagonist may depend on body weight, exercise, blood volume, or other individual characteristics of the subject. For example, one of skill in the medical field may take into account the subject's condition, i.e. the stage of the disease, the severity of the symptoms caused by the disease, general health, as well as age, sex and weight, and other factors obvious to a person skilled in the medical field. In general, the amount of a compound described herein that is present in a dose is in the range of about 0.1 to about 2 mg per 1 kg of the subject's body weight. According to some embodiments of the present invention, the daily dose is about 10-150 mg. It is generally preferred to use the lowest dose sufficient to provide effective therapy. Therapeutic efficacy after administration to subjects can generally be monitored using clinical evaluation and testing appropriate to the condition being treated or prevented, such techniques are well known to those of ordinary skill in the art and are described herein. The level of a compound that is administered to a subject can be monitored by determining the level of the compound in a biological fluid, e.g., blood, a blood fraction (e.g., plasma, serum) and/or urine, and/or another biological sample obtained from the subject. Any technique used in the art for detecting a compound can be used to measure the level of a compound during a course of treatment.

Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист рецептора M4, может быть представлена в виде препарата для пролонгированного высвобождения (также называемого продленным высвобождением, замедленным высвобождением, контролируемым высвобождением или медленным высвобождением). Такие композиции обычно могут быть получены с использованием хорошо известной методики и введены, например, путем пероральной, ректальной или подкожной имплантации или путем имплантации в желаемом сайте-мишени. Препараты с замедленным высвобождением могут содержать соединение, диспергированное в матриксе носителя и/или находящееся внутри резервуара, окруженного мембраной, контролирующей скорость высвобождения. Эксципиенты, используемые в таких препаратах, являются биосовместимыми и могут быть также биодеградируемыми; предпочтительно, когда данный препарат обеспечивает относительно постоянный уровень высвобождения активного компонента. Коли- 17 039638 чество активного соединения, которое содержит препарат с замедленным высвобождением, зависит от места имплантации, скорости и ожидаемой длительности высвобождения и от природы состояния, которое нуждается в лечении или предупреждении.A pharmaceutical composition containing an M4 receptor antagonist may be presented as a sustained release (also referred to as extended release, sustained release, controlled release, or slow release) formulation. Such compositions can generally be prepared using well known techniques and administered, for example, by oral, rectal or subcutaneous implantation, or by implantation at the desired target site. Sustained release formulations may contain the compound dispersed in a carrier matrix and/or within a reservoir surrounded by a release rate controlling membrane. The excipients used in such formulations are biocompatible and may also be biodegradable; preferably, when the preparation provides a relatively constant level of release of the active ingredient. The amount of active compound that a sustained release formulation contains depends on the site of implantation, the rate and expected duration of release, and the nature of the condition being treated or prevented.

Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, которые содержат по меньшей мере одно из соединений-антагонистов рецептора M4, описанных в данном документе, могут быть введены нуждающемуся в этом субъекту любым из нескольких путей, которые обеспечивают эффективную доставку эффективного количества данного соединения. Такие пути введения включают, например, пероральный, парентеральный (например, подкожный, внутривенный, внутримышечный, интрастернальный, интракавернозный), энтеральный, ректальный, интраназальный, трансбуккальный, сублингвальный, внутримышечный и трансдермальный пути введения.Pharmaceutical compositions described herein that contain at least one of the M4 receptor antagonist compounds described herein may be administered to a subject in need thereof by any of several routes that effectively deliver an effective amount of the compound. Such routes of administration include, for example, oral, parenteral (eg, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intrasternal, intracavernous), enteral, rectal, intranasal, buccal, sublingual, intramuscular, and transdermal routes of administration.

Предложены наборы, содержащие стандартные дозы одного или более чем одного соединения, описанного в данном документе, обычно предназначенные для перорального или инъекционного введения. Такие наборы могут включать контейнер, содержащий стандартную дозу, информационный листоквкладыш, в котором даны рекомендации по использованию лекарств и описаны эффекты от использования лекарств для лечения соответствующего патологического состояния, и необязательно приспособление или устройство для доставки композиции.Kits are provided containing unit doses of one or more of the compounds described herein, usually for oral or injection administration. Such kits may include a container containing a unit dose, an information leaflet that gives recommendations for the use of drugs and describes the effects of using drugs to treat the corresponding pathological condition, and optionally a device or device for delivering the composition.

ПримерыExamples

Пример 1.Example 1

Стадия 1A. 5-[(3R)-3-Метилпиперазин-1-ил]-2-(трифторметокси)бензонитрил.Stage 1A. 5-[(3R)-3-Methylpiperazin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)benzonitrile.

К раствору трет-бутил (2R)-2-метилпиперазин-1-карбоkсилата (5,0 г, 25 ммоль, 1,0 экв.) и 5-бром-2(трифторметокси)бензонитрила (3,8 мл, 25 ммоль, 1 экв.) в толуоле (100 мл) добавляли трет-бутилат натрия (7,2 г, 75 ммоль, 3,0 экв.), рацемический 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (1,6 г, 2,5 ммоль, 0,10 экв.) и в последнюю очередь трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (2,3 г, 2,5 ммоль, 0,10 экв.) и данную реакционную смесь нагревали до 100°C в течение ночи. Полученную темную реакционную смесь охлаждали, пропускали через подушку диатомовой земли (Celite) и концентрировали под вакуумом. Силикагелевую колонку (80 г) загружали, используя методику сухого нанесения пробы, и элюировали с использованием возрастающего градиента EtOAc (0-50%) в гексанах в течение 25 мин. Полученное в результате хроматографии вещество растворяли в диоксане (40 мл) и обрабатывали раствором 4 М HCl в диоксане (10 мл). Полученную густую суспензию концентрировали, растворяли в MeOH и нейтрализовали до получения основания путем добавления MP-карбоната (макропористой полистирольной анионообменной смолы). После удаления смолы и концентрирования полученного фильтрата выделяли свободное основание 5-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-(трифторметокси)бензонитрила 1a (5,2 г, 18 ммоль, выход после двух стадий: 72%) в виде оранжевого масла.To a solution of tert-butyl (2R)-2-methylpiperazine-1-carboxylate (5.0 g, 25 mmol, 1.0 eq.) and 5-bromo-2(trifluoromethoxy)benzonitrile (3.8 ml, 25 mmol, 1 eq.) in toluene (100 ml) was added sodium tert-butoxide (7.2 g, 75 mmol, 3.0 eq.), racemic 2,2'-bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl ( 1.6 g, 2.5 mmol, 0.10 eq.) and lastly tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (2.3 g, 2.5 mmol, 0.10 eq.) and this reaction mixture heated to 100° C. overnight. The resulting dark reaction mixture was cooled, passed through a pad of diatomaceous earth (Celite) and concentrated in vacuo. A silica gel column (80 g) was loaded using a dry-sampling technique and eluted using an increasing gradient of EtOAc (0-50%) in hexanes over 25 minutes. The resulting chromatography material was dissolved in dioxane (40 ml) and treated with a solution of 4 M HCl in dioxane (10 ml). The resulting thick slurry was concentrated, dissolved in MeOH, and neutralized to a base by adding MP-carbonate (macroporous polystyrene anion exchange resin). After removing the resin and concentrating the resulting filtrate, 5-[(3R)-3-methylpiperazin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)benzonitrile free base 1a (5.2 g, 18 mmol, yield after two steps: 72%) was isolated. as an orange oil.

В общем случае данную реакцию выполняли при перемешивании в течение ночи, однако при необходимости для ускорения реакции могут быть использованы дополнительные кислотные эквиваленты и/или слабое нагревание (50°C).In General, this reaction was carried out with stirring overnight, however, if necessary, additional acid equivalents and/or low heat (50°C) can be used to accelerate the reaction.

Другие соединения, полученные с использованием описанной выше Схемы синтеза, включают:Other compounds prepared using the Synthesis Scheme above include:

- 18 039638- 18 039638

1-(3,4-дифторфенил)пиперазин lb;1-(3,4-difluorophenyl)piperazine lb;

3-(пиперазин-1-ил)бензонитрил 1с;3-(piperazin-1-yl)benzonitrile 1c;

2-фтор-5 -(пиперазин-1 -ил)бензонитрил 1 d;2-fluoro-5-(piperazin-1-yl)benzonitrile 1 d;

-фтор-5 -(пиперазин-1 -ил)бензонитрил 1 е;-fluoro-5-(piperazin-1 -yl)benzonitrile 1 e;

-[4-(трифторметокси)фенил]пиперазин If;-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperazine If;

- [3 -(трифтор метокси)фенил] пиперазин 1 g, 1-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин 1 h;- [3-(trifluoromethoxy)phenyl]piperazine 1 g, 1-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine 1 h;

(3R)-3-метил- 1-[4-(трифторметил)фенил] пиперазин li; 2-фтор-5-[(37?)-3-метилпиперазин-1-ил]бензонитрил lj;(3R)-3-methyl-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine li; 2-fluoro-5-[(37?)-3-methylpiperazin-1-yl]benzonitrile lj;

-фтор-5 -[(37?)-3 -метилпиперазин-1 -ил] бензонитрил 1 к;-fluoro-5-[(37?)-3-methylpiperazin-1-yl]benzonitrile 1 q;

(37?)-3 -метил-1-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин 11;(37?)-3-methyl-1-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine 11;

(3R)-3 -метил-1 - [5 -(трифтор метил)пирид ин-2-ил] пиперазин 1m;(3R)-3-methyl-1-[5-(trifluoromethyl)pyride in-2-yl]piperazine 1m;

(3R)-1 -[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метилпиперазин In; (3R)-3-метил-1- [5-(трифторметокси)пиридин-2-ил] пиперазин 1о и (3R)-3 -метил-1 - [6-(трифторметокси)пир идин-3 -ил] пиперазин 1 р.(3R)-1-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-3-methylpiperazine In; (3R)-3-methyl-1-[5-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl]piperazine 1o and (3R)-3-methyl-1-[6-(trifluoromethoxy)pyridin-3-yl]piperazine 1 R.

Пример 2.Example 2

сн3 sn 3

Стадия 2A. 2-[(3R)-3-Метилпиперазин-1-ил]-5-(трифторметил)пиримидин.Stage 2A. 2-[(3R)-3-Methylpiperazin-1-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine.

К раствору трет-бутил (2R)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (2,2 г, 11,0 ммоль, 1,0 экв.) и 2-хлор5-(трифторметил)пиримидина (2,0 г, 11,0 ммоль, 1,0 экв.) в 1-метил-2-пирролидоне (NMP, 10 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5,7 мл, 44,0 ммоль, 4,0 экв.) и данную реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, разбавляли большим количеством EtOAc и несколько раз (5х) промывали солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Силикагелевую колонку (80 г) загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента EtOAc (5-90%) в гексанах в течение 20 мин. Полученное в результате хроматографии вещество растворяли в диоксане (25 мл) и обрабатывали раствором 4 М HCl в диоксане (6 мл). Полученную белую густую суспензию концентрировали, растворяли в MeOH и нейтрализовали до получения основания путем добавления MP-карбоната. После удаления смолы и концентрирования полученного фильтрата выделяли свободное основание 2-[(3R)-3-метилпиперазин-1ил]-5-(трифторметил)пиримидина 2a (1,9 г, 7,6 ммоль, выход после двух стадий: 69%) в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl (2R)-2-methylpiperazine-1-carboxylate (2.2 g, 11.0 mmol, 1.0 eq.) and 2-chloro5-(trifluoromethyl)pyrimidine (2.0 g, 11, 0 mmol, 1.0 eq.) in 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP, 10 ml) was added N,N-diisopropylethylamine (5.7 ml, 44.0 mmol, 4.0 eq.) and this reaction mixture heated to 100°C for 1 hour Then the reaction mixture was cooled, diluted with plenty of EtOAc and washed several times (5x) with saline. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated. A silica gel column (80 g) was loaded using dichloromethane to sample and eluted with an increasing gradient of EtOAc (5-90%) in hexanes over 20 minutes. The resulting chromatography material was dissolved in dioxane (25 ml) and treated with a solution of 4 M HCl in dioxane (6 ml). The resulting white thick slurry was concentrated, dissolved in MeOH and neutralized to base by adding MP-carbonate. After removing the resin and concentrating the resulting filtrate, 2-[(3R)-3-methylpiperazin-1yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine free base 2a (1.9 g, 7.6 mmol, yield after two steps: 69%) was isolated. as a white solid.

В общем случае данную реакцию выполняли при перемешивании в течение ночи, однако при необходимости для ускорения реакции могут быть использованы дополнительные кислотные эквиваленты и/или слабое нагревание (50°C).In General, this reaction was carried out with stirring overnight, however, if necessary, additional acid equivalents and/or low heat (50°C) can be used to accelerate the reaction.

Другие соединения, полученные с использованием описанной выше Схемы синтеза, включают: 4-(диметиламино)-2-[(37?)-3-метилпиперазин-1-ил]пиримидин-5карбонитрил 2Ь;Other compounds prepared using the above Synthesis Scheme include: 4-(dimethylamino)-2-[(37?)-3-methylpiperazin-1-yl]pyrimidine-5carbonitrile 2b;

2-[(15,45)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]пиримидин-5-карбонитрил2-[(15.45)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]pyrimidine-5-carbonitrile

2с;2s;

2-[(37?)-3-метилпиперазин-1-ил]-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин 2d;2-[(37?)-3-methylpiperazin-1-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine 2d;

2- [(37?)-3 -метилпиперазин-1 -ил] пиримидин-5 -карбонитрил 2е;2-[(37?)-3-methylpiperazin-1-yl]pyrimidine-5-carbonitrile 2e;

2-[(37?,55)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]пиримидин-5-карбонитр ил 2f;2-[(37?,55)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]pyrimidine-5-carbonitryl 2f;

2- {2,5-диазабицикло[2.2,2]октан-2-ил} пиримидин-5-карбонитрил 2g,2-{2,5-diazabicyclo[2.2,2]octan-2-yl}pyrimidine-5-carbonitrile 2g,

2-{2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил}пиримидин-5-карбонитрил 2h;2-{2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl}pyrimidine-5-carbonitrile 2h;

- 19 039638- 19 039638

2- { 3, 6-д иазабицикло[3.1.1] гептан-3 -ил } пиримидин-5 -карбонитрил 2i;2-{3,6-d-iazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl}pyrimidine-5-carbonitrile 2i;

2- { 3, 8-д иазабицикло[3.2.1] октан-3 -ил } пиримидин-5 -карбонитрил 2j;2-{3,8-d iazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl}pyrimidine-5-carbonitrile 2j;

-хлор-2- [(37?)-3 -метилпиперазин-1 -ил] пиримидин 2k;-chloro-2-[(37?)-3-methylpiperazin-1-yl]pyrimidine 2k;

-хлор-2- [(37?, 55)-3,5 -диметилпиперазин-1 -ил] пиримидин 21;-chloro-2-[(37?, 55)-3,5-dimethylpiperazin-1 -yl]pyrimidine 21;

6-[(37?, 55)-3,5 -д иметилпиперазин-1 -ил] -5 -фторпирид ин-3 -карбонитрил 2m и6-[(37?, 55)-3,5-d-imethylpiperazin-1-yl]-5-fluoropyride in-3-carbonitrile 2m and

6-[(37?, 55)-3,5 -д иметилпиперазин-1 -ил] пиридин-3 -карбонитрил 2п.6-[(37?, 55)-3,5-d-imethylpiperazin-1-yl]pyridine-3-carbonitrile 2p.

Пример 3.Example 3

Стадия 3A. (2R)-N-[2-(1-бБензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[3-циано-4-(трифторметокси)фенил]-2метилпиперазин-1-карбоксамид.Stage 3A. (2R)-N-[2-(1-bBenzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[3-cyano-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-2methylpiperazine-1-carboxamide.

Трифосген (2,1 г, 7,2 ммоль, 0,40 экв.) растворяли в дихлорметане (50 мл) и добавляли по каплям при комнатной температуре раствор 5-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-(трифторметокси)бензонитрила 1a (5,2 г, 18 ммоль, 1,0 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (6,0 мл, 36 ммоль, 2,0 экв.) в дихлорметане (50 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли раствор 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этан-1-амина (4,8 г, 22 ммоль, 1,2 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (6,0 мл, 36 ммоль, 2,0 экв.) в дихлорметане (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 1 ч Затем реакционную смесь дополнительно разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором NH4Cl и затем насыщенным раствором NaHCO3. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Силикагелевую колонку (80 г) загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали возрастающим градиентом MeOH (0-20%) в дихлорметане в течение 20 мин с получением (2R)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4ил)этил]-4-[3-циано-4-(трифторметокси)фенил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамида 3-1 (5,2 г, 9,8 ммоль, 54%) в виде оранжевого масла. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 3-1 (первое соединение, указанное в табл. 1) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.Triphosgene (2.1 g, 7.2 mmol, 0.40 eq.) was dissolved in dichloromethane (50 ml) and a solution of 5-[(3R)-3-methylpiperazin-1-yl]-2 was added dropwise at room temperature -(trifluoromethoxy)benzonitrile 1a (5.2 g, 18 mmol, 1.0 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (6.0 ml, 36 mmol, 2.0 eq.) in dichloromethane (50 ml). After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for 10 min, then a solution of 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethan-1-amine (4.8 g, 22 mmol, 1.2 eq) was added and N,N- diisopropylethylamine (6.0 ml, 36 mmol, 2.0 eq.) in dichloromethane (50 ml) and stirred at room temperature for an additional 1 h. The reaction mixture was further diluted with dichloromethane and washed with saturated NH4Cl solution and then with saturated NaHCO 3 solution. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. A silica gel column (80 g) was loaded using dichloromethane to sample and eluted with an increasing gradient of MeOH (0-20%) in dichloromethane over 20 min to give (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4yl)ethyl ]-4-[3-cyano-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide 3-1 (5.2 g, 9.8 mmol, 54%) as an orange oil. The table below lists the mass to charge ratio (m/z) of the observed ion of compound 3-1 (the first compound listed in Table 1) and other compounds that were synthesized according to the procedure described in this example.

- 20 039638- 20 039638

Таблица 1Table 1

Соединение № Connection No. Название соединения Connection name Наблюдаемый ион (m/z) Observed ion (m/z) 3-1 3-1 (25)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[3-циано-4- (трифторметокси)фенил] -2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (25)-7V-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[3-cyano-4- (trifluoromethoxy)phenyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide 530,2 530.2 3-2 3-2 (15)-1-( 1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)-2-{ [(25)-4-(3-циано-4- фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил]амино}этил ацетат (15)-1-( 1 -benzylpiper id in-4-yl)-2-{ [(25)-4-(3-cyano-4- fluorophenyl)-2-methylpiperazine-1-carbonyl]amino}ethyl acetate 522,25 522.25 3-3 3-3 (25)-7У-[(25)-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил]-4- (3-циано-4-фторфенил)-А,2-диметилпиперазин-1-карбоксамид (25)-7U-[(25)-2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-hydroxyethyl]-4- (3-cyano-4-fluorophenyl)-A,2-dimethylpiperazine-1-carboxamide 494,2 494.2 3-4 3-4 (25)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3-циано-4фторфенил)-7У,2-диметилпиперазин-1 -карбоксамид (25)-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(3-cyano-4fluorophenyl)-7U,2-dimethylpiperazin-1-carboxamide 478,2 478.2 3-5 3-5 (25)-А-[2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил]-4-[3циано-4-(трифторметокси)фенил]-2-метилпиперазин-1карбоксамид (25)-A-[2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl]-4-[3cyano-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-2-methylpiperazine-1carboxamide 546,2 546.2 3-6 3-6 (25)-7У-[(25)-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-метоксиэтил]-4-(3циано-4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (25)-7U-[(25)-2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-methoxyethyl]-4-(3cyano-4-fluorophenyl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 494,2 494.2 3-7 3-7 (25)-4-[3 -циано-4-(трифторметокси)фенил] -N-(2- {1 -[(4иодфенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2-метилпиперазин-1карбоксамид (25)-4-[3-cyano-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-N-(2-{1-[(4iodophenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-2-methylpiperazine-1carboxamide 656,1 656.1 3-8 3-8 (25)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4-[6- (трифторметокси)пир идин-3 -ил] пиперазин-1 -карбоксамид (25)-7V-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-[6- (trifluoromethoxy)pyridin-3-yl]piperazine-1-carboxamide 506,2 506.2 3-9 3-9 (25)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4-[5- (трифторметил)пиримидин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид (25)-7V-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-[5- (trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carboxamide 491,2 491.2 3-10 3-10 (25)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[3-фтор-5(трифторметил)пиридин-2-ил] -2-метилпиперазин-1 карбоксамид (25)-A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[3-fluoro-5(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-2-methylpiperazin-1 carboxamide 508,2 508.2 3-11 3-11 (25)-7V-[2-( 1 -бенз илпипер идин-4-ил)этил] -4-(3 -циано-5 фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (25)-7V-[2-(1-benzylpiper idin-4-yl)ethyl]-4-(3-cyano-5-fluorophenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide 464,2 464.2

-21 039638-21 039638

3-12 3-12 (2R)-N-[2-( 1 -бензилииперидин-4-ил)этил] -2-метил-4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzyliumperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-(3,4,5trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 475,2 475.2 3-13 3-13 (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4-[5- (трифторметокси)пиридин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-[5- (trifluoromethoxy)pyridin-2-yl]piperazin-1-carboxamide 506,2 506.2 3-14 3-14 (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4-[5- (трифторметил)пиридин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-[5- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-carboxamide 490,2 490.2 3-15 3-15 (2А)-Лг-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4- цианопиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид(2A)-L g -[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-cyanopyrimidin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 448,2 448.2 3-16 3-16 (27?)-А-[(27?)-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил]-2метил-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1-карбоксамид (27?)-A-[(27?)-2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-hydroxyethyl]-2methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 491,2 491.2 3-17 3-17 (2R)-N- { 2-[ 1 -бензил-3 -(гидроксиметил)пиперид ин-4-ил]этил } 2-метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- { 2-[ 1 -benzyl-3 -(hydroxymethyl)piperide in-4-yl]ethyl } 2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 505,2 505.2 3-18 3-18 (27?)-Л/-[(25)-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил]-4(3 -циано-4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (27?)-L/-[(25)-2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-hydroxyethyl]-4(3-cyano-4-fluorophenyl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 480,2 480.2 3-19 3-19 N- { 2-[ 1 -бензил-3 -(гидроксиметил)пиперидин-4-ил]этил } -4(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид N-{2-[1-benzyl-3-(hydroxymethyl)piperidin-4-yl]ethyl}-4(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 491,2 491.2 3-20 3-20 (2R)-N- { 2-[ 1 -бензил-4-(гидроксиметил)пиперид ин-4-ил]этил } 2-метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- { 2-[ 1 -benzyl-4-(hydroxymethyl)piperide in-4-yl]ethyl } 2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 505,2 505.2 3-21 3-21 (27?)-А-[(25)-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил]-4[3 -циано-4-(трифторметокси)фенил] -2-метилпиперазин-1 карбоксамид (27?)-A-[(25)-2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-hydroxyethyl]-4[3-cyano-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-2-methylpiperazine-1 carboxamide 546,2 546.2 3-22 3-22 (27?)-А-[(25)-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил]-2метил-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1-карбоксамид (27?)-A-[(25)-2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-hydroxyethyl]-2methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 491,2 491.2 3-23 3-23 (25,67?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(5- цианопиридин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид (25.67?)-A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5- cyanopyridin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide 461,1 461.1

Пример 4.Example 4

CH,CH,

Стадия 4A. (2R)-N-[2-(1-Бензилnиперидин-4-ил)этил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамид.Stage 4A. (2R)-N-[2-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)ethyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide.

Трифосген (1,2 г, 4,0 ммоль, 0,40 экв.) растворяли в дихлорметане (20 мл) и добавляли по каплям при комнатной температуре раствор трет-бутил (3R)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (2,0 г, 10 ммоль, 1,0 экв.) и N,N-диизопроnилэтиламина (1,6 мл, 10 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (30 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли раствор 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этан-1-амина (2,6 г, 12 ммоль, 1,2 экв.) и N,N-диизопроnилэтиламина (1,6 мл, 10 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (30 мл). Перемешивали при комнатной температуре, реакция завершалась в течение 1 ч. Реакционную смесь дополнительно разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором NH4Cl и затем насыщенным раствором NaHCO3. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Силикагелевую колонку (40 г) загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали возрастающим градиентом MeOH (0-25%) в дихлорметане в течение 20 мин. Полученное в результате хроматографии вещество растворяли в диоксане (40 мл) и обрабатывали раствором 4 М HCl в диоксане (5 мл). В общем случае данную реакцию выполняли при перемешивании в течение ночи, однако при необходимости, для ускорения реакции могут быть использованы дополнительные кислотные эквиваленты и/или слабое нагревание (50°C). Полученную светло-желтую суспензию концентрировали, растворяли в MeOH и нейтрализовали до получения основания путем добавления MP-карбоната.Triphosgene (1.2 g, 4.0 mmol, 0.40 eq.) was dissolved in dichloromethane (20 ml) and a solution of tert-butyl (3R)-3-methylpiperazine-1-carboxylate (2, 0 g, 10 mmol, 1.0 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (1.6 ml, 10 mmol, 1.0 eq.) in dichloromethane (30 ml). After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for 10 min, then a solution of 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethan-1-amine (2.6 g, 12 mmol, 1.2 eq.) and N,N- diisopropylethylamine (1.6 ml, 10 mmol, 1.0 eq.) in dichloromethane (30 ml). Stirred at room temperature, the reaction was complete within 1 h. The reaction mixture was further diluted with dichloromethane and washed with saturated NH4Cl solution and then with saturated NaHCO 3 solution. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. A silica gel column (40 g) was loaded using dichloromethane to sample and eluted with an increasing gradient of MeOH (0-25%) in dichloromethane over 20 minutes. The resulting chromatography material was dissolved in dioxane (40 ml) and treated with a solution of 4 M HCl in dioxane (5 ml). In General, this reaction was carried out with stirring overnight, however, if necessary, additional acid equivalents and/or low heat (50°C) can be used to accelerate the reaction. The resulting light yellow suspension was concentrated, dissolved in MeOH and neutralized to a base by adding MP-carbonate.

После удаления смолы и концентрирования полученного фильтрата выделяли свободное основание (2R)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамида 4a (2,0 г, 5,8 ммоль, выход после двух стадий: 58%) в виде желтого масла. (2S,6R)-N-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-2,6- 22 039638 диметилпиперазин-1-карбоксамид 4b получали в соответствии с этой же методикой, за тем исключением, что использовали исходные вещества, модифицированные подходящим образом.After removing the resin and concentrating the resulting filtrate, (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methylpiperazin-1-carboxamide free base 4a (2.0 g, 5.8 mmol, yield after two steps: 58%) as a yellow oil. (2S,6R)-N-[2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,6-22 039638 dimethylpiperazine-1-carboxamide 4b was obtained according to the same procedure, except that the starting substances modified in a suitable way.

Стадия 4B. (2R)-N-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3-циано-4-фторфенил)-2-метилпиперазин1-карбоксамид.Stage 4B. (2R)-N-[2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(3-cyano-4-fluorophenyl)-2-methylpiperazine1-carboxamide.

К раствору (2R)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамида 4a (20 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.) и 5-бром-2-фтор-бензонитрила (12 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.) в смеси диоксан:толуол (1:1, 1 мл) добавляли трет-бутилат натрия (17 мг, 0,18 ммоль, 3,0 экв.), рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (3,7 мг, 0,006 ммоль, 0,10 экв.) и в последнюю очередь трис(дибензилиденацетон)-дипалладий (0) (5,5 мг, 0,006 ммоль, 0,10 экв.), и данную реакционную смесь интенсивно перемешивали при 100°C в течение ночи. Полученную темную суспензию охлаждали, пропускали через ВЭЖХ-фильтр (ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография) и концентрировали под вакуумом. Данное неочищенное вещество обрабатывали MeOH (1,5 мл), пропускали через дополнительный ВЭЖХ-фильтр (убирая весь осадок) и сразу проводили препаративную хроматографию с получением (2R)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3-циано-4-фторфенил)-2-метилпиnеразин-1карбоксамида 4-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 4-1 (первое соединение, указанное в табл. 2) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.To a solution of (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide 4a (20 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq.) and 5-bromo -2-fluoro-benzonitrile (12 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq.) in dioxane:toluene (1:1, 1 ml) was added sodium tert-butoxide (17 mg, 0.18 mmol, 3, 0 eq.), racemic 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (3.7 mg, 0.006 mmol, 0.10 eq.) and lastly tris(dibenzylideneacetone)-dipalladium (0) (5.5 mg, 0.006 mmol, 0.10 eq.), and this reaction mixture was vigorously stirred at 100° C. overnight. The resulting dark suspension was cooled, passed through an HPLC filter (HPLC - high performance liquid chromatography) and concentrated under vacuum. This crude material was treated with MeOH (1.5 ml), passed through an additional HPLC filter (removing all precipitate) and immediately preparative chromatographed to give (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl] -4-(3-cyano-4-fluorophenyl)-2-methylpiperazine-1carboxamide 4-1. The table below lists the mass to charge ratio (m/z) of the observed ion of compound 4-1 (the first compound listed in Table 2) and other compounds that were synthesized according to the procedure described in this example.

Таблица 2table 2

Соединение № Connection No. Название соединения Connection name Наблюдаемый ион (m/z) Observed ion (m/z) 4-1 4-1 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(3 -циано-4фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-(3-cyano-4fluorophenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide 464,2 464.2 4-2 4-2 (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(4- метоксипиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- [2-(1-benzylpiper id in-4-yl)ethyl] -4-(4- methoxypyrimidin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 453,3 453.3

- 23 039638- 23 039638

4-4 4-4 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(4-циано-3 метилфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-(4-cyano-3 methylphenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide 460,3 460.3 4-5 4-5 (27?)-7V-[2-(1-бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-2-метил-4-[4- (трифторметил)фенил]пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7V-[2-(1-benzylpiper id in-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-[4- (trifluoromethyl)phenyl]piperazine-1-carboxamide 489,2 489.2 4-6 4-6 (2/?)-A-[2-(l -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(2,2-дифтор-2Я1,3 -бензодиоксол-5-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2/?)-A-[2-(l-benzylpiper id in-4-yl)ethyl]-4-(2,2-difluoro-2R1,3-benzodioxol-5-yl)-2-methylpiperazin- 1-carboxamide 501,2 501.2 4-8 4-8 (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(3- метоксипирид ин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- [2-(1-benzylpiper id in-4-yl)ethyl] -4-(3- methoxypyride in-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 452,3 452.3 4-9 4-9 (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-2-метил-4-(6метилпир идин-3 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperid in-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-(6methylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide 436,3 436.3 4-10 4-10 (25)-7V-[2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2-метил-4- [4(трифторметокси)фенил] пиперазин-1 -карбоксамид (25)-7V-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-[4(trifluoromethoxy)phenyl]piperazine-1-carboxamide 505,2 505.2 4-11 4-11 (25,67?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4-хлор-6- циаиопиримид ии-2-ил)-2,6-д иметилпиперазии-1 -карбоксамид (25.67?)-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-chloro-6- cyaiopyrimide ii-2-yl)-2,6-d imethylpiperazium-1-carboxamide 496,2 496.2 4-12 4-12 (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-2-метил-4-[4- (трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- [2-(1-benzylpiper id in-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-[4- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-carboxamide 490,2 490.2 4-13 4-13 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ии-4-ил)этил] -4-(3 -фтор-4метилфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperide ii-4-yl)ethyl]-4-(3-fluoro-4methylphenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide 453,3 453.3 4-14 4-14 (25,67?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4- цианопиримид ин-2-ил)-2,6-д иметилпиперазии-1 -карбоксамид (25.67?)-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4- cyanopyrimide in-2-yl)-2,6-d imethylpiperazium-1-carboxamide 462,2 462.2 4-15 4-15 (2/?)-Л-[2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(3,4дифторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2/?)-N-[2-(1-benzylpiperid in-4-yl)ethyl]-4-(3,4difluorophenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide 457,2 457.2 4-16 4-16 (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-2-метил-4-[3(трифторметокси)фенил] пиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperid in-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-[3(trifluoromethoxy)phenyl]piperazine-1-carboxamide 505,2 505.2 4-17 4-17 (3R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -3 -метил-4-(3,4,5 трифторфенил)пиперазин-1-карбоксамид (3R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-3-methyl-4-(3,4,5 trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 475,2 475.2 4-18 4-18 (3R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -3 -метил-4- [4(трифторметокси)фенил] пиперазин-1 -карбоксамид (3R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-3-methyl-4-[4(trifluoromethoxy)phenyl]piperazine-1-carboxamide 505,2 505.2 4-19 4-19 (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-4-(5-фтор-6- метилпиридин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- [2-(1-benzylpiper id in-4-yl)ethyl]-4-(5-fluoro-6- methylpyridin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 454,2 454.2

- 24 039638- 24 039638

4-20 4-20 (25)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3-циано-4фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (25)-A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(3-cyano-4fluorophenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide 464,2 464.2 4-21 4-21 (25)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[3-циано-4- (трифторметокси)фенил] -2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (25)-A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[3-cyano-4- (trifluoromethoxy)phenyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide 530,2 530.2 4-22 4-22 (3R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-[3 -фтор-4- (трифторметокси)фенил]-3-метилпиперазин-1 -карбоксамид (3R)-N- [2-( 1 -benzylpiperide in-4-yl)ethyl] -4-[3 -fluoro-4- (trifluoromethoxy)phenyl]-3-methylpiperazine-1-carboxamide 523,2 523.2 4-23 4-23 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5-цианопир ид ин3 -ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-(5-cyanopyride in3-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 447,2 447.2 4-24 4-24 (2S)-N-\2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2-метил-4-(3,4,5 трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (2S)-N-\2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-(3,4,5 trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 475,2 475.2 4-25 4-25 (27?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4-цианофенил)-2метилпиперазин-1 -карбоксамид (27?)-A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-cyanophenyl)-2methylpiperazine-1-carboxamide 446,2 446.2 4-26 4-26 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5-циано-4- метоксипиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- [2-( 1 -benzylpiperide in-4-yl)ethyl] -4-(5-cyano-4- methoxypyrimidin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 478,2 478.2 4-27 4-27 (27?)-А-[2-(1-бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-4-(5-фтор-4- метоксипиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (27?)-A-[2-(1-benzylpiper id in-4-yl)ethyl]-4-(5-fluoro-4- methoxypyrimidin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 471,2 471.2 4-28 4-28 (27?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[5-циано-4(диметиламино)пиримидин-2-ил] -2-метилпиперазин-1 карбоксамид (27?)-A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[5-cyano-4(dimethylamino)pyrimidin-2-yl]-2-methylpiperazin-1 carboxamide 491,4 491.4 4-28 4-28 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(3 -циано-4метоксифенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-(3-cyano-4methoxyphenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide 476,3 476.3 4-30 4-30 (27?)-А-[2-(1-бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-4-(4-фторфенил)-2метилпиперазин-1 -карбоксамид (27?)-A-[2-(1-benzylpiperid in-4-yl)ethyl]-4-(4-fluorophenyl)-2methylpiperazin-1-carboxamide 439,2 439.2 4-31 4-31 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5-цианопир ид ин2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-(5-cyanopyride in2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 447,2 447.2 4-33 4-33 (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(2,4дифторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperid in-4-yl)ethyl]-4-(2,4difluorophenyl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 457,2 457.2 4-34 4-34 (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-2-метил-4-[6- (трифторметил)пир идин-3 -ил]пиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- [2-(1-benzylpiper id in-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-[6- (trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperazine-1-carboxamide 490,3 490.3

- 25 039638- 25 039638

4-35 4-35 (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-4-(6-фторпиридин3 -ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperid in-4-yl)ethyl]-4-(6-fluoropyridin3-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 440,2 440.2 4-36 4-36 (2R)-N- [2-( 1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -2-метил-4-(2,4,5 трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperid in-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-(2,4,5 trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 475,2 475.2 4-37 4-37 (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(2,3дифторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(2,3difluorophenyl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 457,2 457.2 4-38 4-38 (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4,6- дицианопиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4,6- dicyanopyrimidin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 473,2 473.2 4-39 4-39 (2R)-N- [2-( 1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(3 -циано-5 метоксифенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperid in-4-yl)ethyl]-4-(3-cyano-5-methoxyphenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide 476,3 476.3 4-40 4-40 (2/?)-A-[2-(l -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-2-метил-4-(хинолин3 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид (2/?)-A-[2-(l-benzylpiper id in-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-(quinolin3-yl)piperazine-1-carboxamide 472,3 472.3 4-41 4-41 (2R)-N- [2-( 1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(5 - фторпиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- [2-( 1 -benzylpiper id in-4-yl)ethyl] -4-(5 - fluoropyrimidin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 441,3 441.3 4-43 4-43 (2/?)-A-[2-(l -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-4-(4-циано-2фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2/?)-A-[2-(l-benzylpiperid in-4-yl)ethyl]-4-(4-cyano-2fluorophenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide 464,3 464.3 4-44 4-44 (2R)-N- [2-( 1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(5-цианотиофен-2ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperid in-4-yl)ethyl]-4-(5-cyanothiophen-2yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 452,2 452.2 4-45 4-45 (2R)-N- [2-( 1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(2,5 - дифторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- [2-( 1 -benzylpiper id in-4-yl)ethyl] -4-(2.5 - difluorophenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide 457,2 457.2 4-46 4-46 (2R)-N- [2-( 1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(5-фторпиридин2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperid in-4-yl)ethyl]-4-(5-fluoropyridin2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 440,2 440.2 4-47 4-47 (2А)-А-[2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-2-метил-4фенилпиперазин-1 -карбоксамид (2A)-A-[2-(1-benzylpiperid in-4-yl)ethyl]-2-methyl-4phenylpiperazine-1-carboxamide 421,3 421.3 4-48 4-48 (2R)-N- [2-( 1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(3,5 - дифторпиридин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- [2-( 1 -benzylpiper id in-4-yl)ethyl] -4-(3.5 - difluoropyridin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 458,2 458.2 4-49 4-49 (2А)-А-[2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-4-(2-фторфенил)-2метилпиперазин-1 -карбоксамид (2A)-A-[2-(1-benzylpiperid in-4-yl)ethyl]-4-(2-fluorophenyl)-2methylpiperazin-1-carboxamide 439,2 439.2

- 26 039638- 26 039638

4-50 4-50 2- [(37?)-4- {[2-(1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] карбамоил } -3 метилпиперазин-1 -ил] -6-метил-А-(пропан-2-ил)пиримидин-4карбоксамид 2- [(37?)-4- {[2-(1 -benzylpiperide in-4-yl)ethyl] carbamoyl} -3 methylpiperazin-1 -yl] -6-methyl-A-(propan-2-yl) pyrimidine-4carboxamide 522,2 522.2 4-51 4-51 (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(6- метоксипирид ин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- [2-(1-benzylpiper id in-4-yl)ethyl] -4-(6- methoxypyride in-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 452,3 452.3 4-52 4-52 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(3 -хлор-4,5 дифторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-(3-chloro-4,5-difluorophenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide 491,2 491.2 4-53 4-53 (26)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[3-фтор-4- (трифторметокси)фенил] -2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (26)-A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[3-fluoro-4- (trifluoromethoxy)phenyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide 523,2 523.2 4-54 4-54 (26',67?)-4-(4-амино-5-цианопиримидин-2-ил)-7У-[2-(1бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2,6-диметилпиперазин-1 карбоксамид (26',67?)-4-(4-amino-5-cyanopyrimidin-2-yl)-7U-[2-(1benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-2,6-dimethylpiperazine-1 carboxamide 477,3 477.3 4-55 4-55 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(4-циано-5 - фторпиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- [2-( 1 -benzylpiperide in-4-yl)ethyl] -4-(4-cyano-5 - fluoropyrimidin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 466,2 466.2 4-56 4-56 N- [2-( 1 -бенз илпипер идин-4-ил)этил] -4-(4-метоксифенил)-3 метилпиперазин-1 -карбоксамид N-[2-(1-benzylpiper idin-4-yl)ethyl]-4-(4-methoxyphenyl)-3 methylpiperazine-1-carboxamide 451,3 451.3 4-60 4-60 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-[3,5 -д ифтор-4- (трифторметокси)фенил] -2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- [2-( 1 -benzylpiperide in-4-yl)ethyl] -4-[3,5 -d iftor-4- (trifluoromethoxy)phenyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide 541,2 541.2 4-61 4-61 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5-фторпиридин3 -ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-(5-fluoropyridin3-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 440,2 440.2 4-62 4-62 (27?)-А-[2-(1-бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-2-метил-4-(пиридин2-ил)пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-A-[2-(1-benzylpiperid in-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-(pyridin2-yl)piperazin-1-carboxamide 422,2 422.2 4-63 4-63 (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-2-метил-4-(5метилпир идин-3 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperid in-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-(5methylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide 436,3 436.3 4-64 4-64 (27?)JV-[2-(l -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-2-метил-4- (пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -карбоксамид (27?)JV-[2-(l-benzylpiper id in-4-yl)ethyl]-2-methyl-4- (pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxamide 423,2 423.2 4-68 4-68 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(3 -цианофенил)-2метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-(3-cyanophenyl)-2methylpiperazine-1-carboxamide 446,2 446.2

- 27 039638- 27 039638

4-69 4-69 (2R, 6S)-N-[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5-циано-4метоксипиримидин-2-ил)-2,6-д иметилпиперазин-1 карбоксамид (2R, 6S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5-cyano-4methoxypyrimidin-2-yl)-2,6-d-imethylpiperazin-1 carboxamide 492,2 492.2 4-70 4-70 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(3 -фтор-4метоксифенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-(3-fluoro-4methoxyphenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide 469,3 469.3 4-71 4-71 (35)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-3-метил-4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (35)-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-methyl-4-(3,4,5trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 475,2 475.2 4-72 4-72 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(3,5 дифторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-(3,5 difluorophenyl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 457,25 457.25 4-73 4-73 (27?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[2-фтор-4- (трифторметил)фенил]-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (27?)-A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[2-fluoro-4- (trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide 507,2 507.2 4-74 4-74 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(3,4,5trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 461,3 461.3 4-75 4-75 (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4,6- дицианопиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4,6- dicyanopyrimidin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 473,2 473.2 4-76 4-76 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[4(трифторметил)фенил]пиперазин-1 -карбоксамид 7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[4(trifluoromethyl)phenyl]piperazine-1-carboxamide 475,2 475.2 4-77 4-77 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-[ 5 (трифтор метил)пиридин-2-ил]пиперазин-1 -карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[5(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-carboxamide 476,1 476.1 4-78 4-78 (25,67?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(5-циано-3фторпиридин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид (25.67?)-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5-cyano-3fluoropyridin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide 479,2 479.2 4-79 4-79 (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4-[2- (трифторметил)пиримид ин-5 -ил] пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-[2- (trifluoromethyl)pyrimide in-5-yl] piperazine-1-carboxamide 491,17 491.17 4-80 4-80 (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(2- цианопиримид ин-5 -ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(2- cyanopyrimide in-5-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 448,15 448.15

Пример 5.Example 5

Стадия 5A. (2R)-4-(4-Амино-5-цианопиримидин-2-ил)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2метилпиперазин-1 -карбоксамид.Stage 5A. (2R)-4-(4-Amino-5-cyanopyrimidin-2-yl)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2methylpiperazin-1-carboxamide.

К раствору (2R)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамида 4a (0,20 г, 0,58 ммоль, 1,0 экв.) и 4-амино-2-хлорпиримидин-5-карбонитрила (0,90 г, 0,58 ммоль, 1,0 экв.) в NMP (2 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,38 мл, 2,3 ммоль, 4,0 экв.) и данную реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 1 ч. В некоторых случаях использовали более низкую температуру и увеличивали время реакции. Затем реакционную смесь охлаждали, разбавляли большим количеством EtOAc и несколько раз (3х) промывали солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Силикагелевую колонку (24 г) загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента MeOH (0-20%) в дихлорметане в течение 20 мин с получением (2R)-4-(4-амино-5-цианопиримидин-2-ил)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2метилпиперазин-1-карбоксамида 5-1 (0,14 г, 0,31 ммоль, 53%) в виде желтоватой пены. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 5-1 (первое соединение, указанное в табл. 3) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.To a solution of (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide 4a (0.20 g, 0.58 mmol, 1.0 eq.) and 4 -amino-2-chloropyrimidine-5-carbonitrile (0.90 g, 0.58 mmol, 1.0 eq.) in NMP (2 ml) was added N,N-diisopropylethylamine (0.38 ml, 2.3 mmol, 4.0 eq.) and this reaction mixture was heated to 100°C for 1 h. In some cases, a lower temperature was used and the reaction time was increased. The reaction mixture was then cooled, diluted with more EtOAc and washed several times (3x) with brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated. A silica gel column (24 g) was loaded using dichloromethane to sample and eluted using an increasing gradient of MeOH (0-20%) in dichloromethane over 20 min to give (2R)-4-(4-amino-5-cyanopyrimidine- 2-yl)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2methylpiperazin-1-carboxamide 5-1 (0.14 g, 0.31 mmol, 53%) as a yellowish foam. The table below lists the mass to charge ratio (m/z) of the observed ion of compound 5-1 (the first compound listed in Table 3) and other compounds that were synthesized according to the procedure described in this example.

- 28 039638- 28 039638

Таблица 3Table 3

Соединение № Connection No. Название соединения Connection name Наблюдаемый ион (m/z) Observed ion (m/z) 5-1 5-1 (2А)-4-(4-амино-5 -цианопиримид ин-2-ил)-А-[2-( 1 бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2-метилпиперазин-1 карбоксамид (2A)-4-(4-amino-5-cyanopyrimide in-2-yl)-A-[2-(1 benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-2-methylpiperazin-1 carboxamide 463,2 463.2 5-2 5-2 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] карбамоил } -3 метилпиперазин-1-ил]пиримидин-5-карбоновая кислота 2-[(37?)-4-{[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]carbamoyl}-3 methylpiperazin-1-yl]pyrimidine-5-carboxylic acid 467,2 467.2 5-3 5-3 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(4,5 - дихлорпиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- [2-( 1 -benzylpiperide in-4-yl)ethyl] -4-(4.5 - dichloropyrimidin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 491,1 491.1 5-4 5-4 (25,6R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4- { 5 -циано-4[(2,2,2-трифторэтил)амино]пиримидин-2-ил}-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид (25,6R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-{5-cyano-4[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]pyrimidin-2-yl}- 2,6dimethylpiperazine-1-carboxamide 559,2 559.2 5-5 5-5 (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4-хлор-6- цианопиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-chloro-6- cyanopyrimidin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 482,2 482.2 5-6 5-6 (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4- (трифторпиримидин-2-ил)пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4- (trifluoropyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxamide 477,2 477.2 5-7 5-7 (2А)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-{5-циано-4-[(2,2,2трифторэтил)амино] пиримид ин-2-ил } -2-метилпиперазин-1 карбоксамид (2A)-A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-{5-cyano-4-[(2,2,2trifluoroethyl)amino] pyrimide in-2-yl} -2- methylpiperazine-1 carboxamide 545,2 545.2 5-8 5-8 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2-метил-4- [4- (трифторметил)пиримид ин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- [2-( 1 -benzylpiperide in-4-yl)ethyl] -2-methyl-4- [4- (trifluoromethyl)pyrimide in-2-yl]piperazin-1-carboxamide 491,2 491.2 5-9 5-9 (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4-хлор-5- фторпиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-chloro-5- fluoropyrimidin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 475,2 475.2 5-10 5-10 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5-бром-4- хлорпиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- [2-( 1 -benzylpiperide in-4-yl)ethyl] -4-(5-bromo-4- chlorpyrimidin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 537,1 537.1 5-11 5-11 метил 2-[(37?)-4-{ [2-(1 -бензилпиперидин-4- ил)этил] карбамоил } -3 -метилпиперазин-1 -ил] -6- хлорпиримидин-4-карбоксилат methyl 2-[(37?)-4-{ [2-(1-benzylpiperidine-4- yl)ethyl]carbamoyl} -3 -methylpiperazin-1 -yl] -6- chlorpyrimidine-4-carboxylate 515,1 515.1 5-12 5-12 метил 2-[(37?)-4-{ [2-(1 -бензилпиперидин-4- ил)этил] карбамоил } -3 -метилпиперазин-1 -ил] -6- метилпиримидин-4-карбоксилат methyl 2-[(37?)-4-{ [2-(1-benzylpiperidine-4- yl)ethyl]carbamoyl} -3 -methylpiperazin-1 -yl] -6- methylpyrimidine-4-carboxylate 495,2 495.2 5-13 5-13 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5 - цианопиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- [2-( 1 -benzylpiperide in-4-yl)ethyl] -4-(5 - cyanopyrimidin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 448,3 448.3

- 29 039638- 29 039638

5-14 5-14 (25,67?)-4-(4-амино-5-цианопиримидин-2-ил)-7У-[2-(1бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2,6-диметилпиперазин-1 карбоксамид (25.67?)-4-(4-amino-5-cyanopyrimidin-2-yl)-7U-[2-(1benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-2,6-dimethylpiperazine-1 carboxamide 477,3 477.3 5-15 5-15 (27?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[5-циано-4(д иметиламино)пиримидин-2-ил] -2-метилпиперазин-1 карбоксамид (27?)-A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[5-cyano-4(d imethylamino)pyrimidin-2-yl]-2-methylpiperazin-1 carboxamide 491,4 491.4 5-16 5-16 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5-циано-4- метоксипиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- [2-( 1 -benzylpiperide in-4-yl)ethyl] -4-(5-cyano-4- methoxypyrimidin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 478,2 478.2 5-17 5-17 (2R,6S)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5-циано-4метоксипиримидин-2-ил)-2,6-д иметилпиперазин-1 карбоксамид (2R,6S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5-cyano-4methoxypyrimidin-2-yl)-2,6-d-imethylpiperazin-1 carboxamide 492,2 492.2 5-18 5-18 (25,6R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5 - хлорпиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид (25,6R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5- chlorpyrimidin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide 471,2 471.2 5-19 5-19 (25,6R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5 - фторпиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид (25,6R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5- fluoropyrimidin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide 455,25 455.25 5-20 5-20 (25,6R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5 - цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид (25,6R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5- cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide 462,3 462.3 5-21 5-21 (27?,65)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[5-циано-4(метиламино)пиримидин-2-ил] -2,6-д иметилпиперазин-1 карбоксамид (27?,65)-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[5-cyano-4(methylamino)pyrimidin-2-yl]-2,6-d-imethylpiperazin-1 carboxamide 491,3 491.3 5-22 5-22 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5 - хлорпиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- [2-( 1 -benzylpiperide in-4-yl)ethyl] -4-(5 - chlorpyrimidin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 457,2 457.2 5-23 5-23 (27?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[5-циано-4(метиламино)пиримидин-2-ил]-2-метилпиперазин-1 карбоксамид (27?)-A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[5-cyano-4(methylamino)pyrimidin-2-yl]-2-methylpiperazin-1 carboxamide 477,2 477.2 5-24 5-24 У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[5- (трифторметил)пиримид ин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид Y-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[5- (trifluoromethyl)pyrimide in-2-yl]piperazin-1-carboxamide 477,15 477.15 5-25 5-25 (3S)-N- [2-(1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5цианопиримид ин-2-ил)-3 -(гидроксиметил)пиперазин-1 карбоксамид (3S)-N-[2-(1-benzylpiperide in-4-yl)ethyl]-4-(5cyanopyrimide in-2-yl)-3-(hydroxymethyl)piperazine-1 carboxamide 464,2 464.2

- 30 039638- 30 039638

5-26 5-26 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5 - цианопиримидин-2-ил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1 карбоксамид (2R)-N- [2-( 1 -benzylpiperide in-4-yl)ethyl] -4-(5 - cyanopyrimidin-2-yl)-2-(hydroxymethyl)piperazine-1 carboxamide 464,2 464.2 5-27 5-27 (27?,65)-ЛН2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2,6-диметил-4-[5- (трифторметил)пиримид ин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид (27?,65)-LH2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,6-dimethyl-4-[5- (trifluoromethyl)pyrimide in-2-yl]piperazin-1-carboxamide 505,1 505.1 5-28 5-28 (2R, 65)-4-[4-амино-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] -N- [2-(1бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -2,6-диметилпиперазин-1 карбоксамид (2R, 65)-4-[4-Amino-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]-N-[2-(1benzylpiperid in-4-yl)ethyl]-2,6-dimethylpiperazin-1 carboxamide 520,1 520.1 5-29 5-29 (27?)-4-[4-амино-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-7\7-[2-(1бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -2-метилпиперазин-1 карбоксамид (27?)-4-[4-Amino-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]-7\7-[2-(1benzylpiperid in-4-yl)ethyl]-2-methylpiperazin-1 carboxamide 506,1 506.1 5-30 5-30 4-[4-амино-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-А-[2-(1бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] пиперазин-1 -карбоксамид 4-[4-Amino-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]-A-[2-(1benzylpiperid in-4-yl)ethyl]piperazin-1-carboxamide 492,1 492.1 5-31 5-31 (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5 - бромпиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N- [2-( 1 -benzylpiperide in-4-yl)ethyl] -4-(5 - brompyrimidin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 501,2 501.2 5-32 5-32 (27?)-4-(4-амино-5-хлорпиримидин-2-ил)-7\7-[2-(1бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -2-метилпиперазин-1 карбоксамид (27?)-4-(4-Amino-5-chloropyrimidin-2-yl)-7\7-[2-(1benzylpiperid in-4-yl)ethyl]-2-methylpiperazin-1 carboxamide 472,0 472.0 5-33 5-33 4-(4-амино-5-хлорпиримидин-2-ил)-7\7-[2-(1-бензилпиперидин- 4-ил)этил] пиперазин-1 -карбоксамид 4-(4-amino-5-chloropyrimidin-2-yl)-7\7-[2-(1-benzylpiperidin- 4-yl)ethyl]piperazin-1-carboxamide 458,0 458.0 5-34 5-34 4-(4-амино-5-фторпиримидин-2-ил)-А-[2-(1-бензилпиперидин4-ил)этил] пиперазин-1 -карбоксамид 4-(4-Amino-5-fluoropyrimidin-2-yl)-A-[2-(1-benzylpiperidin4-yl)ethyl]piperazin-1-carboxamide 442,0 442.0

Пример 6.Example 6

FF

Стадия 6A. (2R)-2-Метuл-N-[2-(пиперидuн-4-ил)этuл]-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1карбоксамид.Stage 6A. (2R)-2-Methyl-N-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1carboxamide.

Трифосген (1,3 г, 4,4 ммоль, 0,40 экв.) растворяли в дихлорметане (30 мл) и добавляли по каплям при комнатной температуре раствор (3R)-3-метил-1-(3,4,5-трифторфенил)пиперазина 1l (2,5 г, 11 ммоль, 1,0 экв.) и N,N-диuзопропилэтиламuна (3,6 мл, 22 ммоль, 2,0 экв.) в дихлорметане (30 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли раствор третбутил 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (2,9 г, 13 ммоль, 1,2 экв.) и N,N-диuзопропилэтuламина (3,6 мл, 22 ммоль, 2,0 экв.) в дихлорметане (30 мл). Перемешивали при комнатной температуре, реакция завершалась в течение 1 ч. Реакционную смесь дополнительно разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором NH4Cl и затем насыщенным раствором NaHCO3. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и наносили на колонку силикагеля (40 г). После элюирования возрастающим градиентом EtOAc (0-100%) в гексанах в течение 25 мин получали третбутил 4-(2-{[(2К)-2-метил-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1-карбонил]амино}этил)пиперидин-1карбоксилат 6a. Полученное в результате хроматографии вещество растворяли в диоксане (60 мл) и обрабатывали раствором 4 М HCl в диоксане (10 мл). После перемешивания в течение ночи полученную светло-желтую суспензию концентрировали, растворяли в MeOH и нейтрализовали до получения осноTriphosgene (1.3 g, 4.4 mmol, 0.40 eq.) was dissolved in dichloromethane (30 ml) and a solution of (3R)-3-methyl-1-(3,4,5- trifluorophenyl)piperazine 1l (2.5 g, 11 mmol, 1.0 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (3.6 ml, 22 mmol, 2.0 eq.) in dichloromethane (30 ml). After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for 10 min, then a solution of tert-butyl 4-(2-aminoethyl)piperidine-1-carboxylate (2.9 g, 13 mmol, 1.2 eq.) and N,N-diisopropylethulamine (3 .6 ml, 22 mmol, 2.0 eq.) in dichloromethane (30 ml). Stirred at room temperature, the reaction was completed within 1 h, the Reaction mixture was further diluted with dichloromethane and washed with a saturated solution of NH 4 Cl and then with a saturated solution of NaHCO 3 . The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and applied to a column of silica gel (40 g). Elution with an increasing gradient of EtOAc (0-100%) in hexanes for 25 min gave tert-butyl 4-(2-{[(2K)-2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carbonyl ]amino}ethyl)piperidine-1carboxylate 6a. The resulting chromatography material was dissolved in dioxane (60 ml) and treated with a solution of 4 M HCl in dioxane (10 ml). After stirring overnight, the resulting light yellow suspension was concentrated, dissolved in MeOH, and neutralized to a basic

- 31 039638 вания путем добавления MP-карбоната.- 31 039638 by adding MP-carbonate.

После удаления смолы и концентрирования полученного фильтрата выделяли свободное основание (2R)-2-метил-N-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1-карбоксамида 6b (2,2 г, 5,8 ммоль, выход после двух стадий:53%) в виде коричневой пены. (2S,6R)-4-(5-Циαнопиримидин-2-ил)2,6-диметил-N-[2-(пиперидин-4-ил)этил]пиперазин-1-карбоксамид 6c получали в соответствии с этой же методикой, за тем исключением, что использовали исходные вещества, модифицированные подходящим образом.After removing the resin and concentrating the resulting filtrate, the free base of (2R)-2-methyl-N-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 6b was isolated (2.2 g, 5.8 mmol, yield after two steps: 53%) as a brown foam. (2S,6R)-4-(5-Cyno-pyrimidin-2-yl)2,6-dimethyl-N-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]piperazin-1-carboxamide 6c was prepared according to the same procedure , except that suitably modified starting materials were used.

Стадия 6B. (2R)-N-{2-[1 -(1 H-Индол-5-илметил)пиперидин-4-ил]этил}-2-метил-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1-карбоксамид.Stage 6B. (2R)-N-{2-[1 -(1 H-Indol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl}-2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazin-1- carboxamide.

К растворам (2R)-2-метил-N-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперαзин-1карбоксамида 6b (0,05 мл, 0,50 М, 1 экв.) и 1H-индол-5-карбальдегида (0,05 мл, 0,50 М, 1 экв.) в NMP добавляли раствор боргидрид-пиридинового комплекса (0,10 мл, 0,50 М, 2 экв.) в этаноле и затем уксусную кислоту (5 мкл) и данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли до общего объема 1 мл, используя MeOH, и сразу проводили препаративную хроматографию с получением (2R)-N-{2-[1-(1H-индол-5-илметил)пиперидин-4-ил]этил}-2метил-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1-карбоксамида 6-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 6-1 (первое соединение, указанное в табл. 4) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.To solutions of (2R)-2-methyl-N-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperαzine-1carboxamide 6b (0.05 ml, 0.50 M , 1 eq.) and 1H-indole-5-carbaldehyde (0.05 ml, 0.50 M, 1 eq.) in NMP was added a solution of borohydride-pyridine complex (0.10 ml, 0.50 M, 2 eq. ) in ethanol and then acetic acid (5 μl) and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was then diluted to a total volume of 1 ml using MeOH and preparative chromatography was carried out immediately to give (2R)-N-{2-[1-(1H-indol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl}- 2methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 6-1. The table below lists the mass to charge ratio (m/z) of the observed ion of compound 6-1 (the first compound listed in Table 4) and other compounds that were synthesized according to the procedure described in this example.

Таблица 4Table 4

Соединение № Connection No. Название соединения Connection name Наблюдаемый ион m/z) Observed ion m/z) 6-1 6-1 (27?)-А-{2-[1 -(1 Н-индол-5-илметил)пиперидин-4-ил]этил}-2метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-A-{2-[1 -(1 H-indol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl}-2methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 514,2 514.2 6-2 6-2 (27?)-7У-(2-{1-[(4-цианофенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7U-(2-{1-[(4-cyanophenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-2methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 500,2 500.2

- 32 039638- 32 039638

6-3 6-3 (2R)-N-{ 2-[ 1 -(2,3 -дигидро-1 -бензофуран-7илметил)пиперидин-4-ил]этил ) -2-метил-4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-{ 2-[ 1 -(2,3-dihydro-1-benzofuran-7ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl )-2-methyl-4-(3,4,5trifluorophenyl)piperazin-1 -carboxamide 517,2 517.2 6-4 6-4 (27?)-^-(2-{1-[(4-фторфенил)метил]пиперидин-4-ил)этил)-2метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-^-(2-{1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl)ethyl)-2methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 493,2 493.2 6-5 6-5 (27?)-^-(2-{1-[(2-фторфенил)метил]пиперидин-4-ил)этил)-2метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-^-(2-{1-[(2-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl)ethyl)-2methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 493,2 493.2 6-6 6-6 (2R)-N- { 2-[ 1 -(циклогексилметил)пиперидин-4-ил]этил ) -2метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-{2-[1-(cyclohexylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl)-2methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 481,3 481.3 6-7 6-7 (З/ф-З-метил-А- {2-[ 1 -(пиридин-2-илметил)пиперидин-4- ил]этил )-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (3 / f-3-methyl-A- {2-[ 1 - (pyridin-2-ylmethyl) piperidine-4- yl]ethyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 476,2 476.2 6-8 6-8 (2А)-2-метил-А- {2-[ 1 -(1,2,3 -тиадиазол-4-илметил)пиперидин4-ил]этил )-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (2A)-2-methyl-A- {2-[ 1 - (1,2,3 -thiadiazol-4-ylmethyl)piperidin4-yl]ethyl )-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazin-1 -carboxamide 483,2 483.2 6-9 6-9 (2R)-N-{ 2-[ 1 -(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-6илметил)пиперидин-4-ил]этил ) -2-метил-4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-{ 2-[ 1 -(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl )-2-methyl-4-(3,4,5trifluorophenyl)piperazine -1 -carboxamide 533,2 533.2 6-10 6-10 (27?)-^-(2-{1-[(3-фторфенил)метил]пиперидин-4-ил)этил)-2метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-^-(2-{1-[(3-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl)ethyl)-2methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 493,2 493.2 6-11 6-11 1 -(5 -цианопирид ин-2-ил)-Af- { 2- [ 1 -(1//-индол-5 илметил)пиперидин-4-ил]этил ) пипер идин-4-карбоксамид1 -(5-cyanopyride in-2-yl)-A f - { 2- [ 1 -(1//-indol-5 ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl )piperidine-4-carboxamide 471,3 471.3 6-12 6-12 (27?)-2-метил-А/-(2-{1-[(2-метил-1,3-тиазол-4ил)метил] пипер ид ин-4-ил )этил)-4-(3,4,5 трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-2-methyl-A/-(2-{1-[(2-methyl-1,3-thiazol-4yl)methyl]piperide in-4-yl)ethyl)-4-(3, 4,5 trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 496,2 496.2 6-13 6-13 (27?)-А^-[2-(1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил)пиперидин-4ил)этил] -2-метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 карбоксамид (27?)-A^-[2-(1-{[2-(difluoromethoxy)phenyl]methyl)piperidin-4yl)ethyl]-2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1 carboxamide 541,2 541.2 6-14 6-14 (2А)-2-метил-А- {2-[ 1 -(1 -фенилэтил)пиперидин-4-ил]этил ) -4(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (2A)-2-methyl-A- {2-[ 1 - (1 -phenylethyl) piperidin-4-yl] ethyl ) -4 (3,4,5 - trifluorophenyl) piperazine-1 -carboxamide 489,2 489.2 6-15 6-15 4-(бенз илокси)-А-(2-{1 - [(4-фторфенил)метил] пипер идин-4ил)этил)бензамид 4-(benzyloxy)-A-(2-{1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-4yl)ethyl)benzamide 447,6 447.6

- 33 039638- 33 039638

6-16 6-16 (27?)-А-(2-{1-[(4-карбамоилфенил)метил]пиперидин-4ил)этил)-2-метил-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1карбоксамид (27?)-A-(2-{1-[(4-carbamoylphenyl)methyl]piperidin-4yl)ethyl)-2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1carboxamide 518,17 518.17 6-17 6-17 (27?)-7У-(2-{1-[(2,3-дифторфенил)метил]пиперидин-4-ил)этил)2-метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7U-(2-{1-[(2,3-difluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl)ethyl)2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazin-1 - carboxamide 511,2 511.2 6-18 6-18 (27?)-7У-(2-{1-[(3-цианофенил)метил]пиперидин-4-ил)этил)-2метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7U-(2-{1-[(3-cyanophenyl)methyl]piperidin-4-yl)ethyl)-2methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 500,2 500.2 6-19 6-19 (2А)-2-метил-Л-(2-[1 -[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)(фенил)метил]пиперидин-4-ил)этил)-4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (2A)-2-methyl-L-(2-[1 -[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2yl)(phenyl)methyl]piperidin-4-yl)ethyl)-4-(3 ,4,5trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 557,2 557.2 6-20 6-20 (2А)-2-метил-Л-[2-(1-[ [3- (трифторметокси)фенил] метил } пипер идин-4-ил)этил] -4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (2A)-2-methyl-L-[2-(1-[[3- (trifluoromethoxy)phenyl] methyl } piper idin-4-yl)ethyl] -4-(3,4,5trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 559,2 559.2 6-21 6-21 (2А)-2-метил-Л-[2-(1-[ [2- (трифторметокси)фенил] метил } пипер идин-4-ил)этил] -4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (2A)-2-methyl-L-[2-(1-[[2- (trifluoromethoxy)phenyl] methyl } piper idin-4-yl)ethyl] -4-(3,4,5trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 559,2 559.2 6-22 6-22 (27?)-2-метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)-А-(2- {1 - [(2,3,4трифторфенил)метил] пипер идин-4-ил }этил)пиперазин-1 карбоксамид (27?)-2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)-А-(2-{1-[(2,3,4trifluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)piperazin- 1 carboxamide 529,1 529.1 6-23 6-23 (2R)-N-(2-{1 -[(3,5 -дифторфенил)метил] пипер идин-4-ил }этил)2-метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-(2-{1 -[(3,5-difluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazin-1 - carboxamide 511,2 511.2 6-24 6-24 (27?)-2-метил-А-[2-(1 -{[4- (трифторметокси)фенил] метил } пипер идин-4-ил)этил] -4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-2-methyl-A-[2-(1 -{[4- (trifluoromethoxy)phenyl] methyl } piper idin-4-yl)ethyl] -4-(3,4,5trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 559,2 559.2 6-25 6-25 (2R)-N-(2-{1 -[(2,5 -дифторфенил)метил] пипер идин-4-ил }этил)2-метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-(2-{1 -[(2,5-difluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazin-1 - carboxamide 511,2 511.2 6-26 6-26 (2/?)-2-метил-Л- {2- [ 1 -(тиофен-2-илметил)пиперид ин-4ил]этил )-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (2/?)-2-methyl-L-{2-[1-(thiophen-2-ylmethyl)piperide in-4yl]ethyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 481,2 481.2 6-27 6-27 (27?)-7У-(2-{1-[(4-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил)этил)2-метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7U-(2-{1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl)ethyl)2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 491,2 491.2

- 34 039638- 34 039638

6-28 6-28 (27?)-А-(2-{1-[(2,6-дифторфенил)метил]пиперидин-4-ил }этил)2-метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-A-(2-{1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazin-1 - carboxamide 511,2 511.2 6-29 6-29 (27?)-А-(2-{1-[(2-цианофенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-A-(2-{1-[(2-cyanophenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-2methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 500,2 500.2 6-30 6-30 (2R)-N-(2-{1 -[(4-циано-2-фторфенил)метил] пипер идин-4ил}этил)-2-метил-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1карбоксамид (2R)-N-(2-{1-[(4-cyano-2-fluorophenyl)methyl]piperidin-4yl}ethyl)-2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1carboxamide 518,1 518.1 6-31 6-31 (2А)-2-метил-А - {2- [ 1 -(пиридин-4-илметил)пиперидин-4ил]этил}-4-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1- карбоксамид (2A)-2-methyl-A - {2- [ 1 -(pyridin-4-ylmethyl)piperidin-4yl]ethyl}-4-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1- carboxamide 492,2 492.2 6-32 6-32 (2А)-2-метил-А - {2- [ 1 -(пиридин-3 -илметил)пиперидин-4ил]этил}-4-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1- карбоксамид (2A)-2-methyl-A - {2- [ 1 - (pyridin-3 -ylmethyl) piperidin-4yl] ethyl} -4- [5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] piperazin-1- carboxamide 492,2 492.2 6-33 6-33 (2/?)-2-метил-А - {2- [ 1 -(пиридин-2-илметил)пиперидин-4ил]этил}-4-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1- карбоксамид (2/?)-2-methyl-A - {2- [1 -(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4yl]ethyl}-4-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1- carboxamide 492,2 492.2 6-34 6-34 (27?)-А-(2-{1-[(2-цианофенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2метил-4- [5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] пиперазин-1 карбоксамид (27?)-A-(2-{1-[(2-cyanophenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-2methyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1 carboxamide 516,1 516.1 6-35 6-35 (27?)-2-метил-7У-(2-{1-[(2-метилфенил)метил]пиперидин-4ил }этил)-4- [5 -(трифтор метил)пиримидин-2-ил] пиперазин-1 карбоксамид (27?)-2-methyl-7U-(2-{1-[(2-methylphenyl)methyl]piperidin-4yl}ethyl)-4-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1 carboxamide 505,2 505.2 6-36 6-36 (27?)-А-(2-{1-[(3-фторфенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2метил-4- [5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] пиперазин-1 карбоксамид (27?)-A-(2-{1-[(3-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-2methyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1 carboxamide 509,1 509.1 6-37 6-37 (27?)-А-(2-{1-[(4-фторфенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2метил-4- [5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] пиперазин-1 карбоксамид (27?)-A-(2-{1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-2methyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1 carboxamide 509,1 509.1

- 35 039638- 35 039638

6-38 6-38 (25)-А-(2-{1-[(2-фторфенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2метил-4- [5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] пиперазин-1 карбоксамид (25)-A-(2-{1-[(2-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-2methyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1 carboxamide 509,2 509.2 6-39 6-39 (25)-2-метил-7У-{2-[1-(пиримидин-5-илметил)пиперидин-4ил]этил}-4-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1карбоксамид (25)-2-methyl-7V-{2-[1-(pyrimidin-5-ylmethyl)piperidin-4yl]ethyl}-4-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperazine-1carboxamide 492,3 492.3 6-40 6-40 (25)-А-(2-{1-[(3-цианофенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2метил-4- [5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] пиперазин-1 карбоксамид (25)-A-(2-{1-[(3-cyanophenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-2methyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1 carboxamide 516,1 516.1 6-41 6-41 (25)-А-(2-{1-[(4-цианофенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2метил-4- [5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] пиперазин-1 карбоксамид (25)-A-(2-{1-[(4-cyanophenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-2methyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1 carboxamide 516,1 516.1 6-42 6-42 (25,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-7У-(2-{1-[(4гидроксифенил)-метил]пиперидин-4-ил}этил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид (25.65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-7U-(2-{1-[(4hydroxyphenyl)-methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-2,6dimethylpiperazin-1-carboxamide 478,1 478.1 6-43 6-43 (25,65)-4-(5 -цианопиримид ин-2-ил)-А- [2-( 1 - {[4- (диметиламино)-фенил]метил}пиперидин-4-ил)этил]-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид (25.65)-4-(5-cyanopyrimide in-2-yl)-A- [2-( 1 - {[4- (dimethylamino)-phenyl]methyl}piperidin-4-yl)ethyl]-2,6dimethylpiperazin-1-carboxamide 505,1 505.1 6-44 6-44 (25,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-{2-[1-(2фенилэтил)пиперидин-4-ил]этил } пиперазин-1 -карбоксамид (25.65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethyl-7U-{2-[1-(2phenylethyl)piperidin-4-yl]ethyl}piperazin-1-carboxamide 476,0 476.0 6-45 6-45 (25,65)-7У-(2-{1-[(4-цианофенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)4-(5 -цианопиримидин-2-ил)-2,6-д иметилпиперазин-1 карбоксамид (25.65)-7V-(2-{1-[(4-cyanophenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-d-imethylpiperazin-1 carboxamide 487,0 487.0 6-46 6-46 (25,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-А-(2-{1-[(3-фторфенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2,6-диметилпиперазин-1карбоксамид (25.65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-A-(2-{1-[(3-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-2,6-dimethylpiperazine-1carboxamide 480,1 480.1 6-47 6-47 (25,65)-4-(5-цианопиримид ин-2-ил)-А- { 2- [ 1 -(1//-индол-5илметил)-пиперид ин-4-ил]этил } -2,6-диметилпиперазин-1 карбоксамид (25.65)-4-(5-cyanopyrimide in-2-yl)-A- { 2- [ 1 -(1//-indol-5ylmethyl)-piperide in-4-yl]ethyl } -2.6 -dimethylpiperazine-1 carboxamide 501,0 501.0

- 36 039638- 36 039638

6-48 6-48 (2А,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-7У-(2-{1-[(4фторфенил)метил]-пиперидин-4-ил}этил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид (2A,65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-7U-(2-{1-[(4fluorophenyl)methyl]-piperidin-4-yl}ethyl)-2,6dimethylpiperazin-1-carboxamide 480,0 480.0 6-49 6-49 (27?,65)-7У-(2-{1-[(4-гидрокси-3-метилфенил)метил]пиперидин4-ил }этил)-2,6-д иметил-4- [2-(трифторметил)пиримидин-5 ил] пиперазин-1 -карбоксамид (27?,65)-7U-(2-{1-[(4-hydroxy-3-methylphenyl)methyl]piperidin4-yl}ethyl)-2,6-d imethyl-4-[2-(trifluoromethyl)pyrimidine -5 yl]piperazine-1-carboxamide 535,1 535.1 6-50 6-50 (2R,6S)-N- { 2- [ 1 -(1/7-инд ол-5 -илметил)пиперидин-4-ил]этил } 2,6-диметил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиперазин1-карбоксамид (2R,6S)-N- { 2- [ 1 - (1/7-indol-5 -ylmethyl) piperidin-4-yl] ethyl } 2,6-dimethyl-4- [2- (trifluoromethyl) pyrimidine- 5-yl]piperazine1-carboxamide 544,1 544.1 6-51 6-51 (2А,65)-7У-(2-{1-[(3-фторфенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)2,6-диметил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиперазин1-карбоксамид (2A,65)-7V-(2-{1-[(3-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl] piperazine1-carboxamide 523,1 523.1 6-52 6-52 (2А,65)-7У-(2-{1-[(2-фторфенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)2,6-диметил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиперазин1-карбоксамид (2A,65)-7V-(2-{1-[(2-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl] piperazine1-carboxamide 523,0 523.0 6-53 6-53 (2R,6S)-N- [2-( 1 - {[4-(д иметиламино)фенил] метил } пипер идин4-ил)этил]-2,6-диметил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил] пиперазин-1 -карбоксамид (2R,6S)-N- [2-( 1 - {[4-(d imethylamino)phenyl] methyl } piper idin4-yl)ethyl]-2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)pyrimidine- 5yl]piperazine-1-carboxamide 548,1 548.1 6-54 6-54 (2R,6S)-N-(2-{ 1 -[(4-гидроксифенил)метил]пиперидин-4ил}этил)-2,6-диметил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил] пиперазин-1 -карбоксамид (2R,6S)-N-(2-{ 1 -[(4-hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4yl}ethyl)-2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5yl]piperazin-1 -carboxamide 521,1 521.1 6-55 6-55 (27?,65)-7У-(2-{1-[(4-фторфенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)2,6-диметил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиперазин1-карбоксамид (27?,65)-7U-(2-{1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl ]piperazine1-carboxamide 523,1 523.1 6-56 6-56 (27?,65)-2,6-диметил-7У-{2-[1-(2-фенилэтил)пиперидин-4ил]этил } -4-[2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил] пиперазин-1 карбоксамид (27?,65)-2,6-dimethyl-7U-{2-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4yl]ethyl }-4-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]piperazin-1 carboxamide 519,1 519.1 6-57 6-57 (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-7У-(2-{1-[(4-гидрокси-3метилфенил)метил] пипер идин-4-ил }этил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид (27?,65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-7U-(2-{1-[(4-hydroxy-3methylphenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-2,6dimethylpiperazine -1 -carboxamide 492,0 492.0

- 37 039638- 37 039638

6-58 6-58 (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-{2-[1(пиримидин-2-илметил)пиперидин-4-ил]этил } пиперазин-1 карбоксамид (27?,65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethyl-7U-{2-[1(pyrimidin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl }piperazin-1 carboxamide 464,1 464.1 6-59 6-59 (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-А-(2-{1-[(3метоксифенил)-метил]пиперидин-4-ил}этил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид (27?,65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-А-(2-{1-[(3methoxyphenyl)-methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-2,6dimethylpiperazin-1-carboxamide 492,1 492.1 6-60 6-60 (27?,65)-А-{2-[1-(1-бензофуран-5-илметил)пиперидин-4ил]этил}-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин1-карбоксамид (27?,65)-А-{2-[1-(1-benzofuran-5-ylmethyl)piperidin-4yl]ethyl}-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazine1-carboxamide 502,0 502.0 6-61 6-61 (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-{2-[1(пир идин-3 -илметил)пиперидин-4-ил]этил } пиперазин-1 карбоксамид (27?,65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethyl-7U-{2-[1(pyridin-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl}piperazin- 1 carboxamide 463,1 463.1 6-62 6-62 (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-{2-[1(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил]этил } пиперазин-1 карбоксамид (27?,65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethyl-7U-{2-[1(pyridin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl }piperazin-1 carboxamide 463,1 463.1 6-63 6-63 (4-{ [4-(2-{ [(27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбонил] амино }этил)пиперид ин-1 ил]метил}фенил)бороновая кислота (4-{[4-(2-{[(27?,65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazin-1-carbonyl]amino}ethyl)piperide in-1 yl ]methyl}phenyl)boronic acid 506,1 506.1 6-64 6-64 (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-7У-(2-{1-[(2-фторпиридин3 -ил)метил] пипер идин-4-ил }этил)-2,6-д иметилпиперазин-1 карбоксамид (27?,65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-7U-(2-{1-[(2-fluoropyridin3-yl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-2,6 -d imethylpiperazine-1 carboxamide 481,1 481.1 6-65 6-65 (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-А-(2-{1-[(4метоксифенил)-метил]пиперидин-4-ил}этил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид (27?,65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-А-(2-{1-[(4methoxyphenyl)-methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-2,6dimethylpiperazin-1-carboxamide 492,1 492.1 6-66 6-66 (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-(2-{1-[(1метил-1//-1,2,3-бензотриазол-5-ил)метил]пиперидин-4ил }этил)пиперазин-1 -карбоксамид (27?,65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethyl-7U-(2-{1-[(1methyl-1//-1,2,3-benzotriazole-5 -yl)methyl]piperidin-4yl}ethyl)piperazin-1-carboxamide 517,0 517.0 6-67 6-67 (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-А-(2-{1-[(2метоксифенил)-метил]пиперидин-4-ил}этил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид (27?,65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-А-(2-{1-[(2methoxyphenyl)-methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-2,6dimethylpiperazin-1-carboxamide 492,0 492.0

PhPh

Пример 7.Example 7

Стадия 7A. (2R)-N-[2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид.Stage 7A. (2R)-N-[2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-(3,4,5trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide.

Получали раствор (3R)-3-метил-1-(3,4,5-трифторфенил)пиперазина 1l (0,30 г, 1,3 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (0,34 мл, 2,6 ммоль, 2,0 экв.) в дихлорметане (20 мл), и охлаждали до 0°C. Затем добавляли по каплям хлормуравьиной кислоты 4-нитрофениловый эфир (0,29 г, 1,4 ммоль, 1,1 экв.) и данную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°C, затем убирали ледяную баню и перемешивали дополнительно в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором NH4Cl, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. В результате очистки на силикагелевой колонке (12 г) с использованием возрастающего градиента MeOH (0-10%) в дихлорметане получали (2R)-N-[2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1карбоксамид 7a (0,40 г, 1,0 ммоль, 78%) в виде желтого масла.A solution of (3R)-3-methyl-1-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine 1l (0.30 g, 1.3 mmol, 1.0 eq.) and triethylamine (0.34 ml, 2.0 eq.) was obtained. 6 mmol, 2.0 eq.) in dichloromethane (20 ml) and cooled to 0°C. Then chloroformic acid 4-nitrophenyl ester (0.29 g, 1.4 mmol, 1.1 eq.) was added dropwise and the mixture was stirred for 10 min at 0°C, then the ice bath was removed and stirred for an additional 15 min. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed with saturated NH4Cl solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. Purification on a silica gel column (12 g) using an increasing gradient of MeOH (0-10%) in dichloromethane gave (2R)-N-[2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl]-2 -methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1carboxamide 7a (0.40 g, 1.0 mmol, 78%) as a yellow oil.

Стадия 7B. (3R)-3-Метил-1-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин 4-(2-аминоэтил)-1-бензилпиперидин-4-ол.Stage 7B. (3R)-3-Methyl-1-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine 4-(2-aminoethyl)-1-benzylpiperidin-4-ol.

К растворам (2R)-N-[2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4-(3,4,5-трифторфенил)- 38 039638 пиперазин-1-карбоксамида 7a (0,05 мл, 0,50 М, 1,0 экв.) и 4-(2-аминоэтил)-1-бензилпиперидин-4-ола 14b (0,05 мл, 0,50 М, 1,0 экв.) в NMP добавляли раствор триэтиламина (0,05 мл, 2,0 М, 4,0 экв.) в NMP и данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли до общего объема 1 мл, используя, MeOH, и сразу проводили препаративную хроматографию с получением (3R)-3-метил-1-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин 4-(2-аминоэтил)-1-бензилпиперидин-4-ола 7-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 7-1 (первое соединение, указанное в табл. 5) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.To solutions of (2R)-N-[2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)- 38 039638 piperazine-1-carboxamide 7a (0.05 ml, 0.50 M, 1.0 eq.) and 4-(2-aminoethyl)-1-benzylpiperidin-4-ol 14b (0.05 ml, 0.50 M, 1.0 eq. .) in NMP was added a solution of triethylamine (0.05 ml, 2.0 M, 4.0 eq.) in NMP and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was then diluted to a total volume of 1 ml using MeOH and preparative chromatography was carried out immediately to give (3R)-3-methyl-1-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine 4-(2-aminoethyl)-1 -benzylpiperidin-4-ol 7-1. The table below lists the mass to charge ratio (m/z) of the observed ion of compound 7-1 (the first compound listed in Table 5) and other compounds that were synthesized according to the procedure described in this example.

Таблица 5Table 5

Соединение № Connection No. Название соединения Connection name Наблюдаемый ион (m/z) Observed ion (m/z) 7-1 7-1 (27?)-7У-[2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил]-2-метил4-(3,4,5 -трифторф енил)пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7U-[2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 491,2 491.2 7-2 7-2 (27?)-7У-{2-[1-бензил-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил]этил}4-(3 -циано-4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7U-{2-[1-benzyl-4-(hydroxymethyl)piperidin-4-yl]ethyl}4-(3-cyano-4-fluorophenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide 494,2 494.2 7-3 7-3 (27?)-7У-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]-4-[3-циано-4- (трифторметокси)фенил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамид (27?)-7U-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethyl]-4-[3-cyano-4- (trifluoromethoxy)phenyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide 531,2 531.2 7-4 7-4 (27?)-7У-[(27?)-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил]-4(3 -циано-5 -фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7U-[(27?)-2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-hydroxyethyl]-4(3-cyano-5-fluorophenyl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 480,3 480.3 7-5 7-5 (2R)-N- { 2- [(35)-1 -бензилпирролид ин-3 -ил]этил } -2-метил-4- (3,4,5-трифторфенил)пиперозин-1-карбоксамид (2R)-N- { 2- [(35)-1 -benzylpyrrolide in-3 -yl]ethyl } -2-methyl-4- (3,4,5-trifluorophenyl)piperosine-1-carboxamide 461,2 461.2 7-6 7-6 (27?)-7У-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]-2-метил-4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7U-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethyl]-2-methyl-4-(3,4,5trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 476,2 476.2 7-7 7-7 (27?)-/У-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1 -ил)этил]-2-метил4-(3,4,5 -трифторф енил)пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-/U-[2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)ethyl]-2-methyl4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 491,2 491.2 7-8 7-8 (2R)-N- {2-[(35)-1 -бензилпирролидин-3 -ил]этил} -4-(3 -циано-5фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-{2-[(35)-1-benzylpyrrolidin-3-yl]ethyl}-4-(3-cyano-5fluorophenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide 450,2 450.2 7-9 7-9 (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[3-(дифторметил)4-фторф енил] -2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[3-(difluoromethyl)4-fluorophenyl]-2-methylpiperazin-1-carboxamide 489,2 489.2 7-10 7-10 (2R)-N-[(2R)-2-(l -бензилпиперид ин-4-ил)-2-гидроксиэтил]-4[3 -циано-4-(трифторметокси)фенил] -2-метилпиперазин-1 карбоксамид (2R)-N-[(2R)-2-(l-benzylpiperide in-4-yl)-2-hydroxyethyl]-4[3-cyano-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-2-methylpiperazine-1 carboxamide 546,2 546.2 7-11 7-11 (27?)-7V-[2-(l-бенз ил-4-гидроксипипер ид ин-4-ил)этил] -4-(3циано-4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7V-[2-(l-benzyl-4-hydroxypiperid in-4-yl)ethyl]-4-(3cyano-4-fluorophenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide 480,2 480.2 7-12 7-12 (2R)-N-[(2R)-2-(l -бензилпиперид ин-4-ил)-2-гидроксиэтил]-4(3 -циано-4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[(2R)-2-(l-benzylpiperide in-4-yl)-2-hydroxyethyl]-4(3-cyano-4-fluorophenyl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 480,2 480.2 7-13 7-13 (2R)-N-(2-{[(37?, 57?)-1 -бензил-5 -(гидроксиметил)пирролидин3 -ил] (метил)амино }этил)-2-метил-4-(3,4,5 трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-(2-{[(37?, 57?)-1 -benzyl-5 -(hydroxymethyl)pyrrolidin3 -yl] (methyl)amino}ethyl)-2-methyl-4-(3,4 ,5 trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 520,2 520.2

Пример 8.Example 8

Стадия 8A. 4-Нитрофенил N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]карбамат.Stage 8A. 4-Nitrophenyl N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]carbamate.

- 39 039638- 39 039638

Получали раствор 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этан-1-амина (0,50 г, 2,3 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) и добавляли по каплям к охлажденному раствору (10 мл, 0°C) хлормуравьиной кислоты 4-нитрофенилового эфира (0,51 г, 2,5 ммоль, 1,1 экв.) и триэтиламина (0,64 мл, 4,6 ммоль, 2,0 экв.) в дихлорметане. Данную реакционную смесь разбавляли дополнительно дихлорметаном, промывали насыщенным раствором NH4Cl, сушили над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Силикагелевую колонку загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали возрастающим градиентом MeOH (0-10%) в дихлорметане с получением 4-нитрофенил N-[2-(1-бензилпиперидин-4ил)этил]карбамата 8a (0,51 г, 1,0 ммоль, 57%) в виде желтого масла. Фенил N-[2-(1-бензилпиперидин-4ил)этил]карбамат 8b получали в соответствии с этой же методикой, за тем исключением, что использовали исходные вещества, модифицированные подходящим образом.A solution of 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethan-1-amine (0.50 g, 2.3 mmol, 1.0 eq.) in dichloromethane (10 mL) was prepared and added dropwise to a cooled solution (10 ml, 0°C) chloroformic acid 4-nitrophenyl ester (0.51 g, 2.5 mmol, 1.1 eq.) and triethylamine (0.64 ml, 4.6 mmol, 2.0 eq.) in dichloromethane . This reaction mixture was diluted further with dichloromethane, washed with saturated NH 4 Cl solution, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. A silica gel column was loaded using dichloromethane as a sample and eluted with an increasing gradient of MeOH (0-10%) in dichloromethane to give 4-nitrophenyl N-[2-(1-benzylpiperidin-4yl)ethyl]carbamate 8a (0.51 g, 1.0 mmol, 57%) as a yellow oil. Phenyl N-[2-(1-benzylpiperidin-4yl)ethyl]carbamate 8b was obtained according to the same procedure, except that suitably modified starting materials were used.

Стадия 8B. N-[2-(1-Бензилпиперидин-4-uл)этuл]-4-[4-(трuфторметил)фенuл]пиперuдин-1карбоксамид.Stage 8B. N-[2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-1carboxamide.

К раствору 4-нитрофенил N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]карбамата 8a (0,05 мл, 0,50 М, 1 экв.) и 4-(4-трифторметилфенил)пиперидина (0,05 мл, 0,50 М, 1 экв.) в NMP добавляли раствор триэтиламина (0,05 мл, 2,0 М, 4 экв.) в NMP и данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли до общего объема 1 мл, используя MeOH, и сразу проводили препаративную хроматографию с получением N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[4(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамида 8-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 8-1 (первое соединение, указанное в табл. 6) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.To a solution of 4-nitrophenyl N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]carbamate 8a (0.05 ml, 0.50 M, 1 equiv.) and 4-(4-trifluoromethylphenyl)piperidine (0, 05 ml, 0.50 M, 1 eq.) in NMP was added a solution of triethylamine (0.05 ml, 2.0 M, 4 eq.) in NMP and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was then diluted to a total volume of 1 ml using MeOH and preparative chromatography was carried out immediately to give N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[4(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1- carboxamide 8-1. The table below lists the mass-to-charge ratio (m/z) of the observed ion of compound 8-1 (the first compound listed in Table 6) and other compounds that were synthesized according to the procedure described in this example.

Таблица 6Table 6

Соединение № Connection No. Название соединения Connection name Наблюдаемый ион (m/z) Observed ion (m/z) 8-1 8-1 7V-[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4- [4(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамид 7V-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[4(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-1-carboxamide 474,3 474.3 8-2 8-2 7V-[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4- [3 (трифторметокси)фенил]пиперазин-1-карбоксамид 7V-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[3(trifluoromethoxy)phenyl]piperazine-1-carboxamide 491,3 491.3 8-3 8-3 7V-[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4- [3 (трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамид 7V-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[3(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-1-carboxamide 474,3 474.3 8-4 8-4 7\7-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4хлорфенил)пиперидин-1 -карбоксамид 7\7-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4chlorophenyl)piperidine-1-carboxamide 440,3 440.3 8-5 8-5 7\7-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3метоксифенил)пиперидин-1 -карбоксамид 7\7-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(3methoxyphenyl)piperidine-1-carboxamide 436,1 436.1 8-6 8-6 7\7-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(2метоксифенил)пиперидин-1 -карбоксамид 7\7-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(2methoxyphenyl)piperidine-1-carboxamide 436,1 436.1 8-7 8-7 7\7-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4-хлор-2цианофенил)пиперазин-1 -карбоксамид 7\7-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-chloro-2cyanophenyl)piperazine-1-carboxamide 466,2 466.2 8-8 8-8 7V-[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4- [4(трифторметокси)фенил]пиперазин-1-карбоксамид 7V-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[4(trifluoromethoxy)phenyl]piperazine-1-carboxamide 491,3 491.3 8-9 8-9 1 -[2-(1 -бенз илпипер идин-4-ил)этил]-3-[ 1 -(5-бромпир идин-2ил)пирролид ин-3 -ил] -3 -метилмочевина 1-[2-(1-benzylpiper idin-4-yl)ethyl]-3-[1-(5-bromopyr idin-2yl)pyrrolide in-3-yl]-3-methylurea 500,2 500.2

- 40 039638- 40 039638

8-10 8-10 4-(1-бензотиофен-3-ил)-Л-[2-(1-бензилпиперидин-4ил)этил] пиперидин-1 -карбоксамид 4-(1-benzothiophen-3-yl)-L-[2-(1-benzylpiperidin-4yl)ethyl]piperidine-1-carboxamide 462,4 462.4 8-11 8-11 А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3хлорфенил)пиперазин-1 -карбоксамид A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(3chlorophenyl)piperazine-1-carboxamide 441,4 441.4 8-12 8-12 А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[2-циано-4(трифторметил)фенил]пиперазин-1-карбоксамид A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[2-cyano-4(trifluoromethyl)phenyl]piperazine-1-carboxamide 500,2 500.2 8-13 8-13 А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4хлорфенил)пиперазин-1 -карбоксамид A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4chlorophenyl)piperazine-1-carboxamide 441,3 441.3 8-14 8-14 4-( 1,3 -бензотиазол-2-ил)-А-[2-(1 -бенз илпипер ид ин-4ил)этил] пиперидин-1 -карбоксамид 4-(1,3-Benzothiazol-2-yl)-A-[2-(1-benzylpiperid in-4yl)ethyl]piperidine-1-carboxamide 463,4 463.4 8-15 8-15 7V-[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4- [3 -хлор-5(трифторметил)пиридин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид 7V-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[3-chloro-5(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-carboxamide 510,1 510.1 8-16 8-16 1 - [2-( 1 -бенз илпипер идин-4-ил )этил] -3 - {1 - [3 -хлор-5 (трифторметил)пиридин-2-ил] пирролидин-3 -ил } -3 - метилмочевина 1 - [2-(1 -benzylpiper idin-4-yl) ethyl] -3 - {1 - [3 -chloro-5 (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] pyrrolidin-3 -yl} -3 - methylurea 524,2 524.2 8-17 8-17 7V-[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4- [3 (трифторметил)фенил]пиперазин-1-карбоксамид 7V-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[3(trifluoromethyl)phenyl]piperazine-1-carboxamide 475,3 475.3 8-18 8-18 А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3-циано-5фторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(3-cyano-5fluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 450,23 450.23 8-19 8-19 А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-гидрокси-4-[3(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамид A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-4-[3(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-1-carboxamide 490,4 490.4 8-20 8-20 А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4фторфенил)пиперидин-1 -карбоксамид A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4fluorophenyl)piperidine-1-carboxamide 424,2 424.2 8-21 8-21 1 - [2-( 1 -бенз илпипер идин-4-ил )этил] -3 -метил-3 - {1 -[4(трифторметил)фенил] пирролидин-3 -ил } мочевина 1 - [2-( 1 -benz ylpiper idin-4-yl ) ethyl] -3 -methyl-3 - {1 - [4 (trifluoromethyl) phenyl] pyrrolidin-3 -yl } urea 489,3 489.3 8-22 8-22 А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3-циано-4фторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(3-cyano-4fluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 450,3 450.3 8-23 8-23 А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4-хлорфенил)-4гидроксипиперидин-1 -карбоксамид A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-chlorophenyl)-4hydroxypiperidine-1-carboxamide 456,2 456.2

- 41 039638- 41 039638

8-24 8-24 А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4метоксифенил)пиперидин-1 -карбоксамид A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4methoxyphenyl)piperidine-1-carboxamide 436,1 436.1 8-25 8-25 Лг-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3цианофенил)пиперазин-1 -карбоксамидL g -[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(3cyanophenyl)piperazine-1-carboxamide 432,3 432.3 8-26 8-26 Лг-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3фторфенил)пиперидин-1 -карбоксамидL g -[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(3fluorophenyl)piperidine-1-carboxamide 424,1 424.1 8-27 8-27 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4цианофенил)пиперазин-1 -карбоксамид 7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4cyanophenyl)piperazine-1-carboxamide 432,7 432.7 8-28 8-28 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3гидроксифенил)пиперазин-1 -карбоксамид 7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(3hydroxyphenyl)piperazine-1-carboxamide 423,4 423.4 8-29 8-29 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(пиримидин-2ил)пиперазин-1 -карбоксамид 7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(pyrimidin-2yl)piperazin-1-carboxamide 409,3 409.3 8-30 8-30 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(177-индол-3ил)пиперидин-1 -карбоксамид 7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(177-indol-3yl)piperidine-1-carboxamide 445,1 445.1 8-31 8-31 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[3-(пропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-5 -ил] пиперидин-1 -карбоксамид 7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[3-(propan-2-yl)-1,2,4oxadiazol-5-yl]piperidine-1-carboxamide 440,2 440.2 8-32 8-32 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(2фторфенил)пиперидин-1 -карбоксамид 7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(2fluorophenyl)piperidine-1-carboxamide 424,1 424.1 8-33 8-33 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-циано-4фенилпиперидин-1 -карбоксамид 7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-cyano-4phenylpiperidine-1-carboxamide 431,1 431.1 8-34 8-34 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(2фторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид 7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(2fluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 425,3 425.3 8-35 8-35 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4фторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид 7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4fluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 425,45 425.45 8-36 8-36 4-(4-ацетилфенил)-А- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4ил)этил] пиперазин-1 -карбоксамид 4-(4-acetylphenyl)-A-[2-(1-benzylpiperid in-4yl)ethyl]piperazine-1-carboxamide 449,2 449.2 8-37 8-37 7V-[2-(l -бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4-этилпиперазин-1 ил)пиперидин-1 -карбоксамид 7V-[2-(l-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-ethylpiperazin-1 yl)piperidine-1-carboxamide 442,4 442.4 8-38 8-38 7V-[2-(l -бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-фенилпиперидин-1 карбоксамид 7V-[2-(l-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-phenylpiperidine-1 carboxamide 406,3 406.3

- 42 039638- 42 039638

8-39 8-39 1 - [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -3 -[ 1 -(4фторфенил)пиперидин-4-ил]мочевина 1 - [2-(1 -benzylpiperidin-4-yl)ethyl] -3 -[1 -(4fluorophenyl)piperidin-4-yl]urea 439,4 439.4 8-40 8-40 3 - [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -[ 1 -(3 цианофенил)пиперидин-4-ил]мочевина 3 - [2-(1 -benzylpiperidin-4-yl)ethyl] -1 -[1 -(3 cyanophenyl)piperidin-4-yl]urea 446,3 446.3 8-41 8-41 3 - [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(4феноксифенил)мочевина 3 - [2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(4phenoxyphenyl)urea 430,2 430.2 8-42 8-42 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-гидрокси-4-(2метоксифенил)пиперидин-1 -карбоксамид 7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-4-(2methoxyphenyl)piperidine-1-carboxamide 452,2 452.2 8-43 8-43 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[2-(гидроксиметил)-4метилфенил] пиперазин-1 -карбоксамид 7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[2-(hydroxymethyl)-4methylphenyl]piperazine-1-carboxamide 451,2 451.2 8-44 8-44 У-[2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-3 -ил)пиперид ин-1 -карбоксамид Y-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(2-oxo-1,2,3,4tetrahydroquinazolin-3-yl)piperide in-1-carboxamide 476,2 476.2 8-45 8-45 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(5-цианопиридин-2ил)пиперазин-1 -карбоксамид 7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5-cyanopyridin-2yl)piperazine-1-carboxamide 433,5 433.5 8-46 8-46 4-(17/-1,2,3 -бензотриазол-1 -ил)-У- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4ил)этил] пиперидин-1 -карбоксамид 4-(17/-1,2,3-benzotriazol-1-yl)-U-[2-(1-benzylpiperide in-4yl)ethyl]piperidine-1-carboxamide 447,2 447.2 8-47 8-47 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3-хлорпиридин-2ил)пиперазин-1 -карбоксамид 7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(3-chloropyridin-2yl)piperazine-1-carboxamide 442,3 442.3 8-48 8-48 А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-3-(5-цианопиримидин-2ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-(5-cyanopyrimidin-2yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxamide 460,0 460.0

Пример 9.Example 9

Стадия 9A. 1-[4-(Трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоновая кислота.Stage 9A. 1-[4-(Trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxylic acid.

К раствору трет-бутил пиперидин-4-карбоксилата (1,6 г, 8,7 ммоль, 1,0 экв.) и 1-йод-4(трифторметокси)бензола (2,5 г, 8,7 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (100 мл) добавляли трет-бутилат натрия (2,5 г, 25 ммоль, 3,0 экв.), рацемический 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,54 г, 0,87 ммоль, 0,10 экв.) и в последнюю очередь трис-(дибензилиденацетон)-дипалладий (0) (0,80 г, 0,87 ммоль, 0,10 экв.) и данную реакционную смесь нагревали до 100°C в течение ночи. Полученную темную реакционную смесь охлаждали, пропускали через подушку диатомовой земли (Celite) и концентрировали под вакуумом. Силикагелевую колонку (40 г) загружали, используя методику сухого нанесения пробы, и элюировали с использованием возрастающего градиента EtOAc (0-50%) в гексанах в течение 25 мин с получением трет-бутил 1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксилата 9a. Полученное в результате хроматографии вещество 9a растворяли в 20% ТФУ (трифторуксусной кислоте) в дихлорметане (50 мл), и нагревали до 60°C в течение ночи. Концентрировали, и затем получали твердое вещество путем осаждения из гексанов и диэтилового эфира. Полученное белое твердое вещество собирали путем вакуумной фильтрации с выходом 1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты 9b (1,5 г, 5,2 ммоль, выход после двух стадий: 60%).To a solution of tert-butyl piperidine-4-carboxylate (1.6 g, 8.7 mmol, 1.0 eq.) and 1-iodine-4(trifluoromethoxy)benzene (2.5 g, 8.7 mmol, 1, 0 eq.) in toluene (100 ml) was added sodium tert-butoxide (2.5 g, 25 mmol, 3.0 eq.), racemic 2,2'-bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl ( 0.54 g, 0.87 mmol, 0.10 eq.) and lastly tris-(dibenzylideneacetone)-dipalladium (0) (0.80 g, 0.87 mmol, 0.10 eq.) and this reaction the mixture was heated to 100° C. overnight. The resulting dark reaction mixture was cooled, passed through a pad of diatomaceous earth (Celite) and concentrated in vacuo. A silica gel column (40 g) was loaded using a dry-sampling technique and eluted using an increasing gradient of EtOAc (0-50%) in hexanes over 25 min to give t-butyl 1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine- 4-carboxylate 9a. The resulting chromatography substance 9a was dissolved in 20% TFA (trifluoroacetic acid) in dichloromethane (50 ml), and heated to 60°C overnight. Concentrate and then get a solid by precipitation from hexanes and diethyl ether. The resulting white solid was collected by vacuum filtration to yield 1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxylic acid 9b (1.5 g, 5.2 mmol, yield after two steps: 60%).

Стадия 9B. N-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4карбоксамид.Stage 9B. N-[2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4carboxamide.

К раствору кислоты 9b (0,30 г, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) и 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этан-1-амина (0,26 г, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (0,41 мл, 3,0 ммоль, 3,0 экв.) и затем HATU (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат) (0,46 г, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) и данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали. Колонку силикагеля загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента MeOH (0-20%) в дихлорметане в течение 20 мин с получением N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-1-[4- 43 039638 (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамида 9-1 (0,39 г, 0,80 ммоль, 80%). Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 9-1 (первое соединение, указанное в табл. 7) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.To a solution of acid 9b (0.30 g, 1.0 mmol, 1.0 eq.) and 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethane-1-amine (0.26 g, 1.2 mmol, 1 .2 eq.) in dichloromethane (5 ml) was added triethylamine (0.41 ml, 3.0 mmol, 3.0 eq.) followed by HATU (O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N, N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate) (0.46 g, 1.2 mmol, 1.2 eq) and the mixture was stirred overnight at room temperature. Then the reaction mixture was diluted with a saturated solution of NH 4 Cl and was extracted with dichloromethane. The combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated. The silica gel column was loaded using dichloromethane to sample and eluted using an increasing gradient of MeOH (0-20%) in dichloromethane over 20 min to give N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1- [4-43 039638 (trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 9-1 (0.39 g, 0.80 mmol, 80%). The table below lists the mass-to-charge ratio (m/z) of the observed ion of compound 9-1 (the first compound listed in Table 7) and other compounds that were synthesized according to the procedure described in this example.

Таблица 7Table 7

Соединение № Connection No. Название соединения Connection name Наблюда емый ион (m/z) Observed ion (m/z) 9-1 9-1 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[4- (trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 490,3 490.3 9-2 9-2 Л/-(1-бензилпиперидин-4-ил)-Л/-циклопропил-4фенилбензамид L/-(1-benzylpiperidin-4-yl)-L/-cyclopropyl-4phenylbenzamide 411,3 411.3 9-3 9-3 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -75-(2-гидроксиэтил)-1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-75-(2-hydroxyethyl)-1-[4(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 534,3 534.3 9-4 9-4 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(4-хлорфенил)-4метил-1,3 -тиазол-5-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(4-chlorophenyl)-4methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide 454,1 454.1 9-5 9-5 (2R)-N- [(25)-2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)-2-гидроксиэтил] -4(3 -циано-5 -фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[(25)-2-(1-benzylpiperid in-4-yl)-2-hydroxyethyl]-4(3-cyano-5-fluorophenyl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 480,2 480.2 9-6 9-6 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-фтор-4- [4(трифторметокси)фенил]бензамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-fluoro-4-[4(trifluoromethoxy)phenyl]benzamide 501,2 501.2 9-7 9-7 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4- [4(трифторметокси)фенил]бензамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[4(trifluoromethoxy)phenyl]benzamide 483,15 483.15 9-8 9-8 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил] -1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-hydroxyethyl]-1-[4(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 506,2 506.2 9-9 9-9 N- [2-( 1 -бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -фтор-4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-fluoro-4(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 524,2 524.2 9-10 9-10 (2R)-N- { 2- [(35)-1 -бенз илпирролид ин-3 -ил]этил }-4-[3 -циано-4- (трифторметокси)фенил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамид (2R)-N- { 2- [(35)-1 -benzylpyrrolide in-3 -yl]ethyl }-4-[3-cyano-4- (trifluoromethoxy)phenyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide 516,2 516.2 9-11 9-11 Ν- {2-[ 1 -бензил-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил]этил } -1 -[3(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид Ν- {2-[ 1 -benzyl-4-(hydroxymethyl)piperidin-4-yl]ethyl } -1 -[3(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 520,2 520.2 9-12 9-12 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(4-хлорфенил)-2фторбензамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-chlorophenyl)-2fluorobenzamide 451,2 451.2

- 44 039638- 44 039638

9-13 9-13 7V-{2-[ 1 -бензил-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил]этил }-1 -[4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид 7V-{2-[ 1 -benzyl-4-(hydroxymethyl)piperidin-4-yl]ethyl }-1 -[4(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 520,3 520.3 9-14 9-14 метил 4-(4- {[2-(1 -бензилпиперидин-4- ил)этил] карбамоил } фенил)бензоат methyl 4-(4-{[2-(1-benzylpiperidine-4- yl)ethyl]carbamoyl } phenyl)benzoate 457,25 457.25 9-15 9-15 Ν- [(27?)-2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил] -1 -(3 циано-4-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид Ν-[(27?)-2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-hydroxyethyl]-1-(3-cyano-4-fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide 465,2 465.2 9-16 9-16 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4- [4(трифторметил)фенил]бензамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[4(trifluoromethyl)phenyl]benzamide 467,3 467.3 9-17 9-17 N-(2-{[(35)-1 -бензилпирролид ин-3 -ил] (метил)амино }этил)-1 [4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-(2-{[(35)-1-benzylpyrrolide in-3-yl] (methyl)amino }ethyl)-1 [4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 505,3 505.3 9-18 9-18 4-хлор-З -(3 -цианохинолин-2-ил)-А-[(37?)-1 циклогексилпирролидин-3 -ил] -А-метилбензамид 4-chloro-3-(3-cyanoquinolin-2-yl)-A-[(37?)-1 cyclohexylpyrrolidin-3-yl]-A-methylbenzamide 473,2 473.2 9-19 9-19 N- [2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1 -ил)этил] -2-[4(трифторметокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-7карбоксамид N-[2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)ethyl]-2-[4(trifluoromethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-7carboxamide 539,2 539.2 9-20 9-20 N- { 2- [(37?)-1 -бенз илпирролид ин-3 -ил]этил } -4-хлор-З -(4-хлор6-метилпир идин-3 -ил)бензамид N-{2-[(37?)-1-benzylpyrrolide in-3-yl]ethyl}-4-chloro-3-(4-chloro6-methylpyridin-3-yl)benzamide 468,1 468.1 9-21 9-21 1 -(1 -бензилпиперидин-4-ил)-4- {1 -[3 -хлор-5(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4карбонил}пиперазин 1-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-{1-[3-chloro-5(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidine-4carbonyl}piperazine 550,2 550.2 9-22 9-22 N-(2-{[(37?)-1 -бензилпирролидин-3 -ил] (метил)амино} этил)-1 [3-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-(2-{[(37?)-1-benzylpyrrolidin-3-yl] (methyl)amino} ethyl)-1 [3-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 505,3 505.3 9-23 9-23 N- [ 1 -(1 -бензилпиперидин-4-ил)пирролидин-3 -ил] -N- метил-1 [4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N- [ 1 - (1 -benzylpiperidin-4-yl) pyrrolidin-3 -yl] -N- methyl-1 [4- (trifluoromethoxy) phenyl] piperidine-4-carboxamide 545,3 545.3 9-24 9-24 N- {2- [ 1 -бензил-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил]этил } -1 -(3 циано-4-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид N- {2- [ 1 -benzyl-4- (hydroxymethyl) piperidin-4-yl] ethyl } -1 - (3 cyano-4-fluorophenyl) piperidine-4-carboxamide 479,2 479.2 9-25 9-25 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-[4(трифторметокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-7карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-[4(trifluoromethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-7carboxamide 523,2 523.2

- 45 039638- 45 039638

9-26 9-26 N-(2-{[(37?)-1 -бензилпирролидин-3 -ил] (метил)амино }этил)-1 [4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-(2-{[(37?)-1-benzylpyrrolidin-3-yl] (methyl)amino}ethyl)-1[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 505,3 505.3 9-27 9-27 N- [2-( 1 -бензил-3 -гидроксипипер идин-4-ил)этил] -1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzyl-3-hydroxypiper idin-4-yl)ethyl]-1-[4(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 506,2 506.2 9-28 9-28 N-(2-{[(37?)-1 -бензилпирролидин-3 -ил] амино }этил)-1 -[3 -фтор4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-(2-{[(37?)-1-benzylpyrrolidin-3-yl]amino}ethyl)-1-[3-fluoro4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 509,2 509.2 9-29 9-29 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(4цианофенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(4cyanophenyl)piperidine-4-carboxamide 431,5 431.5 9-30 9-30 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(4цианофенил)бензамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4cyanophenyl)benzamide 424,3 424.3 9-31 9-31 N-(2-{[(35)-1 -бензилпирролидин-3 -ил] (метил)амино }этил)-1 [3 -(трифтор метокси)фенил] пипер идин-4-карбоксамид N-(2-{[(35)-1-benzylpyrrolidin-3-yl] (methyl)amino }ethyl)-1 [3-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 505,3 505.3 9-32 9-32 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-метил-2- [4(трифторметил)феиил] -1,3 -тиазол-5 -карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-methyl-2-[4(trifluoromethyl)pheyl]-1,3-thiazole-5-carboxamide 488,2 488.2 9-33 9-33 N- [(37?)-1 -бензилпирролидин-3 -ил] -Л'-метил-1 - {1 -[4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбонил}пиперидин-4амин N-[(37?)-1-benzylpyrrolidin-3-yl]-L'-methyl-1-{1-[4(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carbonyl}piperidine-4amine 545,3 545.3 9-34 9-34 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-7У-метил-1-[4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид 7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-7U-methyl-1-[4(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 504,3 504.3 9-35 9-35 N-(2-{[ 1 -бензил-4-(гидроксиметил)пирролидин-3 ил](метил)амино}этил)-1-[3-фтор-4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-(2-{[ 1 -benzyl-4-(hydroxymethyl)pyrrolidin-3 yl](methyl)amino}ethyl)-1-[3-fluoro-4- (trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 553,3 553.3 9-36 9-36 3-(1-бензилпиперидин-4-ил)-7У-{ 1-[4- (трифторметокси)фенил] пипер идин-4-ил } пропанамид 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-7Y-{ 1-[4- (trifluoromethoxy)phenyl]piperidin-4-yl }propanamide 490,2 490.2 9-37 9-37 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5 -бромпиримидин-2ил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(5-bromopyrimidin-2yl)piperidine-4-carboxamide 488,1 488.1 9-38 9-38 7V-(2-{ [(37?)-1 -бензилпирролидин-3 -ил] (метил)амино }этил)-4фенилбензамид 7V-(2-{[(37?)-1-benzylpyrrolidin-3-yl](methyl)amino}ethyl)-4phenylbenzamide 414,2 414.2 9-39 9-39 7V-(2-{ [(37?)-1 -бензилпирролидин-3 -ил] (метил)амино }этил)-4[4-(трифторметокси)фенил]бензамид 7V-(2-{[(37?)-1-benzylpyrrolidin-3-yl](methyl)amino}ethyl)-4[4-(trifluoromethoxy)phenyl]benzamide 498,3 498.3

- 46 039638- 46 039638

9-40 9-40 TV- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-фтор-4-(4метилфенил)бензамид TV-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-fluoro-4-(4methylphenyl)benzamide 431,25 431.25 9-41 9-41 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(4фторфенил)бензамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4fluorophenyl)benzamide 417,3 417.3 9-42 9-42 1 -бензил-1 -метил-4- [2-(Л-метил-1 - {1 -[4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4ил } формамид о)этил] пиперидин-1 -ий 1 -benzyl-1 -methyl-4- [2- (L-methyl-1 - {1 - [4 (trifluoromethoxy) phenyl] piperidin-4yl } formamide o) ethyl] piperidine-1 -y 518,3 518.3 9-43 9-43 2-[4-(бензилокси)фенил]-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4ил)этил ] ацетамид 2-[4-(benzyloxy)phenyl]-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4yl)ethyl]acetamide 443,3 443.3 9-44 9-44 N- [2-( 1 -бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил] -1 -(3 -циано-4фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3-cyano-4fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide 465,2 465.2 9-45 9-45 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(2,6-д иоксо-1,3дипропил-2,3,6,9-тетрагидро-1//-пурин-8-ил)бензамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(2,6-d ioxo-1,3dipropyl-2,3,6,9-tetrahydro-1//-purin-8-yl )benzamide 557,3 557.3 9-46 9-46 N- [2-( 1 -бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 506,2 506.2 9-47 9-47 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5 -цианопир идин-2ил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(5-cyanopyridin-2yl)piperidine-4-carboxamide 432,3 432.3 9-48 9-48 7У-(1-бензилпиперидин-4-ил)-7У-циклопропил-2-[4(трифторметокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-7карбоксамид 7U-(1-benzylpiperidin-4-yl)-7U-cyclopropyl-2-[4(trifluoromethoxy)phenyl]imidazo[1,2-а]pyridine-7carboxamide 535,2 535.2 9-49 9-49 N- { 2- [(35)-1 -бензилпирролидин-3 -ил]этил } -1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N- { 2- [(35)-1 -benzylpyrrolidin-3 -yl] ethyl } -1 - [4 (trifluoromethoxy) phenyl] piperidine-4-carboxamide 476,3 476.3 9-50 9-50 3 -(1 -бензилпиперидин-4-ил)-7/- {1 -[3 - (трифторметокси)фенил] пипер идин-4-ил } пропанамид 3 - (1 -benzylpiperidin-4-yl) -7 / - {1 - [3 - (trifluoromethoxy)phenyl]piperidin-4-yl}propanamide 490,2 490.2 9-51 9-51 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(4-метоксифенил)-7 метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-7 methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 484,25 484.25 9-52 9-52 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(4-метилпир идин-2 ил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(4-methylpyridin-2yl)piperidine-4-carboxamide 421,3 421.3 9-53 9-53 N-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)-7/-циклопропил-4-(тиофен-2ил)бензамид N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-7/-cyclopropyl-4-(thiophen-2yl)benzamide 417,2 417.2

- 47 039638- 47 039638

9-54 9-54 N-(2-{[(37?)-1 -бензилпирролидин-3 -ил] амино }этил)-1 -[3 (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-(2-{[(37?)-1-benzylpyrrolidin-3-yl]amino}ethyl)-1-[3(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 491,2 491.2 9-55 9-55 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(тиофен-2-ил)бензамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(thiophen-2-yl)benzamide 405,2 405.2 9-56 9-56 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4[(трифторметил)сульфанил]бензамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4[(trifluoromethyl)sulfanyl]benzamide 423,1 423.1 9-57 9-57 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(6-фторпирид ин-3 -ил)4-метил-1,3 -тиазол-5 -карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(6-fluoropyride in-3-yl)4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide 438,1 438.1 9-58 9-58 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -хлор-5 (трифторметил)пиридин-2-ил]-75-циклопропилпиперидин-4карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-chloro-5(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-75-cyclopropylpiperidin-4carboxamide 549,2 549.2 9-59 9-59 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -5 -(4-метоксифенил)-7 (трифторметил)пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-2-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-5-(4-methoxyphenyl)-7(trifluoromethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxamide 538,2 538.2 9-60 9-60 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-хлор-З -(3 цианохинолин-2-ил)бензамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-chloro-3-(3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide 509,2 509.2 9-61 9-61 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(2,4-д ихлорфенил)-5 метил- 177-имидазол-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(2,4-d-ichlorophenyl)-5-methyl-177-imidazole-4-carboxamide 471 471 9-62 9-62 N- {2- [ 1 -бензил-3 -(гидроксиметил)пиперидин-4-ил]этил } -1 -[4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N- {2- [ 1 -benzyl-3 - (hydroxymethyl) piperidin-4-yl] ethyl } -1 - [4 (trifluoromethoxy) phenyl] piperidine-4-carboxamide 520,2 520.2 9-63 9-63 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -хлор-5 (трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-chloro-5(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide 509,2 509.2 9-64 9-64 N- {2-[ 1 -бензил-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил]этил } -1 -[3фтор-4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N- {2-[ 1 -benzyl-4-(hydroxymethyl)piperidin-4-yl]ethyl } -1-[3fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 538,2 538.2 9-65 9-65 N- [(1 -бензилпиперидин-4-ил)метил] -1 -[3 -хлор-5 (трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид N-[(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-1-[3-chloro-5(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide 495,1 495.1 9-66 9-66 N- { 2- [(37?)-1 -бензилпирролидин-3 -ил]этил } -1 -[4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N- { 2- [(37?) -1 -benzylpyrrolidin-3 -yl] ethyl } -1 - [4 (trifluoromethoxy) phenyl] piperidine-4-carboxamide 476,2 476.2 9-67 9-67 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-хлор-З -(4-хлор-6метилпирид ин-3 -ил)бензамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-chloro-3-(4-chloro-6methylpyride in-3-yl)benzamide 482,2 482.2

- 48 039638- 48 039638

9-68 9-68 N- [2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)этил] -2-[4(трифторметокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-7карбоксамид N-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethyl]-2-[4(trifluoromethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-7carboxamide 523,1 523.1 9-69 9-69 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(4гидроксифенил)бензамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4hydroxyphenyl)benzamide 415,05 415.05 9-70 9-70 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4- [4(трифторметокси)фенил]бензамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[4(trifluoromethoxy)phenyl]benzamide 483,15 483.15 9-71 9-71 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил] -1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-hydroxyethyl]-1-[4(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 506,2 506.2 9-72 9-72 N- [2-( 1 -бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -фтор-4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-fluoro-4(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 524,2 524.2 9-73 9-73 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(3 -циано-4фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3-cyano-4fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide 449,3 449.3 9-74 9-74 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5 -цианопир идин-2ил)-2-метил-1//-имидазол-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(5-cyanopyridin-2yl)-2-methyl-1//-imidazole-4-carboxamide 429,1 429.1 9-75 9-75 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5 -цианопир идин-2ил)- Ш-имид азол-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(5-cyanopyridine-2yl)-III-imide azol-4-carboxamide 415,1 415.1

Пример 10.Example 10

Стадия 10A. К-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]пиперидин-4-карбоксамид.Stage 10A. N-[2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)ethyl]piperidine-4-carboxamide.

К раствору 1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,0 г, 8,7 ммоль, 1,0 экв.) и 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этан-1-амина (2,2 г, 9,6 ммоль, 1,1 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (4,3 мл, 26,1 ммоль, 3,0 экв.) и затем HATU (4,0 г, 10,4 ммоль, 1,2 экв.) и данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали. Колонку силикагеля загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента MeOH (0-10%) в дихлорметане в течение 20 мин с получением трет-бутил 4-{[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]карбамоил}пиперидин-1карбоксилата 10a.To a solution of 1-[(tert-butoxy)carbonyl]piperidine-4-carboxylic acid (2.0 g, 8.7 mmol, 1.0 eq.) and 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethan-1 -amine (2.2 g, 9.6 mmol, 1.1 eq.) in dichloromethane (20 ml) was added triethylamine (4.3 ml, 26.1 mmol, 3.0 eq.) and then HATU (4, 0 g, 10.4 mmol, 1.2 eq.) and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Then the reaction mixture was diluted with a saturated solution of NH 4 Cl and was extracted with dichloromethane. The combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated. A silica gel column was loaded using dichloromethane to sample and eluted using an increasing gradient of MeOH (0-10%) in dichloromethane over 20 min to give t-butyl 4-{[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl ]carbamoyl}piperidine-1carboxylate 10a.

Порцию полученного в результате хроматографии соединения 10a (1,0 г, 2,3 ммоль) растворяли в 20% ТФУ в дихлорметане (5 мл) и нагревали до 50°C в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали, растворяли в MeOH и нейтрализовали до получения основания путем добавления MP-карбоната. После удаления смолы и концентрирования полученного фильтрата выделяли свободное основание Х-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]пиперидин-4-карбоксамида 10b (0,62 г, 1,9 ммоль, 83%) в виде желтого масла.A portion of the resulting chromatography of compound 10a (1.0 g, 2.3 mmol) was dissolved in 20% TFA in dichloromethane (5 ml) and heated to 50°C during the night. Then the reaction mixture was concentrated, dissolved in MeOH and neutralized to obtain a base by adding MP-carbonate. After removing the resin and concentrating the resulting filtrate, X-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]piperidine-4-carboxamide free base 10b (0.62 g, 1.9 mmol, 83%) was isolated as a yellow oil .

(3R,4R)-N-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-3-метилпиперидин-4-карбоксамид 10c синтезировали с использованием в основном такой же методики.(3R,4R)-N-[2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-methylpiperidine-4-carboxamide 10c was synthesized using essentially the same procedure.

Стадия 10B. Х-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-1-[5-(трифторметокси)пиридин-2-ил]пиперидин4-карбоксамид.Stage 10B. X-[2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[5-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl]piperidine4-carboxamide.

К раствору соединения 10b (20 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.) и 2-бром-5-(трифторметокси)пиридина (14 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (1 мл) добавляли трет-бутилат натрия (17 мг, 0,18 ммоль, 3,0 экв.),To a solution of compound 10b (20 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq.) and 2-bromo-5-(trifluoromethoxy)pyridine (14 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq.) in toluene (1 ml ) was added sodium tert-butoxide (17 mg, 0.18 mmol, 3.0 eq.),

- 49 039638 рацемический 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (3,7 мг, 0,006 ммоль, 0,10 экв.) и в последнюю очередь трис-(дибензилиденацетон)-дипалладий (0) (5,5 мг, 0,006 ммоль, 0,10 экв.) и данную реакционную смесь интенсивно перемешивали при 100°C в течение ночи. Полученную темную суспензию охлаждали, пропускали через ВЭЖХ-фильтр и концентрировали. Затем полученное неочищенное вещество обрабатывали MeOH (метанолом) (1,5 мл), пропускали через дополнительный ВЭЖХ-фильтр (убирая весь осадок) и сразу проводили препаративную хроматографию с выходом N-[2-(1-бензилпиперидин-4ил)этил]-1-[5-(трифторметокси)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамида 10-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 10-1 (первое соединение, указанное в табл. 8) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.- 49 039638 racemic 2,2'-bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (3.7 mg, 0.006 mmol, 0.10 eq.) and lastly tris-(dibenzylideneacetone)-dipalladium (0) (5.5 mg, 0.006 mmol, 0.10 eq.) and this reaction mixture was vigorously stirred at 100° C. overnight. The resulting dark suspension was cooled, passed through an HPLC filter and concentrated. The resulting crude material was then treated with MeOH (methanol) (1.5 ml), passed through an additional HPLC filter (removing all precipitate) and preparative chromatography was carried out immediately, yielding N-[2-(1-benzylpiperidin-4yl)ethyl]-1 -[5-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide 10-1. The table below lists the mass-to-charge ratio (m/z) of the observed ion of compound 10-1 (the first compound listed in Table 8) and other compounds that were synthesized according to the procedure described in this example.

Таблица 8Table 8

Соединение № Connection No. Название соединения Connection name Наблюдаемый ион (m/z) Observed ion (m/z) 10-1 10-1 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [5 - (трифторметокси)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[5- (trifluoromethoxy)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide 491,2 491.2 10-2 10-2 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(3 -циано-4метоксифенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3-cyano-4methoxyphenyl)piperidine-4-carboxamide 461,3 461.3 10-3 10-3 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -фенилпиперидин-4карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-phenylpiperidine-4carboxamide 406,3 406.3 10-4 10-4 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-метил-1 - [2(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-methyl-1-[2(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 504,2 504.2 10-5 10-5 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(2,2-д ифтор-2/Λ 1,3бензодиоксол-5-ил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(2,2-d iftor-2/Λ 1,3benzodioxol-5-yl)piperidine-4-carboxamide 486,3 486.3 10-6 10-6 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -3 -метил-1 - [4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-methyl-1-[4- (trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 504,25 504.25 10-7 10-7 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(3,4,5трифторфенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3,4,5trifluorophenyl)piperidine-4-carboxamide 460,3 460.3 10-8 10-8 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -фтор-4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-fluoro-4- (trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 508,5 508.5 10-9 10-9 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [4(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[4(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carboxamide 474,3 474.3 10-10 10-10 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -метокси-4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-methoxy-4(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 520,3 520.3

- 50 039638- 50 039638

10-11 10-11 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [4-фтор-З - (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N- [2- ( 1 -benzylpiperidin-4-yl) ethyl] -1 - [4-fluoro-3 - (trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 508,3 508.3 10-12 10-12 (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[2-фтор-4- (трифторметокси)фенил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамид (27?)-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[2-fluoro-4- (trifluoromethoxy)phenyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide 523,2 523.2 10-13 10-13 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [4-циано-З - (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N- [2- ( 1 -benzylpiperidin-4-yl) ethyl] -1 - [4-cyano-3 - (trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 515,2 515.2 10-14 10-14 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(3 -циано-5 фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3-cyano-5-fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide 449,3 449.3 10-15 10-15 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5 -цианопиридин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(5-cyanopyridin-3 yl)piperidine-4-carboxamide 432,3 432.3 10-16 10-16 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -3 -метил-1 - [2(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-methyl-1-[2(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 504,2 504.2 10-17 10-17 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-фтор-1 - [2- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-fluoro-1-[2- (trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 508,2 508.2 10-18 10-18 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -3 -метил-1 - [3 (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-methyl-1-[3(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 504,2 504.2 10-19 10-19 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 - (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3- (trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 490,4 490.4 10-20 10-20 N- [2-( 1 -бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -циано-4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-cyano-4(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 531,2 531.2 10-21 10-21 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(3,4дифторфенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3,4difluorophenyl)piperidine-4-carboxamide 442,2 442.2 10-22 10-22 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(3,5дифторфенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3,5difluorophenyl)piperidine-4-carboxamide 442,3 442.3 10-23 10-23 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -циано-5 - (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-cyano-5- (trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 515,2 515.2 10-24 10-24 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [5 - (трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[5- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide 475,3 475.3 10-25 10-25 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-метил-1 - [3 (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-methyl-1-[3(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 504,2 504.2

- 51 039638- 51 039638

10-26 10-26 2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)-А-( {1 - [3 - (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-ил}метил)ацетамид 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-A-( {1 - [3 - (trifluoromethoxy)phenyl]piperidin-4-yl}methyl)acetamide 490,2 490.2 10-27 10-27 N-[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(6-хлорпирид ин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(6-chloropyride in-3yl)piperidine-4-carboxamide 441,2 441.2 10-28 10-28 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5 -метоксипиридин-2ил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(5-methoxypyridin-2yl)piperidine-4-carboxamide 437,2 437.2 10-29 10-29 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -метокси-5 (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-methoxy-5(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 520,3 520.3 10-30 10-30 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [4- (трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[4- (trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxamide 476,3 476.3 10-31 10-31 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-метил-1 - [4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-methyl-1-[4- (trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 504,2 504.2 10-32 10-32 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [4- (трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[4- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide 475,2 475.2 10-33 10-33 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [4-метокси-З (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[4-methoxy-3(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 520,2 520.2 10-34 10-34 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [6(трифторметокси)пир идин-3 -ил] пипер идин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[6(trifluoromethoxy)pyridin-3-yl]piperidine-4-carboxamide 491,2 491.2 10-35 10-35 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(4фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(4fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide 424,3 424.3 10-36 10-36 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -циано-4(трифторметокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-4карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-cyano-4(trifluoromethoxy)phenyl]-4-hydroxypiperidine-4carboxamide 531,2 531.2 10-37 10-37 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [2-фтор-4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[2-fluoro-4- (trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 508,2 508.2 10-38 10-38 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-метокси-1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-methoxy-1-[4(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 520,2 520.2 10-39 10-39 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(3 -фтор-4метоксифенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3-fluoro-4methoxyphenyl)piperidine-4-carboxamide 454,4 454.4

- 52 039638- 52 039638

10-40 10-40 TV- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-гидрокси-1-(3,4,5трифторфенил)пиперидин-4-карбоксамид TV-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-1-(3,4,5trifluorophenyl)piperidine-4-carboxamide 476,3 476.3 10-41 10-41 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -фтор-4(трифторметокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-4карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-fluoro-4(trifluoromethoxy)phenyl]-4-hydroxypiperidine-4carboxamide 524,2 524.2 10-42 10-42 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -3 -метил-1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-methyl-1-[4(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 504,25 504.25 10-43 10-43 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(3,4,5трифторфенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3,4,5trifluorophenyl)piperidine-4-carboxamide 460,3 460.3 10-44 10-44 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -фтор-4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-fluoro-4- (trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 508,5 508.5 10-45 10-45 7V-[2-(l -бензилпиперидин-4-ил)этил]-1 -(2,2-дифтор-2/7-1,3бензодиоксол-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид 7V-[2-(l-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(2,2-difluoro-2/7-1,3benzodioxol-4-yl)piperidine-4-carboxamide 486,3 486.3 10-46 10-46 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -циано-5 (трифторметокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-4карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-cyano-5(trifluoromethoxy)phenyl]-4-hydroxypiperidine-4carboxamide 531,2 531.2 10-47 10-47 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-метокси-1 - [4(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-methoxy-1-[4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide 505,2 505.2 10-48 10-48 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-метокси-1 - [5 (трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-methoxy-1-[5(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide 505,2 505.2 10-49 10-49 (3R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -[3 - (трифторметокси)фенил]пирролидин-3-карбоксамид (3R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3- (trifluoromethoxy)phenyl]pyrrolidine-3-carboxamide 476,15 476.15 10-50 10-50 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(4-циано-2фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(4-cyano-2fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide 449,3 449.3 10-51 10-51 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(3 -циано-4фторфенил)-4-гидроксипиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3-cyano-4fluorophenyl)-4-hydroxypiperidine-4-carboxamide 465,25 465.25 10-52 10-52 (3S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -[3 - (трифторметокси)фенил]пирролидин-3-карбоксамид (3S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3- (trifluoromethoxy)phenyl]pyrrolidine-3-carboxamide 476,2 476.2 10-53 10-53 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(3 метоксифенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3 methoxyphenyl)piperidine-4-carboxamide 436,3 436.3

- 53 039638- 53 039638

10-54 10-54 TV- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(3 -циано-5 метоксифенил)пиперидин-4-карбоксамид TV-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3-cyano-5-methoxyphenyl)piperidine-4-carboxamide 461,6 461.6 10-55 10-55 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-фтор-1 - [4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-fluoro-1-[4- (trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 508,2 508.2 10-56 10-56 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -метил-4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-methyl-4- (trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 504,3 504.3 10-57 10-57 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -циано-4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-cyano-4- (trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 515,2 515.2 10-58 10-58 N- [(25)-2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил] -1 -(3 циано-4-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[(25)-2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-hydroxyethyl]-1-(3-cyano-4-fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide 465,2 465.2 10-59 10-59 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(2фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(2fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide 424,3 424.3 10-60 10-60 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(4метоксифенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(4methoxyphenyl)piperidine-4-carboxamide 436,35 436.35 10-61 10-61 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-гидрокси-1 -[5 (трифторметокси)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-1-[5(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide 507,2 507.2 10-62 10-62 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-гидрокси-1 -[3 (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-1-[3(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 506,2 506.2 10-63 10-63 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-метокси-1 - [ 5 (трифторметокси)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-methoxy-1-[5(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide 521,2 521.2 10-64 10-64 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(2,5 -д ифторфенил)-4гидроксипиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(2,5-d-ifluorophenyl)-4hydroxypiperidine-4-carboxamide 458,2 458.2 10-65 10-65 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(3 метансульфонилфенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3-methanesulfonylphenyl)piperidine-4-carboxamide 484,3 484.3 10-66 10-66 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(4-цианопир идин-2ил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(4-cyanopyridin-2yl)piperidine-4-carboxamide 432,3 432.3 10-67 10-67 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(2цианофенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(2cyanophenyl)piperidine-4-carboxamide 431,25 431.25 10-68 10-68 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [6(трифторметил)пир идин-3 -ил] пипер ид ин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[6(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperide in-4-carboxamide 475,3 475.3

- 54 039638- 54 039638

10-69 10-69 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(2-циано-4фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(2-cyano-4fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide 449,4 449.4 10-70 10-70 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [2- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[2- (trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 490,2 490.2 10-71 10-71 (3S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -[4- (трифторметокси)фенил]пирролидин-3-карбоксамид (3S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[4- (trifluoromethoxy)phenyl]pyrrolidine-3-carboxamide 476,2 476.2 10-72 10-72 (3R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -[4- (трифторметокси)фенил]пирролидин-3-карбоксамид (3R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[4- (trifluoromethoxy)phenyl]pyrrolidine-3-carboxamide 476,25 476.25 10-73 10-73 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5 -фторпирид ин-2ил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(5-fluoropyride in-2yl)piperidine-4-carboxamide 425,3 425.3 10-74 10-74 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(4,6- диметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(4,6- dimethylpyrimidin-2-yl)piperidine-4-carboxamide 436,4 436.4 10-75 10-75 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-метокси-1 - [2(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-methoxy-1-[2(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 520,2 520.2 10-76 10-76 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [4(дифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[4(difluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 472,3 472.3 10-77 10-77 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(3 цианофенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3 cyanophenyl)piperidine-4-carboxamide 431,3 431.3 10-78 10-78 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(4-циано-З фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(4-cyano-3 fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide 449,4 449.4 10-79 10-79 (3R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5 -цианопир идин2-ил)-3-метилпиперидин-4-карбоксамид (3R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(5-cyanopyridin2-yl)-3-methylpiperidin-4-carboxamide 446,2 446.2 10-80 10-80 (3R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -3 -метил-1 - [ 5 - (трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид (3R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-methyl-1-[5- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide 489,2 489.2 10-81 10-81 (3R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -[3 -фтор-5(трифторметил)пиридин-2-ил] -3 -метилпиперидин-4карбоксамид (3R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-fluoro-5(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-3-methylpiperidine-4carboxamide 507,15 507.15

Пример 11.Example 11.

Стадия 11A. №[2-(Пиперидин-4-ил)этил]-1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид.Stage 11A. Na[2-(Piperidin-4-yl)ethyl]-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide.

К раствору 1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты 9b (0,30 г, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) и трет-бутил 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (0,27 г, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (0,41 мл, 3,0 ммоль, 3,0 экв.) и затем HATU (0,46 г, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) и данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали. Колонку силикагеля загружали,To a solution of 1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxylic acid 9b (0.30 g, 1.0 mmol, 1.0 eq.) and tert-butyl 4-(2-aminoethyl)piperidine-1 -carboxylate (0.27 g, 1.2 mmol, 1.2 eq.) in dichloromethane (5 ml) was added triethylamine (0.41 ml, 3.0 mmol, 3.0 eq.) and then HATU (0. 46 g, 1.2 mmol, 1.2 eq.) and this reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Then the reaction mixture was diluted with saturated NH4Cl solution and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated. The silica gel column was loaded

- 55 039638 используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента MeOH (0-5%) в дихлорметане в течение 20 мин с получением трет-бутил 4-[2-({1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-ил}формамидо)этил]пиперидин-1-карбоксилата 11a. Полученное в результате хроматографии соединение 11a растворяли в 20% ТФУ в дихлорметане (5 мл) и нагревали до 50°C в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали, растворяли в MeOH и нейтрализовали до получения основания путем добавления MP-карбоната. После удаления смолы и концентрирования полученного фильтрата выделяли свободное основание N-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамида 11b в виде пены.- 55 039638 using dichloromethane to sample and elute using an increasing gradient of MeOH (0-5%) in dichloromethane over 20 min to give t-butyl 4-[2-({1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl] piperidin-4-yl}formamido)ethyl]piperidine-1-carboxylate 11a. The resulting chromatography compound 11a was dissolved in 20% TFA in dichloromethane (5 ml) and heated to 50°C overnight. Then the reaction mixture was concentrated, dissolved in MeOH and neutralized to obtain a base by adding MP-carbonate. After removing the resin and concentrating the resulting filtrate, the free base of N-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 11b was isolated as a foam.

Стадия 11B. N-(2-{1-[(4-Гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид.Stage 11B. N-(2-{1-[(4-Hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide.

К растворам соединения 11b (0,05 мл, 0,50 М, 1 экв.) и 4-гидроксибензальдегида (0,05 мл, 0,50 М, 1 экв.) в NMP добавляли раствор боргидрид-пиридинового комплекса (0,10 мл, 0,50 М, 2 экв.) в этаноле и затем уксусную кислоту (5 мкл) и данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли до общего объема 1 мл, используя MeOH, и сразу проводили препаративную хроматографию с получением N-(2-{1-[(4-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамида 11-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 11-1 (первое соединение, указанное в табл. 9) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.To solutions of compound 11b (0.05 ml, 0.50 M, 1 equiv.) and 4-hydroxybenzaldehyde (0.05 ml, 0.50 M, 1 equiv.) in NMP was added a solution of borohydride-pyridine complex (0.10 ml, 0.50 M, 2 eq.) in ethanol and then acetic acid (5 μl) and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was then diluted to a total volume of 1 ml using MeOH and immediately preparative chromatography was performed to give N-(2-{1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)1-[4-( trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 11-1. The table below lists the mass to charge ratio (m/z) of the observed ion of compound 11-1 (the first compound listed in Table 9) and other compounds that were synthesized according to the procedure described in this example.

Таблица 9Table 9

Соединение № Connection No. Название соединения Connection name Наблюдаемый ион (m/z) Observed ion (m/z) 11-1 11-1 У-(2-{1-[(4-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-1-[4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид Y-(2-{1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-1-[4(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 506,2 506.2 11-2 11-2 У-(2-{1-[(2-фторпиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-4феноксибензамид Y-(2-{1-[(2-Fluoropyridin-3-yl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-4phenoxybenzamide 434,3 434.3 11-3 11-3 4-(бензилокси)-У-(2- {1 - [(2-гидроксифенил)метил] пипер ид ин4-ил}этил)бензамид 4-(benzyloxy)-U-(2-{1-[(2-hydroxyphenyl)methyl]piperide in4-yl}ethyl)benzamide 445,2 445.2 11-4 11-4 7V-(2- {1 - [(2-метил-1,3 -тиазол-4-ил)метил] пипер ид ин-4ил}этил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4карбоксамид 7V-(2-{1-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]piperid in-4yl}ethyl)-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4carboxamide 511,2 511.2 11-5 11-5 7V-(2- {1 - [(2-гидроксифенил)метил] пипер идин-4-ил }этил)-4феноксибензамид 7V-(2-{1-[(2-hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-4phenoxybenzamide 431,2 431.2 11-6 11-6 метил 2-фенил-2-{4-[2-({1-[4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4- ил } формамид о)этил] пиперидин-1 -ил } ацетат methyl 2-phenyl-2-{4-[2-({1-[4- (trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4- yl } formamide o) ethyl] piperidin-1 -yl } acetate 548,2 548.2

- 56 039638- 56 039638

11-7 11-7 4-(бензилокси)-А- { 2- [ 1 -(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-5 илметил)пиперидин-4-ил]этил } бензамид 4-(benzyloxy)-A- {2-[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5 ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl} benzamide 487,2 487.2 11-8 11-8 1 -(5 -цианопирид ин-2-ил)-А- {2-[1- (циклогексилметил)пиперидин-4-ил]этил } пипер идин-4карбоксамид 1-(5-cyanopyride in-2-yl)-A-{2-[1- (cyclohexylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl }piperidine-4carboxamide 438,2 438.2 11-9 11-9 4-(бензилокси)-А-(2- {1 - [(2-гидрокси-З - метоксифенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)бензамид 4-(benzyloxy)-A-(2- {1 - [(2-hydroxy-3 - methoxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)benzamide 475,2 475.2 11-10 11-10 7У-(2-{1-[(4-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-4феноксибензамид 7U-(2-{1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-4phenoxybenzamide 498,2 498.2 11-11 11-11 TV- {2- [ 1 -(1,2,3 -тиад иазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]этил } -1 [4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид TV-{2-[1-(1,2,3-thiad iazol-4-ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl }-1[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 520,3 520.3 11-12 11-12 N- {2- [ 1 -(2-гидрокси-1 -фенилэтил)пиперидин-4-ил]этил } -1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N- {2- [ 1 - (2-hydroxy-1 -phenylethyl) piperidin-4-yl] ethyl } -1 - [4 (trifluoromethoxy) phenyl] piperidine-4-carboxamide 448,3 448.3 11-13 11-13 ?/-(2-{1-[(3-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-4феноксибензамид ?/-(2-{1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-4phenoxybenzamide 431 431 11-14 11-14 4-(бензилокси)-7У- { 2- [ 1 -(1 -фенилэтил)пиперид ин-4ил]этил} бензамид 4-(benzyloxy)-7U-{2-[1-(1-phenylethyl)piperide in-4yl]ethyl}benzamide 443,3 443.3 11-15 11-15 7У-(2-{1-[(1-метил-1//-пиррол-2-ил)метил]пиперидин-4ил}этил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4карбоксамид 7U-(2-{1-[(1-methyl-1//-pyrrol-2-yl)methyl]piperidin-4yl}ethyl)-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4carboxamide 493,3 493.3 11-16 11-16 1 -(5 -цианопирид ин-2-ил)-А- { 2-[ 1 -(2,3 -дигидро-1,4бензодиоксин-5-илметил)пиперидин-4-ил]этил}пиперидин-4карбоксамид 1 -(5-cyanopyride in-2-yl)-A- { 2-[ 1 -(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl}piperidine-4carboxamide 490,2 490.2 11-17 11-17 1 -(5-цианопиридин-2-ил)-А-(2-{ 1 -[(4- гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)пиперидин-4карбоксамид 1 -(5-cyanopyridin-2-yl)-A-(2-{ 1 -[(4- hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)piperidine-4carboxamide 448,3 448.3 11-18 11-18 7V-{2-[ 1 -(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-илметил)пиперидин- 4-ил]этил } -4-феноксибензамид 7V-{2-[ 1 -(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-ylmethyl)piperidine- 4-yl]ethyl } -4-phenoxybenzamide 473,3 473.3 11-19 11-19 N- {2- [ 1 -(3 -метилбутил)пиперид ин-4-ил]этил } -1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N- {2- [ 1 - (3 -methylbutyl) piperidine in-4-yl] ethyl } -1 - [4 (trifluoromethoxy) phenyl] piperidine-4-carboxamide 430,1 430.1

- 57 039638- 57 039638

11-20 11-20 4-(бензилокси)-7У- { 2- [ 1 -(пиридин-3 -илметил)пиперид ин-4ил]этил} бензамид 4-(benzyloxy)-7U-{2-[1-(pyridin-3-ylmethyl)piperide in-4yl]ethyl}benzamide 433,4 433.4 11-21 11-21 N- {2- [ 1 -(циклогексилметил)пиперид ин-4-ил]этил } -1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N- {2- [ 1 - (cyclohexylmethyl) piperidine in-4-yl] ethyl } -1 - [4 (trifluoromethoxy) phenyl] piperidine-4-carboxamide 496,3 496.3 11-22 11-22 N- { 2- [ 1 -(1/7-инд ол-5 -илметил)пиперид ин-4-ил]этил } -1 -[4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N-{2-[1-(1/7-indol-5-ylmethyl)piperide in-4-yl]ethyl}-1-[4(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide 529,2 529.2 11-23 11-23 N- {2- [ 1 -(циклогексилметил)пиперид ин-4-ил] -2гидроксиэтил } -1 - [4-(трифторметокси)фенил] пипер идин-4карбоксамид N-{2-[1-(cyclohexylmethyl)piperide in-4-yl]-2hydroxyethyl }-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4carboxamide 512,3 512.3 11-24 11-24 4-(бензилокси)-А-(2- {1 - [(3 -фторфенил)метил] пипер идин-4ил}этил)бензамид 4-(benzyloxy)-A-(2-{1-[(3-fluorophenyl)methyl]piperidin-4yl}ethyl)benzamide 446,9 446.9 11-25 11-25 1 -(5-цианопиридин-2-ил)-7У-(2-{ 1 -[(2- гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)пиперидин-4карбоксамид 1 -(5-cyanopyridin-2-yl)-7U-(2-{ 1 -[(2- hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)piperidine-4carboxamide 448,3 448.3 11-26 11-26 1 -(5-цианопиридин-2-ил)-7У-(2-{ 1 -[(2- гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)пиперидин-4карбоксамид 1 -(5-cyanopyridin-2-yl)-7U-(2-{ 1 -[(2- hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)piperidine-4carboxamide 447,5 447.5 11-27 11-27 N- {2- [ 1 -(2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил]этил } -1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид N- {2- [ 1 - (2,2-dimethylpropyl) piperidin-4-yl] ethyl } -1 - [4 (trifluoromethoxy) phenyl] piperidine-4-carboxamide 435,3 435.3 11-28 11-28 4-фенокси-7У-{ 2-[ 1 -(3 -фенилпропил)пиперидин-4ил]этил} бензамид 4-phenoxy-7V-{2-[1-(3-phenylpropyl)piperidin-4yl]ethyl}benzamide 431,2 431.2 11-29 11-29 7V-{2-[ 1 -(2,3-дигидро-1 -бензофуран-7-илметил)пиперидин-4ил]этил}-1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4карбоксамид 7V-{2-[ 1 -(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-ylmethyl)piperidin-4yl]ethyl}-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4carboxamide 532,2 532.2 11-30 11-30 7У-(2-{1-[(6-метоксипиридин-2-ил)метил]пиперидин-4ил}этил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4карбоксамид 7U-(2-{1-[(6-Methoxypyridin-2-yl)methyl]piperidin-4yl}ethyl)-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4carboxamide 521,1 521.1

Пример 12.Example 12.

Стадия 12A. 2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил хлорформиат.Stage 12A. 2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)ethyl chloroformate.

Получали раствор 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этан-1-ола (0,50 г, 2,3 ммоль, 1,0 экв.) и трифосгена (0,81 г, 2,7 ммоль, 1,2 экв.) в безводном ТГФ (тетрагидрофуране) (7 мл) и охлаждали до 0°C. Затем добавляли по каплям пиридин (0,27 г, 3,4 ммоль, 1,5 экв.), происходило образование осадка. После перемешивания в течение 20 мин полученную суспензию фильтровали и концентрировали с выходом 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил хлорформиата 12a (0,40 г, 1,4 ммоль, 62%) в виде масла.A solution of 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethan-1-ol (0.50 g, 2.3 mmol, 1.0 eq.) and triphosgene (0.81 g, 2.7 mmol, 1, 2 eq.) in anhydrous THF (tetrahydrofuran) (7 ml) and cooled to 0°C. Pyridine (0.27 g, 3.4 mmol, 1.5 eq.) was then added dropwise and a precipitate formed. After stirring for 20 minutes, the resulting suspension was filtered and concentrated to yield 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl chloroformate 12a (0.40 g, 1.4 mmol, 62%) as an oil.

Стадия 12B. 2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил 4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперазин-1карбоксилат.Stage 12B. 2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)ethyl 4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperazine-1carboxylate.

К раствору 1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперазина 1f (0,10 г, 0,41 ммоль, 1,0 экв.) и соединения 12a (0,13 г, 0,45 ммоль, 1,1 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляли триэтиламин (0,17 мл, 1,2 ммоль, 3,0 экв.) и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 10 мин реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором NH4Cl, сушили над MgSO4 и концентрировали. Колонку силикагеля загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента MeOH (0-15%) в дихлорметане в течение 20 мин с получением 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил 4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперазин1-карбоксилата 12-1 (0,15 г, 0,31 ммоль, 75%) в виде пены. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 12-1 (первое соединение, указанное в табл. 10) и другихTo a solution of 1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperazine 1f (0.10 g, 0.41 mmol, 1.0 eq.) and compound 12a (0.13 g, 0.45 mmol, 1.1 eq. ) in dichloromethane (3 ml) was added triethylamine (0.17 ml, 1.2 mmol, 3.0 eq.) and the reaction mixture was stirred at room temperature. After 10 min the reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed with saturated NH 4 Cl solution, dried over MgSO 4 and concentrated. The silica gel column was loaded using dichloromethane to sample and eluted using an increasing gradient of MeOH (0-15%) in dichloromethane over 20 min to give 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl 4-[4-(trifluoromethoxy )phenyl]piperazine 1-carboxylate 12-1 (0.15 g, 0.31 mmol, 75%) as a foam. The table below shows the mass-to-charge ratio (m/z) of the observed ion of compound 12-1 (the first compound listed in Table 10) and others

- 58 039638 соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.- 58 039638 compounds, which were synthesized in accordance with the procedure described in this example.

________________________________________________________Таблица 10________________________________________________________ Table 10

Соединение № Connection No. Название соединения Connection name Наблюдаемый ион (m/z) Observed ion (m/z) 12-1 12-1 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил 4-[4- (трифторметокси)фенил]пиперазин-1-карбоксилат 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl 4-[4- (trifluoromethoxy)phenyl]piperazine-1-carboxylate 492,2 492.2 12-2 12-2 2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил 4-(3 -цианофенил)пиперазин1-карбоксилат 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl 4-(3-cyanophenyl)piperazine1-carboxylate 433,25 433.25 12-3 12-3 2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил 4-(4-фторфенил)пиперазин1-карбоксилат 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl 4-(4-fluorophenyl)piperazine1-carboxylate 426,3 426.3 12-4 12-4 2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил 4-[3 - (трифторметокси)фенил]пипераз ин-1 -карбоксилат 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl 4-[3 - (trifluoromethoxy)phenyl]piperase in-1-carboxylate 492,7 492.7 12-5 12-5 2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил N- [ 1 -(3 - цианофенил)пиперидин-4-ил]карбамат 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl N- [ 1 -(3 - cyanophenyl)piperidin-4-yl]carbamate 447,3 447.3 12-6 12-6 2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил N- [ 1 -(4- фторфенил)пиперидин-4-ил]карбамат 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl N- [ 1 -(4- fluorophenyl)piperidin-4-yl]carbamate 440,3 440.3 12-7 12-7 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил 4-гидрокси-4- фенилпиперидин-1 -карбоксилат 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl 4-hydroxy-4- phenylpiperidine-1-carboxylate 423,1 423.1 12-8 12-8 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил 4-фенилпиперидин-1- карбоксилат 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl 4-phenylpiperidin-1- carboxylate 407,2 407.2 12-9 12-9 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил 4-(3-циано-5- фторфенил)пиперазин-1 -карбоксилат 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl 4-(3-cyano-5- fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate 451,2 451.2 12-10 12-10 2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил 4-(3 -циано-4- фторфенил)пиперазин-1 -карбоксилат 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl 4-(3-cyano-4- fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate 451,3 451.3 12-11 12-11 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил А-{ 1-[4- (трифторметокси)фенил] пипер идин-4-ил } карбамат 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl A-{ 1-[4- (trifluoromethoxy)phenyl] piper idin-4-yl } carbamate 506,2 506.2 12-12 12-12 2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил 4-(3,4,5- трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксилат 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl 4-(3,4,5- trifluorophenyl)piperazine-1-carboxylate 462,2 462.2

Пример 13.Example 13

Стадия 13A. Этил (4E)-1-бензил-4-(цианометилиден)пиперидин-3-карбоксилат.Stage 13A. Ethyl (4E)-1-benzyl-4-(cyanomethylidene)piperidine-3-carboxylate.

К раствору цианометилфосфорной кислоты диэтилового эфира (0,5 г, 2,8 ммоль, 1,2 экв.) в безводном ТГФ (5 мл) добавляли K2CO3 (0,4 г, 2,8 ммоль, 1,2 экв.) и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем нагревали до температуры дефлегмации в течение 20 мин. Смесь охлаждали, добавляли 1-бензил-4-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир (0,6 г, 2,3 ммоль, 1,0 экв.) и данную смесь подвергали дефлегмации в течение 12 ч. Затем смесь охлаждали, разбавляли, используя EtOAc (10 мл), и промывали насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем ISCO-хроматографии с использованием возрастающего градиента EtOAc (0-60%) в гексанах. Объединяли два пика (так как при сужении они все равно сливаются в рацемическую смесь) с получением этил (4В)-1-бензил-4-(цианометилиден)пиперидин-3-карбоксилата 13a (0,4 г, 1,4 ммоль, выход: 50%).To a solution of cyanomethylphosphoric acid diethyl ether (0.5 g, 2.8 mmol, 1.2 eq.) in anhydrous THF (5 ml) was added K2CO3 (0.4 g, 2.8 mmol, 1.2 eq.) and this mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, then heated to reflux for 20 minutes. The mixture was cooled, 1-benzyl-4-oxo-piperidine-3-carboxylic acid ethyl ester (0.6 g, 2.3 mmol, 1.0 eq) was added and the mixture was refluxed for 12 hours. The mixture was then cooled, diluted using EtOAc (10 ml) and washed with saturated NaHCO 3 solution. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The resulting crude product was purified by ISCO chromatography using an increasing gradient of EtOAc (0-60%) in hexanes. The two peaks were combined (because they still merge into a racemic mixture upon narrowing) to give ethyl (4B)-1-benzyl-4-(cyanomethylidene)piperidine-3-carboxylate 13a (0.4 g, 1.4 mmol, yield : fifty%).

Стадия 13B. [4-(2-Аминоэтил)-1-бензилпиперидин-3-ил]метанол.Stage 13B. [4-(2-Aminoethyl)-1-benzylpiperidin-3-yl]methanol.

(4E)-1-Бензил-4-(цианометилиден)пиперидин-3-карбоксилат (0,4 г, 1,4 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в(4E)-1-Benzyl-4-(cyanomethylidene)piperidine-3-carboxylate (0.4 g, 1.4 mmol, 1.0 eq) was dissolved in

- 59 039638 безводном ТГФ (10 мл) и добавляли LAH (алюмогидрид лития) (0,14 г, 4,23 ммоль, 3,0 экв.) и данную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь гасили путем добавления H2O (0,5 мл), разбавляли, используя EtOAc, и фильтровали. Органический слой концентрировали с получением- 59 039638 anhydrous THF (10 ml) and LAH (lithium aluminum hydride) (0.14 g, 4.23 mmol, 3.0 eq.) was added and this mixture was stirred for 1 h. Then the reaction mixture was quenched by adding H 2 O (0.5 ml), diluted with EtOAc and filtered. The organic layer was concentrated to give

[4-(2-аминоэтил)-1-бензилпиперидин-3-ил]метанола 13b (0,35 г, 1,4 ммоль, выход: 100%).[4-(2-Aminoethyl)-1-benzylpiperidin-3-yl]methanol 13b (0.35 g, 1.4 mmol, yield: 100%).

Пример 14.Example 14

о оoh oh

Стадия 14A. 2-(1-Бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)ацетонитрил.Step 14A. 2-(1-Benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)acetonitrile.

н-BuLi (2 М в пентане, 7,3 мл, 1,1 экв.) добавляли по каплям к раствору MeCN (0,76 мл) в ТГФ (6 мл) при -78°C и перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли по каплям раствор 1-бензилпиперидин-4-она (2,5 г, 13,2 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (4 мл) при -78°C. Данную реакционную смесь медленно, в течение ночи, нагревали до комнатной температуры. Затем смесь разбавляли, используя EtOAc, и выполняли экстракцию из водной фазы. Полученный неочищенный продукт очищали путем ISCO хроматографии на силикагеле, используя для элюирования градиент 0-50% (80/18/2 CHCl3/MeOH/NH3) в ДХМ (дихлорметане), с получением 2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4ил)ацетонитрила 14a (2,6 г, 11,4 ммоль, выход: 86%).n-BuLi (2 M in pentane, 7.3 ml, 1.1 eq.) was added dropwise to a solution of MeCN (0.76 ml) in THF (6 ml) at -78°C and stirred for 20 min. Then a solution of 1-benzylpiperidin-4-one (2.5 g, 13.2 mmol, 1.0 eq.) in THF (4 ml) was added dropwise at -78°C. This reaction mixture was slowly warmed to room temperature over night. The mixture was then diluted with EtOAc and extraction was performed from the aqueous phase. The resulting crude product was purified by ISCO silica gel chromatography eluting with a gradient of 0-50% (80/18/2 CHCl 3 /MeOH/NH 3 ) in DCM (dichloromethane) to give 2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidine -4yl)acetonitrile 14a (2.6 g, 11.4 mmol, yield: 86%).

Стадия 14B. 4-(2-Аминоэтил)-1-бензилпиперидин-4-ол.Stage 14B. 4-(2-Aminoethyl)-1-benzylpiperidin-4-ol.

2-(1-Бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)ацетонитрил 14a (2,6 г, 11,4 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в безводном ТГФ (30 мл) и добавляли LAH (1,1 г, 28 ммоль, 2,5 экв.). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем медленно гасили водой и избытком EtOAc. Затем реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (Celite) и концентрировали с получением 4-(2-аминоэтил)-1-бензилпиперидин-4-ола 14b (1,9 г, 7,9 ммоль, выход: 72%).2-(1-Benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)acetonitrile 14a (2.6 g, 11.4 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in anhydrous THF (30 ml) and LAH (1.1 g , 28 mmol, 2.5 eq.). This reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min, then slowly quenched with water and excess EtOAc. The reaction mixture was then filtered through diatomaceous earth (Celite) and concentrated to give 4-(2-aminoethyl)-1-benzylpiperidin-4-ol 14b (1.9 g, 7.9 mmol, yield: 72%).

Пример 15.Example 15

Стадия 15A. Этил 1-бензил-4-(цианометил)пиперидин-4-карбоксилат.Stage 15A. Ethyl 1-benzyl-4-(cyanomethyl)piperidine-4-carboxylate.

1-Бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый эфир (2,0 г, 8,1 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в безводном ТГФ (20 мл) и охлаждали до -78°C. Затем добавляли по каплям LDA (диизопропиламид лития) (2,0 М в ТГФ, 8,1 мл, 2,0 экв.) и перемешивали в течение 1 ч при -78°C. Добавляли по каплям раствор бромацетонитрила (1,9 г, 16,2 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ (10 мл) при -78°C и перемешивали при этой же температуре в течение 3 ч, затем нагревали до комнатной температуры. Данную реакционную смесь разбавляли, используя EtOAc, и промывали насыщенным раствором NH4Cl и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем ISCO-хроматографии на силикагеле, используя для элюирования возрастающий градиент EtOAc (0-100%) в гексанах, с получением этил 1-бензил-4-(цианометил)пиперидин-4-карбоксилата 15a (1,3 г, 4,5 ммоль, выход: 56%).1-Benzylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester (2.0 g, 8.1 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in anhydrous THF (20 ml) and cooled to -78°C. Then LDA (lithium diisopropylamide) (2.0 M in THF, 8.1 ml, 2.0 eq.) was added dropwise and stirred for 1 h at -78°C. A solution of bromoacetonitrile (1.9 g, 16.2 mmol, 2.0 eq.) in THF (10 ml) was added dropwise at -78° C. and stirred at the same temperature for 3 h, then warmed to room temperature. This reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with saturated NH 4 Cl and brine. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The resulting crude product was purified by silica gel ISCO chromatography eluting with an increasing gradient of EtOAc (0-100%) in hexanes to give ethyl 1-benzyl-4-(cyanomethyl)piperidine-4-carboxylate 15a (1.3 g, 4.5 mmol, yield: 56%).

Стадия 15B. [4-(2-Аминоэтил)-1-бензилпиперидин-4-ил]метанол.Stage 15B. [4-(2-Aminoethyl)-1-benzylpiperidin-4-yl]methanol.

Этил 1-бензил-4-(цианометил)пиперидин-4-карбоксилат 15a (0,9 г, 3,1 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в безводном ТГФ (10 мл) и добавляли LAH (0,21 г, 6,3 ммоль, 2,0 экв.). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем медленно гасили водой и избытком EtOAc. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (Celite) и концентрировали с получением [4-(2-аминоэтил)1-бензилпиперидин-4-ил]метанола 15b (0,77 г, 3,1 ммоль, количественный выход).Ethyl 1-benzyl-4-(cyanomethyl)piperidine-4-carboxylate 15a (0.9 g, 3.1 mmol, 1.0 eq) was dissolved in anhydrous THF (10 ml) and LAH (0.21 g, 6.3 mmol, 2.0 eq.). This mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then slowly quenched with water and excess EtOAc. The reaction mixture was filtered through diatomaceous earth (Celite) and concentrated to give [4-(2-aminoethyl)1-benzylpiperidin-4-yl]methanol 15b (0.77 g, 3.1 mmol, quantitative yield).

- 60 039638- 60 039638

Пример 16.Example 16

Стадия 16A. Бензил 4-(оксиран-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.Step 16A. Benzyl 4-(oxiran-2-yl)piperidine-1-carboxylate.

К раствору NaH (1,5 г, 60,7 ммоль, 1,5 экв.) в безводном ДМСО (диметилсульфоксиде) (15 мл) добавляли в два приема йодид триметилсульфоксония (13,5 г, 60,7 ммоль, 1,5 экв.). Данную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли раствор 4-формилпиперидин-1карбоновой кислоты бензилового эфира (10,0 г, 40,4 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ДМСО (20 мл) и данную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь вливали в воду и дважды экстрагировали Et2O (диэтиловым эфиром). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали на ISCO, используя 0-70% EtOAC в гексанах, с получением бензил 4-(оксиран-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата 16a в виде прозрачного масла (6,8 г, 26,1 ммоль, выход: 65%).Trimethylsulfoxonium iodide (13.5 g, 60.7 mmol, 1.5 equiv.). This mixture was stirred for 1 hour at room temperature. A solution of 4-formylpiperidine-1carboxylic acid benzyl ester (10.0 g, 40.4 mmol, 1.0 eq.) in anhydrous DMSO (20 mL) was then added and the mixture was stirred for 2 h. The reaction mixture was then poured into water and extracted twice with Et 2 O (diethyl ether). The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The resulting crude product was purified on ISCO using 0-70% EtOAC in hexanes to give benzyl 4-(oxiran-2-yl)piperidine-1-carboxylate 16a as a clear oil (6.8 g, 26.1 mmol, yield : 65%).

Стадия 16B. Бензил 4-[(2S)-оксирaн-2-ил]пиперидин-1-кaрбоксилaт.Stage 16B. Benzyl 4-[(2S)-oxiran-2-yl]piperidine-1-carboxylate.

(S,S)-(+)-N,N'-бис-(3,5-ди-трет-бутилсалицилиден)-1,2-циклогександиаминокобальт(II) [88264-84-8] (0,40 г, 0,65 ммоль, 0,02 экв.) растворяли в толуоле (10 мл), добавляли уксусную кислоту (0,07 мл, 1,3 ммоль, 0,04 экв.) и данную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали и сушили в глубоком вакууме с получением твердого вещества.(S,S)-(+)-N,N'-bis-(3,5-di-tert-butylsalicylidene)-1,2-cyclohexanediaminocobalt(II) [88264-84-8] (0.40 g, 0.65 mmol, 0.02 eq.) was dissolved in toluene (10 ml), acetic acid (0.07 ml, 1.3 mmol, 0.04 eq.) was added and the mixture was stirred for 1 h. concentrated and dried under high vacuum to give a solid.

Бензил 4-(оксиран-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат 16a (6,8 г, 26,1 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в безводном ТГФ (15 мл) и добавляли катализатор, растворенный в минимальном количестве безводного ТГФ, охлаждали до 0°C и добавляли по каплям воду (0,26 мл, 14,6 ммоль, 0,6 экв.). Данную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. ЖХ-МС-анализ показывал низкую скорость реакции, поэтому добавляли еще одну порцию воды (0,05 мл, 2,8 ммоль, 0,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали и очищали путем колоночной ISCO-хроматографии, используя для элюирования градиент EtOAc (0-70%) в гексанах. Согласно хиральной хроматографии энантиомерный избыток бензил 4-[(2S)-оксирαн2-ил]пиперидин-1-карбоксилата 16b (3,4 г, 12,9 ммоль) составлял 99% в отличие от рацемической смеси.Benzyl 4-(oxiran-2-yl)piperidine-1-carboxylate 16a (6.8 g, 26.1 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in anhydrous THF (15 ml) and the catalyst was added, dissolved in a minimum amount of anhydrous THF, cooled to 0° C. and water (0.26 ml, 14.6 mmol, 0.6 eq.) was added dropwise. This reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred overnight. LC-MS analysis showed a slow reaction rate, so another portion of water (0.05 ml, 2.8 mmol, 0.1 eq.) was added and the reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was then concentrated and purified by ISCO column chromatography eluting with a gradient of EtOAc (0-70%) in hexanes. According to chiral chromatography, the enantiomeric excess of benzyl 4-[(2S)-oxirαn2-yl]piperidine-1-carboxylate 16b (3.4 g, 12.9 mmol) was 99%, in contrast to the racemic mixture.

Стадия 16C. Бензил 4-[(1S)-2-азидо-1-гидроксиэтил1пиперидин-1-карбоксилат.Stage 16C. Benzyl 4-[(1S)-2-azido-1-hydroxyethyl 1-piperidine-1-carboxylate.

Бензил 4-[(2S)-оксиран-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат 16b (3,4 г, 12,9 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в EtOH (9 мл) и воде (1 мл) и добавляли азид натрия (1,7 г, 25,8 ммоль, 2,0 экв.) и хлорид аммония (1,4 г, 25,8 ммоль, 2,0 экв.). Данную реакционную смесь нагревали до 55°C и перемешивали в течение ночи. EtOH удаляли под вакуумом и реакционную смесь разбавляли, используя ДХМ, и выполняли экстракцию из насыщенного раствора NaHCO3. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением бензил 4-[(18)-2-азидо-1-гидроксиэтил]пиперидин-1-карбоксилата 16c (3,9 г, 12,7 ммоль, выход: 98%).Benzyl 4-[(2S)-oxiran-2-yl]piperidine-1-carboxylate 16b (3.4 g, 12.9 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in EtOH (9 ml) and water (1 ml) and sodium azide (1.7 g, 25.8 mmol, 2.0 eq.) and ammonium chloride (1.4 g, 25.8 mmol, 2.0 eq.) were added. This reaction mixture was heated to 55°C and stirred overnight. EtOH was removed in vacuo and the reaction mixture was diluted with DCM and extraction was performed from saturated NaHCO 3 solution. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give benzyl 4-[(18)-2-azido-1-hydroxyethyl]piperidine-1-carboxylate 16c (3.9 g, 12.7 mmol, yield: 98%) .

Стадия 16D. Бензил 4-[(1S)-2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-1-гидроксиэтил]пиперидин-1карбоксилат.Stage 16D. Benzyl 4-[(1S)-2-{[(tert-butoxy)carbonyl]amino}-1-hydroxyethyl]piperidine-1carboxylate.

Бензил 4-[(1S)-2-азидо-1-гидроксиэтил]пиперидин-1-карбоксилαт 16c (3,9 г, 12,7 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в безводном MeOH (100 мл), затем добавляли гексагидрат дихлорникеля (3,0 г, 12,7 ммоль, 1,0 экв.) и NaBH4 (0,96 г, 25,4 ммоль, 2,0 экв.), и данную смесь перемешивали в течение 1 ч. MeOH удаляли под вакуумом и полученный продукт перерастворяли в ДХМ, фильтровали через диатомовую землю (Celite) и концентрировали. Затем неочищенный продукт перерастворяли в ДХМ (100 мл) и добавляли триэтиламин (5,3 мл, 38,1 ммоль, 3,0 экв.) и ди-трет-бутил-дикарбонат (5,5 г, 25,4 ммоль, 3,0 экв.), данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Дополнительно добавляли по 0,2 экв. TEA (триэтиламина) и ди-трет-бутил-дикарбоната, а также MeOH (10 мл), для растворимости, и данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный неочищенный продукт перерастворяли в ДХМ и промывали насыщенным раствором NH4Cl. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем коло- 61 039638 ночной ISCO-хроматографии, используя для элюирования EtOAc (0-100%) в гексанах, с получением бензил 4-[(^)-2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-1-гидроксиэтил]пиперидин-1-карбоксилата 16d (3,98 г,Benzyl 4-[(1S)-2-azido-1-hydroxyethyl]piperidine-1-carboxyαt 16c (3.9 g, 12.7 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in anhydrous MeOH (100 ml), then added dichloronickel hexahydrate (3.0 g, 12.7 mmol, 1.0 eq) and NaBH4 (0.96 g, 25.4 mmol, 2.0 eq) and this mixture was stirred for 1 h. MeOH was removed under vacuum and the resulting product was redissolved in DCM, filtered through diatomaceous earth (Celite) and concentrated. The crude product was then redissolved in DCM (100 ml) and triethylamine (5.3 ml, 38.1 mmol, 3.0 eq.) and di-t-butyl dicarbonate (5.5 g, 25.4 mmol, 3 0 eq.), this reaction mixture was stirred overnight. Additionally, 0.2 eq. TEA (triethylamine) and di-tert-butyl dicarbonate plus MeOH (10 mL) for solubility and the reaction mixture was stirred for 1 h. The solvent was removed in vacuo and the resulting crude product was redissolved in DCM and washed with saturated NH 4Cl . The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The crude product was purified by overnight ISCO column chromatography eluting with EtOAc (0-100%) in hexanes to give benzyl 4-[(^)-2-{[(tert-butoxy)carbonyl]amino}- 1-hydroxyethyl]piperidine-1-carboxylate 16d (3.98 g,

10,5 ммоль, выход: 83%).10.5 mmol, yield: 83%).

Стадия 16E. (1S)-2-Амино-1-(1-бензилпиперидин-4-ил)этан-1-ол.Stage 16E. (1S)-2-Amino-1-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethan-1-ol.

Бензил 4-[(1S)-2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-1-гидроксиэтил]пиперидин-1-карбоксилат 16d (3,98 г, 10,5 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в MeOH и добавляли 10% Pd/C. Герметично закрытый сосуд продували H2 и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (Celite) и концентрировали с получением неочищенного амина, который использовали без дополнительной очистки. Неочищенный амин (2,4 г, 9,8 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в EtOH (75 мл) и добавляли уксусную кислоту (0,55 мл, 10,5 ммоль, 1,1 экв.) и бензальдегид (1,6 мл, 15,8 ммоль, 1,6 экв.) и затем цианоборгидрид натрия (1,0 г, 15,8 ммоль, 1,6 экв.), данную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли еще одну порцию бензальдегида (1,0 мл, 8,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего реакция была завершена. Реакционную смесь гасили водой и под вакуумом удаляли MeOH. Затем реакционную смесь повторно растворяли в ДХМ и экстрагировали насыщенным раствором NaHCO3 (2х). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Данный неочищенный продукт очищали путем колоночной ISCOхроматографии, используя для элюирования градиент MeOH (0-30%) в ДХМ, с получением бензилзащищенного амина (3,1 г, 9,3 ммоль, выход: 95%). Затем полученный бензиламин (3,1 г, 9,3 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (50 мл) и добавляли ТФУ (10 мл), данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и перерастворяли в MeOH, данный раствор нейтрализовали до получения основания путем добавления необходимого количества MP-карбонатной смолы. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением (1S)-2-амино-1-(1бензилпиперидин-4-ил)этан-1-ола 16e (2,1 г, 9,0 ммоль, выход: 97%).Benzyl 4-[(1S)-2-{[(tert-butoxy)carbonyl]amino}-1-hydroxyethyl]piperidine-1-carboxylate 16d (3.98 g, 10.5 mmol, 1.1 eq) was dissolved in MeOH and 10% Pd/C was added. The sealed vessel was purged with H2 and the reaction mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was then filtered through diatomaceous earth (Celite) and concentrated to give the crude amine, which was used without further purification. The crude amine (2.4 g, 9.8 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in EtOH (75 ml) and acetic acid (0.55 ml, 10.5 mmol, 1.1 eq.) and benzaldehyde ( 1.6 ml, 15.8 mmol, 1.6 eq.) and then sodium cyanoborohydride (1.0 g, 15.8 mmol, 1.6 eq.), this reaction mixture was stirred for 2 h. a portion of benzaldehyde (1.0 ml, 8.0 mmol) and the reaction mixture was stirred for 1 h, after which the reaction was completed. The reaction mixture was quenched with water and MeOH was removed under vacuum. Then the reaction mixture was redissolved in DCM and was extracted with a saturated solution of NaHCO 3 (2x). The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. This crude product was purified by ISCO column chromatography eluting with a gradient of MeOH (0-30%) in DCM to give the benzyl protected amine (3.1 g, 9.3 mmol, yield: 95%). Then the resulting benzylamine (3.1 g, 9.3 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in DCM (50 ml) and TFA (10 ml) was added, this reaction mixture was stirred for 1 h. The reaction mixture was then concentrated and redissolved in MeOH, this solution was neutralized to obtain a base by adding the required amount of MP-carbonate resin. The reaction mixture was filtered and concentrated to give (1S)-2-amino-1-(1benzylpiperidin-4-yl)ethan-1-ol 16e (2.1 g, 9.0 mmol, yield: 97%).

(1R)-2-Амино-1-(1-бензилпиперидин-4-ил)этан-1-ол 16f синтезировали в основном в соответствии с этой же методикой, за тем исключением, что на Стадии 16B использовали (R,R)-(+)-N,N'-бис-(3,5-дитрет-бутилсалицилиден)-1,2-циклогександиаминокобальт (II).(1R)-2-Amino-1-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethan-1-ol 16f was synthesized essentially according to the same procedure, except that (R,R)- (+)-N,N'-bis-(3,5-ditert-butylsalicylidene)-1,2-cyclohexanediaminocobalt (II).

Пример 17.Example 17.

Стадия 17A. Этил 2-бром-7-метилпирαзоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксилат.Stage 17A. Ethyl 2-bromo-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylate.

Получали раствор 3-бром-1H-пиразол-5-амина (4,2 г, 26 ммоль, 1,0 экв.) и этил (3Z)-3[(диметиламино)метилиден]-4-оксопентаноата (4,9 г, 26 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (300 мл) и данный раствор нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали. Колонку силикагеля загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента MeOH (0-5%) в дихлорметане в течение 20 мин с получением этил 2-бром-7-метилпиразоло[1,5-a]пuримuдин-6-карбоксuлата 17a (6,0 г, 21 ммоль, 81%) в виде белого твердого вещества.A solution of 3-bromo-1H-pyrazol-5-amine (4.2 g, 26 mmol, 1.0 eq.) and ethyl (3Z)-3[(dimethylamino)methylidene]-4-oxopentanoate (4.9 g , 26 mmol, 1.0 eq.) in ethanol (300 ml) and this solution was heated to reflux for 2 h. Then the reaction mixture was concentrated. The silica gel column was loaded using dichloromethane to sample and eluted using an increasing gradient of MeOH (0-5%) in dichloromethane over 20 min to give ethyl 2-bromo-7-methylpyrazolo[1,5-a]purimudine-6- carboxylate 17a (6.0 g, 21 mmol, 81%) as a white solid.

Стадия 17B. 7-Метил-2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоновая кислота.Stage 17B. 7-Methyl-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid.

К раствору этил 2-бром-7-метилпиразоло[1,5-a]пuрuмидuн-6-карбоксилата 17a (2,0 г, 7,0 ммоль, 1,0 экв.) в безводном диоксане (45 мл) добавляли [3-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту (2,0 г, 10 ммоль, 1,5 экв.) и затем водный K2CO3 (7 мл, 22,5 ммоль, 3,2 экв.), полученный раствор продували азотом в течение 10 мин. Затем добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорnалладий(II) (0,52 г, 0,70 ммоль, 0,1 экв.) и данную реакционную смесь нагревали до 90°C в течение ночи. Полученную темную реакционную смесь охлаждали, разбавляли большим количеством EtOAc и промывали солевым раствором. Органический слой снова промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Силикагелевую колонку (80 г) загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента EtOAc (5-95%) в гексанах в течение 20 мин.[3 -(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid (2.0 g, 10 mmol, 1.5 eq.) and then aqueous K2CO3 (7 ml, 22.5 mmol, 3.2 eq.), the resulting solution was purged with nitrogen for 10 min. Then [1,1'-bis-(diphenylphosphino)ferrocene]dichloron-alladium(II) (0.52 g, 0.70 mmol, 0.1 eq.) was added and the reaction mixture was heated to 90° C. overnight. The resulting dark reaction mixture was cooled, diluted with more EtOAc and washed with brine. The organic layer was washed again with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. A silica gel column (80 g) was loaded using dichloromethane to sample and eluted with an increasing gradient of EtOAc (5-95%) in hexanes over 20 minutes.

- 62 039638- 62 039638

Затем полученное в результате хроматографии вещество суспендировали в MeOH (50 мл) и обрабатывали водным 1 М раствором LiOH (5 мл). Темную оранжевую суспензию, образовавшуюся после перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, концентрировали и полученное твердое вещество перерастворяли в воде. Затем данную суспензию подкисляли, осторожно добавляя 6 М HCl. Осадок собирали и сушили с получением 7-метил-2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-6карбоновой кислоты 17b (1,6 г, 4,9 ммоль, выход после двух стадий: 70%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.The chromatographed material was then suspended in MeOH (50 ml) and treated with aqueous 1 M LiOH (5 ml). The dark orange suspension formed after stirring overnight at room temperature was concentrated and the resulting solid was redissolved in water. This suspension was then acidified by carefully adding 6 M HCl. The precipitate was collected and dried to give 7-methyl-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6carboxylic acid 17b (1.6 g, 4.9 mmol, yield after two steps: 70 %) as a yellowish brown solid.

Стадия 17C. N-[2-(1-Бензuлпuперuдuн-4-uл)этил]-7-метuл-2-[3-(трuфторметил)фенuл]пиразоло[1,5a]пиримидин-6-карбоксамид.Stage 17C. N-[2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-7-methyl-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5a]pyrimidine-6-carboxamide.

К раствору 7-метил-2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло-[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 17b (1,6 г, 4,9 ммоль, 1,0 экв.) и 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этан-1-амина (1,1 г, 4,9 ммоль, 1,0 экв.) в NMP (20 мл) добавляли триэтиламин (2,7 мл, 20 ммоль, 4,0 экв.) и затем HATU (1,9 г, 4,9 ммоль, 1,0 экв.) и данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную темную реакционную смесь разбавляли большим количеством EtOAc и промывали несколько раз солевым раствором. Данная экстракция приводила к образованию большого количества оранжевого осадка; соответственно, после выпаривания всего органического растворителя водные слои отстаивали в течение ночи. Затем весь осадок собирали путем вакуумной фильтрации и промывали водой. Колонку силикагеля (120 г) загружали, используя методику сухого нанесения пробы, и элюировали с использованием MeOH (0-20%) в ДХМ в течение 25 мин с получением N-[2-(1-бензuлпиперидин-4-ил)этил]-7метил-2-[3-(трuфторметuл)фенил]пиразоло[1,5-a]пирuмидин-6-карбоксамида 17-1 (1,5 г, 2,9 ммоль, 59%) в виде желтоватого твердого вещества. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 17-1 (первое соединение, указанное в табл. 11) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.To a solution of 7-methyl-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo-[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid 17b (1.6 g, 4.9 mmol, 1.0 eq.) and 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethan-1-amine (1.1 g, 4.9 mmol, 1.0 eq.) in NMP (20 ml) was added triethylamine (2.7 ml, 20 mmol, 4.0 eq.) and then HATU (1.9 g, 4.9 mmol, 1.0 eq.) and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting dark reaction mixture was diluted with more EtOAc and washed several times with brine. This extraction resulted in the formation of a large amount of orange precipitate; accordingly, after evaporation of all organic solvent, the aqueous layers were allowed to stand overnight. The entire precipitate was then collected by vacuum filtration and washed with water. A silica gel column (120 g) was loaded using the dry-spot technique and eluted with MeOH (0-20%) in DCM over 25 min to give N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]- 7methyl-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 17-1 (1.5 g, 2.9 mmol, 59%) as a yellowish solid. The table below lists the mass to charge ratio (m/z) of the observed ion of compound 17-1 (the first compound listed in Table 11) and other compounds that were synthesized according to the procedure described in this example.

Таблица 11Table 11

Соединение № Connection No. Название соединения Connection name Наблюдаемый ион (m/z) Observed ion (m/z) 17-1 17-1 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -7-метил-2- [3 (трифторметил)фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-6карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-7-methyl-2-[3(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6carboxamide 522,2 522.2 17-2 17-2 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -7-метил-2фенилпиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-6-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-7-methyl-2phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 454,2 454.2 17-3 17-3 N- [2-( 1 -бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил] -7-метил-2-[3 (трифторметил)фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-6карбоксамид N-[2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl]-7-methyl-2-[3(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6carboxamide 538,14 538.14 17-4 17-4 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(4-хлорфенил)-7 метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(4-chlorophenyl)-7 methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 488,2 488.2 17-5 17-5 N- [(25)-2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил] -7-метил2-[3 -(трифторметил)фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримид ин-6карбоксамид N-[(25)-2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-hydroxyethyl]-7-methyl2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimide in-6carboxamide 538,1 538.1 17-6 17-6 N- [(27?)-2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил] -7-метил2-[3 -(трифторметил)фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримид ин-6карбоксамид N-[(27?)-2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-hydroxyethyl]-7-methyl2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimide in-6carboxamide 538,1 538.1 17-7 17-7 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -7-метил-2-(тиофен-2ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-7-methyl-2-(thiophen-2yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 460,3 460.3 17-8 17-8 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -7-метил-2- [4(трифторметил)фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-6карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-7-methyl-2-[4(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6carboxamide 522,2 522.2

- 63 039638- 63 039638

Пример 18.Example 18.

Стадия 18A. N-[2-(1-Бензилnиперидин-4-ил)этил]-2-бром-7-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-6карбоксамид.Stage 18A. N-[2-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)ethyl]-2-bromo-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6carboxamide.

К раствору этил 2-бром-7-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилата 17a (1,0 г, 3,6 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ТГФ/вода (4:1) добавляли твердый NaOH (0,21 г, 5,3 ммоль, 1,5 экв.). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре органический растворитель концентрировали и оставшуюся водную фазу подкисляли, осторожно добавляя 6 М HCl. Образовавшийся осадок собирали и сушили с получением 2-бром-7-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоновой кислоты 18a. Порцию данного вещества (0,70 г, 2,7 ммоль, 1,0 экв.) вместе с 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этан-1-амином (0,90 г, 4,1 ммоль, 1,5 экв.) в смеси дихлорметан /ДМФА (N,N-диметилформамид) (2:1, 15 мл) обрабатывали триэтиламином (1,5 мл, 11 ммоль, 4,0 экв.) и HATU (1,4 г, 3,6 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором NH4Cl, сушили над MgSO4 и концентрировали. Силикагелевую колонку загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента MeOH (0-20%) в дихлорметане в течение 20 мин с получением N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]2-бром-7-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоkсамида 18b (1,1 г, 2,6 ммоль, 94%).To a solution of ethyl 2-bromo-7-methylpyrazolo[1,5-а]pyrimidine-6-carboxylate 17a (1.0 g, 3.6 mmol, 1.0 eq.) in THF/water (4:1) solid NaOH (0.21 g, 5.3 mmol, 1.5 eq.) was added. After stirring overnight at room temperature, the organic solvent was concentrated and the remaining aqueous phase was acidified by carefully adding 6 M HCl. The resulting precipitate was collected and dried to give 2-bromo-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid 18a. A portion of this substance (0.70 g, 2.7 mmol, 1.0 eq.) together with 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethane-1-amine (0.90 g, 4.1 mmol, 1 .5 eq.) in dichloromethane/DMF (N,N-dimethylformamide) (2:1, 15 ml) was treated with triethylamine (1.5 ml, 11 mmol, 4.0 eq.) and HATU (1.4 g, 3.6 mmol, 1.0 eq.) and stirred overnight at room temperature. Then the reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed with saturated NH4Cl solution, dried over MgSO 4 and concentrated. A silica gel column was loaded using dichloromethane to sample and eluted using an increasing gradient of MeOH (0-20%) in dichloromethane over 20 min to give N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]2-bromo -7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 18b (1.1 g, 2.6 mmol, 94%).

Стадия 18B. N-[2-(1-Бензилпиnеридин-4-ил)этил]-2-(2,4-дифторфенил)-7-метил-пиразоло[1,5a]пиримидин-6-карбоксамид.Stage 18B. N-[2-(1-Benzylpineridin-4-yl)ethyl]-2-(2,4-difluorophenyl)-7-methyl-pyrazolo[1,5a]pyrimidine-6-carboxamide.

К раствору N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-бром-7-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-6карбоксамида 18b (0,20 мл, 0,13 М, 1,0 экв.) в NMP добавляли на кончике шпателя (2,4-дифторфенил)бороновую кислоту и затем водный раствор K3PO4 (0,05 мл, 1,5 М, 2,9 экв.). Затем добавляли на кончике шпателя значительное количество PS-Pd(PPh3) и данную реакционную смесь нагревали до 90°C. В общем случае данная реакция и другие реакции такого же типа завершаются в течение 2 ч, однако для ускорения данного сочетания может быть использовано дополнительное количество PS-Pd(PPh3) и/или увеличено время реакции. Полученную темную суспензию охлаждали, пропускали через ВЭЖХ-фильтр, разбавляли до объема 1 мл, используя MeOH, и сразу проводили препаративную хроматографию с получением N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-(2,4-дифторфенил)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамида 18-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 18-1 (первое соединение, указанное в табл. 12) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.To a solution of N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-bromo-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6carboxamide 18b (0.20 ml, 0.13 M, 1, 0 eq.) in NMP was added (2,4-difluorophenyl)boronic acid at the tip of a spatula and then an aqueous solution of K3PO4 (0.05 ml, 1.5 M, 2.9 eq.). Then a significant amount of PS-Pd(PPh 3 ) was added at the tip of a spatula and the reaction mixture was heated to 90°C. In general, this reaction and other reactions of the same type are completed within 2 hours, however, additional PS-Pd(PPh 3 ) and/or increased reaction time can be used to speed up this combination. The resulting dark suspension was cooled, passed through an HPLC filter, diluted to a volume of 1 ml using MeOH, and preparative chromatography was carried out immediately to give N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(2,4 -difluorophenyl)-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 18-1. The table below shows the mass to charge ratio (m/z) of the observed ion of compound 18-1 (the first compound listed in Table 12) and other compounds that were synthesized according to the procedure described in this example.

- 64 039638- 64 039638

Таблица 12Table 12

Соединение № Connection No. Название соединения Connection name Наблюдаемый ион (m/z) Observed ion (m/z) 18-1 18-1 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(2,4-дифторфенил)-7 метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(2,4-difluorophenyl)-7 methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 490,15 490.15 18-2 18-2 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -7-метил-2-(пирид ин-2ил)пиразоло[ 1,5 -а] пиримид ин-6-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-7-methyl-2-(pyridin-2yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimide in-6-carboxamide 456,0 456.0 18-3 18-3 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(4-цианофенил)-7метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(4-cyanophenyl)-7methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 479,2 479.2 18-4 18-4 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(4-фторфенил)-7 метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(4-fluorophenyl)-7 methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 472,2 472.2 18-5 18-5 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(3,5 -д ифторфенил)-7 метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(3,5-d iftorophenyl)-7 methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 490,2 490.2 18-6 18-6 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(3 -фторфенил)-7 метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(3-fluorophenyl)-7 methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 472,2 472.2 18-7 18-7 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(2,3 -д ифторфенил)-7 метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(2,3-d iftorophenyl)-7 methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 490,2 490.2 18-8 18-8 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(3 -цианофенил)-7метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(3-cyanophenyl)-7methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 479,1 479.1 18-9 18-9 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(2-метоксифенил)-7 метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(2-methoxyphenyl)-7 methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 484,2 484.2 18-10 18-10 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(2,5 -д ифторфенил)-7 метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(2,5-d iftorophenyl)-7 methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 490,15 490.15 18-11 18-11 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -7-метил-2- [2(трифторметил)фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-6карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-7-methyl-2-[2(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6carboxamide 522,1 522.1 18-12 18-12 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(4-циано-3 - фторфенил)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(4-cyano-3- fluorophenyl)-7-methylpyrazolo[1,5-а]pyrimidine-6-carboxamide 497,2 497.2 18-13 18-13 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -7-метил-2- [4(трифторметокси)фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-6карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-7-methyl-2-[4(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6carboxamide 538,2 538.2

- 65 039638- 65 039638

18-14 18-14 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(2-метоксипиридин-3 ил)-7-метилпиразоло[ 1,5 -а] пиримид ин-6-карбоксамид N- [2- ( 1 -benzylpiperidin-4-yl) ethyl] -2- (2-methoxypyridin-3 yl) -7-methylpyrazolo[ 1,5 -a] pyrimide in-6-carboxamide 485,3 485.3 18-15 18-15 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(6-фторпирид ин-3 -ил)7-метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримид ин-6-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(6-fluoropyride in-3-yl)7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimide in-6-carboxamide 473,1 473.1 18-16 18-16 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -7-метил-2- [3 (трифторметокси)фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримид ин-6карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-7-methyl-2-[3(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimide in-6carboxamide 538,1 538.1 18-17 18-17 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -7-метил-2-(3,4,5 трифторфенил)пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-6-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-7-methyl-2-(3.4.5 trifluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 508,1 508.1 18-18 18-18 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(2-фторпирид ин-3 -ил)7-метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримид ин-6-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(2-fluoropyride in-3-yl)7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimide in-6-carboxamide 473,2 473.2 18-19 18-19 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(6-метокси-4метилпиридин-3-ил)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(6-methoxy-4methylpyridin-3-yl)-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6carboxamide 499,2 499.2 18-20 18-20 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(2-фторпирид ин-4-ил)7-метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримид ин-6-карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(2-fluoropyride in-4-yl)7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimide in-6-carboxamide 473,2 473.2

Пример 19.Example 19.

Стадия 19A. 7-Метил-№[2-(пиперидин-4-ил)этил]-2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5a]nиримидин-6-карбоксамид.Stage 19A. 7-Methyl-N[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5a]n-pyrimidine-6-carboxamide.

К раствору 7-метил-2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 17b (0,09 г, 0,27 ммоль, 1,0 экв.) и 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,07 г, 0,32 ммоль, 1,2 экв.) в дихлорметане добавляли триэтиламин (0,11 мл, 0,81 ммоль, 3,0 экв.) и затем HATU (0,12 г, 0,32 ммоль, 1,2 экв.) и данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали. Силикагелевую колонку загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента MeOH (0-10%) в дихлорметане с получением трет-бутил 4-[2-({7-метил-2-[3-(трифторметил)фенил]-пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-ил}формамидо)этил]пиперидин1-карбоксилата 19a. Полученное в результате хроматографии соединение 19a растворяли в 20% ТФУ в дихлорметане и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали, растворяли в MeOH и нейтрализовали до получения основания путем добавления MP-карбоната. После удаления смолы и концентрирования полученного фильтрата выделяли свободное основание 7-метил-N-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-6карбоксамида 19b (0,08 г, 0,19 ммоль, выход после двух стадий: 70%) в виде масла.To a solution of 7-methyl-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid 17b (0.09 g, 0.27 mmol, 1.0 eq.) and 4 -(2-aminoethyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (0.07 g, 0.32 mmol, 1.2 eq.) in dichloromethane was added triethylamine (0.11 ml, 0.81 mmol, 3, 0 eq.) and then HATU (0.12 g, 0.32 mmol, 1.2 eq.) and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Then the reaction mixture was diluted with a saturated solution of NH 4 Cl and was extracted with dichloromethane. The combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated. A silica gel column was loaded using dichloromethane to sample and eluted using an increasing gradient of MeOH (0-10%) in dichloromethane to give t-butyl 4-[2-({7-methyl-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl ]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl}formamido)ethyl]piperidine 1-carboxylate 19a. Compound 19a obtained by chromatography was dissolved in 20% TFA in dichloromethane and stirred overnight at room temperature. Then the reaction mixture was concentrated, dissolved in MeOH and neutralized to obtain a base by adding MP-carbonate. After removing the resin and concentrating the resulting filtrate, the free base of 7-methyl-N-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6carboxamide was isolated 19b (0.08 g, 0.19 mmol, yield after two steps: 70%) as an oil.

Стадия 19B. 7-Метил-N-{2-[1 -(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил]этил}-2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамид.Stage 19B. 7-Methyl-N-{2-[1 -(pyridin-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl}-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6- carboxamide.

К растворам 7-метил-N-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5a]nиримидин-6-карбоксамида 19b (0,05 мл, 0,50 М, 1 экв.) и пиридин-3-карбальдегида (0,05 мл, 0,50 М,To solutions of 7-methyl-N-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5a]n-pyrimidine-6-carboxamide 19b (0.05 ml, 0 .50 M, 1 eq.) and pyridine-3-carbaldehyde (0.05 ml, 0.50 M,

- 66 039638 экв.) в NMP добавляли раствор боргидрид-пиридинового комплекса (0,10 мл, 0,50 М, 2 экв.) в этаноле и затем уксусную кислоту (5 мкл) и данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли до общего объема 1 мл, используя MeOH, и сразу проводили препаративную хроматографию с получением 7-метил-N-{2-[1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4ил]этил}-2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида 19-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 19-1 (первое соединение, указанное в табл. 13) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.- 66 039638 eq.) in NMP was added a solution of borohydride-pyridine complex (0.10 ml, 0.50 M, 2 eq.) in ethanol and then acetic acid (5 μl) and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was then diluted to a total volume of 1 ml using MeOH and preparative chromatography was carried out immediately to give 7-methyl-N-{2-[1-(pyridin-3-ylmethyl)piperidin-4yl]ethyl}-2-[3 -(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 19-1. The table below lists the mass to charge ratio (m/z) of the observed ion of compound 19-1 (the first compound listed in Table 13) and other compounds that were synthesized according to the procedure described in this example.

Таблица 13Table 13

Соединение № Connection No. Название соединения Connection name Наблюда емый ион (m/z) Observed ion (m/z) 19-1 19-1 7-метил-TV- { 2-[ 1 -(пиридин-3 -илметил)пиперидин-4-ил]этил } 2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-6- карбоксамид 7-methyl-TV- { 2-[ 1 -(pyridin-3 -ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl } 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-а]pyrimidin-6- carboxamide 523,1 523.1 19-2 19-2 TV-{2-[ 1 -(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-илметил)пиперидин4-ил]этил } -7-метил-2-фенилпиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-6карбоксамид TV-{2-[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-ylmethyl)piperidin4-yl]ethyl }-7-methyl-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6carboxamide 512,2 512.2 19-3 19-3 TV- {2- [ 1 -(циклогексилметил)пиперид ин-4-ил]этил } -7-метил-2[3 -(трифтор метил)фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-6карбоксамид TV-{2-[1-(cyclohexylmethyl)piperide in-4-yl]ethyl }-7-methyl-2[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6carboxamide 528,2 528.2 19-4 19-4 TV-(2- {1 - [(2-гидроксиф енил)метил] пипер ид ин-4-ил }этил)-7метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид TV-(2-{1-[(2-hydroxyphenyl)methyl]piperid in-4-yl}ethyl)-7methyl-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 470,1 470.1 19-5 19-5 7-метил-TV- { 2-[ 1 -(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил]этил } 2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-6- карбоксамид 7-methyl-TV- { 2-[ 1 -(pyridin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl } 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-а]pyrimidin-6- carboxamide 523,2 523.2 19-6 19-6 7-метил-TV- { 2-[ 1 -(пиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил]этил } 2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-6- карбоксамид 7-methyl-TV- { 2-[ 1 -(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl } 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-а]pyrimidin-6- carboxamide 523,2 523.2 19-7 19-7 TV-(2-{1 - [(3 -метоксифенил)метил]пиперид ин-4-ил }этил)-7 метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид TV-(2-{1 - [(3-methoxyphenyl)methyl]piperide in-4-yl}ethyl)-7 methyl-2-phenylpyrazolo[1,5-а]pyrimidine-6-carboxamide 484,3 484.3 19-8 19-8 TV-(2- {1 - [(4-гидроксиф енил)метил] пипер ид ин-4-ил }этил)-7метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид TV-(2-{1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]piperid in-4-yl}ethyl)-7methyl-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 470,2 470.2

Пример 20.Example 20.

Стадия 20A. (3R)-N-[2-(1 -Бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5-цианопиримидин-2-ил)-3 метилпиперидин-4-карбоксамид.Stage 20A. (3R)-N-[2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-3-methylpiperidin-4-carboxamide.

К растворам (3R,4R)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-3-метилпиперидин-4-карбоксамида 10c (0,05 мл, 0,50 М, 1 экв.) и 2-хлор-5-цианопиримидина (0,025 ммоль, 1 экв.) в NMP добавляли раствор триметиламина (0,100 мл, 1,0 М, 4 экв.) в NMP, данную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли до общего объема 1 мл, используя MeOH, и сразу проводили препаративную хроматографию с получением (3R)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-1-(5цианопиримидин-2-ил)-3-метилпиперидин-4-карбоксамида 20-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 20-1 (первое соединение, указанное в табл. 13) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.To solutions of (3R,4R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-methylpiperidine-4-carboxamide 10c (0.05 ml, 0.50 M, 1 eq.) and 2 -chloro-5-cyanopyrimidine (0.025 mmol, 1 eq.) in NMP was added a solution of trimethylamine (0.100 ml, 1.0 M, 4 eq.) in NMP, this mixture was stirred at 100°C overnight. The reaction mixture was then diluted to a total volume of 1 ml using MeOH and preparative chromatography was carried out immediately to give (3R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(5cyanopyrimidin-2-yl) -3-methylpiperidine-4-carboxamide 20-1. The table below lists the mass to charge ratio (m/z) of the observed ion of compound 20-1 (the first compound listed in Table 13) and other compounds that were synthesized according to the procedure described in this example.

- 67 039638- 67 039638

Таблица 14Table 14

Соединение № Connection No. Название соединения Connection name Наблюдаемый ион (m/z) Observed ion (m/z) 20-1 20-1 (3R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5 - цианопиримидин-2-ил)-3-метилпиперидин-4-карбоксамид (3R)-N- [2-(1 -benzylpiperidin-4-yl)ethyl] -1 -(5 - cyanopyrimidin-2-yl)-3-methylpiperidine-4-carboxamide 447,2 447.2 20-2 20-2 (3R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -3 -метил-1 -[5- (трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид (3R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-methyl-1-[5- (trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxamide 490,14 490.14 20-3 20-3 (3R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5 - хлорпиримидин-2-ил)-3-метилпиперидин-4-карбоксамид (3R)-N- [2-(1 -benzylpiperidin-4-yl)ethyl] -1 -(5 - chlorpyrimidin-2-yl)-3-methylpiperidine-4-carboxamide 456,1 456.1

Пример 21.Example 21.

Стадия 21A. (2R,6S)-4-(5-Цианопиримидин-2-ил)-N-{2-[1-(циклогексилметил)пиперидин-4ил] этил} -2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид.Stage 21A. (2R,6S)-4-(5-Cyanopyrimidin-2-yl)-N-{2-[1-(cyclohexylmethyl)piperidin-4yl]ethyl}-2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide.

К растворам (2S,6R)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-N-[2-(пиперидин-4-ил)этил]пиперазин-1-карбоксамида 6c (0,20 мл, 0,12 М, 1,0 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (0,05 мл, 0,5 М, 4,0 экв.) в NMP добавляли (бромметил)циклогексан (4,4 мг, 0,025 ммоль, 1,0 экв.) и данную реакционную смесь нагревали при 50°C в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли до общего объема 1 мл, используя MeOH, и сразу проводили препаративную хроматографию с получением (2R,6S)-4-(5цианопиримидин-2-ил)-N-{2-[1 -(циклогексилметил)пиперидин-4-ил]этил} -2,6-диметилпиперазин-1 карбоксамида 21-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 21-1 (первое соединение, указанное в табл. 15) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.To solutions of (2S,6R)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethyl-N-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]piperazin-1-carboxamide 6c (0.20 ml, 0.12 M, 1.0 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (0.05 ml, 0.5 M, 4.0 eq.) in NMP was added (bromomethyl)cyclohexane (4.4 mg, 0.025 mmol, 1.0 eq.) and this reaction mixture was heated at 50°C overnight. The reaction mixture was then diluted to a total volume of 1 ml using MeOH and preparative chromatography was carried out immediately to give (2R,6S)-4-(5cyanopyrimidin-2-yl)-N-{2-[1-(cyclohexylmethyl)piperidine-4 -yl]ethyl} -2,6-dimethylpiperazine-1 carboxamide 21-1. The table below lists the mass to charge ratio (m/z) of the observed ion of compound 21-1 (the first compound listed in Table 15) and other compounds that were synthesized according to the procedure described in this example.

Таблица 15Table 15

Соединение № Connection No. Название соединения Connection name Наблюдаемый ион (m/z) Observed ion (m/z) 21-1 21-1 (2R, 65)-4-(5 -цианопиримидин-2-ил)-?/- {2-[ 1 (циклогексилметил)пиперидин-4-ил]этил } -2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид (2R, 65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-?/- {2-[ 1 (cyclohexylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl } -2,6dimethylpiperazin-1-carboxamide 468,1 468.1 21-2 21-2 (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-(2-{1-[а,а- 2//-бензил]пиперидин-4-ил}этил)пиперазин-1-карбоксамид(27?,65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethyl-7Y-(2-{1-[а,а- 2 //-benzyl]piperidin-4-yl} ethyl)piperazine-1-carboxamide 469,1 469.1

- 68 039638- 68 039638

21-3 21-3 (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-{2-[1(пиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил]этил } пиперазин-1 карбоксамид (27?,65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethyl-7U-{2-[1(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl }piperazin-1 carboxamide 463,1 463.1 (2R, 65)-4-(5 -цианопиримид ин-2-ил)-7У- {2-[1-(2,3 -дигидро- 1Н- (2R, 65)-4-(5-cyanopyrimide in-2-yl)-7U- {2-[1-(2,3-dihydro- 1H- 21-4 21-4 инден-2-ил)пиперидин-4-ил]этил}-2,6-диметилпиперазин-1карбоксамид (2R 65)-4-(5 -цианопиримид ин-2-ил)-7У- { 2-[ 1 - inden-2-yl)piperidin-4-yl]ethyl}-2,6-dimethylpiperazin-1carboxamide (2R 65)-4-(5-cyanopyrimide in-2-yl)-7U- { 2-[ 1 - 488,1 488.1 21-5 21-5 (циклобутилметил)пиперидин-4-ил]этил}-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид (cyclobutylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl}-2,6dimethylpiperazine-1-carboxamide 440,4 440.4 21-6 21-6 (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-{2-[1-(2метилпропил)пиперидин-4-ил]этил } пиперазин-1 -карбоксамид (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-(2-{1-[2- (27?,65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethyl-7U-{2-[1-(2methylpropyl)piperidin-4-yl]ethyl } piperazin-1-carboxamide ( 27?,65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethyl-7V-(2-{1-[2- 428,1 428.1 21-7 21-7 (триметилсилил)этил] пипер идин-4-ил }этил)пиперазин-1 карбоксамид (trimethylsilyl)ethyl]piperidin-4-yl}ethyl)piperazine-1 carboxamide 472,1 472.1 21-8 21-8 (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-{2-[1-(3метилбутил)пиперидин-4-ил]этил } пиперазин-1 -карбоксамид (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-{2-[1- (27?,65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethyl-7U-{2-[1-(3methylbutyl)piperidin-4-yl]ethyl } piperazin-1-carboxamide ( 27?,65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethyl-7V-{2-[1- 442,1 442.1 21-9 21-9 (оксан-2-илметил)пиперидин-4-ил]этил } пиперазин-1 карбоксамид (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-(2-{1-[(3- (oxan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl }piperazin-1 carboxamide (27?,65)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethyl-7V-(2-{1-[(3- 470,1 470.1 21-10 21-10 метилоксетан-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}этил)пиперазин-1карбоксамид (2R, 65)-4-(5 -цианопиримид ин-2-ил)-7У-(2- {1 -[(1,1 -диоксо-1 - methyloxetan-3-yl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)piperazin-1carboxamide (2R, 65)-4-(5-cyanopyrimide in-2-yl)-7U-(2-{1-[(1,1-dioxo-1- 456,1 456.1 21-11 21-11 тиан-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2,6- диметилпиперазин-1 -карбоксамид (2R 6S)-N- [2-( 1 - { бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -илметил } пиперидин- thian-3-yl)methyl]piperidin-4-yl}ethyl)-2,6- dimethylpiperazine-1-carboxamide (2R 6S)-N- [2-( 1 - { bicyclo[ 1.1.1 ]pentan-1 -ylmethyl } piperidine- 518,1 518.1 21-12 21-12 4-ил)этил] -4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид 4-yl)ethyl]-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6dimethylpiperazin-1-carboxamide 452,1 452.1 21-13 21-13 (2R 6S)-N- { 2-[ 1 -(кубан-1 -илметил)пиперид ин-4-ил]этил } -4-(5 цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид (2R 6S)-N- { 2-[ 1 -(cuban-1 -ylmethyl)piperide in-4-yl]ethyl } -4-(5 cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide 488,1 488.1 21-14 21-14 (2/?)-2-метил-Л-(2-!1-[а,а-2//-бензил]пиперидин-4-ил }этил)-4[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1 -карбоксамид(2/?)-2-methyl-L-(2-!1-[а,а- 2 //-benzyl]piperidin-4-yl}ethyl)-4[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl ]piperazine-1-carboxamide 493,1 493.1 21-15 21-15 (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-/У-(2-{1-[а,а- 2Н-бензил]пиперидин-4-ил}этил)пиперазин-1 -карбоксамид(27?,65)-4-(5-cyanopyrimidin- 2 -yl)-2,6-dimethyl-/U-(2-{1-[a,a-2H-benzyl]piperidin-4-yl} ethyl)piperazine-1-carboxamide 464,2 464.2 (27?)-4- [4-амино-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] -2-метил- (27?)-4-[4-Amino-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]-2-methyl- 21-16 21-16 А-(2-{1-[а,а-277-бензил]пиперидин-4-ил}этил)пиперазин-1карбоксамидA-(2-{1-[a,a- 2 77-benzyl]piperidin-4-yl}ethyl)piperazine-1carboxamide 507,3 507.3 (27?)-4- [4-амино-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] -2-метил- (27?)-4-[4-Amino-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]-2-methyl- 21-17 21-17 А-(2-{1-[а,а-277-бензил]пиперидин-4-ил}этил)пиперазин-1карбоксамидA-(2-{1-[a,a- 2 77-benzyl]piperidin-4-yl}ethyl)piperazine-1carboxamide 512,3 512.3

- 69 039638- 69 039638

Пример 22.Example 22.

Стадия 22A. (2R,6S)-N-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-2,6-диметил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиперазин-1-карбоксамид.Stage 22A. (2R,6S)-N-[2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-carboxamide.

К твердой смеси (2S,6R)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2,6-диметилпиперазин-1карбоксамида 4b (15 мг, 0,04 ммоль, 1,0 экв.), 5-бром-2-(трифторметил)пиримидина (9,4 мг, 0,04 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутилата натрия (11 мг, 0,12 ммоль, 3,0 экв.) и бис-(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (3,1 мг, 0,006 ммоль, 0,15 экв.), который вводили в последнюю очередь, добавляли диоксан (1 мл) и данную реакционную смесь интенсивно перемешивали при 50°C в течение ночи. Полученную темную суспензию охлаждали, пропускали через ВЭЖХ-фильтр и концентрировали под вакуумом. Данное неочищенное вещество обрабатывали MeOH (1,5 мл), пропускали через дополнительный ВЭЖХ-фильтр (убирая весь осадок) и очищали путем препаративной хроматографии с получением (2R,6S)-N-[2-(1бензилпиперидин-4-ил)этил]-2,6-диметил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиперазин-1карбоксамида 22-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 22-1 (первое соединение, указанное в табл. 16) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере. При использовании некоторых менее реакционноспособных галогенидов бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) заменяли метансульфанато(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1 '-бифенил)(2'амино-1,1 '-бифенил-2ил)палладием(П). Данные реакции выполняли в течение 1-2 ч при 100°C.To a solid mixture of (2S,6R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,6-dimethylpiperazine-1carboxamide 4b (15 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq.), 5-bromo-2-(trifluoromethyl)pyrimidine (9.4 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq.), sodium tert-butoxide (11 mg, 0.12 mmol, 3.0 eq.) and bis- (tri-tert-butylphosphine)palladium(0) (3.1 mg, 0.006 mmol, 0.15 eq.), which was introduced last, dioxane (1 ml) was added and this reaction mixture was vigorously stirred at 50°C in during the night. The resulting dark suspension was cooled, passed through an HPLC filter and concentrated in vacuo. This crude material was treated with MeOH (1.5 ml), passed through an additional HPLC filter (removing all precipitate) and purified by preparative chromatography to give (2R,6S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl] -2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]piperazine-1carboxamide 22-1. The table below lists the mass to charge ratio (m/z) of the observed ion of compound 22-1 (the first compound listed in Table 16) and other compounds that were synthesized according to the procedure described in this example. When using some of the less reactive halides, bis-(tri-tert-butylphosphine)palladium(0) was replaced by methanesulfanato(2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-tri-iso-propyl-1,1'- biphenyl)(2'amino-1,1'-biphenyl-2yl)palladium(II). These reactions were carried out for 1-2 h at 100°C.

Таблица 16Table 16

Соединение № Connection No. Название соединения Connection name Наблюдаемый ион (m/z) Observed ion (m/z) 22-1 22-1 (2R 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2,6-диметил-4- [2- (трифторметил)пиримидин-5-ил]пиперазин-1-карбоксамид (2R 6S)-N- [2-( 1 -benzylpiperidin-4-yl)ethyl] -2,6-dimethyl-4- [2- (trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]piperazine-1-carboxamide 505,1 505.1 22-2 22-2 (2R, 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(4- цианофенил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид (2R, 6S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4- cyanophenyl)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide 460,1 460.1 22-3 22-3 (2R, 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(4-циано-2фторфенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксамид (2R, 6S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-cyano-2fluorophenyl)-2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide 478,1 478.1 22-4 22-4 (2R, 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(4-циано-3 фторфенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксамид (2R, 6S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-cyano-3-fluorophenyl)-2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide 478,1 478.1 22-5 22-5 (2R, 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(3,5 - дифторпиридин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид (2R, 6S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(3.5- difluoropyridin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide 472,1 472.1 22-6 22-6 (2R, 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2,6-диметил-4(2,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид (2R, 6S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,6-dimethyl-4(2,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 489,2 489.2 22-7 22-7 (2R, 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(3 -хлор-4,5 дифторфенил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид (2R, 6S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(3-chloro-4,5-difluorophenyl)-2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide 505,1 505.1 22-8 22-8 (2R, 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(6-хлор-5 фторпиридин-3 -ил)-2,6-д иметилпиперазин-1 -карбоксамид (2R, 6S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(6-chloro-5-fluoropyridin-3-yl)-2,6-d-imethylpiperazin-1-carboxamide 488,0 488.0 22-9 22-9 (2R, 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(4-циано-3,5 дифторфенил)-2,6-д иметилпиперазин-1 -карбоксамид (2R, 6S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-cyano-3,5-difluorophenyl)-2,6-d-imethylpiperazine-1-carboxamide 496,1 496.1

- 70 039638- 70 039638

22-10 22-10 (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер идин-4-ил)этил] -4-(4-циано-2,5 дифторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiper idin-4-yl)ethyl]-4-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 482,1 482.1 22-11 22-11 (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер идин-4-ил)этил] -4-(6-хлорпирид ин3 -ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiper idin-4-yl)ethyl]-4-(6-chloropyride in3-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 456,1 456.1 22-12 22-12 (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер идин-4-ил)этил] -4-(4-циано-3,5 дифторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiper idin-4-yl)ethyl]-4-(4-cyano-3,5 difluorophenyl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 482,1 482.1 22-13 22-13 (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер идин-4-ил)этил] -4-(4-хлор-3,5 дифторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiper idin-4-yl)ethyl]-4-(4-chloro-3,5 difluorophenyl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 491,1 491.1 22-14 22-14 (2/?)-А-[2-(1-бенз илпипер идин-4-ил )этил]-4-(4-хл ор-3фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2/?)-A-[2-(1-benzylpiper idin-4-yl)ethyl]-4-(4-chloro-3fluorophenyl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 473,1 473.1 22-15 22-15 (27?)-7V-[2-(l-бенз илпипер идин-4-ил)этил]-4-(4-циано-3фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7V-[2-(l-benzylpiper idin-4-yl)ethyl]-4-(4-cyano-3fluorophenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide 464,1 464.1 22-16 22-16 (2/?)-А-[2-(1-бенз илпипер идин-4-ил)этил] -4-(2- метоксипиридин-4-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2/?)-A-[2-(1-benzylpiper idin-4-yl)ethyl]-4-(2- methoxypyridin-4-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 452,1 452.1 22-17 22-17 (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер идин-4-ил)этил] -4-[4-циано-3 - (трифторметокси)фенил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамид (2R)-N- [2-(1 -benzylpiper idin-4-yl)ethyl] -4-[4-cyano-3 - (trifluoromethoxy)phenyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide 530,1 530.1 22-18 22-18 (2/?)-А-[2-(1-бенз илпипер идин-4-ил )этил]-4-(2-фторпир идин4-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2/?)-A-[2-(1-benzylpiper idin-4-yl)ethyl]-4-(2-fluoropyridin4-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 440,1 440.1 22-19 22-19 (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер идин-4-ил )этил]-2-метил-4(пиримидин-5 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiper idin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4(pyrimidin-5-yl)piperazine-1-carboxamide 423,1 423.1 22-20 22-20 (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(2- метоксипиримид ин-5 -ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (27?)-7U-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(2- methoxypyrimide in-5-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 453,0 453.0 22-21 22-21 (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер идин-4-ил)этил] -4-[2(диметиламино)пиримид ин-5 -ил] -2-метилпиперазин-1 карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiper idin-4-yl)ethyl]-4-[2(dimethylamino)pyrimide in-5-yl]-2-methylpiperazin-1 carboxamide 466,3 466.3 22-22 22-22 (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер идин-4-ил)этил] -2-метил-4-[5 - (трифторметил)пиразин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiper idin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-[5- (trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]piperazin-1-carboxamide 491,1 491.1 22-23 22-23 (2R 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2,6-диметил-4- [5 (трифторметил)пиразин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид (2R 6S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,6-dimethyl-4-[5(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]piperazin-1-carboxamide 505,1 505.1

- 71 039638- 71 039638

22-24 22-24 (2R, 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(3 -циано-4метоксифенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксамид (2R, 6S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(3-cyano-4methoxyphenyl)-2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide 490,1 490.1 22-25 22-25 N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-[ 5 (трифторметил)пиразин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[5(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]piperazin-1-carboxamide 476,9 476.9 22-26 22-26 (2R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-[4-циано-3 - (диметиламино)фенил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[4-cyano-3- (dimethylamino)phenyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide 489,1 489.1 22-27 22-27 (2R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5-цианопиразин2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5-cyanopyrazin2-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 448,1 448.1 22-28 22-28 (27?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4-циано-3метоксифенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (27?)-A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-cyano-3methoxyphenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide 476,0 476.0 22-29 22-29 (27?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4-[2- (трифторметил)пиридин-4-ил] пиперазин-1 -карбоксамид (27?)-A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-[2- (trifluoromethyl)pyridin-4-yl]piperazin-1-carboxamide 490,0 490.0 22-30 22-30 (27?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(2,6дифторпирид ин-4-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (27?)-A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(2,6difluoropyride in-4-yl)-2-methylpiperazin-1-carboxamide 458,1 458.1 22-31 22-31 (2R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-[4-циано-3 - (трифторметил)фенил] -2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[4-cyano-3- (trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide 514,1 514.1 22-32 22-32 (27?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4-циано-3-фтор5 -метоксифенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид (27?)-A-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-cyano-3-fluoro5-methoxyphenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide 494,1 494.1

Пример 23.Example 23.

Стадия 23A. (2S,6R)-N-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(2-цианопиримидин-5-ил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид.Stage 23A. (2S,6R)-N-[2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(2-cyanopyrimidin-5-yl)-2,6dimethylpiperazin-1-carboxamide.

К твердой смеси (2S,6R)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2,6-диметилпиперазин-1карбоксамида 4b (30 мг, 0,08 ммоль, 1,0 экв.), 5-бромпиримидин-2-карбонитрила (22 мг, 0,12 ммоль, 1,5 экв.) и карбоната цезия (39 мг, 0,12 ммоль, 1,5 экв.) добавляли NMP (1 мл) и данную реакционную смесь оставляли перемешиваться при 45°C на выходные дни. Полученную суспензию охлаждали, пропускали через ВЭЖХ-фильтр, разбавляя до объема 1 мл с использованием MeOH, и сразу проводили препаративную хроматографию с получением (2S,6R)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(2цианопиримидин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксамида 23-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 23-1 (первое соединение, указанное в табл. 17) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.To a solid mixture of (2S,6R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,6-dimethylpiperazine-1carboxamide 4b (30 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq.), 5-bromopyrimidine-2-carbonitrile (22 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq.) and cesium carbonate (39 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq.) were added NMP (1 ml) and this reaction mixture left to mix at 45°C over the weekend. The resulting suspension was cooled, passed through an HPLC filter, diluted to a volume of 1 ml with MeOH, and preparative chromatography was carried out immediately to obtain (2S,6R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4 -(2cyanopyrimidin-5-yl)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide 23-1. The table below lists the mass to charge ratio (m/z) of the observed ion of compound 23-1 (the first compound listed in Table 17) and other compounds that were synthesized according to the procedure described in this example.

Таблица 17Table 17

Соединение № Connection No. Название соединения Connection name Наблюдаемый ион (m/z) Observed ion (m/z) 23-1 23-1 (25,67?)-V-[2-(l -бензилпиперидин-4-ил )этил]-4-(2- цианопиримидин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксамид (25.67?)-V-[2-(l-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(2- cyanopyrimidin-5-yl)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide 462,2 462.2 23-2 23-2 (2R, 6S)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5цианопиразин-2-ил)-2,6-д иметилпиперазин-1 -карбоксамид (2R, 6S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5cyanopyrazin-2-yl)-2,6-d-imethylpiperazin-1-carboxamide 462,1 462.1 23-3 23-3 (2R, 6S)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(6- цианопир ид азин-3 -ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид (2R, 6S)-N- [2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(6- cyanopyride azin-3-yl)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide 462,1 462.1

- 72 039638- 72 039638

Пример 24.Example 24.

Стадия 24A. 2-[(3R,5R)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил]nиримидин-5-карбонитрил.Stage 24A. 2-[(3R,5R)-3,5-Dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidine-5-carbonitrile.

К суспензии (2R,6R)-2,6-диметилпиперазина дигидрохлорида (0,250 г, 1,34 ммоль, 1,0 экв.) и 2-хлорпиримидин-5-карбонитрила (0,187 г, 1,34 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (5 мл) добавляли триэтиламин (0,93 мл, 6,7 ммоль, 5,0 экв.) и данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную суспензию фильтровали для удаления триэтиламина гидрохлорида и концентрировали с получением 2-[(3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]пиримидин-5-карбонитрила 24a в виде оранжевого твердого вещества. Данное неочищенное вещество использовали в Примере 26 без дополнительной очистки.To a suspension of (2R,6R)-2,6-dimethylpiperazine dihydrochloride (0.250 g, 1.34 mmol, 1.0 eq.) and 2-chloropyrimidine-5-carbonitrile (0.187 g, 1.34 mmol, 1.0 eq. .) in acetonitrile (5 ml) was added triethylamine (0.93 ml, 6.7 mmol, 5.0 eq.) and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting suspension was filtered to remove triethylamine hydrochloride and concentrated to give 2-[(3R,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]pyrimidine-5-carbonitrile 24a as an orange solid. This crude material was used in Example 26 without further purification.

Другие соединения, полученные с использованием описанной выше Схемы синтеза, включают: 2-[(3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1 -ил] -5 -(трифторметил)пиримидин-4-амин 24b;Other compounds prepared using the Synthesis Scheme above include: 2-[(3R,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine 24b;

2-[(3 R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1 -ил] -5 -(трифторметил)пиримидин 24c и2-[(3 R,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1 -yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine 24c and

2-[(3S,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]пиримидин-5-карбонитрил 24d.2-[(3S,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]pyrimidine-5-carbonitrile 24d.

Пример 25.Example 25.

Стадия 25A. 2-[(3R,5R)-3,5 -Диметилпиперазин-1 -ил] -5 -(трифторметил)пиразин.Stage 25A. 2-[(3R,5R)-3,5-Dimethylpiperazin-1-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazine.

К твердой смеси (2R,6R)-2,6-диметилnиперазина дигидрохлорида (0,08 г, 0,44 ммоль, 1,0 экв.), третбутилата натрия (0,21 г, 2,2 ммоль, 5,0 экв.) и бис-(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (34 мг, 0,07 ммоль, 0,15 экв.) добавляли диоксан (4 мл) и затем 2-бром-5-(трифторметил)пиразин (0,10 г, 0,44 ммоль, 1,0 экв.) и данную реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали через подушку диатомовой земли (Celite) с использованием EtOAc и концентрировали. Силикагелевую колонку (24 г) загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента MeOH (0-20%) в дихлорметане в течение 25 мин. После концентрации фракций элюента, содержащих желаемый продукт, выделяли 2-[(3R,5R)-3,5диметилпиперазин-1-ил]-5-(трифторметил)пиразин 25a (0,09 г, 0,33 ммоль, 75%) в виде желтого масла. Данное очищенное вещество использовали в Примере 26.To a solid mixture of (2R,6R)-2,6-dimethyln-piperazine dihydrochloride (0.08 g, 0.44 mmol, 1.0 eq.), sodium tert-butylate (0.21 g, 2.2 mmol, 5.0 eq. .) and bis-(tri-tert-butylphosphine)palladium(0) (34 mg, 0.07 mmol, 0.15 eq.) were added dioxane (4 ml) and then 2-bromo-5-(trifluoromethyl)pyrazine ( 0.10 g, 0.44 mmol, 1.0 eq.) and this reaction mixture was stirred at 50° C. overnight. The resulting suspension was filtered through a pad of diatomaceous earth (Celite) using EtOAc and concentrated. A silica gel column (24 g) was loaded using dichloromethane to sample and eluted using an increasing gradient of MeOH (0-20%) in dichloromethane over 25 minutes. After concentration of the eluent fractions containing the desired product, 2-[(3R,5R)-3,5dimethylpiperazin-1-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazine 25a (0.09 g, 0.33 mmol, 75%) was isolated in yellow oil. This purified material was used in Example 26.

5-[(3R,5R)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин 25b получали аналогичным образом.5-[(3R,5R)-3,5-Dimethylpiperazin-1-yl]-2-(trifluoromethyl)pyrimidine 25b was prepared in a similar manner.

Пример 26.Example 26.

Стадия 26A. (2R,6R)-4-[4-Амино-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-N-[2-(1-бензилnиnеридин-4ил)этил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксамид.Stage 26A. (2R,6R)-4-[4-Amino-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]-N-[2-(1-benzylnineridin-4yl)ethyl]-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide.

К раствору фенил N-[2-(1-бензилπиπеридин-4-ил)этил]карбамата 8b (15 мг, 0,04 ммоль, 1,0 экв.) и неочищенного 2-[(3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-(трифторметил)пиримидин-4-амина 24b (22 мг, 0,08 ммоль, 2,0 экв.) в NMP (0,50 мл) добавляли триэтиламин (0,02 мл, 0,16 ммоль, 4,0 экв.) и данную реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали и разбавляли до общего объема 1 мл, используя MeOH, и сразу проводили препаративную хроматографию с получением (2R,6R)-4-[4-амино-5-(трифторметил)πиримидин-2-ил]-N-[2-(1-бензилπиπеридин-4ил)этил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксамида 26-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к за- 73 039638 ряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 26-1 (первое соединение, указанное в табл. 18) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.To a solution of phenyl N-[2-(1-benzylπandperidin-4-yl)ethyl]carbamate 8b (15 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq.) and crude 2-[(3R,5R)-3.5 -dimethylpiperazin-1-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine 24b (22 mg, 0.08 mmol, 2.0 eq.) 0.16 mmol, 4.0 eq.) and this reaction mixture was stirred at 100°C overnight. The reaction mixture was then filtered and diluted to a total volume of 1 ml using MeOH, and immediately preparative chromatography was carried out to obtain (2R,6R)-4-[4-amino-5-(trifluoromethyl)-pyrimidin-2-yl]-N-[ 2-(1-benzylpiperidin-4yl)ethyl]-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide 26-1. The table below shows the ratio of mass to charge (m/z) of the observed ion of compound 26-1 (the first compound listed in Table 18) and other compounds that were synthesized according to the procedure described in this example.

Таблица 18Table 18

Соединение № Connection No. Название соединения Connection name Наблюдаемый ион (m/z) Observed ion (m/z) 26-1 26-1 (27?, 67?)-4- [4-амино-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] -N- [2(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2,6-диметилпиперазин-1 карбоксамид (27?, 67?)-4-[4-Amino-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]-N-[2(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,6-dimethylpiperazin-1 carboxamide 520,1 520.1 26-2 26-2 (2R, 6R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5- цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид (2R, 6R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5- cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide 462,1 462.1 26-3 26-3 (2S,6S)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5 - цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид (2S,6S)-N- [2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl] -4-(5 - cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazin-1-carboxamide 462,1 462.1 26-4 26-4 (2R, 6R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2,6-д иметил-4[5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид (2R, 6R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,6-d-imethyl-4[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]piperazin-1-carboxamide 505,1 505.1 26-5 26-5 (2R, 6R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2,6-диметил-4[5 -(трифтор метил)пиримидин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид (2R, 6R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,6-dimethyl-4[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carboxamide 505,0 505.0 26-6 26-6 (2R, 6R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2,6-д иметил-4- [2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиперазин-1-карбоксамид (2R, 6R)-N- [2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,6-d imethyl-4- [2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]piperazine-1-carboxamide 505,05 505.05

Пример 27.Example 27.

Стадия 27A. 2-[(3R,5S)-4-{[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]kарбамоил}-3,5-диметилпиперазин-1ил] -N-циклопропилпиримидин-5 -карбоксамид.Stage 27A. 2-[(3R,5S)-4-{[2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)ethyl]karbamoyl}-3,5-dimethylpiperazin-1yl]-N-cyclopropylpyrimidine-5-carboxamide.

К 0,5 М раствору (2S,6R)-N-[2-(1-бензилπиπеридин-4-ил)этил]-2,6-диметилπиπеразин-1карбоксамида 4b (1,0 мл, 0,50 ммоль, 1,0 экв.) в NMP и триэтиламину (0,28 мл, 2,0 ммоль, 4 экв.) добавляли 2-хлорпиримидин-5-карбоновую кислоту (79 мг, 0,50 ммоль, 1,0 экв.) и данную реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Затем аликвоту объемом 75 мкл обрабатывали растворами циклопропиламина (0,10 мл, 0,5 М, 1,3 экв.), триэтиламина (0,10 мл, 2,0 М, 5,2 экв.) и HATU (0,10 мл, 0,5 М, 1,3 экв.) в NMP и снова перемешивали при 50°C в течение ночи. Данную реакционную смесь пропускали через ВЭЖХ-фильтр, разбавляя до объема 1 мл с использованием MeOH, и очищали путем препаративной хроматографии с получением 2-[(3R,5S)-4-{[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]kарбамоил}-3,5диметилпиперазин-1-ил]-N-циклопропилпиримидин-5-карбоксамида 27-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 27-1 (первое соединение, указанное в табл. 19) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.To a 0.5 M solution of (2S,6R)-N-[2-(1-benzyl-pi-peridin-4-yl)-ethyl]-2,6-dimethyl-pi-perazine-1-carboxamide 4b (1.0 ml, 0.50 mmol, 1, 0 eq.) in NMP and triethylamine (0.28 ml, 2.0 mmol, 4 eq.) was added 2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid (79 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq.) and this reaction the mixture was stirred at 50° C. overnight. Then a 75 µl aliquot was treated with solutions of cyclopropylamine (0.10 ml, 0.5 M, 1.3 eq.), triethylamine (0.10 ml, 2.0 M, 5.2 eq.) and HATU (0.10 ml, 0.5 M, 1.3 eq.) in NMP and stirred again at 50° C. overnight. This reaction mixture was passed through an HPLC filter, diluted to 1 ml with MeOH, and purified by preparative chromatography to give 2-[(3R,5S)-4-{[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl ]karbamoyl}-3,5dimethylpiperazin-1-yl]-N-cyclopropylpyrimidine-5-carboxamide 27-1. The table below lists the mass to charge ratio (m/z) of the observed ion of compound 27-1 (the first compound listed in Table 19) and other compounds that were synthesized according to the procedure described in this example.

- 74 039638- 74 039638

Таблица 19Table 19

Соединение № Connection No. Название соединения Connection name Наблюдаемый ион (m/z) Observed ion (m/z) 27-1 27-1 2-[(37?, 55)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } 3,5 -д иметилпиперазин-1 -ил] -TV-цикл опропилпиримидин-5 карбоксамид 2-[(37?, 55)-4-{[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]carbamoyl} 3,5-d-imethylpiperazin-1-yl]-TV-cycle opropylpyrimidine-5 carboxamide 520,1 520.1 27-2 27-2 (2R, 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2,6-диметил-4- [5 (пирролидин-1 -карбонил)пиримид ин-2-ил] пиперазин-1 карбоксамид (2R, 6S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,6-dimethyl-4-[5(pyrrolidin-1-carbonyl)pyrimide in-2-yl]piperazin-1 carboxamide 534,1 534.1 27-3 27-3 2-[(37?, 55)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } 3,5 -д иметилпиперазин-1 -ил] -Т5-метил-Т5-(пропан-2ил)пиримидин-5 -карбоксамид 2-[(37?, 55)-4-{[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]carbamoyl} 3,5-d imethylpiperazin-1-yl]-T5-methyl-T5-(propan- 2yl)pyrimidine-5-carboxamide 536,2 536.2 27-4 27-4 2-[(37?, 55)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } - 3,5 -д иметилпиперазин-1 -ил] -TV-(npon-2-eH-1 -ил)пиримид ин-5 карбоксамид 2-[(37?, 55)-4-{[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]carbamoyl} - 3,5-d imethylpiperazin-1-yl]-TV-(npon-2-eH-1-yl) pyrimide in-5 carboxamide 520,2 520.2 27-5 27-5 2-[(37?, 55)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } 3,5 -д иметилпиперазин-1 -ил] -TV- (циклопропилметил)пиримидин-5-карбоксамид 2-[(37?, 55)-4-{[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]carbamoyl} 3,5-d imethylpiperazin-1-yl]-TV- (cyclopropylmethyl)pyrimidine-5-carboxamide 534,2 534.2

- 75 039638- 75 039638

27-6 27-6 2-[(37?, 55)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } 3,5 -д иметилпиперазин-1 -ил] -А-циклобутилпиримид ин-5 карбоксамид 2-[(37?, 55)-4-{[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]carbamoyl} 3,5-d-imethylpiperazin-1-yl]-A-cyclobutylpyrimide in-5 carboxamide 534,1 534.1 27-7 27-7 2-[(37?, 55)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } 3,5 -д иметилпиперазин-1 -ил] -А-(2-фторэтил)пиримидин-5 карбоксамид 2-[(37?, 55)-4-{[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]carbamoyl} 3,5-d-imethylpiperazin-1-yl]-A-(2-fluoroethyl)pyrimidine- 5 carboxamide 526,1 526.1 27-8 27-8 2-[(37?, 55)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } 3,5 -д иметилпиперазин-1 -ил] - А-(бутан-2-ил) п ир и мид ин-5 карбоксамид 2-[(37?, 55)-4- {[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]carbamoyl} 3,5-d imethylpiperazin-1-yl] - A-(butan-2-yl) pir and mid in-5 carboxamide 536,2 536.2 27-9 27-9 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } -3 метилпиперазин-1 -ил]-А-этил-А-метилпиримидин-5карбоксамид 2-[(37?)-4- {[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]carbamoyl} -3 methylpiperazin-1-yl]-A-ethyl-A-methylpyrimidine-5carboxamide 508,3 508.3 27-10 27-10 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } -3 метилпиперазин-1 -ил] -А-метилпиримид ин-5 -карбоксамид 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -benzylpiperidin-4-yl)ethyl] carbamoyl } -3 methylpiperazin-1 -yl] -A-methylpyrimide in-5-carboxamide 480,3 480.3 27-11 27-11 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } -3 метилпиперазин-1 -ил]-6-метил-А-(2-метилпропил)пиримидин- 4-карбоксамид 2-[(37?)-4- {[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]carbamoyl} -3 methylpiperazin-1-yl]-6-methyl-A-(2-methylpropyl)pyrimidin- 4-carboxamide 536,3 536.3 27-12 27-12 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } -3 метилпиперазин-1 -ил] -А-(2-метилпропил)пиримид ин-5 карбоксамид 2-[(37?)-4- {[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]carbamoyl } -3 methylpiperazin-1-yl]-A-(2-methylpropyl)pyrimide in-5 carboxamide 522,3 522.3 27-13 27-13 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил} -3 метилпиперазин-1 -ил] -6-метил-А-(пропан-2-ил)пиримид ин-4карбоксамид 2-[(37?)-4-{[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]carbamoyl}-3 methylpiperazin-1-yl]-6-methyl-A-(propan-2-yl)pyrimide in-4carboxamide 522,2 522.2 27-14 27-14 2-[(3 А)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } -3 метилпиперазин-1 -ил]-А-циклопропил-6-метилпиримидин-4карбоксамид 2-[(3 A)-4- {[2-( 1 -benzylpiperidin-4-yl)ethyl] carbamoyl } -3 methylpiperazin-1 -yl]-A-cyclopropyl-6-methylpyrimidine-4carboxamide 520,3 520.3 27-15 27-15 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } -3 метилпиперазин-1 -ил] -А-(пропан-2-ил)пиримид ин-5 карбоксамид 2-[(37?)-4- {[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]carbamoyl } -3 methylpiperazin-1-yl]-A-(propan-2-yl)pyrimide in-5 carboxamide 508,3 508.3 27-16 27-16 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } -3 метилпиперазин-1 -ил] -А-этилпиримидин-5 -карбоксамид 2-[(37?)-4- {[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]carbamoyl} -3 methylpiperazin-1-yl]-A-ethylpyrimidin-5-carboxamide 494,2 494.2 27-17 27-17 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } -3 - метилпиперазин-1 -ил]-А,А-диметилпиримидин-5-карбоксамид 2-[(37?)-4- {[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]carbamoyl} -3 - methylpiperazin-1 -yl]-A,A-dimethylpyrimidine-5-carboxamide 494,2 494.2 27-18 27-18 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } -3 метилпиперазин-1 -ил]-А-этил-А,6-диметилпиримидин-4карбоксамид 2-[(37?)-4- {[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]carbamoyl} -3 methylpiperazin-1-yl]-A-ethyl-A,6-dimethylpyrimidine-4carboxamide 522,3 522.3 27-19 27-19 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил} -3 метилпиперазин-1 -ил]-А-этил-6-метилпиримидин-4карбоксамид 2-[(37?)-4-{[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]carbamoyl}-3 methylpiperazin-1-yl]-A-ethyl-6-methylpyrimidine-4carboxamide 508,3 508.3

Биологические примерыBiological examples

Анализ связывания.Binding analysis.

Аффинность связывания (Ki) соединений измеряли путем ингибирования связывания радиолиганда с мембранами CHO-клеток, экспрессирующих рецепторы M1, M2, M3, M4 и M5 человека. Мембраны получали путем азотной кавитации и дифференциального центрифугирования, как описано ранее (Hoare et al., Mol. Pharmacol. 2003 Mar; 63(3):751-65). Используемый радиолиганд представлял собой меченный тритием N-метилскополамин в концентрации 1,5 нМ. Данные о зависимости доза-ответ получали с исThe binding affinity (Ki) of the compounds was measured by inhibition of radioligand binding to the membranes of CHO cells expressing human M1, M2, M3, M4 and M5 receptors. The membranes were prepared by nitrogen cavitation and differential centrifugation as previously described (Hoare et al., Mol. Pharmacol. 2003 Mar; 63(3):751-65). The radioligand used was tritiated N-methylscopolamine at a concentration of 1.5 nM. Dose-response data were obtained using

- 76 039638 пользованием 12 концентраций соединения, находящихся в диапазоне от 10 мкМ до 32 пМ. Буфер для анализа содержал 50 мМ HEPES, 100 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 1 мМ этилендиаминтетрауксусную кислоту, pH буфера доводили до 7,4. Мембраны, радиолиганд и соединение инкубировали вместе, в общем объеме 150 мкл, в течение 90 мин при 37°C в 96-луночном планшете. Затем связанный с рецептором радиолиганд собирали путем удерживания анализируемого образца на стекловолоконных фильтрах, предварительно обработанных полиэтиленимином для захвата клеточных мембран, с использованием быстрой вакуумной фильтрации. Сбор и подсчет радиоактивности проводили, как описано ранее (см., например, Hoare et al., Mol. Pharmacol. 2003, 63(3):751-65); ошибка: Mol. Pharmacol. 2005 Jul; 68(1):260).- 76 039638 using 12 compound concentrations ranging from 10 μM to 32 pM. The assay buffer contained 50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM ethylenediaminetetraacetic acid, the pH of the buffer was adjusted to 7.4. The membranes, radioligand and compound were incubated together, in a total volume of 150 μl, for 90 min at 37° C. in a 96-well plate. The receptor-bound radioligand was then collected by retaining the test sample on glass fiber filters pre-treated with polyethyleneimine to capture cell membranes using rapid vacuum filtration. The collection and enumeration of radioactivity was performed as previously described (see, for example, Hoare et al., Mol. Pharmacol. 2003, 63(3):751-65); error: Mol. Pharmacol. 2005 Jul; 68(1):260).

Аффинность связывания с рецептором M4 всех иллюстративных соединений, которые описаны в примерах и приведены выше в таблицах, составляла менее 1 мкМ. Более конкретно, специфичность связывания с рецептором M4 каждого из соединений, приведенных в табл. 20, указана следующим образом:The binding affinity for the M4 receptor of all exemplary compounds as described in the examples and tables above was less than 1 μM. More specifically, the specificity of binding to the M4 receptor of each of the compounds shown in table. 20 is listed as follows:

1) + означает, что данное соединение имеет значение Ki в отношении рецептора M4, которое менее 1 мкМ (1000 нМ), но более или равно 100 нМ;1) + means that the compound has a Ki value for the M4 receptor that is less than 1 μM (1000 nM) but greater than or equal to 100 nM;

2) ++ означает, что данное соединение имеет значение Ki в отношении рецептора M4, которое менее 100 нМ, но более или равно 10 нМ; и2) ++ means that the compound has a Ki value for the M4 receptor that is less than 100 nM but greater than or equal to 10 nM; and

3) +++ означает, что данное соединение имеет значение Ki в отношении рецептора M4, которое менее 10 нМ.3) +++ means that the compound has a Ki value for the M4 receptor that is less than 10 nM.

Таблица 20Table 20

- 77 039638- 77 039638

- 78 039638- 78 039638

- 79 039638- 79 039638

8-26 8-26 + + 8-27 8-27 + + 8-28 8-28 + + 8-29 8-29 + + 8-30 8-30 + + 8-31 8-31 + + 8-32 8-32 + + 8-33 8-33 + + 8-34 8-34 + + 8-35 8-35 + + 8-36 8-36 + + 8-37 8-37 + + 8-38 8-38 + + 8-39 8-39 + + 8-40 8-40 + + 8-41 8-41 + + 8-42 8-42 + + 8-43 8-43 + + 8-44 8-44 + + 8-45 8-45 + + 8-46 8-46 + + 8-47 8-47 + + 8-48 8-48 +++ +++ 9-1 9-1 +++ +++ 9-2 9-2 + + 9-3 9-3 + + 9-4 9-4 + + 9-5 9-5 +++ +++ 9-6 9-6 +++ +++ 9-7 9-7 +++ +++

- 80 039638- 80 039638

- 81 039638- 81 039638

- 82 039638- 82 039638

21-11 21-11 + + 21-12 21-12 + + 21-13 21-13 ++ ++ 21-14 21-14 +++ +++ 21-15 21-15 +++ +++ 21-16 21-16 +++ +++ 21-17 21-17 +++ +++ 22-1 22-1 ++ ++ 22-2 22-2 +++ +++ 22-3 22-3 +++ +++ 22-4 22-4 +++ +++ 22-5 22-5 +++ +++ 22-6 22-6 ++ ++ 22-7 22-7 +++ +++ 22-8 22-8 +++ +++ 22-9 22-9 +++ +++ 22-10 22-10 +++ +++ 22-11 22-11 ++ ++ 22-12 22-12 +++ +++ 22-13 22-13 +++ +++ 22-14 22-14 +++ +++ 22-15 22-15 +++ +++ 22-16 22-16 ++ ++

22-17 22-17 +++ +++ 22-18 22-18 ++ ++ 22-19 22-19 ++ ++ 22-20 22-20 NT NT 22-21 22-21 NT NT 22-22 22-22 +++ +++ 22-23 22-23 +++ +++ 22-24 22-24 +++ +++ 22-25 22-25 +++ +++ 22-26 22-26 ++ ++ 22-27 22-27 ++ ++ 22-28 22-28 ++ ++ 22-29 22-29 ++ ++ 22-30 22-30 +++ +++ 22-31 22-31 +++ +++ 22-32 22-32 +++ +++ 23-1 23-1 + + 23-2 23-2 ++ ++ 23-3 23-3 ++ ++ 26-1 26-1 +++ +++ 26-2 26-2 +++ +++ 26-3 26-3 + + 26-4 26-4 +++ +++

26-5 26-5 +++ +++ 26-6 26-6 +++ +++ 27-1 27-1 ++ ++ 27-2 27-2 + + 27-3 27-3 + + 27-4 27-4 + + 27-5 27-5 + + 27-6 27-6 + + 27-7 27-7 + + 27-8 27-8 + + 27-9 27-9 + + 27-10 27-10 + + 27-11 27-11 ++ ++ 27-12 27-12 ++ ++ 27-13 27-13 + + 27-14 27-14 + + 27-15 27-15 + + 27-16 27-16 + + 27-17 27-17 + + 27-18 27-18 + + 27-19 27-19 + +

Для соединений, приведенных в табл. 20 и имеющих значения Ki в отношении рецептора М4 менее 10 нМ (т.е. для соединений +++), в табл. 21 приведена характеристика их избирательности в отношении рецепторов Ml, М2, М3 и М5. В табл. 21 активность соединений указана следующим образом:For the compounds given in table. 20 and having Ki values for the M4 receptor less than 10 nM (i.e., for +++ compounds), in Table. 21 shows their selectivity for Ml, M2, M3, and M5 receptors. In table. The 21 activity of the compounds is listed as follows:

1) +++ означает, что данное соединение имеет значение Ki в отношении указанного рецептора, ко торое менее 10 нМ;1) +++ means that the compound has a Ki value for the specified receptor that is less than 10 nM;

2) ++ означает, что данное соединение имеет значением Ki в отношении указанного рецептора, которое менее 100 нМ, но более или равно 10 нМ;2) ++ means that the compound has a Ki value for the indicated receptor that is less than 100 nM but greater than or equal to 10 nM;

3) + означает, что данное соединение имеет значением Ki в отношении указанного рецептора, которое менее 1 мкМ (1000 нМ), но более или равно 100 нМ; и3) + means that the compound has a Ki value for the indicated receptor that is less than 1 μM (1000 nM) but greater than or equal to 100 nM; and

4) означает, что данное соединение имеет значение Ki в отношении указанного рецептора, которое равно или более 1 мкМ (1000 нм), или означает, что у данного соединения не обнаружена активность в отношении указанного рецептора. (NT в табл. 21 означает, что активность данного соединения в отношении указанного мускаринового рецептора не анализировали.)4) means that the compound has a Ki value for the specified receptor that is equal to or greater than 1 μM (1000 nm), or means that the compound has no activity at the specified receptor. (NT in Table 21 means that the activity of this compound at the indicated muscarinic receptor was not analyzed.)

-83039638-83039638

Таблица 21Table 21

Соединение, № Connection, No. Ml ml М2 M2 М3 M3 М5 M5 3-1 3-1 + + ++ ++ - - - - 3-5 3-5 - - + + - - - - 3-8 3-8 + + ++ ++ + + - - 3-9 3-9 + + ++ ++ + + - - 3-10 3-10 + + ++ ++ + + - - 3-11 3-11 - - + + - - - - 3-12 3-12 + + ++ ++ - - - - 3-13 3-13 + + + + - - - - 3-14 3-14 + + ++ ++ - - - - 3-16 3-16 - - - - - - - - 3-17 3-17 - - + + - - - - 3-18 3-18 - - - - - - - - 3-19 3-19 - - + + - - - - 3-21 3-21 - - + + - - - - 3-22 3-22 - - + + - - - - 3-23 3-23 - - + + - - - - 4-1 4-1 + + + + - - - - 4-5 4-5 + + ++ ++ - - - - 4-6 4-6 + + ++ ++ NT NT - -

Соединение, № Connection, No. Ml ml М2 M2 М3 M3 M5 M5 4-10 4-10 + + ++ ++ + + + + 4-11 4-11 + + ++ ++ - - - - 4-12 4-12 + + ++ ++ + + - - 4-13 4-13 - - + + - - - - 4-14 4-14 - - + + NT NT - - 4-15 4-15 + + + + - - - - 4-16 4-16 + + + + NT NT - - 4-17 4-17 - - + + - - - - 4-18 4-18 - - + + - - - - 4-19 4-19 + + + + - - - - 4-20 4-20 + + ++ ++ - - - - 4-21 4-21 + + ++ ++ + + - - 4-22 4-22 - - + + - - + + 4-52 4-52 + + ++ ++ + + - - 4-53 4-53 + + ++ ++ + + + + 4-54 4-54 + + + + - - - - 4-60 4-60 + + ++ ++ + + + + 4-68 4-68 + + + + - - - - 4-71 4-71 + + + + - - - -

-84039638-84039638

6-37 6-37 + + ++ ++ - - - - 6-40 6-40 + + ++ ++ + + - - 6-42 6-42 - - ++ ++ + + - - 6-46 6-46 - - +++ +++ - - - - 6-47 6-47 + + +++ +++ + + + + 6-48 6-48 - - ++ ++ - - - - 6-50 6-50 + + ++ ++ + + - - 7-1 7-1 - - - - - - - - 7-9 7-9 + + + + - - - - 7-10 7-10 - - + + - - - - 7-11 7-11 - - - - - - - - 7-12 7-12 - - - - - - - - 8-1 8-1 + + + + + + + + 8-48 8-48 ++ ++ +++ +++ + + + + 9-1 9-1 - - + + - - - - 9-5 9-5 - - - - - - - - 9-6 9-6 + + ++ ++ + + + + 9-7 9-7 + + + + - - - - 9-8 9-8 - - + + - - - - 9-9 9-9 + + + + - - - - 9-10 9-10 + + + + + + - - 9-62 9-62 + + + + - - - - 9-63 9-63 ++ ++ +++ +++ ++ ++ + + 9-64 9-64 + + + + - - - - 9-70 9-70 + + + + - - - - 9-71 9-71 - - + + - - - - 9-72 9-72 + + + + - - - - 9-73 9-73 - - + + - - - - 10-5 10-5 + + ++ ++ - - - -

- 85 039638- 85 039638

10-6 10-6 + + + + - - - - 10-7 10-7 - - + + - - - - 10-8 10-8 - - + + - - - - 10-9 10-9 - - + + - - - - 10-10 10-10 + + + + - - - - 10-11 10-11 + + + + - - - - 10-12 10-12 + + ++ ++ + + + + 10-13 10-13 + + + + - - - - 10-14 10-14 - - + + - - - - 10-18 10-18 - - + + - - - - 10-19 10-19 + + + + - - - - 10-20 10-20 - - + + - - - - 10-21 10-21 - - + + - - - - 10-22 10-22 - - + + - - - - 10-23 10-23 + + ++ ++ - - - - 10-42 10-42 + + + + - - - - 10-43 10-43 - - + + - - - - 10-44 10-44 - - + + - - - - 10-54 10-54 + + ++ ++ - - - - 10-56 10-56 + + ++ ++ + + - - 10-57 10-57 + + ++ ++ - - - - 10-58 10-58 - - - - - - - - 10-79 10-79 + + ++ ++ - - + + 10-80 10-80 ++ ++ ++ ++ + + + + 10-81 10-81 ++ ++ ++ ++ ++ ++ + + 17-1 17-1 - - + + - - - - 17-3 17-3 + + + + - - - - 17-5 17-5 + + ++ ++ - - - - 17-6 17-6 - - + + - - - - 22-25 22-25 - - ++ ++ - - - - 22-30 22-30 + + ++ ++ - - - - 22-31 22-31 ++ ++ ++ ++ - - + + 22-32 22-32 + + + + - - + +

18-1 18-1 - - ++ ++ - - - - 18-4 18-4 + + + + - - - - 18-5 18-5 - - + + - - - - 18-16 18-16 - - + + - - - - 18-17 18-17 - - + + - - - - 20-2 20-2 ++ ++ ++ ++ ++ ++ + + 20-3 20-3 + + + + + + - - 21-2 21-2 - - + + - - - - 21-7 21-7 ++ ++ +++ +++ ++ ++ + + 21-14 21-14 + + ++ ++ + + - - 21-15 21-15 - - + + - - - - 21-16 21-16 ++ ++ +++ +++ ++ ++ + + 21-17 21-17 ++ ++ +++ +++ ++ ++ + + 22-2 22-2 - - + + - - - - 22-3 22-3 - - + + - - - - 22-4 22-4 - - ++ ++ - - - - 22-5 22-5 + + ++ ++ - - + + 22-7 22-7 + + ++ ++ + + + + 22-8 22-8 + + ++ ++ - - - - 22-9 22-9 + + ++ ++ - - - - 22-10 22-10 - - + + - - - - 22-12 22-12 - - ++ ++ - - + + 22-13 22-13 + + ++ ++ + + + + 22-14 22-14 + + ++ ++ + + + + 22-15 22-15 + + ++ ++ - - + + 22-17 22-17 + + ++ ++ - - + + 22-22 22-22 + + ++ ++ - - - - 22-23 22-23 + + +++ +++ + + + + 22-24 22-24 + + ++ ++ - - - - 26-1 26-1 + + ++ ++ - - - - 26-2 26-2 - - + + - - - - 26-4 26-4 - - + + - - - - 26-6 26-6 ++ ++ ++ ++ + + + +

Функциональный анализ.Functional analysis.

Функциональный антагонизм ацетилхолинового ответа оценивали с использованием анализа связывания 35S-GTPyS. Связывание ацетилхолина с мускариновыми рецепторами активирует G-белки. Активацию G-белков можно определить по их связыванию с 35S-GTPyS, меченным радиоактивным изотопом GTP-аналогом. В данном анализе ацетилхолин стимулирует связывание 35S-GTPyS с G-белками, ассоциированными с клеточными мембранами, и инкорпорированный 35S-GTPyS можно собрать путем сбора мембран. Антагонистическую активность соединений определяли как 1С5о (концентрацию, требуемую для 50%-ного ингибирования) для ингибирования ацетилхолинового ответа. Буфер для анализа содержал 50 мМ HEPES, 100 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 1 мМ этилендиаминтетрауксусную кислоту, pH буфера доводили до 7,4. Ацетилхолин, соединение (данные о зависимости доза-ответ получали с использованием 12 концентраций, находящихся в диапазоне от 10 мкМ до 32 нМ) и мембраны СНО-клеток, экспрессирующих рецепторы М4 или М2, инкубировали вместе в 150 мкл буфера в течение 30 мин при 30°С в 96-луночном планшете. Затем добавляли 35S-GTPyS до конечной концентрации 0,2 нМ и конечного объема 175 мкл. Через 20 мин мембраны собирали с использованием быстрой вакуумной фильтрации на необработанных стекловолоконных фильтрах, как описано ранее (см., например, Hoare et al., Mol. Pharmacol. 2003, 63(3):751-65); ошибка: Mol. Pharmacol. 2005 Jul; 68(1):260). Использованная концентрация ацетилхолина стимулировала 80% от максимального ответа (3 мкМ для М4 рецептора, 1 мкМ для М2 рецептора). Многие из описанных выше соединений оценивали с использованием функционального анализа.Functional antagonism of the acetylcholine response was assessed using a 35 S-GTPyS binding assay. Binding of acetylcholine to muscarinic receptors activates G proteins. Activation of G proteins can be determined by their binding to 35 S-GTPyS, a radiolabeled GTP analogue. In this assay, acetylcholine stimulates the binding of 35 S-GTPyS to G proteins associated with cell membranes, and incorporated 35 S-GTPyS can be harvested by harvesting the membranes. The antagonistic activity of the compounds was defined as 1C 5 o (the concentration required for 50% inhibition) to inhibit the acetylcholine response. The assay buffer contained 50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM ethylenediaminetetraacetic acid, the pH of the buffer was adjusted to 7.4. Acetylcholine, compound (dose-response data were obtained using 12 concentrations ranging from 10 μM to 32 nM) and CHO cell membranes expressing M4 or M2 receptors were incubated together in 150 μl of buffer for 30 min at 30 °C in a 96-well plate. 35 S-GTPyS was then added to a final concentration of 0.2 nM and a final volume of 175 μl. After 20 minutes, the membranes were collected using rapid vacuum filtration on untreated glass fiber filters as previously described (see, for example, Hoare et al., Mol. Pharmacol. 2003, 63(3):751-65); error: Mol. Pharmacol. 2005 Jul; 68(1):260). The concentration of acetylcholine used stimulated 80% of the maximum response (3 μM for the M4 receptor, 1 μM for the M2 receptor). Many of the compounds described above were evaluated using functional analysis.

-86039638-86039638

Электрофизиологическое исследование.Electrophysiological study.

Взрослых (>8 недель) самок капюшонных крыс Листера (Harlan, UK) убивали путем обезглавливания и головной мозг извлекали и помещали в охлажденную до 0°C оксигенированную среду Кребса с сахарозой, содержащую (концентрации указаны в мМ): сахарозу 202, KCl 2, KH2PO4 1,25, MgSO4 10, CaCl2 0,5, NaHCO3 26, глюкозу 10. Головной мозг рассекали по срединной линии и получали 300 мкМ парасагиттальные срезы с использованием осцилляционного микротома (Integraslice; Campden Instalments Ltd., Loughborough, UK). Затем срезы переносили в восстановительную камеру при комнатной температуре, содержащую оксигенированный раствор Кребса (концентрации указаны в мМ): NaCl 124, KCl 2, KH2PO4 1,25, MgSO4 1, CaCl2 2, NaHCO3 26, глюкоза 10. После нахождения в восстановительной камере в течение по меньшей мере 1 ч срезы по отдельности переносили на поверхность регистрационной камеры, где их сбрызгивали раствором Кребса (33°C). Регистрацию внеклеточного потенциала локальной области осуществляли с использованием усилителя Axoprobe 1А (Axon Instruments Ltd., USA) через наполненную раствором Кребса стеклянную микропипетку (сопротивление 2-5 MQ), которую помещали в stratum radiatum области CA1, оцифровку (10 кГц) проводили с использованием CED1401-интерфейса и сохранение результатов на компьютере с использованием программы Spike2 (Cambridge Electronic Design Ltd., Cambridge, UK). Ответ, измеряемый как возбуждающий постсинаптический потенциал локальной области (field excitatory postsynaptic potential, fEPSP), вызывали биполярным стимулирующим электродом, установленным в stratum, radiatum вблизи CA3-CA1-границы (два импульса длительностью 0,02 мс с интервалом 40 мс, повторяющиеся каждые 10 с и вызывающие 60% от максимального свободного от всплесков ответа).Adult (>8 weeks old) female Lister hooded rats (Harlan, UK) were killed by decapitation and the brain was removed and placed in a cooled to 0°C oxygenated Krebs medium with sucrose containing (concentrations are indicated in mM): sucrose 202, KCl 2, KH 2 PO 4 1.25, MgSO 4 10, CaCl 2 0.5, NaHCO 3 26, glucose 10. The brain was dissected in the midline and 300 μM parasagittal sections were obtained using an oscillating microtome (Integraslice; Campden Instalments Ltd., Loughborough , UK). Then the sections were transferred to a recovery chamber at room temperature containing an oxygenated Krebs solution (concentrations are indicated in mM): NaCl 124, KCl 2, KH 2 PO 4 1.25, MgSO 4 1, CaCl 2 2, NaHCO 3 26, glucose 10. After being in the recovery chamber for at least 1 hour, the sections were individually transferred to the surface of the registration chamber, where they were sprayed with Krebs solution (33°C). The registration of the extracellular potential of the local area was carried out using an amplifier Axoprobe 1A (Axon Instruments Ltd., USA) through a glass micropipette filled with Krebs solution (resistance 2-5 MQ), which was placed in the stratum radiatum area CA1, digitization (10 kHz) was performed using CED1401 -interface and saving the results on a computer using the Spike2 program (Cambridge Electronic Design Ltd., Cambridge, UK). The response, measured as an excitatory postsynaptic potential of the local area (field excitatory postsynaptic potential, fEPSP), was evoked by a bipolar stimulating electrode installed in the stratum, radiatum near the CA3-CA1 border (two pulses with a duration of 0.02 ms with an interval of 40 ms, repeated every 10 s and causing 60% of the maximum burst-free response).

Для стимуляции мускариновых рецепторов использовали холинэргический агонист карбахол (азаацетилхолин, устойчивый к расщеплению ацетилхолинэстеразой). Мускариновый рецептор M1 блокировали с использованием 5 мкМ VU0255035, избирательного антагониста рецептора M1. Получаемый ингибирующий сигнал был опосредован преимущественно действием на рецептор M4, так как был чувствителен к VU010010, активатору рецептора M4. Влияние M4-антагонистов на M4-опосредованное ингибирование fEPSP измеряли путем добавления M4-соединения за 20 мин перед добавлением карбахола.The cholinergic agonist carbachol (azaacetylcholine, resistant to cleavage by acetylcholinesterase) was used to stimulate muscarinic receptors. The M1 muscarinic receptor was blocked using 5 μM VU0255035, a selective M1 receptor antagonist. The resulting inhibitory signal was mediated predominantly by the action on the M4 receptor, as it was sensitive to VU010010, an activator of the M4 receptor. The effect of M4 antagonists on M4-mediated fEPSP inhibition was measured by adding an M4 compound 20 minutes prior to the addition of carbachol.

6-OHDA хирургическое повреждение и методики поведенческого тестирования.6-OHDA surgical injury and behavioral testing techniques.

Протокол повреждения 6-OHDA (6-гидроксидопамином).6-OHDA (6-hydroxydopamine) damage protocol.

Самцов крыс линии Sprague-Dawley анестезировали изофлураном и помещали в стереотаксическую раму. За 30 мин до инъекции 6-OHDA крысам вводили дезипрамин (15 мг/кг, внутрибрюшинно), чтобы предотвратить попадание токсина в норадренергические клетки. Одностороннее повреждение индуцировали инъекциями 6-OHDA (8 мкг/4 мкл/по месту/на крысу; скорость введения 1 мкл/мин; раствор в 0,9% NaCl, содержащий 0,02% аскорбиновой кислоты) или носителя в левый и правый медиальный пучок переднего мозга по следующим координатам: AP -4,4 мм; L ±1,2 мм; V -7,8 мм относительно брегмы (Paxinos and Watson, 2007). Реабилитация крыс продолжалась в течение 14 дней, и затем тестировали их локомоторную активность, индуцированную новой обстановкой (помещением крысы в новую клетку, 30 мин), и контраверсивное (контралатеральное) ротационное поведение, индуцированное апоморфином (0,2 мг/кг, подкожно).Male Sprague-Dawley rats were anesthetized with isoflurane and placed in a stereotaxic frame. Desipramine (15 mg/kg, ip) was administered to rats 30 min prior to 6-OHDA injection to prevent the toxin from entering the noradrenergic cells. Unilateral injury was induced by injections of 6-OHDA (8 μg/4 μl/spot/per rat; infusion rate 1 μl/min; solution in 0.9% NaCl containing 0.02% ascorbic acid) or vehicle into the left and right medial forebrain bundle at the following coordinates: AP -4.4 mm; L±1.2mm; V -7.8 mm relative to bregma (Paxinos and Watson, 2007). Rehabilitation of the rats continued for 14 days, and then their locomotor activity induced by the new environment (placement of the rat in a new cage, 30 min) and contralateral (contralateral) rotational behavior induced by apomorphine (0.2 mg/kg, subcutaneously) were tested.

Критерии отбора экспериментальных животных.Criteria for selection of experimental animals.

В данное исследование включали только тех крыс, чья активность после введения апоморфина была выше 5 вращений/мин; крыс, которые не удовлетворяли этим критериям, исключали из данного исследования (обычно 20%). Затем поворотливость каждой группы регистрировали один раз в неделю в течение четырех последующих недель.This study included only those rats whose activity after administration of apomorphine was above 5 rotations/min; rats that did not meet these criteria were excluded from the study (usually 20%). Then the agility of each group was recorded once a week for four consecutive weeks.

Локомоторная активность.locomotor activity.

Молодых взрослых самцов крыс линии Sprague-Dawley (240-250г) получали из Charles River Laboratories и оценивали с использованием системы Open Field (Kinder Scientific, CA) в светлые периоды цикла свет:темнота (12 ч:12 ч) и тестировали при ярком освещении. Животным позволяли адаптироваться к данным условиям в течение по меньшей мере одной недели до их использования. В день проведения тестирования животным позволяли адаптироваться в тестовой камере в течение по меньшей мере 1 ч и затем перорально вводили нейрокринное соединение, через 30 мин животных помещали в тестовую камеру. Животным позволяли свободно передвигаться в течение 60 мин. Сделанные измерения включали подсчет общего количества прерываний горизонтальных и вертикальных пучков, но не ограничивались ими.Young adult male Sprague-Dawley rats (240-250g) were obtained from Charles River Laboratories and evaluated using the Open Field system (Kinder Scientific, CA) during the light periods of a light:dark cycle (12h:12h) and tested in bright light. . Animals were allowed to adapt to these conditions for at least one week prior to use. On the day of testing, the animals were allowed to acclimate in the test chamber for at least 1 hour and then the neurocrine compound was orally administered, 30 minutes later the animals were placed in the test chamber. Animals were allowed to move freely for 60 min. The measurements made included, but were not limited to, counting the total number of horizontal and vertical beam interruptions.

Различные варианты осуществления настоящего изобретения, описанные выше, могут быть комбинированы с получением дополнительных вариантов осуществления изобретения. Все патенты США, публикации заявок на патент США, заявки на патент США, иностранные патенты, заявки на иностранный патент и непатентные публикации, называемые в данном описании и/или перечисленные в информационном листке заявки, включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Аспекты вариантов осуществления настоящего изобретения могут быть модифицированы, при необходимости использования идей различных патентов, заявок и публикаций, с получением других дополнительных вариантов осуществления изобретения.The various embodiments of the present invention described above may be combined to form further embodiments of the invention. All U.S. patents, U.S. patent application publications, U.S. patent applications, foreign patents, foreign patent applications, and non-patent publications named in this specification and/or listed in the application information sheet are incorporated herein by reference in their entirety. Aspects of the embodiments of the present invention can be modified, if necessary, using the ideas of various patents, applications and publications, to obtain other additional embodiments of the invention.

Описания предварительной заявки на патент США № 62/252179, поданной 6 ноября 2015 г., и пред- 87 039638 варительной заявки на патент США № 62/275708, поданной 1 июня 2016 г., включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.The descriptions of U.S. Provisional Application No. 62/252,179, filed Nov. 6, 2015, and U.S. Provisional Application No. 62/275,708, filed June 1, 2016, are incorporated herein by reference in their entirety. .

В соответствии с приведенным выше подробным описанием изобретения в варианты осуществления настоящего изобретения могут быть внесены только что упомянутые, а также другие изменения. В общем случае в приведенной ниже формуле изобретения использованные термины не должны быть истолкованы как ограничивающие формулу изобретения до конкретных вариантов осуществления изобретения, раскрытых в описании изобретения и формуле изобретения, а должны быть истолкованы как включающие все возможные варианты осуществления изобретения вместе с эквивалентами в полном объеме, к которым формула изобретения применима. Соответственно, формула изобретения не ограничена данным описанием изобретения.In accordance with the above detailed description of the invention in the embodiments of the present invention can be made just mentioned, as well as other changes. In general, in the claims below, the terms used are not to be construed as limiting the claims to the particular embodiments disclosed in the specification and claims, but are to be construed as including all possible embodiments of the invention, together with their equivalents in their entirety, to which the claims apply. Accordingly, the claims are not limited to this specification.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM

Claims (49)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение, имеющее структуру, представленную одной из следующих формул (VII)-(IX):1. A compound having a structure represented by one of the following formulas (VII)-(IX): или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из A и C независимо представляет собой карбоциклил или гетероциклил;or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A and C are each independently carbocyclyl or heterocyclyl; R1 представляет собой, в каждом случае, H, C1-4алкил, C(=O)OC1-4алкил или арил;R 1 represents, in each case, H, C 1-4 alkyl, C(=O)OC 1-4 alkyl or aryl; каждый из R2, R3, R4 и R5 независимо представляет собой -OH, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, -C=N, -C(=O)NH2, галоген, C1-4алкил, C1-4алкил-OH, C1-4галогеналкил, С1-4алкокси или C 1 -4галогеналкокси;each of R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is independently -OH, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -C=N, -C (=O)NH 2 halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl-OH, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy or C 1-4 haloalkoxy ; каждый из w, x, y и z независимо имеет значение 0, 1, 2 или 3;w, x, y, and z are each independently 0, 1, 2, or 3; L1 представляет собой:L1 is: - 88 039638- 88 039638 илиor при условии, что соединение не является:provided the connection is not: где каждый карбоциклил представляет собой ароматический или неароматический кольцевой радикал, состоящий из 3-18 атомов углерода;where each carbocyclyl is an aromatic or non-aromatic ring radical consisting of 3-18 carbon atoms; каждый гетероциклил представляет собой 3-18-членный ароматический или неароматический кольцевой радикал, состоящий из 2-12 атомов углерода и 1-6 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы; иeach heterocyclyl is a 3-18 membered aromatic or non-aromatic ring radical consisting of 2-12 carbon atoms and 1-6 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur; and - 89 039638 каждый арил представляет собой радикал кольцевой системы, содержащий водород, от 6 до 18 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо.- 89 039638 each aryl is a ring system radical containing hydrogen, from 6 to 18 carbon atoms and at least one aromatic ring. 2. Соединение по п.1, имеющее структуру:2. The compound according to claim 1, having the structure: или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. Соединение по п.1, имеющее структуру, представленную одной из следующих формул (XII)-(XIV):3. The compound according to claim 1, having the structure represented by one of the following formulas (XII)-(XIV): Rd Rd (R2)w(R A N П0 1 o (Rdv (RA/ Rd Rd (R 2 )w(R A N P 0 1 o (Rd v (R A/ Z c j 4----7(xii)Z cj 4 ---- 7 (xii) Rt Ri (R^w^^Jy^(R fV) fp1 9 /R4)y Rt Ri (R^w^^Jy^(R fV) fp 1 9 /R 4)y ZZ —ZyZ Z 4—7 (XIII)ZZ -ZyZZ 4 - 7 (XIII) Rt Ri (R2)w \p (R3)xRt Ri (R 2 )w \p (R 3 )x ZZjO,^ О (R4)y (R5)z ZZjO,^ 0 (R4)y (R 5 ) z Z-Z{Z/ C \ 4(XIV) или его фармацевтически приемлемая соль.ZZ{Z/ C \ 4 (XIV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Соединение по любому из пп.1-3, имеющее структуру:4. The compound according to any one of claims 1-3, having the structure: Rt R-!R t R-! (R2)w (R3 )x ? (R4)y (r5 )z (R 2 )w (R 3 )x ? ( R4)y ( r 5 )z ZZ ZZ^ pZ-N /nY c ) 7—7 ZZ (хи) или его фармацевтически приемлемая соль.ZZ ZZ^ pZ-N / n Y c ) 7 - 7 ZZ (chi) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R1 в обоих случаях представляет собой H.5. A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R1 in both cases is H. 6. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R1 представляет собой 2H в обоих случаях.6. A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R1 is 2 H in both cases. 7. Соединение по любому из пп.1-4, в котором один R1 представляет собой H и другой R1 представляет собой метил.7. A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein one R1 is H and the other R1 is methyl. 8. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R1 в обоих случаях представляет собой метил.8. A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R1 in both cases is methyl. 9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором A представляет собой ароматический карбоцикл.9. A compound according to any one of claims 1 to 8, wherein A is an aromatic carbocycle. 10. Соединение по любому из пп.1-8, в котором A представляет собой арил.10. A compound according to any one of claims 1 to 8, wherein A is aryl. 11. Соединение по любому из пп.1-8, в котором A представляет собой фенил или нафтил.11. A compound according to any one of claims 1 to 8, wherein A is phenyl or naphthyl. 12. Соединение по любому из пп.1-8, в котором A представляет собой фенил.12. A compound according to any one of claims 1 to 8, wherein A is phenyl. 13. Соединение по любому из пп.1-8, в котором A представляет собой неароматический карбоцикл.13. A compound according to any one of claims 1 to 8, wherein A is a non-aromatic carbocycle. 14. Соединение по любому из пп.1-8, в котором A представляет собой циклогексил.14. A compound according to any one of claims 1 to 8, wherein A is cyclohexyl. 15. Соединение по любому из пп.1-8, в котором A представляет собой ароматический гетероцикл.15. A compound according to any one of claims 1 to 8, wherein A is an aromatic heterocycle. 16. Соединение по любому из пп.1-8, в котором A представляет собой одну из следующих групп:16. A compound according to any one of claims 1 to 8, wherein A is one of the following groups: 17. Соединение по любому из пп.1-16, в котором w имеет значение 0 и R2 отсутствует.17. A compound according to any one of claims 1 to 16, wherein w is 0 and R 2 is absent. 18. Соединение по любому из пп.1-16, в котором w имеет значение 1, 2 или 3 и R2 в каждом случае представляет собой -OH, -C=N, галоген или C1-4алкил.18. A compound according to any one of claims 1-16, wherein w is 1, 2 or 3 and R 2 in each occurrence is -OH, -C=N, halogen or C 1-4 alkyl. 19. Соединение по любому из пп.1-18, в котором x имеет значение 0 и R3 отсутствует.19. A compound according to any one of claims 1 to 18, wherein x is 0 and R 3 is absent. 20. Соединение по любому из пп.1-18, в котором x имеет значение 1 или 2 и R3 в каждом случае представляет собой -OH или C1-4алкил-OH.20. A compound according to any one of claims 1-18, wherein x is 1 or 2 and R 3 is in each case -OH or C 1-4 alkyl-OH. 21. Соединение по п.1, которое имеет структуру, представленную одной из следующих формул (XV)-(XVII):21. The compound according to claim 1, which has a structure represented by one of the following formulas (XV)-(XVII): - 90 039638- 90 039638 или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 22. Соединение по п.21, имеющее структуру:22. The compound according to claim 21, having the structure: или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 23. Соединение по любому из пп.1-22, в котором y имеет значение 0 и R4 отсутствует.23. A compound according to any one of claims 1 to 22, wherein y is 0 and R 4 is absent. 24. Соединение по любому из пп.1-22, в котором y имеет значение 1 и R4 представляет собой метил.24. A compound according to any one of claims 1-22, wherein y is 1 and R4 is methyl. 25. Соединение по любому из пп.1-22, в котором y имеет значение 2 и R4 в обоих случаях представляет собой метил.25. A compound according to any one of claims 1 to 22, wherein y is 2 and R4 is methyl in both cases. 26. Соединение по любому из пп.1-25, в котором C представляет собой ароматический карбоцикл или гетероцикл.26. A compound according to any one of claims 1-25, wherein C is an aromatic carbocycle or a heterocycle. 27. Соединение по любому из пп.1-25,27. Connection according to any one of claims 1-25, 28. Соединение по любому из пп.1-25,28. Connection according to any one of claims 1-25, 29. Соединение по любому из пп.1-25,29. Connection according to any one of claims 1-25, 30. Соединение по любому из пп.1-25,30. Connection according to any one of claims 1-25, 31. Соединение по любому из пп.1-25, в котором C представляет собой ароматический карбоцикл.31. A compound according to any one of claims 1-25, wherein C is an aromatic carbocycle. в котором C представляет собой арил.in which C represents aryl. в котором C представляет собой фенил.in which C represents phenyl. в котором C представляет собой ароматический гетероцикл. в котором C представляет собой одну из следующих групп:in which C is an aromatic heterocycle. in which C is one of the following groups: 32. Соединение по любому из пп.1-31, в котором z имеет значение 0 и R5 отсутствует.32. A compound according to any one of claims 1 to 31, wherein z is 0 and R5 is absent. 33. Соединение по любому из пп.1-31, в котором z имеет значение 1, 2 или 3 и каждый присутствующий R5 независимо представляет собой -OH, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(С1-4алкил)2, -C^N, галоген, C1-4алкил, C1-4алкил-OH, C1-4галогеналкил, C1-4алкокси или C1-4галогеналкокси.33. A compound according to any one of claims 1-31, wherein z is 1, 2, or 3 and each R5 present is independently -OH, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -C^N, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl-OH, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, or C 1-4 haloalkoxy. 34. Соединение по п.21 или 22, где y имеет значение 0.34. The connection according to claim 21 or 22, where y has a value of 0. 35. Соединение по п.21 или 22, где y имеет значение 1 или 2 и R4 в каждом случае представляет собой C1-4алкил.35. A compound according to claim 21 or 22, wherein y is 1 or 2 and R4 is in each case C 1-4 alkyl. 36. Соединение по п.21 или 22, где y имеет значение 1 или 2 и R4 в каждом случае представляет собой метил.36. A compound according to claim 21 or 22, wherein y is 1 or 2 and R4 is in each case methyl. 37. Соединение по любому из пп.21, 22 и 34-36, где C(R5)z представляет собой одну из следующих групп:37. The compound according to any one of claims 21, 22 and 34-36, where C(R5) z is one of the following groups: - 91 039638- 91 039638 38. Соединение по п.37, в котором z имеет значение 0 и R5 отсутствует.38. The compound of claim 37, wherein z is 0 and R 5 is absent. 39. Соединение по п.37, в котором z имеет значение 1, 2 или 3 и каждый присутствующий R5 независимо представляет собой -ОН, -NH2, -КН(Смалкил), -К(Смалкил)2, -C=N, галоген, Смалкил,39. The compound of claim 37 wherein z is 1, 2, or 3 and each R 5 present is independently -OH, -NH 2 , -KH(Cmalkyl), -K(Cmalkyl) 2 , -C=N , halogen, Smalkyl, Сьдалкил-ОН, Сьдгалогеналкил, Смалкокси или Смгалогеналкокси.Cdalkyl-OH, Cdhaloalkyl, Cmalkoxy or Cmhaloalkoxy. 40. Соединение по п.1, причем соединение представляет собой (2R,6R)-N-[2-(l-6eH3mnninepHflHH-4ил)этил]-2,6-диметил-4-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1 -карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.40. A compound according to claim 1, wherein the compound is (2R,6R)-N-[2-(l-6eH3mnninepHflHH-4yl)ethyl]-2,6-dimethyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2 -yl]piperazin-1-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 41. Соединение по п.1, причем соединение представляет собой (2S,6R)-N-[2-(l-6eH3mnninepHflHH-4ил)этил]-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.41. A compound according to claim 1, wherein the compound is (2S,6R)-N-[2-(l-6eH3mnninepHflHH-4yl)ethyl]-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazine -1-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 42. Соединение по п.1, причем соединение представляет собой (2R,6R)-N-[2-(l-6eH3mnninepHflHH-4ил)этил]-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.42. A compound according to claim 1, wherein the compound is (2R,6R)-N-[2-(l-6eH3mnninepHflHH-4yl)ethyl]-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazine -1-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 43. Соединение по п.1, причем соединение представляет собой (2Р)^-[2-(1-бсизилпипсрилии-4ил)этил]-2-метил-4-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.43. A compound according to claim 1, wherein the compound is (2P)^-[2-(1-bisylpipsrilium-4yl)ethyl]-2-methyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperazin- 1-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 44. Соединение по п.1, причем соединение представляет собой (2R,6R)-N-[2-(l-6eH3mnninepHflHH-4ил)этил]-2,6-диметил-4-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]пиперазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.44. The compound according to claim 1, wherein the compound is (2R,6R)-N-[2-(l-6eH3mnninepHflHH-4yl)ethyl]-2,6-dimethyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2 -yl]piperazin-1-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 45. Соединение по п.1, причем соединение представляет собой (2R)-N-[2-(l-6eH3mnninepHflHH-4ил)этил]-4-(3-циано-5-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.45. A compound according to claim 1, wherein the compound is (2R)-N-[2-(l-6eH3mnninepHflHH-4yl)ethyl]-4-(3-cyano-5-fluorophenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 46. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных активностью мускаринового рецептора 4 (М4), содержащая соединение по любому из пп.1-45 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.46. Pharmaceutical composition for the treatment of diseases mediated by muscarinic receptor 4 (M4) activity, containing a compound according to any one of claims 1 to 45 and at least one pharmaceutically acceptable excipient. 47. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения заболевания или расстройства опосредованного активностью мускаринового рецептора 4 (М4).47. The use of a compound according to any one of claims 1 to 45 for the treatment of a disease or disorder mediated by muscarinic receptor 4 (M4) activity. 48. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения или предупреждения неврологического заболевания или расстройства.48. The use of a compound according to any one of claims 1 to 45 for the treatment or prevention of a neurological disease or disorder. 49. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения или предупреждения неврологического заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви и когнитивных расстройств, ассоциированных с шизофренией; болезни Паркинсона, паркинсонизма, вызванного приемом лекарств, дискинезии, дистонии, хореи, дискинезии, вызванной приемом леводопы, церебрального паралича, прогрессирующего супрануклеарного паралича и болезни Гентингтона.49. The use of a compound according to any one of claims 1 to 45 for the treatment or prevention of a neurological disease or disorder selected from the group consisting of Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies and cognitive disorders associated with schizophrenia; Parkinson's disease, drug-induced parkinsonism, dyskinesia, dystonia, chorea, levodopa-induced dyskinesia, cerebral palsy, progressive supranuclear palsy and Huntington's disease.
EA201891038A 2016-01-06 2016-11-04 Muscarinic receptor 4 antagonists and methods of using same EA039638B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662275708P 2016-01-06 2016-01-06
PCT/US2016/060659 WO2017079641A1 (en) 2015-11-06 2016-11-04 N-[2-(1 -benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(pyrazin-2-yl)-piperazine-1 -carboxamide derivatives and related compounds as muscarinic receptor 4 (m4) antagonists for treating neurological diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891038A1 EA201891038A1 (en) 2018-10-31
EA039638B1 true EA039638B1 (en) 2022-02-21

Family

ID=80736181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891038A EA039638B1 (en) 2016-01-06 2016-11-04 Muscarinic receptor 4 antagonists and methods of using same

Country Status (1)

Country Link
EA (1) EA039638B1 (en)

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0718287A2 (en) * 1994-12-23 1996-06-26 Dr. Karl Thomae GmbH Piperazine derivatives, medicaments containing them, their use, and processes for their preparation
WO2003062234A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline compounds
WO2007075629A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Phenoxypiperidines and analogs thereof useful as histamine h3 antagonists
WO2007130383A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
WO2008130570A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Schering Corporation Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2011059048A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 大日本住友製薬株式会社 Novel amide derivative
WO2014074517A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-15 Emory University Cellular compositions used to restore stem cell or progenitor cell function and methods related thereto
WO2014079787A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 1,6-naphthyridines
WO2014147611A1 (en) * 2013-03-18 2014-09-25 Genoscience Pharma Quinolines derivatives as novel anticancer agents
WO2014163161A1 (en) * 2013-04-04 2014-10-09 武田薬品工業株式会社 Heterocyclic compound
WO2015036759A1 (en) * 2013-09-11 2015-03-19 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
US20150266825A1 (en) * 2014-03-20 2015-09-24 Samumed, Llc 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0718287A2 (en) * 1994-12-23 1996-06-26 Dr. Karl Thomae GmbH Piperazine derivatives, medicaments containing them, their use, and processes for their preparation
WO2003062234A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline compounds
WO2007075629A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Phenoxypiperidines and analogs thereof useful as histamine h3 antagonists
WO2007130383A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
WO2008130570A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Schering Corporation Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2011059048A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 大日本住友製薬株式会社 Novel amide derivative
WO2014074517A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-15 Emory University Cellular compositions used to restore stem cell or progenitor cell function and methods related thereto
WO2014079787A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 1,6-naphthyridines
WO2014147611A1 (en) * 2013-03-18 2014-09-25 Genoscience Pharma Quinolines derivatives as novel anticancer agents
WO2014163161A1 (en) * 2013-04-04 2014-10-09 武田薬品工業株式会社 Heterocyclic compound
WO2015036759A1 (en) * 2013-09-11 2015-03-19 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
US20150266825A1 (en) * 2014-03-20 2015-09-24 Samumed, Llc 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EA201891038A1 (en) 2018-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11033539B2 (en) Compounds of formulas (VII), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XIII), and (XIV) as muscarinic receptor 4(M4) antagonists for treating neurological diseases
JP5656874B2 (en) Aminoheterocyclic compounds used as PDE9 inhibitors
TWI400239B (en) Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
US8969565B2 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use
JP5475288B2 (en) Lactam compound and method using the same
ES2304984T3 (en) TETRA-HYDROISOQUINOLINAS OF ARILICA AND HETEROARILICA SUBSTITUTION AND ITS USE TO BLOCK THE RECOVERY OF NOREPINEFRINE, DOPAMINE AND SEROTONINE.
US11247965B2 (en) Hepatitis B capsid assembly modulators
KR20200074164A (en) Antagonist of muscarinic acetylcholine receptor M4
NL2000380C2 (en) 3-aminocyclopentane carboxamides as modulators of chemokine receptors.
US20050256159A1 (en) 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11,betahsd1 inhibitors
US10968210B2 (en) Diamino-alkylamino-linked arylsulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
JP2012529535A (en) Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
DK2785692T3 (en) SUBSTITUTED ANILINES AS CCR (4) ANTAGONISTS
JP2019519583A (en) 5,7-Dihydropyrrolopyridine derivatives for treating neurological and neurodegenerative diseases
KR20200027992A (en) Antagonist of muscarinic acetylcholine receptor M4
BR112018013955B1 (en) DOPAMINE D3 BINDING COMPOUNDS OF 6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-PYRIDE [2,3- D] AZEPINE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THEM AND USE THEREOF
EA039638B1 (en) Muscarinic receptor 4 antagonists and methods of using same
JP2023522078A (en) 1,5-dihydro-2,4-benzodiazepin-3-one derivatives and uses thereof
WO2023064218A1 (en) Tyro3 inhibitors