Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

EA027247B1 - Новые производные пиридина - Google Patents

Новые производные пиридина Download PDF

Info

Publication number
EA027247B1
EA027247B1 EA201591527A EA201591527A EA027247B1 EA 027247 B1 EA027247 B1 EA 027247B1 EA 201591527 A EA201591527 A EA 201591527A EA 201591527 A EA201591527 A EA 201591527A EA 027247 B1 EA027247 B1 EA 027247B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carboxylic acid
amide
methyl
chlorophenyl
ethyl
Prior art date
Application number
EA201591527A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591527A1 (ru
Inventor
Катерина Биссанц
Уве Гретер
Пауль Хебайзен
Ацуси Кимбара
Цинпин Лю
Маттиас Неттекофен
Марко Прунотто
Штефан Рёфер
Марк Роджерс-Эванс
Танья Шульц-Гаш
Кристоф Улльмер
Чживэй Ван
Улунь Ян
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201591527A1 publication Critical patent/EA201591527A1/ru
Publication of EA027247B1 publication Critical patent/EA027247B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)где R-Rтакие, как определено в описании и формуле изобретения. Соединения формулы (I) могут применяться в качестве лекарственных средств.

Description

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения и/или профилактики у млекопитающего, в частности к соединениям, которые являются селективными агонистами каннабиноидных рецепторов 2. Соединения формулы (I) особенно полезны при лечении или профилактике, например, боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофированных рубцов, келоидных рубцов, гингивитной пирексии, цирроз печени или опухоли.
В частности, изобретение относится к соединению формулы (I)
где К1 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкокси, галоалкокси, алкоксиалкокси, фенил, галофенил, галоалкилфенил, фенилалкил, галофенилалкил, фенилгидроксиалкил, фенилоксиалкил, фенилалкокси, алкоксифенил, галофенилокси, пиперидинилсульфонил, тетрагидропиранил, 3алкоксиазетидинил, тетрагидропиранилалкил, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидротиопиранил 1,1диоксид, 1,1-диоксо[1,2]тиазинан-4-ил, пиперидин-2-онил, тетрагидрофуранилалкокси, пиридинилалкокси, алкилоксетанилалкокси, гидроксилгалоалкокси, галофенилгидроксиалкил, алкилсульфонил, алкилсульфанил или (гало)(галоалкил)фенил;
К2 представляет собой водород, галоген, алкил, галоалкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гидроксициклоалкил, алкокси, галоалкокси, алкиламино, галоалкиламино, тетрагидропиранил, 1Н-пиразолил, пирролидинил, алкилпирролидинил, галопирролидинил, оксопирролидинил, галоазетидинил, гидроксиазетидинил, 1,1-диоксидо-2-изотиоазолидинил, тетрагидрофуранил, циклоалкиламино, гидроксиоксетанил, алкилсульфонил, оксетанил, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептил, 3,3-дифтор-2-оксоазетидинил, оксоазетидинил или оксопирролидинил;
или К1 и К2 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют тетрагидрохинолинил или алкилтетрагидрохинолинил;
один из К3 и К4 представляет собой водород, а другой представляет собой -(СК5К6)т(СК7К8)п-К9; или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, 1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиранил, тиоморфолинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептил или 1-гидроксиалкилпирролидинил;
К5 и К6 независимо выбраны из водорода, алкила, галоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, фенила, пиридазинила, галофенила, пиримидинила, алкилсульфанилалкила и алкилсульфонилалкила;
или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, тетрагидропиранил или оксетанил;
К7 и К8 независимо выбраны из водорода, алкила и циклоалкила;
К9 представляет собой алкил, гидроксил, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, алкил[1,2,4]оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, [1,3,4]оксадиазолил, циклоалкил, фенил, пиридинил, тетрагидропиранил, алкил[1,2,4]тиадиазолил, [1,2,4]тиадиазолил, алкиламинокарбонил, алкилтетрагидропиранил, алкилизоксазолил, аминокарбонил, морфолинил, дигидрооксазолил, [1,2,4]оксадиазолил, гидроксициклоалкил, алкоксикарбонилциклоалкил, алкоксиалкокси, гидроксиалкилциклоалкил, алкоксипиридинил, пиперидинил, гидроксипиперидинил, гидроксиалкилпиперидинил, изоксазолил, азетидин-карбонил, алкоксиалкиламинокарбонил, циклоалкил-алкиламинокарбонил, галоазетидинилкарбонил, алкилоксопирролидинил, 1,1-диоксотетрагидро-1Х6-тиофенил, 1,1-диоксотетрагидро-1Х6-тиофениламино, амино[1,2,4]оксадиазолил, 4-алкил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазолил, нитродиметил[1,2,5]оксадиазолил, алкилсульфонил, алкил[1,2,4]тиазолил, гидроксиалкиламинокарбонил, оксотетрагидрофуранил, (циклоалкилалкил)(алкоксикарбонил)амино, 2-оксо[1,3]оксазинанил, галоалкил или гидроксипирролидиниламинокарбонил;
т представляет собой 0 или 1; п представляет собой 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемым солям или эфирам.
Каннабиноидные рецепторы являются классом рецепторов клеточной мембраны, относящимся к суперсемейству О-белок сопряженных рецепторов. В настоящее время известно два подтипа, названных каннабиноидный рецептор 1 (СВ1) и каннабиноидный рецептор 2 (СВ2). СВ1 рецептор в основном экспрессируется в центральной нервной системе (например, в миндалине мозжечка, гиппокампе) и в меньшем количестве в периферической нервной системе. СВ2, который кодируется геном СМК2, в основном экспрессируется на периферии, на клетках иммунной системы, таких как макрофаги и Т-клетки (Λδΐιΐοη. ТС. е! а1. Сигг №иторЬаттасо1 2007, 5(2), 73-80; МШет, А.М. е! а1. Вг 1. РЬаттасо1 2008, 153(2), 299-308; СсШоп/с, Ό., е! а1. Сигг РНагт Эе5 2008, 14(23), 2370-42), и в желудочно-кишечном тракте (ХУгщШ, К.Ь. е! а1. Вг 1. РНагтасо1 2008, 153(2), 263-70). СВ2 рецепторы также широко распространены в головном мозге,
- 1 027247 где их обнаружили в основном в микроглие, а не в нейронах (СаЬга1, С. А. е! а1. Вг ί. Рйагтасо1 2008,
153(2): 240-51).
Интерес к агонистам рецепторов СВ2 неуклонно растет в течение последнего десятилетия (в настоящее время 30-40 патентных заявок в год) в связи с тем, что некоторые из ранних соединений, как было показано, оказывают благотворное воздействие на доклинических моделях некоторых заболеваний человека, включая хроническую боль (ВеЙгато, Μ. Μίηί Кеу Меб Сйет 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (Масй, Р. е! а1. 1. №игоепДосгшо1 2008, 20 8ирр1 1, 53-7), регулирование костной массы (ВаЬ, I. е! а1. Вг 1. Рйагтасо1 2008, 153(2), 182-8), нейровоспаление (СаЬга1, С. А. е! а1. 1. Ьеикос Вю1 2005, 78(6), 1192-7), ишемические/реперфузионные повреждения (Расйег, Р. е! а1. Вг 1. Рйагтасо1 2008, 153(2), 252-62), системный фиброз (Акйтеййта, А. е! а1. АПйгйй Кйеит 2009, 60(4), 1129-36; Сагс1а-Соп/а1е/. Е. е! а1. Кйеита!о1оду (ОхГогб) 2009, 48(9), 1050-6), фиброз печени Цийеп, В. е! а1. Са81гоеп!его1оду 2005, 128(3), 742-55; Мипох-Ьидие, 1. е! а1. 1. Рйагтасо1 Ехр Тйег 2008, 324(2), 475-83).
Ишемическое/реперфузионное (Е/К) повреждение является основной причиной повреждения тканей, происходящего в условиях, таких как инсульт, инфаркт миокарда, искусственное кровообращение и другие сосудистые операции и трансплантация органов, а также основным механизмом повреждения органов-мишеней, осложняющим течение циркуляторного шока различной этиологии. Все эти состояния характеризуются нарушением нормального кровоснабжения, приводящего к недостаточной оксигенации тканей. Ре-оксигенация, например, реперфузия, является основным лечением для восстановления нормальной оксигенации тканей. Однако отсутствие кислорода и питательных веществ из крови создает условия, при которых восстановление циркуляции приводит к дальнейшему повреждению тканей. Ущерб от реперфузионного повреждения является отчасти результатом воспалительной реакции поврежденных тканей. Белые клетки крови, собирающиеся в области по вновь возвращающейся крови, высвобождают множество воспалительных факторов, таких как интерлейкины, а также свободных радикалов в ответ на повреждение ткани. Восстановленный кровоток вновь вводит кислород в клетки, что повреждает клеточные белки, ДНК и плазматическую мембрану.
Дистанционное ишемическое прекондиционирование (К1РС) отражает стратегию освоения эндогенных защитных возможностей организма от повреждений в результате ишемии и реперфузии. Она описывает интересный феномен, при котором временная несмертельная ишемия и реперфузия одного органа или ткани придает устойчивость к последующему эпизоду летального ишемического реперфузионного повреждения в удаленном органе или ткани. Реальный механизм, посредством которого временная ишемия и реперфузия органа или ткани обеспечивает защиту в настоящее время неизвестно, хотя существует несколько гипотез.
Гуморальная гипотеза предполагает, что эндогенное вещество (например, аденозин, брадикинин, опиоиды, ССКР, эндоканнабиноиды, ангиотензин I или какой-либо другой еще не идентифицированный гуморальный фактор), генерируемое в удаленном органе или ткани, попадает в кровь и активирует свой соответствующий рецептор в целевой ткани и тем самым мобилизует различные внутриклеточные пути кардиопротекции, причастные к ишемическому прекондиционированию.
Последние данные показывают, что эндоканнабиноиды и их рецепторы, в частности СВ2, могут быть вовлечены в прекондиционирование и способствуют предотвращению реперфузионного повреждения посредством подавления воспалительного ответа (Расйег, Р. е! а1. Вг 1. Рйагтасо1 2008, 153(2), 25262). В частности, недавние исследования с использованием агонистов СВ2 продемонстрировали эффективность этой концепции для уменьшения Ι/К повреждений в сердце (ЭеГег, N. е! а1. РакеЬ 1. 2009, 23(7), 2120-30), мозге (2йап§, М. е! а1. 1. СегеЬ В1ооб Р1о\у Ме!аЬ 2007, 27(7), 1387-96), печени (Ва1каг 8. е! а1. РакеЬ 1. 2007, 21(8), 1788-800) и почках (Ре121, А. е! а1. Ехр Тохюо1 Ра!йо1 2008, 60(4-5), 405-10).
Более того, за последние несколько лет все большее количество литературы показывает, что СВ2 также может представлять интерес при субхронических и хронических условиях. Специфическая положительная регуляция СВ1 и СВ2, как было показано, ассоциирована, в животных моделях хронических заболеваний, связанных с фиброзом (Сапла-Соп/аК/, Е. е! а1. Кйеита!о1оду (ОхГогб) 2009, 48(9), 1050-6; Уапд, Υ.Υ. е! а1. Шег Ιη! 2009, 29(5), 678-85), с соответствующей экспрессией СВ2 в миофибробластах, клетках, ответственных за прогрессирование фиброза.
Активация СВ2 рецепторов селективными агонистами СВ2, по сути, как было показано, оказывает антифиброзный эффект при диффузной системной склеродермии (Сагаа-Соп/аК/, Е. е! а1. Кйеита!о1оду (ОхГогб) 2009, 48(9), 1050-6) и СВ2 рецепторы рассматривали как критическую цель при экспериментальном кожном фиброзе (АкйтеЫипа, А. е! а1. Аййпйк Кйеит 2009, 60(4), 1129-36) и в патофизиологии печени, в том числе фиброгенезе, связанном с хроническими заболеваниями печени (ко1ег5/1а)ц 8. е! а1. Са§1гоеп!его1 Сйп Вю1 2007, 31(3), 255-8; Ма11а!, А. е! а1. ЕхреП Орш Тйег Тагде!8 2007, 11(3), 403-9; Ьо!ег5/1а)п 8. е! а1. Вг 1. Рйагтасо1 2008, 153(2), 286-9).
Соединения по изобретению связываются с и модулируют СВ2 рецепторы и обладают сниженной активностью в отношении рецепторов СВ1.
В настоящем описании термин алкил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означает прямоцепочечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-8 атомами углерода, в частности прямоцепочечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-6 атомами углерода и, более
- 2 027247 конкретно, прямоцепочечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-4 атомами углерода.
Примерами прямоцепочечных или с разветвленной цепью С1-С8-алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, в частности метил, этил, пропил, бутил и пентил, более конкретно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил и изопентил.
Термин циклоалкил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означает циклоалкильное кольцо из 3-8 атомов углерода и, в частности, циклоалкильное кольцо из 3-6 атомов углерода. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, циклогептил и циклооктил. Конкретными циклоалкилами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклопропил, циклобутил и циклопентил являются конкретными примерами.
Термин алкокси, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означает группу формулы алкил-О-, в которой термин алкил определен ранее, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, в частности, метокси и этокси.
Термины циклоалкилокси или циклоалкокси, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означают группу формулы циклоалкил-О-, в которой термин циклоалкил определен ранее, такую как циклобутилокси, циклопентилокси или циклогексилокси.
Термин фенилокси, самостоятельно или в комбинации с другими группами, обозначает группу фенил-О-.
Термин окси, самостоятельно или в комбинации с другими группами, обозначает группу -О-.
Термины галоген или гало, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означают фтор, хлор, бром или йод и, в частности, фтор, хлор или бром, более конкретно фтор и хлор. Термин галоген, в сочетании с другой группой, обозначает замещение указанной группы по меньшей мере одним атомом галогена, в частности, замещенные одним-пятью атомами галогена, в частности, одним-тремя галогенами.
Термины галоалкил, галоциклоалкил и галоалкокси, самостоятельно или в комбинации с другими группами, обозначают алкильную группу, циклоалкильную группу и алкоксигруппу соответственно, замещенные по меньшей мере одним атомом галогена, в частности, замещенные от одного до пяти атомами галогена, в частности одним-тремя галогенами. Конкретным галогеналкилом являются трифторметил, трифторэтил и трифторпропил. Конкретным галоалкокси является трифторэтокси.
Термины галофенил, галопирролидинил, галопиридинил и галоазетидинил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, обозначают фенильную группу, пирролидинильную группу, пиридинильную группу и азетидинильную группу соответственно, замещенные по меньшей мере одним атомом галогена, в частности замещенные одним-тремя атомами галогена. Конкретным галогенфенилом являются хлорфенил, фторфенил, дихлорфенил и хлорфторфенил. Конкретным галопирролидинилом является дифторпирролидинил. Конкретным галоазетидинилом является дифторазетидинил.
Термины гидроксил или гидрокси, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означают группу -ОН.
Термин карбонил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означает группу -С(О)-.
Термины карбокси или карбоксил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означают группу -СООН.
Термин амино, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означает группу первичного амина (-ΝΗ2), аминогруппу вторичного амина (-ΝΗ-) или аминогруппу третичного амина (-Ν-).
Термин сульфонил, один или в комбинации, означает группу -§О2-.
Термин сульфанил, один или в комбинации, означает группу -8О-.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности соляная кислота, и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, Ν-ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены посредством добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, Ν- этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы. Соединение формулы (I) может также присутствовать в виде цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений фор- 3 027247 мулы (I) являются соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.
Если один из исходных материалов или соединений формулы (I) содержит одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или являются реактивными в условиях реакции одной или нескольких реакционных стадий, соответствующие защитные группы (как описано, например, в РгоЮсПус Сгоирк ίη Огдашс СНстМгу Ьу Т. У. Огеепе апб Р. С. М. Уийк, 3гб Еб., 1999, Убеу, №ν Уогк) могут быть введены перед критической стадией, используя способы, хорошо известные в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе. Примерами защитных групп являются третбутоксикарбонил (Вос), 9-флуоренилметил карбамат (Етос), 2-триметилсилилэтил карбамат (Теос), карбобензилокси (СЬ/) и п-метоксибензилоксикарбонил (Μοζ).
Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Термин асимметричный атом углерода означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. Согласно правилам Кана-Ингольда-Прелога асимметричный атом углерода может быть К или 8 конфигурации.
В частности, изобретение относится к соединению формулы (I), где
К1 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкокси, галоалкокси, алкоксиалкокси, фенил, галофенил, галоалкилфенил, фенилалкил, галофенилалкил, фенилгидроксиалкил, фенилоксиалкил, фенилалкокси, алкоксифенил, галофенилокси, пиперидинилсульфонил, тетрагидропиранил, 3алкоксиазетидинил, тетрагидропиранилалкил, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидротиопиранил 1,1диоксид, 1,1-диоксо[1,2]тиазинан-4-ил, пиперидин-2-онил, тетрагидрофуранилалкокси или пиридинилалкокси;
К2 представляет собой водород, галоген, алкил, галоалкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гидроксициклоалкил, алкокси, галоалкокси, алкиламино, галоалкиламино, тетрагидропиранил, 1Н-пиразолил, пирролидинил, алкилпирролидинил, галопирролидинил,оксопирролидинил, галоазетидинил, гидроксиазетидинил, 1,1-диоксидо-2-изотиоазолидинил, тетрагидрофуранил, циклоалкиламино, гидроксиоксетанил, алкилсульфонил или оксетанил;
или К1 и К2 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют тетрагидрохинолинил или алкилтетрагидрохинолинил;
один из К3 и К4 представляет собой водород, а другой представляет собой -(СК5К6)т(СК7К8)п-К9; или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, 1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиранил, тиоморфолинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептил или 1гидроксиалкилпирролидинил;
К5 и К6 независимо выбраны из водорода, алкила, галоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и фенила;
или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или тетрагидропиранил;
К7 и К8 независимо выбраны из водорода, алкила и циклоалкила;
К9 представляет собой, гидроксил, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, алкил[1,2,4]оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, [1,3,4]оксадиазолил, циклоалкил, фенил, пиридинил, тетрагидропиранил, алкил[1,2,4]тиадиазолил, [1,2,4]тиадиазолил, алкиламинокарбонил, алкилтетрагидропиранил, алкилизоксазолил, аминокарбонил, морфолинил, алкиламинокарбонил, дигидрооксазолил, [1,2,4]оксадиазолил, гидроксициклоалкил, алкоксикарбонилциклоалкил, алкоксиалкокси, гидроксиалкилциклоалкил, алкоксипиридинил, пиперидинил, гидроксипиперидинил, гидроксиалкилпиперидинил, изоксазолил или пиперидинил;
т представляет собой 0 или 1; η представляет собой 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемые соли или эфиры. Конкретное воплощение изобретения представляет собой соединение формулы (I), где К1 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкокси, галоалкокси, алкоксиалкокси, фенил, галофенил, галоалкилфенил, галофенилалкил, галофенилокси, пиперидинилсульфонил, тетрагидропиранил, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидрофуранилалкокси или пиридинилалкокси.
Дополнительное конкретное воплощение изобретения представляет собой соединение формулы (I), где К1 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкокси, галоалкокси, алкоксиалкокси, галофенил, галофенилалкил, алкоксифенил, галофенилокси, пиперидинилсульфонил, тетрагидропиранил, тетрагидропиранилалкокси или тетрагидрофуранилалкокси.
Еще одно дополнительное конкретное воплощение изобретения представляет собой соединение формулы (I), где К1 представляет собой циклоалкилалкокси, галофенил, галофенилалкил, тетрагидропиранилметокси или тетрагидрофуранилалкокси.
Другим конкретным воплощением изобретения является соединение формулы (I), где К1 представ- 4 027247 ляет собой циклопропилметокси, хлорфенил, фторфенилметил, фторхлорфенил или тетрагидрофуранилалкокси.
Соединение формулы (I), где К2 представляет собой водород, галоген, алкил, галоалкил, циклоалкил, гидроксициклоалкил, алкокси, галоалкиламино, тетрагидропиранил, 1Н-пиразолил, пирролидинил, алкилпирролидинил, галопирролидинил, оксопирролидинил, галоазетидинил, гидроксиазетидинил, 1,1диоксидо-2-изотиоазолидинил, тетрагидрофуранил, циклоалкиламино или гидроксиоксетанил, является особенно интересующим.
Соединение формулы (I), где К2 представляет собой водород, алкил, галоалкил, циклоалкил, галоалкиламино, тетрагидропиранил, пирролидинил, алкилпирролидинил, галопирролидинил, галоазетидинил, тетрагидрофуранил или циклоалкиламино, является дополнительно особенно интересующим.
Соединение формулы (I), где К2 представляет собой водород, метил, трифторметил, циклопропил, циклопентил, бис-(трифторэтил)амино, тетрагидропиранил, пирролидинил, метилпирролидинил, дифторпирролидинил, дифторазетидинил, тетрагидрофуранил или циклопропиламино, представляет собой конкретное воплощение настоящего изобретения.
Соединение формулы (I), где К1 и К2 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют диметилтетрагидрохинолинил, представляет собой дополнительное конкретное воплощение настоящего изобретения.
В частности, изобретение относится к соединению формулы (I), где К5 и К6 независимо выбраны из водорода, метила, этила, пропила, бутила, пентила, трифторметила, циклопропила, циклопропилметила и фенила, или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил или тетрагидропиранил.
Изобретение также относится, в частности, к соединению формулы (I), где К7 и К8 независимо выбраны из водорода и метила.
Изобретение дополнительно относится, в частности, к соединению формулы (I), где К9 представляет собой гидроксил, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, алкил[1,2,4]оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, [1,3,4]оксадиазолил, циклоалкил, фенил, пиридинил, тетрагидропиранил, алкил[1,2,4]тиадиазолил, алкиламинокарбонил, алкилтетрагидропиранил, алкилизоксазолил, аминокарбонил, морфолинил, алкиламинокарбонил, дигидрооксазолил, [1,2,4]оксадиазолил, гидроксициклоалкил, алкоксикарбонилциклоалкил, алкоксиалкокси, гидроксиалкилциклоалкил или пиперидинил.
Соединение формулы (I), где К9 представляет собой гидроксил, карбоксил, алкил[1,2,4]оксадиазолил, тиазолил, алкиламинокарбонил, аминокарбонил, морфолинил, алкоксиалкокси или пиперидинил, представляет собой конкретное воплощение настоящего изобретения.
Соединение формулы (I), где К9 представляет собой гидроксил, метил[1,2,4]оксадиазолил, тиазолил, метиламинокарбонил, аминокарбонил, морфолинил, метоксиметокси или пиперидинил, представляет собой другое конкретное воплощение настоящего изобретения.
Конкретные соединения настоящего изобретения выбраны из следующих: метил 2-(6-(3-хлорфенил)пиколинамидо)-2-метилпропаноат; метил 2-(6-(2-хлорфенил)пиколинамидо)-2-метилпропаноат;
6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 ил)этил]амид;
метил 2-метил-2-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамидо)пропаноат; метил 2-(5-циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиколинамидо)-2-метилпропаноат; метил 2-(6-(2,4-дихлорфениламино)-5-метилпиколинамидо)-2-метилпропаноат;
2-[(6-циклогексилпиридин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир;
6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид; 2-{[6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2метилпропионовой кислоты метиловый эфир;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид;
6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид;
2-{[6-циклопропилметокси-5-(1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир;
6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((§)-1-гидроксиметил3- метилбутил)амид;
(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-ил)-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран4- ил)метанон;
(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-ил-метанон;
6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-этил)амид;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты циклогексиламид;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты фениламид;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиридин-2-иламид;
- 5 027247 ((8)-16-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-4-ил)амид;
6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(3 -метил[1,2,4]тиадиазол-5 ил)этил]амид;
6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -диметилкарбамоил-1 -этилпропил)амид;
6-циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид;
[5 -метил-6 -(пиперидин-1 -сульфонил)пиридин-2-ил] пиперидин-1 -ил-метанон;
6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-метилтетрагидропиран-4-ил)амид; 2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(3-метилизоксазол-5-ил)этил]амид;
6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -гидроксиметилпропил)амид;
6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-3 -ил)амид; (6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-ил)-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6ил)метанон;
6-циклопропилметокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты карбамоил-3 -метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -пирролидин-1 -ил-пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5 метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 тиазол-2-ил-этил)амид;
6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты морфолин-4-ил-пропил)амид;
6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты метилкарбамоилэтил)амид;
6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид;
6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 ил)этил]амид;
(5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)метанон;
5- циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-метилкарбамоилэтил)амид;
6- (3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид; 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-метилкарбамоилэтил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-илэтил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6- (4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид; 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид;
[6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-ил] -(1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)метанон;
6-(3 -хлорфенил)-5 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -оксазол-2-ил-этил)амид;
6-(3 -хлорфенил)-5 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид;
6-(3 -хлорфенил)-5 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 ил)этил]амид;
6-(3 -хлорфенил)-5 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1 -иламид; 5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5- циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой этил)амид;
6- (3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3 -метил-1 -тиазол-2-ил-бутил)амид; 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5-метил· [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5- хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид;
6- циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2-цикло· пропил-1-тиазол-2-ил-этил)амид;
6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2-циклопропил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид;
(1,1-диметил-3(1-метил-1кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[ 1,2,4]кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил- 6 027247
6-циклопропилметокси-5 -(2 -оксопирролидин-1 -ил)пиридин-2 -карбоновой кислоты (1 -метил-1 оксазол-2-ил-этил)амид;
6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид;
6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-1 -метилэтил]амид;
6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты ((§)-3-метил-1-тиазол-2-илбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты ((§)-2-циклопропил-1-тиазол-2-илэтил)амид;
5- хлор-6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1 -иламид;
6- (3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -метилкарбамоилэтил)амид;
6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 тиазол-2-ил-этил)амид;
6-(3 -хлорфенил)-5 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1-метилкарбамоилпропил)амид; 6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил-этил)амид; 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил-этил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид;
6- циклопропилметокси-5 -(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 тиазол-2-ил-этил)амид;
6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид; 6-(циклопропилметокси)-5 -(1,1 -диоксидо-1,2-изотиазолидин-2-ил)-Ы-[2-( 1,3-тиазол-2-ил)пропан-2ил]пиридин-2-карбоксамид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоилпропил)амид;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(1,1 -диоксидотетрагидро2Н-тиопиран-4-ил)метанон;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-2 -карбоновой кислоты (1 -метил-1 метилкарбамоилэтил)амид;
6-(3 -хлорфенил)-5 -метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1-метилкарбамоилпропил)амид; 6-(3 -хлорфенил)-5 -метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид;
5- хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3 -илэтил)амид;
6- циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксициклогексил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоилпропил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 метилкарбамоилэтил)амид;
5- хлор-6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3 -илэтил)амид;
6- (3 -хлорфенил)-5 -метоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 ил)этил]амид;
6-(3 -хлорфенил)-5 -метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -оксазол-2-ил-этил)амид;
5- хлор-6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид; 2-[(6-циклогексилпиридин-2-карбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир;
6- циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 оксазол-2-ил-этил)амид;
6-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид;
6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид; 6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты ((§)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((§)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид;
- 7 027247 ((8)-2-циклопропил-1((8)-1-карбамоил-35-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты тиазол-2-ил-этил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты метилбутил)амид;
6- (3 -хлорфенил)-5 -(тетрагидрофуран-3 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-илэтил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5 метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-2-циклопропилэтил)амид;
5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид;
5- хлор-6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амид;
6- (3 -хлорфенил)-5 -циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид;
5-хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид;
5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид;
5- циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-2-циклопропилэтил)амид;
6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил3-метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил3-метилбутил)амид;
6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-метоксиэтокси)-1,1 диметилэтил] амид;
6- циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил-этил)амид;
6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-илэтил)амид;
6-циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиметилциклогексил)амид; 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-илэтил)амид;
6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-илэтил)амид;
6-(3-хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид; 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-илэтил)амид;
6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3 -метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1кислоты ((8)-1-карбамоил-3(1-метил-1[1-метил-1-(5кислоты кислоты [1-метил-1-(5- 8 027247 карбамоил-3 -метилбутил)амид;
5-циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амид;
5- циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3 метилбутил)амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1циклопропилметил-2-гидрокси-2-метилпропил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил2- циклопропилэтил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2гидроксициклогексил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-циклопропилметил-2гидрокси-2-метилпропил)амид;
6- (3 -хлорфенил)-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3 метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1,1 диметилэтил)амид;
5- циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3метилбутил)амид;
7.7- диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты ((К)-2-циклопропил-2гидроксипропил)амид;
7.7- диметил-Н-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2карбоксамид;
М-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксамид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пиридин-2илметил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси1,1-диметилэтил)амид;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-((8)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)метанон;
6-циклопропилметокси-5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3 -метилбутил)амид;
6-(3 -хлорфенил)-5 -(тетрагидрофуран-3 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-(3 -хлорфенил)-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-метоксиэтокси)1,1 -диметилэтил] амид;
5-циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1,1-диметил-3-морфолин-4ил-пропил)амид;
5- циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид;
6- (3 -хлорфенил)-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2ил-этил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2циклопропил-1-(2-метоксиэтоксиметил)этил]амид;
5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил3- метилбутил)амид;
5- циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1,1диметилэтил)амид;
6- циклопропилметокси-5 -(1 -гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5 метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амид;
5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-2-циклопропилэтил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
- 9 027247
6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-2-циклопропил-1(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид;
5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид;
5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
Ы-(2-цианопропан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид; (8)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-(3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2ил)пиколинамид;
Ы-(1-амино-2,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид; Ы-(1-амино-2-метил-1-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид; 5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-( 1 -(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)циклобутил)пиколинамид;
(8)-Ы-(2-амино-2-оксо-1-фенилэтил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид;
(К)-Ы-(2-амино-2-оксо-1-фенилэтил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид;
(К)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)пиколинамид;
5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-(1-(гидроксиметил)циклопентил)пиколинамид;
5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2ил)пиколинамид;
5-бромо-6-(4-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид; Ы-(1-амино-2,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид; Ы-(1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид; 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (4-карбамоилтетрагидропиран-4-ил)амид;
(3)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-(4-метил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2ил)пиколинамид;
(3)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-(4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2ил)пиколинамид;
5-циклопропил-Ы-((3)-3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-((тетрагидрофуран-2ил)метокси)пиколинамид;
5-циклопропил-М-((3)-4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидрофуран-2ил)метокси)пиколинамид;
5-циклопропил-Ы-((3)-4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидрофуран-2ил)метокси)пиколинамид;
Ν-((3)-1 -амино-4-метил-1 -оксопентан-2-ил)-5 -циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2ил)метокси)пиколинамид;
5-циклопропил-6-(4-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид;
5-бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2-диметил-1метилкарбамоилпропил)амид;
5-циклопропил-^(1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутил)-6-(пиридин-2-илметокси)пиколинамид;
5-циклопропил-^(циклопропил(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(циклопропилметокси)пиколинамид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1-гидроксиметил-1,2диметилпропил)амид;
(3)-6-(3 -хлорфенил)^-(3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)пиколинамид;
(8)-6-(3 -хлорфенил)^-(4,4-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)пиколинамид;
5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-^(4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)пиколинамид;
(3)-5-циклопропил-^(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метокси)пиколинамид;
(3)-5-циклопропил-^(4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метокси)пиколинамид;
(-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид;
(+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид;
5-циклопропил-^(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-6-(пиридин-2илметокси)пиколинамид;
(3)-Ν-( 1 -амино-4-метил-1 -оксопентан-2-ил)-5 -циклопропил-6-(пиридин-2-илметокси)пиколинамид;
(3)-5-циклопропил-^(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(пиридин-2илметокси)пиколинамид;
- 10 027247
5-циклопропил-М-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метокси)пиколинамид;
(8)-5-циклопропил-Ы-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопенган-2-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метокси)пиколинамид;
(8)-Н-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-фенилпиколинамид;
(8)-И-(4-метил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)-6-фенилпиколинамид;
5- (3,3-дифторазетидин-1 -ил)-Ы-((8)-3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)-6((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид;
2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбутановая кислота; (8)-6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-Ы-(3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 оксобутан-2-ил)пиколинамид;
(8)-6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-Ы-(4,4-диметил-1 -(метиламино)-1 оксопентан-2-ил)пиколинамид;
(8)-6-(3-фторфенил)-М-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамид;
(8)-И-(4-метил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)-6-(3 -(трифторметил)фенил)пиколинамид;
(8)-6-(3-хлор-4-фторфенил)-М-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамид;
(8)-Н-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(3-фторфенил)пиколинамид;
(8)-Н-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(3-(трифторметил)фенил)пиколинамид;
(8)-Н-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(3-метоксифенил)пиколинамид;
(8)-6-(3-хлор-4-фторфенил)-М-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)пиколинамид;
(8)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-(2,2,2-трифтор-1-(пиридин-3-ил)этил)пиколинамид;
(К)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Н-(2,2,2-трифтор-1-(пиридин-3-ил)этил)пиколинамид.
Дополнительные конкретные соединения формулы (I) выбраны из следующих:
6- циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид;
6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-гидроксиметил3-метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3 -метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -пирролидин-1 -ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1,1 -диметил-3 морфолин-4-ил-пропил)амид;
5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-метилкарбамоилэтил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-илэтил)амид;
5- циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6- циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3-метил-1-тиазол-2-илбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 тиазол-2-ил-этил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоилпропил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой метилкарбамоилпропил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты циклопропилэтил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты метилбутил)амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой карбамоил-2-циклопропилэтил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-2 -карбоновой карбамоил-2-циклопропилэтил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил3-метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил3-метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
кислоты (1-этил-1((8)-1-карбамоил-2((8)-1-карбамоил-3кислоты ((8)-1кислоты ((8)-1- 11 027247 ((8)-1-карбамоил-3кислоты ((8)-1((8)-2кислоты
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3 -метилбутил)амид;
5- циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты метилбутил)амид;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой циклопропилметил-2-гидрокси-2-метилпропил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)амид;
5- циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2циклопропил-1-(2-метоксиэтоксиметил)этил]амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид;
(8)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-(3,3-диметил-1 -(метиламино)-1-оксобутан-2ил)пиколинамид;
(8)-Н-(2-амино-2-оксо-1-фенилэтил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид;
М-((8)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-5-циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2ил)метокси)пиколинамид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1-гидроксиметил-1,2диметилпропил)амид;
(8)-5-циклопропил-М-(4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метокси)пиколинамид;
(+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(8К)-циклопропил-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид;
2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбутановая кислота;
(8)-6-(3-хлор-4-фторфенил)-Ы-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)пиколинамид.
Настоящее изобретение также относится, в частности, к:
соединению формулы (I), где К1 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкокси, галоалкокси, алкоксиалкокси, фенил, галофенил, галоалкилфенил, галофенилалкил, галофенилокси, пиперидинилсульфонил, тетрагидропиранил, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидрофуранилалкокси, пиридинилалкокси, гидроксигалоалкилокси, галофенилгидроксиалкил, алкилсульфанил или алкилсульфонил;
соединению формулы (I), где К1 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкокси, галоалкокси, алкоксиалкокси, галофенил, галофенилалкил, алкоксифенил, галофенилокси, пиперидинилсульфонил, тетрагидропиранил, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидрофуранилалкокси, галофенилгидроксиалкил, алкилсульфанил или алкилсульфонил;
соединению формулы (I), где К1 представляет собой циколалкилалкокси, кил, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидрофуранилалкокси, галоалкокси, гидроксилгалоалкокси, фенилгидроксиалкил, алкилсульфанил или алкилсульфонил;
соединению формулы (I), где К1 представляет собой циклопропилметокси, хлорфенил, фторфенилметил, фторхлорфенил, тетрагидропиранилметокси, тетрагидрофуранилметокси, пентафторпропилокси, трифторгидроксибутилокси, фторфенилгидроксиметил, бутилсульфанил или бутилсульфонил;
соединению формулы (I), где К2 представляет собой водород, галоген, алкил, галоалкил, циклоалкил, гидроксициклоалкил, алкокси, галоалкиламино, тетрагидропиранил, 1Н-пиразолил, пирролидинил, алкилпирролидинил, галопирролидинил, оксопирролидинил, галоазетидинил, гидроксиазетидинил, 1,1диоксидо-2-изотиоазолидинил, тетрагидрофуранил, циклоалкиламино, гидроксиоксетанил или 6-окса-1азаспиро[3.3]гептил;
соединению формулы (I), где К2 представляет собой водород, алкил, галоалкил, циклоалкил, галоалкиламино, тетрагидропиранил, пирролидинил, алкилпирролидинил, галопирролидинил, галоазетидинил, тетрагидрофуранил, циклоалкиламино или 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептил;
соединению формулы (I), где К2 представляет собой водород, метил, трифторметил, циклопропил, цциклопентил, бис-(трифторэтил)амино, тетрагидропиранил, пирролидинил, метилпирролидинил, дифторпирролидинил, дифторазетидинил, тетрагидрофуранил или циклопропиламино или 6-окса-1азаспиро[3.3]гептил;
соединению формулы (I), где К5 и К6 независимо выбраны из водорода, метила, этила, пропила, бутила, пентила, трифторметила, циклопропила, циклопропилметила, фенила, фторфенила и пиридазинила, или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, тетрагидропиранил или циклопропил;
соединению формулы (I), где К9 представляет собой гидроксил, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, алкил[1,2,4]оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, [1,3,4]оксадиазолил, циклоалкил, фенил, пиридинил, гидроксигалоалкилокси, галофенил, галофенилалгало- 12 027247 тетрагидропиранил, алкил[1,2,4]тиадиазолил, алкиламинокарбонил, алкилтетрагидропиранил, алкилизоксазолил, аминокарбонил, морфолинил, дигидрооксазолил, [1,2,4]оксадиазолил, гидроксициклоалкил, алкоксикарбонилциклоалкил, алкоксиалкокси, гидроксиалкилциклоалкил, пиперидинил, галоазетидинилкарбонил, нитродиметил[1,2,5]оксадиазолил или алкил;
соединению формулы (I), где К9 представляет собой гидроксил, карбоксил, алкил[1,2,4]оксадиазолил, тиазолил, алкиламинокарбонил, аминокарбонил, морфолинил, алкоксиалкокси, пиперидинил, циано, пиридинил, галоазетидинилкарбонил, нитродиметил[1,2,5]оксадиазолил, алкоксикарбонил или алкил;
соединению формулы (I), где К9 представляет собой гидроксил, метил[1,2,4]оксадиазолил, тиазолил, метиламинокарбонил, аминокарбонил, морфолинил, метоксиметокси пиперидинил, циано, пиридинил, нитродиметил[1,2,5]оксадиазолил, диметиламинокарбонил, метоксикарбонил, Ы-метил-Νэтиламинокарбонил, дифторазетидинилкарбонил или метил;
соединению формулы (I), где т представляет собой 1; соединению формулы (I), где η представляет собой 0.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), выбранному из следующих:
5- циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид;
2-({5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил}амино)-2этилбутановой кислоты метиловый эфир;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2-циклопропил-1диметилкарбамоилэтил)амид;
5- циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1пиридин-2-ил-этил)амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор1-пиридин-2-ил-этил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-метилкарбамоилфенилметил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой фенилметил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой фенилметил)амид;
6- циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой метилкарбамоилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид;
6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5 -трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3,3-диметил1 -метилкарбамоилбутил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-диметилкарбамоил-3метилбутил)амид;
6- (3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)метил] амид;
2-{[5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты метиловый эфир;
6-циклопропилметокси-5 -(6-окса-1 -азаспиро [3.3] гепт-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3,3диметил-1-метилкарбамоилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(6 -окса-1 -азаспиро [3.3] гепт-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5 -(6 -окса-1 -азаспиро [3.3] гепт-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-2,2,2трифтор-1 -пиридин-3 -ил-этил)амид;
2-этил-2-{[6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбонил]амино}бутановой кислоты метиловый эфир;
(8)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-3,3-диметилбутановой кислоты метиловый эфир;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой пиридин-2-ил-этил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((+)-диметилкарбамоил((-)-диметилкарбамоил((8)-3,3-диметил-1[циклопропил-(5 кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты ((8)-2,2,2-трифтор-1[(-)-1-(5[(+)-3 -метил-1-(5кислоты
- 13 027247 метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-3-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пропил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пропил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-цианометил-метил)амид; 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-1-циано-3-метилбутил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((+)-цианоциклопропилметил)амид;
2-[(6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты метиловый эфир;
5- циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид;
2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты метиловый эфир;
2-[(6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановая кислота;
6- (тетрагидропиран-4-илметокси)-5 -трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоилпропил)амид;
-этил-2 -{[6 -(тетрагидро фуран-2 -илметокси)-5 -трифторметилпиридин-2 карбонил]амино}бутановой кислоты этиловый эфир;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (диметилкарбамоилфенилметил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((§)-2циклопропил-1-диметилкарбамоилэтил)амид;
2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир;
(8)-3-циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты метиловый эфир;
6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)метил] амид;
6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)метил] амид;
6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5 -трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -диметилкарбамоил-1-этилпропил)амид;
2-{[6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2этилбутановой кислоты этиловый эфир;
6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 диметилкарбамоил-1-этилпропил)амид;
2-[(5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир;
2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2этилбутановой кислоты этиловый эфир;
6-(4-хлор-3 -фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 ил)этил]амид;
6-(3 -хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 ил)этил]амид;
2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-2-оксоазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2этилбутановой кислоты метиловый эфир;
(8)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-4-метилпентановой кислоты метиловый эфир;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -циано-3 метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [3-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 гидроксиметил- 1,3-диметилбутил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -(азетидин-1-карбонил)-1 - 14 027247 этилпропил] амид;
-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -этил-1 -(2 метоксиэтилкарбамоил)пропил] амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-этил-1-(этилметилкарбамоил)пропил]амид;
6- (4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амид; 6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-2,2,2-трифтор-1 -пиридин-2-ил-этил)амид; 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-гидроксиметил-1,2диметилпропил)амид;
5-бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-илэтил)амид;
5-бромо-6-(3 -метилоксетан-3 -илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -тиазол-2-ил-оксетан-3 ил)амид;
5-бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3-ил)амид; 5-бромо-6-(3 -метилоксетан-3 -илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1 -пиридин2-ил-этил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(циклопропилметилкарбамоил)-1 -этилпропил] амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -пиридин-2-илэтил)амид;
6- (4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3,3-диметил-1 -метилкарбамоилбутил)амид;
-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3 -дифторазетидин-1 карбонил) -1 -этилпропил] амид;
5- (3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид;
2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-5 оксопирролидин-3 -ил)амид;
2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановая кислота;
кислоты (1,1кислоты N-(1,16-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой диоксотетрагидро-1 /6-тиофен-3 -ил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой диоксотетрагидро-1 /_6-тиофен-3 -ил)-гидразид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(4-метилтиазол2-ил)этил]амид;
5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-6-(3 -метилоксетан-3 -илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -(5-амино [1,2,4]оксадиазол-3 -ил)-1 -метилэтил] амид;
6- (2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид;
5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоилпропил)амид;
5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3,3-диметил-1 метилкарбамоилбутил)амид;
5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-карбамоилфенилметил)амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-пиридин2-ил-этил)амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-гидроксиметил-3метилбутил)амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3ил)амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-илэтил)амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2-диметил-1-тиазол-2-илпропил)амид;
- 15 027247
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3дифторазетидин-1 -карбонил)-1 -этилпропил] амид;
6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты №-(1,1-диоксотетрагидро-1Х6-тиофен-3-ил)гидразид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -(3 -амино [ 1,2,4]оксадиазол-5 -ил)-1 -метилэтил] амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-1-(3,3дифторазетидин-1-карбонил)-2,2-диметилпропил]амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-1-(3,3дифторазетидин-1 -карбонил)-3 -метилбутил] амид;
2-[(6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир;
5-циклопропил-6-((К)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1этил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
5- циклопропил-6-((К)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метил-1 пиридин-2-ил-бутил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3 -дифторазетидин-1 карбонил) -1 -этилпропил] амид;
6-[(4-фторфенил)гидроксиметил]пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3метилбутил)амид;
6-[(4-фторфенил)гидроксиметил]пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-3-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид;
-циклопропил-6-((8) -3 -гидрокси-1 -трифторметилпропокси)пиридин-2 -карбоновой кислоты (1 этил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
5- циклопропил-6-((8)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метил-1 пиридазин-3 -ил-бутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3 -оксоазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-1-циклопропил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-1-циклопропил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метил-1 пиридин-3 -ил-бутил)амид;
5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амид;
5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты фторфенил)метил]амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты хлорфенил)метил]амид;
6- (2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилбутил)амид;
6-изобутилсульфанилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид;
5- циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2ил-этил)амид;
2-{[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановая кислота;
6- циклопропилметокси-5 -(3 -оксопирролидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5 метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-3-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид;
(8)-2-{[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]амино}-4-метилпентановая кислота; 2-{[5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановая кислота;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(4-метил-5-оксо4,5-дигидро [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метил-1 [(8)-карбамоил-(4[(8)-карбамоил-(4((8)-1 -карбамоил-3 - 16 027247 кислоты кислоты [1[2((8)-1кислоты {(8)-3-метил-1-[(7кислоты ((8)-1((8)-1-карбамоил-3[1-этил-1-(2[(+)-2-циклопропил-1пиримидин-2-ил-бутил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой циклопропил-1 -метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой карбамоил-3-метилсульфанилпропил)амид;
6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]окса диазол-3 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты нитродиметил[1,2,5]оксадиазол-4-иламино)метил]бутил}амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой карбамоил-3-метансульфонилпропил)амид;
5- циклопропил-6-изобутилсульфанилпиридин-2-карбоновой кислоты метилбутил)амид;
6- (3-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)этил]амид;
6-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-1,1диметилпропил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метилтиазол2-ил)этил]амид;
5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3метилбутил)амид;
5- циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5 метилтиазо л-2 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-3 -метил-1 пиридазин-3 -ил-бутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3 -метил-1 пиридазин-3 -ил-бутил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты гидроксиэтилкарбамоил)пропил]амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-2-циклопропил-1-метил· 1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет· бутиламид;
2-{[5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир;
5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3,3-диметил-1· метилкарбамоилбутил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2-оксо-тетрагидро· фуран-3 -ил)амид;
№-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-М-циклопропилметилгидразинкарбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;
5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2-диметил-1· метилкарбамоилпропил)амид;
5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2,2-трифтор· 1 -пиридин-3 -ил-этил)амид;
(8)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-4-метилпентановой ки· слоты трет-бутиловый эфир;
5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1 -сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоилпропил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид;
5- циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 метилоксетан-3-ил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2-оксо[1,3]оксазинан-3·
- 17 027247 ((+)-карбамоилцикло((-)-карбамоилцикло((+)кислоты кислоты ((-)(1кислоты [1[1кислоты ((8)-3,3-диметил-1ил)амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил3-метилбутил)амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты пропилметил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты пропилметил)амид;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой карбамоилциклопропилметил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой карбамоилциклопропилметил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой трифторметилциклопропил)амид;
(+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(3гидроксипирролидин-1 -илкарбамоил)этил] амид;
(-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(3гидроксипирролидин-1 -илкарбамоил)этил] амид;
(+)-5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид;
и (-)-5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Настоящее изобретение также относится, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из следующих:
5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2-циклопропил-1диметилкарбамоилэтил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((+)-диметилкарбамоилфенилметил)амид;
6- циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой метилкарбамоилбутил)амид;
6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)метил] амид;
2-{[5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты метиловый эфир;
6-циклопропилметокси-5 -(6 -окса-1 -азаспиро [3.3] гепт-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3,3диметил-1-метилкарбамоилбутил)амид;
2-этил-2-{ [6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5 -трифторметилпиридин-2карбонил]амино}бутановой кислоты метиловый эфир;
(8)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-3,3-диметилбутановой кислоты метиловый эфир;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-1-циано-3метилбутил)амид;
(8)-3-циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты метиловый эфир;
6- циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид;
6-(3 -хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 ил)этил]амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 гидроксиметил- 1,3-диметилбутил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-этил-1-(этилметилкарбамоил)пропил]амид;
6- (4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)амид; 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -гидроксиметил-1,2диметилпропил)амид;
-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3 -дифторазетидин-1 карбонил) -1 -этилпропил] амид;
- 18 027247 ((8)-1-карбамоил-2[(8)-карбамоил-(45-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоилпропил)амид;
5- циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((§)-3,3-диметил-1 метилкарбамоилбутил)амид;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3дифторазетидин-1 -карбонил)-1 -этилпропил] амид;
5- циклопропил-6-((К)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид;
6- циклопропилметокси-5 -трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3 -дифторазетидин-1 карбонил) -1 -этилпропил] амид;
6-[(4-фторфенил)гидроксиметил]пиридин-2-карбоновой кислоты ((§)-1-карбамоил-3метилбутил)амид;
5-циклопропил-6-((§)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-1-циклопропил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метил-1 пиридин-3 -ил-бутил)амид;
5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты циклопропилэтил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты фторфенил)метил]амид;
5- циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((§)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2ил-этил)амид;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 циклопропил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [2циклопропил-1 -метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(§)-2-циклопропил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты {(§)-3 -метил-1-[(7нитродиметил[1,2,5]оксадиазол-4-иламино)метил]бутил}амид;
5-циклопропил-6-изобутилсульфанилпиридин-2-карбоновой кислоты ((§)-1-карбамоил-3метилбутил)амид;
5- циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((§)-1-карбамоил-3метилбутил)амид;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5 метилтиазол-2 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-3-метил-1пиридазин-3-ил-бутил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-2-циклопропил-1метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-2-циклопропил-1-метил1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты третбутиламид;
5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((§)-2,2,2-трифтор1 -пиридин-3 -ил-этил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты пропилметил)амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой трифторметилциклопропил)амид;
(+)-5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой циклопропил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены, например, общими способами синтеза, описанными ниже.
В следующих далее схемах и пояснениях, К?-К4 обладают значениями, если не указано иного, К1К4, как определено выше.
Связывающими реагентами для взаимодействия соединений формулы II с кислотами формулы III являются, например, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СОЦ Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ОСС), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (ЕЭС!). 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н1,2,3-триазол[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (НАТИ), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол ((+)-карбамоилциклокислоты (1кислоты [1- 19 027247 (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-Н,Ы,№,№-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ) или 0-бензотриазолΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат (НВТИ). Конкретным связывающим реагентом является
НВТИ. Подходящие основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и, в частности, Νметилморфолин.
Синтез соединений общей формулы I может, например, быть выполнен в соответствии со следующими далее схемами.
Следуя способу в соответствии со схемой 1, соединение АА (Х=С1, Вг, I, трифторметансульфонат; К'=Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Огеепе и соавт., РгоЮсНус Огоирк ίη Огдатс СНспиМгу. ίοΐιη \УПеу аиб 8оиз 1пс. Νο\ν Уогк 1999, 31'1 еШНоп) может использоваться в качестве исходного вещества. АА является коммерчески доступным, описанным в литературе, может быть синтезировано квалифицированным в уровне техники специалистом, может быть синтезировано, как описано на схемах 3 и 6 или как описано в экспериментальной части.
Соединение АС может быть получено из АА посредством связывания замещенных арил, гетероарил или алкинил металлических соединений формулы АВ (стадия а), в частности, арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и более конкретно, смесей ацетата палладия(11)/трифенилфосфина или комплексов хлорид палладия(П)-4рр£ (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно, алкенилсодержащий К1 остаток может быть трансформирован в соответствующие родственные алкилы АС при условиях, описанных в литературе, таких как, например, посредством реакции гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности при комнатной температуре.
Сапонификация эфира общей формулы АС (К' + Н) с помощью способов, хорошо известных квалифицированному специалисту - с использованием, например, водных ЫОН, ΝαΟΗ или КОН в тетрагидрофуране/этаноле или другом подходящем растворителе при температурах между 0°С и температуре кипения используемого растворителя - приводит к кислоте общей формулы II (стадия Ь).
Соединение I может быть получено из II и соответствующего амина или гидразина формулы III посредством реакций образования подходящей амидной связи (стадия с). Эти реакции изветны в уровне техники. Например, для проведения такой трансформации могут использоваться связывающие реагенты, такие как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (С.ОЫ Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ОСС), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (ΕΌΟί), 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н1,2,3-триазол[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (НАТИ), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-П,^№,№-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ) и О-бензотриазолΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат (НВТИ). Подходящим способом является, например, использование НВТИ и основания, например, Ν-метилморфолина в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид при комнатной температуре.
Альтернативно, эфиры общей формулы АА (К' + Н) могут быть омылены с помощью способов, хорошо известных квалифицированному специалисту - с использованием, например, водных ЫОН, №ЮН или КОН в тетрагидрофуране/этаноле или другом подходящем растворителе при температурах между 0°С и температуре кипения используемого растворителя - с получением кислот общей формулы АО (стадия Ь').
Соединения АЕ могут быть получены из АО и соответствующего амина или гидразина формулы III посредством реакций образования подходящей амидной связи (стадия с'). Эти реакции известны в уровне
- 20 027247 техники. Например, для проведения такой трансформации могут использоваться связывающие реагенты, такие как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (ΟΌΙ), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ОСС), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (ЕЭС1). 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н1,2,3-триазол[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (НАТИ), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-Ы,Ц№,№-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ) и О-бензотриазолΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат (НВТИ). Подходящим способом является, например, использование НВТИ и основания, например, Ν-метилморфолина в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид при комнатной температуре.
Соединение I может быть получено из АЕ посредством связывания замещенных арил, гетероарил или алкинил металлических соединений формулы АВ (стадия а'), в частности, арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и более конкретно, смесей ацетата палладия(11)/трифенилфосфина или комплексов хлорид палладия(П)-йррЕ (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) и основания, такого кактриэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно, алкенилсодержащий К1 остаток может быть трансформирован в соответствующие родственные алкилы АЕ при условиях, описанных в литературе, таких как, например, посредством реакции гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности, при комнатной температуре.
Амины или гидразины III являются как коммерчески доступными, так и описанным в литературе, могут быть синтезированы квалифицированным в уровне техники специалистом или как описано в экспериментальной части.
Если одно из исходных соединений, соединения формул АА, АВ или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в Т.^. Сгееие с1 а1., Рго1ссНус Сгоирк ίη Огдашс СЬет1к1гу, ίοΐιη \УПеу апй §опк Шс. Уогк 1999, 3гй еййюп) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул АА-АЕ, II или III содержит хиральные центры, пиколины формулы I могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 2, соединение ВА (К'=Н, метил, этил, изопропил, третбутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Сгеепе е1 а1., РгоЮсНус Сгоирк ίη Огдаию СЬетЫгу, ίοΐιη \УПеу апй 8опк Шс. №ν Уогк 1999, 3гй ей111оп) может использоваться в качестве исходного вещества. ВА является коммерчески доступным, описанным в литературе или может быть синтезировано квалифицированным в уровне техники специалистом.
Соединение ВВ может быть получено из ВА посредством окисления подходящим окислительным реагентом в условиях, известных квалифицированному в уровне техники специалисту (стадия а), например, обработкой 3-хлорпербензойной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре.
Конверсия соединения ВВ в 6-хлоро или 6-бромо-пиколин АА' (Х=С1, Вг) может быть достигнута, например, посредством обработки фосфорилтрихлоридом или трибромидом как при отсутствии допол- 21 027247 нительного растворителя, так и в подходящем растворителе, таком как хлороформ, при температурах между 20°С и точкой кипения растворителя, или в других условиях, известных из литературы (стадия Ь).
6-Хлор- или бромо-пиколин АА' (Х=С1, Вг) может быть трансформирован в соединение ΒΌ посредством взаимодействия с подходящим замещенным первичным или вторичным спиртом ВС в присутствии основания, например, гидрида натрия, с или без инертного растворителя, например, диметилформамида, при температуре в диапазоне от комнатной до температуры кипения растворителя, в частности, при комнатной температуре (стадия с). Альтернативно, соединение АА' может быть конвертировано в аминопроизводные ΒΌ с помощью обработки амином ВС с помощью способов, широко известных в уровне техники (стадия с), например, с использованием катализируемой палладием реакции аминирования с ацетатом палладия(11)/2-(бициклогексилфосфино)бифенилом в качестве каталитической системы в присутствии основания, такого как карбонат калия, в диоксане при кипении с обратным холодильником.
Соединение ΒΌ может быть дальше трансформировано в соединение I посредством: ί) сапонификации (для соединений ΒΌ с К' + Н), как описано на стадии Ь схемы 1 (стадия ά); ίί) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1 (стадия е).
Альтернативно, соединение АА' (К'=метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Сгеепе с1 а1., РгоЮсШ'е Сгоирк ίη Огдапю СЕеш1к1гу, ШЕп \УПеу апЛ 8опк 1пс. №\ν Уогк 1999, 3гЛ еЛ1Еоп) может быть: ί) конвертировано в его кислотные производные АА' (К'=Н), как описано на стадии Ь схемы 1; ίί) трансформировано в соответствующий амид или гидразид посредством обработки амином или гидразином III, как описано на стадии с схемы 1; и ίίί) может взаимодействовать со спиртом ВС, как описано на стадии с с получением соединения I.
Если одно из исходных соединений, соединения формул ВА, ВС или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в Т.^. Сгеепе е1 а1., РгоЮсШ'е Сгоирк Ш Огдапю СЕешюЕу, 1оЕп \УПеу апЛ 8опк Шс. №\у Уогк 1999, 3гЛ еЛЕюп) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул ВА-ΒΌ, АА', II или III содержит хиральные центры, пиколины формулы I могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 3, соединение СА (К'=Н, метил, этил, изопропил, третбутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Сгеепе е1 а1., РгоЮсЕус Сгоирк 1п Огдапю СЕешюЕу, ШЕп \УПеу апЛ 8опк Шс. №\у Уогк 1999, 3гЛ еЛЕюп) может использоваться в качестве исходного вещества. СА является коммерчески доступным (например, для К'=метил: 5-бромо-6хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир САИ 1214353-79-3), описанным в литературе или может быть синтезировано квалифицированным в уровне техники специалистом.
- 22 027247
Соединение АА может быть получено из СА посредством связывания замещенных арил, гетероарил или алкинил металлических соединений формулы СВ (стадия а), например, органотрифторборатной соли калия, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(11)/бутил-1адамантилфосфин и основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как толуол, при температурах между 50°С и температурой кипения растворителя, или арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и, более конкретно, смесей ацетата палладия(11)/трифенилфосфина или комплексов хлорид палладия(П)-брр£ (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен), и основания, такого кактриэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия в инертном растворителе таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметоксиэтан. Возможно, соединение СВ также может быть амином или амидом, которые связываются с СА посредством способов, хорошо известных квалифицированным в области техники специалистам, например, с использованием палладиевого катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий/диметил-бис-дифенилфосфиноксантен и основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Альтернативно, соединение СВ также может быть сульфонамидом, который вступает в катализируемое медью (I) взаимодействие с СА с образованием АА в соответствии с методиками, описанными в литературе, например, с использованием йодида меди (I) и 1,3-ди(пиридин-2-ил)пропан-1,3-диона в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как, диметилформамид, при повышенных температурах, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Возможно, алкенилсодержащий К2 остаток может быть трансформирован в соответствующие родственные алкилы АА при условиях, описанных в литературе, таких как, например, реакция гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности при комнатной температуре.
Соединение АА' может быть далее трансформировано в соединение I посредством: ί) взаимодействия с соединением ВС с образованием соединения ΒΌ, как описано на стадии с схемы 2; ίί) омыления, как описано на стадии Ь схемы 1; и ίίί) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1.
Более того, соединение СА может быть конвертировано в соединение СС посредством обработки соединением ВС, как описано на стадии с схемы 2 (стадия Ь).
Последующая трансформация соединения СС в соединение ΒΌ может быть достигнута, как описано для конверсии СА в АА (стадия а).
Соединение ΒΌ может быть далее трансформировано в соединение I посредством: ί) сапонификации, как описано на стадии Ь схемы 1; ίί) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1.
Альтернативно, соединение СС (К'=метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Τ.ν. Огеепе с1 а1., РгоЮсЛус Огоирв ίη Огдашс СЬеш151гу, ίοΐιη \УПеу апб 8οηβ Шс. Ыете Уогк 1999, 31'1 ебШоп) может быть ί) конвертировано в его кислотные производные СС (К'=Н), как описано на стадии Ь схемы 1; ίί) трансформировано в соответствующий амид или гидразид СИ посредством обработки амином или гидразином III, как описано на стадии с схемы 1; ίίί) может взаимодействовать с СВ, как описано на стадии а с получением соединения I.
Более того, соединение I также может быть синтезировано с применением следующей последовательности реакций: ί) сапонификация соединения СА (К'=метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Τ.ν. Огеепе е1 а1., РгоЮсШ'е Огоирв ίη Огдатс СЕетБЦу. 1оЕп \УПеу апб 8опв Шс. Ыете Уогк 1999, 31'1 ебЮоп) в его кислотное производное СС (К'=Н), как описано на стадии Ь схемы 1; ίί) конверсия соответствующего амида или гидразида посредством обработки амином или гидразином III, как описано на стадии с схемы 1; ίίί) взаимодействие с соединением СВ, как описано на стадии а; и ίν) взаимодействие с соединением ВС, как описано на стадии с. Необязательно, стадия ίίί) и стадия ίν) могут быть поменяны местами.
Если одно из исходных соединений, соединения формул СА, СВ и ВС содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в Τ.ν. Огеепе е1 а1., РгоЮсШ'е Огоирв Ш Огдашс СЬет151гу, 1оЕп \УПеу апб 8опв Шс. №\у Уогк 1999, 3'1 еП1Поп) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул СА, СВ или ВС содержит хиральные центры, пиколины формулы АА и ΒΌ могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 4, соединение СС (К'=Н, метил, этил, изопропил, третбутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Τ.ν. Огеепе е1 а1., РгоЮсйуе
Огоирв ш Огдатс СЬетгвБу, Шт \УПеу апб 8опв Шс. Ые\у Уогк 1999, 31'1 ебЮоп) может использоваться в
- 23 027247 качестве исходного вещества. СС является коммерчески доступным, описанным в литературе, может быть синтезировано посредством способов, описанных на схеме 3 или посредством других способов, известных квалифицированным в области техники специалистам.
Соединение ВО может быть получено из СС посредством связывания замещенных арил, гетероарил или алкинил металлических соединений формулы СВ (стадия а), например органотрифторборатной соли калия, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(11)/бутил-1адамантилфосфин и основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как толуол, при температурах между 50°С и температурой кипения растворителя, или арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности, палладиевого катализатора, и более конкретно, смесей ацетата палладия(11)/трифенилфосфина или комплексов хлорид палладия(11)-бррГ (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно, алкенилсодержащий К2 остаток может быть трансформирован в соответствующие родственные алкилы ВО при условиях, описанных в литературе, таких как, например, реакция гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности при комнатной температуре.
Альтернативно, соединение СС может быть конвертировано в аминопроизводные ВО посредством обработки амином ВС с помощью способов, широко известных в уровне техники (стадия Ь), например, с использованием катализируемого палладием аминирования с ацетатом палладия(11)/2(бициклогексилфосфино)бифенилом, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в диоксане при кипении с обратным холодильником или посредством использования трис(дибензилиденацетон)дипалладий/гас-В1МАР (2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в толуоле при 100°С. Возможно, соединение ВС также может быть амидом, который связывают с СС посредством способов, хорошо известных квалифицированным в области техники специалистам, например, с использованием палладиевого катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий/диметил-бис-дифенилфосфиноксантен, и основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, предпочтительно при температуре кипения растворителя.
Соединение СС может, более того, взаимодействовать с кетоном ΌΛ (К2=алкил, циклоалкил или оксиоксетанил) с получением соединения ВО, следуя методикам, известным квалифицированному в уровне техники специалисту, например: ί) обработка η-бутиллитием в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре -78°С; ίί) добавление кетона ОА или возможно другого подходящего электрофила при температурах между -78°С комнатной температурой (стадия с).
Соединение ВО может быть далее трансформировано в соединение I посредством: ί) сапонификации, как описано на стадии Ь схемы 1; ίί) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1.
Если одно из исходных соединений, соединения формул СС, СВ, ВС или ЭА, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в Т.^. Сгеепе е! а1., Рго!есйуе Сгоирк ίη Огдашс Сйет18!гу, Мп \УПеу апб 8опк 1пс. Νον Υо^к 1999, 3гб ебйоп) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул СС, СВ, ВС или ЭА, содержит хиральные центры, пиколины формулы ВО могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые мо- 24 027247 гут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 5, соединение АА (К'=Н) может использоваться в качестве исходного вещества. АА является коммерчески доступным, описанным в литературе, может быть синтезировано, как описано на схеме 2 или посредством других способов, известных квалифицированным в области техники специалистам.
Соединение ЕА может быть получено из АА например, обработкой сульфитом натрия в смеси этанола и воды при температуре 180°С в закрытой пробирке или путем использования альтернативных условий, известных квалифицированным специалистам (стадия а).
Последующая этерификация ЕА в соединение ЕВ (К'=метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа (Р), как описано, например, в Т.^. Огеепе с1 а1., РгоЮсИус Огоирк ίη Огдаше СНепи^гу. ίοΐιη \УПеу апб 8опк 1пс. №\ν Уогк 1999, 31'1 ебШоп) может быть выполнена, например, с использованием раствора хлороводорода в метаноле при комнатной температуре или посредством альтернативных способов, описанных, например, у Т.^. Огеепе е1 а1., РгоЮсШ'е Огоирк ш Огдаше СЬешШйу, Ш1т \УПеу апб Зопк 1пс. Ыете Уогк 1999, 3гб ебШоп (стадия Ь).
Сульфоновая кислота ЕВ может быть конвертирована в сульфонамид ΕΌ, после предварительной активации, например, посредством тионилхлорида и ДМФ в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температурах между 0°С и точкой кипения растворителя, в частности, при 40°С, с образованием соответствующего хлорида сульфоновой кислоты, посредством взаимодействия с подходящим амином ЕС (К?=алкил, К?=алкил или К1 и К1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин), в частности, при комнатной температуре или путем использования любых других способов, известных квалифицированным специалистам (стадия с).
Соединение ΕΌ может быть далее трансформировано в соединение I посредством: ί) сапонификации, как описано на стадии Ь схемы 1 (стадия б); ίί) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1 (стадия е).
Если одно из исходных соединений, соединения формул АА, ЕС или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в Т.^. Огеепе е1 а1., РгоЮсШ'е Огоирк ш Огдаше СЬешШйу, ШНп \УПеу апб Зопк Шс. Ыете Уогк 1999, 3гб ебШоп) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул АА, ЕА-ΕΌ, II или III содержит хиральные центры, пиколины формулы I могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 6, соединение РА (Х=С1, Вг, I, трифторметансульфонат;
К'=Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Огеепе е1 а1., Рго1ес1Ае Огоирк ш Огдаше СЬеш1к1гу, ШНп \УПеу апб Зопк Шс. Ыете Уогк 1999, 3гб ебШоп) может использоваться в качестве исходного вещества. РА является коммерчески доступным,
- 25 027247 описанным в литературе или может быть синтезировано квалифицированным в уровне техники специалистом.
Соединение ВА может быть получено из РА посредством связывания замещенных арил, гетероарил или алкинил металлических соединений формулы СВ (стадия а), например органотрифторборатной соли калия в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(11)/бутил-1адамантилфосфин и основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как толуол, при температурах между 50°С и температурой кипения растворителя, или арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и, более конкретно, смесей ацетата палладия(11)/трифенилфосфина или комплексов хлорид палладия(П)-брр£ (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) и основания, такого кактриэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно, соединение СВ также может быть амином или амидом, который связывают с РА посредством способов, хорошо известных квалифицированным в области техники специалистам, например, с использованием палладиевого катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий/диметил-бис-дифенилфосфиноксантен и основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Возможно, алкенилсодержащий К2 остаток может быть трансформирован в соответствующие родственные алкилы ВА при условиях, описанных в литературе таких как, например, реакция гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности при комнатной температуре.
Соединение ВВ может быть получено из ВА посредством окисления подходящим окислительным реагентом как описано на стадии а схемы 2 (стадия Ь).
Конверсия соединения ВВ в 6-хлоро- или 6-бромо-пиколин АА' (Х=С1, Вг) может быть проведена, как описано на стадии Ь схемы 2 (стадия с).
Соединение АС может быть получено из АА' посредством связывания замещенных арил, гетероарил или алкинил металлических соединений формулы АВ (стадия б), в частности, арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и, более конкретно, смесей ацетата палладия(11)/трифенилфосфина или комплексов хлорид палладия(П)-брр£ (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) и основания, такого кактриэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно, алкенилсодержащий К1 остаток может быть трансформирован в соответствующие родственные алкилы АС при условиях, описанных в литературе, таких как, например, реакция гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности при комнатной температуре.
Соединение АС может быть далее трансформировано в соединение I посредством: ί) сапонификации, как описано на стадии Ь схемы 1 (стадия е); ίί) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1 (стадия ί).
Если одно из исходных соединений, соединения формул РА, СВ, АВ или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в Τ/Ψ. Огеепе е! а1., Рго!есбуе Огоирк ίη Огдашс СНет15!гу, ίοΐιη \УПеу апб 8опк Шс. №ν Уогк 1999, 3гб еб1!ίοη) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
- 26 027247
Если одно или более соединений формул ЕЛ, СВ, ВА, ВВ, АА', АВ, АС, II или III содержит хиральные центры, пиколины формулы I могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 7, соединение СА может использоваться в качестве исходного вещества. СА является коммерчески доступным, описанным в литературе или может быть синтезировано квалифицированным в уровне техники специалистом.
Соединение СВ может быть получено из СА посредством окисления подходящим окислительным реагентом в условиях, известных квалифицированному в уровне техники специалисту (стадия а), например, обработкой 3-хлорпербензойной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре.
Конверсия соединения СВ в 6-хлоро или 6-бромо соединение СС (Х=С1, Вг) может быть достигнуто, например, посредством обработки фосфорилтрихлоридом или трибромидом как при отсутствии дополнительного растворителя, так и в подходящем растворителе, таком как хлороформ, при температурах между 20°С и точкой кипения растворителя или в других условиях, известных из литературы (стадия Ь).
Гидролиз соединения СС приводит к пиколину СО и может проводиться в кислотной или щелочной среде, известной квалифицированным специалистам, например, посредством обработки водным раствором гидроксида натрия при 100°С (стадия с).
Соединение II может быть получено из СО посредством связывания замещенных арил, гетероарил или алкинил металлических соединений формулы АВ (стадия б) как описано на стадии б схемы 6. Возможно, алкенилсодержащий К1 остаток может быть трансформирован в соответствующие родственные алкилы II при условиях, описанных в литературе таких как, например, реакция гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности при комнатной температуре. В случае, когда кислотная группа соединения СО несовместима с условиями, используемыми для введения группы К1, подходящие защитные группы, такие как эфирные защитные группы, например, метиловый эфир, могут быть введены перед стадией б и удалены на последующих стадиях синтеза. Введение и удаление защитных групп может проводиться подходящими способами, известными в уровне технике (более подробно см. Т.^. Сгеепе с1 а1., Рго1ссПус Сгоирк ίη Огдашс СНстМгу. ίοΐιη \Убсу апб 8οηκ Шс. №ν Уогк 1999, 3гб еб1ΐίοη).
Дальнейшая конверсия соединения II в соединение I может проводиться в условиях образования амидной связи, как показано на стадии с схемы 1 (стадия е).
Если одно из исходных соединений, соединения формул СА, АВ или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в Т.^. Сгсспс е1 а1., РгсИссбус Сгоирк ίη Огдашс СЬст181гу, ίοΐιη \Убсу аиб 8οηκ Шс. Νν Уогк 1999, 3гб с616оп) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул СА-СО, АВ, II или III содержит хиральные центры, пиколины формулы I могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
- 27 027247
Следуя способу в соответствии со схемой 8, соединение НА может использоваться в качестве исходного вещества (К10=водород или алкил; К11=водород или алкил). НА является коммерчески доступным, описанным в литературе или может быть синтезировано квалифицированным в уровне техники специалистом.
Соединение НС может быть получено из НА с использованием способов, описанных в литературе, например, обработкой метилпропиолатом в аммиаке при повышенных температурах в автоклаве (стадия а).
Конверсия соединения НС в ΗΌ может быть выполнена, например, с использованием ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, при температурах предпочтительно между -50°С и комнатной температурой или с использованием любого другого подходящего способа, известного квалифицированному в уровне техники специалисту (стадия Ь). Альтернативно, другие группы, отличные от трифторметансульфоната, подходящие для трансформации ΗΌ в НЕ могут быть введены, следуя методикам, описанными в литературе.
Соединение НЕ (К'=метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа) могут быть синтезированы из ΗΌ через катализируемое палладием карбонилирование с использованием палладиевого катализатора, такого как комплексы хлорид палладия(П)-йрр£ (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) в атмосфере угарного газа, предпочтительно при давлении 70 бар, в присутствии амина, такого как триэтиламин, в системе растворителей, состоящей, например, из метанола и этилацетата, при повышенных температурах (стадия с).
Соединение НЕ может быть далее трансформировано в соединение I посредством: ί) сапонификации, как описано на стадии Ь схемы 1 (стадия ά); ίί) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1 (стадия е).
Если одно из исходных соединений, соединения формул НА или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в Τ.ν. Огеепе с1 а1., Рго1ссПус Огоирз ίη Огдашс СНстМгу. ίοΐιη \УПсу аий 8опз Шс. №ν Уогк 1999, 3Γά οάίίίοη) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул НА, НС-НЕ, II или III содержит хиральные центры, пиколины формулы I могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 9, коммерчески доступный 5-бромо-6-метилпиридин-2карбонитрил ΣΑ (САЫ 1173897-86-3) может использоваться в качестве исходного вещества. На схеме 9
К1 представляет собой бензил или галобензил; К1 представляет собой фенил или галофенил.
- 28 027247
Соединение 1В может быть получено из ΣΑ посредством обработки соединением СВ, как описано на стадии а схемы 6 (стадия а).
Дальнейшая трансформация 1В в 1С может быть достигнута посредством окисления подходящим окислительным реагентом, как описано на стадии а схемы 7 (стадия Ь).
Конверсия Ν-оксида ГС в спирт ГО может быть выполнена в условиях, хорошо известных квалифицированному в уровне техники специалисту, например, посредством взаимодействия с ангидридом трифторуксусной кислоты в растворителе, таком как дихлорметан, предпочтительно при комнатной температуре, и последующей обработкой основанием, таким как гидроксид натрия (стадия с).
Реакции конвертации спирта ГО в соединение ГЕ, содержащее уходящую группу (У=С1, Вг или другая подходящая уходящая группа) хорошо описаны в литературе и известны квалифицированным в уровне техники специалистам (стадия б). Например спирт ГО может быть трансформирован в соединение ГС с У=Вг посредством взаимодействия с тетрабромидом углерода и трифенилфосфином в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах между 0°С и точкой кипения растворителя, предпочтительно при 40°С.
Конверсия соединения ΣΕ в соединение ΣΡ может, например, быть проведена посредством связывания подходяще замещенных арилметаллических соединений формулы АВ', в частности, арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, в частности, палладиевого катализатора, и, более конкретно, смесей ацетата палладия(П)/трифенилфосфина или комплексов хлорид палладия(П)-брра (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) и основания, такого как триэтиламин, карбонат цезия или фосфат калия в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан (стадия е).
Нитрил ΣΡ может быть гидролизован до кислоты II с использованием способа, описанного на стадии с схемы 7 (стадия ί).
Дальнейшая конверсия соединения II в соединение I может быть проведена в условиях образования амидной связи, как показано на стадии с схемы 1 (стадия е).
Если одно из исходных соединений, соединения формул ΣΑ, СВ, АВ' или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в Τ.ν. Сгееие с1 а1., Рго1ссПус Сгоирк ίη Огдаше СНстМгу. Σοΐιη ГСбсу апб 8опк ГСс. №\у Уогк 1999, 3гб еб1ίίοη) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул ΣΑ-ΣΡ, СВ, АВ', II или III содержит хиральные центры, пиколины формулы I могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Соединение I может быть дополнительно обработано для получения дополнительных соединений общей формулы I посредством известных в уровне техники способов. Некоторые примеры показаны на схеме 10. На схеме 10 К12 представляет собой изобутил, η представляет собой 0, 1 или 2.
Соединения общей формулы КВ (подгруппа I) может быть получено из соединений общей формулы КА (другая подгруппа I) посредством окислительных способов, хорошо известных из уровня техники, например, посредством реакции окисления Сверна с использованием ДМСО и подходящего активирующего агента, как например, оксалилхлорид, в инертном растворителе, как например, дихлорметан, в при- 29 027247 сутствии подходящего основания при температурах в диапазоне от -70°С до комнатной температуры.
Соединения общей формулы ΚΌ (подгруппа I) могут быть получены из соединений общей формулы КС (другая подгруппа I) посредством превращения спиртовой группы в азидную группу способами, известынми из уровня техники. Эта трансформация может, например, быть проведена посредством обработки раствором спирта в инертном растворителе, таком как ДМФ, с азидом натрия, трифенилфосфином и тетрахлоридом углерода при повышенных температурах, как например 90°С. Дальнейшее превращение в соответствующий амин КЕ проводится восстановительными способами, хорошо известными из уровня техники, как например, восстановление борогидридом натрия в 2-пропаноле в присутствии 1,3пропандитиола и триэтиламина при комнатных температурах. Амины ΚΌ могут быть далее трансформированы в соединения общей формулы ΚΕ, посредством взаимодействия с 7-нитро-2,1,3-бензооксадиазол4-амином в инертном растворителе, таком как ТГФ, при температуре в диапазоне от комнатной до точки кипения растворителя.
Если одно из исходных соединений, соединения формул ΚΑ или КС содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в Т.^. Огееие с1 а1., Рго1ес1йе Огоирк ίη Огдашс СЬет18Ру, ίοΐιη \УПсу аиД 8оик 1пс. Νο\ν Уогк 1999, 3гД еДШои) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул ΚΑ или ΚС содержит хиральные центры, пиколины формулы I могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), включающему взаимодействие соединения формулы (А)
О
в присутствии ΝΗΚ3Κ4, связывающего агента, образующего амидную связь, и основания, где К1- К4 такие, как определено выше.
Примерами связывающего агента, образующего амидную связь являются Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СОЦ Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ОСС), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (ΕΌΟ), 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазол[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (НАТИ), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-Х,^№,№тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ) и О-бензотриазол-Х,^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (НВТИ).
Примерами подходящих оснований являются основные третичные амины, такие как триэтиламин,
- 30 027247
Ν-метилморфолин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или 4-(диметиламино)пиридин.
Температура для реакции представляет собой, например, комнатную температуру.
Подходящим способом является, например, использование НВТИ и основания, например, Νметилморфолина в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид при комнатной температуре.
Настоящее изобретение дополнительно относится к соединению формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) и терапевтически инертный носитель.
Применение соединения формулы (I) для лечения или профилактики боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической аллотрансплантатной нефропатии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофических рубцов, келоидов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухоли является еще одним объектом настоящего изобретения.
Применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения или профилактики хронической боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической аллотрансплантатной нефропатии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофических рубцов, келоидов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухоли является еще одним объектом настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической аллотрансплантатной нефропатии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофических рубцов, келоидов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухоли.
В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики ишемии, реперфузионного повреждения, фиброза печени или фиброза почек, в частности ишемии или реперфузионного повреждения.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), полученному в соответствии со способом согласно настоящему изобретению.
Способ лечения или профилактики боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической аллотрансплантатной нефропатии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофических рубцов, келоидов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухоли, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) также является объектом настоящего изобретения.
Другое воплощение настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям или лекарственным средствам, содержащим соединения по изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способы применения соединений по изобретению для получения таких композиций и лекарственных средств. В одном примере соединения формулы (I) могут быть приготовлены путем смешивания при комнатной температуре, соответствующем рН и при желаемой степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, например, носителями, которые нетоксичны для реципиентов в используемых дозах и концентрациях, в галенову форму введения. рН композиции зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно может варьироваться от примерно 3 до примерно 8. В одном примере соединение формулы (I) готовится в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении соединения формулы (I) являются стерильными. Соединение может храниться, например, в виде твердой или аморфной композиции, в виде лиофилизированного препарата или в виде водного раствора.
Композиции изготавливаются, дозируются и вводятся в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, рассматривающиеся в данном контексте включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам.
Соединения по изобретению можно вводить любыми подходящими путями, в том числе перорально, местно (в том числе трансбуккально и подъязычно), ректально, вагинально, трансдермально, парентерально, подкожно, внутрибрюшинно, внутрилегочно, внутрикожно, интратекально и эпидурально и интраназально, и, при желании для местного лечения, введение в очаг поражения. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкож- 31 027247 ное введение.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме для введения, например, таблетки, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, спреи, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.п. Такие композиции могут содержать обычные для фармацевтических препаратов компоненты, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, наполнители и другие активные агенты.
Типичный препарат готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя или эксципиента. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в Лп5с1. Но^агй С., с1 а1., ЛикеГк РЬагшасеийса1 Оокаде Рогшк апй Эгид ОеЬуегу 8ук1ешк. РШ1айе1рШа: Ырршсой, ХУПЬапъ & ХУПкшк, 2004; Сепиаго, Айопко К., е1 а1. КешшдФп: ТЬе 8с1еисе апй РгасЬсе о£ РЬагшасу. РЫ1айе1рЫа: Ырршсой, ^ЬЬашк & ХУПкшк, 2000; аий Ко\уе, Каутопй С. НапйЬоок о£ РЬагшасеийса1 Ехс1р1еп15. СШсадо, РЬагшасеийса1 Ргекк, 2005. Композиции могут также включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активные вещества, смачивающие агенты, смазывающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, кроющие агенты, глиданты, технологические добавки, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, разбавители и другие известные добавки для обеспечения элегантной презентации препарата (например, соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или помощи в изготовлении фармацевтического продукта (например, лекарственного средства).
Далее изобретение проиллюстрировано следующим примерами, которые не ограничивают его. Примеры
Аббревиатуры.
М8=масс-спекрометрия; Е1=электронная бомбардировка; 18Р=ионспрей, в соответствует Ε8Ι (электроспрей); ЯМР данные указаны в миллионных частях (δ) в отношении внутреннего триметилсилана и относятся к пропускаемому сигналу дейтерия из стандартного растворителя (й6-ДМСО, если не указано иного); константа связывания (й) дана в Герцах, шр=температура плавления; Ьр=температура кипения; О1ЕА=И-этил-И-изопропилпропан-2-амин; ДМФ=диметилформамид; ДМСО=диметилсульфоксид; йрр£=1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен; НАТи=2-(3Н-[1,2,3]триазол[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат(У); НВТи=О-бензотриазол-М»№-тетраметилурония гексафторфосфат; ВЭЖХ=ЖХ=высокоэффективная жидкостная хроматография; ш-СРВА=мета-хлорпербензойная кислота; К=время задержки; ТВТи=О-(бензотриазол-1-ил)-Н,И,№,№-тетраметилурония тетрафторборат; ТЕМРО=2,2,6,6-тетраметилпиперидин 1-оксил радикал; ТГФ=тетрагидрофуран; ТСХ=тонкослойная хроматография.
Пример 1: метил 2-(6-(3-хлорфенил)пиколинамидо)-2-метилпропаноат
О
Раствор 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновой кислоты (САИ 863704-38-5, 0.2 ммоль), 2метилаланин метилового эфира (0.2 ммоль) и НВТИ (САИ 94790-37-1, 114 мг, 0.3 ммоль) в ДМФ (0.5 мл) перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом центрифугированием и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 20 г, 0 до 100% этилацетат в гептане) с получением требуемого продукта вместе с некоторым количеством примесей (73 мг, 116%) в виде светло-желтого масла; М8 (ЬС/М8): 333.1 [М+Н].
Пример 2: метил 2-(6-(2-хлорфенил)пиколинамидо)-2-метилпропаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(2хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САИ 887982-21-0) и 2-метилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): 333.1 [М+Н].
Пример 3: 6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(4хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САN 135432-77-8) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3метанамин (САИ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): 357.1 [М+Н].
Пример 4: метил 2-метил-2-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамидо)пропаноат.
а) 5-Метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 6-хлор-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (САЫ 1166828-13-2, 200 мг, 1.17 ммоль), 2,2,2-трифторэтанола (466 мг, 336 мкл, 4.66 ммоль) и 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ена (САЫ 8332950-4, 887 мг, 870 мкл, 5.83 ммоль) встряхивали в закрытой пробирке в течение 2 дней при 140°С и затем в течение дополнительных 5 дней при 150°С. Коричневый раствор влили в 25 мл льда/0.1н. НС1 и экстрагировали 1-РгОАс (2x25 мл). Органические слои промыли льдом/солевым раствором (2x25 мл). Органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (198 мг, 58%) в виде серо-белого осадка, содержащего следовые количества исходных соединений; М8 (Ε^: т/е=233.9 [М-Н]-.
Ь) Метил 2-метил-2-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамидо)пропаноат
Раствор 5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (30 мг, 128 мкмоль), 2метилаланин метилового эфира гидрохлорид (23.5 мг, 153 мкмоль), НАТИ (ί'.ΆΝ 148893-10-1,97.0 мг, 255 мкмоль) и ОША (82.4 мг, 109 мкл, 638 мкмоль) в ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом с получением 53 мг желтого осадка. Этот осадок очистили с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 2.0 мм, 1:1 гептан/ίРгОАс) и элюировали с силикагеля с помощью ί-РгОАс. Фильтрация через креебех и эвапорация при пониженном давлении дали соединение, указанное в заголовке (10 мг, 23%) в виде бесцветной жидкости; М8 (ЕЦ: т/е=335.2 [М+Н]+.
Пример 5: метил 2-(5-циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиколинамидо)-2-метилпропаноат.
а) 6-Хлор-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
К смеси ацетата палладия(П) (17.9 мг, 79.8 мкмоль), бутил-1-адамантилфосфина (42.9 мг, 120 мкмоль), циклопропилтрифторбората калия (597 мг, 4.03 ммоль) и карбоната цезия (3.9 г, 12.0 ммоль) в атмосфере аргона добавили раствор 5-бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (САN 1214353-79-3, 1 г, 3.99 ммоль) в толуоле (25.2 мл) и воде (2.8 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 20 ч, разбавили водой (17.5 мл), влили в 100 мл льда/солевого раствора и экстрагировали ί-РгОАс (2x100 мл). Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением желтой жидкости. Этот неочищенный материал очистили с помощью колоночной хроматографии (70 г 8Ю2, и-гептанЛ-РгОАс 0-10% за 120 мин) с получением соединения, указанного в заголовке (497 мг, 59%), в виде желтого осадка; М8 (Ε^: т/е=212.0 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор ацетат палладия(П) (4.24 мг, 18.9 мкмоль) и 2-(бициклогексилфосфино)бифенила (13.2 мг,
37.8 мкмоль) в диоксане (1.9 мл) в атмосфере аргона перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и последовательно добавили к суспензии 6-хлор-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой ки- 33 027247 слоты метиловый эфир (100 мг, 472 мкмоль), 2,4-дихлоранилин (76.6 мг, 472 мкмоль) и карбонат калия (1.31 г, 9.45 ммоль) в диоксане (3.24 мл) в атмосфере аргона. Желтую суспензию нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь влили в 20 мл льда/солевого раствора и экстрагировали ί-РгОАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промыли льдом/солевым раствором (1x50 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением коричневого масла. Неочищенный продукт очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, 0 до 10% гептанЛРгОАс) с получением соединения, указанного в заголовке (62 мг, 39%), в виде светло-коричневой жидкости; М8 (Е1): т/е=337.2 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиридин-2-карбоновая кислота
Раствор 5-циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (62 мг, 184 мкмоль) и гидрата гидроксида лития (9.3 мг, 221 мкмоль) в ТГФ (100 мкл) и воде (50 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь влили в 1 М НС1/вода со льдом (1x20 мл) и экстрагировали ί-РгОАс (2x25 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (6 мг, 10%), в виде бесцветной жидкости, которая была достаточно чистой для использования на следующей реакционной стадии; М8 (Е1): т/е=323.3 [М+Н]+.
б) Метил 2-(5-циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиколинамидо)-2-метилпропаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 4Ь, используя 5циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиридин-2-карбоновую кислоту и 2-метилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/е=422.1 [М+Н]+.
Пример 6: метил 2-(6-(2,4-дихлорфениламино)-5-метилпиколинамидо)-2-метилпропаноат.
а) 6-(2,4-Дихлорфениламино)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
6-(2,4-Дихлорфениламино)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир синтезировали по аналогии с примером 5Ь, используя 6-хлор-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (СΛN 178421-22-2) и 2,4-дихлоранилин в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/е=311.3 [М+Н]+.
Ь) 6-(2,4-Дихлорфениламино)-5-метилпиридин-2-карбоновая кислота
6-(2,4-Дихлорфениламино)-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту синтезировали по аналогии с примером 5 с, используя 6-(2,4-дихлорфениламино)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир в качестве исходного соединения; М8 (Е1): т/е=297.2 [М+Н]+.
с) Метил 2-(6-(2,4-дихлорфениламино)-5-метилпиколинамидо)-2-метилпропаноат
- 34 027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 4Ь, используя 6-(2,4дихлорфениламино)-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту и 2-метилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=396.0 [М+Н]+.
Пример 7: 2-[(6-циклогексилпиридин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир.
а) 6-Циклогексенилпиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота раствор 6-бромо-пиридин-2-карбоновой кислоты (САК 1190-87-4, 3 г, 6.4 моль), циклогексенилбороновой кислоты (САЫ 21190-87-4, 0.89 г, 7.1 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридного комплекса (ΟΑΝ 95464-05-4, 8 мг, 0.13 ммоль), карбоната калия (1.78 г, 12.9 ммоль) в Н2О (30 мл) нагревали до 100°С в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). рН водного слоя довели до 5 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (0.8 г, 3.94 ммоль, 61.2%) в виде желтого масла; М8 (Е^: т/е=204.2 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклогексилпиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 6-циклогексенилпиридин-2-карбоновой кислоты (0.8 г, 3.94 ммоль) в этаноле (50 мл) добавили 10% палладий на угле (20%, 0.16 г) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали под вакуумом и продули водородом несколько раз. Смесь перемешивали под водородным баллоном при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита, слой промыли этанолом и объединенные фильтраты сконцентрировали досуха. Неочищенное соединение, указанное в заголовке (0.62 г, зеленое масло) использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки; М8 (ЕГ): т/е=206.2 [М+Н]+.
с) 2-[(6-Циклогексилпиридин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклогексилпиридин-2-карбоновую кислоту и 2-метилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений; М8 (БС/М8): 305.1 [М+Н].
Пример 8: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид.
а) 2-(Бензилоксикарбониламино)-2-метилпропановая кислота
К раствору 2-метиламино (ί.ΆΝ 62-57-7, 30.9 г, 0.3 моль) и гидроксида натрия (20 г, 0.5 моль) в воде (500 мл) добавили бензилхлорформиат (61.4 г, 0.36 моль) при температуре ледяной бани. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Получившийся раствор промыли этилацетатом (2x80 мл), затем водный слой довели до рН 2 с помощью концентрированной соляной кислоты и раствор экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного целевого соединения (26 г, 36%), которое использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки; М8: т/е 238.0 [М+Н]+.
- 35 027247
Ь) Бензил 1 -(2,2-диметоксиэтиламино)-2-метил-1 -оксопропан-2-илкарбамат
Смесь 2-(бензилоксикарбониламино)-2-метилпропановой кислоты (20 г, 0.084 моль), НАТи (САИ 148893-10-1, 41.56 г, 0.11 моль) и Ν-метилморфолина (САИ 109-02-4, 25.54 г, 0.253 моль) в ДМФ (400 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавили 2, 2-диметоксиэтанамин (САИ 22483-09-6, 9.75 г, 0.093 моль) и смесь перемешивали в течение ночи. После эвапорации растворителей, остаток разбавили метиленхлоридом (500 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл). После разделения, органический слой промыли 5н. раствором лимонной кислоты (500 мл), солевым раствором (500 мл) и высушили над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении оставило желтое масло (27 г, 99%), которое использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
Ή ΝΜΚ (300 ΜΗζ, СОС13): δ 7.36-7.33 (т, 5Н), 6.44-6.38 (Ь, 1Н), 5.31 (к, 1Н), 5.09 (к, 2Н), 4.34-4.33 (т, 1Н), 3.40-3.37 (т, 8Н), 2.06-2.03 (т, 6Н).
с) Бензил 2-метил-1-оксо-1-(2-оксоэтиламино)пропан-2-илкарбамат
К раствору бензил 1-(2,2-диметоксиэтиламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата (0.52 г, 1.6 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавили 5 М соляную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре, пока ТСХ не показало завершение реакции. Добавили этилацетат (50 мл) и фазы разделили. Органический слой промыли солевым раствором (4x30 мл) до рН 6~7, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (0.445 г, 100%) в виде желтого масла, которое использовали сразу на следующей стадии без очистки; Μ8: т/е 279.1 [М+Н]+.
Л) Бензил 2-(оксазол-2-ил)пропан-2-илкарбамат
Раствор бензил 2-метил-1-оксо-1-(2-оксоэтиламино)пропан-2-илкарбамата (2.23 г, 8 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавили свежеприготовленному раствору РРЕ3 (3.15 г, 12 ммоль), 12 (3.05 г, 12 ммоль ) и Εΐ3Ν (2.43 г, 24 ммоль) в метиленхлориде (100 мл). Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре, пока ТСХ не показало завершение реакции. Затем добавили воду (150 мл). Органический слой промыли 5% бисульфитом натрия (150 млх2), солевым раствором (150 мл) и высушили над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении оставило желтое масло, которое очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50 г, с элюцией 25% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.63 г, 30%), в виде бесцветного масла; Μ8: т/е 261.2 [М+Н]+.
Ή ΝΜΚ (300 ΜΚ, СОС13): δ 7.57 (к, 1Н), 7.37-7.33 (т, 5Н), 7.05 (к, 1Н), 5.06 (к, 2Н), 1.74 (к, 6Н). е) а,а-Диметил-2-оксазолметанамин
Смесь бензил 2-(оксазол-2-ил)пропан-2-илкарбамата (0.63 г, 24 ммоль) и 10% палладия на угле (0.06 г) в этаноле (20 мл) заполнили водородом из баллона и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ показала завершение реакции; её отфильтровали и сконцентрировали с получением желтого масла (0.1 г, 33%); Μ8: т/е 127.1 [М+Н]+.
Ή ΝΜΚ (300 ΜΕ, СОС13): δ 7.58 (Л, 1Н, 1=0.6 Ш), 7.02 (к, 1Н), 2.56 (Ьк, 4Н), 1.59 (к, 6Н). ί) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САН 863704-38-5) и а,а-диметил-2-оксазолметанамин (САN 1211519-76-4) в качестве исходных соединений; Μ8 (Εί.’/Μ8): 341.9 [М+Н]+.
Пример 9: 2-{ [6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2- 36 027247 метилпропионовой кислоты метиловый эфир.
а) 3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ила трифторметансульфонат
В атмосфере азота к раствору диизопропиламина (САЫ 180-18-9, 2.42 г, 0.024 моль) в ТГФ (40 мл) добавили н-бутиллитий (10.4 мл, 2.5 М раствор в гексане, 26 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь выдержали в течение 30 мин при -50°С. Затем к вышеуказанному раствору по каплям добавили тетрагидрофуран-4-он (САЫ 29943-42-8, 2 г, 0.020 моль) в ТГФ (10 мл) при -78°С. Реакционную смесь выдержали в течение 30 мин при -78°С. Затем к вышеуказанному раствору по каплям добавили трифтор-Н-фенил-Ы(трифторметилсульфонил)метансульфонамид (САЫ 37595-74-7, 7.85 г, 0.022 моль) в ТГФ (50 мл) при 78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли лимонной кислотой (50 мл) и раствором гидроксида (1н., 50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, 1% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.7 г, 3 ммоль, 15.1%) в виде желтого масла.
'ίί ΝΜΚ (300 ΜΗζ, й6-ДМСО): 6.05-6.03 (т, 1Н), 4.17 (ά, 1=3 Ηζ, 2Н), 3.78 (1, 1=4.5 Ηζ, 2Н), 2.38 (Г, 1=3 Ηζ, 2Н).
Ь) 2-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
В атмосфере азота раствор 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила трифторметансульфоната (0.7 г, 3.0 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-ди(1,3,2-диоксаборолана) (САЫ 3183-34-3, 0.84 г, 3.3 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(11)дихлорида метиленхлоридного комплекса (САЫ 95464-05-4, 0.05 г, 0.06 ммоль) и ацетата калия (0.89 г, 9.0 ммоль) в ДМСО (10 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. Воду (50 мл) добавили в реакционную смесь, которую затем экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 9 г, 1% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.32 г, 2 ммоль, 50.5%) в виде бесцветного масла.
ΊI ΝΜΚ (300 ΜΗζ, СОС13): δ 6.53 (5, 1Η), 4.20 (1, 1=3 Ηζ, 2Η), 3.76 (1, 1=6 Ηζ, 2Η), 2.24 (άά, φ=6 Ηζ, 12=6 Ηζ, 2Η), 1.28 (5, 12Η).
с) 5-Бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Смесь 5-бромо-пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (САЫ 29682-15-3, 50 г, 0.23 моль) и т-СРВА (САЫ 937-14-4, 80 г, 0.46 моль) в 400 мл безводного метиленхлорида нагревали до 60°С в течение 20 ч. После этого, смесь погасили насыщенным раствором сульфита натрия и экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Органический слой промыли солевым раствором (2x200 мл) и эвапорировали досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 300 г, с элюцией 15% этилацетатом в петролейном эфире) с получением коричневого масла. Коричневое масло, 5-бромо-2(метоксикарбонил)пиридина 1-оксид (30 г, 0.13 моль) добавили в трихлорид фосфорила (САЫ 10025-873, 80 мл) при 0°С в течение 1 ч, затем смесь нагревали до 95°С в течение 1 ч. После этого смесь эвапорировали досуха, остаток растворили в воде (50 мл), экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и органический слой эвапорировали досуха с получением продукта в виде белого осадка (19 г, 59%); Μ3 (ΕΙ): т/е=249.9 [М+Н]+.
ά) 5-Бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия (4.83 г, 0.12 моль) добавили в циклопропанметанол (ΕΆΝ 2516-33-8, 30 г) при 0°С и
- 37 027247 смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем в смесь добавили метил-5-бромо-6-хлорпиридин-2карбоновой кислоты метиловый эфир (3 г, 12.75 ммоль). Полученный раствор нагревали до 90°С в течение 2 ч. Затем смесь эвапорировали досуха, остаток растворили в 40 мл воды, довели до рН 4 с помощью соляной кислоты (3н.) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенный органический слой промыли водой (2x30 мл) и солевым раствором (2x50 мл), затем эвапорировали досуха с получением продукта в виде белого осадка (2.5 г, 76.7%); М§ (Е^: т/е=272.0 [М+Н]+.
е) 6-(Циклопропилметокси)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота раствор 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (300 мг, 1.1 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (278 мг, 1.3 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридного комплекса ^ΑΝ 95464-05-4,45 мг, 0.06 ммоль) и карбоната натрия (964 мг, 9.1 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали до 100°С в течение ночи. Реакционную смесь влили в воду, экстрагировали этилацетатом (30 мл), рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли шесть раз солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 8 г, 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.15 г, 1 ммоль, 49.4%) в виде белого осадка; М§ (Е^: т/е=276.0 [М+Н]+.
ί) 6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 7Ь, соединение, указанное в заголовке, получили (0.15 г, 1 ммоль, 99%) в виде желтого осадка, используя в качестве исходного вещества 6(циклопропилметокси)-5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту; М§ (Е^: т/е=270.8 [М+Н]+.
д) 2-{[6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и 2-метилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений; М§ (Е^: т/е=377.2 [М+Н]+.
Пример 10: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1метил-1 -(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9ί) и α,α,5триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин ^ΑΝ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; М§ (Е^:
т/е=401.1 [М+Н]+.
- 38 027247
Пример 11: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (ΟΑΝ 863704-38-5) и 1-пиперидинамин (ΟΑΝ 2213-43-6) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=316.0 [М+Н]+.
Пример 12: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид.
а) трет-Бутил 1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат
Смесь 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропановой кислоты (СА№ 30992-29-1, 20 г, 98 ммоль), ди-трет-бутил бикарбоната (ΟΑΝ 24424-99-5, 27.67 г, 147 ммоль) и пиридина (4.6 мл) в ацетонитриле (500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Аммиак (10 мл) добавили по каплям в течение 20 мин. Получившуюся реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. После удаления большинства растворителя при пониженном давлении, осадок отфильтровали и промыли ацетонитрилом. Осадок высушили досуха при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (17.5 г, 88%) в виде белого осадка; М8(ЕЦ т/е=225.1 |М+№|'.
Ь) трет-Бутил 1-амино-2-метил-1-тиоксопропан-2-илкарбамат
К смеси трет-бутил 1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата (10 г, 49 ммоль) в толуоле (200 мл) добавили реагент Лавессона (ΟΑΝ 19172-47-5, 10 г, 25 ммоль). Суспензию нагревали до 90°С и перемешивали в течение 6 ч. После эвапорации растворителей, остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 120 г) с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире с получением соединения, указанного в заголовке (6 г, 56%); М8: т/е 241.2 [М+№]+.
с) а,а-Диметил-2-тиазолметанамин
Смесь трет-бутил 1-амино-2-метил-1-тиоксопропан-2-илкарбамата (5.31 г, 24 ммоль), 2-бромо-1,1диметоксиэтан (СА№7252-83-7, 5.11 г, 30 ммоль) и ТкОН (0.49 г, 3ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) перемешивали при 120°С в течение 4 ч. После эвапорации растворителей, остаток разбавили этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (3x50 мл). Затем водную фазу лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке в виде коричневого осадка (2.1 г, 65%); М8 (БС/М8): 143.1 [М+Н]+.
б) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (ΟΑΝ 863704-38-5) и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (ΟΑΝ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; М8 (БС/М8): 358.0 [М+Н]+.
Пример 13: 2-{ [6-циклопропилметокси-5-(1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2метилпропионовой кислоты метиловый эфир.
а) 6-Циклопропилметокси-5-(1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
- 39 027247
В атмосфере азота раствор 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 ά, 0.4 г, 1.5 ммоль), 1Н-пиразол-3-илбороновой кислоты (САИ 376584-63-3, 0.2 г, 1.8 ммоль), 1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридного комплекса (САИ 95464-054, 60 мг, 0.07 ммоль) и карбоната натрия (1.3 г, 12 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали до 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь влили в воду и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Водный слой довели до рН 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 15 г, с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.23 г, 1 ммоль, 60.3%) в виде белого осадка; М8 (ЕЦ: т/с=260.1 [М+Н]+.
Ь) 2-{[6-Циклопропилметокси-5-(1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и 2-метилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): 359.1 [М+Н]+.
Пример 14: 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1гидроксиметил-3-метилбутил)амид.
а) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 ά, 600 мг, 2 ммоль), пирролидина (САИ 123-75-1, 1.57 г, 22 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (САИ 52409-22-0, 202 мг, 0.2 ммоль), гас-ВПИАР (САИ 76189-55-4, 275 мг, 0.4 ммоль) и Сз2СО3 (2.88 мг, 9 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали до 95°С в течение 20 ч в атмосфере азота. Затем смесь разбавили метанолом (30 мл), отфильтровали и фильтрат эвапорировали досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 5 г, с элюцией 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта в виде белого осадка (0.26 г, 45%); М8 (ЬС/М8): 263.1 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1гидроксиметил-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновую кислоту и (28)-2-амино-4-метил-1пентанол (САИ 7533-40-6) в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): 362.2 [М+Н]+.
Пример 15: (6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-ил)-(1,1-диоксидотетрагидро2Н-тиопиран-4-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 14 а) и 1,1-диоксидтиоморфолин (САИ 39093-93-1) в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): 380.1 [М+Н]+.
Пример 16: (6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-ил-метанон
- 40 027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 14 а) и тиоморфолин ^ΑΝ 123-90-0) в качестве исходных соединений; М8 (БС/М8): 348.1 [М+Н]+.
Пример 17: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-илэтил)амид.
а) Бензил 1-(2-формилгидразинил)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат
Смесь 2-(бензилоксикарбониламино)-2-метилпропановой кислоты (пример 8 а, 1.9 г, 8 ммоль), ΗΑТи (ΟΑΝ 148893-10-1, 3.97 г, 10 ммоль) и Ν-метилморфолин ^ΑΝ 109-02-4, 2.43 г, 24 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавили гидразинкарбоксальдегид ^ΑΝ 624-84-0, 0.53 г, 9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После эвапорации растворителей, остаток разбавили этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органический слой промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл), соляной кислотой (30 мл, 1 М), солевым раствором (30 мл) и высушили над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дало соединения, указанные в заголовке, в виде желтого масла (2.1 г, 94%); М8: т/е 280.1 [М+Н]+.
Ь) Бензил 2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-илкарбамат
К суспензии бензил 1-(2-формилгидразинил)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата (0.9 г, 3 ммоль) и РР1ъ (ΟΑΝ 603-35-0, 1.268 г, 5 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавили ΩΡΕΑ (ΟΑΝ 7087-68-5, 1.249 г, 10 ммоль) и гексахлорэтан (ΟΑΝ 67-72-1, 0.991 г, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 ч. После эвапорации растворителей, остаток разбавили этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органический слой промыли солевым раствором (30 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Оставшийся остаток затем очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 30 г, с элюцией 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (1 г, 30% чистота, 36%) в виде бесцветного масла, содержащего ОРРБ3 и РРБ3; М8: т/е 262.2 [М+Н]+.
с) 1 -Метил-1-[1,3,4] оксадиазол-2-ил-этиламин
Раствор бензил 2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-илкарбамата (1 г, 30% чистота) и 10% РД/С (0.06
г) в этаноле (30 мл) заполнили водородом из баллона и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрации его сконцентрировали с получением неочищенного продукта, который сразу использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки, но всё ещё содержащего ОРРБ3 и РРБ3; М8: т/е 128.1 [М+Н]+.
Д) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (ΟΑΝ 863704-38-5) и 1-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-илэтиламин в качестве исходных соединений; М8 (БС/М8): 343.0 [М+Н]+.
- 41 027247
Пример 18: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты циклогексиламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САN 863704-38-5) и циклогексанамин (САN 108-91-8) в качестве исходных соединений; М8 (И) т/е: 315.1 [М+Н]+.
Пример 19: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты фениламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САN 863704-38-5) и анилин (САN 62-53-3) в качестве исходных соединений; М8 (И) т/е: 309.1 [М+Н]+.
Пример 20: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиридин-2-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САN 863704-38-5) и 2-пиридинамин (САN 504-29-0) в качестве исходных соединений; М8 (И) т/е: 310.0 [М+Н]+.
Пример 21: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-4-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САN 863704-38-5) и тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (САN 38041-19-9) в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): 317.1 [М+Н]+.
Пример 22: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5ил)этил]амид.
а) трет-Бутил-1-(1 -(диметиламино)этилиденамино)-2-метил-1 -тиоксопропан-2-илкарбамат з гГ
Л.
“А
Смесь трет-бутил 1-амино-2-метил-1-тиоксопропан-2-илкарбамата (пример 12Ь, 0.218 г, 1 ммоль) и 1,1-диметокси-Ц^диметилэтанамина (САN 18871-66-4, 0.16 г, 1.2 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем её сконцентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки, (0.28 г, 98%) в виде желтого масла; М8 (И): т/с=288.2 [М+Н]+.
Ь) трет-Бутил 2-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пропан-2-илкарбамат
Смесь трет-бутил 1-(1-(диметиламино)этилиденамино)-2-метил-1-тиоксопропан-2-илкарбамата (2.9 г, 10 ммоль), гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (САN 2950-43-8, 1.37 г, 12 ммоль), пиридина (1.6 г,
20.2 ммоль) и метанола (4 мл) в этаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
После эвапорации растворителей, остаток разбавили этилацетатом (40 мл) и водой (40 мл). Органический слой промыли солевым раствором (40 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентриро- 42 027247 вали с получением неочищенного продукта (2.5 г, 96%) в виде желтого масла. Продукт использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки; М8 (Е1): т/е=258.2 [М+Н]+.
с) 1 -Метил-1-(3 -метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)этиламин
Раствор трет-бутил 2-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пропан-2-илкарбамата (0.15 г, 0.58 ммоль) в насыщенном гидрохлориде в этилацетате (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавили воду (20 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (2x20 мл). Затем водную фазу с помощью раствора гидроксида натрия (2 М) довели до рН 9~10 и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенный органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (0.08 г, 87%) в виде желтого масла; М8 (Е1): т/е=231.1 [М+Н]+.
б) 6-(3 -Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой ил)этил]амид кислоты [ 1 -метил-1-(3 -метил[ 1,2,4]тиадиазол-5-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (СΛN 863704-38-5) и 1-метил-1-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5ил)этиламин в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): 373.0 [М+Н].
Пример 23: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-диметилкарбамоил-1этилпропил)амид.
а) 2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-этилбутановая кислота
3-Аминопентан-3-карбоновую кислоту (СΛN 2566-29-2, 2.0 г, 15.3 ммоль) смешали с диоксаном (100 мл) с получением бесцветной суспензии. Гидроксид натрия (22.7 мл, 22.7 ммоль, 1н) добавили по каплям при 0°С в течение 10 мин с получением бесцветного раствора. Ди-трет-бутил бикарбонат (СΛN 24424-99-5, 6.7 г, 30.9 ммоль) добавили тремя порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин с получением бесцветной суспензии. Затем добавили диоксан (30 мл) (использование меньшего количества растворителя даст густую суспензию) и смесь перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом до объема 50 мл и влили в 200 мл воды. Затем смесь промыли этилацетатом (3x80 мл). Водные слои объединили, добавили 2н. соляную кислоту для доведения рН до 2 и смесь экстрагировали этилацетатом (3x60 мл). Органические слои объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением продукта (1.0 г, 28%).
Ь) трет-Бутил 3-(диметилкарбамоил)пентан-3-илкарбамат
2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-этилбутановую кислоту (200 мг, 0.87 ммоль), НАТИ (СΛN 148893-10-1, 660 мг, 1.74 ммоль) и триэтиламин (СΛN 121-44-8, 260 мг, 2.61 ммоль) добавили к раствору диметиламина гидрохлорида (СΛN 506-59-2, 117 мг, 1.74 ммоль) в ДМФ (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь добавили к воде (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, сконцентрировали и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта (120 мг, 53.7%); М8 (Е1): т/е=259.2 [М+Н]+.
с) 2-Амино-2-этил-ЦХдиметилбутанамида гидрохлорид
трет-Бутил 3-(диметилкарбамоил)пентан-3-илкарбамат (0.12 г, 0.47 ммоль) добавили к насыщенно- 43 027247 му раствору гидрохлорида в этилацетате (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (0.1 г); М8 (Е^: т/е=159.2 [М+Н]+.
б) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-диметилкарбамоил-1-этилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту ^ΆΝ 863704-38-5) и 2-амино-2-этил-Ы,№диметилбутирамид в качестве исходных соединений; М8 (Е^: 374.2 [М+Н]+.
Пример 24: 6-циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 7Ь) и 1-пиперидинамин ^ΆΝ 2213-43-6) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: 288.3 [М+Н]+.
Пример 25: [5-метил-6-(пиперидин-1-сульфонил)пиридин-2-ил]пиперидин-1-ил-метанон.
a) 5-Метил-2-пиридинкарбоновой кислоты 1-оксид т-СРВА (САИ 937-14-4, 5.0 г, 29.2 ммоль) добавили к раствору 5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (САИ 4434-13-3, 2.0 г, 14.6 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровали, погасили насыщенным раствором тиосульфата натрия (50 мл) и смесь экстрагировали метиленхлоридом (3x60 мл). Органические слои объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением желтого осадка, который промыли эфиром (5x20 мл) с получением продукта (0.9 г, 40.3%); М8 (Е^: т/е=154.1 [М+Н]+.
b) 6-Хлор-5-метилпиридин-2-карбоновая кислота α4ζΝΛ
5-Метил-2-пиридинкарбоновой кислоты 1-оксид (0.9 г, 5.88 ммоль) добавили к фосфорилтрихлориду (30 мл). Смесь перемешивали при 105°С в течение 3 ч. После этого смесь охладили до комнатной температуры, медленно добавили к воде со льдом и экстрагировали метиленхлоридом (4x30 мл). Органический слой промыли солевым раствором (50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта (0.85 г, 84.3%); М8 (Е^: т/е=172.0 [М+Н]+.
c) 5-Метил-6-сульфопиридин-2-карбоновая кислота
6-Хлор-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (0.85 г, 4.97 ммоль) и сульфит натрия (ί','ΛΝ 775783-7, 1.5 г, 11.9 ммоль) добавили к воде (3 мл) и этанолу (3 мл). Смесь нагревали до 180°С в течение 4 ч в закрытой пробирке. После этого смесь охладили до комнатной температуры и преципитировавшийся осадок удалили посредством фильтрации. Фильтрат сконцентрировали и добавили к воде (20 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (2x20 мл). Последовательно водную фазу довели до рН 2 с помощью 2н. соляной кислоты. Воду удалили под вакуумом с получением продукта в виде осадка (1.2 г); М8 (Е^: т/е=218.0 [М+Н]+.
б) 5-Метил-6-сульфопиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
К смеси 5-метил-6-сульфопиридин-2-карбоновой кислоты (0.8 г, 3.69 ммоль) в метаноле (20 мл) до- 44 027247 бавили 4н. хлороводород в диоксане (8 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворившийся осадок отфильтровали и фильтрат сконцентрировали с получением продукта в виде желтого осадка 0.5 г; М8 (ЕЦ: т/с=232.0 [М+Н]+.
е) 5-Метил-6-(пиперидин-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
5-Метил-6-сульфопиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (340 мг, 1.47 ммоль), тионилхлорид ^ΑΝ 7719-09-7, 1 мл) и 1 каплю ДМФ добавили к метиленхлориду (10 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 40°С. Смесь охладили до комнатной температуры и пиперидин ^ΑΝ 110-89-4, 1.0 г, 12 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавили к вышеуказанной смеси. Растворитель удалили под вакуумом и неочищенный продукт очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (с элюцией 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта (53 мг, 12%); М8 (ЕЦ: т/с=299.1 [М+Н]+.
ί) 5-Метил-6-(пиперидин-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновая кислота
5-Метил-6-(пиперидин-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (53 мг, 0.178 ммоль) в диоксане (2 мл) добавили к раствору моногидрата гидроксида лития ^ΑΝ 1310-66-3, 0.1 г, 2.38 ммоль) в воде (2 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удалили под вакуумом, добавили воду (10 мл) и рН довели до 3 с помощью 1н. соляной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (36 мг, 71%); М8 (ЕЦ: т/с=285.2 [М+Н]+.
д) [5-Метил-6-(пиперидин-1-сульфонил)пиридин-2-ил]пиперидин-1-ил-метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-метил-6(пиперидин-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновую кислоту и пиперидин ^ΑΝ 110-89-4) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: 352.2 [М+Н]+.
Пример 26: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-метилтетрагидропиран-4-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту ^ΑΝ 863704-38-5) и тетрагидро-2-метил-2Н-пиран-4-амин ^ΑΝ 89584-06-5) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=331.1 [М+Н]+.
Пример 27: 2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)амино]-2метилпропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 14 а) и 2-метилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): 362.2 [М+Н]+.
Пример 28: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(3-метилизоксазол-5ил)этил]амид.
а) 1-Метил-1-(3-метилизоксазол-5-ил)этиламин
- 45 027247
К раствору (Е)-ацетальдегидоксима (ί'.ΆΝ 107-29-9, 1.0 г, 16.9 ммоль), 2-метилбут-3-ин-2-амина (ΟΑΝ 2978-58-7, 1.4 г, 16.9 ммоль) и триэтиламина (ΟΑΝ 121-44-8, 0.17 г, 1.69 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) при 0°С добавили 5% водный раствор гипохлорита натрия (5%, 42.6 г) в течение 3 ч. Реакционной смеси дали нагреться до 4°С и перемешивание продолжили в течение 5 ч. Органический слой отделили и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (50 мл). Объединенные метиленхлоридные экстракты промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (60 мл) и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удалили с получением желтого масла. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель 30 г, с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта в виде желтого осадка (0.1 г, 4.2%); М8 (Е^: т/е=141.2 [М+Н]+.
Ь) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(3-метилизоксазол-5-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (ΟΑΝ 863704-38-5) и 1-метил-1-(3-метилизоксазол-5ил)этиламин в качестве исходных соединений; М8 (Е^: 356.0 [М+Н]+.
Пример 29: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-гидроксиметилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (ΟΑΝ 863704-38-5) и 2-амино-2-этил-1-бутанол (ΟΑΝ 1979252-0) в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): 333.1 [М+Н].
Пример 30: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-3-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (ΟΑΝ 863704-38-5) и тетрагидро-2Н-пиран-3-амин (ΟΑΝ 120811-32-7) в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): 317.1 [М+Н].
Пример 31: (6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-ил)-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт6-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером используя 6циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонов( кислоты (пример 14 а) и 2-окса-6азаспиро[3.3]гептан (ΟΑΝ 174-78-7) в качестЕ исходных соединений; М8 (Е^: т/е=344.3 [М+Н]+.
Пример 32: 6-циклопропилметокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амид.
а) 6-Циклопропилметокси-5 -(2-метилпирролидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновая кислота
- 46 027247
В атмосфере азота раствор 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 б, 0.4 г, 1.5 ммоль), 2-метилпирролидин (САN 765-38-8, 188 мг, 2.2 ммоль), К)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (САN 76189-55-4, 183 мг, 0.3 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (САN 51364-51-3, 135 мг, 0.15 ммоль) и карбонат цезия (1.9 г, 6 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали до 90°С в течение ночи. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в воде (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл), рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.15 г, 36.9%) в виде желтого осадка; М8 (Ε^: т/е=277.2 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и (28)-2-амино-4метилпентанамид (САN 687-51-4) в качестве исходных соединений; М8 (БС/М8): 389.2 [М+Н]+.
Пример 33: 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид.
а) трет-Бутил 2-цианопропан-2-илкарбамат
К раствору трет-бутил 1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата (пример 12 а, 12.5 г) и триэтиламина (САN 121-44-8,29 г) в метиленхлориде (150 мл) добавили по каплям ангидрид трифторуксусной кислоты (ί',ΆΝ 407-25-0, 27.2 г) при 0°С. Получившейся смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. После этого смесь промыли водой, 5н. лимонной кислотой и солевым раствором, органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (11 г, 97%) в виде желтого осадка; М8: т/е=207.1 [М+Ыа]+.
Ь) (2)-трет-бутил 1-амино-1-(гидроксиимино)-2-метилпропан-2-илкарбамат
Карбонат калия (3.64 г) растворили в воде (12 мл) и добавили хлорид гирдроксиламмония (ί',ΆΝ: 5470-11-1, 1.7 г, ммоль). Раствор трет-бутил 2-цианопропан-2-илкарбамата (4.84 г, 26 ммоль) в этаноле (42 мл) добавили и получившуюся реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток разбавили этилацетатом (20 мл). Смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали с получением неочищенного продукта (5 г, 87.6%) в виде желтого осадка; М8: т/е=218.2 [М+Н]+.
с) трет-Бутил 2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-илкарбамат
К раствору уксусной кислоты (1.8 г) в ДМФ (50 мл) добавили Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (САN 53062-1, 4.865 г, ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч. (2)-трет-бутил
1-амино-1-(гидроксиимино)-2-метилпропан-2-илкарбамат (6.07 г) добавили и реакционную смесь пере- 47 027247
мешивали при 120°С в течение 10 ч. Удаление растворителя при пониженном давлении оставило желтое масло, которое очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель 120 г, с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (5.38 г, 80%), в виде бесцветного масла; М§: т/е=264.1 [М+Иа]+.
б) а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3 -метанамин трет-Бутил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-илкарбамат (5.38 г) растворили в этилацетате (30 мл), насыщенном гидрохлоридом, и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавили воду (50 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (2x30 мл) и рН довели с помощью 1 М раствора гидроксида натрия до 9~10. Раствор экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные экстракты промыли солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дало соединение, указанное в заголовке (1.7 г, 54%), в виде бесцветного масла; М§: т/е 142.2 [М+Н]+.
е) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 14 а) и α,α,5триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САИ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; М§ (БС/М8): 386.2 [М+Н]+.
Пример 34: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1метил-1 -тиазол-2 -ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9 £) и α,αдиметил-2-тиазолметанамин (САИ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; М§ (БС/М8): 402.1 [М+Н]+.
Пример 35: 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1,1диметил-3-морфолин-4-ил-пропил)амид.
а) 3-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-метилбутановая кислота
АЛхЛ
ОН
3-Амино-3-метилбутановую кислоту (САИ 625-05-8, 2.0 г, 17 ммоль) смешали с диоксаном (60 мл) с получением бесцветной суспензии. 1н. раствор гидроксида натрия (17.0 мл, 17.0 ммоль) добавили по каплям при 0°С в течение 10 мин. Ди-трет-бутилбикарбонат (4.8 г, 22.2 ммоль) добавили тремя порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин с получением бесцветной суспензии. Затем добавили диоксан (30 мл) (использование меньшего количества растворителя даст густую суспензию) и смесь перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом до объема 50 мл и влили в 200 мл воды. Затем смесь промыли этилацетатом (3x80 мл). Водные слои объединили, 2н. НС1 добавили и после доведения рН до 2 смесь экстрагировали этилацетатом (3x60 мл). Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением продукта (2.7 г, 72.9%).
Ь) трет-Бутил 2-метил-4-морфолино-4-оксобутан-2-илкарбамат О , θ
3-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (2.7 г, 12.4 ммоль), НВТИ (САИ 9479037-1, 6.1 г, 16.1 ммоль) и триэтиламин (САИ 121-44-8, 2.5 г, 24.8 ммоль) добавили к раствору морфолина
- 48 027247 (ΟΑΝ 110-91-8, 2.2 г, 24.8 ммоль) в метиленхлориде (50 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Водный гидрохлорид (1н., 50 мл) добавили и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органические экстракты промыли насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, сконцентрировали и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50 г, с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта (2.1 г, 59%); М8 (Ы): т/е=287.1 [М+Н]+.
с) 3-Амино-3-метил-1-морфолинобутан-1-она гидрохлорид
Η2Ν
С1Н
ХА трет-Бутил 2-метил-4-морфолино-4-оксобутан-2-илкарбамат (0.5 г, 1.7 ммоль) растворили в насыщенном растворе хлороводорода в этилацетате (20 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (0.55 г), б) 1,1-диметил-3морфолин-4-ил-пропиламин
Η,Ν
3-Амино-3-метил-1-морфолинобутан-1-он (0.55 г, 2.96 ммоль) и боргидрид в ТГФ (1 М, 6 мл, 6 ммоль) смешали вместе. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавили другую порцию боргидрида в ТГФ (6 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительного дня. Метанол (5 мл) добавили и растворитель удалили под вакуумом. Воду (20 мл) добавили и смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). ЬС-М8 показало наличие продукта в водной фазе, которую экстрагировали метиленхлоридом (2x20 мл). Органические фазы объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удалили под вакуумом с получением неочищенного продукта (0.09 г); М8 (Е^: т/е=173.2 [М+Н]+.
с) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой морфолин-4-ил-пропил)амид кислоты (1,1-диметил-3-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 14 а) и 1,1-диметил-3морфолин-4-ил-пропиламин в качестве исходных соединений, М8(ЕЦ 417.2 [М+Н]+.
Пример 36: 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1метилкарбамоилэтил)амид.
а) 5-Метил-2-пиридинкарбонитрил
Раствор 2-фтор-5-метилпиридина (СА№ 2369-19-9, 10 г, 90 ммоль) и цианида натрия (8.8 г, 180 ммоль) в ДМСО (15 мл) нагревали до 150°С в течение 48 ч. Затем добавили воду, получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и объединенные экстракты промыли раствором гипохлорита натрия и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 40 г, 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (3.2 г, 27 ммоль, 30.1%) в виде желтого осадка; М8 (Ы): т/е=119.1 [М+Н]+.
Ь) 5 -Метил-1 -оксипиридин-2-карбонитрил
т-СРВА (СΑN 937-14-4, 0.58 г, 3.4 ммоль) добавили по порциям к раствору 5-метил-2пиридинкарбонитрила (3 г, 25 ммоль) в метиленхлориде (60 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи.
Затем реакционную смесь промыли раствором тиосульфата натрия (3x50 мл) и солевым раствором (3x50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 35 г, 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (2.6 г, 19 ммоль, 77.6%) в виде желтого осадка; М8 (Е^: т/е=135.1
- 49 027247 [М+Н]+.
с) 6-Хлор-5-метилпиколинонитрил
5-Метил-1-оксипиридин-2-карбонитрил (2.6 г, 19 ммоль) добавили по порциям к оксихлориду фосфора (САИ 10025-87-3, 20 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 2 ч. Затем летучие компоненты удалили и оставшийся остаток нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Эту смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл) и объединенные экстракты высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 30 г, 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (1.6 г, 10 ммоль, 54.1%) в виде желтого осадка; М8 (Е^: т/е=153.1 [М+Н]+.
б) 6-Циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия ^ΑΝ 7646-69-7, 1.24 г, 37 ммоль) добавили по порциям к раствору циклопропанметанола (ί','ΛΝ 2516-33-8, 20 мл) и реакционную смесь оставили взаимодействовать в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем 6-хлор-5-метилпиколинонитрил (1.1 г, 7.2 ммоль) добавили к вышеуказанной реакционной смеси. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи, погасили водой и эвапорировали. Остаток растворили в воде, экстрагировали этилацетатом (50 мл). рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 25 г, 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (1 г, 5 ммоль, 67%) в виде желтого осадка; М8 (Е^: т/е=208.1 [М+Н]+.
е) 6-Циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-метилкарбамоилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту и 2-амино-Ы,2-диметилпропанамид (САЫ 106914-07-2) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=318.1 [М+Н]+.
Пример 37: 6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид. а) 6-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота раствор 6-бромо-пиридин-2-карбоновой кислоты (ί’ΛΝ: 21190-87-4, 1 г, 4.9 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (пример 9-б, 1.1 г, 5.4 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридного комплекса (САЛ 95464-05-4, 0.08 г, 0.1 ммоль) и карбоната калия (1.37 г, 10 ммоль) в воде (50 мл) перемешивали в течение 24 ч при 100°С. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл), рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором ( 6x50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (0.3 г, 1.5 ммоль, 29.5%) в виде белого осадка; М8 (И): т/е=206.1 [М+Н]+.
Ь) 6-(Тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 7Ь, используя 6-(3,6дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и 10% Рб/С в качестве исходных соединений;
М8 (И): т/е=208.1 [М+Н]+.
- 50 027247
с) 6-(Тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и 1-пиперидинамин (САN 2213-43-6) в качестве исходных соединений; Μ8 (Χ/Μ8): 290.2 [М+Н]+.
Пример 38: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид.
а) (8)-трет-бутил 1-амино-3-циклопропил-1-оксопропан-2-илкарбамат
Смесь (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропановой кислоты (САN 89483-06-7, 10 г, 44 ммоль), ди-трет-бутил бикарбоната (СА№24424-99-5, 14.28 г, 66 ммоль) и пиридина (2.4 мл) в ацетонитриле (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Аммиак (10 мл) добавили по каплям в течение 20 мин. Получившуюся реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. В процессе удаления большинства растворителя при пониженном давлении продукт преципитировался и осадок отфильтровали и промыли ацетонитрилом (20 мл). Осадок высушили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (7.73 г, 78%) в виде белого осадка; Μ8 (Ε^: т/е=251.2 [Μ+№]+.
Ь) (8)-трет-бутил 1-циано-2-циклопропилэтилкарбамат
К раствору (8)-трет-бутил 1-амино-3-циклопропил-1-оксопропан-2-илкарбамата (3.7 г, 16 ммоль) и триэтиламина (6.55 г, 65 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) по каплям добавили ангидрид трифторуксусной кислоты (6.81 г, 32 ммоль) при 0°С. Получившейся смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь промыли водой (150 мл), лимонной кислотой (150 мл, 5 М) и солевым раствором (150 мл). Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (3.31 г, 97%) в виде желтого осадка; Μ8 (Ε^: т/е=233.1 |Μ+Νη|'.
с) (8,2)-трет-бутил 1 -амино-3 -циклопропил-1-(гидроксиимино)пропан-2-илкарбамат
Карбонат калия (2.18 г, 16 ммоль) растворили в воде (8 мл) и добавили гидроксиламина гидрохлорид (1.1 г, 16 ммоль). Раствор (8)-трет-бутил 1-циано-2-циклопропилэтилкарбамата (3.31 г, 16 ммоль) в этаноле (24 мл) добавили к ним и получившуюся реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч. После эвапорации растворителей, остаток растворили этилацетатом (20 мл) и затем отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого осадка (3.61 г, 94%); Μ8 (ΕΣ): т/е=244.2 [М+Н]+.
Л) (8)-трет-бутил 2-циклопропил-1 -(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)этилкарбамат
К раствору уксусной кислоты (0.224 г, 4 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0.6 г, 4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 0.5 ч при комнатной температуре. (8,2)-трет-бутил 1амино-3-циклопропил-1-(гидроксиимино)пропан-2-илкарбамат (0.84 г, 3 ммоль) добавили и смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 4 ч. После эвапорации растворителей, остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, с элюцией 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.5 г; 54%) в виде желтого осадка; Μ8 (Ε^: т/е=290.1
- 51 027247
е) (5)-2-Циклопропил-1 -(5 -метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этиламин
Раствор (8)-трет-бутил 2-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этилкарбамата (0.5 г, 2 ммоль) в насыщенной соляной кислоте (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавили воду (20 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (2x20 мл) и довели с помощью 2 М раствора гидроксида натрия до рН 9~10. Её затем экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта в виде белого осадка (0.25 г, 80%); М8 (ΕΙ): ш/е=168.2 [М+Н]+.
ί) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САИ 863704-38-5) и (8)-2-циклопропил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): ш/е=383.1 [М+Н]+.
Пример 3 9: (5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-( 1,1 -диоксидотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)метанон.
а) 5-Циклопентенил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 й, 1.0 г, 4 ммоль), 2-циклопентенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (САИ 287944-10-9, 0.86 г, 4 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(11)дихлорида метиленхлоридного комплекса (САИ 9546405-4, 150 мг, 0.18 ммоль) и водного раствора карбоната натрия (2н., 16 мл) добавили к ДМФ (10 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение ночи; затем раствор разбавили водой (15 мл), экстрагировали этилацетатом (30 мл), водный слой довели до рН 3.0 с помощью соляной кислоты (3н.) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл).
Объединенные органические слои промыли водой (2x100 мл) и солевым раствором (80 мл) и эвапорировали досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 8 г, с элюцией 15% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта (0.85 г, 89%) в виде белого осадка; М8 (ЬС/М8): 260.1 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-циклопентенил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (0.95 г, 4 ммоль), Рй/С (10% мас./мас., 0.2 г) в 30 мл этанола в атмосфере водорода перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь отфильтровали и фильтрат эвапорировали досуха с получением продукта (0.76 г, 79%) в виде белого осадка. Продукт сразу использовали на следующей стадии; М8 (ЬС/М8): 262.1 [М+Н]+.
с) (5-Циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)метанон
- 52 027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 1,1-диоксид-тиоморфолин (ΕΆΝ 39093-93-1) в качестве исходных соединений; Μ3 (Ε0Μ3): 379.2 [М+Н]+.
Пример 40: 5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1метилкарбамоилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39 Ь) и 2-амино-И,2диметилпропанамид (САN 106914-07-2) в качестве исходных соединений; Μ3 (Ε0Μ3): 360.2 [М+Н]+.
Пример 41: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САN 863704-38-5) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3метанамин (пример 33 ά, САN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; Μ3 (Ε0Μ3): 357.1 [М+Н]+.
Пример 42: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1иламид.
а) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 ά, 1.5 г, 5.5 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (САN 411235-57-9, 0.57 г, 7 ммоль), диацетата палладия (САN 3375-31-3, 62 мг, 0.28 ммоль), трициклогексилфосфина (САN 2622-14-2, 154 мг, 0.1 ммоль) и фосфата калия (4.1 г, 19 ммоль) в толуоле/воде (20/1 об./об., 30 мл) нагревали до 100°С в течение ночи. После этого смесь эвапорировали досуха, растворили в 30 мл воды, экстрагировали этилацетатом (30 мл) и органический слой удалили. Водный слой довели до ρΗ 3 и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл), этот органический слой промыли водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, затем эвапорировали досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, с элюцией 15% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.96 г, 75%) в виде белого осадка; Μ3 (^С/Μ3): 234.1 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 1-пиперидинамин (САN 2213-436) в качестве исходных соединений; Μ3 ^0^^3): 316.2 [М+Н]+.
- 53 027247
Пример 43: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1метилкарбамоилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 2-амино-И,2диметилпропанамид (САИ 106914-07-2) в качестве исходных соединений; М8 (БС/М8): 332.2 [М+Н]+.
Пример 44: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и а,а-диметил-2тиазолметанамин (САИ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; М8 (БС/М8): 358.1 [М+Н]+.
Пример 45: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и а,а,5-триметил1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САИ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; М8 (БС/М8): 357.1 [М+Н]+.
Пример 46: 6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(4хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САИ 135432-77-8) и 1-пиперидинамин (САИ 2213-43-6) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=316.1 [М+Н]+.
Пример 47: 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 36 ά) и 1-пиперидинамин (САИ 2213-43-6) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=290.2 [М+Н]+.
Пример 48: [6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-ил]-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран4-ил)метанон.
а) 5-Циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
5-Бромо-пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (САИ 29682-15-3, 2.16 г, 0.01 моль), циклопропилбороновую кислоту (САИ 411235-57-9, 0.9 г, 0.01 моль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (САИ 52409-22-0, 0.2 г), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (САИ 161265-03-8, 0.3 г) и карбонат цезия (САИ 534-17-8, 3.3 г, 0.01 моль) добавили в 1.4-диоксан (40 мл). Смесь перемешивали в течение 12 ч при 110°С в атмосфере азота. Последовательно, смесь отфильтровали и сконцентрировали.
- 54 027247
Остаток влили в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 50 г, с элюцией 20% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта (0.8 г, 45%); М8 (Е1):
т/е=178.1 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-1-оксипиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
5-Циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.8 г, 5 ммоль) и т-СРВА (СΛN 937-14-4, 1.2 г, 7 ммоль) добавили к метиленхлориду (15 мл). Смесь перемешивали в течение 6 ч при 60°С. Последовательно смесь сконцентрировали до неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 20 г, элюируя этилацетатом) с получением продукта (0.3 г, 34%); М8 (Е1): т/е=194.1 [М+Н]+.
с) 6-Бромо-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
5-Циклопропил-1-оксипиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.3 г, 2 ммоль) добавили в оксибромид фосфора (СΛN 7789-59-5, 5 г, 17 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Последовательно, реакционный раствор влили в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенный органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной флешхроматографии (силикагель, 10 г, 20%, этилацетат в петролейном эфире) с получением продукта (0.1 г, 25%); М8: (Е1) т/е 256.0 [М+Н]+.
б) 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
6-Бромо-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.1 г, 0.4 ммоль), 3хлорфенилбороновую кислоту (СΛN 63503-60-6, 0.08 г, 0.5 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(11)дихлорида метиленхлоридный аддукт (СΛN 95464-05-4, 50 мг) и карбонат цезия (СΛN 534-17-8, 0.2 г, 0.6 ммоль) добавили в 1,4-диоксан (10 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 12 ч при 110°С. Последовательно, смесь сконцентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 5 г, 20% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта (80 мг, 71%); М8: (Е1) т/е 288.1 [М+Н]+.
е) 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновая кислота
6-(3-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (80 мг, 0.28 ммоль) и гидроксид натрия (СΛN 1310-73-2, 30 мг,) добавили к воде (10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем рН довели до 3 с помощью 1М соляной кислоты, смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл), Органические фазы объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (60 мг, 78%); М8 (Е1): т/е=274.1 [М+Н]+.
- 55 027247
ί) [6-(3 -Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-ил] -(1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту и 1,1-диоксид-тиоморфолин (САЫ 39093-931) в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): т/е 391.0 [М+Н]+.
Пример 49: 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-илэтил)амид.
а) 5-Метилпиридин-2-карбонитрил
2-Фтор-5-метилпиридин (САЫ 2369-19-9, 50 г, 90 ммоль) и цианид натрия (САЫ 143-33-9, 70 г, 1.43 моль) растворили в ДМСО (200 мл), смесь перемешивали в течение 3 дней при 150°С. Смесь охладили до комнатной температуры, добавили воду со льдом (200 мл) и получили продукт в виде красного осадка (26.5 г, 50%) посредством фильтрации и сушки; М8 (Е^: т/е=119.1 [М+Н]+.
Ь) 5 -Метил-1 -оксипиридин-2-карбонитрил
Пероксид водорода (САЫ 7722-84-1, 30%, 30 мл) добавили к раствору 5-метилпиридин-2карбонитрила (3.0 г, 25 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (3.0 г, 88%); М8 (ΕΣ): т/е=135.1 [М+Н]+.
с) 6-Бромо-5-метилпиридин-2-карбонитрил
5-Метил-1-оксипиридин-2-карбонитрил (пример 36Ь, 1.5 г, 11 ммоль) и фосфора трибромид-оксид (САЫ 7789-59-5, 10 г) смешали вместе. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С. Воду со льдом добавили и смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта (1.0 г, 41.6%); М8 (Е^: т/е=197.0 [М+Н]+.
б) 6-Бромо-5-метилпиридин-2-карбоновая кислота
6-Бромо-5-метилпиридин-2-карбонитрил (1.0 г, 5.0 ммоль) добавили к раствору гидроксида натрия (0.3 г, 7 ммоль) в воде (20 мл), смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Впоследствии, смесь довели до рН 3 и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (0.7 г, 63.8%); М8 (И): т/е=216.0 [М+Н]+.
е) 6-(3-Хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновая кислота
3-Хлорфенилбороновую кислоту (САЫ 63503-60-6, 0.61 г, 3.9 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридный комплекс (САЫ 95464-05-4, 53 мг, 0.065 ммоль) и карбонат калия (САЫ 584-08-7, 0.54 г, 3.9 ммоль) добавили к раствору 6-бромо-5метилпиридин-2-карбоновой кислоты (0.7 г, 3.2 ммоль) в воде (30 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь довели до рН 3 и смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органические слои объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением продукта (0.55 г, 56.9%); М8 (Е^: т/е=248.1 [М+Н]+.
ί) 6-(3-Хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид
- 56 027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту и а,а-диметил-2-оксазолметанамин ^ΑΝ 121151976-4) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: 356.1 [М+Н]+.
Пример 50: 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-илэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 49 е) и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (САЛ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: 372.0 [М+Н]+.
Пример 51: 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 49 е) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3метанамин (САЫ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: 371.1 [М+Н]+.
Пример 52: 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-ил-амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 49 е) и 1-пиперидинамин (СΑN 2213-43-6) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: 330.1 [М+Н]+.
Пример 53: 5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39 Ь) и (8)-2-циклопропил1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38 е) в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): 411.2 [М+Н]+.
Пример 54: 5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5- 57 027247 циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39 Ь) и а,а,5-триметил1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САN 1153831-97-0, пример 33 б) в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): 385.2 [М+Н]+.
Пример 55: 5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39 Ь) и а,а-диметил-2тиазолметанамин (САN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): 386.1 [М+Н]+.
Пример 56: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3-метил-1-тиазол-2-ил-бутил)амид.
а) (8)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-метилпентановая кислота
К смеси Ь-лейцина (СА№ 61-90-5, 8 г, 0.061 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) добавили водный раствор гидроксид натрия (1н., 8.5 мл) и ди-трет-бутил бикарбонат (17.5 г, 80 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. После эвапорации растворителей, остаток разбавили водой (50 мл) и промыли этилацетатом (2x50 мл). Водную фазу довели до рН 2~3 и затем экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промыли солевым раствором (2x50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (6.75 г, 48%) в виде белого осадка; М8 (И): т/с=232.2 [М+Н]+.
Ь) (8)-трет-бутил 1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-илкарбамат
Смесь (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метилпентановой кислоты (1.8 г), ди-трет-бутил бикарбоната (САЦ24424-99-5, 12 ммоль) и пиридина (3 мл) в СНзСN (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Раствор гидроксида аммония (25-28% ΝΗ3, 15 мл) добавили по каплям в течение 30 мин. Получившуюся реакционную смесь перемешивали в течение ночи. При удалении растворителей, продукт преципитировался, его собрали посредством фильтрации и высушили с получением требуемого соединения в виде белого осадка (1.55 г, 86%); М8 (И): т/с=253.2 |М+№|'.
с) ((8)-3-метил-1-тиокарбамоилбутил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
Смесь (8)-трет-бутил 1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-илкарбамата (1.8 г, 8 ммоль) и реагента Лавессона (1.58 г, 4 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали при 90°С в течение 2.5 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 30 г, этилацетат/МеОН, 20/1) с получением соединения, указанного в заголовке (1.38 г, 72%) в виде желтого осадка; М8: т/е 269.2 [М+Н]+.
б) (8)-а-(2-метилпропил)-2-тиазолметанамина ацетат
Смесь ((8)-3-метил-1-тиокарбамоилбутил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1.38 г, 6 ммоль), 2-бромо-1,1-диметоксиэтана (СА№7252-83-7, 1.14 г, 7 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (50 мг) в уксусной кислоте (20 мл) перемешивали при 120°С в течение 4. После эвапорации растворите- 58 027247 лей, остаток разбавили этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (3x20 мл) и лиофилизировали с получением коричневого осадка (0.6 г, 63%); М8: т/е 171.1 [М+Н+].
е) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3-метил-1-тиазол-2-ил-бутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (ΟΑΝ 863704-38-5) и (8)-а-(2-метилпропил)-2тиазолметанамин в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): 386.1 [М+Н]+.
Пример 57: 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 36 Д) и (8)-2-циклопропил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38 е) в качестве исходных соединений; М8 (Ε^: т/е=357.2 [М+Н]+.
Пример 58: 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-илэтил)амид.
а) 5-Хлор-1-оксипиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (ΟΑΝ 86873-60-1, 6.3 г, 0.04 моль) и т-СРВΑ (ΟΑΝ 937-14-4, 20.7 г, 0.12 моль) в метиленхлориде (200 мл) перемешивали в течение ночи при 40°С. После эвапорации растворителей, неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 200 г, сначала петролейный эфир/этилацетат 4/1, затем метанол/этилацетат 1/1) с получением соединения, указанного в заголовке (6.5 г, 94%) в виде желтого осадка; М8 (ΕΑ т/е=174.0 [М+Н]+.
Ь) 6-Бромо-5-хлорпиридин-2-карбоновая кислота
О
5-Хлор-1-оксипиридин-2-карбоновую кислоту (3.5 г, 20 ммоль) добавили в трибромид оксида фосфора (ΟΑΝ 7789-59-5, 30 г) при 80°С, перемешивали в течение 2 ч. Смесь влили в воду (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удалили под вакуумом. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100 г, с элюцией 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (1.12 г, 23%) в виде серого осадка; М8 (ΕΑ т/е=236.0 [М+Н]+.
с) 5-Хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота 6-бромо-5-хлорпиридин-2-карбоновую кислоту (0.38 г, 1.6 ммоль), 3хлорфенилбороновую кислоту (ΟΑΝ 63503-60-6, 0.33 г, 2.1 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридный комплекс (ΟΑΝ 95464-05-4, 30 мг) и карбонат цезия (ΟΑΝ 534-17-8, 1.6 г, 4.8 ммоль) добавили в ДМФ (30 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После эвапорации растворителей, неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 12 г, сначала петролейный эфир/этилацетат 4/1, затем метанол/метиленхлорид 1/10) с получением соединения, указанного в заголовке (0.14 г, 32%) в виде коричневого осадка; М8 (Ε^: т/е=268.0 [М+Н]+.
- 59 027247
б) 5-Хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а-диметил-2-тиазолметанамин ^ΑΝ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): 392.0 [М+Н]+.
Пример 59: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)амид.
а) (8)-трет-бутил 1-амино-3-циклопропил-1-тиоксопропан-2-илкарбамат
Смесь (8)-трет-бутил 1-амино-3-циклопропил-1-оксопропан-2-илкарбамата (пример 38 а, 6.7 г, 29 ммоль) и реагента Лавессона (СЛЛ 19172-47-5, 6.06 г, 15 ммоль) в толуоле (60 мл) перемешивали при 90°С в течение 2.5 ч. После удаления растворителя под вакуумом, остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100 г, с элюцией 5% метанол в этилацетате) с получением соединения, указанного в заголовке (5.1 г, 71%) в виде желтого осадка; М8: т/с=267.1 |М+№|'.
Ь) (8)-2-циклопропил-1-тиазол-2-ил-этиламин ацетат
По аналогии со способом, описанным в примере 56 б, соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, используя в качестве исходного соединения (8)-трет-бутил 1-амино-3циклопропил-1-тиоксопропан-2-илкарбамат (0.75 г, 31%); М8: т/с=169.1 [М+Н]+.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9 ί) и (8)-2циклопропил-1-тиазол-2-ил-этиламин в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): 428.2 [М+Н]+.
Пример 60: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2-циклопропил-1-тиазол-2-илэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (СЛЛ 863704-38-5) и (8)-2-циклопропил-1-тиазол-2-илэтиламин (пример 59 Ь) в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): 384.1 [М+Н]+.
Пример 61: 6-циклопропилметокси-5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид.
а) 4-Хлорбутанамид
О
Раствор 4-хлорбутаноилхлорида (СЛЛ 4635-59-0, 20 г, 140 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавили по кап- 60 027247 лям к гидроксиду аммония (100 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь влили в воду, экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), органические слои объединили, промыли солевым раствором (6x30 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт использовали сразу на следующей стадии без очистки.
Ή КМК (й6-ДМСО): δ 7.32 (к, 1Н), 6.78 (к, 1Н), 3.66-3.62 (т, 2Н), 2.38 (ΐ, 1=7 Нг, 1Н), 2.20 (1, 1=7 Нг, 1Н), 1.96-1.93 (т, 2Н).
Ь) Пирролидин-2-он
О
6Н
Раствор 4-хлорбутанамида (4.4 г, 36 ммоль) и трет-бутоксида калия (СА8 865-47-4, 8.1 г, 72 ммоль) в ТГФ (50 мл) перемешивали в течение 36 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрационный остаток промыли этилацетатом. Объединенные фильтраты сконцентрировали досуха с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством флешхроматографии (силикагель, 100 г, 0 до 50% этилацетат в петролейном эфире) с получением требуемого продукта (2.7 г) в виде бесцветного масла.
Ή КМК (й6-ДМСО): δ 6.64 (к, 1Н) 3.38 (1, 1=6 Нг, 2Н), 2.28-2.25 (т, 2Н), 2.17-2.14 (т, 2Н).
с) 6-Циклопропилметокси-5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота пирролидин-2-он (375 мг, 4.4 ммоль), диметил-бис-дифенилфосфиноксантен (СА8 161265-03-8, 127 мг, 2.4 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (СА8 51364-51-3, 67 мг, 0.1 ммоль) и карбонат цезия (СА8 534-17-8, 1.8 г, 6 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавили к раствору 5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 й, 1 г, 4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом, растворили в воде и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Водный слой довели до рН 2 с помощью водного раствора соляной кислоты (1н), получившийся преципитат собрали посредством фильтрации и высушили. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением требуемого продукта (600 мг) в виде желтого осадка; МЗ (Е^: т/е=277.1 [М+Н]+.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1оксазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а-диметил-2оксазолметанамин (ΟΑΝ 1211519-76-4) в качестве исходных соединений; МЗ (Е^: т/е=358.2 [М+Н]+.
Пример 62: 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-илэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 36 й) и а,а-диметил-2тиазолметанамин (ΟΑΝ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; МЗ (Е^: т/е=332.2 [М+Н]+.
Пример 63: 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(4,5дигидро-оксазол-2-ил)-1-метилэтил]амид.
а) 1-(4,5-Дигидро-оксазол-2-ил)-1-метилэтиламин
- 61 027247
Смесь бензил 2-(оксазол-2-ил)пропан-2-илкарбамата (пример 8 б, 0.63 г) и палладия на угле (10% мас./мас., 0.06 г) в этаноле (20 мл) заполнили водородом из баллона и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ показала завершение реакции; смесь отфильтровали и сконцентрировали с получением продукта в виде желтого масла (0.1 г, 33%); М8 (Ε^: т/е=129.1 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-1 -метилэтил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 14 а) и 1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-1-метилэтиламин в качестве исходных соединений, М8^): т/е=373.2 [М+Н]+.
Пример 64: 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3-метил-1-тиазол2-ил-бутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 36 б) и (8)-а-(2-метилпропил)-2тиазолметанамин (пример 56 б) в качестве исходных соединений; М8 (Ε^: т/е=360.2 [М+Н]+.
Пример 65: 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2-циклопропил-1тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 36 б) и (8)-2-циклопропил-1тиазол-2-ил-этиламин (пример 59 Ь) в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): 358.2 [М+Н]+.
Пример 66: 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 58 с) и 1-пиперидинамин (ί','ΛΝ 2213-43-6) в качестве исходных соединений; М8 (ьС/М8): 350.1 [М+Н]+.
Пример 67: 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1метилкарбамоилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48 е) и 2-амино-Ы,2диметилпропанамид (САЯ 106914-07-2) в качестве исходных соединений; М8 (Ε^ т/е: 372.1 [М+Н]+.
- 62 027247
Пример 68: 6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (СΑN 1248077-05-5) и 1-пиперидинамин (СΑN 2213-43-6) в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): 276.1 [М+Н].
Пример 69: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид.
а) 6-Хлор-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
В атмосфере азота смесь метил 5-бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (пример 9 с, 2 г, 8 ммоль), 3,3-дифторазетидина гидрохлорида (СΑN 288315-03-7, 1 г, 8 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (СΑN 51364-51-3, 0.16 г, 0.16 ммоль), (К)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (СΑN 76189-55-4, 0.19 г, 0.32 ммоль) и карбоната цезия (3.9 г, 12 ммоль) в толуоле (50 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. После концентрирования, остаток разделили между водой (50 мл) и этилацетатом (40 мл), водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x40 мл). Объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (40 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением остатка. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, 10% этилацетат в петролейном эфире) с получением требуемого соединения (0.44 г, 21%) в виде светло-желтого осадка; М8 (Е^: т/е=263.0 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия (0.29 г, 8.4 ммоль) добавили по порциям к раствору циклопропилметанола (СΑN 2516-33-8, 0.36 г, 5 ммоль) в ДМФ (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. 6-хлор-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.44 г, 1.68 ммоль) добавили в смесь и получившийся раствор перемешивали при 110°С в течение ночи. После концентрирования, воду (20 мл) добавили к остатку и раствор подкислили с помощью водного растворя соляной кислоты (6н.), затем экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением остатка. Остаток очистили с помощью препаративной ТСХ (с элюцией 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением требуемого соединения (0.07 г, 14%); М8 (Е^: т/е=285.1 [М+Н]+.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а-диметил-2тиазолметанамин (СΑN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=409.1 [М+Н]+.
Пример 70: 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид.
а) трет-Бутил 3-(метилкарбамоил)пентан-3-илкарбамат
- 63 027247
Смесь 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-этилбутановой кислоты (пример 23 а, 400 мг, 2 ммоль), НВТИ (САИ 94790-37-1, 1.3 г, 3 ммоль), Е13И (0.7 г, 7 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение 30 мин, затем в смесь добавили метанамина гидрохлорид (САИ 593-51-1, 260 мг, 6 ммоль) и раствор перемешивали в течение ночи. После этого, раствор разбавили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), объединенный органический слой промыли водой (3x50 мл) и солевым раствором (60 мл), затем эвапорировали досуха. Неочищенный продукт (0.18 г, 45%), полученный в виде светло-желтого осадка, сразу использовали на следующей стадии.
Ь) 2-Амино-2-этил-И-метилбутирамид
О
Смесь трет-бутил 3-(метилкарбамоил)пентан-3-илкарбамата (0.18 г, 0.74 ммоль) в 10 мл насыщенного гидрохлорида в этилацетате перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Затем раствор эвапорировали досуха с получением продукта (80 мг, 75%) в виде светло-желтого осадка; М§ (ЬС/М8): 145.2 [М+Н]+.
с) 6-(3-Хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 49 е) и 2-амино-2-этил-И-метилбутирамид в качестве исходных соединений; М§ (ЬС/М§): 374.2 [М+Н]+.
Пример 71: 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48 е) и 2-амино-2-этил-Иметилбутирамид (пример 70 Ь) в качестве исходных соединений; М§ (Е^: т/е=400.2 [М+Н]+.
Пример 72: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-илэтил)амид.
а) трет-Бутил 2-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-илкарбамат
К раствору (2)-трет-бутил 1-амино-1-(гидроксиимино)-2-метилпропан-2-илкарбамата (пример 33 Ь, 2 г, 9.2 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавили триэтоксиметан (САИ 122-51-0, 4.8 мл) и трифторуксусную кислоту (САИ 76-05-1, 0.1 мл). Смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь добавили к метанолу (10 мл) и воде (10 мл). После эвапорации растворителей, остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 60 г, с элюцией от 30 до 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением требуемого продукта (0.668 г, 32%) М§ (Е^: т/е=250.1 [М+Н]+.
Ь) 1-Метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этиламина гидрохлорид
трет-Бутил 2-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-илкарбамат (0.668 г, 2.9 ммоль) растворили в этилацетате насыщенном гидрохлоридом (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5
ч. Затем его сконцентрировали с получением продукта (0.45 г, 94%); М§ (ЕЦ: т/е=128.2 [М+Н]+.
- 64 027247
с) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САЯ 863704-38-5) и 1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-илэтиламин (САN 1153757-41-5) в качестве исходных соединений; Μ8 (Ε^: т/е=343.1 [М+Н]+.
Пример 73: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 1-метил-1[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этиламин (САЛ 1153757-41-5) в качестве исходных соединений; Μ8 (Χ/Μ8): 343.1 [М+Н].
Пример 74: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 2-амино-2-этил-Ыметилбутирамид (пример 70 Ь) в качестве исходных соединений; Μ8 (Χ/Μ8): 360.2 [М+Н].
Пример 75: 6-циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид.
а) 6-Циклопропилметокси-5 -(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновая кислота
К смеси азетидин-3-ола (САК 45347-82-8, 200 мг, 3 ммоль), (±)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'бинафталена (СА8 98327-87-8, 114 мг, 0.185 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (СА8 5136451-3, 85 мг, 0.1 ммоль) и карбоната цезия (СА8 534-17-8, 1.8 мг, 5.55 ммоль) в толуоле (8 мл) в атмосфере азота, добавили раствор 5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 Л, 500 мг, 1.85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток растворили в воде и экстрагировали этилацетатом (1x30 мл). Водный слой довели до рН 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты, получившийся преципитат собрали посредством фильтрации, осадок лиофилизировали. Неочищенный продукт очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 50 г, от 0 до 100% этилацетат в петролейном эфире) с получением требуемого продукта (180 мг) в виде желтого осадка; Μ8 (Ε^: т/е=265.2 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а-диметил-2- 65 027247 тиазолметанамин (ί’ΛΝ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; М§ (Е^: т/е=389.1 [М+Н]+.
Пример 76: 6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(4хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САК 135432-77-8) и 2-амино-2-этил-Ы-метилбутирамид (пример 70 Ь) в качестве исходных соединений; М§ (Е^: т/е=360.1 [М+Н]+.
Пример 77: 6-(циклопропилметокси)-5-( 1,1 -диоксидоизотиазолидин-2-ил)-Ы-[2-( 1,3-тиазол-2ил)пропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид.
a) 3-Хлорпропан-1-сульфонамид
О .хч. II
С г 3-ΝΗ,
II + о
Газообразным аммиаком барботировали перемешанный раствор 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (СΑN 1633-82-5, 10 г, 56 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) в течение 30 мин при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Преципитат хлорида аммония удалили посредством фильтрации. Растворитель удалили при пониженном давлении, осадок очистили с помощью рекристаллизации из метиленхлорида с получением соединения, указанного в заголовке (7.9 г, 0.05 моль, 88.7%) в виде белого осадка.
Ή \\1К (300 МН/, б6-ДМСО): δ 6.88 (5, 2Н), 3.75 (ΐ, 1=6.5 Нг, 2Н), 3.11- 3.06 (т, 2Н), 2.16-2.07 (т,
2Н).
b) Изотиазолидин 1,1-диоксид
О, ,О ς
он
Натрий (1.6 г, 70 ммоль) добавили по порциям к этанолу (50 мл) при комнатной температуре. После завершения растворения натрия, добавили 3-хлорпропан-1-сульфонамид (7.9 г, 50 ммоль) к вышеупомянутому раствору. Реакционную смесь оставили взаимодействовать в течение 2 ч при 90°С. После этого реакционную смесь охладили, преципитат удалили посредством фильтрации, растворитель удалили при пониженном давлении, продукт растворили в этилацетате, преципитат удалили посредством фильтрации и растворитель удалили при пониженном давлении. Неочищенное соединение, указанное в заголовке (3.2 г, желтое масло) использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
Ή \\1К (300 МН/, б6-ДМСО): δ 6.70 (5, 1Н), 3.13 (ΐ, 1=6.9 Нг, 2Н), 2.99-2.94 (т, 2Н), 2.28-2.19 (т,
2Н).
с) 6-Хлор-5-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
О
В атмосфере азота раствор 5-бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (пример 9 с, 1д, 4 ммоль), изотиазолидин 1,1-диоксида (730 мг, 06 ммоль), йодида меди (I) (150 мг, 0.8 ммоль), 1,3-ди(пиридин-2-ил)пропан-1,3-диона (СΑN 10198-89-7, 180 мг, 0.8 ммоль) и карбоната калия (1.1 г, 8 ммоль) в ДМФ (20 мл) оставили взаимодействовать в течение 24 ч при 110°С. Реакционную смесь влили в воду и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 4 г, 10% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.048 г, 1.6 ммоль, 41.4%) в виде желтого осадка; М8 (И): т/е=291.0 [М+Н]+.
б) 6-Циклопропилметокси-5-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия (0.029 г, 0.86 ммоль) добавили по порциям к раствору циклопропанметанола (САЫ
- 66 027247
2516-33-8, 20 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. 6хлор-5-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.050 г, 0.17 ммоль) добавили и смесь нагревали до 100°С в течение ночи, погасили водой и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в воде, экстрагировали этилацетатом (50 мл). рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 4 г, 33% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (25 мг, 0.08 ммоль, 46%) в виде желтого осадка; М8 (Е^: т/е=313.1 [М+Н]+.
е) 6-(Циклопропилметокси)-5 -(1,1 -диоксидоизотиазолидин-2-ил)-Ы-[2-( 1,3-тиазол-2-ил)пропан-2ил]пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и α,αдиметил-2-тиазолметанамин (САЫ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=437.0 [М+Н]+.
Пример 78: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид.
а) 6-Хлор-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
В атмосфере азота суспензию 5-бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (пример 9 с, 1.5 г, 6 ммоль), 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида (СΑN 163457-23-6, 0.64 г, 6 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (САЫ 51364-51-3, 120 мг, 0.12 ммоль), (К)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (СΑN 76189-55-4, 150 мг, 0.24 ммоль) и карбоната цезия (3.9 г, 12 ммоль) в толуоле (30 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. После концентрирования, остаток разделили между водой (30 мл) и этилацетатом (30 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (30 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 15 г, 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением требуемого соединения (0.5 г, 30%) в виде светло-желтого осадка; М8 (ΒΣ): т/е=277.0 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-2 -карбоновая кислота
Гидрид натрия (0.27 г, 8 ммоль) добавили по порциям к циклопропилметанолу (СΑN 2516-33-8,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. 6-Хлор-5-(3,3-дифторпирролидин1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.45 г, 1.6 ммоль) добавили в смесь и получившийся раствор перемешивали в закрытой пробирке при 110°С в течение ночи. После концентрирования при пониженном давлении, воду (15 мл) добавили к остатку и раствор подкислили с помощью соляной кислоты (6н.). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением требуемого соединения, которое использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки; М8 (ЕI):т/е=299.1 [М+Н]+.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил1-метилкарбамоилпропил)амид
- 67 027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и 2-амино-2-этилИ-метилбутирамид (пример 70 Ь) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): ш/е=425.3 [М+Н]+.
Пример 79: [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 78 Ь) и 1,1-диоксид-тиоморфолин (САИ 39093-93-1) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): ш/е=416.1 [М+Н]+.
Пример 80: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -метилкарбамоилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 78 Ь) и 2амино-И,2-диметилпропанамид (САИ 106914-07-2) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): ш/е=397.1 [М+Н]+.
Пример 81: 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид.
а) 5-Метокси-1-оксипиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (САИ 29082-92-6, 3 г, 20 ммоль) и т-СРВА (САИ 937-14-4, 8 г, 47 ммоль) в метиленхлориде(100 мл) перемешивали в течение 12 ч при 60°С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали, сконцентрировали и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100 г, с элюцией 10% метанолом в метиленхлориде) с получением соединения, указанного в заголовке (1.2 г, 36%); М8 (ΕΙ): ш/е=170.2 [М+Н]+.
Ь) 6-Бромо-5-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
5-Метокси-1-оксипиридин-2-карбоновой кислоты (1.2 г, 7 ммоль) добавили к оксибромиду фосфора (САИ 7789-59-5, 10 г) при 80°С и перемешивали в течение 3 ч. Смесь влили в воду (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, сконцентрировали и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 60 г, с элюцией 10% метанолом в метиленхлориде) с получением соединения, указанного в заголовке (1 г, 61%); М8 (ΕΙ): ш/е=232.0 [М+Н]+.
- 68 027247
с) 6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 6-бромо-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (0.3 г, 1 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (САИ 63503-60-6, 0.23 г, 1 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (САИ 52409-22-0, 0.12 г), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена (САИ 161265-03-8, 0.15 г) и карбоната калия (0.21 г, 2 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 110°С в атмосфере азота. Реакционную смесь отфильтровали, сконцентрировали при пониженном давлении и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, с элюцией 10% метанолом в метиленхлориде) с получением соединения, указанного в заголовке (0.1 г, 29%); М8 (ЕЦ: т/с=264.0 [М+Н]+.
ά) 6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 2-амино-2-этил-И-метилбутирамид (пример 70 Ь) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=390.2 [М+Н]+.
Пример 82: 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-илэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 81 с) и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (САИ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=388.0 [М+Н]+.
Пример 83: 5-хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)амид.
а) 5,6-Дихлорпиридин-2-карбоновая кислота
О
Смесь 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (САИ 86873-60-1, 9.8 г, 62 ммоль) и т-СРВА (САИ 937-14-4, 21.5 г, 0.124 моль) в метиленхлориде (100 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором сульфита натрия (70 мл), отфильтровали и экстрагировали метиленхлоридом (50 мл). Органический слой промыли водой (2x100 мл) и солевым раствором (100 мл) и эвапорировали досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 80 г, с элюцией 15% этилацетатом в петролейном эфире) с получением бесцветного масла (3.3 г, 30%). Бесцветное масло, 5-хлор-1-оксипиридин-2-карбоновую кислоту (1.2 г, 7 ммоль) добавили в РОС13 (10 г) при 0°С и смесь нагревали до 95°С в течение 1 ч. Реакционную смесь эвапорировали досуха. Остаток растворили в 15 мл воды и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл), объединенный органический слой промыли водой (2x30 мл) и солевым раствором (30 мл), затем эвапорировали досуха с получением соединения, указанного в заголовке (1 г, 75%) в виде желтого осадка; М8 (ЕЦ: т/с=191.9 [М+Н]+.
Ь) 5-Хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия (САИ 7646-69-7, 60% мас./мас., 1.05 г, 26 ммоль) добавили к циклопропилметанолу
- 69 027247 (САN 2516-33-8, 7.5 г) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. 5,6-дихлорпиридин-2-карбоновую кислоту (1 г, 5 ммоль) добавили и смесь нагревали до 95°С в течение 3 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток разбавили водой (10 мл) и довели до ρΗ 3.0 с помощью соляной кислоты (3н.). Раствор экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои промыли водой (3x30 мл) и солевым раствором (2x40 мл) и эвапорировали досуха с получением неочищенного продукта (0.35 г, 25%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; Μ3 (ΕΙ): т/е=228.1 [М+Н]+.
с) 5-Хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил этиламин (САN 1153757-41-5) в качестве исходных соединений; Μ3 (Ε<νΜ3): т/е=337.1 [М+Н]+.
Пример 84: 6-циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксициклогексил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклогексилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 7 Ь) и 2-аминоциклогексанол (САN 6850-38-0) в качестве исходных соединений; Μ3 (ΕΙ): т/е=303.2 [М+Н]+.
Пример 85: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9 ί) и 2-амино-2этил-И-метилбутирамид (пример 70 Ь) в качестве исходных соединений; Μ3 (ΕΙ): т/е=404.2 [М+Н]+.
Пример 86: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и 2амино-2-этил-Х-метилбутирамид (пример 70 Ь) в качестве исходных соединений; Μ3 (ΕΙ): т/е=411.1 [М+Н]+.
Пример 87: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1метил-1-метилкарбамоилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и 2амино-Ц2-диметилпропанамид (САN 106914-07-2) в качестве исходных соединений; Μ3 (ΕΙ): т/е=383.1
- 70 027247 [М+Н]+.
Пример 88: 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 58 с) и 1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил этиламин (СΛN 1153757-41-5) в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/е=377.0 [М+Н]+.
Пример 89: 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 81 с) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол3-метанамин (СΛN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/е=387.0 [М+Н]+.
Пример 90: 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-илэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 81 с) и а,а-диметил-2-оксазолметанамин (СΛN 1211519-76-4) в качестве исходных соединений; м8 (Е1): т/е=372.1 [М+Н]+.
Пример 91: 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 58 с) и 2-амино-2-этилХ-метилбутирамид (пример 70 Ь) в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/е=394.1 [М+Н]+.
Пример 92: 2-[(6-циклогексилпиридин-2-карбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклогексилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 7 Ь) и метил 2-аминоциклогексан-1-карбоксилат (СΛN 40015-88-1) в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/е=345.2 [М+Н]+.
Пример 93: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид
- 71 027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9 £) и α,αдиметил-2-оксазолметанамин (ΟΑΝ 1211519-76-4) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΑ т/е=386.2 [М+Н]+.
Пример 94: 6-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид.
а) 6-Циклопентенилпиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 6-бромо-пиридин-2-карбоновой кислоты (ΟΑΝ 21190-87-4, 0.375 г, 1.86 ммоль), 2циклопентенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (ΟΑΝ 287944-10-9, 0.3 г, 1.6 ммоль), РД(Дрр£)С12 (ΟΑΝ 95464-05-4, 0.06 г, 0.08 ммоль) и ^СО3 (0.642 г, 4.7 ммоль) в ДМФ (10 мл) и воде (1 мл) нагревали до 100°С в течение ночи. После фильтрации фильтрат сконцентрировали и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 15 г, с элюцией 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.08 г, 23%) в виде белого осадка; М8 (Ε^: т/е=190.1 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклопентилпиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 6-циклопентенилпиридин-2-карбоновой кислоты (0.08 г, 0.42 ммоль) и палладия на угле (10% мас./мас., 0.04 г, 0.3 ммоль) в этаноле (10 мл) продули водородом под баллоном и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали с получением неочищенного продукта в виде белого осадка (0.08 г, 99%), который использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки; М8 (ΕΑ т/е=192.2 [М+Н]+.
с) 6-Циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопентилпиридин-2-карбоновую кислоту и 1-пиперидинамин (ΟΑΝ 2213-43-6) в качестве исходных соединений; М8 (Ε^: т/е=274.1 [М+Н]+.
Пример 95: 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48 е) и а,а-диметил-2оксазолметанамин (ΟΑΝ 1211519-76-4) в качестве исходных соединений; М8 (Ε^: т/е=382.1 [М+Н]+.
Пример 96: 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
- 72 027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48 е) и а,а,5-триметил-1,2,4оксадиазол-3-метанамин ^ΑΝ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=397.1 [М+Н]+.
Пример 97: 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амид.
а) (8)-2-амино-3-циклопропанамида гидрохлорид
(8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропановую кислоту (СЛЛ 89483-06-7, 1.2 г, 5 ммоль) растворили в этилацетате, насыщенном гидрохлоридом, (30 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке; М8 (ЕЕ): т/с=129.1 [М+Н]+.
Ь) 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48 е) и (8)-2-амино-3циклопропилпропанамида гидрохлорид в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=384.2 [М+Н]+.
Пример 98: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (8)-2-амино-3циклопропилпропанамид (СЛЛ 156077-93-9) в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): т/с=344.3 [М+Н]+.
Пример 99: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (8)-2-циклопропил1-тиазол-2-ил-этиламин (пример 59 Ь) в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): т/с=384.3 [М+Н]+.
Пример 100: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5- 73 027247 циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (28)-2-амино-4метилпентанамид (САN 687-51-4) в качестве исходных соединений; М8 (ЬС/М8): т/с=346.2 [М+Н]+.
Пример 101: 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид.
а) 5-(2,5-Дигидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (а1) и 5-(4,5дигидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (а2)
Смесь 5-бромо-пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира ^ΛΝ 29682-15-3, 15 г, 69 ммоль), 2,5-дигидрофурана (СΛN 36620-92-5, 48 г, 0.69 моль), диацетата палладия (СΛN 3375-31-3, 0.8 г, 3.6 ммоль), ацетата натрия (6.9 г, 84 ммоль) и три-трет-бутилфосфина (СΛN 13716-12-6, 10%, 14 г, 7 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивали при 120°С в закрытой пробирке в течение 2.5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь сконцентрировали. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 200 г, с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 5-(2,5-дигидрофуран-3-ил) -пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (а1) и 5-(4,5-дигидрофуран-2-ил) -пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (а2) (смесь, а1/а2=1/0.94 при УФ 254 нм, 10.8 г, 76%) в виде бесцветного масла; М8 (Ы): т/с=206.1 [М+Н]+.
Ь) 5-(Тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (Ь1) и 5(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (Ь2)
К раствору 5-(2,5-дигидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (а1) и 5(4,5-дигидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (а2) (смесь из примера 101 а, 8 г, 39 ммоль) в метаноле (200 мл) добавили палладий на угле (10% мас./мас., 0.8 г). Смесь перемешивали под водородным баллоном в течение ночи при комнатной температуре. После концентрирования, неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100 г, с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (Ь1) и 5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (Ь2) (смесь, Ь1/Ь2=1/0.85 при УФ 254 нм, 7.8 г, 97%) в виде бесцветного масла; М8 (Ы): т/с=208.1 [М+Н]+.
с) 1-Окси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (с1) и 1-окси5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (с2)
Смесь 5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (Ь1) и 5(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (Ь2) (смесь из примера 101 Ь, 8 г, 39 ммоль) и т-СРВА (САN 937-14-4, 13.3 г, 77 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи. После концентрирования, неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100 г, с элюцией сначала 25% этилацетатом в петролейном эфире, затем 50% метанолом в этилацетате) с получением 1-окси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (с1) и 1-окси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (с2) (смесь, с1/с2=1/0.67 при УФ 254 нм, 8 г, 93%) в виде желтого масла; М8 (Ы): т/с=224.1 [М+Н]+.
б) 6-Бромо-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (б1) и 6бромо-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (б2)
- 74 027247
Оксибромид фосфора (ίΆΝ 7789-59-5, 11 г, 38 ммоль) добавили к раствору 1-окси-5(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (с1) и 1-окси-5(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (с2) (смесь из пример 101 с, 2.86 г, 13 ммоль) в метиленхлориде. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и влили в 100 мл метанол. После удаления растворителей эвапорацией, смесь разбавили этилацетатом и промыли Н2О (2x100 мл). Органический слой эвапорировали досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 40 г, петролейный эфир/этилацетат 3/1) с получением 6-бромо-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (б1) (185 г, 5%) в виде желтого осадка; М8 (Ε^: т/е=286.0 и также 6-бромо-5-(тетрагидрофуран-2ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (б2) (0.138 г, 4%) в виде желтого осадка; М8 (Ε^:
т/е=286.0 [М+Н]+.
е) 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор метил 6-бромо-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.185 г, 0.65 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (САЫ 63503-60-6, 0.15 г, 0.96 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридного комплекса (САЛ 95464-05-4, 20 мг) и карбоната цезия (САК 534-17-8, 0.63 г, 2 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С в атмосфере азота. После фильтрации реакционную смесь влили в воду (20 мл) и промыли этилацетатом (2x20 мл). Органический слой сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (0.75 г, 73%) в виде черного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; М8 (Ε^: т/е=318.1 [М+Н]+.
ί) 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.15 г, 0.5 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (САЫ 1310-66-3, 88 мг, 2.1 ммоль) в ТГФ/Н2О 1/1 (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления органического растворителя при пониженном давлении, водную фазу промыли этилацетатом (10 мл) и подкислили 1н. НС1 до рН=3. Получившийся раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенный органический слой сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0.12 г, 81%) в виде черного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; М8 (ΕΣ): т/е=304.1 [М+Н]+.
д) 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а-диметил-2-тиазолметанамин
- 75 027247 (САЫ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=428.1 [М+Н]+.
Пример 102: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и α,α,5триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САЫ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=408.1 [М+Н]+.
Пример 103: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и (8)-2амино-3-циклопропилпропионамид (САЫ 156077-93-9) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=395.2 [М+Н]+.
Пример 104: 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-илэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 58 с) и а,а-диметил-2-оксазолметанамин (САЫ 1211519-76-4) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЩ: т/е=376.0 [М+Н]+.
Пример 105: 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 58 с) и (28)-2-амино-4-метилпентанамид (САЫ 687-51-4) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=380.0 [М+Н]+.
Пример 106: 6-(3-хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид.
а) 5-Циклопентенилпиридин-2-карбоновая кислота
5-Бромопиридин-2-карбоновую кислоту (САЫ 30766-11-1, 3.4 г, 17 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридный комплекс (САЫ 95464-05-4, 530
- 76 027247 мг, 0.65 ммоль) и Ск2СОз (6.3 г, 19 ммоль) добавили к раствору 2-циклопентенил-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолана (ΟΑΝ 287944-10-9, 2.5 г, 13 ммоль) в ДМФ (50 мл) и воде (10 мл). Смесь перемешивали при 150°С в течение ночи и сконцентрировали под вакуумом. Добавили воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Органические слои объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (1.0 г, 31%); МЗ (ЕХ): т/е=190.1 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопентилпиридин-2-карбоновая кислота
Суспензию 5-циклопентенилпиридин-2-карбоновой кислоты (2.0 г, 11 ммоль) и палладия на угле (10% мас./мас., 0.5 г) в метаноле (20 мл) в атмосфере водорода перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (1.4 г, 72%); МЗ (ЕГ): т/е=192.1 [М+Н]+.
с) 5-Циклопентил-1-оксипиридин-2-карбоновая кислота
т-СΡВΑ (ΟΑΝ 937-14-4, 4.5 г, 22 ммоль) добавили к раствору 5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты (1.4 г, 7.3 ммоль) в метиленхлориде (20 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровали, добавили насыщенный раствор тиосульфата натрия (50 мл) и смесь экстрагировали метиленхлоридом (3x60 мл). Органические слои объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 200 г, с элюцией 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.3 г, 66%); МЗ (ЕХ): т/е=208.1 [М+Н]+.
й) 6-Бромо-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
5-Циклопентил-1-оксипиридин-2-карбоновую кислоту (1.0 г, 4.8 ммоль) добавили к РОВг3 (15 г) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Добавили воду со льдом и смесь экстрагировали метиленхлоридом (3x50 мл). Объединенный органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 30 г, с элюцией 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.6 г, 46%); МЗ (Е^: т/е=270.1 [М+Н]+.
е) 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновая кислота
6-Бромо-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.6 г, 2.1 ммоль), бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридный комплекс (ΟΑΝ 95464-05-4, 90 мг, 0.11 ммоль) и карбонат калия (0.37 г, 2.68 ммоль) добавили к раствору 3-хлорфенилбороновой кислоты (ΟΑΝ 63503-60-6, 0.42 г, 2.69 ммоль) в воде (20 мл) и ДМФ (2 мл). Смесь перемешивали в течение 48 ч при 100°С. Её рН довели до рН 3 с помощью разбавленной соляной кислоты. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (3x20 мл). Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (130 мг, 20%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; МЗ (Е^: т/е=302.0 [М+Н]+.
Г) 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
- 77 027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновую кислоту и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3метанамин (САИ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): ш/е=425.2 [М+Н]+.
Пример 107: 5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39 Ь) и (8)-2-амино-3циклопропилпропионамид (САИ 156077-93-9) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): ш/е=372.3 [М+Н]+.
Пример 108: 5-хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 83 Ь) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3метанамин (САИ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): ш/е=351.1 [М+Н]+.
Пример 109: 5-хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 83 Ь) и 2-амино-2-этил-И-метилбутирамид (пример 70 Ь) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): ш/е=354.2 [М+Н]+.
Пример 110: 5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-бромо-6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9 й) и (8)-2-амино-3циклопропилпропионамид (САИ 156077-93-9) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): ш/е=382.0 [М+Н]+.
- 78 027247
Пример 111: 5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39 Ь) и 2-амино-2-этил-Х метилбутирамид (пример 70 Ь) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=388.2 [М+Н]+.
Пример 112: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 78 Ь) и (8)-2-амино-3-циклопропилпропионамид (СΑN 156077-93-9) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=409.3 [М+Н]+.
Пример 113: 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-2-циклопропилэтил)амид.
а) 5-(Трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор 5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты (СΑN 80194-69-0, 3 г, 15.7 ммоль) и сернокислый дихлорид (0.1 мл) в метаноле (30 мл) перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Удаление растворителя дало неочищенное соединение, указанное в заголовке, которое очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, 10% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (2.7 г, 84%) в виде белого осадка; М8 (Е^: т/е=206.1 [М+Н]+.
Ь) 1-Окси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Смесь 5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (2.7 г, 13 ммоль) и тСРВА (СΑN 937-14-4, 6.7 г, 39 ммоль) в безводном метиленхлориде (30 мл) перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Удаление растворителя под вакуумом и очистка полученного остатка с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 15 г, 20% этилацетатом в петролейном эфире) дали соединение, указанное в заголовке (2.2 г, 76%) в виде светло-желтого осадка; М8 (Е^: т/е=222.1 [М+Н]+.
с) 6-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
1-Окси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (2.2 г, 10 ммоль) добавили по порциям к фосфорилтрихлориду (СΑN 10025-87-3, 10 мл) при 0°С и получившуюся смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Удаление растворителя под вакуумом дало коричневое масло, которое
- 79 027247 растворили в этилацетате (30 мл) и осторожно нейтрализовали водным раствором карбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x30 мл) и объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (30 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением светло-коричневого осадка. Осадок очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 15 г, 3% этилацетатом в петролейном эфире) с получением требуемого соединения (1.5 г, 63%) в виде белого осадка; Μ8 (Ε^: т/е=240.0 [М+Н]+.
Л) 6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия (1.1 г, 31.4 ммоль) добавили по порциям к циклопропилметанолу (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч. 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (1.5 г, 6.3 ммоль) добавили и получившийся раствор перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Добавили воду (20 мл); раствор подкислили 6н. соляной кислотой и затем сконцентрировали с получением остатка, который разделили между водой (30 мл) и этилацетат (20 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл) и объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением неочищенного целевого соединения. Неочищенное целевое соединение очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, 15% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (1.4 г, 85%) в виде белого осадка; Μ8 (Ε^: т/е=262.0 [М+Н]+.
е) 6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту и (8)-2-амино-3циклопропилпропионамид (САХ 156077-93-9) в качестве исходных соединений; Μ8 (Ε^: т/е=372.1 [М+Н]+.
Пример 114: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)1-карбамоил-3-метилбутил)амид.
а) 5-Бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 Л, 0.4 г, 1.5 ммоль), йодометан (САН 16519-98-5, 0.42 г, 3 ммоль), карбонат натрия (0.16 г, 1.5 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Воду влили в реакционный раствор и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, 5% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.2 г, 0.7 ммоль, 48%) в виде белого осадка; Μ8 (И): т/е=286.0 [М+Н]+.
Ь) 6-(Циклопропилметокси)-5-(2,5-дигидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (Ь1) и 6-(циклопропилметокси)-5-(4,5-дигидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (Ь2)
- 80 027247
Смесь 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.5 г, 1.7 ммоль), 2,5-дигидрофурана (САИ 1708-29-8, 1.2 г, 17 ммоль), ацетата палладия(П) (САИ 3375-31-3, 0.02 г, 0.09 ммоль), ацетата натрия (0.17 г, 2 ммоль) и три-трет-бутилфосфина (САИ 13716-12-6, 0.037 г, 0.2 ммоль) в ДМФ(10 мл) перемешивали при 120°С в течение 2.5 ч в атмосфере азота. Воду влили в реакционную смесь и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, с элюцией 5% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 6-(циклопропилметокси)-5-(2,5-дигидрофуран-3ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (Ь1) и 6-(циклопропилметокси)-5-(4,5дигидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (Ь2) (смесь Ь1: Ь2=3:2, 0.38 г, 1.4 ммоль, 79%) в виде желтого масла; М§ (Е^: т/е=376.1 [М+Н]+.
с) 6-(Циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (с1) и 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (с2)
К раствору 6-(циклопропилметокси)-5-(2,5-дигидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (Ь1) и 6-(циклопропилметокси)-5-(4,5-дигидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (Ь2) (смесь из примера 114 Ь, 0.38 г, 1.38 ммоль) в ЕЮН (50 мл) добавили Рб/С (20%, 0.08 г) в атмосфере И2. Суспензию дегазировали под вакуумом и продули Н2 несколько раз. Смесь перемешивали под баллоном с Н2 при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита, слой промыли ЕЮН и объединенные фильтраты сконцентрировали досуха. Неочищенный продукт 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (с1) и 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2карбоновой кислоты метиловый эфир (с2) (смесь, с1: с2=3:2, 0.36 г) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; М§ (Е^: т/е=278.1 [М+Н]+, К=1.71 мин.
б) 6-(Циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (б1) и 6(циклопропилметокси) -5 -(тетрагидрофуран-2 -ил)пиридин-2 -карбоновой кислоты (б2)
Раствор 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (с1) и 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (с2) (смесь из примера 114 с, 0.35 г, 1.3 ммоль) и гидроксида натрия (55 мг, 1.4 ммоль) в этаноле (50 мл) нагревали до 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь эвапорировали, растворили в воде и экстрагировали этилацетатом (30 мл). рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившийся преципитат собрали посредством фильтрации и высушили под вакуумом с получением 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (б1) и 6(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (б2) (смесь, б1: б2=3:2, 0.33 г, 1.3 ммоль, 100%) в виде желтого осадка; М§ (Е^: т/е=264.2 [М+Н]+.
- 81 027247
е) 6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты и 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (смесь из примера 114 ά), и (28)-2амино-4-метилпентанамид (САИ 687-51-4) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=376.2 [М+Н]+.
Пример 115: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (смесь из примера 114 ά), и (28)-2амино-4-метилпентанамид (САИ 687-51-4) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=376.2 [М+Н]+.
Пример 116: 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48 е) и а,а-диметил-2тиазолметанамин (САИ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=398.1 [М+Н]+.
Пример 117: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2метоксиэтокси)-1,1 -диметилэтил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 2-(2метоксиэтокси)-1,1-диметилэтиламин (САИ 947723-29-7) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=363.2 [М+Н]+.
Пример 118: 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 ά) и (28)-2-амино-4- 82 027247 метилпентанамид (СΛN 687-51-4) в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/е=374.1 [М+Н]+.
Пример 119: 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 б) и 1-метил-1[1,2,4]оксадиазол-3-ил этиламин (СΛN 1153757-41-5) в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/е=371.2 [М+Н]+.
Пример 120: 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 б) и а,а,5-триметил1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (СΛN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/е=385.1 [М+Н]+.
Пример 121: 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 б) и а,а-диметил-2тиазолметанамин (СΛN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/е=386.0 [М+Н]+.
Пример 122: 6-циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиметилциклогексил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклогексилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 7 Ь) и 2-амино-циклогексанметанол (СΛN 8985492-2) в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/е=317.2 [М+Н]+.
Пример 123: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты и 6(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (смесь из примера 114
б) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (СΛN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений;
М8 (Е1): т/е=387.2 [М+Н]+.
- 83 027247
Пример 124: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты и 6(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (смесь из примера 114 б), и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (СΑN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; М8 (ЕТ): т/е=387.2 [М+Н]+.
Пример 125: 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид.
а) 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор 6-бромо-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (смесь из примера 101 б, 0.296 г, 1 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (САЫ 63503-60-6, 0.24 г, 1.5 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридного комплекса (СΑN 95464-05-4, 34 мг) и карбоната цезия (САЫ 534-17-8, 1 г, 3 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С в атмосфере азота. После фильтрации реакционную смесь влили в 20 мл Н2О и промыли этилацетатом (2x20 мл). Органический слой сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0.3 г, 91%), в виде черного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; М8 (Ы): т/е=318.1 [М+Н]+.
Ь) 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.3 г, 1 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (САЫ 1310-66-3, 130 мг, 3 ммоль) в ТГФ/Н2О 1/1 (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления органического растворителя при пониженном давлении водную фазу промыли этилацетатом (10 мл) и подкислили 1н. НС1 до рН 3. Получившийся раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органический слой сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0.28 г, 98%), в виде черного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; М8 (Е^: т/е=304.0 [М+Н]+.
с) 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а,5-триметил-1,2,4оксадиазол-3-метанамин (САЫ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=427.1
- 84 027247 [М+Н]+.
Пример 126: 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1оксазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 125 Ь) и а,а-диметил-2оксазолметанамин (СЛЛ 1211519-76-4) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=412.1 [М+Н]+.
Пример 127: 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 125 Ь) и а,а-диметил-2тиазолметанамин ^ΑΝ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=428.1 [М+Н]+.
Пример 128: 6-(3-хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 106 е) и а,а-диметил-2тиазолметанамин (СЛЛ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=426.1 [М+Н]+.
Пример 129: 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1оксазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 б) и а,а-диметил-2оксазолметанамин (СЛЛ 1211519-76-4) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=370.1 [М+Н]+.
Пример 130: 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 36 б) и (8)-2-амино-3циклопропилпропионамид (СЛЛ 156077-93-9) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=318.2
- 85 027247 [М+Н]+.
Пример 131: 6-циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 75 а) и (23)2-амино-4-метилпентанамид (САN 687-51-4) в качестве исходных соединений; Μ3 (ΕΙ): т/е=377.2 [М+Н]+.
Пример 132: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и (23)2-амино-4-метилпентанамид (САN 687-51-4) в качестве исходных соединений; Μ3 (ΕΙ): т/е=397.2 [М+Н]+.
Пример 133: 5-циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((3)-1карбамоил-2-циклопропилэтил)амид.
а) 5-(Циклопропиламино)-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Циклопропанамин (СА3 765-30-0, 158 мг, 2.8 ммоль), бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтален (СА3 98327-87-8, 115 мг, 0.19 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (СА3 51364-51-3, 84 мг, 0.093 ммоль) и карбонат цезия (СА3 534-17-8, 1.8 г, 6.6 ммоль) добавили к раствору 5-бромо-6(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (пример 114 а, 530 мг, 1.85 ммоль) в толуоле (20 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С и сконцентрировали под вакуумом. Остаток растворили в воде и экстрагировали этилацетатом (30 мл). ρΗ водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. Η0, получившийся преципитат собрали посредством фильтрации, высушили под вакуумом и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50 г, 50% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (400 мг, 82%) в виде желтого осадка; Μ3 (ΕΙ): т/е=263.1 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
Раствор 5-(циклопропиламино)-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (400 мг, 1.53 ммоль), гидроксида натрия (244 мг, 6.1 ммоль) в ТГФ/ЩО 1/1 (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Добавили воду и рН довели до 2 посредством добавления 1н. ΗΟ. Экстракция этилацетатом (30 мл) сопровождалась последующей промывкой солевым раствором (6x30 мл). Органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50 г, 50% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (350 мг, 92%) в виде желтого осадка; Μ3 (ΕΙ): т/е=249.3 [М+Н]+.
- 86 027247
с) 5-Циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и (8)-2-амино-3циклопропилпропионамид (ΟΑΝ 156077-93-9) в качестве исходных соединений; М8 (Ε^: т/е=359.2 [М+Н]+.
Пример 134: 5-циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 133 Ь) и (28)-2амино-4-метилпентанамид (ΟΑΝ 687-51-4) в качестве исходных соединений; М8 (Ε^: т/е=361.3 [М+Н]+.
Пример 135: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-циклопропилметил-2-гидрокси-2-метилпропил)амид.
а) (8)-Метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропаноат
К смеси (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропановой кислоты (ΟΑΝ 89483-06-7, 6.792 г, 30 ммоль) и 1<2СО3 (8.173 г, 59 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавили Ме1 (10.37 г, 73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрации фильтрат сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла (6.44 г, 89%); М8 (И): т/е=266.2 [М+№]+.
Ь) (8)-трет-бутил 1-циклопропил-3-гидрокси-3-метилбутан-2-илкарбамат
К раствору (8)-метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропаноата (0.972 г, 4 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавили раствор МеМдВг в диэтиловом эфире (3 М, 3.34 мл, 10 ммоль) при 0°С. Получившуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Затем её погасили водой. Смесь разбавили этилацетатом (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой снова промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (0.8 г, 82%); М8 (Ε^: т/е=266.2 |М+№|'.
с) (8)-3 -амино-4-циклопропил-2-метилбутан-2-ол
Раствор (8)-трет-бутил 1-циклопропил-3-гидрокси-3-метилбутан-2-илкарбамата (0.8 г, 3 ммоль) в этилацетате сделали насыщенным гидрохлоридом, (10 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После разбавления водой (20 мл), слои разделили и водную фазу промыли этилацетатом (20 мл). Затем её довели с помощью 1н. №ЮН до рН 8~9 и экстрагировали метиленхлоридом (3x20 мл). Объединенный органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла (0.3 г, 64%); М8 (Ε^: т/е=144.2
- 87 027247 [М+Ыа]+.
б) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой циклопропилметил-2-гидрокси-2-метилпропил)амид кислоты ((8)-1-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и (8)-3амино-4-циклопропил-2-метилбутан-2-ол в качестве исходных соединений; М8 (Ε^: т/е=410.2 [М+Н]+.
Пример 136: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)1 -карбамоил-2 -циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты и 6(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (смесь из примера 114 б), и (8)-2-амино-3-циклопропилпропионамид (САН 156077-93-9) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΣ): т/е=374.2 [М+Н]+.
Пример 137: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксициклогексил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и 2амино-циклогексанол (САМ 6850-38-0) в качестве исходных соединений; М8 (Ε^: т/е=382.2 [М+Н]+.
Пример 138: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и (8)-2циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38 е) в качестве исходных соединений; М8 (И): т/е=434.2 [М+Н]+.
Пример 139: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1циклопропилметил-2-гидрокси-2-метилпропил)амид
- 88 027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (8)-3-амино-4циклопропил-2-метилбутан-2-ол (пример 135 с) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=359.2 [М+Н]+.
Пример 140: 6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3-метилбутил)амид.
а) 6-(3-Хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
6-Хлор-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (пример 69 а, 0.3 г, 1.15 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридный комплекс (САЫ 72287-26-4, 47 мг, 0.058 ммоль) и карбонат цезия (СΑN 534-17-8, 0.56 г, 1.72 ммоль) добавили к раствору 3-хлорфенилбороновой кислоты (СΑN 63503-60-6, 0.27 г, 1.72 ммоль) в воде (20 мл) и ДМФ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 48 ч при 100°С. Реакционную смесь довели до рН 3 и экстрагировали метиленхлоридом (3x20 мл). Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта (110 мг, 30%); М8 (Е^: 325.0 [М+Н]+.
Ь) 6-(3-Хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и (28)-2-амино-4-метилпентанамид (САЫ 687-51-4) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=437.2 [М+Н]+.
Пример 141: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2гидрокси-1,1 -диметилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты и 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (смесь из примера 114 б), и 2-амино2- метил-1-пропанол (СΑN 124-68-5) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=335.1 [М+Н]+.
Пример 142: 5-циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил3- метилбутил)амид.
а) 5-Бромо-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
О
№)Н (2.26 г, 66 ммоль) добавили по порциям к раствору 2-метоксиэтанола (30 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 5-бромо-6-хлорпиридин-2карбоновой кислоты метиловый эфир (пример 9 с, 3 г, 12 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи. Смесь влили в воду и экстрагировали этилацетатом (30 мл). рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли три раза солевым раствором, высушили (сульфат натрия) и эвапорировали. Неочищенное соединение, указанное в заголовке (2.48 г, желтый осадок), использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки; М8 (Е^: т/е=276.0 [М+Н]+.
- 89 027247
Ь) 5-Бромо-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор 5-бромо-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2.48 г, 9 ммоль), йодометана (2.55 г, 18 ммоль) и карбоната натрия (0.106 г, 9 ммоль) в ДМФ (30 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь влили в воду и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли три раза солевым раствором, высушили (сульфат натрия) и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50 г, 30% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (1.7 г, 6 ммоль, 65%), в виде желтого осадка; М8 (ΕΙ): ш/е=290.0 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
В атмосфере азота раствор 5-бромо-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.2 г, 0.7 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (САИ 411235-57-9, 81 мг, 0.9 ммоль), ацетата палладия (САИ 3375-31-3, 8 мг, 0.037 ммоль), трициклогексилфосфина (САИ 2622-14-2, 0.021 г, 0.07 ммоль) и фосфата калия (0.54 г, 0.20 ммоль) в толуоле (20 мл) и воде (1 мл) нагревали до 110°С в течение 48 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, растворили в воде, экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), промыли солевым раствором, высушили (сульфат натрия) и эвапорировали досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, 5% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.16 г, 1 ммоль, 93%) в виде желтого масла; М8 (ΕΙ): ш/е=252.2 [М+Н]+.
й) 5-Циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Раствор 5-циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.16 г, 0.6 ммоль) и гидроксида натрия (31 мг, 0.7 ммоль) в этаноле (40 мл) нагревали до 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь эвапорировали, растворили в воде и экстрагировали этилацетатом (30 мл). рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты, получившийся преципитат собрали посредством фильтрации и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (0.11 г, 0.5 ммоль; 73%) в виде желтого масла; М8: ш/е=238.1 [М+Н]+.
е) 5-Циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту и (28)-2-амино-4-метилпентанамид (САИ 687-51-4) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): ш/е=350.2 [М+Н]+.
Пример 143: 7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты ((К)-2-циклопропил-2гидроксипропил)амид.
а) 7,7 - Диметил-5,6,7,8 -тетрагидро - 1Н-хинолин-2 -о н
-ΐ»·
- 90 027247
Раствор 3,3-диметилциклогексанона (10 г, 71.3 ммоль) и метилпропиолата (11.5 г, 136 ммоль) в аммиаке (390 мл, 2.73 моль) нагревали и перемешивали в автоклаве при 140°С в течение 16 ч. Автоклав охладили до комнатной температуры, реакционную смесь перенесли в 1 л круглодонную колбу и эвапорировали под вакуумом с получением твердого остатка, который очистили с помощью градиентной хроматографии на силикагеле посредством этилацетата в гептане с получением 7.0 г (55%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла; ЬС-М8 (площадь УФ-пика/ЕЮ) 85%, 178.1228 [М+Н]+.
Ь) Трифторметансульфоновой кислоты 7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-иловый эфир
7,7-Диметил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-хинолин-2-он (2.0 г, 11.3 ммоль) растворили в СН2С12 (50 мл). После добавления триэтиламина (1.37 г, 1.89 мл, 13.5 ммоль) смесь охладили до -45°С с перемешиванием. Трифторметансульфоновый ангидрид (4.78 г, 2.86 мл, 16.9 ммоль) медленно добавили в течение 10 мин при от -50 до -45°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин при этой температуре. Охлаждающую ванну удалили и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре; влили в лед (50 мл) и перемешивали в течение 5 мин после добавления 20 мл 15% раствора ЫаОН. Фазы разделили и водную фазу экстрагировали СН2С12 (2x30 мл). Органические слои объединили, промыли 15%ЫаОН (2x20 мл), высушили над Ыа28О4 и сконцентрировали под вакуумом. Получившееся светлокоричневое масло очистили с помощью градиентной хроматографии на силикагеле посредством этилацетата в гептане с получением 3.3 г (94%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла; ЬС-М8 (площадь УФ-пика/ИС) 100%, 310.0722 [М+Н]+.
с) 7,7-Диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Трифторметансульфоновой кислоты 7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-иловый эфир (3.1 г, 10.0 ммоль) растворили в метаноле (45 мл) и этилацетате (45 мл). РбС12(брр£)-СН2С12 аддукт (311 мг, 381 мкмоль) и триэтиламин (1.52 г, 2.1 мл, 15.0 ммоль) добавили и смесь перемешивали в автоклаве при 110°С при давлении СО 70 бар в течение 24 ч. Растворители эвапорировали с получением краснокоричневого маслянистого остатка, который очистили с помощью градиентной хроматографии на силикагеле с помощью этилацетата в гептане. Хроматография дала 1.9 г (86%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка; ЬС-М8 (площадь УФ-пика/ЕЮ) 100%, 220.1335 [М+Н]+.
б) 7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота
7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (1.88 г, 8.57 ммоль) растворили в ТГФ (30 мл) и воде (10 мл). Моногидрат гидроксида лития (616 мг, 25.7 ммоль) добавили при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при температуре кипения растворителя в течение 1 ч. Смесь охладили, подкислили 2н. НС1 до рН 5 и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, высушили над Ыа28О4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток перемешивали с этилацетатом (5 мл) при 40°С; н-гептан (10 мл) добавили и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение 30 мин. Преципитат отфильтровали и высушили с получением 1.7 г (96%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка; М8 ^8Р): т/е 206.1 [М+Н]+.
е) 7,7-Диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты ((К)-2-циклопропил-2гидроксипропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 7,7диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновую кислоту и (аК)-а-(аминометил)-а-метилциклопропанметанол (САЫ 912454-48-9) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/ЕЮ)
99.3%, 303.2078 [М+Н]+.
- 91 027247
Пример 144: 7,7-диметил-Х(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 7,7диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновую кислоту (пример 143 б) и а,а,5-триметил-1,2,4оксадиазол-3-метанамин (СΑN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФпика/ЕЮ) 100%, 329.1977 [М+Н]+.
Пример 145: Х(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 7,7диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновую кислоту (пример 143 б) и 2-амино-2-метил-1пропанол (СΑN 124-68-5) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/ЫС) 99.7%, 277.1910 [М+Н]+.
Пример 146: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2-циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и (8)-2циклопропил-1-тиазол-2-ил-этиламин (пример 59 Ь) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=435.1 [М+Н]+.
Пример 147: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пиридин-2-илметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и пиридин-2-ил-метиламин (СΑN 3731-51-9) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=375.2 [М+Н]+.
Пример 148: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и 2амино-2-метил-1-пропанол (СΑN 124-68-5) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=356.2 [М+Н]+.
- 92 027247
Пример 149: [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-((8)-2гидроксиметилпирролидин-1 -ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и (8)-1пирролидин-2-ил-метанол (САN 23356-96-9) в качестве исходных соединений; М8 (Ы): т/с=368.2 [М+Н]+.
Пример 150: 6-циклопропилметокси-5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амид.
а) 6-Циклопропилметокси-5 -(3 -гидроксиоксетан-3 -ил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота η-ВиЫ (3.23 мл, 5.6 ммоль) добавили по каплям к раствору 5-бромо-6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 б, 1.1 г, 4.0 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 78°С и перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Затем раствор оксетан-3-она (СΛN 6704-31-0, 0.73 г, 10 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и погасили водным раствором ΝΗ4Ο. рН довели до 2 с помощью конц. НС1. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), органические слои объединили, промыли солевым раствором (2x50 мл) и высушили над №-ь8О4. Растворитель удалили при пониженном давлении и неочищенный продукт очистили с помощью хроматографии через силикагель, используя петролейный эфир/этилацетат=1/1, с получением соединения, указанного в заголовке (0.13 г, 30.8%) в виде желтого осадка; М8 (И): т/с=266.1 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и (28)-2-амино-4метилпентанамид (САN 687-51-4) в качестве исходных соединений; М8 (Ы): т/с=378.2 [М+Н]+.
Пример 151: 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 101 £) и а,а,5-триметил1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; М8 (Ы): т/с=427.1 [М+Н]+.
- 93 027247
Пример 152: 6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2метоксиэтокси)-1,1 -диметилэтил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 140 а) и 2-(2метоксиэтокси)-1,1-диметилэтиламин (САМ 947723-29-7) в качестве исходных соединений; Μ8 (Ε^: т/е=454.1 [М+Н]+.
Пример 153: 5-циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 142 Л) и а,а,5-триметил-1,2,4оксадиазол-3-метанамин (САЛ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; Μ8 (Ε^: т/е=361.1 [М+Н]+.
Пример 154: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1,1-диметил-3морфолин-4-ил-пропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 1,1-диметил-3морфолин-4-ил-пропиламин (пример 35 Л) в качестве исходных соединений; Μ8 (Ε^: т/е=388.3 [М+Н]+.
Пример 155: 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3метилбутил)амид.
а) 5-Бромо-6-метилпиридин-2-карбонитрил ,Ν. ,СМ
NаСN (4 г, 82 ммоль) добавили к раствору 3-бромо-6-фтор-2-метилпиридина (4 г, 21 ммоль) в ДМСО (100 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С, влили в Н2О (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органические слои высушили над №28О4, сконцентрировали и очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 10 г, с элюцией 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.6 г, 15%) в виде белого осадка; Μ8 (Ε^: т/е=197.0 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-метилпиридин-2-карбонитрил ,Κ „ΟΝ
5-Бромо-6-метилпиридин-2-карбонитрил (0.5 г, 2.5 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (СА№411235-57-9,0.36 г, 4 ммоль), РЛ2(ЛЬа)3 (СΛN:411235-57-9,0.1 г, 0.2ммоль), хапфЕок (СА№16126503-8, 0.15 г, 0.26 ммоль) и Ск2СО3 (1.1 г, 3 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (30 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 12 ч при 110°С, отфильтровали, сконцентрировали при пониженном давлении и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 5 г, с элюцией 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.3 г, 75%) в виде желтого осадка; Μ8 (Ε^: т/е=159.2 [М+Н]+.
- 94 027247
с) 5-Циклопропил-6-метил-1-оксипиридин-2-карбонитрил
Смесь 5-циклопропил-6-метилпиридин-2-карбонитрила (0.2 г, 1.3 ммоль) и т-СРВА (0.5 г, 3 ммоль) в СН2С12 (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры, смесь отфильтровали, сконцентрировали при пониженном давлении и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 3 г, с элюцией 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.2 г, 91%) в виде желтого осадка; МЗ (Е^: т/е=175.0 [М+Н]+.
й) 5-Циклопропил-6-гидроксиметилпиридин-2-карбонитрил
Ангидрид трифторуксусной кислоты (ΟΑΝ 457-25-0, 1 мл) добавили к раствору 5-циклопропил-6метил-1-оксипиридин-2-карбонитрила (0.2 г, 1.1 ммоль) в СН2С12 (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и затем разделили между 6н. водн. №ОН (10 мл) и СН2С12 (10 мл). Водную фазу промыли несколько раз СН2С12 и объединенные органические фракции высушили над №2ЗО4 и сконцентрировали при пониженном давлении.
Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 3 г, с элюцией 1% метанолом в метиленхлориде) с получением соединения, указанного в заголовке (0.1 г, 50%), в виде желтого масла; МЗ (И): т/е=175.2 [М+Н]+.
е) 6-Бромметил-5-циклопропилпиридин-2-карбонитрил
Раствор 5-циклопропил-6-гидроксиметилпиридин-2-карбонитрила (0.1 г, 0.6 ммоль), СВг4 (0.8 г, 1.2 ммоль), РРЬ3 (0.3 г, 1.2 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 40°С. Растворитель удалили при пониженном давлении и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флешхроматографии (силикагель, 3 г, с элюцией 25% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.1 г, 74%) в виде желтого осадка; МЗ (Е^: т/е=236.9 [М+Н]+.
Г) 5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонитрил
Смесь 6-бромметил-5-циклопропилпиридин-2-карбонитрила (0.1 г, 0.4 ммоль), 4фторбензилбороновой кислоты (ΟΑΝ 1765-93-1, 0.1 г, 0.7 ммоль), Рй(йррГ)С12 (ΟΑΝ 95464-05-4, 50 мг, 0.068 ммоль), Ск2СО3 (0.2 г, 0.6 ммоль) в 1.4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 110°С в атмосфере азота. Смесь отфильтровали, сконцентрировали и очистили с помощью колоночной флешхроматографии (силикагель, 3 г, с элюцией 25% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (80 мг, 75%) в виде желтого осадка; МЗ (Е^: т/е=253.2 [М+Н]+.
д) 5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновая кислота
Раствор 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонитрила (0.08 г, 0.3 ммоль) и №ОН (0.05
- 95 027247 г, 1.2 ммоль) в Н2О (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 90°С. рН довели до 3 с помощью 1 М НС1.
Смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл), высушили над Иа28О4, сконцентрировали при пониженном давлении и очистили с помощью колоночной хроматографии с получением соединения, указанного в заголовке (0.06 г, 70%) в виде желтого осадка; М8 (ЕЦ: т/с=272.1 [М+Н]+.
Е) 5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту и (28)-2-амино-4-метилпентанамид (САИ 687-51-4) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=384.2 [М+Н]+.
Пример 156: 6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 140 а) и α,α-диметил2-тиазолметанамин (САИ 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=449.1 [М+Н]+.
Пример 157: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(2-метоксиэтоксиметил)этил]амид.
а) (8)-трет-бутил 1-циклопропил-3-гидроксипропан-2-илкарбамат
ИаВН4 (1.5 г, 39 ммоль) добавили по порциям к раствору (8)-метил 2-(третбутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропаноата (пример 135 а, 3.15 г, 13 ммоль) в МеОН (30 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Н2О (50 мл) добавили и образовался белый преципитат. Преципитат собрали посредством фильтрации и высушили с получением соединения, указанного в заголовке (1.84 г, 66%) в виде белого осадка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; М8 (ЕЦ: т/с=238.1 [М+Иа]+.
Ь) (8)-трет-бутил 1 -циклопропил-3 -(2-метоксиэтокси)пропан-2-илкарбамат
ИаН (70%, 0.504 г, 15 ммоль) добавили по порциям к раствору (8)-трет-бутил 1-циклопропил-3гидроксипропан-2-илкарбамата (1.6 г, 7.5 ммоль) в ТГФ (30 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. 1-бромо-2-метоксиэтан (2.07 г, 15 ммоль) добавили и перемешивание продолжили в течение 2 ч. Реакцию погасили осторожным добавлением Н2О (5 мл). После эвапорации растворителя остаток разбавили этилацетатом (20 мл) и Н2О (20 мл). Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над Иа28О4 и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла (1.01 г, 50%); М8 (ЕЦ: т/с=296.2 [М+Иа]+.
с) (8)-1-циклопропил-3-(2-метоксиэтокси)пропан-2-амин
(8)-трет-бутил 1-циклопропил-3-(2-метоксиэтокси)пропан-2-илкарбамат (1.01 г, 4 ммоль) растворили в смеси НС1/этилацетат (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь сконцентрировали с получением остатка, который растворили в Н2О (10 мл) и затем
- 96 027247 промыли этилацетатом (2ж 10 мл). рН водного слоя довели до 9~10 с помощью 5н. раствора ИаОН. После экстракции этилацетатом (3x20 мл) объединенные органические слои промыли солевым раствором (50 мл), высушили над Иа28О4 и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (0.072 г, 11%), в виде желтого масла; М8 (Е^: т/е=174.2 [М+Иа]+.
б) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2циклопропил-1-(2-метоксиэтоксиметил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и (8)-2циклопропил-1-(2-метоксиэтоксиметил)этиламин в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/е=440.1 [М+Н]+.
Пример 158: 5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)1-карбамоил-3-метилбутил)амид.
а) 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
В атмосфере азота смесь 5-бромо-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (пример 142 Ь, 0.42 г, 1.45 ммоль), 3,3-дифторазетидина гидрохлорида (0.22 г, 1.74 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (САИ 51364-51-3, 27 мг, 0.03 ммоль), (К)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (САИ 76189-55-4, 36 мг, 0.06 ммоль) и карбоната цезия (1.4 г, 4.35 ммоль) в толуоле (50 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. После эвапорации растворителей остаток разделили между водой (30 мл) и этилацетатом (30 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (30 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением остатка, который очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 8 г, 15% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.3 г, 68%) в виде белого осадка; М8 (Е^: т/е=303.1 [М+Н]+.
Ь) 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Раствор 5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.3 г, 1 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0.25 г, 6 ммоль) в ТГФ/Н2О (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления органического растворителя, водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл) и затем подкислили 6н. соляной кислотой до рН 2 с образованием преципитата, который собрали посредством фильтрации и высушили при пониженном давлении с получением требуемого соединения (0.24 г, 84%) в виде серо-белого осадка, который использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки; М8 (Е^: т/е=289.1 [М+Н]+.
- 97 027247
с) 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-(3,3дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту и (28)-2-амино-4метилпентанамид (СЛЛ 687-51-4) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=401.1 [М+Н]+.
Пример 159: 5-циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2гидрокси-1,1 -диметилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 133 Ь) и 2-амино-2метил-1-пропанол ^ΑΝ 124-68-5) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=401.1 [М+Н]+.
Пример 160: 6-циклопропилметокси-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
а) 6-Циклопропилметокси-5 -(1 -гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота ВиЫ (0.58 мл, 0.89 ммоль) добавили по каплям к раствору 5-бромо-6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 б, 0.2 г, 0.74 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, затем циклобутанон (СЛЛ 1191-95-3, 1.11 мл, 1.47 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавили к вышеупомянутому раствору при -78°С. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь затем погасили ΝΗ.·|Ο и рН довели до 2 посредством добавления 1н. НС1. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл); органические слои объединили, промыли солевым раствором (2x10 мл) и высушили над №28О4. Растворитель удалили при пониженном давлении и неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; М8 (ЕЦ: т/с=264.1 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а,5-триметил-1,2,4оксадиазол-3-метанамин (ΟΑΝ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=387.2 [М+Н]+.
Пример 161: 5-циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил2-циклопропилэтил)амид
- 98 027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 142 б) и (§)-2-амино-3циклопропилпропионамид (САИ 156077-93-9) в качестве исходных соединений; Μδ (Е1): т/е=348.1 [М+Н]+.
Пример 162: 5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((§)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид.
а) 5-(бис-(2,2,2-Трифторэтил)амино)-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
В атмосфере азота раствору 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (пример 114 а, 1 г, 3.5 ммоль), бис-(2,2,2-трифторэтил)амина (1.90 г, 10 ммоль), (±)-2,2'бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталена (САИ 98327-87-8, 0.435 г, 1 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (САИ 51364-51-3, 0.32 г, 0.35 ммоль) и карбоната цезия (САИ 534-178, 3.4 г, 10 ммоль) в толуоле (50 мл) дали взаимодействовать в течение ночи при 110°С. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, растворили в воде, экстрагировали этилацетатом (50 мл), водный слой довели до рН 2 с помощью конц. НС1, затем экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), промыли солевым раствором (2x50 мл), высушили над Иа28О4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, 20% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.5 г, 29.7%) в виде желтого масла; Μδ: т/е=387.1 [М+Н]+.
Ь) 5-[бис-(2,2,2-Трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
Раствор 5-(бис-(2,2,2-трифторэтил)амино)-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (60 мг, 0.16 ммоль) и гидроксида натрия (9 мг, 0.23 ммоль) в этаноле (20 мл) оставили взаимодействовать в течение 2 ч при 90°С. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, растворили в воде и экстрагировали этилацетатом (10 мл). рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты; водный слой экстрагировали этилацетатом (3x10 мл), промыли солевым раствором (2x10 мл), высушили над Иа28О4 и эвапорировали досуха (0.03 г, неочищенный). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; Μδ: т/е=373.1 [М+Н]+.
с) 5-[бис-(2,2,2-Трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1карбамоил-2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-[бис(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и (Ь)-2-амино-3циклопропилпропионамид (САИ 156077-93-9) в качестве исходных соединений; Μδ (Е1): т/е=483.1 [М+Н]+.
Пример 163: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(δ)-2- 99 027247 циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (3)-2-циклопропил1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38 е) в качестве исходных соединений; Μ3 (ΕΙ): т/е=383.2 [М+Н]+.
Пример 164: 6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-2циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 140 а) и (3)-2циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38 е) в качестве исходных соединений; Μ3 (ΕΙ): т/е=474.1 [М+Н]+.
Пример 165: 5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-[бис(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 162Ь) и 2амино-2-этил-М-метилбутирамид (пример 70 Ь) в качестве исходных соединений; Μ3 (ΕΙ): т/е=499.2 [М+Н]+.
Пример 166: 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1метил-1 -(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид
а) 5-Бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
5-Бромо-6-хлорпиколиновую кислоту (200 мг, 846 мкмоль; САN 959958-25-9) и порошкообразный гидроксид калия (190 мг, 3.38 ммоль) объединили с ДМСО (1.93 мл) с получением бесцветного раствора, который перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре перед тем, как добавили тетрагидро-2-фуранметанол (130 мг, 123 мкл, 1.27 ммоль, САN 97-99-4), и перемешивание продолжили в течение
- 100 027247 дня при комнатной температуре. Реакционную смесь влили в смесь воды со льдом и 1 М №ОН, экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (2x25 мл) и промыли лед-вода/солевой раствор. Водный фазы объединили, подкислили льдом/1н. НС1 и экстрагировали изопропилацетатом (2x30 мл). Органические слои промыли лед-вода/солевой раствор (2x30 мл), высушили над №28О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (254 мг, 99%) в виде светло-коричневого масла; М8 (ЕЯ): 301.8 [М-Н]-.
Ь) 5-Циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Ацетат палладия(П) (1.19 мг, 5.3 мкмоль), бутил-бис-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-фосфин (2.85 мг, 7.94 мкмоль, ί',ΑΝ 321921-71-5), циклопропилтрифторборат калия (39.6 мг, 267 мкмоль) и карбоната цезия (259 мг, 794 мкмоль) объединили с получением белого осадка. К этому раствору через крышку с диафрагмой добавили дегазированный раствор 5-бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2карбоновой кислоты (80 мг, 265 мкмоль) в толуоле (2.02 мл)/воде (224 мкл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавили водой (2 мл), влили в 20 мл вода со льдом/солевой раствор/1н. НС1, экстрагировали изопропилацетатом (2x40 мл) и промыли 20 мл воды со льдом/солевым раствором. Органические слои высушили над №28О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением светло-коричневого маслянистого остатка, который очистили с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 2.0 мм, ЭСМ/МеОН, 49:1). Соединение, указанное в заголовке (25 мг, 36%), выделили в виде светло-желтой жидкости; М8 (Е8Н: 262.0 [М-Н]-.
Ь) 5-Циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 Ь) и α,α,5триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (СΑN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=387.0 [М+Н]+.
Пример 167: N-(2-цианопропан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 2-амино-2метилпропаннитрил, (СΑN 19355-69-2) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е8I) 89%, 300.1702 [М+Н]+.
Пример 168: (8)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1оксобутан-2-ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (28)-2-амино-Ы,3,3триметилбутанамид, (САЫ 89226-12-0) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е8I) 96%, 360.2272 [М+Н]+.
Пример 169: Ν-(1 -амино-2,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5- 101 027247 циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 2-амино-2,3диметилбутанамид (САЫ 40963-14-2) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Ε8I)
96%, 346.2136 [М+Н]+.
Пример 170: Ν-(1 -амино-2-метил-1-оксобутан-2-ил)-5 -циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 2-амино-2метилбутанамид (СΛN 59209-90-4) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Ε8I) 96%, 332.1982 [М+Н]+.
Пример 171: 5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) циклобутил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 1-(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)циклобутанамина гидрохлорид (1:1) (САЫ 1170897-28-5) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика^) 97.8%, 369.1914 [М+Н]+.
Пример 172: (8)-Ы-(2-амино-2-оксо-1-фенилэтил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (а8)-а-аминобензолацетамида гидрохлорид (1:1) (ίΆΝ 60079-51-8) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Г^) 98%, 366.1814 [М+Н]+.
Пример 173: (К)-Ы-(2-амино-2-оксо-1-фенилэтил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (аК)-а-аминобензолацетамида гидрохлорид (1:1) (СΛN 63291-39-4) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика^) 100%, 366.1808 [М+Н]+.
Пример 174: (К)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-(1-гидрокси-4-метилпентан-2ил)пиколинамид
- 102 027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (2К)-2-амино-4метил-1-пентанол (ΟΑΝ 53448-09-2) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Ε8I)
100%, 333.2165 [М+Н]+.
Пример 175: 5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-(1-(гидроксиметил)циклопентил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 1-аминоциклопентанметанол (ΟΑΝ 10316-79-7) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Ε8I) 100%, 331.2014 [М+Н]+.
Пример 176: 5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-М-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан2-ил)пиколинамидинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и а,а,3-триметил1,2,4-оксадиазол-5-метанамин (ΟΑΝ 1248289-21-5) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Б^) 100%, 357.1921 [М+Н]+.
Пример 177: 5-бромо-6-(4-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3метилбутил)амид
а) 5-Бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-бромо-6хлорпиколиновую кислоту (ΟΑΝ 959958-25-9) и (28)-2-амино-4-метилпентанамид (ΟΑΝ 687-51-4) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΑ т/е=350.0 [М+Н]+.
Ь) 5-Бромо-6-(4-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид.
5-Бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид (50 мг, 143 мкмоль) растворили в ДМФ (0.5 мл) с получением бесцветного раствора. 4-фторфенол (19.3 мг, 172 мкмоль) и карбонат натрия (45.6 мг, 430 мкмоль) добавили последовательно с получением желтой суспензии. Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение выходных, охладили до комнатной температуры и влили в 40 мл воды. Смесь экстрагировали изопропилацетатом (2x40 мл), органические фазы объединили, высушили над Ыа28О4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 2.0 мм, изопропилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке (23 мг, 38%) в виде бесцветного масла; М8 (Ε8Π: т/е=421.9 [М-Н]-.
Пример 178: Ы-(1-амино-2,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид
- 103
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 2-амино-2,4диметилпентанамид (САИ 113509-60-7) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФпика/ΕδΙ) 100%, 360.2287 [М+Н]+.
Пример 179: И-(1 -амино-3,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 2-амино-3,3диметилбутанамида гидрохлорид (1:1) (САИ 359844-68-1) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/ΕδΙ) 100%, 346.2113 [М+Н]+.
Пример 180: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (4карбамоилтетрагидропиран-4-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 4-аминотетрагидро2Н-пиран-4-карбоксамид (САИ 1183378-09-7) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): ш/е=360.1 [М+Н]+.
Пример 181: (8)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-И-(4-метил-1-(метиламино)-1оксопентан-2-ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (28)-2-амино-И,4диметилпентанамида моногидрохлорид (САИ 99145-71-8) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): ш/е=360.1 [М+Н]+.
Пример 182: (8)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-И-(4,4-диметил-1-(метиламино)-1оксопентан-2-ил)пиколинамид ι Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (28)-2-амино-И,4,4триметилпентанамид (САИ 1160161-70-5) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): ш/е=374.1 [М+Н]+.
Пример 183: 5-циклопропил-И-((8)-3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид
- 104 027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 Ь) и (28)-2амино-К,3,3-триметилбутанамид, (САЫ 89226-12-0) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=390.4 [М+Н]+.
Пример 184: 5-циклопропил-К-((8)-4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 Ь) и (28)-2амино-Ы,4-диметилпентанамида моногидрохлорид (САЫ 99145-71-8) в качестве исходных соединений; М8 (И): т/е=390.0 [М+Н]+.
Пример 185: 5-циклопропил-К-((8)-4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 Ь) и (28)-2амино-К,4,4-триметилпентанамид (СΑN 1160161-70-5) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=404.1 [М+Н]+.
Пример 186: N-((8)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-5-циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2ил)метокси)пиколинамид
а) 5-Бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-бромо-6(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 а) и (28)-2-амино-4метилпентанамид (СΑN 687-51-4) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=416.0 [М+Н]+.
Ь) N-((8)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-5-циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 166 Ь, используя 5бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3метилбутил)амид (пример 186 а) и циклопропилтрифторборат калия в качестве исходных соединений; М8 (И): т/е= 376.2 [М+Н]+.
- 105 027247
Пример 187: 5-циклопропил-6-(4-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 166 Ь, используя 5бромо-6-(4-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид (пример 177 Ь) и циклопропилтрифторбората калия в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=386.0 [М+Н]+.
Пример 188: 5-бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2диметил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-бромо-6(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 а) и (28)-2-амино-Н3,3триметилбутанамид, (СΑN 89226-12-0) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=428.0 [М+Н]+.
Пример 189: 5-циклопропил-Х(1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутил)-6-(пиридин-2илметокси)пиколинамид.
а) 5-Бромо-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 9 б, используя 5-бромо6-хлорпиридин-2-карбоновую кислоту и 2-пиридинметанол (СΑN 586-98-1) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е8Е 100%, 308.9876 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 42 а, используя 5бромо-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту и циклопропилбороновую кислоту (СΑN 411235-57-9) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е8Ц 100%, 271.1081 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-Х(1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутил)-6-(пиридин-2-илметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту и 1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)циклобутанамина гидрохлорид (1:1) (СΑN 1170897-28-5) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=406.2 [М+Н]+.
- 106 027247
Пример 190: 5-циклопропил^-(циклопропил(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и циклопропил-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метиламин (который может быть получен, например, способом, аналогичным для (8)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина (пример 38 е) в качестве исходных соединений; М8 (Ы): т/с=369.2 [М+Н]+.
Пример 191: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-1гидроксиметил-1,2-диметилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (К)-2-амино-2,3диметилбутан-1-ол [СΛN 155158-75-1] в качестве исходных соединений; М8 (Ы): т/с=333.2 [М+Н]+.
Пример 192: (8)-6-(3 -хлорфенил)-^(3,3-диметил-1-(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САN 863704-38-5) и (28)-2-амино-Ц3,3-триметилбутанамид (САN 89226-12-0) в качестве исходных соединений; М8 (Ы): т/с=360.0 [М+Н]+.
Пример 193: (8)-6-(3-хлорфенил)-^(4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (САN 863704-38-5) и (28)-2-амино-Ц4,4триметилпентанамид (СΛN 1160161-70-5) в качестве исходных соединений; М8 (Ы): т/с=374.1 [М+Н]+.
Пример 194: 5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)^-(4-гидрокси-2-метилбутан-2ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 3-амино-3метилбутан-1-ол (СΛN 42514-50-1) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е8Ц 100%, 319.1 [М+Н]+.
- 107 027247
Пример 195: (3)-5-циклопропил-М-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)-6-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (которая может быть получена, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 Ь) и (23)-2-амино-М,3,3-триметилбутанамид (САN 89226-12-0) в качестве исходных соединений; Μ3 (ΕΙ): т/е=404.3 [М+Н]+.
Пример 196: (3)-5-циклопропил-М-(4,4-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (которая может быть получена, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 Ь) и (23)-2-амино-N,4,4-триметилпентанамид (САN 1160161-70-5) в качестве исходных соединений; Μ3 (ΕΙ): т/е=418.3 [М+Н]+.
Пример 197: (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид
Соединение, указанное в заголовке, получили с помощью хиральной хроматографии из 5циклопропил-М-(циклопропил(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)метил)-6(циклопропилметокси)пиколинамида (пример 190); Μ3 (ΕΙ): т/е=369.2 [М+Н]+.
Пример 198: (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид
Соединение, указанное в заголовке, получили с помощью хиральной хроматографии из 5циклопропил-N-(циклопропил(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6(циклопропилметокси)пиколинамида (пример 190); Μ3 (ΕΙ): т/е=369.2 [М+Н]+.
Пример 199: 5-циклопропил-N-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-6-(пиридин-2илметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5- 108 027247 циклопропил-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 189 Ь) и а,а,5-триметил1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САЫ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=394.2 [М+Н]+.
Пример 200: (8)-Ы-(1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-5-циклопропил-6-(пиридин-2илметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 189 Ь) и (28)-2-амино-4метилпентанамид (САЫ 687-51-4) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=383.2 [М+Н]+.
Пример 201: (8)-5-циклопропил-Ы-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)-6-(пиридин-2илметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 189 Ь) и (28)-2-аминоЫ,3,3-триметилбутанамид (САЫ 89226-12-0) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=397.2 [М+Н]+.
Пример 202: 5-циклопропил-Н-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Н-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (которая может быть получена, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 Ь) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3метанамин (САЫ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=401.2 [М+Н]+.
Пример 203: (8)-5-циклопропил-Ы-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (которая может быть получена, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 Ь) и (28)-2-амино-4-метилпентанамид (САЫ 68751-4) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=404.2 [М+Н]+.
Пример 204: (8)-Ы-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-фенилпиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6- 109 027247 фенилпиридин-2-карбоновую кислоту (ΟΑΝ 39774-28-2) и (2З)-2-амино-Ы,3,3-триметилбутанамид (ΟΑΝ
89226-12-0) в качестве исходных соединений; МЗ (Е^: т/е=326.2 [М+Н]+.
Пример 205: (З)-Ы-(4-метил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)-6-фенилпиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6фенилпиридин-2-карбоновую кислоту (ΟΑΝ 39774-28-2) и (2З)-2-амино-4-метилпентанамид (ΟΑΝ 68751-4) в качестве исходных соединений; МЗ (Е^: т/е=326.2 [М+Н]+.
Пример 206: 5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-Ы-((З)-3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)-6((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали посредством добавления 3,3-дифторазетидина гидрохлорида (ΟΑΝ 288315-03-7) к 5-бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((З)-2,2-диметил-1-метилкарбамоилпропил)амиду (пример 188) по аналогии со способом, описанным в примере 69 а, МЗ(ЕI):т/е=441.0 [М+Н]+.
Пример 207: 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2этилбутановая кислота
Соединение, указанное в заголовке может, например, быть синтезировано посредством: ί) связывания 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 69 Ь) с 2-амино-2-этилбутановой кислоты метиловым эфиром (ΟΑΝ 70974-26-4) по аналогии с примером 1; и ίί) сапонификацией эфирной группы в условиях, аналогичных описанным в примере 48 е); МЗ (Е^: т/е=396.1 [М-Н]-.
Пример 208: (З)-6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-Ы-(3,3-диметил-1 (метиламино)-1 -оксобутан-2 -ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и (2З)2-амино-Ы,3,3-триметилбутанамид (ΟΑΝ 89226-12-0) в качестве исходных соединений; МЗ (Е^: т/е=411.4 [М+Н]+.
- 110 027247
Пример 209: (8)-6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-N-(4,4-диметил-1 (метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и (28)2-амино-N,4,4-триметилпентанамид (САП 1160161-70-5) в качестве исходных соединений; Μ8 (Ε^: т/е=425.0 [М+Н]+.
Пример 210: (8)-6-(3-фторфенил)-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3фторфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (САN 887982-40-3) и (28)-2-амино-4-метилпентанамид (САN 687-51-4) в качестве исходных соединений, Χ-Μ8 (площадь УФ-пика/Ε8I) 100%, 344.1768 [М+Н]+.
Пример 211: (8)-Ы-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-(3-(трифторметил)фенил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3трифторметилфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (САЛ 887982-06-1) и (28)-2-амино-4метилпентанамид (ΕΆΝ 687-51-4) в качестве исходных соединений, Χ-Μ8 (площадь УФ-пика/Ε8I) 99.5%, 394.1734 [М+Н]+.
Пример 212: (8)-6-(3 -хлор-4-фторфенил)-Ы-(4-метил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлор-4фторфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (САЫ 1261922-29-5) и (28)-2-амино-4-метилпентанамид (САЫ 687-51-4) в качестве исходных соединений, Χ-Μ8 (площадь УФ-пика/Ε8I) 97.8%, 378.1376 [М+Н]+.
Пример 213: (8)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(3 -фторфенил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3фторфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (САЫ 887982-40-3) и (28)-2-амино-N,3,3-триметилбутанамид (САЫ 89226-12-0) в качестве исходных соединений, Χ-Μ8 (площадь УФ-пика/Ε8I) 99.1%, 344.1774 [М+Н]+.
- 111 027247
Пример 214: (8)-И-(3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)-6-(3 -(трифторметил)фенил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3трифторметилфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (САИ 887982-06-1) и (28)-2-амино-И,3,3триметилбутанамид (САИ 89226-12-0) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Ε8I) 99.0%, 394.1735 [М+Н]+.
Пример 215: (8)-И-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)-6-(3 -метоксифенил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3метоксифенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (САИ 887982-11-8) и (28)-2-амино-И,3,3триметилбутанамид (САИ 89226-12-0) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Ε8I) 99.1%, 356.1961 [М+Н]+.
Пример 216: (8)-6-(3 -хлор-4-фторфенил)-И-(3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлор-4фторфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (САИ 1261922-29-5) и (28)-2-амино-И,3,3триметилбутанамид (САИ 89226-12-0) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Ε8I) 98.4%, 378.1372 [М+Н]+.
Пример 217: (8)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-И-(2,2,2-трифтор-1-(пиридин-3-ил)этил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (8)-2,2,2-трифтор-1пиридин-3-ил-этиламин (САИ 336105-46-5) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=392.2 [М+Н]+.
Пример 218: (К)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-И-(2,2,2-трифтор-1-(пиридин-3-ил)этил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (К)-2,2,2-трифтор- 112 027247
1-пиридин-3-ил-этиламин (6ΑΝ 1212813-98-3) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=392.2 [М+Н]+.
Пример 219: 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (которая может быть получена, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 Ь) и циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)метиламина (который может быть получен, например, способом, аналогичным для (8)-2циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина (пример 38 е) в качестве исходных соединений; М8 (ЕТ): т/с=413.1 [М+Н]+.
Пример 220: 2-({5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил}амино)-2-этилбутановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-[бис(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 162 Ь) и метил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (6ΑΝ 92398-54-4) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=500.1 [М+Н]+.
Пример 221: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метиламин (который может быть получен, например, способом, аналогичным для (8)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина (пример 38 е) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=420.0 [М+Н]+.
Пример 222: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2циклопропил-1-диметилкарбамоилэтил)амид
а) (8)-трет-бутил 3 -циклопропил-1 -(диметиламино)-1-оксопропан-2-илкарбамат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя (8)-2(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропановую кислоту (СЛЫ 89483-06-7) и диметиламина гидрохлорид в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=256.3 [М]+.
Ь) (8)-2-амино-3-циклопропил-М,М-диметилпропанамида гидрохлорид
- 113 027247
Хиральный о
М раствор НС1 в диоксане (4.68 мл, 18.7 ммоль) добавили к раствору (8)-трет-бутил 3циклопропил-1-(диметиламино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (1.2 г, 4.68 ммоль) в этаноле (10 мл). Через 16 ч перемешивания при комнатной температуре растворитель удалили при пониженном давлении. Оставшийся осадок разбавили диэтиловым эфиром (10 мл), отфильтровали, промыли диэтиловым эфиром (3x5 мл) и высушили в течение 3 ч под вакуумом при 40°С с получением соединения, указанного в заголовке в виде серо-белого осадка (820 мг, 91%); М8 (ЕЦ: т/с= 157.1 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2-циклопропил-1диметилкарбамоилэтил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и (8)-2-амино-3циклопропил-И,И-диметилпропанамида гидрохлорид в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е8Ъ 100%, 372.2278 [М+Н]+.
Пример 223: 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1 -пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (который может быть получен, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 Ь) и 2,2,2-трифтор-1-(пиридин-2-ил)этанамин (САИ 503173-14-6) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=436.1 [М+Н]+.
Пример 224: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1 -пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 69 Ь) и 2,2,2трифтор-1-(пиридин-2-ил)этанамина (САИ 503173-14-6) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=443.1 [М+Н]+.
Пример 225: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)метилкарбамоилфенилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и (аК)-а-амино-Иметилбензолацетамида гидрохлорид (1:1) (САИ 97549-10-5) в качестве исходных соединений. В течение синтеза произошла рацемизация и продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на колонке СЫга1рак АО, используя гептан/20% этанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е8Ъ 100%, 380.1968 [М+Н]+; к 2 (МеОН)=-6.0°.
- 114 027247
Пример 226: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой диметилкарбамоилфенилметил)амид кислоты ((+)-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и (аК)-а-амино-И,Идиметилбензолацетамида гидрохлорид (1:1) (САИ 129157-29-5) в качестве исходных соединений. В течение синтеза произошла рацемизация, и продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Кергокй СЫга1 ИК, используя гептан/20% этанол в качестве элюента. (+)-энантиомер был выделен. ЬСМ8 (площадь УФ-пика/ΕδΙ) 100%, 394.2120 [М+Н]+; к 2 (МеОН)=+44.4°.
Пример 227: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)диметилкарбамоилфенилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и (аК)-а-амино-И,Идиметилбензолацетамида гидрохлорид (1:1) (САИ 129157-29-5) в качестве исходных соединений. В течение синтеза произошла рацемизация и продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Кергокй С1йга1 ИК, используя гептан/20% этанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. ЬСМ8 (площадь УФ-пика^) 100%, 394.2126 [М+Н]+; к 2 (МеОН)=-44.9°.
Пример 228: 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3,3диметил-1-метилкарбамоилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 й) и (28)-2-аминоИ,4,4-триметилпентанамид (САИ 1160161-70-5) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): ш/е=402.1 [М+Н]+.
Пример 229: 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 й) и циклопропил-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метиламин (который может быть получен, например, способом, аналогичным для (8)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина (пример 38 е) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): ш/е=397.0 [М+Н]+.
- 115 027247
Пример 230: 6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (^)-3,3-диметил-1 -метилкарбамоилбутил)амид
а) 6-Хлор-5-(трифторметил)пиколиновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 125 Ь), используя метил 6-хлор-5-(трифторметил)пиколинат (пример 113 с) в качестве исходного соединения; Μδ (Е1): т/е=223.9 [М-Н]-.
Ь) 6-((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколиновая кислота
6-Хлор-5-(трифторметил)пиколиновая кислота (330 мг, 1.46 ммоль) и порошкообразный гидроксид калия (328 мг, 5.85 ммоль) растворили в ДМСО (9 мл). Раствор перемешивали в течение 15 мин. при комнатной температуре. Добавили (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (170 мг, 170 мкл, 1.46 ммоль; САИ 14774-37-9). Смесь перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре, влили в воду со льдом/солевым раствором/1н. НС1 (75 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x150 мл). Объединенные экстракты промыли водой со льдом/солевым раствором (75 мл), высушили над Иа^О4. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке в виде серого осадка (385 мг, 86%) который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ: 304.0 [М-Н]-.
с) 6-(Тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-3,3диметил-1-метилкарбамоилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту и (2δ)-2-амино-N,4,4триметилпентанамид (САИ 1160161-70-5) в качестве исходных соединений; Μδ (Е1): т/е=446.4 [М+Н]+.
Пример 231: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((δ)-1диметилкарбамоил-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и (2δ)-2-амино-N,И,4триметилпентанамида гидрохлорид (1:1) (САИ 207595-81-1) в качестве исходных соединений, ЬС-Μδ (площадь УФ-пика/ΈδΙ) 100%, 374.2240 [М+Н]+.
Пример 232: 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид
а) 6-Бромопиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)метил]амид
- 116 027247
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 используя 6-бромо-2пиридинкарбоновую кислоту (САЫ 21190-87-4) и циклопропил (5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)метиламин (который может быть получен например, способом, аналогичным для (8)-2-циклопропил1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина (пример 38е) в качестве исходных соединений ЬС-М8 (площадь УФ-пикаШ81) 97%, 337.0289 [М+Н]+.
Ь) 6-(3-Хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 177Ь используя 6-бромопиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил [1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид (пример 232а) и В-(3-хлор-4-фторфенил) бороновую кислоту (САЫ 144432-85-9) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ) т/е=387.1 [М+Н]+.
Пример 233: 2-{[5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбонил]амино}-2этилбутановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 Ь) и метил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (САЫ 92398-54-4) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): т/е=391.3 [М+Н]+.
Пример 234: 6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3,3 -диметил-1 -метилкарбамоилбутил)амид
а) 6-Циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 32 а), используя 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (пример 9 б) и 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан, оксалатную соль (САЫ 1359655-43-8) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): т/е=305.0 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 125 Ь), используя 6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир в качестве исходного соединения; М8 (ΕΙ): т/е=289.0 [М-Н]-.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)- 117 027247
3,3-диметил-1-метилкарбамоилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6(циклопропилметокси)-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)пиколиновую кислоту и (28)-2-амино-Ы,4,4триметилпентанамид (САЫ 1160161-70-5) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=431.1 [М+Н]+.
Пример 235: 6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6(циклопропилметокси)-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 234 Ь) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (СΑN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; М8 (ЕД: т/е=414.1 [М+Н]+.
Пример 236: 6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6(циклопропилметокси)-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 234 Ь) и циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метиламин (который может быть получен, например, способом, аналогичным для (8)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина (пример 38 е) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=426.0 [М+Н]+.
Пример 237: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-3 -ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и (К)2,2,2-трифтор-1-пиридин-3-ил-этиламин (СΑN 1212813-98-3) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=443.1 [М+Н]+.
Пример 238: 2-этил-2-{ [6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2карбонил]амино}бутановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту (пример 230 Ь) и метил 2амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (ί',ΑΝ 92398-54-4) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=433.5 [М+Н]+.
- 118 027247
Пример 239: (8)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-3,3диметилбутановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и гидрохлорид 3метил-Ь-валина метиловый эфир (1:1) (СΑN 63038-27-7) в качестве исходных соединений; М8 (Е81) 361.3 [М+Н]+.
Пример 240: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-2,2,2трифтор-1 -пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и а-(трифторметил)2-пиридинметанамин (СΑN 503173-14-6) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на КергозП СЫга1 ΝΚ, используя гептан/20% этанол в качестве элюента. (8)-(-)-энантиомер был выделен. ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е81) 100%, 392.1950 [М+Н]+;
α 2 (МеОН)=-91.1°.
Пример 241: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и а,5-диметил-1,2,4оксадиазол-3-метанамин (СΑN 1153834-40-2) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на С1йга1рак АО, используя гептан/20% этанол в качестве элюента. (-)энантиомер был выделен. ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е81) 98.1%, 343.1767 [М+Н]+; ас 20 (МеОН)=-28.2°.
Пример 242: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-3-метил-1(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 5-метил-а-(2метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (СΑN 1155538-06-9) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на С1йга1рак АО, используя гептан/8% этанол в качестве элюента. (+)-энантиомер был выделен. ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е81) 100%, 385.2234 [М+Н]+; α 2 (МеОН)=+22.5°.
Пример 243: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-3-метил-1(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)бутил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 5-метил-а-(2метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (СΑN 1155538-06-9) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на С1йга1рак АО, используя гептан/8% этанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е81) 100%, 385.2234 [М+Н]+;
- 119 027247 α 2 (МеОН)=-24.8°.
Пример 244: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)пропил] амид кислоты [(+)-1-(5-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и а-этил-5-метил1,2,4-оксадиазол-3-метанамина гидрохлорид (1:1) (ΟΑΝ 111997-68-3) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на СЫга1рак ΛΩ, используя гептан/8% этанол в качестве элюента. (+)-энантиомер был выделен. ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Ε8I) 98.5%, 357.1925 [М+Н]+; α 2 (МеОН)=+36.7°.
Пример 245: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)пропил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и а-этил-5-метил1,2,4-оксадиазол-3-метанамина гидрохлорид (1:1) (ΟΑΝ 111997-68-3) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на СЫга1рак ΑΩ, используя гептан/8% этанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Ε8I) 100%, 357.1913 [М+Н]+; α 2 (МеОН)=-35.1°.
Пример 246: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)цианометил-метил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 2-аминопропаннитрил моногидрохлорид (ΟΑΝ 2134-48-7) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на КергокД СЫга1 ΝΚ, используя гептан/15% этанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Ε8I) 100%, 286.1552 [М+Н]+; ас 20 (МеОН)=-9.6°.
Пример 247: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-1-циано-3метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 2-амино-4метилпентаннитрил (ΟΑΝ 65451-12-9) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на КергокД СЫга1 ΝΚ, используя гептан/15% этанол в качестве элюента. (-)энантиомер был выделен. ЬС-М8 (площадь УФ-пика/БЫ) 100%, 328.2026 [М+Н]+; ас 20 (МеОН)=-8.0°.
Пример 248: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((+)цианоциклопропилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и α-амино- 120 027247 циклопропанацетонитрил (САЫ 149357-92-6) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на КергокП СЫга1 ΝΚ, используя гептан/20% этанол в качестве элюента. (+)-энантиомер был выделен. ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е8I) 100%, 312.1706 [М+Н]+; ас 20 (МеОН)=+9.0°.
Пример 249: 2-[(6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2этилбутановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 б) и метил 2-амино-2этилбутаноата гидрохлорид (САЫ 92398-54-4) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=389.0 [М+Н]+.
Пример 250: 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-
а) 2-(5-Циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамидо)-2-этилбутановая кислота
Метил 2-(5-циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамидо)-2-этилбутаноат (60 мг, 154 мкмоль, пример 233) и гидрат гидроксида лития (7.74 мг, 184 мкмоль) растворили в смеси ТГФ (600 мкл) и воды (150 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Дополнительное количество гидроксида натрия (24.6 мг, 614 мкмоль) добавили и перемешивание продолжили при 70°С в течение дополнительных 3 дней. Смесь влили в воду со льдом/солевой раствор/1н. НС1 (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные экстракты промыли водой со льдом/солевым раствором (25 мл) и высушили над №28О4. Концентрирование под вакуумом дало соединение, указанное в заголовке (49 мг, 85%), в виде светло-желтого воскообразного осадка. М8: 375.3 [МН]-.
Ь) 5-Циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту и метанамина гидрохлорид в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=390.3 [М+Н]+.
Пример 251: 2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2этилбутановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 2-амино-2этилбутановой кислоты этилового эфира гидрохлорид (1:1) (СΑN 70974-26-4) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е8I) 100%, 361.2120 [М+Н]+.
- 121 027247
Пример 252: 2-[(6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2этилмасляная кислота
а) Этил 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)-2-этилбутаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 ά) и эти 2-амино-2этилбутаноата гидрохлорид (САХ 1135219-29-2) в качестве исходных соединений; Μ3 (ΕΙ): т/е=403.4 [М+Н]+.
Ь) 2-[(6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2-этилмасляная кислота.
Этил 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)-2-этилбутаноат (62 мг, 154 мкмоль) растворили в смеси 1 М водного раствора гидроксида натрия (616 мкл, 616 мкмоль), ТГФ (600 мкл) и МеОН (600 мкл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 дней, влили в воду со льдом/солевой раствор/1н. ΗΟ (20 мл) и экстрагировали Ε1ОАс (2x30 мл). Объединенные экстракты промыли водой со льдом/солевым раствором (20 мл) и высушили над №23О4. Растворитель удалили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (58 мг, колич.), в виде светло-желтого осадка. Μ3: 373.1 [МН]-.
Пример 253: 6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
а) 2-этил-2-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)бутановая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 252 Ь), используя метил 2-этил-2-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)бутаноат (пример 238) в качестве исходного соединения; Μ3 (ΕΙ): т/е=417.0 [М-Н]-.
Ь) 6-(Тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-этил-2(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)бутановую кислоту и метанамина гидрохлорид в качестве исходных соединений; Μ3 (ΕΙ): т/е=432.3 [М+Н]+.
- 122 027247
Пример 254: 2-этил-2-{ [6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбонил]амино}бутановой кислоты этиловый эфир
а) 6-((Тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколиновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способом, описанным в примере 230 Ь), используя 6-хлор-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту и (тетрагидрофуран-2-ил)метанол (САИ 9799-4) в качестве исходных соединений. М8: 290.0 [М-Н]-.
Ь) 2-Этил-2-{[6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбонил]амино}бутановой кислоты этиловый эфир.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту и этил 2-амино-2этилбутаноата гидрохлорид (САИ 1135219-29-2) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=433.4 [М+Н]+.
Пример 255: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (диметилкарбамоилфенилметил)амид
Р
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и 2амино-И,И-диметил-2-фенилацетамида гидрохлорид (САИ 1214036-19-7) в качестве исходных соединений; М8 (ЕТ): т/е=445.1 [М+Н]+.
Пример 256: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2-циклопропил-1 -диметилкарбамоилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и (8)-2амино-3-циклопропил-И,И-диметилпропанамида гидрохлорид (пример 222 Ь) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=423.0 [М+Н]+.
Пример 257: 2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2этилбутановой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и этил 2-амино-2этилбутаноата гидрохлорид (САИ 1135219-29-2) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/е=375.0
- 123 027247 [М+Н]+.
Пример 258: (8)-3-циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и (а8)-а-аминоциклопропанпропановой кислоты метилового эфира гидрохлорид (1:1) (СΛN 206438-31-5) в качестве исходных соединений, Χ-Μ8 (площадь УФ-пика/Ε8I) 100%, 359.153 [М+Н]+.
Пример 259: 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид
а) 2-(6-(Циклопропилметокси)-5 -(трифторметил)пиколинамидо)-2-этилбутановая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 252 Ь), используя метил 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)-2-этилбутаноат (пример 249) в качестве исходного соединения; Μ8 (ΕΙ): т/е=373.1 [М-Н]-.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(6(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту и метанамина гидрохлорид в качестве исходных соединений; Μ8 (ΕΙ): т/е=388.0 [М+Н]+.
Пример 260: 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-циклопропил-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид
Соединение, указанное в заголовке, выделили с помощью хиральной хроматографии рацемата (пример 232) на КергокЛ Сйга1 ΝΚ, используя гептан/30% 2-пропанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен; Μ8 (ΕΙ) 387.4 [М+Н]+.
Пример 261: 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-циклопропил-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид
Соединение, указанное в заголовке, выделили с помощью хиральной хроматографии рацемата (пример 232) на КергокЛ Сйга1 ΝΚ, используя гептан/30% 2-пропанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен; Μ8 (ΕΙ) 387.3 [М+Н]+.
- 124 027247
Пример 262: 6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1диметилкарбамоил-1-этилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-этил-2(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)бутановую кислоту (пример 253 а) и диметиламина гидрохлорид в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=463.4 [М+NΗ4]+.
Пример 263: 2-{[6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 234 Ь) и этил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (САN 1135219-29-2) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΣ): т/с=432.3 [М+Н]+.
Пример 264: 6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1диметилкарбамоил-1-этилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-этил-2(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)бутановую кислоту (пример 253 а) и диметиламина гидрохлорид в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=432.1 [М+Н]+.
Пример 265: 2-[(5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-бромо-6(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9 б) и этил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (СΛN 1135219-29-2) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=415.0 [М+Н]+.
Пример 266: 2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}2-этилбутановой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 69 а, используя этил 2-(5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутаноат (пример 265) и 3,3-дифторазетидина гидрохлорид (СΛN 288315-03-7) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=426.0 [М+Н]+.
- 125 027247
Пример 267: 6-(4-хлор-3-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
а) 6-Бромопиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-бромо-2пиридинкарбоновую кислоту (ΟΑΝ 21190-87-4) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамина гидрохлорид (1:1) (ΟΑΝ 1240526-27-5) в качестве исходных соединений, ЬС-МЗ (площадь УФ-пика/ЕЗО 85%, 325.0293 [М+Н]+.
Ь) 6-(4-Хлор-3-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 177Ь, используя 6-бромопиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 267а) и В(4-хлор-3-фторфенил)-бороновую кислоту (ΟΑΝ 137504-86-0) в качестве исходных соединений, ЬС-МЗ (площадь УФ-пика/ЕЗЦ 100%, 375.1017 [М+Н]+.
Пример 268: 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 267Ь, используя 6бромо-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 267а) и В-(3-хлор-4-фторфенил)-бороновую кислоту (ΟΑΝ 144432-85-9) в качестве исходных соединений, ЬС-МЗ (площадь УФ-пика/ЕЗЕ) 91%, 375.1018 [М+Н]+.
Пример 269: 2-{ [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-2-оксоазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, выделили с менее чем 1% выходом в реакции объединения 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 69 Ь) и метил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (ΟΑΝ 92398-54-4) в качестве исходных соединений по аналогии со способом, описанным в примере 1. Скорее всего 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоновая кислота была загрязнена малым количеством 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифтор-2-оксоазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; МЗ (Е^: т/е=426.0 [М+Н]+.
Пример 270: (З)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-4метилпентановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и Ь-лейцина метилового эфира гидрохлорид (1:1) (ΟΑΝ 7517-19-3) в качестве исходных соединений, ЬС-МЗ (площадь УФпика/ЕЗЦ 100%, 361.2120 [М+Н]+.
- 126 027247
Пример 271: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -циано-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и 2амино-4-метилпентаннитрила гидрохлорид (СЛN 72177-82-3) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=379.1 [М+Н]+.
Пример 272: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [3 -метил-1-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и 5метил-а-(2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (СЛN 1155538-06-9) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=436.0 [М+Н]+.
Пример 273: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -гидроксиметил-1,3 -диметилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и 2амино-2,4-диметилпентан-1-ол ^ΑΝ 13893-55-5) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=398.1 [М+Н]+.
Пример 274: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(азетидин-1карбонил) -1 -этилпропил] амид
а) 2-(5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутановая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 252 Ь), используя этил 2-(5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутаноат (пример 257) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/с=347.1 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(азетидин-1карбонил)-1-этилпропил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту и азетидин (6ΑΝ 50329-7) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=386.0 [М+Н]+.
- 127 027247
Пример 275: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-этил-1-(2метоксиэтилкарбамоил)пропил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (пример 274 а) и 2метоксиэтанамин (САИ 109-85-3) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): т/е=404.4 [М+Н]+.
Пример 276: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-этил-1-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (пример 274 а) и Иметилэтанамин (САИ 624-78-2) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): т/е=388.0 [М+Н]+.
Пример 277: 6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид
а) 6-(4-Фторбензил)пиколиновая кислота
6-(4-Фторбензил)пиколинонитрил (24 мг, 113 мкмоль; САИ 1237431-32-1) и порошкообразный гидроксид натрия (18.1 мг, 452 мкмоль) растворили в воде (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 2.5 ч. Дополнительное количество порошкообразного гидроксида натрия (18.1 мг, 452 мкмоль) добавили и нагревание продолжили в течение дополнительных 2.5 ч. Реакционную смесь влили в 25 мл лед/0.1н. НС1 и экстрагировали ΕΐΟАс (2x20 мл). Объединенные органические слои промыли водой со льдом/солевым раствором (25 мл), высушили над Иа28О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (21 мг, 80%), в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; М8 (ΕΙ): т/е= 230.1 [М-Н]-.
Ь) 6-(4-Фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(4фторбензил)пиколиновую кислоту и (28)-2-амино-4-метилпентанамид (САИ 687-51-4) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): т/е=344.0 [М+Н]+.
Пример 278: 6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-илэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(4фторбензил)пиколиновую кислоту (пример 277 а) и (К)-2,2,2-трифтор-1-(пиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид (САИ 1228565-87-4) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): т/е=390.1 [М+Н]+.
Пример 279: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1гидроксиметил-1,2-диметилпропил)амид
- 128 027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и (28)-2-амино-2,3диметил-1-бутанол (САИ 956102-64-0) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е81)
100%, 333.2175 [М+Н]+.
Пример 280: 5-бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид
а) 5-Бромо-6-хлорпиколиновая кислота
О
В 500-мл двухгорлышковой круглодонной колбе, 3-бромо-2-хлор-6-метилпиридин (САИ 185017-725) (4.0 г, 19.4 ммоль) суспендировали в Н2О (160 мл) с получением бесцветной суспензии. При перемешивании добавили додецилсульфат натрия (64 мг, 222 мкмоль) и КМпО4 (9.19 г, 58.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охладили до КТ и 100 мл раствора ИаН8О3 (40%) добавили по каплям при охлаждении на ледяной ванне (обесцвечивание). Образовался белый преципитат и смесь перемешивали дополнительные 30 мин. Реакционную смесь подкислили 120 мл 2н. НС1 с последующей экстракцией этилацетатом (2x200 мл). Объединенный органический слой высушили над Иа28О4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением белого осадка, содержащего смесь исходных соединений и продукта. Осадок растворили в 50 мл ТВМЕ/ТГФ 9:1 и при перемешивании добавили 15 мл 2н ИаОН с образованием суспензии. Суспензию затем экстрагировали 100 мл воды. Водный слой промыли 50 мл ТВМЕ. Водный слой подкислили 20 мл 2н. НС1 и затем экстрагировали смесью ТВМЕ/ТГФ 9:1 (2x50 мл). Объединенные органические слои высушили над Иа28О4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом досуха с получением соединения, указанного в заголовке (1.8 г, 39%) в виде белого осадка; М8 (ьС/М8): 235.9 [М-Н]+.
Ь) 5-Бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 5-бромо-6-хлорпиколиновой кислоты (пример 280а) (0.75 г, 3.17 ммоль) в безводном ДМФ (18 мл) в атмосфере аргона добавили по порциям (3-метилоксетан-3-ил)метанол (389 мг, 3.81 ммоль) и ИаН (279 мг, 6.98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин до прекращения образования газа. Реакционную смесь затем перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и раствор влили в разделительную воронку с 10 мл водного раствора 1.0 М НС1. После экстракции органическую фазу собрали и водную фазу снова экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, высушили над Иа28О4 и эвапорировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (260 мг, 27%); М8 (Е1): т/с=302.0 [М+Н]+.
с) 5-Бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-илэтил)амид.
К раствору 5-бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 280Ь) (30 мг, 100 мкмоль) в безводном ДМФ (1 мл) добавили 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4метилморфолиния хлорид (29.1 мг, 105 мкмоль) и основание Хунига (52.4 мкл, 300 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, с последующим добавлением а,а-диметил-2тиазолметанамина (пример 12с) (14.2мг, 100 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и наблюдали за ней с помощью ЬС-М8. После завершения реакции, очистку сразу закончили с помощью препаративной ВЭЖХ без какой-либо обработки с получением соединения, указанного в заголовке (9.8мг, 23%); М8 (Е1): т/с=425.9 [М+Н]+.
- 129 027247
Пример 281: 5-бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2ил-оксетан-3 -ил)амид
а) 2-Метилпропан-2-сульфиновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3-ил)амид
Раствор н-бутиллития в гексанах (1.6 М, 2.5 мл, 3.99 ммоль) добавили по каплям к раствору тиазола (364 мг, 4.23 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при -78°С. Получившуюся смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С перед тем, как раствор 2-метил-п-(оксетан-3-илиден)пропан-2-сульфинамида (САЫ 1158098-73-7) (500 мг, 2.85 ммоль) в тетрагидрофуране (3.5 мл) добавили по каплям при -78°С.
Реакционный раствор перемешивали в течение дополнительных 30 мин при -78°С перед тем как нагрели до 22°С и затем погасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Неочищенную реакционную смесь затем разделили между водой и этилацетатом. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом и органические слои объединили. Объединенные слои промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия и промытый раствор высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии (40% этилацетатгексаны, с градиентом до 100% этилацетата, затем промыли 10% метанол-дихлорметан) с получением соединения, указанного в заголовке (495 мг, 67%); М8 (Е^: т/е=261.0 [М+Н]+.
Ь) 3-(Тиазол-2-ил)оксетан-3-амина гидрохлорид
О
4.0 М раствор соляной кислоты (117 мкл, 467 мкмоль) в диоксане добавили к раствору 2метилпропан-2-сульфиновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3-ил)амида (пример 281а) (81 мг, 311 мкмоль) в метаноле (0.5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин перед удалением растворителей при пониженном давлении. Получившийся белый осадок тритурировали с диэтиловым эфиром и отфильтровали. Осадок затем промыли диэтиловым эфиром и высушили в сильном вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (42 мг, 70%) в виде белого осадка.; М8 (Е^: т/е=157.1 [М+Н]+.
с) 5-Бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан3-ил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280с, используя 5бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 280Ь) и 3-(тиазол-2ил)оксетан-3-амина гидрохлорид (пример 281Ь) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=440.4 [М+Н]+.
Пример 282: оксетан-3-ил)амид
5-бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-ил-
а) 5-Бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
В 25 мл круглодонной колбе 5-бромо-6-хлорпиколиновую кислоту (433 мг, 1.83 ммоль) и порошкообразный гидроксид калия (411 мг, 7.32 ммоль) объединили с ДМСО (1.9 мл) с получением бесцветного раствора, который перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавили 2,2,2трифторэтанол (275 мг, 198 мкл, 2.75 ммоль, экв.: 1.5). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Поскольку взаимодействие завершилось, 0.75 дополнительных эквивалентов 2,2,2-трифторэтанола добавили и реакционную смесь перемешивали 48 ч при комнатной температу- 130 027247 ре. Реакционную смесь влили в 1 М НС1/вода со льдом (1x20 мл), экстрагировали 1РгОАс (2x25 мл). Органические слои высушили над Ыа28О4 и отфильтровали, удалили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке в виде белого осадка после рекристаллизации из СН2С12 и гептана (409 мг, 1.36 ммоль, 74.4% выход); М8 (ΕΙ): т/е=299.9 [М+Н]+.
Ь) 5-Бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3ил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280с, используя 5бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 282а) и 3-(тиазол-2-ил)оксетан-3амина гидрохлорид (пример 2811) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): т/е=438.0 [М+Н]+.
Пример 283: 5-бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2трифтор-1 -пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280с, используя 5бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 282а) и 2,2,2-трифтор-1(пиридин-2-ил)этанамин (СΛN 35272-15-2) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): т/е=460.4 [М+Н]+.
Пример 284: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1(циклопропилметилкарбамоил)-1-этилпропил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (пример 274 а) и циклопропилметанамин (САЫ 2516-47-4) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): т/е=400.1 [М+Н]+.
Пример 285: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и а,а-диметил-2пиридинметанамин (САЫ 52568-28-2) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Ε8I) 100%, 352.2021 [М+Н]+.
Пример 286: 6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3,3-диметил-1метилкарбамоилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(4фторбензил)пиколиновую кислоту (пример 277 а) и (28)-2-амино-Ы,4,4-триметилпентанамид (ίΆΝ 1160161-70-5) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): т/е=372.0 [М+Н]+.
Пример 287: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3дифторазетидин-1 -карбонил)-1 -этилпропил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5- 131 027247 циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (пример 274 а) и 3,3дифторазетидина гидрохлорид (САИ 288315-03-7) в качестве исходных соединений; Μδ (Е1): т/е=422.0 [М+Н]+.
Пример 288: 5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид
а) 5-Бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-илэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280с, используя 5бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 282а) и а,а-диметил-2тиазолметанамин (пример 12с) в качестве исходных соединений; Μδ (Е1): т/е=424.3 [М+Н]+.
Ь) 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид.
К раствору 5-бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2ил-этил)амида (пример 288а) (63.6мг, 150 мкмоль) в безводном толуоле (1 мл) добавили 3,3дифторазетидина гидрохлорид (21.4 мг, 165 мкмоль), В1ИАР (9.34 мг, 15.0 мкмоль), Рб(ОАс)2 (3.37 мг, 15.0 мкмоль) и С§2СОз (122 мг, 375 мкмоль).Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи и реакцию контролировали с помощью ЬС-Μδ. Летучие компоненты выпарили, остаток перерастворили в ДМФ и сразу очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (21 мг, 48 мкмоль, 32%); Μδ (Е1): т/е=437.4 [М+Н]+.
Пример 289: 2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)амино]-2этилбутановой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 32 а, используя 2-[(5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир (пример 265) и пирролидин (САИ 123-75-1) в качестве исходных соединений; Μδ (Е1): т/е=404.4 [М+Н]+.
Пример 290: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-5 -оксопирролидин-3 -ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и 4амино-1-метилпирролидин-2-она гидрохлорид (САИ 1228838-07-0) в качестве исходных соединений; Μδ (Е1): т/е=381.3 [М+Н]+.
Пример 291: 2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)амино]-2этилмасляная кислота
- 132 027247
По аналогии со способом, описанным в примере 252 Ь, 2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1ил-пиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир (пример 289) обработали гидроксидом натрия с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. М3: 376.3 [М+Н]+.
Пример 292: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1,1 -диоксотетрагидро-1 /6-тиофен-3 -ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и 1,1диоксидотетрагидротиен-3-иламин (САN 6338-70-1) в качестве исходных соединений; М3 (ΕΙ): т/е=402.1 [М+Н]+.
Пример 293: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты Ν'-(1,1 -диоксотетрагидро-1 /_6-тиофен-3 -ил)-гидразид
6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (10 мг, 35.2 мкмоль, пример 69 Ь), 3-сульфанилгидразина гидрохлорид (6.34 мг, 42.2 мкмоль; САN 1004-15-5), 1гидроксибензотриазола гидрат (10.8 мг, 70.4 мкмоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (12.1 мг, 70.4 мкмоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (18.2 мг, 24.6 мкл, 141 мкмоль) растворили в ДМФ (100 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре, влили в 1 М ΗС1/лед-вода (20 мл) и экстрагировали ΕΐОАс (2x25 мл). Объединенные экстракты промыли водой со льдом (2x25 мл), высушили над №23О4 и растворитель удалили при пониженном давлении с получением 23 мг неочищенного продукта, который очистили с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 1.0 мм, гептан/ΕΐОАс 2:1, элюция ΕΐОАс) с получением соединения, указанного в заголовке (5 мг, 34%) в виде бесцветного масла; М3 (ΕΙ): т/е=417.3 [М+Н]+.
Пример 294: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(4метилтиазол-2 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и а,а,5-триметил-2тиазолметанамин (САМ 1155530-59-8) в качестве исходных соединений, ЬС-М3 (площадь УФ-пика/Ε3I) 97%, 372.1742 [М+Н]+.
Пример 295: 5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-6-(3 -метилоксетан-3 -илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 288Ь, используя 5бромо-6-(3 -метилоксетан-3 -илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид (пример 281с) и 3,3-дифторазетидина гидрохлорид в качестве исходных соединений; М3 (ΕΙ): т/е=439.3 [М+Н]+.
- 133 027247
Пример 296: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(5амино [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-1 -метилэтил] амид
а) [1-(5-амино[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К бесцветному раствору [1-(Я-гидроксикарбамидоил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты третбутилового эфира (СΑN 1251430-04-2, 5.9 г, 27.2 ммоль) в ДМФ (11.8 мл) и в атмосфере инертного газа добавили 1-пиперидинкарбонитрил (СΑN 1530-87-6) при перемешивании (3.29 г, 3.46 мл, 29.9 ммоль). Реакционную смесь нагревали и перемешивали в течение 2.5 ч при 130°С. После охлаждения до комнатной температуры добавили воду со льдом (400 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x200 мл), органические фазы промыли водой со льдом (200 мл), объединили, высушили над №28О4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле со смесью этилацетат/пгептан в качестве элюента с получением соединения, указанного в заголовке в виде белого осадка (5.0 г, 76%); 1.С-М8 (площадь УФ-пика/ЕЗД 83%, 243.1453 [М+Н]+.
Ь) 3-(1-Амино-1-метилэтил)[1,2,4]оксадиазол-5-иламина гидрохлорид (1:1)
К раствору [1-(5-амино[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1.6 г, 6.6 ммоль) в этаноле (30 мл) добавили НС1 в диоксане (4 М, 6.6 мл, 26.4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и высушили в глубоком вакууме при 40°С в течение 4 ч с получением соединения, указанного в заголовке в виде серо-белого осадка (1.2 г, колич.); БС-М8 (площадь УФ-пика/Е8Г) 99.9%, 143.0927 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(5-амино[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)-1 -метилэтил] амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 3-(1-амино-1метилэтил)[1,2,4]оксадиазол-5-иламина гидрохлорид (1:1) (пример 296Ь) в качестве исходных соединений, 1.С-М8 (площадь УФ-пика/Е8I) 98%, 358.1879 [М+Н]+.
Пример 297: 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид
а) 5-Бромо-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
5-Бромо-6-хлор-2-пиридинкарбоновую кислоту (САЫ 959958-25-9; 0.6 г, 2.54 ммоль) и третбутоксид калия (712 мг, 6.34 ммоль) объединили с ДМФ (30 мл) и ТГФ (10 мл) с получением желтой суспензии. К этой суспензии добавили 2,2,3,3,3-пентафтор-1-пропанол (СΑN 422-05-9; 3.01 г, 2 мл, 20.1 ммоль) и смесь нагревали до 140°С в течение 20 ч. После охлаждения смесь влили в этилацетат (75 мл) и объединенную смесь промыли холодной 1 М НС1 (1x10 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические слои объединили, высушили над №28О4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии (силикагель, 20 г, 0 до 100% этилацетат в гептане) и затем очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (0.176 г, 20%) в виде серо-белого осадка; М8 (ЕП 350.1 [М+Н]+.
Ь) 6-(2,2,3,3,3-Пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота и 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3- 134 027247 пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Ацетат палладия(П) (2.44 мг, 10.9 мкмоль), бутил-бис-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-фосфин, (5.8 мг, 16.3 мкмоль), (Т-4)-циклопропилтрифтор-борат(1-) калия (1:1) (80 мг, 543 мкмоль) и карбонат цезия (531 мг, 1.63 ммоль) объединили с получением а белого осадка. К этому осадку через крышку с диафрагмой добавили раствор 5-бромо-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (190 мг, 543 мкмоль) в толуоле (4.8 мл) и воде (532 мкл) (откачанной и продутой аргоном). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавили водой (20 мл), влили в смесь вода со льдом/солевой раствор/1н. НС1 (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Органические фазы промыли 200 мл воды со льдом/солевой раствор, объединили, высушили над №28О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением желтого масла. Неочищенный материал очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 20 г, этилацетат) с получением 195 мг смеси 1/1 обоих продуктов в виде желтого осадка, который использовали без дополнительной очистки, с) 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты и 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 297Ь) и 2-амино-2-этил-Ы-метилбутирамид (пример 70Ь) в качестве исходных соединений, продукт выделили с помощью препаративной ВЭЖХ; ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е8Ц 100%, 398.1488 [М+Н]+.
Пример 298: 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Р
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты и 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 297Ь) и 2-амино-2-этил-Ы-метилбутирамид (пример 70Ь) в качестве исходных соединений, продукт выделили с помощью препаративной ВЭЖХ; ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е8Ц 97%, 438.1810 [М+Н]+.
Пример 299: 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)3,3 -диметил-1 -метилкарбамоилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты и 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 297Ь) и (28)-2-амино-К,4,4триметилпентанамид (САЫ 1160161-70-5) в качестве исходных соединений, продукт выделили с помощью препаративной ВЭЖХ; ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е8I) 100%, 452.1962 [М+Н]+.
Пример 300: 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
- 135 027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты и 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 297Ь) и (8)-2-циклопропил-1-5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38е) в качестве исходных соединений, продукт выделили с помощью препаративной ВЭЖХ; ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Ε8I) 100%, 461.1607 [М+Н]+.
Пример 301: 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)карбамоилфенилметил)амид
а) 5-Циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
В 150 мл круглодонной колбе, Рб(ОАс)2 (15.7 мг, 70.0 мкмоль), бутил-1-адамантилфосфин (37.6 мг, 105 мкмоль), циклопропилтрифторборат калия (523 мг, 3.53 ммоль), карбонат цезия (3.42 г, 10.5 ммоль) и 5-бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколиновую кислоту (пример 282а) (1.05 г, 3.5 ммоль) объединили. Из колбы откачали воздух под вакуумом и продули аргоном три раза, с последующим добавлением смеси толуола (25 мл)/Н2О (3 мл) через крышку с диафрагмой. Реакционную смесь нагревали до 120°С, перемешивали в течение 20 ч и затем охладили до комнатной температуры. Летучие компоненты эвапорировали под вакуумом и остаток перерастворили в этилацетате и экстрагировали 1М НС1 (12.5 мл). Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушили над Иа28О4 и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 50 г, от 0 до 5% МеОН в ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке (530 мг, 58%); М8 (ЕЦ т/е=262.2 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)карбамоилфенилметил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280с, используя 5циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 301а) и (8)-2-амино-2фенилацетамида гидрохлорид (САИ 60079-51-8) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=394.1 [М+Н]+.
Пример 302: 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2трифтор-1 -пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280с, используя 5циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 301а) и 2,2,2-трифтор-1(пиридин-2-ил)этанамин (САИ 35272-15-2) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=420.1 [М+Н]+.
Пример 303: 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1гидроксиметил-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280с, используя 5циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 301а) и Ь-лейцинол (САИ 17016-87-4) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=361.3 [М+Н]+.
- 136 027247
Пример 304: 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-илоксетан-3 -ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280с, используя 5циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 301а) и 3-(тиазол-2ил)оксетан-3-амина гидрохлорид (пример 281Ь) в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/с=400.1 [М+Н]+.
Пример 305: 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280с, используя 5циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 301а) и а,а-диметил-2тиазолметанамин (пример 12с) в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/с=386.3 [М+Н]+.
Пример 306: 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2-диметил1 -тиазол-2 -ил-пропил)амид
а) (Ε)-Ν-(2,2 -Диметилпропилиден) -2 -метилпропан-2 -сульфинамид
К раствору пивальальдегида (2 г, 2.56 мл, 23.2 ммоль) в безводном дихлорметане (150 мл) в атмосфере аргона добавили 2-метилпропан-2-сульфинамид (3.38 г, 27.9 ммоль) и этоксид титана (IV) (6.36 г, 5.84 мл, 27.9 ммоль) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и погасили медленным добавлением воды, при этом перемешивая реакционную смесь до образования преципитата. Реакционную смесь затем отфильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали водой, органическую фазу собрали, высушили над Ν;·ι28Ο4 и эвапорировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (3.6 г, 82%) в виде неочищенного масла. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии; М8 (Е1): т/с=190.3 [М+Н]+.
Ь) ^(2,2-диметил-1 -(тиазол-2-ил)пропил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору тиазола (247 мг, 206 мкл, 2.91 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона при 73°С медленно добавили 1.6М раствор ВиЫ в гексане (1.82 мл, 2.91 ммоль). Получившуюся реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 30 мин и добавили раствор (Ε)-Ν-(2,2диметилпропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 306а) (500 мг, 2.64 ммоль) в 5 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 30 мин, затем охлаждающую ванну удалили и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакцию погасили добавлением нескольких капель воды, реакционную смесь влили в этилацетат и раствор затем экстрагировали водным NаΗСΟз 1М. Органическую фазу собрали, высушили над Να28Ο4 и эвапорировали досуха с получением соединения, указанного в заголовке (666 мг, 92%) в виде неочищенного темно-оранжевого масла. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки; М8 (Е1): т/с=275.2 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2-диметил-1-тиазол-2ил-пропил)амид.
К раствору ^(2,2-диметил-1-(тиазол-2-ил)пропил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 306с) (666 мг, 2.43 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили раствор 4.0М НС1 в диоксане (3.03 мл, 12.1 ммоль) с получением светло-красного раствора. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и затем
- 137 027247 реакционную смесь эвапорировали досуха. Неочищенный осадок тритурировали в диэтиловом эфире, отфильтровали и высушили в сильном вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (346 мг, 69%) в виде серо-белого осадка, который использовали для синтеза соединения, указанного в заголовке по аналогии с примером 280с, используя 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбоновую кислоту (пример 301а) в качестве исходного соединения; Μ8 (ΕΙ): т/е=414.3 [М+Н]+.
Пример 307: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -(3,3-дифторазетидин-1 -карбонил)-1 -этилпропил] амид
а) 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбутановая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 252 Ь), 2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир (пример 266) обработали гидроксидом натрия с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. Μ8: 396.2 [М-Н]-.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3дифторазетидин-1-карбонил)-1-этилпропил]амид.
По аналогии со способом, описанным в примере 293, 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту и 3,3-дифторазетидин (САN 679431-528) конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке; Μ8 (ΕΙ): т/е=471.4 [М-Н]-.
Пример 308: 6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты №-(1,1-диоксотетрагидро-1Х6тиофен-3 -ил)-гидразид
По аналогии со способом, описанным в примере 293, 6-(4-фторбензил)пиколиновую кислоту (пример 277 а) и 3-сульфанилгидразина гидрохлорид (САЛ 1004-15-5) конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке; Μ8 (ΕΙ): т/е=364.1 [М+Н]+.
Пример 309: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3амино [1,2,4] оксадиазол-5 -ил)-1 -метилэтил] амид
а) [1-(3-Амино[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К бесцветному раствору Ы-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-2-метилаланина (САП 30992-29-1; 1.0 г, 4.92 ммоль) в ДМФ (24 мл) добавили (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфат (3.07 г, 5.9 ммоль) и ЭША (1.72 мл, 4.9 ммоль) и получившийся бледно-желтый раствор перемешивали в атмосфере аргона в течение 30 мин при комнатной температуре. Эту смесь добавили по каплям в течение 40 мин к суспензии моногидрата гидроксигуанидинсульфата (3.93 г, 14.8 ммоль), ΌΣΕΑ. (2.6 мл, 7.4 ммоль), молекулярным ситам (4А, 2 г) в ДМФ (35 мл) в атмосфере аргона, температура не превышала 25°С. После завершения добавления дополнительное количество молекулярных сит 2 г добавили и реакционную смесь (бледно-желтую суспензию) перемешивали в течение 1.5 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре, затем перемешивали при 130°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровали через СеШе®. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом (НУ насос) и остаток перемешивали интенсивно с 2-метокси-2-метилпропаном (40 мл) и 1н. ЫаОН (40 мл) в течение
- 138 027247
ч. Фазы разделили; водную фазу промыли 2-метокси-2-метилпропаном (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой, затем высушили над Иа28О4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии (силикагель, 50 г, 0 до 100% ΕΐОАс в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (106 мг, 8.9%), которое использовали без дополнительной очистки.
Ь) 5-(1-Амино-1-метилэтил)[1,2,4]оксадиазол-3-иламина гидрохлорид (1:1)
Η,Ν^'Λ
Г
Ο-Ν
ΝΗ,
С1Н
К раствору [1-(3-амино[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (100 мг, 0.41 ммоль) в этаноле (2 мл) добавили НС1 в диоксане (4 М, 0.41 мл, 1.65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и высушили в глубоком вакууме при 40°С в течение 4 ч с получением соединения, указанного в заголовке в виде белого осадка (75 мг, колич.); ЬС-М8 (площадь УФ-пикатГЯТ пй, 143.0928 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3амино[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1-метилэтил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 5-(1-амино-1метилэтил)[1,2,4]оксадиазол-3-иламина гидрохлорид (1:1) (пример 309Ь) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика^) 100%, 358.1872 [М+Н]+.
Пример 310: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-1 -(3,3-дифторазетидин-1 -карбонил)-2,2-диметилпропил]амид
а) (8)-Метил 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиколинамидо)-3,3 диметилбутаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 69 Ь) и (8)-метил 2амино-3,3-диметилбутаноата гидрохлорид (САИ 63038-27-7) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): т/е=412.3 [М+Н]+.
Ь) (8)-2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиколинамидо)-3,3диметилбутановая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 5 с), (8)-метил 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-3,3-диметилбутаноат подвергли сапонификации с гидроксидом лития с получением соединения, указанного в заголовке; М8 (ΕΙ): т/е=396.1 [М-Н]-.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-1-(3,3дифторазетидин-1-карбонил)-2,2-диметилпропил]амид.
- 139 027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя (8)-2-(6(циклопропилметокси) -5-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиколинамидо)-3,3-диметилбутановую кислоту и
3,3-дифторазетидина гидрохлорид ^ΑΝ 288315-03-7) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ:
т/с=473.0 [М+Н]+.
Пример 311: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-1 -(3,3-дифторазетидин-1 -карбонил)-3 -метилбутил]амид
а) (8)-этил 2-(6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиколинамидо)-4метилпентаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 69 Ь) и (8)-этил 2амино-4-метилпентаноата гидрохлорид (6ΑΝ 2743-40-0) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=426.3 [М+Н]+.
Ь) (8)-2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпентановая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 5 с), (8)-этил 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпентаноат сапонифицировали гидроксидом лития с получением соединения, указанного в заголовке; М8 (ЕЦ: т/с=396.3 [М-Н]-.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-1-(3,3дифторазетидин-1-карбонил)-2,2-диметилпропил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя (8)-2-(6(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпентановую кислоту и 3,3дифторазетидина гидрохлорид (6ΑΝ 288315-03-7) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=473.3 [М+Н]+.
Пример 312: 2-[(6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2этилбутановой кислоты этиловый эфир
По аналогии со способом, описанным в примере 293, 6-циклопропилметокси-5трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 б) и этил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (6ΑΝ 1135219-29-2) конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке; М8 (ЕЦ:
т/с=403.4 [М+Н]+.
- 140 027247
Пример 313: 5-циклопропил-6-((К)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
а) 5-Циклопропил-6-((К)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
6-Хлор-5-циклопропил-2-пиридинкарбоновую кислоту (САЫ 1211530-95-8; 100 мг, 506 мкмоль), (К)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диол (219 мг, 1.52 ммоль) и трет-бутоксид калия (114 мг, 1.01 ммоль) объединили с ДМФ (2 мл) с получением белой суспензии. Реакционную смесь нагревали до 140°С и перемешивали в течение 20 ч. После охлаждения смесь влили в холодную 1 М НС1 (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x75 мл). Фазы объединили, высушили над Ыа28О4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (12 мг, 7.8%), и его региоизомера; М8 (Е^ 304.2 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-((К)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1этил-1-метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-((К)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 313а) и 2-амино-2-этил-Ы-метилбутирамид (пример 70Ь) в качестве исходных соединений; М8 (Е^ 432.4 [М+Н]+.
Пример 314: 5-циклопропил-6-((К)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
а) 5-Циклопропил-6-((К)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
6-Хлор-5-циклопропил-2-пиридинкарбоновую кислоту (САЫ 1211530-95-8; 100 мг, 506 мкмоль), (К)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диол (219 мг, 1.52 ммоль) и трет-бутоксид калия (114 мг, 1.01 ммоль) объединили с ДМФ (2 мл) с получением белой суспензии. Реакционную смесь нагревали до 140°С и перемешивали в течение 20 ч. После охлаждения смесь влили в холодную 1 М НС1 (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x75 мл). Фазы объединили, высушили над Ыа28О4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (8 мг, 5.2%) и его региоизомера; М8 (Е^ 304.2 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-((К)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил1-метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-((К)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 314а) и 2-амино-2-этил-Ы-метилбутирамид (пример 70Ь) в качестве исходных соединений; М8 (Е^ 432.4 [М+Н]+.
- 141 027247
Пример 315: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метил-1 -пиридин-2-ил-бутил)амид
По аналогии со способом, описанным в примере 293, 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 69 Ь) и 3-метил-1-(пиридин-2-ил)бутан-1-амин (ΟΑΝ 825647-69-6) конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке; МЗ (Е^: т/е=431.4 [М+Н]+.
Пример 316: 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3дифторазетидин-1 -карбонил)-1 -этилпропил] амид
По аналогии со способом, описанным в примере 293, 2-[(6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2-этилмасляную кислоту (пример 252 Ь) и 3,3-дифторазетидина гидрохлорид (ΟΑΝ 288315-03-7) конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке; МЗ (ЕЦ: т/е=450.0 [М+Н]+.
Пример 317: 6-[(4-фторфенил)гидроксиметил]пиридин-2-карбоновой кислоты ((З)-1-карбамоил-3метилбутил)амид
а) Метил 6-((4-фторфенил)(гидрокси)метил)пиколинат ОН О
Суспензию (6-бромпиридин-2-ил)(4-фторфенил)метанола (1 г, 3.54 ммоль; СЛN 875562-77-9), 1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорида дихлорметанового комплекса (174 мг, 0.06 экв; СΑN 95464-05-4) и триэтиламина (464 мг, 639 мкл, 4.6 ммоль) в метаноле (10 мл) встряхивали в автоклаве при давлении угарного газа 70 бар и 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 70 г, 20 до 60% Е1ОΑс в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (853 мг, 92%), в виде бледно-желтого масла; МЗ (Е^: т/е=262.0 [М+Н]+.
Ь) 6-((4-фторфенил)(гидрокси)метил)пиколиновая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 5 с), метил 6-((4фторфенил)(гидрокси)метил)пиколинат сапонифицировали гидроксидом лития с получением соединения, указанного в заголовке; МЗ (Е^: т/е=246.1 [М-Н]-.
с) 6-[(4-Фторфенил)гидроксиметил]пиридин-2-карбоновой кислоты ((З)-1-карбамоил-3метилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-((4фторфенил)(гидрокси)метил)пиколиновую кислоту и (2З)-2-амино-4-метилпентанамид (ΟΑΝ 687-51-4) в качестве исходных соединений; МЗ (Е^: т/е=360.1 [М+Н]+.
Пример 318: 6-[(4-фторфенил)гидроксиметил]пиридин-2-карбоновой кислоты [(З)-3-метил-1-(5- 142 027247 метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-((4фторфенил)(гидрокси)метил)пиколиновую кислоту и (8)-5-метил-а-(2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3метанамина гидрохлорид (который получили из (28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4метилпентановой кислоты (СΑN 13139-15-6) способом, аналогичным описанному в примере 38 а до е) в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/е=399.2 [М+Н]+.
Пример 319: 5-циклопропил-6-((8)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
а) 5-Циклопропил-6-((8)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
6-Хлор-5-циклопропил-2-пиридинкарбоновую кислоту (СΑN 1211530-95-8; 180 мг, 901 мкмоль), (8)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диол (394 мг, 2.73 ммоль) и трет-бутоксид калия (307 мг, 2.73 ммоль) объединили с ДМФ (3 мл) с получением белой суспензии. Реакционную смесь нагревали до 140°С и перемешивали в течение 48 ч. После охлаждения смесь влили в холодную 1 М НС1 (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x75 мл). Фазы объединили, высушили над №28О4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (15 мг, 5.4%) и его региоизомера; М8 (Е1) 304.2 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-((8)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1этил-1-метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-((8)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 319а) и 2-амино-2-этил-Хметилбутирамид (пример 70Ь) в качестве исходных соединений; М8 (Е1) 432.4 [М+Н]+.
Пример 320: 5-циклопропил-6-((8)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
а) 5-Циклопропил-6-((8)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
6-Хлор-5-циклопропил-2-пиридинкарбоновую кислоту (СΑN 1211530-95-8; 180 мг, 901 мкмоль), (8)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диол (394 мг, 2.73 ммоль) и трет-бутоксид калия (307 мг, 2.73 ммоль) объединили с ДМФ (3 мл) с получением белой суспензии. Реакционную смесь нагревали до 140°С и перемешивали в течение 48 ч. После охлаждения смесь влили в холодную 1 М НС1 (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x75 мл). Фазы объединили, высушили над №-ь8О4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (23 мг, 8.3%), и его региоизомера; М8 (Е1) 304.2 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-((8)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил1-метилкарбамоилпропил)амид.
- 143 027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-((8)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 320а) и 2-амино-2-этил-Ы-метилбутирамид (пример 70Ь) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ) 432.4 [М+Н]+.
Пример 321: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метил-1 -пиридазин-3 -ил-бутил)амид
Суспензию 3-метил-1-(пиридазин-3-ил)бутан-1-она (0.85 г, 5.2 ммоль; ίΆΝ 138835-88-8), цианоборогидрида натрия (1.2 г, 19.2 ммоль) и ацетата аммония (1.28 г, 16.6 ммоль) в метаноле (11.1 мл) нагревали при 70°С в течение 12 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении и оставшееся масло разделили между ΕΐΟАс и 1 М водным раствором НС1. Водный слой подщелачили с помощью 10% водного раствора ЫаОН и экстрагировали ΕΐΟАс. Объединенные экстракты промыли солевым раствором и высушили над Ыа28О4. Фильтрация и эвапорация дали соединение, указанное в заголовке (233 мг, 27%), в виде коричневого масла, которое было достаточно чистым для использования на следующей реакционной стадии; М8 (ΕΙ): т/е=166.2 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-метил-1пиридазин-3-ил-бутил)амид.
По аналогии со способом, описанным в примере 293, 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 69 Ь) и 3-метил-1-(пиридазин-3-ил)бутан-1-амин конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке; М8 (ΕΙ): т/е=432.4 [М+Н]+.
Пример 322: 6-циклопропилметокси-5-(3-оксоазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1метил-1 -(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид
а) 5-Бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-бромо-6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9б) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3метанамин (пример 33б) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ) 455.1 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
5-Бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5 метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (150 мг, 380 мкмоль) растворили в толуоле (6.0 мл) с получением бесцветного раствора. Этот раствор дегазировали по потоком азота в течение 5 мин. Карбонат цезия (371
- 144 027247 мг, 1.14 ммоль), РД2(ДЬа)3СНС13 (39.3 мг, 38.0 мкмоль), [^ас]-ВINΛР (47.3 мг, 75.9 мкмоль) и 3азетидинола гидрохлорид (1:1) (ΟΑΝ 18621-18-6; 49.9 мг, 455 мкмоль) добавили и смесь нагревали в течение 18 ч в микроволновой печи при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили этилацетатом (5 мл) и водой (3 мл), отфильтровали через Се1Пе® и слой фильтра промыли водой (10 мл) и этилацетатом (30 мл). Фазы разделили и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органические фазы объединили, высушили над Ыа28О4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 20 г, 0 до 100% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (80 мг, 54%) в виде желтого осадка; ХМК согласовывался.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(3-оксоазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид.
К раствору оксалилхлорида (14.4 мг, 9.94 мкл, 114 мкмоль) в дихлорметане (1 мл) добавили при перемешивании ДМСО (17.7 мг, 16.1 мкл, 227 мкмоль) в дихлорметане (0.5 мл) при -60°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин при -60 до -50°С. Раствор 6-циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида (40 мг, 103 мкмоль) в дихлорметане (1 мл) добавили при -50°С в течение 2 мин. Перемешивание продолжили в течение 1 ч при -60 до -50°С. После этого добавили триэтиламин (52.2 мг, 72.0 мкл, 516 мкмоль) и реакционной смеси дали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч при комнатной температуре. Добавили воду (10 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Органические фазы объединили, высушили над Ыа28О4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 5 г, от 0 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (34 мг, 85%), в виде серо-белого осадка; ЬС-М8 (площадь УФ-пика/И81) 92%, 386.1820 [М+Н]+.
Пример 323: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-1циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и а-циклопропил-а,5диметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (ΟΑΝ 1155536-64-3) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Ьих 5и Αту1ο8е-2 с использованием смеси гептан/15% 2-пропанол в качестве элюента. (+)-энантиомер был выделен. ЬС-М8 (площадь УФ-пика/И81) 100%, 383.2090 [М+Н]+; к 2 (МеОН)=+49.3°.
Пример 324: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-1циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и а-циклопропил-а,5диметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (ΟΑΝ 1155536-64-3) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Ьих 5и Αту1ο8е-2 с использованием смеси гептан/15% 2-пропанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. ЬС-М8 (площадь УФ-пика/И81) 100%, 383.2082 [М+Н]+; к 2 (МеОН)=-44.7°.
Пример 325: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой (3 -метил-1 -пиридин-3 -ил-бутил)амид кислоты
По аналогии со способом, описанным в дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример примере 293, 6-(циклопропилметокси)-5-(3,369 Ь) и 3-метил-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-амин
- 145 (САИ 938459-12-2) конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке; Μδ (Е1):
т/е=431.5 [М+Н]+.
Пример 326: 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-2циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 155 г) и (Ь)-2-амино-3циклопропанамида гидрохлорид (пример 97 а) в качестве исходных соединений; Μδ (Е1): т/е=382.1 [М+Н]+.
Пример 327: 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 155 г) и ^)-2-циклопропил-1-5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38е) в качестве исходных соединений; Μδ (Е1): т/е=421.1 [М+Н]+.
Пример 328: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(δ)карбамоил-(4-фторфенил)метил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и (аБ)-а-амино-4фтор-бензолацетамид (САИ 785041-04-5) в качестве исходных соединений; ЬС-Μδ (площадь УФпика/ΈδΙ) 100%, 384.1716 [М+Н]+.
Пример 329: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(δ)карбамоил-(4-хлорфенил)метил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и (аБ)-а-амино-4хлор-бензолацетамид (САИ 488836-04-0) в качестве исходных соединений; ЬС-Μδ (площадь УФпика/ΈδΙ) 95%, 400.1434 [М+Н]+.
- 146 027247
Пример 330: 6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3метилбутил)амид
а) 6-(Изобутилсульфонил)пиколинонитрил
Смесь 6-(изобутилтио)пиколинонитрила (109 мг, 567 мкмоль; САИ 1342094-07-8) и 3хлорпероксибензоевой кислоты (293 мг, 1.7 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, погасили водным раствором Иа282О3 и разбавили дихлорметаном. Органический слой промыли насыщенным водным раствором ИаНСО3, высушили над Иа28О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (126 мг, 99%) в виде белого осадка, который был достаточно чистым для использования на следующей стадии; М8 (Е1): т/с=225.1 [М+Н]+.
Ь) 6-(Изобутилсульфонил)пиколиновая кислота
Суспензию 6-(изобутилсульфонил)пиколинонитрила (126 мг, 562 мкмоль) и порошкообразного гидроксида натрия (89.9 мг, 2.25 ммоль) в воде (15 мл) нагревали до 90°С в течение 24 ч, влили в воду со льдом/0.1н. водынй раствор НС1 (1:1) и экстрагировали 3 раза ЕЮАс. Органические слои промыли водой со льдом/солевым раствором (1:1), высушили над Иа28О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (116 мг, 85%), в виде белого осадка который был достаточно чистым для использования на следующей реакционной стадии; М8 (Е1): т/с=241.9 [М-Н]-.
с) 6-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3метилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту и (28)-2-амино-4-метилпентанамид (САИ 687-51-4) в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/с=356.2 [М+Н]+.
Пример 331: 6-изобутилсульфанилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6(изобутилтио)пиколиновую кислоту (САИ 1247607-03-9) и (28)-2-амино-4-метилпентанамид (САИ 68751-4) в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/с=324.2 [М+Н]+.
Пример 332: 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2,2,2-трифтор-1пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 155 г) и (8)-2,2,2-трифтор-1(пиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид (САИ 336105-45-4) в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/с=430.3 [М+Н]+.
- 147 027247
Пример 333: 2-{[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляная кислота
а) Этил 2-(5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиколинамидо)-2-этилбутаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 155 г) и этил 2-амино-2этилбутаноата гидрохлорид (САИ 1135219-29-2) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=413.1 [М+Н]+.
Ь) 2-{ [5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляная кислота.
По аналогии со способом, описанным в примере 252 Ь), этил 2-(5-циклопропил-6-(4фторбензил)пиколинамидо)-2-этилбутаноат обработали гидроксидом натрия с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка. М8: 383.3 [М-Н]-.
Пример 334: 6-циклопропилметокси-5-(3-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
а) 6-Циклопропилметокси-5-((8)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 322Ь, используя 5бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)этил]амид (пример 322а) и (38)-3-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-пирролидин (САИ 20711336-8) в качестве исходных соединений. Защитную группу удалили с помощью тетрабутиламмония фторида в ТГФ; ЬС-М8 (площадь УФ-пика^) 100%, 402.2134 [М+Н]+.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(3-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 322с, используя 6циклопропилметокси-5 -((8)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 334а) в качестве исходного соединения; ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е8!) 100%, 400.1987 [М+Н]+.
- 148 027247
Пример 335: 6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(3)-3-метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 330 Ь) и (3)-5-метил-а-(2-метилпропил)-1,2,4оксадиазол-3-метанамина гидрохлорид (который получили из (23)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4метилпентановой кислоты (САN 13139-15-6) способом, аналогичным описанному в примере 38а)-е) в качестве исходных соединений; М3 (ΕΙ): т/е=395.2 [М+Н]+.
Пример 336: (3)-2-{ [5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]амино}-4метилпентановая кислота
a) (3)-этил 2-(5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиколинамидо)-4-метилпентаноат Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(4фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 155 г) и (3)-этил 2-амино-4-метилпентаноата гидрохлорид (СΛN 2743-40-0) в качестве исходных соединений; М3 (ΕΙ): т/е=413.2 [М+Н]+.
b) (3)-2-{[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]амино}-4-метилпентановая кислота.
По аналогии со способом, описанным в примере 5 с), (3)-этил 2-(5-циклопропил-6-(4фторбензил)пиколинамидо)-4-метилпентаноат сапонифицировали гидроксидом лития с получением соединения, указанного в заголовке; М3 (ΕΙ): т/е=385.2 [М+Н]+.
Пример 337: 2-{[5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбонил]амино}-2этилмасляная кислота
а) Этил 2-(5-циклопропил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамидо)-2-этилбутаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (которая может быть получена, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 Ь) и этил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (САN 1135219-29-2) в качестве исходных соединений; М3 (ΕΙ): т/е=419.3 [М+Н]+.
Ь) 2-{[5-Циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбонил]амино}-2этилмасляная кислота.
По аналогии со способом, описанным в примере 252 Ь), этил 2-(5-циклопропил-6-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метокси)пиколинамидо)-2-этилбутаноат обработали гидроксидом натрия с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка. М3: 389.3 [М-Н]-.
- 149 027247
Пример 338: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(4метил-5 -оксо-4,5 -дигидро [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
а) [ 1 -Метил-1 -(5-оксо-4,5-дигидро [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]карбаминовой бутиловый эфир кислоты трет-
К бесцветному раствору [1-(Я-гидроксикарбамидоил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты третбутилового эфира (СΑN 1251430-04-2, 1.0 г, 4.6 ммоль) в ДМФ (7.5 мл) добавили пиридин (455 мг, 465 мкл, 5.75 ммоль). Смесь охладили до 0°С и добавили метилхлорформиат (478 мг, 392 мкл, 5.06 ммоль) одной порцией. Смеси дали нагреться и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 90 мин. Растворители удалили под вакуумом и остаток разделили между этилацетатом (30 мл) и водой (15 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл), органические фазы объединили, высушили над М§8О4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток (1.2 г белого осадка) смешали с пиридином (5 мл) и перемешивали в течение 3 ч при температуре кипения растворителя. Пиридин удалили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1.0 г, 89%) в виде серо-белого осадка; ЬСМ8 (Е80 242.1151 (М-Н)-.
Ь) [1-Метил-1-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты третбутиловый эфир
К бесцветному раствору [1-метил-1-(5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1.5 г, 6.17 ммоль) в ТГФ (30.0 мл) добавили метанол (296 мг, 374 мкл, 9.25 ммоль) и трифенилфосфин (1.94 г, 7.4 ммоль). Смесь охладили до 0-5°С и диизопропилазодикарбоксилат (1.5 г, 1.46 мл, 7.4 ммоль) добавили медленно за 20 мин при макс: 5°С. Смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин при 0-5°С и в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворители удалили под вакуумом и остаток очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 70 г, 0 до 100% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (1.4 г, 89%) в виде белого осадка; ОС-М8 (ЕД 98%, 257.0 (М)+.
с) 3-(1-Амино-1-метилэтил)-4-метил-4Н[1,2,4]оксадиазол-5-она гидрохлорид (1:1)
К раствору [1-метил-1-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1.45 г, 5.64 ммоль) в этаноле (15 мл) добавили 4М-НС1 в диоксане (5.64 мл, 22.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор сконцентрировали под вакуумом до объема 5 мл. При перемешивании диэтиловый эфир (15 мл) добавили по каплям в течение периода 30 мин и перемешивание продолжили в течение дополнительных 30 мин. Преципитат выделили посредством фильтрации, промыли диэтиловым эфиром (3x1 мл) и высушили под вакуумом, с получением соединения, указанного в заголовке (1.0 г, 95%) в виде белого осадка; ОС-М8 (ЕД 157.0 (М)+.
б) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(4-метил-5оксо-4,5-дигидро [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 3-(1-амино-1метилэтил)-4-метил-4Н[1,2,4]оксадиазол-5-она гидрохлорид (1:1) (пример 338с) в качестве исходных соединений; ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е8к) 99%, 373.1870 [М+Н]+.
- 150 027247
Пример 339: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метил-1 -пиримидин-2-ил-бутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и 3метил-1-(пиримидин-2-ил)бутан-1-амин (6ΑΝ 1178500-15-6) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=432.4 [М+Н]+.
Пример 340: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -циклопропил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и αциклопропил-а,5-диметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (СЛN 1155536-64-3) в качестве исходных соединений; М8 (ЕЦ: т/с=434.5 [М+Н]+.
Пример 341: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1 -метил-1-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
а) 2-Амино-3 -циклопропил-2-метилпропионитрил
N
К раствору 1-циклопропилпропан-2-она (1.0 г, 10.2 ммоль; СЛN 4160-75-2) и водного аммиака (25% в воде, 15 мл) в ЕЮН (10 мл) добавили хлорид аммония (1.63 г, 30.61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К ней добавили по порциям цианид калия (900 мг, 15.3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Воду со льдом (50 мл) добавили и смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические фазы промыли водой со льдом, объединили, высушили над Να28Ο.4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (0.8 г, 63%) в виде желтого масла.
'II \\1Н (ДМСО, 400 МН/): 0.14-0.16 (б, 6.4 Ηζ, 2Н); 0.45-0.49 (б, 6.4 Ηζ, 2Н); 0.78-0.85 (т, 1Н); 1.39 (5, 3Н); 1.46-1.51 (т, 1Н); 1.53-1.63 (т, 1Н); 2.52 (Ьг 5, 2Н).
Ь) (Цианоциклопропилметил-метил-метил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору 2-амино-3-циклопропил-2-метилпропионитрила (0.8 г, 6.45 ммоль) и диизопропилэтиламина (3.36 мл, 19.8 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили ди-трет-бутил бикарбонат (2.38 мл, 9.76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Органическую фазу промыли водой со льдом, солевым раствором, высушили над №-ь8О4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии (силикагель, 100 г, 1:9 этилацетат/н-гексан) с по- 151 027247 лучением соединения, указанного в заголовке (0.8 г, 66%) в виде светло-желтой жидкости.
Ή \\1Η (ДМСО, 400 МНг): 0.12-0.21 (т, 2Н); 0.46-0.48 (т, 2Н); 0.72-0.77 (т, 1Н); 1.44 (5, 9Н); 1.55 (5, 3Н); 1.66-1.68 (бб, 13.8 Нг & 7.2 Нг, 1Н); 1.82-1.87 (бб, 13.8 Нг & 7.2 Нг, 1Н); 7.47 (Ьг 5, 1Н).
с) [2-Циклопропил-1-(N-гидроксикарбамимидоил)-1-меτилэτил]карбаминовой кислоты третбутиловый эфир
Бикарбонат натрия (0.204 г, 2.9 ммоль) растворили в ЕЮН (10 мл) и воде (10 мл). Гидроксиламина гидрохлорид (0.204 г, 2.9 ммоль) добавили при 25°С. Раствор (цианоциклопропилметил-метилметил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (3) (0.7 г, 2.67 ммоль) в этаноле (5 мл) добавили и получившуюся реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч. После эвапорации растворителей, остаток растворили в этилацетате (30 мл) и затем отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии (СотЫ-Р1а5Ь, 40 г, 5:95 этилацетат/н-гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (0.45 г, 65%) в виде белого осадка; ЬС-М8 (ЕЬ8О площадь пика, Β8Σ) 100%, 258.2 [М+Н]+.
б) [2-Циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты третбутиловый эфир
Раствор [2-циклопропил-1-(N-гидроксикарбамимидоил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты третбутилового эфира (300 мг, 1.16 ммоль) в уксусном ангидриде (10 мл) нагревали до 100°С и перемешивали в течение 5 ч. После эвапорации растворителей, остаток растворили в Н2О (20 мл) и защелачили с помощью водного раствора NаНСОз (рН~7-8). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл).Объединенные органические слои промыли водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), высушили над №28О4 и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 ячейка, 20 г, с элюцией 20% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.15 г; 46%) в виде бесцветного тягучего осадка.
Ή КМК (ДМСО, 400 МН/): 0.012-0.014 (т, 2Н); 0.31-0.38 (т, 2Н); 0.56-0.58 (т, 1Н); 1.32 (5, 9Н); 1.55 (5, 3Н); 1.69-1.98 (Ьг5, 2Н); 2.56 (5, 3Н), 7.19 (Ьг5, 1Н).
е) 2-Циклопропил-1 -метил-1-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этиламин гидрохлорид
К раствору [2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (0.4 г, 1.43 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили соляную кислоту (4н. в диоксане, 3.5 мл, 14.8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным №28О4 и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (0.25 г, 81%) в виде светло-желтого осадка.
Ή КМК (ДМСО, 400 МНг): 0.010-0.02 (т, 2Н); 0.38-0.42 (т, 2Н); 0.61-0.63 (т, 1Н); 1.67 (5, 3Н); 1.78-1.91 (т, 2Н); 2.66 (5, 3Н); 8.89 (Ьг 5, 3Н).
ί) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [2циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и 2циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина гидрохлорид в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=448.5 [М+Н]+.
- 152 027247
Пример 342: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3 -метилсульфанилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и (28)2-амино-4-(метилтио)-бутанамид, моногидрохлорид (САН 14510-08-1) в качестве исходных соединений.М8 (ΕΙ): т/е=415.16 [М+Н]+.
Пример 343: 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид
Хиральный
а) 6-Бромопиридин-2-карбоновой ил)этил]амид кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-бромо-2пиридинкарбоновую кислоту (САN 21190-87-4) и (8)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)этиламин (пример 38е) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ) 353.0 [М+Н]+.
Ь) 6-(3-Хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 177Ь, используя 6-бромопиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 343а) и В-(3-хлор-4-фторфенил)-бороновую кислоту (САН 144432-85-9) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/ΕδΙ) 100%, 401.1179 [М+Н]+.
Пример 344: 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты {(8)-3метил-1-[(7-нитродиметил[1,2,5]оксадиазол-4-иламино)метил]бутил}амид
а) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-азидометил-3метилбутил)амид
К бесцветному раствору 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)амида (пример 14Ь; 231 мг, 639 мкмоль) в ДМФ (25.6 мл) и СС14 (6.4 мл) добавили азид натрия (49.9 мг, 767 мкмоль) и трифенилфосфин (352 мг, 1.34 ммоль). Получившуюся реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удалили под вакуумом. Остаток разделили между водой и этилацетатом; органические фазы промыли солевым раствором, объединили, высушили над Nа28О4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток, коричневый воскообразный осадок, очистили посредством флешхроматографии (силикагель, 50 г, 0 до 60% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в
- 153 027247 заголовке (110 мг, 45%), в виде белого осадка; М8 (Е81) 387.3 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-аминометил3 -метилбутил)амид
6-Циклопропилметокси-5 -пирролидин-1 -ил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -азидометил-3 метилбутил)амид (107 мг, 277 мкмоль) смешали с 2-пропанолом (725 мкл) с получением серо-белой суспензии. К этой суспензии добавили триэтиламин (56.0 мг, 77.2 мкл, 554 мкмоль), 1,3-пропандитиол (3.00 мг, 2.8 мкл, 27.7 мкмоль) и борогидрид натрия (15.7 мг, 415 мкмоль). Получившуюся реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Летучие компоненты удалили под вакуумом и остаток перемешивали с 10% раствором лимонной кислоты (5 мл) и смесью этилацетат/гептан (5 мл, 1:1). Водный слой довели с помощью 2н. №ЮН до рН 12 и экстрагировали дважды этилацетатом. Органические фазы объединили, высушили над №28О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (32 мг, 32%) в виде бесцветного вязкого масла, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии; М8 (Е81) 361.3 [М+Н]+.
с) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты {(8)-3-метил-1-[(7нитродиметил[1,2,5]оксадиазол-4-иламино)метил]бутил}амид.
К бесцветному раствору 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-аминометил-3-метилбутил)амида (30 мг, 83.2 мкмоль) в ТГФ (555 мкл) добавили 7-нитро-2,1,3бензоксадиазол-4-амин (САN 10199-91-4, 19.9 мг, 100 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, с последующим перемешиванием при температуре кипения растворителя с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь влили в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу промыли солевым раствором; и водные фазы экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, высушили над №28О4 и сконцентрировали под вакуумом. Черный твердый остаток очистили посредством флешхроматографии (основной силикагель, 10 г, 0 до 100% этилацетат в смеси 1:1 дихлорметана и гептана) с получением соединения, указанного в заголовке (25 мг, 57%) в виде коричневого осадка; ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е81) 100%, 524.2609 [М+Н]+.
Пример 345: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3 -метансульфонилпропил)амид
(8)-Ν-( 1 -амино-4-(метилтио)-1 -оксобутан-2-ил)-6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 ил)пиколинамид (10 мг, 24.1 мкмоль; пример 342) растворили в дихлорметане (200 мкл). Желтый раствор охладили до 0°С. Добавили 3-хлорбензопероксикарбоновую кислоту (8.33 мг, 48.3 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре. Влили в лед с водой/насыщенный раствор NаΗСΟз (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Экстракт промыли водой со льдом/солевым раствором (20 мл). Водный слой снова экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органические слои объединили, высушили над №-ь8О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением желтого осакдка, который очистили с помощью препаративной ТСХ (силикагель, ЕЮАс, элюция дихлорметаном/ЕЮАс 1:1) с получением соединения, указанного в заголовке (11 мг, 37%) в виде белого масла; М8 (Е1): т/с=447.4 [М+Н]+.
Пример 346: 5-циклопропил-6-изобутилсульфанилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3 -метилбутил)амид
а) 5-Бромо-6-(изобутилтио)пиколиновая кислота
- 154 027247
5-Бромо-6-хлорпиколиновую кислоту (2 г, 8.46 ммоль; СЛN 959958-25-9), 2-метилпропан-1-тиол (915 мг, 1.1 мл, 10.2 ммоль) и карбонат цезия (6.89 г, 21.1 ммоль) суспендировали в ДМСО (100 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°С и перемешивали в течение 1 дня и влили в воду со льдом/1н. НС1 (100 мл). Водный слой экстрагировали Е1ОΑс (2x250 мл). Объединенные экстракты промыли водой со льдом/солевым раствором (100 мл), высушили над Ыа2ЗО4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (2.49 г, 51%) в виде оранжевого осадка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; МЗ (Ы): т/е=288.4 [М-Н]-.
Ь) Метил 5-бромо-6-(изобутилтио)пиколинат
5-Бромо-6-(изобутилтио)пиколиновую кислоту (500 мг, 1.72 ммоль) растворили в метаноле (5 мл) с получением желтого раствора. Добавили серную кислоту (169 мг, 92.3 мкл, 1.72 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 дня. Реакционную смесь охладили до 0°С и влили в воду со льдом/солевой раствор (25 мл). Водный слой экстрагировали Е1ОΑс (2x40 мл) и промыли водой со льдом/солевым раствором (20 мл). Органические слои объединили, высушили над Ыа2ЗО4 и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла. Масло очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 5 г, 0 до 15% Е1ОΑс в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (205 мг, 39%) в виде бесцветного масла; МЗ (Е^: т/е=306.3 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-(изобутилтио)пиколиновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способом, описанным в примере 5 а), используя метил 5-бромо-6-(изобутилтио)пиколинат в качестве исходного соединения; МЗ (Е^: т/е=252.4 [М+Н]+.
й) 5-Циклопропил-6-изобутилсульфанилпиридин-2-карбоновой кислоты ((З)-1-карбамоил-3метилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(изобутилтио)пиколиновую кислоту и (2З)-2-амино-4-метилпентанамид (ΟΑΝ 687-51-4) в качестве исходных соединений; МЗ (Е^: т/е=364.5 [М+Н]+.
Пример 347: 6-(3-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(З)-2-циклопропил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 177Ь, используя 6-бромопиридин-2-карбоновой кислоты [(З)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 343а) и В-(3-фторфенил)-бороновую кислоту (ΟΑΝ 768-35-4) в качестве исходных соединений, ЬС-МЗ (площадь УФ-пика/ЕЗЦ 99%, 367.1571 [М+Н]+.
Пример 348: 6-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(З)-2-циклопропил1-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 177Ь, используя 6-бромопиридин-2-карбоновой кислоты [(З)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример
- 155 027247
343а) и В-(4-фтор-3-(трифторметил)-фенил)-бороновую кислоту (САИ 182344-23-6) в качестве исходных соединений, ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Ε8I) 100%, 435.1442 [М+Н]+.
Пример 349: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (3метансульфонил-1,1 -диметилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 2-метил-4(метилсульфонил)-2-бутанамин (САИ 1250515-16-2) в качестве исходных соединений; ЬС-М8 (площадь УФ-пика^) 95%, 381.1843 [М+Н]+.
Пример 350: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5метилтиазол-2-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и а,а,5-триметил-2тиазолметанамин (САИ 1155530-59-8) в качестве исходных соединений; ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Ε8I) 94%, 372.1743 [М+Н]+.
Пример 351: 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3 -метилбутил)амид
а) Метил 5-бромо-6-(изобутилсульфонил)пиколинат
Метил 5-бромо-6-(изобутилтио)пиколинат (30 мг, 98.6 мкмоль, пример 346 Ь) растворили в дихлорметане (1 мл). Раствор охладили до 0°С. Добавили 3-хлорпербензоевую кислоту (34.0 мг, 197 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре, влили в воду со льдом (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл). Экстракт промыли 10% водным раствором Иа2О382 (15 мл). Водный слой снова экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические слои промыли водным 10% раствором гидрокарбоната натрия, высушили над Иа28О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде белого осадка. Фильтрация через силикагель (3 г, гептан/ΕΐОАс 1:1) дала соединение, указанное в заголовке (19 мг, 70%) в виде белого масла; М8 (ΕΙ): т/е=338.3 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способом, описанным в примере 5 а), используя метил 5-бромо-6-(изобутилсульфонил)пиколинат в качестве исходного соединения; М8 (ΕΙ): т/е=284.3 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3-метилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту и (8)-2-амино-4-метилпентанамида гидрохлорид (САИ 687-51-4) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): т/е=395.5 [М+Н]+.
Пример 352: 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2- 156 027247 циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 351 Ь) и (8)-2циклопропил-1-5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38е) в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/е=433.2 [М+Н]+.
Пример 353: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5 -метилтиазол-2 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69Ь) и α,α,5триметил-2-тиазолметанамин (СΑN 1155530-59-8) в качестве исходных соединений; ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е81) 100%, 422.4588 [М+Н]+.
Пример 354: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-3 -метил-1 -пиридазин-3 -ил-бутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и 3метил-1-(пиридазин-3-ил)бутан-1-амин (пример 321 а) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на КергозП СЫга1 ΝΚ с использованием смеси гептана, этанола и 2-пропанола в качестве элюента. (+)-энантиомер был выделен; М8 (Е1): т/е=432.5 [М+Н]+.
Пример 355: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3 -метил-1-пиридазин-3 -ил-бутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и 3метил-1-(пиридазин-3-ил)бутан-1-амин (пример 321 а) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на КергозП СЫга1 ΝΚ ч использованием смеси гептана, этанола и 2-пропанола в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен; М8 (Е1): т/е=432.5 [М+Н]+.
Пример 356: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-этил-1-(2гидроксиэтилкарбамоил)пропил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (пример 274 а) и 2- 157 027247 (триметилсилилокси)этанамин (САЫ 5804-92-2)-в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/е=390.5 [М+Н]+.
Пример 357: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-2циклопропил-1 -метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
а) 2-Амино-3 -циклопропил-2-метилпропионитрил
К раствору 1-циклопропилпропан-2-она (САИ 4160-75-2; 1.0 г, 10.2 ммоль) и водного аммиака (25% в воде, 10 мл) в этаноле (10 мл) добавили хлорид аммония (1.63 г, 30.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К ней добавили по порциям цианид калия (1 г, 15.30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавили воду со льдом (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические фазы промыли водой со льдом, объединили, высушили над Ыа28О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (0.8 г, 62.99%) в виде желтого масла.
\\1Н (400 МН/, ДМСО) δ=2.52 (Ьбв, 2Н); 1.6-1.5 (т, 1Н); 1.49-1.4 (т, 1Н); 1.39 (в, 3Н); 0.85-0.75 (т, 1Н); 0.49-0.44 (т, 2Н); 0.16-0.14 (т, 2Н).
Ь) (1-Циано-2-циклопропил-1-метилэтил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору 2-амино-3-циклопропил-2-метилпропионитрила (1.0 г, 6.4 ммоль) и триэтиламина (3.36 мл, 19.8 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили ди-трет-бутил бикарбонат (САИ 24424-99-5, 2.38 мл, 9.47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Органическую фазу промыли водой со льдом, солевым раствором, высушили над Иа28О4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии (силикагель, 50 г, 1:9 этилацетат/н-гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (1.2 г, 66%) в виде светло-желтой жидкости; ЬС-М8 (площадь УФ-пика, Е81) 83%, 225.14 [М+Н].
с) [2-Циклопропил-1-(Ы-гидроксикарбамимидоил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты третбутиловый эфир
Бикарбонат натрия (247.52 мг, 2.94 ммоль) растворили в воде (2 мл) и добавили гидроксиламина гидрохлорид (204.747 мг, 2.94 ммоль). Раствор (1-циано-2-циклопропил-1-метилэтил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (600 мг, 2.69 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили и получившуюся реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч. После эвапорации растворителей, остаток растворили этилацетатом (20 мл) и затем отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии (силикагель, 25 г, 3:7 этилацетат/н-гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (450 мг, 66%) в виде белого осадка; ЬС-М8 (площадь УФ-пика, Е81) 100%, 258.4 [М+Н].
б) 2-Циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты третбутиловый эфир
- 158 027247
Раствор [2-циклопропил-1-(Ы-гидроксикарбамимидоил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты третбутилового эфира (300 мг, 1.16 ммоль) в уксусном ангидриде (10 мл) нагревали до 120°С и перемешивали в течение 4 ч. После эвапорации растворителей, остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, с элюцией 20% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.2 г; 61%) в виде бесцветной вязкой жидкости; ЬС-М8 (площадь УФ-пика, Ε8Ι) 90%, 282.2 [М+Н].
е) 2-Циклопропил-1 -метил-1-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этиламин
К раствору 2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (0.2 г, 0.7 ммоль) в метаноле (5 мл) добавили соляную кислоту (4н. в диоксане, 0.87 мл, 3.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавили воду (20 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (2x20 мл) и довели с помощью 2 М раствора гидроксида натрия до рН 9~10. Затем его экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным Ыа28О4 и сконцентрировали с получением неочищенного продукта в виде белого осадка (0.1 г, 78%); ЬС-М8 (площадь УФ-пика, Ε8Ι) 80%, 182.0 [М+Н].
ί) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-2-циклопропил-1метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 2-циклопропил-1метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 357е) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на КергокП СЫга1 ΝΚ с использованием смеси гептан/10% 2-пропанол в качестве элюента. (+)-энантиомер был выделен. ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е^) 100%, 397.2230 [М+Н]+; к 2 (МеОН)=+25.7°.
Пример 358: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой циклопропил-1 -метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Хиральный кислоты [(-)-2-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 2-циклопропил-1метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 357е) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на КергокП СЫга1 ΝΚ с использованием смеси гептан/10% 2-пропанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Ε8I) 100%, 397.2244 [М+Н]+; к 2 (МеОН)=-22.3°.
Пример 359: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и третбутиламин (САЫ 75-64-9) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): т/е=340.5 [М+Н]+.
Пример 360: 2-{ [5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбонил]амино}-2этилбутановой кислоты этиловый эфир
- 159 027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 351 Ь) и 2-амино-2-этилмасляной кислоты этиловый эфир (САИ 189631-96-7) в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/с=425.4 [М+Н]+.
Пример 361: 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)3,3 -диметил-1 -метилкарбамоилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 351 Ь) и (28)-2-амино-И,4,4триметилпентанамид (САИ 1160161-70-5) в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/с=424.6 [М+Н]+.
Пример 362: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2оксотетрагидрофуран-3 -ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и (38)-3аминодигидро-2(3Н)-фуранон (САИ 2185-02-6) в качестве исходных соединений; ЬС-М8 (площадь УФпика/Е81) 100%, 317.1500 [М+Н]+.
Пример 363: И'-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-Ициклопропилметилгидразинкарбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 1(циклопропилметил)-гидразинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир (САИ 1314973-05-1) в качестве исходных соединений; ЬС-М8 (площадь УФ-пика/Е81) 100%, 402.2375 [М+Н]+.
Пример 364: 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)2,2-диметил-1-метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 351 Ь) и (28)-2-амино-И,3,3триметил- бутанамид (САИ 89226-12-0) в качестве исходных соединений; М8 (Е1): т/с=410.6 [М+Н]+.
Пример 365: 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)2,2,2-трифтор-1-пиридин-3 -ил-этил)амид
- 160 027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 351 Ь) и ^)-2,2,2-трифтор-1(пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (САИ 336105-46-5) в качестве исходных соединений; Μδ (Е1):
т/е=442.4 [М+Н]+.
- 161 027247
Пример 366: (3)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-4метилпентановой кислоты трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и Ь-лейцина 1,1диметилэтилового эфира гидрохлорид (1:1) (САМ 2748-02-9) в качестве исходных соединений; ЬС-М3 (площадь УФ-пика^) 98.7%, 403.2599 [М+Н]+.
Пример 367: 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 351 Ь) и 2-амино-2-этил-Кметилбутирамид (пример 70 Ь) в качестве исходных соединений; М3 (ΕΙ): т/е=410.21 [М+Щ+.
Пример 368: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и трет-бутиламин (САN 75-64-9) в качестве исходных соединений; М3 (ΕΙ): т/е=289.4 [М+Щ+.
Пример 369: 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты третбутиламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (пример 166
Ь) и трет-бутиламин (САК 75-64-9) в качестве исходных соединений; М3 (ΕΙ): т/е=319.4 [М+Н]+.
Пример 370: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метилоксетан-3 -ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и (3метилоксетан-3-ил)амин (СΛN 874473-14-0) в качестве исходных соединений.
Пример 371: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2оксо [ 1,3]оксазинан-3 -ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5- 162 027247 циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 3-аминотетрагидро2Н-1,3-оксазин-2-он (САИ 54924-47-9) в качестве исходных соединений; БС-М8 (площадь УФ-пика/Ε8I)
98.7%, 332.1612 [М+Н]+.
Пример 372: 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3 -метилбутил)амид
а) 5-Бромо-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиколиновая кислота
5-Бромо-6-хлорпиколиновую кислоту (5 г, 21.1 ммоль; САИ 959958-25-9 ) растворили в ДМСО (100 мл) с получением бесцветного раствора. К этому раствору добавили гидроксид калия (4.75 г, 84.6 ммоль). Реакционная смесь превратилась в белую суспензию, которую перемешивали в течение 15 мин. Затем добавили 1,1,1-трифторпропан-2-ол (2.41 г, 1.92 мл, 21.1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре, влили в воду со льдом/1н. НС1 (200 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x400 мл). Органические слои промыли водой со льдом/солевым раствором (200 мл), объединили и высушили над Иа28О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (6.9 г, колич.) в виде оранжевого осадка; М8 (Е^: т/е=312.3 [М-Н]-.
Ь) 5-Циклопропил-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиколиновая кислота
5-Бромо-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту (2 г, 6.37 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (952 мг, 6.43 ммоль), карбонат цезия (6.22 г, 19.1 ммоль) и ацетат палладия(П) (28.6 мг, 127 мкмоль) суспендировали в толуоле (55 мл) и воде (6.11 мл) в атмосфере аргона. Добавили бутил1-адамантилфосфин (68.5 мг, 191 мкмоль), реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 1 дня, влили в воду со льдом/1н. НС1 (150 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x300 мл). Объединенные органические слои промыли водой со льдом/солевым раствором (150 мл), высушили над Иа28О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1.38 г, 79%) в виде желтого осадка; М8 (ЕЦ: т/е=276.2 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1карбамоил-3 -метилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту и (28)-2-амино-4метилпентанамид (САИ 687-51-4) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=388.4 [М+Н]+.
Пример 373: 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту (пример 372 Ь) и а,а,5-триметил1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САИ 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; М8 (Е^: т/е=399.5 [М+Н]+.
- 163 027247
Пример 374: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой карбамоилциклопропилметил)амид кислоты ((+)-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и α-аминоциклопропанацетамид (САИ 1100749-41-4) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на СЫга1рак АО с использованием смеси гептан/20% 2-пропанол в качестве элюента. (+)-энантиомер был выделен. ЬС-Μδ (площадь УФ-пика/ΞδΙ) 97.7%, 330.1804 [М+Н]+; ас 20 (МеОН)=+43.3°.
Пример 375: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)карбамоилциклопропилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и α-аминоциклопропанацетамид (САИ 1100749-41-4) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на СЫга1рак АО с использованием смеси гептан/20% 2-пропанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. ЬС-Μδ (площадь УФ-пика/ΞδΙ) 100%, 330.1806 [М+Н]+; ас 20 (МеОН)=-40.1°.
Пример 376: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((+)-карбамоилциклопропилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69Ь) и αамино-циклопропанацетамид (САИ 1100749-41-4) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на СЫга1рак АО с использованием смеси гептан/40% этанол в качестве элюента. (+)-энантиомер был выделен. ЬС-Μδ (площадь УФ-пика/ЕδI) 100%, 381.1739 [М+Н]+; ас 20 (МеОН)=+35.0°.
Пример 377: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-карбамоилциклопропилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69Ь) и αамино-циклопропанацетамид (САИ 1100749-41-4) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на СЫга1рак АО с использованием смеси гептан/40% этанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. ЬС-Μδ (площадь УФ-пика/ΞδΙ) 100%, 381.1734 [М+Н]+; ас 20 (МеОН)=-23.5°.
- 164 027247
Пример 378: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -трифторметилциклопропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 Ь) и 1(трифторметил)циклопропанамин (ΟΑΝ 112738-68-8) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): т/е=392.4 [М+Н]+.
Пример 379: (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2циклопропил-1-(3 -гидроксипирролидин-1 -илкарбамоил)этил] амид
а) (8)-3-циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(8)-3-циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбонил)амино]пропионовой кислоты метиловый эфир (пример 258, 42 мг, 117 мкмоль) растворили в ТГФ (2 мл). После добавления воды (0.66 мл) и моногидрата гидроксида лития (14.8 мг, 352 мкмоль) смесь нагревали и перемешивали в течение 3 ч при температуре кипения растворителей с обратным холодильником. Смесь охладили до комнатной температуры, добавиливоду (7 мл) и смесь подкислили с помощью 1н. НС1. Смесь затем экстрагировали этилацетатом (14 и 7 мл), органические слои промыли солевым раствором (10 мл), объединили, высушили над безводным Ыа28О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (36 мг, колич) в виде белого осадка; ЬС-М8 (площадь УФ-пика/И81) 100%, 345.1814 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1((К8)-3 -гидроксипирролидин-1 -илкарбамоил)этил] амид
К раствору (8)-3-циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбонил)амино]пропионовой кислоты (100 мг, 0.29 ммоль) в ДМФ (3 мл), добавили ТВТИ (103 мг, 0.319 ммоль), ΌΙΕΑ (249 мкл, 1.45 ммоль) и в конце 1-амино-3-пирролидинол (ΟΑΝ 887591-10-8, 30 мг, 0.29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 10 г, 0 до 20% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде эпимерной смеси продутов, (90 мг, 72%) в виде белой пены; ЬС-М8 (площадь УФ-пика/И81) 96%, 429.2493 [М+Н]+.
с) (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1(3 -гидроксипирролидин-1 -илкарбамоил)этил] амид.
Соединение, указанное в заголовке, выделили посредством хиральной хроматографии примера 379 Ь на СЫга1рак ΑΩ с использованием смеси гептан/20% этанол в качестве элюента. (+)-энантиомер был выделен. ЬС-М8 (площадь УФ-пика/И81) 100%, 429.2495 [М+Н]+; к 2 (МеОН)=+54.4°.
- 165 027247
Пример 380: (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2циклопропил-1-(3 -гидроксипирролидин-1 -илкарбамоил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, выделили посредством хиральной хроматографии примера 379 Ь на СЫга1рак АО с использованием смеси гептан/20% этанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. ЬС-М8 (площадь УФ-пика/ΕδΙ) 100%, 429.2503 [М+Н]+; к 2 (МеОН)=-50.2°.
Пример 381: (+)-5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
а) 5-Циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(Κ,8)-1циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 351Ь) и а-циклопропил-а,5диметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (САН 1155536-64-3) в качестве исходных соединений; М8 (ΕΙ): т/е=433.4 [М+Н]+.
Ь) (+)-5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, выделили посредством хиральной хроматографии примера 381 а), (+)-энантиомер был выделен; М8 (ΕΙ): т/е=433.4 [М+Н]+.
Пример 382: (-)-5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, выделили посредством хиральной хроматографии примера 381 а), (-)-энантиомер был выделен; М8 (ΕΙ): т/е=433.4 [М+Н]+.
Пример 383.
Фармакологические тесты.
Следующие тесты проводились для определения активности соединений формулы Ι.
Анализ связывания радиолиганда.
Аффинность соединений настоящего изобретения в отношении каннабиноидных рецепторов СВ1 определяли с использованием рекомендуемого количества перпаратов мембран (Регк1пВ1тег) клеток почек эмбриона человека (НЕК), экспрессирующих рецепторы человека ί'.'ΝΚ1 или ί'.'ΝΚ2 в сочетании с 1.5 или 2.6 нМ [3Н]-СР-55,940 (Регк1п Ε1ιικγ) в качестве радиолиганда, соответственно. Связывание проводили в связывающем буфере (50 мМ Тпк. 5 мМ М§С12, 2.5 нМ ЭДТА и 0.5% (мас./об.) свободного от жирных кислот БСА, рН 7.4 для СВ1 рецепторов и 50 мМ Тпк, 5 мМ М§С12, 2.5 мМ ЭГТА и 0.1% (мас./об.) свободного от жирных кислот БСА, рН 7.4 для СВ2 рецепторов) в общем объеме 0.2 мл в течение 1 ч при 30°С со встряхиванием. Реакцию остановили быстрой фильтрацией через микрофильтровальные планшеты покрытые 0.5% полиэтиленимином (ИтРШег СР/В фильтровальный паншет; РаскагЛ). Связавшуюся радиоактивность анализировали для Κί с использованием нелинейного регрессионного анализа (АсЕуЛу Ваке, ГО Викшекк 8о1и1юп, итИеЛ), с определением КЛ значений для [3Н]СР55,940 из экспериментов по насыщению. Соединения формулы (Ι) показали прекрасную афин- 166 027247 ность в отношении СВ2 рецепторов.
Соединения формулы (I) обладают активностью по вышеуказанному анализу (Κι) между 0.5 и 10 мкМ. Конкретные соединения формулы (I) обладают активностью в вышеуказанном анализе (Κι) между
0.5 нМ и 3 мкМ. Другие конкретные соединения формулы (I) обладают активностью в вышеуказанном анализе (Κι) между 0.5 и 100 нМ.
цАМФ анализ.
Клетки СНО, экспрессирующие СВ1 или СВ2 рецепторы человека засеяли за 17-24 ч до эксперимента в размере 50.000 клеток на лунку в черные 96 леночные планшеты с плоским прозрачным дном (Согтид Сойаг #3904) в среде ЭМЕМ ОпуПгодеп Νο. 31331), поддержанной К НТ, с 10% фетальной телячьей сывороткой и инкубировали при 5% СО2 и 37°С в инкубаторе с контролем влажности. Среду роста заменили нв бикарбонатный буфер Кребса-Рингера с 1 мМ ГОМХ и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Соединения добавили до конечного анализируемого объема 100 мкл и инкубировали в течение 30 мин при 30°С. Используя сАМР-Ыаио-ТКЕ набор для детекции (КосЬе И1адиокйск) анализ остановили добавлением 50 мкл лизирующего реагента (Тпк, №С1, 1.5% Тгйои Х100, 2.5% ΝΡ40, 10% ΝαΝ3) и 50 мкл раствора для детекции (20 мкМ тАЬ А1еха700-сАМР 1:1, и 48 мкМ Ки1йетит-2-АНА-сАМР) и встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Разрешенный во времени перенос энергии измеряли с помощью ТКЕ-ридера (Еуо1ес ТесЬио1од1ек ОтЬН), оснащенного ΝΩ:ΥΛΟ лазером в качестве источника возбуждения. Планшет измеряли дважды при волне возбуждения при 355 нм и и эмиссии с задержкой в 100 нс и промежутком 100 нс, общим временем экспозиции 10 с при 730 (ширина полосы 30 нм) или 645 нм (ширина полосы 75 нм), соответственно. ЕКЕТ сигнал рассчитывался следущим образом: ЕКЕТ=Т730-А1еха730-Р(Т645-В645) с Р=Ки730-В730/Ки645-В645, где Т730 представляет собой тестируемую лунку, измеренную при 730 нМ, Т645 представляет собой тестируемую лунку, измеренную при 645 нм, В730 и В645 представляют собой контрольные буферы при 730 и 645 нм, соответственно, содержание цАМФ определяли по функции стандартной кривой, охватывающей от 10 мкМ до 0.13 нМ сАМФ.
Значения ЕС50 определяли с использованием анализа Асйуйу Ваке (Ю Викшекк 8о1ийои, Птйеб). Значения ЕС50 для широкого диапазона агонистов каннабиноида согласно данному анализу для референсных соединений согласовывались со значениями, опубликованными в научной литературе.
В вышеуказанном анализе, соединения настоящего изобретения обладали значениями ЕС50 в отношении СВ2 человека в диапазоне от 0.5 нМ до 10 мкМ. Конкретные соединения по настоящему изобретению обладали значениями ЕС50 в отношении СВ2 человека в диапазоне от 0.5 нМ до 1 мкМ. Другие конкретные соединения по настоящему изобретению обладали значениями ЕС50 в отношении СВ2 человека в диапазоне от 0.5 нМ до 100 нМ. Они показали по меньшей мере 10-кратную селективность по сравнению с рецепторами СВ1 человека в обоих типах анализа, как в радиолигандном анализе, так и в анализе цАМФ, или в одном из указанных анализов.
Результаты, полученные для соединений по изобретению, даны в следующей таблице.
- 167 027247
Пример СВ2 человека ЕС50 [мкМ1 СВ1 человека ЕС5о (мкМ1
1 0.0685 -
2 0.0577 -
3 0.3408 >10
4 0.0772 -
5 0.4345 -
6 0.376 -
7 0.0321 -
8 0.0996 >10
9 0.0558 >10
10 0.0883 >10
11 0.0636 >10
12 0.1051 >10
13 0.4265 >10
14 0.003 >10
15 0.0959 >10
16 0.0166 >10
17 0.5662 >10
18 0.097 >10
19 0.4148 >10
20 0.2616 >10
21 0.2202 >10
22 0.6349 >10
23 0.0482 >10
24 0.0156 >10
25 0.2913 >10
26 0.6908 >10
27 0.0046 >10
28 0.5637 >10
29 0.3239 >10
30 0.6577 >10
31 0.4232 >10
32 0.00155 1.3911
33 0.0231 >10
- 168 027247
34 0.0537 >10
35 0.0071 >10
36 0.9735 >10
37 0.6249 >10
38 0.0997 >10
39 0.3033 >10
40 0.0308 >10
41 0.0999 >10
42 1.4776 >10
43 0.2749 >10
44 0.0135 1.6148
45 0.0871 1.0649
46 0.2904 >10
47 0.1384 >10
48 0.4768 >10
49 0.3078 >10
50 0.1329 1.4886
51 0.1273 >10
52 0.3215 >10
53 0.0457 >10
54 0.0114 2.1582
55 0.0317 1.3873
56 0.1733 >10
57 0.3192 >10
58 0.1038 1.1053
59 0.0325 >10
60 0.0622 >10
61 1.4785 >10
62 0.0115 0.5608
63 0.1123 >10
64 0.0189 1.4641
65 0.0338 >10
66 0.2158 >10
67 0.7971 >10
68 0.4287 >10
69 0.006 0.3797
70 0.0574 >10
71 0.0612 >10
72 0.0328 >10
73 0.0407 1.3184
74 0.0089 >10
75 0.0152 >10
76 0.1847 >10
77 1.4028 >10
78 0.0046 >10
79 2.0386 >10
80 0.1338 0.0058
81 0.4167 >10
- 169 027247
82 0.1403 2.2935
83 0.347 >10
84 0.2918 >10
85 0.1862 >10
86 0.0331 >10
87 0.4763 >10
88 0.3558 >10
89 0.1187 1.362
90 0.2173 >10
91 0.632 >10
92 0.3203 >10
93 0.1201 >10
94 0.1294 >10
95 0.0839 >10
96 0.0958 1.441
97 0.5079 >10
98 0.0276 >10
99 0.0597 >10
100 0.0012 0.8013
101 0.1023 >10
102 0.0627 >10
103 0.007 >10
104 0.5166 >10
105 0.2079 >10
106 0.215 >10
107 0.0107 1.4572
108 0.1903 >10
109 0.178 >10
110 0.2243 >10
111 0.0069 >10
112 0.0154 >10
113 0.1995 >10
114 0.0057 0.7032
115 0.0066 0.9529
116 0.0859 1.4461
117 0.3501 >10
118 0.0134 1.5526
119 0.2271 >10
120 0.2594 >10
121 0.111 1.3529
122 0.1576 >10
123 0.02 >10
124 0.0792 >10
125 0.2088 >10
126 0.2396 >10
127 0.2237 >10
128 0.2401 >10
129 0.1841 >10
- 170 027247
130 0.05 >10
131 0.0784 >10
132 0.0008 1.1323
133 0.0377 >10
134 0.0051 0.1507
135 0.0382 >10
136 0.0654 >10
137 0.211 >10
138 0.0267 >10
139 0.1131 >10
140 0.3046 >10
141 0.4591 >10
142 0.0144 >10
143 0.41 >10
144 0.0228 0.7392
145 0.2894 >10
146 0.0366 >10
147 0.9219 >10
148 0.0841 >10
149 0.1745 >10
150 0.1568 >10
151 0.3509 >10
152 0.442 >10
153 0.2929 >10
154 0.1498 >10
155 0.0007 0.1226
156 0.334 >10
157 0.0274 >10
158 0.0229 >10
159 0.7805 >10
160 0.1238 >10
161 0.1241 >10
162 0.0544 0.6741
163 0.0145 >10
164 0.2488 >10
165 0.0072 1.2015
166 0.0305 >10
167 0.2055 >10
168 0.0006 0.3126
169 0.1825 >10
170 0.1939 >10
171 0.0468 >10
172 0.0101 >10
173 0.0231 >10
174 0.032 >10
175 0.0478 >10
176 0.1142 >10
177 0.1958 >10
- 171 027247
178 0.0422 >10
179 0.0038 0.5142
180 0.4226 >10
181 0.0013 0.2306
182 0.0017 >10
183 0.004 0.1021
184 0.0039 >10
185 0.0075 >10
186 0.0011 1.488
187 0.0522 >10
188 0.005 0.3752
189 0.3807 >10
190 0.0204 >10
191 0.0577 >10
192 0.0642 1.5353
193 0.0994 >10
194 0.0991 >10
195 0.0014 0.2059
196 0.0103 >10
197 0.0332 >10
198 0.0068 >10
199 0.151 >10
200 0.0233 >10
201 0.0267 >10
202 0.0236 0.6151
203 0.0027 0.0749
204 0.0132 0.7372
205 0.0578 >10
206 0.025 >10
207 0.0144 >10
208 0.0089 >10
209 0.0025 >10
210 0.062 >10
211 0.0571 >10
212 0.0134 >10
213 0.0128 0.3611
214 0.0537 1.6276
215 0.1254 >10
216 0.0027 0.1156
217 0.0411 >10
218 0.0241 >10
219 0.0108 2.1419
220 0.0016 0.1287
221 0.0128 10
222 0.0032 >10
223 0.0109 0.655
224 0.0222 0.6475
225 0.0484 >10
- 172 027247
226 0.0199 >10
227 0.0408 >10
228 0.0168 >10
229 0.0524 >10
230 0.0294 1.5912
231 0.0014 0.6781
232 0.015 1.6326
233 0.0001 0.071
234 0.0083 >10
235 0.0413 >10
236 0.0365 >10
237 0.0975 >10
238 0.0004 0.1462
239 0.0011 0.0919
240 0.0661 >10
241 0.0491 >10
242 0.0012 >10
243 0.0221 0.8302
244 0.0141 >10
245 0.0205 >10
246 0.215 2.4723
247 0.0056 >10
248 0.051 >10
249 0.0022 >10
250 0.0095 >10
251 0.0014 0.0906
252 0.5521 >10
253 0.0143 >10
254 0.0023 0.5184
255 0.0613 >10
256 0.0093 >10
257 0.0023 0.3469
258 0.0071 >10
259 0.0051 >10
260 0.0249 >10
261 0.0101 0.26
262 0.0748 >10
263 0.0045 >10
264 0.0027 0.6019
265 0.0028 >10
266 0.002 1.2977
267 0.0264 >10
268 0.0087 0.3369
269 0.0473 >10
270 0.0013 0.0914
271 0.0079 >10
272 0.0043 >10
273 0.0054 1.2462
- 173 027247
274 0.0016 0.3514
275 0.0518 >10
276 0.0246 >10
277 0.0166 1.6984
278 0.0202 0.3571
279 0.023 >10
280 0.1178 1.4926
281 0.4473 >10
282 0.3679 >10
283 0.1086 >10
284 0.027 >10
285 0.0316 0.7034
286 0.0082 1.8658
287 0.0036 >10
288 0.1633 >10
289 0.0014 0.2343
290 0.846 >10
291 0.4134 >10
292 0.8739 >10
293 0.7905 >10
294 0.1121 >10
295 0.2593 >10
296 0.0608 >10
297 0.9624 >10
298 0.0142 >10
299 0.0276 0.6032
300 0.0318 >10
301 0.1297 >10
302 0.5874 >10
303 0.038 >10
304 0.1354 >10
305 0.0503 >10
306 0.1383 >10
307 0.0047 >10
308 0.5798 >10
309 0.1764 >10
310 0.0147 >10
311 0.0084 >10
312 0.0024 >10
313 0.9812 >10
314 0.0161 1.2573
315 0.1906 2.3204
316 0.0031 >10
317 0.0242 >10
318 0.0251 >10
319 0.3444 >10
320 0.0044 0.3227
321 0.0189 >10
- 174 027247
322 0.4242 >10
323 0.0009 0.181
324 0.0041 >10
325 0.0175 >10
326 0.0002 0.059
327 0.0011 0.0136
328 0.0039 >10
329 0.0211 >10
330 0.8692 >10
331 0.0166 >10
332 0.0045 0.091
333 0.008 0.081
334 0.1082 >10
335 0.9622 >10
336 0.239 >10
337 0.0345 0.475
338 0.5343 >10
339 0.0649 >10
340 0.0057 >10
341 0.0084 >10
342 0.0028 >10
343 0.0035 >10
344 0.0256 >10
345 0.2952 >10
346 0.011 >10
347 0.05 >10
348 0.0246 >10
349 0.4766 >10
350 0.0036 >10
351 0.0399 >10
352 0.1891 >10
353 0.0049 >10
354 0.0149 >10
355 0.0801 >10
356 0.0052 >10
357 0.0015 0.1994
358 0.0049 0.4889
359 0.0069 >10
360 0.0024 0.0885
361 0.0425 >10
362 0.4412 >10
363 0.038 >10
364 0.0129 >10
365 0.0139 >10
366 0.0264 >10
367 0.1954 >10
368 0.0263 >10
369 0.012 >10
370 0.0964 >10
371 0.4362 >10
372 0.0534 >10
373 0.1267 >10
374 0.0281 >10
375 0.3577 >10
376 0.0595 >10
377 0.1777 >10
378 0.0064 >10
379 0.0264 >10
380 0.5841 >10
381 0.0114 0.2403
382 0.0508 >10
Анализ транслокации β-аррестина РаШНийсг™ (ЭксоусКх).
Клеточная линия Ра1ННип1сг™ в-аггскИп СНО-К1 ΟΝΡ1 (каталожный номер #93-0200С2) и клеточная линия в-аггекйп СНО-К1 ΟΝΡ2 (каталожный номер #93-0706С2) были приобретены в ЭксоусКх Согрогабоп. Клеточная линия была создана для экспрессии ЕА фрагмента β-галактозидазы, слитого с βаррестином и РгоЫпк комплиментарного пептида, слитого с целевым рецептором. Ра1ННип1сг™ белковый анализ комплиментации (ШксоусКх Согрогабоп #93-0001) выполнили в соответствии с протоколом производителя. Планшеты для анализа засеяли с содержанием 7500 (ί'.’ΝΚ.1) и 10000 (ί'.’ΝΚ.2) клеток в 384луночные планшеты (Согтпд СоЧаг #3707, белые, прозрачное дно) в 20 мкл реагента для посева клеток 2 (Эксоуег.х #93-0563К2А). После инкубации при 37°С (5% СО2, 95% относительная влажность) в течение ночи, 5 мкл теститруемого соединения добавили (конечная концентрация ДМСО 1%) и инкубацию продолжили при 30°С в течение 90 мин. Затем добавили реагент для детекции (12 мкл) и инкубацию про- 175 027247 должили при комнатной температуре в течение 60 мин. Планшеты анализировали на хемилюминесцентный сигнал с использованием ридера ΥιοΙογ 3ν (Реткш Птег).
Пример А.
Покрытые оболочкой таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены обычным способом.
Ингредиенты На таблетку
Ядро:
Соединение формулы (1) 10.0 мг 200.0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 23.5 мг 43.5 мг
Гидратированная лактоза 60.0 мг 70.0 мг
Повидон КЗО 12.5 мг 15.0 мг
Карбоксиметилкрахмал натрия 12.5 мг 17.0 мг
Стеарат магния 1.5 мг 4.5 мг
(Вес ядра) 120.0 мг 350.0 мг
Оболочка:
Г идрокеипропипметилцеллюлоза 3.5 мг 7.0 мг
Полиэтиленгликоль 6000 0.8 мг 1.6 мг
Тальк 1.3 мг 2.6 мг
Оксид железа (желтый) 0.8 мг 1.6 мг
Диоксид титана 0.8 мг 1.6 мг
Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой и смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Затем гранулят смешивают с карбоксиметилкрахмалом натрия и стеаратом магния и прессуют с получением ядер массой 120 или 350 мг соответственно. Ядра лакируют с помощью водного раствора/суспензии упомянутого выше пленочной оболочки.
Пример В.
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены обычным способом.
Ингредиенты На капсулу
Соединение формулы (I) 25.0 мг
Лактоза 150.0 мг
Кукурузный крахмал 20.0 мг
Тальк 5.0 мг
Компоненты просеивают, смешивают и ими наполняют капсулы размера 2. Пример С.
Растворы для инъекций могут обладать следующим составом.
Соединение формулы (I) 3.0 мг
Полиэтиленгликоль 400 150.0 мг
Уксусная кислота до рН 5.0
Водя для инъекционных растворов до 1.0 мл
Активный ингредиент растворили в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). рН довели до 5,0 посредством добавления уксусной кислоты. Объем довели до 1,0 мл посредством добавления остаточного количества воды. Раствор отфильтровали, разлили в пузырьки с помощью соответствующего оборудования и стерилизовали.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из метил 2-(6-(3-хлорфенил)пиколинамидо)-2-метилпропаноата; метил 2-(6-(2-хлорфенил)пиколинамидо)-2-метилпропаноата;
    6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 ил)этил]амида;
    метил 2-(5-циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиколинамидо)-2-метилпропаноата; метил 2-(6-(2,4-дихлорфениламино)-5-метилпиколинамидо)-2-метилпропаноата;
    6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-оксазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламида;
    6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида;
    6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты циклогексиламида;
    - 176 027247
    6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты фениламида;
    6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиридин-2-иламида;
    6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-4-ил)амида;
    6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(3 -метил[1,2,4]тиадиазол-5ил)этил]амида;
    6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -диметилкарбамоил-1 -этилпропил)амида;
    6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-метилтетрагидропиран-4-ил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(3-метилизоксазол-5-ил)этил]амида;
    6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -гидроксиметилпропил)амида;
    6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-3 -ил)амида;
    6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 ил)этил]амида;
    6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 ил)этил]амида;
    6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламида;
    [6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-ил] -(1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)метанона;
    6-(3 -хлорфенил)-5 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-оксазол-2-ил-этил)амида;
    6-(3 -хлорфенил)-5 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида;
    6-(3 -хлорфенил)-5 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 ил)этил]амида;
    6-(3 -хлорфенил)-5 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1 -иламида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3-метил-1-тиазол-2-ил-бутил)амида;
    5- хлор-6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амида;
    6- (3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2-циклопропил-1 -тиазол-2-ил-этил)амида;
    5- хлор-6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1 -иламида;
    6- (3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 метилкарбамоилэтил)амида;
    6-(3 -хлорфенил)-5 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1-метилкарбамоилпропил)амида; 6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 метилкарбамоилпропил)амида;
    6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил-этил)амида; 6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1метилкарбамоилпропил)амида;
    6-(3 -хлорфенил)-5 -метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида;
    5- хлор-6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3 -илэтил)амида;
    6- (3 -хлорфенил)-5 -метоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 ил)этил]амида;
    6-(3 -хлорфенил)-5 -метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -оксазол-2-ил-этил)амида;
    5- хлор-6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амида;
    6- (3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-оксазол-2-илэтил)амида;
    6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-2циклопропилэтил)амида;
    6-(3 -хлорфенил)-5 -(тетрагидрофуран-3 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-илэтил)амида;
    5-хлор-6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -оксазол-2-ил-этил)амида;
    5- хлор-6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амида;
    6- (3 -хлорфенил)-5 -циклопентилпиридин-2 -карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5 метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 6-(3 -хлорфенил)-5 -(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-илэтил)амида;
    6-(3 -хлорфенил)-5 -(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-илэтил)амида;
    6-(3-хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида;
    - 177 027247
    6-(3 -хлорфенил)-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1 -карбамоил-3 метилбутил)амида;
    6-(3 -хлорфенил)-5 -(тетрагидрофуран-3 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
    6-(3 -хлорфенил)-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-метоксиэтокси)1,1 -диметилэтил] амида;
    6-(3 -хлорфенил)-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2ил-этил)амида;
    6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амида;
    (8)-6-(3 -хлорфенил)-И-(3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)пиколинамида;
    (8)-6-(3 -хлорфенил)-И-(4,4-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)пиколинамида; (8)-И-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-фенилпиколинамида;
    (8)-И-(4-метил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)-6-фенилпиколинамида;
    (8)-6-(3-фторфенил)-М-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамида;
    (8)-6-(3-хлор-4-фторфенил)-М-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамида;
    (8)-И-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(3-фторфенил)пиколинамида;
    (8)-И-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(3-метоксифенил)пиколинамида;
    (8)-6-(3 -хлор-4-фторфенил)-М-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)пиколинамида; 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)метил] амида;
    кислоты [(-)-циклопропил-(5кислоты [(+)-циклопропил-(5[1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3[(8)-2-циклопропил-1-(56-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)метил]амида;
    6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)метил]амида;
    6-(4-хлор-3 -фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ил)этил]амида;
    6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой ил)этил]амида;
    6-(3 -хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амида;
    6-(3-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)этил]амида.
  2. 2. Применение соединения по п.1 в качестве селективного агониста каннабиноидных рецепторов 2 (СВ2).
  3. 3. Фармацевтическая композиция для модулирования СВ2 рецепторов, содержащая соединение по п.1 и терапевтически инертный носитель.
  4. 4. Применение соединения по п.1 для лечения или профилактики боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофированных рубцов, келоидных рубцов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухолей.
  5. 5. Применение соединения по п.1 при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофированных рубцов, келоидных рубцов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухолей.
  6. 6. Способ лечения или профилактики боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофированных рубцов, келоидных рубцов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухолей, включающий введение эффективного количества соединения по п.1.
EA201591527A 2011-06-10 2012-06-07 Новые производные пиридина EA027247B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011075606 2011-06-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591527A1 EA201591527A1 (ru) 2016-04-29
EA027247B1 true EA027247B1 (ru) 2017-07-31

Family

ID=46208600

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591527A EA027247B1 (ru) 2011-06-10 2012-06-07 Новые производные пиридина
EA201391822A EA023287B1 (ru) 2011-06-10 2012-06-07 Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов св2

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391822A EA023287B1 (ru) 2011-06-10 2012-06-07 Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов св2

Country Status (36)

Country Link
US (2) US9321727B2 (ru)
EP (2) EP3072886B1 (ru)
JP (3) JP5997265B2 (ru)
KR (1) KR20140042848A (ru)
CN (2) CN106349156B (ru)
AR (1) AR086881A1 (ru)
AU (2) AU2012266369B2 (ru)
BR (1) BR112013031463A2 (ru)
CA (1) CA2835745A1 (ru)
CL (1) CL2013003486A1 (ru)
CO (1) CO6811864A2 (ru)
CR (1) CR20130616A (ru)
CY (1) CY1117878T1 (ru)
DK (2) DK2718266T3 (ru)
EA (2) EA027247B1 (ru)
EC (1) ECSP13013074A (ru)
ES (2) ES2588327T3 (ru)
HK (1) HK1231465A1 (ru)
HR (2) HRP20161064T2 (ru)
HU (2) HUE027669T2 (ru)
IL (2) IL229685B (ru)
LT (1) LT3072886T (ru)
MA (1) MA35245B1 (ru)
MX (1) MX339992B (ru)
MY (1) MY184978A (ru)
PE (2) PE20180037A1 (ru)
PH (1) PH12016501375A1 (ru)
PL (2) PL2718266T3 (ru)
PT (2) PT3072886T (ru)
RS (2) RS57262B1 (ru)
SG (1) SG10201604687QA (ru)
SI (2) SI2718266T1 (ru)
TR (1) TR201808273T4 (ru)
TW (1) TWI567062B (ru)
UA (1) UA114087C2 (ru)
WO (1) WO2012168350A1 (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9321727B2 (en) * 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor
LT2928868T (lt) 2012-12-07 2017-10-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Piridin-2-amidai, tinkami naudoti kaip cb2 agonistai
SG11201504416XA (en) * 2012-12-07 2015-07-30 Hoffmann La Roche Novel pyridine derivatives
MY179412A (en) * 2012-12-07 2020-11-05 Hoffmann La Roche Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
IN2015DN03145A (ru) 2012-12-07 2015-10-02 Hoffmann La Roche
MY176797A (en) 2013-03-07 2020-08-21 Hoffmann La Roche Novel pyrazol derivatives
CN105121436B (zh) * 2013-03-26 2018-07-27 豪夫迈·罗氏有限公司 新的吡啶衍生物
NZ712030A (en) 2013-05-02 2021-03-26 Hoffmann La Roche Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as cb2 receptor agonists
SI2991987T1 (en) 2013-05-02 2018-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Purine Derivatives as CB2 receptor agonists
MX2016008688A (es) * 2013-12-30 2017-01-12 Lifesci Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos inhibidores.
JP6654574B2 (ja) * 2014-04-04 2020-02-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｃｂ２アゴニストとして有用なピリジン−２−アミド
AU2015239537B2 (en) * 2014-04-04 2019-04-04 Eidgenoessische Technische Hochschule Zuerich 5,6-disubstituted pyridine-2-carboxamides as Cannabinoid receptor agonists
CN104004006B (zh) * 2014-05-15 2016-04-06 广州康瑞泰药业有限公司 一种3,6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法
CN104003934B (zh) * 2014-06-13 2016-04-13 西华大学 6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成
GB201415569D0 (en) * 2014-09-03 2014-10-15 C4X Discovery Ltd Therapeutic Compounds
NZ741566A (en) 2015-10-23 2024-07-05 Navitor Pharm Inc Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
JP2019500330A (ja) * 2015-11-26 2019-01-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ トリパノソーマ抑制剤
SI3386951T1 (sl) * 2015-12-09 2020-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenilni derivati kot agonisti kanabinoidnega receptorja 2
GB201601703D0 (en) 2016-01-29 2016-03-16 C4X Discovery Ltd Therapeutic compounds
CA3026149A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
SI3571193T1 (sl) 2017-01-23 2022-04-29 Cadent Therapeutics, Inc. Modulatorji kalijevega kanalčka
CN110809467B (zh) * 2017-04-26 2023-03-10 纳维托制药有限公司 Sestrin-gator2相互作用的调节剂及其用途
TW201904943A (zh) 2017-06-20 2019-02-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新穎吡啶衍生物
PE20210368A1 (es) * 2018-06-27 2021-02-26 Eth Zuerich Nuevos compuestos de piridina y pirazina como inhibidores del receptor cannabinoide 2
EP3995155A1 (en) 2018-06-27 2022-05-11 F. Hoffmann-La Roche AG Radiolabeled cannabinoid receptor 2 ligand
CN112119068A (zh) * 2018-06-27 2020-12-22 豪夫迈·罗氏有限公司 作为大麻素受体2的抑制剂的新型氮杂环丁烷-取代的吡啶和吡嗪化合物
JP7454512B2 (ja) 2018-06-27 2024-03-22 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 優先的カンナビノイド２アゴニストとしてのピリジン及びピラジン誘導体
US20200085810A1 (en) * 2018-07-26 2020-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds for use in treating kidney disorders
AU2019366312A1 (en) 2018-10-22 2021-05-20 Novartis Ag Crystalline forms of potassium channel modulators
MX2021004710A (es) 2018-10-24 2021-06-04 Navitor Pharm Inc Compuestos polimorficos y usos de los mismos.
CN109665982B (zh) * 2019-01-22 2022-07-08 深圳市第二人民医院 奈非西坦中间体2-吡咯烷酮的合成方法
AU2020376950A1 (en) 2019-11-01 2022-06-09 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment using an mTORC1 modulator
US20230285377A1 (en) * 2020-03-23 2023-09-14 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors and methods of use
JP2023541601A (ja) 2020-09-10 2023-10-03 プレシリックス・ナームローゼ・ベンノートシヤープ Ｆａｐに対する抗体フラグメント
US11773088B2 (en) 2020-11-02 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. KCNT1 inhibitors and methods of use
JP2024524981A (ja) * 2021-06-24 2024-07-09 レザボア ニューロサイエンス，インコーポレイテッド Ｅｐ２アンタゴニスト化合物
AU2023231748A1 (en) * 2022-03-11 2024-09-05 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal compounds
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005079802A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Merck & Co., Inc. Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2008000729A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Glaxo Group Limited Piperazinyl derivatives useful in the treatment of gpr38 receptor mediated diseases
WO2008106692A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Pim kinase inhibitors and methods of their use

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9005965D0 (en) 1990-03-16 1990-05-09 Shell Int Research Herbicidal carboxamide derivatives
GB9025828D0 (en) * 1990-11-28 1991-01-09 Shell Int Research Herbicidal carboxamide derivatives
CA2069667A1 (en) * 1991-05-31 1992-12-01 Hideo Nagata Leukotriene b4 antagonist
TW226012B (ru) * 1991-11-19 1994-07-01 Dunlena Pty Ltd
GB2277930A (en) 1993-05-11 1994-11-16 Shell Int Research Herbicidal picolinamide derivatives
EP1492784A4 (en) * 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
FR2838438A1 (fr) 2002-04-11 2003-10-17 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine,leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
WO2004014844A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
GB0222493D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070244153A1 (en) * 2004-07-21 2007-10-18 Mitsui Chemicals, Inc. Diamine Derivative, Process of Preparation Thereof, and Fungicide Comprising Diamine Derivative as an Active Ingredient
DE602006007563D1 (de) 2005-04-06 2009-08-13 Hoffmann La Roche Agonisten
WO2006113261A2 (en) 2005-04-14 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
WO2007011760A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
CA2664310A1 (en) * 2006-09-25 2008-04-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
KR101114704B1 (ko) * 2006-10-04 2012-03-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｂ2 수용체 조절제로서 피라진-2-카복스아마이드 유도체
SE535157C2 (sv) * 2010-07-14 2012-05-02 Fairchild Semiconductor Konduktivitetsmodulering i en bipolär transistor i kiselkarbid
WO2012031817A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Determination of abca1 protein levels in cells
US9321727B2 (en) * 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005079802A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Merck & Co., Inc. Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2008000729A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Glaxo Group Limited Piperazinyl derivatives useful in the treatment of gpr38 receptor mediated diseases
WO2008106692A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Pim kinase inhibitors and methods of their use

Also Published As

Publication number Publication date
CR20130616A (es) 2018-01-26
CY1117878T1 (el) 2017-05-17
ES2673614T3 (es) 2018-06-25
EA201391822A1 (ru) 2014-05-30
DK2718266T3 (en) 2016-06-13
RS55073B1 (sr) 2016-12-30
TW201311645A (zh) 2013-03-16
RS55073B9 (sr) 2019-07-31
CN103608332A (zh) 2014-02-26
IL229685A0 (en) 2014-01-30
MX2013014564A (es) 2014-03-21
CN103608332B (zh) 2016-09-28
HUE037666T2 (hu) 2018-09-28
EP3072886B1 (en) 2018-04-18
JP2014516071A (ja) 2014-07-07
CN106349156A (zh) 2017-01-25
JP2018150367A (ja) 2018-09-27
MA35245B1 (fr) 2014-07-03
CN106349156B (zh) 2018-12-11
HRP20180897T1 (hr) 2018-07-13
BR112013031463A2 (pt) 2016-12-06
MY184978A (en) 2021-04-30
SI2718266T1 (sl) 2016-08-31
SG10201604687QA (en) 2016-07-28
PE20141583A1 (es) 2014-10-25
ECSP13013074A (es) 2014-01-31
PL3072886T3 (pl) 2018-08-31
UA114087C2 (xx) 2017-04-25
PT3072886T (pt) 2018-06-12
EP3072886A1 (en) 2016-09-28
EA023287B1 (ru) 2016-05-31
TWI567062B (zh) 2017-01-21
TR201808273T4 (tr) 2018-07-23
NZ617464A (en) 2016-01-29
JP6484746B2 (ja) 2019-03-13
DK3072886T3 (en) 2018-06-25
HK1231465A1 (zh) 2017-12-22
WO2012168350A1 (en) 2012-12-13
MX339992B (es) 2016-06-21
AU2017200801A1 (en) 2017-03-02
EP2718266B9 (en) 2016-11-30
SI3072886T1 (en) 2018-07-31
PH12016501375A1 (en) 2017-12-11
US9321727B2 (en) 2016-04-26
EP2718266A1 (en) 2014-04-16
CO6811864A2 (es) 2013-12-16
HRP20161064T1 (hr) 2016-10-21
LT3072886T (lt) 2018-07-10
PT2718266T (pt) 2016-07-11
AU2012266369A1 (en) 2013-11-21
US20120316147A1 (en) 2012-12-13
ES2588327T3 (es) 2016-11-02
EA201591527A1 (ru) 2016-04-29
EP2718266B1 (en) 2016-05-25
US20160137606A1 (en) 2016-05-19
IL256826B (en) 2018-08-30
AU2017200801B2 (en) 2018-11-22
AU2012266369B2 (en) 2016-11-10
ES2588327T9 (es) 2017-02-21
NZ715284A (en) 2017-06-30
HUE027669T2 (en) 2016-11-28
JP2017031162A (ja) 2017-02-09
CL2013003486A1 (es) 2014-11-03
JP6349360B2 (ja) 2018-06-27
JP5997265B2 (ja) 2016-09-28
AR086881A1 (es) 2014-01-29
PL2718266T3 (pl) 2016-11-30
KR20140042848A (ko) 2014-04-07
PE20180037A1 (es) 2018-01-09
HRP20161064T2 (hr) 2017-02-24
IL229685B (en) 2018-02-28
CA2835745A1 (en) 2012-12-13
RS57262B1 (sr) 2018-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027247B1 (ru) Новые производные пиридина
US10933070B2 (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
JP6938628B2 (ja) 造血器型プロスタグランジンｄシンターゼ阻害剤としての１，３二置換シクロブタンまたはアゼチジン誘導体
CN104892582B (zh) 作为用于治疗增生性疾病的mek抑制剂的吖丁啶
ES2295068T3 (es) Gamma-hidroxi-2-(fluoroalquilaminocarbonil)-1-piperazinpentanamidas como inhibidores de la proteasa del vih.
CN108602776A (zh) 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途
CN108290879A (zh) 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途
TW201838966A (zh) 取代的二氫茚－４－甲醯胺及其類似物以及其使用方法
AU2005247906A1 (en) Substituted 2-quinolyl-oxazoles useful as PDE4 inhibitors
CA3152160A1 (en) 1h-indol-2-propynyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful for restoring mutant p53 function
EA027780B1 (ru) Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов каннабиноидного рецептора 2
EA030032B1 (ru) 5,6-дизамещенные пиридин-2-карбоксамиды в качестве агонистов каннабиноидных рецепторов
WO2014146493A1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
TW202235072A (zh) 用於治療ｔｒｐｍ３介導病症之雜環衍生物
JP2016514709A (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのジェミナル置換シアノエチルピラゾロピリドン
TW202321210A (zh) 用於治療冠狀病毒相關疾病之化合物及組成物
KR20180050408A (ko) 국부 약물 전달용의 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 조절제
WO2022152852A1 (en) Antagonists of mrgx2
TW202409010A (zh) 人類呼吸道融合病毒及人類間質肺炎病毒之抑制劑
TW202409011A (zh) 人類呼吸道融合病毒及間質肺病毒抑制劑
EA047452B1 (ru) Биарильные производные в качестве ингибиторов белок-белкового взаимодействия yap/taz-tead

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU