EA028945B1 - СТАБИЛЬНЫЕ ЖИДКИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА К АЛЬФА РЕЦЕПТОРУ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 (hIL-4Rα) - Google Patents
СТАБИЛЬНЫЕ ЖИДКИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА К АЛЬФА РЕЦЕПТОРУ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 (hIL-4Rα) Download PDFInfo
- Publication number
- EA028945B1 EA028945B1 EA201390494A EA201390494A EA028945B1 EA 028945 B1 EA028945 B1 EA 028945B1 EA 201390494 A EA201390494 A EA 201390494A EA 201390494 A EA201390494 A EA 201390494A EA 028945 B1 EA028945 B1 EA 028945B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- bei
- antibodies
- concentration
- pro
- run
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 95
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims description 51
- 101001033312 Homo sapiens Interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 title abstract 3
- 102000054663 human IL4R Human genes 0.000 title abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 114
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 35
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 31
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 25
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 25
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 25
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 21
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 20
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 18
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 18
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 12
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 12
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 12
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 12
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 12
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 12
- 101001002709 Homo sapiens Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000055229 human IL4 Human genes 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 49
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 abstract description 14
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 30
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 26
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 20
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 20
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 20
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 14
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 12
- 239000003017 thermal stabilizer Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 10
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 10
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 9
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 9
- 101100460719 Mus musculus Noto gene Proteins 0.000 description 8
- 101100187345 Xenopus laevis noto gene Proteins 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- -1 proline amino acid Chemical class 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920002508 Poloxamer 181 Polymers 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 229940085692 poloxamer 181 Drugs 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 3
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108700023707 TUG1 Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNOGHRWORTNEI-UHFFFAOYSA-N 2-(6,6-dimethyl-4-bicyclo[3.1.1]hept-3-enyl)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1=CCC2C(C)(C)C1C2 AWNOGHRWORTNEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 101150033467 BSK3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 101000595765 Dictyostelium discoideum Protein kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101001091538 Homo sapiens Pyruvate kinase PKM Proteins 0.000 description 1
- 101000879761 Homo sapiens Sarcospan Proteins 0.000 description 1
- 101000628693 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 25 Proteins 0.000 description 1
- 101000709238 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase SIK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000654491 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase SIK3 Proteins 0.000 description 1
- 101000891113 Homo sapiens T-cell acute lymphocytic leukemia protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 1
- 101710103829 Prokineticin-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 101150060303 SOK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150007309 SOK3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000702553 Schistosoma mansoni Antigen Sm21.7 Proteins 0.000 description 1
- 101000714192 Schistosoma mansoni Tegument antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100026737 Serine/threonine-protein kinase 25 Human genes 0.000 description 1
- 102100032771 Serine/threonine-protein kinase SIK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031445 Serine/threonine-protein kinase SIK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023502 Snurportin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102100040365 T-cell acute lymphocytic leukemia protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012760 heat stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/20—Automatic syringes, e.g. with automatically actuated piston rod, with automatic needle injection, filling automatically
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/31—Details
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/31—Details
- A61M5/315—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/31—Details
- A61M5/315—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms
- A61M5/31511—Piston or piston-rod constructions, e.g. connection of piston with piston-rod
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/20—Automatic syringes, e.g. with automatically actuated piston rod, with automatic needle injection, filling automatically
- A61M2005/2006—Having specific accessories
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/19—Constructional features of carpules, syringes or blisters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим человеческие антитела, которые специфически связываются с рецептором человеческого интерлейкина-4 (hIL-4R). Композиции могут содержать в добавление к анти-hIL-4R антителу по меньшей мере одну аминокислоту, по меньшей мере один сахар или по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению проявляют существенную степень стабильности антител после хранения в течение нескольких месяцев.
Description
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим человеческие антитела, которые специфически связываются с рецептором человеческого интерлейкина-4 (ЫЬ-4К). Композиции могут содержать в добавление к анти-ЫЬ-4К антителу по меньшей мере одну аминокислоту, по меньшей мере один сахар или по меньшей мере одно неионное поверхностноактивное вещество. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению проявляют существенную степень стабильности антител после хранения в течение нескольких месяцев.
028945 Β1
028945
Область техники
Изобретение относится к области композиций терапевтических антител. В частности, настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций, содержащих человеческие антитела, которые специфически связываются с рецептором человеческого интерлейкина-4.
Список последовательностей
Соответствующий текстовый файл списка последовательностей 8Т.25 подан одновременно с настоящей заявкой. Содержание текстового файла включено в настоящее описание посредством ссылки. Бумажная копия списка последовательностей, которая является идентичной по содержанию соответствующему текстовому файлу 8Т.25, включена как часть настоящей заявки.
Предшествующий уровень техники
Терапевтические макромолекулы (например, антитела) необходимо составлять таким образом, чтобы не только делать молекулы подходящими для введения пациенту, но также сохранять их стабильность при хранении и последующем применении. Например, терапевтические антитела в водном растворе подвержены разрушению, агрегации или нежелательным химическим модификациям, если раствор составлен неправильно. Стабильность антител в жидкой композиции зависит не только от вида эксципиентов, используемых в композиции, но также от количества и пропорций эксципиентов относительно друг друга. Более того, при получении жидкой композиции необходимо принимать во внимание другие характеристики антител, кроме стабильности. Примеры таких дополнительных характеристик включают вязкость раствора и концентрацию антител, которую может содержать заданная композиция, и визуальное качество или вид композиции. Следовательно, при составлении терапевтических антител необходимо обращать большое внимание на получение композиции, которая остается стабильной, содержит адекватную концентрацию антител и обладает подходящей вязкостью, а также другими характеристиками, которые допускают удобное введение композиции пациентам.
Антитела к альфа рецептору человеческого интерлейкина-4 (ЫЬ-4Ка) являются одним примером терапевтически важной макромолекулы, которая требует соответствующего составления в композицию. анти-ЫЬ-4Ка антитела являются клинически применимыми для лечения или профилактики заболеваний, таких как атопический дерматит и аллергическая астма, и других состояний. Примеры анти-ЫЬ-4Ка антитела описаны, в частности, в патентах США 7605237; 7608693; 7465450 и 7186809; и патентных заявках США Νο. 2010-0047254 и 2010-0021476.
Хотя анти-ЫЬ-4Ка антитела известны, в данной области остается необходимость в новых фармацевтических композициях, содержащих анти-ЫЬ-4Ка антитела, которые являются достаточно стабильными и подходящими для введения пациентам.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение удовлетворяет приведенной выше необходимости путем обеспечения фармацевтических композиций, содержащих человеческие антитела, которые специфически связываются с альфа рецептором человеческого интерлейкина-4 (ЫЬ-4Ка).
В одном аспекте обеспечивают жидкую фармацевтическую композицию для получения лекарственного средства для лечения, профилактики или облегчения любого заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью 1Ь-4 или активацией Ш-4Ка, содержащую: (ί) челоЕ.еческое антитело, которое специфически связывается с альфа рецептором человеческого интерлейкина-4 (ЫЬ-4Ка), где антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0:1 и вариабельную область легкой цепи, которая содержит аминокислотную последовательность 8ЕО ГО N0:5; (ίί) ацетат в концентрации от 10 мМ до 15 мМ; (ίίί) гистидин в концентрации от 15 мМ до 25 мМ; (ίν) сахарозу в концентрации от 2,5% мас./об. до 10% мас./об.; (ν) полисорбат в концентрации в концентрации от 0,1% мас./об. до 0,3% мас./об.; (νί) аргинин в концентрации от 25 мМ до 100 мМ, где композиция имеет рН от 5,6 до 6,2.
В одном варианте осуществления изобретения антитела обеспечивают в концентрации около 150±50 мг/мл. В другом варианте осуществления изобретения антитела обеспечивают в концентрации около 150±15 мг/мл. В специфическом варианте осуществления изобретения антитела обеспечивают в концентрации около 175 или 100 мг/мл.
В одном варианте осуществления изобретения жидкая фармацевтическая композиция содержит ацетат С5 концентрации 12,5± 1,85 мМ и гистидин в концентрации 20 мМ±0,3 мМ.
В некоторых вариантах осуществления изобретения органическим полисорбатом является полисорбат 20 или полисорбат 80.
В одном варианте осуществления изобретения полисорбатом является полисорбат 20, который находится в концентрации около 0,2%±0,03% мас./об.
Еще в одном варианте осуществления изобретения полисорбатом является полисорбат 80, который находится в концентрации около 0,2%±0,03% мас./об.
В одном варианте осуществления изобретения сахароза находится в концентрации 5±0,75% мас./об.
В одном варианте осуществления изобретения аргинин находится в концентрации 25±3,75 мМ или 50±7,5 мМ.
- 1 028945
В одном варианте осуществления изобретения вязкость жидкой фармацевтической композиции составляет 35±3,5 сП или менее. В одном варианте осуществления изобретения вязкость составляет 11±1,1 сП или около 8,5±0,85 сП.
В одном варианте осуществления изобретения осмолярность жидкой фармацевтической композиции составляет 290±20 мОсм/кг.
В одном аспекте обеспечивают жидкую фармацевтическую композицию для получения лекарственного средства для лечения, профилактики или облегчения любого заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью 1Ь-4 или активацией 1Ь-4Ка, содержащую: (ί) 150±50 мг/мл человеческих антител, которые специфически связываются с ЫЬ-4Ка, где указанные антитела включают вариабельные участик тяжелой цепи и легкой цепи (НСУК/ЬСУК) пары последовательностей аминокислот §ЕЦ ГО N0:1/5; (ΐΐ) 12,5±2 мМ ацетата; (ίίί) 20±3 мМ гистидина; (ίν) 5±0,75% (мас./об.) сахарозы; (ν) 0,2±0,03% (мас./об.) полисорбата 20; и (νί) 25 мМ±3,75 мМ аргинина, при рН около 5,9±0,5.
В одном варианте осуществления изобретения жидкая фармацевтическая композиция имеет вязкость 11±1,1 сП или 8,5±0,85 сП.
В одном варианте осуществления изобретения жидкая фармацевтическая композиция имеет осмолярность 290±20 мОсм/кг.
В одном аспекте обеспечивают жидкую фармацевтическую композицию для получения лекарственного средства для лечения, профилактики или облегчения любого заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью ГО-4 или активацией ГО-4Ка, содержащую: (ί) 175 мг/мл человеческих антител, которые специфически связываются с ЫЬ-4Ка, где указанные антитела включают вариабельные участки тяжелой цепи и легкой цепи (НСУКТОСУК) пары последовательностей аминокислот §ЕЦ ГО N0:1/5; (ίί) 12,5±2 мМ ацетата; (ίίί) 20 мМ±3 мМ гистидина; (ίν) 5±0,75% (мас./об.) сахарозы; (ν) 0,2±0,03% (мас./об.) полисорбата 20; и (νί) 25 мМ±3,75 мМ аргинина, при рН около 5,9±0,5.
Еще в одном аспекте обеспечивают жидкую фармацевтическую композицию для получения лекарственного средства для лечения, профилактики или облегчения любого заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью ГО-4 или активацией ГО-4Ка, содержащую: (ί) 175 мг/мл человеческих антител, которые специфически связываются с ЫЬ-4Ка, где указанные антитела включают вариабельные участки тяжелой цепи и легкой цепи (НСУКТОСУК) пары последовательностей аминокислот §ЕЦ ГО N0:1/5; (ίί) 12,5±2 мМ ацетата; (ίίί) 20±3 мМ гистидина; (ίν) 5±0,75% (масс/об) сахарозы; (ν) 0,2 ±0,03% (масс/об) полисорбата 80; и (νί) 25±3,75 мМ аргинина, при рН около 5,9±0,5.
Еще в одном аспекте обеспечивают жидкую фармацевтическую композицию для получения лекарственного средства для лечения, профилактики или облегчения любого заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью ГО-4 или активацией ГО-4Ка, содержащую: (ί) 150±50 мг/мл человеческих антител, которые специфически связываются с ЫЬ-4Ка, где указанные антитела включают вариабельные участки тяжелой цепи и легкой цепи (НСУКТОСУК) пары последовательностей аминокислот 8Е0 ГО N0:1/5; (ίί) 12,5±2 мМ ацетата; (ίίί) 20±3 мМ гистидина; (ίν) 5±0,75% (мас./об.) сахарозы; (ν) 0,2 ±0,03% (мас./об.) полисорбата 80; и (νί) 25±3,75 мМ аргинина, при рН около 5,9±0,5.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения будут очевидны из обзора последующего подробного описания.
Подробное описание изобретения
До того, как настоящее изобретение будет описано, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено определенными описанными способами и экспериментальными условиями, такие способы и условия могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем описании, предназначена только для целей описания определенных вариантов осуществления изобретения и не предназначена для ограничения, так как объем настоящего изобретения ограничен только приложенной формулой изобретения.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют значения, в общем понимаемые средним специалистом в данной области, к которой относится настоящее изобретение. Как используется в настоящем описании, термин "около", когда используется со ссылкой на определенное указанное числовое значение или диапазон значений, означает, что значение может варьироваться от указанного значения на не более чем 1%. Например, как используется в настоящем описании, выражение "около 100" включает 99 и 101 и все значения между (например, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4 и др. ).
Хотя все способы и материалы, сходные или эквивалентные описанным в настоящем описании, могут быть использованы при осуществлении или тестировании настоящего изобретения, далее описаны предпочтительные способы и материалы. Все публикации, приведенные в настоящем описании, включены в настоящее описание посредством ссылки для описания во всей их полноте.
Фармацевтические композиции
Как используется в настоящем описании, выражение "фармацевтическая композиция" означает комбинацию, по меньшей мере, одного активного ингредиента (например, малой молекулы, макромоле- 2 028945
кулы, соединения и др., которое способно развивать биологический эффект у человека или животного, не являющегося человеком), и, по меньшей мере, одного неактивного ингредиента, который при комбинировании с активным ингредиентом или одним или более дополнительными неактивными ингредиентами, подходит для терапевтического введения человеку или животному, не являющемуся человеком. Термин "композиция", как используется в настоящем описании, означает "фармацевтическую композицию", если особым образом не указано иное. Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, один терапевтический полипептид. В соответствии с определенными вариантами осуществления настоящего изобретения, терапевтическим полипептидом является антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются специфически с альфа рецептором человеческого интерлейкина-4 (ЫЬ-4Ка). Более конкретно, настоящее; изобретение включает фармацевтические композиции, которые содержат: (ί) человеческие антитела, которые специфически связываются с ЫЬ-4Ка; (и) систему ацетатного/гистидинового буфера; (ίίί) органический сорастворитель, которым является неионное поверхностно-активное вещество; (ίν) термический стабилизатор, которым является углеводород; и (ν) понизитель вязкости. Специфические примеры компонентов и композиций, включенных в настоящее описание, подробно описаны ниже.
Антитела, которые специфически связываются с ЫЬ-4К
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут включать человеческое антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с ЫЬ-4Ка. Как используется в настоящем описании, термин "ЫЬ-4Ка" означает рецептор человеческого цитокина, который специфически связывается с интерлейкином-4 (1Б-4). В определенных вариантах осуществления изобретения антитела, содержащиеся в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, специфически связываются с внеклеточным доменом ЫЬ-4Ка. Пример последовательности аминокислот альфа рецептора человеческого 1Б-4 (ЫЬ-4Ка) описан в §ЕЦ ГО N0:25. Антитела к ЫЬ-4Ка описаны в патентах США 7605237 и 7608693. Внеклеточный домен ЫЬ-4Ка представлен последовательностью аминокислот 5>ЕС ГО N0:26.
Термин "антитело", как используется в настоящем описании, обычно относится к молекулам иммуноглобулина, включающим четыре полипептидных цепи, две тяжелых (Н) цепи и дне легких (Ь) цепи, связанные дисульфидными связями, а также их мультимерам (например, 1дМ); однако, молекулы иммуноглобулина, состоящие только из тяжелых цепей (т. е. не имеющие легких цепей), также охватываются определением термина "антителс". Каждая тяжелая цепь включает вариабельный участок тяжелой цепи (сокращенный в данном описании как НСУК или УН) и постоянный участок тяжелой цепи. Постоянный участок тяжелой цепи включает три домена, СН1, СН2 и СН3. Каждая легкая цепь включает вариабельный участок легкой цепи (сокращенный в настоящем описании как ЬСУК или Уь) и постоянный участок легкой цепи. Постоянный участок легкой цепи включает один домен (СБ1). Участки УН и Уъ могут быть дополнительно подразделены на участки гипервариабельности, называемые участками, определяющими комплементарность (СОК), перемежающиеся участками, которые являются более консервативными, называемыми каркасными участками (РК). Каждый УН и Уъ состоит из трех СОК и четырех РК, расположенных с аминоконца к карбоксиконцу в следующем порядке: РК1, СОК1, РК2, СОК2, РК3, СОК3, РК4.
Если особым образом не указано иное, термин "антитело", как используется в настоящем описании, необходимо понимать как охватывающий полные молекулы антител, а также их антигенсвязывающие фрагменты. Термин "антигенсвязывающая часть" или "антигенсвязывающий фрагмент" антитела (или просто "часть антитела" или "фрагмент антитела"), как используется в настоящем описании, относится к одному или более фрагментам антитела, которые сохраняют способность специфически связываться с ЫЬ-4Ка или его эпитопом.
"Изолированное антитело", как используется в настоящем описании, предназначено для обозначения антитела, которое по существу свободно от других антител, имеющих различные антигенные специфики (например, выделенное антитело, которое специфически связывается с ЫЬ-4Ка, является по существу свободным от антител, которые специфически связываются с антигенами, иными, чем ЫЬ-4Ка).
Термин "специфически связывается" или подобные означает, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент образует комплекс с антигеном, который является относительно стабильным в физиологических условиях. Специфическое связывание может быть охарактеризовано константой диссоциации, по меньшей мере, около 1х10-6 М или более. Способы определения, могут ли две молекулы специфически связываться, хорошо известны в данной области и включают, например, равновесный диализ, поверхностный плазмоновый резонанс и подобные. Выделенное антитело, которое специфически связывается с ЫЬ-4Ка, может, однако, перекрестно взаимодействовать с другими антигенами, такими как молекулы ГО-4К других видов (ортологи). В контексте настоящего изобретения мультиспецифические (например, биспецифические) антитела, которые связываются с ЫЬ-4Ка, а также с одним :лли более дополнительными антигенами, считаются "специфически связывающими" ЫЬ-4Ка. Более того, выделенное антитело может быть по существу свободным от других клеточных материалов или химических веществ.
Примеры анти-ЫЬ-4Ка антител, которые могут быть включены в фармацевтические композиции по настоящему изобретению, представлены в И8 7605237 и И8 7608693, описание которых включено по- 3 028945
средством ссылки во всей их полноте.
В соответствии с определенными вариантами осуществления настоящего изобретения анти-ЫЬ4Ка антитело представляет собой человеческий 1§С1. включающий вариабельный участок тяжелой цепи, которым является подтип ЮНУ3-9. и вариабельный участок легкой цепи, которым является подтип ЮКУ2-28 (см. ВагЫе апб ЬеГгапс. ТНс Нитап 1ттипод1оЬи1ш Карра УабаЫе (ЮКУ) Сепек апб 1опипд (ЮКТ) ЗедтеШк. Ехр. С1ш. 1ттиподепе1. 1998; 15:171-183; и Зсаутег. И. е( а1.. Рго1еш И|5р1аук оГ (Не Нитап 1ттипод1оЬиНп Неауу. Карра апб ЬатЬба УабаЫе апб 1о1П1пд Кедюпк. Ехр. С1ш. 1ттиподепеЕ. 1999; 16:234-240).
В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-ЫЬ-4Ка включает. по меньшей мере. одну замену аминокислоты. которая приводит к изменению заряда на выстаЕ'Ленной поверхности антитела относительно исходной последовательности ЮНУ3-9 или исходной последовательности ЮКУ2-28. Исходные последовательности ЮНУ3-9 и ЮКУ2-28 и обозначения положений номеров аминокислот. представленных в настоящем описании. соответствуют международной информационной системе 1ттиподепейск (1МСТ). как описано в ЬеГгапс. М.-Р.. е( а1.. 1МСТ®. (Не 1п1егпайопа1 1тМипоОепеТю5 тГогтайоп 5ук1ет®. Иис1. Ашбк Кек. 37. И1006-И1012 (2009). В некоторых вариантах осуществления изобретения поверхность. подвергаемая воздействию. включает участок. определяющий комплементарность (СИК). В некоторых вариантах осуществления изобретения замену или замены аминокислот выбирают из группы. состоящей из (а) основной аминокислоты. замененной нейтральной аминокислотой в рамках СИК2 (например. в положении 58) ЮНУ3-9. (Ь) нейтральной аминокислоты. замененной кислой аминокислотой в рамках СИК3 (например. в положении 107) ЮНУ3-9. (с) нейтральной аминокислоты. замененной основной аминокислотой в ра.мках СИК1 (например. в положении 33) ЮКУ2-28. Уникальные перестановки в распределении заряда антитела. особенно на границе с окружающей средой (такой как. например. в СИК) ожидаемо создают непредсказуемые условия для стабильности антитела в растворе.
В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-Н1Ь-4Ка антитело включает. по меньшей мере. одну замену аминокислот. которая создает изменение деформации скручивания в каркасном участке антитела относительно исходной последовательности ЮНУ3-9 или исходной последовательности ЮКУ2-28. В некоторых вариантах осуществления изобретения замену или замены аминокислот выбирают из группы. состоящей из (а) пролина. замененного непролиновой аминокислотой в каркасном участке 3 (РК3) (например. в положении 96) ЮНУ3-9. и (Ь) непролиновой аминокислоты. замененной пролином в каркасном участке 2 (РК2) (например. в положении 46) ЮКУ2-28. Изменения способности пептидной цепи вращаться. особенно в области каркасного участка. что влияет на взаимодействие СИК с растворителем. вероятно. могут создать непредсказуемые условия для стабильности антитела в растворе.
В соответствии с определенными вариантами осуществления настоящего изобретения. анти-ЫЬ4Ка антитела или их антигенсвязывающий фрагмент включают участок. определяющий комплементарность тяжелой цепи (НСИК) 1 ЗЕО 1И N0:2. НСИК2 ЗЕО 1И N0:3 и НСИК3 ЗЕО 1И N0:4. В определенных вариантах осуществления изобретения анти-ЫЬ-4Ка антитела или их антигенсвязывающий фрагмент включают нСуИ ЗЕО 1И N0:1.
В соответствии с определенными вариантами осуществления настоящего изобретения анти-аНТ:пН1Ь-4Ка или его антигенсвязывающий фрагмент включают участок. определяющий комплементарность легкой (каппа) цепи (ЬСИК) 1 ЗЕО 1И N0:6. ИСИК2 ЗЕО 1И N0:7 и ИСИК3 ЗЕО 1И N0:8. В определенных вариантах осуществления изобретения анти-анти-Н1Ь-4Ка антитела или их антигенсвязывающие фрагменты включают ЬСУИ ЗЕО 1И N0:5.
В соответствии с определенными другими вариантами осуществления настоящего изобретения анти-анти-ЫЬ-4Ка антитела или их антигенсвязывающие фрагменты включают НСИК1 ЗЕО 1И N0:10. НСИК2 ЗЕО ГО N0:11. НСИК3 ЗЕО ГО N0:12. ИСИК1 ЗЕО ГО N0:14. ИСИК2 ЗЕО ГО N0:15 и ИСИК3 ЗЕО ГО N0:16. В определенных вариантах осуществления изобретения анти-Н1Ь-4Ка антитела или их антигенсвязывающие фрагменты включают НСУИ ЗЕО ГО N0:9 и ЬСУИ ЗЕО ГО N0:13.
В соответствии с определенными другими вариантами осуществления настоящего изобретения анти-ЫЬ-4Ка антитела или их антигенсвязывающие фрагменты включает НСИК1 ЗЕО ГО N0:18. НСИК2 ЗЕО ГО N0:19. НСИК3 ЗЕО ГО N0:20. ИСИК1 ЗЕО ГО N0:22. ИСИК2 ЗЕО ГО N0:23 и ИСИК3 ЗЕО ГО N0:24. В определенных вариантах осуществления изобретения анти-ЫЬ-4Ка антитела или их антигенсвязывающие фрагменты включают НСУИ ЗЕО ГО N0:17 и ЬСУИ ЗЕО ГО N0:21.
Неограничивающие примеры антител. используемых в примерах в настоящем описании. называют как "тАЬ1". Указанные антитела также представлены в ИЗ 7608693 как Н4Н098Р. тАЬ1 (Н4Н098Р) включает пару последовательностей аминокислот НСУК/ЬСУК. ЗЕО ГО N0:1/5. и НСИК1-НСИК2НСИК3/ЕСИК1-ЬСИК2-ЬСИК3 домены. представленные 8ЕО ГО \0:2-3-4/8ЕО ГО И0:6-7-8.
Другие неограничивающие примеры антител. которые могут быть использованы при осуществлении настоящего изобретения. называют как "тАЬ2". Указанные антитела также представлены в ИЗ 7608693 как Н4Н083Р. тАЬ2 (Н4Н083Р) включает пару последовательностей аминокислот НСУК/ЬСУК. имеющую ЗЕО ГО N0:9/13. и НСИК1-НСИК2-НСИК3/ЕСИК1-ЕСИК2-ЕСИК3 домены. представленные ЗЕО ГО И0:10-11-12/8ЕО ГО N0:14-15-16.
- 4 028945
Еще одним неограничивающим примером антитела, которое может быть использовано при осуществлении настоящего изобретения, является "тЛЪ3". Указанное антитело также представлено в ϋδ 7608693 как Н4Н095Р. тАЪЗ (Н4Н095Р) включает пару последовательностей аминокислот НСУР/ЬСУР. имеющих δΕΟ ΙΌ N0:17/21, и НСГОВ1-НСГОВ2-НСГОВ3/ЕСГОВ1-ЕСГОВ2-ЕСГОВ3 домены. представленные δΕΟ ΙΌ Ν0:18-19-20/δΕΟ ΙΌ N0:22-23-24.
Количество антител или их антигенсвязывающих фрагментов, содержащееся в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, может варьироваться в зависимости от специфических желаемых свойств композиций, а также определенных обстоятельств и целей, для которых предназначено применение композиций. В определенных вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции являются жидкими композициями, которые могут содержать от около 100± 10 мг/мл до около 200 ±20 мг/мл антитела; от около 110±11 мг/мл до около 190±19 мг/мл антитела; от около 120±12 мг/мл до около 180 ±18 мг/мл антитела; от около 130 ±13 мг/мл до около 170 ±17 мг/мл антитела; от около 140±14 мг/мл до около 160±16 мг/мл антитела; около 150±15 мг/мл антитела. Например, композиции по настоящему изобретению могут включать около 90 мг/мл; около 95 мг/мл; около 100 мг/мл; около 105 мг/мл; около 110 мг/мл; около 115 мг/мл; около 120 мг/мл; около 125 мг/мл; около 130 мг/мл; около 131
мг/мл; около 132 мг/мл; около 133 мг/мл; около 134 мг/мл; около 135 мг/мл; около 140 мг/мл; около 145
мг/мл; около 150 мг/мл; около 155 мг/мл; около 160 мг/мл; около 165 мг/мл; около 170 мг/мл; около 175
мг/мл; около 180 мг/мл; около 185 мг/мл; около 190 мг/мл; около 195 мг/мл ил:и около 200 мг/мл антитела или его антигенсвязывающего, которые специфически связываются с ЫЬ-4Ка.
Эксципиенты и рН
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают одно или более эксципиентов. Термин "эксципиет", как используется в настоящем описании, означает любое нетерапевтическое средство, добавляемое к композиции для обеспечения желаемой консистенции, вязкости и стабилизирующего эффекта.
В определенных вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция по изобретению содержит по меньшей мере один органический сорастворитель типа и в количестве, которое стабилизирует антитела ЫЬ-4Ка в условиях небрежного обращения, таких как, например, встряхивание. В некоторых вариантах осуществления изобретения под "стабилизирует" понимают предотвращение образования более чем 2% агрегированных антител от общего количества антител (на молярной основе) при небрежном обращении. В некоторых вариантах осуществления изобретения небрежным обращением является встряхивание раствора, содержащего антитела и органический сорастворитель, в течение около 120 минут.
В определенных вариантах осуществления изобретения органическим сорастворителем является неионное поверхностно-активное вещество, такое как алкилполи(этиленоксид). Специфические неионные поверхностно-активные вещества, которые могут быть включены в композиции по настоящему изобретению, включают, например, полисорбаты, такие ка.к полиссрбат 20, полисорбат 28, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 65, полисорбат 80, полисорбат 81 и полисорбат 85; полоксамеры, такие как полоксамер 181, полоксамер 188, полоксамер 407 или полиэтиленгликоль (РЕС). Полисорбат 20 также известен как ΤΑΕΕΝ 20, монолаурат сорбита и монолаурат полиоксиэтиленсорбита. Полоксамер 181 также известен как РЬиКОМС Р68.
Количество органического сорастворителл, содержащееся в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, может варьироваться в зависимости от специфических свойств, желаемых для композиций, а также от определенных обстоятельств и целей, для которых предназначено применение композиций. В определенных вариантах осуществления изобретения композиции могут содержать от около 0,1% ±0,01% до около 2% ±0,2% поверхностно-активного вещества. Например, композиции по настоящему изобретению могут включать около 0,09%; около 0,10%; около 0,11%; около 0,12%; около 0,13%; около 0,14%; около 0,15%; около 0,16%; около 0,17%; около 0,18%; около 0,19%; около 0,20%; около 0,21%; около 0,22%; около 0,23%; около 0,24%; около 0,25%; около 0,26%; около 0,27%; около 0,28%; около 0,29% или около 0,30% полисорбата 20 или полоксамера 181. Например, композиции по настоящему изобретению могут включать около 0,5%; около 0,6%; около 0,7%; около 0,8%; около 0,9%; около 1%; около 1,1%; около 1,2%; около 1,3%; около 1,4%; около 1,5%; около 1,6%; около 1,7%; около 1,8%; около 1,9% или около 2,0% РЕС 3350.
Примеры органических сорастворителей, которые стабилизируют антитела ЫЬ-4Ка, включают 0,2±0,02% полисорбата 20, 0,2±0,02% полоксамера 181 или 1±0,1 % РЕС 3350.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут содержать один или более термических стабилизаторов типа и в количестве, которые стабилизируют антитела ЫЬ-4Ка в условиях термического стресса. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин "стабилизирует" означает поддержание более чем около 92% антител в нативной конформации, когда раствор, содержащий антитела и термический стабилизатор, хранят при около 45°С в течение до около 28 дней. В некоторых вариантах осуществления изобретения "стабилизирует" означает, что менее чем около 5% антител агрегированы, когда раствор, содержащий антитела и термический стабилизатор, хранят при около 45°С в
- 5 028945
течение до около 28 дней.
В определенных вариантах осуществления изобретения термическим стабилизатором является сахар или сахарный спирт, выбранный из сахарозы, трегалозы и маннита, или любой их комбинации, количество которых, содержащееся в композиции, может варьироваться в зависимости от специфических обстоятельств и предназначенного применения, для которого используется композиция. В определенных вариантах осуществления изобретения композиции могут содержать от около 2,5% до около 10% сахара или сахарного спирта; от около 3% до около 9,5% сахара или сахарного спирта; от около 3,5% до около 9% сахара или сахарного спирта; от около 4% до около 8,5% сахара или сахарного спирта; от около 4,5% до около 8% сахара или сахарного спирта; от около 5% до около 7,5% сахара или сахарного спирта; от около 5,5% до около 7% сахара или сахарного спирта или от около 6,0% до около 6,5% сахара или сахарного спирта. Например, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут включать около 2,5±0,375%; около 3±0,45%; около 3,5±0,525%; около 4,0±0,6%; около 4,5±0,675%; около 5,0%±0,75%; около 5,5±0,825%; около 6,0±0,9%; около 6,5±0,975%; около 7,0±1,05%; около 7,5±1,125%; около 8,0±1,2%; 8,5±1,275%; около 9,0±1,35% или около 10,0±1,5% сахара или сахарного спирта (например, сахарозы, трегалозы или маннита).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут включать буфер или систему буферов, которые предназначены для поддержания стабильного рН и для улучшения стабильности ЫЬ-4Ка антител. В некоторых вариантах осуществления изобретения под "стабилизирует" понимают, что менее чем 3,0% ±0,5% антител агрегируются, когда раствор, содержащий антитела и буфер, хранят при около 45°С в течение до около 14 дней. В некоторых вариантах осуществления изобретения под "стабилизирует" понимают, что менееэ чем 3,7% ±0,5% антител агрегированы, когда раствор, содержащий антитела и буфер, хранят при около 25°С в течение около 6 месяцев. В некоторых вариантах осуществления изобретения под "стабилизирует" понимают, что, по меньшей мере, 95±0,5% антител находится в их нативной конформаиии, что определяют эксклюзионной хроматографией, когда раствор, содержащий антитела и буфер, хранят при около 45°С в течение до около 14 дней. В некоторых вариантах осуществления изобретения под "стабилизирует" понимают, что по меньшей мере 96 ±0,5% антител находится в их нативном состоянии, что определяют эксклюзионной хроматографией, когда раствор, содержащий антитела и буфер, хранят при около 25°С в течение до около 6 месяцев. В некоторых вариантах осуществления изобретения под "стабилизирует" понимают, что, по меньшей мере, 62% ±0,5% антител находится в их нейтральной конформации, что определяют катионообменной хроматографией, когда раствор, содержащий антитела и буфер, хранят при около 45°С в течение до около 14 дней. В некоторых вариантах осуществления изобретения под "стабилизирует" понимают, что по меньшей мере 54±0,5% антител не.ходится в их нейтральной конформации, что определяют катионообменной хроматографией, когда раствор, содержащий антитела и буфер, хранят при около 25°С в течение до около 6 месяцев. Под "нейтральной конформацией", понимают фракцию антител, которая элюирует из ионообменной смолы в главном пике, который обычно ограничен более "щелочными" пиками с одной стороны и более "кислыми" пиками с другой стороны.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут иметь рН от около 5,2 до около
6,4. На.пример, композиции по настоящему изобретению могут иметь рН около 5,2; около 5,3; около 5,4;. около 5,5; около 5,6; около 5,7; около 5,8; около 5,9; около 6,0; около 6,1; около 6,2; около 6,3 или около
6,4. В некоторых вариантах осуществления изобретения рН составляет около 5,3±0,2; около 5,9±0,2 или около 6,0 ±0,2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения буфер или система буферов включают, по меньшей мере, один буфер, который имеет буферный диапазон, который полностью или частично охватывает диапазон рН 5,2-6,4. В одном варианте осуществления изобретения буфер или система буферов включает два буфера, первый из которых имеет эффективный диапазон рН в пределах 3,6-5,6, и второй, который имеет эффективный диапазон рН е. пределах 5,5-7,4. В одном варианте осуществления изобретения первый буфер имеет рКа около 4,8±0,3, и второй буфер имеет рКа около 6,0±0,3. В определенных вариантах осуществления изобретения система буферов включает ацетатный буфер и гистидиноеый буфер. В определенных вариантах осуществления изобретения гистидин присутствует в количестве 1,3-1,9 частей на 1 часть ацетатного буфера по моль. В определенных вариантах осуществления изобретения гистидин присутствует в количестве около 1,6±0,25 частей на 1 часть ацетата по моль. В определенных вариантах осуществления изобретения ацетат присутствует в концентрации от около 2,5 мМ до около
22.5 мМ; от около 3,0 мМ до около 22 мМ; от около 3,5 мМ до около 21,5 мМ; от около 4,0 мМ до около 21,0 мМ; от около 4,5 мМ до около 20,5 мМ; от около 5,0 мМ до около 20 мМ; от около 5,5 мМ до около
19.5 мМ; от около 6,0 мМ до около 19,0 мМ; от около 6,5 мМ до около 18,5 мМ; от около 7,0 мМ до около 18,0 мМ; от около 7,5 мМ до около 17,5 мМ; от около 8,0 мМ до около 17 мМ; от около 8,5 мМ до около 16,5 мМ; от около 9,0 мМ до около 16,0 мМ; от около 9,5 мМ до около 15,5 мМ; от около 10,0 мМ до около 15,0 мМ; от около 10,5 мМ до около 14,5 мМ; от около 12,5 мМ ±1,875 мМ; от около 11,0 мМ до около 14,0 мМ; от около 11,5 мМ до около 13,5 мМ или от около 12,0 мМ до около 13,0 мМ. В определенных вариантах осуществления изобретения гистидин присутствует в концентрации от около 10 мМ до
- 6 028945
около 30 мМ; от около 11 мМ до около 29 мМ; от около 12 мМ до около 28 мМ; от около 13 мМ до около 27 мМ; от около 14 мМ до около 26 мМ; от около 15 мМ до около 25 мМ; от около 16 мМ до около 24 мМ; от около 17 мМ до около 23 мМ; от около 18 мМ до около 22 мМ или от около 19 мМ до около 21 мМ. В определенных вариантах осуществления изобретения система буферов включает ацетат в количестве около 12,5 мМ и гистидин в количестве около 20 мМ, при рН около 5,9.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут включать одно или более эксципиентов, которые предназначены для поддержания пониженной вязкости или для снижения вязкости композиций, содержащих высокую концентрацию белка (например, обычно >100 мг/мл белка). В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция включает аргинин в количестве, достаточном для поддержания вязкости, жидкой композиции менее чем около 35 сПуаз, менее чем около 30 сПуаз, менее чем около 25 сПуаз, менее чем около 20 сПуаз, менее чем около 15 сПуаз, менее чем около 14 сПуаз, менее чем около 13 сПуаз, менее чем около 12 сПуаз, менее чем около 10 сПуаз или менее чем около 9 сПуаз.
В определенных вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит аргинин, предпочтительно гидрохлорид Ь-аргинина, в концентрации около 25 мМ ±3,75 мМ, около 50 мМ ±7,5 мМ или около 100 мМ ±15 мМ. В определенных вариантах осуществления изобретения аргинин находится в количестве от около 20 мМ до около 30 мМ, от около 21 мМ до около 29 мМ, от около 21,25 мМ до около 28,75 мМ, от около 22 мМ до около 28 мМ, от около 23 мМ до около 27 мМ или от около 24 мМ до около 26 мМ.
Примеры композиций
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой, как правило, физиологически изотоничную жидкую композицию с низкой вязкостью, которая содержит: (ί) человеческие антитела, которые специфически связываются с ЫЬ-4Ка (например, тЛЫ, тЛЪ2 или тЛЪ3 [выше]), в концентрации около 100 мг/мл или более; (ίί) систему буферов, которая обеспечивает достаточную буферность на уровне около 5,9 ±0,6; (ίίί) сахар, который предназначен, между прочим, в качестве термического стабилизатора; (ίν) органический сорастворитель, который защищает структурную целостность антител; и (ν) аминокислоту, которая предназначена для поддержания вязкости, приемлемой для подкожной инъекции.
В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит: (ί) человеческие антитела Ι§Ο1, которые специфически связываются с ЫЬ-4Ка, и которые включают замещенный вариабельный участок тяжелой цепи типа ЮНУ3-9 и замещенный вариабельный участок легкой цепи типа ЮЬУ2-28 (например, тАЪ1) в концентрации от около 100 мг/мл до около 200 мг/мл; (ίί) систему буферов, включающую ацетат и гистидин, которая эффективно поддерживает рН около 5,9 ±0,6; (ίίί) сахарозу в качестве термического стабилизатора; (ίν) полисорбат в качестве органического сорастворителя; и (ν) аргинин в качестве понизителя вязкости.
В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит: (ί) человеческие антитела Ι§Ο1, которые специфически связываются с ЫЬ-4Ка, и которые включают 11С11Н1 8ЕЦ ΙΌ N0:2, 11С11Н2 8ЕЦ ΙΌ N0:3, ΗΟΌΚ3 8ЕЦ ΙΌ N0:4, 1.СПН1 51 Τ) ΙΌ N0:6, 1,С1)Н2 8Е0 ΙΌ N0:7 и ЬСОК3 8ЕЦ ΙΌ N0:8, в концентрации около 150±25 мг/мл; (ίί) ацетат в концентрации около 12,5±1,9 мМ и гистидин в концентрации около 20±3 мМ, которые эффективно забуферивают при рН около 5,9±0,3; (ίίί) сахарозу в концентрации около 5±0,75% мас./об.; (ίν) полисорбат 20 в концентрации около 0,2% мас./об. ±0,03% мас./об.; и (ν) аргинин в виде гидрохлорида Ь-аргинина в концентрации около 25±3,75 мМ.
Дополнительные неограничивающие примеры фармацевтических композиций, охватываемые настоящим изобретением, представлены далее в настоящем описании, включая рабочие примеры, представленные ниже.
Стабильность и вязкость фармацевтических композиций Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно проявляют высокую стабильность. Термин "стабильный", как используется в настоящем описании в отношении фармацевтических композиций, означает, что антитела в фармацевтических композициях сохраняют приемлемую степень химической структуры или биологической функции после хранения в определенных условиях. Композиция может быть стабильной даже если антитела, содержащиеся в ней, не сохраняют 100% своей химической структуры или биологической функции после хранения з течение определенного количества времени. В определенных обстоятельствах сохранение около 90%, около 95%, около 96%, около 97%, около 98% или около 99% структуры или функции антител после хранения в течение определенного количества времени может быть расценено как "стабильный".
Стабильность может быть измерена, между прочим, путем определения процента нативных антител, которые остаются в композиции после хранения в течение определенного количества времени при определенной температуре. Процент нативных антител может быть определен, между прочим, эксклюзионной хроматографией (например, эксклюзионной высокоэффективной жидкостной хроматографии [Э-ВЭЖХ]). "Приемлемая степень стабильности", как используется в настоящем описании, означает, что,
- 7 028945
по меньшей мере, 90% нативной формы антител может быть определено в композиции после хранения в течение определенного количества времени при заданной температуре. В определенных вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере, около 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% антител нативной формы может быть определено в композиции после хранения в течение определенного периода времени при определенной температуре. Определенным количеством времени, после которого измеряют стабильность, может быть, по меньшей мере, 2 недели, по меньшей мере, 1 месяц, по меньшей мере, 2 месяца, по меньшей мере, 3 месяца, по меньшей мере, 4 месяца, по меньшей мере, 5 месяца, по меньшей мере, 6 месяцев, по меньшей мере, 7 месяцев, по меньшей мере, 8 месяцев, по меньшей мере, 9 месяцев, по меньшей мере, 10 месяцев, по меньшей мере, 11 месяцев, по меньшей мере, 12 месяцев, по меньшей мере, 18 месяцев, по меньшей мере, 24 месяцев или более. Определенной температурой, при которой можно хранить фармацевтическую композицию при оценке стабильности, может быть любая температура от около -80°С до около 45°С, например, хранение при около -30°С, около 20°С, около 0°С, около 4-8°С, около 5°С, около 25°С или около 45°С. Например, фармацевтическая композиция может быть расценена стабильной, если после 3 месяцев хранения при 5°С более чем около 90%, 95%, 96%, 97% или 98% нативных антител определяются Э-ВЭЖХ. Фармацевтическая композиция также может быть расценена стабильной, если через 6 месяцев хранения при 5°С более чем около 90%, 95%, 96%, 97% или 98% нативных антител определяются Э-ВЗЖХ. Фармацевтическая композиция также может быть расценена стабильной, если после 9 месяцев хранения при 5°С более чем около 90%, 95%, 96%, 97% или 98% нативных антител определяются Э-ВЭЖХ. Фармацевтическая композиция также может быть расценена стабильной, если после 3 месяцев хранения при 25°С более чем около 90%, 95%, 96% или 97% нативных антител определяются Э-ВЭЖХ. Фармацевтическая композиция также может быть расценена стабильной, если после 6 месяцев хранения при 25°С более чем около 90%, 95%, 96% или 97% натизных антител определяются Э-ВЭЖХ. Фармацевтическая композиция также может быть расценена стабильной, если после 9 месяцев хранения при 25°С более чем около 90%, 95%, 96% или 97% нативных антител определяются Э-ВЭЖХ.
Стабильность может быть измерена, между прочим, путем определения процента антител, которые образуют агрегаты в композиции после хранения в течение определенного периода времени при определенной температуре, где стабильность обратно пропорциональна проценту образующегося агрегата. Процент агрегированных антител может быть определен, между прочим, эксклюзионной хроматографией (например, эксклюзионной высокоэффективной жидкостной хроматографией [Э-ВЭЖХ]).
"Приемлемая степень стабильности", как эту фразу используют в настоящем описании, означает, что не более 5% антител находятся в агрегированной, форме, определяемой в композиции после хранения в течение определенного периода времени при заданной температуре. В определенных вариантах осуществления изобретения приемлемая степень стабильности означает, что не более примерно 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,1% антител может быть определено в агрегате в композиции после хранения в течение определенного периода времени при заданной температуре. Определенное количество времени, после которого измеряют стабильность, может составлять, по меньшей мере, 2 недели, по меньшей мере, 1 месяц, по меньшей мере, 2 месяца, по меньшей мере, 3 месяца, по меньшей мере, 4 месяца, по меньшей мере, 5 месяцев, го меньшей мере, 6 месяцев, по меньшей мере, 7 месяцев, по меньшей мере, 8 месяцев, по меньшей мере, 9 месяцев, по меньшей мере, 10 месяцев, по меньшей мере, 11 месяцев, по меньшей мере, 12 месяцев, по меньшей мере, 18 месяцев, по меньшей мере, 24 месяца или более. Температурой, при которой может храниться фармацевтическая композиция при оценке стабильности, может быть любая температура от около -80°С до около 45°С, например, хранение при около -30°С, около -20°С, около 0°С, около 4-8°С, около 5°С, около 25°С или около 45°С. Например, фармацевтическая композиция может быть расценена стабильной, если после 3 месяцев хранения при 5°С менее чем около 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,1% антител определяют в агрегированной форме. Фармацевтическая композиция также может быть расценена стабильной, если после 6 месяцев хранения при 5°С менее чем около 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,1% антител определяются в агрегированной форме. Фармацевтическая композиция также может быть расценена стабильной, если после 9 месяцев хранения при 5°С менее чем около 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,1% антител определяются в агрегированной форме. Фармацевтическая композиция также может быть расценена стабильной, если после 3 месяцев хранения при 25°С менее чем около 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,1% антител определяются в агрегированной форме.
Фармацевтическая композиция также может быть расценена стабильной, если после 6 месяцев хранения при 25°С менее чем около 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,1% антител определяются в агрегированной форме. Фармацевтическая композиция также может быть расценена стабильной, если после 9 месяцев хранения при 25°С менее чем около 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,1% антител определяются в агрегированной форме.
Стабильность может быть измерена, между прочим, путем определения процента антител, которые мигрируют в более кислую фракцию во время обмена ионов ("кислая форма") чем в главную фракцию антител ("нейтральная конформация")', где стабильность обратно пропорциональна фракции антител в кислой форме. Не желая быть связанными с теорией, деамидирование антител может вызывать формирование более отрицательно заряженного антитела и, следовательно, более кислого относительно недеами- 8 028945
дированного антитела (см., например, РоЫпкоп, Ν., Рго1еш ОсапибаРоп. ΡΝΑ8, Лргб 16, 2002, 99 (8) : 5283-5288). Процент "подкисленного" или "деамидированного" антитела может быть определен, между прочим, ионообменной хроматографией (например, катионообменной высокоэффективной жидкостной хроматографией [КО-ВЭЖХ]).
"Приемлемая степень стабильности", как эта фраза используется в настоящем описании, означает, что не более 45% антител находится в композиции в более кислой форме после хранения в течение определенного периода времени при определенной температуре. В определенных вариантах осуществления изобретения приемлемая степень стабильности означает, что не более примерно 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,1 % антител могут быть определены в кислей форме в композиции после хранения в течение определенного периода времени при заданной температуре. Определенное количество времени, после которого измеряют стабильность", может составлять, по меньшей мере, 2 недели, по меньшей мере, 1 месяц, по меньшей мере, 2 месяца, по меньшей мере, 3 месяца, по меньшей мере, 4 месяца, по меньшей мере, 5 месяцев, по меньшей мере, 6 месяцев, по меньшей мере, 7 месяцев, по меньшей мере, 8 месяцев, по меньшей мере, 9 месяцев, по меньшей мере, 10 месяцев, по меньшей мере, 11 месяцев, по меньшей мере, 12 месяцев, по меньшей мере, 18 месяцев, по меньшей мере, 24 месяца или более. Температурой, при которой фармацевтическая композиция может храниться при оценке стабильности, может быть любая температура от около -80°С до около 45°С, например, хранение при около -30°С, около -20°С, около 0°С, около 4-8°С, около 5°С, около 25°С или около 45°С. Например, фармацевтическая композиция может быть расценена стабильной, если после 3 месяцев хранения при 5°С, менее чем около 15%, 14%, 13%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,1% антител находится в более кислой форме. Фармацевтическая композиция также может быть расценена стабильной, есл:л после 3 месяцев хранения при 25°С менее чем около 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,1% антител находятся в более кислой форме. Фармацевтическая композиция также может быть расценена стабильной, если после 8 недель хранения при 45°С менее чем около 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,1% антител находятся в более кислой форме. Фармацевтическая композиция также может быть расценена стабильной, если после 2 недель хранения при 40°С менее чем около 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,1% антител могут быть определены в более кислой форме.
Другие способы могут быть использованы для оценки стабильности композиций по настоящему изобретению, такие как, например, дифференциальная сканирующая калориметрия (О8С) для определения термической стабильности, контролируемое перемешивание для определения механической стабильности и поглощение при около 350 нм или около 405 нм для определения мутности раствора. Например, композиция по настоящему изобретению может быть расценена стабильной, если после 6 или более месяцев хранения при от 5°С до около 25°С изменение ОП405 композиции составляет менее чем около 0,05 (например, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01 или менее) от ОП405 композиции в нулевой момент времени.
Стабильность также может быть оценена путем измерения биологической активности или аффинности связывания антитела с его мишенью. Например, композиция по настоящему изобретению может быть расценена как стабильная, если после хранения, например, при 5°С, 25°С, 45°С и др., в течение определенного количества времени (например, от 1 до 12 месяцев), анти-1Ь-4Ра антитела, содержащиеся в композиции, связываются с 1Ь-4Ра с аффинностью, которая составляет, по меньшей мере, 90%, 95% или более аффинности связывания антител перед указанным хранением. Аффинность связывания может быть определена, например, ЕЬ18А или плазмоновым резонансом. Биологическая активность может быть определена анализом активности 1Ь-4Ра, такого как, например, контакт клетки, которая экспрессирует 1Ь-4Ра, с композицией, содержащей анти-1Ь-4Ра антитела. Связывание антител с такой клеткой может быть измерено непосредственно, например, с помощью РАС8 анализа. Альтернативно, нижележащая активность системы 1Ь-4Ра может быть измерена в присутствии антитела и агониста 1Ь-4Ра и сравнена с активностью системы 1Ь-4Ра в отсутствии антител. В некоторых вариантах осуществления изобретения 1Ь-4Ра может быть эндогенным для клетки. В других вариантах осуществления изобретения 1Ь-4Ра может эктопически экспрессироваться в клетке.
Дополнительные способы оценки стабильности антител в композиции продемонстрированы в примерах, представленных ниже.
Жидкие фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут в определенных вариантах осуществления изобретения проявлять вязкость от низкой до умеренной. "Вязкость", как используется в настоящем описании, может быть "кинематической вязкостью" или "абсолютной вязкостью". "Кинематическая вязкость" представляет собой меру резистивного потока жидкости под влиянием гравитации. Когда две жидкости равного объема помещают в идентичные капиллярные вискозиметры и позволяют течь под действием гравитации, причем для протекания через капилляр вязкой жидкости требуется больше времени, чем менее вязкой. Например, если для одной жидкости завершение тока занимает 200 секунд и для другой жидкости занимает 400 секунд, вторая жидкость является в два раза более вязкой, чем первая по шкале кинематической вязкости. "Абсолютная вязкость", иногда называемая динамиче- 9 028945
ской или простой вязкостью, является продуктом кинематической вязкости и плотности жидкости (Абсолютная вязкость=Кинематическая вязкостьхПлотность).
Измерением кинематической вязкости является Ь2/Т, где Ь представляет собой длину, и Т представляет собой время. Обычно кинематическую вязкость выражают в сантистоксах (сСт). Единица СИ кинематической вязкости представляет собой мм2/с, что составляет 1 сСт. Абсолютную вязкость выражают в единицах сантипуаз (сП). Единица СИ абсолютной вязкости является миллиПаскаль-секунду (мПа-с), где 1 сП=1 мПа-с.
Как используется в настоящем описании, низкий уровень вязкости, в отношении жидкой композиции по настоящему изобретению, означает абсолютную вязкость менее чем около 15 сПуаз (сП). Например, жидкая композиция по изобретению расценивается как имеющая "низкую вязкость", если при измерении с использованием стандартных методик измерения вязкости, композиция проявляет абсолютную вязкость около 15 сП, около 14 сП, около 13 сП, около 12 сП, около 11 сП, около 10 сП, около 9 сП, около 8 сП или менее. Как используется в настоящем описании, умеренный уровень вязкости, в отношении жидкой композиции по настоящему изобретению, означает абсолютную вязкость от около 35 сП дс около 15 сП. Например, жидкая композиция по изобретению расценивается как имеющая "умеренную вязкость", если при измерении с использованием стандартных методик измерения вязкости, композиция проявляет абсолютную вязкость около 34 сП, около 33 сП, около 32 сП, около 31 сП, около 30 сП, около 29 сП, около 28 сП, около 27 сП, около 26 сП, около 25 сП, около 24 сП, около 23 сП, около 22 сП, около 21 сП, около 20 сП, около 19 сП, 18 сП, около 17 сП, около 16 сП или около 15,1 сП.
Как проиллюстрировано в примерах ниже, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что жидкие композиции с вязкостью от низкой до умеренной, включающие высокие концентрации анти-ЫЬ-4Ка антител (например, от около 100 мг/мл до, по меньшей мере, 200 мг/мл), могут быть получены путем составления в композиции антител с аргинином от около 25 мМ до около 100 мМ. Кроме того, дополнительно было обнаружено, что вязкость композиции может быть снижена даже в большей степени путем регуляции содержания сахарозы до менее чем около 10%.
Контейнеры для фармацевтических композиций и способы введения
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержаться в любом контейнере, подходящем для хранения лекарственных препаратов и других терапевтических композиций. Например, фармацевтические композиции могут содержаться в герметичном и стерилизованном пластиковом или стеклянном контейнере, имеющем определенный объем, такой как флакон, ампула, шприц, картридж или бутыль. Различные типы флаконов могут быть использованы для содержания композиций по настоящему изобретению, включая, например, прозрачные и непрозрачные (например, янтарные) стеклянные или пластиковые флаконы. Также любой тип шприцов может быть использован для содержания или введения фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержаться в "нормальновольфрамовых" шприцах или "низковольфрамовых" шприцах. Как будет понятно специалисту в данной области, способ получения стеклянных шприцов обычно включает применение горячего вольфрамового стержня, который действует, прокалывая флакон, создавая при этом отверстие, из которого жидкость может быть получена и вытолкнута из шприца. Указанный способ приводит к отложению следовых количеств вольфрама на внутренней поверхности шприца. Последующая промывка и другие стадии обработки могут быть использованы для уменьшения количества вольфрама в шприце. Как используется в настоящем описании, термин "нормальновольфрамовый" означает, что шприц содержит более чем 500 частей на миллиард (ч./млд.) вольфрама. Термин "низковольфрамовый" означает, что шприц содержит менее чем 500 ч./млд. вольфрама. Например, низковольфрамовый шприц, в соответствии с настоящим изобретением, может содержать менее чем около 490, 480, 470, 460, 450, 440, 430, 420, 410, 390, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 или меньше ч./млд. вольфрама.
Резиновые поршни, используемые в шприцах, и резиновые пробки, используемые для закрытия отверстий флаконов, могут быть покрыты оболочкой для предотвращения контаминации медицинского содержимого шприца или флакона, или для сохранения их стабильности. Следовательно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению, в соответствии с определенными вариантами осуществления изобретения, могут содержаться в шприце, который включает покрытый оболочкой поршень, или во флаконе, который закрыт покрытой оболочкой резиновой пробкой. Например, поршень или пробка могут быть покрыты фторуглеродной пленкой. Примеры покрытых оболочкой пробок или поршней, подходящих для применения с флаконами и шприцами, содержащими фармацевтические композиции по настоящему изобретению, приведены, например, а патентах США 4997423; 5908686; 6286699; 6645635 и 7226554, содержание которых включено посредством ссылки в настоящее описание во всей их полноте. Определенные примерные покрытые оболочкой резиновые пробки и поршни, которые могут быть использованы в контексте настоящего изобретения, коммерчески доступны под торговым названием "Р1игоТес®", доступные от ХУеЧ РЬаттасеийса1 8егу1се5, 1пс. (ЬюиуШе, РА).
В соответствии с определенными вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции могут содержаться в низковольфрамовом шприце, который включает поршень, по- 10 028945
крытый фторуглеродом.
Фармацевтические композиции можно вводить пациенту парентеральными путями, такими как инъекция (например, подкожная, внутривенная, внутримышечная, интраперитонеальная и др.) или чрескожным, чрезслизистым, назальным, легочным или пероральным путем. Множество ручек многоразового использования или автоинъекционных устройств для введения могут быть использованы для подкожной доставки фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Примеры включают, но не ограничиваются ими, ΆυΤΘΡΕΝ™ (О\усп МитГогб, 1пс., \Уооб81оск ИК), ручку ΌΙδΕΤΚΌΝΙΟ™ (Όί8ейотс Меб1са1 8у8!ет8, ВегдбогГ, 8ЖШег1апб), ручку НИМЛЬОС ΜΙΧ 75/25™, ручка НиМЛЬОС™, ручку НИМЛЫ N 70/30™ (Είί Ы11у апб Со., 1пб1апароЙ8, ΙΝ), ΝΟΥΟΡΕΝ™ I, II и III (Νονο ΝοκΙΜν Сорепкадеп, Эсптагк), ΝΟνΟΡΕΝ 1И№ОК™ (Νονο №гб18к, Сорепкадеп, Эсптагк), ручка ΒΌ™ (ВесЮп Пюкш8оп, Ргапккп Ьаке8, Ν1), ΟΡΉ ΡΕΝ™, ΟΡΤΊΡΕΝ ΡΚΟ™, ΟΡΉ ΡΕΝ 8ΤΆΡΗΕΤ" и ΟΡΤΙΠ.Ι К™ (8апой-ауепЙ8, РгапкГип, Сегтапу). Примеры ручек многоразового использования или автоинъекционных устройств для введения, имеющих применение в подкожной доставке фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ручку δΟΕΟδΤΆΚ™ (8апоП-а\'еп1л8)„ ΡΕΕΧΡΕΝ™ (Νονο МжШк) и ΚΜΊΚΡΕΝ" (Είί ЬШу), 8ИКБСЫСК™ Ли!о1И)ес!ог (Атдеп, ’ГЬоизапб Оак8, СА),. ΡΕΝΕΕΤ™ (На8е1те1ег, §1ийдаг1, Сегтапу), ΕΡΨΕΝ (Эеу, Ь.й.) и ручку НИМГОА™ (АЬЬой ЬаЬ8, АЬЬой йагк, [Ь).
Применение микроинфузора для введения фармацевтических композиций по настоящему изобретению также предусматривается в настоящем описании. Как используется в настоящем описании, термин "микроинфузор" означает устройство для подкожного введения, созданное для медленного введения больших объемов (например, до около 2,5 мл или более) терапевтической композиции в течение длительного периода времени (например, около 10, 15, 20, 25, 30 или более минут). См., например, И.8. 6629949; И8 6659982; и Меекап е! а1, 1. Соп1го11еб Ке1еа8е 46:107-1 16 (1996). Микроинфузоры являются особенно подходящими для введения больших доз терапевтических белков, содержащихся в высокой концентрации (например, около 100, 125, 150, 175, 200 или более мг/мл) или вязких растворов.
В одном варианте осуществления изобретения жидкую фармацевтическую композицию, содержащую около 150 мг/мл ±15 мг/мл анти-Ш-МКа антитела, вводят подкожно в объеме приблизительно 1 мл ±0,15 мл из заранее заполненного шприца в автоинжекторе. В другом варианте осуществления изобретения композицию вводят в объем:е от около 1 мл до 2, 5 мл из микроинфузорного устройства. Композиция может быть заранее заполнена в мешок или картридж для применения в микроинфузоре. Терапевтическое применение фармацевтических композиций Фармацевтические композиции по настоящему изобретению являются применимыми, между прочим, для лечения, профилактики или облегчения любого заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью ΣΕ-4, включая заболезания или расстройства, опосредованные активацией ГЕ-4Ка. Примеры неограничивающих заболеваний и расстройств, которые можно лечить или предотвратить путем введения фармацевтических композиций по настоящему изобретению, включают различные атопические заболевания, такие как, например, атопический дерматит, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, астма и другие заболевания, опосредованные ΕΕ/Τ1ι2.
Следовательно, настоящее изобретение включает способы лечения, профилактики или облегчения любого заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью ГЕ-4 или активацией ГЕ-4Ка (включая любое из приведенных выше примеров заболеваний, расстройств и состояний). Терапевтические способы по настоящему изобретению включают введение пациенту любой композиции, содержащей анти-ЫЕ-4Ка антитела, как описано в настоящем описании. Пациентом, которому вводят фармацевтическую композицию, может быть, например, любой человек или животное, не являющееся человеком, которое нуждается в таком лечении, профилактике или облегчении, или которое может иным образом получить пользу от ингибирования или подавления активности, опосредованной !К-4 или ^-4^«. Например, пациентом может быть индивидуум, у которого диагностирован или который вероятно имеет риск развития любого из приведенных выше заболеваний или расстройств. Настоящее изобретение дополнительно включает применение любой из фармацевтических композиций, описанных в настоящем описании, в производстве лекарственного препарата для лечения, профилактики или облегчения любого заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью !К-4 или активацией !Е-4К«. (включая любое из приведенных выше примеров заболеваний, расстройств и состояний).
Примеры
Следующие примеры представлены для обеспечения обычного специалиста в данной области полной информацией и списанием, как получать и применять способы и композиции по изобретению, и не предназначены для ограничения объема, которым авторы оценивают свое изобретение. Производились попытки обеспечить точность относительно используемых цифр (например, количества, температура и др.), но некоторые экспериментальные ошибки и отклонения необходимо принимать во внимание. Если нэ указано иное, части представляют собой мольные части, молекулярная масса представляет собой среднюю молекулярную массу, температура представлена в градусах по Цельсию, и.давление представлено в или около атмосферном давлении.
- 11 028945
Опытные работы относительно исходной композиции включали скрининг органических сорастворителей, термических стабилизаторов и буферов в жидких композициях шЛЫ (анти-1Б-4Ка антитела по изобретению), чтобы определить эксципиенты, которые совместимы с белком и улучшают его стабильность, при сохранении осмолярности и вязкости для подкожной инъекции. Буферные условия также исследовали для определения оптимального рН для максимальной стабильности белка.
Пример 1. Органические сорастворители.
Наблюдали, что шЛЫ являются нестабильными при воздействии стресса взбалтывания. Анализы высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (ОФ-ВЭЖХ) и эксклюзионной высокоэффективной жидкостной хроматографией (Э-ВЭЖХ) продемонстрировали потерю белка и увеличение агрегатов белка, когда шАЫ встряхивали при комнатной температуре (табл. 1, см. данные "отсутствие сорастворителя"). Добавление органических сорастворителей к раствору шАЫ предотвращало разложение белка, что измеряли Э-ВЭЖХ и ОФ-ВЭЖХ (табл. 1).
Однако наблюдали, что добавление некоторых органических сорастворителей снижает термическую стабильность шАЫ (табл. 2). Потерю восстановления белка наблюдали в композициях, содержащих РЕО 3350 (3%) и РЕО 300 (10% и 20%), что определяли ОФ-ВЭЖХ после термического стресса (табл. 2). Кроме того,-имело место большее образование агрегатов в композициях, содержащих РЬИΚΘΝΊΟ Рб 8 (полоксамер 181) (0,2%), РЕО 300 (10% и 20%) и пропиленгликоль (20%), чем в композициях без сорастворителя, что определяли Э-ВЭЖХ. Полисорбат 20 (0,2%) и полисорбат 80 (0,2%) обеспечивали сравнимую стабильность к встряхиванию и термическому стрессу.
Согласно табл. 1, 0,3 мл 15 мг/мл шАЫ в 10 мМ фосфата, рН б,0 и различные органические сорастворители в 2 мл стеклянном флаконе подвергали встряхиванию в течение около 120 минут. Мутность оценивали посредством оптической плотности (ОП) при 405 нм и представляли как относительное изменение ОП при 405 нм по сравнению с исходным веществом. Процент общего восстановленного шАЫ определяли ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ-ВЭЖХ). Процент нативных и агрегированных шАЫ определяли эксклюзионной ВЭЖХ (Э-ВЭЖХ). Результаты Э-ВЭЖХ, представленные в результатах "исходное вещество" представляют собой среднее значение каждой композиции в отсутствии встряхивания.
Таблица 1
| Органический сорастворитель | Внешний вид | Мутность | в Λ | Общий % шАЫ (ОФ-ВЭЖХ) ____ . 1 | % нативных тАЫ (ВР-ВЭЖХ) | % агрегата тАЫ (ВР-ВЭЖХ) |
| Исходное вещество2 (отсутствие встряхивания) | Удовл. | 0,00 | 6,0 | 100 | 96,8 | 1,8 |
| Отсутствие сорастворителя | Неуд. | 0,87 | 6,0 | 86 | 95,8 | 3,5 |
| 0,2% полисорбат 20 | Удовл. | 0,01 | 5,9 | 98 | 97,0 | 1,7 |
| 0,2% полисорбат 80 | Удовл. | 0,0 0 | 5,9 | 100 | 96,6 | 2,0 |
| 0,2% плюроник Е68 | Удовл. | 0,0 0 | 5,9 | 99 | 96,9 | 1,7 |
| 3% РЕС 3350 | Удовл. | 0,0 0 | 6,0 | 102 | 96,7 | 2 , 0 |
| 1% РЕС 3350 | Удовл. | 0,01 | 6, 0 | 99 | 96,8 | 1, θ |
| 20% РЕС 300 | Удовл. | 0,01 | 5,9 | 101 | 96,1 | 2,6 |
| 10% РЕС 300 | Удовл. | 0,01 | 6,0 | 100 | 96,7 | 2,0 |
| 20% пропиленгликоль | Удовл. | 0,00 | 6,0 | 101 | 96,7 | 2,0 |
Согласно табл. 2, 0,3 мл 15 мг/мл шАЫ в 10 мМ фосфата, рН б,0 и различные органические сорастворители в 2 мл стеклянном флаконе хранили при около 45°С в течение около 28 дней. Мутность оценивали по оптической плотности (ОП) при 405 нм и сообщали как относительное изменение ОП при 405 нм по сравнению с исходным веществом. Процент всех восстановленных шАЫ определяли ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ-ВЭЖХ). Процент нативных и агрегированных шАЫ определяли эксклюзионной ВЭЖХ (Э-ВЭЖХ). Результаты Э-ВЭЖХ, представленные в результатах "исходного вещества", представляют собой среднее из значений каждой композиции в отсутствие термического стресса.
Таблица 2
- 12 028945
| Органический сорастворитель | Внешний вид | Мутность | рН | Общий % тАЫ : (ОФ-ВЭЖХ) | % нативных тАЫ (ВР-ВЭЖХ) | % агрегата тАЫ (ВР-ВЭЖХ) |
| Исходное вещество (отсутствие ускорения) | Удовл. | 0,00 | 6,0 | 100 | 96,8 | 1,8 |
| Отсутствие сорастворителя | Удовл. | 0,00 | 6,2 | 98 | 94 , 9 | 3,5 |
| 0,2% полисорбат 20 | Удовл. | 0, 00 | 6,3 | 98 | 94,6 | 3,6 |
| 0,2% полисорбат 80 | Удовл. | 0,00 | 6,2 | 97 | 94,3 | 3,8 |
| 0,2% плюроник Р68 | Удовл. | 0, 00 | 6,2 | 96 | 93,0 | 5, 1 |
| 3% РЕС 3350 | Удовл. | 0,00 | 6,2 | 73 | 96,5 | 1,4 |
| 1% РЕС 3350 | Удовл. | 0,01 | 6,0 | 97 | 94,6 | 3,8 |
| 20% РЕС 300 | Удовл. | 0,04 | 4,5 | 74 | θ , 5 | 87,5 |
| 10% РЕС 300 | Удовл. | 0,02 | 4,8 | 93 | 57,7 | 38,1 |
| 20% пропиленгликоль | Удовл. | 0, 00 | 6,3 | 97 | 93,6 | 4,7 |
Пример 2. Термические стабилизаторы.
Различные термические стабилизаторы, такие как сахара, аминокислоты и неорганические соли, исследовали в отношении их способности ингибировать деградацию шЛЫ при хранении при около 45°С. Резюме исследуемых термических стабилизаторов представлено в табл. 3. Композиции, содержащие или сахарозу или трегалозу, оказывали наибольший стабилизирующий эффект на шЛЫ в растворе при инкубации при повышенной температуре (что определяли по Э-ВЭЖХ). Сахарозу выбирали в качестве стабилизатора, так как она имеет историю безопасного применения в композициях моноклональных антител.
Согласно табл. 3, 0,3 мл 25 мг/мл шЛЫ в 10 мМ ацетата, рН 5,3 и различные термические стабилизаторы в 2 мл стеклянном флаконе хранили при около 45°С в течение около 28 дней. Мутность оценивали по оптической плотности (ОП) при 405 нм и сообщали как относительное изменение ОП при 405 нм по сравнению с исходным веществом. Мутность была незначительной для всех образцов. Процент всех восстановленных шЛЫ определяли ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ-ВЭЖХ). Процент нативных и агрегированных шЛЫ определяли эксклюзионной ВЭЖХ (Э-ВЭЖХ). Кислые и основные виды определяли как сумму пиков шЛЫ, которые элюируют из катионообменной колонки (КО-ВЭЖХ) с более ранним или более поздним временем удерживания, чем основной пик, соответственно. Результаты Э-ВЭЖХ, представленные в результатах "исходного вещества", представляют собой среднее из значений каждой композиции в отсутствие термического стресса.
Таблица 3
| Буфер и рН | рН | Общий % тАЫ (ОФ-ВЭЖХ) | % нативных тАЫ (Э-ВЭЖХ) | % агрегата тАЫ (Э-ВЭЖХ) | % тАЬ2 (КО-ВЭЖХ) | ||
| Кислый пик | Главный пик | Щелочной пик | |||||
| Исходное вещество (отсутствие инкубации при 45°С) | 5,3 | 100 | 97,8 | 1,2 | 17,6 | 68,2 | 13,2 |
| Отсутствие термического стабилизатора | 5,4 | 106 | 91,9 | 5,8 | 28,1 | 56,5 | 15,4 |
| 8,5% сахароза | 5,4 | 105 | 93,3 | 4,6 | 29,5 | 54,7 | 15,8 |
| 4,5% сорбит | 5,3 | 105 | 91,2 | 6,6 | 34,4 | 51,5 | 14,1 |
| 4,5% маннит | 5,3 | 104 | 92,6 | 5,2 | 28,4 | 56,0 | 15,6 |
| 9,4% дигидрат трегалозы | 5,4 | 103 | 93,4 | 4 , 5 | 29,1 | 55, 6 | 15,3 |
| 2,2% глицин | 5,4 | 104 | 86,6 | 10,6 | 33,5 | 50, 7 | 15,8 |
| 0,9% ЫаС1 | 5,4 | 98 | 85,0 | 8,7 | 25,2 | 56, 0 | 18,7 |
| 2,5% глицерин | 5,4 | 104 | 91,9 | 6,0 | 29,7 | 56, 1 | 14,3 |
| 5% аргинин | 5,4 | 97 | 83,2 | 11,4 | 25,3 | 57, 1 | 17,6 |
Пример 3. Буферы и рН.
- 13 028945
Также исследовали эффект рН и вариантов буферов на стабильность шЛЫ. 15 мг/мл шЛЫ инкубировали в различных буферах при различных значениях рН, варьирующихся от рН 4,5 до 7,0. Стабильность белка отслеживали Э-ВЭЖХ и катионообменной ВЭЖХ (КО-ВЭЖХ). Максимальную стабильность белка наблюдали, что определяли как по Э-ВЭЖХ, так и КО-ВЭЖХ, когда шЛЫ составляли при рН 6,0 в гистидиновом буфере или при рН 5,3 в ацетатном буфере (табл. 4 и табл. 5). Система ацетатного буфера обеспечивала более широкий диапазон стабильности рН и более низкую скорость изменений вариантов композиции относительно композиции, содержащей гистидиновый буфер (табл. 5). Следовательно, ацетатный буфер при рН 5,3 выбирали отчасти для составления лекарственного вещества шЛЫ.
Согласно табл. 4, 0,3 мл 15 мг/мл шЛЫ, 0,2% пслисорбата 20, смешивали с 10 мМ различных буферов в 2 мл стеклянном флаконе, хранили при около 45°С в течение около 14 дней. Мутность оценивали по оптической плотности (ОП) при 405 нм и сообщали как относительное изменение ОП при 405 нм по сравнению с исходным веществом. Мутность была незначительной для всех образцов. Процент всех восстановленных шЛЫ определяли ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ-ВЭЖХ). Процент нативных и агрегированных шЛЫ определяли эксклюзионной ВЭЖХ (Э-ВЭЖХ). Кислые и основные виды определяли как сумму пиков шЛЫ, которые элюируют из катионообменной колонки (КО-ВЭЖХ) с более ранним или более поздним временем удерживания, чем основной пик, соответственно. Результаты Э-ВЭЖХ, представленные в результатах "исходного вещества", представляют собой среднее из. значений каждой композиции в отсутствие термического стресса.
Таблица 4
| Буфер и рН | Общий % восстановленных шАЫ (ОФ-ВЭЖХ) | % нативных восстановленных шАЫ (Э-ВЭЖХ) | % агрегата восстановленных шАЫ (Э-ВЭЖХ) | % восстановленных2 тАЪ1 (КО-ВЭЖХ) | ||
| Кислый пик | Главный пик | Щелочной пик | ||||
| Исходное вещество3 (отсутствие инкубации при 4 5°С) | 100 | 96,8 | 1,7 | 19,1 | 66,4 | 14,5 |
| рН 7,0, фосфат | 97 | 93,9 | 4,5 | 39,1 | 50, 1 | 10,8 |
| рН б,5, фосфат | 96 | 94,4 | 4,0 | 31,7 | 55, 9 | 12,5 |
| рН 6,0, фосфат | 99 | 95,2 | 3,1 | 23,8 | 62,2 | 14,0 |
| рН 6,0, гистидин | 97 | 95,5 | 2,8 | 23,9 | 61. 8 | 14,3 |
| рН 6,0< сукцинат | 99 | 94,8 | 3,5 | 26,7 | 59.6 | 13,7 |
| рН 6,0, цитрат | 98 | 95,5 | 2,9 | 26,1 | 59,8 | 14,1 |
| рН 5,5, цитрат | 96 | 94,7 | 3,4 | 25,0 | 60 , 9 | 14,2 |
| рН 5,0, цитрат | 97 | 89,5 | 7,4 | 23,6 | 61,5 | 15,0 |
| рН 5,0, ацетат | 94 | 94,7 | 3,6 | 18,1 | 66,3 | 15,5 |
| рН 4,5, ацетат | 94 | 89,9 | 8,3 | 20,8 | 62,8 | 16,4 |
Согласно табл. 5, 0,3 мл 15 мг/мл шЛЫ, 0,2% полисорбата 20, комбинированные с 10 мМ различных буферов в 2 мл стеклянном флаконе хранили при около 45°С в течение около 14 дней. Мутность оценивали по оптической плотности (ОП) при 405 нм и сообщали как относительное изменение ОП при 405 нм по сравнению с исходным веществом. Мутность была незначительной для всех образцов. Процент всех восстановленных шЛЫ определяли ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ-ВЭЖХ). Процент нативных и агрегированных шЛЫ определяли эксклюзионной ВЭЖХ (Э-ВЭЖХ). Кислые и основные виды определяли как сумму пиков шЛЫ, которые элюируют из катионообменной колонки (КО-ВЭЖХ) с более ранним или более поздним временем удерживания, чем главный пик, соответственно. Результаты ЭВЭЖХ, представленные в результатах "исходного вещества", представляют собой среднее из значений каждой композиции в отсутствие термического стресса.
Исследования по разработке композиции показали, что в щелочных условиях (рН>6,5), шЛЫ в растворе могут деамидироваться. Наоборот, ниже рН 5,0 наблюдали увеличение скорости образования вариантов молекулярной массы шЛЫ. На основании полученных данных рН композиции шЛЫ поддерживали от рН 5,6 до рН 6,2. шЛЫ были стабильными в указанном диапазоне рН.
- 14 028945
Таблица 5
| Буфер и рН | Общий % восстановленных тАЫ (ОФ-ВЭЖХ) | % нативных восстановленных тАЫ (Э-ВЭЖХ) | % агрегата восстановленных тАЫ (Э-ВЭЖХ) | % нативных восстановленных тАЫ (КО-ВЭЖХ) | ||
| ϋ 8 ΐ! | Главный пик | Щелочной пик | ||||
| Исходное вещество3 (отсутствие инкубации при 45°С) | 100 | 96,5 | 2,1 | 18,7 | 66,7 | 14,6 |
| рН 5,5, гистидин | 94 | 87,5 | 9,1 | 22,7 | 58,7 | 18,6 |
| рН 6,0, гистидин | 100 | 96,6 | 2,4 | 22,7 | 63,0 | 14,2 |
| рН 6,5, гистидин | 97 | 89,8 | 7,7 | 32,1 | 43,8 | 24,0 |
| рН 4,7, ацетат | 90 | 90, 1 | 6,4 | 18,4 | 66,1 | 15,5 |
| рН 5,0, ацетат | 100 | 93,7 | 4,3 | 18,0 | 67,0 | 15,0 |
| рН 5,3, ацетат | 99 | 95,2 | 3,0 | 18,1 | 67,5 | 14,5 |
| рН 5,6, ацетат | 100 | 93,6 | 5,3 | 22,1 | 61,7 | 14,3 |
Эффект рН и вариантов буферов на стабильность шЛЫ дополнительно оценивали в композициях, содержащих или 20 мМ гистидина рН 6, 12,5 мМ ацетата рН 5,3, или комбинацию 20 мМ гистидина и 12,5 ацетата рН 5,9 (табл. 6). По сравнению с системой отдельных буферов, шЛЫ были наиболее стабильными в композиции, содержащей как гистидин, так и ацетат приблизительно при рН 5.9. Самую медленную скорость агрегации определяли, когда шЛЫ составляли в указанной комбинированной системе буферов (Э-ВЭЖХ) (табл. 6).
Таблица 6
различными буферами в 2 мл стеклянном флаконе хранили при около 45°С в течение около 14 дней. Мутность оценивали по оптической плотности (ОП) при 405 нм и сообщали как относительное изменение ОП при 405 нм по сравнению с исходным веществом. Мутность была незначительной для всех образцов. Процент всех восстановленных шЛЫ определяли ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ-ВЭЖХ). Процент нативных и агрегированных шЛЫ определяли эксклюзионной ВЭЖХ (Э-ВЭЖХ). Кислые и основные виды определяли как сумму пиков шЛЫ, которые элюируют из катионообменной колонки (КО-ВЭЖХ) с более ранним или более поздним временем удерживания, чем основной пик, соответственно. Результаты Э-ВЭЖХ, представленные в результатах "исходного вещества", представляют собой среднее из значений каждой композиции в отсутствие термического стресса.
Пример 4. Управление вязкостью и тоничностью.
Комбинации различных эксципиентов с высокими концентрациями шЛЫ (т.е. 150 мг/мл, 175 мг/мл и 200 мг/мл) оценивали в отношении вязкости и тоничности (выраженной в осмолярности). Уровень сахарозы, хлорида натрия и гидрохлорида Ь-аргинина регулировали для получения композиции, содержащей высокую концентрацию шЛЫ при низкой вязкости и при физиологической тоничности для возможности легкого, удобного и быстрого подкожного введения большого количества шЛЫ (табл. 7). Жидкая
- 15 028945
композиция, содержащая 25 мМ аргинина, 20 мМ гистидина, 12,5 мМ ацетата, 5% (масс/об) сахарозы, 0,2% (масс/об) полисорбата 20, и 150 мг/мл шЛЫ, при рН 5,9 (композиция А) представляет собой оптимизированную композицию, имеющую низкую вязкость (около 8,5 сПуаз) и являющуюся физиологически изотоничной (около 293 мОсм/кг), при сохранении стабильности шЛЫ.
Таблица 7
Пример 5. Характеризация композиции А.
Основными путями разрушения, идентифицированными во время разработки жидкой композиции шЛЫ, были образование агрегатов, продуктов расщепления и вариантов заряда. Образование таких продуктов разрушения минимизировали путем составления шЛЫ в композиции, содержащей 20 мМ гистидина, 12,5 мМ ацетата, 0,2% полисорбата 20,5% сахарозы и 25 мМ гидрохлорида Ь-аргинина при рН 5,9. Наблюдали, что составленные в композицию 150 мг/мл шЛЫ оставались прозрачным до слегка опалесцирующего жидким раствором, по существу свободным от видимых частиц.
Составленные в композицию шЛЫ были физически и химически стабильны при воздействии различного стресса (инкубация при 25°С и 45°С) и условий хранения в реальном времени (5°С) (табл. 8). Внешний вид не изменялся, когда шЛЫ инкубировали при 25°С (3 месяца) или хранили при 5°С в течение 6 месяцев. Кроме того, не наблюдали воздействия на рН раствора, мутность или на количество восстановленных шЛЫ. После инкубации составленных в композицию шЛЫ в течение 3 месяцев при 25°С, антитела существенно не разрушались, что определяли по Э-ВЭЖХ и было не более 3,3% разрушенных, что определяли по КО-ВЭЖХ. Наблюдали повышенное разрушение после инкубации при 45°С в течение 8 недель, что определяли Э-ВЭЖХ и КО-ВЭЖХ, показывая, что образование агрегатов и вариантов заряда являются основными путями разрушения молекулы антитела шЛЫ. Не наблюдали разрушения, когда составленные в композицию шЛЫ хранили в течение 6 месяцев при 5°С.
Таблица 8
| Стресс тест | Отсутствие хранения | 5°С | 25°С | ||||
| Длительность хранения | - | 2 мес. | 3 мес. | 6 мес. | 1 мес. | 3 мес. | |
| Внешний вид | Удовл. | Удовл. | Удовл. | Удовл. | Удовл. | Удовл. | |
| Мутность (ОП 405 нм) | 0, 00 | 0, 00 | 0,00 | 0,00 | 0 , 01 | 0,01 | |
| рН | 6,0 | 6,0 | 5,9 | 5,9 | 6,0 | 6,0 | |
| % тАЫ (ОФВЭЖХ) | 100 | 97 | 104 | 97 | 102 | ||
| % нативных тАЫ (ВР-ВЭЖХ) | 98,1 | 98,2 | 98,2 | 98,1 | 97,8 | ||
| % тАЫ (пики из КО-ВЭЖХ) | Кислый | 14,6 | 14,7 | 14,7 | 16,0 | 17,6 | |
| Главный пик | 70,7 | 70,5 | 70,4 | 69,8 | 67,4 | ||
| Щелочной | 14,7 | 14,8 | 14,9 | 14,3 | 15,0 |
- 16 028945
| Стресс тест | Отсутствие хранения | 45°С | |||
| Длительность хранения | ί - | 2 нед. | 3 нед. | 6 нед. | |
| Внешний вид | Удовл. | Удовл. | Удовл. | Удовл. | |
| Мутность (ОП 405 нм) | 0,00 | 0, 02 | 0,03 | 0,05 | |
| рН | 6, 0 | 6,0 | 6, 0 | 6,0 | |
| % тАЫ (ОФ-ВЭЖХ) | 100 | 102 | 98 | 100 | |
| % нативных тАЫ (ВР-ВЭЖХ) | 98,1 | 95,9 | 94,2 | 90,5 | |
| ! % тАЫ (пики из КО-ВЭЖХ) | Кислый | 14,6 | 20,8 | 29,9 | 44,0 |
| Главный пик | 70 ,7 | 64,5 | 56,7 | 45,1 | |
| Щелочной | 14,7 | 14,7 | 13,4 | 10,9 |
Согласно табл. 8, ОП=оптическая плотность; ОФ-ВЭЖХ=высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой; Э-ВЭЖХ=эксклюзионная высокоэффективная жидкостная хроматография; и КО-ВЭЖХ=катионообменная высокоэффективная жидкостная хроматография. Кислые и щелочные виды определяли как сумму пиков шЛЫ, которые элюируют из колонки КО-ВЭЖХ с более ранним или более поздним временем удерживания, чем главный пик, соответственно.
Пример 6. Контейнеры.
Композиции, содержащие шЛЫ, определяли как стабильные при фильтрационной стерилизации. Набор для фильтрации Мййроге МПЛИРАК использовали в получении клинических партий, тогда как фильтрацию идентичных композиций использовали в научных исследованиях (Мййроге МГЙЬЕХ ΌϋКАРОКЕ).
5-мл стеклянный флакон заполняли минимум на 2,5 мл 150 мг/мл шАЫ, 5% (мас./об.) сахарозы, 25 мМ гидрохлорида Е-аргинина, 0,2% (мас./об.) полисорбата 20, 12,5 мМ ацетата, 20 мМ гистидина, рН 5,9. Избыток 0,5 мл композиции помещали в 5-мл флакон, для обеспечения того, чтобы можно было забрать 2,0 мл композиции. Такой избыток не был создан для компенсации потерь при производстве шАЫ или композиции, содержащей шАЫ, разрушения во время производства, разрушения во время хранения (срок годности) или для удлинения периода срока годности.
По сравнению с хранением в стеклянных флаконах на стабильность составленных в композицию шАЫ (композиция А) не влияло хранение в или полипропиленовой пробирке, или полистирольной пробирке, или поликарбонатной пробирке, или в стеклянном флаконе, содержащем кусочки нержавеющей стали (табл. 9).
Таблица 9
| Температура хранения | Отсутствие хранения | 40°С в течение 14 дней | |||||
| Контейнер для хранения | Стекло | Стекло | Полипропилен | Полистирол | Поликарбонат | Нержавеющая сталь | |
| Внешний вид | Удовл. | Удовл. | Удовл. | Удовл. | Удовл. | Удовл. | |
| Мутность (ОП при 405 нм) | 0, 00 | 0, 01 | 0, 01 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | |
| рН | 5,9 | 5,9 | 5,7 | 5,8 | 5,8 | 5,9 | |
| % тАЬ1 (ОФВЭЖХ) | 100 | 102 | 103 | 107 | 106 | 102 | |
| % нативных тАЫ (ВР-ВЭЖХ) | 98,4 | 97,6 | 97,4 | 97,5 | 97,5 | 96, 1 | |
| % пика тАЫ (КОВЭЖХ) | Кислый | 14,8 | 18,4 | 19,1 | 18,4 | 18,4 | 20,3 |
| Главный | 70,7 | 65,8 | 65,5 | 66,0 | 66,5 | 65, 0 | |
| Щелочной | 14,5 | 15,8 | 15,3 | 15,6 | 15,1 | 14,7 |
- 17 028945
Согласно табл. 9, 150 мг/мл тЛЫ, 5% сахарозы, 25 мМ гидрохлорида аргинина, 0,2% Ρδ-20, 20 мМ гистидина, 12,5 мМ ацетата, рН 5,9 инкубировали с/в различных веществах при 40°С в течение 14 дней. ОП=оптическая плотность; ОФ-ВЭЖХ=высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой; Э-ВЭЖХ=эксклюзионная высокоэффективная жидкостная хроматография; и КО-ВЭЖХ = катионообменная высокоэффективная жидкостная хроматография. Мутность представляют как относительное изменение ОП при 405 нм по сравнению с исходным веществом. Кислые или основные виды определяют как. сумму пиков тЛЫ, которые элюируют из колонки КО-ВЭЖХ с более ранним или более поздним временем удерживания, чем главный пик, соответственно.
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Кедепегоп РЬагтасеибФса1з, 1пс.
<120> Стабильные жидкие фармацевтические композиции, содержащие антитела к альфа рецептору человеческого интерлейкина4 (Ь-1Ь-4Ки)
<130>
<160> 26
<170> Рабепб1п чегзФоп 3.5
<210> 1
<211> 124
<212> РКТ
<213> Ното зарФепз
<400> 1
| О1и Уа1 1 | О1п | Ьеи | Уа1 5 | О1и | Бег | О1у О1у О1у Ьеи О1и О1п Рго О1у О1у | |||||||||
| 10 | 15 | ||||||||||||||
| Бег | Ьеи | Агд | Ьеи | Бег | Суз | А1а | О1у | Бег | О1у | РЬе | ТЬг | РЬе | Агд | Азр | Туг |
| 20 | 25 | 30 | |||||||||||||
| А1а | Меб | ТЬг | Тгр | Уа1 | Агд | О1п | А1а | Рго | О1у | Ьуз | О1у | Ьеи | О1и | Тгр | Уа1 |
| 35 | 40 | 45 | |||||||||||||
| Бег | Бег | 11е | Бег | О1у | Бег | О1у | О1у | Азп | ТЬг | Туг | Туг | А1а | Азр | Бег | Уа1 |
| 50 | 55 | 60 | |||||||||||||
| Ьуз | О1у | Агд | РЬе | ТЬг | 11е | Бег | Агд | Азр | Азп | Бег | Ьуз | Азп | ТЬг | Ьеи | Туг |
| 65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
| Ьеи | О1п | Меб | Азп | Бег | Ьеи | Агд | А1а | О1и | Азр | ТЬг | А1а | Уа1 | Туг | Туг | Суз |
| 85 | 90 | 95 | |||||||||||||
| А1а | Ьуз | Азр | Агд | Ьеи | Бег | 11е | ТЬг | 11е | Агд | Рго | Агд | Туг | Туг | О1у | Ьеи |
| 100 | 105 | 110 | |||||||||||||
| Азр | Уа1 | Тгр | О1у | О1п | О1у | ТЬг | ТЬг | Уа1 | ТЬг | Уа1 | Бег | ||||
| 115 | 120 |
- 18 028945
<210> 2
<211> 8
<212> РКТ
<213> Ното зарФепз
<400> 2
О1у РНе ТНг РНе Агд Азр Туг А1а 1 5
<210> 3
<211> 8
<212> РКТ
<213> Ното зарФепз
<400> 3
11е Бег О1у Бег О1у О1у Азп ТНг 1 5
<210> 4
<211> 16
<212> РКТ
<213> Ното зарФепз
<400> 4
А1а Ьуз Азр Агд Ьеи Бег 11е ТНг 1 5
11е Агд Рго Агд Туг Туг О1у Ьеи
10 15
<210> 5
<211> 112
<212> РКТ
<213> Ното зарФепз
<400> 5
| Азр 1 | 11е | Уа1 | Меб | ТНг 5 | О1п | Бег | Рго |
| О1и | Рго | А1а | Бег 20 | 11е | Бег | Суз | Агд |
| 11е | О1у | Туг 35 | Азп | Туг | Ьеи | Азр | Тгр 40 |
| Рго | О1п 50 | Ьеи | Ьеи | 11е | Туг | Ьеи 55 | О1у |
| Азр 65 | Агд | РНе | Бег | О1у | Бег 70 | О1у | Бег |
| Бег | Агд | Уа1 | О1и | А1а 85 | О1и | Азр | Уа1 |
Ьеи Бег Ьеи Рго Уа1 ТНг Рго О1у
10 15
Бег Бег О1п Бег Ьеи Ьеи Туг Бег 25 30
Туг Ьеи О1п Ьуз Бег О1у О1п Бег 45
Бег Азп Агд А1а Бег О1у Уа1 Рго 60
О1у ТНг Азр РНе ТНг Ьеи Ьуз 11е 75 80
О1у РНе Туг Туг Суз Меб О1п А1а 90 95
- 19 028945
Ьеи Ο1η ТЬг Рго Туг ТЬг РЬе О1у Ο1η О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и 11е Ьуз 100 105 110
<210> 6
<211> 11
<212> РКТ
<213> Ното заρίеηз
<400> 6
Ο1η Бег Ьеи Ьеи Туг Бег 11е О1у Туг Азп Туг 1 5 10
<210> 7
<211> 3
<212> РКТ
<213> Ното заρίеηз
<400> 7
Ьеи О1у Бег
1
<210> 8
<211> 9
<212> РКТ
<213> Ното заρίеηз
<400> 8
| Меб 1 | Ο1η | А1а | Ьеи | Ο1η 5 | ТЬг | Рго | Туг | ТЬг | |||||||
| <210> | 9 | ||||||||||||||
| <211> | 118 | ||||||||||||||
| <212> | РКТ | ||||||||||||||
| <213> | Ното | зар^еηз | |||||||||||||
| <400> | 9 | ||||||||||||||
| О1и | Уа1 | Ο1η | Ьеи | Уа1 | О1и | Бег | О1у | О1у | О1у | Ьеи | Уа1 | Ο1η | Рго | О1у | Агд |
| 1 | 5 | 10 | 15 | ||||||||||||
| Бег | Ьеи | Агд | Ьеи | Бег | Суз | О1и | А1а | Бег | О1у | РЬе | ТЬг | РЬе | Азр | Азр | Туг |
| 20 | 25 | 30 | |||||||||||||
| А1а | Меб | Ηί3 | Тгр | Уа1 | Агд | Ο1η | А1а | Рго | О1у | Ьуз | О1у | Ьеи | О1и | Тгр | Уа1 |
| 35 | 40 | 45 | |||||||||||||
| Бег | О1у | Ьеи | Бег | Агд | ТЬг | Бег | Уа1 | Бег | 11е | О1у | Туг | А1а | Азр | Бег | Уа1 |
| 50 | 55 | 60 | |||||||||||||
| Ьуз | О1у | Агд | РЬе | ТЬг | 11е | Бег | Агд | Азр | Азп | А1а | Ьуз | Азп | Бег | Ьеи | Туг |
| 65 | 70 | 75 | 80 |
- 20 028945
О1и Азр ТЪг А1а Ьеи Туг Туг Суз
90 95
| Ьеи О1и | МеЬ | Азп | Зег 85 | Ьеи | Агд | Рго |
| А1а Ьуз | Тгр | О1у | ТЪг | Агд | О1у | Туг |
| 100 | ||||||
| Ьеи Уа1 | ТЪг | Уа1 | Зег | Зег | ||
| 115 | ||||||
| <210> | 10 | |||||
| <211> | 8 | |||||
| <212> | РКТ | |||||
| <213> | Ното | зар1епз | ||||
| <400> | 10 | |||||
| О1у РЪе | ТЪг | РЪе | Азр | Азр | Туг | А1а |
| 1 | 5 | |||||
| <210> | 11 | |||||
| <211> | 8 | |||||
| <212> | РКТ | |||||
| <213> | Ното | зар1епз | ||||
| <400> | 11 | |||||
| Ьеи Зег | Агд | ТЪг | Зег | Уа1 | Зег | 11е |
| 1 | 5 | |||||
| <210> | 12 | |||||
| <211> | 11 | |||||
| <212> | РКТ | |||||
| <213> | Ното | зар1епз | ||||
| <400> | 12 | |||||
| А1а Ьуз | Тгр | О1у | ТЪг | Агд | О1у | Туг |
| 1 | 5 | |||||
| <210> | 13 | |||||
| <211> | 107 | |||||
| <212> | РКТ | |||||
| <213> | Ното | зар1епз | ||||
| <400> | 13 | |||||
| Азр 11е | О1п | МеЬ | ТЪг | О1п | Зег | Рго |
| 1 | 5 | |||||
| Азр Агд | Уа1 | ТЪг | 11е | ТЪг | Суз | Агд |
| 20 | ||||||
| Ьеи А1а | Тгр | Туг | О1п | О1п | Зег | Рго |
РНе Азр Туг Тгр О1у О1п О1у ТЪг 105 110
РЪе Азр Туг 10
Зег Зег Уа1 Зег А1а Зег Уа1 О1у 10 15
А1а Зег О1п Азр 11е Зег 11е Тгр 25 30
О1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
- 21 028945
| 35 | |||||
| Азп Уа1 | А1а | Зег | Агд | Ьеи | О1п |
| 50 | 55 | ||||
| Зег О1у | Зег | О1у | ТЪг | Азр | РЪе |
| 65 | 70 | ||||
| О1и Азр | РЪе | Уа1 | ТЪг | Туг | Туг |
| 85 | |||||
| ТЪг РЪе | О1у | О1п | О1у | ТЪг | Агд |
| 100 | |||||
| <210> | 14 | ||||
| <211> | 6 | ||||
| <212> | РКТ | ||||
| <213> | Ното | зартепз | |||
| <400> | 14 | ||||
| О1п Азр | 11е | Зег | 11е | Тгр | |
| 1 | 5 | ||||
| <210> | 15 | ||||
| <211> | 3 | ||||
| <212> | РКТ | ||||
| <213> | Ното | зартепз | |||
| <400> | 15 | ||||
| Уа1 А1а | . Зег | ||||
| 1 | |||||
| <210> | 16 | ||||
| <211> | 9 | ||||
| <212> | РКТ | ||||
| <213> | Ното | зартепз | |||
| <400> | 16 | ||||
| О1п О1п | А1а | Азп | Зег | РЪе | Рго |
| 1 | 5 | ||||
| <210> | 17 | ||||
| <211> | 117 | ||||
| <212> | РКТ | ||||
| <213> | Ното | зартепз | |||
| <400> | 17 | ||||
| О1п Уа1 | О1п | Ьеи | Уа1 | О1и | Зег |
| 1 | 5 |
45
О1у Уа1 Рго Зег Агд РЪе Зег О1у 60
Ьеи ТЪг 11е Азп Зег Ьеи О1п Рго 75 80
О1п О1п А1а Азп Зег РЪе Рго 11е 90 95
О1и 11е Ьуз
105
ТЪг
О1у О1у Уа1 Уа1 О1п Рго О1у Агд
10 15
- 22 028945
| Зег | Ьеи | Агд | Ьеи 20 | Зег | Суз | А1а | А1а |
| О1у | МеЬ | Ηΐ3 | Тгр | Уа1 | Агд | О1п | А1а |
| 35 | 40 | ||||||
| А1а | Уа1 | 11е | Зег | Туг | Азр | О1у | Зег |
| 50 | 55 | ||||||
| Ьуз | О1у | Агд | РЬе | ТЬг | 11е | Зег | Агд |
| 65 | 70 | ||||||
| Ьеи | О1п | МеЬ | Азп | Зег | Ьеи | Агд | Ьеи |
| 85 | |||||||
| А1а | Ьуз | О1и | О1у | Агд | О1у | О1у | РЬе |
| 100 | |||||||
| Уа1 | ТЬг | Уа1 | Зег | Зег | |||
| 115 | |||||||
| <210> | 18 | ||||||
| <211> | 8 | ||||||
| <212> | РКТ | ||||||
| <213> | Ното | зар1епз | |||||
| <400> | 18 | ||||||
| О1у | РЬе | ТЬг | РЬе | Агд | Зег | Туг | О1у |
| 1 | 5 | ||||||
| <210> | 19 | ||||||
| <211> | 8 | ||||||
| <212> | РКТ | ||||||
| <213> | Ното | зар1епз | |||||
| <400> | 19 | ||||||
| 11е | Зег | Туг | Азр | О1у | Зег | Азп | Ьуз |
| 1 | 5 | ||||||
| <210> | 20 | ||||||
| <211> | 10 | ||||||
| <212> | РКТ | ||||||
| <213> | Ното | зар1епз | |||||
| <400> | 20 | ||||||
| А1а | Ьуз | О1и | О1у Агд | О1у | О1у | РЬе | |
| 1 | 5 |
Азр Туг 10
| Зег 25 | О1у | РЬе | ТЬг | РЬе | Агд 30 | Зег | Туг |
| Рго | О1у | Ьуз | О1у | Ьеи 45 | О1и | Тгр | Уа1 |
| Азп | Ьуз | Туг | Туг 60 | 11е | Азр | Зег | Уа1 |
| Азр | Азп | Зег 75 | Ьуз | Азп | ТЬг | Ьеи | Азп 80 |
| О1и | Азр 90 | ТЬг | А1а | Уа1 | Туг | Туг 95 | Суз |
| Азр 105 | Туг | Тгр | О1у | О1п | О1у 110 | ТЬг | Ьеи |
<210> 21 <211> 107
- 23 028945
<212> РКТ
<213> Ното зар1епз
<400> 21
| Азр 1 | 11е | О1п | МеЬ | ТЬг 5 | О1п | Зег | Рго | Зег | Зег 10 | Ьеи | Зег | А1а | Зег | Уа1 15 | О1у |
| Азр | Агд | Уа1 | ТЬг | 11е | ТЬг | Суз | Агд | А1а | Зег | О1п | Уа1 | 11е | Азп | Азп | Туг |
| 20 | 25 | 30 | |||||||||||||
| Ьеи | А1а | Тгр | РЬе | О1п | О1п | Ьуз | Рго | О1у | Ьуз | Уа1 | Рго | Ьуз | Зег | Ьеи | 11е |
| 35 | 40 | 45 | |||||||||||||
| Н1з | А1а | А1а | Зег | Зег | Ьеи | О1п | Зег | О1у | Уа1 | Рго | Зег | Ьуз | РЬе | Зег | О1у |
| 50 | 55 | 60 | |||||||||||||
| Зег | О1у | Зег | О1у | ТЬг | Азр | РЬе | ТЬг | Ьеи | ТЬг | 11е | Зег | Зег | Ьеи | О1п | Рго |
| 65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
| О1и | Азр | РЬе | А1а | ТЬг | Туг | Туг | Суз | О1п | О1п | Туг | Азп | Зег | Нгз | Рго | Тгр |
| 85 | 90 | 95 | |||||||||||||
| ТНг | РЬе | О1у | О1п | О1у | ТЬг | Ьуз | Уа1 | О1и | 11е | Ьуз | |||||
| 100 | 105 |
<210> 22
<211> 6
<212> РКТ
<213> Ното зар1епз
<400> 22
О1п Уа1 11е Азп Азп Туг 1 5
<210> 23
<211> 3
<212> РКТ
<213> Ното зар1епз
<400> 23
А1а А1а Зег 1
<210> 24
<211> 9
<212> РКТ
<213> Ното зар1епз
<400> 24
О1п О1п Туг Азп Зег Нгз Рго Тгр ТНг
- 24 028945
<210> 25
<211> 825
<212> РКТ
<213> Ното зар1епз
<400> 25
| Мек 1 | О1у | Тгр | Ьеи | Суз 5 | Бег | О1у Ьеи | Ьеи | РЬе 10 | Рго | Уа1 | Бег | Суз | Ьеи 15 | Уа1 | |
| Ьеи | Ьеи | О1п | Уа1 | А1а | Бег | Бег | О1у | Азп | Мек | Ьуз | Уа1 | Ьеи | С1п | О1и | Рго |
| 20 | 25 | 30 | |||||||||||||
| ТЬг | Суз | Уа1 | Бег | Азр | Туг | Мек | Бег | 11е | Бег | ТЬг | Суз | О1и | Тгр | Ьуз | Мек |
| 35 | 40 | 45 | |||||||||||||
| Азп | О1у | Рго | ТЬг | Азп | Суз | Бег | ТЬг | О1и | Ьеи | Агд | Ьеи | Ьеи | Туг | С1п | Ьеи |
| 50 | 55 | 60 | |||||||||||||
| ναι | РЬе | Ьеи | Ьеи | Бег | О1и | А1а | Н1з | ТЬг | Суз | 11е | Рго | О1и | Азп | Азп | О1у |
| 65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
| О1у | А1а | О1у | Суз | Уа1 | Суз | Н1з | Ьеи | Ьеи | Мек | Азр | Азр | Уа1 | Уа1 | Бег | А1а |
| 85 | 90 | 95 | |||||||||||||
| Азр | Азп | Туг | ТЬг | Ьеи | Азр | Ьеи | Тгр | А1а | О1у | С1п | С1п | Ьеи | Ьеи | Тгр | Ьуз |
| 100 | 105 | 110 | |||||||||||||
| О1у | Бег | РЬе | Ьуз | Рго | Бег | О1и | Н1з | Уа1 | Ьуз | Рго | Агд | А1а | Рго | О1у | Азп |
| 115 | 120 | 125 | |||||||||||||
| Ьеи | ТЬг | Уа1 | Н1з | ТЬг | Азп | Уа1 | Бег | Азр | ТЬг | Ьеи | Ьеи | Ьеи | ТЬг | Тгр | Бег |
| 130 | 135 | 140 | |||||||||||||
| Азп | Рго | Туг | Рго | Рго | Азр | Азп | Туг | Ьеи | Туг | Азп | Н1з | Ьеи | ТЬг | Туг | А1а |
| 145 | 150 | 155 | 160 | ||||||||||||
| ναι | Азп | 11е | Тгр | Бег | О1и | Азп | Азр | Рго | А1а | Азр | РЬе | Агд | 11е | Туг | Азп |
| 165 | 170 | 175 | |||||||||||||
| ναι | ТЬг | Туг | Ьеи | О1и | Рго | Бег | Ьеи | Агд | 11е | А1а | А1а | Бег | ТЬг | Ьеи | Ьуз |
| 180 | 185 | 190 | |||||||||||||
| Бег | О1у | 11е | Бег | Туг | Агд | А1а | Агд | Уа1 | Агд | А1а | Тгр | А1а | С1п | Суз | Туг |
| 195 | 200 | 205 | |||||||||||||
| Азп | ТЬг | ТЬг | Тгр | Бег | О1и | Тгр | Бег | Рго | Бег | ТЬг | Ьуз | Тгр | Нгз | Азп | Бег |
- 25 028945
210 215 220
| Туг 225 | Агд | О1и | Рго | РНе | О1и 230 | О1п НФз | Ьеи | Ьеи | Ьеи 235 | О1у | Уа1 | Бег | Уа1 | Бег 240 | |
| Суз | 11е | Уа1 | 11е | Ьеи | А1а | Уа1 | Суз | Ьеи | Ьеи | Суз | Туг | Уа1 | Бег | 11е | ТНг |
| 245 | 250 | 255 | |||||||||||||
| Ьуз | 11е | Ьуз | Ьуз | О1и | Тгр | Тгр | Азр | О1п | 11е | Рго | Азп | Рго | А1а | Агд | Бег |
| 260 | 265 | 270 | |||||||||||||
| Агд | Ьеи | Уа1 | А1а | 11е | 11е | 11е | О1п | Азр | А1а | О1п | О1у | Бег | О1п | Тгр | О1и |
| 275 | 280 | 285 | |||||||||||||
| Ьуз | Агд | Бег | Агд | О1у | О1п | О1и | Рго | А1а | Ьуз | Суз | Рго | НФз | Тгр | Ьуз | Азп |
| 290 | 295 | 300 | |||||||||||||
| Суз | Ьеи | ТНг | Ьуз | Ьеи | Ьеи | Рго | Суз | РНе | Ьеи | О1и | НФз | Азп | Меб | Ьуз | Агд |
| 305 | 310 | 315 | 320 | ||||||||||||
| Азр | О1и | Азр | Рго | НФз | Ьуз | А1а | А1а | Ьуз | О1и | Меб | Рго | РНе | О1п | О1у | Бег |
| 325 | 330 | 335 | |||||||||||||
| О1у | Ьуз | Бег | А1а | Тгр | Суз | Рго | Уа1 | О1и | 11е | Бег | Ьуз | ТНг | Уа1 | Ьеи | Тгр |
| 340 | 345 | 350 | |||||||||||||
| Рго | О1и | Бег | 11е | Бег | Уа1 | Уа1 | Агд | Суз | Уа1 | О1и | Ьеи | РНе | О1и | А1а | Рго |
| 355 | 360 | 365 | |||||||||||||
| Уа1 | О1и | Суз | О1и | О1и | О1и | О1и | О1и | Уа1 | О1и | О1и | О1и | Ьуз | О1у | Бег | РНе |
| 370 | 375 | 380 | |||||||||||||
| Суз | А1а | Бег | Рго | О1и | Бег | Бег | Агд | Азр | Азр | РНе | О1п | О1и | О1у | Агд | А1а |
| 385 | 390 | 395 | 400 | ||||||||||||
| О1у | 11е | Уа1 | А1а | Агд | Ьеи | ТНг | О1и | Бег | Ьеи | РНе | Ьеи | Азр | Ьеи | Ьеи | О1у |
| 405 | 410 | 415 | |||||||||||||
| О1и | О1и | Азп | О1у | О1у | РНе | Суз | О1п | О1п | Азр | Меб | О1у | О1и | Бег | Агд | Ьеи |
| 420 | 425 | 430 | |||||||||||||
| Ьеи | Рго | Рго | Бег | О1у | Бег | ТНг | Бег | А1а | НФз | Меб | Рго | Тгр | Азр | О1и | РНе |
| 435 | 440 | 445 | |||||||||||||
| Рго | Бег | А1а | О1у | Рго | Ьуз | О1и | А1а | Рго | Рго | Тгр | О1у | Ьуз | О1и | О1п | Рго |
450 455 460
- 26 028945
| Ьеи 465 | Ηΐ3 | Ьеи | О1и | Рго | Зег 470 | Рго | Рго | А1а | Зег | Рго 475 | ТЬг | О1п | Зег | Рго | Азр 480 |
| Азп | Ьеи | ТЬг | Суз | ТЬг | О1и | ТЬг | Рго | Ьеи | Уа1 | 11е | А1а | О1у | Азп | Рго | А1а |
| 485 | 490 | 495 | |||||||||||||
| Туг | Агд | Зег | РЬе | Зег | Азп | Рго | Ьеи | Зег | О1п | Зег | Рго | Суз | Рго | Агд | О1и |
| 500 | 505 | 510 | |||||||||||||
| Ьеи | О1у | Рго | Азр | Рго | Ьеи | Ьеи | А1а | Агд | Ηίδ | Ьеи | О1и | О1и | Уа1 | О1и | Рго |
| 515 | 520 | 525 | |||||||||||||
| О1и | МеЬ | Рго | Суз | Уа1 | Рго | О1п | Ьеи | Зег | О1и | Рго | ТЬг | ТЬг | Уа1 | Рго | О1п |
| 530 | 535 | 540 | |||||||||||||
| Рго | О1и | Рго | О1и | ТЬг | Тгр | О1и | О1п | 11е | Ьеи | Агд | Агд | Азп | Уа1 | Ьеи | О1п |
| 545 | 550 | 555 | 560 | ||||||||||||
| Ηΐ3 | О1у | А1а | А1а | А1а | А1а | Рго | Уа1 | Зег | А1а | Рго | ТЬг | Зег | О1у | Туг | Агд |
| 565 | 570 | 575 | |||||||||||||
| О1и | РЬе | Уа1 | ΗΪ8 | А1а | Уа1 | О1и | О1п | О1у | О1у | ТЬг | О1п | А1а | Зег | А1а | Уа1 |
| 580 | 585 | 590 | |||||||||||||
| Уа1 | О1у | Ьеи | О1у | Рго | Рго | О1у | О1и | А1а | О1у | Туг | Ьуз | А1а | РЬе | Зег | Зег |
| 595 | 600 | 605 | |||||||||||||
| Ьеи | Ьеи | А1а | Зег | Зег | А1а | Уа1 | Зег | Рго | О1и | Ьуз | Суз | О1у | РЬе | О1у | А1а |
| 610 | 615 | 620 | |||||||||||||
| Зег | Зег | О1у | О1и | О1и | О1у | Туг | Ьуз | Рго | РЬе | О1п | Азр | Ьеи | 11е | Рго | О1у |
| 625 | 630 | 635 | 640 | ||||||||||||
| Суз | Рго | О1у | Азр | Рго | А1а | Рго | Уа1 | Рго | Уа1 | Рго | Ьеи | РЬе | ТЬг | РЬе | О1у |
| 645 | 650 | 655 | |||||||||||||
| Ьеи | Азр | Агд | О1и | Рго | Рго | Агд | Зег | Рго | О1п | Зег | Зег | Ηίβ | Ьеи | Рго | Зег |
| 660 | 665 | 670 | |||||||||||||
| Зег | Зег | Рго | О1и | ΗΪ8 | Ьеи | О1у | Ьеи | О1и | Рго | О1у | О1и | Ьуз | Уа1 | О1и | Азр |
| 675 | 680 | 685 | |||||||||||||
| МеЬ | Рго | Ьуз | Рго | Рго | Ьеи | Рго | О1п | О1и | О1п | А1а | ТЬг | Азр | Рго | Ьеи | Уа1 |
| 690 | 695 | 700 | |||||||||||||
| Азр | Зег | Ьеи | О1у | Зег | О1у | 11е | Уа1 | Туг | Зег | А1а | Ьеи | ТЬг | Суз | Ηίβ | Ьеи |
| 705 | 710 | 715 | 720 |
- 27 028945
| Суз | О1у | Н1з | Ьеи | Ьуз 725 | О1п | Суз | Н1з | О1у О1п О1и 730 | Азр | О1у | О1у | О1п 735 | ТЪг | ||
| Рго | Уа1 | Меб | А1а | Бег | Рго | Суз | Суз | О1у | Суз | Суз | Суз | О1у | Азр | Агд | Бег |
| 740 | 745 | 750 | |||||||||||||
| Бег | Рго | Рго | ТЪг | ТЪг | Рго | Ьеи | Агд | А1а | Рго | Азр | Рго | Бег | Рго | О1у | О1у |
| 755 | 760 | 765 | |||||||||||||
| ναι | Рго | Ьеи | О1и | А1а | Бег | Ьеи | Суз | Рго | А1а | Бег | Ьеи | А1а | Рго | Бег | О1у |
| 770 | 775 | 780 | |||||||||||||
| 11е | Бег | О1и | Ьуз | Бег | Ьуз | Бег | Бег | Бег | Бег | РЪе | Н1з | Рго | А1а | Рго | О1у |
| 785 | 790 | 795 | 800 | ||||||||||||
| Азп | А1а | О1п | Бег | Бег | Бег | О1п | ТЪг | Рго | Ьуз | 11е | Уа1 | Азп | РЪе | Уа1 | Бег |
| 805 | 810 | 815 | |||||||||||||
| ναι | О1у | Рго | ТЪг | Туг | Меб | Агд | Уа1 | Бег | |||||||
| 820 | 825 | ||||||||||||||
| <210> | 26 | ||||||||||||||
| <211> | 207 | ||||||||||||||
| <212> | РКТ | ||||||||||||||
| <213> | Ното | зартепз | |||||||||||||
| <400> | 26 | ||||||||||||||
| Меб | Ьуз | Уа1 | Ьеи | О1п | О1и | Рго | ТЪг | Суз | Уа1 | Бег | Азр | Туг | Меб | Бег | 11е |
| 1 | 5 | 10 | 15 | ||||||||||||
| Бег | ТЪг | Суз | О1и | Тгр | Ьуз | Меб | Азп | О1у | Рго | ТЪг | Азп | Суз | Бег | ТЪг | О1и |
| 20 | 25 | 30 | |||||||||||||
| Ьеи | Агд | Ьеи | Ьеи | Туг | О1п | Ьеи | Уа1 | РЪе | Ьеи | Ьеи | Бег | О1и | А1а | Н1з | ТЪг |
| 35 | 40 | 45 | |||||||||||||
| Суз | 11е | Рго | О1и | Азп | Азп | О1у | О1у | А1а | О1у | Суз | Уа1 | Суз | Н1з | Ьеи | Ьеи |
| 50 | 55 | 60 | |||||||||||||
| Меб | Азр | Азр | Уа1 | Уа1 | Бег | А1а | Азр | Азп | Туг | ТЪг | Ьеи | Азр | Ьеи | Тгр | А1а |
| 65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
| О1у | О1п | О1п | Ьеи | Ьеи | Тгр | Ьуз | О1у | Бег | РЪе | Ьуз | Рго | Бег | О1и | Н1з | Уа1 |
| 85 | 90 | 95 | |||||||||||||
| Ьуз | Рго | Агд | А1а | Рго | С1у | Азп | Ьеи | ТЪг | Уа1 | Нгз | ТЪг | Азп | Уа1 | Бег | Азр |
| 100 | 105 | 110 |
- 28 028945
| ТЬг | Ьеи | Ьеи 115 | Ьеи | ТЬг | Тгр | Бег | Азп 120 | Рго | Туг | Рго | Рго | Азр 125 | Азп | Туг | Ьеи |
| Туг | Азп | Н18 | Ьеи | ТЬг | Туг | А1а | Уа1 | Азп | 11е | Тгр | Бег | О1и | Азп | Азр | Рго |
| 130 | 135 | 140 | |||||||||||||
| А1а | Азр | РЬе | Агд | 11е | Туг | Азп | Уа1 | ТЬг | Туг | Ьеи | О1и | Рго | Бег | Ьеи | Агд |
| 145 | 150 | 155 | 160 | ||||||||||||
| 11е | А1а | А1а | Бег | ТЬг | Ьеи | Ьуз | Бег | О1у | 11е | Бег | Туг | Агд | А1а | Агд | Уа1 |
| 165 | 170 | 175 | |||||||||||||
| Агд | А1а | Тгр | А1а | Ο1η | Суз | Туг | Азп | ТЬг | ТЬг | Тгр | Бег | О1и | Тгр | Бег | Рго |
| 180 | 185 | 190 | |||||||||||||
| Бег | ТЬг | Ьуз | Тгр | Нтз | Азп | Бег | Туг | Агд | О1и | Рго | РЬе | О1и | Ο1η | Нтз | |
| 195 | 200 | 205 |
Claims (21)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция для получения лекарственного средства для лечения, профилактики или облегчения любого заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью ГБ-4 или активацией 1Ь-4Ка, содержащая:(ί) человеческое антитело, которое специфически связывается с альфа рецептором человеческого интерлейкина-4 (ЫЬ-4Ка), где антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит аминокислотную последовательность δΕΟ ΙΌ N0:1 и вариабельную область легкой цепи, которая содержит аминокислотную последовательность δΕΟ ΙΌ N0:5;(ίί) ацетат в концентрации от 10 до 15 мМ;(ίίί) гистидин в концентрации от 15 до 25 мМ;(ίν) сахарозу в концентрации от 2,5 до 10% мас./об.;(ν) полисорбат в концентрации от 0,1 до 0,3% мас./об. и(νί) аргинин в концентрации от 25 до 100 мМ; где композиция имеет рН от 5,6 до 6,2.
- 2. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, содержащая антитело в концентрации 150±50 мг/мл.
- 3. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, содержащая антитело в концентрации 150±15 мг/мл.
- 4. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, содержащая антитело в концентрации 175 мг/мл.
- 5. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, содержащая антитело в концентрации 100 мг/мл.
- 6. Жидкая композиция по любому из пп.1-5, содержащая ацетат в концентрации 12,5±1,85 мМ и гистидин в концентрации 20±0,3 мМ.
- 7. Жидкая композиция по любому из пп.1-6, где полисорбатом является полисорбат 20 или полисорбат 80.
- 8. Жидкая композиция по любому из пп.1-7, где полисорбатом является полисорбат 20 в концентрации 0,2±0,03% мас./об.
- 9. Жидкая композиция по любому из пп.1-7, где полисорбатом является полисорбат 80 в концентрации 0,2±0,03% мас./об.
- 10. Жидкая композиция по любому из пп.1-9, содержащая сахарозу в концентрации 5±0,75% масс/об.
- 11. Жидкая композиция по любому из пп.1-10, содержащая аргинин в концентрации 25±3,75 мМ.
- 12. Жидкая композиция по любому из пп.1-10, содержащая аргинин в концентрации 50±7,5 мМ.
- 13. Жидкая композиция по любому из пп.1-12, имеющая вязкость 35±3,5 сП или менее.
- 14. Жидкая композиция по п.13, имеющая вязкость 11±1,1 сП или 8,5±0,85 сП.
- 15. Жидкая композиция по любому из пп.1-14, имеющая осмолярность 290±20 мОсм/кг.
- 16. Жидкая фармацевтическая композиция для получения лекарственного средства для лечения,- 29 028945профилактики или облегчения любого заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью 1Ь-4 или активацией 1Ь-4Ка, содержащая:(ί) 150±50 мг/мл человеческих антител, которые специфически связываются с ЫЬ-4Ка, где указанные антитела включают вариабельные участки тяжелой цепи и легкой цепи (НСУК/ЬСУК) пары аминокислотных последовательностей 5>ЕО ГО N0:1/5;(ίί) 12,5±2 мМ ацетата;(ίίί) 20±3 мМ гистидина;(ίν) 5±0,75% мас./об. сахарозы;(ν) 0,2±0,03% мас./об. полисорбата 20 и(νί) 25±3,75 мМ аргинина; при рН 5,9±0,5.
- 17. Жидкая фармацевтическая композиция по п.16, имеющая вязкость 11±1,1 сП или 8,5±0,85 сП.
- 18. Жидкая фармацевтическая композиция по п.16 или 17, имеющая осмолярность 290±20 мОсм/кг.
- 19. Жидкая фармацевтическая композиция для получения лекарственного средства для лечения, профилактики или облегчения любого заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью ГО-4 или активацией ГО-4Ка, содержащая:(ί) 175 мг/мл человеческих антител, которые специфически связываются с ЪГО-4Ка, где указанные антитела включают вариабельные участки тяжелой цепи и легкой цепи (НСУГОГОСУГО) пары аминокислотных последовательностей 5>Е0 ГО N0:1/5;(ίί) 12,5±2 мМ ацетата;(ίίί) 20±3 мМ гистидина;(ίν) 5±0,75% мас./об. сахарозы;(ν) 0,2±0,03% мас./об. полисорбата 20 и(νί) 50±3,75 мМ аргинина; при рН 5,9±0,5.
- 20. Жидкая фармацевтическая композиция для получения лекарственного средства для лечения, профилактики или облегчения любого заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью ГО-4 или активацией ГО-4Ка, содержащая:(ί) 175 мг/мл человеческих антител, которые специфически связываются с ЪГО-4Ка, где указанные антитела включают вариабельные участки тяжелой цепи и легкой цепи (НСУК/ЬСУГО) пары аминокислотных последовательностей 5>Е0 ГО N0:1/5;(ίί) 12,5±2 мМ ацетата;(ίίί) 20±3 мМ гистидина;(ίν) 5±0,75% мас./об. сахарозы;(ν) 0,2±0,03% мас./об. полисорбата 80 и(νί) 50±3,75 мМ аргинина; при рН 5,9±0,5.
- 21. Жидкая фармацевтическая композиция для получения лекарственного средства для лечения, профилактики или облегчения любого заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью ГО-4 или активацией ГО-4Ка, содержащая:(ί) 150±50 мг/мл человеческих антител, которые специфически связываются с ЪГО-4Ка, где указанные антитела включают вариабельные участки тяжелой цепи и легкой цепи (НСУК/ЬСУГО) пары аминокислотных последовательностей 5>Е0 ГО N0:1/5;(ίί) 12,5±2 мМ ацетата;(ίίί) 20±3 мМ гистидина;(ίν) 5±0,75% мас./об. сахарозы;(ν) 0,2±0,03% мас./об. полисорбата 80 и(νί) 25±3,75 мМ аргинина; при рН 5,9±0,5.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39028310P | 2010-10-06 | 2010-10-06 | |
| US13/253,103 US8945559B2 (en) | 2010-10-06 | 2011-10-05 | Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (IL-4R) antibodies |
| PCT/US2011/054856 WO2012047954A1 (en) | 2010-10-06 | 2011-10-05 | Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201390494A1 EA201390494A1 (ru) | 2013-09-30 |
| EA028945B1 true EA028945B1 (ru) | 2018-01-31 |
Family
ID=44802412
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201390494A EA028945B1 (ru) | 2010-10-06 | 2011-10-05 | СТАБИЛЬНЫЕ ЖИДКИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА К АЛЬФА РЕЦЕПТОРУ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 (hIL-4Rα) |
| EA201791328A EA034617B1 (ru) | 2010-10-06 | 2011-10-05 | Дозированная форма жидкой фармацевтической композиции, содержащей антитела к рецептору интерлейкина-4 (il-4r) |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201791328A EA034617B1 (ru) | 2010-10-06 | 2011-10-05 | Дозированная форма жидкой фармацевтической композиции, содержащей антитела к рецептору интерлейкина-4 (il-4r) |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US8945559B2 (ru) |
| EP (3) | EP2624865B1 (ru) |
| JP (3) | JP5918246B2 (ru) |
| KR (1) | KR101867279B1 (ru) |
| CN (2) | CN103501814B (ru) |
| AU (1) | AU2011312191B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013008366B1 (ru) |
| CA (1) | CA2813587C (ru) |
| CL (1) | CL2013000912A1 (ru) |
| CY (1) | CY1121233T1 (ru) |
| EA (2) | EA028945B1 (ru) |
| IL (3) | IL283424B2 (ru) |
| MX (4) | MX366337B (ru) |
| MY (1) | MY158130A (ru) |
| NZ (1) | NZ609557A (ru) |
| PH (1) | PH12013500672A1 (ru) |
| PL (2) | PL3354280T3 (ru) |
| PT (1) | PT2624865T (ru) |
| SG (1) | SG189220A1 (ru) |
| WO (1) | WO2012047954A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201302460B (ru) |
Families Citing this family (124)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7608693B2 (en) | 2006-10-02 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
| US20130064834A1 (en) | 2008-12-15 | 2013-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9 |
| JO3672B1 (ar) | 2008-12-15 | 2020-08-27 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9). |
| EA028945B1 (ru) | 2010-10-06 | 2018-01-31 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | СТАБИЛЬНЫЕ ЖИДКИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА К АЛЬФА РЕЦЕПТОРУ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 (hIL-4Rα) |
| ES2674600T3 (es) | 2011-01-28 | 2018-07-02 | Sanofi Biotechnology | Anticuerpos humanos contra PCSK9 para su uso en métodos de tratamiento de grupos de sujetos particulares |
| AR087305A1 (es) | 2011-07-28 | 2014-03-12 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit |
| ES2992345T3 (es) | 2011-09-16 | 2024-12-11 | Regeneron Pharma | Métodos para reducir los niveles de lipoproteína(a) mediante la administración de un inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina kexina-9 (PCSK9) |
| DK2790681T4 (da) | 2011-11-18 | 2023-05-01 | Regeneron Pharma | Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk formulering med langvarig frigivelse omfattende polymercoatede proteinmikropartikler ved anvendelse af spraytørring |
| SG11201403792TA (en) | 2012-01-23 | 2014-10-30 | Regeneron Pharma | Stabilized formulations containing anti-ang2 antibodies |
| US20140004131A1 (en) | 2012-05-04 | 2014-01-02 | Novartis Ag | Antibody formulation |
| AR092325A1 (es) * | 2012-05-31 | 2015-04-15 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-dll4 y kit |
| KR102307248B1 (ko) | 2012-08-21 | 2021-10-01 | 사노피 바이오테크놀로지 | Il-4r 길항제의 투여에 의한 천식의 치료 또는 예방 방법 |
| US9592297B2 (en) * | 2012-08-31 | 2017-03-14 | Bayer Healthcare Llc | Antibody and protein formulations |
| US8883979B2 (en) * | 2012-08-31 | 2014-11-11 | Bayer Healthcare Llc | Anti-prolactin receptor antibody formulations |
| EP3354663A1 (en) | 2012-09-07 | 2018-08-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist |
| US20150239970A1 (en) * | 2012-10-25 | 2015-08-27 | Medimmune, Llc | Stable, Low Viscosity Antibody Formulation |
| AR095196A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Regeneron Pharma | Medio de cultivo celular libre de suero |
| US10111953B2 (en) | 2013-05-30 | 2018-10-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) |
| TWI697334B (zh) | 2013-06-04 | 2020-07-01 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投與ｉｌ-４ｒ抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 |
| KR20160024906A (ko) | 2013-06-07 | 2016-03-07 | 사노피 바이오테크놀로지 | Ｐｃｓｋ9의 억제제를 투여함에 의한 죽상경화증의 억제 방법 |
| AU2014284235B2 (en) * | 2013-06-21 | 2019-11-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating nasal polyposis by administering an IL-4R antagonist |
| TWI682781B (zh) * | 2013-07-11 | 2020-01-21 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
| EP3036543B1 (en) | 2013-08-23 | 2019-06-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Diagnostic tests and methods for assessing safety, efficacy or outcome of allergen-specific immunotherapy (sit) |
| US10428157B2 (en) | 2013-11-12 | 2019-10-01 | Sanofi Biotechnology | Dosing regimens for use with PCSK9 inhibitors |
| IL315136A (en) | 2014-02-21 | 2024-10-01 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4rantagonist |
| PL3169353T3 (pl) | 2014-07-16 | 2020-06-01 | Sanofi Biotechnology | SPOSOBY LECZENIA PACJENTÓW Z HETEROZYGOTYCZNĄ HIPERCHOLESTEROLEMIĄ RODZINNĄ (heFH) |
| EP3188757A1 (en) * | 2014-09-03 | 2017-07-12 | Medimmune Limited | Stable anti-il-4r-alpha antibody formulation |
| PT3110848T (pt) | 2014-09-24 | 2024-03-05 | Regeneron Pharma | Métodos para tratamento de infeção cutânea por administração de um antagonista do il-4r |
| WO2016077675A1 (en) * | 2014-11-14 | 2016-05-19 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an il-4r antagonist |
| TWI797060B (zh) | 2015-08-04 | 2023-04-01 | 美商再生元醫藥公司 | 補充牛磺酸之細胞培養基及用法 |
| CA2995645A1 (en) | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-pcsk9 inhibitory antibodies for treating patients with hyperlipidemia undergoing lipoprotein apheresis |
| ES2983475T3 (es) | 2016-02-19 | 2024-10-23 | Regeneron Pharma | Métodos para mejorar la eficacia de una vacuna mediante la administración de un antagonista de IL-4R |
| LT3448391T (lt) | 2016-04-27 | 2024-06-25 | AbbVie Manufacturing Management Unlimited Company | Ligų, kurių atveju il-13 aktyvumas yra žalingas, gydymo būdas, panaudojant anti-il-13 antikūnus |
| CN107474134B (zh) | 2016-06-08 | 2021-07-27 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 用于结合白细胞介素4受体的抗体 |
| EP3504328A1 (en) | 2016-08-24 | 2019-07-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Host cell protein modification |
| PT3506931T (pt) | 2016-09-01 | 2024-08-21 | Regeneron Pharma | Métodos de prevenção ou de tratamento da alergia mediante a administração de um antagonista de il-4r |
| WO2018057776A1 (en) | 2016-09-22 | 2018-03-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating severe atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor |
| MX2019003235A (es) | 2016-09-22 | 2019-07-08 | Regeneron Pharma | Metodos para tratar dermatitis atopica severa administrando un inhibidor de receptor de isoleucina-4. |
| EA201991283A9 (ru) | 2016-11-29 | 2019-11-27 | Фармацевтическая композиция для предотвращения опиоидной зависимости | |
| TWI784988B (zh) | 2016-12-01 | 2022-12-01 | 美商再生元醫藥公司 | 治療發炎症狀的方法 |
| WO2018118713A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating an allergy with allergen-specific monoclonal antibodies |
| US11203636B2 (en) | 2017-02-01 | 2021-12-21 | Yale University | Treatment of existing left ventricular heart failure |
| JP6172880B1 (ja) * | 2017-02-01 | 2017-08-02 | 協和発酵キリン株式会社 | ダルベポエチンを含む液体医薬組成物 |
| MX2019013072A (es) | 2017-05-02 | 2019-12-16 | Merck Sharp & Dohme | Formulaciones de anticuerpos anti-lag3 y coformulaciones de anticuerpos anti-lag3 y anticuerpos anti-pd-1. |
| JOP20190260A1 (ar) | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
| WO2019010191A1 (en) | 2017-07-06 | 2019-01-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | CELL CULTURE METHOD FOR PRODUCING GLYCOPROTEIN |
| US11053309B2 (en) | 2017-08-04 | 2021-07-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating active eosinophilic esophagitis |
| AU2018359219A1 (en) | 2017-10-30 | 2020-04-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating or preventing asthma by administering an IL-4R antagonist |
| MX2020006639A (es) | 2017-12-22 | 2020-09-14 | Regeneron Pharma | Sistema y metodo para caracterizar las impurezas de un producto farmaceutico. |
| EP3735421A4 (en) | 2018-01-05 | 2021-09-22 | Corvidia Therapeutics, Inc. | METHODS OF TREATING IL-6 MEDIATED INFLAMMATION WITHOUT IMMUNOSUPPRESSION |
| AU2019215363A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-07-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | System and method for characterizing size and charge variant drug product impurities |
| TW202311746A (zh) | 2018-02-02 | 2023-03-16 | 美商再生元醫藥公司 | 用於表徵蛋白質二聚合之系統及方法 |
| AU2019227531B2 (en) | 2018-02-28 | 2025-01-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for identifying viral contaminants |
| DK3768709T3 (da) | 2018-03-19 | 2024-01-29 | Regeneron Pharma | Mikrochip-kapillærelektroforese-assays og reagenser |
| TW202016125A (zh) | 2018-05-10 | 2020-05-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用於定量及調節蛋白質黏度之系統與方法 |
| CN112153982A (zh) | 2018-05-13 | 2020-12-29 | 瑞泽恩制药公司 | 用于通过施用il-4r抑制剂治疗特应性皮炎的方法 |
| CN112839956A (zh) | 2018-08-10 | 2021-05-25 | 瑞泽恩制药公司 | 安全有效治疗膝和/或髋疼痛的药物组合物 |
| US11358984B2 (en) | 2018-08-27 | 2022-06-14 | Regeneran Pharmaceuticals, Inc. | Use of Raman spectroscopy in downstream purification |
| AU2019333047A1 (en) | 2018-08-30 | 2020-12-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for characterizing protein complexes |
| MX2021004356A (es) * | 2018-10-18 | 2021-05-31 | Merck Sharp & Dohme Llc | Formulaciones de anticuerpos anti-rsv y metodos de uso de las mismas. |
| CN113166259A (zh) * | 2018-11-09 | 2021-07-23 | 亚洲大学校产学协力团 | 对人IL-4受体α具有高亲和力的人抗体及其用途 |
| US11312778B2 (en) | 2018-11-21 | 2022-04-26 | Brian C. Machler | Method for treating allergic contact dermatitis |
| SG11202104237YA (en) | 2019-01-16 | 2021-05-28 | Regeneron Pharma | Methods for identifying free thiols in proteins |
| CA3129901A1 (en) | 2019-02-18 | 2020-08-27 | Eli Lilly And Company | Therapeutic antibody formulation |
| US12187792B2 (en) | 2019-03-06 | 2025-01-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | IL-4/IL-13 pathway inhibitors for enhanced efficacy in treating cancer |
| CN111686247B (zh) * | 2019-03-13 | 2022-07-29 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 包含人白介素-4受体α的抗体的液体组合物 |
| TWI861073B (zh) * | 2019-03-21 | 2024-11-11 | 美商再生元醫藥公司 | 含有抗il-33抗體之穩定調配物 |
| AU2020240132A1 (en) | 2019-03-21 | 2021-09-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combination of IL-4/IL-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy |
| TW202106334A (zh) | 2019-05-01 | 2021-02-16 | 法商賽諾菲生物技術公司 | 藉由投予ｉｌ－３３拮抗劑治療或預防哮喘之方法 |
| AU2020275406A1 (en) | 2019-05-13 | 2021-11-18 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Improved competitive ligand binding assays |
| CA3147436A1 (en) | 2019-07-16 | 2021-01-21 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist |
| MX2022001030A (es) | 2019-08-05 | 2022-04-26 | Regeneron Pharma | Metodos para tratar alergia y mejorar la inmunoterapia especifica de alergenos mediante la administracion de un antagonista de il-4r. |
| WO2021026205A1 (en) | 2019-08-05 | 2021-02-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist |
| CN114667450A (zh) | 2019-09-24 | 2022-06-24 | 里珍纳龙药品有限公司 | 用于色谱介质的使用和再生的系统及方法 |
| AU2020394428A1 (en) | 2019-11-25 | 2022-07-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulations using non-aqueous emulsions |
| EP3992974A1 (en) | 2020-11-02 | 2022-05-04 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders |
| AU2020399975A1 (en) | 2019-12-09 | 2022-07-28 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating digitally-identified IL-4/IL-13 related disorders |
| CA3162507A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Helene Goulaouic | Methods for treating or preventing allergic asthma by administering an il-33 antagonist and/or an il-4r antagonist |
| JP7342279B2 (ja) | 2020-01-21 | 2023-09-11 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | グリコシル化タンパク質の電気泳動のための脱グリコシル化方法 |
| CN114980926A (zh) * | 2020-02-21 | 2022-08-30 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种抗il-4r抗体药物组合物及其用途 |
| MX2022011730A (es) | 2020-03-27 | 2022-10-13 | Regeneron Pharma | Metodos para el tratamiento de dermatitis atopica mediante la administracion de un antagonista de il-4r. |
| AU2021277398A1 (en) | 2020-05-22 | 2023-02-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an IL-4R inhibitor |
| CN113797331A (zh) * | 2020-06-16 | 2021-12-17 | 三生国健药业（上海）股份有限公司 | 一种稳定的抗IL-4Rα单克隆抗体液体制剂 |
| WO2022010988A1 (en) * | 2020-07-08 | 2022-01-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized formulations containing anti-ctla-4 antibodies |
| JP2023542820A (ja) | 2020-08-31 | 2023-10-12 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 細胞培養成績を改善し、アスパラギン配列バリアントを軽減するためのアスパラギン供給戦略 |
| KR20230082650A (ko) | 2020-10-05 | 2023-06-08 | 사노피 바이오테크놀로지 | Il-4r 길항제를 투여하여 소아 대상체에서 천식을 치료하는 방법 |
| IL303027A (en) | 2020-11-25 | 2023-07-01 | Regeneron Pharma | Sustained release formulations using non-aqueous membrane emulsification |
| KR20230121854A (ko) | 2020-12-17 | 2023-08-21 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 단백질-캡슐화 마이크로겔의 제작 |
| MX2023007945A (es) | 2021-01-08 | 2023-09-21 | Regeneron Pharma | Metodos para tratar la alergia al cacahuate y mejorar la inmunoterapia especifica de alergeno del cacahuate mediante la administracion de un antagonista de il-4r. |
| KR20230134117A (ko) | 2021-01-20 | 2023-09-20 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 세포 배양물에서 단백질 역가를 개선시키는 방법 |
| AR125585A1 (es) | 2021-03-03 | 2023-08-02 | Regeneron Pharma | Sistemas y métodos para cuantificar y modificar la viscosidad de proteínas |
| US11964005B2 (en) | 2021-03-17 | 2024-04-23 | Receptos, Llc | Methods of treating atopic dermatitis |
| KR20230162932A (ko) | 2021-03-26 | 2023-11-29 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 혼합 프로토콜 개발을 위한 방법 및 시스템 |
| TW202304507A (zh) * | 2021-04-02 | 2023-02-01 | 美商再生元醫藥公司 | 含有抗ｍｕｃ１６ｘ抗ｃｄ３雙特異性抗體之穩定調配物 |
| MX2023014246A (es) | 2021-06-01 | 2024-01-17 | Regeneron Pharma | Ensayos y reactivos de microchips de electroforesis capilar. |
| WO2023009437A1 (en) | 2021-07-26 | 2023-02-02 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating chronic spontaneous urticaria by administering an il-4r antagonist |
| KR20240049351A (ko) | 2021-08-23 | 2024-04-16 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 길항제를 투여함에 의해 아토피 피부염을 치료하기 위한 방법 |
| WO2023039457A1 (en) | 2021-09-08 | 2023-03-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | A high-throughput and mass-spectrometry-based method for quantitating antibodies and other fc-containing proteins |
| MX2024003411A (es) | 2021-09-20 | 2024-04-30 | Regeneron Pharma | Métodos para controlar la heterogeneidad de anticuerpos. |
| IL311245A (en) | 2021-10-07 | 2024-05-01 | Regeneron Pharma | Systems and methods for pH modeling and control |
| AU2022359898A1 (en) | 2021-10-07 | 2024-03-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Ph meter calibration and correction |
| JP2024539148A (ja) | 2021-10-20 | 2024-10-28 | サノフィ・バイオテクノロジー | Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによって結節性痒疹を治療する方法 |
| JP2024541952A (ja) | 2021-10-26 | 2024-11-13 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 実験室用水を生成し、実験室用水を異なる温度で分配するためのシステム及び方法 |
| US20250011408A1 (en) | 2021-11-19 | 2025-01-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for reducing centralized pain |
| KR20240135618A (ko) | 2021-12-30 | 2024-09-11 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4/il-13 길항제를 투여하여 아토피 행진을 약화시키는 방법 |
| US20230296559A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for analyzing polypeptide variants |
| WO2023212586A1 (en) | 2022-04-27 | 2023-11-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for selecting patients for treatment with an ngf antagonist |
| IL316264A (en) * | 2022-05-02 | 2024-12-01 | Regeneron Pharma | Antibody formulations against interleukin-4 receptor (IL-4R) |
| WO2024011251A1 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating eosinophilic esophagitis in pediatric by administering an il-4r antagonist |
| WO2024047021A1 (en) | 2022-08-29 | 2024-03-07 | Sanofi | Methods for treating chronic inducible cold urticaria by administering an il-4r antagonist |
| WO2024097714A1 (en) | 2022-11-01 | 2024-05-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hand and foot dermatitis by administering an il-4r antagonist |
| WO2024112935A1 (en) | 2022-11-23 | 2024-05-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for improving bone growth by administering an il-4r antagonist |
| US20240198253A1 (en) | 2022-12-16 | 2024-06-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for assessing chromatographic column integrity |
| TW202445135A (zh) | 2023-01-25 | 2024-11-16 | 美商再生元醫藥公司 | 液態蛋白質組成物穩定性之建模方法 |
| WO2024158961A1 (en) | 2023-01-25 | 2024-08-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mass spectrometry-based characterization of antibodies co-expressed in vivo |
| WO2024163708A1 (en) | 2023-02-01 | 2024-08-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Asymmetrical flow field-flow fractionation with mass spectrometry for biomacromolecule analysis |
| WO2024178213A2 (en) | 2023-02-22 | 2024-08-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | System suitability parameters and column aging |
| WO2024197119A1 (en) | 2023-03-22 | 2024-09-26 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease (copd) by administering an il-4r antagonist |
| WO2024206341A1 (en) | 2023-03-27 | 2024-10-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating eosinophilic gastroenteritis by administering an il-4r antagonist |
| WO2024199665A1 (en) * | 2023-03-30 | 2024-10-03 | Sandoz Ag | Stable composition comprising a high protein concentration |
| US20240366471A1 (en) | 2023-05-01 | 2024-11-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multidose antibody drug products using phenol or benzyl alcohol |
| CN119215163A (zh) * | 2023-06-30 | 2024-12-31 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 抗IL-4Rα抗体制剂及其制备方法和应用 |
| WO2025017034A1 (en) | 2023-07-17 | 2025-01-23 | Formycon Ag | Stable liquid antibody formulation for dupilumab |
| CN118105485B (zh) * | 2024-04-26 | 2024-09-03 | 湖南麦济生物技术有限公司 | 一种稳定的抗人IL-4Rα单克隆抗体制剂 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010042705A1 (en) * | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Medimmune, Llc | Antibody formulation |
| WO2010053751A1 (en) * | 2008-10-29 | 2010-05-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human il-4 receptor |
| WO2010102241A1 (en) * | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0747045B2 (ja) | 1986-10-15 | 1995-05-24 | 株式会社大協精工 | 積層した注射器用滑栓 |
| JP3100727B2 (ja) | 1992-01-23 | 2000-10-23 | 株式会社大協精工 | 変性ポリシロキサン組成物及び該組成物を被覆した衛生ゴム製品 |
| JP3172057B2 (ja) | 1995-04-05 | 2001-06-04 | 株式会社大協精工 | ラミネートゴム栓 |
| PT2275119E (pt) * | 1995-07-27 | 2013-11-21 | Genentech Inc | Formulação de proteína liofilizada isotónica estável |
| DE69810481T2 (de) * | 1997-06-13 | 2003-09-25 | Genentech Inc., San Francisco | Stabilisierte antikörperformulierung |
| US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
| JP3512349B2 (ja) | 1999-01-29 | 2004-03-29 | 株式会社大協精工 | 柱状ゴム要素の成形型 |
| US6659982B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-12-09 | Sterling Medivations, Inc. | Micro infusion drug delivery device |
| US6629949B1 (en) | 2000-05-08 | 2003-10-07 | Sterling Medivations, Inc. | Micro infusion drug delivery device |
| DK2990420T3 (en) | 2000-05-26 | 2017-04-03 | Immunex Corp | USE OF INTERLEUKIN-4 RECEPTOR ANTIBODIES AND COMPOSITIONS THEREOF |
| WO2002013860A1 (fr) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparations stabilisees contenant un anticorps |
| JP2002209975A (ja) | 2001-01-19 | 2002-07-30 | Daikyo Seiko Ltd | 医薬バイアル用ラミネートゴム栓 |
| WO2004091658A1 (en) | 2003-04-04 | 2004-10-28 | Genentech, Inc. | High concentration antibody and protein formulations |
| JO3000B1 (ar) * | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
| US7303748B2 (en) | 2005-02-02 | 2007-12-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating eye injury with local administration of a VEGF inhibitor |
| AU2006229930C1 (en) | 2005-03-25 | 2013-07-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | VEGF antagonist formulations |
| US20080311078A1 (en) * | 2005-06-14 | 2008-12-18 | Gokarn Yatin R | Self-Buffering Protein Formulations |
| PT2364691E (pt) | 2006-06-16 | 2013-05-15 | Regeneron Pharma | Formulações antagonistas de vegf adequadas para administração intravitreal |
| PL2069403T3 (pl) | 2006-10-02 | 2015-08-31 | Regeneron Pharma | Przeciwciała ludzkie o wysokim powinowactwie wobec receptora ludzkiej IL-4 |
| WO2009009406A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Smithkline Beecham Corporation | Antibody formulations |
| PE20091174A1 (es) * | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
| JP5524967B2 (ja) * | 2008-09-19 | 2014-06-18 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規抗体処方物 |
| JO3417B1 (ar) | 2010-01-08 | 2019-10-20 | Regeneron Pharma | الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r |
| WO2012017376A1 (en) * | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Organic electroluminescent device |
| EA028945B1 (ru) | 2010-10-06 | 2018-01-31 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | СТАБИЛЬНЫЕ ЖИДКИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА К АЛЬФА РЕЦЕПТОРУ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 (hIL-4Rα) |
| US9458240B2 (en) * | 2010-12-10 | 2016-10-04 | Novartis Pharma Ag | Anti-BAFFR antibody formulations |
| EA032625B1 (ru) * | 2011-05-02 | 2019-06-28 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | КОМПОЗИЦИЯ АНТИ-α4β7 АНТИТЕЛА |
| SG11201404481RA (en) * | 2012-03-08 | 2014-09-26 | Hoffmann La Roche | Abeta antibody formulation |
| KR102307248B1 (ko) | 2012-08-21 | 2021-10-01 | 사노피 바이오테크놀로지 | Il-4r 길항제의 투여에 의한 천식의 치료 또는 예방 방법 |
| EP3354663A1 (en) | 2012-09-07 | 2018-08-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist |
-
2011
- 2011-10-05 EA EA201390494A patent/EA028945B1/ru unknown
- 2011-10-05 US US13/253,103 patent/US8945559B2/en active Active
- 2011-10-05 KR KR1020137011620A patent/KR101867279B1/ko active IP Right Grant
- 2011-10-05 JP JP2013532896A patent/JP5918246B2/ja active Active
- 2011-10-05 CA CA2813587A patent/CA2813587C/en active Active
- 2011-10-05 MX MX2016010501A patent/MX366337B/es unknown
- 2011-10-05 MY MYPI2013001157A patent/MY158130A/en unknown
- 2011-10-05 PL PL18161288T patent/PL3354280T3/pl unknown
- 2011-10-05 IL IL283424A patent/IL283424B2/en unknown
- 2011-10-05 WO PCT/US2011/054856 patent/WO2012047954A1/en active Application Filing
- 2011-10-05 CN CN201180058528.9A patent/CN103501814B/zh active Active
- 2011-10-05 PT PT11770625T patent/PT2624865T/pt unknown
- 2011-10-05 BR BR112013008366-2A patent/BR112013008366B1/pt active IP Right Grant
- 2011-10-05 EP EP11770625.9A patent/EP2624865B1/en active Active
- 2011-10-05 AU AU2011312191A patent/AU2011312191B2/en active Active
- 2011-10-05 EP EP20178438.6A patent/EP3733711A1/en active Pending
- 2011-10-05 NZ NZ60955711A patent/NZ609557A/en unknown
- 2011-10-05 SG SG2013024401A patent/SG189220A1/en unknown
- 2011-10-05 PL PL11770625T patent/PL2624865T3/pl unknown
- 2011-10-05 PH PH1/2013/500672A patent/PH12013500672A1/en unknown
- 2011-10-05 EA EA201791328A patent/EA034617B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-10-05 MX MX2013003795A patent/MX344294B/es active IP Right Grant
- 2011-10-05 EP EP18161288.8A patent/EP3354280B1/en active Active
- 2011-10-05 CN CN201610677975.7A patent/CN106267189B/zh active Active
-
2013
- 2013-04-03 IL IL225548A patent/IL225548B/en active IP Right Grant
- 2013-04-04 MX MX2022014596A patent/MX2022014596A/es unknown
- 2013-04-04 CL CL2013000912A patent/CL2013000912A1/es unknown
- 2013-04-04 MX MX2019008084A patent/MX2019008084A/es unknown
- 2013-04-05 ZA ZA2013/02460A patent/ZA201302460B/en unknown
-
2014
- 2014-12-19 US US14/578,179 patent/US9238692B2/en active Active
-
2015
- 2015-12-09 US US14/963,712 patent/US20160102147A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-04-07 JP JP2016077089A patent/JP6231605B2/ja active Active
-
2017
- 2017-02-03 US US15/424,578 patent/US10435473B2/en active Active
- 2017-10-18 JP JP2017201473A patent/JP6396565B2/ja active Active
-
2018
- 2018-09-18 CY CY20181100959T patent/CY1121233T1/el unknown
-
2019
- 2019-08-19 US US16/543,832 patent/US11059896B2/en active Active
-
2020
- 2020-05-25 IL IL274902A patent/IL274902B/en active IP Right Grant
-
2021
- 2021-06-09 US US17/342,949 patent/US11926670B2/en active Active
-
2024
- 2024-02-05 US US18/432,780 patent/US20240360230A1/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010042705A1 (en) * | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Medimmune, Llc | Antibody formulation |
| WO2010053751A1 (en) * | 2008-10-29 | 2010-05-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human il-4 receptor |
| WO2010102241A1 (en) * | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YATIN R. GOKARN ET AL.: "Self-buf fering antibody formulations", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION, WASHINGTON, US, vol. 97, no. 8, 1 August 2008 (2008-08-01), pages 3051-3066, XP002638374, ISSN: 0022-3549, DOI: 10. 1002/JPS. 21232 [retrieved on 2007-11-19] e.g. page 3063, left-hand column, paragraph 2; the whole document * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA028945B1 (ru) | СТАБИЛЬНЫЕ ЖИДКИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА К АЛЬФА РЕЦЕПТОРУ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 (hIL-4Rα) | |
| JP6053886B2 (ja) | 抗インターロイキン６受容体（ｉｌ−６ｒ）抗体を含有する安定化製剤 | |
| JP2022526292A (ja) | 抗ｉｌ－３３抗体を含有する安定化製剤 | |
| DK2624865T3 (en) | Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (IL-4R) antibodies | |
| EA042167B1 (ru) | Стабилизированные композиции, содержащие антитела к рецептору интерлейкина-4 (il-4r) |