EA021440B1

EA021440B1 - Способ производства фармацевтически активного вещества

Info

Publication number: EA021440B1
Application number: EA201290552A
Authority: EA
Inventors: Франс Теркельсен; Майкл Хэролд Рок; Свенн Треппендахль
Original assignee: Х. Лундбекк А/С
Priority date: 2009-12-23
Filing date: 2010-12-20
Publication date: 2015-06-30
Also published as: SI2516394T1; CY1118032T1; CA2785440C; CR20120316A; JP5864435B2; AU2010335659B2; HK1196352A1; TN2012000279A1; US9382205B2; NZ625798A; PL2516394T3; IL220329A; IL231141A; US20130245281A1; CN102656146A; CA2785440A1; CN103694161A; TW201139370A; KR20170125417A; DK2516394T3

Abstract

Изобретение относится к медицине и фармахимии. Раскрыт способ получения фармацевтически активного соединения формулы IVвключающий: (a) смешивание (6-фтор-1Н-индол-3-ил)ацетонитрила, водного раствора NHи катализатора на основе переходного металла в спиртовом растворителе; (b) гидрирование полученной смеси водородом, причем катализатор на основе переходного металла представляет собой RaNi (никель Ренея). Предложенный способ обеспечивает вариант безопасного получения соединения с высоким выходом, который может использоваться при промышленном получении последнего.

Description

Настоящее изобретение относится к получению Н-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил-(2,2,3,3тетрафторпропокси)бензиламина и его фармацевтически приемлемых солей.

Уровень техники

5-НТ₆ рецептор является представителем суперсемейства связанных с О-протеином рецепторов и так же, как 5-НТ₄ и 5-НТ₇ рецепторы, положительно связан с аденилатциклазой (Мопкта, Р. с1 а1. Мо1. Ркагтасо1., 1993, 43, 3, 320-327). 5-НТ₆ рецептор крыс был впервые клонирован в 1993 г., а клонирование человеческого гомолога, последовательная идентичность к которому составляет 89%, было сообщено в 1996 г. (Кокеп, К. е! а1. 1. №итоскет., 1996, 66, 1, 47-56). Локализация 5-НТ₆ рецепторов в головном мозге крыс исследовалась с использованием количественного анализа матричных РНК по методу Нортерна (Ыог1Ьегп) и полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), иммуногистихимическим и авторадиографическим анализом (\УагФ К., е! а1. 1. Сотр. Ыеиго1., 1996, 370, 3, 405-414 и \Уагб. К. е! а1. №ито8с1епсе, 1995, 64, 4, 1105-1111). Высокие уровни данных рецепторов были найдены всеми указанными методами в области обонятельных бугорков, гиппокампа, полосатого тела, прилежащего ядра и коры мозга. 5-НТ₆ рецепторы либо отсутствуют, либо присутствуют в очень низких концентрациях в периферийных тканях.

В значительной степени первоначальный интерес к 5-НТ₆ рецепторам был связан с наблюдением, что некоторые психотропные препараты являются высокоэффективными антагонистами человеческих 5-НТ₆ рецепторов. Эти препараты включают в себя амитриптилин (Κί=65 нМ) и атипичные нейролептики клозапин (Кт=9,5 нМ), оланзапин (Кт=10 нМ) и кветиапин (33 нМ); см. Ко!к, В.Ь. е! а1. 1. Ркагтасо1. Ехр. Ткег., 1994, 268, 3, 1403-1410.

Использование селективных антагонистов 5-НТ₆ рецепторов в лечении когнитивной дисфункции широко распространено и основано на ряде логических рассуждений. Например, селективный антагонист 5-НТ₆ рецептора модулирует холинэргическую и глутаматэргическую нейрональную функцию. Холинэргическая и глутаматэргическая нейрональные системы играют важную роль в когнитивной функции. Холинэргический нейрональный метаболический путь, как известно, является важным для формирования памяти и запоминания. Как показано в опытах на животных и клинических испытаниях, антихолинэргические препараты центрального действия ослабляют когнитивную функцию, а потеря холинэргических нейронов является одним из признаков болезни Альцгеймера. С другой стороны, стимулирование холинэргической функции, как известно, улучшает когнитивную деятельность и два препарата, одобренные в настоящее время для лечения когнитивных расстройств, связанных с болезнью Альцгеймера, галантамин и донепезил, оба являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Также известно, что глутаматэргическая система в префронтальной коре мозга связана с когнитивной функцией (Иибкит Κ.Ν., е! а1. Иеигокск Векау. Рку8ю1., 1996, 26, 6, 545-551).

Активность селективных антагонистов 5-НТ₆ рецепторов также показана на моделях когнитивных функций животных. Начиная с открытия первых селективных антагонистов 5-НТ₆ рецепторов, было несколько сообщений об эффективности этих селективных препаратов в моделях когнитивных функций. Например, селективный антагонист 5-НТ₆ рецепторов 8В-271046 улучшает показатели в тесте водного лабиринта Морриса (Мотк) (Кодегк, И. е! а1. Вг. 1. Ркагатсо1., 1999, 127 (8ирр1): 22Р). Эти результаты согласовывались с открытием, что постоянное введение в желудочек головного мозга (церебровентрикулярное) олигонуклеотидов, ослабляющих мыслительные функции и действующих на серию 5-НТ₆ рецепторов, приводит к некоторому улучшению в выполнении теста водного лабиринта Морриса (ВепИеу, 1. е! а1. Вг. 1. Ркагтасо1., 1999, 126, 7, 1537-42). Лечение препаратом 8В-271046 также приводит к улучшению у старых крыс при прохождении теста пространственных функциональных способностей.

В настоящее время несколько антагонистов 5-НТ6 рецепторов проходят клинические испытания как потенциальные лекарства для болезней, связанных с когнитивной дисфункцией. Первое сообщение о том, что антагонист 5-НТ₆ рецептора 8В-742457 приводит к клиническим улучшениям у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, дополнительно подтверждает терапевтический потенциал данного метода лечения.

^(2-(6-Фтор-1Н-индол-3-ил)этил-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламин является эффективным и селективным антагонистом 5-НТ₆ рецепторов, проходящим в настоящее время клинические испытания. Его химическая структура изображена ниже в виде формулы I.

Синтез ^(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламина, его использование при лечении таких заболеваний, как расстройства когнитивной функции, и фармацевтические композиции, содержащие это вещество, раскрыты в патенте США № 7157488 (патент '488). Также в патенте

- 1 021440 '488 описывается приготовление соответствующей соли в виде моногидрохлорида.

Авторы изобретения неожиданно установили роль аммиака, которая заключается в предотвращении димеризации при проведении восстановления нитрилсодержащего промежуточного соединения в соответствующий амин.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относиться к способу получения соединения формулы IV, состоящему из следующих стадий:

(a) смешение (6-фтор-1Н-индол-3-ил)ацетонитрила, 25% водного раствора ΝΗ₃ (аммиака) и катализатора на основе переходного металла в спиртовом растворителе;

(b) гидрирование полученной смеси водородом.

В одном варианте осуществления катализатором на основе переходного металла является Ка№ (никель Ренея).

В одном варианте осуществления спиртовым растворителем является метанол.

В другом варианте осуществления гидрирование проводят при давлении около 0,25 МПа в течение около 16 ч.

В одном варианте осуществления гидрирование проводят при температуре от около 55 до около

65°С.

Другая особенность изобретения относится к способу очистки 2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этиламина, состоящему из следующих стадий:

(a) растворение 2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этиламина в спиртовом растворителе;

(b) добавление раствора Ь(+)-винной кислоты;

(c) отделение соли винной кислоты в виде осадка.

В одном из вариантов осуществления этилацетат использовался вместе со спиртовым растворителем.

Подробное описание

Как показано выше, настоящее изобретение основано на открытии подходящего эффективного и экономичного способа получения Ч(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламина и его фармацевтически приемлемых солей. Ниже изобретение описывается более подробно, но не подразумевается, что это описание является ограничивающим списком всех способов, которыми может быть осуществлено изобретение, или всех признаков, которые могут быть добавлены к настоящему изобретению.

Соответственно цель изобретения достигается разработкой нового способа, описываемого схемой I.

Способ, начинающийся с коммерчески доступного 6-фториндола, может быть описан следующим образом.

На первой стадии коммерчески доступный 6-фториндол превращают в (6-фтор-1Н-индол-3илметил)диметиламин. Данное превращение включает реакцию Манниха, в которой генерируется иминиевый ион ίη δίίπ. В одном варианте осуществления иминиевый ион был получен ίη δίίπ из диэтоксиметана и диметиламина. В другом варианте осуществления иминиевый ион был генерирован ίη δίίπ из формальдегида и диметиламина. В другом варианте осуществления реакция проводилась в водном растворителе.

На второй стадии (6-фтор-1Н-индол-3-илметил)диметиламин превращают в (6-фтор-1Н-индол-3ил)ацетонитрил реакцией с цианидом калия в присутствии смеси диметилформамида и воды при повышенных температурах. В другом варианте осуществления повышенной температурой является температура, близкая к кипению с обратным холодильником реакционной смеси.

На третьей стадии (6-фтор-1Н-индол-3-ил)ацетонитрил превращают в тартр. Это превращение включает в себя восстановление нитрильной до первичной аминной группы с использованием водорода и катализатора на основе переходного металла в присутствии аммиака. В одном варианте осуществления

- 2 021440 катализатором на основе переходного металла является никель Ренея.

На четвертой стадии 2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этиламин превращают в Ы-(2-(6-фтор-1Н-индол-3ил)этил-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламин сочетанием амина с 3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензальдегидом в присутствии растворителя с последующим восстановлением иминной связи под действием восстанавливающего реагента. Данное превращение представляет собой реакцию восстановительного амминирования. В одном варианте осуществления восстанавливающим реагентом является боргидрид натрия.

Существенное преимущество данного способа в соответствии с данным изобретением заключается в том, что использование аммиака на третьей стадии неожиданно предотвращает нежелательную димеризацию (6-фтор-1Н-индол-3-ил)ацетонитрила, обеспечивая чистоту реакции и высокий выход. Хотя гидрирование основных нитрилов на никеле Ренея было известно в течение некоторого времени (НиЬет, 1ЛС8, 1944, 66, 876-879), использование только никеля Ренея в синтезе соединения формулы I не может быть практическим методом.

Использование аммиака в качестве реакционной добавки, которая, действуя согласованно с катализатором, таким как никель Ренея, ускоряет способ, уже было раскрыто (РоЬйъоп апй 8пуйет, Огдашс §уп1Ье§е5 СоПесОуе, Уо1ите 3, 720-722). Тем не менее, предшествующий уровень техники указывает на тот факт, что использование аммиака уменьшает общую активность (ТЬотак-Ртуот, е! а1. СЬет. 1пй., 1998, 17, 195, Уш11етш, е! а1. СЬет. Епд. δει., 1994, 49, 4839-4849 и РоиШоих, №\ν РтопЬегк ίη Са1а1у515 - Ргосеей1пд§ оГ !Ье 10* 1п1егпайопа1 Сопдте55 оп Са1а1у515, 1992, Екеу1ет §с1епсе, Лт51егйат, 255-2558). В качестве дополнительных примеров см. ЕР 0913388, \\'О 00/27526, \\'О 99/22561, υδ 5777166 и υδ 5801286. Таким образом, в предшествующем уровне техники не раскрывается, не предлагается использовать аммиак в восстановлении нитрилов с использованием никеля Ренея из-за того, что наблюдается уменьшение общей активности.

Поэтому авторы изобретения неожиданно открыли, что использование аммиака в данном способе позволяет проводить реакцию без уменьшения общей активности и предотвращает протекание нежелательной димеризации.

Ниже приводятся определения различных сокращений, которые используются в данном описании:

ДЭМ - диэтоксиметан,

ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид,

МеОН - метанол,

ТГФ - тетрагидрофуран,

6ФИ - 6-фториндол,

Ка№ является активированным никелевым катализатором, который может содержать примеси железа и хрома, и встречается в виде частиц различного размера. В одном варианте осуществления используемый Ка№ представлял собой губчатый металлический катализатор, коммерчески производимый компанией Р1ика. В другом варианте осуществления используемый Ка№ представлял собой катализатор 1оЬп§оп МайЬеу А5009 (5%, 33 мкм). В другом варианте осуществления используемый Ка№ представлял собой катализатор Педикка’к В111 источник цианида - ΚΟΝ, №ΟΝ или другой реагент, содержащий цианид-анион (ΟΝ^-), ад - водный,

ΌΙ - перегнанный или особо чистый,

КТ - комнатная температура, экв - эквивалент, г - грамм, мл - миллилитр, л - литр, кг - килограмм,

М - молярность, вес.% - весовые проценты,

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография.

Соединение формулы ГУ образует фармацевтически приемлемые соли с кислотными остатками различных органических и неорганических кислот, включая физиологически приемлемые соли, которые часто применяются в фармацевтической химии. Такого рода соли также являются частью данного патента. Эти соли включают в себя фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в Гоитпа1 оГ РЬагтасеи11са1 8с1епсе, 66, 2-19 (1977), которые известны специалистам в данной области. Типичные неорганические кислоты, используемые для получения таких солей, включают хлороводородную, бромоводородную, йодоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную, метафосфорную, пирофосфорную и аналогичные кислоты. Соли, производные органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алифатические карбоновые кислоты, гидроксизамещенные алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, ароматические карбоновые кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, также могут быть использованы. Таком образом, соли, используемые в фармацевтике, включают в себя хлорид, бромид, иодид, нитрат, ацетат, фенилацетат, трифтораце- 3 021440 тат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, изобутират, фенилбутират, α-гидроксибутират, бутин-1,4-дикарбоксилат, гексин-1,4-дикарбоксилат, соль каприновой кислоты, соль каприловой кислоты, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, соль гликолевой кислоты, соль гептановой кислоты, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, соль миндальной кислоты, мезилат, никотинат, изоникотинат, оксалат, фталат, терефталат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацинат, сукцинат, суберат, бензолсульфонат, п-бромбензолсульфонат, хлорбензолсульфонат, этилсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, метилсульфонат, 1-нафталинсульфонат, 2-нафталинсульфонат, 1,5-нафталинсульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и аналогичные.

Экспериментальная часть

Описание ВЭЖХ.

ВЭЖХ анализ проводился в следующих хроматографических условиях: колонка: Х1егта ΡΡ18 (100x4,6 мм, 3,5 мкм), подвижная фаза: 10 мМ карбонат аммония (рН 8,5)/ацетонитрил, от 86/14 до 14/86 об.%, скорость элюирования: 2 мл/мин, температура колонки: около 45°С, детектор: УФ при 280 нм.

Пример 3. Синтез соединения формулы IV.

Ниже на схеме IV приводится подробный синтез соединения формулы IV.

Схема IV

Методика синтеза.

Восстановление соединения формулы III до соединения формулы IV водородом выполнялось в автоклаве. Для получения суспензии Ра№ и раствора реагентов, которые переносили в автоклав, использовали реактор А и реактор В. Реакторы С и Ό использовались для обработки реакционной смеси, а реакторы Е и Р - для выделения соединения формулы IV в виде соли тартрата.

Методика.

В реактор А помещали Ра№ (66 г, влажный) и метанол (600 мл). В автоклав помещали (используя вакуумную линию) 25% ΝΡ₃ в Н₂О (375 мл). Суспензию ΡαΝί в метаноле перемещали (используя вакуумную линию) из реактора А в автоклав. В реактор А помещали 25% ΝΗ₃ в Н₂О (200 мл) и затем перемещали (используя вакуумную линию) в автоклав. В реактор В помещали соединение формулы III (211 г) и метанол (500 мл), которые затем перемещали (используя вакуумную линию) в автоклав. МеОН (600 мл) помещали в реактор В, а затем перемещали (используя вакуумную линию) в автоклав. 25% ΝΗ3 в Н₂О (175 мл) помещали в реактор В, а затем перемещали (используя вакуумную линию) в автоклав. Реакционную смесь продували азотом (3χΝ₂ при давлении около 0,2-0,3 МПа). Затем реакционную смесь продували водородом (4хН₂ при давлении 0,2 МПа). Давление водорода поддерживали около 0,2 МПа. Реакционную смесь нагревали до 60°С. Давление водорода доводили до 0,25 МПа. После выдерживания в течение около 16 ч при 60°С и давлении (Н₂) 0,25 МПа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь продували азотом (3χΝ₂ при давлении 0,2-0,3 МПа).

Реакционную смесь перемещали из автоклава в реактор С. Автоклав промывали МеОН (500 мл). Метанол переносили в реактор С. Реакционную смесь оставляли без перемешивания в течение 2-16 ч. Надосадочную жидкость декантировали в реактор Ό. Метанол (350 мл) помещали в реактор Ό. Смесь медленно перемешивали в течение 5 мин, а затем оставляли без перемешивания в течение 2-16 ч. Надосадочную жидкость декантировали в реактор Ό. После разложения остатки ΡαΝί собирали в качестве отходов. Надосадочную жидкость в реакторе Ό фильтровали в атмосфере азота через целит. Дополнительную порцию МеОН (350 мл) пропускали через целит, получая объединенный фильтрат.

Фильтрат перемещают в реактор Е и концентрируют при пониженном давлении приблизительно до 2 об. (~400-450 мл). Помещают МеОН (600 мл). Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении приблизительно до 2 об. (~400-450 мл). Помещают МеОН (600 мл). Смесь концентрируют при пониженном давлении приблизительно до 2 об. (~400-450 мл). Помещают МеОН (600 мл). Смесь концентрируют при пониженном давлении приблизительно до 2 об. (~400-450 мл). Помещают МеОН (1420 мл), этилацетат (1135 мл) и воду (190 мл). Полученный в реакторе Е раствор нагревают до кипячения с обратным холодильником.

В реактор Р помещали Ь(+) винную кислоту (163,6 г) и МеОН (1135 мл). Раствор из реактора Р переносили в течение 5-10 мин в реактор Е, что приводило к образованию осадка требуемого продукта в виде соли тартрата. Смесь перемешивали в течение примерно 15 мин при кипячении с обратным холодильником, а затем охлаждали в течение 1 ч до температуры 5-10°С. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 5-10°С. Продукт отделяли фильтрованием. Осадок на фильтре промывали холодной смесью этилацетат:МеОН (1:2, 380:760 мл). Белый продукт сушили в вакууме при температуре около 40-45°С в течение 16 ч. Выход: 82%. Чистота по данным ВЭЖХ (280 нм): 99-100% площади. Масс- 4 021440 спектр т/ζ: 179 (М+Н)+.

Методика с использованием ВН₃-ТГФ.

Вместо гидрирования было также изучено восстановление нитрильной группы соединения формулы III комплексом ВН₃-ТГФ до соответствующего амина. В 1600-литровый реактор в атмосфере азота при КТ помещали толуольный раствор, содержащий соединение формулы III (18,46 кг). Медленно, в течение примерно 133 мин, к этому раствору прибавляли 1 М раствор комплекса боран-ТГФ (211 кг, 2,2 экв.), поддерживая температуру между 15 и 25°С. Полученный раствор желтоватого цвета нагревали приблизительно до 65 °С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. После охлаждения до 21 °С реакционную смесь прибавляли по каплям в токе азота в течение примерно 80 мин к хорошо перемешиваемому 15% водному раствору ΝαΟΗ. Двухфазную смесь медленно нагревали до 50°С, перемешивали в интервале 50-60°С, нагревали приблизительно до 65 °С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч.

После охлаждения до 25°С щелочной водный слой декантировали и отбрасывали. Затем, для того чтобы отогнать при пониженном давлении (0,02 МПа) ТГФ, реакционную смесь нагревали приблизительно до 50°С. К оставшейся водной фазе прибавляли дихлорметан (93 л) и при температуре около 22°С медленно, в течение примерно 30 мин, водную НС1 (18,8 кг 37% водной НС1 и 22 кг □ I воды). Реакционную смесь фильтровали, затем оставляли, перемешивая при комнатной температуре в течение 2 ч, дважды промывали дихлорметаном (2x19 л) и сушили при пониженном давлении в течение ночи, получая соединение формулы IV в виде соли моногидрохлорида. Выход: 72%, 17,3 кг.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы IV, включающий ΝΗ,

Формула IV (a) смешивание (6-фтор-1Н-индол-3-ил)ацетонитрила, водного раствора ΝΗ₃ и катализатора на основе переходного металла в спиртовом растворителе;

(b) гидрирование полученной смеси водородом, причем катализатор на основе переходного металла представляет собой Ка№.
2. Способ по п.1, в котором спиртовым растворителем является метанол.
3. Способ по пп.1, 2, в котором гидрирование осуществляется при давлении около 0,25 МПа в течение примерно 16 ч.
4. Способ по пп.1-3, в котором гидрирование осуществляется при температуре примерно от 55 до

65°С.
5. Способ по п.1, в котором Ка№ представляет собой губчатый металлический катализатор.
6. Способ по п.1 или 5, в котором номинальное содержание алюминия в Ка№ примерно 5% и средний размер пор 33 мкм.
7. Способ по пп.1-6, в котором содержание ΝΗ₃ в водном растворе составляет примерно 25%.
8. Способ по пп.1-7, дополнительно включающий очистку соединения формулы IV, содержащую:

(a) растворение соединения формулы IV в спиртовом растворителе;

(b) добавление раствора Ь(+)-винной кислоты;

(c) отделение соли винной кислоты в виде осадка.
9. Способ по п.8, в котором спиртовым растворителем является метанол.
10. Способ по п.8 или 9, в котором этилацетат используют совместно со спиртовым растворителем.