Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

EA026541B1 - Дигидрат соединения бензотиофена, его применение и содержащая его фармацевтическая композиция - Google Patents

Дигидрат соединения бензотиофена, его применение и содержащая его фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
EA026541B1
EA026541B1 EA201491933A EA201491933A EA026541B1 EA 026541 B1 EA026541 B1 EA 026541B1 EA 201491933 A EA201491933 A EA 201491933A EA 201491933 A EA201491933 A EA 201491933A EA 026541 B1 EA026541 B1 EA 026541B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ppm
disorder
dihydrate
spectrum
present
Prior art date
Application number
EA201491933A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491933A1 (ru
Inventor
Хироси Ямасита
Тецуя Сато
Такуя Минова
Юсуке Хосика
Хидекадзу Тоефуку
Тацуя Ямагути
Масахиро Сота
Сюудзи Кавано
Такаюки Накамура
Рехеи Ето
Такума Икебути
Кеи Морияма
Нобуаки Ито
Original Assignee
Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48428584&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026541(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA201491933A1 publication Critical patent/EA201491933A1/ru
Publication of EA026541B1 publication Critical patent/EA026541B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Задачей настоящего изобретения является обеспечение соединения, которое может быть использовано в качестве более эффективного терапевтического средства для лечения заболеваний центральной нервной системы. Настоящее изобретение обеспечивает дигидрат 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она.

Description

Настоящее изобретение относится к дигидрату соединения бензотиофена и к способу его получения.
Уровень техники
Гетероциклическое соединение, содержащее определенный заместитель или заместители, известно в качестве активного ингредиента, который обладает ингибирующей активностью в отношении захвата серотонина (или ингибирующей активностью в отношении обратного захвата серотонина) в дополнение к частичной агонистической активности в отношении Н2-рецептора дофамина (частичной агонистической активности в отношении О2-рецептора), антагонистической активности в отношении 5-НТ2Арецептора серотонина (антагонистической активности в отношении 5-НТ2А-рецептора) и антагонистической активности в отношении (у-рецептора адреналина (антагонистической активности в отношении α!рецептора) (Патентная литература (РТЬ) 1). Данный активный ингредиент обладает широким терапевтическим спектром действия для лечения заболеваний центральной нервной системы (в частности, шизофрении).
В области фармацевтики была бы желательна разработка фармацевтических препаратов, которые являются пригодными в соответствии с тяжестью заболевания у различных пациентов, нуждающихся в таком лечении, предрасположенностью пациента и другими факторами. Несмотря на то, что гетероциклическое соединение, раскрытое в вышеуказанной РТЬ 1, как известно, обладает широким терапевтическим спектром действия в отношении неврологических заболеваний, разработка более эффективного терапевтического средства в настоящее время является желательной.
Список цитируемых материалов
Патентная литература.
РТЬ 1: 1Р2006-316052А.
Сущность изобретения
Техническая проблема.
Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения, которое может быть использовано в качестве более эффективного терапевтического средства для лечения заболеваний центральной нервной системы.
Решение проблемы.
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования, чтобы разработать более эффективное терапевтическое средство для лечения заболеваний центральной нервной системы. В результате, изобретатели обнаружили, что среди гетероциклических соединений, раскрытых в РТЬ 1, определенное соединение бензотиофена, которое находится в форме дигидрата соединения бензотиофена (в дальнейшем также называемое как дигидрат настоящего изобретения), может представлять собой желаемое терапевтическое средство. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что когда дигидрат настоящего изобретения используют в качестве внутримышечной инъекции для лечения заболеваний центральной нервной системы, он функционирует в качестве высокоэффективного фармакологически активного вещества.
Настоящее изобретение было выполнено на основе данного открытия. Настоящее изобретение обеспечивает новый дигидрат соединения бензотиофена, представленный формулой (I), и дополнительно обеспечивает промышленно эффективный способ получения дигидрата.
Настоящее изобретение обеспечивает новый дигидрат, способ его получения и соединение бензотиофена, содержащее дигидрат, показанный в пунктах 1-14.
Пункт 1. Дигидрат 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она.
Пункт 2. Дигидрат по п.1, который имеет характеристические пики при углах дифракции (2θ) 8,1°, 8,9°, 15,1°, 15,6° и 24,4° на порошковой рентгеновской дифрактограмме, измеренной с использованием медного излучения λ=1,5418Α через монохроматор.
Пункт 3. Дигидрат по п.1 или 2, который имеет характеристические пики при 3509 см-1, 2934 см-1, 2812 см-1, 1651 см-1, 1626 см-1, 1447 см-1, 1223 см-1 и 839 см-1 в инфракрасном спектре поглощения, как измерено с помощью метода с применением таблеток бромида калия.
Пункт 4. Дигидрат по любому одному из пп.1-3, который имеет характеристические пики при 1497 см-1, 1376 см-1, 1323 см-1, 1311 см-1, 1287 см-1, 1223 см-1 и 781 см-1 в спектре рамановского рассеяния.
Пункт 5. Дигидрат по любому одному из пп.1-4, который содержит воду в количестве от 6,5 до 8,8 мас.%.
Пункт 6. Дигидрат по любому одному из пп.1-5, который имеет пики в спектре 1Н-ЯМР при 1,64 ч/млн (тт, 1=7,4 Гц, 1=7,4 Гц, 2Н),
1,80 ч/млн (тт, 1=7,0 Гц, 1=7,0 Гц, 2Н),
2,44 ч/млн (т, 1=7,5 Гц, 2Н),
2,62 ч/млн (шир., 4Н),
3,06 ч/млн (шир., 4Н),
3,32 ч/млн (с, 4Н + Н2О),
- 1 026541
4,06 ч/млн (т, 1=6,5 Гц, 2Н),
6,29 ч/млн (д, 1=9,5 Гц, 1Н),
6,80 ч/млн (д, 1=2,5 Гц, 1Н),
6.80 ч/млн (дд, 1=2,5 Гц, 1=9,0 Гц, 1Н),
6,88 ч/млн (д, 1=7,5 Гц, 1Н),
7,27 ч/млн (дд, 1=7,8 Гц, 1=7,8 Гц, 1Н),
7,40 ч/млн (дд, 1=0,5 Гц, 1=5,5 Гц, 1Н),
7,55 ч/млн (д, 1=9,0 Гц, 1Н),
7,61 ч/млн (д, 1=8,0 Гц, 1Н),
7,69 ч/млн (д, 1=5,5 Гц, 1Н),
7.80 ч/млн (д, 1=9,5 Гц, 1Н) и
11,57 ч/млн (с, 1Н).
Пункт 7. Способ получения дигидрата 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Нхинолин-2-она, способ, включающий:
(1) смешивание, по меньшей мере, одной органической кислоты, выбранной из группы, состоящей из уксусной кислоты и молочной кислоты, смешанного раствора этанол-вода и 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она для получения кислого раствора;
(2) охлаждение раствора, полученного на стадии (1), до 5°С или менее; и (3) смешивание раствора, охлажденного на стадии (2), со щелочью для доведения рН раствора до 7 или более.
Пункт 8. Дигидрат 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она, полученный в соответствии со способом по п.7.
Пункт 9. Соединение бензотиофена для применения при лечении и/или профилактике заболевания центральной нервной системы, соединение, содержащее дигидрат по любому одному из пп.1-6 и 8 и безводное соединение 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она и причем дигидрат содержится в количестве 60 мас.% или более в соединении.
Пункт 10. Способ профилактики и/или лечения заболевания центральной нервной системы, содержащий дигидрат по любому одному из пп.1-6 и 8 в качестве активного ингредиента.
Пункт 11. Способ по п.10, который предназначен для профилактики или лечения заболевания центральной нервной системы, выбранного из группы, состоящей из шизофрении, резистентной к терапии, не поддающейся лечению и хронической шизофрении, эмоционального расстройства, психотического расстройства, аффективного расстройства, биполярного расстройства, маниакального синдрома, депрессивного синдрома, эндогенной депрессии, большого депрессивного эпизода, меланхолической и не поддающейся лечению депрессии, дистимического расстройства, циклотимического расстройства, тревожного расстройства, соматизированного расстройства, симулятивного расстройства, диссоциативного расстройства, сексуального расстройства, расстройства пищевого поведения, расстройства сна, расстройства адаптации, связанного с веществом расстройства, ангедонии, делириозного синдрома, когнитивного нарушения, связанного с болезнью Альцгеймера когнитивного нарушения, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний, вызванных когнитивным нарушением ППСД, когнитивного нарушения при шизофрении, вызванного резистентной к терапии, не поддающейся лечению и хронической шизофренией когнитивного нарушения, рвоты, болезни движения, ожирения, гемикрании, болевых ощущений, задержки умственного развития, аутизма, синдрома Туретта, тикового расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства поведения и синдрома Дауна.
Пункт 12. Частичный агонист О2-рецептора дофамина, и/или антагонист 5-НТ2А-рецептора, и/или ингибитор захвата серотонина, и/или ингибитор обратного захвата серотонина, и/или антагонист α1рецептора, содержащие дигидрат по любому одному из пп.1-6 и 8 в качестве активного ингредиента.
Пункт 13. Фармацевтическая композиция, содержащая дигидрат по любому одному из пп.1-6 и 8 и фармацевтически приемлемый носитель.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивают гидрат соединения бензотиофена, описанный ниже.
Пункт 14. Гидрат 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она, который имеет характеристические пики при углах дифракции (2θ) 7,7°, 9,4°, 11,8°, 18,9° и 24,0° на порошковой рентгеновской дифрактограмме, измеренной с использованием медного излучения λ=1,5418Α через монохроматор.
Дигидрат настоящего изобретения и способ получения дигидрата подробно описаны ниже.
Способ получения дигидрата соединения бензотиофена в соответствии с настоящим изобретением
Соединение бензотиофена, о котором идет речь, в дигидрате соединения бензотиофена в соответствии с настоящим изобретением представляет собой 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он, представленный формулой (I).
- 2 026541
Дигидрат соединения бензотиофена, представленного формулой (I), в соответствии с настоящим изобретением может быть получен из безводного соединения бензотиофена.
Соединение бензотиофена (в безводной форме) формулы (I), из которого получают дигидрат настоящего изобретения, представляет собой известное соединение и может быть получено с помощью способа получения, раскрытого в примере 1 1Р2006-316052А или в соответствии со справочными примерами 1 и 2, описанными ниже в настоящей заявке.
Дигидрат соединения бензотиофена формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением могут получить с помощью стадий (1)-(3), описанных выше.
На стадии (1) по меньшей мере одну органическую кислоту, выбранную из группы, состоящей из уксусной кислоты и молочной кислоты, смешанный раствор этанол-вода и соединение бензотиофена формулы (I) (в безводной форме) смешивают для получения кислого раствора.
Молочная кислота, которая используется в качестве органической кислоты, может быть Ό-формы, Ь-формы или их смесью.
Смешанный раствор этанол-вода, используемый на стадии (1), предпочтительно получают таким образом, чтобы он содержал этанол в количестве приблизительно 95 об.% или менее, более предпочтительно приблизительно 70 об.% или менее и еще более предпочтительно приблизительно 60 об.% или менее. Когда смешанный раствор этанол-вода содержит этанол в количестве 95 об.% или менее, может быть получен дигидрат соединения бензотиофена, представленного формулой (I). Хотя нижний предел содержания этанола в растворе конкретно не ограничен, он представляет собой предпочтительно приблизительно 20 об.% и более предпочтительно приблизительно 30 об.%.
Концентрация соединения бензотиофена формулы (I) в смешанном растворе этанол-вода представляет собой предпочтительно приблизительно от 0,1 до 30 мас.% (мас./мас.%), более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 20 мас.% и еще более предпочтительно приблизительно от 1 до 10 мас.%. Когда концентрация соединения бензотиофена формулы (I) устанавливается в вышеуказанном диапазоне, соединение бензотиофена формулы (I) может быть полностью растворено в смешанном растворе этанолвода, и может быть получен дигидрат с более высокой чистотой с помощью проведения следующих стадий (стадии (2) и (3)), описанных ниже.
Количество органической кислоты в смешанном растворе этанол-вода особым образом не ограничено, поскольку система может быть приспособлена к кислым условиям. Например, органическая кислота предпочтительно содержится в количестве приблизительно от 0,1 до 20 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 0,3 до 10 мас.% и еще более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 5 мас.%.
Количество органической кислоты особым образом не ограничено, поскольку система может быть приспособлена к кислым условиям. Например, органическая кислота предпочтительно содержится в количестве приблизительно от 5 до 100 массовых долей, более предпочтительно приблизительно от 20 до 80 массовых долей из расчета 100 массовых долей соединения бензотиофена формулы (I).
Температуру, при которой раствор получают на стадии (1), особым образом не ограничивают в такой степени, чтобы соблюдались следующие условия: соединение бензотиофена формулы (I) растворяют в жидкости, содержащей вышеуказанную органическую кислоту и смешанный раствор этанол-вода; этанол, вода или органическая кислота не испаряется; и соединение бензотиофена не разлагается. В частности, температура предпочтительно составляет приблизительно от 50 до 120°С и более предпочтительно приблизительно от 70 до 100°С. Может быть использована температура нагревания с обратным холодильником (приблизительно 80°С).
На стадии (2) раствор, полученный на стадии (1), охлаждают.
Температура охлаждения представляет собой 5°С или менее, предпочтительно приблизительно 0°С или менее и более предпочтительно -2°С или менее. Когда рН раствора устанавливают с помощью щелочи на следующей стадии, образуется тепло. Следовательно, когда температура охлаждения представляет собой выше чем 5°С, выход дигидрата настоящего изобретения обычно бывает недостаточным. Нижний предел температуры охлаждения на стадии (2) особым образом не ограничивают. Тем не менее, принимая во внимание тот факт, что температура может быть повышена на следующей стадии и что вода может быть заморожена, нижний предел температуры охлаждения представляет собой предпочтительно приблизительно -20°С и более предпочтительно приблизительно -10°С.
На стадии (3) раствор, охлажденный на стадии (2), смешивают со щелочью для доведения рН до 7 и более. Примеры щелочи включают гидроксид натрия, гидроксид калия и подобное.
Для смешивания раствора, охлажденного на стадии (2), со щелочью, могут использовать водный щелочной раствор, приготовленный заранее. Концентрация водного щелочного раствора представляет собой, например, приблизительно от 0,1 до 25 мас.% и более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 10 мас.%.
- 3 026541
Чтобы избежать быстрого повышения температуры смешанного раствора в системе с добавлением щелочи (водный раствор), как описано выше, щелочь (водный раствор) предпочтительно предварительно охлаждают. Температура щелочи (водный раствор) представляет собой предпочтительно приблизительно от -5 до 15°С и более предпочтительно приблизительно от -2 до 5°С.
Количество щелочи особым образом не ограничивают, поскольку раствор в системе может быть доведен до рН 7 или более. Например, щелочь предпочтительно добавляют в количестве приблизительно от 0,3 до 10 массовых долей и более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 3 массовых долей на массовую долю органической кислоты, включенной в раствор на стадии (1).
На стадии (3) раствор доводят с помощью щелочи до рН 7 или больше, более предпочтительно приблизительно 7,5 или больше и еще более предпочтительно приблизительно 8 или больше. Когда рН представляет собой меньше 7, выход дигидрата настоящего изобретения обычно бывает недостаточным. Хотя верхний предел рН особым образом не ограничен, является предпочтительным, например, рН приблизительно 12 и более предпочтительно рН приблизительно 10, чтобы облегчить промывание осажденного дигидрата настоящего изобретения.
С помощью проведения стадий (1)-(3) дигидрат настоящего изобретения осаждают.
Осажденный дигидрат настоящего изобретения разделяют на твердую и жидкую фазы с помощью известного способа и очищают с помощью промывания водой.
Предпочтительно, полученный дигидрат соединения бензотиофена формулы (I) нагревают приблизительно до 10°С или выше и более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 50°С.
Дигидрат соединения бензотиофена формулы (I)
Физико-химические свойства дигидрата настоящего изобретения, полученного с помощью вышеприведенного способа получения, приведены ниже.
Кристаллическая форма дигидрата настоящего изобретения, полученного с помощью вышеприведенного способа получения, может включать гидрат соединения бензотиофена, полученный с помощью вышеприведенного способа получения в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения.
Порошковая рентгеновская дифракция
Дигидрат настоящего изобретения идентифицируют с помощью порошковой рентгеновской дифрактограммы, измеренной с помощью медного излучения λ = 1,5418А через монохроматор. Дигидрат настоящего изобретения имеет пики, показанные на фиг. 2 на порошковой рентгеновской дифрактограмме, и имеет характеристические пики при следующих углах дифракции (2θ) на порошковой рентгеновской дифрактограмме. Данные пики отличаются от пиков известного соединения бензотиофена формулы (I) (в безводной форме).
Углы дифракции (2θ)
8,1°, 8,9°, 15,1°, 15,6°, 24,4°.
Дигидрат настоящего изобретения имеет пики при следующих углах дифракции (2θ), как показано на фиг. 2, в дополнение к вышеупомянутым пикам.
Углы дифракции (2θ).
11,6°, 12,2°, 14,0°, 16,3°, 18,1°, 18,4°, 18,9°, 19,5°, 20,5°, 21,5°, 22,6°, 23,3°, 25,0°, 26,1°, 26,4°, 27,1°, 28,1°, 28,5°, 28,9°, 29,8°, 30,4°, 30,7°, 31,6°, 32,9°, 33,9°, 34,4°, 35,2°, 36,0°, 36,7°, 37,4°, 38,3°.
Несмотря на то, что вышеприведенные углы дифракции (2θ) могут содержать ошибку от -0,2 до +0,2° в соответствии с измерительным прибором, условиями измерения и подобным, такой уровень ошибки находится в пределах приемлемого диапазона в соответствии с настоящим изобретением.
Измерение поглощения в инфракрасной области.
Дигидрат настоящего изобретения идентифицируют с помощью инфракрасного спектра поглощения, измеренного с помощью метода с применением таблеток бромида калия. В инфракрасном спектре поглощения дигидрат настоящего изобретения имеет спектр, показанный на фиг. 3, и имеет пики при следующих волновых числах (см-1):
Волновые числа
3509 см-1, 2934 см-1, 2812 см-1, 1651 см-1, 1626 см-1, 1447 см-1, 1223 см-1, 839 см-1.
Дигидрат настоящего изобретения имеет пики при волновых числах, показанных на фиг. 3, в дополнение к вышеприведенным пикам.
Несмотря на то, что волновые числа (см-1) могут содержать ошибку от -0,5 до 0,5% в соответствии с измерительным прибором, условиями измерения и подобным, такой уровень ошибки находится в пределах приемлемого диапазона в соответствии с настоящим изобретением.
Дигидрат настоящего изобретения идентифицируют с помощью спектра рамановского рассеяния. Дигидрат настоящего изобретения имеет спектр, показанный на фиг. , 4, и имеет пики в непосредственной близости от следующих волновых чисел (см-1):
Волновые числа
1497 см-1, 1376 см-1, 1323 см-1, 1311 см-1, 1287 см-1, 1223 см-1, 781 см-1.
Дигидрат настоящего изобретения имеет пики в непосредственной близости от следующих волно- 4 026541 вых чисел, как показано на фиг. 4, в дополнение к вышеупомянутым пикам:
Волновые числа
1656 см-1, 1613 см-1, 1563 см-1, 1512 см-1, 1468 см-1, 1446 см-1, 1241 см-1, 1203 см-1, 1145 см-1, 1096 см-1, 1070 см-1, 971 см-1, 822 см-1.
Содержание воды.
Дигидрат настоящего изобретения содержит воду в количестве от 6,5 до 8,8 мас.% и более определенно от 7,3 до 8,1 мас.%. Содержание воды измеряют с помощью метода Карла Фишера.
Измерение ’Н-ЯМР.
Дигидрат настоящего изобретения идентифицируют с помощью пиков, измеренных с помощью ’НЯМР-спектроскопии. Дигидрат настоящего изобретения имеет ’Н-ЯМР-спектр, показанный на фиг. 1, и имеет пики протонов на 1Н-ЯМР-спектре, измеренном в примере 1 ниже.
Гидрат соединения бензотиофена формулы (I) в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения получают в способе получения дигидрата, как описано выше. Физикохимические свойства гидрата показаны ниже.
Порошковая рентгеновская дифракция.
Гидрат соединения бензотиофена формулы (I) в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения имеет пики, показанные на фиг. 10 на порошковой рентгеновской дифрактограмме, измеренной таким же образом, как описано выше, и имеет характеристические пики при следующих углах дифракции (2θ). Данные пики отличаются от пиков известного соединения бензотиофена формулы (I) (в безводной форме) на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
Углы дифракции (2θ).
7,7°, 9,4°, 11,8°, 18,9°, 24,0°.
Гидрат соединения бензотиофена формулы (I) в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения имеет пики при следующих углах дифракции (2θ), как показано на фиг. 10, в дополнение к вышеупомянутым пикам.
Углы дифракции (2θ).
5,7°, 8,1°, 8,8°, 10,7°, 12,6°, 13,6°, 13,9°, 15,0°, 15,6°, 16,6°, 17,2°, 17,7°, 19,8°, 20,4°, 21,2°, 21,6°, 22,2°, 23,1°, 25,2°, 25,8°, 26,7°, 27,2°, 27,9°, 28,7°, 29,3°, 30,2°, 31,2°, 33,4°.
Соединение бензотиофена, содержащее дигидрат настоящего изобретения.
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает соединение бензотиофена, содержащее дигидрат соединения бензотиофена формулы (I) и безводное соединение бензотиофена формулы (I). Соединение бензотиофена может быть использовано в качестве терапевтического и/или профилактического средства для лечения заболеваний центральной нервной системы.
Дигидрат соединения бензотиофена формулы (I) может состоять только из дигидрата настоящего изобретения или может быть в форме смеси дигидрата настоящего изобретения с гидратом соединения бензотиофена формулы (I) в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения.
Соединение бензотиофена предпочтительно содержит дигидрат в количестве 60 мас.% или более, предпочтительно 80 мас.% или более и более предпочтительно 90 мас.% или более.
Дигидрат настоящего изобретения может быть дополнительно измельчен до желаемого среднего диаметра частиц. Способы измельчения, которые могут быть использованы, включают сухие способы помола и мокрые способы помола. Примеры мельниц, пригодных к использованию в таких способах помола, включают струйные мельницы, бисерные мельницы (например, Эупо-МШ) и другие мельницы с низким потреблением энергии (например, вальцовые мельницы) и мельницы с высоким потреблением энергии. Примеры мельниц с высоким потреблением энергии включают мельницы ΝΕΤΖδί'Ή. мельницы ЭС. планетарные мельницы и подобные. Измельченный дигидрат настоящего изобретения предпочтительно имеет средний диаметр частиц приблизительно от 1 до 10 мкм, более предпочтительно приблизительно от 2 до 8 мкм и еще более предпочтительно приблизительно от 2 до 6 мкм. Измельченный дигидрат входит в объем дигидрата настоящего изобретения.
Используемый в настоящем описании термин средний диаметр частиц относится к среднеобъемному диаметру, как измерено с помощью метода рассеяния лазерного излучения (РЛИ). Распределение частиц по размерам измеряют с помощью метода РЛИ и средний диаметр частиц вычисляют из распределения частиц по размерам.
Дигидрат соединения бензотиофена формулы (I) может быть фармацевтически приемлемыми сокристаллами. Используемый в настоящем описании термин сокристалл означает кристаллический материал, состоящий из двух или более индивидуальных твердых веществ при комнатной температуре, каждое из которых обладает отличительными физическими характеристиками (такими как структура, температура плавления и теплота плавления). Сокристаллы могут быть получены в соответствии с известными методами сокристаллизации.
Фармацевтический препарат, содержащий дигидрат настоящего изобретения
Дигидрат настоящего изобретения может использоваться в качестве фармацевтического препарата, предназначенного для лечения заболеваний центральной нервной системы.
- 5 026541
Фармацевтический препарат применяют в виде стандартного фармацевтического препарата и получают, используя различные обычно применяемые разбавители и эксципиенты, такие как наполнители, сухие разбавители, связующие вещества, увлажняющие агенты, дезинтегрирующие агенты, поверхностно-активные вещества, скользящие вещества и подобные. Форма такого фармацевтического препарата может быть выбрана в соответствии с целью терапии. Типичные примеры включают таблетки, пилюли, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории, инъекции (растворы, суспензии и т.д.) и подобное.
Для получения таблеток могут быть использованы любые из различных носителей, обычно известных в данной области техники. Их примеры включают лактозу, белый сахар, хлорид натрия, глюкозу, мочевину, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическую целлюлозу, кремниевую кислоту и другие эксципиенты; воду, этанол, пропанол, сахарный сироп, растворы глюкозы, растворы крахмала, растворы желатина, карбоксиметилцеллюлозу, шеллак, метилцеллюлозу, фосфат калия, поливинилпирролидон и другие связующие вещества; сухой крахмал, альгинат натрия, порошкообразный агар, порошкообразный ламинарии, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, сложные эфиры жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана, лаурилсульфат натрия, моноглицериды стеариновой кислоты, крахмал, лактозу и другие дезинтегрирующие агенты; белый сахар, стеарин, масло какао, гидрогенизированные масла и другие ингибиторы распадаемости; четвертичные аммониевые основания, лаурилсульфат натрия и другие стимуляторы абсорбции; глицерин, крахмал и другие увлажняющие агенты; крахмал, лактозу, каолин, бентонит, коллоидную кремниевую кислоту и другие адсорбенты; очищенный тальк, стеараты, порошкообразную борную кислоту, полиэтиленгликоль и другие скользящие вещества; и т.д. Дополнительно такие таблетки по мере необходимости могут быть покрыты с помощью типичных материалов для покрытий для получения, например, покрытых сахарной оболочкой таблеток, покрытых желатиновой оболочкой таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой таблеток, покрытых пленочной оболочкой таблеток, двойных или многослойных таблеток и т.д.
Для получения пилюль могут быть использованы любые из различных носителей, обычно известных в данной области техники. Их примеры включают глюкозу, лактозу, крахмал, масло какао, гидрогенизированные растительные масла, каолин, тальк и другие эксципиенты; порошкообразную акацию, порошкообразный трагант, желатин, этанол и другие связующие вещества; ламинарии, агар и другие дезинтегрирующие вещества; и т.д.
Для получения суппозиториев могут быть использованы любые из различных носителей, обычно известных в данной области техники. Их примеры включают полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды и т.д.
Капсулы могут быть получены с помощью смешивания активного ингредиента с вышеупомянутым носителем и заключения результата в твердую желатиновую капсулу, мягкую капсулу или подобное.
Для получения препаратов для инъекций раствор, эмульсию или суспензию стерилизуют и предпочтительно создают изотоническими по отношению крови. Любой из разбавителей, широко используемых для таких форм в данной области техники, могут применять для получения препарата для инъекций. Примеры таких разбавителей включают воду, этанол, макрогол, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт, сложные эфиры жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана и т.д.
В данном случае фармацевтический препарат может содержать хлорид натрия, глюкозу или глицерин в количестве, достаточном для получения изотонического раствора, и может содержать стандартные солюбилизаторы, буферные растворы, анальгетические агенты и т.д. Дополнительно в случае необходимости фармацевтический препарат может содержать красители, консерванты, ароматизирующие вещества, отдушки, подсластители и т.д. и/или другие лекарственные средства.
Количество дигидрата настоящего изобретения, содержащееся в фармацевтическом препарате, не ограничено и может быть соответственно выбрано из широкого диапазона. Количество обычно составляет приблизительно от 1 до 70 мас.% и предпочтительно приблизительно от 1 до 30 мас.% фармацевтического препарата.
Путь введения фармацевтического препарата настоящего изобретения особым образом не ограничивается, и препарат вводят с помощью пути, подходящего для формы препарата, возраста пациента, пола и других условий и состояния заболевания. Например, таблетки, пилюли, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводят перорально. Препараты для инъекций вводят внутривенно отдельно или в смеси с типичными инъекционными трансфузиями, такими как растворы глюкозы, растворы аминокислоты или подобные, или в случае необходимости вводят отдельно внутримышечно, внутрикожно, подкожно или внутрибрюшинно. Суппозитории вводят ректально.
Дозировку фармацевтического препарата настоящего изобретения соответственно выбирают согласно способу применения, возрасту пациента, полу и другим условиям и тяжести заболевания. Количество активного ингредиента обычно представляет собой приблизительно от 0,1 до 10 мг/кг веса тела/день. Кроме того, желательно, чтобы фармацевтический препарат в каждой единице формы введения содержал активный ингредиент в количестве приблизительно от 1 до 200 мг.
Определенные примеры заболеваний центральной нервной системы, которые лечат с помощью
- 6 026541 фармацевтического препарата, содержащего дигидрат настоящего изобретения, включают шизофрению, например, резистентную к терапии, не поддающуюся лечению и хроническую шизофрению, эмоциональное расстройство, психотическое расстройство, аффективное расстройство, биполярное расстройство (например, биполярное I расстройство и биполярное II расстройство), маниакальный синдром, депрессивный синдром, эндогенную депрессию, большой депрессивный эпизод, меланхолическую и не поддающуюся лечению депрессию, дистимическое расстройство, циклотимическое расстройство, тревожное расстройство (например, панические атаки, паническое расстройство, агорафобию, социофобию, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство и острое стрессовое расстройство), соматизированное расстройство (например, истерический невроз, соматоформное нарушение, конверсионное расстройство, болевое расстройство и ипохондрия), симулятивное расстройство, диссоциативное расстройство, сексуальное расстройство (например, сексуальная дисфункция, нарушение либидо, нарушение полового возбуждения и эректильная дисфункция), расстройство пищевого поведения (например, нервная анорексия и нервная булимия), расстройство сна, расстройство адаптации, связанное с веществом расстройство (например, алкогольная зависимость, алкогольная интоксикация и наркозависимость, зависимость от амфетамина и наркотизм), ангедония (например, ятрогенная ангедония, ангедония из психических или сознательных причин, связанная с депрессией ангедония, связанная с шизофренией ангедония), делириозный синдром, когнитивное нарушение, связанное с болезнью Альцгеймера когнитивное нарушение, болезнь Паркинсона и другие нейродегенеративные заболевания, вызванные когнитивным нарушением ППСД (психиатрические и поведенческие симптомы деменции), когнитивное нарушение при шизофрении, вызванное резистентной к терапии, не поддающейся лечению и хронической шизофренией когнитивное нарушение, рвоту, болезнь движения, ожирение, гемикранию, болевые ощущения, задержку умственного развития, аутическое расстройство (аутизм), синдром Туретта, тиковое расстройство, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, расстройство поведения, синдром Дауна и т.д.; и различные другие заболевания центральной нервной системы. Фармацевтический препарат, содержащий дигидрат соединения бензотиофена, является чрезвычайно эффективным для улучшения состояния данных заболеваний центральной нервной системы.
Полезные эффекты изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает новый дигидрат соединения бензотиофена, представленного формулой (I). Настоящее изобретение также обеспечивает получение желаемого дигидрата в промышленном отношении предпочтительным способом, используя конкретный способ получения соединения бензотиофена, представленного формулой (I).
Кроме того, настоящее изобретение имеет преимущество в том, что когда дигидрат используется в качестве лекарственного средства, его фармакологический эффект может значительно сохраняться после введения пациенту.
Когда дигидрат настоящего изобретения используется в качестве активного ингредиента внутримышечного инъекционного препарата, стимуляция после внутримышечной инъекции является низкой и, таким образом, эффективной.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показан спектр 'Н-ЯМР дигидрата соединения бензотиофена, представленного формулой (I), полученного в примере 1.
На фиг. 2 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма дигидрата соединения бензотиофена, представленного формулой (I), полученного в примере 1.
На фиг. 3 показан инфракрасный спектр поглощения дигидрата соединения бензотиофена, представленного формулой (I), полученного в примере 1.
На фиг. 4 показан спектр рамановского рассеяния дигидрата соединения бензотиофена, представленного формулой (I), полученного в примере 1.
На фиг. 5 показан спектр 'Н-ЯМР соединения бензотиофена, представленного формулой (I), полученного в примере 2.
На фиг. 6 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма дигидрата соединения бензотиофена, представленного формулой (I), полученного в примере 2.
На фиг. 7 показан инфракрасный спектр поглощения дигидрата соединения бензотиофена, представленного формулой (I), полученного в примере 2.
На фиг. 8 показан спектр рамановского рассеяния дигидрата соединения бензотиофена, представленного формулой (I), полученного в примере 2.
На фиг. 9 показан спектр рамановского рассеяния дигидрата соединения бензотиофена, представленного формулой (I), полученного в примере 3.
На фиг. 10 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма гидрата соединения бензотиофена, представленного формулой (I), полученного в справочном примере 3.
На фиг. 11 показан спектр 1Н-ЯМР безводного соединения бензотиофена, представленного формулой (I), полученного в сравнительном примере 1.
На фиг. 12 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма безводного соединения бензотио- 7 026541 фена, полученного в сравнительном примере 1.
На фиг. 13 показан инфракрасный спектр поглощения безводного соединения бензотиофена, полученного в сравнительном примере 1.
Фиг. 14 представляет собой график, показывающий профиль средняя концентрация в крови - время после инъецирования соединения (I) в мышцу бедра собаки.
Описание вариантов осуществления Примеры
Настоящее изобретение описано более подробно со ссылкой на примеры и примеры исследований. Тем не менее, объем изобретения не ограничивается данными примерами.
Справочный пример 1. Синтез 7-(4-хлорбутокси)-1Н-хинолин-2-она
Метанол (149 л), 7-гидрокси-1Н-хинолин-2-он (14,87 кг) и гидроксид калия (6,21 кг) смешивали и перемешивали. После растворения дополнительно добавляли 1-бром-4-хлорбутан (47,46 кг) и полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 7 ч. После этого смесь перемешивали при 10°С в течение одного часа. Осажденные кристаллы центрифугировали и промывали метанолом (15 л). Влажные кристаллы собирали и помещали в резервуар. К ним добавляли воду (149 л) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. После центрифугирования полученное твердое вещество промывали водой (30 л). Влажные кристаллы собирали и помещали в резервуар. После добавления метанола (74 л) смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение одного часа, охлаждали до 10°С и затем перемешивали. Осажденные кристаллы центрифугировали и промывали метанолом (15 л). Отделенные кристаллы высушивали при 60°С с получением 7-(4хлорбутокси)-1Н-хинолин-2-она (15,07 кг).
Справочный пример 2. Синтез 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2она
Воду (20 л), карбонат калия (1,84 кг), 1-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазина гидрохлорид (3,12 кг) и этанол (8 л) смешивали и перемешивали при 50°С. 7-(4-Хлорбутокси)-1Н-хинолин-2-он (2,80 кг), полученный в справочном примере 1, добавляли к смеси и перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 9 ч. После концентрирования растворителя (8 л) при обычном давлении смесь перемешивали при 90°С в течение одного часа и затем охлаждали до 9°С. Осажденные кристаллы центрифугировали и затем последовательно промывали ведой (8 л) и этанолом (6 л). Отделенные кристаллы высушивали при 60°С с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт (4,82 кг) и этанол (96 л) смешивали в реакционном сосуде и в реакционный сосуд вводили уксусную кислоту (4,8 л). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение одного часа для растворения неочищенного продукта. После введения хлористо-водородной кислоты (1,29 кг) смесь охлаждали до 10°С.
Смесь снова нагревали, кипятили с обратным холодильником в течение одного часа и охлаждали до 7°С. Осажденные кристаллы центрифугировали и промывали этанолом (4,8 л). Отделенные кристаллы высушивали при 60°С с получением 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин2-она гидрохлорида (5,09 кг). Полученный 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Нхинолин-2-она гидрохлорид (5,00 кг), этанол (45 л) и воду (30 л) смешивали в реакционном сосуде. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником для растворения 7-[4-(4бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она гидрохлорида. Добавляли активированный уголь (500 г) и воду (5 л) и обработку активированным углем проводили при нагревании с обратным холодильником в течение 30 мин. После проведения горячего фильтрования раствор, содержащий гидроксид натрия (511 г), растворенный в воде (1,5 л), вливали в реакционный сосуд, в то время как перемешивая фильтрат при нагревании с обратным холодильником. После перемешивания при нагревании с обратным холодильником в течение 30 мин вводили воду (10 л) и смесь охлаждали до приблизительно 40°С. Осажденные кристаллы центрифугировали и промывали водой (125 л). Отделенные кристаллы высушивали при 80°С для получения 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2она (3,76 кг).
Пример 1. Получение 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она дигидрата
7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он (3,2 кг), полученный в справочном примере 2, этанол (64 л), воду (74 л) и уксусную кислоту (1,77 кг) смешивали в реакционном сосуде для получения кислой жидкой смеси. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником для растворения 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она (температура нагревания с обратным холодильником 84°С). После охлаждения до -5°С вводили раствор, полученный выше, в течение 30 мин в раствор, содержащий 25% гидроксида натрия (5,9 кг) и воду (54 л), который был охлажден до 0°С, для получения жидкой смеси с рН 10. После перемешивания при 5°С или ниже в течение одного часа смесь нагревали до от 20 до 30°С и дополнительно перемешивали в течение 7 ч. Осажденные кристаллы отфильтровывали и промывание водой (320 л) проводили до тех пор, пока в твердом компоненте не исчезла щелочь (т.е., пока значение рН фильтрата не становилось 7). Твердый компонент затем высушивали на воздухе до тех пор, пока его вес не становился постоянным для получения белого твердого вещества 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н- 8 026541 хинолин-2-она дигидрата (неразмолотый, 3,21 кг).
На фиг. 1 показан спектр 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС) дигидрата, полученного с помощью вышеуказанного способа. Как показано на фиг. 1, в спектре 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС) наблюдались пики при 1,64 ч/млн (тт, 1=7,4 Гц, 1=7,4 Гц, 2Н), 1,80 ч/млн (тт, 1=7,0 Гц, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,44 ч/млн (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,62 ч/млн (шир., 4Н), 3,06 ч/млн (шир., 4Н), 3,32 ч/млн (с, 4Н + Н2О), 4,06 ч/млн (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 6,29 ч/млн (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 6,80 ч/млн (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,80 ч/млн (дд, 1=2,5 Гц, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,88 ч/млн (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,27 ч/млн (дд, 1=7,8 Гц, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,40 ч/млн (дд, 1=0,5 Гц, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,55 ч/млн (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,61 ч/млн (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,69 ч/млн (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,80 ч/млн (д, 1=9,5 Гц, 1Н) и 11,57 ч/млн (с, 1Н).
Спектр порошковой рентгеновской дифракции дигидрата, полученного с помощью вышеуказанного способа, измеряли с помощью рентгеновского дифрактометра (Ό8 ΑΩνΑΝΤΈ. доступный от Вгикег АХ§). На фиг. 2 показан спектр порошковой рентгеновской дифракции. Как показано на фиг. 2, в спектре порошковой рентгеновской дифракции дифракционные пики наблюдались при 2θ=8,1°, 8,9°, 15,1°, 15,6° и 24,4°. Кроме упомянутых выше, дифракционные пики также наблюдались при 2θ=11,6°, 12,2°, 14,0°, 16,3°, 18,1°, 18,4°, 18,9°, 19,5°, 20,5°, 21,5°, 22,6°, 23,3°, 25,0°, 26,1°, 26,4°, 27,1°, 28,1°, 28,5°, 28,9°, 29,8°, 30,4°, 30,7°, 31,6°, 32,9°, 33,9°, 34,4°, 35,2°, 36,0°, 36,7°, 37,4° и 38,3°.
ИК (КВг)-спектр дигидрата, полученного с помощью вышеуказанного способа, измеряли. На фиг. 3 показан ИК (КВг)-спектр. Как показано на фиг. 3, в ИК (КВг)-спектре полосы поглощения наблюдали в непосредственной близости от волновых чисел 3509 см-1, 2934 см-1, 2812 см-1, 1651 см-1, 1626 см-1, 1447 см-1, 1223 см-1 и 839 см-1.
Спектр рамановского рассеяния дигидрата, полученного с помощью вышеуказанного способа, измеряли. На фиг. 4 показан спектр рамановского рассеяния. Как показано на фиг. 4, в спектре рамановского рассеяния полосы поглощения наблюдали в непосредственной близости от волновых чисел 14 97 см-1, 137 6 см-1, 1323 см-1, 1311 см-1, 1287 см-1, 1223 см-1 и 781 см-1.
Кроме упомянутых выше, полосы поглощения наблюдали также в непосредственной близости от волновых чисел 1656 см-1, 1613 см-1, 1563 см-1, 1512 см-1, 1468 см-1 1446 см-1, 1241 см-1, 1203 см-1, 11.45 см-1, 1096 см-1, 1070 см-1, 971 см-1 и 822 см-1.
Содержание воды в дигидрате, полученном с помощью вышеуказанного способа, измеряли с помощью влагомера (СА-100, доступный от МйзиЫзЫ Сйеш1са1 Аиа1у1еей Со., Ыб.) с помощью метода Карла Фишера. В результате, дигидрат имел содержание воды 7,79 мас.%.
Пример 2. Получение тонкоизмельченного дигидрата
Кристаллы дигидрата (2,73 кг), полученные в примере 1, измельчали с использованием струйной мельницы. В настоящем описании давление воздуха было установлено на уровне 5 кгс/см2 и скорость вращения устройства была установлена на уровне 20 об/мин. В результате, получали тонкоизмельченный 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она дигидрат (2,61 кг, 95,6%).
Дигидрат (тонкоизмельченный продукт), полученный таким образом, имел средний диаметр частиц 5,5 мкм. Средний диаметр частиц измеряли с использованием М1сго1гаек НКА производства Ы1кк18о Со., Ш.
На фиг. 5 показан спектр 'Н-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС) дигидрата, полученного с помощью вышеуказанного способа. Как показано на фиг. 5, в спектре 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС) наблюдали пики при 1,64 ч/млн (тт, 1=7,3 Гц, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,80 ч/млн (тт, 1=6,9 Гц, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,44 ч/млн (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,62 ч/млн (шир., 4Н), 3,06 ч/млн (шир., 4Н), 3,32 ч/млн (с, 4Н + Н2О), 4,06 ч/млн (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 6,29 ч/млн (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 6,80 ч/млн (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,80 ч/млн (дд, 1=2,3 Гц, 1=9,3 Гц, 1Н), 6,88 ч/млн (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,27 ч/млн (дд, 1=8,0 Гц, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,40 ч/млн (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,55 ч/млн (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,61 ч/млн (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,69 ч/млн (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,80 ч/млн (д, 1=9,5 Гц, 1Н) и 11,57 ч/млн (с, 1Н).
Спектр порошковой рентгеновской дифракции дигидрата, полученного с помощью вышеуказанного способа, измеряли таким же образом, как в примере 1. На фиг. 6 показан спектр порошковой рентгеновской дифракции. Как показано на фиг. 6, в спектре порошковой рентгеновской дифракции дифракционные пики наблюдали при 2θ=8,2°, 8,9°, 15,2°, 15,7° и 24,4°.
Кроме упомянутых выше, дифракционные пики наблюдали также при 2θ=6,8°, 12,2°, 14,0°, 14,5°, 17,4°, 18,1°, 18,5°, 19,0°, 19,2°, 19,6°, 20,3°, 20,6°, 21,5°, 22,7°, 23,4°, 25,0°, 26,1°, 27,1°, 28,6°, 29,0°, 30,4°, 34,0°, 34,5°, 35,3° и 36,7°.
ИК (КВг)-спектр дигидрата, полученного с помощью вышеуказанного способа, измеряли таким же образом, как в примере 1. На фиг. 7 показан ИК (КВг)-спектр. Как показано на фиг. 7, в ИК (КВг)спектре полосы поглощения наблюдали в непосредственной близости от волновых чисел 3507 см-1, 2936 см-1, 2812 см-1, 1651 см-1, 1626 см-1, 1447 см-1, 1223 см-1 и 839 см-1.
Спектр рамановского рассеяния дигидрата, полученного с помощью вышеуказанного способа, измеряли. На фиг. 8 показан спектр рамановского рассеяния. Как показано на фиг. 8, в спектре рамановского рассеяния полосы поглощения наблюдали в непосредственной близости от волновых чисел 1496 см-1, 137 6 см-1, 1323 см-1, 1311 см-1, 1286 см-1, 1223 см-1 и 781 см-1.
Кроме упомянутых выше, полосы поглощения наблюдали также в непосредственной близости от
- 9 026541 волновых чисел 1656 см-1, 1614 см-1, 1563 см-1, 1512 см-1, 1467 см-1, 1446 см-1, 1241 см-1, 1203 см-1, 1145 см-1, 1095 см-1, 1069 см-1, 971 см-1 и 822 см-1.
Содержание воды в дигидрате, полученном с помощью вышеуказанного способа, измеряли с помощью влагомера (СА-100, доступный от МИкиЫкЫ СНст1са1 Аиа1у1есй Со., Ыб.) с помощью метода Карла Фишера. В результате, дигидрат имел содержание воды 6,74 мас.%.
Пример 3. Получение 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она дигидрата
7-[4-(4-Бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он (5,0 кг), этанол (100 л), воду (115 л) и ОЬ-молочную кислоту (2,29 кг) смешивали для получения кислой жидкой смеси. Жидкую смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником для растворения 7-[4-(4бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она (температура нагревания с обратным холодильником: 82°С). После охлаждения до -5°С вводили раствор, полученный выше, в течение приблизительно 15 мин в раствор, содержащий гидроксид натрия (1,48 кг) и воду (135 л), который был охлажден до 1°С, для получения жидкой смеси с рН 11. После перемешивания при приблизительно от 2 до 5°С в течение 3 ч смесь нагревали до 45°С и дополнительно перемешивали при от 45 до 50°С в течение 2
ч. Осажденные кристаллы отфильтровывали и промывание водой (200 л) проводили до тех пор, пока в твердом компоненте не исчезла щелочь (т.е., пока значение рН фильтрата не становилось 7). Твердый компонент дополнительно промывали жидкой смесью этанола (15 л) и воды (20 л). Твердый компонент затем высушивали при комнатной температуре до тех пор, пока его вес не становился постоянным для получения белого твердого вещества 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин2-она дигидрата (неразмолотый, 5,11 кг).
Полученный таким образом дигидрат представлял собой такой же, как полученный в примере 1.
Спектр рамановского рассеяния дигидрата, полученного с помощью вышеуказанного способа, измеряли. На фиг. 9 показан спектр рамановского рассеяния. Как показано на фиг. 9, в спектре рамановского рассеяния полосы поглощения наблюдали в непосредственной близости от волновых чисел 1497 см-1, 1376 см-1, 1323 см-1, 1311 см-1, 1287 см-1, 1223 см-1 и 782 см-1.
Кроме упомянутых выше, полосы поглощения наблюдали также в непосредственной близости от волновых чисел 1656 см-1, 1614 см-1, 1563 см-1, 1512 см-1, 1468 см-1, 1446 см-1, 1241 см-1, 1203 см-1, 1145 см-1, 1126 см-1, 1096 см-1, 1070 см-1, 972 см-1 и 822 см-1.
Справочный пример 3.
Безводный 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пилеразин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она (7 г), этанол (140 мл), воду (161 мл ) и молочную кислоту (2,7 мл) смешивали в реакционном сосуде. Смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании для растворения безводного 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она. После охлаждения до приблизительно -10°С при перемешивании вводили раствор, полученный выше, в раствор, содержащий гидроксид натрия (2,1 г) и воду (189 мл), который был охлажден приблизительно до 0°С. После перемешивания при температуре приблизительно 0°С в течение 3 ч проводили разделение на твердую и жидкую фазы.
Спектр порошковой рентгеновской дифракции гидрата, полученного с помощью вышеуказанного способа, измеряли таким же образом, как в примере 1. На фиг. 10 показан спектр порошковой рентгеновской дифракции. В спектре порошковой рентгеновской дифракции дифракционные пики наблюдали при 2θ=7,7°, 9,4°, 11,8°, 18,9° и 24,0°. Кроме упомянутых выше, дифракционные пики наблюдали также при 2θ=5,7°, 8,1°, 8,8°, 10,7°, 12,6°, 13,6°, 13,9°, 15,0°, 15,6°, 16,6°, 17,2°, 17,7°, 19,8°, 20,4°, 21,2°, 21,6°, 22,2°, 23,1°, 25,2°, 25,8°, 26,7°, 27,2°, 27,9°, 28,7°, 29,3°, 30,2°, 31,2° и 33,4°.
Сравнительный пример 1. Получение безводного 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она
7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он (700 г), полученный в справочном примере 2, этанол (14 л) и уксусную кислоту (1,4 л) смешивали в реакционном сосуде. Смесь нагревали до температуры нагревания с обратным холодильником (76°С) для растворения 7-[4-(4бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она. Дополнительно добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту (158 мл) и затем охлаждали до 10°С при перемешивании. После этого смесь снова нагревали, перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение одного часа и затем охлаждали до 8°С. Осажденное твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и промывали этанолом (0,7 л). Твердый компонент затем высушивали при 60°С до тех пор, пока его вес не становился постоянным для получения белого твердого вещества 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она гидрохлорида (814 г). 7-[4-(4-Бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она гидрохлорид (800 г), этанол (7,2 л) и воду (4,8 л) смешивали в реакционном сосуде и смесь нагревали до температуры нагревания с обратным холодильником (80°С) при перемешивании. После проведения горячего фильтрования смесь снова нагревали до 78°С и растворяли кристаллы, осажденные в фильтрате. Раствор, содержащий гидроксид натрия (81,6 г), растворенный в воде (240 мл), вливали в полученный выше раствор и смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 30 мин. К смеси добавляли воду (2,4 л) с последующим охлаждением до 40°С
- 10 026541 при перемешивании. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (16 л). Твердое вещество высушивали при 80°С для получения белого твердого вещества безводного 7-[4-(4бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она (637 г).
1Н-ЯМР-спектр безводного соединения, полученного выше, измеряли таким же образом, как в примере 1. На фиг. 11 показан 1Н-ЯМР-спектр (ДМСО-б6. ТМС). Как показано на фиг. 11, в спектре 1Н-ЯМР (ДМСО-б6. ТМС) наблюдали пики при 1,63 ч/млн (тт, 1=7,3 Гц, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,80 ч/млн (тт, 1=7,3 Гц, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,44 ч/млн (т, 1=7,1 Гц, 2Н) , 2,61 ч/млн (м, 4Н) , 3,05 ч/млн (м, 4Н), 4,05 ч/млн (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 6,29 ч/млн (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 6,80 ч/млн (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,80 (дд, 1=9,4 Гц, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,88 ч/млн (дд, 1=7,8 Гц, 0,8 Гц, 1Н), 7,27 ч/млн (дд, 1=7,8 Гц, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,39 ч/млн (дд, 1=5,6 Гц, 0,8 Гц, 1Н), 7,55 ч/млн (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,61 ч/млн (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,69 ч/млн (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,80 ч/млн (д, 1=9,5 Гц, 1Н) и 11,60 (с, 1Н).
Спектр порошковой рентгеновской дифракции безводного соединения, полученного выше, измеряли таким же образом, как в примере 1. На фиг. 12 показан спектр порошковой рентгеновской дифракции. Как показано на фиг. 12, в спектре порошковой рентгеновской дифракции дифракционные пики наблюдали при 2θ=14,4°, 19,1°, 20,2°, 21,3° и 23,2°.
ИК (КВг)-спектр безводного соединения, полученного выше, измеряли таким же образом, как в примере 2. На фиг. 13 показан ИК (КВг)-спектр. Как показано на фиг. 13, 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он имел полосы поглощения в ИК (КВг)-спектре в непосредственной близости от волновых чисел 2941 см-1, 2818 см-1, 1655 см-1, 1624 см-1, 1449 см-1, 1221 см-1 и 833 см- 1.
Содержание воды в безводном соединении, полученном с помощью вышеуказанного способа, измеряли таким же способом, как в примере 2. Результат показал, что безводное соединение, которое было получено, имело содержание воды 0,04 мас.%.
Пример исследования 1. Измерение остатка лекарственного средства в мышцах
Дигидрат настоящего изобретения (150 мг) диспергировали в суспензионной среде (1 мл), описанной ниже, и измельчали в порошок с помощью 5 мм циркониевых шариков (1,2 г, время измельчения: 30 мин) при перемешивании с помощью мешалки. Суспензионная среда, используемая для измельчения, представляла собой раствор, содержащий 0,832% (мас./об.) натрийкарбоксиметилцеллюлозы (КМЦ-Ыа), 4,16% (мас./об.) маннита и 0,074% (мас./об.) дигидрофосфата моногидрата натрия. Его рН доводили до 7,0 с помощью добавления соответствующего количества гидроксида натрия. Концентрацию каждого препарата доводили до 100 мг/мл, используя данную среду.
Дигидрат (тонкоизмельченный продукт), полученный таким образом, имел средний диаметр частиц 3,5 мкм. Безводное соединение подвергали измельчению таким же способом для получения безводного соединения (тонкоизмельченного продукта), имеющего средний диаметр частиц 3,5 мкм. Средний диаметр частиц измеряли с помощью лазерного дифракционного анализатора размера частиц (δΆΕΌ-30001 или δΆΕΌ-3100 производства компании δΐιίιηαύζιι СогрогаНои).
Препараты для инъекций, каждый из которых содержит дигидрат настоящего изобретения (тонкоизмельченный продукт, средний диаметр частиц: 3,5 мкм) или безводное соединение (тонкоизмельченный продукт, средний диаметр частиц: 3,5 мкм) получали в соответствии с методикой, описанной выше. В табл. 1 приведены их составы.
Каждый препарат для инъекции, полученный таким образом, вводили внутримышечно крысе в дозе 25 мг/кг. Каждый препарат для инъекции вводили трем крысам. Через 56 дней после инъекции крыс вскрывали и подсчитывали количество крыс, у которых обнаруживался остаток лекарственного средства в мышцах. Табл. 2 показывает результаты.
Таблица 1. Составы
Активный ингредиент 10 0 мг
Карбоксиметилцеллюлоза натрия 8,32 мг
Маннит 41,б мг
Дигидрофосфат моногидрат натрия 0,74 МГ
Гидроксид натрия в достаточном количестве (доведенный до рН7)
Дистиллированная вода в достаточном количестве
Общее количество 1 мл
- 11 026541
Таблица 2
Активный ингредиент Количество, имеющее остаток в мышцах (Количество, имеющее остаток/Общее количестЕ.о)
Дигидрат 3/3
Безводное соединение 0/3
Пример исследования 2. Исследование фармакокинетики с использованием собаки
Препараты для инъекций, содержащие дигидрат настоящего изобретения в качестве активного ингредиента, были приготовлены, как показано в табл. 3. Каждый из препаратов для инъекций вводили в бедренную мышцу собаки в такой дозировке, которая составляла 10 мг/кг активного ингредиента, рассчитанного как безводное соединение настоящего изобретения. Фиг. 14 представляет собой график, показывающий профиль средняя концентрация в крови - время после инъекции. Как видно из фиг. 14, свойство замедленного высвобождения может стабильно сохраняться в течение более 30 дней после инъекции. Стимуляция в месте инъекции наблюдалась через 7 дней после инъекции, и результаты показали, что стимуляция была низкой.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Дигидрат 7-[4-(4-бензо [Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1 -ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она.
  2. 2. Дигидрат по п.1, который имеет характеристические пики при углах дифракции (2θ) 8,1°, 8,9°, 15,1°, 15,6° и 24,4° на порошковой рентгеновской дифрактограмме, измеренной с использованием медного излучения λ=1,5418Α через монохроматор.
  3. 3. Дигидрат по п.1 или 2, который имеет характеристические пики при 3509 см-1, 2934 см-1, 2812 см-1, 1651 см-1, 1626 см-1, 1447 см-1, 1223 см-1 и 839 см-1 в инфракрасном спектре поглощения, как измерено с помощью метода с применением таблеток бромида калия.
  4. 4. Дигидрат по любому из пп.1-3, который имеет характеристические пики при 1497 см-1, 1376 см-1, 1323 см-1, 1311 см-1, 1287 см-1, 1223 см-1 и 781 см-1 в спектре рамановского рассеяния.
  5. 5. Дигидрат по любому из пп.1-4, который содержит воду в количестве от 6,5 до 8,8 мас.%.
  6. 6. Дигидрат по любому из пп.1-5, который имеет пики в спектре 'Н-ЯМР (ДМСО-ф, ТМС) при
    1,64 ч/млн (тт, 1=7,4 Гц, 1=7,4 Гц, 2Н),
    1.80 ч/млн (тт, 1=7,0 Гц, 1=7,0 Гц, 2Н),
    2,44 ч/млн (т, 1=7,5 Гц, 2Н),
    2,62 ч/млн (шир., 4Н),
    3,06 ч/млн (шир., 4Н),
    3,32 ч/млн (с, 4Н + Н2О),
    4,06 ч/млн (т, 1=6,5 Гц, 2Н),
    6,29 ч/млн (д, 1=9,5 Гц, 1Н),
    6.80 ч/млн (д, 1=2,5 Гц, 1Н),
    6.80 ч/млн (дд, 1=2,5 Гц, 1=9,0 Гц, 1Н),
    6,88 ч/млн (д, 1=7,5 Гц, 1Н),
  7. 7,27 ч/млн (дд, 1=7,8 Гц, 1=7,8 Гц, 1Н),
    7,40 ч/млн (дд, 1=0,5 Гц, 1=5,5 Гц, 1Н),
    7,55 ч/млн (д, 1=9,0 Гц, 1Н),
    7,61 ч/млн (д, 1=8,0 Гц, 1Н),
    7,69 ч/млн (д, 1=5,5 Гц, 1Н),
    7.80 ч/млн (д, 1=9,5 Гц, 1Н) и
    11,57 ч/млн (с, 1Н).
    7. Способ профилактики и/или лечения заболевания центральной нервной системы, включающий стадию введения дигидрата по любому из пп.1-6 пациенту, нуждающемуся в такой профилактике и/или
    - 12 026541 лечении.
  8. 8. Способ по п.7, который предназначен для профилактики или лечения заболевания центральной нервной системы, выбранного из шизофрении, резистентной к терапии шизофрении, хронической шизофрении, эмоционального расстройства, психотического расстройства, аффективного расстройства, биполярного расстройства, маниакального синдрома, депрессивного синдрома, эндогенной депрессии, большого депрессивного эпизода, меланхолической и не поддающейся лечению депрессии, дистимического расстройства, циклотимического расстройства, тревожного расстройства, соматизированного расстройства, симулятивного расстройства, диссоциативного расстройства, сексуального расстройства, расстройства пищевого поведения, расстройства сна, расстройства адаптации, связанного с лекарственной зависимостью расстройства, ангедонии, делириозного синдрома, когнитивного нарушения, связанного с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний, вызванных когнитивным нарушением психиатрических и поведенческих симптомов деменции (ППСД), когнитивного нарушения при шизофрении, вызванного резистентной к терапии, не поддающейся лечению и хронической шизофренией, когнитивного нарушения, рвоты, болезни движения, ожирения, гемикрании, болевых ощущений, задержки умственного развития, аутизма, синдрома Туретта, тикового расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства поведения и синдрома Дауна.
  9. 9. Применение дигидрата 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она по любому из пп.1-6 в качестве частичного агониста 02-рецептора дофамина и/или антагониста 5-НТ2Арецептора, и/или ингибитора захвата серотонина, и/или ингибитора обратного захвата серотонина, и/или антагониста адреналинового ^-рецептора.
  10. 10. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания центральной нервной системы, содержащая дигидрат по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель.
EA201491933A 2012-04-23 2013-04-23 Дигидрат соединения бензотиофена, его применение и содержащая его фармацевтическая композиция EA026541B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261636920P 2012-04-23 2012-04-23
US201361791378P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/JP2013/062681 WO2013162046A1 (en) 2012-04-23 2013-04-23 Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491933A1 EA201491933A1 (ru) 2015-03-31
EA026541B1 true EA026541B1 (ru) 2017-04-28

Family

ID=48428584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491933A EA026541B1 (ru) 2012-04-23 2013-04-23 Дигидрат соединения бензотиофена, его применение и содержащая его фармацевтическая композиция

Country Status (37)

Country Link
US (5) US9499525B2 (ru)
EP (1) EP2841431B2 (ru)
JP (1) JP5952917B2 (ru)
KR (1) KR102160395B1 (ru)
CN (1) CN104254530B (ru)
AR (1) AR090774A1 (ru)
AU (1) AU2013253372B2 (ru)
BR (1) BR112014026424B1 (ru)
CA (1) CA2870000C (ru)
CO (1) CO7111315A2 (ru)
CY (1) CY1119103T1 (ru)
DK (1) DK2841431T4 (ru)
EA (1) EA026541B1 (ru)
ES (1) ES2617881T5 (ru)
FI (1) FI2841431T4 (ru)
HK (1) HK1203073A1 (ru)
HR (1) HRP20170242T4 (ru)
HU (1) HUE031997T2 (ru)
IL (1) IL235044B (ru)
IN (1) IN2014DN08867A (ru)
JO (1) JO3325B1 (ru)
LT (1) LT2841431T (ru)
ME (1) ME02619B (ru)
MX (1) MX361723B (ru)
MY (1) MY170220A (ru)
NZ (1) NZ630260A (ru)
PH (1) PH12014502324B1 (ru)
PL (1) PL2841431T5 (ru)
PT (1) PT2841431T (ru)
RS (1) RS55742B2 (ru)
SG (1) SG11201406790VA (ru)
SI (1) SI2841431T2 (ru)
SM (1) SMT201700130B (ru)
TW (1) TWI562991B (ru)
UA (1) UA117456C2 (ru)
WO (1) WO2013162046A1 (ru)
ZA (1) ZA201407477B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI320783B (en) * 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
AR090775A1 (es) * 2012-04-23 2014-12-03 Otsuka Pharma Co Ltd Preparado inyectable
TWI562991B (en) * 2012-04-23 2016-12-21 Otsuka Pharma Co Ltd Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same
JOP20210047A1 (ar) * 2012-10-25 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd عامل وقائي و/أو علاجي للأعراض السلوكية والنفسية المصحوبة بمرض تنكسي عصبي أو الأعراض الإندفاعية المصحوبة بمرض ذهني، يحتوي على بريكسبيرازول أو ملحه
KR20160138301A (ko) 2014-04-22 2016-12-02 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 브렉스피프라졸과 날메펜의 병용제 및 물질-관련 장애의 치료를 위한 이의 용도
CN104447723A (zh) * 2014-11-28 2015-03-25 瑞阳制药有限公司 7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法
CN104829603A (zh) * 2015-05-19 2015-08-12 杭州新博思生物医药有限公司 A晶型依匹唑派盐酸盐及其制备方法
CN106883223B (zh) * 2015-12-16 2021-11-23 北京福元医药股份有限公司 一种Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法
WO2017106641A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of brexpiprazole
EP3397636B1 (en) 2015-12-28 2021-08-04 Honour (R&D) Process for the preparation of quinoline-2(1h)-one derivatives
JP2019059672A (ja) * 2015-12-28 2019-04-18 大日本住友製薬株式会社 治療抵抗性うつ病等の治療薬
WO2017134038A1 (en) 2016-02-01 2017-08-10 Hexal Ag Anhydrate-free polymorphically pure micronized crystalline brexpiprazole dihydrate for use in intramuscular injectable sustained release formulations
US20170320862A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of brexpiprazole and intermediates thereof
CN107365305A (zh) * 2016-05-12 2017-11-21 上海奥博生物医药技术有限公司 一种依匹哌唑新晶型及其制备方法
WO2017208251A1 (en) * 2016-05-31 2017-12-07 Cipla Limited A new stable polymorph of brexpiprazole and process for preparation thereof
CN106188023A (zh) * 2016-07-04 2016-12-07 山东川成医药股份有限公司 一种依匹唑派的精制方法
PL233778B1 (pl) 2016-07-19 2019-11-29 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sposob wytwarzania brekspiprazolu oraz zastosowanie zwiazkow posrednich w sposobie wytwarzania brekspiprazolu
EP3500247B1 (en) 2016-08-16 2020-05-27 H e x a l Aktiengesellschaft Immediate release tablet of a benzothiophene compound
EP3500249A1 (en) 2016-08-16 2019-06-26 Hexal Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions of a benzothiophene compound
CN107936005A (zh) * 2016-10-13 2018-04-20 上海科胜药物研发有限公司 一种依匹哌唑新晶型ii及其制备方法
CN111233848A (zh) * 2016-12-14 2020-06-05 上海博志研新药物技术有限公司 一种依匹哌唑甲醇合物、晶型a、及其制备方法和应用
WO2018141886A1 (en) 2017-02-02 2018-08-09 Hexal Aktiengesellschaft Crystalline brexpiprazole
EP3501506B1 (en) 2017-12-19 2019-10-09 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising brexpiprazole
CN111440158A (zh) * 2020-03-24 2020-07-24 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸依匹哌唑新晶型及其制备方法
US11229644B1 (en) * 2020-12-31 2022-01-25 Lake O'hara Llc Methods of treating psychiatric disorders in obese patients with brexpiprazole
WO2022176017A1 (ja) * 2021-02-16 2022-08-25 大塚製薬株式会社 非晶質体及び当該非晶質体を含む組成物
WO2023067664A1 (ja) * 2021-10-18 2023-04-27 大塚製薬株式会社 ベンゾチオフェン化合物の新規結晶形及びその製造方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110152286A1 (en) * 2005-04-14 2011-06-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine-substituted benzothiophenes for treatment of mental disorders

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR033485A1 (es) * 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
CA2543242C (en) † 2003-10-23 2015-04-14 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled release sterile freeze-dried aripiprazole formulation and injectable formulation thereof
WO2006030446A1 (en) 2004-09-13 2006-03-23 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of polymorphs, solvates of aripiprazole using aripiprazole acid salts
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
JP4315393B2 (ja) 2005-04-14 2009-08-19 大塚製薬株式会社 複素環化合物
PE20090387A1 (es) * 2007-05-24 2009-04-28 Novartis Ag Formulacion de pasireotida
WO2009055675A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Repligen Corporation Methods of identifying histone deacetylase inhibitors useful for neurological disorders
CN104127367A (zh) * 2008-01-30 2014-11-05 诺华股份有限公司 包含奥曲肽和三种线形聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的缓释制剂
NZ603076A (en) † 2010-08-24 2014-12-24 Otsuka Pharma Co Ltd Suspension and cake composition containing carbostyril derivative and silicone oil and/or silicone oil derivative
JP2012232958A (ja) * 2011-05-09 2012-11-29 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 注射製剤
CN103717587B (zh) * 2011-07-28 2016-02-10 大塚制药株式会社 制造苯并[b]噻吩化合物的方法
JO3227B1 (ar) * 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان
JOP20200109A1 (ar) * 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
AR090775A1 (es) 2012-04-23 2014-12-03 Otsuka Pharma Co Ltd Preparado inyectable
TWI562991B (en) * 2012-04-23 2016-12-21 Otsuka Pharma Co Ltd Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110152286A1 (en) * 2005-04-14 2011-06-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine-substituted benzothiophenes for treatment of mental disorders

Also Published As

Publication number Publication date
LT2841431T (lt) 2017-03-27
CA2870000A1 (en) 2013-10-31
RS55742B2 (sr) 2024-04-30
US20150087655A1 (en) 2015-03-26
MX361723B (es) 2018-12-14
TWI562991B (en) 2016-12-21
SI2841431T1 (sl) 2017-03-31
PH12014502324A1 (en) 2015-01-12
HRP20170242T8 (hr) 2017-09-22
KR20150013189A (ko) 2015-02-04
DK2841431T4 (da) 2024-02-12
PL2841431T5 (pl) 2024-07-15
AR090774A1 (es) 2014-12-03
CO7111315A2 (es) 2014-11-10
US9499525B2 (en) 2016-11-22
CN104254530B (zh) 2016-09-21
HK1203073A1 (en) 2015-10-16
US20230049327A1 (en) 2023-02-16
ME02619B (me) 2017-06-20
ES2617881T3 (es) 2017-06-20
DK2841431T3 (en) 2017-03-06
FI2841431T4 (fi) 2024-04-18
EP2841431A1 (en) 2015-03-04
US10407415B2 (en) 2019-09-10
SI2841431T2 (sl) 2024-03-29
AU2013253372B2 (en) 2016-12-08
MX2014012527A (es) 2015-03-19
US20210115030A1 (en) 2021-04-22
HRP20170242T1 (hr) 2017-04-07
PL2841431T3 (pl) 2017-06-30
PH12014502324B1 (en) 2015-01-12
AU2013253372A1 (en) 2014-10-30
UA117456C2 (uk) 2018-08-10
TW201348229A (zh) 2013-12-01
JP2015514677A (ja) 2015-05-21
BR112014026424A2 (pt) 2017-06-27
CN104254530A (zh) 2014-12-31
SMT201700130B (it) 2017-03-08
WO2013162046A1 (en) 2013-10-31
EP2841431B2 (en) 2024-01-24
JO3325B1 (ar) 2019-03-13
ES2617881T5 (es) 2024-05-22
KR102160395B1 (ko) 2020-09-28
HRP20170242T4 (hr) 2024-03-01
EA201491933A1 (ru) 2015-03-31
IL235044A0 (en) 2014-12-31
MY170220A (en) 2019-07-10
BR112014026424B1 (pt) 2022-09-13
SG11201406790VA (en) 2014-11-27
NZ630260A (en) 2015-09-25
IL235044B (en) 2019-05-30
PT2841431T (pt) 2017-03-07
IN2014DN08867A (ru) 2015-05-22
HUE031997T2 (en) 2017-08-28
RS55742B1 (sr) 2017-07-31
JP5952917B2 (ja) 2016-07-13
CY1119103T1 (el) 2018-02-14
US20170066752A1 (en) 2017-03-09
EP2841431B1 (en) 2017-01-04
US20200140424A1 (en) 2020-05-07
ZA201407477B (en) 2015-12-23
CA2870000C (en) 2021-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026541B1 (ru) Дигидрат соединения бензотиофена, его применение и содержащая его фармацевтическая композиция
JP6381016B2 (ja) 選択的ｃｄｋ４／６阻害剤の固体形態
CA2827057C (en) Crystalline forms and processes for the preparation of condensed azacycles (cannabinoid receptor modulators)
CN107556316B (zh) 含桥环的咪唑衍生物
EP3447045B1 (en) 1-(1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-urea derivatives and related compounds kcnq 2-5 channel activators for treating dysuria
CA3101143A1 (en) Salt form
WO2023039682A1 (en) Lsd derivatives, synthesis & method for treatment of diseases and disorders
WO2021097107A1 (en) Crystalline forms of a magl inhibitor
CN118284607A (zh) 用于治疗疾病和障碍的lsd衍生物、合成和方法
JPH11240882A (ja) 縮合ピリダジン誘導体、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG TJ TM