EA011809B1

EA011809B1 - Пиримидиновые соединения, их применение в качестве a-селективных антагонистов и способ их получения

Info

Publication number: EA011809B1
Application number: EA200600315A
Authority: EA
Inventors: Арлиндо Л. Кастэлано; Брайан МакКиббен; Арно Г. Штайниг; Эрик Уилльям Коллингтон
Original assignee: Оси Фармасьютикалз, Инк.
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-12-20
Publication date: 2009-06-30
Also published as: EP1465631A4; EA007468B1; WO2003053366A3; EA200400830A1; WO2003053366A2; EP1465631A2; EP1465631B1; US20030162764A1; AU2002366811B2; DE60235500D1; US6916804B2; BR0215202A; CA2471059C; CN1620294A; JP2005517659A; US20050119271A1; ATE458483T1; EA200600315A1; US7501407B2; CA2471059A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям структурыгде Rпредставляет собой замещенный или незамещенный фенил или 5-6-членное гетероциклическое или гетероароматическое кольцо; Rи Rпредставляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил, -C(О)-алкил, -C(O)-O-алкил, алкокси-, циклоалкокси, алкенил, моноциклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклический радикал, где пунктирная линия представляет собой вторую связь, которая может присутствовать или отсутствовать, Rи Rнезависимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил, -C(O)-алкил, -C(О)-О-алкил, алкокси-, циклоалкил, алкенил, моноциклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклический радикал; Rпредставляет собой водород, алкил, галоген или цианогруппу и n равно 0, 1, 2, 3 или 4, или их энантиомеру, или их конкретному таутомеру, или их фармацевтически приемлемой соли и способу лечения ассоциированного с аденозиновым рецептором Aзаболевания путем введения терапевтически эффективного количества соединений по настоящему изобретению и способу их получения.

Description

По заявке на данный патент испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 60/342595, поданной 20 декабря 2001 г., содержание которой включено, таким образом, в этот документ в виде ссылки.

В материалах настоящего изобретения ссылки на различные публикации приведены во всей их полноте. Раскрытия этих публикаций во всей их полноте включены, таким образом, в настоящий патент в качестве ссылки для более полного описания уровня техники, известного специалисту в данной области техники, на дату описания и раскрытия настоящего изобретения.

Предпосылки создания изобретения

Аденозин является чрезвычайно широко распространенным модулятором многочисленных физиологических процессов, особенно в пределах сердечно-сосудистой и нервной систем. Эффекты аденозина, по-видимому, опосредованы специфическими рецепторными белками поверхности клеток. Аденозин модулирует различные физиологические функции, включая индукцию седативного эффекта, расширение кровеносных сосудов, уменьшение частоты сердечных сокращений и сократительной способности сердца, ингибирование способности тромбоцитов к агрегации, стимуляцию глюконеогенеза и ингибирование расщепления жира. Было показано, что в дополнение к его эффектам на аденилатциклазу аденозин открывает калиевые каналы, уменьшает ток через кальциевые каналы и ингибирует или стимулирует фосфоинозитидный обмен через рецептор-опосредованные механизмы (см., например, С.Е. Ми11ег аиб В. 8!еш Абеиозше РесерЮг Аи1адошз!з: 81гисШгез аиб Ро!еи!1а1 Тйетареийс Арр1юа!юиз, Сштеи! Рйаттасеибса1 Иез1ди, 2: 501 (1996) и С.Е. Ми11ег А₁-Абеио81ие РесерЮг Аи1адошз!з, Ехр. Орш. Тйет. Ра!еи!з 7 (5): 419 (1997)).

Аденозиновые рецепторы принадлежат к суперсемейству пуриновых рецепторов, которые в настоящее время подразделяются на рецепторы Р₁ (аденозин) и Р₂ (АТФ, АДФ и другие нуклеотиды). До сих пор у различных видов, включая человека, были клонированы четыре подтипа аденозиновых рецепторов. Два подтипа рецепторов (А1 и А2а) обладают сродством к аденозину в наномолярных концентрациях, в то время как два других известных подтипа А_2Ь и А₃ являются низкоаффинными рецепторами, обладающими сродством к аденозину в малых микромолярных концентрациях. Активация аденозинового рецептора А₁ и А₃ может приводить к ингибированию аденилатциклазной активности, в то время как активация А_2а и А_2Ь вызывает стимуляцию аденилатциклазы.

Несколько антагонистов А₁ были разработаны для лечения нарушения познавательной способности, почечной недостаточности и сердечных аритмий. Было высказано предположение, что антагонисты А_2а могут успешно применяться у больных, страдающих МогЬиз Раткшзои (болезнью Паркинсона). Особым образом, принимая во внимание возможность их местного нанесения, антагонисты аденозинового рецептора могут быть полезными при лечении аллергического воспаления и астмы. Информация из доступных источников (например, Иусе & Ме1хдег ΩΝΛ аибзеизе Тйетару £от АзШша ш аи Ашша1 Мобе1, Иа1иге (1997), 385: 721-5) указывает на то, что в этом патофизиологическом контексте антагонисты А₁могут блокировать сокращения гладкой мускулатуры, лежащей под дыхательным эпителием, в то время как антагонисты рецептора А_2Ь или А₃ могут блокировать дегрануляцию тучных клеток, уменьшая высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления. Рецепторы А_2Ь были обнаружены на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, в особенности в эпителии толстого кишечника и тонкого кишечника. Было высказано предположение, что рецепторы А_2Ь опосредуют цАМФ-ответ (81тойте1ег е! а1., 1. Бю1. Сйеш. (1995), 270: 2387-94).

Рецепторы А_2Ь также были вовлечены в широкий ряд физиологических процессов, наводя тем самым на мысль, что лечение ассоциированных с ними нарушений может осуществляться путем блокирования рецептора А2Ь. Например, рецептор А2Ь играет роль в дегрануляции тучных клеток и, следовательно, в лечении астмы, реперфузионного повреждения миокарда, аллергических реакций, включая без ограничения ринит, реакции, индуцированные ядовитым плющом, крапивницу, склеродермический артрит, других аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний кишечника (Сао, Ζ. е! а1., 1. Вю1. Сйеш. (1999), 274 (9): 5972-5980; Ыибеи, 1. е! а1., Ьйе Заеисез (1998), 62 (17-18): 1519-1524 и патент США № 6117878, выданный 12 сентября 2000 г.). Также было показано, что рецепторы А_2Ь: ингибируют рост фибробластов сердца, наводя тем самым на мысль, что они могут предупреждать в сердце изменения, ассоциированные с гипертензией, инфарктом миокарда и постишемической реперфузией миокарда (ИиЬеу, Р.К. е! а1., Нурейеизюи (2001), 37: 716-721); опосредуют роль аденозина в активации лимфоцитов (МпаЬе!, М. е! а1., 1. Се11. 8ск (1999), 112 (4): 491-502), регулируют расширение кровеносных сосудов и рост (Ка1еу1с, V. аиб Витз!оск, С., Рйатшасо1. Кеу. (1998), 50 (3): 413-492; Согзе!, V. е! а1., №11иге (2000), 407 (6805): 747-750 и Науиез, 1. 1т. е! а1., Ат. 1. РЬ.узю1. (1999), 276 (6): Н1877-83); принимают участие в нейрорефлекторных ответах в кишечнике человека (Сйпз!ой, Е.Ь. е! а1., 1. Сотр. №ито1. (2001), 439 (1): 46-64); и регулируют ангиогенез в сетчатке, наводя тем самым на мысль о применении антагонистов А2Ь для лечения заболеваний, ассоциированных с аберрантной реваскуляризацией, таких как диабетическая ретинопатия и ретинопатия при недоношенности (Сгаи!, М.В. е! а1., 1иуез!. Ор!йа1то1. νί3. 8ск (2001), 42 (9): 2068-2073). Они также вовлечены в модуляцию кишечного тонуса и секреции, и в передачу нервного импульса и нейросекрецию (Ееок!1з!оу, I. аиб В1аддюш, I., Рйаттасо1. Ксу. (1997), 49 (4): 381-402).

- 1 011809

Рецепторы А_2Ь также сопряжены с Сз/Сц-передачей сигнала, вовлеченной, как было показано, в клеточные трансформации, такие как клеточная инвазия (Тайте. К. ек а1., Мо1еси1аг Рйагтасо1оду (2001), 60: 363-372 и Ведпаи1б, К. ек а1., Опсодепе (2002), 21 (25): 4020-4031), наводя тем самым на мысль о применении антагонистов А_2Ь для лечения злокачественных опухолей.

Наличие аденозиновых рецепторов также было показано в сетчатке различных видов, включая коров, свиней, обезьян, крыс, морских свинок, мышей, кроликов и человека (см. В1ахупзк| ек а1., О1зсгеке О|зкпЬикюпз о£ Абепозше Весеркогз ш Маттайап Векша, 1оита1 о£ Меигосйет18кгу, уо1ите 54, радез 648655 (1990); \УооЙ5 ек а1., Сйагаскепхакюп о£ Абепозше А₁-Весерког Вшбшд 81кеь ίπ Воуше Векша1 МетЬгапез, Ехрептепка1 Еуе Везеагсй, уо1ите 53, радез 325-331 (1991) и Вгааз ек а1., Епбодепоиз абепозше апб абепозше гесеркогз 1осайхеб ко дапдйоп се11з о£ кйе гекша, Ргосеебшдз о£ кйе Ыакюпа1 Асабету о£ 8с1епсе, уо1ите 84, радез 3906-3910 (1987)). Недавно ^ййатз сообщалось о наблюдении участков транспорта аденозина в культуре клеток сетчатки человека (^1Шашз ек а1., Ыис1еоз1бе Тгапзрогк 81кез ш а Си1кигеб Нитап Векша1 Се11 Ьше ЕзкаЬНзйеб Ву 8У-40 Т Апбдеп Сепе, Сиггепк Еуе Везеагсй, уо1ите 13, радез 109118 (1994)).

Соединения, регулирующие потребление аденозина, ранее предлагались в качестве потенциальных терапевтических средств для лечения повреждения сетчатки и диска зрительного нерва. В выданном 811абе патенте США № 5780450 811абе обсуждает применение ингибиторов потребления аденозина для лечения глазных нарушений. 811абе не раскрывает применение конкретных ингибиторов рецептора А₃. Полное содержание патента США № 5780450 включено, таким образом, в этот документ в виде ссылки.

Соединения, специфичные по отношению к рецепторам А1, А2а и А3, и их применения ранее были раскрыты в международных публикациях согласно РСТ № \¥О 99/62518 и \УО 01/39777 А1. Полное содержание международных публикаций согласно РСТ № \¥О 99/62518 и \УО 01/39777 А1 включено, таким образом, в этот документ в виде ссылки.

В международной публикации РСТ № XV О 99/64407 описан класс производных а-(1-пиперазинил)ацетамидоаренкарбоновой кислоты в качестве противодиабетических средств. Однако раскрытые соединения отличаются от соединений по настоящему изобретению тем, что вместо аминогруппы, присоединенной к центральному кольцу, они предпочтительно содержат группу карбоновой кислоты. В дополнение, в цитированной заявке не приведены примеры каких-либо соединений, в которых центральное кольцо представляет собой пиримидин, или каких-либо соединений, которые содержат фенильное кольцо или гетероциклическое кольцо, присоединенное к центральному арильному кольцу.

В международной публикации согласно РСТ № VО 97/47601 раскрыты конденсированные гетероциклические соединения, обладающие активностью в отношении рецептора Ό₄ и Ό₂. Раскрытые соединения отличаются от соединений по настоящему изобретению тем, что в VО 97/47601 центральная кольцевая структура является бициклической, а в соединениях по настоящему изобретению - моноциклической и что в VО 97/47601 центральная кольцевая структура не допускает наличия дополнительного аминоалкильного заместителя.

Дополнительные антагонисты аденозиновых рецепторов необходимы в качестве фармакологических инструментов и представляют значительный интерес в качестве лекарств для лечения упомянутых ранее болезненных состояний и/или состояний.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям структуры

где В1 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или 5-6-членное гетероциклическое или гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 5 гетероатомов;

В2 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкильный, -С(О)-алкильный, -С(О)-О-алкильный, алкокси-, циклоалкильный, алкенильный, моноциклический или бициклический арильный, гетероарильный или гетероциклический радикал;

В3 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкильный, -С(О)-алкильный, -С(О)-О-алкильный, алкокси-, циклоалкильный, алкенильный, моноциклический или бициклический арильный, гетероарильный или гетероциклический радикал, или

В₂ и В₃ объединены с образованием гетероциклического кольца;

где пунктирная линия представляет собой вторую связь, которая может присутствовать или отсутствовать, и, при ее наличии, В₃ представляет собой кислород;

- 2 011809 каждый Кд и К₅ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкильный, -С(О)-алкильный, -С(О)-О-алкильный, алкокси-, циклоалкильный, алкенильный, моноциклический или бициклический арильный, гетероарильный или гетероциклический радикал, или

К₄, N и К₅ вместе образуют замещенный или незамещенный, моноциклический или бициклический, гетероциклический или гетероарильный радикал, содержащий от 1 до 6 гетероатомов;

К₁₂ представляет собой водород, алкил, галоген или цианогруппу и η равно 0, 1, 2, 3 или 4, или их энантиомеру, или их конкретному таутомеру, или их фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединениям структуры

где К₁₀ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, -С(О)-алкил, -С(О)-О-алкил, алкоксигруппу, циклоалкил, алкенил или замещенный или незамещенный, моноциклический или бициклический арильный, гетероциклический или гетероарильный радикал, содержащий от 1 до 6 гетероатомов; и

К₁₁ представляет собой атом водорода или галогена.

Настоящее изобретение дополнительно относится к соединениям структуры

где Κιο представляет собой замещенный или незамещенный алкил, -С(О)-алкил, -С(О)-О-алкил, алкоксигруппу, циклоалкил, алкенил или замещенный или незамещенный, моноциклический или бициклический арильный, гетероциклический или гетероарильный радикал, содержащий от 1 до 6 гетероатомов;

К₁₁ представляет собой атом водорода или галогена и

К₁₂ представляет собой водород, алкил, галоген или цианогруппу.

где К_а представляет собой С1, Вг или I и

- 3 011809

где К.|, представляет собой водород или метил.

(УШ) где Вс представляет собой атом галогена;

Иц представляет собой атом водорода или галогена и

Настоящее изобретение также относится к способу применения соединения любой из структур (Ι)-(νΐΙΙ) для производства лекарственного средства, применимого для лечения ассоциированного с аденозиновым рецептором Л_2Ь заболевания у больного, где ассоциированное с аденозиновым рецептором Л_2Ь заболевание представляет собой астму, крапивницу, склеродермический артрит, инфаркт миокарда, постишемическую реперфузию миокарда, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при недоношенности, сахарный диабет, диарею, воспалительное заболевание кишечника, пролиферирующую опухоль, или ассоциировано с дегрануляцией тучных клеток, расширением кровеносных сосудов, гипертензией, гиперчувствительностью или высвобождением медиаторов аллергии.

Подробное описание изобретения

где К₁ представляет собой замещенный или незамещенный фенил или 5-6-членное гетероциклическое или гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 5 гетероатомов;

К₂ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкильный, -С(О)-алкильный, -С(О)-О-алкильный, алкокси-, циклоалкильный, алкенильный, моноциклический или бициклический арильный, гетероарильный или гетероциклический радикал;

К₃ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкильный, -С(О)-алкильный, -С(О)-О-алкильный, алкокси-, циклоалкильный, алкенильный, моноциклический или бициклический арильный, гетероарильный или гетероциклический радикал, или К₂ и К₃ объединены с образованием ге тероциклического кольца;

где пунктирная линия представляет собой вторую связь, которая может присутствовать или отсутствовать, и, при ее наличии, К₃ представляет собой кислород;

каждый К₄ и К₅ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкильный, -С(О)-алкильный, -С(О)-О-алкильный, алкокси-, циклоалкильный, алкенильный, моноциклический или бициклический арильный, гетероарильный или гетероциклический радикал, или

- 4 011809

В одном воплощении структуры (I) К₃ представляет собой водород либо замещенный или незамещенный алкил или арил.

В другом воплощении структуры (I) любое гетероциклическое или гетероарильное кольцо, при наличии, представляет собой пиперазиновое, пиперидиновое, [1,4]диазепановое, пиразиновое, пиридиновое, пирролидиновое, пиразольное, пиримидиновое, тиофеновое, имидазольное, азетидиновое, пиррольное, бензотиазольное, бензодиоксолановое, дитиолановое, оксатииновое, имидазолидиновое, хинолиновое, изохинолиновое, дигидроизохинолиновое, индольное, изоиндольное, триазаспиро[4,5]декановое, морфолиновое, фурановое или изотиазольное кольцо.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к соединениям структуры

(П) где каждый К₆ и К₉ независимо представляет собой водород или алкил;

К₇ представляет собой водород, ОН, алкоксигруппу, сложный эфир, ацеталь, кеталь или ΟΝ;

К₈ представляет собой замещенный или незамещенный арил, арилоксигруппу или алкиларил;

X представляет собой С или Ν;

где если X представляет собой Ν, К₇ или К₈ отсутствует;

где если X представляет собой С, К₇ХК₈ могут образовывать 3-8-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо и т равно 1 или 2.

В одном воплощении структуры (II) К₇ представляет собой водород, ОН или ΟΝ.

В другом воплощении соединение выбирают из группы, состоящей из №[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(3-хлорфенокси)пиперидин-1ил]ацетамида;

№[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(2-хлорфенокси)пиперидин-1ил]ацетамида;

№[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(4-метоксибензил)пиперидин-1ил]ацетамида;

№[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1ил]ацетамида;

№[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(2-хлорбензил)пиперидин-1ил]ацетамида;

№[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(3-хлорбензил)пиперидин-1ил]ацетамида;

№[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(4-хлорбензил)пиперидин-1ил]ацетамида;

№[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)ацетамида;

№[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(4-метоксибензил)пиперазин-1ил]ацетамида;

№[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(2-метоксибензил)пиперазин-1ил]ацетамида;

№[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(3-метоксибензил)пиперазин-1ил]ацетамида;

№[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(4-хлорбензил)пиперазин-1ил]ацетамида;

№[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(3-хлорбензил)пиперазин-1ил]ацетамида;

№[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(2-хлорбензил)пиперазин-1ил]ацетамида;

№[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(3-фторбензил)пиперазин-1ил]ацетамида;

№[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(2-фторбензил)пиперазин-1ил]ацетамида;

№[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(3-трифторметилбензил)пиперазин- 5 011809

1-ил] ацетамида;

М-[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-циклогексилметилпиперазин-1ил)ацетамида;

Ы-[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-фенетилпиперазин-1-ил)ацетамида;

Ы-[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-фенетил-[1,4] диазепан-1ил)ацетамида;

Ы-[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-бензил-[1,4] диазепан-1ил)ацетамида;

Ы-[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(2-фторбензил)-[1,4]диазепан-1ил]ацетамида;

Ы-[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(3 -фторбензил)-[1,4] диазепан-1 ил]ацетамида;

Ы-[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(4-фторбензил)-[1,4] диазепан-1 ил]ацетамида;

Ы-[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(2-трифторметилбензил)- [1,4] диазепан-1 -ил] ацетамида;

Ы-[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(3-трифторметилбензил)- [1,4] диазепан-1 -ил] ацетамида;

Ы-[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(4-трифторметилбензил)- [1,4] диазепан-1 -ил] ацетамида;

Ы-[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-пиридин-3-илметил-[1,4] диазепан-1ил)ацетамида;

Ы-[5-(2-ацетиламиноэтиламино)бифенил-3-ил]-2-[4-(3-хлорбензил)-[1,4]диазепан-1-ил]ацетамида;

Ы-[5-(2-ацетиламиноэтиламино)бифенил-3 -ил]-2-(4-пиридин-2-илметил-[1,4]диазепан-1ил)ацетамида;

Ы-[5-(2-ацетиламиноэтиламино)бифенил-3 -ил]-2-[4-(6-метилпиридин-2-илметил)-[1,4]диазепан-1 ил]ацетамида;

Ы-(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-{4-[2-нитро-4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил} ацетамида;

Ы-(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(4-трет-бутилбензил)пиперазин1-ил] ацетамида;

Ы-(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-{4-[(2Е)-3-фенилпроп-2енил]пиперазин-1-ил}ацетамида и

Ы-(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-бензилпиперидин-1ил)ацетамида.

В другом воплощении соединение представляет собой Ы-[6-(2-ацетиламиноэтиламино)-2фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]ацетамид.

В дополнительном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям структуры (Ш) где каждый В₄ и В₅ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкильный, -С(О)-алкильный, -С(О)-О-алкильный, алкокси-, циклоалкильный, алкенильный, моноциклический или бициклический арильный, гетероарильный или гетероциклический радикал, или

Β·|. N и В₅ вместе образуют замещенный или незамещенный, моноциклический или бициклический, гетероциклический или гетероарильный радикал, содержащий от 1 до 6 гетероатомов.

- 6 011809

В одном воплощении структуры (III) каждый Кд и К₅ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкильный, -С(О)-алкильный, -С(О)-О-алкильный, циклоалкильный, алкенильный, моноциклический или бициклический арильный, гетероарильный или гетероциклический радикал, или

К₄, N и К₅ вместе образуют замещенный или незамещенный, моноциклический или бициклический, гетероциклический или гетероарильный радикал, содержащий от 1 до 6 гетероатомов.

В другом воплощении структуры (III) каждый К₄ и К₅ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкильный, -С(О)-алкильный, -С(О)-О-алкильный, циклоалкильный, алкенильный, моноциклический или бициклический арильный, гетероарильный или гетероциклический радикал.

В другом воплощении каждый К₄ и К₅ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, -С(О)-алкильный, -С(О)-О-алкильный, циклоалкильный, алкенильный, моноциклический или бициклический арильный, гетероарильный или гетероциклический радикал.

В другом воплощении любое гетероциклическое или гетероарильное кольцо, при наличии, представляет собой пиперазиновое, пиперидиновое, [1,4]диазепановое, пиразиновое, пиридиновое, пирролидиновое, пиразольное, пиримидиновое, тиофеновое, имидазольное, азетидиновое, пиррольное, бензотиазольное, бензодиоксолановое, дитиолановое, оксатииновое, имидазолидиновое, хинолиновое, изохинолиновое, дигидроизохинолиновое, индольное, изоиндольное, триазаспиро[4,5]декановое, морфолиновое, фурановое или изотиазольное кольцо.

о (IV) где К10 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, -С(О)-алкил, -С(О)-О-алкил, алкоксигруппу, циклоалкил, алкенил или замещенный или незамещенный, моноциклический или бициклический арильный, гетероциклический или гетероарильный радикал, содержащий от 1 до 6 гетероатомов и

К11 представляет собой атом водорода или галогена.

В одном воплощении структуры (IV) К₁₀ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, -С(О)-алкил, -С(О)-О-алкил, циклоалкил, алкенил или замещенный или незамещенный, моноциклический или бициклический арильный, гетероциклический или гетероарильный радикал, содержащий от 1 до 6 гетероатомов.

В дополнительном воплощении К11 представляет собой водород.

В дополнительном воплощении К11 представляет собой атом галогена.

В дополнительном воплощении структуры (IV) любое гетероциклическое или гетероарильное кольцо, при наличии, представляет собой пиперазиновое, пиперидиновое, [1,4]диазепановое, пиразиновое, пиридиновое, пирролидиновое, пиразольное, пиримидиновое, тиофеновое, имидазольное, азетидиновое, пиррольное, бензотиазольное, бензодиоксолановое, дитиолановое, оксатииновое, имидазолидиновое, хинолиновое, изохинолиновое, дигидроизохинолиновое, индольное, изоиндольное, триазаспиро[4,5]декановое, морфолиновое, фурановое или изотиазольное кольцо.

(V) где К10 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, -С(О)-алкил, -С(О)-О-алкил, алкокси

- 7 011809 группу, циклоалкил, алкенил или замещенный или незамещенный, моноциклический или бициклический арильный, гетероциклический или гетероарильный радикал, содержащий от 1 до 6 гетероатомов;

В одном воплощении структуры (V) К₁₀ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, -С(О)-алкил, -С(О)-О-алкил, циклоалкил, алкенил или замещенный или незамещенный, моноциклический или бициклический арильный, гетероциклический или гетероарильный радикал, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, и К₁₂ представляет собой водород или метил.

В дополнительном воплощении К₁₁ представляет собой водород.

В дополнительном воплощении К₁₂ представляет собой водород.

В дополнительном воплощении К₁₂ представляет собой метил.

В дополнительном воплощении К₁₁ представляет собой атом галогена.

В дополнительном воплощении любое гетероциклическое или гетероарильное кольцо, при наличии, представляет собой пиперазиновое, пиперидиновое, [1,4]диазепановое, пиразиновое, пиридиновое, пирролидиновое, пиразольное, пиримидиновое, тиофеновое, имидазольное, азетидиновое, пиррольное, бензотиазольное, бензодиоксолановое, дитиолановое, оксатииновое, имидазолидиновое, хинолиновое, изохинолиновое, дигидроизохинолиновое, индольное, изоиндольное, триазаспиро [4,5] декановое, морфолиновое, фурановое или изотиазольное кольцо.

(VI) где К_а представляет собой С1, Вг или I и

В одном воплощении Ка представляет собой С1.

В другом воплощении К_а представляет собой Вг.

(VII) где К представляет собой водород или метил.

В одном воплощении К представляет собой водород.

В другом воплощении К представляет собой метил.

- 8 011809

где Вс представляет собой атом галогена;

В₁₂ представляет собой водород, алкил, галоген или цианогруппу.

В одном воплощении Вс представляет собой С1.

В дополнительном воплощении В₁₁ представляет собой водород.

В другом воплощении В₁₂ представляет собой водород.

В другом воплощении В₁₂ представляет собой метил.

В другом воплощении В₁₁ представляет собой С1.

В дополнительном воплощении В12 представляет собой водород.

В дополнительном воплощении структуры (I)

В₁ представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный С1;

В2 представляет собой водород;

В₃ представляет собой водород или кислород;

В₄, Ν, В₅ вместе образуют пиперидиновое кольцо, замещенное -О(С₆Н₅), -О(С₆Н₄С1), -О(С₆Н₄[ОСНз]), -(СбН), -СН2(СбН4[ОСНз]), -СН2(СбН4?), -СН2(СбН4С1), -(ОН)(СН₂)(СбН5), -(С1^(СбН5), -(ί.’Ν)(ί.’₆Η₄Ο); 3,5-диметилпиперазиновое кольцо, замещенное -СН₂(С₆Н₅); пиперазиновое кольцо, замещенное -СН2(СбН5), -(С6Н5), -СН2(С6Н4[ОСНз]), -СН2(С6Н4С1), -(ΊΙ_;(ΟΙΡ). -СН2(С6Н4[СРз]),

-СН₂(С₅Н₄Ц), -СН₂(С₆Н₁₁), -(СН₂)₂(С₆Н₅); или [1,4]диазепановое кольцо, замещенное -(С₆Н₅), -(СН2НС6Н5), -СЩС6Н5), -СИСНГ), -СН2(С6Н4[СРз]), -СНгСОНЛ^, -СН^СеНС) или -СН2(С5Нз^СНз]) и

В12 представляет собой водород.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения ассоциированного с аденозиновым рецептором Л₂ь заболевания у нуждающегося в подобном лечении больного, который включает введение больному терапевтически эффективного количества соединений структуры (I) с целью лечения у больного ассоциированного с аденозиновым рецептором Л_2Ь заболевания, где ассоциированное с аденозиновым рецептором Л_2Ь заболевание представляет собой астму, крапивницу, склеродермический артрит, инфаркт миокарда, постишемическую реперфузию миокарда, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при недоношенности, сахарный диабет, диарею, воспалительное заболевание кишечника, пролиферирующую опухоль, или ассоциировано с дегрануляцией тучных клеток, расширением кровеносных сосудов, гипертензией, гиперчувствительностью или высвобождением медиаторов аллергии.

В одном воплощении ассоциированное с аденозиновым рецептором Л₂₃ заболевание представляет собой сахарный диабет.

В другом воплощении ассоциированное с аденозиновым рецептором Л_2Ь заболевание представляет собой астму.

В другом воплощении ассоциированное с аденозиновым рецептором Л_2Ь заболевание ассоциировано с дегрануляцией тучных клеток.

В другом воплощении ассоциированное с аденозиновым рецептором Л_2Ь заболевание представляет собой пролиферирующую опухоль.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение любой из структур (1)-(У) и фармацевтически приемлемый носитель.

В одном воплощении фармацевтическую композицию составляют для перорального, местного, парентерального и назального введения.

Настоящее изобретение также относится к способу производства фармацевтической композиции, включающему смешивание соединения любой из структур (1)-(У) с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение также относится к упаковке, включающей указанную выше фармацевтическую композицию и инструкции по применению фармацевтической композиции при лечении заболева

- 9 011809 ния, ассоциированного с аденозиновым рецептором А_2Ь.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемой соли структуры (I), где соль представляет собой гидрохлорид.

Настоящее изобретение также относится к способу производства соединения структуры (VI), включающему этапы:

(а) осуществления взаимодействия

с 2-замещенным диэтилмалонатом в присутствии основания в растворителе в подходящих условиях с получением

(с) осуществления взаимодействия продукта этапа (Ь) с аминирующим агентом в присутствии растворителя с получением

(ά) осуществления взаимодействия продукта этапа (с) с Ν-ацетилэтилендиамином с получением

(е) осуществления взаимодействия продукта с

в присутствии основания в растворителе с получением

- 10 011809

где В_а представляет собой С1 или Вг и

В одном воплощении указанного выше способа восстановитель на этапе (а) представляет собой ΌΜΡ, и основание представляет собой ΌΒυ.

В другом воплощении хлорирующий агент на этапе (Ь) представляет собой РОС1₃.

В дополнительном воплощении аминирующий агент на этапе (с) представляет собой аммиак и растворитель представляет собой ДМСО.

В дополнительном воплощении основание представляет собой 2,6-лутидин и растворитель представляет собой СН₂С1₂/ОМР.

В дополнительном воплощении настоящее изобретение относится к соединению, полученному в соответствии с указанным выше способом.

Настоящее изобретение также относится к способу производства соединения структуры (ΙΙ), включающему осуществление взаимодействия соединения структуры

где В_а представляет собой С1 или Вг, с

в подходящих условиях с получением

где каждый К₆ и независимо представляет собой водород или алкил;

К- представляет собой водород, ОН, алкоксигруппу, сложный эфир, ацеталь, кеталь или С^

X представляет собой С или Ν;

где если X представляет собой Ν, К- или К₈ отсутствует;

где если X представляет собой С, К-, X и В₈ могут образовывать 3-8-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо и т равно 1 или 2.

Настоящее изобретение также относится к соединению, полученному в соответствии с указанным

- 11 011809 выше способом.

где К.13 представляет собой замещенный или незамещенный (С₁-С₄)алкил, алкил или (С₃-С₇)циклоалкил с разветвленной цепью, где заместитель представляет собой -ОН, -ОК, -ΝΗ₂, -ΝΚ₁₈Κ₁₉, -Κ₂₀ΝΟΟΚ₂₁, Κ₂₂Κ₂₃ΝΟΟ-, карбоксил, карбамоил (-Κ₂₀ΝΟΟΝΚ₂₂Κ₂₃), карбамат (-Κ₂₀ΝΟΟΟΚ) или гетероциклическое кольцо; или замещенное или незамещенное арильное или гетероциклическое кольцо, где любой заместитель, при наличии, представляет собой ОН, ΟΚ, галеоген, ΝΗ2 или ΝΗΚ, где Κ представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, замещенный алкил, арил, арилалкил или гетероцикл;

Κ₁₄ представляет собой замещенный или незамещенный фенил, где заместитель, при наличии, представляет собой галоген, ОН, ΝΗ₂, ΟΚ, ΝΗΚ или 5-6-членное гетероциклическое кольцо;

Κ15 представляет собой Н или алкил;

Κ16 представляет собой Н или замещенный или незамещенный алкил или арил, или

Κ₁₅ и Κ₁₆ объединены вместе с образованием гетероциклического кольца;

X представляет собой ΟΗΚ₁₇, ΟΚ₂₄Κ₂₅, Ο или ΝΚ;

Κ₁₇ представляет собой Н, замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил, гетероцикл, гетероциклический алкил, ОН, ΟΚ, ΝΗ₂, ΝΚ₁₈Κ₁₉, Κ₂₀ΝΟΟΚ₂₁, Κ₂₂Κ₂₃ΝΟΟ-, карбоксил, карбамоил (-Κ₂₀ΝΟΟΝΚ₂₂Κ₂₃), карбамат (-Κ₂₀ΝΟΟΟΚ) или (С₃-С₇)циклоалкил;

каждый Κ₁₈ и Κ₁₉ независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или арил, или

Κ18, Ν и Κ19 вместе образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо;

каждый Κ₂₀ и Κ₂₁ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкильный, арильный или алкиларильный радикал;

каждый Κ22 и Κ23 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, арил или алкиларил, или

Κ22, Ν и Κ23 вместе образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо;

каждый Κ₂₄ и Κ₂₅ независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероцикл, или

Κ₂₄ и Κ₂₅ вместе образуют 3-7-членную кольцевую систему или диоксалановую или диоксановую кольцевую структуру и р равно 0, 1 или 2.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения любой из структур (Ι)-(νΐΙΙ) для производства лекарственного средства, применимого для лечения ассоциированного с аденозиновым рецептором Л_2Ь заболевания у больного, где ассоциированное с аденозиновым рецептором Л_2Ь заболевание представляет собой астму, крапивницу, склеродермический артрит, инфаркт миокарда, постишемическую реперфузию миокарда, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при недоношенности, сахарный диабет, диарею, воспалительное заболевание кишечника, пролиферирующую опухоль, или ассоциировано с дегрануляцией тучных клеток, расширением кровеносных сосудов, гипертензией, гиперчувствительностью или высвобождением медиаторов аллергии.

В одном воплощении указанного выше применения ассоциированное с аденозиновым рецептором Л_2Ь заболевание представляет собой сахарный диабет.

Соединение любой из структур (Ι)-(ν) или (IX), где любой алкил представляет собой (С₁-С₃₀)алкил или (С₃-С₃₀)алкил с разветвленной цепью, любой циклоалкил представляет собой (С₁-С₃₀)циклоалкил, и любой заместитель, при наличии, выбирают из галогена, гидроксила, (С₁-С₃₀)алкила с неразветвленной цепью, (С₃-С₃₀)алкила с разветвленной цепью, (С₃-С₁₀)циклоалкила, (С₁-С₃₀)алкилкарбонилоксигруппы с

- 12 011809 неразветвленной цепью, (С3-С30)алкилкарбонилоксигруппы с разветвленной цепью, арилкарбонилоксигруппы, (С1-С30)алкоксикарбонилоксигруппы с неразветвленной цепью, (С3-С30)алкоксикарбонилоксигруппы с разветвленной цепью, арилоксикарбонилоксигруппы, карбоксилата, (С1-С30)алкилкарбонила с неразветвленной цепью, (С3-С30)алкилкарбонила с разветвленной цепью, (С1-С30)алкоксикарбонила с неразветвленной цепью, (С3-С30)алкоксикарбонила с разветвленной цепью, аминокарбонила, (С1-С30)алкилтиокарбонила с неразветвленной цепью, (С3-С30)алкилтиокарбонила с разветвленной цепью, (С1-С30)алкоксила с неразветвленной цепью, (С1-С30)алкоксила с разветвленной цепью, фосфата, фосфонатогруппы, цианогруппы, аминогруппы, (С1-С30)алкиламиногруппы с неразветвленной цепью, (С3-С30)алкиламиногруппы с разветвленной цепью, (С1-С30)диалкиламиногруппы с неразветвленной цепью, (С3-С30)диалкиламиногруппы с разветвленной цепью, ариламиногруппы, диариламиногруппы, (С1-С30)алкилариламиногруппы с неразветвленной цепью, (С3-С30)алкилариламиногруппы с разветвленной цепью, ациламиногруппы, (С1-С30)алкилкарбониламиногруппы с неразветвленной цепью, (С₃-С₃₀)алкилкарбониламиногруппы с разветвленной цепью, арилкарбониламиногруппы, карбамоила, уреидогруппы, амидиногруппы, иминогруппы, сульфгидрила, (С₁-С₃₀)алкилтиогруппы с неразветвленной цепью, (С₃-С₃₀)алкилтиогруппы с разветвленной цепью, арилтиогруппы, тиокарбоксилата, сульфатов, сульфонатогруппы, сульфамоила, сульфонамидогруппы, нитрогруппы, трифторметила, азидогруппы, 4-10-членного гетероциклила, (С1-С30)алкиларила с неразветвленной цепью, (С3-С30)алкиларила с разветвленной цепью, или ароматического или 5-6-членного гетероароматического радикала, причем заместитель может быть дополнительно замещен любым из указанных выше заместителей.

ΝΗ

Ϊ (СН₂)_Р где К₁₃ представляет собой алкил (1-4 атома углерода); алкил с разветвленной цепью, замещенный -ОН, -ОК, -ΝΗ₂, -ΝΚ₁₈Κ₁₉, -Κ_2οΝΟί.’Κ₂|. Κ₂₂Κ₂₃Νί.Ό-. карбоксилом, карбамоилом (-Κ_2οΝΟί.’ΝΚ₂₂Κ₂₃). карбаматом (-Κ_2οΝΟί.ΌΚ). гетероциклом; циклоалкилом (3-7-членный); арил, необязательно замещенный ОН, ОК, галогеном, ΝΗ₂, ΝΗΒ; гетероциклом (например, пиридинил, имидазол, пиразол, пиррол); где К представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, замещенный алкил, арил, арилалкил или гетероцикл;

К₁₄ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ΝΗ₂, ОК, NΗΚ или

5-6-членным гетероциклическим кольцом;

К₁₅ представляет собой Н, алкил или К₁₅ присоединен к К₁₆;

К₁₆ представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, арил;

X представляет собой СНК₁₇, СК₂₄К₂₅, О или ΝΒ;

К17 представляет собой Н, алкил, алкил с разветвленной цепью, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, гетероцикл, гетероциклический алкил, ОН, ОК, ΝΗ₂, Ν^^, -К₂₁₀ЫОСК₂₁, К₂₂К₂^СО-, карбоксил, карбамоил (-К₂₀ЫОС:№₂₂К₂з), карбамат (-К₂₀ЫОСОК), циклоалкил (3-7-членный);

каждый К₁₈ и К₁₉ независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или арил, или ^^Ν^ вместе образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо;

каждый К₂₀ и К₂₁ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкильный, арильный или алкиларильный радикал;

каждый К22 и К23 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, арил или алкиларил, или К₂₂, N и К₂₃ вместе образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо;

каждый К24 и К25 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероцикл, или К₂₄ и К₂₅ вместе образуют 3-7-членную кольцевую систему, или диоксалановую или диоксановую кольцевую структуру и р равно 0, 1 или 2.

Настоящее изобретение также относится к конкретным соединениям, объединенным структурой (III) , таким как рассмотренные в примерах соединения 26.1-26.79.

Настоящее изобретение также относится к конкретным соединениям, объединенным структурой (IV) , таким как рассмотренные в примерах соединения 29.1-29.146 и 34.1-34.155.

Настоящее изобретение также относится к конкретным соединениям, объединенным структурой (V) , таким как рассмотренные в примерах соединения 36.1-36.141, 41.1-41.144 и 46.1-46.82.

- 13 011809 объединенным структурой объединенным структурой объединенным структурой

Настоящее изобретение также относится к конкретным соединениям, (VI) , таким как рассмотренное в примерах соединение 6.

Настоящее изобретение также относится к конкретным соединениям, (VII) , таким как рассмотренные в примерах соединения 24 и 25.

Настоящее изобретение также относится к конкретным соединениям, (VIII), таким как рассмотренные в примерах соединения 39 и 44.

Подразумевается, что количество атомов углерода, представленное как (С₁-С₃₀) или (С₃-С₃₀), означает возрастающее целое число между 1 или 3 и 30, например 1, 2, 3, 4, 5... или 30.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые избирательно связываются с аденозиновым рецептором А_2Ь, обеспечивая у больного лечение заболевания, ассоциированного с аденозиновым рецептором А_2Ь, путем введения больному терапевтически эффективного количества таких соединений. Подвергаемые лечению заболевания ассоциированы, например, с астмой, дегрануляцией тучных клеток, реперфузионным повреждением миокарда, аллергическими реакциями, включая без ограничения ринит, реакции, индуцированные ядовитым плющом, крапивницу, склеродермический артрит, аутоиммунными заболеваниями, воспалительными заболеваниями кишечника, гипертензией, инфарктом миокарда, постишемической реперфузией миокарда, активацией лимфоцитов, расширением кровеносных сосудов, ростом, нейрорефлекторными ответами в кишечнике человека, ангиогенезом в сетчатке, аберрантной реваскуляризацией, такой как диабетическая ретинопатия и неотинопатия при недоношенности, модуляцией кишечного тонуса и секреции, и передачей нервного импульса и нейросекрецией.

Рецепторы А_2Ь также вовлечены в гиперчувствительность, сенную лихорадку, сывороточную болезнь, аллергический васкулит, атопический дерматит, дерматит, экзему, идиопатический фиброз легких, эозинофильный холицистит, хроническое воспаление дыхательных путей, гиперэозинофильные синдромы, эозинофильный гастроэнтерит, отек, эозинофильное поражение миокарда, сопровождающиеся эозинофилией приступы ангионевротического отека, язвенный колит, аллергический гранулематоз, карциноматоз, эозинофильную гранулему, семейный гистиоцитоз, опухоли, гипоксию сердца, ишемию головного мозга, диурез, почечную недостаточность, неврологическое нарушение, психическое расстройство, расстройство познавательной способности, ишемию миокарда, бронхостеноз, болезнь Крона, болезнь Грейвса, сахарный диабет, рассеянный склероз, анемию, псориаз, нарушения фертильности, системную красную волчанку, Ьгаш аг1спо1с Шатс1сг. высвобождение медиаторов аллергии, склеродермию, инсульт, тотальную ишемию, нарушение центральной нервной системы, нарушение сердечно-сосудистой системы, почечное нарушение, воспалительное нарушение, нарушение желудочно-кишечного тракта, глазное нарушение, аллергическое нарушение, нарушение дыхания или иммунологическое нарушение.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения ассоциированных с А_2Ь нарушений у млекопитающего путем введения млекопитающему такого терапевтически эффективного количества соединений по настоящему изобретению, при котором у млекопитающего происходит лечение нарушения.

Настоящее изобретение также относится к упакованным фармацевтическим композициям для лечения ассоциированных с А_2Ь нарушений. Упакованная фармацевтическая композиция включает контейнер с терапевтически эффективным количеством по крайней мере одного из соединений по настоящему изобретению и инструкции по применению упомянутых соединений для лечения ассоциированного с А_2Ьзаболевания.

В благоприятном случае соединения по настоящему изобретению могут представлять собой избирательные антагонисты рецептора А2Ь.

В особенно предпочтительном воплощении соединение представляет собой растворимое в воде пролекарство, которое способно к преобразованию в активное лекарство в ходе обмена веществ ίη νίνο, например, путем катализируемого эстеразой гидролиза.

В еще одном воплощении настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности аденозинового рецептора (например, А_2Ь) в клетке путем обработки клетки соединением по настоящему изобретению (например, предпочтительно антагонистом аденозинового рецептора).

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по настоящему изобретению. Предпочтительно фармацевтический препарат представляет собой состав для применения в офтальмологии (например, состав для периокулярной, ретробульбарной или внутриглазной инъекции, состав для системного применения, или раствор для орошения при операции).

Настоящее изобретение относится к способам лечения ассоциированного с А2Ь нарушения у млекопитающего. Способы включают введение млекопитающему такого терапевтически эффективного количества описанных ниже соединений по настоящему изобретению, что у млекопитающего происходит лечение ассоциированного с А2Ь нарушения.

Выражение «лечение ассоциированного с А_2Ь нарушения» относится к лечению, которое включает значительное ослабление по крайней мере одного симптома или эффекта нарушения, достигаемое посредством применения соединения по настоящему изобретению. Обычно такие нарушения ассоциированы с таким увеличением аденозина в организме, при котором организм часто испытывает физиологические симптомы, включающие без ограничения крапивницу, склеродермический артрит, аллергический

- 14 011809 ринит, астму, воспалительные заболевания кишечника, гипертензию, диабетическую ретинопатию и ретинопатию при недоношенности (см., например, С.Е. Ми11ег апб В. δίοίη Абепокше КесерЮг Ап1адош818: 81гисШгс5 апб Ро1епба1 ТЪегареибс АррНсаНопк, Сштеп! Рйагтасеибса1 ОеЧдп. 2: 501 (1996) и С.Е. Ми11ег Л|-Лбепо5те КесерЮг АпйдошкЪ, Ехр. Орш. ТНег. Ра1еп1к 7 (5): 419 (1997) и I. ЕеокбкФуе, К. Ро1ока, 8.Т. Но1да1е апб I. В1аддюш Абепокше А_2В гесерЮгк: а поуе1 Шегареибс 1агде( ш акбипа? Т1Р8 19; 148 (1998)). Эффекты, обычно ассоциируемые с такими симптомами, включают без ограничения жар, учащение дыхания, тошноту, диарею, слабость, головную боль и даже смерть. В одном воплощении нарушение включает те болезненные состояния, которые опосредованы стимуляцией таких аденозиновых рецепторов, например, А_ь А_2а, А_2|, А₃, и так далее, при которых происходит модуляция содержания кальция в клетках и/или активации РЬС (фосфолипазы С). В предпочтительном воплощении нарушение ассоциировано с аденозиновым рецептором (рецепторами), например соединение по настоящему изобретению действует в качестве его антагониста. Примеры подходящих восприимчивых состояний, которые могут подвергаться лечению соединениями по настоящему изобретению, например подтипы аденозиновых рецепторов, которые опосредуют биологические эффекты, включают эффекты на центральную нервную систему (ЦНС), эффекты на сердечно-сосудистую систему, эффекты на почки, эффекты на дыхательную систему, иммунологические эффекты, эффекты на желудочно-кишечный тракт и метаболические эффекты. Соответственное количество аденозина у больного может быть ассоциировано с перечисленными ниже эффектами; то есть повышенное содержание аденозина может инициировать эффект, например нежелательный физиологический ответ, например приступ астмы.

Влияние на иммунную систему включает дегрануляцию тучных клеток (А_2|-опосредованную). Терапевтические применения антагонистов включают аллергическое и неаллергическое воспаление, например высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления.

Влияние на желудочно-кишечный тракт включает заболевание толстого кишечника и тонкого кишечника и диарею, например диарею, ассоциированную с воспалением тонкого кишечника (А2|-опосредованным).

Подразумевается, что термин «болезненное состояние» включает в себя те состояния, которые обусловлены или ассоциированы с нежелательным содержанием аденозина, активностью аденилилциклазы, повышенной физиологической активностью, ассоциированной с аберрантной стимуляцией и/или увеличением содержания цАМФ. В одном воплощении болезненное состояние представляет собой, например, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, аллергический ринит, бронхит, почечные нарушения, нарушения желудочно-кишечного тракта или глазные нарушения. Дополнительные примеры включают хронический бронхит и муковисцидоз. Подходящие примеры воспалительных заболеваний включают нелимфоцитарный лейкоз, ишемию миокарда, ангину, инфаркт, ишемию сосудов головного мозга, перемежающуюся хромоту, критическую ишемию конечностей, венозную гипертензию, варикозное расширение вен, венозные изъязвления и артериосклероз. Состояния ослабленной реперфузии включают, например, любую травму после хирургического вмешательства, такого как восстановительная хирургия, растворение тромба и ангиопластика.

Настоящее изобретение также относится к сочетанной терапии глаукомы, включающей применение одного из соединений по настоящему изобретению и агониста простагландина, агониста («-рецептора или антагониста мускаринового рецептора.

Подразумевается, что выражение «лечение ассоциированного с А_2| нарушения» или «лечение ассоциированного с А_2| заболевания» включает в себя такие описанные выше изменения в болезненном состоянии или состоянии, при которых физиологические симптомы у млекопитающего могут быть в значительной степени ослаблены или минимизированы. Выражение также включает регуляцию, предупреждение или ингибирование физиологических симптомов или эффектов, ассоциированных с аберрантным содержанием аденозина. В одном предпочтительном воплощении регуляция болезненного состояния или состояния является такой, что болезненное состояние или состояние устраняется. В другом предпочтительном воплощении регуляция является настолько избирательной, что аберрантная активность аденозинового рецептора регулируется, в то время как на другие физиологические системы и параметры влияния не оказывается.

Выражение «терапевтически эффективное количество» в отношении описанных ниже соединений по настоящему изобретению относится к такому количеству терапевтического соединения, которое является необходимым или достаточным для выполнения предназначенной для него функции в организме млекопитающего, например для лечения ассоциированного с А2| нарушения или заболевания у млекопитающего. Эффективное количество терапевтического соединения может варьировать в зависимости от ряда факторов, таких как количество уже находящегося в организме млекопитающего болезнетворного агента, возраста, пола и веса млекопитающего, и способности терапевтических соединений по настоящему изобретению воздействовать на ассоциированное с А2| нарушение у млекопитающего. Средний специалист в данной области техники должен быть способен оценить вышеупомянутые факторы и определить эффективное количество терапевтического соединения без постановки дополнительных экспериментов. Для определения «эффективного количества» описанных ниже терапевтических соединений могут применяться методы анализа ш νίΙΐΌ и ш у1уо. Средний специалист в данной области техники может

- 15 011809 подобрать подходящее количество терапевтического соединения для применения в вышеупомянутом методе анализа или для терапевтического лечения.

Терапевтически эффективное количество предпочтительно ослабляет по крайней мере один симптом или эффект, ассоциированный с подвергаемым лечению ассоциированным с А_2Ь нарушением, по крайней мере на 20% (более предпочтительно по крайней мере приблизительно на 40%, еще более предпочтительно по крайней мере приблизительно на 60% и еще более предпочтительно по крайней мере приблизительно на 80%) относительно не подвергаемых лечению больных. Для оценки ослабления подобных симптомов и/или эффектов специалистом в данной области техники могут быть разработаны различные методы анализа. Подразумевается, что любой известный из уровня техники метод анализа, способный измерить такие параметры, включен как часть в настоящее изобретение. Например, если подвергаемым лечению состоянием является астма, то у больного при помощи известной из уровня техники методики может быть измерен объем выдыхаемого из легких воздуха до и после лечения с целью оценки увеличения этого объема. Более того, если подвергаемым лечению состоянием является воспаление, то при помощи известной из уровня техники методики может быть измерена область воспаления до и после лечения с целью оценки ее уменьшения.

Термин «клетка» включает и прокариотические, и эукариотические клетки.

Термин «животное» включает любой организм, имеющий аденозиновые рецепторы. Примеры животных включают дрожжи, млекопитающих, пресмыкающихся и птиц. Указанный термин также включает трансгенных животных.

Подразумевается, что известный из уровня техники термин «млекопитающее» включает в себя любое животное, более предпочтительно теплокровное животное, наиболее предпочтительно крупный рогатый скот, овец, свиней, лошадей, собак, кошек, крыс, мышей и людей. Млекопитающие, чувствительные к ассоциированному с А2Ь нарушениями восприимчивому состоянию, воспалению, эмфиземе, астме, состоянию центральной нервной системы или острому респираторному дистресс-синдрому, включены как часть настоящего изобретения.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам модуляции аденозинового рецептора (рецепторов) у млекопитающего путем введения млекопитающему такого терапевтически эффективного количества соединений по настоящему изобретению, что у млекопитающего происходит модуляция аденозинового рецептора. Подходящие аденозиновые рецепторы включают семейства А₁, А₂ или А₃. В предпочтительном воплощении соединение представляет собой антагонист аденозинового рецептора.

Подразумевается, что выражение «модуляция аденозинового рецептора» включают в себя те отдельные случаи, при которых соединение взаимодействует с аденозиновым рецептором (рецепторами), вызывая повышенную, пониженную или анормальную физиологическую активность, ассоциированную с аденозиновым рецептором, или каскад эффектов, являющийся результатом модуляции аденозинового рецептора. Виды физиологической активности, ассоциированные с аденозиновыми рецепторами, включают индукцию седативного эффекта, расширение кровеносных сосудов, уменьшение частоты сердечных сокращений и сократительной способности сердца, ингибирование способности тромбоцитов к агрегации, стимуляцию глюконеогенеза, ингибирование расщепления жира, открытие калиевых каналов, уменьшение тока через кальциевые каналы, и так далее.

Подразумевается, что термины «модулировать», «модулирующий» и «модуляция» включают в себя предупреждение, устранение или ингибирование полученной нежелательной физиологической активности, ассоциированной с анормальной стимуляцией аденозинового рецептора, например, в контексте терапевтических способов по настоящему изобретению. В другом воплощении термин «модулировать» включает антагонистические эффекты, например ослабление активности или продукции медиаторов аллергии и аллергического воспаления, которое является результатом чрезмерной стимуляции аденозинового рецептора (рецепторов). Например, применяемые в терапии деазапурины по настоящему изобретению могут взаимодействовать с аденозиновым рецептором с ингибированием, например, аденилатциклазной активности.

Подразумевается, что выражение «состояние, характеризуемое аберрантной активностью аденозинового рецептора» включает в себя те заболевания, нарушения или состояния, ассоциированные с аберрантной стимуляцией аденозинового рецептора, при которых стимуляция рецептора вызывает биохимическую и/или физиологическую цепь событий, которая прямо или опосредованно ассоциирована с заболеванием, нарушением или состоянием. Такая стимуляция аденозинового рецептора необязательно должна являться единственной причиной заболевания, нарушения или состояния и может быть ответственной лишь за некоторые симптомы, обычно ассоциируемые с подвергаемым лечению заболеванием, нарушением или состоянием. Аберрантная стимуляция рецептора может являться единственным фактором, или в подвергаемое лечению состояние может быть вовлечен по крайней мере один другой агент. Примеры состояний включают такие перечисленные выше болезненные состояния и такие симптомы, которые проявляются при повышенной активности аденозинового рецептора.

Подразумевается, что выражение «процесс лечения или лечение состояния, характеризуемого аберрантной активностью аденозинового рецептора» включает в себя смягчение или ослабление по крайней мере одного симптома, обычно ассоциируемого с состоянием. Лечение также включает смягчение или

- 16 011809 ослабление более чем одного симптома. Предпочтительно лечение приводит к излечению, например, по существу, устраняет ассоциированные с состоянием симптомы.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активности аденозинового рецептора (например, аденозинового рецептора Л_2Ь) в клетке путем обработки клетки соединением по настоящему изобретению. Предпочтительно соединение является антагонистом рецептора.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения ассоциированного с Л₂ь заболевания у млекопитающего путем введения млекопитающему такого терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, при котором происходит лечение ассоциированного с Л₂ь нарушения. В благоприятном случае болезненное состояние может представлять собой опосредованное аденозином нарушение. Примеры предпочтительных болезненных состояний включают: нарушения центральной нервной системы, нарушения сердечно-сосудистой системы, почечные нарушения, воспалительные нарушения, аллергические нарушения, нарушения желудочно-кишечного тракта, глазные нарушения и нарушения дыхательной системы.

Термин «алкил» относится к радикалу насыщенных алифатических групп, включая алкильные группы с неразветвленной цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные (алициклические) группы, замещенные алкилом циклоалкильные группы и замещенные циклоалкилом алкильные группы. В предпочтительных воплощениях алкил с неразветвленной или разветвленной цепью содержит 30 или менее атомов углерода в своем остове (например, С1-С₃₀ для неразветвленной цепи, С₃-С₃₀для разветвленной цепи), и более предпочтительно 20 или менее. Более того, предпочтительные циклоалкилы содержат 4-10 атомов углерода в своей кольцевой структуре, и более предпочтительно 5, 6 или 7 атомов углерода в кольцевой структуре.

Термин «замещенные алкилы» относится к алкильным радикалам, содержащим заместители, замещающие один или несколько атомов углерода. Такие заместители могут включать, например, галоген, гидроксил, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонатогруппу, фосфинатогруппу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, гетероциклил, алкиларил, или ароматический или гетероароматический радикал. Специалисту в данной области техники следует понимать, что замещающие радикалы в углеводородной цепи сами могут быть подходящим образом замещены. Циклоалкилы могут быть дополнительно замещены, например, описанными выше заместителями. «Алкиларильный» радикал представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметилбензил). Термин «алкил» также включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по своей длине и возможному замещению с описанными выше алкилами, но содержащие по крайней мере одну двойную или тройную связь, соответственно.

Используемый в этом документе термин «арил» относится к радикалу арильных групп, включая

5- и 6-членные однокольцевые ароматические группы, которые могут содержать от нуля до четырех гетероатомов, например бензол, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, бензоксазол, бензотиазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и т.п. Арильные группы также включают полициклические конденсированные ароматические группы, такие как нафтинил, хинолинил, индолил и т.п. Такие арильные группы, содержащие гетероатомы в кольцевой структуре, могут также называться «арильными гетероциклами», «гетероарилами» или «гетероароматическими соединениями». Ароматическое кольцо может быть замещено в одном или нескольких положениях описанными выше заместителями, например галогеном, гидроксилом, алкоксигруппой, алкилкарбонилоксигруппой, арилкарбонилоксигруппой, алкоксикарбонилоксигруппой, арилоксикарбонилоксигруппой, карбоксилатом, алкилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкилтиокарбонилом, фосфатом, фосфонатогруппой, фосфинатогруппой, цианогруппой, аминогруппой (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппой (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидогруппу), амидиногруппой, иминогруппой, сульфгидрилом, алкилтиогруппой, арилтиогруппой, тиокарбоксилатом, сульфатами, сульфонатогруппой, сульфамоилом, сульфонамидогруппой, нитрогруппой, трифторметилом, цианогруппой, азидогруппой, гетероциклилом, алкиларилом, или ароматическим или гетероароматическим радикалом. Арильные группы также могут быть конденсированы или соединены мостиковой связью с не являющимися ароматическими алициклическими или гетероциклическими кольцами, образуя тем самым полицикл (например, тетралин).

Термины «алкенил» и «алкинил» относится к ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по своей длине и возможному замещению с описанными выше алкилами, но содержащим по крайней мере одну двойную или тройную связь, соответственно. Например, настоящее изобретение преду

- 17 011809 сматривает цианогруппу и пропаргил.

Если количество атомов углерода не определено иначе, используемый в этом документе термин «низший алкил» означает определенную выше алкильную группу, но содержащую от одного до десяти атомов углерода, более предпочтительно от одного до шести атомов углерода в своем остове, еще более предпочтительно от одного до трех атомов углерода в своем остове. Более того, «низший алкенил» и «низший алкинил» имеют сходную длину цепи.

Термины «алкоксиалкил», «полиаминоалкил» и «тиоалкоксиалкил» относятся к описанным выше алкильным группам, которые дополнительно содержат атомы кислорода, азота или серы, замещающие один или несколько атомов углерода в углеводородном остове, например атомы кислорода, азота или серы.

Термины «полициклил» или «полициклический радикал» относятся к радикалу, состоящему из двух или более циклических колец (например, радикалу циклоалкилов, циклоалкенилов, циклоалкенилов, арилов и/или гетероциклилов), в котором два или более атомов являются общими для двух прилегающих колец, например кольца представляют собой «конденсированные кольца». Кольца, которые объединены через неприлегающие атомы, обозначают как «соединенные мостиковой связью» кольца. Каждое из колец полицикла может быть замещено описанными выше заместителями, например галогеном, гидроксилом, алкилкарбонилоксигруппой, арилкарбонилоксигруппой, алкоксикарбонилоксигруппой, арилоксикарбонилоксигруппой, карбоксилатом, алкилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкилтиокарбонилом, алкоксилом, фосфатом, фосфонатогруппой, фосфинатогруппой, цианогруппой, аминогруппой (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппой (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидогруппу), амидиногруппой, иминогруппой, сульфгидрилом, алкилтиогруппой, арилтиогруппой, тиокарбоксилатом, сульфатами, сульфонатогруппой, сульфамоилом, сульфонамидогруппой, нитрогруппой, трифторметилом, азидогруппой, гетероциклилом, алкиларилом, или ароматическим или гетероароматическим радикалом.

Используемый в этом документе термин «гетероатом» означает атом или другой элемент, отличный от атома углерода или водорода. Предпочтительные гетероатомы представляют собой атомы азота, кислорода, серы и фосфора.

Подразумевается, что используемый в этом документе термин «гетероцикл» или «гетероциклическая система» обозначает стабильное 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или 7-, 8-, 9-, 10- или 11-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным или частично ненасыщенным.

Термины «карбоциклический» или «гетероциклический» дополнительно включают спиросоединения, которые означают бициклическое соединение, в котором два кольца имеют один общий атом, и этот атом может являться атомом углерода или гетероатомом.

Термин «аминокислоты» включает встречающиеся и не встречающиеся в природе обнаруженные в белках аминокислоты, такие как глицин, аланин, валин, цистеин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, метионин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, глутамин, аспарагин, лизин, аргинин, пролин, гистидин, фенилаланин, тирозин и триптофан. Аналоги аминокислот включают аминокислоты с удлиненными или укороченными боковыми цепями, или различными боковыми цепями с подходящими функциональными группами. Аминокислоты также включают Ό- и Ь-стереоизомеры аминокислоты, если строение аминокислоты допускает существование стереоизомерных форм. Термин «дипептид» включает две или более аминокислоты, связанные вместе. Предпочтительно дипептиды представляют собой две аминокислоты, связанные через пептидную связь. Особенно предпочтительные дипептиды включают, например, аланин-аланин и глицин-аланин.

Следует отметить, что строение некоторых соединений по настоящему изобретению включает асимметричные атомы углерода, а потому наблюдается образование рацематов и рацемических смесей, одиночных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереоизомеров. Все подобные изомерные формы этих соединений специально включены в настоящее изобретение. Каждый атом углерода, способный образовывать стереоизомеры, может иметь К-или 8-конфигурацию. Соответственно следует понимать, что изомеры, являющиеся результатом такой асимметрии (например, все энантиомеры и диастереоизомеры), включены в объем настоящего изобретения, если не определено иначе. Такие изомеры могут быть получены по существу в чистой форме путем классических методик разделения и путем стереохимически контролируемого синтеза.

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям для лечения ассоциированных с А₂ь нарушений у млекопитающего. Фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый растворитель. Следует понимать, что все описанные ниже соединения предназначены для терапевтического применения. Дополнительно следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут применяться по отдельности или в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с другими применяемыми в терапии соединениями, такими как, например, антибиотики, противовоспалительные средства или противораковые средства.

- 18 011809

Подразумевается, что известный из уровня техники термин «антибиотик» включает в себя те продуцируемые растущими организмами вещества и их синтетические производные, которые устраняют или ингибируют рост болезнетворных организмов и обладают избирательной токсичностью в отношении болезнетворного организма, оказывая при этом минимально вредные эффекты в отношении инфицированного организма или не обладая ими. Подходящие примеры антибиотиков включают без ограничения химические классы аминогликозидов, цефалоспоринов, хлорамфениколов, фусцидиновых кислот, макролидов, пенициллинов, полимиксинов, тетрациклинов и стрептомицинов.

Подразумевается, что известный из уровня техники термин «противовоспалительный» включает в себя те средства, которые воздействуют на механизмы организма без прямого антагонистического действия в отношении вызывающего воспаления агента, такие как глюкокортикоиды, аспирин, ибупрофен, нестероидные противовоспалительные препараты, и так далее.

Подразумевается, что известный из уровня техники термин «противораковое средство» включает в себя те средства, которые ослабляют, устраняют или предупреждают рост опухолевых клеток, предпочтительно без побочного нарушения других физиологических функций. Характерные примеры включают цисплатин и циклофосфамид.

Подразумевается, что используемый в этом документе термин «злокачественная опухоль» означает злокачественное клеточное образование, отличительная черта которого - утрата нормальной регуляции приводит к нерегулируемому росту, утрате способности к дифференцировке и способности поражать местные ткани и метастазировать. Злокачественный характер клеток обычно определяется по наличию опухоли. Поражение местных тканей может являться результатом местного давления опухоли на нормальные ткани, что приводит к воспалению, или опухоль может вырабатывать вещества, которые приводят к ферментативной деструкции.

Если соединения по настоящему изобретению вводят людям и млекопитающим в виде фармацевтических препаратов, они могут даваться рег §е или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно, от 0,5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Используемое в этом документе выражение «фармацевтически приемлемый носитель» означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, наполнитель, растворитель или материал для заключения в капсулу, который участвует в доставке или транспортировке соединения (соединений) по настоящему изобретению внутри организма или к нему, выполняя, таким образом, предназначенную для него функцию. Обычно такие соединения доставляются или транспортируются от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Каждый носитель должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и не являться вредным для организма. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; измельченный трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; забуферивающие средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы; и другие совместимые нетоксичные вещества, применяемые в фармацевтических составах.

Как представлено выше в конкретных воплощениях настоящего изобретения, соединения могут содержать основную функциональную группу, такую как аминогруппу или алкиламиногруппу, и потому способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. В этом смысле термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к относительно нетоксичным солям добавления неорганических и органических кислот соединений по настоящему изобретений. Эти соли могут быть получены ίη Фи во время окончательного выделения и очистки соединений по настоящему изобретений, или путем отдельного осуществления взаимодействия очищенного соединения по настоящему изобретению в его свободной основной форме с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения полученной таким образом соли. Типичные примеры солей включают гидробромиды, гидрохлориды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, валераты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бензоаты, лактаты, фосфаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, нафтилаты, мезилаты, глюкогептонаты, лактобионаты и лаурилсульфонаты и т.п. (см., например, Вегде е! а1. (1977) Рйагтасеи1тса1 8а118, 1. Рйатт. δει. 66: 1-19).

В других случаях соединения по настоящему изобретению могут содержать одну или несколько кислотных функциональных групп и потому способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. В этом смысле термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к относительно нетоксичным солям добавления неорганических и органических оснований соединений по настоящему изобретений. Эти соли могут быть также получены ίη Фи во время

- 19 011809 окончательного выделения и очистки соединений, или путем отдельного осуществления взаимодействия очищенного соединения по настоящему изобретению в его свободной кислотной форме с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, с аммиаком, или с фармацевтически приемлемым первичным, вторичным или третичным органическим амином. Типичные примеры солей щелочных или щелочно-земельных металлов включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т.п. Типичные примеры органических аминов, применимых для образования солей добавления оснований, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п.

Термин «фармацевтически приемлемые сложные эфиры» относится к относительно нетоксичным продуктам эстерификации соединений по настоящему изобретению. Такие сложные эфиры могут быть получены ίη 8Йи во время окончательного выделения и очистки соединений, или путем отдельного осуществления взаимодействия очищенного соединения в его свободной кислотной форме или гидроксила, с подходящим эстерифицирующим агентом. Карбоновые кислоты могут быть преобразованы в сложные эфиры путем обработки спиртом в присутствии катализатора. Производные, содержащие гидроксил, могут быть преобразованы в сложные эфиры путем обработки эстерифицирующим агентом, таким как алканоилгалогениды. Дополнительно подразумевается, что термин включает в себя низшие углеводородные группы, способные сольватироваться в физиологических условиях, например алкильные сложные эфиры, метиловый, этиловый и пропиловый сложные эфиры (см., например, цитируемую выше работу Вегде е1 а1.).

Настоящее изобретение также предполагает применение пролекарств, которые превращаются ίη νίνο в терапевтические соединения по настоящему изобретению (см., например, К.В. ЗПгегтап. 1992, ТПе Отдашс СйетШгу οί Отид Эе^дп апб Эгид ΑΛίοη, Лсабетк Ргекк, С11ар1ег 8). Такие пролекарства могут применяться для изменения биораспределения (например, позволяют применять соединения, которые обычно не достигают активного центра протеазы) или фармакокинетики терапевтического соединения. Например, группа карбоновой кислоты может быть эстерифицирована, например, метильной группой или этильной группой с получением сложного эфира. Когда сложный эфир вводят больному, он разрушается, ферментативно или неферментативно, восстановительно или гидролитически, с открытием анионной группы. Анионная группа может быть эстерифицирована радикалами (например, ацилоксиметиловыми сложными эфирами), которые при расщеплении открывают промежуточное соединение, которое впоследствии разрушается с получением активного соединения. В другом воплощении пролекарство представляет собой восстановленную форму сульфата или сульфоната, например тиол, который окисляется ίη νίνο до терапевтического соединения. Более того, анионный радикал может быть эстерифицирован до группы, которая активно транспортируется ίη νίνο или которая избирательно потребляется органами-мишенями. Сложный эфир может быть отобран для проведения специфического мечения терапевтическим радикалом конкретных сайтов реакции, как описано ниже для радикалов носителя.

Соединения по настоящему изобретению могут включать растворимые в воде пролекарства, которые описаны в заявке на выдачу патента XVО 99/33815, заявке на выдачу международного патента № РСТ/И898/04595, поданной 9 марта 1998 г. и опубликованной 8 июля 1999 г. Полное содержание заявки νθ 99/33815 специально включено в этот документ в виде ссылки. Растворимые в воде пролекарства преобразовываются в ходе метаболизма ίη νίνο в активное лекарство, например, посредством катализируемого эстеразой гидролиза.

В композициях также могут содержаться смачивающие вещества, эмульгаторы и смазки, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, антиадгезивные агенты, образующие покрытие агенты, подслащивающие агенты, корригенты и отдушки, консерванты и антиоксиданты.

Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия, и тому подобное; жирорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидроскитолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, α-токоферол и т.п.; и средства-хелаторы металлов, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ΕΌΤΑ), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.

Составы по настоящему изобретению включают составы для перорального, назального, местного, чрескожного, трансбуккального, подъязычного, ректального, вагинального и/или парентерального введения. Составы могут быть подходящим образом представлены в виде единичных дозированных форм и могут быть приготовлены в соответствии с любыми способами, известными в фармацевтике. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалоносителем для получения разовых дозированных форм, обычно представляет собой количество соединения, оказывающее терапевтический эффект. Как правило, почти в 100% случаев, это количество активного ингредиента находится в диапазоне приблизительно от 1 приблизительно до 99%, предпочтительно приблизительно от 5 приблизительно до 70%, более предпочтительно приблизительно от 10 приблизительно до 30%.

Способы приготовления данных составов или композиций включают этап приведения соединения по настоящему изобретению в контакт с носителем и, необязательно, одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. В общем, составы получают путем однообразного и однородного приведения

- 20 011809 соединения по настоящему изобретению в контакт с жидкими носителями или с мелкодисперсными твердыми носителями, или обоими, а затем, при необходимости, придания продукту формы.

Составы по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут находиться в форме капсул, крахмальных капсул, пилюль, таблеток, лепешек (применяя ароматизированную основу, обычно сахарозу и аравийскую камедь или трагакант), порошков, гранул, или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде эмульсии «масло в воде» или водомасляной эмульсии, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (применяя инертную основу, такую как желатин и глицерин, или сахарозу и аравийскую камедь) и/или в виде жидкости для полоскания рта, и тому подобное, каждая из которых содержит предопределенное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединение по настоящему изобретению могут также вводиться в виде болюса, лекарственной кашки или пасты.

В твердых дозированных формах для перорального введения (капсулах, таблетках, пилюлях, драже, порошках, гранулах, и тому подобное), активный ингредиент смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или любыми следующими ингредиентами: наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон и/или аравийская камедь; увлажнителями, такими как глицерин; разрыхляющими средствами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; добавками, замедляющими процесс растворения, такими как парафин; ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммониевые соединения; смачивающими веществами, такими как, например, ацетиловый спирт или моностеарат глицерина; абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; смазками, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смесями; и окрашивающими веществами. В случае таблеток, капсул и пилюль фармацевтические композиции могут также включать забуферивающие вещества. Твердые композиции сходного типа могут также применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких наполнителей, как лактоза или молочные сахара, а также полиэтиленгликолей с высокой молекулярной массой и т.п.

Таблетки могут быть получены путем сжатия или формования, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Сжатые таблетки могут быть получены с применением связующего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазки, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натрийкрахмалгликолята или поперечно-сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного или диспергирующего вещества. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящей установке смеси измельченного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.

На таблетки и другие твердые дозированные формы фармацевтических композиций по настоящему изобретению, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, может быть необязательно нанесена бороздка, или они могут быть получены с применением покрытий и оболочек, таких как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических составов. Они могут быть также заключены в состав с тем, чтобы обеспечить медленное и контролируемое высвобождение применяемого активного ингредиента, например для обеспечения желаемого профиля высвобождения включают гидроксипропилметилцеллюлозу в различных пропорциях, другие полимерные основы, липосомы и/или микросферы. Они могут быть подвергнуты стерилизации, например, путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр, или путем включения в состав стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или какой-либо другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением. Эти композиции могут также необязательно содержать вещества, делающие материал непрозрачным, и может представлять собой композицию, которая высвобождает активный ингредиент (ингредиенты) только, или главным образом, определенной порцией в желудочно-кишечном тракте, необязательно, замедленным путем. Примеры имплантируемых композиций, которые могут применяться, содержат полимерные вещества и воски. Активный ингредиент может также находиться в микрокапсулированной форме, если подходит, с одним или несколькими описанными выше наполнителями.

Жидкие дозированные формы для перорального введения соединений по настоящему изобретению включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту жидкие дозированные формы могут содержать обычно применяемые в данной области техники инертные разбавители, такие как, например, вода и другие растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (конкретно, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло из жмыха зародыша кукурузы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и жирно-кислые эфиры сорбита, и их смеси.

- 21 011809

Кроме инертных разбавителей композиции для перорального приема могут также включать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подслащивающие вещества, корригенты, красители, отдушки и консерванты.

В дополнение к активному ингредиенту суспензии могут содержать суспендирующие вещества, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиэтоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, и их смеси.

Составы для ректального или вагинального введения, содержащие фармацевтические композиции по настоящему изобретению, могут представлять собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания одного или нескольких соединений по настоящему изобретению с одним или несколькими подходящими не вызывающими раздражения наполнителями или носителями, включая, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиторий или салицилат, и которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому могут плавиться в просвете прямой кишки или во влагалище и высвобождать активное соединение.

Составы по настоящему изобретению, которые являются пригодными для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, составы в виде кремов, гелей, паст, пен, кремов, содержащие такие известные в данной области техники носители, которые являются подходящими.

Дозированные формы для местного или чрескожного введения соединения по настоящему изобретению включают порошки, аэрозоли, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и летучие препараты. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферными растворами или пропеллентами, которые могут потребоваться.

Мази, пасты, кремы и гели могут в дополнение к активному соединению по настоящему изобретению содержать наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.

Порошки и аэрозоли могут в дополнение к соединению по настоящему изобретению содержать наполнители, такие как лактозу, тальк, кремниевую кислоту, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси этих веществ. Аэрозоли могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как фторхлоруглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.

Пластыри для чрескожного введения обладают дополнительным преимуществом контролируемой доставки соединения по настоящему изобретению в организм. Такие дозированные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Для увеличения тока соединения через кожу также могут применяться усилители всасывания. Скорость такого тока может контролироваться либо путем применения контролирующей скорость тока мембраны, либо путем диспергирования активного соединения в полимерной основе или геле.

Составы для глазного применения, глазные мази, порошки, растворы, и тому подобное, также рассматриваются как подпадающие под объем настоящего изобретения. Предпочтительно фармацевтический препарат представляет собой глазной состав (например, состав для периокулярной, ретробульбарной или внутриглазной инъекции, состав для системного введения, или раствор для орошения при операции).

Глазные составы по настоящему изобретению могут включать одно или несколько соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Могут применяться различные типы носителей. Как правило, носители должны быть водными по своей природе. Обычно предпочтительными являются водные растворы, основываясь как на случае применения состава, так и на способности пациента легко вводить такие композиции посредством закапывания одной или двух капель растворов в пораженные глаза. Однако деазапурины по настоящему изобретению могут также легко вводиться в состав других типов композиций, таких как суспензии, вязкие и полувязкие гели, или других типов твердых или полутвердых композиций. Глазные композиции по настоящему изобретению могут также включать различные другие ингредиенты, такие как буферы, консерванты, сорастворители и придающие вязкость вещества.

Подходящая буферная система (например, фосфат натрия, ацетат натрия и борат натрия) может быть добавлена для предотвращения сдвига рН в условиях хранения.

Глазные препараты обычно упакованы в виде формы для многократного применения. Поэтому для предотвращения бактериального загрязнения во время пользования требуется применение консервантов. Подходящие консерванты включают хлорид бензалкония, тимерозал, хлорбутанол, метилпарабен, пропилпарабен, фенилэтиловый спирт, динатрийэдетат, сорбиновая кислота, поликвартений-1 и другие вещества, известные специалисту в данной области техники. Такие консерванты обычно применяются в количестве от 0,001 до 1,0% отношения массы и объема («% мас./об.»).

Если соединения по настоящему изобретению вводятся во время внутриглазных хирургических процедур, как, например, путем ретробульбарной или периокулярной инъекции и внутриглазной перфу

- 22 011809 зии или инъекции, наиболее предпочтительным является применение в качестве носителей сбалансированных солевых растворов для орошения. Примерами физиологически сбалансированных солевых растворов для орошения являются В88® 81сгПс [гг1цаПпц 8о1ийоп и В88 Р1ик® 81сгПс !п1гаоси1аг [гг1ца(1пц 8о1и1юп (А1соп ЬаЬогаФпек, Шс., Еой АоПй, Техак, И8А). Последний тип раствора описан в патенте США № 4550022 (СагаЬеФап, е1 а1.), полное содержание которого включено в описание этого документа в качестве ссылки. Ретробульбарные или периокулярные инъекции хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны в многочисленных публикациях, включая, например, ОрЫНаШис Зигдегу: Рппс1р1ек о£ РгасЕсе, Εά., С.Ь. 8рае111. А.В. Запбегк Со., РЫ1абе1рЫа, Ра., и.З.А., радек 85-87 (1990).

Как указано выше, применение соединения по настоящему изобретению для предотвращения или ослабления поражения тканей сетчатки и диска зрительного нерва является особенно важным аспектом одного воплощения настоящего изобретения. Относящиеся к офтальмологии состояния, которые могут лечиться, включают без ограничения ретинопатии и поражения, ассоциированные с повреждением глазных тканей, такие как повреждения при ишемической реперфузии. Соединения могут применяться для лечения временных состояний, или могут вводиться постоянно, в особенности в случае дегенеративного заболевания. Соединения также могут применяться в целях профилактики, в особенности перед глазной операцией или неинвазивными глазными процедурами, или другими типами операций.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, включают одно или несколько соединений по настоящему изобретению в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, или стерильными порошками, которые могут быть преобразованы в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии непосредственно перед применением, которое могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы, растворенные вещества, которые приводят состав в состояние, изотоничное по отношению к крови имеющего показания реципиента, или суспендирующие агенты или загустители.

Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут применяться в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, и тому подобное), и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, путем применения материалов покрытия, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае применения суспензий и путем применения поверхностно-активных веществ.

Указанные композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгирующие агенты и диспергирующие вещества. Профилактика действия микроорганизмов может быть обеспечена путем применения различных противобактериальных и противогрибковых средств, например парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательным включение в состав композиции обеспечивающих изотоничность веществ, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. В дополнение инъецируемая фармацевтическая форма для пролонгированного всасывания может быть получена путем включения в состав веществ, пролонгирующих всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.

В некоторых случаях для пролонгации действия лекарства является желательным замедление всасывания лекарства при подкожных и внутримышечных инъекциях. Это может быть достигнуто путем применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Тогда скорость всасывания лекарства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и формы кристаллов. Альтернативно, замедленное всасывание формы лекарства для парентерального введения может быть достигнуто путем растворения или суспендирования лекарства в связующем масле.

Инъецируемые формы с образованием депо лекарства могут быть получены путем образования микрокапсульных матриц соединений по настоящему изобретению в биологически распадающихся полимерах, таких как полилактид-полигликолид. Скоростью высвобождения можно управлять в зависимости от соотношения количества лекарства и полимера и природы конкретно применяемого полимера. Примеры других биологически распадающихся полимеров включают полиортоэфиры и полиангидриды. Инъецируемые формы с образованием депо лекарства могут быть также получены путем заключения лекарства в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.

Препараты по настоящему изобретению могут вводиться перорально, парентерально, местно или ректально. Без сомнения, они вводятся в формах, подходящих для каждого пути введения. Например, их вводят в виде таблеток или капсул, путем инъекции, ингаляции, путем применения лосьона для глаз, мази, суппозиториев, и так далее, вводят путем инъекции, инфузии или ингаляции; наносят местно при помощи лосьона или мази; и вводят ректально в виде суппозиториев. Предпочтительным является пероральное введение.

Используемые в этом документе выражения «парентеральное введение» и «вводят парентерально» означают способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно путем инъекции, и

- 23 011809 включают без ограничения внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, внутриоболочечную, внутрикапсульную, внутриглазничную, внутрисердечную, интрадермальную, интраперитонеальную, транстрахеальную, подкожную, субэпителиальную, внутрисуставную, субкапсульную, субарахноидальную, интраспинальную и внутригрудинную инъекцию и инфузию.

Используемые в этом документе выражения «системное введение», «вводят системно», «периферическое введение» и «вводят периферически» означают такое введение соединения, лекарства или другого вещества, отличное от введения непосредственно в центральную нервную систему, при котором оно попадает в организм больного и, поэтому, подвергается метаболизму и другим подобным процессам, например подкожное введение.

Такие соединения могут вводиться для терапии людям и другим животным посредством любого подходящего пути введения, включая введение перорально, назально, как, например, путем применения аэрозоля, ректально, интравагинально, парентерально, внутригрудинно и местно, как путем применения порошков, мазей или капель, включая трансбуккально и сублигвально.

Вне зависимости от выбранного пути введения соединения по настоящему изобретению, которые могут применяться в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению, заключают в состав фармацевтически приемлемых дозированных форм путем общепринятых способов, известных специалистам в данной области техники.

Для того чтобы получить содержание активного ингредиента, при котором эффективно достигается желаемый терапевтический эффект для конкретного пациента, можно варьировать фактическими дозировками активных ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, композицией и способом введения, не являющимся токсичным для пациента.

Выбранная дозировка будет зависеть от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения по настоящему изобретению или его сложного эфира, соли или амида, пути введения, времени введения, скорости выведения конкретного применяемого соединения, продолжительности лечения, других лекарств, соединений и/или веществ, применяемых в комбинации с конкретным применяемым соединением, возраста, пола, веса, состояния, общего состояния здоровья и анамнеза подвергаемого лечению больного, и похожих факторов, хорошо известных в медицине.

Врач или ветеринар, обладающие средней квалификацией в своей области техники, может легко определить и прописать эффективное количество требуемой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начать с дозировки применяемых в фармацевтической композиции соединений по настоящему изобретению меньшей, чем это требуется для достижения терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до тех пор, пока желаемый эффект не будет достигнут.

Обычно подходящей суточной дозой соединения по настоящему изобретению является то количество соединения, которое представляет собой минимальную дозу, эффективно вызывающую терапевтический эффект. Такая эффективная доза обычно зависит от описанных выше факторов. Как правило, при применении с целью достижения у пациента указанных аналгезирующих эффектов внутривенная и подкожная дозировки соединений по настоящему изобретению варьируют приблизительно от 0,0001 приблизительно до 200 мг на килограмм массы тела в сутки, более предпочтительно приблизительно от 0,01 приблизительно до 150 мг на килограмм в сутки, и еще более предпочтительно приблизительно от 0,2 приблизительно до 140 мг на килограмм в сутки.

При желании эффективная суточная дозировка активного соединения может вводиться в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более субдоз, вводимых в течение суток по отдельности с подходящими интервалами, необязательно, в виде однократных дозированных форм.

Если для соединения по настоящему изобретению возможно его введение без посторонней помощи, то соединение предпочтительно вводить в виде фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение также относится к упакованным фармацевтическим композициям для лечения у млекопитающего ассоциированных с Л_2к нарушений. Упакованные фармацевтические композиции включают емкость с терапевтически эффективным количеством по крайней мере одного соединения по настоящему изобретению, описанного ниже, и инструкции по применению соединения для лечения у млекопитающего ассоциированного с Л_2Ь нарушения.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения повреждения глаза животного (например, человека) путем введения животному эффективного количества соединений по настоящему изобретению. Предпочтительно соединение представляет собой антагонист аденозинового рецептора Л₂ь в клетках животного. Повреждение относится к сетчатке или диску зрительного нерва и может быть острым и хроническим. Повреждение может являться результатом, например, глаукомы, отека, ишемии, гипоксии или травмы.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активности аденозинового рецептора (например, аденозинового рецептора Л_2к) в клетке путем обработки клетки соединением по настоящему изобретению. Предпочтительно соединение является антагонистом рецептора.

В другом воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

- 24 011809

Настоящее изобретение также относится к способу лечения у животного ассоциированного с Л₂ь болезненного состояния путем введения млекопитающему такого терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, что у животного происходит лечение нарушения. В благоприятном случае заболевание может представлять собой нарушение, опосредуемое аденозином. Примеры предпочтительных болезненных состояний включают: нарушения центральной нервной системы, нарушения сердечно-сосудистой системы, почечные нарушения, воспалительные нарушения, аллергические нарушения, нарушения желудочно-кишечного тракта, глазные нарушения и нарушения дыхательной системы.

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям для лечения у млекопитающего ассоциированного с Л₂ь болезненного состояния, например нарушений дыхательной системы (например, астмы, бронхита, хронического обструктивного заболевания легких и аллергического ринита), почечных нарушений, нарушений желудочно-кишечного тракта и глазных нарушений. Фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Следует понимать, что все описанные ниже соединения предназначены для терапевтического лечения. Также следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут применяться по отдельности или в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с дополнительными терапевтическими соединениями, такими как, например, антибиотики, противовоспалительные средства или противораковые средства.

Как указано выше, применение соединений по настоящему изобретению для предупреждения или уменьшения повреждения тканей сетчатки и диска зрительного нерва на клеточном уровне является особенно важным аспектом одного воплощения настоящего изобретения. Состояния в офтальмологии, которые могут подвергаться лечению, включают без ограничения ретинопатии, дегенерацию желтого пятна, ишемию глаза, глаукому и повреждение, ассоциированное с травмой тканей глаза, такой как ишемические реперфузионные травмы, фотохимические травмы и травмы, ассоциированные с хирургией глаза, особенно травмы сетчатки или диска зрительного нерва под воздействием света или хирургических инструментов. Соединения могут также применяться в качестве вспомогательного средства, такого как вводимого после глазной операции путем инъекции в стекловидное тело или путем субконъюнктивной инъекции. Соединения могут также применяться для неотложного лечения, или могут вводиться постоянно, особенно в случае дегенеративного заболевания. Соединения могут также применяться для профилактических целей, особенно перед глазными операциями или неинвазивными глазными процедурами, или другими типами операций.

Характерные черты и другие детали настоящего изобретения будут далее особенно подробно описаны и указаны в формуле изобретения. Следует понимать, что конкретные воплощения настоящего изобретения представлены с целью иллюстрации, а не в качестве ограничений настоящего изобретения. Принципиальные черты настоящего изобретения могут быть использованы в различных воплощениях без отступления от объема настоящего изобретения.

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано последующими примерами, которые ни в коем случае не должны истолковываться как дополнительно ограничивающие. Содержание всех ссылок, заявок на выдачу патента, находящихся на рассмотрении, и опубликованных заявок на выдачу патента, цитируемых на всем протяжении настоящего патента, включая приведенных в качестве ссылок в описании предпосылок создания настоящего изобретения, включены, таким образом, в этот документ в качестве ссылки. Следует понимать, что модели, применяемые на всем протяжении примеров настоящего изобретения, являются принятыми моделями, и что демонстрация эффективности этих моделей предсказывает их эффективность у людей.

Настоящее изобретение станет более понятно из последующего раздела «Подробности экспериментов». Однако специалист в данной области техники должен с готовностью принимать во внимание, что определенные обсуждаемые способы и результаты являются просто иллюстрациями настоящего изобретения, как описано более полно в следующей за ними формуле изобретения.

Подробности экспериментов

Общая информация.

ЖХ/МС-анализ проводили с применением автоматического пробоотборника СПюп 215 и автоматического дозатора СПюп 819, подсоединенных к Не^1ей Раскагй НР110.

Масс-спектры получали на масс-спектрометре Мюготазз Р1а1Гогт II с применением ионизации электрораспылением положительных ионов.

ЖХ-анализ проводили с применением УФ-детектора при 254 нм. Образцы элюировали на колонке Рйепотепех Ьипа С18(2) (5 мкм, 4,6x150 мм) с применением либо линейного градиента 15-99% растворителя А в растворителе В в течение 10 мин (способ А, неполярный), либо 5-100% растворителя А в растворителе В в течение 15 мин (способ В, полярный). Растворителем А служил 100% ацетонитрил, растворителем В служила 0,01% муравьиная кислота, не обладающая заметным эффектом на время удерживания образца, в воде.

ИК-спектры записывали на РТПК-спектрометре Регкш-Е1тег Зресйит 1000 с применением диффузного коэффициента отражения в тонких пленках.

- 25 011809 ¹ Н-ЯМР-спектры и ¹³С-ЯМР-спектры записывали на оборудовании Vа^^аη (400 или 200 МГц для Ή-ЯМР; 100,6 или 50,3 МГц для ¹³С-ЯМР) при температуре окружающей среды, применяя ТМ8 или пик удерживаемого растворителя в качестве внутренних стандартов. Положения линий или мультиплеты представлены в частях на миллион (δ), константы взаимодействия (1) представлены в виде абсолютных значений в Герцах, в то время как мультиплетности сигнала обозначены следующим образом: 8 (синлет), ά (дублет), ί (триплет), с.| (квартет), с.|щЩ (квинтет), т (мультиплет), тс (центрированный мультиплет), Ьг (уширенный).

Все точки плавления определены на аппарате Ме1-Тетр II и представлены неисправленными.

Элементный анализ проводили в АИапйс М1сго1аЬ, Шс., Νοιόγο88, СА.

Коммерчески доступные безводные растворители и растворители ВЭЖХ-чистоты применяли без дополнительной очистки.

Сокращения:

ДМСО - диметилсульфоксид;

НАТИ - О-(7-аза-бензотриазоло-1-ил)-Н^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат;

НРЬС - жидкостная хроматография высокого давления;

ЬС/М8 - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия;

ΝΜΡ - Ν-метилпирролидон;

NМВ - ядерный магнитный резонанс;

Ρ8-Νί.Ό - изоцианат на полимерной основе;

ВТ - время удерживания;

8СХ - сильный катионообменный кремнезем;

ТГФ - тетрагидрофуран.

Подробности методик экспериментов раздельных примеров

Жидкостную хроматографию высокого давления, упоминаемую далее в следующих приготовлениях, выполняли в соответствии со следующим общим способом. Колонку Х1егга (заполненную С18 силикагелем, размер частиц 7 мкм, 19x150 мм) предварительно уравновешивали смесью воды, ацетонитрила и трифторуксусной кислоты (90/10/0,1 по объему) при рН 3,0. Образцы элюировали с применением линейного градиента 10-90% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты, при рН 3,0 в течение 10 мин со скоростью потока 10 мл-мин^-1. Анализ проводили при 220 нм с применением диодного матричного детектора. Если очистку соединения проводили по следующему способу, то предполагали выделение соединения в виде его трифторацетата.

Очистку в 96-луночном формате с применением сильного катионообменного кремнезема (8СХ) с функциональной группой бензолсульфоновой кислоты, упоминаемую далее в следующих приготовлениях, выполняли в соответствии со следующим общим способом. Кремнезем (приблизительно 70 мг на лунку) обрабатывали 500 мкл смеси 1/1 метанол/вода (по объему). Неочищенный материал наносили в виде смеси 4/1 0,1 М НС1/NМΡ, затем промывали 500 мкл метанола. Очищенный материал элюировали 500 мкл смеси 3/97 гидроксида аммония/метанола по объему.

Аналитические методики.

Ή-ЯМР-анализ проводили на аппаратуре Vа^^аη Сетин при 4 00 МГц с применением стандартных методик.

ЖХ/МС-анализ проводили с применением автоматического пробоотборника С118оп 215 и автоматического дозатора СШоп 819, подсоединенных к Не^1ей Раскагб НР110. Масс-спектры получали на ЖХ/масс-спектрометре М1сгота88 Р1а1Гогт с применением ионизации электрораспылением положительных и отрицательных ионов. Обнаруженные массы относили к наиболее распространенному обнаруженному положительному МН⁺ иону, соответствующему указанному в заголовке соединению, если не определено иначе. Анализ проводили при 220 нм с применением диодного матричного детектора.

Применяли следующие общие способы:

способ А: колонка \Уа1ег8 8утше1гу С18 (3,5 мкм, 2,1x30 мм), градиент с продолжительностью элюирования 4,8 мин или способ В: колонка Рйепотепех Мегсигу М8 Ьипа С18 (3 мкм, 2,0x10 мм), градиент с продолжительностью элюирования 3,6 мин.

Образцы элюировали с применением линейного градиента 0-100% растворителя В в растворителе А в течение либо 4,8, либо 3,6 мин (см. выше). Применяемый буфер представлял собой 0,1% муравьиную кислоту, не обладающую заметным эффектом на время удерживания образца.

Подвижная фаза (плюс буферный раствор)

Растворитель А: вода (95%), ацетонитрил (5%).

Растворитель В: ацетонитрил (100%).

- 26 011809

Пример 1. Синтез хлорацетамидного промежуточного продукта 6.

Схема I

Путем конденсации бензамидингидрохлорида с диэтилмалонатом в ИМГ с применением ИВИ в качестве основания получали диол 2, который преобразовывали в дихлорид 3 путем осуществления взаимодействия с чистым РОС1₃. Путем селективного поэтапного замещения хлор-заместителей аммиаком в ДМСО и затем чистым Ν-ацетилэтилендиамином получали диамин 5. Путем ацилирования хлорацетилхлоридом с применением 2,6-лутидина в качестве основания в 12/1 СН₂С1₂/ИМГ получали хлорацетамид 6.

2-Фенилпиримидин-4,6-диол (2).

Раствор бензамидингидрохлорида (44,41 г; 0,284 моль), диэтилмалоната (45,51 г; 0,284 моль) и ИВИ (86,40 г; 0,568 моль) в ИМГ (250 мл) нагревали при 85°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры колбу помещали в холодильник на ночь. Кристаллический продукт собирали путем фильтрации и промывали ИМГ (300 мл), затем растворяли в воде (примерно 110 мл) и подкисляли добавлением 2 Μ НС1 (110 мл) с добавлением воды, в случае необходимости, для поддержания суспензии. Продукт собирали путем фильтрации, промывали водой (100 мл) и сушили до постоянной массы в высоком вакууме с получением 39,09 г (73%) не совсем белого твердого вещества.

ЖХ (способ В) время удерживания=6,2 мин;

Ή ЯМР (200 МГц, ДМСО-δ..) δ 8,08 (м, 2Н), 7,54 (м, 3Н), 5,34 (с, 1Н).

МС (ИЭР) 189,0 ([М+Н]⁺).

4,6-Дихлор-2-фенилпиримидин (3).

Взвесь диола 2 (39,08 г; 0,208 моль) в оксихлориде фосфора (124 мл; 1,33 моль) нагревали от 75°С до 120°С в течение 45 мин. Через 20 ч при 120°С летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученное желтовато-коричневое твердое вещество добавляли к колотому льду (600 мл), перемешивали суспензию в течение 2 ч при к.т., собирали путем фильтрации, промывали водой и сушили до постоянной массы в высоком вакууме с получением желтовато-коричневого твердого вещества (44,34 г; 95%).

Ή ЯМР (200 МГц, СИС1₃) δ 8,44 (м, 2Н), 7,51 (м, 3Н), 7,27 (с, 1Н).

6-Хлор-2-фенилпиримидин-4-иламин (4).

Ледяную суспензию пиримидина 3 (44,34 г; 0,197 моль) в ДМСО (366 мл) насыщали аммиаком, в течение этого времени образовывался раствор. Через 24 ч при к. т. по каплям добавляли воду (710 мл). Суспензию охлаждали на ледяной бане в течение 1 ч, затем собирали путем фильтрации и промывали водой (500 мл) с получением после сушки в вакууме светлого желтовато-коричневого порошка (37,84 г; 93%).

ЖХ (способ В) время удерживания=16,0 мин;

Ή ЯМР (200 МГц, СИС1₃) δ 8,33 (м, 2Н), 8,44 (м, 3Н), 6,32 (с, 1Н), 5,12 (ушир.с, 2Н);

¹³С ЯМР (50,3 МГц, СИС1₃) δ 165,1, 164,0, 160,5, 136,7, 131,0, 128,4, 128,4, 101,4.

МС (ИЭР) 205,9/207,8 (100/34) [МН⁺].

№[2-(6-Амино-2-фенилпиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (5).

Раствор хлорарена 4 (20,57 г; 0,100 моль) в №(2-аминоэтил)ацетамиде (71,05 г; 0,696 моль) нагревали от 60 до 120°С в течение 20 мин, затем выдерживали при 120°С в течение 4,0 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (500 мл), затем промывали водой (1x150 мл). Водн. фазу экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл) и промывали объединенные органические части водой (2x25 мл) и насыщенным №1С1 (2x50 мл). Раствор сушили (Мд§О₄), фильтровали, затем концентрировали в вакууме до получения 21,34 г не совсем белой твердой пены. Продукт очищали двумя порциями на силикагеле (всего 1,7 л), элюируя 15-8/1 ИСМ/МеОН, с получением твердой белой пены (15,36 г; 57%).

ЖХ (способ В) время удерживания=5,5 мин;

- 27 011809 ¹Н ЯМР (200 МГц, СЭС1_з) δ 8,29 (м, 2Н), 7,4з (м, зН), 6,71 (ушир.с, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 5,12 (ушир.т, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,68 (ушир.с, 2Н), з,5з (м, 1Н), з,45 (м, 1Н), 1,8з (с, зН).

МС (ИЭР) 272,0з (100) [МН⁺].

№[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-хлорацетамид (6).

Раствор амина 5 растирали с хлорацетилхлоридом с мониторингом по методу ТСХ (8Ю₂, 8/1 и 14/1 ЭСМ/МеОН) следующим образом. Чистый хлорацетилхлорид (0,45 мл; 5,7 ммоль) медленно добавляли по стенке колбы, расположенной в ледяной бане, в раствор аминопиримидина 5 (1,5з1 г; 5,64 ммоль) и 2,6-лутидина (2,0 мл; 17 ммоль) в ЭСМ (з0 мл) и ΌΜΡ (2,5 мл). Оставался исходный материал, поэтому хлорацетилхлорид дополнительно добавляли через 0,4 ч (0,45 мл; 5,7 ммоль) и еще через 0,5 ч (90 мкл; 1,1 ммоль). Через 0,5 ч добавляли ЕЮАс (150 мл) и промывали раствор насыщенным NаНСО₃ (40 мл), 50% насыщенным №1С1 (5x40 мл), насыщенным №1С1 (2x40 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и кон центрировали до получения желто-оранжевого кристаллического твердого вещества.

Неочищенный материал растирали с гексанами (10 мл), затем с 1/1 гексанами/Е1₂О (2x10 мл), затем очищали на силикагеле (250 мл), элюируя 18/1 ЭСМ/МеОН, с получением твердой желтой пены (1,78 г; 91%).

ЖХ (способ В) время удерживания=1з,5 мин;

Ή ЯМР (200 МГц, СЭС1_з) δ 8,70 (ушир.с, 1Н), 8,з5 (м, 2Н), 7,47 (м, зН), 7,16 (с, 1Н), 6,48 (ушир.с, 1Н), 5,59 (ушир.т, 1Н), 4,19 (с, 2Н), з,68 (м, 2Н), з,54 (м, 2Н), 1,88 (с, зН).

МС (ИЭР) з47,9/з49,9 (100/з2) [МН⁺].

Пример 2. Получение коммерчески недоступных аминов 7.

Синтез коммерчески недоступных аминов 7 представлен на схеме II. Бензилпиперидины получали путем реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса или из №Вос-4-метиленпиперидина путем гидроборирования и кросс-сочетания Судзуки. Фениловые эфиры синтезировали из №Вос-4-гидроксипиперидина и фенолов путем реакции Митцунобу. Путем алкилирования нитрила 17.15 защищенным азотистым ипритом 15 с последующим удалением Вос-группы путем добавления НС1 в диоксане получали амин 7.15. Пиперазины и гомопиперазины получали из моно-Вос-защищенных производных путем восстановительного аминирования альдегида с применением NаВН(ОАс)₃ в качестве восстановителя с последующим снятием защиты путем добавления ТРА или НС1/МеОН.

Схема II

трет-Бутиловый эфир 4-метиленпиперидин-1-карбоновой кислоты (1з).

Метилтрифенилфосфонийбромид (1,870 г; 5,2з ммоль) добавляли одной порцией к суспензии КО1Ви (0,586 г; 5,22 ммоль) в безводном эфире (10 мл). Через з0 мин желтую суспензию охлаждали до 0°С, затем добавляли раствор трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,02 г;

- 28 011809

5,12 ммоль). Через 2,0 ч добавляли воду (10 мл) и Е!ОАс (10 мл); органическую часть промывали водой (2x10 мл) и насыщенным №1С1 (2x10 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали до получения белого твердого вещества. Материал, растворимый в 12/1 гексанах/Е!ОАс, очищали на силикагеле (60 мл) с применением указанной системы растворителей с получением прозрачной бесцветной жидкости (685 мг; 68%).

Ή ЯМР (200 МГц, С1)С1_;) δ 4,74 (т, 4=1,0 Гц, 2Н), 3,42 (м, 4Н), 2,18 (м, 4Н), 1,47 (с, 9Н). трет-Бутиловый эфир 4-(2-хлорбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (14.10).

Указанное соединение синтезировали по способу, аналогичному для 14.12, из 1-хлор-2-йодбензола (264 мг; 1,11 ммоль) с получением прозрачного бесцветного масла (262 мг; 76%) после очистки по методу хроматографии на силикагеле (40 мл, элюируя 10/1 гексанами/Е!ОАс).

ЖХ (способ А) время удерживания=12,09 мин; К{=0,29 (81О₂/8:1 гексан:Е!ОАс);

Ή ЯМР (200 МГц, С1)С1_;) δ 7,35 (м, 1Н), 7,16 (м, 3Н), 4,08 (м, 2Н), 2,8-2,5 (м, 4Н), 2,0-1,4 (м, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 1,23 (м, 2Н).

МС (ИЭР) 294,9/296,9 (100/34) [МН⁺-С4Н9+СН3С^, 253,9/255,9 (40/12) [МН⁺-С4Н₉]. трет-Бутиловый эфир 4-(3-хлорбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (14.11).

Указанное соединение синтезировали по способу, аналогичному для 14.12, из 1-бром-3-хлорбензола (223 мг; 1,16 ммоль) с получением прозрачного бледно-желтого масла (204 мг; 57%) после очистки по методу хроматографии на силикагеле (40 мл, элюируя 9/1 гексанами/Е!ОАс).

ЖХ (способ А) время удерживания=12,04 мин; К₍=0,27 (§1О₂ /9:1 гексаны:Е!ОАс);

Ή ЯМР (200 МГц, СОСЬ) δ 7,3-7,1 (м, 3Н), 7,00 (м, 1Н), 4,08 (м, 2Н), 2,63 (м, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 2,01,4 (м, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 1,16 (м, 2Н).

Е8МС 294,9/296,9 (100/34) [МН⁺-С4Н9+СН3СК|, 253,9/255,9 (32/10) [МН⁺-С4Н₉]. трет-Бутиловый эфир 4-(4-хлорбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (14.12).

Раствор алкена 13 (195 мг; 0,988 ммоль) и 9-ВВN (1,5 М в ТГФ; 2,0 мл; 1,0 ммоль) погружали в масляную баню при к. т., нагревали с обратным холодильником, выдерживали при нагревании с обратным холодильником в течение 1,0 ч, затем охлаждали до к.т. Этот раствор добавляли к суспензии 1-бром-4-хлорбензола (172 мг; 0,898 ммоль), К₂СО₃ (163 мг; 1,18 ммоль) и Рб(брр£)С1₂-СН₂С1₂ (37 мг; 0,045 ммоль) в воде (0,20 мл) и ИМГ (2,0 мл). Реакционную смесь дегазировали (при пониженном давлении, затем в атмосфере азота в течение трех циклов), затем нагревали при 60°С в течение 3,0 ч. К охлажденному раствору добавляли воду (6 мл) и 1 М №ЮН (6 мл) и затем экстрагировали Е!ОАс (15 мл). Органическую часть промывали 1 М №ЮН (4 мл), водой (2x2 мл) и насыщенным №1С1 (2x4 мл), затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали до получения коричневого масла. Чистый продукт получали в виде прозрачного бесцветного масла после хроматографии на силикагеле (40 мл), элюируя 8/1 гексанами/Е!ОАс (161 мг; 58%).

ЖХ (способ А) время удерживания=12,10 мин; К₍=0,30 (81О₂/8:1 гексан:Е!ОАс);

Ή ЯМР (200 МГц, С1)С1_;) δ 7,24 (м, 2Н), 7,06 (м, 2Н), 4,07 (м, 2Н), 2,63 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,0-1,4 (м, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 1,15 (м, 2Н).

МС (ИЭР) 309,8/311,8 (1/0,4) [МН⁺], 294,9/296,9 (100/34) [МЮС^+СНА^, 253,9/255,9 (32/10) [МН⁺-С4Н9], 210,0/212,0 (7/3) [МН⁺-С4Н₉-СО₂].

4-(2-Хлорбензил)пиперидин (7.10).

Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к карбамату 14.10 (256 мг; 0,826 ммоль). Через 0,5 ч реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе. Добавляли эфир (8 мл) и промывали раствор 5 М №1ОН (2x3 мл) и водой (3 мл). Продукт экстрагировали добавлением в 1 М НС1 (3x2 мл). После подщелачивания кислотной части добавлением 5 М №ЮН (4 мл) продукт экстрагировали ИСМ (3x2 мл). Органическую часть сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали с получением прозрачной бесцветной жидкости (137 мг; 79%).

ЖХ (способ В) время удерживания=9,48 мин;

Ή ЯМР (200 МГц, С1)С1_;) δ 7,34 (м, 1Л), 7,2-7,0 (м, 3Н), 3,05 (м, 2Н), 2,66 (м, 2Н), 2,54 (м, 2Н), 1,91,5 (м, 3Н), 1,21 (м, 2Н).

МС (ИЭР) 210,0/212,0 (100/35) [МН⁺].

4-(3-Хлорбензил)пиперидин (7.11).

Указанное соединение синтезировали по способу, аналогичному для 7.10, из карбамата 14.11 (200 мг; 0,646 ммоль) с получением прозрачной бледно-желтой вязкой жидкости, которая затвердевала при выдерживании до получения воскоподобного твердого вещества (111 мг; 82%).

ЖХ (способ В) время удерживания=9,84 мин;

Ή ЯМР (200 МГц, С1)С1_;) δ 7,3-7,1 (м, 3Н), 7,01 (м, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 2,7-2,4 (м, 4Н), 1,8-1,5 (м, 3Н), 1,14 (м, 2Н).

МС (ИЭР) 210,0/212,0 (100/35) [МН⁺].

4-(4-Хлорбензил)пиперидинийтрифторацетат (7.12).

Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к карбамату 14.12 (153 мг; 0,494 ммоль). Через 0,8 ч реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе. Добавляли эфир (8 мл) и растирали полу

- 29 011809 ченное твердое вещество с эфиром, собирали путем фильтрации и промывали эфиром с получением твердого вещества (143 мг; 89%).

ЖХ (способ В) время удерживания=10,79 мин;

¹Н ЯМР (200 МГц, СЭС1₃) δ 9,57 (ушир.с, 1Н), 9,09 (ушир.с, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,06 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н) 2,82 (м, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 1,9-1,4 (м, 5Н).

МС (ИЭР) 210,0/212,0 (100/33) [МН⁺].

1-Бензил-4-(4-метоксибензилиден)пиперидин (12.8).

Раствор 1-бензилпиперидин-4-она (11) (2,310 г; 12,2 ммоль) и диэтилового эфира (4метоксибензил)фосфоновой кислоты (3,100 г; 12,0 ммоль) в ЭМЕ (20 мл) добавляли к ΝαΗ (0,51 г; 21 ммоль). Колбу, погруженную при к.т. в масляную баню, нагревали с обратным холодильником и выдерживали при этой температуре в течение 1,6 ч. Реакционную смесь охлаждали, вливали в воду (200 мл) и экстрагировали ЕЮАс (4x60 мл). Органическую часть промывали насыщенным №С1 (4x25 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали до получения масла. Продукт частично очищали на силикагеле (320 мл), элюируя 25/1 ЭСМ/МеОН, с получением масла (0,5 г). Это масло растворяли в 1 М НС1 (10 мл) и экстрагировали продукт добавлением в ЭСМ (5x3 мл). Органическую часть промывали насыщенным №1НСО₃. сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали до получения оранжевокоричневой жидкости (0,46 г). Этот материал объединяли с неочищенным материалом (2,41 г, не подвергавшийся хроматографии), полученным сходным образом из кетона (1,535 г; 8,1 ммоль), фосфоната (2,071 г; 8,02 ммоль) и №1Н (0,22 г; 8,8 ммоль).

Объединенный неочищенный материал очищали на силикагеле (250 мл), элюируя 2/1 гексанами/ЕЮАс, с получением бледно-желтого твердого вещества (230 мг; 4%), т.пл.=71,5-72,0°С.

’Н ЯМР (200 МГц, СЭС1₃) δ 7,4-7,2 (м, 5Н), 7,12 (м, 2Н), 6,84 (м, 2Н), 6,21 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,52 (с, 2Н), 2,6-2,3 (м, 8Н).

4-(4-Метоксибензил)пиперидин (7.8).

Гидроксид палладия (27 мг) добавляли к раствору Ν-бензилалкена 10 (204 мг; 0,695 ммоль) в метаноле (9 мл). Суспензию дегазировали, затем выдерживали в атмосфере водорода (1 атм) в течение 45 ч. После фильтрации через недопрессованный слой диатомовой земли раствор концентрировали в вакууме до получения воскоподобного твердого вещества (135 мг; выход неочищенного продукта 95%).

ЖХ (способ ро1аг_8Йоп) время удерживания=3,01 мин.

МС (ИЭР) 206,0 ([М+Н]⁺).

трет-Бутиловый эфир 4-(3-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (10.5).

Раствор Э1АЭ (11,4 мл; 55,0 ммоль) в ТГФ (15 мл) в течение 35 мин по каплям добавляли к ледяному раствору трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (9) (10,06 г; 50,0 ммоль), 3-хлорфенола (5,1 мл; 50,4 ммоль) и трифенилфосфина (14,44 г; 55,1 ммоль) в ТГФ (40 мл). Через 2,9 суток при комнатной температуре растворитель удаляли на роторном испарителе с получением вязкой жидкости; добавляли гексаны, затем упаривали с получением твердого вещества. Добавляли эфир (25 мл), затем гексаны (100 мл), твердое вещество фильтровали и промывали гексанами. Фильтрат концентрировали на роторном испарителе с получением золотистой вязкой жидкости (19,6 г). Неочищенный продукт использовали, как есть.

ЖХ (способ А) время удерживания=11,2 мин.

МС (ИЭР) 311,9/313,8 (25/10) [МН⁺], 296,9/298,8 (100/34) [МЮ-СЩэ+СЩСЩ, 255,9/257,8 (94/32) [МН⁺-С4Н9], 21-2,0/214,0 (13/5) [МН⁺-С4Н₉-СО₂].

трет-Бутиловый эфир 4-(2-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (10.6).

Указанное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (9) (3,505 г; 17,4 ммоль), 2-хлорфенола (3,375 г; 26,3 ммоль), трифенилфосфина (6,002 г; 22,9 ммоль) и Э1АЭ (4,30 мл; 21,8 ммоль) по способу, аналогичному для 10,5. Через 8 суток к неочищенной реакционной смеси добавляли ЕЮАс (200 мл) и промывали раствор 50% насыщенным NаНСО₃(50 мл), насыщенным NаНСО₃ (2x25 мл) и насыщенным №1С1 (2x25 мл), затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали до получения вязкой жидкости. Добавляли эфир (50 мл) и гексаны (50 мл) и выдерживали в течение ночи; после осадок удаляли путем фильтрации и частично концентрировали фильтрат. Большее количество материала выпадало в осадок, который также удаляли путем фильтрации, и концентрировали фильтрат до получения масла. Продукт частично очищали на основном глиноземе (160 мл), элюируя 8/1 гексанами/ЕЮАс с получением прозрачной бесцветной вязкой жидкости (5,12 г; выход неочищенного продукта 94%).

ЖХ (способ А) время удерживания=11,50 мин.

МС (ИЭР) 312,1/314,1 (1/0,3) [МН⁺], 296,9/298,9 (100/34) [МН⁺-С4Н9+СН3СЩ, 255,9/257,8 (41/12) [МН⁺-С4Н₉], 212,0/214,0 (4/1) [МН⁺-С₄Н₉-СО₂].

Соединения 10.2-10.4 получали аналогичным путем.

4-(3-Хлорфенокси)пиперидинийхлорид (7.5).

Трифторуксусную кислоту (40 мл) добавляли к неочищенному карбамату 10.5 (18,6 г; 59,7 ммоль), охлаждали в бане с ледяной водой. Через 1 мин реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение

- 30 011809 мин, затем концентрировали на роторном испарителе. Добавляли эфир (200 мл) и промывали 3 М ΝαΟΗ (3x50 мл) и водой (50 мл). Продукт экстрагировали добавлением в 1 М НС1 (3x50 мл) и подщелачивали водн. фазу добавлением 3 М №ОН (60 мл). Свободное основание экстрагировали добавлением в ЭСМ (1x50 мл, затем 2x25 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали до получения масла. Гидрохлорид выпадал в осадок из метанольного раствора (6 мл) основания при добавлении по каплям НС1 эфире (200 мл НС1-насыщенного эфира с 150 мл эфира). Соль собирали путем фильтрации и промывали эфиром (100 мл) с получением не совсем белого твердого вещества (7,97 г; 68% от трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты).

ЖХ (способ В) время удерживания=8,2 мин;

Ή ЯМР (200 МГц, ДМСО-6₆) δ 8,94 (ушир.с, 2Н), 7,33 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 4,70 (м, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н).

МС (ИЭР) (свободное основание) 212,0/213,9 (100/35) [МН⁺].

4-(2-Хлорфенокси)пиперидин (7.6).

Трифторуксусную кислоту (4 мл) добавляли к неочищенному карбамату 10.6 (1,030 г). Через 20 мин при комнатной температуре в вакууме удаляли большую часть летучих компонентов и добавляли 1 М НС1 (10 мл), после чего разделяли масло. Масло промывали ЭСМ (3x3 мл). Водную часть подщелачивали до рН>12 добавлением 5 М ΝαΟΗ, экстрагировали ЭСМ (3x4 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали до получения масла (10 мг). Начальную промывку ЭСМ сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали до получения бледно-желтого масла (1,26 г), ЯМР-анализ которого согласовался с пиперидинийтрифторацетатом. Этот материал и изначально собранное свободное основание (10 мг) растворяли в эфире (30 мл) и промывали 5 М №ОН (10 мл), 1 М №1ОН (2x10 мл), водой (10 мл) и насыщенным №1С1 (2x10 мл), затем сушили (Мд§О₄) и фильтровали. Добавляли НС1-насыщенный эфир (35 мл) и экстрагировали мутный раствор 1 М НС1 (3x10 мл). Кислотную часть подщелачивали добавлением 5 М №ОН. экстрагировали ЭСМ (3x8 мл), органическую часть сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали до получения бледно-желтого масла (457 мг; 62% от трет-бутилового эфира

4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты).

ЖХ (способ В) время удерживания=8,2 мин;

Ή ЯМР (200 МГц, СОСЬ) δ 7,37 (дд, 1=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,19 (ддд, 1=1,5, 7,3, 8,6 Гц, 1Н), 7,0-6,8 (м, 2Н), 4,42 (тт, 1=3,9, 3,9 Гц, 1Н), 3,18 (ддд, 1=4,0, 6,3, 12,0 Гц, 2Н), 2,73 (ддд, 1=3,7, 8,6, 12,3 Гц, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н).

МС (ИЭР) (свободное основание) 212,0/213,9 (100/37) [МН⁺].

Соединения 7.2-7.4 получали аналогичным путем.

Общие методики для восстановительного аминирования Вос-защищенных пиперазинов и гомопиперазинов альдегидами и снятия защиты добавлением ТГА.

трет-Бутиловый эфир 4-(3-хлорбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20.24).

К раствору трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (4,00 г, 21,5 ммоль) в безводном дихлорэтане (70 мл) добавляли 3-хлорбензальдегид (2,49 мл, 3,08 г, 21,9 ммоль), НОАс (2,58 мл, 2,71 г, 45,1 ммоль) и №1ВН(ОАс)₃, (5,46 г, 25,8 ммоль) при температуре окружающей среды. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 суток добавляли 2н. №1ОН (40 мл), слои разделяли и экстрагировали водный слой 04^1^4x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (80 мл) и сушили над Мд§О₄. Неочищенный материал очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя смесями гексана/ЕЮАс, с получением 5,83 г (18,8 ммоль, 87%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

МС (ЕС): т/ζ 311,0/313,0 (50/18) [МН⁺].

Время удерживания (способ А)=5,0 мин.

1-(3 -Хлорбензил)пиперазин (7.24).

К трет-бутиловому эфиру 4-(3-хлорбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20.24) (8,82 г, 28,4 ммоль) в течение 5 мин при температуре окружающей среды добавляли ТГА (45 мл). Через 1 ч 50 мин ТГА выпаривали, остаток растворяли в 2н. НС1 (45 мл) и экстрагировали эфиром (2x45 мл). Водный слой подщелачивали до рН 13 добавлением 2н. №1ОН (60 мл) и экстрагировали добавлением СН₂С1₂ (6x90 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (75 мл) и сушили над Мд§О₄. Неочищенный материал, полученный после фильтрации и концентрации (5,44 г, 25,8 ммоль, 91%), использовали без дополнительной очистки.

МС (ЕС): т/ζ 211,0/213,0 (100/35) [МН⁺].

Время удерживания (способ В)=5,1 мин.

трет-Бутиловый эфир 4-(3-трифторметилбензил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (20.40).

Применяли методику для соответствующего 3-хлорбензилпиперазина. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла (выход 87%).

МС (ЕС): т/ζ 359,0 (81) [МН⁺].

Время удерживания (способ А)=4,9 мин.

- 31 011809

1-(3 -Трифторметилбензил)-[1,4]диазепан (7.40).

Применяли методику для соответствующего 3-хлорбензилпиперазина. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла (выход 93%) и использовали без дополнительной очистки.

МС (ЕС): т/ζ 259,1 (100) [МН⁺].

Время удерживания (способ А)=3,4 мин.

трет-Бутиловый эфир 4-бензил-цис-3,5-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (20.16).

Применяли методику для соответствующего 3-хлорбензилпиперазина. Указанное в заголовке соединение получали после хроматографии на силикагеле в виде желтого масла (выход 34%).

Ή ЯМР (200 МГц, СЭС1₃) δ 7,40-7,18 (м, 5Н), 3,90-3,80 (м, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 2,72-2,50 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н), 1,04 (д, 1=6,0 Гц, 6Н).

Общая методика для удаления Вос-групп путем добавления НС1/МеОН: Ацетилхлорид (1,5 мл, 21 ммоль) добавляли по каплям в безводный метанол (8 мл) при температуре окружающей среды. Через 10 мин этот раствор добавляли к раствору Вос-защищенного амина (0,9 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды. После полного расхода исходного материала, подтвержденного по методу ТСХ, растворители выпаривали. Остаток (амингидрохлорид) сразу применяли для получения амида.

1-Бензил-цис-2,6-диметилпиперазиндигидрохлорид (7.16).

Следуя общей методике, указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира 4-бензил-цис-3,5-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты в виде бежевого твердого вещества (колич.).

МС (Е8, свободное основание):т^ 205,1 (100) [МН⁺].

Время удерживания (способ В, свободное основание)=5,8 мин. трет-Бутиловый эфир бис-(2-хлорэтил)карбаминовой кислоты (16).

К суспензии бис-(2-хлорэтил)амингидрохлорида (10,05 г, 56,3 ммоль) и Вос₂О (13,6 г, 62,3 ммоль) в СН2С12 (70 мл), охлажденном ледяной водой, добавляли триэтиламин (9,5 мл, 68,2 ммоль). Через 45 мин охлаждающую баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали смесь 1/1 эфиром/гексанами (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х) и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О₄ и концентрировали с получением бледно-желтой жидкости, которая представляла собой смесь 1/1 16/Вос₂О. Поэтому реакцию с этим материалом повторяли дважды: сначала - 5,89 г (33,0 ммоль) 15 и

4.8 мл ΝΕΐ₃ (34 ммоль), а затем - 2,5 г (14 ммоль) 15 и 2,3 мл ΝΕΐ₃ (17 ммоль). Получали 14,887 г (61,5 ммоль, 99%) известного амина 16 в виде бледно-желтой жидкости, чистой по методу ЯМРспектроскопии и ТСХ.

Ή ЯМР (200 МГц, СЭС1₃) δ 1,47 (с, 9Н), 3,55-3,70 (ушир.м, 8Н).

трет-Бутиловый эфир 4-(2-хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (18.15).

К суспензии №1Н (60% масляная суспензия, 7,37 г, 184,4 ммоль) в ЭМЕ (110 мл), охлажденной ледяной водой, добавляли раствор нитрила 17.15 (9,782 г, 64,52 ммоль) в ΌΜΕ (20 мл) в течение 20 мин. Выделялся водород, и реакционная смесь становилась желтой. Через 30 мин добавляли раствор хлорамина 16 (14,88 г, 61,45 ммоль) в ΌΜΕ (15 мл). Через 15 мин охлаждающую баню удаляли и нагревали реакционную смесь до 75°С (температура бани) в течение 5,5 ч. Анализ по методу ТСХ показывал полное расходование 16 и 17.15. ΌΜΕ выпаривали. После добавления воды и эфира (по 200 мл каждого) твердое вещество разделяли, отфильтровывали, тщательно промывали эфиром и ЕГОАс и сушили с получением 8,018 г (24,99 ммоль, 41%) 18.15. Слои объединенных фильтрата и промывок разделяли и дополнительно экстрагировали водный слой эфиром (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали 5% НОАс, водой, 1н. №1ОН. водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Мд8О₄. Этот раствор фильтровали через слой силикагеля. После концентрирования в осадок выпадало твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали эфиром и гексанами и сушили с получением 6,138 г (19,13 ммоль, 31%) 18.15. Маточный раствор концентрировали и очищали остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2,885 г (8,99 ммоль, 15%) 18.15. Общий выход составил 17,04 г (53,12 ммоль, 86%), т.пл.=165-166°С.

Ή ЯМР (200 МГц, СЭС1₃) δ=1,48 (с, 9Н), 2,00 (ушир.дт, 1=4,2, 13,0 Гц, 2Н), 2,43-2,53 (м, 2Н), 3,28 (ушир.т, 1=12,8 Гц, 2Н), 4,28 (ушир.д, 1=13,2 Гц, 2Н), 7,28-7,50 (м, 4Н), С1₇Н₂₁СШ₂О₂ (320,82): рассчитано, С 63,65, Н 6,60, С1 11,05, N 8,73; обнаружено С 63,82, Н 6,61, С1 10,90, N 8,72.

4-(2-Хлорфенил)пиперидин-4-карбонитрилгидрохлорид (7.15).

Раствор НС1 в диоксане (4 М, 200 мл, 800 ммоль) добавляли к Вос-защищенному амину 18.15 (18,4 г, 57,4 ммоль). Через 1,5 ч растворитель выпаривали и сушили остаток в вакууме с получением

14.8 г (57,4 ммоль, 100%) 7.15 в виде бесцветного твердого вещества, т.пл.=241-243°С (с разложением).

Ή ЯМР (200 МГц, СЭС1₃) δ 2,5-2,8 (ушир.м, 4Н), 3,4-3,6 (ушир.м, 2Н), 3,6-3,8 (ушир.м, 2Н), 7,337,39 (м, 3Н), 7,48-7,53 (м, 1Н), 10,01 (ушир.с, 2Н), С₁₂Н₁₄СШ (257,16): рассчитано, С 56,05, Н 5,49, С1 27,57, N 10,89; обнаружено С 55,67, Н 5,48, С1 27,86, N 10,61.

- 32 011809

Пример 3. Синтез гидроксипиперидинов для реакций замещения

Известные амины 7.57, 7.66, 7.103 и 7.126 получали, как описано в 1. Меб. Скет. (1999), 42 (12): 2087-2104 и в патенте США № 5889026.

Пример 4. Получение антагонистов А2Ь 8.

Осуществляли взаимодействие хлорацетамида 6 с аминами 7 (свободные основания или НС1- или ТЕА-соли) с получением требуемых соединений 8 (схема III); см. схему IV для широкомасштабного синтеза и характеристические данные 8.47-8.128. Выбранные соединения преобразовывали в их НС1-соли.

- 33 011809

Таблица 1

Антагонисты А_2Ь 8.1-8.46.

Соединение молекулярная

- 34 011809

- 35 011809

- 36 011809

Получение антагонистов Л_2Ь 8 (если подробности не приведены, то получали аналогично получению 8.6).

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(3 -феноксипиперидин-1 -ил)ацетамид (8.1):

МС (ЕС) 489 (М*); время удерживания (способ В)=14,1 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1ил] ацетамид (8.2):

МС (ЕС) 522,9/524,9 (92/32) [МН⁺], 480,9/482,8 (88/29) [МН⁺-СН₂=СО]; время удерживания (способ В)=14,3 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(4-метоксифенокси)пиперидин-1ил] ацетамид (8.3):

МС (ЕС) 519 (М⁺); время удерживания (способ В)=12,6 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-феноксипиперидин-1-ил)ацетамид (8.4): ₊

МС (ЕС) 489 (М⁺); время удерживания (способ В)=12,8 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-(3-хлорфенокси)пиперидин-1ил)ацетамид (8.5).

Указанное соединение получали из хлорацетамида 6 (37 мг; 0,11 ммоль), соли пиперидиния 7.5 (35 мг; 0,14 ммоль), ΌΙΡΕΑ (47 мкл; 0,27 ммоль) и йодида натрия (16 мг; 0,11 ммоль) способом, аналогичным для 8.6, с получением после хроматографии на силикагеле твердой белой пены (47,8 мг; 86%).

ЖХ (способ В) время удерживания=13,6 мин;

Ή ЯМР (200 МГц, СИС1₃) δ 9,49 (с, 1Н), 8,37 (м, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 7,27-7,15 (м, 2Н), 6,93 (м, 2Н), 6,81 (м, 1Н), 6,50 (ушир.с, 1Н), 5,39 (ушир.т, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 3,68 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 2,86 (м, 2Н), 2,56 (м, 2Н), 2,20-1,91 (м, 4Н), 1,86 (с, 3Н).

МС (ИЭР) 523,0/525,0 (100/42) [МН⁺], 262 (60), 198 (73).

Широкомасштабная реакция.

Йодид натрия (2,45 г; 16,3 ммоль) добавляли к суспензии хлорацетамида 6 (5,67 г; 16,3 ммоль), пиперидинийхлорида 7.5 (4,85 г; 19,5 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (7,0 мл; 40,2 ммоль) в 3/1 ацетонитрил/ТГФ (480 мл). Через 19,5 ч реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе. Добавляли ЕЮАс (250 мл) и промывали суспензию 50% насыщенным ЫаНСО₃(1х50 мл), водой (2x25 мл) и насыщенным №1С1 (2x35 мл). Оранжево-коричневый раствор сушили над Мд§О₄; добавляли уголь (0,86 г), фильтровали, затем концентрировали с получением светло-оранжевой пены. Неочищенный материал очищали на силикагеле (850 мл), элюируя 12-9/1 ЕЮАс/1-РгОН. Получали продукт в виде бледно-желтой/не совсем белой твердой пены (7,82 г; 92%).

И-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(3-хлорфенокси)пиперидин-1ил] ацетамиддигидрохлорид (8,5-2НС1).

Хлороводород в диоксане (4 М; 6,5 мл; 26 ммоль) добавляли к раствору свободного основания 8.5 (3,38 г; 6,46 ммоль) в метаноле (34 мл). Слегка мутный раствор фильтровали через пробку из стекловаты и стеклянную посуду, промытые метанолом (2x5 мл). Осторожно добавляли эфир до момента образования устойчивого осадка (56 мл). Через 1 ч выдерживания при комнатной температуре колбу помещали на ночь в холодильник. Белый осадок собирали на воронке Бюхнера и промывали 4/1 эфиром/метанолом (30 мл), 9/1 эфиром/метанолом (30 мл) и эфиром (50 мл). Получали продукт в виде белого твердого вещества (2,88 г; 75%), т.пл.= 195°С (с разложением).

МС (ИЭР) 522,9/524,9 (80/28) [МН⁺], 262,0 (50), 198,0 (100);

- 37 011809

Ή ЯМР Щ₂О) δ 8,14 (м, 2Н), 7,83-7,62 (м, 4Н), 7,40 (м, 1Н), 7,22-7,01 (м, 3Н), 4,87 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,82-3,46 (м, 8Н), 2,31 (м, 4Н), 1,94 (с, 3Н), υν (МеОН): Х^о/пт (1од ε)=237 (4,72), 205 (4,78).

М-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(2-хлорфенокси)пиперидин-1ил]ацетамид (8.6).

Йодид натрия (19 мг; 0,13 ммоль) добавляли к раствору хлорацетамида 6 (40 мг; 0,12 ммоль), пиперидина 7.6 (31 мг; 0,15 ммоль) и ЭТЕЛ (30 мкл; 0,17 ммоль) в 3/1 ацетонитриле/ТГФ (2 мл). Через 22 ч реакционную смесь фильтровали через тонкий слой силикагеля, промывая ТГФ. Раствор концентрировали в вакууме, затем очищали на силикагеле (20 мл), элюируя 10/1 ЕкОАс/1-РгОН, с получением твердой белой пены (59,2 мг; 98%).

ЖХ (способ В) время удерживания=12,9 мин;

Ή ЯМР (200 МГц, СОСЬ) δ 9,51 (с, 1Н), 8,37 (м, 2Н), 7,47 (м, 3Н), 7,38 (м, 1Н), 7,31-7,14 (м, 2Н), 7,02-6,86 (м, 2Н), 6,72 (ушир.с, 1Н), 5,69 (ушир.т, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 3,67 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 2,56 (м, 2Н), 2,20-2,00 (м, 4Н), 1,86 (с, 3Н).

МС (ИЭР) 523,0/525,0 (100/42) [МН⁺], 262 (58), 198 (75).

М-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)ацетамид (8.7):

МС (ЕС) 473 (М*); время удерживания (способ В)=4,1 мин.

М-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(4-метоксибензил)пиперидин-1ил]ацетамид (8.8).

Раствор хлорацетамида 6 (41 мг; 0,118 ммоль), пиперидина 7.8 (27 мг; 0,132 ммоль) и ЭТЕА (30 мкл; 0,172 ммоль) в 2,5 мл 3/2 ацетонитрила/ТГФ выдерживали для взаимодействия при к.т. в течение 8 суток; после этого реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе, затем очищали на силикагеле (20 мл), элюируя 12/1 ЕкОАс/1-РгОН, с получением стекловидного материала. Раствор продукта в ЭСМ с гексанами упаривали с получением белого твердого вещества (23 мг; 38%).

ЖХ (способ В) время удерживания=12,8 мин;

Ή ЯМР (200 МГц, СОСЬ) δ 9,53 (ушир.с, 1Н), 8,37 (м, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 7,22 (с, 1Н), 7,08 (м, 2Н), 6,84 (м, 3Н), 6,62 (ушир.с, 1Н), 5,50 (ушир.т, 1=5,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,68 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 3,10 (с, 2Н), 2,88 (м, 2Н), 2,54 (м, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 1,85 (с, 3Н), 1,80-1,20 (м, 5Н).

МС (ИЭР) 517,0 (28) [МН⁺], 259,1 (100).

М-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1ил]ацетамид (8.9).

Указанное соединение получали из хлорацетамида 6 (77 мг; 0,221 ммоль) и

4-(4-фторбензил)пиперидина (7.9) (47 мг; 0,24 ммоль) по способу, аналогичному для получения 8.8, с получением белого кристаллического твердого вещества (85 мг; 72%) после хроматографии на силикагеле (элюируя 12-8/1 ЕкОАс/1-РгОН).

ЖХ (способ В) время удерживания=13,1 мин;

Ή ЯМР (200 МГц, СОСЬ) δ 9,51 (ушир.с, 1Н), 8,37 (м, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 7,22 (с, 1Н), 7,11 (м, 2Н), 6,98 (м, 2Н), 6,58 (ушир.с, 1Н), 5,45 (ушир.т, 1=5,4 Гц, 1Н), 3,68 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 3,11 (с, 2Н), 2,89 (м, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 1,86 (с, 3Н), 1,80-1,30 (м, 5Н).

МС (ИЭР) 505,0 (42) [МН⁺], 253,1 (100).

М-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(2-хлорбензил)пиперидин-1ил] ацетамид (8.10).

Указанное соединение получали из хлорацетамида 6 (40 мг; 0,12 ммоль) и пиперидина 7.10 (29 мг; 0,14 ммоль) по способу, аналогичному для получения 8.6, с получением после хроматографии на силикагеле твердой белой пены (33,9 мг; 57%).

ЖХ (способ В) время удерживания=12,5 мин;

’Н ЯМР (200 МГц, С1)С1_;) δ 9,52 (с, 1Н), 8,38 (м, 2Н), 7,49 (м, 3Н), 7,40-7,08 (м, 5Н), 6,83 (ушир.с, 1Н), 5,83 (ушир.т, 1=5,6 Гц, 1Н), 3,66 (м, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 3,11 (с, 2Н), 2,88 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 1,85 (с, 3Н), 1,80-1,35 (м, 5Н).

МС (ИЭР) 521,0/523,0 (41/18) [МН⁺], 479,0/481,0 (50/20) [МН⁺-СН₂=СО], 261 (100).

М-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(3-хлорбензил)пиперидин-1ил] ацетамид (8.11).

Указанное соединение получали из хлорацетамида 6 (40 мг; 0,12 ммоль) и пиперидина 7.11 (29 мг; 0,14 ммоль) по способу, аналогичному для получения 8.6, с получением после хроматографии на силикагеле белого твердого вещества (54,0 мг; 90%).

ЖХ (способ В) время удерживания=12,5 мин;

Ή ЯМР (200 МГц, СОСЬ) δ 9,49 (с, 1Н), 8,37 (м, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 7,26- 7,11 (м, 4Н), 7,04 (м, 1Н), 6,56 (ушир.с, 1Н), 5,45 (ушир.т, 1=5,5 Гц, 1Н), 3,68 (м, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 3,11 (с, 2Н), 2,89 (м, 2Н), 2,58 (м, 2Н), 2,21 (м, 2Н), 1,86 (с, 3Н), 1,79-1,34 (м, 5Н),

- 38 011809 ¹³С ЯМР (50,3 МГц, ΟΌΟ1₃) δ 171,0, 170,7, 164,5, 163,6, 156,0, 142,4, 137,7, 134,0, 130,5, 129,5, 129,1, 128,3, 127,9, 127,3, 126,1, 89,8, 62,6, 54,2, 42,6, 40,9, 37,1, 32,1, 23,1.

МС (ИЭР) 521,0/523,0 (42/18) [МН⁺], 479,0/481,0 (55/22) [МН⁺-СН₂=СО], 261 (100).

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(4-хлорбензил)пиперидин-1ил] ацетамид (8.12).

Указанное соединение получали из хлорацетамида 6 (40 мг; 0,12 ммоль), соли пиперидиния 7.12 (45 мг; 0,14 ммоль), ΌΙΡΕΑ (50 мкл; 0,29 ммоль) и йодида натрия (19 мг; 0,13 ммоль) по способу, аналогичному для получения 8.6, с получением после хроматографии на силикагеле белого кристаллического твердого вещества (45,8 мг; 76%).

ЖХ (способ В) время удерживания=12,6 мин;

’Н ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 9,49 (с, 1Н), 8,36 (м, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 7,26 (м, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 6,56 (ушир.с, 1Н), 5,41 (ушир.с, 1Н), 3,68 (м, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 3,10 (с, 2Н), 2,88 (м, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 1,85 (с, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 1,54 (м, 1Н), 1,44 (м, 2Н).

МС (ИЭР) 521,0/523,0 (55/22) [МН⁺], 479,0/481,0 (67/23) [МН⁺-СН₂=СО], 261 (100).

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1ил)ацетамид (8.13):

МС (ЕС) 503 (М⁺); время удерживания (способ В)=3,8 мин.

М-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-циано-4-фенилпиперидин-1ил)ацетамид (8.14):

МС (ЕС) 498 (М⁺); время удерживания (способ В)=5,8 мин.

М-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(2-хлорфенил)-4-цианопиперидин1-ил] ацетамид (8.15):

МС (ЕС) 531,9/533,9 (100/39) [МН⁺]; время удерживания (способ В)=6,1 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-бензил-цис-3,5-диметилпиперазин1-ил)ацетамид (8.16):

МС (ЕС) 516 (М⁺); время удерживания (способ В)=11,5 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)ацетамид (8.17) :

МС (ЕС) 474 (М⁺); время удерживания (способ В)=4,9 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)ацетамид (8.18) :

МС (ЕС) 488 (М⁺); время удерживания (способ В)=3,7 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(4-метоксибензил)пиперазин-1ил] ацетамид (8.19):

МС (ЕС) 518 (М⁺); время удерживания (способ В)=4,0 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(2-метоксибензил)пиперазин-1ил] ацетамид (8.20):

МС (ЕС) 518 (М⁺); время удерживания (способ В)=11,4 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(3-метоксибензил)пиперазин-1ил] ацетамид (8.21):

МС (ЕС) 518 (М⁺); время удерживания (способ В)=11,2 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(4-хлорбензил)пиперазин-1ил]ацетамид (8.22):

МС (ЕС) 521,9/523,9 (100/38) [МН⁺], 397,9 (69) [МН⁺-3-С1РЕСН₂]; время удерживания (способ В)=3,7 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(2-хлорбензил)пиперазин-1ил]ацетамид (8.23):

МС (ЕС) 522,0/524,0 (12/4) [МН⁺], 397,9 (100) [МН⁺-3-С1РЕСН₂]; время удерживания (способ В)=11,8 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(3-хлорбензил)пиперазин-1ил]ацетамид (8.24):

МС (ЕС) 522,0/524,0 (14/5) [МН⁺], 398,0 (100) [МН⁺-3-С1РЕСН₂];

’Н ЯМР (200 МГц, СОС1_;) δ 9,45 (с, 1Н), 8,41-8,32 (м, 2Н), 7,55-7,42 (м, 3Н), 7,36 (с, 1Н), 7,27-7,18 (м, 4Н), 6.46 (ушир.с, 1Н), 5,35 (ушир.с, 1Н), 3,75-3,62 (м, 2Н), 3,58-3,47 (м, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 3,17 (с, 2Н), 2,71-2,52 (м, 8Н), 1,86 (с, 3Н);

время удерживания (способ В)=12,1 мин; время удерживания (способ А)=5,5 мин. Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(3-хлорбензил)пиперазин-1ил]ацетамидтригидрохлорид (8.24 · 3НС1).

Получали так же, как и 8.40ЭНС1, и растирали с ацетоном с получением не совсем белого твердого вещества, т.пл.=192-194°С (с разложением).

МС (ЕС) 522,0/524,0 (38/13) [МН⁺], 398,0 (100) [МН⁺-3-С1РЕСН₂],

- 39 011809

Ή ЯМР (200 МГц, Ό₂Ο) δ 8,14-8,02 (м, 2Н), 7,83-7,43 (м, 8Н), 4,44 (с, 2Н), 3,90-3,62 (м, 4Н), 3,603,45 (м, 4Н), 3,48 (с, 2Н), 3,22 (ушир.с, 4Н), 1,88 (с, 3Н).

υν (МеОН): λм_акс/ηт (1ο§ ε)=238 (4,63), 209 (4,59). Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(3-фторбензил)пиперазин-1ил]ацетамид (8.25) (20%):

Ή ЯМР (200 МГц, СЭСЕ) δ 9,44 (с, 1Н), 8,36 (м, 2Н), 7,46 (м, 3Н), 7,21 (м, 2Н), 7,11 (м, 3Н), 6,95 (м, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 5,55 (м, 1Н), 3,66 (м, 2Н), 3,56 (м, 4Н), 3,16 (с, 2Н), 2,63 (м, 8Н), 1,85 (с, 3Н).

МС (ЕС) 506 (М⁺).

Время удерживания (способ В)=9,5 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(2-фторбензил)пиперазин-1ил] ацетамид (8.26) (54%):

Ή ЯМР (200 МГц, СЭСЕ,) δ 9,44 (с, 1Н), 8,33 (м, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 7,29-7,04 (м, 7Н) 6,54 (м, 1Н), 5,44 (м, 1Н), 3,66 (м, 4Н) 3,53 (м, 2Н), 3,15 (с, 2Н), 2,65 (м, 8Н) 1,86 (с, 3Н).

МС (ЕС) 506 (М⁺).

Время удерживания (способ В)=9,2 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(3-трифторметилбензил)пиперазин1-ил]ацетамид (8.27) (28%):

Ή ЯМР (200 МГц, СЭСЕ) δ 9,45 (с, 1Н), 8,36 (м, 2Н), 7,62-7,48 (м, 7Н), 7,22 (с, 1Н), 6,52 (м, 1Н), 5,44 (м, 1Н), 3,68 (м, 2Н, 3,63 (с, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,17 (с, 2Н), 2,63 (м, 8Н), 1,86 (с, 1Н).

МС (ЕС) 556 (М⁺).

Время удерживания (способ А)=10,9 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-пиридин-3-илметилпиперазин-1ил)ацетамид (8.28) (69%):

Ή ЯМР (200 МГц, СНС1₃) δ 9,42 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н) 8,50 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 8,36 (м, 2Н), 7,67 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,45 (м, 3Н), 7,29-7,20 (м, 2Н), 6,59 (м, 1Н), 5,54 (м, 1Н), 3,66 (м, 2Н), 3,57-3,49 (м, 4Н), 3,15 (с, 2Н), 2,61 (м, 8Н), 1,85 (с, 3Н).

МС (ЕС) 489 (М⁺).

Время удерживания (способ В)=6,7 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1ил)ацетамид (8.29) (54%):

Ή ЯМР (200 МГц, СНС1₃+СН₃ОН) δ 8,52 (д, 1Н, 1=3, 6 Гц) 8,31 (м, 2Н), 7,74 (ддд, 1Н, 1=7,4 Гц, 5,8 Гц, 1,8 Гц) 7,48 (м, 4Н), 7,24 (дд, 1Н, 3=6,6 Гц, 5,8 Гц), 7,16 (с, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 3,64 (м, 2Н) 3,41 (м, 4Н), 3,18 (с, 2Н), 2,69 (м, 8Н), 1,86 (с, 3Н).

МС (ЕС) 489 (М⁺).

Время удерживания (способ В)=7,4 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1ил)ацетамид (8.30) (47%):

Ή ЯМР (200 МГц, СНС1₃) δ 9,43 (с, 1Н), 8,55 (д, 2Н, 1=5,8 Гц), 8,36 (м, 2Н), 7,26 (м, 3Н), 7,28 (д, 2Н, 1=6,0 Гц), 6,60 (м, 1Н), 5,56 (м, 1Н) 3,67 (м, 2Н), 3,58 (м, 4Н) 3,17 (с, 2Н), 2,63 (м, 8Н) 1,86 (с, 3Н).

МС (ЕС) 489 (М⁺).

Время удерживания (способ В)=6,1 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-циклогексилметилпиперазин-1ил)ацетамид (8.31):

МС (ЕС) 494 (М⁺); время удерживания (способ В)=3,9 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-фенетилпиперазин-1-ил)ацетамид (8.32) :

МС (ЕС) 502 (М⁺); время удерживания (способ В)=3,9 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-фенил-[1,4] диазепан-1-ил)ацетамид (8.33) :

МС (ЕС) 489 (М⁺); время удерживания (способ В)=4,6 мин.

М-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-фенетил-[1,4]диазепан-1ил)ацетамид (8.34):

МС (ЕС) 516 (М⁺); время удерживания (способ В)=3,9 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-бензил-[1,4]диазепан-1ил)ацетамид (8.35):

МС (ЕС) 502 (М⁺); время удерживания (способ В)=3,7 мин.

М-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(2-фторбензил)-[1,4]диазепан-1ил]ацетамид (8.36):

Ή ЯМР (200 МГц, СНС1₃) δ 9,69 (с, 1Н) 8,42 (м, 2Н), 7,53 (м, 3Н), 7,32 (м, 3Н), 7,14 (м, 2Н), 6,74 (м, 1), 5,68 (м, 1Н) 3,85 (с, 2Н), 3,74 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,38 (с, 2Н), 2,91 (м, 8Н), 1,93 (м, 5Н).

МС (ЕС) 520 (М⁺).

- 40 011809

Время удерживания (способ В)=9,1 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(3 -фторбензил)-[1,4] диазепан-1 ил]ацетамид (8.37): (45%) ^!Н ЯМР (200 МГц, С1ЯЪ) δ 9,63 (с, 1Н), 8,36 (м, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 7,21 (м, 4Н), 6,91 (м, 1Н), 6,53 (м, 1Н) 5,51 (м, 1Н), 3,71 (м, 4Н), 3,53 (м, 2Н), 3,31 (с, 2Н), 2,80 (м, 8Н), 1,86 (м, 5Н).

МС (ЕС) 520 (М⁺).

Время удерживания (способ А)=9,4 мин.

М-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(4-фторбензил)-[1,4]диазепан-1ил] ацетамид (8.38): (64%) ^!Н ЯМР (200 МГц, С1ЯЪ) δ 9,64 (с, 1Н), 8,36 (м, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 7,37-7,26 (м, 3Н) 6,99 (дд, 2Н, 1=8,6 Гц, 8,8 Гц), 6,53 (м, 1Н), 5,39 (м, 1Н), 3,67 (м, 4Н), 3,54 (м, 2Н), 3,31 (с, 2Н) 2,83 (м, 8Н), 1,86 (5Н).

МС (ЕС) 520 (М⁺).

Время удерживания (способ А)=9,4 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(2-трифторметилбензил)- [1,4]диазепан-1-ил]ацетамид (8.39): (54%) ^!Н ЯМР (200 МГц, С1ЯЪ) δ 9,67 (с, 1Н), 8,36 (м, 2Н), 7,87 (д, 1Н, 1=8,2 Гц) 7,62 (д, 1Н, 1=7,4 Гц) 7,48 (м, 4Н), 7,26-7,22 (м, 2Н), 6,60 (м, 1Н), 5,45 (м, 1Н) 3,85 (с, 2Н), 3,68 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 2,81 (м, 8Н), 1,85 (м, 5Н).

МС (ЕС) 570 (М⁺).

Время удерживания (способ В)=10,9 мин.

Ы-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(3-трифторметилбензил)- [1.4] диазепан-1-ил]ацетамид (8.40).

Йодид натрия (903 мг; 6,02 ммоль) добавляли к раствору хлорацетамида 6 (2,088 г; 6,00 ммоль), 1-(3-трифторметилбензил)-[1,4]диазепана (7.40) (1,863 г; 7,21 ммоль) и И1РЕА (1,45 мл; 8,32 ммоль) в 3/1 ацетонитриле/ТГФ (480 мл). Через 21 ч реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе. Добавляли ЕЮАс (90 мл) и промывали суспензию 50% насыщенным ЫаНСО₃ (1x50 мл), водой (3x25 мл) и насыщенным №С1 (2x35 мл). Раствор сушили (Мд§О₄), фильтровали, концентрировали до получения масла, затем очищали на силикагеле (340 мл), элюируя 9/1 ЕЮАс/метанолом. Получали чистый продукт в виде твердой белой пены (3,10 г; 91%).

ЖХ (способ В) время удерживания=12,6 мин;

¹Н ЯМР (200 МГц, С1ЯЪ) δ 9,64 (с, 1Н), 8,36 (м, 2Н), 7,7-7,3 (м, 7Н), 7,22 (с, 1Н), 6,56 (ушир.с, 1Н), 5,42 (ушир.т, 1=5,8 Гц, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 3,68 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,32 (с, 2Н), 3,0-2,7 (м, 8Н), 1,93 (м, 2Н), 1,65 (с, 3Н).

МС (ИЭР) 570 (12) [МН⁺], 286 (100).

И-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(3-трифторметилбензил)- [1.4] диазепан-1 -ил] ацетамидтригидрохлорид (8.40 · 3НС1).

НС1-Насыщенный метанол (10 мл) добавляли к раствору (10 мл) свободного основания 8.40 (2,88 г; 5,06 ммоль) в метаноле (10 мл). Раствор фильтровали, затем концентрировали в вакууме с получением продукта в виде не совсем белой твердой пены (3,30 г; 96%), т.пл.=160°С (с разложением).

ЖХ (способ В) время удерживания=12,5 мин;

^!Н ЯМР (Ό₂Ο) δ 8,08 (м, 2Н), 7,87 (м, 2Н), 7,79 (м, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,61 (м, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 4,14 (ушир.с, 2Н), 3,8-3,4 (м, 12Н), 2,27 (м, 2Н), 1,86 (ушир.с, 3Н); Е8МС 569,9 (23) [МН⁺], 285,6 (100).

МС (ИЭР) 570,0 (24) [МН⁺], 285,5 (100), υν (МеОН): Х_макс/пт (1од ε)=238 (4,62), 205 (4,60).

И-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(4-трифторметилбензил)- [1.4] диазепан-1-ил]ацетамид (8.41) (18%):

^!Н ЯМР (200 МГц, СОСЕ) δ 9,63 (с, 1Н), 8,36 (м, 2Н), 7,51 (м, 7Н), 7,21 (с, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 5,53 (м, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 3,32 (с, 2Н), 2,95-2,76 (м, 8Н), 1,86 (м, 5Н).

МС (ЕС) 570 (М⁺).

Время удерживания (способ В)=11,0 мин.

И-[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-(4-пиридин-3-илметил-[1,4]диазепан1-ил)ацетамид (8.42) (82%):

^!Н ЯМР (200 МГц, СОСЕ) δ 9,62 (с, 1Н) 8,57 (с, 1Н) 8,50 (д, 1Н, 1=3 Гц) 8,35 (м, 2Н), 7,73 (д, 1Н, 1=8 Гц) 7,47 (м, 3Н) 7,21 (с, 1Н) 6,58 (м, 1Н) 5,46 (м, 1Н) 3,71 (м, 4Н), 3,53 (м, 2Н) 3,31 (с, 2Н), 2,90-2,76 (м, 8Н), 1,86 (м, 5Н).

МС (ЕС) 503 (М⁺).

Время удерживания (способ В)=6,8 мин.

N-[5 -(2-Ацетиламиноэтиламино)бифенил-3 -ил]-2-[4-(3 -хлорбензил)- [1,4] диазепан-1 -ил]ацетамид (8.43): Выход 99%.

МС (ЕС): т/ζ 535,9/538,0 (57/19) [МН⁺], ^!Н ЯМР (200 МГц, СОСЕ) δ 9,64 (с, 1Н), 8,40-8,32 (м, 2Н), 7,50-7,42 (м, 3Н), 7,37 (с, 1Н), 7,26-7,20 (м, 4Н), 6,52 (ушир.с, 1Н), 5,36 (ушир.с, 1Н), 3,75-3,62 (м, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 3,58-3,47 (м, 2Н) 3,32 (с, 2Н),

- 41 011809

2,95-2,72 (м, 8Н), 1,96-1,85 (м, 2Н), 1,86 (с, 3Н).

Время удерживания (способ А)=5,6 мин.

№[5-(2-Ацетиламиноэтиламино)бифенил-3 -ил]-2-(4-пиридин-2-илметил-[1,4] диазепан-1ил)ацетамид (8.44): Выход 70%.

МС (ЕС): т/ζ 502,9 (32) [МН⁺], ¹Н ЯМР (200 МГц, СОС1_;) δ 9,63 (с, 1Н), 8,50 (дд, 1Н, 1=1,8, 4,8 Гц), 8,40-8,32 (м, 2Н), 7,66 (дт, 1Н, 7=1,8, 7,6 Гц), 7,55-7,44 (м, 4Н), 7,24-7,12 (м, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,52 (ушир.с, 1Н) 5,34 (ушир.с, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 3,75-3,62 (м, 2Н), 3,58-3,47 (м, 2Н) 3,32 (с, 2Н), 2,95-2,80 (м, 8Н), 2,00-1,85 (м, 2Н), 1,86 (с, 3Н).

Время удерживания (способ В)=9,4 мин.

№[5-(2-Ацетиламиноэтиламино)бифенил-3-ил]-2-[4-(6-метилпиридин-2-илметил)-[1,4]диазепан-1ил]ацетамид (8.45):

Выход 93%.

МС (ЕС): т/ζ 516,9 (23) [МН⁺],

Ή ЯМР (200 МГц, СОСЕ) δ 9,64 (с, 1Н), 8,40-8,33 (м, 2Н), 7,55 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,50-7,42 (м, 3Н), 7,34 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,22 (с, 1Н), 7,02 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,52 (ушир.с, 1Н) 5,34 (ушир.с, 1Н) 3,85 (с, 2Н), 3,75-3,62 (м, 2Н), 3,58-3,47 (м, 2Н) 3,32 (с, 2Н), 2,95-2,80 (м, 8Н), 2,54 (с, 3Н), 2,00-1,85 (м, 2Н), 1,86 (с, 3Н).

Время удерживания (способ В)=9,9 мин. №[6-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]-2-[4-(4-хлорфенил)-4гидроксипиперидин-1 -ил] ацетамид (8.46):

МС (Е8): т/ζ 523,3/525,3 (70/25) [МН⁺].

Пример 5. Синтез соединений 8.47-8.128 (синтез формата библиотеки).

Схема IV

6-Хлор-2-фенилпиримидин-4-амин (4).

4,6-Дихлор-2-фенилпиримидин (3) (5,0 г) (литературная ссылка: Βίαβί. СшНаиа; Сюгщ. 1гепе; ЬМ, ΟϊΌδΙο; 8саЛоп1, νηΕπο; ЬцсассЫш, Αηΐοηίο; Рагтасо: 52; 1; 1997; 61-66) растворяли в ДМСО (50 мл) в герметизируемом сосуде. Затем раствор барботировали аммиаком в течение 15 мин, сосуд герметизировали и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 24 ч. Раствор определяли между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл) и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,87 г).

δ_Η (СБС1₃): 5,0 (2Н, с), 6,38 (1Н, с), 7,41-7,48 (3Н, м), 8,35-8,38 (2Н, д);

т/ζ (Е8⁺) 206 (МН)⁺.

2-Бром-Ы-(6-хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)ацетамид (21).

6-Хлор-2-фенилпиримидин-4-амин (4) (830 мг) растворяли в безводном ЭСМ (50 мл). Добавляли по каплям раствор бромацетилбромида (1,05 мл в 10 мл ЦСМ), через 10 мин образовывался осадок. Затем по каплям добавляли раствор Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,06 мл в 10 мл ЭСМ) и выдерживали раствор в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, затем неочищенное твердое вещество очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира (1/9, затем 1/1 по объему), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (1,09 г).

δ_Η (СБС1₃): 4,02 (2Н, с), 7,42-7,52 (3Н, м), 8,05 (1Н, с), 8,35-8,42 (2Н, д), 8,75-8,80 (1Н, с);

т/ζ (Е8⁺) 328 (МН)⁺.

№(6-Хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-пиперидин-1-илацетамид (22.47).

2-Бром-Ы-(6-хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)ацетамид (28 мг) растворяли в ацетонитриле (2 мл) и добавляли пиперидин (23 мкл в 500 мкл ацетонитрила). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1,5 ч, после чего в вакууме удаляли растворители. Проводили очистку по методу хроматографии через тонкий слой кремнезема, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира (1/1 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (25 мг).

δ_Η (СОС1₃): 1,48-1,52 (2Н, м), 1,63-1,78 (4Н, м), 2,50-2,60 (4Н, м), 3,15 (2Н, с), 7,42-7,51 (3Н, м), 8,14 (1Н, с), 8,38-8,42 (2Н, д);

- 42 011809 т/ζ (Е§⁺) 331 (МН)⁺.

№(6-Хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(4-трифторметил-2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]ацетамид (22.48).

2-Бром-№(6-хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)ацетамид (100 мг) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли (4-трифторметил-2-нитрофенил)пиперазин (253 мг). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого в вакууме удаляли растворители. Проводили очистку по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (98/2, затем 93/7 по объему) с получением указанного в заголовке соединения.

т/ζ (Е§⁺) 521 (МН)⁺.

Соединения 22.49-22.53 синтезировали аналогичным путем.

2-[4-(3-Хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-№(6-хлор-2-фенилпиримидин-4ил)ацетамид (22.49):

т/ζ (Е§⁺) 511 (МН)⁺.

№(6-Хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]ацетамид (22.50):

т/ζ (Е§⁺) 450 (МН)⁺.

2-[4-(4-трет-Бутилбензил)пиперазин-1-ил]-№(6-хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)ацетамид (22.51): т/ζ (Е§⁺) 478 (МН)⁺.

№(6-Хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-пирролидин-1 -илпилеридин-1-ил)ацетамид (22.52): т/ζ (Е§⁺) 400 (МН)⁺.

№(6-Хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-гидрокси-4-тиен-2-илпиперидин-1-ил)ацетамид (22.53): т/ζ (Е§⁺) 411 (М+Н-Н₂О)⁺.

№(6-Хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-{4-[(2Е)-3-фенилпроп-2-енил]пиперазин-1-ил}ацетамид (22.54).

К перемешанному раствору 2-бром-№(6-хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)ацетамида (0,80 г в 40 мл ацетонитрила) добавляли [(2Е)-3-фенилпроп-2-енил]пиперазин (0,50 г в 10 мл ацетонитрила). Через 3 ч добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (428 мкл в 10 мл ацетонитрила) и перемешивали реакционную смесь в течение дополнительных 2 ч, после чего появлялся осадок указанного в заголовке соединения. Его использовали неочищенным на следующем этапе.

т/ζ (Е§⁺) 448 (МН)⁺.

Соединение 22.55 синтезировали аналогичным путем.

№(6-Хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-бензилпиперидин-1-ил)ацетамид (22.55):

(Е§⁺) 421 (МН)⁺.

№(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-пиперидин-1-илацетамид (8.47).

№(6-Хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-пиперидин-1-илацетамид (25 мг) растворяли в ДМСО (1 мл) и добавляли Ν-ацетилэтилендиамин (78 мг). Устанавливали дефлегматор и нагревали смесь до 130°С с перемешиванием в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель в вакууме. Проводили очистку по методу флэш-хроматографии, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95/5, затем 93/7 по объему), с получением указанного в заголовке соединения (18 мг).

δυ (СБС1₃): 1,50-1,58 (2Н, м), 1,69-1,78 (4Н, м), 1,89 (3Н, с), 2,50-2,60 (4Н, м), 3,12 (2Н, с), 3,51-3,58 (2Н, м), 3,67-3,75 (2Н, м), 5,35-5,43 (1Н, ушир.с), 7,27 (1Н, с), 7,48-7,52 (3Н, м), 8,36-8,42 (2Н, м), 9,61 (1Н, с);

т/ζ (Е§⁺) 397 (МН)⁺.

Соединения 8.48-8.55 синтезировали аналогичным путем, если не указано иначе.

№(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-{4-[2-нитро-4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}ацетамид (8.48): получали 59 мг в 2 этапа из 100 мг 2-бром-№(6-хлор-2фенилпиримидин-4-ил)ацетамида.

δ_Н (СБС1₃): 1,86 (3Н, с), 2,75-2,80 (4Н, м), 3,20-3,28 (6Н, м), 3,48-3,52 (2Н, м), 3,61-3,69 (2Н, ушир.м), 5,90-5,98 (1Н, ушир.с), 6,68-6,83 (1Н, ушир.с), 7,20 (2Н, с), 7,41-7,47 (3Н, м), 7,65-7,70 (1Н, д), 8,05 (1Н, с), 8,30-8,35 (2Н, м), 9,33 (1Н, с);

т/ζ (Е§⁺) 587 (МН)⁺.

№(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-{4-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил} ацетамид (8.49): получали 47 мг в 2 этапа из 100 мг 2-бром-№(6-хлор-2фенилпиримидин-4-ил)ацетамида.

δ_Н (СБС1₃): 1,85 (3Н, с), 2,73-2,81 (4Н, м), 3,22 (2Н, с), 3,49-3,55 (2Н, м), 3,59-3,71 (6Н, м), 5,75-5,79 (1Н, м), 6,64-6,78 (1Н, ушир.с), 7,20 (1Н, с), 7,42-7,47 (3Н, м), 7,77 (1Н, с), 8,30-8,37 (2Н, м), 8,40 (1Н, с), 9,45 (1Н, с);

т/ζ (Е§⁺) 577 (МН)⁺.

№(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1ил]ацетамид (8.50).

Проводили очистку по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (получали 6 мг в 2 этапа из 100 мг 2бром-№(6-хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)ацетамида).

- 43 011809 δ_Η (СБС1₃): 2,12 (3Н, с), 2,08-2,16 (2Н, м), 2,66-2,74 (2Н, м), 2,98-3,10 (6Н, м), 3,42-3,66 (м, 8Н), 3,813,88 (2Н, м), 6,78-6,84 (1Н, ушир.с), 7,12-7,16 (2Н, д), 7,20-7,26 (2Н, м), 7,28-7,32 (2Н, т), 7,56-7,62 (2Н, м), 7,64-7,72 (1Н, м), 8,06-8,12 (2Н, д), 8,28-8,32 (1Н, ушир.с), 8,58-8,62 (1Н, ушир.с);

т/ζ (Е8⁺) 514 (М-Н)^-.

№(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(4-трет-бутилбензил)пиперазин-1-ил] ацетамид (8.51): получали 19 мг в 2 этапа из 100 мг 2-бром-Ы-(6-хлор-2-фенилпиримидин-4ил)ацетамида.

δ_Η (СБС1₃): 1,30 (9Н, с), 1,85 (3Н, с), 2,50-2,68 (11Н, м), 3,14 (2Н, с), 3,48-3,52 (4Н, м), 3,62-3,70 (2Н, м), 5,50-5,60 (1Н, м), 6,55-6,70 (1Н, ушир.с), 7,20 (1Н, с), 7,21-7,27 (2Н, д), 7,32-7,37 (2Н, д), 7,43-7,48 (3Н, м), 8,32-8,38 (2Н, м), 9,45 (1Н, с);

т/ζ (Е8~) 542 (М-Н)^-.

№(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино }-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-пирролидин-1 -илпиперидин-1 ил)ацетамид (8.52).

Реакцию осуществляли при 100°С (получали 27 мг в 2 этапа из 100 мг 2-бром-Ы-(6-хлор-2фенилпиримидин-4-ил)ацетамида).

δ_Η (СБС1₃): 1,72-1,87 (7Н, м), 1,92-2,10 (4Н, м), 2,24-2,32 (2Н, т), 2,58-2,65 (4Н, ушир., с), 2,87-2,95 (2Н, д), 3,10 (2Н, с), 3,33 (1Н, с), 3,46-3,52 (2Н, м), 3,61-3,70 (2Н, м), 5,68-5,72 (1Н, м), 6,73-6,83 (1Н, ушир.с), 7,18 (1Н, с), 7,40-7,48 (3Н, м), 8,32-8,38 (2Н, м), 9,50 (1Н, с);

т/ζ (Е8⁺) 466 (МН)⁺.

№(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-гидрокси-4-тиен-2илпиперидин-1-ил)ацетамид (8.53): получали 9 мг в два этапа из 100 мг 2-бром-Ы-(6-хлор-2фенилпиримидин-4-ил)ацетамида.

δ_Η (СБС1₃): 1,74-1,89 (4Н, м), 2,03-2,11 (2Н, д), 2,25-2,35 (2Н, м), 2,73-2,85 (4Н, м), 3,21 (2Н, с), 3,483,55 (2Н, м), 3,61-3,72 (2Н, м), 5,62 (1Н, с), 6,57-6,71 (1Н, ушир.с), 7,00 (1Н, м), 7,04-7,07 (1Н, м), 7,22 (1Н, с), 7,25 (1Н, с), 7,42-7,47 (3Н, м), 8,31-8,37 (2Н, м), 9,47 (1Н, с);

т/ζ (Е8⁺) 495 (МН)⁺.

№(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-{4-[(2Е)-3-фенилпроп-2енил]пиперазин-1}илацетамид (8.54).

Реакцию осуществляли при 100°С в течение 3 ч. Образец перекристаллизовывали из метанола (получали 354 мг в 2 этапа из 0,80 г 2-бром-Ы-(6-хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)ацетамида).

δ_Η (СОС1₃): 1,83 (3Н, с), 2,59-2,75 (8Н, ушир.с), 3,17 (2Н, с), 3,22 (2Н, д), 3,45-3,54 (2Н, м), 3,62-3,70 (2Н, м), 5,38-5,42 (1Н, м), 6,23-6,32 (1Η, м), 6,40-6,52 (1Η, ушир.с), 6,52-6,59 (1Η, д), 7,21-7,24 (2Η, м), 7,28-7,34 (2Н, т), 7,35-7,40 (2Н, д), 7,43-7,49 (3Н, м), 8,38-8,40 (2Н, м), 9,43 (1Н, с);

т/ζ (Е8⁺) 514 (ΜΗ)⁺.

№(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-бензилпиперидин-1ил)ацетамид (8.55).

Реакцию осуществляли при 100°С в течение 3 ч (получали 546 мг в 2 этапа из 0,80 г 2-бром-Ы-(6хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)ацетамида).

δ_Η (СБС1₃): 1,42-1,50 (2Н, т), 1,56 (1Н, с), 1,66-1,74 (2Н, ушир.д), 1,84-1,86 (3Н, с), 2,18-2,24 (2Н, т), 2,58-2,62 (2Н, д), 2,84-2,91 (2Н, д), 3,10 (2Н, с), 3,50-3,56 (2Н, м), 3,64-3,72 (2Н, м), 5,36-5,40 (1Н, м), 7,147,21 (3Н, м), 7,22 (1Н, с), 7,28-7,32 (2Н, т), 7,46-7,50 (3Н, м), 8,35-8,40 (2Н, м), 9,50 (1Н, с);

т/ζ (Е8⁺) 487 (ΜΗ)⁺.

№{2-[(6-Амино-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид (5).

6-Хлор-2-фенилпиримидин-4-амин (2,87 г) растворяли в ДМСО (50 мл) и добавляли Ν-ацетилэтилендиамин (14,28 г). Перемешанный раствор нагревали при 130°С в течение 8 ч, затем распределяли между этилацетатом (500 мл) и насыщенным солевым раствором (400 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель в вакууме. Проводили очистку по методу флэш-хроматографии, элюируя этилацетатом, затем смесью этилацетата и метанола (9/1, затем 8/2 по объему), с получением указанного в заголовке соединения (2,50 г).

δ_Η (СБС1₃): 1,82 (3Н, с), 3,41-3,44 (2Н, м), 3,52-3,59 (2Н, м), 4,62 (2Н, с), 4,98-5,04 (1Н, м), 6,57-6,65 (1Н, ушир.с), 7,41-7,43 (3Н, м), 8,29-8,34 (2Н, м);

т/ζ (Е8⁺) 272 (ΜΗ)⁺.

№(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-бромацетамид (23).

К №{2-[(6-амино-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамиду (5) (1,20 г) в безводном дихлорметане (100 мл) добавляли триэтиламин (1,23 мл), затем бромацетилбромид (768 мкл) в 2 аликвотах. Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 10 мин, затем распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл).

Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл), органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме и очищали полученное твердое вещество по методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира (1/1 по объему), затем этилацетатом, затем смесью этилацетата и метанола (95/5 по объему), с

- 44 011809 получением указанного в заголовке соединения (195 мг).

δ.. (6⁶-ацетон): 1,84 (зН, с), з,з5-з,44 (2Н, м), з,50-з,60 (2Н, м), 4,04 (2Н, с), 6,18-6,2з (1Н, ушир.с), 6,68-6,75 (1Н, ушир.с), 7,11 (1Н, с), 7,48-7,51 (зН, м), 8,з5-8,40 (2Н, м), 8,97-9,04 (1Н, ушир.с);

т/ζ (Е8⁺) з92 (МН)⁺.

Пример способа для библиотеки. №(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(4-бромфенил)-4гидроксипиперидин-1 -ил] ацетамид (8.56).

№(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-бромацетамид (2з) (з0 мкл 0,167 М раствора) раскапывали в лунку 96-луночного микропланшета, затем добавляли [4-(4-бромфенил)-4-гидроксипиперидин] (з0 мкл 0,167 М раствора) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (з0 мкл 0,167 М раствора). Микропланшет выдерживали в термостате при 6з°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХМС (Способ А) ВТ=2,4з мин, т/ζ (Е8⁺) 569 (МН)⁺.

Следующие соединения 8.57-8.128 синтезировали аналогичным путем.

Название время удерживания (мин)

Ν-(6-{ [2- (Ацетиламино) этил] амино}-2-2,32 фенилпиримидин-4-ил) -2-[4-гидрокси-4- (4метоксибензил)пиперидин-1-ил]ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-2,36 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2метоксифенил)пиперазин-1-ил]ацетамид трет-Бутил^4-[2-[(6-{[2-2,47 (ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4ил)амино]-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилат

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино]-2-1,93 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2гидроксиэтил)липеразин-1-ил]ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-2,37 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2,4диметоксифенил)пиперазин-1-ил]ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино]-2-1,96 фенилпиримидин-4-ил)-2-(З-гидроксипиперидин-1ил)ацетамид

Ν-(б-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-2, 00 фенилпиримидин-4-ил)-2-{4-[2-(2гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил}ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-2,26 фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-пиримидин-2илпиперазин-1-ил)ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-1,97 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(3гидроксипропил)пиперазин-1-ил]ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-2,33 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-гидрокси-4-(3метоксибензил)пиперидин-1-ил]ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-2,01 фенилпиримидин-4-ил)-2-[3(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]ацетамид

Ν-(6-({2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-2,47 фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-фенилпиперазин-1ил)ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-2, 52 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(4фторфенил)пиперазин-1-ил]ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-2,60 масса иона (Е5% (МН)*

533

504

498

442

534

413

486

476

456

533

427

474

492

519 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(4- 45 011809 нитрофенил)пиперазин-1-ил]ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(4ацетилфенил)пиперазин-1-ил]ацетамид

Ν-(б-{[2-(Ацетиламино)этил]амино) -2фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-пиридин-2илпиперазин-1-ил)ацетамил

Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино)-2фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2фторфенил)пиперазин-1~ил]ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-[3(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1ил}ацетамил

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино(-2фенилпиримидин-4-ил)-2-[4(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]ацетамид М-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-(4фторбензоил)пиперидин-1-ил]ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-22,40 516

2,08 475

2,50 492

2,45 543

2,00 427

2,41 519

2,49 543 фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-(3,5-дихлорпиридин4-ил)пиперазин-1-ил]ацетамид

Ν-(б-([2-(Ацетиламино)этил]амино)-2фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2метоксифенил)пиперидин-1-ил]ацетамид 1-(2-](6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2фенилпиримидин-4-ил)амино]-2оксоэтил)пиперидин-4-карбоксамид

Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино]-2фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(3метоксифенил)пиперазин-1-ил]ацетамид

Ν- (6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-22,45 503

1,95 440

2,49 504

2,40 504 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(4метоксифенил)пиперазин-1-ил]ацетамид

- 46 011809

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино]-2-2,68 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4- (4хлорфенил)пиперазин-1-ил]ацетамид

Ν-(б-{[2-(Аце тиламино)этил]амино}-2-2,66 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2,4диметилфенил)пиперазин-1-ил]ацетамид

Ы-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-2,25 фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-пиримидин-2илпиперазин-1-ил)ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-2,86 фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-(3,4дихлорфенил)пиперазин-1-ил]ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-2,24 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(4гидроксифенил)пиперазин-1-ил]ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-2,67 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(3хлорфенил)пиперазин-1-ил]ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-2,55 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(3,4диметилфенил)пиперазин-1-ил]ацетамид диэтиловый амид 1-(2-((6-((2-2,22 (Ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4ил)амино]-2-оксоэтил}пиперидин-3-карбоновой кислоты

Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-2,30 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2-фуроил)пиперазин1-ил]ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-2, 63 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2,5диыетилфенил)пиперазин-1-ил]ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-2,32 фенилпиримидин-4-ил)-2-(4циклогептилпиперазин-1-ил)ацетамид

Ν-(6-{ [2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-2,02

508

502

476

542

490

508

502

496

92

502

94

426

- 47 011809 фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-этилпиперазин-1ил)ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-2,28 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(1,З-бензодиоксол-5илметил)пиперазин-1-ил]ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-2,07 фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-ацетилпиперазин-1ил)ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-2, 68 фенилпиримидин-4-ил)-2-{4-[бис(4фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-2,57 фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-бензгидрилпиперазин1-ил)ацетамид

Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино]-2-2,73 фенилпиримидин-4-ил)-2-{4-[(4хлорфенил)(фенил)метил]пиперазин-1-ил}ацетамид

N1— { &— I Г 9 — ( Диситпл пзммнл 1 πΊ яшлиг·, 1 — 9 —9 99 *’ ι 1 ь· л. ₄ .1Г ** фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2-фенилэтил)-1,4диазепан-1-ил]ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-2,16 фенилпиримидин-4-ил)-2-(2-метилпиперидин-1ил)ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-2,06 фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-аллилпиперазин-1ил)ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-2,19 «

фенилпиримидин-4-ил)-2-(4циклопентилпиперазин-1-ил)ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-2,36 фенилпиримидин-4-ил)-2-4-(4-фторбензил)-4гидроксипиперидин-1-ил]ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино]-2-2,37 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2фенилэтил)пиперазин-1-ил]ацетамид

532

440

600

564

598

516

411

438

466

521

502

- 48 011809

Ν-(6-][2-(Ацетиламино)этил]амино)-22,06

456 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2метоксиэтил)пиперазин-1-ил]ацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-22,37

522 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(4хлорбензил)пиперазин-1-ил]ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-22,07

509 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2-оксо-2пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил]ацетамид Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино)-22,43

487 фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-бензилпиперидин-1ил)ацетамид

Ν-(б-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-22,59

498 фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-циано-4фенилпиперидин-1-ил)ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-22,32

445 фенилпиримидин-4-ил)-2-(3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил)ацетамид этил-4-]2-[(6-( [2-(ацетиламино)этил]амино)-22,30

470 фенилпиримидин-4-ил)амино]-2оксоэтил}пиперазин-1-карбоксилат

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино]-22,26

498 фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-гидрокси-4фенилпиперидин-1-ил)ацетамид

М-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино} -22,20

476 фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-пиразин-2илпиперазин-1-ил)ацетамид

Ν-(6-][2-(Ацетиламино)этил]амино)-22,42

557 фенилпиримидин-4-ил)-2-{4-гидрокси-4-[3(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил)ацетамид

Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино)-22,37

515 фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-ацетил-4 фенилпиперидин-1-ил)ацетамид

Ν-(6-][2-(Ацетиламино)этил]амино}-22,50

579 фенилпиримидин-4-ил)-2-{4- 49 011809 [гидрокси(дифенил)метил]пиперидин-1 ил)ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	2,32	543
фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-оксо-1-фенил-1,3,8триазаспиро[4,5]дец-8-ил)ацетамид Ν-(6-][2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	2,56	591
фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-[4-хлор-З(трифторметил)фенил]-4-гидроксипиперидин-1ил)ацетамид Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	2,04	399
фенилпиримидин-4-ил)-2-морфолин-4-илацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	2,40	517
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(4-метоксифенил)-3метилпиперазин-1-ил]ацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	1,96	521
фенилпиримидин-4-ил)-2-{4-[2- (диаллиламино)этил]пиперазин-1-ил)ацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	2,26	480
фенилпиримидин-4-ил)-2-(4- циклогексилпиперазин-1-ил)ацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	2,31	490
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2гидроксифенил)пиперазин-1-ил]ацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-	2,57	502
фенилпиримидин-4-ил)-2-[З-метил-4-(3метилфенил)пиперазин-1-ил]ацетамид Ν-(6-[[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	2,18	411
фе нилпиримидин-4-ил)-2-азепан-1-ила цетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	2,32	520
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(3-фторбензил)-4гидроксипиперидин-1-ил]ацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	2,50	502
фенилпиримидин-4-ил)-2-[З-метил-4-(4метилфенил)пиперазин-1-ил]ацетамид Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	2,48	499
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2цианофенил)пиперазин-1-ил]ацетамид

Пример 6. Синтез оксаламидов 26.1-26.79

Метил-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)амино](оксо)ацетат (24). №{2-[(6-Амино-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид (5) (500 мг) растворяли в безводном

- 50 011809 дихлорметане (10 мл) при перемешивании и охлаждали до 0°С с применением ледяной бани. Добавляли по каплям раствор метилоксалилхлорида (170 мкл в 5 мл безводного дихлорметана) и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме и очищали смесь по методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95/5 по объему) с получением указанного в заголовке соединения (247 мг).

δ_Н (δ⁶-ДМСО): 1,87 (3Н, с), 3,50-3,58 (2Н, м), 3,63-3,77 (2Н, м), 3,98 (3Н, с), 5,58-5,62 (1Н, ушир.с), 7,20 (1Н, с), 7,42-7,48 (3Н, м), 8,32-8,37 (2Н, м), 9,21 (1Н, с);

т/ζ (Е§⁺) 358 (МН)⁺.

[(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)амино](оксо)уксусная кислота (25).

Метил-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)амино](оксо)ацетат (10 мг) растворяли в безводном ТГФ (1,5 мл) и добавляли триметилсиланолат калия (4 мг). Реакционную смесь выдерживали в течение 3 ч, после чего становился видимым осадок указанного в заголовке соединения, который фильтровали (10 мг).

т/ζ (Е§⁺) 344 (МН)⁺.

Ы-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-оксо-2-пиперидин-1-илацетамид (26.1).

К перемешанному раствору [(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)амино](оксо)уксусной кислоты (50 мг) в ЫМР (2,5 мл) добавляли НАТИ (51 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (25 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли пиперидин (90 мкл) и выдерживали раствор в течение 16 ч. После этого растворитель удаляли в вакууме. Проводили очистку по методу флэш-хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюента этилацетат, с получением соответствующего материала (10 мг).

δυ (СБзСЦ): 1,52-1,70 (6Н, м), 1,79 (3Н, с), 3,33-3,39 (2Н, кв.), 3,42-3,68 (6Н, ушир.м), 6,10-6,18 (1Н, ушир.с), 6,58-6,62 (1Н, ушир.с), 7,05-7,15 (1Н, ушир.с), 7,42-7,48 (3Н, м), 8,35-8,40 (2Н, м), 9,11-9,20 (1Н, ушир.с);

т/ζ (Е§⁺) 411 (МН⁺).

№(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2оксоацетамид (26.2).

Метил-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)амино](оксо)ацетат (50 мг) растворяли в ДМСО (420 мкл) при перемешивании. Добавляли 4-бензилпиперидин (74 мкл) и активированные измельченные молекулярные сита (4 ангстрема) и оставляли смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 5 ч. После этого реакционную смесь фильтровали и добавляли сначала дихлорметан (1,6 мл), затем Р8-Ж'.'О (0,58 г), и оставляли смесь перемешиваться в течение 1 ч. Полученную взвесь фильтровали, затем распределяли между дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл) и экстрагировали водный слой дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель в вакууме. Далее проводили очистку по методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (94/6 по объему), с получением указанного в заголовке соединения (33 мг).

δ_Н (СБС1₃): 1,20-1,40 (2Н, м), 1,57 (1Н, с), 1,72-1,90 (5Н, м), 2,54-2,60 (2Н, м), 2,66-2,76 (1Н, т), 3,013,10 (1Н, т), 3,48-3,56 (2Н, м), 3,63-3,72 (2Н, м), 4,52-4,59 (1Н, д), 4,81-4,90 (1Н, д), 5,38-5,42 (1Н, ушир.с), 7,10-7,16 (3Н, м), 7,18-7,24 (1Н, м), 7,24-7,32 (2Н, м), 7,41-7,48 (3Н, м), 8,30-8,36 (2Н, м), 9,30-9,36 (1Н, ушир.с);

т/ζ (Е8+) 501 (МН)⁺.

Пример для библиотеки.

№(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1ил)ацетамид (26.3).

В лунку 96-луночного микропланшета добавляли метил-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино](оксо)ацетат (30 мкл 0,3 М раствора в безводном ДМСО) и 4-фенилпиперазин (30 мкл 1,5 М раствора). Этот раствор оставляли перемешиваться встряхиванием на микропланшетном шейкере в течение 16 ч. После этого добавляли 800 мкл дихлорметана, затем 100 мг Р8-Ж'.'О. Планшет герметизировали, затем перемешивали в течение 48 ч. Взвесь фильтровали и удаляли растворители в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХМС (Способ В) время удерживания=2,04 мин, т/ζ (Е§⁺) 488 (МН⁺).

Следующие соединения 26.4-26.79 синтезировали аналогичным путем.

- 51 011809

Название	время удерживания (мин)	масса иона (Е5’) (МН)’
Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	2,10	506
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(4- фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	1,99	530
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4- (4- ацетилфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-	2,08	506
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2- фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	1,88	503
фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-гидрокси-4фенилпиперидин-1-ил)-2-оксоацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-	2,28	556
фенилпиримидин-4-ил)-2-оксо-2-(4-[3- (трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}ацетамид Ν-(6—{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	2,14	557
фенилпиримидин-4-ил)-2-оксо-2-(4-]3- (трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1- ил)ацетамид Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-	2,02	557
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(3,5-дихлорпиридин- 4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	2,26	516
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2,5- диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-	1,97	518
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(4- метоксифенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	1,37	426
фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-метилпиперазин-1- ил)-2-оксоацетамид Ν-(6-][2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	1,98	518
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2- метоксифенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	1,35	456
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2- гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	2,09	544
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(1,З-бензотиазол-2- ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(б-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	1,40	470
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4- (3- тидроксипропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(6-<[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	2,14	516
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(3,4- диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	2,21	501

- 52 011809 фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-бензилпиперазин-1ил)-2-оксоацетамид

Ν- (6-{[2-(Ацетиламино}этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-этилпиперазин-1ил)-2-оксоацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино]-2фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-ацетилпиперазин-1ил)-2-оксоацетамид

Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)-2-оксо-2-{4-[(2Е)-3фенилпроп-2-енил]пиперазин-1-ил}ацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-аллилпиперазин-1ил)-2-оксоацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)-2-(4циклопентилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетамид

Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино)-2фенилпиримидин-4-ил)-2-(4циклогептилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)-2-оксо-2-[4-(2фенилэтил)пиперазин-1-ил]ацетамид

Ν-(б—{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино]-2фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(4хлорбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид

Ν-(б-([2-(Ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)-2-{4-[2(диметиламино)этил]пиперазин-1-ил}-2оксоацетамид

Ν-{6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино]-21,44 440

1,67 454

1,65 528

1,42 452

1,50 480

1,62 508

1,60 516

1,42 470

1,68 536

1,41 483

1,93 517 фенилпиримидин-4-ил}-2-(4-бензил-4- 53 011809 гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино )-2-	1, 86	532
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(4-метоксифенил)-3метилпиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино} -2-	1,46	489
фенилпиримидин-4-ил)-2-оксо-2-(4-пиридин-4- илпиперазин-1-ил)ацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-	1,85	504
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4- (3- гидроксифенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино]-2-	1,92	504
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2- гидроксифенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино]-2-	1,48	523
фенилпиримидин-4-ил)-2-оксо-2-[4-(2-оксо-2- пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил]ацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	2, 08	513
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2- цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино]-2-	1, 64	441
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4- (гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	1,62	427
фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-гидроксипиперидин- 1-ил)-2-оксоацетамид Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-	1,77	455
фенилпиримидин-4-ил)-2-[2-(2- гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-2-оксоацетамид Этил-1- [ [(6—{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-	1, 94	483
Ф енилпиримидин- 4 - ил)амино](оксо)ацетил]пиперидин-4-карбоксилат Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-	1,42	480
фенилпиримидин-4-ил)-2-оксо-2-(4-пирролидин- 1-илпиперидин-1-ил)ацетамид 1- [ [(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-	1,57	454

- 54 011809 фенилпиримидин-4

ил}амино](оксо)ацетил]пиперидин-4-карбоксамид
Диэтиламид 1-[[(6-{(Σ- Ι ацетиламино) этил]амино)-2-фенилпиримидин-4ил)амино](оксо)ацетил]пиперидин-3-карбоновой кислоты	1,85	510
Этил-1-[[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2- фе нилпиримидин- 4 - ил)амино](оксо)ацетил]пиперидин-3-карбоксилат	1,96	483
1-(((6-][2-(Ацетиламино)этил]амино}-2- фенилпиримидин-4- ил)амино](оксо)ацетил]пиперидин-3-карбоксамид	1,66	454
Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)-2-[3- (гидроксиметил}пиперидин-1-ил]-2-оксоацетамид	1,69	441
Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2- фенилпиримидин-4-ил)-2-(3-гидроксипиперидин- 1-ил)-2-оксоацетамид	1, 67	427
Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино)-2фенилпиримидин-4-ил)-2-морф олин-4-ил-2оксоацетамид	1,72	413
Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино]-2фенилпиримидин-4-ил)-2-азепан-1-ил-2оксоацетамид	1, 93	425
N1-(б-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2фенилпиримидин-4-ил)-Ы2-бензил-М2метилэтандиамид	2,02	447
Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино]-2- фенилпиримидин-4-ил)-2-(3,4- дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2-оксоацетамид	2,06	459
Ν-(б-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2- фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-(2,4- дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид	2,17	524
14-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-(б-метилпиридин-2-	1,53	503

- 55 011809 ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид

Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино)-2фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(4метилфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид

Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(4цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид

N1-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2фенилпиримидин-4-ил)-И2-метил-Ы2-(2фенилэтил)этандиамид

Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино]-2фенилпиримидин-4-ил)-2-оксо-2-пирролидин-1илацетамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-циано-4фенилпиперидин-1-ил)-2-оксоацетамид

N1-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино]-2фенилпиримидин-4-ил)-Ν2-(2-цианоэтил)-Ν22,11 502

2,03 513

2,03 461

1,32 397

2,09 512

1,71 410 метилэтандиамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-1,92 фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2,4диметоксифенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид

N1-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино]-2-1,36 фенилпиримидин-4-ил)-Ы2-метил-Н2-(1метилпиперидин-4-ил)этандиамид

N1-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-2,03 фенилпиримидин-4-ил)-Ν2,Ы2-диаллилэтандиамид

Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино]-2-1,56 фенилпиримидин-4-ил)-2-оксо-2-[2-(пирролидин1-илметил)пирролидин-1-ил]ацетамид

Ν1-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-1,38 фенилпиримидин-4-ил)-Ν2-[2(диметиламино)этил]-К2-метилэтандиамид

Ν—(6—{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-2,30

548

454

423

480

428

516 фенилпириыидин-4-ил)-2-[4-(2,6- 56 011809

диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид
Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	1, 90	415
фенилпиримидин-4-ил)-2-оксо-2-(1,3- тиазолидин-3-ил)ацетамид Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино(-2-	1,84	441
фенилпиримидин-4-ил)-2-(2,6-диметилморфолин- 4-ил)-2-оксоацетамид Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	2,06	532
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(4- этоксифенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	1, 96	535
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(3-фторбензил)-4гидроксипиперидин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-	2,27	516
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(2- этилфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино]-2-	1,66	530
фенилпиримидин-4-ил)-2-оксо-2-[4-(3фенилпропил)пиперазин-1-ил]ацетамид Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино)-2-	1,42	509
фенилпиримидин-4-ил)-2-оксо-2-[4-(2- пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил]ацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино} -2-	1, 61	530
фенилпиримидин-4-ил)-2-оксо-2-[4-(2- фенилэтил)-1,4-диазепан-1-ил]ацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино]-2-	2, 07	516
фенилпиримидин-4-ил)-2-[З-метил-4-(3метилфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(б-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-	1, 60	546
фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-(1,3-бензодиоксол- 5-илметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν-(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино]-2-	2,10	548
фенилпиримидин-4-ил)-2-[4-(3,5- диметоксифенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоацетамид Ν—(6—{[2-(Ацетиламино)этил]амино]-2-	1,68	510
фенилпиримидин-4-ил)-2-оксо-2-[4- (тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пиперазин-1- ил]ацетамид Ν-(6-([2-(Ацетиламино)этил]амино]-2-	1,52	489
фенилпиримидин-4-ил)-2-оксо-2-(4-пиридин-2- илпиперазин-1-ил)ацетамид Ν-(1-{2-[(6-][2-(Ацетиламино)этил]амино )-2-	1,88	530

фенилпиримидин-4-ил)амино]-2оксоацетил}пиперидин-4-ил)бензамид

- 57 011809

Пример 7. Синтез соединений 29.1-29.146

№{2-[(6-Хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид (27).

4,6-Дихлор-2-фенилпиримидин (3) (5,59 г), Ν-ацетилэтилендиамин (2,79 г) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (3,53 г) добавляли к пропан-1-олу (50 мл). Устанавливали кальциевую сушильную трубку, нагревали полученную суспензию с обратным холодильником в течение 34 ч, затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Полученный раствор упаривали в вакууме, наносили на силикагель (40 г) и очищали по методу флэш-хроматографии, элюируя этилацетатом, затем смесью этилацетата и метанола (10/1 по объему), с получением указанного в заголовке соединения (6,79 г).

δυ (СОСЬ): 1,92 (3Н, с), 3,43-3,52 (2Н, м), 3,54-3,64 (2Н, ушир.с), 5,70-5,78 (1Н, ушир.с), 6,28 (1Н, с), 7,41-7,46 (3Н, м), 8,37-8,40 (2Н, д);

т/ζ (Е8⁺) 291 (МН)⁺.

№{2-[(2-Фенил-6-пиперазин-1-илпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид (28).

№{2-[(6-Хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид (27) (1,5 г) и пиперазин (4,44 г) растворяли в ДМСО. Добавляли гидрокарбонат натрия (2,16 г) и нагревали смесь до 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, затем распределяли между этилацетатом (150 мл) и водой (150 мл). Водный слой промывали этилацетатом (2х200 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, затем фильтровали. Удаляли растворитель в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,865 г).

δυ (СОС1₃): 1,81 (3Н, с), 2,92-2,98 (4Н, м), 3,42-3,48 (2Н, м), 3,58-3,63 (6Н, м), 4,90-4,95 (1Н, м), 5,43 (1Н, с), 6,80-6,85 (1Н ушир.с), 7,40-7,43 (3Н, м), 8,33-8,38 (2Н, м);

т/ζ (Е8⁺) 341 (МН)⁺.

№(2-{[6-(4-Бензоилпиперазин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид (29.1).

Раствор бензойной кислоты (18 мг), НАТИ (51 мг) и диизопропилэтиламина (26 мкл) в NМΡ (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин, затем добавляли №{2-[(2-фенил-6пиперазин-1-илпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид (50 мг в 1 мл ИМР) и дополнительно перемешивали смесь в течение 1,5 ч. Проводили очистку на ионообменном кремнеземе (8СХ) с получением указанного в заголовке соединения при выпаривании растворителя (25 мг).

ЖХ время удерживания: 2,55 мин;

т/ζ (Е8⁺) 445 (МН)⁺.

Пример для библиотеки.

№[2-({2-Фенил-6-[4-(хинолин-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид (29.2).

Раствор хинальдиновой кислоты (30 мкл 0,3 М раствора в NМΡ), НАТи (30 мкл 0,3 М раствора в NМΡ) и диизопропилэтиламина (30 мкл 0,3 М раствора в ХМР) перемешивали встряхиванием при температуре окружающей среды в лунке 96-луночного микропланшета в течение 10 мин. Затем добавляли N-{2-[(2-фенил-6-пиперазин-1-илпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид (30 мкл 0,3 М раствора в NМΡ) и дополнительно перемешивали смесь встряхиванием в течение 12 ч. Проводили очистку на ионообменном кремнеземе (8СХ) с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХМС (Способ А) ВТ=2,45 мин;

т/ζ (Е8⁺) 497 (МН)⁺.

Следующие соединения получали 29.3-29.146 аналогичным путем.

- 58 011809

Название	время	масса
	удерживания	иона
	(мин)	(ЕБ*)
		(МН)*
Ν-[2-{{6-[4-(изохинолин-3-	2,42	496

илкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-фенилпиримидин4-ил]амино)этил]ацетамид

Ν-[2-{{2-фенил-6-[4-(хиноксалин-2- 2,43497 илкарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил]амино)этил]ацетамид.

Ν-[2-((6-[4-(изохинолин-1- 2,41496 илкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-фенилпиримидин4-ил]амино)этил)ацетамид

Ν-[2-({6-[4-(2-гидрокси-5-2,39 нитробензоил)пиперазин-1-ил]-2фенилпиримидин-4-ил)амино)этил]ацетамид

Ν-[2-({6-[4-(2,5-дигидроксибензоил)пиперазин-2,32

1-ил]-2-фенилпиримидин-4ил)амино)этил)ацетамид

Ν-[2-({2-фенил-6-[4-(пиразин-2-2,17 илкарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил]амино)этил]ацетамид

Ν-(2-([6-(4-изоникотиноилпиперазин-1-ил)-2-2,10 фенилпиримидин-4-ил]амино]этил)ацетамид

N-{2-[(6-{4-[(2-гидроксипиридин-З-2,41 ил)карбонил]пиперазин-1-ил)-2-фенилпиримидин4-ил)амино]этил}ацетамид

Ν-[2-({6-[4-(1Н-индол-2-илкарбонил)пиперазин-2,58

1-ил]-2-фенилпиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид

Ν-[2-({6-[4-(1Н-индол-3-илкарбонил)пиперазин-2,40

1-ил]-2-фенилпиримидин-4ил)амино)этил]ацетамид

N-[2-({6-[4-(3-нитробензоил)пиперазин-1-ил]-2,46

506

477

447

446

462

404

484

490

2-фенилпиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид

- 59 011809

Ν-{2-[(6-{4-[(4-ацетил-5-метил-2-оксо-2,3-	2,24	520
дигидро-1Н-пиррол-3-ил)ацетил]пиперазин-1ил}-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид
N-{2-[(6-{4-[(З-гидрокси-4метоксифенил)ацетил]пиперазин-1-ил}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид	2,41	505
Ν-{2-[(6-{4-[(2Е)-3-(1Н-индол-3-ил)проп-2еноил]пиперазин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4ил)амино]этил)ацетамид	2,52	510
Ν - {2 - [{6-{4-[(2Е)-3-(3-нитрофенил)проп-2еноил]пиперазин-1-ил}-2-фенилпиримидин-4ил)амино]этил}ацетамид	2,55	516
Ν-(2-({6-(4-(2-гидрокси-4- метилбензоил)пиперазин-1-ил]-2- фенилпиримидин-4-ил)амино)этил]ацетамид	2,42	475
Ν-(2-({6-[4-(2-гидрокси-3- метоксибензоил)пиперазин-1-ил]-2- фенилпиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид	2,36	492
Ν-[2-{{6-[4-(2-гидрокси-Зметилбензоил)пиперазин-1-ил]-2фенилпиримидин-4~ил}амино)этил]ацетамид	2,48	475
Ν-[2-{{6-[4-(1Н-индол-3-илацетил)пиперазин-1ил]-2-фенилпиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид	2,45	498
N-{2-[(6-(4-[3-(ΙΗ-индол-З- ил)пропаноил]пиперазин-1-ил)-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид	2,49	512
Ν-[2-({2-фенил-6-[4-(пиридин-2- илкарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4- ил)амино}этил]ацетамид	2,48	446
N-(2-[(6-(4-(4-(ΙΗ-индол-З- ил)бутаноил]пиперазин-1-ил}-2-фенилпиримидин- 4-ил)амино]этил)ацетамид	2,59	526
Ν-{2-[(6-{4- [(5-метилпиразин-2- ил)карбонил]пиперазин-1-ил]-2-фенилпиримидин-	2,24	461

4-ил)амино]этил}ацетамид

- 60 011809

Ν-]2-[(6-(4-](5-метил-2-фенил-2Н-1, 2,3-2,71 триазол-4-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид

Ν-{2-[(6-(4-] (4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1-2,2В бензофуран-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил)-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид

Ν-(2-([6-(4-([2-(метилсульфанил)пиридин-3-2,37 ил]карбонил)пиперазин-1-ил)-2-фенилпиримидин4-ил]амино)этил)ацетамид

Ν-{2-[(6-{4-[(1-трет-бутил-3-метил-1Н-2,45 пиразол-5-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид

Ν-[2-({6-[4-(1-бензотиен-2-2,62 илкарбонил}пиперазин-1-ил]-2-фенилпиримидин4-ил)амино)этил]ацетамид

Ν-{2-[(2-фенил-6-{4-[4-2,64 (трифторметокси)бензоил]пиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид

Ν-(2-[(6-(4-](5-хлор-2-гидроксипиридин-3-2,39 ил)карбонил]пиперазин-1-ил)-2-фенилпиримидин4-ил)амино]этил}ацетамид

Ν-{2-[(6-{4-[(2Е)-4-оксо-4-(2,3,4,5,6-2,81 пентаметилфенил)бут-2-еноил]пиперазин-1-ил)2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид

Ν-{2-[(2-фенил-6-{4-(4-2,39 (трифторацетил)бензоил]пиперазин-1ил}пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид

Ν-{2-[4-(6-][2-(ацетиламино)этил]амино)-2-2,46 фенилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил)-4-хлорбензамид

Ν-{2 -[(6-(4-] (2,4-дигидроксипиримидин-5-2,01 ил)карбонил]пиперазин-1-ил)-2-фенилпиримидин4-ил)амино]этил}ацетамид

Ν-[2-({2-фенил-6-[4-(1,2,З-тиадиазол-4-2,44

526

503

92

505

501

9

496

569

541

536

479

453 илкарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4- 61 011809 ил)амино)этил]ацетамид

Ν-(2-([6-(4-( [5-хлор-2(метилсульфанил)пиримидин-4ил]карбонил)пиперазин-1-ил)-2-фенилпиримидин4-ил]амино]этил)ацетамид

Ν-(2-{[6-(4-([1-(2-фурилметил)-5оксопирролидин-3-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)2-фенилпиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид

Ν-(2-[(б-{4-[(3-трет-бутил-1-метил-1Нпиразол-5-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил]ацетамид

Ν-(2-[(6-(4-[(4-нитрофенил)ацетил]пиперазин1-ил}-2-фенилпиримидин-4ил)амино]этилацетамид

Ν-{2-[(6-{4-[(2,5диметоксифенил)ацетил]пиперазин-1-ил}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид

Ν-{2-[(6-{4-[<3метоксифенил)ацетил]пиперазин-1-ил}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид

N-{2-[(6-(4-[(4метоксифенил)ацетил]пиперазин-1-ил}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид

Ν-{2-[(6-{4-[(2метоксифенил)ацетил]пиперазин-1-ил}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил(ацетамид

Ν-[2-((2-фенил-6-[4-(1,2,3,4тетрагидронафтален-2-илкарбонил)пиперазин-1ил]пиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид

Ν-{2-[(6-(4-[(2К)-2-гидрокси-Зфенилпропаноил]пиперазин-1-ил}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил(ацетамид

Ν-[2-((2-фенил-б-[4-(1Н-пиррол-22,52

2,33

2,55

2,49

2,48

2,45

2,44

2,47

2, 65

2,40

2,54

527

532

505

504

519

489

490

4Θ9

499

489

434 илкарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид

- 62 011809

К-(2-({2-фенил-6-[4-(4-	2,54	471
винилбензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4- ил]амино)этил]ацетамид Ν-[2-((6-[4-(циклогексилацетил)пиперазин-1-	2, 61	4 65
ил]-2-фенилпиримидин-4-ил)амино)этил]ацетамид N-{2-[(2-фенил-6-(4-[4-(1Н-пиррол-1-	2,63	510
ил)бензоил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4- ил)амино]этилацетамид Ν-{2-[{6-{4-(2-(1,З-диоксо-1,3-дигидро-2Н-	2,47	542
изоиндол-2-ил)пропаноил]пиперазин-1-ил)-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид N-[2-((6-(4-([1,1'-бифенил]-4-	2,73	536
илацетил)пиперазин-1-ил]-2-фенилпиримидин-4- ил]амино)этил]ацетамид N-{2-[(6-(4-((6-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-	2,41	543
1Н-инден-1-ил)ацетил]пиперазин-1-ил)-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид Ν-(2-Г(б-{4-[(3-нитрофенил)ацетил]пиперазин-	2,51	504
1-ил]-2-фенилпиримидин-4- ил)амино]этил}ацетамид N —{2 —[(6-{4-[(2-метилфенил)ацетил]пиперазин-	2,53	473
1-ил} -2-фенилпиримидин-4- ил)амино]этил)ацетамид Ν-{2-[(6-(4-((4-метилфенил)ацетил]пиперазин-	2,55	473
1-ил]-2-фенилпиримидин-4- ил)амино]этил}ацетамид Ν-[2-({6-[4-(3-метилбензоил)пиперазин-1-ил]-	2,69	459
2-фенилпиримидин-4-ил]амино)этил)ацетамид Ν-[2-({6-[4-(4-метилбензоил)пиперазин-1-ил]-	2,50	459
2-фенилпиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид Н-[2-({6-[4-(2-метилбензоил)пиперазин-1-ил]-	2,45	459
2-фенилпиримидин-4-ил]амино)этил]ацетамид N-{2-[(6-(4-[(3-метилфенил)ацетил]пиперазин-	2, 53	473

1-ил}-2-фенилпиримидин-4 ил}амино]этил}ацетамид

- 63 011809

Ν-[2-({6-[4-(4-бутилбензоил)пиперазин-1-ил]-	2,81	501
2-фенилпиримидин-4-ил)амино)этил]ацетамид Ν-[2-((6-[4-(4-нитробензоил)пиперазин-1-ил]-	2,45	490
2-фенилпиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид Ν-[2-({6-[4-(2-феноксипропаноил)пиперазин-1-	2,50	489
ил]-2-фенилпиримидин-4-ил)амино)этил]ацетамид Ν-{2-[(6-{4-[(3,4-,	2,40	491
дигидроксифенил)ацетил]пиперазин-1-ил]-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид Ν-[2-{(6-[4-(1,З-бензодиоксол-5-	2, 39	489
илкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-фенилпиримидин- 4-ил}амино)этил]а це тамид Ν-[2-({2-фенил-6-[4-(фенилацетил)пиперазин-1-	2,42	459
ил]пиримидин-4-ил)амино)этил]ацетамид Ν-[2-({6-[4-(бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-	2,45	461
илкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-фенилпиримидин- 4-ил}амино)этил]ацетамид Ν-{2-[(6-{4-[гидрокси(фенил)ацетил]пиперазин-	2,33	475
1-ил}-2-фенилпиримидин-4- ил)амино]этил}ацетамид N-{2- [(6-{4-[(2-нафтилокси)ацетил]пиперазин-	2,69	525
1-ил]-2-фенилпиримидин-4- ил)амино]этил}ацетамид Ν-{2- [ (2-фенил-6-{4-[(1-	2,76	513
фенилциклопентил)карбонил]пиперазин-1ил}пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид Ν-[2-((2-фенил-б-[4-(2-	2,68	477
сульфанилбензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид N-{2-[(6-(4-	2,84	527
[циклопентил(фенил)ацетил]пиперазин-1-ил}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид Ν-[2-({6-[4-(4-трет-бутилбензоил)пиперазин-1-	2,74	501
ил]-2-фенилпиримидин-4-ил)амино)этил]ацетамид Ν-[2-({6-[4-(1-адамантилкарбонил)пиперазин-1-	2,76	503

- 64 011809

ил]-2-фенилпиримидин-4-ил]амино)этил]ацетамид
Ν-[2-(]6-[4-(4-метоксибензоил)пиперазин-1ил]-2-фенилпиримидин-4-ил)амино)этил]ацетамид	2,43	475
Ν-[2-{{6-[4-(4-циклогексилбензоил)пиперазин- 1-ил]-2-фенилпиримидин-4- ил)амино)этил]ацетамид	2,96	527
Ν-[2- ({6-[4-(1-нафтоил)пиперазин-1-ил]-2фенилпиримидин-4-ил]амино)этил]ацетамид	2,59	495
Ν-[2-({6-[4-(4-бром-З-метилбенэоил)пиперазин- 1-ил]-2-фенилпиримидин-4- ил}амино)этил]ацетамид	2,68	539
Ν-[2-({6-[4-(5-хлор-2- гидроксибензоил)пиперазин-1-ил]-2фенилпиримидин-4-ил)амино)этил]ацетамид	2,48	495
Ν-{2-[(6-{4-[4-(диметиламино)бензоил]пиперазин-1-ил}-2-фенилпиримидин-4ил)амино]этил}ацетамид	2,44	488
Ν-{2-[(6-{4-[(ацетиламино)ацетил]пиперазин-1-	2,41	440
ил}-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид
Ν-(2-[(6-{4-[(4-гидрокси-3метоксифенил)ацетил]пиперазин-1-ил}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид	2,30	505
Ν-[2-({6-[4- (З-гидрокси-4метилбензоил)пиперазин-1-ил]-2фенилпиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид	2,41	475
Ν-[2-({6-[4-(4-фтор-1-нафтоил)пиперазин-1ил]-2-фенилпиримидин-4-ил]амино)этил]ацетамид	2, 65	513
Ν-[2-((6-[4-(5-формил-2- гидроксибензоил)пиперазин-1-ил]-2- фенилпиримидин-4-ил}амино)этил)ацетамид	2,37	489
Ν-[2-({6-[4-(циклогекс-1-ен-1- илкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-фенилпириыидин~ 4-ил)амино)этил]ацетамид	2, 46	449
Ν-[2-((б-[4-([1,1'-бифенил]-4- илкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-фенилпиримидин-	2,74	521

- 65 011809

4-ил)амино)этил]ацетамид

Ν-{2-[(6-{4-[(4-бромфенил)ацетил]пиперазин-1-	2, 60	537
ил}-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид Ν-{2-[<б-{4-[2-	2,48	491
(метилсульфанил)бензоил]пиперазин-1-ил)-2- фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид Ν-[2-({6-[4-(4-бензоилбензоил)пиперазин-1-	2, 63	550
ил]-2-фенилпиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид N-{2-[(2-фенил-6-{4-[4-	2, 63	513
(трифторметил)бензоил]пиперазин-1- ил}пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид Ν-[2-({6-[4-(4-ацетилбензоил)пиперазин-1-ил]-	2, 36	487
2-фенилпиримидин-4-ил)амино)этил]ацетамид Ν-[2-({6-[4-(4-цианобензоил)пиперазин-1-ил]-	2,59	470
2-фенилпиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид N-{2-](2-фенил-6-{4-[3-	2, 60	513
(трифторметил)бензоил]пиперазин-1- ИЛ } пиримидин -4 —ИЛ) а.МИНО] ЭТИЛ } Ν-[2-({6-[4-(3-цианобензоил)пиперазин-1-ил]-	2,37	470
2-фенилпиримидин-4-ил)амино)этил]ацетамид Ν-[2-({6-[4-(дифенилацетил)пиперазин-1-ил]-2-	2,70	535
фенилпиримидин-4-ил}амино)э тил]аце т амид N-[2-({6-[4-(4-этилбензоил)пиперазин-1-ил]-2-	2,57	473
фенилпиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид Ν-[2-({6-[4-(2-гидроксибензоил)пиперазин-1-	2,30	461
ил]-2-фенилпиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид Ν-[2-({6-[4-(3-бромбензоил)пиперазин-1-ил]-2-	2,54	525
фенилпиримидин-4-ил}амино)этил)ацетамид Ν- (2-{[6-(4-{[(4-	2,68	525
хлорфенил)сульфанил]ацетил}пиперазин-1-ил)-2- фенилпиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид Ν-{2-[(6-{4-[(4-ацетил-З,5-диметил-1Н-пиррол-	2,34	504
2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид Ν-{2-[(2-фенил-6-{4-[(2Е}-З-тиен-З-илпроп-2-	2,51	477

- 66 011809 еноил)пиперазин-1-ил}пиримидин-4 ил)амино]этил}ацетамид

Ν-(2-[(6~{4-[2-фурил(морфолин-4-	2, 02	534
ил)ацетил]пиперазин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4- ил)амино]этил]ацетамид Ν-{2-[(6-{4-[(2-метил-1Н-бензимидазол-5-	2,40	499
ил)карбонил]пиперазин-1-ил]-2-фенилпиримидин- 4-ил)амино]этил)ацетамид Ν-(2-{[6-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-2-	2,27	411
фенилпиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид Ν-(2-[(6-(4-((1Н-бензимидазол-2-	2,27	531
илсульфанил)ацетил]пиперазин-1-ил}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид Ν-{2- [ (6-{4 - [ (2-гидроксихинолин-4-	2,30	512
ил)карбонил]пиперазин-1-ил)-2-фенилпиримидин- 4-ил)амино]этил}ацетамид Ν-{2- [ (6-(4-( (5-хлортиен-2-	2, 54	485
ял)Карбонил]пипсразин⁼1^—ил}“2“фонилпиримидин^- 4-ил)амино]этил}ацетамид Ν-)2-[(6-(4-((2Е)-3-(3-цианофенил)проп-2-	2, 53	496
еноил]пиперазин-1-ил}-2-фенилпиримидин-4- ил)амино]этил}ацетамид Ν-(2-[(6-{4- [ (5-нитротиен-З-	2,41	496
ил)карбонил]пиперазин-1-ил)-2-фенилпиримидин- 4-ил)амино]этил}ацетамид Ν-(2-{[6-(4-{[5-(метилсульфонил)тиен-2-	2, 33	529
ил]карбонил)пиперазин-1-ил)-2-фенилпиримидин- 4-ил]амино}этил)ацетамид Ν-(2-{[2-фенил-6-(4-{[4-	2, 64	519
(трифторметил)циклогексил]карбонил)пиперазин- 1-ил)пиримидин-4-ил]амино]этил)ацетамид Ν-{2-[ (6-(4-((З-этокситиен-2-	2, 60	495
ил)карбонил]пиперазин-1-ил)-2-фенилпиримидин- 4-ил)амино]этил}ацетамид N-{2-[(6-(4-((2Е)-3-(2-фурил)проп-2-	2,45	461

- 67 011809 еноил]пиперазин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4ил)амино]этил)ацетамид

Ν-[2-({2-фенил-б-[4-(2,3,5,6-тетрафтор-4-2,68 метилбенэоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил)амино)этил]ацетамид

Ν-[2-({6- [4-(5-бром-2-фуроил)пиперазин-1-ил]-2,46

2-фенилпиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид

Ν-[2- ({2-фенил-б-[4 - (4,4,4-трифтор-З-2,38 гидрокси-3-метилбутаноил)пиперазин-1ил]пиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид

Ν-{2-[(2-фенил-б-(4-[(2Е)-3-(2,3,4-2,66 трифторфенил)проп-2-еноил]пиперазин-1ил}пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид

Ν-{2-[(6-{4-[(8-гидроксихинолин-2-2,49 ил)карбонил]пиперазин-1-ил)-2-фенилпиримидин-

4-ил)амино]э тил}аце тамид

Ν-[2-({6-[4-(б-гидрокси-2-нафтоил)пиперазин-2,41

1-ил]-2-фенилпиримидин-4- ил)амино)этил]ацетамид

Ν-{2- [(6-{4-[(2Е)-3-(4-изопропилфенил)проп-2-2,80 еноил]пиперазин-1~ил}-2-фенилпиримидин-4ил)амино]этил[ацетамид

Ν-{2-[(2-фенил-б-{4-[(2Е)-3-тиен-2-илпроп-2-2,49 еноил]пиперазин-1-ил)пиримидин-4ил)амино]этил)а це тамид

N-{2-[(2-фенил-б-(4-[(ЗЕ)-4-фенилбут-З-2,58 еноил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4ил)амино]этил}ацетамид

N-(2-[(б-{4-[(1-бензоилпиперидин-4-2,39 ил)карбонил]пиперазин-1-ил)-2-фенилпиримидин4-ил)амино]этил}ацетамид

Ν-(2-{[6-(4-(4-2,46 [ {аминокарботиоил)амино]бензоил}пиперазин-1ил)-2-фенилпиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид метил-3-{[4-(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2,21

531

515

95

525

512

511

513

477

485

556

519

504

- 68 011809

2-фенилпиримидин-4-ил}пиперазин-1ил]карбонил}изоникотинат

Ν-[2-({6-[4-(2-оксо-З-2,58 фенилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2фенилпиримидин-4-ил)амино)этил]ацетамид

N-{2-1(6-{4-[5-(1,2-дитиолан-З-2,75 ил)пентаноил]пиперазин-1-ил)-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид

N-{2-[(б-{4-[(2-метил-5,6-дигидро-1,4-2,33 оксатиин-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил]ацетамид

Ν- [2-{{2-фенил-6-[4-(1Н-тетразол-1-2,39 илацетил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид

N-{2-[(6- (4-(3-(2-фурил)пропаноил]пиперазин-2,45

1- ил)-2-фенилпиримидин-4- ил)амино]этил{ацетамид

Ν-(2-[(2-фенил-6-{4-[(2Е,4Е)-5-фенилпента-2,69

2,4-диеноил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4ил)амино]этил}ацетамид

Ν-(2-{[б-{4-{[2-(4-метилфенокси)пиридин-3-2,57 ил]карбонил)пиперазин-1-ил)-2-фенилпиримидин4-ил]амино]этил)ацетамид

N-{2-[(2-фенил-6-{4-[(2Е)-З-пиридин-2-илпроп- 2,23

2- еноил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4- ил)амино]этил}ацетамид

Ν-[2-({6-[4-(З-метил-2-2,51 нитробензоил)пиперазин-1-ил]-2фенилпиримидин-4-ил)амино)этил]ацетамид

Ν-[2-({2-фенил-б-[4-(З-тиен-2-2,49 илпропаноил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид

Ν-{2-[{6-{4- [(5-метил-2,4-диоксо-З,4-2,46

487

529

483

451

465

497

552

472

504

479

507 дигидропиримидин-1(2Н)-ил)ацетил]пиперазин-1ил}-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид

- 69 011809

Ν-(2-[(6-(4-[(4¹-гидрокси[1,1’-бифенил]-4

2,50 537 ил)карбонил]пиперазин-1-ил)-2-фенилпиримидин4-ил)амино]этил)ацетамид

Ν-[2-({6-[4-(циклогекс-З-ен-1илкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-фенилпиримидин4-ил)амино)этил]ацетамид

Ν-{2-[ (6-{4-[3-(4гидроксифенил)пропаноил]пиперазин-1-ил}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил]ацетамид

Ν—{2—[(2-фенил-6-{4- [ (2Е)-З-фенилпроп-2еноил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4ил)амино]этил)ацетамид

Ν-{2-[(2-фенил-6-(4-[3-(3,4,5триметоксифенил)пропаноил]пиперазин-1ил]пиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид

Ν-(2-{[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2фенилпиримидин-4-ил]амино]этил)ацетамид

Ν-(2-{[2-фенил-6-(4-пропионилпиперазин-1ил)пиримидин-4-ил]амино)этил)ацетамид

Ν-(2-[(6-(4-[2-гидрокси-5-(1Н-пиррол-1ил)бензоил]пиперазин-1-ил}-2-фенилпиримидин4-ил)амино]этил]ацетамид

2,58449

2,30489

2,53471

2,40563

2,44383

2,19397

2,56526

Пример 8. Синтез соединений 34.1-34.155.

2-(4-Хлорфенил)пиримидин-4,6-диол (30).

К этоксиду натрия (48 мл 21 мас.% раствора в этаноле, дополнительно разбавленный 130 мл этанола) добавляли 4-хлорбензамидин (8 г) и диэтилмалонат (6,67 мл) и оставляли раствор перемешиваться при 40°С в течение 96 ч. Реакционную смесь последовательно охлаждали до 5°С и осторожно подкисляли до рН 2 добавлением концентрированной соляной кислоты. Выпадающее при этом твердое вещество фильтровали, промывали избытком холодной воды, затем 50 мл диэтилового эфира, и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7,51 г).

δ_Н (б⁶-ДМСО): 5,36 (1Н, с), 7,53-7,58 (2Н, д), 8,05-8,10 (2Н, д);

т/ζ (Е8⁺) 223 (МН)⁺.

4,6-Дихлор-2-(4-хлорфенил)пиримидин (31).

К 2-(4-хлорфенил)пиримидин-4,6-диолу (6,43 г) в оксихлориде фосфора (50 мл) добавляли Ν,Ν-диметилформамид (10 капель) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После этого оксихлорид фосфора удаляли в вакууме с получение неочищенного образца указанного в заголовке соединения. Для удаления остатков оксихлорида фосфора осторожно добавляли холодную воду, затем твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме (6,81 г).

δ_Н (б⁶-ДМСО): 7,68-7,72 (2Н, д), 8,05 (1Н, с), 8,36-8,40 (2Н, д);

т/ζ (Е8⁺) 258 (МН)⁺.

№(2-{[6-Хлор-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид (32).

Ν-Ацетилэтилендиамин (1,02 г) растворяли в этаноле (250 мл) и добавляли 4,6-дихлор-2-(4хлорфенил)пиримидин (2,5 г) и затем триэтиламин (1,35 мл). Смесь нагревали до 85°С при перемешивании в течение 48 ч. Растворитель удаляли в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя сначала этилацетатом, а затем смесью этилацетата и метанола (9/1 по объему) с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г).

- 70 011809 δ_Η (СБС1₃): 1,95 (3Н, с), 3,51-3,56 (2Н, м), 3,56-3,67 (2Н, ушир.с), 5,70-5,75 (1Н, ушир.с), 5,95-6,02 (1Н, ушир.с), 6,30 (1Н, с), 7,38-7,42 (2Н, д), 8,28-8,33 (2Н, д).

Ы-(2-{[2-(4-Хлорфенил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид (33).

Ы-(2-{[6-Хлор-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид (1,00 г) и пиперазин (2,66 г) растворяли в ДМСО (40 мл) и добавляли гидрокарбонат натрия (1,29 г). Смесь нагревали до 110°С в течение 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме и распределяли остаток между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Водную фазу дополнительно промывали этилацетатом (2x100 мл), объединенные органические слои последовательно промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали, удаляли растворитель в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,18 г).

δ_Η (СОС1₃): 1,86 (3Н, с), 2,93-2,98 (4Н, м), 3,43-3,50 (2Н, м), 3,55-3,64 (6Н, м), 4,92-4,95 (1Н, м), 5,43 (1Н, с), 6,52-6,59 (1Н, ушир.с), 7,37-7,40 (2Н, д), 8,28-8,32 (2Н, д).

Соединение для библиотеки.

Ы-[2-({2-(4-Хлорфенил)-6-[4-(хинолин-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид (34.1).

Раствор хинальдиновой кислоты (60 мкл 0,3 М раствора в ΝΜΡ), НАТи (60 мкл 0,3 М раствора в ΝΜΡ) и диизопропилэтиламина (60 мкл 0,3 М раствора в ΝΜΡ) перемешивали встряхиванием при температуре окружающей среды в лунке 96-луночного микропланшета в течение 5 мин. Затем добавляли №(2-{[2-(4-хлорфенил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид (30 мкл 0,3 М раствора в NΜΡ) и дополнительно перемешивали смесь встряхиванием в течение 12 ч. Проводили очистку на ионообменном кремнеземе (8СХ) с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХМС (Способ А) время удерживания=2,80 мин;

т/ζ (Ε8⁺) 530 (МН)⁺.

Следующие соединения 34.2-34.155 получали аналогичным путем.

Название масса

удерживания	иона
	{мин}	(ЕЗ) (МН) *
Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-[4-(изохинолин-3- илкарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4- ил]амино)этил]ацетамид	2,75	530
Ν-[2-((2-(4-хлорфенил)-б-[4-([хиноксалин-2- илкарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил]амино)этилацетамид	2,75	531
Ν-[2-((2- (4-хлорфенил)-6-[4-(изохинолин-1- илкарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4- ил]амино)этил]ацетамид	2,74	530
Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-[4-(2-гидрокси-5- нитробензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4- ил]амино)этил]ацетамид	2,71	540
Ν-[2-((2-(4-хлорфенил)-6-[4-(2,5- дигидроксибензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4- ил)амино)этил]ацетамид	2,54	511
Ν-[2-((2-(4-хлорфенил)-б-[4-(пиразин-2илкарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил]амино)этил]ацетамид	2,49	481
Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-б-[4-(пиридин-3илкарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил)амино)этил]ацетамид	2,44	480
Ν-(2-( [2-(4-хлорфенил}-6-(4- изоникотиноилпиперазин-1-ил)пиримидин-4- ил]амино}этил)ацетамид	2,38	480
N-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-[(2- гидроксипиридин-3-ил)карбонил]пиперазин-1-	2,37	496

ил}пиримидин-4-ил)амино]этил]ацетамид

- 71 011809

Ν-[2-{[2- (4-хлорфенил)-6-[4-(1Н-индол-2илкарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-42,92

518 ил}амино)этил]ацетамид

Ν-[2-((2-(4-хлорфенил)-6-[4-(1Н-индол-3илкарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил)амино)этил]ацетамид

2,73

518

Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-(4-(3нитробензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид

2,79

524

N-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-[(1-метил-6-оксо2,45

514

1,4,5,6-тетрагидропиридазин-Зил)карбонил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4ил)амино]этил}ацетамид

Ν-(2-[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-(1-(2,7диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил)винил]пиперазин-1-ил)пиримидин-42, 65

548 ил)амино]этил)ацетамид

N-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[(З-гидрокси-4метоксифенил)ацетил]пиперазин-1-ил}пиримидин4-ил)амино]этил}ацетамид

2,59

539

Ν—(2-[(2-(4-хлорфенил)—6—{4—[(2Е)-3-(3нитрофенил)проп-2-еноил]пиперазин-1ил}пиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид

Ν-(2-{[6-{4-[3-(1Н-бенэимидазол-22, 91

2,30

550

547 ил)пропаноил]пиперазин-1-ил}-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)ацетамид Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-[4-(2-гидрокси-4метилбензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-42,70

509 ил)амино)этил]ацетамид

М Г О — / ί О — I Л ν η «=» им гт 1 —С Г Л / О _ттм ттнлмг'М— _ и [с. \ ι ώ. \ -а ζ^«γ4^^ζ<^·<^4 4Μ4^4> ν ι. -х \ ж ·_>

метоксибензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил)амино)этил]ацетамид о со _г --Ч525

Ν-[2-((2-(4-хлорфенил)-6-[4-(2-гидрокси-Зметилбензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид

2, 79

509

Ν-[2-((2-(4-хлорфенил)-6-[4-(1Н-индол-3илацетил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил)амино)этил)ацетамид

2, 73

532

Ν-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[3-(1Н-индол-32,80

546 ил)пропаноил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4ил)амино]этил}ацетамид

Ν-[2-((2-(4-хлорфенил)-6-[4-(пиридин-2илкарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидйн-4ил)амино)этил]ацетамид

2,53

480

Ν-(2-[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-(4-(1Н-индол-3ил)бутаноил]пиперазин-1-ил}пиримидин-42,91

560 ил)амино]этил)ацетамид

- 72 011809

N-{2-[(2-(4-хлсрфенил)-6-(4-[(5-метилпиразин-	2, 54	495
2-ил)карбонил) пиперазин-1-ил} пиримидин-4- ил)амино]этил}ацетамид N-(2-[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-[(5-метил-2-	3,07	560
фенил-2Н-1,2,З-триазол-4- ил)карбонил]пиперазин-1-ил]пиримидин-4- ил)амино]этил]ацетамид N-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[(4-оксо-4,5,6,7-	2,61	537
тетрагидро-1-бензофуран-З- ил)карбонил]пиперазин-1-ил)пиримидин-4- ил)амино]этил}ацетамид Ν-(2-{[2-(4-хлорфенил)-6-(4-([2-	2, 72	526
(метилсульфанил)пиридин-З- ил] карбонил]пиперазин-1-ил)пиримидин-4- ил]амино}этил)ацетамид Ν-(2-([6-(4-[(1-трет-бутил-3-метил-1Н-	2,81	539
пиразол-5-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид Ν-(2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[(2Ζ)-2-{3-оксо-	2,59	546
2-бензофуран-1(ЗН)-илиден)этаноил]пиперазин- 1-ил}пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид Ν-(2-{[6-[4-(1-бензотиен-2-	3,01	535
илкарбонил}пиперазин-1-ил]-2-(4- хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид Ν-(2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[4-	3,01	563
(трифторметокси)бензоил]пиперазин-1ил}пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид Ν-(2-{[6-{4-[(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-	2,51	530
ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-2-(4- хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид N-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-[(2Е)-4-оксо-4-	3,24	603
(2,3,4,5,6- пентаметилфенил)бут-2еноил ] пипера зин- 1-ил} пиримидин-4 ил)амино]этил}ацетамид Ν— {2—[(2-(4-хлорфенил)-б-{4-[4-	2,69	575

- 73 011809 (трифторацетил)бензоил]пиперазин-1ил]пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид

Ν-(2-{4-[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-2-(4-	2,75	570
хлорфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-2оксоэтил)-4-хлорбензамид Ν-(2-[(2-(4-хлорфенил)-б-(4-[(2, 4-	2,31	513
дигидроксипиримидин-5-ил]карбонил]пиперазин- 1-ил(пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид N-'[2- ({2- (4-хлорфенил) -б- [4- (1, 2,3-тиадиазол-	2,58	487
4-илкарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4- ил)амино)э тил]ацетамид Ν-(2-{[6-(4-{[5-хлор-2-	2, 85	561
(метилсульфанил)пиримидин-4- ил]карбонил]пиперазин-1-ил)-2-(4- хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино(этил)ацетамид Ν—(2-{[2-(4-хлорфенил)-6-(4-([1-(2-	2, 61	566
фурилметил)-5-оксопирролидин-3- ил] гСЗ-рООНИЛ }ПИП@ро.ЗИН⁼1⁼ИЛ) ПИрИМИДИН“4“ ил]амино]этил)ацетамид Ν-(2-{[6-(4-((3-трет-бутил-1-метил-1Н-	2,91	539
пир а зол - 5 -ил)карбонил)пиперазин-1-ил}-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил]ацетамид N-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-((4-	2,82	538
нитрофенил(ацетил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4- ил)амино]этил)ацетамид Ν-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-((2,5-	2,82	553
диметоксифенил)ацетил]пиперазин-1- ил]пиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид Ы-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-[(3-	2,78	523
метоксифенил)ацетил]пиперазин-1-ил(пиримидин- 4-ил)амино]этил]ацетамид Ν-(2-((2-(4-хлорфенил)-6-(4-((4-	2,77	523
метоксифенил)ацетил]пиперазин-1-ил]пиримидин- 4-ил)амино]этил}ацетамид Ν-{2-((2-(4-хлорфенил)-6-(4-((2-	2,81	523

- 74 011809

533 метоксифенил)ацетил]пиперазин-1-ил}пиримидин4-ил)амино]этил]ацетамид

Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-(4-(1,2,3,4-3,04 тетрагидронафтален-2-илкарбонил)пиперазин-1ил]пиримидин-4-ил)амино)этил]ацетамид

Ν-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[(2К)-2-гидрокси-2,75

3- фенилпропаноил]пиперазин-1-ил]пиримидин-4- ил)амино]этил]ацетамид

Ν- [2- ({2- (4-хлорфенил)-6-[4-(1Н-пиррол-2-2,68 илкарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид

Ν- [2- ((2-(4-хлорфенил)-6-(4-(4-2,93 винилбензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил]амино)этил]ацетамид

Ν-[2-((2-(4-хлорфенил)-6-[4-2,98 (циклогексилацетил)пиперазин-1-ил]пиримидин-

4- ил}амино)этил]ацетамид

Ν—{2 — [(2-(4—хлорфенил)-6-(4-(4-(1Н—пиррол—1—2,98 ил)бензоил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4ил)амино]этил}ацетамид

N-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[2-(1,3-диоксо-2,78

1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)пропаноил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4ил)амино]этил]ацетамид

Ν-(2-( [6-(4-([1,1'-бифенил)-4-3,09 илацетил)пиперазин-1-ил]-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино]этил)ацетамид

Ν-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[(6-метокси-З-2,75 оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)ацетил]пиперазин-1-ил)пиримидин-4ил)амино]этил]ацетамид

Ν-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[(3-2,83 нитрофенил)ацетил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4ил)амино]этил)ацетамид

Ν—{2—[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-((2-2,85

523

468

505

499

544

576

569

577

538

507

- 75 011809 метилфенил)ацетил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4ил)амино]этил}ацетамид

N-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[(4-2,89 метилфенил)ацетил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4ил)амино]этил}ацетамид

N-[2-((2-(4-хлорфенил)-6-[4-(3-2,86 метилбензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил)амино)этил]ацетамид

Ν-[2-((2-(4-хлорфенил)-6-[4-(4-2,87 метилбензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид

Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-[4-(2-2,85 метилбензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид

Ν-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[(3-2,88 метилфенил)ацетил]пиперазин-1-ил)лиримидин-4ил)амино]этил}ацетамид

507

493

507

2-(4-хлорфенил)пиримидин-4ил]амино}этил)ацетамид

Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-(4-(4нитробензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид

Ν-[2-((2-(4-хлорфенил)-6-[4-(2феноксипропаноил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид

Ν-(2-{[6-[4-(1,З-бензодиоксол-5илкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино]этил)ацетамид Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-[4(фенилацетил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид

Ν-(2-{[6-[4-(бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2илкарбонил)пиперазин-1-ил]-2- (4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид

2,83

2,86

2,73

2,84

2,80

535

524

523

493

495

- 76 011809

N-{2-[ (2-(4-хлорфенил)-6-(4-2,68 [гидрокси(фенил)ацетил]пиперазин-1ил}пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид

Ν—{2—[(2—(4-хлорфенил)-6-{4-[(2-3,02 нафтилокси)ацетил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4ил)амино]этил}ацетамид

Ν-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-((1-3,12 фенилциклопентил)карбонил]пиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид

N-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-[4-(2-2,99 суль фанилбензоилпиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид

Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-[4-(тетрагидрофуран-2,51

2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид

Ν-{2-[ (2-(4-хлорфенил)-6-(4-3,24 [циклопентил(фенил)ацетил]пиперазин-1ил}пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид

Ν-(2-{[6-[4-(4-трет-бутилбензоил)пиперазин-1-3,16 ил]-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4ил]амино}этил)ацетамид

Ν-(2-{[6-[4-(1-адамантилкарбонил)пиперазин-1- 3,17 ил]-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4ил]амино)этил)ацетамид

Ν-[2- ({2-(4-хлорфенил)-6-[4-(4-2,77 метоксибензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил)амино)этил]ацетамид

Ν-[2- ({2- (4-хлорфенил)-6-[4-(4-3,37 циклогексилбензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин4-ил)амино)этил]ацетамид

Ν- [2-({2-(4-хлорфенил)-6-[4-(1-2,97 нафтоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил)амино)этил]ацетамид

Ν-(2-{[6- (4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-(4-2,73

509

559

547

511

473

561

535

537

509

561

529

479 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)ацетамид

- 77 011809

Ν-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-(3-(2,4-	2,56	539
дигидроксифенил)пропаноил]пиперазин-1- ил)пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид Ν-(2-{[6-[4-(4-бром-З-метилбензоил)пиперазин-	3,06	573
1-ил]-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4- ил]амино}этил)ацетамид Ы-(2-([6-(4-(5-хлор-2-	2,78	529
гидроксибензоил)пиперазин-1-ил]-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид N-(2-[(2-(4-хлорфенил)-6- (4- [4-	2,78	522
(диметиламино)бензоил]пиперазин-1- ил}пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид Ν-(2-{[6-{4-[(ацетиламино)ацетил]пиперазин-1-	2,37	474
ил}-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4- ил]амино)этил)ацетамид Ν-{2-[(2-(4-хлорфенил)-б-{4-[(4-гидрокси-3-	2, 59	539
метоксифенил)ацетил]пиперазин-1-ил}пиримидин- 4-ил)амино]этил}ацетамид Ν-(2-({2-(4-хлорфенил)-6-[4-(З-гидрокси-4-	2,75	509
метилбензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4- ил}амино)этил]ацетамид Ν-[2-{(2-(4-хлорфенил)-6- [4-(З-фенилпроп-2-	2,96	503
иноил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4- ил}амино)этил]ацетамид Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-δ-[4-(4-фтор-1-	3,01	547
нафтоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4- ил}амино)этил]ацетамид Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-[4-(5-формил-2-	2,55	523
гидроксибензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4- ил}амино)этил]ацетамид Ν-[2-(}2-(4-хлорфенил)-б-[4-(циклогекс-1-ен-	2,78	483
1-илкарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид Ν-(2-{[б-[4-([1,1'-бифенил]-4-	3,09	555

илкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-{4

- 78 011809

хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)ацетамид
Ν-(2-([6-{4-[(4-бромфенил)ацетил]пиперазин-1- ил}-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4- ил]амино}этил)ацетамид	2,93	573
N-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-(2- (метилсульфанил)бензоил]пиперазин-1- ил)пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид	2,81	525
N-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[4- (метилсульфонил)бензоил]пиперазин-1- ил]пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид	2,62	557
Ν-(2-{[6-[4-(4-бензоилбензоил)пиперазин-1- ил]-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4- ил]амино)этил)ацетамид	3,00	583
Ν-{2- [ (2-(4-хлорфенил)-6-(4-(4- (трифторметил)бензоил]пиперазин-1- ил)пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид	3,00	547
Ν- (2- ([6-[4-(4-ацетилбензоил)пиперазин-1-ил]- 2-(4-хлорфенил)пиримидин-4- ил]амино)этил)ацетамид	2,70	521
Ν-[2- ({2-(4-хлорфенил)-б-[4-(4цианобензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил]амино)этил1 ацетамид	2,73	504
Ν-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-(3- (трифторметил)бензоил]пиперазин-1- ил}пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид	2,98	547
Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-(4-(3цианобензоил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4ил)амино)этил]ацетамид	2,76	504
Ν- (2-([6- (4-(1Н-бензимидазол-5- илкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-(4- хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино]этил)ацетамид	2,26	519
Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-[4- (дифенилацетил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4- ил}амино)этил]ацетамид	3,11	569
N-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-(4-(4-	3,00	507

- 79 011809 этилбензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид

Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-[4-(2гидроксибенэоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)э тил)ацетамид

Ν- (2-{ [6-[4-(3-бромбензоил)пиперазин-1-ил]-2(4-хлорфенил)пиримидин-4ил]амино)этил)ацетамид

Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-[4-(4оксопентаноил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид

Ν-(2-{[2-(4-хлорфенил)-6-(4-([(4хлорфенил)сульфанил]ацетил}пиперазин-1ил)пиримидин-4-ил]амино)этил)ацетамид

Ν-(2-{[6-{4-[(4-ацетил-3,5-диметил-ΙΗ-пиррол2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)ацетамид М— / 9 — Г /9— ί Л — ν пнпДАимп! — 6 — Ϊ 4 — Г ( 9Р Ϊ илпроп-2-еноил]пипера зин-1-ил}пиримидин-4ил)амино]этил}ацетамид

N-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[2-фурил(4фенилпиперазин-1-ил)ацетил]пиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид

Ν-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[2фурил(морфолин-4-ил)ацетил]пиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид

Ν-{2-[(2-(4-хлорфенил)-б-{4-[(2-метил-1Нбензимидазол-5-ил)карбонил]пиперазин-1ил}пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид

И-(2-{[2-(4-хлорфенил)-б-(4изобутирилпиперазин-1-ил)пиримидин-4ил]амино}этил)ацетамид

Ν-(2-{[6-{4-[(1Н-бензимидазол-22, 62

2, 93

2,47

3, 05

2, 62

2,60

2,31

2,26

2,61

2,54

495

559

473

559

538

511

643

568

533

445

565 илсульфанил)ацетил]пиперазин-1-ил}-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид

- 80 011809

Ν-(2-[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-[(2-	2, 61	546
гидроксихинолин-4-ил)карбонил]пиперазин-1- ил}пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид
Ν-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[(5-хлортиен-2- ил)карбонил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4- ил)амино]этил}ацетамид	2, 92	519
Ν—{2—[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[(2Е)-3-(3цианофенил)проп-2-еноил]пиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид	2,88	530
N-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4 -[(5-нитротиен-З- ил)карбонил]пиперазин-1-ил)пиримидин-4- ил)амино]этил}ацетамид	2,79	530
Ν-(2-{[2-(4-хлорфенил)-6-(4-{[4- (трифторметил)циклогексил]карбонил)пиперазин- 1-ил)пиримидин-4-ил]амино)этил)ацетамид	2, 97	553
Ν-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[(З-эгокситиен-2- ил)карбонил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4- ил)амино]этил}ацетамид	2, 78	529
N-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[(2Е)-3-(2фурил)проп-2-еноил]пиперазин-1-ил}пиримидин4-ил)амино]этил)аце тамид	2,74	495
Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-[4-(2,3,5,6тетрафтор-4-метилбензоил)пиперазин-1ил]пиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид	3,11	565
Ν-(2-{[6-[4-(5-бром-2-фуроил)пиперазин-1-ил]- 2-(4-хлорфенил)пиримидин-4- ил]амино}этил)ацетамид	2,85	549
Ν- [2-({2-(4-хлорфенил)-6-[4-(4,4,4-трифтор-Згидрокси-3-метилбутаноил)пиперазин-1- ил]пиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид	2,72	529
Ν-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[(2Е)-3-(2,3,4- трифторфенил)проп-2-еноил]пиперазин-1- ил]пиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид	3, 04	559
N-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-[ (8- гидроксихинолин-2-ил)карбонил]пиперазин-1-	2,82	546

- 81 011809 ил}пиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид

Ν-[2-((2-(4-хлорфенил)-6-[4-{6-гидрокси-2-2,73 нафтоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил)амино)этил]ацетамид

Ν-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-((2Е)-3-(4-3,20 изопропилфенил)проп-2-еноил]пиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид

N-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-[(2Е)-З-тиен-2-2,85 илпроп-2-еноил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4ил)амино]этил}ацетамид

Ν-(2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[(ЗЕ)-4-фенилбут-2,92

3-еноил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4ил)амино]этил)ацетамид

Ν-(2-([6-(4-[(1-бензоилпиперидин-4-2,73 ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид

Ν-(2-{[6-(4-{4-2,52 [{аминокарботиоил)амино]бензоил}пиперазин-1ил)-2- (4-хлорфенил)пиримидин-4ил]амино}этил)ацетамид метил-3-({4-[б-{(2-(ацетиламино)этил]амино)-2,57

2- (4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1- ил}карбонил)изоникотинат

Ν-[2-((2-(4-хлорфенил)-б-[4-(2-оксо-З-2,94 фенилпропаноил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид

N-{2-[(2-(4-хлорфенил)-б-[4-(5-(1,2-дитиолан-2,96

3- ил)пентаноил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4- ил)амино]этил}ацетамид

Ν-(2- [ (2-(4-хлорфенил)-б-{4-[(2-метил-5,6-2,67 дигидро-1,4-оксатиин-З-ил)карбонил]пиперазин1-ил)пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид

Ν-[2-((2-(4-хлорфенил)-6-[4-(1Н-тетразол-1-2,43

545

547

511

519

590

553

538

521

563

517

485 илацетил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид

- 82 011809

N-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-(3-(2-	2,75	497
фурил)пропаноил]пиперазин-1-ил)пиримидин-4- ил)амино]этил}ацетамид Ν-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-((2Е,4Е)-5-	3,00	531
фенилпента-2,4-диеноил]пиперазин-1ил}пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-[4-(3-	2,56	476
нитропропаноил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4- ил}амино)этил]ацетамид Ν-(2-( [2-(4-хлорфенил)-6-(4-([2-(4-	2, 97	586
метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}пиперазин- 1-ил)пиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид N-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[(2Е)-3-пиридин-	2, 51	506
2-илпроп-2-еноил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4- ил)амино]этил}ацетамид Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-[4-(З-метил-2-	2, 87	538
нитробензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4- Ил угРищ аЦетаМИд Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-[4-(З-тиен-2-	2, 82	513
илпропаноил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4- ил]амино)этил]ацетамид N-{2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[(5-метил-2,4-	2,41	541
диоксо-3,4- дигидропиримидин-1(2Н) — ил)ацетил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4ил)амино]этил}ацетамид Ν-(2-[(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[(4'-	2,82	571
гидрокси[1,1'-бифенил)-4- ил)карбонил]пиперазин-1-ил)пиримидин-4- ил)амино]этил)ацетамид Ν-[2-((2-(4-хлорфенил)-6-[4-(циклогекс-3-ен-	2,81	483
1-илкарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4- ил}амино)этил]ацетамид Ν-(2 - [(2-(4-хлорфенил)-6-{4-[3-(4-	2, 60	523

гидроксифенил)пропаноил]пиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид

- 83 011809

Ν-(2-[(2-(4-хлорфенил)-6-(4-[3-(3,4, 5триметоксифенил)пропаноил]пиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид

Ν-(2-{[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид Ν-(2-{[2-(4-хлорфенил)-6-(4пропионилпиперазин-1-ил)пиримидин-4ил]амино)этил)ацетамид

N-{2-[(2-(4-хлорфенил)-б-{4-[2-гидрокси-5(1Н-пиррол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-ил пиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид

Ν-[2-({2-(4-хлорфенил)-6-[4-(2-гидрокси-Знитробензоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4ил}амино)этил]ацетамид

2,71597

2,45417

2,52431

2,86560

2,76540

Пример 9. Синтез соединений 36.1-36.141

36.1-36,141 №[2-({6-[(2-Аминоэтил)амино]-2-фенилпиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид (35).

№{2-[(6-Хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид (100 мг) растворяли в этилендиамине (5 мл) и перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и удаляли растворитель в вакууме. Проводили очистку по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя сначала смесью этилацетата и метанола (9/1 по объему), затем смесью этилацетата, метанола и гидроксида аммония (80/20/2 по объему) с получением указанного в заголовке соединения (89 мг).

δ_Н (б⁶-ДМСО): 1,80 (3Н, с), 2,63-2,70 (2Н, т), 3,18-3,36 (6Н, м), 5,35 (1Н, с), 6,50-6,61 (2Н, м), 7,387,40 (3Н, м), 7,90-7,95 (1Н, м), 8,22-8,25 (2Н, м);

т/ζ (Е8⁺) 315 (МН)⁺.

Пример для библиотеки.

№{2-[(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}хинолин-2карбоксамид (36.1).

Раствор хинальдиновой кислоты (30 мкл 0,3 М раствора в NМΡ), НАТи (30 мкл 0,3 М раствора в NМΡ) и диизопропилэтиламина (30 мкл 0,3 М раствора в №МР) перемешивали встряхиванием при температуре окружающей среды в лунке 96-луночного микропланшета в течение 2 ч. Затем добавляли Ν-[2({6-[(2-аминоэтил)амино]-2-фенилпиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид (30 мкл 0,3 М раствора в NМΡ) и дополнительно перемешивали смесь встряхиванием в течение 12 ч. Проводили очистку на ионообменном кремнеземе (8СХ) с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХМС (Способ А). Время удерживания=2,67 мин; т/ζ (Е8⁺) 470 (МН)⁺.

Следующие соединения 36.2-36.141 синтезировали аналогичным путем.

- 84 011809

Название	время удерживания	масса иона
	(мин)	(ЕЗ*)
Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2, 67	(МН) * 470
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}изохинолин-3- карбоксамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-	2, 58	470
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}изохинолин-1карбоксамид Ν— ί 2—[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2,74	458
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)индолин-2- карбоксамид Ν-{2-[(6 - {[2 - (ацетиламино)этил]амино}-2-	2,41	421
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}пиразин-2- карбоксамид Ы-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-	2,32	420
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}никотинамид N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-2-	2,31	420
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}изоникотинамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2,38	436

фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2

- 85 011809 гидроксиникотинамид

Ν-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2, 68	458
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил]-1Н-индол-2карбоксамид N-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино)-2-	2,58	458
фенил пиримидин-4-ил)амин о]этил}-1Н-индол-3карбоксамид N-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2,43	479
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-2-(3- гидрокси-4-метоксифенил)ацетамид (2Е)-Ν-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-	2,67	484
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3-(1Н-индол- 3-ил)προπ-2-енамид (2Е)-Ν-{2— [(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2,71	490
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3-(3- нитрофенил)προπ-2-енамид Ν-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2,27	487
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-3-(1Нбензимидазол-2-ил)пропанамид N-{2-[(6-{(2-(ацетиламино)этил]амино)-2-	2,73	449
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-2-гидрокси-4метилбенэамид Ν-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2,59	465
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-гидрокси-З- метоксибензамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2,80	449
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-2-гидрокси-3- метилбензамид N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-	2,53	472
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(1Н-индол- 3-ил)ацетамид N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2,64	486
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3-(1Н-индол- 3-ил)пропанамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-	2,48	420

- 86 011809 фенилпиримидин-4-ил}амино]этил}пиридин-2карбоксамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,69 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4-(1Н-индол3-ил)бутанамид

Ν-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,45 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-5метилпиразин-2-карбоксамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино} -2-2,61 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-5-метил-2фенил~2Н-1,2,З-триазол-4-карбоксамид

Ы-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,54 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1-бензофуран-3-карбоксамид

Ν-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино)-2-2,48 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2(метилсульфанил)никотинамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-2,59 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-1-трет~бутил3-метил~1Н-пиразол-5-карбоксамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-2,75 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-1бензотиофен-2-карбоксамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,80 фениллиримидин-4-ил)амино]этил}-4(трифторметокси)бензамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,51 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-5-хлор-2гидроксиникотинамид

Ν-(2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино)-2-2,56 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4(трифторацетил)бензамид

Ν-[2-((2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-2,65

500

435

500

477

466

479

475

503

470

515

510 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}амино)-2оксоэтил]-4-хлорбензамид

- 87 011809

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-	2,44	427
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-1,2,3- тиадиазол-4-карбоксамид Ν-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2,65	501
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-5-хлор-2- {метилсуль фанил)пиримидин-4-карбоксамид Ν-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2, 53	506
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-1-(2фурилме тил)-5-оксопирролидин-3-карбоксамид Ν-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2, 66	479
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3-трет-бутил- 1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2,59	493
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-2-(2,5- диметоксифенил)ацетамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2,55	463
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(3метоксифенил)ацетамид Ν-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-	2, 54	4 63
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(4метоксифенил)ацетамид N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2,59	463
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(2метоксифенил)ацетамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-	2,74	473
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-1,2,3,4- тетрагидронафтален-2-карбоксамид N-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2, 59	463
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-гидрокси-З- фенилпропанамид N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2,45	408
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-1Н-пиррол-2- карбоксамид (35,4К,53)-Ν-{2-[(6-{[2-	2,15	471
(ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4-

- 88 011809 ил)амино]этил}-3,4, 5-тригидроксициклогекс-1ен-1-карбоксамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-22,67

439 циклогексилацетамид

Ν-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-22,76

484 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-4-(1Н-пиррол1-ил)бензамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-22,45

488 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-2-(4-оксо-2тиоксо-1,З-тиазолидин-З-ил)ацетамид

Ы-{2-[(б—{[2-(ацетиламино)этил]амино)-22,86

509 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-[1,1'бифенил]-4-илацетамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-22,56

517 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(6-метоксиЗ-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)ацетамид

К1_ 1 Г ί С— ί Г О — / Г » А 1-ПТ Я ГТ —1 Ъ *Т Л * Г Λ ΐ Λ ΙΤΊ тл гт 1 1 — б _

1ч (4. \ ацс ·χψωι сич1Х4пч/ / αινιχι η / х фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(2метилфенил)ацетамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-22,61

447 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(4метилфенил)ацетамид

N-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-32, 62

433 метилбензамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-22,62

433 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4метилбензамид

2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-22,56

433 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2 метилбензамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-22, 62

447 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(3метилфенил)ацетамид

- 89 011809

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,67 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-2феноксипропанамид

Ν-(2-[(6- {[2-(ацетиламино)этил]амино) -2-2,55 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил )-1,3бензодиоксол-5-карбоксамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-2-2,54 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2фенилацетамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино] -2-2,61 фе нилпиримидин-4ил)амино]этил}бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2карбоксамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино} -2-2,46 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-гидрокси-2фенилацетамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,78 ««иЛт/* ятл гтт<и _ /1 _т< гт \ «в. ъ л и Ί г-» тгл ντ I Ί _ ^_ -Х1Л / СЦУ4У4ЛЧ? ₃ С ХШЛ / X фенилциклопентанкарбоксамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-2-2,58 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-2сульфанилбензамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-2,37 фенилпиримидин-4ил)амино]этил]тетрагидрофуран-2-карбоксамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,85 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил]-2циклопентил-2-фенилацетамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-2,87 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4-третбутилбензамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-2-2,79 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил]адамантан-1карбоксамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-2,57

463

433

435

449

487

449

413

501

475

477

449

- 90 011809 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4метоксибензамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-3,04 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4циклогексилбензамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-2,66 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-1-нафталимид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,55 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}бензамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,80 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-4-бром-Зметилбензамид

Ν-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,77 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-5-хлор-2гидроксибензамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,62 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4(диметиламино)бензамид

2-(ацетиламино)-N-{2-[(б-([2-2,16 (ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4ил)амино]этил}ацетамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,40 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(4гидрокси-3-метоксифенил)ацетамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,56 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3-гидрокси-4метилбензамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,70 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3-фенилпроп2-инамид

Ν-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,72 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4-фтор-1нафтамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,64

501

469

419

511

469

462

414

479

449

443

487

463 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-5-формил-2- 91 011809 гидроксибензамид

Ν-{2~[ (6-( [2- (ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}циклогекс-1ен-1-карбоксамид

Ν-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил )-2-(4бромфенил)ацетамид

Ν-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-2(метилсульфанил)бензамид

Ν-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-4(метилсульфонил)бензамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4бензоилбензамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4(трифторметил)бензамид

4-ацетил-Ы-{2-[(6-{[2(ацетиламино)этил]амино)-2-фенилпиримидин-4ил)амино]этил)бензамид

Ν-(2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4цианобензамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3(трифторметил)бензамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3цианобензамид

Ν-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-1Нбензимидазол-5-карбоксамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-22,60 423

2,71 513

2,57 465

2,49 497

2,81 523

2,78 487

2,55 461

2,60 444

2,76 487

2,57 444

2,22 459

2,83 509

- 92 011809 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил]-2,2дифенилацетамид

2-[({2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4ил)амино]этил]амино)карбонил]фенилацетат

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4этилбензамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2гидроксибензамид

N-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино)-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3бромбензамид

Ν-(2-[(6- {[2-(ацетиламино)этил]амино]-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-42,53

2,73

2, 64

2,71

2, 36

477

447

435

499

413 оксопентанамид ί Г /£-1 Г \ -.ж ж,,г. Α Ί η

1ч \ и ) — \ ацс’1У1 лси¥1х₄пч> / оАчъкшк-’ 1 ^— ~ фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-[(4хлорфенил)сульфанил]ацетамид 4-ацетил-Ы-{2-[(6-{[22,51

478 (ацетиламино)этил]амино]-2-фенилпиримидин-4ил)амино]этил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2карбоксамид (2Е)-Ν-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-З-тиен-Зилпроп-2-енамид

Ν-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(2-фурил)2-(4-фенилпиперазин-1-ил)ацетамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(2-фурил)2-морфолин-4-ила цетамид

N-{2-[(б-([2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-метил-1Н2,64

2,64

2,27

2,22

451

583

508

473

- 93 011809 бензимидазол-5-карбоксамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,41 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2метилпропанамид

N-{2-[ (6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-2,50 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(1Нбензимидазол-2-илсульфанил)ацетамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,46 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2гидроксихинолин-4-карбоксамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-2,70 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-5-хлортиофен2-карбоксамид (2Е)-Ν-{2-[(6-][2-(ацетиламино)этил]амино]-2-2,67 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3-(3цианофенил)προπ-2-енамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-2,64 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-5нитротиофен-3-карбоксамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,52 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-5(ме тил суль фонил)тиофе н-2-карбоксамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,74 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4(трифторметил)циклогексанкарбоксамид

Ν-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,62 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3этокситиофен-2-карбоксамид (2Е)-N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-2-2,59 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3-(2фурил)προπ-2-енамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-2-2,71 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2,3,5,6тетрафтор-4-метилбензамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,52

385

505

486

459

470

503

493

469

435

505

469

- 94 011809 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4,4,4 трифтор-З-гидрокси-З-метилбутанамид

(2Е)-N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2, 81	499
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3-(2,3,4- трифторфенил)προπ-2-енамид
Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2- фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-8гидроксихинолин-2-карбоксамид	2,71	486
Ν-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-6-гидрокси-2нафтамид	2,61	485
(2Е)-Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2- фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3-(4- изопропилфенил)προη-2-енамид	2,96	487
(2Е)-N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2фёнилпиримидин-4-ил)амино]этил}-З-тиен-2илпроп-2-енамид	2,64	451
(ЗЕ)-Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-4-фенилбут-Зенамид	2,72	459
N-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-1бензоилпиперидин-4-карбоксамид	2,57	530
Ν-{2- [ (6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4-нитро-1Нпиразол-3-карбоксамид	2,42	454
метил-3-[({2-[(б-{[2- (ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4- ил)амино]этил}амино)карбонил]изоникотинат	2,45	478
Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-5-(1,2дитиолан-3-ил)пентанамид	2,74	503
Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-метил-5,6-	2,51	457

дигидро-1,4-оксатиин-З-карбоксамид

- 95 011809

N-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3-(2фурил)пропанамид (2Ε,4Ε)-Ν-{2-[(6-{[2(ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4 ил)амино]этил)-5-фенилпента-2,4-диенамид Ν-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-32,55 437

2,82 471

2,35 416 нитропропанамид

Ν-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,65 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-оксо-2тиен-2-илацетамид (2Е)-N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-2-2,40 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3-пиридин-2илпроп-2-енамид

N-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,65 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-З-метил-2п

Ν—{2 —[(6 —([2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,60 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-З-тиен-2453

446

478

453 илпропанамид

Ν—(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,29 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(5-метил-

2,4-диоксо-З,4-дигидропиримидин-1 (2Н)- ил)ацетамид

Ν-(2-((6-((2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,65 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4'гидрокси[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид (4Е)-Ν-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-2,32 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-оксо-1,3ти а з олидин-4-карбоксамид

Ν-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,58 фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}циклогекс-3ен-1-карбоксамид этил-(2Е)-4-((2-((б-{[2-2,54

481

511

444

423

441

- 96 011809 (ацетиламино)этил]амино}-2-фенилпиримидин-4 ил)амино]этил}амино)-4-оксобут-2-еноат

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-	2,41	463
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3-(4гидроксифенил)пропанамид (2Е)-N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2, 65	445
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-3-фенилпроп- 2-енамид Ν-{2-[(6- {[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-	2, 31	357
фениллиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-	2, 30	371
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}пропанамид Ν-{2-[(6- {[2-(формиламино)этил]амино)-2-	2,73	480

фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид

Пример 10. Синтез соединений 41.1-41.144

5-Метил-2-фенилпиримидин-4,6-диол (37).

К этанолу (180 мл) добавляли раствор этоксида натрия (38 мл 21 мас.% раствора в этаноле), бензамидингидрохлорид (5,0 г) и диэтилметилмалонат (4,91 мл). Суспензию перемешивали при 40°С в атмосфере инертного газа в течение 22 ч, после чего ее охлаждали до 5°С (на ледяной бане) и по каплям обрабатывали концентрированной соляной кислотой до рН 2,5. Полученную розовую суспензию фильтровали и промывали избытком воды. Проводили очистку перекристаллизацией из кипящей уксусной кислоты (300 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,22 г) после фильтрации и промывки этанолом (20 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл).

δ_Н (б⁶-ДМСО): 1,80 (3Н, с), 7,45-7,55 (3Н, м), 8,05-8,07 (2Н, д);

т/ζ (Е8⁺) 203 (МН)⁺.

4,6-Дихлор-5-метил-2-фенилпиримидин (38).

5-Метил-2-фенилпиримидин-4,6-диол (2,81 г) добавляли к смеси оксихлорида фосфора (30 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (5 капель). Полученная суспензия становилась раствором при нагревании с обратным холодильником в течение 36 ч. После этого растворитель удаляли в вакууме. Осторожно при перемешивании добавляли ледяную воду для получения указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (1,83 г) после фильтрации и промывки этанолом (20 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл).

δυ (СБС1₃): 2,43-2,49 (3Н, ушир.с), 7,40-7,51 (3Н, м), 8,33-8,40 (2Н, м);

т/ζ (Е8⁺) 239 (МН)⁺.

№{2-[(6-Хлор-5-метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид (39).

4,6-Дихлор-5-метил-2-фенилпиримидин (3,45 г), Ν-ацетилэтилендиамин (1,62 г) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,05 г) добавляли к пропан-2-олу (60 мл) при перемешивании. Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 46 ч, затем охлаждали до 5°С. Выпадающие в осадок примесные соли удаляли путем фильтрации и упаривали маточную жидкость на силикагеле. Проводили очистку по методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и метанола (9/1 по объему), с получением указанного в заголовке соединения (3,28 г).

δ_Н (б⁶-ДМСО): 1,79 (3Н, с), 2,11 (3Н, с), 3,23-3,33 (2Н, м), 3,50-3,58 (2Н, м), 7,23-7,28 (1Н, м), 7,427,47 (3Н, м), 7,92-8,00 (1Н, м), 8,23-8,30 (2Н, м);

т/ζ (Е8⁺) 305 (МН)⁺.

№[2-({6-[(2-Аминоэтил)амино]-5-метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино)этил]ацетамид (40).

№{2-[(6-Хлор-5-метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)ацетамид (2,0 г) растворяли в этилендиамине (40 мл) и нагревали при перемешивании с обратным холодильником в течение 21 ч. После ох

- 97 011809 лаждения до температуры окружающей среды раствор упаривали на силикагеле (50 г). Проводили очистку по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата, метанола и гидроксида аммония (80/20/5 по объему), с получением указанного в заголовке соединения (1,83 г).

δ_Н (б⁶-ДМСО): 1,78 (3Н, с), 1,81 (3Н, с), 2,50-2,53 (1Н, т), 2,70-2,75 (2Н, т), 2,97-3,02 (1Н, кв.), 3,233,29 (2Н, м), 3,40-3,50 (2Н, м), 6,00-6,04 (1Н, м), 6,11-6,16 (1Н, м), 7,07-7,25 (2Н, м), 7,36-7,41 (3Н, м), 7,91-7,97 (1Н, м), 8,28-8,33 (2Н, м);

ш/ζ (Εδ⁺) 329 (МН)⁺.

Ы-{2-[(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-5-метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}бензамид (41.1).

Бензойную кислоту (55,8 мг), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (80 мкл) и НАТи (160 мг) перемешивали в ЫМР (685 мкл) в течение 30 мин. После этого добавляли №[2-({6-[(2-аминоэтил)амино]-5-метил-2фенилпиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид (150 мг) и перемешивали смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Проводили очистку на 8СХ-смоле с получением указанного в заголовке соединения (54 мг).

δ_Н (СБС1₃): 1,69 (3Н, с), 1,80 (3Н, с), 3,38-3,43 (2Н, м), 3,60-3,73 (4Н, м), 3,83-3,90 (2Н, м), 5,15-5,20 (2Н, м), 6,90-6,95 (2Н, т), 7,18-7,22 (1Н, т), 7,37-7,42 (2Н, м), 7,42-7,48 (3Н, м), 8,16-8,20 (1Н, м), 8,30-8,37 (2Н, м);

ш/ζ (Εδ⁺) 433 (МН)⁺.

Пример для библиотеки.

№{2-[(6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-5-метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}хинолин-2карбоксамид (41.2).

Раствор хинальдиновой кислоты (30 мкл 0,3 М раствора в NМΡ), НАТи (30 мкл 0,3 М раствора в NМΡ) и диизопропилэтиламина (30 мкл 0,3 М раствора в NМΡ) перемешивали встряхиванием при температуре окружающей среды в лунке 96-луночного микропланшета в течение 45 мин. Затем добавляли №[2-({6-[(2-аминоэтил)амино]-5-метил-2-фенилпиримидин-4-ил}амино)этил]ацетамид (30 мкл 0,3 М раствора в NМΡ) и дополнительно перемешивали смесь встряхиванием в течение 12 ч. Проводили очистку на ионообменном кремнеземе (8СХ) с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХМС (Способ А). Время удерживания=2,67 мин;

ш/ζ (Εδ⁺) 484 (МН)⁺.

Следующие соединения 41.3-41.144 синтезировали аналогичным путем.

- 98 011809

Название	время удерживания	масса иона
	(мин)	(Е3⁺)
Ν-(2- [(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,57	(МН) ♦ 484
метил-2-фенилпиримидин-4- ил)амино]этил)изохинолин-3-карбоксамид Ν-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,50	485
метил-2-фенилпиримидин-4- ил)амино]этил}хиноксалин-2-карбоксамид N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,57	484
метил-2-фенилпиримидин-4- ил)амино]этил)изохинолин-1-карбоксамид Ν-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,30	435
ме тил-2-фенилпиримидин-4- ил)амино]этил}пиразин-2-карбоксамид Ν—{2—[(€—{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2,19	434
метил-2-фенилпиримидин-4- ил)амино]этил]никотинамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2,17	434
ме тил-2-фенилпиримидин-4- ил)амино]этил)изоникотинамид Ν-]2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,23	450
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2- гидроксиникотинамид Ν-]2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-5-	2,58	472
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-ΙΗиндол- 2 -карбоксамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,48	469
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-ΙΗ- индол- 3-карбоксамид N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,33	4 92
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-2-(3- гидрокси-4-метоксифенил)ацетамид (2Е)-N-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-5-	2,58	498

- 99 011809

504 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3(1Н-индол-3-ил)προπ-2-енамид (2Е)-Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-2,64 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3-(3нитрофенил)проп-2-енамид

N-{2-[(б-([2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,14 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3(1Н-бензимидазол-2-ил)пропанамид

N-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,65 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил]-2гидрокси-4-метилбензамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,50 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-2гидрокси-3-метоксибензамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,75 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2гидро к си-3-ме тил бенз амид

Ν-{2-[(6-][2-(ацетиламино)этил]амино]-5-2,42 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2(ΙΗ-индол-3-ил)ацетамид

N-{2-[ (б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,55 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил]-3(1Н-индол-3-ил)пропанамид

Ν-]2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-2,39 метил-2-фенилпиримидин-4ил)амино]этил}пиридин-2-карбоксамид

Ν-]2- [(6-([2-(ацетиламино)этил]амино)-5-2,62 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил 1-4(1Н-индол-3-ил)бутанамид

Ν-]2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,34 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-5метилпираэин-2-карбоксамид

Ν-]2-[(6-][2-(ацетиламино)этил]амино]-5-2,74

501

463

479

63

486

500

434

514

449

514 ме тил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил]-5метил-2-фенил-2Н~1,2,З-триазол-4-карбоксамид

- 100 011809

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,42	491
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензофуран-3карбоксамид Ν-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил)амино)-5-	2,44	480
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2- (метилсульфанил)никотинамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,57	493
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-1трет-бутил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,70	489
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-1бензотиофен-2-карбоксамид Ν-{2—[(6—{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,75	517
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-4- (трифторметокси)бензамид Ν-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2, 34	484
& Ж Λ тт, ΤΊ 9 _ Λ Г ГТ^ ΤΎΓΊ ΤΛν\Τ4* >\|т,нт^и_/1_т/гт) » Λ Ί η. ГЛТ4 ** 1 — Сч _ х. *ι ^— пл } ахчиит-щ & хпл / ^{— —} хлор-2-гидроксиникотинамид N-{2-[(€-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2,47	529
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4- (трифторацетил)бензамид Ν-[2-({2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,49	524
метил-2-фенилпиримидин-4- ил)амино]этил}амино)-2-оксоэтил]-4- хлорбензамид Ν-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2, 66	517
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4- фенил-1,2,З-тиадиазол-5-карбоксамид Ν-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,31	441
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}- 1,2,З-тиадиаэол-4-карбоксамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,54	515
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-5-

хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4

- 101 011809 карбоксамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2,37	520
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-1-(2- фурилметил)-5-оксопирролидин-З-карбоксамид N-(2-[(6-(12-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,60	493
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид Ν-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,14	440
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-5оксопирролидин-2-карбоксамид Ν-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2, 48	507
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2- (2,5-диметоксифенил)ацетамид Ν-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,46	477
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил )-2-(3- метоксифенил)ацетамид N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,45	477
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(4метоксифенил)ацетамид Ν-(2-[(6- ([2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,50	477
метил-2-фенилпиримидин~4-ил)амино]этил)-2-(2метоксифенил)ацетамид Ν-(2-[(6-{(2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,70	487
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-карбоксамид N-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2,36	422
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-1Нпиррол-2-карбоксамид (25)-N-{2-[(6-([-2-(ацетиламино)этил]амино}-	2,16	440
5-метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-5~ оксопирролидин-2-карбоксамид (35,4К,55)-Ν-{2-[(6-{[2-	2,06	485

(а цетиламино)этил]амино}-5-метил-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3, 4,5тригидроксициклогекс-1-ен-1-карбоксамид

- 102 011809

Ν-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2, 62	453
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-2циклогексилацет амид N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2,70	498
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4- (1Н-пиррол-1-ил)бензамид N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2, 50	530
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2- (1,З-диоксо-1,3-Дигидро-2Н-изоиндол-2- ил)пропанамид Ν-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2,77	523
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2- [1,1'-бифенил]-4-илацетамид N-{2-[(б- {[2-(ацетиламино)этил]амино]-5-	2,47	531
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(6метокси-З-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)ацетамид Ν-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,49	4 92
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-2-(2- нитрофенил)ацетамид Ν-(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-5-метил-2-	2,55	4 61
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(2метилфенил)ацетамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,55	4 61
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино)этил]-2-(4- метилфенил)ацетамид N-(2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-5-	2,57	447
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил]-3- метилбензамид N-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-5-	2,58	447
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-4метилбензамид N-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-5-	2, 53	447
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-

метилбензамид

- 103 011809

Ν-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2,54	461
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(3- метилфенил)ацетамид N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,52	477
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2феноксипропанамид Ν-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,47	477
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-1,3- бензодиоксол-5-карбоксамид Ν-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2, 45	447
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-2фенилаце тамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,52	449
метил-2-фенилпиримидин-4- ил)амино]этил)бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2карбоксамид Ν-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,35	463
магпмтт —Ό — гтя тгт*и — Λ _ тл тт ) оъ ятл ил Ί л лчтл тт 1 _ О _ щч- ж -з пл ; ώικιχι πν / ώ. гидрокси-2-фенилацетамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,69	513
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(2- нафтилокси)ацетамид Ν-{2-[(6—{[2-(ацетиламино)этил]аминоОб-	2,75	501
метил-! -фенилпиримидин- 4 -ил) амино]этил}-1- фенилциклопентанкарбоксамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2,50	463
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-2сульфанилбензамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,30	427
метил-2-фе нилпиримидин- 4 - ил)амино]этил}тетрагидрофуран-2-карбоксамид Ν-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино) -5-	2, 87	515
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2- циклопентил-2-фенилацетамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино) этил]амино)-5-	2, 86	489

- 104 011809 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4трет-бутилбензамид

N-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-52,79

491 метил-2-фенилпиримидин-4ил)амино]этил}адамантан-1-карбоксамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-52,48

463 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-4метоксибензамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-53,07

515 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4цикло ге ксилбен замид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-52, 63

483 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-1нафтамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-52,49

433 метил-2-фенилпиримидин-4ил)амино]этил}бензамид

77 *- г · ·

525 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4бром-3-метилбензамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-52, 73

482 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-5хлор-2-гидроксибензамид

N-{2-[(б- {[2-(ацетиламино)этил]амино)-52,56

476 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4(диметиламино)бензамид

2-(ацетиламино)-Ν-{2-[(6-{[22,12

428 (ацетиламино)этил]амино}-5-метил-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-52,32

493 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(4гидрокси-3-метоксифенил)ацетамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-52,48

63 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3 гидрокси-4-метилбензамид

- 105 011809

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2, 67	457
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3фенилпроп-2-инамид Ν-(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-5-метил-2-	2,73	501
фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4-фтор-1нафтамид Ν-[2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,56	477
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-5формил-2-гидроксибензамид N-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,56	437
метил-2-фенилпиримидин-4- ил)амино]э тил}циклоге кс-1-ен-1-карбоксамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2, 61	525
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(4- бромфенил)ацетамид Ν-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,52	479
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2- (метилсульфанил)бензамид Ν-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,37	511
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4- (метилсульфонил)бензамид N-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,75	537
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4бензоилбензамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,75	501
метил-2-фенилпиримидин-4-ил}амино]этил}-4- (трифторметил)бензамид 4-ацетил-Н-{2-[(6-{[2-	2,46	475
(ацетиламино)этил]амино}-5-метил-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}бензамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-5-	2,51	458
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4- цианобензамид Ν-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,72	501
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3-

- 106 011809 (трифторметил)бензамид

Ν-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,49 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3цианобензамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,12 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-1Нбензимидазол-5-карбоксамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,79 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2,2дифенилацетамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,70 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4этилбензамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,60 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2гидроксибензамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,67 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3бромбензамид

N-{2- [(6-([2-(ацетиламино)этил]амино)-5-2,28 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4оксопентанамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5~2,67 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2[(4-хлорфенил)сульфанил]ацетамид

4-ацетил-14-{2- [ (6-{ [2-2,39 (ацетиламино)этил]амино}-5-метил-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3,5-диметил1Н-пиррол-2-карбоксамид (2Е)-Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,58 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3тиен-З-илпроп-2-енамид

N-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,59 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(2фурил)-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)ацетамид

458

473

523

461

449

513

427

513

492

465

596

- 107 011809

N-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,23	522
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил]-2-(2фурил)-2-морфолин-4-илацетамид N-{2-[(6- {[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,13	487
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-2- метил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-5-	2,35	399
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2- метилпропанамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,33	519
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2- (1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)ацетамид Ν-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино]-5-	2,36	500
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2- гидроксихинолин-4-карбоксамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2, 63	473
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил]-5хлортиофен-2-карбоксамид (2Е)-Ν-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-5-	2, 61	484
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил]-3-(3цианофенил)προπ-2-енамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,54	484
мэтил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил]-5нитротиофен-3-карбоксамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино} -5-	2,41	517
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил]-5- (метилсульфонил)тиофен-2-карбоксамид N-{2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,69	507
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4- (трифторметил)циклогексанкарбоксамид Ν-{2-[(6—{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2,54	483
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3этокситиофен-2-карбоксамид (2Ε)-Ν-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2,51	449
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил]-3-(2-

- 108 011809 фурил)προπ-2-енамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,81 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}2,3,5,6-тетрафтоор-4-метилбензамид

N-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино)-5-2,46 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}4,4,4-трифтор-З-гидрокси-З-метилбутанамид (2Е)-Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,77 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3(2,3,4-трифторфенил)προπ-2-енамид

N-{2-[ (6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-2,58 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-8гидроксихинолин-2-карбоксамид

Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-2,52 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-6гидрокси-2-нафтамид (2Е)-N-{2-[ (6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-2,93 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3-(4изопропилфенил)προπ-2-енамид (2Е)-N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)5-2,59 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-3тиен-2-илпроп-2-енамид (ЗЕ)-N-{2-[(6-{]2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,64 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-4ф енилбут-3-енамид

Ν-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-2,47 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-1бензоилпиперидин-4-карбоксамид

N-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,34 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-4нитро-1Н-пиразол-3-карбоксамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,23 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-2519

483

513

500

499

501

465

473

544

68

484 [(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-Зил)сульфанил]ацетамид

- 109 011809

N-(2-[(б-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2,66	517
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-5- (1,2-дитиолан-З-ил)пентанамид Ν-{2-[(6- {[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2,44	471
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-2метил-5,б-дигидро-1,4-оксатиин-З-карбоксамид N-{2-[(б-([2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2,47	451
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3-(2фурил)пропанамид (2Ε,4Ε)-Ν-{2-[(6-{12-	2,75	485
(ацетиламино)этил]амино)-5-метил-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-5-фенилпента2,4-диенамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2,29	430
метил-2~фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-3- нитропропанамид Ν- ] 2-](6-][2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,58	467
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2оксо-2-тиен-2-илацетамид (2Е)-N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,30	460
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил)-3пиридин-2-илпроп-2-енамид Ν-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2,61	492
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3метил-2-нитробензамид Ν-]2-[(6-][2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2,54	467
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3тиен-2-илпропанамид N-{2-[(б-( [2-(ацетиламино)этил]амино)-5-	2,21	495
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2-(5метил-2,4-диоксо-З,4-дигидропиримидин-1(2Н)ил)ацетамид Ы-(2-[¢6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-5-	2,60	525
метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-4'-

гидрокси[1,1’-бифенил]-4-карбоксамид

- 110 011809 (4 К)-N-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,24 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-2оксо-1,З-тиазолидин-4-карбоксамид

N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2, 53 ме тил-2-фенилпиримидин-4ил)амино]этил)циклогекс-З-ен-1-карбоксамид этил-(2Е)-4-((2-[(6-{[2-2,46 (ацетиламино)этил]амино)-5-метил-2фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}амино)-4оксобут-2-еноат

N-(2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-5-2,40 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3-(4гидроксифенил)пропанамид (2Е)-N-{2-[(6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,63 метил-2-фенилпиримидин-4-ил)амино]этил}-3фенилпроп-2-енамид

Ν- (2-[(6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-5-2,20 метил-2-фенилпиримидин-4ил)амино]этил}ацетамид

N-{2-[(6-([2-(ацетиламино)этил] амино}-5-2,26 ме тил-2-фенилпиримидин-4ил)амино]этил}пропанамид

458

437

455

477

459

371

385

Пример 11. Синтез соединений 46.1-46.82

2-(4-Хлорфенил)-5-метилпиримидин-4,6-диол (42).

К этанолу (20 мл) добавляли раствор этоксида натрия (7,76 мл 21 мас.% раствора в этаноле), 4-хлорбензамидингидрохлорид (1 г) и диэтилметилмалонат (0,89 мл). Суспензию перемешивали при 40°С в атмосфере инертного газа в течение 44 ч, после чего ее охлаждали до 5°С и обрабатывали по каплям концентрированной соляной кислотой до рН 2. Полученную суспензию фильтровали и промывали избытком воды, затем этанолом (20 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (1,71 г).

δ_Н (б⁶-ДМСО): 1,80 (3Н, с), 7,56-7,6 (2Н, д), 8,05-8,10 (2Н, д);

т/ζ (Е8⁺) 237 (МН)⁺.

4,6-Дихлор-2-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин (43).

2-(4-Хлорфенил)-5-метилпиримидин-4,6-диол добавляли к смеси оксихлорида фосфора (4 мл) и №№диметилформамида (5 капель) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 6 ч. После этого растворитель удаляли в вакууме. Осторожно при перемешивании добавляли ледяную воду для получения указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (1,83 г) после фильтрации и сушки в вакууме.

δ_Н (СБС1₃): 2,43 (3Н, с), 7,58-7,62 (2Н, д), 8,23-8,28 (2Н, м).

№{2-[(6-Хлор-5-метил-2-(4-хлорфенилпиримидин-4-ил))амино]этил}ацетамид (44).

4,6-Дихлор-2-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин (1,0 г), №ацетилэтилендиамин (0,39 г) и триэтиламин (0,52 мл) добавляли к этанолу (100 мл) при перемешивании. Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 40 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Маточный раствор упаривали на силикагеле и очищали по методу колоночной хроматографии, элюируя этилацета

- 111 011809 том, с получением указанного в заголовке соединения (0,783 г).

δ_Н (СБС1₃): 1,94 (3Н, с), 2,19 (3Н, с), 3,55-3,62 (2Н, м), 3,68-3,75 (2Н, м), 5,95-6,00 (1Н, ушир.с), 6,036,12 (1Н, ушир.с), 7,37-7,42 (2Н, д), 8,28-8,32 (2Н, д);

т/ζ (Е8⁺) 339 (МН)⁺.

№{2-[6-(2-Аминоэтиламино)-2-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (45).

№{2-[(6-Хлор-5-метил-2-(4-хлорфенилпиримидин-4-ил))амино]этил}ацетамид (0,78 г) растворяли в этилендиамине (20 мл) и нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды раствор упаривали на силикагеле. Проводили очистку по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и метанола (30/70 по объему), затем метанолом, затем смесью метанола и гидроксида аммония (95/5 по объему), с получением указанного в заголовке соединения (0,44 г).

δ_Н (6⁶-ДМСО, следы воды): 1,78 (3Н, с), 1,81 (3Н, с), 2,50-2,53 (1Н, т), 2,70-2,75 (2Н, т), 2,97-3,02 (1Н, кв.), 3,23-3,29 (2Н, м, под пиком воды), 3,40-3,50 (2Н, м), 6,05-6,10 (1Н, м), 6,15-6,20 (1Н, м), 7,407,43 (2Н, д), 7,70-7,78 (1Н, м), 7,88-7,95 (1Н, м), 8,27-8,32 (2Н, д);

т/ζ (Е8⁺) 363 (МН)⁺.

Пример для библиотеки.

№(2-{[6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}этил)изохинолин-3-карбоксамид (46.1).

Раствор 3-изохинолинкарбоновой кислоты (60 мкл 0,33 М раствора в NМР), НАТИ (60 мкл 0,3 М раствора в №МР) и диизопропилэтиламина (60 мкл 0,3 М раствора в №МР) перемешивали встряхиванием при температуре окружающей среды в лунке 96-луночного микропланшета в течение 20 мин. Затем добавляли №{2-[6-(2-аминоэтиламино)-2-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (30 мкл 0,3 М раствора в №МР) и дополнительно перемешивали смесь встряхиванием в течение 12 ч. Проводили очистку на ионообменном кремнеземе (8СХ) с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХМС (Способ А). Время удерживания=2,98 мин; т/ζ (Е8⁺) 518 (МН)⁺.

Следующие соединения 46.2-46.82 синтезировали аналогичным путем.

Название время масса удерживания иона (мин)(Е3‘) (МН)¹

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4- 2,75506 хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)1Н-индол-2-карбоксамид

Ν-(2-([6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4- 2,57506 хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)ΙΗ-индол-З-карбоксамид

Ν-(2-{[б-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4- 2,42527

- 112 011809

532 хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)2-(З-гидрокси-4-метоксифенил)ацетамид (2Е)-Ν-(2-{[б-{(2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,68 (4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4ил]амино)этил)-3-(1Н-индол-3-ил)προπ-2-енамид (2Е)-Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-2,77 (4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4ил]амино}этил)-3-(3-нитрофенил)προπ-2-енамид

Ν-(2-{ [6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-2,86 хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)2-гидрокси-4-метилбензамид

Ν-(2-{[б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-2,96 хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино]этил)-

2- гидрокси-З-метилбензамид

Ν-(2-{[б-([2-(ацетиламино)этил]амино]-2-(4-2,54 хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)-

3- (ΙΗ-индол-З-ил)пропанамид

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-2,59 хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)-

4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензофуран-3карбоксамид

Ν-(2-{[6-([2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-2,58 хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино]этил)2-(метилсульфанил)никотинамид

Ν-(2-{[6-([2-(ацетиламино)этил]амино]-2-(4-2,75 хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)-

1- трет-бутил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид

Ν-(2-{[6-{(2-(ацетиламино)этил]амино]-2-(4-2,97 хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино]этил)4-(трифторметокси)бензамид

Ν-(2-{[б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-2,59 хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино]этил)-

2- (2,5-диметоксифенил)ацетамид

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-2,67

538

497

68

525

514

527

551

541

511 хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 113 011809

2-(3-метоксифенил)ацетамид

Ν-(2-{[ 6 - {[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,59	511
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино]этил)- 2-(4-метоксифенил)ацетамид Ν-(2-([6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,87	521
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 1,2,3,4-тетрагидронафтален~2-карбоксамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино )-2-(4-	2,49	456
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}этил)- 1Н-пиррол-2-карбоксамид (33,4В,55)-Ν-(2-{[б-{[2-	2,19	519
(ацетиламино)этил]амино]-2-(4-хлорфенил)-5метилпиримидин-4-ил]амино}этил)-3,4,5тригидроксициклогекс-1-ен-1-карбоксамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2, 69	495
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}этил)- 2-(2-метилфенил)ацетамид Ν-(2-{[6- {[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,71	481
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}этил)- 2-метилбензамид Ν-(2-{[6- {[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,70	497
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}этил)- 2-сульфанилбензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	3,04	549
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4~ил]амино}этил)- 2-циклопентил-2-фенилацетамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	3,15	571
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}этил)- 4-бензоилбензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,99	507
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}этил)- 5-хлортиофен-2-карбоксамид (2Е)-Ν-(2-{[б-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-	2,85	483

(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4ил]амино)этил)-3-(2-фурил)προπ-2-енамид

- 114 011809

(2 Е)-Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	3,16	547
(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4- ил]амино}этил)-3-(2,3,4-трифторфенил)проп-2енамид (2Е) -Ν- (2 - {[6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2,99	499
(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4- ил]амино}этил)-3-тиен-2-илпроп-2-енамид (2Е,4Е)-Ν-(2-{С6-{[2-	3,15	519
(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-хлорфенил)-5метилпиримидин-4-ил]амино]этил)-5-фенилпента2,4-диенамид Ν-(2-{[6—{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2, 64	419
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4- ил]амино}этил)пропанамид Ν-(2-([6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	3,05	518
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4- ил]амино}этил)хинолин-2-карбоксамид Ν-(2-([6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,79	520
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 2-(1Н—индол—3-ил)ацетамид Ν-(2-{[б~{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	3, 01	548
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}этил)- 4-(ΙΗ-индол-З-ил)бутанамид Ν-(2-{[б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	3,23	548
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино]этил)5-метил-2-фенил-2Н-1,2,З-триазол-4карбоксамид Ν-(2-{[6-][2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	3,13	523
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 1-бензотиофен-2-карбоксамид Ν-(2-{ [6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,60	563
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}этил)- 4-(трифторацетил)бензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,83	527
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}этил)-

- 115 011809

3-трет-бутил-1-метил-1Н-пираэол-5-карбоксамид
Ν- (2-{[б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,69	511
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 2-(2-метоксифенил)ацетамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,81	487
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 2-циклогексилацетамид Ν-(2-{[б-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,87	532
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 4-(1Н-пиррол-1-ил)бензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,76	481
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 3-метилбензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,72	481
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 4-метилбензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,61	511
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 1,З-бензодиоксол-5-карбоксамид Ν- (2-{[ 6- [[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2, 60	481
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 2-фенилацетамид Ν- (2-{[6-{ [2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,64	483
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4- ил]амино}этил)бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2карбоксамид Ν-(2-{[6-([2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,97	535
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 1-фенилциклопентанкарбоксамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	3,02	523
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 4-трет-бутилбензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,95	525

хлорфенил)-5-метилпиримидин-4ил]амино)этил)адамантан-1-карбоксамид

- 116 011809

Ν- (2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-2-(4-	2,66	497
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}этил)- 4-метоксибензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	3,24	549
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}этил)- 4-циклогексилбензамид Ы-(2-([6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2, 65	467
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4- ил]амино}этил)бензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,87	495
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино]этил)- 4-этилбензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,57	578
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 8-гидроксихинолин-2-карбоксамид Ν-(2-{[б-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,51	511
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}этил)- 3-(4-гидроксифенил)пропанамид (2Е)-Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-2-	2,79	493
(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4- ил]амино]этил)-З-фенилпроп-2-енамид Ν-(2-{[б-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,32	405
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4- ил]амино]этил)ацетамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино )-2-(4-	2,85	517
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 1-нафтамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,94	561
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}этил)- 4-бром-3-метилбензамид Ν- (2-([6- {[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2, 69	510
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино]этил)- 4-(диметиламино)бензамид 2-(ацетиламино)-Ν-(2-([6-{[2-	2,22	4 62
(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-хлорфенил)-5-

- 117 011809 метилпиримидин-4-ил]амино)этил)ацетамид

Ν-(2-([6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,40	527
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 2-(4-гидрокси-З-метоксифенил)ацетамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,58	497
хлорфенил)-5-метиллиримидин-4-ил]амино)этил)- З-гидрокси-4-метилбензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,69	471
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4- ил]амино)этил)циклогекс-1-ен-1-карбоксамид Ν-(2—{[ 6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2, 69	513
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 2-(метилсульфанил)бензамид 4-ацетил-Ы-(2—{[6-{[2-	2,59	509
(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-хлорфенил)-5метилпиримидин-4-ил]амино)этил)бензамид Ν-(2-([6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,87	535
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 3-(трифторме тил)бензамид Ν-(2-{ [6-{ [2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,15	507
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 1Н-бензимидазол-5-карбоксамид Ν-(2-{[б-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,81	547
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 3-бромбензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,37	4 61
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 4-оксопентанамид Ν-(2-)[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,19	521
хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 2-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,49	433
хлорфенил)-5~метилпиримидин-4-ил]амино)этил)- 2-метилпропанамид (2Е)-Ν- (2-{[6-{ [2-(ацетиламино)этил]амино)-2-	2,72	518

- 118 011809 (4 ~хлорфенил) -5-метилпиримидин-4ил]амино}этил)-3-(3-цианофенил)προπ-2-енамид

Ν- (2-{[6-{ [2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-2,83 хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино]этил)-

4- (трифторметил)циклогексанкарбоксамид

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-2,67 хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)З-этокситиофен-2-карбоксамид

Ν-(2-{[ 6- ([2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-2,61 хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)6-гидрокси-2-нафтамид (2Е)-Ν-(2-{[6-([2-(ацетиламино)этил]амино)-2-3,10 (4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4ил]амино)этил)-3-(4-изопропилфенил)проп-2енамид

Ν-(2-{[6-([2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-2,84 хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)-

5- (1,2-дитиолан-З-ил)пентанамид

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-2,58 хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}этил)-

2- метил-5,6-дигидро-1,4-оксатиин-З- карбоксамид (2Е)-Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-2,39 (4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4ил]амино]этил)-3-пиридин-2-илпроп-2-енамид

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-2,79 хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)-

3- метил-2-нитробензамид

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-2,70 хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино)этил)З-тиен-2-илпропанамид

Ν- (2-{ [6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-2,65 хлорфенил)-5-метилпиримидин-4ил]амино)этил)циклогекс-З-ен-1-карбоксамид

541

517

533

535

551

505

494

526

501

471

Пример 12. Синтез соединений 48.1-48.141

№(2-{[6-[(2-Аминоэтил)амино]-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид (47). №(2-{[6-Хлор-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид (0,90 г) растворяли в этилендиамине (20 мл) и нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды раствор упаривали на силикагеле. Проводили очистку по

- 119 011809 методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя системами растворителей с возрастающей полярностью от этилацетата до метанола с получением указанного в заголовке соединения (0,67 г).

δ.. (сГ-ДМСО. следы воды): 1,78 (3Н, д), 2,50-2,53 (1Н, ΐ, ипбег Ф-ДМСО реак), 2,66-2,71 (2Н, м), 2,96-3,02 (1Н, кв.), 3,23-3,29 (2Н, м, под пиком воды), 3,40-3,50 (2Н, м, под пиком воды), 5,33 (1Н, с), 6,55-6,65 (2Н, м), 7,42-7,48 (2Н, д), 7,90-7,95 (1Н, м), 8,23-8,29 (2Н, д);

т/ζ (Е8⁺) 349 (МН)⁺.

Пример для библиотеки.

Ы-(2-{[6-{[2-(Ацетиламино)этил]амино}-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)хинолин-2карбоксамид (48.1).

Раствор хинальдиновой кислоты (60 мкл 0,3 М раствора в ЫМР), НАТи (60 мкл 0,3 М раствора в ЫМР) и диизопропилэтиламина (60 мкл 0,3 М раствора в ХМР) перемешивали встряхиванием при температуре окружающей среды в лунке 96-луночного микропланшета в течение 5 мин. Затем добавляли Ы-(2-{[6-[(2-аминоэтил)амино]-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)ацетамид (30 мкл 0,3 М раствора в №МР) и дополнительно перемешивали смесь встряхиванием в течение 48 ч. Проводили очистку на ионообменном кремнеземе (8СХ) с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХМС (Способ А). Время удерживания=2,58 мин; т/ζ (Е8⁺) 504 (МН)⁺.

Следующие соединения 48.2-48.141 синтезировали аналогичным путем.

Название	время удерживания	масса иона
	(мин)	(Е5) (МН)
Ν-(2-{[6-([2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4хлорфенил)пиримидин-4- ил]амино}этил)изохинолин-3-карбоксамид	2,53	504
Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2- (4хлорфенил)пиримидин-4- ил]амино)этил)хиноксалин-2-карбоксамид	2,46	505
Ν- (2-{ [6- { [2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4хлорфенил)пиримидин-4 - ил]амино)этил)изохинолин-1-карбоксамид	2,49	504
Ν-(2-{[6-{[2- (ацетиламино)этил]амино]-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-2гидрокси-5-нитробензамид	2, 63	514
Ν-(2-{[6-([2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)пиразин2-карбоксамид	2,37	455
Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,29	454
хлорфенил)пиримидин-4ил]амино}этил}никотинамид
Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4хлорфенил)пиримидин-4- ил]амино}этил)изоникотинамид	2,26	454
Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2гидроксиникотинамид	2,31	470
Ν-(2-([6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2- (4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-1Н-	2,65	4 92

индол-2-карбоксамид

- 120 011809

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,52	492
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-1Ниндол-3-карбоксамид Ν-(2-{[б-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2, 52	498
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-3нитробензамид N-12-((2-(4-хлорфенил)-6-[(2-{[1-(2,7-	2,40	522
диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6- ил)винил]амино)этил)амино]пиримидин-4- ил)амино)этил]ацетамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,40	513
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-2-(3гидрокси-4-метоксифенил)ацетамид (2Е)-Ν-(2-{[б-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-	2,66	519
(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-3- (1Н—индол—3—ил)προπ-2-енамид (2Е)-Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2,67	524
(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-3-(3- нитрофенил)προπ-2-енамид Ν-(2-{ [ 6- {[2-(ацетиламино)этил]амино )-2-(4-	2,24	521
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-3-(1Нбензимидазол-2-ил)пропанамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,70	483
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2гидрокси-4-метилбензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,53	499
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-2гидрокси-3-метоксибензамид Ν- (2-( [6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,78	483
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2гидро кси-3-метилбен замид Ν-(2-{[6-)[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,49	506
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2-(1Н- индол-3-ил)ацетамид Ν-(2-{[б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,59	520

- 121 011809 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-3-(1Ниндол-3-ил)пропанамид

Ν- (2-{[ 6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-2,42 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)пиридин2-карбоксамид

Ν-(2 - {[б—{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-2,58 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-4-(1Ниндол-3-ил)бутанамид

Ν-(2-{[ 6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-2,37 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-5метилпиразин-2-карбоксамид

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-2,78 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-5-метил2-фенил-2Н-1,2,З-триазол-4-карбоксамид

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-2,50 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-4-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1-бенэофуран-3-карбоксамид

Ν-(2—{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-2,47 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2(метилсульфанил)никотинамид

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-2,58 хлорфенил}пиримидин-4-ил]амино}этил)-1-третбутил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид

Ν-(2-{[6-{12-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-2,71 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-1бензотиофен-2-карбоксамид

Ν- (2-{ [6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-2,76 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-4(трифторметокси)бензамид

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-2,45 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-5-хлор2-гидроксиникотинамид (2Е)-Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,91

454

534

469

534

511

500

513

509

537

504

577 (4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-4оксо-4-(2,3,4,5,6-пентаметилфенил)бут-2- 122 011809 енамид

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,52	549
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-4- (трифторацетил)бензамид Ν-{2-[(2-{[ 6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-	2,58	544
{4-хлорфенил)пиримидин-4- ил]амино)этил)амино]-2-оксоэтил}-4- хлорбензамид Ν- (2-{[6-{ [2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,26	487
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2,4дигидроксипиримидин-5-карбоксамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,39	461
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-1,2,3тиадиазол-4-карбоксамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2~(4-	2,60	535
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-5-хлор- 2-(метилсульфанил)пиримидин-4-карбоксамид Ν~(2~{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,50	540
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-1-(2- фурилметил)-5-оксопирролидин-3-карбоксамид Ν-(2-{[6- {[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,63	513
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-3-трет- бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,55	512
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2-(4- нитрофенил)ацетамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,50	497
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2-(3- метоксифенил)ацетамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2, 49	4 97
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2-(4метоксифенил)ацетамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2, 52	497
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-2-(2-

метоксифенил)ацетамид

- 123 011809

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино )-2-(4-	2,70	507
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-1, 2,3,4тетрагидронафтален-2-карбоксамид (25)-Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-	2, 50	497
(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2гидрокси-3-фенилпропанамид Ν-(2-{[6-([2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,76	507
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-3, 5диметилизоксазол-4-карбоксамид N-(2-)[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,45	442
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-1Нпиррол-2-карбоксамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,67	479
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-4- винилбензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2, 69	473
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2циклогексилацетамид Ν-(2-([6-{[2-(ацетиламино)этил]амино )-2-(4-	2,74	518
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-4-(ΙΗ- пиррол-! -ил) бензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,78	543
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2-[1,1'- бифенил]-4-илацетамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,53	551
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2-(бметокси-З-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)ацетамид Ν-(2-{[б-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2, 52	512
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2-(3- нитрофенил)ацетамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,58	479
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2-(2метилфенил)ацетамид Ν-(2-{[6-([2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,58	491

- 124 011809 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2-(4метилфенил)ацетамид

Ν-(2-([6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-3метилбензамид

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-4метилбензамид

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-2метилбензамид

2,59 467

2,58 467

2,53 467

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(42,57 481 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2-(3метилфенил)ацетамид

Ν-(2-{ [6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-4бутилбензамид

2,92 509

I Г £ _ .Г Г О — ΐ я ! ι атт/ πϋ ио ) го. πίιχτ гг Ί Як чглыо \ —

2,61 498 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-4нитробензамид

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино )-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-2феноксипроланамид

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-1,3бензодиоксол-5-карбоксамид

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-2фенилацетамид

Ν-(2-{[ 6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(42, 60 497

2,52 497

2,51 467

2,57 469 хлорфенил)пиримидин-4ил]амино}этил)бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2карбоксамид

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(42,43 483 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-2- 125 011809 гидрокси-2-фенилацетамид

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,74 .	533
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-2-(2- нафтилокси)ацетамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,76	521
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-1- фенилциклопентанкарбоксамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,55	483
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-2сульфанилбензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2, 36	447
хлорфенил)пиримидин-4- ил]амино}этил)тетрагидрофуран-2-карбоксамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2, 83	535
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2- циклопентил-2-фенилацетамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,83	509
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-4-трет- бутилбензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,76	511
хлорфенил)пиримидин-4- ил]амино}этил)адамантан-1-карбоксамид N-(2-{[6-([2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,55	483
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-4- метоксибензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	3,04	535
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-4- циклогексилбензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,64	503
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-1нафтамид Ν-(2-{[ 6- {[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,52	453
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)бензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,40	513
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-3-(2,4-

- 126 011809 дигидроксифенил}пропанамид

Ν-(2— {[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-2-(4-	2,74	547
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино]этил)-4-бром- 3-метилбензамид Ν-(2-([6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,73	503
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино]этил)-5-хлор- 2-гидроксибензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,56	496
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-4- (диметиламино)бензамид 2-(ацетиламино)-Ν-(2-{[б-{[2-	2,20	448
(ацетиламино)этил]амино}-2-(4- хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино]этил)ацетамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,37	513
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино]этил)-2-(4гидрокси-3-метоксифенил)ацетамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,61	483
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино]этил)-3- гидрокси-4-метилбензамид Ν-(2-{[ 6- {[2-(ацетиламино)этил]амино} -2-{4-	2,79	521
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино]этил)-4-фтор- 1-нафтамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-2-(4-	2,73	497
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино]этил)-5- формил-2-гидроксибензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,68	457
хлорфенил)пиримидин-4- ил]амино]этил)циклогекс-1-ен-1-карбоксамид Ν-{2-{[6-][2-(ацетиламино)этил]амино]-2-(4-	2, 93	529
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)[1,1'бифенил]-4-карбоксамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,74	547
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2-(4- бромфенил)ацетамид Ν-(2-{[6—{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,65	499

- 127 011809 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-2 (метилсульфанил)бензамид

Ν-(2-{[б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2, 69	478
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-4- цианобензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,24	493
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-1Н- бензимидазол-5-карбоксамид Ν-(2-{[ 6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,86	543
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2,2- дифенилацетамид Ν-(2-{[б-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,73	481
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-4- этилбензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,77	533
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-3бромбензамид КТ — / — ί Г _ ί ГО — ( ±ιτώΓπιζττ -э ь/ми \ 1 а* гтли 1 — 9 —- ί /1 —	О 1Л	533
и \ 4- 1 ί ν 1 1 ι, имч ι и \ ι	Г ' ‘
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-2-[(4- хлорфенил)сульфанил]ацетамид 4-ацетил-И-(2-{[б-{[2-	2,55	512
(ацетиламино)этил]амино)-2-(4- хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-3,5диметил-1Н-пиррол-2-карбоксамид (2Е)-Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2, 65	485
(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-3- тиен-З-илпроп-2-енамид Ν-(2-{[б-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,34	542
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-2-(2- фурил)-2-морфолин-4-илацетамид Ν-(2-{[6-{]2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,22	507
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-2-метил- 1Н-бензимидазол-5-карбоксамид Ν-(2-{[б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,47	419

хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2

- 128 011809 метилпропанамид

Ν-(2-([6-([2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,50	539
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2-(1Н- бензимидазол-2-илсульфанил)ацетамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,42	520
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-2- гидроксихинолин-4-карбоксамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,75	493
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-5хлортиофен-2-карбоксамид (2Е)-Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2, 70	504
(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-3-(3цианофенил)προπ-2-енамид Ы-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2, 65	504
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино]этил)-5нитротиофен-3-карбоксамид Ν-{2-( [6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2, 57	537
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил) -5- (метилсуль фонил)тиофен-2-карбоксамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,77	527
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-4- (трифторметил)циклогексанкарбоксамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2, 64	503
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-3этокситиофен-2-карбоксамид (2Е)-Ν-(2-{[6-((2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2,63	469
(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-3-(2- фурил)προπ-2-енамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,82	539
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино]этил)-2,3,5,6тетрафтор-4-метилбензамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2,57	523
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-5-бром- 2-фурамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2, 56	503

- 129 011809 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-4,4,4три фтор-3-гидрокси-3-метилбутан амид (2Е)-Ν-(2-][6-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-2-2,79 (4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-3(2,3,4-трифторфенил)проп-2-енамид

Ν-(2-{[б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-2,68 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино]этил)-8гидроксихинолин-2-карбоксамид

N-(2-][ 6 - {[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-2,64 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-6гидрокси-2-нафтамид (2Е)-Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,97 (4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино]этил)-3-(4изопропилфенил)проп-2-енамид (2Ε)-Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино]-2-2,67 (4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино]этил)-3тиен-2-илпроп-2-енамид (ЗЕ)-Ν-(2-][6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-2,72 (4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-4фенилбут-3-енамид

Ν- (2-{ [6-{[2-(ацетиламино)этил]амино )-2-(4-2,59 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-1бензоилпиперидин-4-карбоксамид

Ν-(2-][6-][2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-2,46 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино}этил)-4[(аминокарботиоил)амино]бензамид

Ν- (2-( [6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-2,81 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино]этил)-5-(1,2дитиолан-3-ил)пентанамид

Ν- (2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-2,59 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино]этил)-2-метил5,б-дигидро-1,4-оксатиин-З-карбоксамид

Ν- (2-][6-{[2-(ацетиламино)этил]амино )-2-(4-2,39

533

520

519

521

485

493

564

527

537

491

459 хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино]этил)-2-(1Нтетразол-1-ил)ацетамид

- 130 011809

Ν-(2-{[б-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-(4-	2, 62	471
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-3-(2фурил)пропанамид (2Е,4Е)-Ν-(2-([6-{[2-	2,88	505
(ацетиламино)этил]амино)-2-(4- хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-5фенилпента-2,4-диенамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,46	450
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-3- нитропропанамид Ν-(2-{[6~{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,74	560
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2-(4метилфенокси)никотинамид (2Е)-Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино}-2-	2,41	480
(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-3- пиридин-2-илпроп-2-енамид Ν-(2-{[6-([2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2, 64	512
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-3-метил- 2-нитробензамид Ν-(2-{[ 6-([2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2, 64	487
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-3-тиен- 2-илпропанамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2, 40	515
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2-(5метил-2,4-диоксо-З,4-дигидропиримидин-1(2Н)ил)ацетамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,70	545
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-4' - гидрокси[1,1’-бифенил]-4-карбоксамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2,65	457
хлорфенил)пиримидин-4- ил]амино)этил)циклогекс-3-ен-1~карбоксамид Ν-(2-([ 6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4-	2, 53	497
хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-3-(4-

гидроксифенил)пропанамид

- 131 011809 (2Е)

)этил]амино )-2-

(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-3фенилпроп-2-енамид

Ν-(2-([б-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-3(3,4,5-триметоксифенил)пропанамид

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)ацетамид Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4хлорфенил)пиримидин-4ил]амино)этил)пропанамид

Ν-(2-{[6-{[2-(ацетиламино)этил]амино)-2-(4хлорфенил)пиримидин-4-ил]амино)этил)-2гидрокси-5-(1Н-пиррол-1-ил)бензамид

2, 62571

2,35391

2,43405

2,88534

Пример 13. Синтез соединений 49.54-49.55

22.54

49.54

22.55

2-({2-Фенил-6-[({4-[(2Е)-3-фенилпроп-2-енил]пиперазин-1-ил}ацетил)амино]пиримидин-4ил}амино)ацетамид (49.54).

К неочищенному образцу Ы-(6-хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-{4-[(2Е)-3-фенилпроп-2-енил]пиперазин-1-ил} ацетамида (22.54) (0,75 г в 60 мл ДМСО) добавляли глицинамидгидрохлорид (1,85 г в 10 мл ДМСО) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,96 мл) и нагревали смесь до 100°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и дважды очищали остаток по методу флэш-хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола (97/3, 95/5, затем 93/7 по объему). Проводили дополнительную очистку рекристаллизацией из метанола с получением указанного в заголовке соединения (32 мг в 2 этапа).

δ_Η (СБС1₃): 2,50-2,70 (8Н, ушир.с), 3,09 (2Н, с), 3,17 (2Н, д), 4,13-4,18 (2Н, д), 5,29-5,43 (2Н, м), 6,046,12 (1Н, м), 6,15-6,25 (1Н, м), 6,45-6,55 (1Η, м), 7,16-7,19 (3Н, м), 7,22-7,26 (1Н, м+СПС1₃), 7,30-7,42 (2Н, м), 7,37-7,42 (3Н, м), 8,28-8,32 (2Н, м), 9,39-9,43 (1Н, ушир.с);

т/ζ (Е8⁺) 486 (ΜΗ)⁺.

№{6-[(2-Амино-2-оксоэтил)амино]-2-фенилпиримидин-4-ил}-2-(4-бензилпиперидин-1-ил)ацетамид (49.55).

К неочищенному образцу №(6-хлор-2-фенилпиримидин-4-ил)-2-(4-бензилпиперидин-1-ил)ацетамида (22.55) (0,75 г в 60 мл ДМСО) добавляли глицинамидгидрохлорид (1,85 г в 10 мл ДМСО) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,96 мл) и нагревали смесь до 100°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и очищали остаток по методу флэш-хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола (97/3, 95/5, затем 93/7 по объему). Проводили дополнительную очистку рекристаллизацией из метанола с получением указанного в заголовке соединения (32 6 мг в 2 этапа).

δ_Η (СБС1₃): 1,40-1,48 (2Н, м), 1,58 (1Н, с), 1,65-1,75 (2Н, д), 2,17-2,23 (2Н, т), 2,58-2,61 (2Н, д), 2,832,90 (2Н, д), 3,10 (2Н, с), 4,20-4,22 (2Н, д), 5,42-5,52 (1Н, ушир.с), 5,60-5,63 (1Н, м), 6,17-6,25 (1Н, ушир.с), 7,15-7,22 (3Н, м), 7,27-7,37 (3Н, м), 7,43-7,50 (3Н, м), 8,35-8,40 (2Н, м), 9,57 (1Н, с);

т/ζ (Е8⁺) 459 (ΜΗ)⁺.

Пример 14.

Биологическую активность соединений по настоящему изобретению тестировали путем постановки метода связывания радиоактивного лиганда. Раскрытые соединения 8, 26, 29, 34, 36, 41, 46, 48 и 49 представляют собой антагонисты рецептора Л₂ь. Конкретно, соединения, раскрытые на с. 5 и 6, обладают более чем десятикратной избирательностью в отношении аденозинового рецептора Л₂ь сравнительно с рецепторами А₁, А_2а и А₃ и значения К₁ < 100 нМ. Постановка метода связывания описана ниже.

- 132 011809

Материалы и методы

Материалы.

[³Н]-ОРСРХ (циклопентил-1,3-дипропилксантин, 120 Ки/ммоль) был производства №\ν Εη§1;·ιηά Νι.ιο1ο;·ΐΓ (Βοδΐοη, МА). Аденозиндезаминаза и таблетированный полный коктейль ингибиторов протеаз был производства Воейппдег МаппНеип Согр. (1пй1апаро118, ΙΝ). Реагенты для культуры клеток были производства Ь1£е ТесНпо1од1С5 (6га§8 Ыапб, ΝΥ), за исключением сыворотки, которая была производства Нус1опе (Ьодап, иТ).

Линия клеток.

Для методов связывания радиоактивного лиганда применяли линию клеток НΕΚ293, стабильно экспрессирующую рецептор А₂ь человека. Клетки выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла С1н1ашах. содержащей 10% фосфатного буферного раствора и 0,2 мг/мл 6418 при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО₂.

Приготовление мембран.

Клетки дважды промывали холодным фосфатным буферным раствором, соскабливали с плашек и центрифугировали при 1000 д в течение 5 мин. Клетки гомогенизировали в ледяном буферном растворе, содержащем 5 мМ Трис, рН 7,4, 5 мМ БОТА, 5 мМ Ε6ТΑ, таблетированный коктейль ингибиторов протеаз, и инкубировали в течение 10 мин на льду. Гомогенат центрифугировали при 32000 д в течение 30 мин. Мембраны ресуспендировали в буферном растворе, содержащем 50 мМ Трис, рН 7,4, 0,6 мМ НЭТА, 5 мМ МдС1₂, и хранили при -80°С перед применением. Концентрацию белка определяли по методам Брэдфорда.

Метод связывания радиоактивного лиганда.

Мембраны гомогенизировали в буферном растворе, содержащем 10 мМ НΕΡΕ§-ΚΟН, рН 7,4, 1,0 мМ ВЭТА; 2 ед./мл аденозиндезаминазы и 0,1 мМ бензамидина, и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Константы диссоциации радиоактивного лиганда (значения 1<,₄) и участки максимального связывания (В_шах) определяли в экспериментах с насыщающим связыванием. Эксперименты с насыщающим связыванием выполняли в реакционной смеси, содержащей 50 мкл суспензии мембран, 25 мкл 4% ДМСО, 25 мкл возрастающих количеств радиоактивного лиганда, [³Н]-ЭРСРХ (конечная концентрация 1-200 нМ). Эксперименты с конкурентным связыванием выполняли в реакционной смеси, содержащей 50 мкл суспензии мембран (~5 мкг/лунку), 25 мкл [³Н]-ЭРСРХ (конечная концентрация ~22 нМ) и 25 мкл соединений. Неспецифическое связывание измеряли в присутствии 100 мкМ NΕСΑ. Соединения растворяли в ДМСО и затем разбавляли 4% ДМСО; максимальная конечная концентрации ДМСО составляла 1%. Инкубацию проводили в трех повторах в течение 1 ч при 23,5°С. Реакцию останавливали путем быстрой фильтрации через 6Р/С-фильтры с применением харвестера. Фильтры промывали десять раз 0,4 мл ледяного буферного раствора, содержащего 10 мМ НΕΡΕ§-ΚΟН, рН 7,4. Фильтры сушили, покрывали сцинтилляционной жидкостью и обсчитывали на ТорСошИ.

Эквиваленты.

Специалист в данной области техники признает или способен выяснить с применением не более чем обычного экспериментирования множество эквивалентов конкретных воплощений настоящего изобретения, конкретно описанных в этом документе. Подразумевается, что такие эквиваленты заключены в объеме следующей формулы изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение структуры где К представляет собой фенил, незамещенный или замещенный галогеном;

В₂ представляет собой водород;

В₃ представляет собой водород или кислород, где пунктирная линия представляет собой вторую связь, которая может присутствовать или отсутствовать, и при ее отсутствии В₃ представляет собой водород, и при ее наличии В₃ представляет собой кислород;

В₄ и В₅, каждый независимо, представляют собой замещенный или незамещенный алкильный, -С(О)-алкильный, -С(О)-О-алкильный, алкокси-, циклоалкильный, алкенильный, моноциклический или

- 133 011809 бициклический арильный, гетероарильный или гетероциклический радикал, или когда К₃ представляет собой кислород, К^, Ν и К₅ вместе образуют замещенный или незамещенный, моноциклический или бициклический, гетероциклический или гетероарильный радикал, содержащий от 1 до 6 гетероатомов;

К.|₂ представляет собой водород или С1_-4алкил и η равно 0, 1, 2, 3 или 4, или его энантиомер, или его конкретный таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль;

причем любой заместитель, при наличии, выбирают из галогена, гидроксила, (С1-С₆)алкила с неразветвленной цепью, (С₃-С₆)алкила с разветвленной цепью, (С₃-С1₀)циклоалкила, карбоксилата, (С1-С₆)алкилкарбонила с неразветвленной цепью, (С1-С₆)алкоксикарбонила с неразветвленной цепью, аминокарбонила, (С1-С₆)алкилтиокарбонила с неразветвленной цепью, (С1-С₆)алкоксила с неразветвленной цепью, цианогруппы, аминогруппы, (С1-С₆)алкиламиногруппы с неразветвленной цепью, (С₁-С₆)диалкиламиногруппы с неразветвленной цепью, ариламиногруппы, ациламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, сульфгидрила, (С1-С6)алкилтиогруппы с неразветвленной цепью, сульфонатогруппы, нитрогруппы, трифторметила, 4-10-членного гетероциклила, (С₁-С₆)алкиларила с неразветвленной цепью, (С3-С6)алкиларила с разветвленной цепью или ароматического или 5-6-членного гетероароматического радикала, каждый из которых может быть дополнительно замещен любым из упомянутых выше заместителей; и где любое гетероциклическое или гетероарильное кольцо, при наличии, представляет собой пиперазиновое, пиперидиновое, [1,4]диазепановое, пиразиновое, пиридиновое, пирролидиновое, пиразольное, пиримидиновое, тиофеновое, имидазольное, азетидиновое, пиррольное, бензотиазольное, бензодиоксолановое, дитиолановое, оксатииновое, имидазолидиновое, хинолиновое, изохинолиновое, дигидроизохинолиновое, индольное, изоиндольное, триазаспиро[4,5]декановое, морфолиновое, фурановое или изотиазольное кольцо.
2. Соединение по п.1, где К₃ представляет собой водород.
3. Соединение по п.1 структуры где К₄ и К₅, каждый независимо, представляют собой замещенный или незамещенный алкильный, -С(О)-алкильный, -С(О)-О-алкильный, алкокси-, циклоалкильный, алкенильный, моноциклический или бициклический арильный, гетероарильный или гетероциклический радикал, или

К₄, Ν и К₅ вместе образуют замещенный или незамещенный, моноциклический или бициклический, гетероциклический или гетероарильный радикал, содержащий от 1 до 6 гетероатомов.
4. Соединение по п.3, где

К₄ и К₅, каждый независимо, представляют собой замещенный или незамещенный алкильный, -С(О)-алкильный, -С(О)-О-алкильный, циклоалкильный, алкенильный, моноциклический или бициклический арильный, гетероарильный или гетероциклический радикал, или

К₄, Ν и К₅ вместе образуют замещенный или незамещенный, моноциклический или бициклический, гетероциклический или гетероарильный радикал, содержащий от 1 до 6 гетероатомов.
5. Соединение по п.4, где К₄ и К₅, каждый независимо, представляют собой замещенный или незамещенный алкильный, -С(О)-алкильный, -С(О)-О-алкильный, циклоалкильный, алкенильный, моноциклический или бициклический арильный, гетероарильный или гетероциклический радикал.
6. Соединение структуры где К₁₀ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, -С(О)-алкил, -С(О)-О-алкил, алкоксигруппу, циклоалкил, алкенил или замещенный или незамещенный, моноциклический или бициклический

- 134 011809 арильный, гетероциклический или гетероарильный радикал, содержащий от 1 до 6 гетероатомов и

К.н представляет собой атом водорода или галогена, причем любой заместитель, при наличии, выбирают из галогена, гидроксила, (С1-С₆)алкила с неразветвленной цепью, (С₃-С₆)алкила с разветвленной цепью, (С₃-С1₀)циклоалкила, карбоксилата, (С1-С₆)алкилкарбонила с неразветвленной цепью, аминокарбонила, (С1-С6)алкилтиокарбонила с неразветвленной цепью, (С1-С6)алкоксила с неразветвленной цепью, цианогруппы, аминогруппы, (С1-С6)алкиламиногруппы с неразветвленной цепью, (С1-С6)диалкиламиногруппы с неразветвленной цепью, ариламиногруппы, ациламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, сульфгидрила, (С1-С6)алкилтиогруппы с неразветвленной цепью, сульфонатогруппы, нитрогруппы, трифторметила, 4-10-членного гетероциклила, (С1-С6)алкиларила с неразветвленной цепью, (С3-С6)алкиларила с разветвленной цепью или ароматического или 5-6-членного гетероароматического радикала, каждый из которых может быть дополнительно замещен любым из упомянутых выше заместителей; и где любое гетероциклическое или гетероарильное кольцо, при наличии, представляет собой пиперазиновое, пиперидиновое, [1,4]диазепановое, пиразиновое, пиридиновое, пирролидиновое, пиразольное, пиримидиновое, тиофеновое, имидазольное, азетидиновое, пиррольное, бензотиазольное, бензодиоксолановое, дитиолановое, оксатииновое, имидазолидиновое, хинолиновое, изохинолиновое, дигидроизохинолиновое, индольное, изоиндольное, триазаспиро[4,5]декановое, морфолиновое, фурановое или изотиа зольное кольцо.
7. Соединение по п.6, где К₁₀ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, -С(О)-алкил, -С(О)-О-алкил, циклоалкил, алкенил или замещенный или незамещенный, моноциклический или бициклический арильный, гетероциклический или гетероарильный радикал, содержащий от 1 до 6 гетероатомов.
8. Соединение по п.7, где К.ц представляет собой водород.
9. Соединение по п.7, где К.ц представляет собой атом галогена.
10. Соединение структуры где К₁₀ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, -С(О)-алкил, -С(О)-О-алкил, алкоксигруппу, циклоалкил, алкенил или замещенный или незамещенный, моноциклический или бициклический арильный, гетероциклический или гетероарильный радикал, содержащий от 1 до 6 гетероатомов;

К.н представляет собой атом водорода или галогена и

Κι₂ представляет собой водород или С1_-4алкил, причем любой заместитель, при наличии, выбирают из галогена, гидроксила, (С1-С₆)алкила с неразветвленной цепью, (С3-С6)алкила с разветвленной цепью, (С3-С6)циклоалкила, карбоксилата, (С1-С₆)алкилкарбонила с неразветвленной цепью, аминокарбонила, (С1-С₆)алкилтиокарбонила с неразветвленной цепью, (С₁-С₆)алкоксила с неразветвленной цепью, цианогруппы, аминогруппы, (С1-С₆)алкиламиногруппы с неразветвленной цепью, (С1-С₆)диалкиламиногруппы с неразветвленной цепью, ариламиногруппы, ациламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, сульфгидрила, (С1-С6)алкилтиогруппы с неразветвленной цепью, сульфонатогруппы, нитрогруппы, трифторметила, 4-10-членного гетероциклила, (С1-С6)алкиларила с неразветвленной цепью, (С3-С6)алкиларила с разветвленной цепью или ароматического или 5-6-членного гетероароматического радикала, каждый из которых может быть дополнительно замещен любым из упомянутых выше заместителей; и где любое гетероциклическое или гетероарильное кольцо, при наличии, представляет собой пиперазиновое, пиперидиновое, [1,4]диазепановое, пиразиновое, пиридиновое, пирролидиновое, пиразольное, пиримидиновое, тиофеновое, имидазольное, азетидиновое, пиррольное, бензотиазольное, бензодиоксо лановое, дитиолановое, оксатииновое, имидазолидиновое, хинолиновое, изохинолиновое, дигидроизохинолиновое, индольное, изоиндольное, триазаспиро[4,5]декановое, морфолиновое, фурановое или изотиа зольное кольцо.
11. Соединение по п.10, где

К₁₀ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, -С(О)-алкил, -С(О)-О-алкил, циклоалкил, алкенил или замещенный или незамещенный, моноциклический или бициклический арильный, гетероциклический или гетероарильный радикал, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, и

Κι₂ представляет собой водород или метил.

- 135 011809
12. Соединение по п.11, где К.ц представляет собой водород.
13. Соединение по п.12, где 8₁₂ представляет собой водород.
14. Соединение по п.12, где 8₁₂ представляет собой метил.
15. Соединение по п.11, где К.ц представляет собой атом галогена.
16. Соединение по п.15, где Κ_!2 представляет собой водород.
17. Соединение по п.15, где К._]2 представляет собой метил.
18. Соединение структуры где 8_а представляет собой С1, Вг или I и

Κι₂ представляет собой водород, алкил, галоген или цианогруппу.
19. Соединение по п.18, где 8_а представляет собой С1.
20. Соединение по п.18, где 8_а представляет собой Вг.
21. Соединение структуры где 8_Ь представляет собой водород или метил.
22. Соединение по п.21, где 8_Ь представляет собой водород.
23. Соединение по п.21, где К._|:, представляет собой метил.
24. Соединение структуры где 8_с представляет собой атом галогена;

К.н представляет собой атом водорода или галогена и

Κι₂ представляет собой водород, алкил, галоген или цианогруппу.
25. Соединение по п.24, где 8_с представляет собой С1.
26. Соединение по п.25, где 8_П представляет собой водород.
27. Соединение по п.26, где 8₁₂ представляет собой водород.
28. Соединение по п.26, где К._]2 представляет собой метил.
29. Соединение по п.25, где К.ц представляет собой С1.
30. Соединение по п.29, где 8ι₂ представляет собой водород.
31. Соединение по п.29, где К._]2 представляет собой метил.
32. Соединение по п.1, где

81 представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный С1; К₂ представляет собой водород;

- 136 011809

К₃ представляет собой кислород;

К₄, Ν, К₅ вместе образуют пиперидиновое кольцо, замещенное -О(С₆Н₅), -О(С₆Н₄С1), -О(С6Н4[ОСН3]), -(С6Н5), -С1 «(С..1 ЫОС1Ц), -сеои·), -СН2(С6Н4С1), -(ОН)(СН₂)(С₆Н5), -(ач)(с<5Н5), -(СЩ(С<5Н₄С1); 3,5-диметилпиперазиновое кольцо, замещенное -СН₂(С₆Н₅); пиперазиновое кольцо, замещенное -СН2(С6Н₃), -(С6Н5), -СН2(С6Н4[ОСН₃]), -СН2(С6Н4С1), -С1 «(С..11+), -СН2(С6Н4[СЕэ]), -СН₂(С₅Н₄Ц), -СН₂(С₆Нц), -(СН₂)₂(С₆Н₅), или [1,4]диазепановое кольцо, замещенное -(С₆Н₅), -(СН2НС6Н5), -(ΊΙ_;(ΟΙ« -СН2(С6Н4?), -СН2(С6Н4[СЕэ]), -СЩСзЩЩ, -СЩСНС) или

-СЩСзНэ^СНэ]) и

Κι₂ представляет собой водород;

п=1.
33. Способ лечения ассоциированного с аденозиновым рецептором А_2Ь заболевания у нуждающегося в подобном лечении больного, который включает введение больному терапевтически эффективного количества соединения по п.1 с целью лечения у больного ассоциированного с аденозиновым рецептором А_2Ь заболевания, где ассоциированное с аденозиновым рецептором А_2Ь заболевание представляет собой астму, крапивницу, склеродермический артрит, инфаркт миокарда, постишемическую реперфузию миокарда, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при недоношенности, сахарный диабет, диарею, воспалительное заболевание кишечника, пролиферирующую опухоль или ассоциировано с дегрануляцией тучных клеток расширением кровеносных сосудов, гипертензией, гиперчувствительностью или высвобождением медиаторов аллергии.
34. Способ по п.33, где ассоциированное с аденозиновым рецептором А_2Ь заболевание представляет собой сахарный диабет.
35. Способ по п.33, где ассоциированное с аденозиновым рецептором А_2Ь заболевание представляет собой астму.
36. Способ по п.33, где ассоциированное с аденозиновым рецептором А_2Ь заболевание ассоциировано с дегрануляцией тучных клеток.
37. Способ по п.33, где ассоциированное с аденозиновым рецептором А_2Ь заболевание представляет собой пролиферирующую опухоль.
38. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по пп.1, 3, 5 или 13 и фармацевтически приемлемый носитель.
39. Фармацевтическая композиция по 37, которую составляют для перорального, местного, парентерального и назального введения.
40. Способ производства фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по пп.1, 2, 6 или 10 с фармацевтически приемлемым носителем.
41. Изделие, включающее упаковочный материал; фармацевтическую композицию по п.38 и инструкции по применению фармацевтической композиции при лечении заболевания, ассоциированного с аденозиновым рецептором А_2Ь.
42. Фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соль представляет собой гидрохлорид.
43. Способ получения соединения по п.19 или 20, включающий следующие стадии:

(а) взаимодействие с 2-замещенным диэтилмалонатом в присутствии основания в растворителе в подходящих условиях с получением (Ь) взаимодействие продукта со стадии (а) с хлорирующим агентом с получением

- 137 011809 (с) взаимодействие продукта со стадии (Ь) с аминирующим агентом в присутствии растворителя с получением (ά) взаимодействие продукта со стадии (с) с Ν-ацетилэтилендиамином с получением (е) взаимодействие продукта с соединением структуры в присутствии основания в растворителе с получением где К,, представляет собой С1 или Вг и

К.12 представляет собой водород, алкил, галоген или цианогруппу.
44. Способ по п.43, где восстановитель на стадии (а) представляет собой ΌΜΡ и основание представляет собой ΌΒυ.
45. Способ по п.44, где хлорирующий агент на стадии (Ь) представляет собой РОС1₃.
46. Способ по п.45, где аминирующий агент на стадии (с) представляет собой аммиак и растворитель представляет собой ДМСО.
47. Способ по п.46, где основание представляет собой 2,6-лутидин и растворитель представляет собой СЩСЕ/ΏΜΡ.
48. Применение соединения по любому из пп.1, 2 или 32 при получении лекарственного средства, которое может использоваться для лечения ассоциированного с аденозиновым рецептором А_2Ь заболевания у больного, где ассоциированное с аденозиновым рецептором А_2Ь заболевание представляет собой астму, крапивницу, склеродермический артрит, инфаркт миокарда, постишемическую реперфузию миокарда, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при недоношенности, сахарный диабет, диарею, воспалительное заболевание кишечника, пролиферирующую опухоль, или ассоциировано с дегрануляцией тучных клеток, расширением кровеносных сосудов, гипертензией, гиперчувствительностью или высво

- 138 011809 бождением медиаторов аллергии.
49. Применение по п.48, где ассоциированное с аденозиновым рецептором Л_2Ь заболевание представляет собой сахарный диабет.
50. Применение по п.48, где ассоциированное с аденозиновым рецептором Л_2Ь заболевание представляет собой астму.
51. Применение по п.48, где ассоциированное с аденозиновым рецептором Л₂ь заболевание ассоциировано с дегрануляцией тучных клеток.
52. Применение по п.48, где ассоциированное с аденозиновым рецептором Л₂ь заболевание представляет собой пролиферирующую опухоль.