EA024709B1 - Производные цефалоспорина и их фармацевтические композиции - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новым производным цефалоспорина, представленным химической формулой (1)где X, Y, L, R, Rи Rявляются такими, как определено в описании изобретения. Изобретение также относится к фармацевтическим антибиотическим композициям, содержащим новое производное цефалоспорина, представленное химической формулой (1), его пролекарство, его гидрат, его сольват, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного ингредиента. Согласно изобретению предложены новые производные цефалоспорина, их пролекарство, их гидрат, их сольват, их изомер или их фармацевтически приемлемая соль в качестве ингредиента с низкой токсичностью, эффективного в отношении широкого спектра устойчивых к антибиотикам бактерий, в частности грамотрицательных, который может быть полезен сильной антимикробной активностью.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным цефалоспорина. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим антибиотическим композициям, содержащим новые производные цефалоспорина, их сложные эфиры или их фармацевтически приемлемые соли в качестве эффективного ингредиента.

Предшествующий уровень техники

Лечение заболеваний, вызванных грамотрицательными бактериями, стало более интенсивным благодаря многочисленным программам развития во время его золотой эры в период с 1960-х вплоть до 1980-х гг. Однако с ростом инфекций, вызванных грамположительными бактериями, такими как ΜΚ8Ά (метициллин-резистентный §1арЬу1ососсив аигеив), в 1990-е гг. исследования в отношении грамотрицательных бактерий были отодвинуты на второй план. С конца 2000 года в связи с растущей проблемой недостаточности лечения заболеваний, вызванных грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью, исследования в отношении грамотрицательных бактерий вновь вызвали интерес.

Согласно недавним публикациям Американского общества по инфекционным заболеваниям (ГО8А), Европейского центра профилактики и контроля над заболеваниями (ЕСЭС) и Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМЕА) во всем мире существует только 8 эффективных лекарственных средств против грамотрицательных бактерий. В особенности крайне недостаточна разработка новых лекарственных препаратов против грамотрицательных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью.

В частности, недавно открытая ΝΏΜ-1 (металло-бета-лактамаза из Нью-Дели) быстро распространяется и стала угрозой для международного сообщества. ΝΏΜ-1, главным образом, встречается у грамотрицательных бактерий, а единственными двумя эффективными лекарственными средствами в настоящее время являются колистин и тигециклин. Однако эти лекарственные средства используют с осторожностью из-за их токсичности и побочных эффектов. Таким образом, существует крайняя необходимость в замене этих двух лекарственных средств. Быстрое распространение этих патогенных микроорганизмов является проблемой не только отдельных, затронутых ею стран, но все страны должны объединить свои усилия, чтобы контролировать такое распространение.

Уже в 2004 году Американское общество по инфекционным заболеваниям (ГО§А) опубликовало доклад под названием Ваб Виде, Νο Эгиде. В этом докладе опубликован список микроорганизмов, у которых в настоящее время возрастает глобальный уровень резистентности. Этот список составлен на основе заболеваемости, смертности от высокопатогенного микроорганизма и отсутствия эффективной лекарственной терапии. Три микроорганизма из этого списка являются грамотрицательными бактериями: изоляты Р.аегидшова, А.Ъаитапии и К.риеитошае. Это требует государственной поддержки, поскольку они создают серьезные проблемы возникновения эпидемий. В настоящее время существует несколько классов лекарственных средств, применимых в отношении этих бактерий, таких как цефалоспорины, карбапенемы, аминогликозиды и тигециклины. Однако не существует эффективных лекарственных препаратов, применимых против резистентных штаммов, в особенности против акинетобактерий, тигециклины являются единственным эффективным классом лекарственных средств.

В 2006 году сообщалось о наличии К.риеитошае с множественной лекарственной устойчивостью у пациентов с ХЭР-КР только в восточной части Соединенных Штатов, но в последнее время она распространилась на остальную часть страны. В случае с акинетобактериями инфекция была распространена в масштабах всей страны военнослужащими, которые ранее дислоцировались в странах Ближнего Востока. В качестве основного лечения, главным образом, используют карбапенемы, но число штаммов, устойчивых к карбопенемам, быстро растет, таким образом, остается использовать любое эффективное лечение.

Фармацевтические компании проявляют активный интерес в связи с возрастанием потребности в способах лечения заболеваний, вызванных грамотрицательными бактериями, но лишь несколько антибиотиков находятся в разработке. Среди них имеются β-лактамные ингибиторы, и некоторые заслуживающие внимания соединения представляют собой СЕР-104 и ΟΑΖ-104 от компании №уе\е1, САХ-201 от компании СиЫеЕ и по одному соединению из каждого из следующих классов: полимиксины, тетрациклины и аминогликозиды. Среди эффективных соединений в отношении акинетобактерий находятся РТК-0796, тетрациклиновая группа, и СВ-182,804, производное полимиксина. Однако эти два соединения широко не используются из-за проблем с токсичностью в их профиле безопасности.

В настоящее время цефалоспорины и карбапенемы являются двумя наиболее широко используемыми классами антибиотиков, активных в отношении грамотрицательных микроорганизмов. В классе карбапенемов имипенем и меропенем являются доминирующими на рынке соединениями, но преобладающими соединениями, лидирующими на рынке, являются дженерики. Цефтобипрол был наиболее многообещающим кандидатом в классе цефалоспоринов, но, к сожалению, программа его разработки была прекращена. Поэтому в классе цефалоспоринов дженерики и комбинированная терапия будут основными вариантами лечения.

Одной из причин, по которой грамотрицательные бактерии с множественной лекарственной устойчивостью вызывают серьезные проблемы, является то, что большинство штаммов демонстрируют рези- 1 024709 стентность к применяемым в настоящее время антибиотикам, которые не оказывают воздействия на многие штаммы. Существует несколько причин повышения резистентности штаммов, но в случае Р.аетидшока основными причинами резистентности являются мутации на внешней мембране и в пориновых каналах. Из-за этих мутаций многие β-лактамные ингибиторы не способны проникнуть в грамотрицательные бактерии.

Чтобы преодолеть эту резистентность, вызванную мутациями на внешней мембране и в пориновых каналах, серьезно исследовали антибиотик, переносимый сидерофорами. Ионы железа являются необходимым ингредиентом для роста бактерий. Эти ионы железа обладают высоким сродством к сидерофору, и бактерии продуцируют сидерофор для связывания этих ионов железа и интернализируют их в свою систему. Бактерии обладают распознающими сидерофоры рецепторами клеточных мембран для связывания и интернализации ионов железа. На фиг. 1 представлен механизм связывания бактериями сидерофора и ионов железа при использовании мембранных рецепторов.

Следовательно, имитирующая сидерофор группировка может быть присоединена к антибиотику, и рецептор сидерофора бактерии может связаться с антибиотиком. Бактерии затем интернализируют антибиотик. Такая интернализация проходит значительно легче, чем обычная интернализация антибиотика посредством пориновых каналов, а также не подвержена резистентности, вызванной мутацией пориновых каналов. На фиг. 2 представлена интернализация ионов железа путем связывания сидерофора с рецептором бактерии.

Хотя проводится много исследований, направленных на преодоление проблемы резистентности с помощью включения сидерофорной группировки, до сих пор немногие были успешными. Одной из причин является то, что для сидерофорной группировки главным образом используют катехол, но он быстро трансформируется под действием катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) и больше не может связываться с рецептором сидерофора. Много модификаций катехола создано для преодоления этой проблемы, но это часто приводило к низкой эффективности и/или высокой токсичности. Встречались также значительные изменения в расположении сидерофорной группировки в антибиотике.

Поэтому существует острая необходимость в разработке лекарственного препарата, обладающего более мощной противомикробной активностью в отношении грамотрицательных бактерий, чем существующие в настоящее время цефалоспорины. В особенности существует крайняя необходимость в разработке цефалоспоринов против резистентных штаммов Р.аетидшока и К.риеитоша.

Краткое описание сущности изобретения Техническая задача

Авторы настоящего изобретения синтезировали новые производные цефалоспорина, представленные химической формулой (1), в частности новые цефалоспориновые соединения с сидерофорной группой. Соединения по настоящему изобретению обладают более высокой антибактериальной активностью по сравнению с существующими антибиотиками, более эффективны в отношении грамотрицательных бактерий и обладают более сильной антимикробной активностью в отношении основных резистентных штаммов.

Таким образом, первая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить новое химическое соединение, представленное химической формулой (1).

Вторая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтические антибиотические композиции, содержащие новые производные цефалоспорина, их сложные эфиры или их фармацевтически приемлемые соли в качестве эффективного ингредиента.

Третья задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ эффективного антибиотического лечения с помощью предложенных фармацевтических антибиотических композиций и эффективного их количества.

Решение задачи

Далее будут подробно описаны воплощения настоящего изобретения. Настоящее изобретение относится к новым производным цефалоспорина, представленным химической формулой (1), в частности к новым цефалоспориновым соединениям с сидерофорной группой. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим антибиотическим композициям, содержащим новое производное цефалоспорина, представленное химической формулой (1), его сложный эфир или их фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного ингредиента:

Химическая формула (1) где X представляет собой СР, N или С1-замещенный углерод (С-С1), Р представляет собой водород или С₁-С₃-алкил;

- 2 024709

Υ представляет собой Ц-Сг-алкил, СН(СН₃)СО₂Н или С(СН₃)₂СО₂Н;

Ь представляет собой СН₂ или СН=СНСН₂;

К! представляет собой ΝΉ₂, ΝΉΚ_Π или МН(СН₂)_тМК₁₁К₁₂;

К₂ представляет собой ΝΉΚ_21> МН(СН₂)_ПСООН, МН(СН₂)_пМК₂₁К₂₂ или МНС(=О)(СН₂)_пМК₂₁К₂₂; Здесь К₁₁ и К₂₁ независимо представляют собой водород, С₁-С₃-алкил или выбраны из следующих:

каждый из К₁₂ и К₂₂ независимо представляет собой водород или С₁-С₂-алкил; каждый из т и η независимо представляет собой целое число от 1 до 6;

К₃ представляет собой водород или МН₂.

В предпочтительном воплощении производные цефалоспорина, представленные химической формулой (1), представляют собой соединения, имеющие химическую формулу (2), их сложный эфир или их фармацевтически приемлемые соли:

где X представляет собой СК, Ν или С1-замещенный углерод (С-С1), К представляет собой водород или С₁-С₃-алкил;

Υ представляет собой С₁-С₂-алкил, СН(СН₃)СО₂Н или С(СН₃)₂СО₂Н;

Ь представляет собой СН₂ или СН=СНСН₂;

К₁ представляет собой ΝΒ₂. МНК₁₁ или МН(СН₂)_тМК₁₁К₁₂;

К₂ представляет собой Ν^ι, МН(СН₂)_ПМК₂₁К₂₂ или NНС(=Ο)(СН₂)_ηNΚ₂₁Κ₂₂;

Здесь каждый из К₁₁ и К₂₁ независимо представляет собой водород, С₁-С₃-алкил или выбран из следующих групп:

каждый из К₁₂ и К₂₂ независимо представляет собой водород или С₁-С₂-алкил; каждый из т и η независимо представляет собой целое число от 1 до 6.

В более предпочтительном воплощении производные цефалоспорина химической формулы (2) являются соединениями, в которых

X представляет собой СК, Ν или С1-замещенный углерод (С-С1), К представляет собой водород или С₁-С₃-алкил;

Υ представляет собой СН(СН3)СО2Н или С(СН3)2СО2Н;

Ь представляет собой СН₂ или СН=СНСН₂;

К₁ представляет собой МН₂ или МН(СН₂)_тМН₂;

К₂ представляет собой Ν^ι, МН(СН₂)_ПМК₂₁ или МНС(=О)(СН₂)_ПМК₂₁;

К₂₁ выбран из следующих групп:

т и η независимо представляют собой целое число от 1 до 6.

Настоящее изобретение также относится к производным цефалоспорина, имеющим одну из следующих химических формул, их сложным эфирам или их фармацевтически приемлемым солям:

- 3 024709

- 4 024709

- 5 024709

- 6 024709

- 8 024709

В предпочтительном воплощении производные цефалоспорина по настоящему изобретения представляют собой соединения одной из нижеследующих химических формул, их сложные эфиры или их

- 9 024709

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество производного цефалоспорина по изобретению, его сложного эфира или их фармацевтически приемлемой соли в качестве эффективного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, адъювант или любую их комбинацию.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения бактериальной инфекции, включающему использование терапевтически эффективного количества производного цефалоспорина по изобретению, его сложного эфира или их фармацевтически приемлемой соли.

В предпочтительном воплощении способа по изобретению бактериальная инфекция вызвана грамотрицательной бактерией.

В более предпочтительном воплощении способа по изобретению бактериальная инфекция вызвана грамотрицательной бактерией, выбранной из группы, состоящей из Ркеиботоиак аетидшока, Асше1оЬас1ег Ьаитаиий и К1еЬ81е11а риеитоша.

Производные цефалоспорина по настоящему изобретению обладают существенной антибактериальной активностью в отношении антибиотикорезистентных грамотрицательных бактерий в низкой концентрации. В частности, соединения по настоящему изобретению демонстрируют более высокую анти- 11 024709 микробную активность в отношении Р.аегидшока, Л.Ъаитапии и К.риеитоша по сравнению с имеющимися в настоящее время на рынке цефалоспоринами.

Когда следующие группы присоединены в положении К₁₁ и К₁₂:

эффективность существенно возрастает, и, в частности, следующие гидроксипиридоны демонстрируют очень высокую антибактериальную активность:

Использованный здесь термин алкил включает структуру прямого или разветвленного типов. Например, (С₁-С₆)алкил представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил во всех возможных положениях и все возможные изомеры.

Новые производные цефалоспоринов согласно настоящему изобретению могут быть получены в виде их пролекарств или их фармацевтически приемлемых солей для улучшения абсорбции в организме или для увеличения растворимости. Поэтому их пролекарства или их фармацевтически приемлемые соли также входят в объем настоящего изобретения.

Использованные здесь термины будут описаны кратко.

Термин фармацевтически приемлемая соль относится к форме соединения, которая не вызывает значительного раздражения организма, в который его вводят, и не лишает соединение его биологической активности и свойств.

Термин изомер имеют такое же значение, как указано ниже. Его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой нетоксичную соль присоединения кислоты, содержащую фармацевтически приемлемый анион, например могут быть включены соли присоединения кислот, образуемые неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромисто-водородная кислота и йодисто-водородная кислота; органическими карбоновыми кислотами, такими как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и малеиновая кислота; и сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота. Также фармацевтически приемлемые соли карбоновых кислот могут быть получены посредством взаимодействия соединения по настоящему изобретению с основаниями с образованием солей металлов или солей щелочно-земельных металлов, таких как соль лития, соль натрия, соль калия, соль кальция и соль магния; солей с аминокислотами, такими как лизин, аргинин, гуанидин; соли с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин, Ν-метил-Э-глутамин, трис-(гидроксиметил)метиламин, диэтаноламин, холин и триэтиламин. Соединение по настоящему изобретению согласно химической формуле (1) может быть превращено в его солевые формы посредством традиционных способов.

Термин изомер означает соединение по настоящему изобретению или его соль, которая имеет такую же химическую формулу или молекулярную формулу, но оптически или стерически отличается. В число этих изомеров включены структурный изомер, такой как таутомер, изомеры с К- или δ-конфигурацией асимметрического углеродного центра, геометрические изомеры (транс, цис) и все стереоизомеры.

Термин пролекарство относится к агенту, который превращается в исходное лекарственное средство ίη νίνο. Пролекарства используют часто, поскольку в некоторых ситуациях они могут быть более удобны для введения, чем исходное лекарственное средство. Например, они могут быть биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство таковым не является. Пролекарство также может обладать улучшенной растворимостью в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Примеры пролекарства включают сложные эфиры соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть гидролизованы ίη νίνο. Дополнительным примером пролекарства может служить короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, где пептид метаболизируется с высвобождением активной группировки.

Другие термины, которые включены для описания настоящего изобретения, могут быть интерпретированы с помощью значений, обычно используемых в данной области.

- 12 024709

Различные виды пролекарственных форм известны в данной области техники. Например, см.:

a) Оеядп οί РгоЛги§а, еЛкеЛ Ьу Н. ВипЛааагЛ, (ΕΙκενίβΓ, 1985) и МегНоЛч ίη Епгуто1о§у, ΥοΙ. 42, р.309-396, еЛкеЛ Ьу К. ХУИЛег, е[ а1. (АсаЛепкс ргевв, 1985);

b) А Тех(Ьоок οί 1)тс ЕеЧуп апЛ ϋβνβίορπιβηΐ, еЛкеЛ Ьу Кго^й^аагЛ-Ьагйеп и Н.

ВипЛуаагЛ. Скар(ег 5 Оеакп апЛ АррНсайоп οί РгоЛги§5, Ьу Н. ВипЛдаагЛ р. 113-191 (1991);

c) Н. ВипЛ§аагЛ, АЛуапсеЛ Оше НеПуегу Κβνίβλνβ, 8.1-38 (1992);

Л) Н. ВипЛааагЛ, е( а1., 1оита1 οί Ркагтасеи(ка1 Заепсев, 77, 285 (1988); и е) Ν. Какеуа, с( а!.. Скет Ркагт ВиП, 32, 692 (1984).

Соединения по настоящему изобретению могут представлять собой полиморфные соединения и полиморфные соединения с антимикробной активностью.

Новые производные цефалоспорина согласно настоящему изобретению могут быть получены посредством различных способов в зависимости от типа заместителей. Например, комбинация соединений может быть получена согласно способу, проиллюстрированному ниже. Способы производства по предложенным реакционным схемам приведены только в качестве примеров, и в зависимости от конкретных заместителей реакционные схемы могут быть легко преобразованы специалистами в данной области техники. Таким образом, представленные в качестве примера реакционные схемы способа получения цефалоспориновых соединений согласно настоящему изобретению не ограничивают его, и, если не оговорено особо, обозначения заместителей в реакциях являются такими же, как определено в химической формуле (1).

Реакционная схема получения новых производных цефалоспорина согласно химической формуле (1) показана ниже.

Как показано на реакционной схеме (1), представляющая собой замещенный пирмидин часть А химической формулы (1) и замещенная защитными группами (Р₁, Р₂) часть В взаимодействуют друг с другом, и затем проводят реакцию по удалению защитных групп с помощью кислоты.

В реакционной схеме (1), трет-бутил, Ьос (трет-бутоксикарбонил) или ртЬ (параметоксибензил) могут быть использованы в качестве защитных групп Р₁ и Р₂, хотя и не ограничиваются ими, галогены (С1, Вг, I и т.д.) могут быть использованы в качестве углерод-замещенной уходящей группы при взаимодействии с пиримидином. Примеры группы Υ в части В реакционной схемы (1) представляют собой диметилацетильную группу, защищенную трет-бутилом, и метилацетильную группу, защищенную дифенилметилом, но не ограничиваются ими. Полярный и апротонный растворитель может быть использован в качестве растворителя в этом взаимодействии. Предпочтительным примером является растворитель, та- 13 024709 кой как ДМФА (диметилформамид). Амин в форме основания, такой как ТЕА (триэтиламин) или ΌΙΡΕΑ (Ν,Ν-диизопропилэтиламин), может быть использован в качестве оснований при взаимодействии, но в более предпочтительном способе взаимодействия основания не используют вовсе.

Вторым взаимодействием в вышеприведенной реакционной схеме (1) является удаление защитной группы при использовании кислот, таких как ТФУК (трифторуксусная кислота) или НС1.

В первом взаимодействии по реакционной схеме (1) образуются следующие изомеры (А-2 изомер) в качестве побочного продукта, и для того чтобы уменьшить образование этих побочных продуктов в виде изомеров, может быть проведено следующее взаимодействие, показанное на реакционной схеме (2).

Реакционная схема (2)

Р;

Как показано на реакционной схеме (2), перед взаимодействием с пиримидином части А сначала получают сульфоксидное соединение посредством окисления цефемного соединения с помощью МСРВА (метахлорпербензойная кислота) и затем проводят взаимодействие с частью А. Проводят реакцию восстановления полученного продукта ацетилхлоридом (АсС1) и ΚΙ с получением требуемого продукта в качестве основного продукта. В реакционной схеме (2) в качестве растворителя для взаимодействия с МСРВА может быть использован метиленхлорид (МС), но он не ограничивает использования других растворителей. Кроме того, реагент, который может быть использован в реакциях окисления и восстановления, не ограничивается МСРВА и АсС1/К1, а может быть использован окислитель и восстановитель с аналогичными реакционными свойствами.

Изобретение также относится к (а) фармацевтическим композициям, содержащим новое производное цефалоспорина, представленное химической формулой (1), его сложный эфир или их фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного ингредиента, и (Ь) фармацевтическим антибиотическим композициям, содержащим их фармацевтически приемлемый носитель, их разбавитель, их адъювант или любую их комбинацию.

Термин фармацевтическая композиция означает смесь соединения по настоящему изобретению с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Вышеуказанная фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В данной области техники существует множество методик введения соединения, включая пероральное, инъекционное, аэрозольное парентеральное и местное введение, но не ограничиваясь ими. Фармацевтические композиции также могут быть получены посредством взаимодействия соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобными.

Использованный здесь термин терапевтически эффективное количество означает количество активного ингредиента, эффективное для облегчения или снятия одного или более чем одного симптома расстройства, которое лечат, или для того, чтобы препятствовать появлению клинических маркеров или возникновению симптомов заболевания, которое необходимо предотвратить. Таким образом, терапевтически эффективное количество означает количество, которое обладает эффектом (1) способствовать снижению темпа прогрессирования заболевания, (2) препятствовать дальнейшему прогрессированию заболевания и/или (3) облегчать (предпочтительно снимать) один или более чем один симптом, связанный с заболеванием. С помощью тестирования соединений в ίη νίνο и ίη νίίτο модельных системах можно эмпирически определить терапевтически эффективное количество для лечения заболевания.

Термин носитель означает химическое соединение, которое способствует внедрению соединения в клетки или ткани. Например, диметилсульфоксид (ДМСО) является обычно используемым носителем, поскольку он способствует проникновению многих органических соединений в клетки или ткани организма.

- 14 024709

Термин разбавитель означает химические соединения, растворенные в воде, которые будут растворять требуемое соединение, а также стабилизировать биологически активную форму этого соединения. Соли, растворенные в буферных растворах, используют в качестве разбавителей в данной области техники. Один широко используемый буферный раствор представляет собой забуференный фосфатом физиологический раствор, поскольку он имитирует солевые условия человеческой крови. Так как буферные соли могут регулировать рН растворов при низких концентрациях, буферные разбавители редко изменяют биологическую активность соединения.

Используемые здесь соединения могут быть введены пациенту-человеку в виде соединения как такового или в виде фармацевтической композиции, содержащей соединение с другими активными ингредиентами, в комбинированной терапии или с другими подходящими носителями или эксципиентами. Любая из методик приготовления и введения соединений по настоящему изобретению может быть использована в качестве подходящей и принятой в данной области техники; Репппд1оп'5 РЬагтасеи1гса1 8сюпсс5. Маск РиЬйзФпд Со., ЕазЮп. РА, 18* ебйюп, 1990.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена с помощью известного способа, например посредством традиционных способов смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, измельчения в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, включения в полимер или лиофилизации.

Таким образом, фармацевтические композиции для применения по настоящему изобретению могут быть приготовлены посредством традиционного способа при использовании одного или более чем одного физиологически приемлемого носителя, содержащего эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают процесс превращения активных соединений в препараты, которые могут быть использованы в фармацевтике. Подходящая композиция зависит от выбранного пути введения. Любой из широко известных методов, носителей и эксципиентов может быть использован в качестве подходящего и принятого в данной области техники; например в вышеупомянутом РепипдЮЮ Ркагтасеи11са1 §с1епсе5. Для таких целей в настоящем изобретении в соответствии с композицией соединения химической формулы (1) может быть приготовлена инъекционная и пероральная композиция.

Для инъекционного введения агенты по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде водных растворов или липидных эмульсий, предпочтительно в физиологически совместимых буферных растворах, таких раствор Хенкса, раствор Рингера или буфер на основе физиологического раствора. Для трансмукозального введения в композиции используют усилители проникновения, соответствующие барьеру, через который необходимо проникать. Такие усилители проникновения широко известны в данной области техники.

Для перорального введения соединения могут быть легко приготовлены путем объединения активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, общеизвестными в данной области техники. Такие носители позволяют приготовить соединения по настоящему изобретению в виде таблеток, пилюль, порошков, гранул, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, эмульсий, суспензий и тому подобного для перорального приема пациентом, который подлежит лечению. Предпочтительно композиции находятся в форме капсул, таблеток, пилюль, порошков и гранул, и в особенности более используемыми лекарственными формами являются капсулы и таблетки. Таблетки и пилюли являются предпочтительными для производства в виде кишечно-растворимой композиции. Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены посредством смешивания одного или более чем одного твердого эксципиента с фармацевтической комбинацией по изобретению, возможно измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул, при необходимости после добавления подходящих вспомогательных веществ, для получения таблеток или ядер драже. Подходящими эксципиентами являются, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как, например кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон (ПВП). При необходимости могут быть добавлены разрыхлители, такие как поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия, и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, и связующие вещества.

Фармацевтические препараты, которые могут быть использованы перорально, включают твердые капсулы, состоящие из двух частей, изготовленные из желатина, а также мягкие, запаянные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы, состоящие из двух частей, могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или магния стеарат, и, возможно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. К тому же композиции по настоящему изобретению могут быть покрыты кишечно-растворимыми полимерами. Все препараты для перорального введения должны находиться в лекарственных формах, подходящих для такого введения.

- 15 024709

Соединения могут быть приготовлены для парентерального введения посредством инъекции, например посредством болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Препараты для инъекций могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или в многодозовых контейнерах, с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных средах, и могут содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.

Кроме того, активный ингредиент может находиться, например, в форме порошка, который может быть перед применением растворен в апирогенной и стерильной воде.

Соединения также могут быть приготовлены в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.

Фармацевтические композиции, подходящие для применения по настоящему изобретению, включают композиции, где активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения назначенной цели. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективное для предотвращения, смягчения или облегчения симптомов заболевания или продления выживаемости субъекта, подвергающегося лечению. Определение терапевтически эффективного количества полностью находится в пределах компетенции специалистов в данной области техники, в особенности в свете представленного здесь подробного описания.

При приготовлении в виде единицы дозировки активный ингредиент композиции соединения химической формулы (1) предпочтительно вводят в дозе от 1 до 1500 мг. В зависимости от состояния пациентов, включая возраст, массу тела, пол, путь введения, состояние здоровья и тяжесть заболевания, вводимую дозу соединения по настоящему изобретению определяют согласно указаниям врача или фармацевта. Обычно доза варьируется от примерно 1 до 1500 мг от одного до трех раз в сутки для взрослого. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть введены внутримышечно или внутривенно в дозе от 1 до 1500 мг от одного до трех раз в сутки для взрослого. Для некоторых пациентов может быть эффективна более высокая доза.

Кроме соединений по настоящему изобретению фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать, т.е. могут быть приготовлены совместно с одним или более чем одним известным лекарственным средством(ами), выбранным из применимых для клинической практики антибактериальных агентов (например, β-лактама, макролида, хинолона или аминогликозида), и противовоспалительным агентом (например, триазолом с антифунгальной активностью или амфотерицином), или могут быть введены в комбинации с одним или более чем одним лекарственным средством(ами). Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены совместно с бактерицидным белком, увеличивающим проницаемость клеточной мембраны, (ΒΡΙ) или ингибитором эффлюксного насоса или введены в комбинации с ними для повышения активности в отношении грамотрицательных бактерий и антибиотикорезистентных бактерий.

Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены совместно с витамином, например витамином В, таким как витамин В2, витамин В6 или витамин В12, и фолиевой кислотой, или введены в комбинации с ним. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде препаратов совместно с ингибитором циклооксигеназы (ЦОГ), в частности ингибитором ЦОГ-2, или введены в комбинации с ним.

Настоящее изобретение относится к способу антибиотического лечения при использовании фармацевтических антибиотических композиций, содержащих новое производное цефалоспорина, представленное химической формулой (1), его пролекарство, его сложный эфир или их фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного ингредиента.

Полезные эффекты изобретения

Как описано выше, новое производное цефалоспорина по настоящему изобретению обладает высокой антимикробной активностью в отношении грамотрицательных бактерий, таких как Р.аегидшока, К.риеитоша, Л.Ьаитаппи. и также в отношении грамотрицательных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, и особенно в отношении создающих наибольшие проблемы грамотрицательных бактерий Ркеиботоиак аегидшока с множественной лекарственной устойчивостью. Кроме того, эти соединения демонстрируют высокий потенциал в качестве лекарственных средств на стадии разработки, обладая превосходным фармакокинетическим профилем.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 представлено схематическое изображение комплекса железо (Ре)-сидерофор и его рецепторов.

На фиг. 2 представлено схематическое изображение процесса переноса иона железа и сидерофора.

- 16 024709

Описание воплощений Примеры

Ниже будет сделана подробная ссылка на различные примеры получения, примеры и тестовые примеры. Поскольку изобретение будет проиллюстрировано одновременно примерами получения, примерами и тестовыми примерами, следует понимать, что настоящее описание не предназначено ограничивать изобретение этими примерами получения, примерами и тестовыми примерами.

Следующие примеры получения описывают получение соединений в части А и части В реакционной схемы (1).

Пример получения 1. Соединение (Α-Ι).

1-1) Получение соединения (I).

Оксалилхлорид (1,3 мл; 15 ммоль) добавляли в реакционную камеру, содержащую метиленхлорид (120 мл), при -78°С и добавляли раствор диметилсульфоксида (2,45 мл; 30 ммоль), растворенного в метиленхлориде (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин при -78°С. Медленно добавляли раствор Ν-Вос-этаноламина (2 г; 12,4 ммоль), растворенный в метиленхлориде (20 мл), и затем добавляли триэтиламин (8,64 мл; 62 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С и дополнительно 30 мин при комнатной температуре, промывали водой (100 мл) и рассолом (100 мл). Органический слой обезвоживали безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (и-йех:ЕА (н-гексан:этилацетат), 3:1-1:1) с получением соединения (I) (270 мг (14%)).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-6₆) δ 7.83 (5, 1Н), 7.49 (5, 1Н), 6.88 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 6.36 (Ьг, 2Н), 4.81 (Ьг, 1Н), 3.13 (т, 4Н), 1.39 (5, 9Н).

1-2) Получение соединения (Α-Ι).

Гидрохлорид 4,5-диаминопиримидина (2,0 г; 18,1 ммоль) и соединение I (3,0 г; 18,8 ммоль) растворяли в метаноле (60 мл) и затем добавляли уксусную кислоту (1,0 г; 18,1 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Добавляли цианоборхлорид натрия (2,2 г; 36,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (МС:МеОН, 50:1-20:1) с получением соединения (Α-Ι) (1,09 г (24%)).

'Н ЯМР (600 МГц, хлороформ-61) δ 8.15 (5, 1Н), 1=5,4 Гц, 2Н), 1.46 (5, 9Н).

7.65 (5, 1Н), 5.01 (Ьг, 2Н), 3.47 (Ьг, 2Н), 3.22 (ί,

2-1) Получение соединения (II).

Койевую кислоту (50 г; 0,35 моль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (900 мл) и затем последовательно добавляли карбонат калия (58,4 г; 0,42 моль) и 4-метоксибензилхлорид (61,7 г; 0,39 моль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 80°С, концентрировали при пониженном давлении и медленно добавляли в воду (800 мл) с получением твердого вещества. Твердое вещество промывали смесью эфир:гексан, 1:1 (800 мл) с получением соединения (II) (90 г (98%)).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-6!) δ 7.51 (5, 1Н), 7.32 (6, 1=8.4 Гц, 2Н), 6.90 (6, 1=8.0 Гц, 2Н), 6.45 (5, 1Н), 5.00 (5, 2Н), 4.45 (5, 2Н), 3.81 (5, 3Н).

- 17 024709

2-2) Получение соединения (III).

Соединение II (50 г; 0,19 моль) и гидрохлорид гидроксиламина (66,2 г; 0,95 моль) растворяли в пиридине (620 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 70°С-75°С, концентрировали при пониженном давлении, и растворяли в воде (350 мл). 6н. НС1 (рН 1-2) добавляли к полученному раствору при перемешивании при 0°С с получением твердого вещества. Твердое вещество промывали эфиром (300 мл) с получением соединения (III) (15 г (30%)).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆) δ 7.96 (5, 1Н), 7.38 (а, 1=8,0 Гц, 2Н), 6.96 (а, 1=8,0 Гц, 2Н), 6.86 (5, 1Н),

5.54 (Ьг, 1Н), 5.03 (5, 2Н), 4.45 (5, 2Н), 3.74 (5, 3Н).

2-3) Получение соединения (IV).

Соединение (III) (31 г; 0,11 моль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (350 мл) и затем последовательно добавляли карбонат калия (31 г; 0,22 моль) и 4-метоксибензилхлорид (19,3 г; 0,12 моль). Полученный раствор перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом (400 мл) и фильтровали при пониженном давлении. Фильтрат промывали водой (300 мл) и рассолом (300 мл). Органический слой обезвоживали безводным сульфатом натрия. Полученное вещество промывали смесью эфир:гексан, 1:1 (400 мл) с получением соединения (IV) (42 г (95%)).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-аД δ 7.27-7.21 (т, 5Н), 6.99 (5, 1Н), 6.90 (а, 1=8,0 Гц, 2Н), 6.86 (а, 1=8,0 Гц, 2Н), 6.49 (5, 1Н), 5.03 (5, 2Н), 4.93 (5, 2Н), 4.50 (5, 2Н), 3.82 (5, 3Н), 3.78 (5, 3Н).

2-4) Получение соединения (V).

Соединение (IV) (20 г; 50,3 ммоль) растворяли в метиленхлориде (580 мл) и затем добавляли дистиллированную воду (50 мл). Полученный раствор перемешивали при 0°С. Последовательно добавляли 1 М бромид натрия (30 мл), 1 М бромид тетрабутиламмония (55 мл), ТЕМРО (тетраметилпиперидинилокси) (2,36 г; 15,1 ммоль), насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (110 мл) и раствор гипохлорита натрия (120 мл; 2,01 моль). Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч при температуре, изменяющейся от 0°С до комнатной температуры. Добавляли 1н. НС1 (рН 6-7). Затем добавляли трет-бутанол (380 мл), а затем добавляли 2 М 2-метил-2-бутен, растворенный в тетрагидрофуране (607 мл). После этого добавляли раствор хлорида натрия (45,5 г; 503 ммоль) и моногидрат дигидрофосфата натрия (52 г; 377 ммоль), растворенный в дистиллированной воде (170 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор выливали в фильтровальную воронку для разделения органического слоя и водного слоя. Органический слой промывали насыщенным раствором дигидрофосфата натрия (800 мл), обезвоживали безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (МС:МеОН, 50:1-8:1) с получением соединения (V) (40 г (61%)).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-аД δ 7.35 (а, 1=8,4 Гц, 2Н), 7.25 (а, 8,4 Гц, 2Н), 6.86 (т, 4Н), 6.72 (5, 1Н), 6.38 (5, 1Н), 6.49 (5, 1Н), 5.30 (5, 2Н), 4.85 (5, 2Н), 3.80 (5, 3Н), 3.79 (5, 3Н), 3.28 (т, 8Н), 1.65 (т, 8Н), 1.42 (т, 8Н), 0.99 (1, 1=6,6 Гц, 12Н).

2-5) Получение соединения (А-П).

Соединение (VI) (1,89 г; 10 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл), последовательно добавляли диизопропилэтиламин (7,2 мл; 40 ммоль) и соединение (V) (6,52 г; 10 ммоль) и добавляли гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинфосфония (6,24 г; 12 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали водой (200 мл) и рассолом (150 мл), обезвоживали безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (МС:МеОН, 40:1-10:1) с получением соединения (А-П) (2,2 г (40%)).

Ή ЯМР (600 МГц, СЭ₃ОО) δ 7.92 (5, 1Н), 7.45 (а, 1=8,4 Гц, 2Н), 7.35 (5, 1Н), 7.02 (а, 1=12,6 Гц, 2Н), 6.95 (а, 1=12,6 Гц, 2Н), 6.66 (а, 1=13,2 Гц, 2Н), 6.41 (5, 1Н), 5.33 (5, 2Н), 4.77 (5, 2Н), 3.79 (5, 3Н), 3.73 (5, 3Н), 3.56 (1, 1=9,0 Гц, 2Н), 3.10 (1, 1=9,0 Гц, 2Н).

- 18 024709

Пример получения 3. Соединение А-Ш.

А-III

3-1) Получение соединения (VII).

Соединение (II) (1,0 г; 3,81 ммоль) добавляли в 33% метиламин, растворенный в этаноле (19 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре, получая белое твердое вещество. Полученный раствор фильтровали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Белое твердое вещество промывали этанолом (50 мл) и эфиром (20 мл) с получением соединения (VII) (778 мг (75%)).

'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 7.53 (5, 1Н), 7.34 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 6.94 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 6.21 (5, 1Н),

5.55 (Ьг5, 1Н), 4.91 (5, 2Н), 4.36 (5, 2Н), 3.75 (5, 3Н), 3.58 (5, 3Н).

3-2) Получение соединения (VIII).

Соединение (VII) (778 мг; 2,83 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (7 мл) и добавляли триметиламин (1,3 г; 12,7 ммоль), метиленхлорид (7 мл), комплекс триоксида серы (1,35 г; 8,48 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, разбавляли хлороформом (150 мл), промывали водой (30 мл), обезвоживали безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (МС:МеОН, 30:1-10:1) с получением соединения (VIII) (718 мг (93%)).

'Н ЯМР (600 МГц, хлороформ-бО δ 9.61 (5, 1Н), 7.34 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 6.99 (5, 1Н), 6.97 (5, 1Н), 6.88 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 5.18 (5, 2Н), 3.86 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н).

3-3) Получение соединения (IX).

Соединение (VIII) (718 мг; 2,63 ммоль) растворяли в смеси трет-бутаиола (8,5 мл) и тетрагидрофурана (8,5 мл) и затем добавляли 2 М 2-метил-2-бутен (3,3 мл), растворенный в тетрагидро фуране. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре. К полученному раствору добавляли раствор хлорида натрия (1,9 г; 21,0 ммоль) и моногидрат дигидрофосфата натрия (2,1 г; 15,2 ммоль), растворенный в воде (8,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, получая белое твердое вещество. Полученный раствор фильтровали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Белое твердое вещество растворяли в воде (4 мл). Добавляли 1н. НС1 (рН 1-2). Полученное таким образом твердое вещество фильтровали при пониженном давлении и промывали этилацетатом (50 мл) и эфиром (50 мл) с получением соединения (IX) (510 мг (67%)).

'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 7.79 (5, 1Н), 7.37 (б, 1=12,6 Гц, 2Н), 6.96 (б, 1=12,6 Гц, 2Н), 6.71 (5, 1Н), 4.97 (5, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 3.76 (5, 3Н).

3-4) Получение соединения (А-Ш).

Соединение (А-Ш) (19 мг (25%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 2-5, при использовании соединения (VI) (34,5 мг; 0,18 ммоль).

'Н ЯМР (600 МГц, С1СО1)) δ 7.96 (5, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.59 (5, 1Н), 7.38 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 6.91 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 6.56 (5, 1Н), 5.02 (5, 2Н), 3.79 (5, 3Н), 3.77 (5, 3Н), 3.61 (ΐ, 1=6,0 Гц), 3.39 (ΐ, 1=6,6 Гц, 2Н).

Пример получения 4. Соединение (XI).

4-1) Получение соединения (X).

2-Аминоэтанол (2,0 г; 32,7 ммоль) растворяли в метиленхлориде (110 мл) и последовательно добавляли бензилоксикарбонилхлорид (5,07 г; 29,8 ммоль) и триэтиламин (4,44 г; 44,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. К полученному раствору добавляли воду (40 мл). Полученное вещество обезвоживали безводным сульфатом натрия и концентрировали при

- 19 024709 пониженном давлении с получением соединения (X) (4,05 г (70%)).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-ά!) δ 7.40 (т, 5Н), 5.19 (Ьг5, 1Н), 5.11 (5, 2Н), 3.73 (ΐ, 1=4,2 Гц, 2Н),

3.37 (ф 1=5,4 Гц, 2Н), 2.23 (Ьг5, 1Н).

4-2) Получение соединения (XI).

Соединение (XI) (2,72 г (91%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 3-2, при использовании соединения (X) (3 г; 15,3 ммоль).

¹Н ЯМР (600 МГц, хлороформ-άι) δ 9.66 (5, 1Н), 7.39 (т, 5Н), 5.44 (Ьг5, 1Н), 5.13 (5, 2Н), 4.16 (ά, 1=4,8 Гц, 2Н).

Пример получения 5. Соединение (Λ-ΙΥ).

5-1) Получение соединения (XII).

2,4-Дихлор-5-нитропиримидин (3 г; 15,4 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляли изопропилэтиламин (2,0 г; 15,4 ммоль). К полученному раствору медленно добавляли Ν-Вос-этилдиамин (2,48 г; 15,4 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (20 мл), при -78°С при перемешивании в течение 50 мин, и затем полученный раствор перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Полученное вещество концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (ЕЛ:Нех, 1:4-1:3) с получением соединения (XII) (3,16 г (64%)).

¹Н ЯМР (600 МГц, СПС1₃) δ 9.05 (5, 1Н), 8.80 (Ьг, 1Н), 4.84 (Ьг, 1Н), 3.78 (ф 1=6 Гц, 2Н), 3.48 (ф 1=6 Гц, 2Н), 1.43 (5, 9Н).

5-2) Получение соединения (XIII).

Соединение (XII) (3,1 г; 9,75 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл) и добавляли 10% палладированный уголь (1 г; 0,98 ммоль). Полученный раствор подвергали продувке водородом, перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (XIII) (2,8 г (99%)).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-άβ δ 8.62 (Ьг, 1Н), 8.33 (5, 1Н), 7.48 (5, 1Н), 6.99 (Ьг5, 1Н), 5.88 (Ьг5, 2Н), 3.45 (Ьг, 2Н), 3.19 (Ьг, 2Н), 1.35 (5, 9Н).

5-3) Получение соединения (XIV).

Соединение (XIII) (1,02 г; 3,52 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (34 мл) и последовательно добавляли диизопропилэтиламин (455 мг; 3,52 ммоль), соединение (XI) (796 мг; 4,12 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (1,12 г; 5,28 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, разбавляли метиленхлоридом (180 мл), промывали водой (100 мл) и рассолом (100 мл), обезвоживали безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (МС:МеОН, 60:1-20:1) с получением соединения (XIV) (218 мг (14%)).

¹Н ЯМР (600 МГц, СПС1₃) δ 8.22 (5, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.34-7.30 (т, 5Н), 5.77 (Ьг, 1Н), 5.46 (Ьг, 1Н), 5.18 (Ьг, 1Н), 5.11 (5, 2Н), 3.58 (Ьг, 2Н), 3.54 (Ьг, 2Н), 3.38 (Ьг, 2Н), 3.20 (Ьг, 2Н), 1.39 (5, 9Н).

5-4) Получение соединения (XV).

Соединение (XV) (150 мг (100%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 5-2, при использовании соединения (XIV) (218 мг; 0,51 ммоль) и использовали на следующей стадии без проведения очистки.

5-5) Получение соединения (Л-Ш).

Соединение (АПУ) (198 мг (57%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 5-2, при использовании соединения (XV) (150 мг; 0,51 ммоль) и соединения (V) (330 мг; 0,51 ммоль).

¹Н ЯМР (600 МГц, СПС1₃) δ 8.22 (5, 1Н), 8.44 (Ьг, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 7.55 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 7.29 (5, 1Н), 7.03 (5, 2Н), 6.94 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 6.67 (ά, 1=7,2 Гц, 2Н), 6.44 (т, 3Н), 5.49 (Ьг, 2Н), 4.48 (5, 2Н), 4.32 (Ьг, 1Н), 3.79 (5, 3Н), 3.75 (5, 3Н), 3.60 (Ьг, 2Н), 3.42 (Ьг, 2Н), 3.09 (Ьг, 2Н), 2.79 (Ьг, 2Н), 1.39 (9Н).

- 20 024709

Пример получения 6. Соединение (А-У).

6-1) Получение соединения (ХУ1).

М НС1, растворенный в 1,4-диоксане, добавляли к соединению (XIII) (90 мг; 0,35 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, перегоняли при пониженном давлении и сушили с получением соединения (ХУ1) (70 мг (100%)), которое использовали на следующей стадии без проведения очистки.

6-2) Получение соединения (А-У).

Соединение (А-У) (103 мг (59%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 2-5, при использовании соединения (ХУ1) (60 мг; 0,31 ммоль) и соединения (У) (206 мг; 0,31 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, СПС1₃) δ 8.55 (Ьг, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.48 (5, 1Н), 7.40 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7.11 (5, 1Н), 6.92 (т, 4Н), 6.69 (Ьг, 1Н), 6.60 (б, 1=7,8 Гц, 2Н), 6.33 (5, 1Н), 5.35 (5, 2Н), 4.48 (5, 2Н), 3.80 (5, 3Н), 3.73 (5, 3Н), 3.44 (Ьг, 2Н), 3.34 (Ьг, 2Н).

7-1) Получение соединения (ХУ11).

трет-Бутил-4-гидроксибутилкарбамат (1,5 г; 7,93 ммоль) растворяли в метиленхлориде (36 мл) и последовательно добавляли имидазол (1,35 г; 19,8 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,43 г; 9,51 ммоль) при 0°С. Полученный раствор разбавляли эфиром (250 мл), промывали водой (2x40 мл) и рассолом (2x40 мл), обезвоживали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (ХУ11) (2,4 г (100%)).

Ή ЯМР (600 МГц, СЭС1₃) δ 4.68 (5, 1Н), 3.63 (т, 2Н), 3.13 (Ьг, 2Н), 1.54 (т, 4Н), 1.43 (5, 9Н), 0.88 (5, 9Н), 0.04 (5, 6Н).

7-2) Получение соединения (ХУШ).

Соединение (ХУ11) (2,5 г; 8,23 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляли 1,6 М н-бутиллитий, растворенный в гексане при 0°С. Затем добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (2,15 г; 9,88 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, разбавляли эфиром (300 мл), промывали водой (30 мл) и рассолом (30 мл), обезвоживали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество растворяли в тетрагидрофуране (18 мл) и медленно добавляли 1,0 М бромид тетрабутиламмония (14,8 мл; 14,8 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране. Полученный раствор перемешивали в течение 4,5 ч при комнатной температуре, разбавляли эфиром (150 мл), промывали водой (2x30 мл) и рассолом (40 мл), обезвоживали безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (ЕА:Нех, 1:4) с получением соединения (ХУШ) (1,33 г (56%)).

Ή ЯМР (600 МГц, СЭС1₃) δ 3.68 (т, 2Н), 3.61 (1, 1=7,2 Гц, 2Н), 1.68 (т, 2Н), 1.59 (т, 2Н), 1.50 (5,

18Н).

7-3) Получение соединения (Х1Х).

Соединение (ХУШ) (330 мг; 1,14 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (2,5 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (300 мг; 2,30 ммоль), метиленхлорид (2,5 мл) и комплекс триоксида серы (370 мг; 2,28 ммоль) при -20°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали водой (40 мл) и рассолом (40 мл), обезвоживали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (Х1Х) (333 мг (100%)).

Ή ЯМР (600 МГц, СПС1₃) δ 9.78 (5, 1Н), 3.63 (1, 1=7,2 Гц, 2Н), 2.48 (1, 1=7,2 Гц, 2Н), 1.91 (т, 2Н), 1.50 (5, 18Н).

- 21 024709

7-4) Получение соединения (XX).

Соединение (XX) (220 мг (35%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 5-3, при использовании 4,5-диаминопиримидина (182 мг; 1,65 ммоль) и соединения (XIX) (948 мг; 3,30 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, СЭС1₃) δ 8.09 (5, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 5.84 (Ьг, 2Н), 3.65 (ί, 1=6,6 Гц, 2Н), 3.15 (ί, 1=6 Гц, 2Н), 1.74 (т, 2Н), 1.68 (т, 2Н), 1.50 (5, 18Н).

7-5) Получение соединения (XXI).

Соединение (XXI) (111 мг (89%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 6-1, при использовании соединения (XX) (220 мг; 0,58 ммоль).

7-6) Получение соединения (А-У1).

Соединение А-У1 (153 мг (53%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 2-5, при использовании соединения (XXI) (110 мг; 0,50 ммоль) и соединения (У) (330 мг; 0,50 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, СПС1₃) δ 8.36 (Ьг, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.44 (ά, 1=12,6 Гц, 2Н), 7.33 (5, 1Н), 7.11 (Ьг, 1Н), 6.94 (т, 4Н), 6.65 (ά, 1=12,6 Гц, 2Н), 6.25 (5, 1Н), 5.85 (Ьг, 2Н), 5.34 (5, 2Н), 4.49 (5, 2Н), 3.77 (5, 3Н), 3.75 (5, 3Н), 3.26 (Ьг, 2Н), 2.78 (Ьг, 2Н), 1.63 (Ьг, 2Н), 1.44 (Ьг, 2Н).

Пример получения 8. Соединение (А-УП).

IV XXII XXIII А-VII

8-1) Получение соединения (XXII).

Соединение (IV) (1,0 г; 2,51 ммоль) растворяли в ацетонитриле (13 мл). Добавляли оксид марганцаДУ) (5,5 г; 63,5 ммоль) при 50°С. Полученный раствор перемешивали в течение 7 ч, фильтровали через целит, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (МС:МеОН, 40:1) с получением соединения (XXII) (0,73 г (24%)).

8-2) Получение соединения (XXIII).

Соединение (У!) (60 мг; 0,39 ммоль) и соединение (XXII) (232 мг; 0,59 ммоль) растворяли в метаноле (13 мл) и добавляли 10 капель уксусной кислоты. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Добавляли цианборгидрид натрия (370 мг; 587 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (МС:МеОН, 50:1-20:1) с получением соединения (XXIII) (40 мг (20%)).

Ή ЯМР (600 МГц, С1УО1)) δ 8.05 (5, 1Н), 7.50 (5, 1Н), 7.20 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7.16 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7.05 (5, 1Н), 6.88 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 6.81 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 6.42 (5, 1Н), 5.05 (5, 2Н), 4.76 (5, 2Н), 3.80 (5, 3Н), 3.76 (5, 3Н), 3.61 (5, 2Н), 3.12 (Ьг, 2Н), 2.90 (Ьг, 2Н).

8-3) Получение соединения (А-УП).

Соединение (XXIII) (40 мг; 0,07 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (0,5 мл). Добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (18 мг; 0,08 ммоль). Полученный раствор перемешивали при дефлегмации в течение 1,5 ч, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (МС:МеОН, 50:1-8:1) с получением соединения (А-УП) (16 мг (34%)).

Ή ЯМР (600 МГц, СПС1₃) δ 8.08 (5, 1Н), 7.49-7.43 (Ьг, 1Н), 7.22 (Ьг, 2Н), 7.14 (Ьг, 2Н), 7.09-7.02 (Ьг, 1Н), 6.91-6.87 (Ьг, 2Н), 6.79 (Ьг, 2Н), 6.12-6.02 (5, 1Н), 5.03 (5, 1Н), 4.97 (5, 1Н), 4.87 (5, 1Н), 4.72 (5, 1Н), 4.45 (5, 1Н), 4.22 (5, 1Н), 3.79 (5, 3Н), 3.77 (5, 3Н), 3.36 (Ьг, 2Н), 3.1-3.02 (2Н), 1.44-1.35 (Ьг, 9Н).

Пример получения 9. Соединение (А-УШ).

- 22 024709

9-1) Получение соединения (А-УШ).

Соединение (II) (2 г; 7,63 ммоль) растворяли в ацетоне (100 мл) при нагревании и медленно добавляли реактив Джонса (1,88 мл Н₂§0₄; 6 мл дистиллированной воды; 2,14 г СгО₃) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем дополнительно перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли метанол (20 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Полученное твердое вещество удаляли посредством фильтрации при пониженном давлении и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали метанолом с получением соединения (XXV) (560 мг (27%)).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆) δ 8.34 (5, 1Н), 7.37 (а, 1=11,4 Гц, 2Н), 6.97 (а, 1=11,4 Гц, 2Н), 6.92 (5, 1Н), 4.90 (5, 2Н), 3.76 (5, 3Н).

9-2) Получение соединения (XXVI).

Соединение (XXV) (550 мг; 2 ммоль) растворяли в аммиаке (15 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при дефлегмации. Затем добавляли аммиак (7 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при дефлегмации, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении для удаления избытка аммиака. Полученный раствор подкисляли раствором 5н. НС1 и полученное твердое вещество фильтровали при пониженном давлении с получением соединения (XXVI) (500 мг (91%)).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆) δ 7.88 (Ьг, 1Н), 7.38 (а, 1=8,4 Гц, 2Н), 7.19 (Ьг, 1Н), 6.91 (а, 1=7,8 Гц, 2Н), 5.15 (5, 2Н), 3.72 (5, 3Н).

9-3) Получение соединения (XXVII).

Соединение (XXVI) (200 мг; 0,73 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (9 мл). Последовательно добавляли карбонат калия (1 г; 7,3 ммоль) и 4-метоксибензилхлорид (570 мг; 3,64 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при 60°С, разбавляли этилацетатом (60 мл) и фильтровали при пониженном давлении. Фильтрат промывали водой (3x30 мл) и рассолом (30 мл). Органический слой обезвоживали безводным сульфатом натрия. Полученное вещество подвергали колоночной хроматографии (δί0₂, и-Ьех:ЕА, 3:1-1:1) с получением соединения (XXVII) (220 мг (59%)).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-аД δ 8.22 (5, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.39-7.23 (т, 6Н), 6.88-6.84 (т, 6Н),

5.31 (5, 2Н), 5.15 (5, 2Н), 5.12 (5, 2Н), 3.79 (5, 3Н), 3.78 (5, 3Н), 3.77 (5, 3Н).

9-4) Получение соединения (XXVIII).

Соединение (XXVII) (220 мг; 427 мкмоль) растворяли в тетрагидрофуране (11 мл) и добавляли 2н. водный раствор гидроксида калия (4,4 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч при дефлегмации, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и подкисляли 1н. раствором НС1. Полученное твердое вещество фильтровали при пониженном давлении с получением соединения (XXVIII) (160 мг (95%)).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆) δ 8.31 (5, 1Н), 7.74 (5, 1Н), 7.35 (т, 4Н), 6.93 (т, 4Н), 5.21 (5, 2Н), 5.18 (5, 2Н), 3.71 (5, 3Н), 3.70 (5, 3Н).

9-5) Получение соединения (А-МШ).

Соединение (А-АШ) (110 мг (55%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 2-5, при использовании соединения (VI) (86 мг; 455 мкмоль) и соединения (XXVIII) (150 мг; 380 мкмоль).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆) δ 8.79 (ί, 1=5,4 Гц, 1Н), 8.25 (5, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7.56 (5, 1Н), 7.39 (т, 4Н), 6.97 (т, 4Н), 6.40 (Ьг, 2Н), 5.22 (5, 2Н), 5.20 (5, 2Н), 4.97 (ί, 1=5,4 Гц, 1Н), 3.76 (5, 3Н), 3.75 (5, 3Н), 3.51 (ц, 1=6,6 Гц, 2Н), 3.21 (ц, 1=6 Гц, 2Н).

Пример получения 10. Соединение (А-К).

Гидрохлорид 4,5-диаминопиримидина (100 мг; 0,91 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (22 мг; 0,18 ммоль) растворяли в метиленхлориде (3 мл) и добавляли 3-(трет-бутоксикарбонил)пропановую кислоту. Затем медленно добавляли диизопропилкарбодиимид (138 мг; 1,1 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (МС:МеОН, 40:1-10:1) с получением соединения (А-К) (133 мг (52%)).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-^) δ 8.44 (5, 1Н), 8.34 (5, 1Н), 8.17 (Ьг, 1Н), 5.67 (Ьг, 1Н), 5.16 (Ьг, 1Н),

3.56 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 2.69 (ί, 1=9,0 Гц, 2Н), 1.45 (5, 9Н).

- 23 024709

Пример получения 11. Соединение (А-Х).

11-1) Получение соединения (XXIX).

Соединение (XXIX) (112 мг (100%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 6-1, при использовании соединения (А-К) (146 мг; 0,52 ммоль).

11-2) Получение соединения (А-Х).

Соединение (А-Х) (102 мг (61%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 2-5, при использовании соединения (XXIX) (63 мг; 0,29 ммоль) и соединения (V) (189 мг; 0,29 ммоль).

¹Н ЯМР (600 МГц, СИСЮ δ 8.29 (5, 1Н), 8.19 (5, 1Н), 7.27 (Ьг, 2Н), 7.09 (Ьг, 2Н), 6.97 (5, 1Н), 6.87 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 6.77 (й, 1=7,8 Гц, 2Н), 6.38 (5, 1Н), 5.20 (5, 2Н), 4.51 (5, 2Н), 3.77 (5, 3Н), 3.76 (5, 3Н), 3.53 (Ьг, 2Н), 2.47 (Ьг, 2Н).

Пример получения 12. Соединение (А^1).

Соединение А^1 (147 мг (86%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 2-5, при использовании соединения (XXIX) (66,3 мг; 0,30 ммоль) и соединения (XXVIII) (120 мг; 0,30 ммоль).

¹Н ЯМР (600 МГц, СИСЬ) δ 8.36 (5, 1Н), 8.30 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 7.73 (5, 1Н), 7.37 (й, 1=8,4 Гц, 2Н),

7.31 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 6.91 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 6.87 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 5.16 (5, 2Н), 5.13 (5, 2Н), 3.80 (5, 3Н), 3.79 (5, 3Н), 3.75 (1, 1=5,4 Гц, 2Н), 2.72 (1, 1=6Гц, 2Н).

Пример получения 13. Соединение (А^П).

Соединение (А^П) (146 мг (16%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 2-5, при использовании 4,5-диаминопиримидина (200 мг; 1,81 ммоль) и соединения (V) (1,18 г, 1,81 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-й₆) δ 8.28 (5, 1Н), 8.19 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 7.38 (т, 4Н), 6.98 (т, 4Н), 5.28 (5, 2Н), 4.95 (5, 2Н), 3.76 (5, 3Н), 3.75 (5, 3Н).

Пример получения 14. Соединение (А^Ш).

- 24 024709

14-1) Получение соединения (XXX).

Соединение (XXX) (12 г (71%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 3-2, при использовании трет-бутил-2-гидроксиэтил(метил)карбамата (17 г; 97 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-ύι) δ 9.61 (5, 1Н), 3.92 (5, 2Н), 2.92 (5, 3Н), 1.46 (5, 9Н).

14-2) Получение соединения (XXXI).

Соединение (XXXI) (180 мг (38%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 8-2, при использовании 4,5-диаминопиримидина (200 мг; 1,82 ммоль) и соединения (XXX) (536 мг; 3,09 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-^) δ 8.09 (5, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 6.74 (Ьг, 2Н), 3.48-3.32 (т, 4Н), 2.97 (5, 3Н), 1.46 (5, 9Н).

14-3) Получение соединения (XXXII).

Соединение (XXXII) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 6-1, при использовании соединения (XXXI) (180 мг; 0,67 ммоль) и использовали на следующей стадии без проведения очистки.

14-4) Получение соединения (А^Ш).

Соединение (А^Ш) (30 мг (22%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 2-5, при использовании соединения (XXXII) (70 мг; 0,34 ммоль) и 3-гидрокси-4-(4метоксибензилокси)бензойной кислоты (103 мг; 0,38 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-^) δ 8.11 (5, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.37 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7.03 (Ьг, 1Н), 6.93 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 6.81 (Ьг, 1Н), 5.21 (т, 3Н), 3.80 (5, 3Н), 3.42 (Ьг, 5Н), 3.07 (Ьг, 2Н).

Пример получения 15. Соединение (А^У).

Соединение (А-XIV) (35 мг (49%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 2-5, при использовании соединения (XXIX) (35 мг; 0,16 ммоль) и 3-гидрокси-4-(4метоксибензилокси)бензойной кислоты (49 мг; 0,18 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆+П₂О) δ 8.22 (5, 1Н), 8.16 (5, 1Н), 7.41 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7.29 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.26 (бб, 1=1,8 Гц, 9,4 Гц, 1Н), 7.04 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 6.95 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 5.09 (5, 2Н), 3.76 (5, 3Н), 3.54 (1, 1=7,2 Гц, 2Н), 2.61 (1, 1=7,2 Гц, 2Н).

Пример получения 16. Соединение (А^У).

Соединение (А^У) (221 мг (43%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 8-2, при использовании соединения (XXXII) (200 мг; 0,98 ммоль) и 3,4-бис-(4метоксибензилокси)бензальдегида (408 мг; 1,08 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 7.94 (5, 1Н), 7.47 (5, 1Н), 7.31 (т, 4Н), 7.08 (Ьг, 1Н), 6.99 (Ьг б, 1Н), 6.90 (т, 5Н), 5.94 (Ьг, 2Н), 4.97 (5, 2Н), 4.94 (5, 2Н), 3.71 (5, 3Н), 3.70 (5, 3Н), 3.30 (Ьг, 5Н), 2.85 (Ьг, 2Н), 2.41 (т, 2Н), 3.02 (б, 1=4,2 Гц, 3Н).

Пример получения 17. Соединение (Α^Υ!).

Соединение (Α-XVI) (40 мг (20%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 2-5, при использовании соединения (VI) (95 мг; 500 мкмоль) и 3-гидрокси-4-(4- 25 024709 метоксибензилокси)бензойной кислоты (165 мг; 600 мкмоль).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 9.17 (5 1Н) 8.30 (ΐ, 1=6 Гц, 1Н), 7.8 (5, 1Н) 7.52 (5, 1Н), 7.36 (б,

1=8,4 Гц, 2Н), 7.28 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.24 (бб, 1=8,4 Гц, 2,4Н, 1Н), 7.00 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 6.91 (б, 1=9 Гц, 2Н), 6.34 (Ъг, 2Н) 5.04 (5, 2Н), 4.93 (Ъг, 1Н), 3.71 (5, 3Н), 3.38 (ф 1=6 Гц, 2Н), 3.17 (φ 1=6 Гц, 2Н).

Пример получения 18. Соединение (Α-ΧΥΙΙ).

Соединение (А-ΙΧ) (450 мг; 1,6 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (12 мл) и медленно добавляли алюмогидрид лития (152 мг; 3,2 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем добавляли 15% водный раствор гидроксида натрия (200 мкл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученное таким образом твердое вещество фильтровали при пониженном давлении. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество подвергали колоночной хроматографии (δίθ₂, МС:МеОН, 30:1-10:1) с получением соединения (Α-ΧνίΙ) (140 мг (33%)).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-б1+СП₃ОП) δ 8.01 (5, 1Н), 7.44 (5, 1Н), 3.23-3.12 (т, 4Н), 1.85 (т, 2Н), 1.48 (5, 9Н).

Пример получения 19. Соединение (Α-ΧνΙΙΙ).

19-1) Получение соединения (ΧΧΧΙΙΙ).

Соединение (ΧΧΧΙΙΙ) (110 мг (100%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 6-1, при использовании соединения (Α-ΧνίΙ) (150 мг; 560 мкмоль).

19-2) Получение соединения (Α-ΧνΙΙΙ).

Соединение (Α-ΧνΙΙΙ) (35 мг (41%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 2-5, при использовании соединения (ΧΧΧΙΙΙ) (50 мг; 245 мкмоль) и 3-гидрокси-4-(4метоксибензилокси)бензойной кислоты (92 мг; 335 мкмоль).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 9.15 (5, 1Н), 8.24 (ΐ, 1=6 Гц, 1Н), 7.78 (5, 1Н), 7.38 (5, 1Н), 7.37 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7.26 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.22 (бб, 1=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6.99 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 6.90 (б, 1=8,4 Гц), 6.37 (Ъг, 2Н), 5.03 (5, 2Н), 4.73 (ΐ, 1=5,4 Гц, 1Н), 3.71 (5, 3Н), 3.30 (т, 2Н), 3.04 (ф 1=6,6 Гц, 2Н), 1.80 (т, 2Н).

20-1) Получение соединения (ΧΧΧΙν).

Соединение (ΧΧΧΙν) (854 мг (70%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 2-5, при использовании 4,5-диаминопиримидина (500 мг; 4,54 ммоль) и 2-(трет-бутоксикарбониламино)уксусной кислоты (876 мг; 4,99 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-бД δ 8.46 (5, 1Н), 8.25 (Ъг, 1Н), 8.11 (Ъг, 1Н), 5.45 (Ъг б, 3Н), 3.91 (5, 2Н), 1.48 (5, 9Н).

20-2) Получение соединения (ΧΧΧν).

Соединение (ΧΧΧν) (650 мг (100%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 6-1, при использовании соединения (ΧΧΧΙν) (854 мг; 3,19 ммоль).

- 26 024709

20-3) Получение соединения (А-Х1Х).

Соединение (А-Х1Х) (357 мг (68%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 2-5, при использовании соединения (XXXV) (250 мг; 1,23 ммоль) и 3-гидрокси-4-(4метоксибензилокси)бензойной кислоты (337 мг; 1,23 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 8.24 (β, 1Н), 8.14 (в, 1Н), 7.41 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7.35-7.31 (т, 2Н), 7.07 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 6.95 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 6.79 (Ъг, 2Н), 5.10 (в, 2Н), 4.02 (б, 1=6,0 Гц, 2Н).

Пример получения 21. Соединение (А-ХХ).

у-хюч

XXXVI χχχνπ А-ХХ

21-1) Получение соединения (XXXVI).

4-Бромизофталевую кислоту (1 г; 4,1 ммоль) растворяли в дистиллированной воде (4 мл) и добавляли бикарбонат натрия (1,2 г; 11 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч при 85°С. ^,^^²^²-тетраметилэтан-1,2-диамин (31 мг; 270 мкмоль) и бромид меди (18 мг; 126 мкмоль) растворяли в дистиллированной воде (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Два полученных раствора смешивали и перемешивали в течение 18 ч при 85°С, охлаждали до комнатной температуры и подкисляли водным раствором 1н. НС1. Полученное твердое вещество фильтровали при пониженном давлении, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением соединения (XXXVI) (720 мг (97%)).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 8.34 (1, 1=3,6 Гц, 1Н), 8.04 (б1, 1=1,2 Гц, 13,2 Гц, 1Н), 7.05 (бб, 1=3,6 Гц, 12,6 Гц, 1Н).

21-2) Получение соединения (XXXVII).

Соединение (XXXVI) (720 мг; 3,95 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (4,32 мл). Последовательно добавляли ацетон (2 мл) и трифторуксусный ангидрид (ТРАА) (1,45 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 8 ч при 100°С, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали 1н. водным раствором НС1 (50 мл). Органический слой обезвоживали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное таким образом твердое вещество фильтровали при пониженном давлении с получением соединения (XXXVII) (500 мг (57%)).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-б₁) δ 8.76 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 8.30 (бб, 1=9,0 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7.08 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 1.78 (в, 6Н).

21-3) Получение соединения (А-ХХ).

Соединение (А-ХХ) (90 мг (72%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 2-5, при использовании соединения (VI) (80 мг; 416 мкмоль) и соединения (XXXVII) (78 мг; 350 мкмоль).

¹Н ЯМР (600 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 8.42 (б, 1=3,6 Гц, 1Н), 8.13 (т, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.14 (б, 12,6 Гц, 1Н), 3.66 (1, 9,6 Гц, 2 Гц) 3.40 (1, 9,6 Гц, 2Н), 1.74 (5, 6Н).

Пример получения 22. Соединение (А-XXI).

χχχνιη XXXIX Α-ΧΧΙ

22-1) Получение соединения (XXXVIII).

Этил-3,4-дигидроксибензоат (5 г; 28 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) и добавляли карбонат калия (15 г; 110 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 суток при комнатной температуре, разбавляли этилацетатом (400 мл) и фильтровали при пониженном давлении. Фильтрат промывали водой (3x300 мл) и рассолом (300 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении. К полученному веществу добавляли гексан. Полученное таким образом твердое вещество фильтровали при пониженном давлении с получением соединения (XXXVIII) (11 г (97%)).

¹Н ЯМР (600 МГц, хлороформ-б₁) δ 7.64 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.63 (бб, 1=7,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7.38 (т, 4Н), 6.93 (т, 5Н), 5.13 (5, 2Н), 5.11 (5, 2Н), 4.35 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 3.81 (5, 6Н), 1.38 (1, 1=7,2 Гц, 3Н).

22-2) Получение соединения (XXXIX).

Соединение (XXXVIII) (11 г; 27 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (120 мл) и этаноле (130 мл). Добавляли 2н. водный раствор гидроксида лития (52 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли дистиллированной водой (200 мл) и промывали этилацетатом (200 мл). Полученный таким образом слой водного

- 27 024709 раствора подкисляли 1н. водным раствором НС1. Полученное таким образом твердое вещество фильтровали при пониженном давлении и сушили под вакуумом с получением соединения (XXXIX) (8,6 г (81%)).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 7.50 (т, 2Н), 7.34 (т, 4Н), 7.11 (ά, 6=9,6 Гц, 1Н), 6.91 (т, 4Н), 5.07 (5, 2Н), 5.02 (5, 2Н), 3.71 (5, 6Н).

22-3) Получение соединения (Α-XXI).

Соединение (Α-XXI) (300 мг (57%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 2-5, при использовании соединения (VI) (190 мг; 1 ммоль) и соединения (XXXIX) (410 мг; 1,1 ммоль).

'II ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 8.46 (ΐ, 1=5,4 Гц, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.56 (ά, 11,4 Гц, 2Н), 7.46 (άά, 6=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7.37 (б, .19 Гц, 4Н), 7.132 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 6.94 (б, .19 Гц, 4Н), 6.37 (Ьг, 2Н) 5.09 (5, 2Н), 5.06 (5, 2Н), 4.99 (ΐ, 1=5,4 Гц, 1Н), 3.75 (5, 6Н), 3.45 (ц, .16 Гц, 2Н), 3.26 (ц, .16 Гц, 2Н).

Пример получения 23. Соединение (Α-XXII).

Соединение (Α-XXII) (135 мг (59%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 8-2, при использовании гидрохлорида 4,5-диаминопиримидина (100 мг; 0,91 ммоль) и трет-бутил 4-оксобутаноата (158 мг; 0,99 ммоль).

'II ЯМР (600 МГц, хлороформ-б1) δ 8.11 (5, 1Н), 7.33 (5, 1Н), 6.43 (Ьг, 2Н), 5.06 (Ьг, 1Н), 3.16 (ΐ, 1=6,6 Гц, 2Н), 2.48 (ΐ, .1 6.6 Гц, 2Н), 2.02 (т, 2Н), 1.47 (5, 9Н).

Пример получения 24. Соединение (Α-XXIII).

24-1) Получение соединения ^^.

2,4-Дихлор-5-нитропиримидин (3 г; 15,4 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (52 мл) и медленно добавляли 2н. метиламин (15,4 мл), растворенный в тетрагидрофуране, при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин и затем дополнительно перемешивали в течение 50 мин при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (30 мл) и рассолом (30 мл). Полученное вещество обезвоживали безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (ЕА:Нех, 20:1-5:1) с получением соединения ^Ь) (925 мг (32%)).

'Н ЯМР (600 МГц, хлороформ-^) δ 9.05 (5, 1Н), 8.41 (Ьг, 1Н), 3.23 (б, 1=4,8 Гц, 3Н).

24-2) Получение соединения (Α-XXIII).

Соединение (506 мг; 2,68 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли 10% палладированный уголь (285 мг; 0,27 ммоль). Полученный раствор подвергали продувке водородом, перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (Α-XXIII) (411 мг (98%)).

'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 8.87 (Ьг, 1Н), 8.37 (5, 1Н), 7.47 (5, 1Н), 5.94 (Ьг, 2Н), 3.02 (б, 1=4,2 Гц,

3Н).

Пример получения 25. Соединение (Α-XXIV).

Соединение (VI) (50 мг; 0,32 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл). Добавляли триэтиламин (40 мг; 0,40 ммоль) и трет-бутилимино(1Н-пиразол-1-ил)метилкарбамат (69 мг; 0.32 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (МС:МеОН, 10:1-7:1) с получением соединения (Α-XXIV) (24 мг (25%)).

'Н ЯМР (600 МГц, С1+О1)) δ 8.02 (Ьг, 1Н), 7.60 (Ьг, 1Н), 3.64 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 3.44 (Ьг, 2Н), 1.55 (т,

- 28 024709

9Н).

Пример получения 26. Соединение (Α-ΧΧΥ).

Соединение (Α-ΧΧΥ) (189 мг (50%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 8-2, при использовании соединения (ХЫ) (192 мг; 0,68 ммоль) и соединения (XIX) (333 мг; 1,16 ммоль).

¹Н ЯМР (600 МГц, СОС1_;) δ 8.19 (5, 1Н), 7.49 (5, 1Н), 6.07 (Ьг, 1Н), 4.92 (Ьг, 1Н), 3.64 (ί, 1=7,2 Гц, 2Н), 3.53 (Ьг, 2Н), 3.20 (Ьг, 2Н), 3.11 (ί, 1=6,6 Гц, 2Н), 1.72 (т, 6Н), 1.60 (т, 2Н), 1.50-1.44 (т, 27Н).

Пример получения 27. Соединение (Α-ΧΧνΟ.

Соединение (Α-ΧΧνΟ (228 мг (59%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 2-5, при использовании 4,5-диаминопиримидина (144 мг; 1,31 ммоль) и 4-(трет-бутоксикарбониламино)бутановой кислоты (266 мг; 1,31 ммоль).

¹Н ЯМР (600 МГц, ΠλΟΙ)ί δ 8.30 (5, 1Н), 8.24 (5, 1Н), 3.18 (ί, 1=6 Гц, 2Н), 2.51 (ί, 1=6,6 Гц, 2Н), 1.89 (ί, 1=6,6 Гц, 2Н), 1.47 (5, 9Н).

28-1) Получение соединения (ΧΕΠ).

Соединение (ΧΕΠ) (180 мг (100%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 6-1, при использовании соединения (Α-ΧΧνί) (232 мг; 0,78 ммоль).

28-2) Получение соединения (Α-ΧΧνΠ).

Алюмогидрид лития (87 мг; 2,3 ммоль) добавляли в тетрагидрофуран (5 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре. После добавления соединения (ΧΕΠ) (180 мг; 0,78 ммоль) полученный раствор перемешивали в течение 20 мин при дефлегмации. Добавляли 15% водный раствор гидроксида натрия (0,1 мл). Полученное таким образом твердое вещество фильтровали при пониженном давлении. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и растворяли в метаноле (4 мл). Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (171 мг; 0,78 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при дефлегмации, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (МС:МеОН, 45:1-15:1) с получением соединения (Α-ΧΧνΠ) (25,6 мг (11%)).

¹Н ЯМР (600 МГц, СОС1_;) δ 8.14 (5, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 3.28 (Ьг, 2Н), 3.15 (Ьг, 2Н), 1.71 (т, 2Н), 1.64 (т, 2Н), 1.45 (5, 9Н).

Пример получения 30. Соединение (Α-ΧΧνΠ!).

Соединение (Α-ΧΧνΠ) (135 мг (55%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 2-5, при использовании сульфата 4,5,6-триаминопиримидина (200 мг; 0,86 ммоль) и 2-(трет-бутоксикарбониламино)уксусной кислоты (166 мг; 0,95 ммоль).

¹Н ЯМР (600 МГц, С1)_;О1)) δ 7.83 (5, 1Н), 3.82 (5, 2Н), 1.46 (5, 9Н).

- 29 024709

Пример получения 31. Соединение (А-ХХЕХ).

Соединение (А-ХХЕХ) (257 мг (62%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 8-2, при использовании 4,5,6-триаминопиримидина (193 мг; 1,54 ммоль) и соединения (I) (370 мг; 2,31 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, С1)_;О1)) δ 7.89 (5, 1Н), 3.19 (1, 1=6 Гц, 2Н), 2.90 (1, 1=6 Гц, 2Н), 1.42 (5, 9Н).

Пример получения 32. Соединение (А-ХХХ).

Соединение (А-ХХХ) (112 мг (44%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 2-5, при использовании сульфата 4,5,6-триаминопиримидина (200 мг; 0,86 ммоль) и 2-(трет-бутоксикарбониламино)уксусной кислоты (179 мг; 0,95 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, С1)_;О1)) δ 7.81 (5, 1Н), 3.42 (1, 1=6,6 Гц, 2Н), 2.60 (1, 1=6 Гц, 2Н), 1.43 (5, 9Н).

Пример получения 33. Соединение (А-ХХХ!).

Соединение (А-ХХХД (420 мг (60%)) получали в виде белого твердого вещества посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 2-5, при использовании сульфата 4,5,6-триаминопиримидина (500 мг; 2,24 ммоль) и 3-(трет-бутоксикарбониламино)бутановой кислоты (500 мг; 2,46 ммоль).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ 8.47 (5, 1Н), 7.72 (5, 1Н), 6.85 (1, 1=8,4 Гц, 1Н), 5.87 (Ьг 5, 4Н), 2.94 (т, 2Н), 2.30 (1, 1=10,8 Гц, 2Н), 1.64 (т, 2Н), 1.39 (5, 9Н).

34-1) Получение соединения (ХЬШ).

Кротоновую кислоту (4 г; 47 ммоль) растворяли в СС1₄ (30 мл). ΝΒ8 (Ν-бромсукцинимид) (9 г; 51 ммоль) и бензоилпероксид (75 мг; 0,3 ммоль) добавляли при дефлегмации в течение 3 ч (т.е. в 0-й момент времени: 4 г; 25 мг; через 1 ч: 3 г; 25 мг; через 2 ч: 2 г; 25 мг). Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метиленхлоридом (20 мл) и промывали 0,2н. водным раствором НС1. Органический слой обезвоживали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (ХЬШ) (2,2 г (27%)).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-аД δ 7.10 (μ, 1=7,2 Гц, 1Н), 6.01 (а1, 1=15 Гц, 1.2 Гц, 1Н), 4.00 (аа, 1=7,2 Гц, 0,6 Гц ,2Н).

34-2) Получение соединения (ХЫУ).

Соединение (ХЬШ) (1 г; 6,06 ммоль) растворяли в безводном метиленхлориде (20 мл). При комнатной температуре добавляли оксалилхлорид (1,03 мл; 12 ммоль) и добавляли 3 капли Ν,Ν-диметилформамида. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и

- 30 024709 перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное вещество растворяли в тетрагидрофуране (12 мл) и охлаждали до 0°С при использовании ледяной воды. Медленно добавляли О-(4-метоксибензил)гидроксиламин (928 мг; 6 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (20 мл). Затем добавляли диизопропилэтиламин (4,1 мл; 21 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С и в течение 20 мин при комнатной температуре. Полученное вещество концентрировали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом 30 мл и промывали водой 30 мл и рассолом 30 мл. Органический слой обезвоживали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество подвергали колоночной хроматографии (п-Нех:ЕА, 3:1) с получением соединения (X^IV) (515 мг (28%)).

'Н ЯМР (600 МГц, хлороформ-бД δ 7.30 (б, 1=7,8 Гц, 2Н), 7.00 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н) ,6.96 (б, 1=7,2 Гц, 2Н) 4.86 (Ьг, 2Н), 4.00 (б, 1=11,42 Гц, 2Н), 3.79 (5, 2Н).

34-3) Получение соединения (А-ХХХП).

Соединение (X^IV) (150 мг; 0,5 ммоль) и 4,5-диаминопиримидин растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (10 мл). Органический слой обезвоживали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество подвергали колоночной хроматографии с получением соединения (А-ХХХП) (5 мг (3%)).

'Н ЯМР (600 МГц, хлороформ-б!+СО₃ОП) δ 7.98 (5, 1Н), 7.30 (т, 3Н), 6.84 (т, 3Н), 5.87 (Ьг, 1Н), 4.86 (Ьг, 2Н), 3.83-3.75 (т, 5Н).

Пример получения 35. Соединение (Α-XXXIII).

Соединение (Α-XXXIII) (854 мг (71%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 2-5, при использовании 4,5-диаминопиримидина (500 мг; 4,54 ммоль) и 2-(трет-бутоксикарбониламино)уксусной кислоты (876 мг; 4,99 ммоль).

'II ЯМР (600 МГц, хлороформ-бД δ 8.46 (5, 1Н), 8.24 (5, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 5.49 (Ьг, 2Н), 5.41 (5, 1Н), 3.91 (5, 2Н), 1.47 (5, 9Н).

Пример получения 36. Соединение (X^V).

ОСЬЕ ((6§,7К)-4-метоксибензил-3-(хлорметил)-8-оксо-7-(2-фенилацетамидо)-5-тиа-1азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат) (49 г; 0,1 моль) растворяли в метиленхлориде (700 мл). Раствор пиридина (15,8 г; 0,2 моль) и пентахлорида фосфора (33,3 г; 0,16 моль), растворенных в метиленхлориде (350 мл), добавляли при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°С и охлаждали до -40°С. После добавления метанола (80 мл) полученный раствор перемешивали в течение 10 мин при -40°С и в течение 2 ч при 0°С, разбавляли метиленхлоридом (400 мл) и промывали 5% водным раствором бикарбоната натрия (2x800 мл) и 1н. водным раствором НС1 (1 л). Органический слой обезвоживали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении до примерно 200 мл. Добавляли эфир (3 л), и полученное таким образом твердое вещество фильтровали при пониженном давлении с получением соединения ^^) (30 г (74%)).

'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 8.8 (Ьг, 2Н), 7.33 (б, 1=12,6 Гц, 2Н), 6.91 (б, 1=12,6 Гц, 2Н), 5.23 (т, 4Н), 4.55 (бб, 1=17,4 Гц, 57 Гц, 2Н), 3.78 (бб, 1=26,4 Гц, 70,8 Гц, 2Н), 3.71 (5, 3Н).

Пример получения 37. Соединение

Этил-2-оксо-2-(2-(тритиламино)тиазол-4-ил)ацетат (100 г; 230 ммоль) растворяли в метаноле (95 мл). Добавляли раствор гидроксида натрия (9,4 г; 235 ммоль), растворенный в метаноле (235 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин при дефлегмации. Полученное таким образом твердое

- 31 024709 вещество фильтровали при пониженном давлении, промывали метанолом, растворяли в воде (200 мл) и подкисляли 2н. водным раствором НС1. Полученное твердое вещество фильтровали при пониженном давлении с получением соединения (ХЬУП) (84 г (84%)).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 9.03 (к, 1Н), 7.79 (к, 1Н), 7.34-7.21 (т, 15).

Бензофенон (25 г; 137 ммоль) растворяли в этаноле (250 мл) и добавляли моногидрат гидразина (13,7 г; 274 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение одних суток при дефлегмации. Затем добавляли дополнительное количество моногидрата гидразина (13 г) и полученный раствор перемешивали в течение одних суток при дефлегмации. После исчерпания исходного вещества, бензофенона, полученный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления этанола, разбавляли этилацетатом (500 мл) и промывали водой (2x300 мл) и рассолом (200 мл). Органический слой обезвоживали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное таким образом твердое вещество фильтровали при пониженном давлении с получением соединения (ХЬУШ) (20 г (75%)). Фильтрат перекристаллизовывали из этилацетата и гексана с получением соединения (ХЬУШ) (4 г (15%)).

Ή ЯМР (400МГц, ДМСО-б₆) δ 7.55-7.17 (т, 10Н), 6.20 (к, 2Н).

38-2) Получение соединения (ХЫХ).

Соединение (ХЬУШ) (20 г; 102 ммоль) растворяли в эфире (320 мл). Последовательно добавляли сульфат натрия (Яа₂8О₄; 22 г; 153 ммоль), насыщенный этанольный раствор гидроксида калия (8 мл; 40 г/100 мл ЕЮН) и оксид ртути (НдО; 55 г; 255 ммоль). Полученный раствор перемешивали с высокой скоростью в течение 1 ч. Полученное таким образом твердое вещество фильтровали при пониженном давлении через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (ХЬ1Х) (19 г (100%)), которое использовали на следующей стадии без проведения очистки.

Ή ЯМР (400М Гц, хлороформ-Д) δ 7.39-7.15 (т, 10Н).

38-3) Получение соединения (Ь).

(+)-Молочную кислоту (85%; 9,6 г; 90 ммоль) растворяли в этилацетате (400 мл) и добавляли раствор соединения (ХЬ1Х) (19 г; 100 ммоль), растворенного в этилацетате (200 мл), при 0°С в течение 20 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученное вещество концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (δίθ₂, ЕЛ:и-йех, 1:6) с получением соединения (Ь) (17 г (76%)).

[α]_ο=-9.41 (С=5.00, СНС1₃).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-Д) δ 7.35-7.24 (т, 10Н), 6.92 (к, 1Н), 4.39 (т, 1Н), 2.76 (б, 1=5,4 Гц,

- 32 024709

1Н), 1.47 (й, 1=7,2 Гц, 3Н).

38-4) Получение соединения (Ы).

Соединение (Ь) (10 г; 39 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (40 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°С и медленно добавляли сульфурилхлорид (5,79 г; 42,9 ммоль) в течение 15 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин при 0°С и в течение 1,5 ч при комнатной температуре и разбавляли этилацетатом (200 мл). Охлажденный раствор бикарбоната натрия (100 мл) добавляли в конце реакции. Полученный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и рассолом (100 мл). Органический слой обезвоживали безводным сульфатом натрия, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество подвергали колоночной хроматографии (8Ю₂; ЕА:п-Ьех, 1:9) с получением соединения (Ы) (5,3 г (49%)).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-Д) δ 7.36-7.26 (т, 10Н), 6.90 (5, 1Н), 4.51 (ц, 1=6,6 Гц, 1Н), 1.72 (й, 1=6,6Гц, 3Н).

38-5) Получение соединения (ЬП).

Соединение (Ы) (4 г; 14,6 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл). Добавляли Ν-гидроксифталамид (2,45 г; 15 ммоль) и карбонат калия (2,07 г; 15 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, разбавляли этилацетатом (400 мл), промывали водой (200 мл) и рассолом (200 мл δ 2), и перекристаллизовывали из гексана с получением соединения (ЬП) (6 г (99%)).

[α]_ο=- 63.26 (С=5.00, СНС1₃).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-Д) δ 7.76 (т, 4Н), 7.32-7.19 (т, 10Н), 6.91 (5, 1Н), 5.05 (ц, 1=6,6 Гц, 1Н), 1.65 (й, 1=7,2 Гц, 3Н).

38-6) Получение соединения (ЬШ).

Соединение (ЬП) (2,5 г; 6,23 ммоль) растворяли в метиленхлориде (10 мл). Добавляли метилгидразин (287 мг; 6,23 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°С для получения твердого вещества. Твердое вещество фильтровали при пониженном давлении и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (ЬШ), которое использовали на следующей стадии без проведения очистки.

38-7) Получение соединения (ОУ).

Соединение (ЬШ) растворяли в метиленхлориде (5 мл) и метаноле (20 мл). Добавляли соединение (УкУП) (2,6 г; 6,2 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С и в течение 3 ч при комнатной температуре, концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, разбавляли этилацетатом (150 мл) и промывали 0,1н. водным раствором НС1 (100 мл) и рассолом (100 мл). Органический слой обезвоживали безводным карбонатом натрия, концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и кристаллизовали из этилацетата и гексана с получением соединения (ЫУ) (2,5 г (60%)).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-й₆) δ 8.87 (5, 1Н), 7.44 (т, 25Н), 6.82 (5, 2Н), 4.89 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н), 1.41 (й, 1=6,6 Гц, 3Н).

38-8) Получение соединения (В-1).

Соединение (ЫУ) (2,07 г; 4,03 ммоль) и соединение ^ЬУ) (1,8 г; 4,44 ммоль) растворяли в метиленхлориде (45 мл). При 0°С добавляли пиридин (1,47 мл; 18 ммоль) и фосфорилхлорид (РОС1₃; 376 мкл; 4,03 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин при 0°С, разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали водой (50 мл) и рассолом (2x30 мл). Органический слой обезвоживали безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (8Ю₂; п-Ьех:ЕА, 6:1-2:1) с получением соединения (В-1) (1,9 г (47%)).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-Д) δ 8.10 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7.34-7.22 (т, 27Н), 6.98 (5, 1Н), 6.91 (5, 1Н), 6.89 (й, 1=7,8 Гц, 2Н), 6.73 (5, 1Н), 5.91 (йй, 1=4,8 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 5.26 (т, 4Н), 4.94 (й, 1=5,4 Гц, 1Н), 4.58 (йй, 1=11,4 Гц, 94,8 Гц, 2Н), 3.79 (5, 3Н), 3.546 (йй, 18 Гц, 105,6 Гц, 2Н), 1.61 (й, 1=6,6 Гц, 3Н).

- 33 024709

Пример получения 39. Соединение (Β-ΙΙ).

их в-п

39-1) Получение соединения (ЬУ!).

Соединение (ЬУ) (30 г; 149 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (500 мл). Последовательно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (33 г; 152 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (388 мг; 3,17 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (ЕА:Нех, 1:7-1:5) с получением соединения (ЬУ1) (17,7 г (39%)).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-^) δ 8.58 (Ьг, 1Н), 8.27 (5, 1Н), 4.44 ф, 1=7,8 Гц, 2Н), 1.54 (5, 9Н), 1.42 (1, 1=6,6 Гц, 3Н).

39-2) Получение соединения (ЬУП).

Соединение (ЬУ1) (17,7 г; 58,9 ммоль) растворяли в метаноле (118 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре. Медленно добавляли гидроксид натрия (4,24 г; 106 ммоль), растворенный в дистиллированной воде (40 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч, концентрировали при пониженном давлении, растворяли в воде (200 мл) и подкисляли 1н. НС1 (рН 1-2). Полученное таким образом твердое вещество фильтровали при пониженном давлении и промывали водой (200 мл) с получением соединения (ЬУП) (16 г (100%)).

Ή ямр (600 МГц, дмСО-а₆) δ 11.92 (5, 1Н), 8.35 (5, 1Н), 1.47 (5, 9Н).

39-3) Получение соединения (ЬУШ).

Соединение (ЬУП) (16 г; 58,7 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (118 мл) и добавляли Ν-хлорсукцинимид (ЫС8; 8,1 г; 60,7 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и в течение 15 ч при 40°С. Полученный раствор фильтровали при пониженном давлении, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество фильтровали при пониженном давлении со смесью эфир/н-гексан, 2/1, (150 мл) для удаления полученного таким образом твердого вещества, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (ЬУШ) (12,3 г (68%)).

^{1Н ЯМР} (600 МГц, ДМСО-4₆) δ 12.19 (5, 1Н), 1.43 (5, 9Н).

39-4) Получение соединения (МХ).

Соединение (МХ) (14,2 г (63%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 38-7, при использовании соединения (ЬУШ) (12,3 г; 40,1 ммоль) и соединения (ЬШ) (12,8 г; 47,2 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-^) δ 7.34-7.27 (т, 10Н), 6.92 (5, 1Н), 5.09 ф, 1=6,6 Гц, 1Н), 1.60 (а, 1=7,2 Гц, 3Н), 1.51 (5, 9Н).

39-5) Получение соединения (Β-ΙΙ).

Соединение (Β-ΙΙ) (2,62 г (54%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 38-8, при использовании соединения (МХ) (3,0 г; 5,35 ммоль) и соединения (ХЪУ) (2,82 г; 6,96 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-φ) δ 7.96 (Ьг, 1Н), 7.86 (а, 1=9,6 Гц, 1Н), 7.35 (а, 1=9 Гц, 2Н), 7.297.25 (т, 10Н), 6.92-6.87 (т, 3Н), 6.03 ф, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.27 (а, 1=11,4 Гц, 1Н), 5.21 (а, 1=11,4 Гц, 1Н), 5.10 (Я, 1=7,2 Гц, 1Н), 4.98 (а, 1=5,4 Гц, 1Н), 4.60 (а, 1=12 Гц, 1Н), 4.44 (а, 1=12 Гц, 1Н), 3.81 (5, 3Н), 3.59 (а, 1=18,6 Гц, 1Н), 3.41 (а, 1=18 Гц, 1Н), 1.64 (а, 1=7,2 Гц, 3Н), 1.52 (5, 9Н).

- 34 024709

трет-Бутил-2-бром-2-метилпропаноат (100 г; 0,6 моль), Ν-гидроксифталамид (136 г; 0,6 моль) и триэтиламин (93 г; 0,9 моль) перемешивали в течение 24 ч при 80°С. Полученное вещество разбавляли этилацетатом (2x1 л), промывали водой (1 л), 1н. НС1 (800 мл) и 0,5н. гидроксидом натрия (500 мл), обезвоживали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное таким образом белое твердое вещество промывали н-гексаном (800 мл) и фильтровали при пониженном давлении с получением соединения (ΕΚ) (91 г (49%)).

¹Н ЯМР (600 МГц, хлороформ-άι) δ 7.85 (φ 1=3 Гц, 2Н), 7.76 (ф 1=3 Гц, 2Н), 1.59 (5, 6Н), 1.52 (5,

9Н).

40-2) Получение соединения ^^).

Соединение (ΕΚ) (2,63 г; 8,6 ммоль) растворяли в метиленхлориде (11 мл) и метаноле (2 мл). Добавляли моногидрат гидразина (1,7 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Полученное таким образом твердое вещество фильтровали при пониженном давлении. Фильтрат разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали дистиллированной водой (2x20 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой обезвоживали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (^XI) (1,4 г (93%)), которое использовали на следующей стадии без проведения очистки.

40-3) Получение соединения (^XII).

Гидрохлорид ацетамидина (6 г; 64 ммоль) растворяли в дистиллированной воде (75 мл) и полученный раствор охлаждали до 0°С. Гиперхлорид натрия (4% раствор по активному хлору; 95 мл) добавляли в течение 1,5 ч и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Добавляли избыточное количество хлорида натрия, и полученное вещество экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Органический слой обезвоживали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (5,1 г (87%)), которое использовали на следующей стадии без проведения очистки.

40-4) Получение соединения (^XIII).

Соединение (5,1 г; 55 ммоль) растворяли в метаноле (250 мл) и полученный раствор охлаждали до 0°С. Затем добавляли тиоцианат калия (5,3 г; 55 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом (200 мл) и фильтровали при пониженном давлении для удаления твердого вещества. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество, которое фильтровали при пониженном давлении с получением соединения (^XIII) (2 г (32%)). Фильтрат дополнительно концентрировали и подвергали колоночной хроматографии (δίθ₂; п-Бех:ЕА, 4:1) с получением соединения (^XIII) (2 г (32%)).

¹Н ЯМР (600 М Гц, С1ХО1)) δ 3.27 (5, 3Н).

40-5) Получение соединения (БУШ).

Соединение (^XIII) (2 г; 17,4 ммоль) добавляли к Вос₂О (6 мл). Полученное вещество перемешивали в течение 12 ч при дефлегмации, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (δίθ₂; п-Бех:ЕА, 4:1) с получением соединения (^XIV) (2 г (53%)).

Ή-ЯМР (600 МГц, хлороформ-άι) δ 10.97 (Ьг, 1Н), 2.55 (5, 3Н), 1.55 (5, 9Н).

- 35 024709

40-6) Получение соединения (ЬХУ).

Диизопропиламин (11,37 мл; 82 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (50 мл) и полученный раствор охлаждали до -78°С. Добавляли бутиллитий (1,6 М раствор в н-гексане, 56,1 мл; 90 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 10 мин при такой же температуре для получения раствора ЬЭЛ (диизопропиламида лития).

К раствору ЬЭЛ медленно добавляли раствор соединения (ЬХ1У) (4,39 г; 20,4 ммоль), растворенного в безводном тетрагидрофуране (20 мл), при -78°С. Газообразную углекислоту вводили в полученный раствор -40°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при -40°С, в течение 30 мин при 0°С и в течение 4 ч при комнатной температуре. В конце реакции добавляли дистиллированную воду (5 мл). Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. С помощью добавления дистиллированной воды (200 мл) и экстрагирования эфиром (3x150 мл) извлекали оставшееся исходное вещество (2 г). Полученный водный раствор подкисляли 1н. водным раствором НС1 и экстрагировали этилацетатом (250 мл). Органический слой обезвоживали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (ЬХУ) (2,2 г (40%)).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆) δ 12.34 (5, 1Н), 3.74 (5, 2Н), 1.50 (5, 9Н).

40-7) Получение соединения (ЬХУ1).

Соединение (ЬХУ) (2,2 г; 8,5 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (33 мл) и добавляли диоксид селена (8еО₂; 1,87 г; 17 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 100°С, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали при пониженном давлении, промывали 1,4-диоксаном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (ЬХУ!), которое использовали на следующей стадии без проведения очистки.

40-8) Получение соединения (ЬХУП).

Соединение (ЬХУП) (12,9 г (64%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 38-7, при использовании соединения (ЬХУ!) (12,8 г; 47,1 ммоль) и соединения (ЬХ1) (10,2 г; 58,2 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆) δ 1.49 (5, 9Н), 1.44 (5, 6Н), 1.36 (5, 9Н).

40-9) Получение соединения (Β-ΙΙΙ).

Соединение (Β-ΙΙΙ) (4,12 г (39%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 38-8, при использовании соединения (ЬХУП) (5,85 г; 13,6 ммоль) и соединения (ХЬУ) (7,16 г; 17,6 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-01) δ 8.75 (Ьг, 1Н), 8.05 (Ьг, 1Н), 7.35 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 6.96 (ά, 1=9 Гц, 2Н), 6.09 (άά, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.26 (ά, 1=11,4 Гц, 1Н), 5.21 (ά, 1=11,4 Гц, 1Н), 5.05 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.53 (ά, 1=11,4 Гц, 1Н), 4.47 (ά, 1=11,4 Гц, 1Н), 3.82 (5, 3Н), 3.65 (ά, 1=18 Гц, 1Н), 3.49 (ά, 1=18 Гц, 1Н), 1.66 (5, 3Н), 1.63 (5, 3Н), 1.54 (5, 9Н), 1.40 (5, 9Н).

Соединение (ЬХХП) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 38-7, при использовании соединения (ХЬУП) и соединения (ЬХ!).

- 36 024709

42-1) Получение соединения (ΕΧνΙΙΙ).

ОСЬЕ (49 г; 0,1 моль) растворяли в ацетоне (1 л) и добавляли йодид натрия (45 г; 0,3 моль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом (1,2 л) и промывали водой (500 мл), 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия (№₂8₂О₃-5Н₂О) (1 л) и рассолом (2x500 мл). Органический слой промывали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (ΕΧνΊΙΙ) (57 г (99%)), которое использовали на следующей стадии без проведения очистки.

42-2) Получение соединения (ΕΧΙΧ).

Соединение (ΕΧνΊΙΙ) (57 г; 0,1 моль) растворяли в этилацетате (1 л) и добавляли трифенилфосфин (52 г; 0,2 моль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. Полученное таким образом твердое вещество фильтровали при пониженном давлении и промывали этилацетатом и сушили с получением соединения (ΕΧΙΧ) (80 г (95%)).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-бД δ 7.80-7.64 (т, 15Н), 7.35-7.26 (т, 5Н), 7.16 (б, Ί=7,8 Гц, 2Н), 7.65 (б, Ί=7,8 Гц, 2Н), 6.46 (б, 1=3,0 Гц, 1Н), 5.66 (бб, Ί=5,4 Гц, 9 Гц, 1Н), 5.62 (ΐ, 1=15 Гц, 1Н) 5.16 (ΐ, Ί=15 Гц, 1Н), 4.58 (т, 3Н), 4.05 (бб, 4,8 Гц, 18,6 Гц, 1Н), 3.80 (5, 3Н), 3.66 (5, 2Н), 3.37 (б, 18,6 Гц, 1Н).

42-3) Получение соединения (ΕΧΧ).

Соединение (ΕΧΙΧ) (40 г; 48 ммоль) растворяли в метиленхлориде (450 мл) и дистиллированной воде (150 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли хлорацетальдегид (50%-ный водн. раствор; 30 мл; 238 ммоль). Затем добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (29 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при такой же температуре. Органический слой промывали водой (200 мл) и рассолом (250 мл), обезвоживали безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (δϊθ₂; и-Еех:ЕА:МС, 2:1:1) с получением соединения (ΕΧΧ) (9,1 г (37%)).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-бД δ 7.63 (т, 7Н), 6.86 (б, 1=9 Гц, 2Н), 6.20 (б, 1=11,4 Гц, 1Н), 6.01 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 5.82 (бб, 4,8 Гц, 9 Гц, 1Н), 5.72 (т, 1Н), 5.14 (т, 2Н), 4.98 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 3.91 (бб, 1=8,4 Гц, 12,6 Гц, 1Н), 3.78 (5, 3Н), 3.72 (бб, 1=7,2 Гц, 12 Гц, 1Н), 3.67 (φ Ί=16,2 Гц, 2Н), 3.47 (бб, 1=18,6 Гц, 124,8 Гц, 2Н).

42-4) Получение соединения (ΕΧΧΙ).

Соединение (ΕΧΧΙ) (15 г (50%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 36, при использовании соединения (ΕΧΧ) (36 г; 70,2 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-бД δ 7.31 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 6.87 (б, 1=9 Гц, 2Н), 6.23 (б, 1=11,4 Гц, 1Н), 5.70 (т, 1Н), 5.16 (т, 1Н), 4.92 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.74 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 3.93 (бб, 1=9,6 Гц, 11,4 Гц, 1Н), 3.78 (5, 3Н), 3.72 (бб, 1=7,2 Гц, 12 Гц, 1Н), 3.51 (бб, 1=18,6 Гц, 124,8 Гц, 2Н).

42-5) Получение соединения (Β-ΙΥ).

Соединение (Β-Ιν) (17 г (47%)) (смесь Ε/Ζ-изомеров 2:8) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 38-8, при использовании соединения (ΕΧΧΙΙ) (19,7 г; 34,5 ммоль) и соединения (ΕΧΧΙ) (14,9 г; 34,5 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-бД δ 8.18 (б, 1=9 Гц, 1Н), 7.33-7.24 (т, 17Н), 6.89 (т, 3Н), 6.71 (5, 1Н), 6.27 (б, 1=10,8 Гц, 1Н), 5.98 (т, 1Н), 5.74 (т, 1Н), 5.73 (т, 3Н), 3.94 (бб, 1=7,8 Гц, 9 Гц, 1Н), 3.79 (5, 3Н), 3.75 (бб, 1=7,8 Гц, 9 Гц, 1Н), 3.47 (бб, 1=18 Гц, 124,8 Гц, 2Н), 1.62 (б, 1=27 Гц, 6Н), 1.39 (5, 9Н).

42-6) Получение соединения (Β-ν).

Соединение (Β-ν) (18 г (95%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 42-1, при использовании соединения (Β-Ιν) (17 г; 17,9 ммоль) и использовали на следующей стадии без проведения очистки.

Пример получения 43. Соединения (Β-νΙ) и (Β-νΙΙ).

43-1) Получение соединения (Β-νΙ).

Соединение (Β-νΙ) (2 г (52%)) (смесь Ε/Ζ-изомеров 2:8) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 38-8, при использовании соединения (υν) (2,5 г; 3,7 ммоль) и соединения (ΕΧΧΙ) (1,73 г; 3,7 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-бД δ 8.16 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7.35-7.26 (т, 27Н), 6.98 (5, 1Н), 6.91 (т, 3Н), 6.75 (5, 1Н), 6.33 (б, 1=10,8 Гц, 1Н), 5.92 (бб, 1=4,8 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 5.78 (т, 1Н), 5.20 (т, 3Н), 5.78 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 3.93 (бб, 1=8,4 Гц, 12 Гц, 1Н), 3.81 (5, 3Н), 3.75 (бб, 1=8,4 Гц, 12 Гц, 1Н), 3.47 (бб, 1=18 Гц, 89,4 Гц, 2Н), 1.69 (б, 1=7,8 Гц, 3Н).

- 37 024709

43-2) Получение соединения (В-У11).

Соединение (В-У11) (1,1 г (99%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 42-1, при использовании соединения (В-У1) (1 г; 0,96 ммоль) и использовали на следующей стадии без проведения очистки.

Соединение (В-УШ) (5,3 г (52%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 38-8, при использовании соединения (ЬХХП) (6,8 г; 10 ммоль) и соединения (ХЬУ) (4,86 г; 12 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-61) δ 8.23 (б, 1=3,6 Гц, 1Н), 7.33 (т, 17Н), 7.00 (5, 1Н), 6.90 (т, 3Н), 6.70 (5, 1Н), 5.96 (бб, 1=4,8 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 5.24 (бб, 1=11,4 Гц, 34,8 Гц, 2Н), 5.00 (6, 1=5,4 Гц, 1Н), 5.51 (бб, 1=12 Гц, 50,4 Гц, 2Н), 3.79 (5, 3Н), 3.60 (б, 1=18 Гц, 1Н), 3.44 (б, 1=18 Гц, 1Н), 1.61 (5, 3Н), 1.59 (5, 3Н), 1.39 (5, 9Н).

Пример получения 45. Соединение (В-1Х).

Соединение (В-УШ) (5,0 г; 5,42 ммоль) растворяли в метиленхлориде (50 мл) и добавляли метахлорпербензойную кислоту (0,84 г; 4,88 ммоль) при -20°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 10°С. Затем добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия (30 мл). Полученный раствор концентрировали до 1/3 при пониженном давлении, экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), обезвоживали безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (ЕА:Нех, 1:3-1:2) с получением соединения (В-1Х) (3,73 г (73%)).

Ή ЯМР (600 МГц, ОСЬ) δ 7.87 (б, 1=9,6 Гц, 1Н), 7.36 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7.31-7.27 (т, 15Н), 7.03 (5, 1Н), 6.92 (б, 1=9 Гц, б), 6.69 (5, 1Н), 6.21 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.29 (б, 1=11,4 Гц, 1Н), 5.24 (б, 1=11, 4Н), 5.07 (б, 1=12 Гц, 1Н), 4.55 (б, 1=4,8 Гц), 4.22 (б, 1=12,6 Гц, 1Н), 3.82 (5, 3Н), 3.74 (б, 1=19,2 Гц, 1Н), 3.39 (б, 1=18,6 Гц, 1Н), 1.58 (б, 1=15 Гц, 6Н), 1.41 (5, 9Н).

Пример получения 46. Соединение (В-Х).

46-1) Получение соединения (ЬХХШ).

Соединение (ЬХХШ) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 38-7, при использовании соединения (БУШ) и соединения (ЬХ1).

46-2) Получение соединения (В-Х).

Соединение (В-Х) (4 г (25%)) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 38-8, при использовании соединения (ЬХХШ) (9,2 г; 19,8 ммоль) и соединения (ХЬУ) (10,45 г; 25,8 ммоль).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-б!) δ 7.92 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7.87 (Ьг5, 1Н), 7.36 (б, 1=9,6 Гц, 2Н), 6.92 (б, 1=9,6 Гц, 2Н), 6.05 (бб, 1=5,4 Гц, 9,6 Гц, 1Н), 5.28 (бб, 1=11,4 Гц, 36,6 Гц, 2Н), 5.04 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 4.56 (бб, 1=12 Гц, 56,4 Гц, 2Н), 3.82 (5, 3Н), 3.66 (бб, 1=18 Гц, 97,8 Гц, 2Н), 1.62 (5, 3Н), 1.60 (5, 3Н), 1.42 (5, 9Н).

- 38 024709

Пример получения 47. Соединение (Β^).

Соединение (В^Д получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 43, при использовании соединения (ΕΚΥ!!) и соединения (^XXI).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-άι) δ 8.98 (Ьг5, 1Н), 8.06 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7.31 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 6.87 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6.27 (ά, 1=11,4 Гц, 1Н), 6.07 (т, 1Н), 5.74 (т, 1Н), 5.14 (т, 3Н), 3.93-3.71 (т, 2Н), 3.52 (т, 2Н), 1.62 (5, 3Н), 1.60 (5, 3Н), 1.52 (5, 9Н): ЯМР аллилхлорида.

Пример получения 48. Соединение (В^П).

Соединение (В-МД получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 43, при использовании соединения (ЬК) и соединения (^XXI).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-άι) δ 7.99 (Ьг5, 1Н), 7.85 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7.36-7.12 (т, 12Н), 6.92 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6.31 (ά, 1=11,4 Гц, 1Н), 6.04 (т, 1Н), 5.78 (т, 1Н), 5.15-4.99 (т, 3Н), 3.94-3.72 (т, 2Н), 3.45 (т, 2Н), 1.66 (ί, 1=3 Гц, 3Н), 1.52 (5, 9Н): ЯМР аллилхлорида.

Соединение (В^Ш) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру получения 43-3, при использовании соединения (^XXIII) и соединения (^XXI).

Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-ά!) δ 7.91 (т, 2Н), 7.36 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 6.91 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6.30 (ά, 1=11,4 Гц, 1Н), 6.06 (т, 1Н), 5.77 (т, 1Н), 5.20 (άά, 1=12 Гц, 22,8 Гц, 2Н), 5.10 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 3.963.74 (т, 2Н), 3.55 (άά, 1=18 Гц, 99,6 Гц, 2Н), 1.62 (5, 3Н), 1.60 (5, 3Н), 1.42 (5, 9Н): ЯМР аллилхлорида.

- 39 024709

Соединение (В-УШ) (193 мг; 0,21 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) и добавляли йодид натрия (31 мг; 0,21 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли соединение (А-П) (86 мг; 0,21 ммоль). Затем полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, разбавляли этилацетатом (5 мл), промывали водой (3 мл) и рассолом (3 мл), обезвоживали безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (МС:МеОН, 50:1-10:1) с получением соединения в виде четвертичной соли (67 мг (22%)).

Соединение в виде четвертичной соли (67 мг; 40 мкмоль) растворяли в метиленхлориде (0,5 мл). Последовательно добавляли анизол (0,2 мл) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляли изопропиловый эфир (5 мл). Полученное таким образом твердое вещество фильтровали при пониженном давлении с получением соединения (1) (34 мг (94%)).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆+О₂О) δ 8.36 (5, 1Н), 7.86 (5, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 6.77 (5, 1Н), 5.90 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.21 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.09 (бб, 1=15 Гц, 33,6 Гц, 2Н), 3.60 (т, 4Н), 3.28 (т, 2Н), 1.43 (5, 3Н), 1.42 (5, 3Н).

Соединение (2) (2,6 мг; 8%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1) при использовании соединения (В-УШ) и соединения (А-П).

Ή ЯМР (600 МГц, СО₃ОЭ) δ 8.40 (5, 1Н), 7.90 (5, 1Н), 7.83 (5, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 5.95 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.29 (т, 3Н), 3.93 (5, 3Н), 3.66-3.37 (т, 6Н), 1.61 (5, 3Н), 1.60 (5, 3Н).

Соединение (3) (25 мг; 41%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В4) и соединения (А-П).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆+Э₂О) δ 8.33 (5, 1Н), 7.79 (5, 1Н), 7.59 (5, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 6.72 (5, 1Н),

5.87 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.14 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.05 (т, 2Н), 4.54 (ц, 1=7.2 Гц, 1Н), 3.54-3.22 (т, 6Н), 1.35 (5,

3Н), 1.32 (5, 3Н).

- 40 024709

Соединение (4) (10 мг; 28%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-П) и соединения (А-П).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-в₆+О₂О) δ 8.41 (5, 1Н), 7.85 (5, 1Н), 7.71 (5, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 5.87 (а, 1=5,4 Гц, 1Н), 5.16 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.08 (т, 2Н), 4.58 (μ, 1=7,2 Гц, 1Н), 3.59-3.26 (т, 6Н), 1.41 (а, 1=7,2 Гц, 3Н).

Соединение (5) (7,6 мг; 24%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-УШ) и соединения (АПУ).

Ή ЯМР (600 МГц, С1УО1У δ 8.52 (5, 1Н), 7.88 (5, 1Н), 7.86 (5, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.06 (5, 1Н), 5.97 (а, 1=5,4 Гц, 1Н), 5.32 (а, 1=14,4 Гц, 1Н), 5.26 (а, 1=5,4 Гц, 1Н), 5.17 (а, 1=14,4 Гц, 1Н), 3.98 (т, 2Н), 3.70 (т, 2Н), 3.44 (т, 2Н), 3.36-3.28 (т, 4Н), 1.58 (5, 3Н), 1.56 (5, 3Н).

Соединение (6) (12 мг; 17%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-УШ) и соединения (Λ-Ϋ).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆) δ 11.72 (5, 1Н), 11.05 (5, 1Н), 10.88 (5, 1Н), 9.48 (а, 1=8,4 Гц, 1Н), 8.67 (Ьг, 1Н), 8.48 (5, 1Н), 7.79 (5, 1Н), 7.55 (5, 1Н), 7.31 (Ьг, 2Н), 6.70 (5, 1Н), 5.98 (Ьг, 1Н), 5.93 (аа, 1=4,8 Гц, 5,4 Гц, 1Н), 5.21 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.12 (а, 1=14,4 Гц, 1Н), 4.94 (а, 1=15 Гц, 1Н), 3.75 (т, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 3.42 (т, 2Н), 1.41 (5, 3Н), 1.40 (5, 3Н).

Соединение (7) (38 мг; 39%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-VΠI) и соединения (А-^).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆+О₂О) δ 8.36 (5, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.51 (5, 1Н), 6.73 (5, 1Н),

5.91 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.20 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.08 (μ, 1=15,6 Гц, 2Н), 3.54-3.41 (т, 2Н), 3.37 (Ьг, 2Н), 3.05 (Ьг, 2Н), 1.64 (Ьг, 4Н), 1.43 (5, 3Н), 1.41 (5, 3Н).

- 41 024709

Соединение (В-ν) (371 мг; 0,39 ммоль) и соединение (А-П) (200 мг; 0,36 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали водой (20 мл) и рассолом (10 мл), обезвоживали безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии (МС:МеОН, 50:1-10:1) с получением соединения в виде четвертичной соли (323 мг (60%)).

Соединение в виде четвертичной соли (323 мг; 0.22 ммоль) растворяли в метиленхлориде (4 мл). Последовательно добавляли анизол (0,5 мл) и трифторуксусную кислоту (4 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли изопропиловый эфир (20 мл) и полученное таким образом твердое вещество фильтровали при пониженном давлении с получением соединения 8 (176 мг; 100%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-6₆+О₂О) δ 8.40 (5, 1Н), 7.85 (5, 1Н), 7.67 (5, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 6.91 (6, 1=16,2 Гц, 1Н), 6.77 (5, 1Н), 6.31 (т, 1Н), 5.84 (6, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.22 (6, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.92 (т, 2Н), 3.85 (6, 1=18 Гц, 1Н), 3.74 (6, 1=18 Гц, 1Н), 3.57 (т, 2Н), 3.30 (Ьг, 2Н), 1.45 (5, 3Н), 1.43 (5, 3Н).

Соединение (9) (35 мг; 28%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В-УП) и соединения (А-П).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-6₆) δ 11.78 (ί, 1=6,6 Гц, 1Н), 11.03 (Ьг 6, 2Н), 9.54 (6, 1=8,4 Гц, 1Н), 9.00 (5, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 8.09 (Ьг, 1Н), 7.82 (5, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н) 7.34 (Ьг, 2Н) 6.93 (6, 1=15,6 Гц), 6.78 (5, 1Н), 6.31 (т, 1Н), 6.04 (Ьг, 1Н), 5.87 (66, 1=4,8 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 5.22 (6, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.93 (т, 1Н), 4.62 (ц, 1=6,6 Гц, 1Н), 3.83-3.29 (т, 6Н), 1.4 (6, 1=7.2 Гц, 3Н).

Соединение (10) (8 мг; 3.2%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В-ν) и соединения (А-П).

¹Н ЯМР (600 МГц, С1);О1)) δ 8.34 (5, 1Н), 7.93 (5, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.10 (5, 1Н), 7.02 (5, 1Н), 6.97 (6, 1=16,2 Гц, 1Н), 6.23 (т, 1Н), 5.92 (6, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.21 (6, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.96 (т, 2Н), 4.42 (5, 2Н), 3.83 (6, 1=18 Гц, 1Н), 3.66-3.61 (т, 3Н), 3.41 (ί, 1=5,4 Гц), 1.62 (5, 3Н), 1.59 (5, 3Н).

Пример 11. Соединение (11).

Соединение (11) (51 мг; 30%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В-ν) и соединения (А-УШ).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-6₆) δ 9.44 (6, 1=9 Гц, 1Н), 8.97 (Ьг, 1Н), 8.67 (Ьг, 1Н), 8.39 (5, 1Н), 8.01 (Ьг, 1Н), 7.90 (5, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 7.41 (5, 1Н), 7.34 (Ьг, 2Н), 6.89 (6, 1=15,6 Гц, 1Н), 6.69 (5, 1Н), 6.27 (т, 1Н),

- 42 024709

5.93 (Ъг, 1Н), 5.81 (бб, 1=4,8 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 5.18 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.89 (т, 2Н), 3.81 (б, 1=17,4 Гц, 1Н), 3.55-3.21 (т, 5Н), 1.40 (5, 3Н), 1.39 (5, 3Н).

Соединение (12) (40 мг; 39%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В-У) и соединения (А-Х).

¹Н ЯМР (600 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 8.66 (5, 1Н), 8.60 (5, 1Н), 7.90 (5, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 7.19 (б, 1=15,6 Гц, 1Н), 6.99 (5, 1Н), 6.22 (т, 1Н), 5.92 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.23 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.93 (т, 2Н), 3.82-3.77 (т, 3Н), 3.68 (б, 1=18 Гц, 1Н), 2.80 (1, 1=6 Гц, 2Н), 1.61 (5, 3Н), 1.60 (5, 3Н).

Соединение (13) (70 мг; 69%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (Β-Ϋ) и соединения (А^Ц ¹Н ЯМР (600 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 8.62 (5, 1Н), 8.60 (5, 1Н), 7.90 (5, 1Н), 7.45 (5, 1Н), 7.21 (б, 1=16,2 Гц, 1Н), 7.06 (5, 1Н), 6.22 (т, 1Н), 5.94 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.23 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.90 (т, 2Н) 3.83-3.65 (т, 4Н), 2.80 (т, 2Н), 1.63 (5, 3Н), 1.61 (5, 3Н).

Соединение (14) (88 мг; 42%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (Β-Υ) и соединения (А^П).

¹Н ЯМР (600 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 8.66 (5, 1Н), 8.65 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 7.69 (5, 1Н), 7.23 (б, 1=16,2 Гц, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 6.25 (т, 1Н), 5.94 (б, 1=4,2 Гц, 1Н), 5.23 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.92 (т, 2Н), 3.85 (б, 1=18 Гц, 1Н), 3.69 (б, 1=17,4 Гц), 1.62 (5, 3Н), 1.61 (5, 3Н).

Пример 15. Соединение (15).

Соединение (15) (65 мг; 12%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-Х) и соединения (А-П).

¹Н ЯМР (600 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 8.37 (5, 1Н), 8.28 (5, 1Н), 7.87 (5, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 5.95 (б, 1=4,8 Гц, 1Н),

5.28 (б, 1=14,4 Гц, 1Н), 5.24 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 5.10 (б, 1=15 Гц, 1Н), 3.69 (т, 3Н), 3.43-3.33 (т, 3Н), 1.56 (5,

3Н), 1.55 (5, 3Н).

- 43 024709

Соединение (16) (25 мг; 9%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-ΙΙΙ) и соединения (А-ΙΙ).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆+О₂О) δ 8.31 (к, 1Н), 7.80 (к, 1Н), 7.79 (к, 1Н), 7.52 (к, 1Н), 5.84 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.12 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.05 (т, 2Н), 3.55-3.20 (т, 6Н), 1.37 (к, 6Н).

Соединение (17) (30 мг; 16%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-ΙΙ) и соединения (А-УШ).

Ή ЯМР (600 МГц, С'ШОЭ) δ 8.39 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 8.00 (к, 1Н), 7.89 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.60 (к, 1Н), 5.96 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.34 (б, 1=14,4 Гц, 1Н), 5.24 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.97 (б, 1=15 Гц, 1Н), 4.81 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 3.65-3.33 (т, 6Н), 1.51 (б, 1=7,8 Гц, 3Н).

Соединение (18) (69 мг; 20%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-Х) и соединения (А-Х).

Ή ЯМР (600 МГц, С1УО1)) δ 8.78 (к, 1Н), 8.67 (к, 1Н), 7.91 (к, 1Н), 7.65 (к, 1Н), 5.95 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.31 (б, 1=15 Гц, 1Н), 5.24 (б, 1=4,8 Гц), 5.14 (б, 1=15,6 Гц, 1Н), 3.80 (т, 2Н), 3.70 (б, 1=18 Гц, 1Н), 3.14 (б, 1=18 Гц, 1Н), 2.78 (т, 2Н), 1.59 (к, 3Н), 1.57 (к, 3Н).

Соединение (19) (134 мг; 48%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-ΙΙΙ) и соединения (А-Х).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆+Э₂О) δ 8.77 (к, 1Н), 8.64 (к, 1Н), 7.82 (к, 1Н), 7.56 (к, 1Н), 5.91 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.20-4.97 (т, 3Н), 3.56 (т, 4Н), 2.69 (т, 2Н), 1.43 (к, 6Н).

- 44 024709

Соединение (20) (120 мг; 20%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-П) и соединения (А-Х).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆+П₂О) δ 8.76 (5, 1Н), 8.66 (5, 1Н), 7.82 (5, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 5.65 (а, 1=4,2 Гц, 1Н), 5.09 (а, 1=14,4 Гц, 1Н), 4.92 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.86 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.58 (ф 1=14,4 Гц, 1Н), 3.56 (т, 2Н), 3.41 (а, 1=18 Гц, 1Н), 3.20 (а, 1=17,4 Гц, 1Н), 1.36 (5, 3Н), 1.35 (5, 3Н).

Пример 21. Соединение (21).

Соединение (21) (145 мг; 53%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-П) и соединения (А·!^.

Ή ЯМР (600 МГц, ί'.Ό₃0Ό) δ 8.45 (5, 1Н), 7.93 (5, 1Н), 7.86 (5, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 5.98 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.33 (а, 1=14,4 Гц, 1Н), 5.24 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.18 (а, 1=15 Гц, 1Н), 4.81 (ф 1=7,2 Гц, 1Н), 4.12-3.33 (т, 10Н), 1.53 (а, 1=3,6 Гц, 3Н).

Соединение (22) (33 мг; 8%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-Х) и соединения (Α^Π).

Ή ЯМР (600 МГц, ΠλΟΙ)ί δ 8.81 (5, 1Н), 8.75 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 5.97 (а, 1=4,8 Гц), 5.35 (а, 1=14,4 Гц, 1Н), 5.24 (а, 1=5,4 Гц, 1Н), 5.01 (т, 1Н), 3.49-3.43 (т, 2Н), 1.60 (Ьг, 6Н).

Соединение (23) (11 мг; 28%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (Β-Ϋ) и соединения (А-^).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆) δ 11.72 (ί, 1=6,6 Гц, 1Н), 11.03 (Ьг, 1Н), 10.83 (Ьг, 1Н), 9.48 (а, 1=8,4 Гц, 1Н), 8.98 (5, 1Н), 8.58 (5, 1Н), 8.15 (Ьг, 1Н), 7.81 (5, 1Н), 7.56 (5, 1Н) 7.51 (5, 1Н) 7.33 (Ьг, 2Н) 6.85 (а, 1=15,6 Гц, 1Н), 6.74 (5, 1Н), 6.28 (т, 1Н), 5.87 (аа, 1=5,4 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 5.79 (Ьг, 1Н), 5.23 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.93 (т, 2Н), 3.84 (а, 1=17,4 Гц, 1Н), 3.62 (а, 1=7,8 Гц, 1Н), 3.5-3.09 (т, 4Н), 1.66 (т, 4Н), 1.44 (5, 3Н), 1.43 (5, 3Н).

- 45 024709

Соединение (24) (49 мг; 38%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В^П) и соединения (А-П).

'II ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 11.76 (ΐ, 1=5,4 Гц, 1Н), 11.05 (5, 1Н), 10.90 (5, 1Н), 9.53 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 9.00 (5, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 7.82 (5, 1Н), 7.69 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.42 (Ьг, 2Н), 7.12 (ΐ, 1=7,2 Гц, 1Н), 6.91 (б, 1=16,2 Гц, 1Н), 6.30 (т, 1Н), 6.05 (Ьг, 1Н), 5.84 (бб, 1=4,8 Гц, 5,4 Гц, 1Н), 5.20 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.91 (т, 2Н), 4.63 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н), 3.82 (б, 1=18 Гц, 1Н), 3.58 (т, 3Н), 3.30 (т, 2Н), 1.42 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).

Соединение (25) (26 мг; 36%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В^) и соединения (А-П).

'II ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 11.74 (ΐ, 1=5,4 Гц, 1Н), 9.52 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 8.97 (Ь5, 1Н), 8.44 (5, 1Н), 8.20 (Ь5, 2Н), 8.06 (Ь5, 2Н), 7.81 (5, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 7.11 (т, 1Н), 6.15 (Ь5, 2Н), 5.75 (т, 1Н), 5.07 (т, 1Н), 4.94 (т, 1Н), 4.80 (т, 1Н), 3.73 (т, 2Н), 3.55 (т, 4Н), 1.46 (5, 3Н), 1.45 (5, 3Н).

Соединение (26) (22 мг; 29%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В^Ш) и соединения (А-П).

'II ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 11.77 (ΐ, 1=5,4 Гц, 1Н), 11.04 (Ь5, 1Н), 10.91 (Ь5, 1Н), 9.45 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 9.00 (Ь5, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 8.09 (Ь5, 1Н), 7.82 (5, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 6.90 (б, 1=16,2 Гц, 1Н), 6.29 (т, 1Н), 6.05 (ΐ, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.82 (бб, φ=8,4 Гц, 1₂=5,4 Гц, 1Н), 5.20 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 4.88 (т, 2Н), 3.83 (б, 1=18,0 Гц, 1Н), 3.58 (т, 3Н), 3.29 (т, 2Н), 1.47 (5, 3Н), 1.45 (5, 3Н).

Соединение (27) (6 мг; 8%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-УШ) и соединения (Ά^Ο).

'II ЯМР (600 МГц, С1)_;О1)) δ 8.37 (Ьг, 1Н), 7.91 (Ьг, 1Н), 7.34 (Ьг, 1Н), 6.79 (Ьг, 1Н), 6.60 (Ьг, 1Н), 5.95 (б, 1,8 Гц, 1Н), 5.25 (т, 2Н), 4.94 (Ьг, 1Н), 3.73-3.23 (т, 6Н), 3.10 (б, 1=6,6 Гц, 3Н), 1.66 (б, 1=3,6 Гц, 6Н).

- 46 024709

Соединение (28) (17 мг; 33%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-νΊΠ) и соединения (Α-XIV).

'II ЯМР (600 МГц, С1+О1)) δ 8.76 (5, 1Н), 8.66 (5, 1Н), 7.25 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.18 (бб, 1=2,4 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7.04 (5, 1Н), 6.77 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 5.95 (б, 1=5,4 Гц, 1Н) 5.29 (б, 1=15,6 Гц, 1Н), 5.21 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.94 (б, 1=15,6 Гц, 1Н), 3.69 (т, 3Н), 3.41 (б, 1=18,6 Гц, 1Н), 2.72 (ΐ, 1=6,6 Гц, 2Н), 1.61 (5, 6Н).

Соединение (29) (42 мг; 30%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-νΊΠ) и соединения (Α^ν).

' Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 9.62 (Ьг, 1Н), 9.48 (б, 1=6,6 Гц, 1Н), 9.23 (5, 1Н), 8.43 (5, 1Н), 8.23 (Ьг, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.37 (Ьг, 1Н), 6.87 (5, 1Н), 6.79-6.74 (т, 3Н), 6.70 (5, 1Н), 6.17 (Ьг, 1Н), 5.91 (т, 1Н), 5.18 (б, 1=4.8 Гц, 1Н), 5.06 (Ьг, 2Н), 4.25 (Ьг, 2Н), 4.10 (Ьг, 2Н), 3.48 (Ьг, 2Н), 3.34 (Ьг, 1Н), 3.23 (Ьг, 1Н), 2.71 (5, 3Н), 1.42 (б, 1=6,6 Гц, 6Н).

Соединение (30) (12 мг; 14%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-νΊΠ) и соединения (Α^νΊ).

'ίί ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 9.51 (Ьг, 1Н), 9.46 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 8.35 (5, 1Н), 8.25 (ΐ, 1=4,2 Гц, 1Н), 8.13 (5, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.35 (Ьг, 2Н), 7.26 (б, 1=6,6 Гц, 1Н), 7.15 (бб, 1=2,4 Гц, 7,8 Гц, 1Н), 6.73 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 6.675 (5, 1Н), 5.94 (Ьг, 1Н), 5.86 (бб, 1=8,4 Гц, 5,4 Гц, 1Н), 5.15 (б, 1=5,4 Гц), 5.07 (т, 2Н), 3.5-3.34 (т, 4Н), 3.18 (т, 2Н), 1.38 (5, 3Н), 1.36 (5, 3Н).

Соединение (31) (10 мг; 16%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-νΊΠ) и соединения ^^^4).

'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 9.49 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 9.09 (Ьг, 1Н) 8.38 (5, 1Н), 8.25 (Ьг, 5) 8.25 (ΐ, 1=5,4 Гц, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.34 (Ьг, 2Н), 7.27 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.15 (бб, 1=1,8 Гц, 6,6 Гц, 1Н), 6.76 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 6.71 (5, 1Н), 5.92 (бб, 1=4,8 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 5.84 (Ьг, 1Н), 5.19 (б, 1=4,8 Гц), 5.05 (т, 2Н), 3.53.32 (т, 4Н), 3.07 (т, 2Н), 1.88 (т, 2Н), 1.42 (5, 3Н), 1.41 (5, 3Н).

- 47 024709

Соединение (32) (65 мг; 24%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-УШ) и соединения (Α^Κ).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆+Э₂О) δ 8.76 (5, 1Н), 8.73 (5, 1Н), 7.30 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.25 (бб, 1=2,4 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 6.83 (бб, 1=1,2 Гц, 7,8 Гц), 6.76 (5, 1Н), 5.90 (4,2 Гц, 1Н), 5.20 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.14 (б, 1=15 Гц, 1Н), 4.99 (б, 1=15 Гц, 1Н), 4.08 (5, 2Н), 3.60 (бб, 1=18 Гц, 59,4 Гц, 2Н), 1.46 (5, 3Н), 1.44 (5, 3Н).

Пример 33. Соединение (33).

''''рТ-Г Ψ^οη

Соединение (33) (15 мг; 12%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-УШ) и соединения (А-ХХ).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆, П₂О) δ 8.34 (5, 1Н), 8.21 (Ьг, 5, 1Н) 7.77 (б, 1=6 Гц, 1Н), 7.73 (5, 1Н), 6.81 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 6.67 (5, 1Н), 5.77 (б, 1=4,2 Гц, 1Н), 5.10 (б, 1=4,2 Гц, 1Н), 5.04-4.86 (т, 2Н), 3.55-3.20 (т, 6Н), 1.39 (5, 3Н), 1.37 (5, 3Н).

Соединение (34) (10 мг; 9%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В4) и соединения (Α-XXI).

Ή ЯМР (600 МГц, С1ШОП) δ 8.33 (5, 1Н), 7.83 (5, 1Н), 7.25 (5, 1Н), 7.20 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 6.97 (5, 1Н), 6.79 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 5.92 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.21 (т, 2Н), 4.92 (т, 2Н), 3.72-3.67 (т, 6Н), 1.51 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Соединение (35) (49 мг; 31%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-П) и соединения (Α-XXI).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 9.54 (т, 2Н) 9.14 (5, 1Н), 9.06 (5, 1Н), 8.36 (5, 1Н), 8.30 (1, 1=5,4 Гц, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 7.75 (5, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 7.32 (5, 1Н), 7.19 (бб, 1=1,8 Гц, 7,8 Гц, 1Н), 6.76 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 5.98 (1, 1=5,4 Гц, 1Н), 5.87 (бб, 1=5,4 Гц, 7,8 Гц, 1Н), 5.15 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.08 (т, 2Н), 4.60 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н), 3.52-3.20 (т, 6Н), 1.40 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).

- 48 024709

Соединение (36) (12 мг; 52%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (Β-УШ) и 4,5-диаминопиримидина.

¹Н ЯМР (600 МГц, С1)_;О1)) δ 8.34 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.78 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.02 (5, 1Н), 5.99 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н) 5.30-4.90 (т, 3Н), 3.65 (ά, 1=18 Гц, 1Н), 3.34 (ά, 1=18 Гц, 1Н), 1.60 (5, 6Н).

Соединение (37) (19 мг; 31%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-П) и соединения (АН).

¹Н ЯМР (600 МГц, С1)_;О1)) δ 8.43 (5, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 7.04 (5, 1Н), 5.90 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.25-4.8 (т,

3Н), 3.70 (ά, 1=18,6 Гц, 1Н), 3.49 (ί, 1=6 Гц, 1Н), 3.30-3.25 (т, 3Н), 1.62 (5, 6Н).

Соединение (38) (7 мг; 9%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (Β-УШ) и соединения (А-XXII).

¹Н ЯМР (600 МГц, (ΌΌΙ)ί δ 8.36 (5, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.04 (5, 1Н), 5.98 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.27-4.8 (т,

3Н), 3.70-3.50 (т, 2Н), 3.49 (т, 2Н), 2.45 (т, 2Н), 1.98 (т, 2Н), 1.62 (5, 6Н).

Соединение (39) (2 мг; 2%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-УШ) и соединения (А-XXШ).

¹Н ЯМР (600 МГц, С1)_;О1)) δ 8.42 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.70 (ά, 1=1.8 Гц, 1Н), 6.99 (5, 1Н), 5.92 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н) 5.27-4.90 (т, 3Н), 3.63 (ά, 1=18 Гц, 1Н), 3.34 (ά, 1=18 Гц, 1Н), 3.15 (ά, 1=3,6 Гц, 3Н), 1.62 (5, 6Н).

- 49 024709

Соединение (40) (12 мг; 18%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-МШ) и соединения (Λ-XXIV).

¹Н ЯМР (600 МГц, С1)_;О1)) δ 8.41 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.98 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 5.91 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.23-4.90 (т, 3Н), 3.68-3.37 (т, 6Н), 1.60 (5, 6Н).

Соединение (41) (70 мг; 40%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-МШ) и соединения (Λ-XXVI).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО^₆+П₂О) δ 8.46 (5, 1Н), 7.49 (5, 1Н), 6.74 (5, 1Н), 5.90 (ά, 1=4,2 Гц, 1Н), 5.20 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.10 (ф 1=15,6 Гц, 2Н), 3.62-3.40 (т, 6Н), 3.03 (Ьг, 2Н), 2.83 (Ьг, 4Н), 1.66-1.59 (т, 8Н), 1.44 (5, 3Н), 1.43 (5, 3Н).

Соединение (42) (6,2 мг; 28%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В^П) и соединения (Λ-XXVII).

¹Н ЯМР (600 МГц, С1)_;О1)) δ 8.26 (5, 1Н), 7.41 (5, 1Н), 7.09 (ά, 1=16,2 Гц, 1Н), 6.25 (т, 1Н), 5.91 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.21 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 3.82 (ά, 1=18 Гц, 1Н), 3.66 (ά, 1=18 Гц, 1Н), 3.21 (Ьг, 2Н), 2.99 (Ьг, 2Н), 1.80 (Ьг, 4Н), 1.62 (5, 3Н), 1.61 (5, 3Н).

Соединение (43) (38,7 мг; 38%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (Β-Ϋ) и соединения (Λ-XXVIII).

¹Н ЯМР (600 МГц, С1)_;О1)) δ 8.25 (5, 1Н), 7.04 (5, 1Н), 6.16 (т, 1Н), 5.92 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.22 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.87 (т, 2Н), 3.98 (5, 2Н), 3.83 (ά, 1=18 Гц, 1Н), 3.68 (ά, 1=18 Гц, 1Н), 1.63 (5, 3Н), 1.61 (5, 3Н).

- 50 024709

Соединение (44) (11,4 мг; 13%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В-У) и соединения (А-ХХ1Х).

¹Н ЯМР (600 МГц, (ΊλΟΙ)ί δ 8.11 (5, 1Н), 7.00 (5, 1Н), 6.76 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 6.10 (б, 1=15,6 Гц, 1Н), 5.87 (Ьг, 1Н), 5.20 (Ьг, 1Н), 4.88 (т, 2Н), 3.78 (б, 1=17,4 Гц, 1Н), 3.67 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 3.11 (т, 4Н), 1.62 (5, 3Н), 1.60 (5, 3Н).

Соединение (45) (30 мг; 30%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В-У) и соединения (А-ХХХ).

¹Н ЯМР (600 МГц, (ΌΌΙ)ί δ 8.23 (5, 1Н), 7.03 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 6.98 (5, 1Н), 6.13 (т, 1Н), 5.91 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 5.21 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.90 (т, 2Н), 3.81 (б, 1=17,4 Гц, 1Н), 3.66 (б, 1=17,4 Гц, 1Н), 3.29 (1, 1=6 Гц, 2Н), 2.93 (1, 1=6 Гц, 2Н), 1.62 (5, 3Н), 1.60 (5, 3Н).

Пример 46. Соединение (46).

Соединение (46) (20 мг; 18%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В-Х111) и соединения (А-ХХХ1).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 9.48 (т, 1Н), 8.93 (Ь5, 1Н), 8.36 (5, 1Н), 7.97 (Ь5, 1Н), 7.76 (Ь5, 1Н), 7.75 (Ь5, 2Н), 7.47 (Ь5, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 6.92 (б, 1=16,2 Гц, 1Н), 6.08 (т, 1Н), 5.80 (т, 1Н), 5.19 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.82 (т, 2Н), 3.80 (б, 1=18,0 Гц, 1Н), 3.55 (б, 1=18,0 Гц, 1Н), 2.83 (т, 2Н), 2.44 (т, 2Н), 1.82 (т, 2Н), 1.48 (5, 3Н), 1.46 (5, 3Н).

Соединение (47) (1 мг; 5%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-У) и соединения (А-ХХХП).

¹Н ЯМР (600 МГц, С1)_:О1)! δ 8.37 (5, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 6.98 (5, 1Н), 6.73 (т, 1Н), 6.01 (т, 2Н), 5.214.90 (т, 3Н), 3.98 (т, 2Н), 3.81 (т, 2Н), 1.58 (5, 3Н), 1.56 (5, 3Н).

- 51 024709

Соединение (48) (52 мг; 58%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-VIII) и соединения (А-ГХ).

Ή ЯМР (600 МГц, С1)_;О1)) δ 8.89 (а, 1=1,8 Гц, 1Н), 8.72 (а, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.07 (5, 1Н), 5.97 (а, 1=5,4 Гц, 1Н), 5.33-4.8 (т, 3Н), 3.71 (а, 1=18,6 Гц, 1Н), 3.41 (а, 1=18,6 Гц, 1Н), 3.26-2.91 (т, 4Н), 1.62 (5, 6Н).

Соединение (49) (8 мг; 9%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (В-Ш) и соединения (А-^.

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆) δ 9.54 (Ь5, 1Н), 9.06 (Ь5, 1Н), 8.44 (5, 1Н), 8.21 (Ь5, 3Н), 7.56 (5, 1Н), 6.86 (а, 1=16,2 Гц, 1Н), 6.29 (Ь5, 1Н), 6.05 (т, 1Н), 5.76 (т, 1Н), 5.13 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.85 (т, 2Н), 3.66 (а, 1=16,8 Гц, 1Н), 3.49 (а, 1=17,4 Гц, 1Н), 3.02 (т, 4Н), 1.47 (5, 3Н), 1.46 (5, 3Н).

Соединение (50) (3,5 мг; 7%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (1), при использовании соединения (Β-Ϋ) и соединения (А4).

Ή ЯМР (600 МГц, С1)_;О1)) δ 8.31 (5, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.05 (т, 2Н), 6.22 (т, 1Н), 5.90 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.19 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 3.80 (а, 17,4 Гц, 1Н), 3.64 (а, 1=17,4 Гц, 1Н), 3.52 (1, 1=6 Гц, 2Н), 3.24 (1, 1=6 Гц, 2Н), 1.61 (5, 3Н), 1.59 (5, 3Н).

Соединение (51) (48 мг; 60%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (Β-Υ) и соединения (ХХХ1).

Ή ЯМР (600 МГц, С1УО1)) δ 8.33 (5, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.11-7.06 (т, 2Н), 6.27 (т, 1Н), 5.92 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.23 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.93 (т, 2Н), 3.84 (а, 1=18 Гц, 1Н), 3.68 (а, 1=18 Гц, 1Н), 3.57 (Ьг, 2Н), 3.31 (т, 2Н), 2.76 (5, 3Н), 1.64 (5, 3Н), 1.63 (5, 3Н).

- 52 024709

Соединение (52) (18 мг; 30%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В-МП) и соединения (А-Г).

¹Н ЯМР (600 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 8.31 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.06 (т, 2Н), 6.22 (т, 1Н), 5.91 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 5.19 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 4.80 (т, 1Н), 3.80 (б, 1=17,4 Гц, 1Н), 3.65 (б, 1=17,4 Гц, 1Н), 3.50 (1, 1=6 Гц, 2Н), 3.24 (1, 1=6 Гц, 2Н), 1.55 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).

Соединение (53) (30 мг; 33%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В^П) и соединения (А-Г).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 9.53 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 9.11 (5, 1Н), 8.47 (5, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 7.87 (5, 2Н), 7.60 (5, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 6.91 (б, 1=16,2 Гц, 1Н), 6.26 (т, 1Н), 6.02 (Ъг, 1Н), 5.84 (бб, 1=4,8 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 5.20 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.93 (т, 2Н), 4.63 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 3.81 (б, 1=18 Гц, 1Н), 3.58 (б, 1=18 Гц, 1Н),

3.32 (т, 2Н), 3.06 (Ъг, 2Н), 1.43 (б, 1=7,2 Гц, 3Н).

Соединение (54) (29 мг; 30%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В-XШ) и соединения (АМ).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 11.77 (1, 1=5,4 Гц, 1Н), 11.04 (Ъ5, 1Н), 10.91 (Ъ5, 1Н), 9.45 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 9.00 (Ъ5, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 8.09 (Ъ5, 1Н), 7.82 (5, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 6.90 (б, 1=16,2 Гц, 1Н), 6.29 (т, 1Н), 6.05 (1, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.82 (бб, 1₁=8,4, Гц, 1₂=5,4 Гц, 1Н), 5.20 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 4.88 (т, 2Н), 3.83 (б, 1=18,0 Гц, 1Н), 3.58 (т, 3Н), 3.29 (т, 2Н), 1.47 (5, 3Н), 1.45 (5, 3Н).

Соединение (55) (26 мг; 29%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В^Ц и соединения (АМ).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) δ 9.54 (Ъ5, 1Н), 9.06 (Ъ5, 1Н), 8.44 (5, 1Н), 8.21 (Ъ5, 3Н), 7.56 (5, 1Н), 6.86 (б, 1=16,2 Гц, 1Н), 6.29 (Ъ5, 1Н), 6.05 (т, 1Н), 5.76 (т, 1Н), 5.13 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.85 (т, 2Н), 3.66 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 3.49 (б, 1=17,4 Гц, 1Н), 3.02 (т, 4Н), 1.47 (5, 3Н), 1.46 (5, 3Н).

- 53 024709

Соединение (56) (38 мг; 32%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В-ХЦ и соединения (А-ХУП).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-ά^ δ 9.48 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 9.04 (Ь5, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 8.21 (Ь5, 3Н), 7.57 (5, 1Н), 6.91 (ά, 1=16,2 Гц, 1Н), 6.14 (т, 2Н), 5.76 (Ь5, 1Н), 5.14 (т, 1Н), 4.84 (Ь5, 1Н), 3.53 (т, 2Н), 3.21 (т, 2Н), 2.90 (т, 2Н), 1.88 (т, 2Н), 1.46 (5, 3Н), 1.46 (5, 3Н).

Соединение (57) (30 мг; 25%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В-ХШ) и соединения (А-ХУТ).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-ά^ δ 9.41 (т, 1Н), 9.04 (Ь5, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 8.22 (Ь5, 2Н), 7.58 (Ь5, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 6.91 (ά, 1=15,6 Гц, 1Н), 6.13 (т, 2Н), 5.73 (т, 1Н), 5.13 (т, 1Н), 4.85 (т, 2Н), 3.52 (т, 2Н), 3.22 (Ь5, 2Н), 2.89 (Ь5, 2Н), 1.87 (т, 2Н), 1.48 (5, 3Н), 1.46 (5, 3Н).

Соединение (58) (9 мг; 24%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В-ХШ) и соединения (А-ХХУП).

Ή ЯМР (600 МГц, ί.Ό₃Οϋ) δ 8.27 (5, 1Н), 7.41 (5, 1Н), 7.10 (ά, 1=15,6 Гц, 1Н), 6.27 (т, 1Н), 5.90 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.21 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.91 (т, 2Н), 3.85 (ά, 1=18,6 Гц, 1Н), 3.66 (ά, 1=18 Гц, 1Н), 3.21 (Ьг, 2Н), 3.00 (Ьг, 2Н), 1.80 (Ьг, 4Н), 1.60 (5, 3Н), 1.59 (5, 3Н).

Соединение (59) (47 мг; 49%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В-У) и соединения (А-ХХХШ).

Ή ЯМР (600 МГц, С1)_;О1)) δ 8.65 (5, 1Н), 8.60 (5, 1Н), 7.19 (ά, 1=16,2 Гц, 1Н), 6.97 (5, 1Н), 6.20 (т, 1Н), 5.92 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.21 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.93-4.83 (т, 2Н), 3.98 (5, 2Н), 3.80 (ά, 1=18 Гц, 1Н), 3.66 (ά, 1=18 Гц, 1Н), 1.62 (5, 3Н), 1.6 (5, 3Н).

- 54 024709

Соединение (60) (49 мг; 53%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В-У) и соединения (Α-ΙΧ).

Ή ЯМР (600 МГц, С1®О1)) δ 8.63 (5, 1Н), 8.62 (5, 1Н), 7.17 (а, 1=16,2 Гц, 1Н), 6.97 (5, 1Н), 6.19 (т, 1Н), 5.92 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.22 (а, 1=5,4 Гц, 1Н), 4.92-4.8 (т, 2Н), 3.80 (а, 1=18 Гц, 1Н), 3.66 (а, 1=17,4 Гц, 1Н), 3.28 (т, 2Н), 2.91 (1, 1=6 Гц, 2Н), 1.62 (5, 3Н), 1.60 (5, 3Н).

Соединение (61) (6,8 мг; 10%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (Β-ΧΙ) и соединения (А-ΙΧ).

Ή ЯМР (600 МГц, С1®О1)) δ 8.62 (5, 1Н), 8.60 (5, 1Н), 7.23 (а, 1=15,6 Гц, 1Н), 6.22 (т, 1Н), 5.92 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.19 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.91 (т, 2Н), 3.80 (а, 17,4 Гц, 1Н), 3.64 (а, 1=17,4, 1Н), 3.28 (т, 2Н), 2.90 (1, 1=6 Гц, 2Н), 1.60 (5, 3Н), 1.58 (5, 3Н).

Соединение (62) (11 мг; 13%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (Β-ΧΙΙΙ) и соединения (А-ΙΧ).

Ή ЯМР (600 МГц, С1®О1)) δ 8.45 (5, 1Н), 8.43 (5, 1Н), 7.09 (а, 1=16,2 Гц, 1Н), 6.12 (т, 1Н), 5.87 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.17 (а, 1=5,4 Гц, 1Н), 4.89 (т, 2Н), 3.74 (а, 1=17,4 Гц, 1Н), 3.61 (а, 1=17,4 Гц, 1Н), 3.30 (т, 2Н), 2.90 (т, 2Н), 1.59 (5, 3Н), 1.57 (5, 3Н).

Соединение (63) (46 мг; 57%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В-У) и соединения (Α-ΧΧνΙ).

Ή ЯМР (600 МГц, С1®О1)) δ 8.66 (а, 1=1,8 Гц, 1Н), 8.61 (а, 1=1,8 Гц), 7.18 (а, 15,6 Гц, 1Н), 6.96 (5, 1Н), 6.19 (т, 1Н), 5.92 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.22 (а, 1=5,4 Гц, 1Н), 4.91 (т, 2Н), 3.81 (а, 1=18 Гц, 1Н), 3.66 (а, 1=18 Гц, 1Н), 3.04 (1, 1=7,2 Гц, 2Н), 2.66 (1, 1=6,6 Гц, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 1.62 (5, 3Н), 1.60 (5, 3Н).

- 55 024709

Соединение (64) (12 мг; 14%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В^Ш) и соединения (А-XXVI).

Ή ЯМР (600 МГц, СЭ₃ОО) δ 8.69 (5, 1Н), 8.59 (5, 1Н), 7.20 (й, 1=16,2 Гц, 1Н), 6.24 (т, 1Н), 5.92 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.21 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.93 (т, 2Н), 3.84 (й, 1=18 Гц, 1Н), 3.67 (й, 1=18 Гц, 1Н), 3.03 (Ьг, 2Н), 2.66 (Ьг, 2Н), 2.03 (Ьг, 2Н), 1.60 (5, 3Н), 1.59 (5, 3Н).

Пример 65. Соединение (65).

Соединение (65) (39 мг; 48%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В^Ц и соединения (А-XXVI).

Ή ЯМР (600 МГц, С1УОП) δ 8.65 (5, 1Н), 8.61 (5, 1Н), 7.19 (й, 1=15,6 Гц, 1Н), 6.22 (т, 1Н), 5.93 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.21 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.92 (т, 2Н), 3.82 (й, 1=18 Гц, 1Н), 3.66 (й, 1=17,4 Гц, 1Н), 3.04 (1, 1=7,2 Гц, 2Н), 2.66 (1, 1=6,6 Гц, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 1.62 (5, 3Н), 1.60 (5, 3Н).

Соединение (66) (30 мг; 32%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В-У) и соединения (А-ХХХ).

Ή ЯМР (600 МГц, СУОН) δ 8.23 (5, 1Н), 7.03 (й, 1=16,8 Гц, 1Н), 6.98 (5, 1Н), 6.13 (т, 1Н), 5.91 (й, 1=5,4 Гц, 1Н), 5.21 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.90 (т, 2Н), 3.81 (й, 1=17,4 Гц, 1Н), 3.66 (й, 1=17,4 Гц, 1Н), 3.29 (1, 1=6 Гц, 2Н), 2.93 (1, 1=6 Гц, 2Н), 1.62 (5, 3Н), 1.60 (5, 3Н).

Соединение (67) (20 мг; 18%) получали посредством способа, аналогичного способу по примеру (8), при использовании соединения (В^Ш) и соединения (А-XXXI).

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-й₆) δ 9.48 (т, 1Н), 8.93 (Ь5, 1Н), 8.36 (5, 1Н), 7.97 (Ь5, 1Н), 7.76 (Ь5, 1Н), 7.75 (Ь5, 2Н), 7.47 (Ь5, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 6.92 (й, 1=16,2 Гц, 1Н), 6.08 (т, 1Н), 5.80 (т, 1Н), 5.19 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.82 (т, 2Н), 3.80 (й, 1=18,0 Гц, 1Н), 3.55 (й, 1=18,0 Гц, 1Н), 2.83 (т, 2Н), 2.44 (т, 2Н), 1.82 (т, 2Н), 1.48 (5, 3Н), 1.46 (5, 3Н).

- 56 024709

Соединение (В-ΡΧ) (170 мг; 0,182 ммоль) и 4,5-диаминопиримидин (20 мг; 0,182 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (1,5 мл) и добавляли бромид натрия (37,5 мг; 0,364 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 9 ч при комнатной температуре. Добавляли йодид калия (211 мг; 1,27 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (1 мл). При -40°С добавляли ацетилхлорид (71 мг; 0,91 ммоль) при перемешивании и перемешивали в течение 5 мин при той же температуре и дополнительно перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Водный раствор пентагидрата тиосульфата натрия, растворенного в рассоле (5 мл), добавляли к полученному раствору при 0°С. Полученное таким образом твердое вещество растворяли в метиленхлориде (15 мл) и подвергали колоночной хроматографии (МС:МеОН, 50:1-10:1) с получением соединения в виде четвертичной соли (78 мг (42%)). Соединение в виде четвертичной соли (78 мг; 0,075 ммоль) растворяли в метиленхлориде (0,5 мл). Последовательно добавляли триэтилсилан (0,5 мл) и трифторуксусную кислоту (1,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Изопропиловый эфир (25 мл) добавляли к полученному раствору, получая твердое вещество. Твердое вещество фильтровали при пониженном давлении с получением соединения (68) (50 мг; 99%). (Из-за ацетилхлорида в середине взаимодействия ацетилирование проходило по положению 5 4,5-диаминопиримидина).

¹Н ЯМР (600 МГц, СИзОИ) δ 8.79 (6, 1=1,8 Гц, 1Н), 8.70 (6, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.08 (5, 1Н), 6.00 (6, 1=4,8 Гц, 1Н), 5.32 (6, 1=14,4 Гц, 1Н), 5.27 (6, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.8 (6, 1=14,4 Гц, 1Н), 3.71 (6, 1=18,6 Гц, 1Н), 3.44 (6, 1=18 Гц, 1Н), 1.60 (6, 1=1,2 Гц, 6Н).

Тестовый пример 1. Исследование антибактериальной активности ίη νίίΓο/

Чтобы оценить антибактериальную активность каждого из соединений по примерам с 1 по 68, проводили исследование антибактериальной активности ίη νίίτο.

Антибактериальную активность ίη νίίΓο оценивали с помощью измерения МПК90 (минимальной подавляющей концентрации) (мкг/мл) каждого из соединений по примерам с 1 по 68, которую определяли как наименьшую концентрацию антибиотика, подавляющую видимый рост 90% микроорганизмов после инкубирования по сравнению с контрольной группой, которую не обрабатывают антибиотиком. Величины МПК₉₀ измеряли посредством метода микроразведений в жидкой питательной среде, разработанном в Институте клинических и лабораторных стандартов (СЬЗД (смотри СЪЕИ Μ7-Α5, Ме11ю65 £ог ΩΠιΠίοη Αηί^т^с^οЬ^а1 8и5серИЫ1Пу Те51 £ог Вас1епа Иа1 Сготе Αе^οЬ^са11у-Ρ^йЬ Ε6ίίίοη (2000): СбЕИ. νίΐΐαηονα. ΡΑ).

Цефтазидим (ΟΑΖ), представленный формулой В, СХА-101, представленный формулой С, и дорипенем, представленный формулой Ό, использовали в качестве соединений сравнения. Результаты исследований показаны в табл. 1 и 2.

- 57 024709

Цефтазидим, представленный формулой В, является цефалоспориновым антибиотиком третьего поколения и широко используется в отношении Ркеиботоиак аегидшока. СХА-101, представленный формулой С, является цефалоспориновым антибиотиком, который находится во 2 фазе клинических испытаний, проводимых СнЫк! РНагтасеийсаЕ, Ιπο. Дорипенем, представленный формулой Ό, принадлежит к подгруппе карбапенемов и является одним из антибиотиков, которые наиболее широко используются для лечения лекарственно-устойчивой грамотрицательной инфекции.

1) Тест-бактерии.

Антибактериальную активность ίη уйго измеряли в отношении следующих 19 клинических изолятов: М.са1аггЬайк; Р.аегидшока (5 штаммов); К.рпеитошае (6 штаммов); А.Ъаишаппи (3 штаммов); Е.соН (2 штаммов); А.са1соасеНсик и Е.с1оасае. Результат представлен в табл. 1.

2) Приготовление исследуемых соединений/

Каждое из исследуемых соединений (соединений-производных цефалоспорина, полученных в примерах с 1 по 68) растворяли в ДМСО в концентрации 10,240 мкг/мл, разбавляли в два раза ДМСО и затем разбавляли в 20 раз стерильной дистиллированной водой. Конечная концентрация при исследовании антибактериальной активности находилась в пределах от 0,0626 до 128 мкг/мл, а конечная концентрация ДМСО, использованного в качестве адъюванта, составляла 2,5% (об./об.).

Таблица 1

Антибактериальная активность соединений формулы Ι (МПК₉₀, мкг/мл)

	Тест-бактерии	Соединения-производные цефалоспорина по настоящему изобретению
1	2	3	4	5	6	7	8	€ΑΖ
1	М.саюггНаНх	1	1	2	0,25	0,25	2	2	0.5	<0,0625
2	Р.аеги&поха	0,25	2	32	0,5	1	0,5	0,5	1	1
3	Р.аеги&ноха	1	16	0.5	0,5	4	2	1	4	32
4	Р.аегихтоха	0,5	4	1	0,5	1	0,5	0.125	1	64
5	Р.аеги§1п&№	0,25	4	0,125	1	1	0,5	0,125	0,5	4
6	Р.аегицпюж	0,25	8	0,25	1	0.25	0,5	0,25	1	16
7	Крпеитотае	2	4	1	2	2	4	2	1	1
8	Крпеитотае	4			0,5	<0,0625	2	<0.0625	0,5	16
9	Крпеитотае	0,125			0.5	1	0.5	4	<0,0625	32
10	Крпеитотае	128			4	2	8	16	32	64
11	Крпеитотае	0,5			1	0.5	0.125	<0.0625	0,25	32
12	К.рпеипюмае	128	64	64	32	8	16	32	8	64
13	А.ЬаитаппП	4	4	2	64	16	32	4	8	4
14	А.ЬаитаппП	16	>128	>128	8	>128	>128	8	>128	>64
15	А.ЬаитаппП	32	>128	128	4	>128	>128	16	>128	>64
16	А.са1соасеПи$	0,5	2	0,25	2	2	2	1	2	1
17	Е.соН	<0,0625	0,25	<0,0625	0,125	<0,0625	0,25	<0,0625	0.0625	0,5
18	Е.соН	2	4	1	0,5	0,5	4	0,125	0.5	8
19	Е.с1оасас	2	>128	2	1	0,5	2	1	32	32

- 58 024709

	Тест-бактерии	Соединения-производные цефалоспорина по настоящему изобретению
9	10	11	12	13	14	15	16	17
1	М.еашггкаИз	0.5	0,5	0,25	1	2	0,25	0,25	1	0,125
2	Р,аеги£ию$а	0.25	4	1	1	2	1	0,5	1	2
3	Р.аеги^тоза	0.25	4	4	2	8	2	1	2	2
4	Р.аегидтож	0.25	2	1	8	8	16	0,125	0,5	8
5	Р.аеги^1по5а	<0.0625	1	0,5	1	2	0.25	0,5	0,25	8
6	Р.аеги&ноха	0,25	1	1	1	4	0,25	0.25	2	2
7	К.рпеитошае	0,125	2	0.5	2	2	2	8	8	4
8	К.рпеитошае	1	0,25	<0,0625	0,25	1	2	4	128	1
9	К,рпеитоп1ае	0.125	<0.0625	<0,0625	0.25	1	0.5	0,25	2	4
10	К.рпеитогиае	>128	32	>128	64	64	64	64	>128	32
11	К.рпеитогиае	0,25	2	<0,0625	<0,0625	1	0,5	2	32	1
12	К.рпеитогиае	64	8	8	8	8	8	128	128	32

13	А.Ьаитапии	0,5	8	4	4	8	2	128	2	16
14	А.Ьаитапии	>128	>128	>128	>128	>128	>128	8	>128	4
15	А.ЬаипизппИ	>128	>128	>128	>128	128	8	2	32	2
16	А.са1соасе1гиа	0.5	2	1	1	2	0,25	0,5	0,25	0.5
17	Е.соН	<0.0625	0,125	0,125	0.25	1	0.25	2	1	1
18	Е.с&и	1	0,5	0,125	0.25	2	1	16	4	4
19	Е.е1оасае	2	0,5	64	4	8	64	32	16	2

	Тест-бактерии	Соединения-производные цефалоспорина по настоящему изобретению
18	19	20	21	22	23	24	25	26
1	М.сагаггЬаНх	0.5	1	0.5	0,125	0,5	0.25	<0,0625	<0.0625	<0,0625
2	Ρ.αβη/βίηοχα	1	2	4	4	2	1	0.25	0.25	0,25
3	Р.аеги/рпот	2	2	1	4	2	2	0,5	0,5	0.5
4	Ρ,αβη/χίηοχα	0,25	0.5	2	32	1	0,25	<0.0625	<0,0625	<0.0625
5	Р.аеги^пюха	2	0.5	4	8	2	0,5	0,25	<0,0625	<0,0625
6	Р.аегидйюха	0.25	2	1	2	0,5	1	0,25	0,25	0,25
7	К.рпеитогиае	16	16	8	4	16	1	0,5	0,25	0,5
8	К.рпеитогиае	8	64	2	2	8	<0,0625	<0,0625	<0,0625	0,125
9	К.рпеитогиае	4	1	0,5	2	1	<0,0625	<0.0625	<0,0625	<0.0625
10	К.рпеитотае	64	>128	16	8	64	64	2	>128	0.5
11	К.рпечтотси:	4	16	1	2	2	<0.0625	0,125	<0.0625	<0,0625
12	К.рпеитогиае	128	128	64	16	128	4	4	16	4
13	А.Ьаитаппи	128	4	16	16	128	4	2	0,5	2
14	А.Ьаитапии	8	16	32	8	16	>128	32	128	16
15	А,ЬаитаппИ	2	8	2	2	2	>128	16	8	2
16	А.са1соасепих	1	0.5	1	1	0.5	1	0.5	0.25	0,5
17	Е.соН	2	1	0,25	0.5	2	<0,0625	<0,0625	<0,0625	<0,0625
18	е.соИ	16	16	8	4	32	<0.0625	<0,0625	<0.0625	<0,0625
19	Е.с1оасае	64	128	8	16	32	2	0,5	1	0,125

- 59 024709

	Тест-бактерии	Соединения-производные цефалоспорнна по настоящему изобретению
27	28	29	30	31	32	33	34	35	47
1	М.са/аггкаИи	0.25	8			1	0,25	2	1	<0,0625	0,25
2	Р.аеги%нюза	1	32	2	1	1	2	64	32	2	8
3	Р.аеги^поха	4	16	8	0.5	4	4	128	1	2	128
4	Р.аегидгпо.ча	2	8	2	2	1	4	>128	2	0,25	64
5	Р.аеги§1пояа	2	16	4	0,5	2	4	128	0,5	1	32

6	Р.аеги^тоза	1	4	4	0.5	1	0,5	>128	0,5	1	128
7	К.рпеитотае	2	8	8	0.5	8	1	16	0,25	2	4
8	Κ,ριιβυιιιοηίαβ
9	К.рпеитотае
10	К.рпеитопгае
11	К.рпеитопгае
12	К.рпеитопгае	32	64	16	16	32	64	128	128	16	32
13	А.Ьаитаппи	16	8	8	1	4	1	128	2	4	16
14	А.Ьаитаппи	>128	>128	32	>128	32	32	>128	128	4	>128
15	А.Ьаитаппи	>128	16	32	128	64	16	>128	128	2	128
16	А.сакоасепиз	4	1	4	1	1	0.5	128	0,5	0,5	8
17	Е.соН	1	>128	2	0,125	0,25	<0,0625	16	<0.0625	<0.0625	>128
18	е.соИ	2	8	2	2	8	8	64	1	1	16
19	Е.с1.оасае	16	128	8	4	16	128	>128	16	0,5	128

	Тест-бактерии	Соединения-производные цефалоспорнна по настоящему изобретению
36	37	38	39	40	41	42	43	44
1	М.сенаггкаНз						0,125	<0.0625	<0,0625	<0,0625
2	Р.аеги§йю$а	8	4	32	8	4	4	2	4	8
3	Р.аеги^тоза	64	8	128	128	16	16	32	16	32
4	Р.аеги§йю$а	>128	16	>128	128	8	8	16	32	16
5	Р.аеги^1ноза	16	4	64	32	8	4	8	16	16
6	Р.аеги^ггюла				4	32	128	>128	>128	128
7	К.рпеитогиае	0,5	8	4	1	16	4	0.5	0,5	0.5
8	К.рпеитопгае						2	8	1	1
9	К.рпеитопгае						2	0.5	0,5	0.5
10	К.рпеитопгае						8	>128	32	32
И	К.рпеитопгае						2	1	0,5	1
12	К.рпеитопгае	16	16	64	8	8	2	2	1	1
13	А.ЬаитаппН	64	4	128	8	2	32	2	32	16
14	А.ЬаитаппН	>128	128	>128	>128	128	32	64	>128	>128
15	А,6аииитпН	>128	64	>128	>128	128	32	64	>128	>128
16	А.са1соасе1Ш5	2	1	16	8	0,25	1	0,5	4	1
17	е.соИ	0.5	4	8	1	4	1	0,125	0.25	0,25
18	е.соИ	16	4	16	16	8	1	0,5	0,5	0,5
19	Е. с1оасае	>128	16	>128	128	32	4	16	0,5	0,5

	Тест-бактерии	Соединения-производные цефалоспорнна по настоящему изобретению
45	46	48	49	50	51	52	53	54

- 60 024709

1	М.саГаггкаНх	<0.0625	<0.0625			<0,0625	<0,0625	<0,0625	<0,0625	<0.0625
2	Р.аегидгпоха	4	4	8	2	2	2	0,5	1	2
3	Р.аеги$ию$а	16	32	16	16	8	32	4	8	16
4	Р.аеги%1поза	16	16	64	8	8	32	16	8	4
5	Р.аеги%нюза	8	16	8	4	4	4	2	8	4
6	Р.ает$июза	>128	>128		>128	64	64	32	32	64
7	К.рпеитотае	0,5	2	4	8	0,25	0,5	<0,0625	1	1
8	К.рпеитотае	0,5	8			0,5	0,5	4	1	1
9	К.рпеитошае	0,5	4			0,25	0,25	1	1	0,5
10	К.рпеитошае	16	8			16	32	128	2	2
11	К.рпеитотае	0,5	2			0,125	0,5	4	2	1
12	Κ,ρίΚΙΙΙίΚΜίίΙΙ:	1	4	16	32	0,25	0,5	8	2	1
13	А.ЬаитаппИ	16	64	8	8	4	8	1	8	4
14	А.Ьаитанпи	>128	64	128	64	64	>128	>128	64	128
15	А.Ьаитанпи	>128	64	128	64	128	128	>128	64	32
16	А.сакоасейих	2	4	0,5	2	0,5	0.5	1	2	1
17	Е. соИ	0,25	0,5	2	4	0,125	0.125	<0,0625	0,25	0,25
18	Е. соИ	0,25	2	2	8	<0,0625	0.125	<0,0625	1	0,5
19	Е.ск>асае	0.25	32	128	32	8	32	8	4	4

18	Е.соИ	<0,0625	1	0,125	2	0,5	0,25	0.125	0.5	0,25
19	Е.с1оасае	8	4	8	8	0,5	0,5	16	4	16

- 61 024709

	Тест-бактерии	Соединения-производные цефалоспорина по настоящему изобретению
64	65	66	67	68
1	М.сагаггкаИз	<0,0625	<0,0625	<0,0625	<0,0625
2	Р.аеги/>мюза	4	2	4	4	4
3	Р.аеги/>мюза	32	32	16	32	16
4	Р.аеги/>мюза	16	32	16	16	128
5	Р.аеги/>мюза	8	4	8	16	4
6	Р.аеги/>тоза	128	>128	>128	>128
7	К.рпеитогнае	2	0,25	0,5	2	1
8	К.рпеитогпае	2	16	0.5	8
9	К.рпеитогпае	1	1	0.5	4
10	К.рпеитогпае	8	>128	16	8
11	К.рпеитогпае	2	2	0.5	2
12	К.рпеитогпае	2	2	1	4	32
13	А.Ьаигггапгт	16	64	16	64	8
14	А.ЬаигггапггН	32	64	>128	64	128
15	А.Ьаигпаппп	32	64	>128	64	128
16	А.са1соасепих	1	0.5	2	4	1
17	Е.еяИ	0.5	<0,0625	0.25	0.5	0,5
18	Е.соИ	1	0,125	0,25	2	8
19	Е,с1оасае	8	32	0,25	32	128

1: М.са1аггЬа115 2524, 2: Р.аеги§то5а 1912Е, 3: Р.аеги§то5а 6065Υ, 4: Р.аеги§то5а 37,

5: Р.аеги§то5а 40, 6: Р.ает§то5а 43, 7: К.рпеитотае 2011Е, 8: К.рпеитотае β9,

9: К.рпеитотае β10, 10: К.рпеитотае β11, 11: К.рпеитотае β13, 12: К.рпеитотае β14,

13: А.Ьаитаппп 46, 14: А.Ьаитаппп 49, 15: А.Ьаитаппп 52, 16: А.са1соасе1юи5 АТСС15473,

17: Е.соИ АС-100, 18: Е.соИ β4, 19: Е с1оасае β19.

Как показано в табл. 1, антибактериальная активность соединений с сидерофорной группой была значительно выше, чем активность соединений без сидерофорной группы. Антибактериальная активность изменялась в зависимости от типа сидерофорной группы и области, в которую эту группу вводят. На антибактериальную активность сильно влияла область, в которую эту группу вводят.

Для соединений 4, 8, 11 и 26, которые проявляли антибактериальную активность, значительно улучшенную введением сидерофорной группы, антибактериальную активность затем оценивали в отношении типовых лекарственно-устойчивых грамотрицательных бактерий: Р.аегидшо5а (16 клинических изолятов), К.рпеитотае (38 клинических изолятов), Л.Ьаитаппи (6 клинических изолятов). Лнтибактериальную активность четырех соединений сравнивали с активностью соединений сравнения, что показано в табл. 2.

Численные величины в табл. 2 представляют собой количество клинических изолятов, которые демонстрировали соответствующие величины МПК.

Таблица 2

Лнтибактериальная активность в отношении типовых бактерий (МПК₉₀, мкг/мл) Р.аегидию5а (N=16)

МПК (мкг/мл)	>16	16	8	4	2	1	0.5	0,25	0,125	0,0625	<0,0625
Цефтазидим	11	1	1	2	1
СХА-101	7		1	4	4
Дорипенем	9	5	1	1
Соединение 4	3		1	1	2	1	2	5		1
Соединение 8	3		1	3	2	2	2	1	2
Соединение 11	2	1	2	3	2	2	3		1
Соединение 26	3		1	3	2	1	3	2		1

- 62 024709

А.Ьаитапт (N=6)

МПК (мкг/мл)	>16	16	8	4	2	1	0,5	0,25	0,125	0,0625	<0,0625
Цефтазидим	6
СХА-101	6
Дорипенем	5	1
Соединение 4	3				2				1
Соединение 8	5						1
Соединение 11	5				1
Соединение 26	3		2				1

К.рпеитотае (N=38)

МПК (мкг/мл)	>16	16	8	4	2	1	0,5	0,25	0,125	0,0625	<0,0625
Цефтазидим	32	3		1			2

СХА-101	35	1			1	1
Дорипенем		2	4		5	6	5	3	6	1	6
Соединение 4	26	2	3	2	3	1		1
Соединение 8	35		1					1			1
Соединение 11	35		1		1		1
Соединение 26	22	4	4		1	3	2	1			1

Как показано в табл. 2, производные цефалоспорина по настоящему изобретению, которые имеют сидерофорную группу, демонстрировали более широкий антибактериальный спектр по сравнению с соединениями сравнения, цефтазидимом, СХА-101 и дорипенемом, и они проявляли очень высокую активность в отношении, в частности, Р.аетидшо5а, что говорит о том, что они обладают большим потенциалом для применения при лечении лекарственно-устойчивой грамотрицательной инфекции.

Тестовый пример 2. Исследование фармацевтической эффективности ίη νί\Ό.

Фармацевтическую эффективность соединений-производных цефалоспорина по настоящему изобретению оценивали в мышиной модели инфекции всего организма. В табл. 3 и 4 показаны величины коэффициента выживаемости и ΕΌ₅₀ (эффективная доза) для двух соединений с очень высокой антибактериальной активностью в отношении мышей, инфицированных лекарственно-чувствительными и лекарственно-устойчивыми бактериями.

Подопытные животные: 3-недельные самцы мышей линии ЮР массой 18-22 г; 5 мышей/группа.

Лабораторные условия: температура 23±2°С; влажность 55±20%.

Способ введения: провоцирование инфекции всего организма с помощью бактериального раствора с последующей подкожной инъекцией (0,2 мл) через 1 и 4 ч.

Способ исследования: культивированные бактерии разводили 0,9% ШС1 с получением бактериального раствора, имеющего концентрацию, которая в 5-10 раз выше минимальной подавляющей концентрации (МПК). 0,5 мл бактериального раствора вводили в брюшную полость, чтобы вызвать инфекцию всего организма. Исследуемые соединения вводили в четырех различных количествах, которые были рассчитаны исходя из величин МПК тест-бактерий, полученных ίη νίίΐΌ. Через 1 и 4 ч подкожно вводили четыре различных количества исследуемых соединений.

Коэффициенты выживаемости измеряли в течение 4 суток, а величины ΕΌ₅₀ подсчитывали на основании пробит-анализа.

Таблица 3

Эффективность на мышах, инфицированных цефтазидим-чувствительными бактериями Р.аегидшо5а.

Инфицирующие бактерии: Р.аегидшо5а 1912Ε (2х10⁶ КОЕ/мышь)

	Цефтазидим	Соединение 8
Введенное количество (мг/кг)	20	10	5	2.5	20	10	5	2,5
Коэффициент выживаемости	100%	100%	80%	40%	100%	100%	80%	60%
ЕП;п (мг/кг) (95% зс1 (стандартное отклонение))	2,50 (0.74-8.49)	1.25 (0,09-17.5)

- 63 024709

Таблица 4

Эффективность на мышах, инфицированных цефтазидим-устойчивыми бактериями Р.аегид1по5а.

Инфицирующие бактерии: Р.аегидто5а К1023 (2х10⁶ КОЕ/мышь)

	Цефтазидим	Дорипенем	Соединение 4
Введенное количество (мг/кг)	40	20	10	5	40	20	10	5	40	20	10	5
Коэффициент выживаемости	20%	20%	20%	0%	80%	20%	20%	0%	100%	80%	40%	40%
ЕЕ)<;, (МГ/КГ)		640			28			10
(95% аЛ )	(0,12-3290000)		(13,8-	-57,8)			(3,97-	-25,2)

Для мышей с инфицированием всего организма лекарственно-чувствительными бактериями фармацевтическая эффективность соединения 8 была сходной с эффективностью соединения сравнения, цефтазидима. Для мышей с инфицированием всего организма лекарственно-устойчивыми бактериями фармацевтическая эффективность соединения 4 была значительно выше, чем эффективность цефтазидима и выше чем эффективность дорипенема, который, как известно, является наилучшим терапевтическим агентом в отношении Р.аегидшо5а.

Как видно по результатам, соединения по настоящему изобретению демонстрировали более высокую фармацевтическую эффективность ίη νίίτο и ίη νίνο и сохраняли ее даже в случае введения сидерофора. В случае катехола, типичного сидерофора, фармацевтическая эффективность ίη νίνο, как сообщали, резко снижалась под действием катехол-Э-метилтрансферазы (СОМТ). С другой стороны, соединения по настоящему изобретению не демонстрировали такого снижения. Это указывает на то, что соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве терапевтического агента в отношении вызванных лекарственно-устойчивыми бактериями инфекций, которые, как известно, трудно поддаются лечению.

Тестовый пример 3. Изучение фармакокинетики.

Для соединений по настоящему изобретению с более высокой фармацевтической эффективностью величины фармакокинетических (РК) показателей оценивали в крысиной модели. В табл. 5 показаны результаты для двух репрезентативных соединений.

Подопытные животные: 9-недельные крысы линии 8Ό массой 290-310 г; 3 крысы/момент времени взятия образца.

Лабораторные условия: температура 21±2°С; влажность 50±20%.

Способ введения: введение раствора исследуемого соединения в хвостовую вену (в/в, внутривенно).

Способ исследования: образцы крови брали из яремной вены в заранее определенный период времени в течение 24 ч после введения, плазму отделяли и количественно определяли значения при использовании ЖХ-МС/МС (жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия).

Таблица 5

Результаты фармакокинетического исследования

	Соединение 4	Соединение 8
Однократно в/в крысам (10 мг/кг)	Однократно в/в крысам (10 мг/кг)
АиС (площадь под кинетической кривой) (мг-ч/л)	40,28	54,60
АиСпогт (приведенная к дозе 1 мг/кг площадь под кинетической кривой) (кгч/л)	4,03	5,46
СЬ (клиренс) (л/ч/кг)	0,25	0,18
ν33 (объем распределения в равновесном состоянии) (л/кг)	0,20	0,09
С,„а, (максимальная концентрация)(мг/л)	75,80	196,13
Ставит (приведенная к дозе 1 мг/кг максимальная концентрация) (кг/л)	7,58	19,61
Сина (время наступления максимальной концентрации) (ч)	0,02	0,02
Гт (период полувыведения) (ч)	0,62	0,87

- 64 024709

Как показано в таблице выше, производные цефалоспорина по настоящему изобретению сохраняли более высокую концентрацию в крови и демонстрировали превосходный фармакокинетический профиль, благодаря чему могут быть использованы в качестве перспективного антибиотика.

Предшествующие описания конкретных иллюстративных воплощений по настоящему изобретению представлены с целью иллюстрации и описания. Не предполагается, что они являются исчерпывающими или ограничивают изобретение конкретными раскрытыми формами, и очевидно возможны многочисленные модификации и варианты в свете вышеизложенных идей. Иллюстративные воплощения были выбраны и описаны для того, чтобы объяснить некоторые принципы изобретения и их практического применения, и тем самым дать возможность специалистам в данной области техники воплощать и использовать различные иллюстративные воплощения настоящего изобретения, а также различные их варианты и модификации. Предполагается, что объем изобретения будет определен пунктами прилагаемой формулы изобретения и их эквивалентами.

Claims (9)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Производное цефалоспорина, представленное химической формулой (1), его сложный эфир или их фармацевтически приемлемая соль:

   в которой X представляет собой СК, N или С, замещенный С1 (С-С1);

   Υ представляет собой СюС₂-алкил, СН(СН₃)СО₂Н или С(СН₃)₂СО₂Н;

   Ь представляет собой СН₂ или СН=СНСН₂;

   К! представляет собой Ν^. ΝΉΠ^ или NН(СН₂)_тNК₁₁К₁₂;

   К2 представляет собой NНК21. ]МН(СЩ)пСООН, Ν^^λΝΕ^ или \НС( О)(СНТ.\К К_;;;

   К₃ представляет собой водород или Ν4₂, где К представляет собой водород или С1-С₃-алкил;

   Кц и Κ₂ι независимо представляют собой водород, С1-С₃-алкил или группу, выбранную из группы, состоящей из:

   К₁₂ и К₂₂ независимо представляют собой водород или СцС₂-алкил; т и п независимо представляют собой целое число от 1 до 6.
2. 2. Производное цефалоспорина по п.1, представленное химической формулой (2), его сложный эфир или их фармацевтически приемлемая соль:

   в которой X представляет собой СК, Ν или С, замещенный С1 (С-С1);

   Υ представляет собой С1-С₂-алкил, СН(СН₃)СО₂Н или С(СН₃)₂СО₂Н;

   Ь представляет собой СН₂ или СН=СНСН₂;

   К1 представляет собой NН₂, ΝΜΡ.ιι или NН(СН₂)_тNК11К1₂;

   К₂ представляет собой Ν^ι, NН(СН₂)_ηNК₂1К₂₂ или NНС(=О)(СН₂)_пNК₂1К₂₂, где К представляет собой водород или С1-С₃-алкил;

   Кц и К₂1 независимо представляют собой водород, С1-С₃-алкил или группу, выбранную из группы, состоящей из:

   - 65 024709

   К₁₂ и К₂₂ независимо представляют собой водород или С1-С₂-алкил; т и η независимо представляют собой целое число от 1 до 6.
3. 3. Производное цефалоспорина по п.2, его сложный эфир или их фармацевтически приемлемая соль, где

   Х представляет собой СК, Ν или С, замещенный С1 (С-С1);

   Υ представляет собой СН(СН₃)СО₂Н или С(СН₃)₂СО₂Н;

   Ь представляет собой СН₂ или СН=СНСН₂;

   К! представляет собой или ХН(СН₂)_тХН₂;

   К₂ представляет собой ΝΉΚ₂ι, МН(СН₂)_ПМНК₂₁ или МНС(=О)(СН₂)_ПМНК₂₁, где К представляет собой водород или С1-С₃-алкил;

   К₂₁ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из:

   т и η независимо представляют собой целое число от 1 до 6.
4. 4. Производное цефалоспорина, представленное одной из следующих химических формул, его сложный эфир или их фармацевтически приемлемая соль:

   - 66 024709

   - 67 024709

   - 68 024709

   - 69 024709

   - 70 024709

   - 71 024709
5. 5. Производное цефалоспорина по п.1, представленное одной из следующих химических формул,

   - 73 024709
6. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество производного цефалоспорина по любому из пп.1-5, его сложного эфира или их фармацевтически приемлемой соли в качестве эффективного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, адъювант или любую их комбинацию.
7. 7. Способ лечения бактериальной инфекции, включающий использование терапевтически эффективного количества производного цефалоспорина по любому из пп.1-5, его сложного эфира или их фармацевтически приемлемой соли.
8. 8. Способ по п.7, где бактериальная инфекция вызвана грамотрицательной бактерией.
9. 9. Способ по п.8, где грамотрицательная бактерия выбрана из группы, состоящей из Р5еийотопа5 аегидшо5а, Асше1оЬас1ег Ьаитаппл и К1еЬ51е11а рпеитота.