EA025482B1 - Производные арилэтинила - Google Patents
Производные арилэтинила Download PDFInfo
- Publication number
- EA025482B1 EA025482B1 EA201590557A EA201590557A EA025482B1 EA 025482 B1 EA025482 B1 EA 025482B1 EA 201590557 A EA201590557 A EA 201590557A EA 201590557 A EA201590557 A EA 201590557A EA 025482 B1 EA025482 B1 EA 025482B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- oxazin
- hexahydrocyclopenta
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- -1 2,5-di-fluorophenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- JVTRZJXFAOQMRA-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazin-2-one Chemical compound O=C1N=CC=CO1 JVTRZJXFAOQMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 9
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 102000012777 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Human genes 0.000 abstract 2
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 7
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 6
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 4
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- GYZNHUNWABYAPO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-iodopyridine Chemical compound FC1=CC=C(I)C=N1 GYZNHUNWABYAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPBUYFXDPRXMRX-UHFFFAOYSA-N 4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1h-cyclopenta[d][1,3]oxazin-2-one Chemical compound C1OC(=O)NC2CCCC21 WPBUYFXDPRXMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- XLEYYAPUVHYABQ-UHFFFAOYSA-N Fc1cccc(c1)C#Cc1ccc(F)nc1 Chemical compound Fc1cccc(c1)C#Cc1ccc(F)nc1 XLEYYAPUVHYABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000037038 intracellular mobilization Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 102100035102 E3 ubiquitin-protein ligase MYCBP2 Human genes 0.000 description 2
- IEGOQJGAOZQRLF-UHFFFAOYSA-N Fc1ccc(F)c(c1)C#Cc1ccc(F)nc1 Chemical compound Fc1ccc(F)c(c1)C#Cc1ccc(F)nc1 IEGOQJGAOZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 2
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- PTRUTZFCVFUTMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-3-fluorobenzene Chemical group FC1=CC=CC(C#C)=C1 PTRUTZFCVFUTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXSWHQGIEKUBAS-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-fluorobenzene Chemical group FC1=CC=C(C#C)C=C1 QXSWHQGIEKUBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKRSJVPTKFSLS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-iodopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(I)C=N1 LLKRSJVPTKFSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUGAEKNPIPMED-UHFFFAOYSA-N 2-ethynyl-1,4-difluorobenzene Chemical group FC1=CC=C(F)C(C#C)=C1 LKUGAEKNPIPMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSNBRDZXJMPDGH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-iodopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(I)N=C1 HSNBRDZXJMPDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 1
- SZIOQXJSQLZZSF-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)F)C#CC=1C=CC(=NC=1)N1C(OCC2C1CCC2)=O Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)C#CC=1C=CC(=NC=1)N1C(OCC2C1CCC2)=O SZIOQXJSQLZZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLLMZUWFQHALOE-UHFFFAOYSA-N FC1=NC=C(C=C1)C#CC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound FC1=NC=C(C=C1)C#CC1=CC=C(C=C1)F ZLLMZUWFQHALOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZNFJBHDVQCEIS-UHFFFAOYSA-N Fc1ccc(cn1)C#Cc1ccccc1 Chemical compound Fc1ccc(cn1)C#Cc1ccccc1 IZNFJBHDVQCEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 238000012897 Levenberg–Marquardt algorithm Methods 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000872198 Serjania polyphylla Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000037011 constitutive activity Effects 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000928 excitatory amino acid agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000006481 glucose medium Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- BBJIPMIXTXKYLZ-UHFFFAOYSA-N isoglutamic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(O)=O BBJIPMIXTXKYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N sennoside A Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1[C@@H]2[C@H]1C2=CC(C(O)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C=CC=C21 IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к этинилпроизводным формулы Iгде Rпредставляет собой фенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил или 2,5-дифторфенил; или к фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, в энантиомерно чистом виде с абсолютной конфигурацией, как показано в формуле I. Соединения общей формулы I являются аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5 (mGluR5), которые проявляют улучшенные биохимические, физико-химические и фармакодинамические свойства по сравнению с соединениями, известными из уровня техники.
Description
где К1 представляет собой фенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил или 2,5-дифторфенил; или к фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, в энантиомерно чистом виде с абсолютной конфигурацией, как показано в формуле I. Соединения общей формулы I являются аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5 (тС1иК5), которые проявляют улучшенные биохимические, физико-химические и фармакодинамические свойства по сравнению с соединениями, известными из уровня техники.
Изобретение относится к этинилпроизводным формулы I
где К1 представляет собой фенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил или 2,5-дифторфенил;
или к фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, в энантиомерно чистом виде с абсолютной конфигурацией, как показано в формуле I.
Неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I являются аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5 (тО1иК5), которые проявляют улучшенные биохимические, физико-химические и фармакодинамические свойства по сравнению с соединениями, известными из уровня техники.
В центральной нервной системе (ЦНС) передача стимулов происходит в результате взаимодействия нейромедиатора, который посылается нейроном, с нейрорецептором.
Г лутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в головном мозге и играет уникальную роль в различных функциях центральной нервной системы (ЦНС). Глутаматзависимые стимулирующие рецепторы разделены на две основные группы. Первая основная группа, а именно ионотропные рецепторы, образует контролируемые лигандом ионные каналы. Метаботропные рецепторы глутамата (тО1иК) относятся ко второй основной группе и, кроме того, относятся к семейству О-белок сопряженных рецепторов.
В настоящее время известно восемь различных членов этих тО1иК и некоторые из них даже имеют подтипы. По их гомологии последовательностей, механизму передачи сигнала и селективности агонистов, эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы:
тО1иК1 и тО1иК5 принадлежат к группе I, тО1иК2 и тО1иК3 относятся к группе II, тО1иК4, тО1иК6, тО1иК7 и тО1иК8 и относятся к группе III.
Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе могут быть использованы для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических расстройств, таких как психозы, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства и нарушения памяти, а также хронической и острой боли.
В связи с этим, другими показаниями для лечения являются ограниченная функция мозга, вызванная операциями шунтирования или пересадки, плохое кровоснабжение головного мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксия, вызванная беременностью, остановка сердца и гипогликемия. Также состояниями для лечения являются ишемия, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (АЬ8), туберозный склероз (Т8С), слабоумие, вызванное СПИДом, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, которые ведут к глутамат-дефицитной функций, такие как, например, мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревога, рвота, дискинезия и депрессии.
Расстройствами, опосредованными полностью или частично рецепторами тО1иК5, являются, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы в нервной системе, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия, боль и наркотическая зависимость (ЕхреР Ορίη. ТРег. Ра1еп(5 (2002), 12, (12)).
Новым направлением для разработки селективных модуляторов является идентификация соединений, которые действуют по аллостерическому механизму, модулируя рецептор путем связывания с сайтом, отличным от высоко консервативного ортостерического сайта связывания. Аллостерические модуляторы рецепторов тО1иК5 появились в последнее время в качестве нового фармацевтического средства, предлагающего эту привлекательную альтернативу. Положительные аллостерические модуляторы были описаны, например, в АО 2008/151184, АО 2006/048771, АО 2006/129199, АО 2005/044797 и, в частности, АО 2011/128279, а также в Мо1еси1аг РРаттасо1оду, 40, 333-336, 1991; ТРе 1оитпа1 о£ РРаттаео1оду апй ЕхреРтейа1 ТРегареиРск, Уо1 313, Ыо. 1, 199-206, 2005; ЫаШге. 480 (7375),63-68, 2012;
Раскрытые в уровне техники модуляторы являются положительными аллостерическими модуляторами. Они представляют собой соединения, которые непосредственно не активируют рецепторы сами по себе, но значительно усиливают стимулированный агонистом ответ, увеличивая силу и максимум эффективности. Связывание этих соединений увеличивает сродство агонистов глутаматных сайтов на их внеклеточном Ν-концевом связывающем сайте. Аллостерическая модуляция является, таким образом, привлекательным механизмом для расширения соответствующей физиологической активации рецептора. Существует нехватка избирательных аллостерических модуляторов рецепторов тО1иК5. Обычные модуляторы тО1иК5 рецепторов как правило не обладают безопасностью лекарственного средства, что приводит к большему количеству побочных эффектов лекарственного средства. Таким образом, существует потребность в соединениях, которые бы не обладали этими недостатками и которые были бы эффектив- 1 025482 ными селективными аллостерическими модуляторами тС1иК5 рецепторов. Настоящее изобретение решает эту задачу, как показано далее:
Сравнение соединений по настоящему изобретению и аналогичных соединений, известных из уровня техники
Структурно похожие соединения, известные из уровня техники, раскрыты в ЩО 2011128279 (= Ссылка 1, Нойтаии-Ьа Косйе) и наиболее близкие по структуре соединения этого патента (примеры 20, 72, 76, 79, 81 и 103) показаны для сравнения.
Биологические и физико-химические анализы и данные Анализ внутриклеточной мобилизации Са2+
Получили моноклональную клеточную линию НЕК-293 стабильно трансфицированную αΌΝΛ. кодирующей рецепторы тС1и5а человека; для работы с положительными аллостерическими модуляторами (РАМ) тС1и5, отобрали клеточные линии с низким уровнем экспрессии и низкой конститутивной активностью рецепторов для того, чтобы дифференцировать активность агонистов от активности РАМ. Клетки культивировали согласно стандартным протоколам (РтекЬиеу, 2000) в среде Игла, модифицированной по Дульбекко с высоким содержанием глюкозы и добавлением 1 мМ глутамина, 10% (об./об.) инактивированной нагреванием бычьей сыворотки, пенициллин/стрептомицин, 50 мкг/мл гидромицина и 15 мкг/мл бластицидина (все реагенты для культивирования клеток и антибиотики были производства 1иу11тодеи, Ваке1, 5>\\Цхег1апб).
Приблизительно за 24 ч перед экспериментом, засеяли 5х104 клеток/лунка в покрытые поли-Όлизином черные с прозрачным дном 96-луночные планшеты. Клетки нанесли с 2.5 мкМ Р1ио-4АМ в буфере для нанесения (1хНВ§§, 20 мМ НЕРЕ8) в течение 1 ч при 37°С и промыли 5 раз буфером для нанесения. Клетки перенесли в систему Рипс1юиа1 Эгид §стеешид §ук!ет 7000 (Натата1ки, Рапк, Ргаиее), и добавили 11 полулогарифмических разведений тестируемых соединений при 37°С и клетки инкубировали в течение 10-30 мин с онлайн записью флуоресценции. После этой прединкубационной стадии, к клеткам добавили агонист Ь-глутамат при концентрации, соответствующей ЕС20 (обычно около 80 мкМ) с онлайн записью флуоресценции; с целью посчитать дневные изменения в ответной реакции клеток, ЕС20 глутамата определили непосредственно перед каждым экспериментом посредством записи полной кривой доза-ответ для глутамата.
Ответы измеряли как пик увеличения флуоресценции минус базальный уровень (т.е. флуоресценция без добавления Ь-глутамата), нормализованный по максимальному стимулирующему эффекту, полученному с насыщающими концентрациями Ь-глутамата. Графики строили в процентах от максимальной стимуляции с использованием ХЬй1, программы, строящей кривые, которая итеративно наносит точки данных с использованием алгоритма Левенберга -Марквардта. Использованным уравнением одноточечного конкурентного анализа являлось у = А + ((Β-Α)/(1+((χ/Ο)Ό))), где у представляет собой % максимального стимулированного эффекта, А представляет собой минимум у, В представляет собой максимум у, С представляет собой ЕС50, х представляет собой 1од 10 концентрации конкурирующего соединения и Ό представляет собой наклон кривой (коэффициент Хилла). Из этих кривых были рассчитаны ЕС50 (концентрация при которой достигалась половина максимальной стимуляции), коэффициент Хилла, а также максимальный ответ (=Эффективность) в % от максимального эффекта стимуляции, полученного посредством насыщающих концентраций Ь-глутамата. Положительные сигналы, полученные в течение преинкубации с РАМ тестовыми соединениями (т.е. до внесения ЕС20 концентрации Ь-глутамата) были индикативными для агонистической активности, отсутствие таких сигналов демонстрировало отсутствие агонистической активности. Снижение сигнала, наблюдаемое после внесения ЕС20 концентрации Ьглутамата, было индикативным для ингибиторной активности тестового соединения.
В списке примеров ниже показаны соответствующие результаты для соединений, которые все обладают значениями ЕС50 < 30 нМ.
Анализ добавления глутатиона (С8И) после метаболической активации
Условия анализа для детекции конъюгатов глутатиона соответствуют методике, описанной у С.МЖескЬаи8 и соавт. в Скет.Ке5.Тох1со1.,18, 630-638(2005). Образцы, для которых масса ковалентного аддукта с реактивным метаболитом была ясно обнаружена, обозначены как РЬАС (положительный). Соединения, для которых не было обнаружено аддукта, обозначены как ΝΟ РЬАС (отрицательный).
Сравнение соединений по настоящему изобретению и референсных соединений примеров 20, 72, 76,79, 81 и 103 из документа ЩО2011128279
Все соединения настоящего изобретения обладают аналогичной эффективностью по сравнению с референсными соединениями. Кроме того, все они показывают максимальную эффективность значительно ниже 60% по сравнению с наиболее высокими значениями референсных соединений (выше 80%), которая является критерием по отношению к проблемам переносимости положительных аллостерических модуляторов тС1иК5. Соединения с высокими значениями максимальной эффективности выше 60% проявляют тяжелый побочные эффекты, связанные с ЦНС, после перорального приема (конвульсии) в дозах, близких к таким, при которых наблюдается требуемый терапевтический эффект (узкое терапевтическое окно). Соединения с максимальной эффективностью ниже 60% хорошо переносятся при дозах,
- 2 025482 которые могут в 30-1000 раз выше, чем терапевтическая доза, при этом сохраняя свои требуемые терапевтические эффекты. В общем, соединения настоящего изобретения, таким образом, обладают очевидным преимуществом в отношении безопасности лекарственных средств, благодаря их значениям максимальной эффективности ниже 60%, которая коррелирует с отсутствием неблагоприятных тяжелых побочных эффектов на ЦНС по сравнению со структурно близкими соединениями предшествующего уровня техники. Неожиданно, некоторые из соединений по настоящему изобретению также показывают значительно лучшую растворимость по сравнению с референсными соединениями. Квалифицированным специалистам хорошо известно, что лучшая растворимость приводит к улучшению всасывания лекарственного препарата, а также более высоким значениям свободной фракции, что, в свою очередь, приводят к повышению доступности препаратов в отношении к своей цели. Это особенно касается препаратов, нацеленных на компартмент центральной нервной системы.
В заключение, соединения по настоящему изобретению не показывают реакцию с глутатионом после метаболической активации (О8Н анализ). Реакция химически активных препаратов с белками (ковалентное связывание белка (СУБ)) является нежелательным свойством с точки зрения безопасности лекарственных средств. Белки могут образовывать ковалентные аддукты с реактивными метаболитами молекул препаратов посредством их нуклеофильных аминокислотных боковых цепей (например, цистеин, серии, лизин и т.д.). Образование аддуктов препарат-белок может приводить к нежелательным реакциям иммунной системы, которая распознает ковалентно связанные белки как чужеродные. Такой иммунный ответ может привести к аллергическим реакциям различной интенсивности, называемых иммунная токсичность.
Анализ золотого стандарта СУВ (ковалентного связывания), который обнаруживает образование ковалентных аддуктов посредством инкубации тестируемых соединений с микросомами печени человека (НЬМ) должен проводиться с 14С-меченым материала. Он не подходит для обычных целей скрининга. Анализ глутатиона после метаболической активации (см. описание анализа) является подходящим для рутинного скрининга, и соединения, которые показывают значительную активность в этом тесте, весьма вероятно покажут активность в анализе СУВ. Приведенные выше данные показывают, что соединения по изобретению имеют гораздо меньшую склонность к образованию ковалентных аддуктов препаратглутатион (N0 РЬАО), при том, что соответствующие референсные соединения образуют значительные количества глутатионовых конъюгатов (РЬАО). В общем, соединения настоящего изобретения, таким образом, обладают явным преимуществом с точки зрения безопасности лекарственных средств в связи с их гораздо менее выраженной тенденцией к образованию реактивных метаболитов по сравнению со структурно похожими соединениями, известными из уровня техники.
Список примеров
| Пр. № | Структура | Ес50 [нМ] | Эффек тивнос ть [%] | езн [НЬМ] |
| Реф, Пр- 20 | Л ж ΝΥΟ | 27 | 135 | н.д. |
| Реф. Пр, 72 | гГ Ж Νγ0 с/ | 10 | 86 | рь\е |
| Реф. Пр. 76 | (к~ ΛγΎ° А.о Тг | 13 | 124 | гимз |
| Реф. Пр. 79 | гк Λυνυ° | 22 | 85 | РЬАО |
| Реф. Пр. 81 | гк /γΝγ° 'Ός ° | 12 | 95 | ΡίΑΘ |
| Реф. Пр. 103 | 27 | 123 | Р1_АС |
- 3 025482
| Пр. 1 | ГТ т | 22 | 38 | ΝΟ РЬАО |
| Пр. 2 | ργ-γ^ | 10 | 43 | ΝΟ ΡΙ_Α6 |
| Пр. 3 | ГТ 5 р-ЧА | 10 | 40 | ΝΟ римз |
| Пр. 4 | Ο<η“ιγ·1 ° Чу | 15 | 35 | Νο ΡΙ_ΑΟ |
Соединения формулы I отличаются наличием ценных терапевтических свойств. Они могут применяться для лечения или профилактики расстройств, связанных с аллостерическими модуляторами тО1иК5 рецепторов.
Наиболее предпочтительными показаниями для соединений, которые являются аллостерическими модуляторами, являются шизофрения и процессы познания.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, к этим соединениям в качестве фармацевтически активных веществ, к способам их получения, а также к их применению для лечения или профилактики нарушений, ассоциированных с аллостерическими модуляторами тО1иК5 рецепторов, таких как шизофрения и нарушение познавательной способности, а также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I.
Следующие определения общих терминов, использующихся в данном описании, применяются независимо от того, используются ли термины по отдельности или в комбинации.
Термин фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемая кислотноаддитивная соль включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.
Одним из воплощений настоящего изобретения являются соединения формулы I
где К1 представляет собой фенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил или 2,5-дифторфенил;
или фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, в энантиомерно чистом виде с абсолютной конфигурацией, как показано в формуле I.
Соединения формулы I являются следующими:
(4а8,7аК)-1 -(5 -фенилэтинилпиридин-2-ил)гексагидроциклопента[б] [1,3] оксазин-2 -он, (4а8,7аК)-1-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]гексагидроциклопента[б][1,3]оксазин-2-он, (4а8,7аК)-1-(5-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)гексагидроциклопента[б][1,3]оксазин-2(1Н)-он, (4а8,7аК)-1-[5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-ил]гексагидроциклопента[б][1,3]оксазин-2-он.
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может проводиться последовательным или конвергентным синтезом. Синтезы соединений по изобретению показаны на приведенных ниже схемах 1-3. Навыки, необходимые для проведения реакций и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области. Заместители и индексы, используемые в следующем описании методик, имеют значения, указанные здесь ранее.
Соединения формулы I могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для отдельных стадий реакции известны специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничивается той, которая изображена на схемах, однако, в зависимости от исходных материалов и их реакционной способности, последовательность стадий реакции могут быть свободно изменены. Исходные вещества являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в примерах, или способами, известными в данной области техники.
- 4 025482
Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в уровне техники, например, различными вариантами способа, описанного ниже, который включает
а) взаимодействие соединения формулы 3 „А ΗΥ о 3 где соединение формулы 3 представляет собой рацемическую смесь или находится в энантиомерно чистом виде, с подходящим арилацетиленовым соединением галопиридина формулы 4, где Υ представляет собой галоген, предпочтительно фтор, бром или йод
с образованием соединения формулы I в энантиомерно чистом виде или в виде рацемической смеси, где энантиомеры могут быть разделены с использованием способов известных квалифицированным специалистам,
где заместители являются такими, как описано выше, или, если необходимо, конвертирование полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли или посредством
Ь) взаимодействия соединения формулы II в энантиомерно чистом виде или в виде рацемической смеси, где X представляет собой галоген, предпочтительно йод или бром
с ацетиленовым соединением формулы 5, где О представляет собой водород или триалкилсилильную группу
с образованием соединения формулы I в энантиомерно чистом виде или в виде рацемической смеси, которая может быть разделена с использованием способов, известных квалифицированным специалистам,
где заместители являются такими, как описано в п.1, или, если необходимо, конвертирование полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Получение соединений формулы I дополнительно более подробно описано на схемах 1-3 и в примерах 1-4.
Соединение формулы 3 может быть получено с использованием в качестве исходного вещества рацемической или оптически чистой защищенной аминокислоты формулы 1 посредством восстановления с
- 5 025482 алюмогидридом лития в ТГФ (ТНР) с образованием спирта 2, который затем циклизуют в щелочной среде с получением бициклического карбамата 3. Галопиридин-арилацетилен 4 синтезируют посредством связывания Соногаширы подходящего замещенного производного арилацетилена 5 (где О представляет собой или отщепляемую ш-8Йи защитную группу, такую как триалкилсилильная или диалкилсилильная группа, предпочтительно водород или триметилсилил) с, например, 2-фтор-5-йодпиридином или 2-бром5-йодпиридином. Катализируемое основанием нуклеофильное замещение (например ЫаН/ДМФ; или Сз2СО3/Толуол) в случае, когда Υ представляет собой фтор или при катализе палладием (Бухвальд), когда Υ представляет собой бром, в присутствии бициклического карбамата 3 дает соединения формулы I (схема 1).
Альтернативно, взаимодействие карбамата 3 с дигалопиридином, таким как 2-фтор-5-йодпиридин или 2-йод-5-бромпиридин, с использованием условий, описанных выше, также может образовывать соединение формулы II, где X представляет собой йод или бром (схема 2). Соединение II затем взаимодействует с подходящим замещенным производным арилацетилена 5 в условиях катализируемого палладием связывания (реакция Соногаширы) с образованием соединений формулы I. Альтернативно, ацетиленовая часто может быть получена за две стадии посредством первоначального взаимодействия соединения II с частично защищенным соединением ацетилена, таким как, например, триметилсилилацетилен с получением промежуточного соединения формулы Ф с последующей реакцией Соногаширы (в присутствии фторида для отщепления ш-8Йи силильной защитной группы) с подходящим замещенным арилгалогенидом, где X представляет собой бром или йод, с образованием соединения формулы I (схема 3).
В случае использования рацемического соединения 3, энантиомеры могут быть разделены на любой данной стадии в течение синтеза соединений формулы I, с использованием методик, известных квалифицированным специалистам.
Предпочтительно, соединение формулы I, как описано выше, а также его фармацевтически приемлемую соль применяют для лечения или профилактики психоза, эпилепсии, шизофрении, болезни Альцгеймера, когнитивных расстройств и нарушения памяти, хронической и острой боли, ограниченной функции мозга, вызванной шунтированием или пересадкой, плохого кровоснабжения головного мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксии, вызванной беременностью, остановки сердца и гипогликемии, ишемии, хореи Гентингтона, бокового амиотрофического склероза (АЬ§), слабоумия, вызванного СПИДом, травмы глаз, ретинопатии, идиопатического паркинсонизма или паркинсонизма, вызванного лекарственными средствами, мышечных спазмов, конвульсий, мигрени, недержания мочи, желудочно-кишечные рефлюкс расстройства, повреждения печени или печеночная недостаточность, вызванные препаратами или заболеванием, синдрома Мартина-Белл, синдрома Дауна, аутизма, никотиновой зависимости, опиатной зависимости, тревоги, рвоты, дискинезии, пищевых расстройств, в частности, булимии или анорексии, и депрессий, особенно для лечения и профилактики острых и/или хронических неврологических расстройств, тревоги, лечения хронической и острой боли, недержания мочи и ожирения.
Предпочтительными показаниями являются шизофрения и когнитивные расстройства.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I, как описано выше, а также его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, предпочтительно для лечения и профилактики вышеупомянутых заболеваний.
Биологические анализ и данные Анализ внутриклеточной мобилизации Са2+
Анализ внутриклеточной мобилизации Са2'. как описано выше, использовался для определения значений ЕС50В списке примеров ниже показаны соответствующие результаты для соединений, которые все обладают значениями ЕС50 меньшими или равными 22 нМ.
- 6 025482
Список примеров
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также может быть осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в виде растворов для инъекций.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть переработаны с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. могут быть использованы, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.; в зависимости от природы активного вещества никаких носителей, однако, обычно не требуется в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., могут быть использованы для водных инъекционных растворов на основе водорастворимых солей соединений формулы (I), но, как правило, не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т. п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Как упоминалось ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный эксципиент, также являются объектом настоящего изобретения, так же как и способ получения таких лекарственных средств, который включает приведение одного или более соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, при необходимости, одного или более других терапевтически ценных веществ в галенову лекарственную форму вместе с одним или более терапевтически инертным носителем.
Как также упоминалось ранее, применение соединений формулы (I) для получения лекарственных средств для профилактики и/или лечения указанных выше заболеваний также является объектом настоящего изобретения.
Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, должна соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В общем, эффективное дозирование для перорального или парентерального введения находится в интервале 0,01-20 мг/кг/день, дозировка 0,1-10 мг/кг/день является предпочтительной для всех описанных показаний. Суточная доза для взрослого человека весом 70 кг, соответственно, находится в интервале 0,7-1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день.
Получение фармацевтических композиций, содержащих соединения по настоящему изобретению
Таблетки следующего состава были получены обычным способом, мг/таблетка:
Активное вещество 100
Порошкообразная лактоза 95
Белый кукурузный крахмал 35
Поливинилпирролидон 8
Ыа-карбоксиметилцелл юлоза 10
Стеарат магния 2
Вес таблетки 250
Пример 1. (4а8,7аК)-1-(5-Фенилэтинилпиридин-2-ил)гексагидроциклопента[б][1,3]оксазин-2-он
Стадия 1. ((1К,2§)-2-Гидроксиметилциклопентил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К хорошо перемешанной суспензии 0.94 г (24.7 ммоль, 2 экв.) ΌίΑ!Η4 в 30 мл ТГФ при 0°С добавили по каплям при 0°С раствор (18,2К)-метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентанкарбоксилата (СА§: 592503-55-4) (3.0 г, 12.3 ммоль) (выделение газа, небольшая экзотермичность). Через 15 мин при 0°С реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь охладили до 0°С добавили воду по каплям. Преципитированные неорганические соли отфильтровали через целит и промыли этилацетатом. Фильтрат эвапорировали и остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюцией 0% - 50% этилацетатом в градиенте гептана с получением 1.99 г (75%) соединения, указанного в заголовке, в виде а кристаллического белого осадка, который сразу использовали на следующей стадии.
Стадия 2. (4а8,7аК-Гексагидроциклопента[б][1,3]оксазин-2-он
О
К раствору ((1К,2§)-2-гидроксиметилциклопентил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1.6 г, 7.43 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавили трет-бутоксид калия (3.34 г, 29.7 ммоль, 4.0 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч при 60 °С реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и после обработки этилацетатом/водой, сушки и концентрирования под вакуумом, неочищенную смесь материала адсорбировали на силикагеле и подвергли хроматографии на предварительно заполненной колонке с силикагелем (50 г, 50-100% градиент ΕίΘΑο в гептане) с получением 950 мг (91%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка, который сразу использовали на следующей стадии.
Стадия 3. 2-Фтор-5-фенилэтинилпиридин
В 100 мл 2-горлышковую круглодонной колбе под аргоном растворили 2-фтор-5-йодпиридин (5.0 г, 22.4 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (30 мл). Через 5 мин при комнатной температуре добавили бис(трифенилфосфин)палладий(11)хлорид (944 мг, 1.35 ммоль, 0.06 экв.), триэтиламин (6.81 г, 9.32 мл, 67.3 ммоль, 3.0 экв.), фенилацетилен (2.75 г, 2.95 мл, 26.9 ммоль, 1.2 экв.) и йодид меди (I) (128 мг, 0.67 ммоль, 0.03 экв.). Коричневую суспензию охладили водой (экзотермичная) до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем добавили 200 мл диэтилового эфира, смесь отфильтровали, промыли эфиром и сконцентрировали под вакуумом с получением 5.7 г коричневого осадка, который адсорбировали на силикагеле и подвергли хроматографии в 2 порциях на 100 г предварительно заполненной колонке с силикагелем, элюируя 0-10% градиентом этилацетата в гептане, с получением 3.99 г (91%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого осадка, М§: т/е = 198.1 (М+Н+).
Стадия 4. (4а8,7аК)-1-(5-Фенилэтинилпиридин-2-ил)гексагидроциклопента[б][1,3]оксазин-2-он.
В 10 мл круглодонной колбе растворили (4а8,7аК)-гексагидроциклопента[б]-[1,3]оксазин-2-он (80 мг, 0.57 ммоль, 1.0 экв.) и 2-фтор-5-(фенилэтинил)пиридин (112 мг, 0.57 ммоль, 1.0 экв.) в 2 м ДМФ. Добавили гидрид натрия (60% суспензия) (29.5 мг, 0.74 ммоль, 1.3 экв.) и коричневую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили водой и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические фазы высушили, отфильтровали и сконцентрировали. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии на предварительно заполненной колонке с силикагелем, элюируя 0-50% градиентом этилацетата в гептане, с получением 42.5 мг соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного аморфного осадка, М§: т/е = 319.1 (М+Н+).
Пример 2. (4а8,7аК)-1-[5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]гексагидроциклопента[б][1,3]оксазин2-он
Стадия 1. 2-Фтор-5-(3-фторфенилэтинил)пиридин
- 8 025482
Соединение, указанное в заголовке получили в соответствии с общим способом примера 1, стадия 3 с использованием 3-фторфенилацетилена вместо фенилацетилена с получением соединения, указанного в заголовке, в виде а кристаллического белого осадка, М3: т/е = 216.2 (М+Н+).
Стадия 2. (4а3,7аК)-1-[5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-ил-1-гексагидро-циклопента[й][1,3]оксазин-2-он
Соединение, указанное в заголовке получили в соответствии с общим способом примера 1, стадия 4 с использованием (4а3,7аК)-гексагидроциклопента[й]-[1,3]оксазин-2-она (66 мг, 0.47 ммоль) (Пример 1, стадия 2) и 2-фтор-5-((3-фторфенил)этинил)пиридина (100 мг, 0.47 ммоль) с получением 48 мг (31%) соединения, указанного в заголовке, в виде свето-желтого аморфного осадка; М3: т/е = 337.3 (М+Н+).
Пример 3. (4а3,7аК)-1-[5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]гексагидроциклопента[й][1,3]оксазин2-он
Стадия 1. 2-фтор-5-(4-фторфенилэтинил)пиридин
Соединение, указанное в заголовке получили в соответствии с общим способом примера 1, стадия 3 с использованием 4-фторфенилацетилена вместо фенилацетилена с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого осадка, М3: т/е = 216.2 (М+Н+).
Стадия 2. (4а3,7аК)-1-[5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-ил1-гексагидроциклопента[й][1,3]оксазин-2-он.
Соединение, указанное в заголовке получили в соответствии с общим способом примера 1, стадия 4 с использованием (4а3,7аК)-гексагидроциклопента[й][1,3]оксазин-2-она (66 мг, 0.47 ммоль) (пример 1, стадия 2) и 2-фтор-5-((3-фторфенил)этинил)пиридина (100 мг, 0.47 ммоль) с получением 22 мг (14%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла; М3: т/е = 337.4 (М+Н+).
Пример 4. (4а3,7аК)-1-[5-(2,5-Дифторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-гексагидроциклопента[й]-[1,3] оксазин-2-он
Стадия 1. (рац)-(4а3К,7аК3)-Гексагидроииклопента[й][1,3]оксазин-2-он „А ,н
ΗΝ..Ο т
о
Соединение, указанное в заголовке получили в соответствии с аналогичными методиками, описанными в примере 1, стадии 1 и 2, с использованием в качестве исходного вещества рацемического (13К,2К3)-метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентанкарбоксилата (СА3: 164916-42-1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла; М3: т/е= 142.3 (М+Н+).
Стадия 2. 5-(2,5-Дифторфенилэтинил)-2-фторпиридин
Соединение, указанное в заголовке получили в соответствии с общим способом примера 1, стадия 3 с использованием 2,5-Дифторфенилацетилена вместо фенилацетилена с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого осадка, М3: т/е = 234.4 (М+Н+).
Стадия 3. (рац)-(4а3К,7аК3)-1-[5-(2,5-Дифторфенилэтинил)пиридин-2-ил-1-гексагидроииклопента [й][1,3]оксазин-2-он.
Соединение, указанное в заголовке получили в соответствии с общим способом примера 1, стадия 4 с использованием (рац)-(4а3К,7аК3)-гексагидроциклопента[й][1,3]оксазин-2-она (30 мг, 0.21 ммоль) (пример 4, стадия 2) и 5-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-2-фтор-пиридина (50 мг, 0.21 ммоль) с получением 33 мг (43%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла; М3: т/е = 355.6 (М+Н+).
Стадия 4. (-)-(4а3,7аК)-1-[5-(2,5-Дифторфенилэтинил)пиридин-2-ил-1-гексагидроциклопента [й][1,3]оксазин-2-он.
Рацемическую смесь (рац)-(+/-)-(рац)-(4а3К,7аК3)-1-[5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-ил]- 9 025482 гексагидроциклопента[д][1,3]оксазин-2-она (пример 1) (33 мг) разделили с помощью хиральной ВЭЖХ: (Кергокй СПга1 ΝΚ - 5x50 см, 20 мкм; 40% этанол/гептан, 35 мл/мин, 18 Бар). Получили (+)-(4аК,7а8)-1[5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-ил]гексагидроциклопента[д][1,3]оксазин-2-он (15 мг) в виде светло-желтого масла, Μδ: т/е = 355.6 (М+Н+) и (-)-(4аК,7а8)-1-[5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-ил]гексагидроциклопента[д][1,3]оксазин-2-он (14.9 мг) в виде светло-желтого масла, Μδ: т/е = 355.6 (М+Н+).
Claims (11)
- где К1 представляет собой фенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил или 2,5-дифторфенил; или фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль в энантиомерно чистом виде.
- 2. Этинилпроизводные формулы I, где соединения представляют собой (4аδ,7аК)-1-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)гексагидроциклопента[ά][1,3]оксазин-2-он, (4аδ,7аК)-1-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]гексагидроциклопента[ά][1,3]оксазин-2-он, (4аδ,7аК)-1-(5-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)гексагидроциклопента[ά][1,3]оксазин-2(1Н)-он или (4аδ,7аК)-1-[5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-ил]гексагидроциклопента[ά][1,3]оксазин-2-он.
- 3. Способ получения соединения формулы I включающий взаимодействие соединения формулы 3 0 3 где соединение формулы 3 представляет собой рацемическую смесь или находится в энантиомерно чистом виде с арилацетиленовым соединением галопиридина формулы 4, где Υ представляет собой галоген, выбранный из фтора, брома или йода с образованием соединения формулы I в энантиомерно чистом виде или в виде рацемической смеси, из которой разделяют энантиомеры, где К1 определен в п.1, или, если необходимо, конвертирование полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
- 4. Способ получения соединения формулы I включающий взаимодействие соединения формулы II в энантиомерно чистом виде или в виде рацемической смеси, где X представляет собой галоген, выбранный из йода или брома,- 10 025482 с ацетиленовым соединением формулы 5, где О представляет собой водород или триалкилсилильную группу с образованием соединения формулы I в энантиомерно чистом виде или в виде рацемической смеси, из которой разделяют энантиомеры, где К1 определен в п.1, или, если необходимо, конвертирование полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
- 5. Применение соединения по любому из пп.1, 2 в качестве терапевтически активного вещества, модулирующего активность метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5 (тС1иК5).
- 6. Фармацевтическая композиция для аллостерической модуляции тС1иК5, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1, 2 или его фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль.
- 7. Применение соединения по любому из пп.1, 2 в качестве лекарственного средства, модулирующего активность рецепторов тС1иК5.
- 8. Применение соединения по любому из пп.1, 2 или его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, связанных с аллостерическими модуляторами рецепторов тС1иК5.
- 9. Применение по п.8 для лечения или профилактики шизофрении, когнитивных заболеваний, синдрома Мартина-Белл или аутизма.
- 10. Применение соединения по любому из пп.1, 2 для лечения или профилактики шизофрении, когнитивных заболеваний, синдрома Мартина-Белл или аутизма.
- 11. Способ лечения шизофрении, когнитивных заболеваний, синдрома Мартина-Белл или аутизма, который включает введение эффективного количества соединения по любому из пп.1, 2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12186265 | 2012-09-27 | ||
| PCT/EP2013/069674 WO2014056710A1 (en) | 2012-09-27 | 2013-09-23 | Arylethynyl derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201590557A1 EA201590557A1 (ru) | 2015-07-30 |
| EA025482B1 true EA025482B1 (ru) | 2016-12-30 |
Family
ID=47044829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201590557A EA025482B1 (ru) | 2012-09-27 | 2013-09-23 | Производные арилэтинила |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9221802B2 (ru) |
| EP (1) | EP2900659B1 (ru) |
| JP (1) | JP6027251B2 (ru) |
| KR (1) | KR101737245B1 (ru) |
| CN (1) | CN104684911B (ru) |
| AR (1) | AR092673A1 (ru) |
| AU (1) | AU2013329739B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015006218A2 (ru) |
| CA (1) | CA2885382A1 (ru) |
| CL (1) | CL2015000707A1 (ru) |
| CR (1) | CR20150139A (ru) |
| DK (1) | DK2900659T3 (ru) |
| EA (1) | EA025482B1 (ru) |
| ES (1) | ES2594031T3 (ru) |
| HU (1) | HUE029636T2 (ru) |
| IL (1) | IL237596A (ru) |
| MA (1) | MA37941B1 (ru) |
| MX (1) | MX366136B (ru) |
| MY (1) | MY171743A (ru) |
| NZ (1) | NZ706283A (ru) |
| PE (1) | PE20150708A1 (ru) |
| PH (1) | PH12015500538A1 (ru) |
| PL (1) | PL2900659T3 (ru) |
| SG (1) | SG11201502449RA (ru) |
| SI (1) | SI2900659T1 (ru) |
| TW (1) | TWI476194B (ru) |
| UA (1) | UA113779C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014056710A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201501678B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA113223C2 (xx) * | 2012-08-13 | 2016-12-26 | Арилетинілпіримідини | |
| PE20150733A1 (es) * | 2012-10-18 | 2015-05-17 | Hoffmann La Roche | Derivados de etinilo como moduladores de la actividad del receptor mglur5 |
| EP3303316B1 (en) | 2015-06-03 | 2020-01-29 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Ethynyl derivatives |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011128279A1 (en) * | 2010-04-13 | 2011-10-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Arylethynyl derivatives |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0325956D0 (en) | 2003-11-06 | 2003-12-10 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
| EP1809620B1 (en) | 2004-11-04 | 2010-12-29 | Addex Pharma SA | Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors |
| GB0510139D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
| TW200811157A (en) * | 2006-05-05 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | mGluR5 modulators I |
| BRPI0812363A2 (pt) | 2007-06-03 | 2015-02-03 | Univ Vanderbilt | Moduladores alostéricos positivos de mglurs de benzamida e métodos de preparação e utilização dos mesmos |
| US8034806B2 (en) * | 2007-11-02 | 2011-10-11 | Vanderbilt University | Bicyclic mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same |
| TW201116532A (en) * | 2009-08-05 | 2011-05-16 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Metabotropic glutamate receptor modulators |
| US8586581B2 (en) * | 2009-12-17 | 2013-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc | Ethynyl compounds useful for treatment of CNS disorders |
-
2013
- 2013-09-23 EP EP13766286.2A patent/EP2900659B1/en active Active
- 2013-09-23 PE PE2015000422A patent/PE20150708A1/es active IP Right Grant
- 2013-09-23 SI SI201330373A patent/SI2900659T1/sl unknown
- 2013-09-23 BR BR112015006218A patent/BR112015006218A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-09-23 JP JP2015533547A patent/JP6027251B2/ja active Active
- 2013-09-23 AU AU2013329739A patent/AU2013329739B2/en not_active Ceased
- 2013-09-23 SG SG11201502449RA patent/SG11201502449RA/en unknown
- 2013-09-23 MX MX2015003560A patent/MX366136B/es active IP Right Grant
- 2013-09-23 CN CN201380050037.9A patent/CN104684911B/zh active Active
- 2013-09-23 NZ NZ706283A patent/NZ706283A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-09-23 CA CA2885382A patent/CA2885382A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-23 MY MYPI2015000777A patent/MY171743A/en unknown
- 2013-09-23 EA EA201590557A patent/EA025482B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-09-23 HU HUE13766286A patent/HUE029636T2/en unknown
- 2013-09-23 PL PL13766286T patent/PL2900659T3/pl unknown
- 2013-09-23 WO PCT/EP2013/069674 patent/WO2014056710A1/en active Application Filing
- 2013-09-23 DK DK13766286.2T patent/DK2900659T3/en active
- 2013-09-23 ES ES13766286.2T patent/ES2594031T3/es active Active
- 2013-09-23 UA UAA201503791A patent/UA113779C2/uk unknown
- 2013-09-23 KR KR1020157010351A patent/KR101737245B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2013-09-25 AR ARP130103433A patent/AR092673A1/es unknown
- 2013-09-26 TW TW102134845A patent/TWI476194B/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-03-05 IL IL237596A patent/IL237596A/en active IP Right Grant
- 2015-03-11 ZA ZA2015/01678A patent/ZA201501678B/en unknown
- 2015-03-12 PH PH12015500538A patent/PH12015500538A1/en unknown
- 2015-03-16 CR CR20150139A patent/CR20150139A/es unknown
- 2015-03-20 CL CL2015000707A patent/CL2015000707A1/es unknown
- 2015-03-20 MA MA37941A patent/MA37941B1/fr unknown
- 2015-03-26 US US14/669,653 patent/US9221802B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011128279A1 (en) * | 2010-04-13 | 2011-10-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Arylethynyl derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10105359B2 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives | |
| JP5753625B2 (ja) | ｍＧｌｕＲ５モジュレーターとしての５−（フェニル／ピリジニル−エチニル）−２−ピリジン／２−ピリミジン−カルボキサミド | |
| EA024973B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ МЕТАБОТРОПНОГО РЕЦЕПТОРА ГЛУТАМАТА mGluR5 | |
| EA025667B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5 | |
| EA023146B1 (ru) | Производные пиразолидин-3-она | |
| US9328090B2 (en) | Arylethynyl derivatives | |
| EA025482B1 (ru) | Производные арилэтинила | |
| EA027882B1 (ru) | Этинильные производные в качестве антагонистов метаботропного глутаматного рецептора | |
| EA026941B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5 | |
| EA025165B1 (ru) | Арилэтинилпиримидины | |
| TW202329952A (zh) | 克拉生坦(clazosentan)二鈉鹽之製備方法 | |
| HK1207376B (en) | Arylethynyl derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |