Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

EA023437B1 - Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1 - Google Patents

Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1 Download PDF

Info

Publication number
EA023437B1
EA023437B1 EA201201167A EA201201167A EA023437B1 EA 023437 B1 EA023437 B1 EA 023437B1 EA 201201167 A EA201201167 A EA 201201167A EA 201201167 A EA201201167 A EA 201201167A EA 023437 B1 EA023437 B1 EA 023437B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
compounds
chloro
acid
fluorophenyl
Prior art date
Application number
EA201201167A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201201167A1 (ru
Inventor
Норберт Хауэль
Анжело Чечи
Хенри Додс
Инго Конетцки
Юрген Мак
Хеннинг Припке
Аннетте Шулер-Метц
Райнер Вальтер
Дитер Виденмайер
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority claimed from PCT/EP2011/052512 external-priority patent/WO2011104203A1/de
Publication of EA201201167A1 publication Critical patent/EA201201167A1/ru
Publication of EA023437B1 publication Critical patent/EA023437B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

В изобретении описаны обладающие ценными свойствами соединения общей формулы (I)в которой R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, Rи Х имеют указанные в описании изобретения значения, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли, прежде всего их физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами или основаниями, способ их получения, содержащие такие фармакологически активные соединения лекарственные средства, способ их приготовления и их применение.

Description

Настоящее изобретение относится к обладающим ценными свойствами соединениям общей формулы (I)
в которой К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, К11 и Х имеют указанные в последующем описании значения, их энантиомерам, их диастереомерам, их смесям и их солям, прежде всего их физиологически совместимым солям с органическими или неорганическими кислотами или основаниями, к способу их получения, к содержащим такие фармакологически активные соединения лекарственным средствам, к способу их приготовления и к их применению.
Предпосылки создания изобретения Область техники, к которой относится изобретение
Объектами настоящего изобретения являются 3-оксопиридазиновые соединения и их применение в качестве антагонистов рецептора В1, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, а также способы их применения для предупреждения или лечения острых болей, болей во внутренних органах, невропатических болей, сопровождающих воспалительные процессы и опосредуемых болевыми рецепторами болей, болей, связанных с онкологическими заболеваниями, а также головных болей.
Уровень техники
В заявке РСТ/ЕР2010/052232, соответственно в лежащей в ее основе приоритетной заявке уже описаны соединения, обладающие действием антагонистов брадикининового рецептора В1.
В основу настоящего изобретения была положена задача предложить новые соединения, которые были бы пригодны для применения прежде всего в качестве фармакологических действующих веществ в лекарственных средствах, которые можно использовать для лечения заболеваний, по меньшей мере частично, опосредуемых рецептором В1.
Важной отличительной особенностью структуры предлагаемых в изобретении новых соединений является 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоксамидная группа, которая находится в таутомерном равновесии с 6-гидроксипиридазин-4-карбоксамидной группой
От известных из уровня техники соединений предлагаемые в изобретении новые соединения отличаются тем, что они проявляют высокое действие блокаторов рецептора В1 и одновременно с этим обладают лучшей метаболической стабильностью.
Подробное описание изобретения
В 1-м варианте осуществления изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой
К1 обозначает группу0
К2 обозначает Н или СН3;
К3 и К4 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6циклоалкиленовую группу, в которой одна -СН2-группа может быть заменена на атом кислорода;
К5 обозначает Н или СН3;
К6 обозначает Н, Р, С1 или метил;
К7 обозначает Н, Р, С1, Вг, -ΟΝ, С1-С4-алкил, СР3 или СНР2;
К8 обозначает Н;
К9 обозначает Р, С1, Вг, С1-С4-алкил или -§-С1-С4-алкил;
К10 обозначает Н;
К11 обозначает Р, С1, Вг, -ΟΝ, С1-С4-алкил, СР3 или СНР2 и
X обозначает СН или Ν, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли, прежде всего их физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами или основаниями.
Во 2-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), где п, К1, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, К11 и Х имеют указанные выше в описании 1-го варианта значения, а К2 обозначает Н, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли, прежде всего их физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кисло- 1 023437 тами или основаниями.
В качестве примера особенно предпочтительных соединений приведенной выше общей формулы (I) можно назвать следующие:
их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли, прежде всего их физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами или основаниями.
Используемые термины и понятия.
Если не указано иное, то все заместители не зависят друг от друга. При наличии у одной группы, например, нескольких С^Сд-алкильных групп в качестве заместителей в случае трех заместителей они могут иметь независимые друг от друга значения, т.е. одним из С^Сд-алкильных заместителей может быть метил, другим - н-пропил, а третьим - трет-бутил.
В настоящем описании и в формуле изобретения при указании значений возможных заместителей они могут быть также представлены в виде структурной формулы. При этом звездочка (*) при ее наличии в структурной формуле заместителя обозначает место или положение, в котором такой заместитель присоединен к остальной части молекулы.
Равным образом в объем настоящего изобретения включены также те предлагаемые в нем соединения, в том числе и их соли, в которых один или несколько атомов водорода, например один, два, три, четыре или пять атомов водорода, замещены на дейтерий.
Под термином С^Сд-алкил (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Для обозначения подобных групп в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращенные названия Ме, Εΐ, н-Рг, изо-Рг, н-Ви, изо-Ви, трет-Ви или 1Ви и т.д. Если не указано иное, то в понятия пропил и бутил
- 2 023437 включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие пропил включены н-пропил и изопропил, а в понятие бутил включены изобутил, втор-бутил и третбутил. Помимо этого в указанные выше понятия включены также те остатки, в которых каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора.
Под термином С3-С6-циклоалкил (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются циклические алкильные группы с 3-6 атомами углерода. В качестве примера подобных остатков можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Соединения общей формулы (I) при наличии у них приемлемых основных функциональных групп, например аминогрупп, можно прежде всего для фармацевтического применения переводить в их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для применения в этих целях неорганических кислот можно назвать бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту или паратолуолсульфоновую кислоту, а в качестве примера органических кислот можно назвать яблочную кислоту, янтарную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту или лимонную кислоту.
Помимо этого соединения общей формулы (I) при наличии у них приемлемых функциональных карбоксигрупп можно прежде всего для фармацевтического применения переводить в их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими основаниями. В качестве примера пригодных для применения в этих целях неорганических оснований можно назвать гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например гидроксид натрия или гидроксид калия, карбонаты, аммиак, гидроксиды цинка или аммония, а в качестве примера органических аминов можно назвать диэтиламин, триэтиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин или дициклогексиламин.
Предлагаемые в изобретении соединения при наличии в их молекуле только одного элемента хиральности могут быть представлены в виде рацематов, однако их можно получать и в виде чистых энантиомеров, т.е. в (К)- или (8)-форме.
Вместе с тем в объем настоящего изобретения включены и отдельные диастереомерные пары антиподов или их смеси, существующие при наличии в соединениях общей формулы (I) более одного элемента хиральности, а также индивидуальные оптически активные энантиомеры, из которых состоят упомянутые выше рацематы.
Соединения с одной двойной углерод-углеродной связью могут существовать и в Е-, и в Ζ-форме.
В том случае, когда соединение может существовать в разных таутомерных формах, под конкретно представленным или рассматриваемым соединением подразумевается не одна его таутомерная форма, а все его таутомерные формы. Сказанное в первую очередь относится также к азотсодержащим гетероарилам:
Способы получения предлагаемых в изобретении соединений.
Согласно изобретению соединения общей формулы (I) получают способами, которые в принципе известны, например, рассмотренными ниже способами.
(А) Амидное сочетание
Проиллюстрированное на приведенной выше схеме сочетание карбоновых кислот общей формулы (II), в которой все остатки имеют указанные выше значения, с аминами общей формулы (III), в которой все остатки имеют указанные выше значения, с образованием карбоксамидов общей формулы (I), в которой все остатки имеют указанные выше значения, можно проводить обычными методами образования амидов.
Указанную реакцию сочетания предпочтительно проводить с использованием известных из химии пептидов методов (см., например, НоиЬсп-\Усу1. МеБюйеп бег Огдашкейеи СНспис. т. 15/2), применяя, например, карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), диизопропилкарбодиимид (ДИК) или этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, гексафторфосфат либо тетрафторборат О-(1Нбензотриазол-1-ил)-П,М,№,№-тетраметилурония (ГБТУ, соответственно ТБТУ) или гексафторфосфат 1Н- 3 023437 бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (БОФ). Повысить скорость реакции можно добавлением 1-гидроксибензотриазола (ГОБТ) или 3-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазина (ГООБТ). Реакции сочетания обычно проводят с использованием эквимолярных количеств подвергаемых сочетанию компонентов, а также агента сочетания в растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран (ТГФ), ацетонитрил, диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМА), Ν-метилпирролидон (Ν-МП) или их смеси. При необходимости дополнительно используют вспомогательное основание, такое, например, как диизопропилэтиламин (ДИПЭА, основание Хюнига).
(Б) Амидное сочетание
Другой метод получения соединений общей формулы (I) заключается в сочетании карбоновых кислот общей формулы (V), в которой все остатки имеют указанные выше значения, с аминами общей формулы (IV), в которой все остатки имеют указанные выше значения.
Соединения общей формулы (V) либо имеются в продаже, либо их можно получать известными из литературы методами.
Помимо этого существует возможность переводить карбоновые кислоты общей формулы (V) в их хлорангидриды с последующим их взаимодействием с аминами общей формулы (IV). Хлорангидриды карбоновых кислот синтезируют известными из литературы методами (см., например, НоиЬсп-\Усу1. МсБюбсп йег ОгдашксЬеп СИение, т. Е5/1).
(В) Восстановление нитрильной группы
Восстановление нитрила общей формулы (VI) до амина общей формулы (III), в которой остаток Р у аминного атома азота обозначает водород, а остальные остатки имеют указанные выше значения, можно проводить в стандартных условиях каталитического гидрогенолиза в присутствии катализатора, такого, например, как никель Ренея, в растворителе, таком как аммиачный раствор метанола или этанола, или в присутствии восстановителя, такого как алюмогидрид лития или борогидрид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при необходимости в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия.
Соединения же общей формулы (III), в которой остаток Р2 у аминного атома азота обозначает не водород, а, например, алкильный остаток, также можно получать из соединений общей формулы VI. Так, например, в результате взаимодействия нитрила общей формулы VI с алкилзамещенным реактивом Гриньяра получают кетоны, которые путем гидроаминирования можно перевести в соединения общей формулы (III). Гидроаминирование проводят известными способами, например, с использованием восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия, борогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, предпочтительно в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при необходимости с добавлением уксусной кислоты.
В другом варианте полученные кетоны можно также переводить в оксимы. В результате последующего восстановления оксимов в этом случае получают соединения общей формулы (III).
(Г) Нуклеофильное ароматическое замещение или катализируемое переходным металлом сочетание
Реакцию анилина общей формулы (VIII), в которой все остатки имеют указанные выше значения, с нитрилом общей формулы (VII), в которой X, Р6 и п имеют указанные выше значения, а На1 обозначает атом фтора, хлора или брома, проводят по известным методам, например, в растворителе, таком как тет- 4 023437 рагидрофуран, диметилформамид или диметилсульфоксид, предпочтительно в присутствии основания, такого как триэтиламин, раствор едкого натра или карбонат калия, при температуре в пределах от 20 до 160°С. В том случае, когда анилин общей формулы (VIII) представляет собой жидкость, реакцию можно также проводить в отсутствие растворителя и дополнительного основания.
Другой метод получения соединений общей формулы (VI) заключается в катализируемом палладием взаимодействии нитрила общей формулы (VII), в которой На1 обозначает бром или хлор, с анилином общей формулы (VIII). Условия такого химического превращения, известного также как реакция Бухвальда-Хартвига, известны из литературы.
Описание методики по определению связывания с супоВК1-рецептором.
Клетки яичника китайского хомячка (СНО-клетки), экспрессирующие В1-рецептор обезьяны Супото1ди5, культивируют в среде Хэма Р-12. От слипшихся клеток удаляют среду, клетки промывают забуференным фосфатом физиологическим раствором (ЗФР), соскабливают или отделяют с помощью версена и выделяют путем центрифугирования. Затем клетки гомогенизируют в суспензии, гомогенат центрифугируют и ресуспендируют. После определения содержания белка 200 мкл гомогената (50-250 мкг белка из расчета на один анализ) в течение 60-180 мин инкубируют при комнатной температуре в присутствии каллидина (Пе5Аг§10,Ьеи9), [3,4-пролил-3,43Н(Ы)] в 0,5-5,0-наномолярной концентрации и в присутствии тестируемого вещества в возрастающих концентрациях в общем объеме 250 мкл. Инкубацию прекращают путем быстрой фильтрации через стекловолокнистые фильтры ОР/В, предварительно обработанные полиэтиленимином (0,3%-ным). Связанную с белком радиоактивность измеряют с помощью счетчика ТорСоип! ΝΧΤ. За меру неспецифического связывания принимают связанную радиоактивность в присутствии 1,0-микромолярного каллидина (ОекАгдЮ). Кривые концентрация-связывание анализируют путем компьютерного нелинейного согласования кривых для определения таким путем соответствующих значений К1 для конкретного тестируемого вещества.
Результаты опытов по определению связывания с супоВК1-рецептором.
Пример № К; [нМ]
(1) 3,5
(2) 5,1
(3) 12
(4) 27
(6) 3,2
(7) 30
(8) 37
Важной отличительной особенностью структуры предлагаемых в изобретении новых соединений является 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоксамидная группа, которая присутствует во всех предлагаемых в изобретении соединениях и которая находится в таутомерном равновесии с 6гидроксипиридазин-4-карбоксамидной группой:
О О
От известных из уровня техники соединений предлагаемые в изобретении новые соединения отличаются тем, что они проявляют высокое действие блокаторов рецептора В1 и одновременно с этим обладают значительно лучшей метаболической стабильностью.
Метаболическую стабильность можно оценивать, определяя разложение в гепатоцитах человека и вычисляя на основании скорости разложения клиренс, который в свою очередь выражают в процентах кровотока через печень человека (% ОН). Вещество с высоким метаболическим клиренсом (например, более 70% ОН) предположительно будет проявлять в организме человека действие, которое по своей продолжительности короче продолжительности действия вещества, которое метаболически стабильнее и которое тем самым проявляет меньший клиренс (например, менее 30% ОН). Поэтому для достижения требуемого длительного действия наличие высокой метаболической стабильности (низкий клиренс) у действующего вещества является значительным преимуществом. Предлагаемые в изобретении новые соединения неожиданно проявляют низкий клиренс в гепатоцитах человека, как это следует из приведенной ниже таблицы:
Пример № Κί [нМ] Клиренс [% ОН]
О) 3,5 1
(3) 12 7
(6) 3,2 6
Методика определения метаболического клиренса в гепатоцитах человека.
Метаболический распад тестируемого вещества определяют в суспензии гепатоцитов. Криоконсервированные первичные гепатоциты человека инкубируют в приемлемой инкубационной среде (например, в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, ΌΜΕΜ), содержащей сыворотку человека в количестве 5%. После 30-минутной предварительной инкубации в инкубаторе (37°С, 10% диоксида уг- 5 023437 лерода) к 395 мкл суспензии гепатоцитов (концентрация клеток в пределах от 0,25 до 1 млн клеток на 1 мл, обычно 1 млн клеток на 1 мл; конечная концентрация тестируемого вещества 1 мкМ) добавляют 5 мкл тестируемого вещества (80-микромолярного, полученного из 2-миллимолярного концентрированного раствора в диметилсульфоксиде и разбавленного инкубационной средой в пропорции 1:25). Клетки в течение 6 ч инкубируют в инкубаторе с орбитальным шейкером. В моменты времени 0, 0,5, 1, 2, 4 и 6 ч отбирают по 25 мкл среды. Отобранные порции среды смешивают с избытком ацетонитрила и центрифугируют в течение 5 мин. Надосадочную жидкость отбирают, концентрируют досуха в атмосфере азота и разводят в смеси из 25% метанола и 0,1%-ной муравьиной кислоты. Уменьшение концентрации тестируемого вещества в инкубационной среде определяют путем жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектроскопией с ионизацией электроспреем. Для вычислений используют линейную фазу уменьшения концентрации тестируемого вещества в среде. Собственный клиренс вычисляют по следующей формуле:
СЦобств. = доза/АиС = (Со/С0)/(АиО + сконечн/к)· 1000/60, где С0 обозначает исходную концентрацию в инкубационной среде [мкМ];
СУ обозначает концентрацию живых клеток [10 клеток/мл];
ΛυΌ обозначает площадь под кривой [мкМ-ч];
сконечн. обозначает концентрацию в последней экспериментальной точке [мкМ]; к обозначает наклон прямой регрессии для уменьшения концентрации тестируемого вещества [Ь-1]. Далее вычисленный таким путем собственный клиренс ίη νίίτο пересчитывают в собственный клиренс ίη νίνο по следующей формуле:
СЬсобств. (« νίνο [мл/мик/кг] = (СЬсобетв. [мл/мин/106 клеток] · • гепатоцеллюлярность [106 клеток/г печени] · • печеночный коэффициент [г/кг массы тела])/1000 и, используя \Ус11-50ггсб''-модель. вычисляют оценочный метаболический клиренс в организме человека:
СЬ [мл/мин/кг] = СЬсобств. /и νίνο [мл/мин/кг] · • кровоток через печень [мл/мин/кг]/(СЬСОбСтв. ίη νίνο [мл/мин/кг] + + кровоток через печень [мл/мин/кг]).
Для вычислений используют следующие параметры: гепатоцеллюлярность, организм человека: 120-106 клеток/г печени, печеночный коэффициент, организм человека: 25,7 г печени на 1 кг массы тела; кровоток через печень, организм человека: 21 мл/(мин-кг).
Показания к применению предлагаемых в изобретении соединений.
Благодаря своим фармакологическим свойствам предлагаемые в изобретении новые соединения и их физиологически совместимые соли пригодны для лечения заболеваний и симптомов, которые, по меньшей мере частично, обусловлены стимуляцией брадикининовых рецепторов В1 или при которых антагонизация брадикининовых рецепторов В1 позволяет добиться улучшения симптомов.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются предлагаемые в нем соединения приведенной в начале описания общей формулы (I) для применения в качестве лекарственных средств.
Предлагаемые в изобретении соединения с учетом их фармакологического действия пригодны для обезболивающего лечения:
(а) при острых болях, таких, например, как зубные боли, пери- и послеоперационные боли, травматические боли, мышечные боли, ожоговые боли, боли при солнечной эритеме, невралгия тройничного нерва, колики, а также боли при спазмах органов желудочно-кишечного тракта или матки;
(б) при болях во внутренних органах, таких, например, как хронические боли в области таза, боли в женских половых органах, боли до менструации и во время менструации, боли при панкреатите, боли при пептических язвах, боли при интерстициальном цистите, почечная колика, боли при холецистите, боли при простатите, боли при стенокардии, боли при синдроме раздраженной толстой кишки, боли при неязвенной диспепсии, боли при гастрите, некардиальные боли в грудной клетке и боли при ишемии миокарда и инфаркте миокарда;
(в) при невропатических болях, таких, например, как болезненные полиневропатии, боли при диабетической невропатии, связанные со СПИДом невропатические боли, не связанная с герпесом невралгия, невралгия после опоясывающего лишая, боли при повреждениях нервов, боли при черепномозговых травмах, боли при повреждениях нервов вследствие воздействия токсинов или вследствие химиотерапии, фантомные боли, боли при множественном склерозе, боли при отрыве нервных корешков и болезненные повреждения отдельных нервов вследствие травмы, а также центральная боль, например, боль после апоплексического удара, боль при повреждениях спинного мозга или боль при опухолях;
(г) при сопровождающих воспалительные процессы/опосредуемых болевыми рецепторами болях, связанных с такими заболеваниями, как, например, остеоартрит, ревматоидный артрит, ревматическая
- 6 023437 лихорадка, тендосиновит, бурсит, тендинит, подагра и подагрический артрит, посттравматические артриты, вульводиния, повреждения и заболевания мышц и фасций (травмы мышц, фибромиалгия), ювенильный артрит, спондилит, псориатический артрит, миозиты, заболевания зубов, вирусный грипп и иные вирусные инфекции, такие как простудные заболевания, системная красная волчанка или ожоговые боли;
(д) при болях, связанных с онкологическими заболеваниями, такими, например, как лимфо- или миелолейкоз, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз, лимфосаркомы, злокачественные солидные опухоли и обширные метастазы;
(е) при головных болях, вызванных различными причинами, таких, например, как кластерные головные боли, мигрени (сопровождающиеся или не сопровождающиеся аурой) и головные боли вазомоторного характера;
(ж) при болевых состояниях смешанной этиологии, таких, например, как хронические боли в спине или позвоночнике, включая люмбаго, или фибромиалгия.
Предлагаемые в изобретении соединения пригодны далее:
(з) для лечения воспалительных заболеваний или воспалительных проявлений при солнечной эритеме и ожогах, гингивитов, воспалительных проявлений при отеках после ожоговых травм, при отеках головного мозга и сосудистых отеках, при заболеваниях кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, при синдроме раздраженного кишечника, при панкреатите, при нефрите, при цистите (интерстициальном цистите) и при увейте, воспалительных заболеваний кожи (таких, например, как псориаз и экземы), сосудистых коллагенозов, растяжений и переломов, а также заболеваний мышечно-скелетной системы с воспалительными проявлениями, таких как острая ревматическая лихорадка, ревматическая полимиалгия, реактивные артриты, ревматоидный артрит, спондилоартриты и остеоартрит, а также воспалительные коллагенозы иного генеза и коллагенозы любого генеза, такие как системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, синдром Сьегрена, болезнь Стилла или синдром Фелти;
(и) для лечения воспалительных изменений, связанных с заболеваниями дыхательных путей, такими как бронхиальная астма, включая аллергическую астму (атопическую и неатопическую), а также бронхоспазмы при напряжении, профессиональная астма, вирусные или бактериальные обострения существующего астматического заболевания и иные астматические заболевания не аллергического характера;
(к) для лечения хронического бронхита, а также хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), включая эмфизему легких, вирусных или бактериальных обострений хронического бронхита, острого респираторного дистресс-синдромами у взрослых (РДСВ), бронхита, воспаления легких, аллергического ринита (сезонного и круглогодичного), вазомоторного ринита и пневмокониозов, таких как алюминоз, антракоз, асбестоз, халькоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз, экзогенного аллергического альвеолита, фиброза легких, бронхоэктазов, заболеваний легких при дефиците а1-антитрипсина и кашля;
(л) для лечения сахарного диабета и связанных с ним осложнений (таких, например, как диабетическая васкулопатия, диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия) и диабетических симптомов при инсулите (например, гипергликемии, нарушений диуреза, протеинурии и повышенного выделения нитритов и калликреинов почками);
(м) для лечения сепсиса и септического шока после бактериальных инфекций или после травмы;
(н) для лечения вызванных зудом (кожным зудом) синдромов и аллергических кожных реакций;
(о) для лечения повреждений центральной нервной системы;
(п) для лечения ран и повреждений тканей;
(р) для лечения доброкачественной гиперплазии простаты и гиперактивности мочевого пузыря;
(с) для лечения сосудистых заболеваний, таких как узелковый панартериит, узелковый полиартрит, узелковый периартериит, височный артериит, гранулематоз Вегенера, гигантоклеточный артериит, артериосклероз, узловатая эритема;
(т) для лечения нарушений подвижности или моторики либо спазмов респираторных, мочеполовых, желудочно-кишечных, включая желчных, или васкулярных структур и органов;
(у) для лечения послеоперационной лихорадки;
(ф) для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких, например, как артериальная гипертония и родственные заболевания;
(х) для лечения и профилактики рака и родственных заболеваний;
(ц) для лечения и профилактики психиатрических заболеваний, таких, например, как депрессии;
(ч) для лечения и профилактики недержания мочи и родственных заболеваний;
(ш) для лечения и профилактики болезненного избыточного веса и родственных заболеваний;
(щ) для лечения и профилактики артериосклероза и родственных заболеваний;
(ы) для лечения и профилактики эпилепсии.
Предлагаемые в изобретении соединения пригодны для этиотропной терапии, под которой подразумевается замедление или остановка развития хронически прогрессирующих заболеваний, прежде всего остеоартрита, ревматоидного артрита и спондилоартритов.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в изобретении соединений приведенной в начале описания общей формулы (I) для приготовления лекарственного сред- 7 023437 ства, предназначенного для терапевтического применения при указанных выше показаниях.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) предпочтительно применять для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита или ХОЗЛ.
Под термином лечение или терапия подразумевается терапевтическое лечение пациентов с проявившимся, острым или хроническим патологическим состоянием, при этом указанный термин охватывает, с одной стороны, симптоматическое (паллиативное) лечение для ослабления симптомов болезни, а с другой стороны, этиотропное лечение патологического состояния, цель какового лечения в зависимости от типа или тяжести патологического состояния состоит в его прекращении, в снижении степени его тяжести или в замедлении его прогрессирования.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединения общей формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для экстренного лечения и профилактики острых болей, болей во внутренних органах, невропатических болей, сопровождающих воспалительные процессы/опосредуемых болевыми рецепторами болей, болей при опухолях, головных болей и болевых состояний смешанной этиологии, а также других, указанных выше заболеваний. При этом такое применение отличается тем, что оно заключается во введении соединения общей формулы (I) или его физиологически совместимой соли в эффективном количестве в организм пациента, нуждающегося в подобном лечении или в подобной профилактике.
Под термином пациент преимущественно подразумевается человек.
Предлагаемые в изобретении соединения наряду с применением в качестве лечебных средств в медицине пригодны также для применения в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных и полезных животных.
Комбинации.
Для обезболивающего лечения может оказаться предпочтительным или целесообразным применять предлагаемые в изобретении соединения в комбинации со стимулирующими веществами, такими как кофеин, или иными болеутоляющими действующими веществами. При наличии действующих веществ, пригодных для этиотропного лечения, направленного на устранение причины боли, их также можно использовать в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями.
В качестве примера соединений, которые можно использовать для комбинированного лечения в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями, можно назвать следующие:
нестероидные антиревматические средства (НСАРС), такие как производные пропионовой кислоты, которые могут быть выбраны из группы, включающей алминопрофен, буклоксиновую кислоту, карпрофен, фенопрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен и тиапрофеновую кислоту, производные уксусной кислоты, которые могут быть выбраны из группы, включающей индометацин, ацеметацин, аклофенак, изоксепак, сулиндак и толметин, производные фенаминовой кислоты, которые могут быть выбраны из группы, включающей меклофенаминовую кислоту, мефенаминовую кислоту и толфенаминовую кислоту, производные бифенилкарбоновой кислоты, оксикамы, которые могут быть выбраны из группы, включающей мелоксикам, пироксикам и теноксикам, производные салициловой кислоты, которые могут быть выбраны из группы, включающей ацетилсалициловую кислоту и сульфасалазин, пиразолоны, которые могут быть выбраны из группы, включающей апазон и фепразон, и коксибы, которые могут быть выбраны из группы, включающей целекоксиб и эторикоксиб;
агонисты опиатных рецепторов, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей морфин, дарвон, трамадол и бупренорфин;
агонисты каннабиноидных рецепторов, такие, например, как С\У-10()();
блокаторы натриевых каналов, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей карбамазепин, мексилетин, прегабалин, тектин и ралфинамид;
блокаторы кальциевых каналов Ν-типа, такие, например, как зиконотид;
серотонергические и норадренергические модуляторы, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей дулоксетин и амитриптилин;
кортикостероиды, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей бетаметазон, будесонид, кортизон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон и триамцинолон;
антагонисты гистаминовых Н1-рецепторов, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин, пириламин, лоратадин, цетиризин, дезлоратадин, фексофенадин и левоцетиризин;
антагонисты лейкотриенов и ингибиторы 5-липоксигеназы, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и зилеутон (зилейтон);
местные анестетики, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей амброксол и лидокаин;
антагонисты ТКРУ1, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей ΆΖΌ-1386, ТТ8-653 и РНЕ-377;
- 8 023437 агонисты никотиновых рецепторов, такие, например, как А-366833; антагонисты Р2Х3-рецепторов, такие, например, как А-317491;
антитела к фактору роста нервов (ΝΟΡ) и его антагонисты, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей ΊΝ1-42160443 и РРН 207;
антагонисты ΝΚ1 и ΝΚ2, такие, например, как СР-728663;
антагонисты ΝΜΌΑ, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей ΟΝδ-5161, ΑΖ-756 и У-3381;
модуляторы калиевых каналов, такие, например, как СЬ-888; модуляторы ГАМК, такие, например, как баклофен;
терапевтические средства против мигрени, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей суматриптан, золмитриптан, наратриптан и элетриптан.
Для лечения одного или нескольких из числа указанных выше заболеваний дыхательных путей может оказаться предпочтительным использовать предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) в сочетании с другими действующими веществами, предназначенными для лечения заболеваний дыхательных путей. При наличии действующих веществ, пригодных для этиотропного лечения заболеваний дыхательных путей, такие действующие вещества можно использовать в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями.
При необходимости соединения общей формулы (I) можно также использовать в комбинации с фармакологически активными действующими веществами других классов. Предпочтительно при этом использовать действующие вещества, выбранные, например, из группы, включающей бетамиметики, антихолинергические средства, кортикостероиды, другие ингибиторы ΡΌΕ4, антагонисты рецептора ΕΤΌ4 (Су8ЬТ1, Су8ЬТ2, Су8ЬТ3), ингибиторы МАР-киназ, таких, например, как р38, ΕΡΚ1, ΕΡΚ2, ΊΝΚ1, 1ΝΚ2. 1ΝΚ3 или 8ΑΡ, антагонисты рецептора ЬТВ4 (ВЬТ1, ВЬТ2), ингибиторы ΕΟΡΚ, антагонисты Н1рецептора, противогистаминные средства, антагонисты Н4-рецептора, антагонисты фактора активации тромбоцитов (ΡΑΡ), ингибиторы Р13-киназы, антагонисты рецептора СХСК1 и/или рецептора СХСК2 и противокашлевые вещества.
Соединения общей формулы (I) можно также использовать в виде двух- или трехкомпонентных комбинаций с указанными выше действующими веществами, таких, например, как комбинации из соединений формулы (I) с одним или двумя соединениями из группы, включающей бетамиметики, кортикостероиды, ингибиторы ΡΌΕ4, ингибиторы ΕΟΡΚ и антагонисты ЬТП4; антихолинергические средства, бетамиметики, кортикостероиды, ингибиторы ΡΌΕ4, ингибиторы
ΕΟΡΚ и антагонисты ЬТП4;
ингибиторы ΡΌΕ4, кортикостероиды, ингибиторы ΕΟΡΚ и антагонисты ЬТП4; ингибиторы ΕΟΡΚ, ингибиторы ΡΌΕ4 и антагонисты ЬТП4; ингибиторы ΕΟΡΚ и антагонисты ЬТП4;
ингибиторы ССК3, ингибиторы ίΝΘδ (ингибиторы индуцибельной синтазы оксида азота), (6К)-Ьэритро-5,6,7,8-тетрагидробиоптерин (ниже называемый ВН4) и его производные, описанные в \УО 2006/120176, и ингибиторы 8ΎΚ (ингибиторы селезеночной тирозинкиназы);
антихолинергические средства, бетамиметики, кортикостероиды, ингибиторы ΡΌΕ4 и ингибиторов ΜΚΡ4.
В объем изобретения включены также комбинации трех действующих веществ, по одному из каждого указанного выше класса соединений.
В качестве бетамиметиков в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей арформотерол, кармотерол, формотерол, индакатерол, салметерол, албутерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, милветерол, оркипреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салмефамол, сотеренол, сульфонтерол, тербуталин, тиарамид, толубутерол, зинтерол,
6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил} -4Нбензо [1,4] оксазин-3 -он,
8-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -диметилэтиламино] -1 -гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3 -он,
8-{2-[2-(3,5 -дифторфенил) -1,1 -диметилэтиламино] -1 -гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3 -он,
8-{2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3 -он,
8-{2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин3-он, ^(5-{2-[3-(4,4-диэтил-2-оксо-4Н-бензо[й][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1гидроксиэтил}-2-гидроксифенил)метансульфонамид, ^(5-{2-[3-(4,4-диэтил-6-фтор-2-оксо-4Н-бензо[й][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1гидроксиэтил}-2-гидроксифенил)метансульфонамид,
- 9 023437
Ы-(5-{2-[3-(4,4-диэтил-6-метокси-2-оксо-4Н-бензо[4][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилироииламино]1-гидроксиэтил}-2-гидроксифенил)метансульфонамид,
Ы-(5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4-диироиил-4Н-бензо[4][1,3]оксазин-1-ил)ироииламино]-1гидроксиэтил}-2-гидроксифенил)метансульфонамид,
8-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)ироииламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он,
8-{2-[1,1 -диметил-3 -(6-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1 -ил)ироииламино]-1гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он,
8-{2-[1,1 -диметил-3 -(2-оксо -5 -трифторметил-2,3 -дигидробензоимидазол-1 -ил)ироииламино] -1гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он,
8-{2-[1,1 -диметил-3 -(3 -метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1 -ил)ироииламино]-1гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он,
Ы-[2-гидрокси-5-((1К)-1-гидрокси-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}этил)фенил]формамид,
8-гидрокси-5-((1К)-1-гидрокси-2-{2-[4-(6-метоксидифенил-3-иламино)фенил]этиламино}этил)-1Нхинолин-2-он,
8-гидрокси-5-[(1К)-1 -гидрокси-2-(6-фенетиламиногексиламино)этил] -1Н-хинолин-2-он, 5-[(1К)-2-(2-{4-[4-(2-амино-2-метилироиокси)фениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8гидрокси-1Н-хинолин-2-он, [3-(4-{6-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)-5метилфенил] мочевину,
4-((1К)-2-{6-[2-(2,6-дихлорбензилокси)этокси]гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметилфенол,
3-(4-{6-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолсульфонамид,
3- (3-{7-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]геитилокси}ироиил)бензолсульфонамид,
4- ((1К)-2-{6-[4-(3-циклоиентансульфонилфенил)бутокси]гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2гидроксиметилфенол,
Ы-1-адамантанил-2-{ 3 -[(2К)-2-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3 -(гидроксиметил)фенил] этил}амино)ироиил]фенил}ацетамид, (1К)-5-{2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексиламино]-1-гидроксиэтил}-8-гидрокси-1Н-хинолин-2он, (К,8)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2(гидроксиметил)фенол, (К,8)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, (К,5)-4-(2-{[4,4-дифтор-6-(4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2(гидроксиметил)фенол, (К,8)-4-(2-{[6-(4,4-дифтор-4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2(гидроксиметил)фенол, (К,8)-5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин2(1Н)-он, (К,8)-[2-({6-[2,2-дифтор-2-(3-метилфенил)этокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2(гидроксиметил)фенол,
4- (1К)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, (К,8)-2-(гидроксиметил)-4-(1-гидрокси-2-{[4,4,5,5-тетрафтор-6-(3-фенилироиокси)гексил]амино}этил)фенол, (К,8)-[5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]формамид, (К,8)-4-[2-({6-[2-(3-бромфенил)-2,2-дифторэтокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2(гидроксиметил)фенол, (К,§)-Ы-[3-(1,1-дифтор-2-{[6-({2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}этил)фенил]мочевину,
3- [3-(1,1-дифтор-2-{[6-({2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}этил)фенил]имидазолидин-2,4-дион, (К,8)-4-[2-({6-[2,2-дифтор-2-(3-метоксифенил)этокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2(гидроксиметил)фенол,
5- ((1К)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин2(1Н)-он,
4- ((1К)-2-{[4,4-дифтор-6-(4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2(гидроксиметил)фенол, (К,8)-4-(2-{[6-(3,3-дифтор-3 -фенилироиокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2- 10 023437 (гидроксиметил)фенол, (К,8)-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)-4,4-дифторгексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2(гидроксиметил)фенол, (К,8)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-3 -фенилпропокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2(гидроксиметил)фенол,
3-[2-(3-хлорфенил)этокси]-^(2-диэтиламиноэтил)^-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3дигидробензотиазол-7-ил)этиламино] этил} пропионамид, ^(2-диэтиламиноэтил)-^{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-7-ил)этиламино]этил}3 -(2-нафталин-1 -илэтокси)пропионамид и
7-[2-(2-{3-[2-(2-хлорфенил)этиламино]пропилсульфанил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси3Н-бензотиазол-2-он, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям бетамиметиков относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
В качестве антихолинергических средств в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей соли тиотропия, предпочтительно его бромид, соли окситропия, предпочтительно его бромид, соли флутропия, предпочтительно его бромид, соли ипратропия, предпочтительно его бромид, соли аклидиния, предпочтительно его бромид, соли гликопиррония, предпочтительно его бромид, соли троспия, предпочтительно его хлорид, толтеродин и соли (3К)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана. В указанных выше солях фармакологически активными компонентами являются катионы. В качестве же анионов X- указанные выше соли в предпочтительном варианте могут содержать хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат или паратолуолсульфонат, среди которых в качестве противоионов предпочтительны хлорид, бромид, иодид, сульфат, метансульфонат и паратолуолсульфонат. Из числа всех указанных солей особенно предпочтительны хлориды, бромиды, иодиды и метансульфонаты.
В качестве примера других антихолинергических средств можно назвать соединения, выбранные из группы, включающей метобромид тропенолового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксифлуорен-9карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира бензиловой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксифлуорен9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира и метилового эфира 4,4'дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилксантен-9карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-этилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-дифторметилксантен-9-карбоновой кислоты и метобромид скопинового эфира 9-гидроксиметилксантен-9-карбоновой кислоты. Указанные выше соединения согласно настоящему изобретению можно также использовать в виде солей, которые представляют собой не метобромиды, а соли мето-Х, где X может иметь указанные выше для X- значения.
В качестве кортикостероидов в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей беклометазон, бетаметазон, будесонид, бутиксокорт, циклесонид, дефлазакорт, дексаметазон, этипреднол, флунисолид, флутиказон, лотепреднол, мометазон, преднизолон, преднизон, рофлепонид, триамцинолон, типредан, прегна-1,4диен-3,20-дион, 6-фтор-11-гидрокси-16,17-[(1-метилэтилиден)-бис-(окси)]-21-[[4-[(нитроокси)метил]бензоил]окси]-(6а,11в,16а)-(9С1) (NСX-1024), 16,17-бутилидендиокси-6,9-дифтор-11-гидрокси-17(метилтио)андрост-4-ен-3-он (КРК-106541), (8)-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2- 11 023437 фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты, (8)(2-оксотетрагидрофуран-38-иловый) эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты и цианометиловый эфир 6а,9а-дифтор11в-гидрокси-16а-метил-3-оксо-17а-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)оксиандроста-1,4-диен17в-карбоновой кислоты, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов. При любом упоминании в настоящем описании стероидов подразумеваются также их возможно существующие соли или производные, гидраты или сольваты. В качестве примеров возможных солей и производных стероидов можно назвать соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, дихлорацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты.
В качестве ингибиторов ΡΌΕ4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), тофимиласт, пумафентрин, лиримиласт, апремиласт, арофиллин, атизорам, оглемиласт, тетомиласт, 5-[(Ы-(2,5-дихлор-3-пиридинил)карбоксамид]-8-метоксихинолин (Э4418), Ы-(3,5-дихлор-1 -оксидо-4-пиридинил)карбоксамид] -8-метокси-2-(трифторметил)хинолин (Э-4396 (8сй-351591)), амид Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]глиоксиловой кислоты (ААЭ-12-281 (СА-842470)), 9-[(2-фторфенил)метил]-Ы-метил-2-(трифторметил)-9Н-пурин-6амин (N08-613), 4-[(2К)-2-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-фенилэтил]пиридин (СЭР-840), Ν[(3К)-3,4,6,7-тетрагидро-9-метил-4-оксо-1-фенилпирроло[3,2,1-_|к][1,4]бензодиазепин-3-ил]-4пиридинкарбоксамид (ΡΌ-168787), 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис-(гидроксиметил)-1-нафталинил]-1-(2метоксиэтил)-2(1Н)-пиридинон (Т -440), 2-[4-[6,7-диэтокси-2,3-бис-(гидроксиметил)-1 -нафталинил]-2пиридинил]-4-(3-пиридинил)-1(2Н)-фталазинон (Т-2585), (3-(3-циклофенилокси-4-метоксибензил)-6этиламино-8-изопропил-3Н-пурин (У-11294А), в-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид (СЭС-801), 9-этил-2-метокси-7 -метил-5 -пропилимидазо [1,5а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(5Н)-он (Э-22888), (38,58)-2-пиперидинон-5-[3-(циклопентилокси)-4метоксифенил] -3-[(3 -метилфенил)метил] (НТ-0712), 4-[1-[3,4-бис-(дифторметокси)фенил] -2-(3 -метил-1 оксидо-4-пиридинил)этил]-а,а-бис-(трифторметил)бензолметанол (Ь-826141), ^(3,5-дихлор-1оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид, (-)и-[(4аК*,10Ъ8*)-9-этокси1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо [8] [ 1,6]нафтиридин-6-ил] -Ν,Ν-диизопропилбензамид, (К)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон, 3-(циклопентилокси4-метоксифенил)-1-(4-№-^-2-циано-5'-метилизотиоуреидо]бензил)-2-пирролидон, цис-[4-циано-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту], 2-карбометокси-4-циано-4-(3циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], (К)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, (8)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7 -этил-3 -(трет-бутил)-9Н-пиразоло [3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
В качестве ингибиторов ЕОРК в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей цетуксимаб, трастузумаб, панитумумаб (АВХ-ЕСР), МаЪ 1СК-62, гефитиниб, канертиниб, эрлотиниб,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ |4-(К^диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^^диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7 циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино } -7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино }-7- [(8)-(тетрагидрофуран-3 -ил)окси] хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино } -7-циклопропилметоксихиназолин,
- 12 023437
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((§)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопентилоксихиназолин,
4-[(Р)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-(Ν, Ы-бис-(2-метоксиэтил)амино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7 циклопропилметоксихиназолин,
4-[(Р)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(Р)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(Р)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[Ы-(тетрагидропиран-4-ил)-Ы-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((Р)тетрагидрофуран-3 -илокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((§)тетрагидрофуран-3 -илокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы-циклопропил-Ы-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}7-циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(Р)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(§)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,
4-[(Р)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин,
3- циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7этоксихинолин,
4- {[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]амино}-6-(5-{[(2-метансульфонилэтил)амино]метил}фуран2-ил)хиназолин,
4-[(Р)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-((Р)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы,Ы-бис-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино } хиназо лин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(Р)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(§)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси] -7 метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-аминоциклогексан-1-илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(тетрагидропиран-3 -илокси)-7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(метоксиметил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(пиперидин-3 -илокси)-7-метоксихиназолин,
- 13 023437
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси] -7 метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-((§)-тетрагидрофуран-3 -илокси)-7 -гидроксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1илокси}-7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1илокси}-7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]циклогексан-1илокси}-7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетиламиноэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2метансульфониламиноэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -аминокарбонилметилпиперидин-4-илокси)-7 метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]-Нметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Мметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(морфолин-4-ил)сульфонил]-Мметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7 -(2метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси] -7-(2метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-ацетиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-[1 -(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси] -7 метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-(тетрагидропиран-4-илокси] -7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-Мметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-Нметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ 1 -[2-(2-оксопирролидин-1 -ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7 метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-(2метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -изопропилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-7 метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(цис-4-метиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[Ы-(2-метоксиацетил)-М-метиламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-[1 -(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси] -7 -метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
- 14 023437
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(8,8)-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(Ы-метил-Н-2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4илокси}-7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{1-[(3 -метоксипропиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7 метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(М-метансульфонил-Н-метиламино)циклогексан-1илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[цис-4-(М-ацетил-М-метиламино)циклогексан-1-илокси] -7 метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(М-метансульфонил-Н-метиламино)циклогексан-1илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{Ы-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Нметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(8)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -цианопиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин,
3- циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7этоксихинолин, [4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(гомоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)(тетрагидрофуран-3 -ил)окси] хиназолин,
4- [(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(2-{4-[(8)-(2-оксотетрагидрофуран-5-ил)карбонил]пиперазин-1ил}этокси)-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6[(винилкарбонил)амино]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6[(винилкарбонил)амино]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6[(винилкарбонил)амино]хиназолин и
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(4-{Ы-[2-(этоксикарбонил)этил]-Н[(этоксикарбонил)метил] амино }-1 -оксо -2-бутен-1 -ил)амино] -7-циклопропилметоксихиназолин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, их сольватов и/или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
В качестве антагонистов рецептора ЬТИ4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, (Е)-8-[2-[4-[4-(4-фторфенил)бутокси]фенил]этенил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-1бензопиран-4-он (ΜΕΝ-91507), 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2пропилфенокси]масляную кислоту (ΜΝ-001), 1-(((К)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропануксусную кислоту, 1 -(((1 (К)-3 -(3 -(2-(2,3дихлортиено [3,2-Ь]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил)-3 -(2-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусную кислоту и [2-[[2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусную кислоту, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. Под солями или производными, которые в некоторых случаях способны образовывать антагонисты рецептора ЬТО4, подразумеваются, например, соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, соли с щелочно-земельными металлами, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты.
- 15 023437
В качестве антагонистов гистаминового Н1-рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей эпинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мизоластин, кетотифен, эмедастин, диметинден, клемастин, бамипин, цексхлорфенирамин, фенирамин, доксиламин, хлорфеноксамин, дименгидринат, дифенгидрамин, прометазин, эбастин, олопатадин, деслоратидин и меклозин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
В качестве антагонистов гистаминового Н4-рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать такие соединения, как, например, (5-хлор-1Н-индол-2ил)-(4-метил-1-пиперазинил)метанон (ΊΝ1-7777120), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
В качестве ингибиторов МАР-киназ в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей бентамапимод (ЛЗ602801), дорамапимод (ΒΙΚΒ-796), 5-карбамоилиндол (8Ό-169), 6-[(аминокарбонил)(2,6дифторфенил)амино]-2-(2,4-дифторфенил)-3-пиридинкарбоксамид (УХ-702), α-[2-[[2-(3пиридинил)этил]амино]-4-пиримидинил]-2-бензотиазолацетонитрил (Άδ-601245), 9,12-эпокси-1Ндииндоло[1,2,3-£д:3',2',1'-к1]пирроло[3,4-1][1,6]бензодиазоцин-10-карбоновую кислоту (СЕР-1347) и 4-[3(4-хлорфенил)-5-(1-метил-4-пиперидинил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин (8С-409), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.
В качестве антагонистов нейрокинина (ΝΚ1 или ΝΚ2) в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей саредутант, непадутант и фигопитант, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.
В качестве противокашлевых средств в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей гидрокодон, карамифен, карбетапентан и декстраметорфан, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.
В качестве антагонистов СХСК.1 или СХСК2 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать такие соединения, как, например, 3-[[3[(диметиламино)карбонил] -2-гидроксифенил] амино] -4-[[(К)-1 -(5 -метилфуран-2 -ил)пропил] амино] циклобут-3-ен-1,2-дион (ЗСН-527123), необязательно в виде его рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.
Для достижения соответствующего болеутоляющего действия предлагаемые в изобретении соединения целесообразно вводить в организм от одного до трех раз в день в дозе, которая при внутривенном введении составляет от 0,01 до 3 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 1 мг/кг веса тела, а при пероральном введении составляет от 0,1 до 8 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,5 до 3 мг/кг веса тела. Предлагаемые в изобретении соединения можно применять внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраректально, интраназально, путем ингаляции, трансдермально или перорально, при этом для ингаляции пригодны прежде всего препараты для аэрозольной ингаляции. Предлагаемые в изобретении соединения, при необходимости совместно с одним либо несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например, с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, либо их соответствующими смесями, можно перерабатывать в обычные лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, дозированные аэрозоли или суппозитории.
- 16 023437
Экспериментальная часть.
Для полученных в рассмотренных ниже примерах соединений обычно имеются данные об их массспектрах и/или 1Н-ЯМР-спектрах. Указанные в примерах для систем растворителей (элюентов) соотношения между их компонентами относятся к единицам объема соответствующего растворителя. Указанные в примерах для аммиака единицы объема относятся к концентрированному раствору аммиака в воде. Используемые при переработке реакционных растворов растворы кислот, оснований и солей представляют собой, если не указано иное, водные системы указанных концентраций. В качестве силикагеля для хроматографической очистки использовали силикагель, выпускаемый фирмой Мййроге (МЛТКЕХ™, 3570 мкм), или оксид алюминия (алокс) (фирма Е. Мегск, Дармштадт, оксид алюминия 90 стандартизованный, 63-200 мкм, артикул № 1.01097.9050).
В последующей экспериментальной части описания используются следующие сокращения:
ТСХ тонкослойная хроматография
ДМСО диметилсульфоксид
ОФ обращенная фаза
кг время удерживания
трет третичный
ТБТУ тетрафторборат 2-( 1 Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3- тетраметилурония
ТГФ тетрагидрофуран
При получении соединений в описанных ниже примерах использовали следующие методы аналитической жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).
Метод 1.
Колонка: 1п1егсЫт 3(га1е§у С18, 5 мкм, 4,6x50 мм.
Обнаружение: 220-320 нм.
Растворитель А: вода/0,1% уксусной кислоты.
Растворитель Б: ацетонитрил.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 3,0
0,3 95,0 5,0 3,0
2,0 2,0 98,0 3,0
2,4 2,0 98,0 3,0
2,45 95,0 5,0 3,0
2,8 95,0 5,0 3,0
Метод 2.
Колонка: Мегск СготоЮЬ Р1ааЬ КР18е, 4,6x25 мм. Растворитель А: вода/0,1% муравьиной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил/0,1% муравьиной кислоты Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 90,0 10,0 1,6
2,7 10,0 90,0 1,6
3,0 10,0 90,0 1,6
3,3 90,0 10,0 1,6
Метод 3.
Колонка: УМС-Раск Οϋ3-Α(), 3 мкм, 4,6x75 мм. Растворитель А: вода/0,15% муравьиной кислоты Растворитель Б: ацетонитрил.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 1,6
2,0 10,0 90,0 1,6
5,0 10,0 90,0 1,6
5,5 90,0 10,0 1,6
- 17 023437
Метод 4.
Колонка: ΖοΛβχ 81аЫе Βοηά С18, 1,8 мкм, 3x30 мм Растворитель А: вода/0,15% муравьиной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 1,6
1,0 10,0 90,0 1,6
2,5 10,0 90,0 1,6
2,75 95,0 5,0 1,6
Метод 5.
Колонка: Бипйге С18, 3,5 мкм, 4,6x50 мм.
Обнаружение: 180-820 нм.
Растворитель А: вода/0,1% трифторуксусной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил/0,1 % трифторуксусной кислоты. Температура: 40°С.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 1,5
2,0 0,0 100,0 1,5
2,5 0,0 100,0 1,5
2,6 95,0 5,0 1,5
Метод 6.
Колонка: 8ипйге С18, 3,5 мкм, 4,6x50 мм.
Обнаружение: 180-820 нм.
Растворитель А: вода/0,1% трифторуксусной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил/0,1% трифторуксусной кислоты. Температура: 40°С.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 1,5
2,0 0,0 100,0 1,5
3,0 0,0 100,0 1,5
3,4 95,0 5,0 1,5
Метод 7.
Колонка: УМС-Раск Οϋδ-Αφ, 3 мкм, 4,6x75 мм. Растворитель А: вода/0,15% муравьиной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 1,6
4,5 10,0 90,0 1,6
5,0 10,0 90,0 1,6
5,50 90,0 10,0 1,6
Метод 8.
Колонка: 7огЬах 81аЫе Вопс1 С18, 1,8 мкм, 3x30 мм Растворитель А: вода/0,15% муравьиной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 1,6
2,00 50,0 50,0 1,6
2,25 10,0 90,0 1,6
2,50 10,0 90,0 1,6
2,75 95,0 5,0 1,6
- 18 023437
Метод 9.
Колонка: ΖοΛβχ 51аЫе Βοηά С18, 1,8 мкм, ЗхЗО мм, Растворитель А: вода/0,15% муравьиной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 1,6
2,25 10,0 90,0 1,6
2,50 10,0 90,0 1,6
2,75 95,0 5,0 1,6
Метод 10.
Колонка: Ζοίϋβχ 81аЫе Βοηά С18, 3,5 мкм, 4,6x75 мм. Растворитель А: вода/0,15% муравьиной кислоты.
Растворитель Б: ацетонитрил.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 1,6
4,5 10,0 90,0 1,6
5,0 10,0 90,0 1,6
5,50 90,0 10,0 1,6
Метод 11.
Колонка: X Тегга С18, 3,5 мкм, 4,6x50 мм.
Обнаружение: 180-820 нм.
Растворитель А: вода/0,1% трифторуксусной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил/0,1 % трифторуксусной кислоты. Температура: 40°С.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 1,5
2,0 0,0 100,0 1,5
3,0 0,0 100,0 1,5
3,4 95,0 5,0 1,5
Метод 12.
Колонка: Мегск СготоШЬ ПазЬ К.Р18е, 4,6x25 мм. Растворитель А: вода/0,1% муравьиной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил/0,1% муравьиной кислоты. Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 90,0 10,0 1,6
2,7 10,0 90,0 1,6
3,0 10,0 90,0 1,6
3,3 95,0 5,0 1,6
Метод 13.
Колонка: Мегск СгошоН(Ь 8ρεεάΕ.Οϋ КР-18е, 4,6x50 мм. Растворитель А: вода/0,1% муравьиной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил/0,1% муравьиной кислоты
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 90,0 10,0 1,5
4,5 10,0 90,0 1,5
5,0 10,0 90,0 1,5
5,5 95,0 5,0 1,5
Метод 14.
Колонка: гогЬах 81аЫе Βοηά С18, 3,5 мкм, 4,6x75 мм Растворитель А: вода/0,15% муравьиной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил.
- 19 023437
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 1,6
2,0 10,0 90,0 1,6
5,0 10,0 90,0 1,6
5,5 90,0 10,0 1,6
При получении соединений в описанных ниже примерах использовали следующие методы препаративной хроматографии с обращенной фазой.
Метод 1.
Колонка; АЙапНз С18, 5 мкм, 100x30 мм.
Обнаружение: 210-500 нм.
Растворитель А; вода/0,1% трифторуксусной кислоты.
Растворитель Б: ацетонитрил.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 5
0,5 95,0 5,0 50
8,0 5,0 95,0 50
9,0 5,0 95,0 50
9,5 95,0 5,0 50
10,0 95,0 5,0 50
10,1 95,0 5,0 5
Метод 2.
Колонка: Уапап Ригзий, 5 мкм, 50x200 мм.
Растворитель А: вода/0,1% трифторуксусной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил/0,1 % трифторуксусной кислоты Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 180
1,15 95,0 5,0 180
12,4 2,0 98,0 180
14,0 2,0 98,0 180
15,3 95,0 5,0 180
15,3 95,0 5,5 180
Метод 3.
Колонка: УМС-Раск ОРЗ-АС), 5 мкм, 30x100 мм. Растворитель А: вода/0,15% муравьиной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 50
2,0 95,0 5,0 50
6,0 10,0 90,0 50
12,0 10,0 90,0 50
13 90,0 10,0 50
- 20 023437
Получение исходных соединений.
Соединения общей формулы (I) можно получать из следующих промежуточных соединений А, В и С:
ААУ1. Амидное сочетание.
Раствор карбоново-кислотного компонента (1 молярный эквивалент (мол.экв.)), триэтиламина (2,5 мол.экв.) и ТБТУ (1,1 мол.экв.) в ТГФ перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляют аминовый компонент (1,1 мол.экв. в виде гидрохлорида) и оставляют перемешиваться на ночь. После этого смесь упаривают, смешивают с водой, подщелачивают разбавленным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Продукт выделяют и очищают колоночной хроматографией (либо хроматографией на силикагеле, либо хроматографией с обращенной фазой).
ААУ2. Гидролиз сложных эфиров.
К раствору сложного эфира (1 мол.экв.) в метаноле добавляют 2н. раствор едкого натра (2 мол.экв.) и смесь перемешивают в течение 1-5 ч при комнатной температуре. После этого подкисляют уксусной кислотой и смесь досуха упаривают в вакууме. Полученный таким путем сырой продукт обычно очищают колоночной хроматографией на силикагеле.
ААУ3. Отщепление трет-бутилоксикарбонильной защитной группы.
Раствор трет-бутоксикарбониламиносоединения (1 мол.экв.) в дихлорметане смешивают с трифторуксусной кислотой (3-10 мол.экв.) и перемешивают при комнатной температуре до полного отщепления защитной группы. После этого реакционную смесь упаривают досуха и полученный таким путем сырой продукт очищают хроматографией.
- 21 023437
ААУ4. Получение промежуточных соединений А.
ААУ2. Гидролиз сложных эфиров.
К раствору сложного эфира (1 мол.экв.) в метаноле добавляют 2н. раствор едкого натра (2 мол.экв.) и смесь перемешивают в течение 1-5 ч при комнатной температуре. После этого подкисляют уксусной кислотой и смесь досуха упаривают в вакууме. Полученный таким путем сырой продукт обычно очищают колоночной хроматографией на силикагеле.
ААУ3. Отщепление трет-бутилоксикарбонильной защитной группы.
Раствор трет-бутоксикарбониламиносоединения (1 мол.экв.) в дихлорметане смешивают с трифторуксусной кислотой (3-10 мол.экв.) и перемешивают при комнатной температуре до полного отщепления защитной группы. После этого реакционную смесь упаривают досуха и полученный таким путем сырой продукт очищают хроматографией.
ААУ4. Получение промежуточных соединений А.
Раствор анилинового компонента (1 мол.экв.) и сильного основания, такого, например, как третбутилат калия (1 мол.экв.), в ДМСО перемешивают в течение часа при комнатной температуре, после чего смешивают с 4-фторбензонитрильным компонентом (1 мол.экв.) и оставляют перемешиваться на ночь при температуре около 80°С. Для переработки смесь фильтруют через алокс и досуха упаривают в вакууме. Нитрильную группу полученного таким путем дифениламинового промежуточного продукта затем восстанавливают с добавлением никеля Ренея при температуре 55°С и при избыточном давлении водорода 3 бара до аминометильной группы и полученный продукт очищают хроматографией.
Для получения промежуточных соединений А с α-алкилбензильной группой (например, промежуточных соединений А1, А4, А5) нитрильное производное (1 мол.экв.) растворяют в диэтиловом эфире и при температуре 0-5°С и при перемешивании по каплям добавляют к раствору алкилмагнийбромида (4 мол.экв.) в диэтиловом эфире, после чего перемешивают еще в течение примерно 30 мин. Далее реакционную смесь при -5°С примешивают к 1-молярной соляной кислоте и полученный таким путем алкилкетон обычным образом выделяют и очищают хроматографией.
Раствор полученного таким путем кетона (1 мол.экв.) в ацетонитриле смешивают с триэтиламином (2 мол.экв.) и гидрохлоридом гидроксиламина (1,3 мол.экв.) и в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником. После этого добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном. Из органической фазы обычным методом выделяют и очищают образовавшийся оксим.
Раствор этого оксима (1 мол.экв.) в метаноле смешивают с метанольной соляной кислотой (6,6 мол.экв.). После добавления пылевидного цинка (1,4 мол.экв.) смесь в течение 3 ч при перемешивании кипятят с обратным холодильником. После охлаждения смесь смешивают с водой и экстрагируют дихлорметаном. Полученный таким путем амин при необходимости очищают хроматографией.
Другая возможность восстановления оксима до соответствующего амина состоит в каталитическом
- 22 023437 гидрировании. Для этого оксим в метанольном растворе аммиака гидрируют после добавления никеля Ренея при температуре 50°С и при избыточном давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм до полного поглощения водорода. Полученный таким путем амин при необходимости очищают хроматографией.
Получение промежуточных соединений А
А9.
В соответствии с общей методикой ААУ4 получают следующие промежуточные соединения А1Промежуточное соединение А1: (6-аминометилпиридин-3-ил)-(4-хлор-2-трифторметилфенил)амин
ЖХВД: Κί = 1,74 мин (метод 13). Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+ = 302.
Промежуточное соединение А2: (4-аминометилфенил)-(4-фтор-2-трифторметилфенил)амин
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+ = 285.
Тонкослойная хроматография (силикагель, СН2С12/этанол в соотношении 19:1): К = 0,16. Промежуточное соединение А3: (6-аминометилпиридин-3-ил)-(4-фтор-2-трифторметилфенил)амин
ЖХВД: К = 2,06 мин (метод 3). Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+ = 286; [М-Н]- = 284.
Промежуточное соединение А4: (4-аминометил-3-фторфенил)-(4-фтор-2-трифторметилфенил)амин
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+ = 303.
Тонкослойная хроматография (силикагель, СН2С12/этанол в соотношении 19:1): Кг = 0,08. Промежуточное соединение А5: (4-аминометил-3-фторфенил)-(2-трифторметилфенил)амин
Масс-спектр (ΕδΙ): [М-Н]- = 283.
Тонкослойная хроматография (силикагель, СН2С12/этанол в соотношении 19:1): Кг = 0,09. Промежуточное соединение А6: (4-аминометилфенил)-(2-трифторметилфенил)амин
ЖХВД: К, = 1,36 мин (метод 1). Масс-спектр (ΕδΙ): [Μ+Η-ΝΗ3]+ = 250.
- 23 023437
Промежуточное соединение А7: (4-аминометилфенил)-(4-хлор-2-трифторметилфенил)амин
Промежуточное соединение А8: (4-аминометил-3-фторфенил)-(4-хлор-2-трифторметилфенил)амин
ЖХВД: Κί = 1,83 мин (метод 2).
Промежуточное соединение А9: (4-аминометилфенил)-(4-бром-2-трифторметилфенил)амин
ЖХВД: Κ, = 1,81 мин (метод 2). Получение промежуточных соединений В
Следующее промежуточное соединение В1 получают путем амидного сочетания в соответствии с общей методикой ΑΑν1 и путем последующего омыления сложного эфира в соответствии с общей методикой ΑΑν2.
Промежуточное соединение В1: (§)-3-[(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбонил)амино]-
ЖХВД: Κ, = 0,33 мин (метод 2).
Масс-спектр (Εδ^: [М+Н]+ = 254.
Аналогичным путем можно получить следующее промежуточное соединение В2.
Промежуточное соединение В2: 1-[(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбонил)амино]циклопропанкарбоновая кислота
Получение промежуточных соединений С
Следующие промежуточные соединения С1-С6 получают путем амидного сочетания в соответствии с общей методикой ΑΑν1 и путем последующего отщепления трет-бутилоксикарбонильной защитной группы в соответствии с общей методикой ΑΑν3.
- 24 023437
Промежуточное соединение С1: [5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амид 1 -аминоциклопропанкарбоновой кислоты
ЖХВД: К, = 1,55 мин (метод 13). Масс-спектр (Ε^): [М-Н]-= 383.
Промежуточное соединение С2: [5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амид 1 -аминоциклопропанкарбоновой кислоты
ЖХВД: К, = 2,33 мин (метод 7). Масс-спектр (Εδ^: [М+Н]+ = 369; [М-Н]-= 367.
Промежуточное соединение С3: 2-фтор-4-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)бензиламид (8)-3-
Масс-спектр (Ε^): [М+Н] = 416.
Промежуточное соединение С4: 4-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)бензиламид (§)-3аминотетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
ЖХВД: = 1,99 мин (метод 2). Масс-спектр (Ε^): [М+Н] = 398.
Промежуточное соединение С5: 4-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)бензиламид (§)-3аминотетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
ЖХВД: Кд = 2,41 мин (метод 2).
Промежуточное соединение С6: 2-фтор-4-(2-трифторметилфениламино)бензиламид (§)-3аминотетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
Масс-спектр (Εδ^: [М+Н]+ = 398.
- 25 023437
Получение конечных соединений.
Пример 1: (1-{ [5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 6-оксо-1,6дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СП КНУО (490,42).
& = 2,80 мин (метод 7).
Пример 2: (1-{ [5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 6-оксо-1,6дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СП КСтУ.Оз (506,87).
& = 2,13 мин (метод 2).
Пример 3: {3-[4-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3ил}амид (§)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С4 и 6-оксо-1,6дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СП ППМОз (519,45).
& = 2,39 мин (метод 2).
Пример 4: {3-[4-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 ил}амид (§)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А7 и В1 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21С1Р3Х5О4 (535,91).
& = 2,28 мин (метод 2).
Пример 6: (3-[2-фтор-4-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 ил}амид (§)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты
- 26 023437
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А4 и В1 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С;1 Ι Ρ,Ν,ίΓ (537,44).
К, = 2,15 мин (метод 2).
Пример 7: {3-[4-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)-2-фторбензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3ил}амид (8)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А8 и В1 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н20С1Р^5О4 (553,90).
К = 2,31 мин (метод 2).
Пример 8: {3-[4-(4-бром-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 ил}амид (8)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А9 и В1 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21ВгР3^О4 (580,35).
К, = 2,32 мин (метод 2).
В приведенных ниже примерах описаны лекарственные формы (фармацевтические композиции), которые содержат в качестве действующего вещества любое из соединений общей формулы (I), при этом, однако, объем изобретения не ограничен только этими примерами.
Пример I.
Ампула с сухим препаратом, содержащим 75 мг действующего вещества на 10 мл.
Состав:
действующее вещество 75,0 мг маннит 500 мг вода для инъекций до 10,0 мл
Получение: действующее вещество и маннит растворяют в воде. После заполнения ампул раствор сушат вымораживанием. Готовый для применения раствор приготавливают растворением сухого состава в воде для инъекций.
Пример II.
Таблетка с 50 мг действующего вещества.
Состав:
(1) действующее вещество 50,0 мг
(2) лактоза 98,0 мг
(3) кукурузный крахмал 50,0 мг
(4)поливинилпирролидон 15,0 мг
(5) стеарат магния 2,0 мг 215,0 мг
Получение: ингредиент (1) смешивают с ингредиентами (2) и (3) и смесь гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют двоякоплоские таблетки с двусторонней фасеткой и односторонней делительной насечкой.
Диаметр таблетки: 9 мм.
- 27 023437
Пример III.
Таблетка с 350 мг действующего вещества.
Состав:
(1) действующее вещество 350,0 мг (2) лактоза 136,0 мг (3) кукурузный крахмал 80,0 мг (4) поливинилпирролидон 30,0 мг (5) стеарат магния 4,0 мг
600,0 мг
Получение: ингредиент (1) смешивают с ингредиентами (2) и (3) и смесь гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют двоякоплоские таблетки с двусторонней фасеткой и односторонней делительной насечкой.
Диаметр таблетки: 12 мм.
Пример IV.
Капсулы с 50 мг действующего вещества.
Состав:
(1) действующее вещество 50,0 мг (2) кукурузный крахмал, высушенный 58,0 мг (3) лактоза, порошковая 50,0 мг (4) стеарат магния 2,0 мг
160,0 мг
Получение: ингредиент (1) растирают совместно с ингредиентом (3). К этой полученной растиранием смеси при интенсивном перемешивании добавляют смесь ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь расфасовывают в капсулонаполнительной машине в твердожелатиновые разъемные капсулы размера № 3.
Пример ν.
Капсулы с 350 мг действующего вещества.
Состав:
(1) действующее вещество 350,0 мг (2) кукурузный крахмал, высушенный 46,0 мг (3) лактоза, порошковая 30,0 мг (4) стеарат магния 4,0 мг
430,0 мг
Получение: ингредиент (1) растирают совместно с ингредиентом (3). К этой полученной растиранием смеси при интенсивном перемешивании добавляют смесь ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь расфасовывают в капсулонаполнительной машине в твердожелатиновые разъемные капсулы размера № 0.
Пример VI.
Суппозитории с 100 мг действующего вещества.
Состав 1 свечи:
действующее вещество 100,0 мг полиэтиленгликоль (ММ 1500) 600,0 мг полиэтиленгликоль (ММ 6000) 460,0 мг сорбитанмоностеарат полиэтилена 840.0 мг
2000,0 мг
- 28 023437
1. Соединение общей формулы (Ι)

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой К1 обозначает группу
    К2 обозначает Н или СН3;
    К3 и К4 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6циклоалкиленовую группу, в которой одна -СН2-группа может быть заменена на атом кислорода;
    К5 обозначает Н или СН3;
    К6 обозначает Н, Р, С1 или метил;
    К7 обозначает Н, Р, С1, Вг, -ΟΝ, С1-С4-алкил, СР3 или СНР2;
    К8 обозначает Н;
    К9 обозначает Р, С1, Вг, С1-С4-алкил или ^-С1-С4-алкил;
    К10 обозначает Н;
    К11 обозначает Р, С1, Вг, -ίΝ, С1-С4-алкил, СР3 или СНР2 и X обозначает СН или Ν, его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и соли.
  2. 2. Соединение общей формулы (Ι) по п.1, где К2 обозначает Н, его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и соли.
  3. 3. Соединение общей формулы (Ι) по п.1 или 2, выбранное из группы, включающей:
    - 29 023437
    № Структура (1) нЛ н о 3 х ХЛиАрг рХр (2) рХр (3) ΗΝ'Ήί н О Чч (4) „Ν. ΗΝ η 9 •о- Ч-Ч Р^Ч (6) ην'ν4 Η ο Α χγχ ГУ ° \_0 ? Πρψρ Ρ (7) Я 1 С1 Ηρψρ Ρ (8) ΗΓΐ η ? Β °<#^ιΓιζ>7 ХХХ ΓΓ γ 0 Чо κρψρ Ρ
    его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и соли.
  4. 4. Физиологически совместимые соли соединений по любому из пп.1-3 с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
  5. 5. Лекарственное средство, обладающее действием антагониста брадикининового рецептора В1, содержащее соединение по любому из пп.1-3 или физиологически совместимую соль по п.4 и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
  6. 6. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного средства, обладающего действием антагониста брадикининового рецептора В1.
  7. 7. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-4 для экстренного лечения и профилактики остеоартрита, острых болей, болей во внутренних органах, невропатических болей, сопровождающих воспалительные процессы и опосредуемых болевыми рецепторами болей, болей, связанных с онкологическими заболеваниями, головных болей, хронической боли в области таза или боли при диабетической невропатии.
EA201201167A 2009-02-26 2011-02-21 Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1 EA023437B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09153778 2009-02-26
PCT/EP2010/052232 WO2010097372A1 (de) 2009-02-26 2010-02-23 Verbindungen als bradykinin-b1-antagonisten
PCT/EP2011/052512 WO2011104203A1 (de) 2010-02-23 2011-02-21 Verbindungen als bradykinin-b1-antagonisten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201201167A1 EA201201167A1 (ru) 2013-04-30
EA023437B1 true EA023437B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=42307969

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101209A EA024656B1 (ru) 2009-02-26 2010-02-23 Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1
EA201201167A EA023437B1 (ru) 2009-02-26 2011-02-21 Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101209A EA024656B1 (ru) 2009-02-26 2010-02-23 Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1

Country Status (38)

Country Link
US (3) US20100240669A1 (ru)
EP (1) EP2401256B1 (ru)
JP (1) JP5629274B2 (ru)
KR (1) KR101660357B1 (ru)
CN (1) CN102414177B (ru)
AP (1) AP2011005808A0 (ru)
AR (1) AR075599A1 (ru)
AU (1) AU2010217606C1 (ru)
BR (1) BRPI1008779A2 (ru)
CA (1) CA2759126C (ru)
CL (1) CL2011002076A1 (ru)
CO (1) CO6430425A2 (ru)
CY (1) CY1114130T1 (ru)
DK (1) DK2401256T3 (ru)
EA (2) EA024656B1 (ru)
EC (2) ECSP11011304A (ru)
ES (1) ES2421630T3 (ru)
GE (1) GEP20135933B (ru)
HK (1) HK1164315A1 (ru)
HR (2) HRP20130666T1 (ru)
IL (1) IL214129A (ru)
MA (1) MA33238B1 (ru)
ME (1) ME01526B (ru)
MX (1) MX2011008553A (ru)
MY (1) MY153941A (ru)
NZ (1) NZ594674A (ru)
PE (1) PE20120360A1 (ru)
PH (1) PH12012501678A1 (ru)
PL (1) PL2401256T3 (ru)
PT (1) PT2401256E (ru)
RS (2) RS52801B (ru)
SG (1) SG173698A1 (ru)
SI (1) SI2401256T1 (ru)
TN (2) TN2011000438A1 (ru)
TW (1) TW201041870A (ru)
UA (2) UA105923C2 (ru)
UY (2) UY32463A (ru)
WO (1) WO2010097372A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007034620A1 (de) * 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
CL2008002545A1 (es) 2007-08-29 2009-10-23 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de fenoxi-bencil-carbamoilo; composicion farmaceutica; procedimiento para preparar la composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento del dolor.
CA2694401C (en) 2007-08-31 2012-12-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Polycyclic compound
TW201035101A (en) 2009-02-26 2010-10-01 Eisai R&D Man Co Ltd Nitrogen-containing fused heterocyclic compound
KR20110118626A (ko) 2009-02-26 2011-10-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 테트라하이드로트리아졸로피리딘 유도체의 염과 이의 결정
UA105923C2 (ru) * 2009-02-26 2014-07-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Соединения как антагонисты брадикинина b1
DK2539323T6 (en) 2010-02-23 2018-01-02 Boehringer Ingelheim Int Compounds as bradykinin B1 antagonists
US8901127B2 (en) 2010-08-20 2014-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazin derivatives as antagonists of the bradykinin B1 receptor
US8937073B2 (en) * 2010-08-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists
HUP1000598A2 (en) * 2010-11-05 2012-09-28 Richter Gedeon Nyrt Indole derivatives
US8912221B2 (en) * 2010-12-27 2014-12-16 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryl amide derivatives
US8877766B2 (en) * 2013-02-15 2014-11-04 Peter F. Kador Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs
WO2014127816A1 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones ii
EP3082422A4 (en) * 2013-12-20 2017-07-05 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of mek type i and erk inhibitors
RU2690188C2 (ru) 2017-05-26 2019-05-31 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новый мультитаргетный препарат для лечения заболеваний у млекопитающих
WO2021198534A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Oxurion NV Plasma kallikrein inhibitors for use in the treatment of coronaviral disease
GB202018412D0 (en) * 2020-11-23 2021-01-06 Exscientia Ltd Malt-1 modulators ii
WO2023148016A1 (en) 2022-02-04 2023-08-10 Oxurion NV Biomarker for plasma kallikrein inhibitor therapy response

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003066577A1 (en) * 2002-02-08 2003-08-14 Merck & Co., Inc. N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives with a substiituent on the methyl useful as bradykinin antagonists
WO2004019868A2 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Merck & Co., Inc. N-biarylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
WO2005016886A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Sulfonyl substituted n-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides
WO2005085198A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Merck & Co., Inc. Amino cyclopropane carboxamide derivatives as bradykinin antagonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6689778B2 (en) * 2001-07-03 2004-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of Src and Lck protein kinases
EP1476419B1 (en) 2002-02-08 2006-02-01 Merck & Co., Inc. N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
BRPI0612796A2 (pt) 2005-05-11 2010-11-30 Nycomed Gmbh combinação de um inibidor da pde4 e um derivado da tetraidrobiopterina
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600808A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CL2008002545A1 (es) * 2007-08-29 2009-10-23 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de fenoxi-bencil-carbamoilo; composicion farmaceutica; procedimiento para preparar la composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento del dolor.
UA105923C2 (ru) * 2009-02-26 2014-07-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Соединения как антагонисты брадикинина b1

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003066577A1 (en) * 2002-02-08 2003-08-14 Merck & Co., Inc. N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives with a substiituent on the methyl useful as bradykinin antagonists
WO2004019868A2 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Merck & Co., Inc. N-biarylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
WO2005016886A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Sulfonyl substituted n-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides
WO2005085198A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Merck & Co., Inc. Amino cyclopropane carboxamide derivatives as bradykinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AP2011005808A0 (en) 2011-08-31
RS52801B (en) 2013-10-31
HRP20150167T4 (hr) 2018-04-20
HRP20150167T1 (en) 2015-05-22
AU2010217606B2 (en) 2016-07-07
CN102414177A (zh) 2012-04-11
KR20110120913A (ko) 2011-11-04
KR101660357B1 (ko) 2016-09-27
CA2759126A1 (en) 2010-09-02
WO2010097372A1 (de) 2010-09-02
SI2401256T1 (sl) 2013-08-30
ECSP12012161A (es) 2012-10-30
IL214129A0 (en) 2011-08-31
PH12012501678A1 (en) 2019-07-10
US8372838B2 (en) 2013-02-12
PE20120360A1 (es) 2012-04-14
UY32463A (es) 2010-09-30
ECSP11011304A (es) 2011-10-31
EA201201167A1 (ru) 2013-04-30
AU2010217606C1 (en) 2017-01-19
EP2401256A1 (de) 2012-01-04
MY153941A (en) 2015-04-15
TN2011000438A1 (en) 2013-03-27
NZ594674A (en) 2013-12-20
MX2011008553A (es) 2011-09-09
DK2401256T3 (da) 2013-06-03
ES2421630T3 (es) 2013-09-04
JP2012518672A (ja) 2012-08-16
HK1164315A1 (en) 2012-09-21
EP2401256B1 (de) 2013-04-17
TN2012000417A1 (en) 2014-01-30
PL2401256T3 (pl) 2013-09-30
CY1114130T1 (el) 2016-07-27
PT2401256E (pt) 2013-05-13
BRPI1008779A2 (pt) 2020-12-22
TW201041870A (en) 2010-12-01
AU2010217606A1 (en) 2011-09-08
GEP20135933B (en) 2013-10-10
US20130131075A1 (en) 2013-05-23
ME01526B (me) 2014-04-20
RS53710B1 (en) 2015-04-30
CN102414177B (zh) 2014-07-02
UA105923C2 (ru) 2014-07-10
EA201101209A1 (ru) 2012-04-30
RS53710B2 (sr) 2018-07-31
AR075599A1 (es) 2011-04-20
UA108373C2 (xx) 2015-04-27
MA33238B1 (fr) 2012-05-02
SG173698A1 (en) 2011-09-29
CL2011002076A1 (es) 2012-02-17
CO6430425A2 (es) 2012-04-30
JP5629274B2 (ja) 2014-11-19
US20100240669A1 (en) 2010-09-23
HRP20130666T1 (en) 2013-10-11
UY33238A (es) 2011-09-30
CA2759126C (en) 2017-08-22
IL214129A (en) 2015-08-31
EA024656B1 (ru) 2016-10-31
US20120142695A1 (en) 2012-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023437B1 (ru) Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1
JP5727011B2 (ja) ブラジキニンｂ１受容体のアンタゴニストとしての二置換テトラヒドロフラニル化合物
AU2011219885C1 (en) Compounds as bradykinin B1 antagonists
EA023573B1 (ru) Дималеат 9-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5-она, его применение в качестве лекарственного средства и его получение
JP5727010B2 (ja) ブラジキニンｂ１受容体のアンタゴニストとしてのピリダジン誘導体
AU2015271888B2 (en) Compounds as bradykinin B1 antagonists
OA16324A (en) Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds as antagonists of the bradykinin B1 receptor.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU