EA003989B1

EA003989B1 - Композиция (варианты) и способ лечения или профилактики инфекции гриппа у млекопитающего

Info

Publication number: EA003989B1
Application number: EA200000332A
Authority: EA
Inventors: Норберт У. Бишофбергер; Теренс К. Дал; Чанг Ю. Ким; Хонгтао Лиу; Уиллард Лью; Роджер Г. Милз; Метью Э. Уильямс; Майкл Дж. М. Хичкок
Original assignee: Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date: 1997-09-17
Filing date: 1998-09-15
Publication date: 2003-12-25
Also published as: CA2303323A1; AU747702B2; BR9812649A; EP1015417A1; CN1272105A; WO1999014185A1; AU9569498A; NZ502988A; TR200000723T2; ID25516A; KR20010024123A; EA200000332A1; IN190983B; JP2001516739A; AR013960A1; IL134691A0

Abstract

Описаны новые соединения, включающие в основном кислотную группу, основную группу, замещенную амино- или N-ацильную и группу, содержащую фрагмент молекулы алкана, возможно гидроксилированного. Также описаны фармацевтические композиции, содержащие ингибиторы согласно изобретению. Кроме того описаны способы ингибирования нейраминидаз в образцах с предположительным содержанием нейраминидазы. Описаны антигенные материалы, полимеры, антитела, конъюгаты соединений по данному изобретению с метками и способы определения активности нейраминидазы.

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Настоящая заявка основана на предварительной заявке на выдачу патента США, сер. № 60/060195, поданной 26 сентября 1997 г., заявке на выдачу патента США сер. № 08/938644, поданной 26 сентября 1997 г., и предварительной заявке на выдачу патента США сер. № 60/059308, поданной 17 сентября 1997 г.

Настоящая заявка относится также к заявке на выдачу патента США, сер. № 08/653034, поданной 24 марта 1996 г., которая является частично продолжающей заявку на выдачу патента США сер. № 08/606624, поданной 26 февраля 1996 г., которая является частично продолжающей заявку на выдачу патента США сер. № 08/580567, поданной 29 декабря 1995 г., которая является частично продолжающей заявку на выдачу патента США сер. № 08/476946, поданной 6 июня 1995 г., которая является частично продолжающей заявку на выдачу патента США сер. № 08/395245, поданной 27 февраля 1995 г., причем все указанные заявки полностью включены в качестве ссылки в текст описания настоящей заявки. Данная заявка относится также к заявке на выдачу патента США, сер. № 08/917640, поданной 22 августа 1997 г., в которой описаны способы получения карбоциклических соединений в качестве особых способов получения фосфатной соли С8 4104 и которая включена в качестве ссылки в текст описания данной заявки.

Область техники, к которой относится изобретение

Нейраминидаза (также известная как сиалидаза, ацилнейраминил гидролаза и ЕС 3.2.1.18) является обычным для животных и ряда микроорганизмов ферментом. Она представляет собой гликогидролазу, которая отщепляет альфакетосидикально связанные сиаловые кислоты от гликопротеинов, гликолипидов и олигосахаридов. Многие из микроорганизмов, содержащих нейраминидазу, патогенны по отношению к человеку и другим животным, включая птицу, лошадей, свиней и тюленей. Такие патогенные организмы включают вирус гриппа.

Нейраминидаза связана с патогенностью вируса гриппа. Предположительно она содействует элюированию вновь синтезированных вирионов из инфицированных клеток и движению вируса (благодаря ее гидролазной активности) через слизь респираторного тракта.

Уровень техники

Фон 11781еш, М. с соавт., №Шге. 1993, 363(6428):418-423, описывает целесообразный проект ингибиторов репликации вирусов гриппа, на основе сиалидазы.

Со1тап, Р.М. с соавт., 1п1егпа1юпа1 Ра1еп1 РиЬйсайоп № АО 92/06691 (1п1. Арр. № РСТ/Аи 90/00501, дата публикации 30 апреля 1992 г.), фон Нх^ет, М. с соавт., Еигореап Ра1еп1 РиЬйса йоп № 0 539 204 А1 (ЕР Арр. № 92309684.6, дата публикации 28 апреля 1993 г.) и фон Н/Чет, М. с соавт., 1п1егпаИопа1 Ра1еп1 РиЬйсаИоп № АО 91/16320 (1п1. Арр. № РСТ/АИ 91/00161, дата публикации 31 октября 1991 г.) описывают соединения, связывающие нейраминидазу, которые, как утверждается, обладают антивирусной активностью ш νί\Ό.

Задачи изобретения

Принципиальной задачей изобретения является ингибирование вирусов, в особенности вирусов гриппа. В особенности, задачей изобретения является ингибирование гликолитических ферментов, таких как нейраминидаза, в особенности, селективное ингибирование вирусных и бактериальных нейраминидаз.

Другой задачей изобретения является получение ингибиторов нейраминидазы, которые имеют пониженную скорость выделения с мочой, которые поступают в носовые или легочные секреты из большого круга кровообращения, которые имеют достаточную оральную биологическую доступность для того, чтобы быть терапевтически эффективными, и обладают повышенной эффективностью, имеют клинически приемлемые профили токсичности и имеют другие желательные фармацевтические свойства.

Еще одной задачей изобретения является создание улучшенных или менее дорогих способов синтеза ингибиторов нейраминидаз.

Следующей задачей изобретения является создание улучшенных способов контроля известных и новых ингибиторов нейраминидаз.

Следующей задачей изобретения является создание композиций, используемых при получении полимеров, поверхностно-активных веществ или иммуногенов и в других технологических процессах и изделиях.

Эти и другие задачи изобретения будут легко понятны для обычного специалиста при рассмотрении изобретения в целом.

Сущность изобретения

Соединения или композиции по изобретению имеют формулу (I) или (II)

(О <>

где А₁ представляет собой -С(11)=, -Ν= или -Ν(Ο)=;

А₂ представляет собой -С(11)₂-, -Ν(1₁)-, -Ν(Ο)(1!)-, -8-, -8(О), -8(О)₂- или -О-;

Е₁ представляет собой -(СК.₁й₁)_т1А1;

Οι представляет собой Ν₃; -ΟΝ, -ОН, -ОЕ_6а, -\О; или -(Сй₁й₁)_т1А₂;

Т₁ представляет собой -Ν^Α^ Н, -Ε₃, -й₅, гетероцикл или взятую вместе с ϋι или Οι группу, имеющую структуру

ϋι представляет собой Н, -В₃ или -Χ₁\₆;

1ι и 11_а означают независимо друг от друга В₁, Вг, С1, В, I, ΟΝ, ΝΟ₂, Ν₃;

1₂ и 1_2а означают независимо Н или В₁;

В₁ представляет собой независимо друг от друга Н или алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода;

В₂ представляет собой независимо друг от друга В₃ или В₄, где каждый независимо друг от друга замещен на от 0 или до 3 групп В₃;

К₃ представляет собой независимо друг от друга Р, С1, Вг, I, -ΟΝ, N3, -ΝΟ2, -ΟΚ. _:. -ΟΚ1, -Ν(Κ1)2, -Ν(Κ1)(Κ₆₅), -Ν(Κ__λ)2, -8В1, -8Κ._:.

-8(Ο)Κ1, -8(Ο)₂Κ1, -8(Ο)ΟΚ1, -8(Ο)ΟΚ..._:.

-8(Ο)2ΟΚ1, -δ(Ο)2ΟΚ_6₃, -Ο(Ο)ΟΚ1, -Ο(Ο)Κ6«,

-Ο(Ο)ΟΚ._:. -ΟΟ(Ο)Κ1, -Ν(Κ1)(Ο(Ο)Κ1),

-Ν(Κ65)(Ο(Ο)Κ1), -Ν(Κ1)(Ο(Ο)ΟΚ1), -Ν^Χ^Ο) ОВ1), -Ο(Ο)Ν(Κ1)2, -Ο(Ο)Ν(Κ6β)(Κ1), -ϋ(Θ)Ν (ВъЕ -Ο(ΝΚ1)(Ν(Κ1)2), -Ό(Ν(Κ6β))(Ν(Κ₁)₂), -Ο(Ν(Κ₁))(Ν(Κ₁)(Κ6β)), -Ο(Ν(Β₆₅))(Ν(Κ1)(Κ65)), -Ο(Ν(Κ1))(Ν(Κ65)2), -Ο(Ν(Κ65))(Ν(Κ65)2), -Ν(Κ_1) Ο(Ν(Κ1))(Ν(Κ1)2), -Ν(Β1)Ο(Ν(Κ1))(Ν(Β1)(Κ65)), -Ν(Β1)Ο(Ν(Κ₆₅))(Ν(Κ1)2), -Ν(Κ₆₅)Ο(Ν(Κ1)) (Ν(Κ1)2), -Ν(Β65)Ο(Ν(Κ65))(Ν(Κ1)2), -\(Κ..)Ο (Ν(Β1))(Ν(Κ1)(Κ65)), -Ν(Β1)Ο(Ν(Κ₆₅))(Ν(Β1)(Κ65)), -Ν(Κ₁)Ο(Ν(Κ₁))(Ν)(Κ6β)2), -\(Κ.)Ο(\(Κ..)) (Ν(Κ1)(Κ₆₅)), -Ν(Β65)Ο(Ν(Κ1))(Ν(Κ65)2), -Ν(Κ1)Ο (Ν(Κ65))(Ν(Κ65)2), -Ν(Β₆₅)Ο(Ν(Β65))(Ν(Κ₆₅)2), =Ο, =8, =Ν(Κ₁), Ν(Κ_6|,) или XV'.;

В₄ представляет собой независимо друг от друга алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, или алкинил, содержащий от 2 до 12 атомов углерода;

Κ, представляет собой независимо друг от друга В₄, где каждый В₄ замещен на от 0 до 3 групп В₃;

В_5а представляет собой независимо друг от друга алкилен, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, алкенилен, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, или алкинилен, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, причем любой из них - алкилен, алкенилен или алкинилен замещены на 0-3 группы В₃;

В_6а представляет собой независимо друг от друга Н или группу, образующую простой и сложный эфиры;

В_6Ъ представляет собой независимо друг от друга Н, группу, защищающую аминогруппу, или остаток карбоксилсодержащего соединения;

В_6с представляет собой независимо друг от друга Н или остаток аминосодержащего соединения;

\₁ означает группу, включающую кислотный водород, защищенную кислотную группу, или Вб_с амид группы, включающий кислотный водород;

Х\₂ представляет собой группу, включающую основной гетероатом или защищенный основной гетероатом, или В_6Ъ амид основного гетероатома или группу, которая может быть превращена в основной гетероатом;

ν3 представляет собой ν4 или ν5;

Х\₄ представляет собой В₅ или -Ο(Ο)Κ₅. -Ο(Ο)ν5, -8Ο2Κ.5, или -8ΟΛ\'.;

\₅ представляет собой карбоцикл или гетероцикл, где \₅ независимо друг от друга замещен на 0-3 группы В₂;

Х\₆ представляет собой -В₅, -\₅, -В_5а\₅, -Ο(Ο)ΟΚ₆α, -Ο(Ο)Ν(Κ6|)2,

-Ο(ΝΚ6|)(Ν(Κ6|)2), -Ο(ΝΗ(Ν(Κ₆|)2), -Ο(8)(Ν(Κ6|)2) или -ОДВ₂;

Χ₁ означает связь -О-, -Ν(Η)-, -Ν(\₆)-, -Ν(ΟΗ)-, -Ν(Ο\₆)-, -Ν(ΝΗ₂)-, -Ν(Ν(Η)(\₆))-, -Ν(Ν(\6)2)-, -Ν^Ν^)-, -8-, -8Ο- или -8Ο2- и каждый т₁ означает от 0 до 2; при условии, однако, что исключаются соединения, описанные в международной заявке XVΟ 91/16320, начиная со строки 23 на стр. 3 до строки 6 на стр. 5, которые, по-видимому, включают такие соединения, в которых:

(a) А₁ означает -СН= или -Ν= и А₂ означает -СН2-;

(b) Е₁ означает СООН, Р^СОН)* 8ΟΟΗ, 8Ο3Η или тетразол;

(c) 6₁ означает ΟΝ, Ν(Η)Κ₂₀, Ν₃, 8В₂₀, ΟΚ₂₀, гуанидино, -Ν(Η)ΟΝ, ν-α₂₀· νβ₂₀· ν—Ο · -νην-η₂₀·

ΟΑ₂₀ η₂₀ ^гоНго _?—_СН₂40) ™ N0) '—м X—м .

(б) Τ₁ означает -ΝΗΚ₂₀;

(е) В₂₀ представляет собой Н; ацильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; линейную или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или ее галогензамещенный аналог; аллильную группу или незамещенную арильную группу или арил, замещенный на галоген, ОН, ΝΟ2, ΝΗ2 или СООН;

(ί) 1₁ представляет собой Н и 1_1а представляет собой Н, Р, С1, Вг или ΟΝ;

(д) 1₂ представляет собой Н и 1_2а представляет собой Н, ΟΝ или Ν₃;

(11) и₁ представляет собой ΟΗ₂ΥΚ₂₀, ΟΗΥΚ^ΟΗΥΚ^ или ΟΗΥΚ^ΟΗΥΚ^ΟΗΥΚ^;

(ί) В_20а представляет собой Н или ацил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

(ί) Υ означает О, 8, Н или ΝΗ;

(k) от 0 до 2 ΥΚ_20ει представляет собой Н и (l) последовательные остатки Υ в группе и₁ являются одинаковыми или разными и в том случае, если Υ означает Н, то В_20а означает связь, и при условии, что С| означает Ν₃, то и₁не означает -ΟΗ₂ΟΟΗ₂Ρ1, и фармацевтически приемлемые соли и сольваты;

и их соли, сольваты, разделенные энантиомеры и очищенные диастереомеры.

В данном случае исключены также соединения, описанные в заявке XVО 92/06691, начиная со строки 26 на стр. 9 и до строки 5 на стр. 11, которые включают соединения формулы II, где (а) А₂ означает О;

(б) Е₄ означает СООН, Р(О)(ОН)₂, ΝΟ₂, 8ООН, 8О₃Н, тетразол, СН₂СНО, СНО, СН(СНО)₂ или где Е₄ означает СООН, Р(О)(ОН)₂, 8ООН или 8О₃Н, их этиловый, метиловый или пивалоиловый эфиры;

(в) Οι означает водород, Ν(Η^2υ)₂. 8К^20а или ОК^20а;

(г) Г означает -1\1НС(О)К^20Ь, где К^20Ь означает незамещенную или галогензамещенную линейную или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или 8К^20а, ОК^20а, СООН или их алкиловый/ариловый эфир, ΝΟ2, С(К^20а)3, СН₂СООН или их алкиловый/ариловый эфир, €Ή₂ΝΟ₂ или СН₂ХНК^20Ь;

(д) К^20а означает водород; ацильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; линейную или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или их галогензамещенный аналог; или незамещенную арильную группу или арильную группу, замещенную галогеном, аллильной группой, ОН группой, ΝΟ₂ группой, ΝΗ₂ группой или СООН группой;

(е) 1ι означает водород и 1,., означает водород, ОК^20а, Е, С1, Вт, ΟΝ, ΝΗΒ^2υ. 8К^20а или СН₂Х, где X означает ΝΗΚ²⁰³, галоген или ОК^20а;

(ж) 1₂ означает водород или 1_2а означает водород, Ν(Κ^2θ3)₂, 8К^20а или ОК^20а;

(з) И1 означает СН₂УК^20а, СНΥΚ²⁰ΟΗ2ΥΚ^20ειили СНУК^20аСНΥΚ^2θ36Η2ΥΚ²°³, где Υ означает О, 8, или Н и чередующиеся остатки Υ в заместителе 11] являются одинаковыми или различными, а К^20а представляет ковалентную связь, если Υ является водородом; и их фармакологически допустимые соли или производные.

Согласно другому варианту изобретения соединения имеют формулу

(III) (IV) где Ει представляет собой -(СК^ОгщЭД];

Οι представляет собой Ν₃, -ΟΝ, -ОН, -ОК_6а, -ΝΟ₂ или -(€.Έ|Β|)ιιΐ| \ν₂:

Τι представляет собой -ΝΚ.|\ν₃. гетероцикл или вместе с Ηι или 6] образуют группу, имеющую формулу

11] представляет собой Н или -Х1ЭД₆ и если 111 означает -Х1ЭД₆, то % является разветвленной цепью;

Ιί и 1]_а независимо друг от друга означают Κι, Вт, С1, Е, I, ΟΝ, ΝΟ₂ или Ν₃;

1₂ и 1_2а независимо друг от друга означают Н или В];

К.1 независимо Н или алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода;

К₂ независимо друг от друга означают К₃или К₄, где каждый Кд независимо друг от друга замещен на 0-3 группы К₃;

К₃ независимо друг от друга означают Е, С1, Вт, I, -ΟΝ, Ν₃, -ΝΟ₂, -ОК ,. -ОК1, -Ν(Κι)₂, -Ν(Κι)(Κ_Λ), -Ν(Κ_6Β)₂, -8Κι, -8К_6а, -8(О)К_Ь

-δ(Ο)₂Κι, -8(Ο)ΟΚι, -8(О)ОК_6а, -8(О)₂ОК_Ь

-8(О)₂ОК5_а, -С(О)ОК1, -С(О)К_6с, -С(О)ОК_6а, -ОС(О)К1, -Х(К1)(С(О)К1), -ХСКевХССОЖО,

-Ν(Κ!)(0(Ο)ΟΚι), -ЖКбьХОДОК!),

-С(О)Х(К1)₂, -0(0)Ν(Κ_Λ)(Κι), -0(0)Ν(Κ_λ)₂,

-Ο(ΝΚι)(Ν(Κι)₂), -Ο(Ν(Κ(5ΐ,))(Ν(Κι)₂), -Ο(Ν(Κι)) (Ν(Κι)(Κ_Λ)), -6(Ν(Κ₆₅))(Ν(Κι)(Κ_λ)), -С(К(К1)) (Ν(Κ_λ)₂), -ССЖКбьЖЖКаЬ), -Ν(Κ1)Ο(Ν(Κ1)) (Ν(Κι)₂), -Ν(Κι)6(Ν(Κι))(Ν(Κι)(Κ_λ)), -Ν(Κι)

Ο(Ν(Κ_λ))(Ν(Κι)₂), -Ν(Κλ)Ο(Ν(Κι))(Ν(Κι)₂),

-Х(К_6Ь)С(К(К_6Ь))(Х(К1)₂), -Ν(Κ_Λ)Ο(Ν(Κι)) (Ν(Κι)(Κ_Λ)), ^1)0(^^))(^^)(^)),

-Ν(Κι)Ο(Ν(Κι))(Ν)(Κ₆₅)₂), -Ν(Κ_6Β)0(Ν(Κ_λ)) (Ν(Κι)(Κ_λ)), -Ν(Κ₆₅)Ο(Ν(Κι))(Ν(Κ₆₆)₂),

-Ν(Κι)Ο(Ν(Κ_λ))(Ν(Κ₆₅)₂), -ΝίΚβΟΟίΝίΚα,)) (Ν(Κ_λ)₂), =0, =8, =Ν(Κι) или =Ν(Κ_Λ);

Κ₄ представляет собой независимо друг от друга алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, или алкинил, содержащий от 2 до 12 атомов углерода;

К₅ представляет собой независимо друг от друга Кд, где каждый К₄ замещен на от 0 до 3 групп К₃;

К_5а представляет собой независимо друг от друга алкилен, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, алкенилен, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, или алкинилен, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, любой из них - алкилен, алкенилен или алкинилен, замещенный на 0-3 группы К₃;

К,,, означает независимо друг от друга Н или группу, образующую простой и сложный эфир;

Кзь означает независимо друг от друга Н, группу, защищающую аминогруппу или остаток карбоксилсодержащего соединения;

Кзс представляет собой независимо друг от друга Н или остаток аминосодержащего соединения;

Ж представляет собой группу, включающую кислотный водород, защищенную кислотную группу, или К(5_С амид группы, включающей кислотный водород;

Ж₂ означает группу, включающую основной гетероатом или защищенный основной гетероатом, или амид основного гетероатома;

Ж представляет собой Ж или Ж;

Ж представляет собой К₅ или -С(О)К₅, -С(О)Ж5, -8О2К5, или -8ОЛ\\;

Ж₅ представляет собой карбоцикл или гетероцикл, замещенные независимо друг от друга на 0-3 группы К₂;

Ж₆ представляет собой -К₅, -Ж₅, -К_5аЖ₅, -С(О)ОКба, -С(О)Кбс, -С(О)К(Кбь)2,

-С(ККбь)(К(Кбь)2), -С(8)К(Кбь)2 или -С(О)Ж

Х₁ является связью, -О-, -Ν(Η)-, -Ы(Ж₆)-, -Ы(ОИ)-, -Н(ОЖ₆)-, -Ν(ΝΗ₂)-, -Ν(Ν(Η)(^₆))-, -N(N(^6)1)-, -Ν(Η)Ν(^6)-, -8-, -8О- или -8О2- и каждый т₁ независимо друг от друга имеет значение от 0 до 2;

Согласно другому варианту воплощения изобретение направлено на соединения формулы

(III) где Е₁ означает -(СК₁К₁)т₁Ж₁;

О₁ представляет собой Ν₃, -СН -ОН, -ОК_6а, -ИО₂ или -(СК₁К₁)т₁Ж₂;

Т₁ представляет собой -ΝΚ₁^₃, гетероцикл или вместе с и₁ или О₁ образует группу формулы >

У* и₁ представляет собой Н или -Х₁Ж₆;

и 1_1а независимо друг от друга означают К₁, Вг, С1, Ρ, I, СИ №₂ или Ν₃;

1₂ и 1_2а независимо друг от друга означают Н или К₁;

К₁ означает независимо друг от друга Н или алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода;

К₂ означает независимо друг от друга К или К₄, где каждый К₄ независимо друг от друга замещен на 0-3 группы К₃;

К означает независимо друг от друга Ρ, С1, Вг, I, <Ν, Ν3, -Ν^, -ОКба, -ОК1, -Ν(Κ1)2, -Ν(Κ1)(Κ60, -Ν(Κ02, -8К1, -8Кба, -8(О)К_Ь-8(О)2К1, -8(О)ОК1, -8(О)ОКба, -8(О)2ОК1, -8(О)2ОКба, -С(О)ОК1, -С(О)Кбс, -С(О)ОКба,

-ОС(О)К1, ^ХССО)^), ^(^ХССО)^), -N(К1XС(О)ОК1), -N(К6ьXС(О)ОК1), -С(ОЯ (К1)2, -С(ОЖКбь)(К1), -С(ОЯ(Кбь)2, -« (Ν(Κ1)2), <(Ν(Κ6θ)(Ν(Κ1)2), <(Ν(Κ1)ΧΝ(Κ1) (Кбь)), <(Ν(Κ60ΧΝ(Κ1)(Κ60), <(Ν(Κ1))(Ν(Κ602), <(Ν(Κ6θΧΝ(Κ6θ2), -Ν(Κ1^(Ν(Κ1)ΧΝ(Κ1)2),

-Ν(Κ1^(Ν(Κ1)ΧΝ(Κ1)(Κ60), ЖЖСЖад) (Ν(Κ1)2), -Ν(^)€(Ν(Κ1)ΧΝ(Κ1)2), -Ν(Κβ) ^(Κ60)(Ν(Κ1)2), -Ν(^(Ν(Κ1)ΧΝ(Κ1ΧΚ60), -Ν(Κ1^(Ν(Κ0ΧΝ(Κ1ΧΚ60), -Ν(Κ1)€(Ν(Κ1)) (Ν)(^Μ -Ν(Κ^(Ν(Κ6θΧΝ(Κ1ΧΚ6θ),

-Ν(^)€(Ν(Κ1)ΧΝ(Κ6θ2), -Ν(Κ1^(Ν(Κ6θ) (Ν(Κ02), -Ν(^(Ν(^))(Ν(^)2), =о, =8, =Ν(Κ1) или =Ν(Κβ);

К₄ представляет собой независимо друг от друга алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, или алкинил, содержащий от 2 до 12 атомов углерода;

К₅ представляет собой независимо друг от друга К₄, где каждый К₄ замещен от 0 до 3 группами К₃;

К_5а представляет собой независимо друг от друга алкилен, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, алкенилен, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, или алкинилен, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, любой из которых алкилен, алкенилен или алкинилен - замещены на 0-3 группы К₃;

К_6а представляет собой независимо друг от друга Н или группу, образующую простой и сложный эфир;

К_бь означает независимо друг от друга Н, группу, защищающую аминогруппу или остаток карбоксилсодержащего соединения;

К_6с представляет собой независимо друг от друга Н или остаток аминосодержащего соединения;

Ж₁ означает группу, включающую кислотный водород, защищенную кислотную группу, или К_6с амид группы, включающей кислотный водород;

Ж означает группу, включающую основной гетероатом, или защищенный основной гетероатом, или К_бь амид основного гетероатома;

Ж₃ представляет собой Ж₄ или Ж;

Ж₄ представляет собой К₅ или -С(О)К₅, -С(О)Ж5, -8О2К5, или -8О2Ж5;

Ж представляет собой -К₅, -Ж₅, -К_5аЖ₅, -С(О)ОКба, -С(О)Кбс, -С(ОЯ(Кбь)2,

-С^КбьХМКбьЮ, -С(8ЖКбь)2 или -С(О)К2;

Х1 означает -О-, -Ν(Η)-, ЖЖ)-, -Ν(ΌΗ)-, ЖОЖХ, -Ν(ΝΗ2)-, -Ν(Ν(Η)(^6))-, ЖМЖЬ)-, -Ν(Η)(Ν(^6))-, -8-, -8О- или -8О2- и т1 независимо друг от друга имеет значение в пределах от 0 до 2;

и их соли, сольваты, разделенные энантиомеры и очищеные диастереомеры.

Согласно другому варианту воплощения изобретения соединения имеют формулу

где Ει представляет собой -СО₂К₁;

Ο₁ представляет собой -ΝΗ₂, -Ν(Η)(Κ₅) или -К(Н)(С(К(Н))№));

Т₁ представляет собой -Ы(Н)(С(О)СН₃);

и₁ представляет собой -ОК₆₀;

К₁ представляет собой алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода и

К₆₀ представляет собой разветвленный алкил, содержащий от 3 до 12 атомов углерода;

Согласно следующему варианту воплощения изобретения соединения имеют формулу (VII) или (VIII)

(VII) (VIII) где Е₁ означает -(СК₁К₁)_т1\₁;

Ο₁ означает Ν₃, -СЫ, -ОН, -ОК_6а, -ΝΘ₂ или -(СК1К1)т1^2;

Т₁ означает -ΝΚ₁\₃, гетероцикл или Т₁может быть объединен с Ο₁ с образованием группы следующей структуры

и₁ означает -Х₁\₆;

и 1_1а независимо означают К₁, Вг, С1, Ε, I, СЫ, ΝΘ2 или Ν3;

1₂ и 1_2а независимо означают водород или К;

К независимо означает водород или алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода;

К₂ независимо означает К₃ или К₄, где каждый К₄ независимо замещен 0-3 К₃ группами;

К₃ независимо означает Е, С1, Вг, I, -СЫ,

Ν3, -ΝΟ2, -ОК.... -ОК1, -Ν(Κ1)2, -Ν(Β1)(Ε6ε), -Ν(Ε6ε)2, -8К1, -8К6а, -8(О)К1, -8(О)2К1,

-8(О)ОК1, -8(О)ОК6а, -8(О)2ОК6а, ^(О^ОКа, -С(О)ОК1, -С(О)К6с, -С(О)ОК6а, -ОС(О)К1, -Ы(К1)(С(О)К1), -Ы(ад(С(О)К1), -Ν(Κ1) (С(О)ОК1), -Ы(К6ь)(С(О)ОК1), -С(О)Ы(К1)2,

-С(О)Ы(К6ь)(К1), -С(О)Ы(К6ь)2, <(ΝΚ1)(Ν(Κ1)2), -ΟΝ(Κα,)ΧΝ(Κ1)2), -С(К(К1)ХК(К1)(ад),

-ΟΝ(Κ6Ε)ΧΝ(Κ1ΧΚα,)), -^Ν^ΧΝ^),

-Ον^χν^), -ыскцоыюхыкь),

-ыскцоыскохыкхад), -ы(Е1)С(ы(ад) (Ν(Κ1)2), -Ы(В6ь)С(Ы(К1))(Ы(К1)2), -МК.мС (Ν(Β6ε))(Ν(Ε1)2), -Ы(В6ь)С(Ы(К1))(Ы(В1)(К6ь)),

-Ы(В1)С(Ы(К6ь))(Ы(В1)(К6ь)), -Ы(К1)С(Ы(К1))(Ы(^ь)2), -Ы(К6ь)С(Ы(^ь)) (Ы(К1)(К6ь)), -Ы(В6ь)С(Ы(К1))(Ы(К6ь)2), -Ν(Κ1)

С(Ы(К6ь))(Ы(К6ь)2), -Ы(К6ь)С(Ы(^ь))(Ы(К6ь)2), =О, =8, =Ν(Κ1) или =Ы(К6ь);

К₄ независимо означает алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, или алкинил, содержащий от 2 до 12 атомов углерода;

К₅ независимо означает К₄, где каждый К₄замещен 0-3 К₃ группами;

К_5а независимо означает алкилен, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, алкенилен, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, или алкинилен, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, причем любой алкилен, алкенилен или алкинилен замещен 0-3 К₃ группами;

К₆₁ независимо означает Н или группу, образующую простой или сложный эфир;

К_6Ь независимо означает Н, защитную группу для аминогруппы или остатков, содержащих карбоксильные группы;

К_6с независимо означает Н или остаток аминосодержащего соединения;

\ означает группу, включающую кислотный водород, защищенную кислотную группу или Кб_самидную группу, содержащую кислотный водород;

\₂ означает группу, включающую основный гетероатом или защищенный основный гетероатом или К_6Ьамидную группу основного гетероатома;

\₃ означает \₄ или \₅;

\₄ означает К₅ или -С(О)К₅, -С(О)\₅, -8О2В5 или -8( )₂\\С \₅ означает углеродный цикл или гетероцикл, где \₅ независимо замещен 0-3 К₂ группами;

\₆ означает -К₅, -\₅, -К_5а\₅, -С(О)ОК_6а, -С(О)К6с, -С(О)Ы(К6Ь)2, -С(ЫК6Ь)(Ы(К6Ь)2), -С(ЫК6ь)(Ы(Н)(К6ь)), -С(Ы(Н)(Ы(К6ь)2)),

-С(8)Ы(К6ь)2 или С(О)К2;

Х₁ означает связь, -О-, -Ν(Η)-, -Ν(\₆)-, -8-, -8О- или -8О2-; а каждый т1 независимо означает целое число от 0 до 2; но при условии исключения из списка соединений, в которых и₁ означает Н или -СН2СН(ОН)СН2(ОН);

Другим воплощением изобретения является соединение или композиция по изобретению, которые, кроме того, включают фармацевтически приемлемый носитель.

Другим воплощением изобретения является ингибирование нейраминидазной активности с помощью способа по изобретению, включающего стадию обработки образца, предположительно содержащего нейраминидазу, соединением или композицией по изобретению.

В еще одном воплощении изобретения предлагается ингибировать активность нейраминидазы способом по изобретению, включающим контактирование образца, предположительно содержащего нейраминидазу, с композицией по изобретению.

Другим воплощением изобретения является способ лечения или профилактики вирусной инфекции, особенно вируса гриппа у хозяина, включающий введение хозяину, путями иными, чем местно в респираторном тракте, терапевтически эффективной дозы антивирусно активного соединения, описанного в АО 91/16320, АО 92/06691 или патенте И8 5,360,817.

В других воплощениях предлагаются новые способы синтеза соединений по изобрете нию. В одном из этих воплощений предлагается способ использования соединения формулы 281, включающий обработку соединения 281 соединением формулы В₅-Х₁-Н для образования соединения формулы 281.1

где Х₁ и В₅ имеют указанные выше значения,

В₅₁ означает группу, защищающую карбоновую кислоту, устойчивую в кислой среде; и

В₅₄ - это азиридинактивирующая группа.

В другом воплощении изобретения предлагается способ для использования соединения формулы

Хинная кислота включающий обработку хинной кислоты геминальным диалкоксиалканом или геминальным диалкоксициклоалканом и кислотой для образования соединения формулы

ОН <07° о

274 обработку соединения 274 алкоксидом металла и алканолом для образования соединения формулы

обработку соединения 275 галоидангидридом сульфокислоты и амином для образования соединения формулы

обработку соединения 276 дегидратирующим агентом с последущей обработкой кислотой и алканолом для образования соединения формулы

ОА₅₂

272 где В₅₀ означает группу, защищающую 1,2 диол;

В₅₁ означает стабильную в кислой среде группу, защищающую карбоновую кислоту; и

В₅₂ - гидроксиактивирующая группа.

Перечень чертежей и других материалов

На фиг. 1 и 2 изображены уровни артериального насыщения кислородом (8аО₂) у мышей, инфицированных гриппом А, которым вводились внутрибрюшинно различные дозы 00167 (4-гуанидино-2,4-дидеокси-2,3-дегидроΝ-ацетилнейраминовой кислоты), известного антигриппозного соединения (фиг. 1) и соединения 203 по данному изобретению (фиг. 2): 50, 10, 2 и 0,5 мг/кг/сутки испытуемых соединений и показан контроль с использованием физиологического раствора, соответственно, квадратами, заштрихованными кругами, треугольниками, ромбами и незаштрихованными кругами. На всех фигурах *Р<0,05, **Р<0,01 сравнивается с контрольными опытами, в которых используют физиологический раствор.

На фиг. 3-5 сравнивают уровни 8аО₂ у мышей, инфицированных гриппом А, которым вводились перорально дозы рибавирина (треугольники), соединения 203 (квадраты) и 00167 (заштрихованные круги); контрольные опыты с использованием физиологического раствора незаштрихованные круги: фиг. 3: 150 мг/кг/сутки каждого соединений 203 и 00167, 100 мг/кг/сутки рибавирина; фиг. 4: 50 мг/кг/сутки каждого из соединений 203 и 00167, 32 мг/кг/сутки рибавирина; фиг. 5: 10 мг/кг/сутки каждого из соединений 203 и 00167, 10 мг/кг/сутки рибавирина.

На фиг. 6-8 изображены уровни 8аО₂ у мышей, инфицированных гриппом А, которым перорально вводили низкие дозы соединений 262 (круги) и 260 (заштрихованные квадраты) и 00167 (треугольники); контрольные опыты с использованием физиологического раствора незаштрихованные круги и неинфицированные контрольные опыты - незаштрихованные квадраты: фиг. 6: мг/кг/сутки каждого из испытываемых соединений; фиг. 7: 1 мг/кг/сутки каждого из испытываемых соединений; фиг. 8: 0,1 мг/кг/сутки каждого из испытываемых соединений.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Композиции по изобретению

Соединения по данному изобретению исключают уже известные соединения. Однако, как будет показано ниже, в других воплощениях использование в антивирусных целях уже известных соединений, полученных ранее и ис пользуемых в качестве промежуточных продуктов при получении антивирусных соединений, входит в объем данного изобретения. В отношении США, соединения или композиции по изобретению исключают соединения, которые подпадают под раздел 35 И8С § 102 или очевидны согласно разделу 35 И8С § 103. В особенности пункты формулы изобретения должны быть составлены так, чтобы исключить соединения, которые порочат новизну, или которые не обладают новизной с учетом XVО 91/16320, XVО 92/06691, патента И8 5,360,817 или статьи Скап61ег М. с соавт.; 1. Скет. 8ос. Регкт Тгаиз. 1, 1995, стр. 1189-1197.

Тем не менее, в воплощении изобретения идентифицируются соединения, которые могут подпасть под объем заявок XVО 91/16320, XVО 92/06691 или патента И8 5,360,817, но имеющие (а) формулу 1а заявки '320, (Ь) углерод для группы А в заявке '320 и (с) К⁵ в заявках '320 и '691, представляющий собой -СН2УК⁶, -СНУК⁶СН2УК⁶ или -СН¥К⁶СН¥К⁶СН;¥К⁶. где ΥΚ⁶ не означает ОН или защищенный ОН, в котором защитная группа способна к гидролизу с высвобождением свободной ОН группы в условиях желудочно-кишечного тракта человека, т.е. соединения устойчивы к гидролизу в желудочно-кишечном тракте, для заявок '320 и '691. Таким образом, типичными исключениями из этого воплощения являются соединения из заявок '320 и '691, у которых К⁵ представляет собой ацетил или другой карбацил, содержащий 1-4 атомов углерода.

Известны методики и способы определения стабильности соединений в заменителе желудочно-кишечных секреций. Соединения характеризуются здесь как стабильные в желудочно-кишечном тракте, если менее чем 50 мол.% их защищенных групп теряют защиту в заменителе кишечного или желудочного сока в процессе инкубации в течение 1 ч при 37°С. Такие соединения пригодны для использования согласно данному воплощению. Заметим, что то, что соединения просто стабильны в желудочнокишечном тракте, не означает, что они не могут быть гидролизованы ίη νίνο. Пролекарства обычно могут быть стабильны в пищеварительной системе, но в значительной степени гидролизуются до исходного лекарства в пищеварительной полости, печени или другом метаболическом органе, или вообще внутри клеток.

Должно быть понятно, однако, что другие воплощения этого изобретения, полнее описанные ниже, рассматривают использование соединений, которые специфически раскрыты в XV О 91/16320, XX Ό 92/06691 и патенте И8 5,360,817, включая те, в которых ΥΚ⁶ является свободным гидроксилом или гидроксилом, защищенным легко гидролизуемой группой, такой как ацетил. В этом случае, однако, соединения получают новыми способами.

В другом воплощении изобретения исключаются соединения, в которых (a) Е₁ представляет собой -СО₂Н, -Р(О)(ОН)₂, -ИО₂, -8О₂Н, -8О₃Н, тетразолил, -СН2СНО, -СНО или -СН(СНО)2;

(b) Οι представляет собой -СИ, Ν₃, -ИНК₂₀, ΝΚ₂₀, ОК₂₀, гуанидино, 8К₂₀, -И(К₂₀)^О, -И(К₂₀)(ОК₂₀), -И(Н)(К₂₀)И(К₂₀)₂, незамещенный пиримидинил или незамещенный (пиримидинил)метил;

(c) Т₁ представляет собой -ИНК₂₀, -ИО₂ и К₂₀ представляет собой Н; ацильную группу, содержащую 1-4 атомов углерода; линейную или циклическую алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или ее галогензамещенный аналог; аллильную группу или незамещенную арильную группу или арил, замещенный галогеном, ОН группой, ИО₂ группой, ИН₂ группой или СООН группой;

(6) каждый 11 - Н; и (е) Х₁ является связью, -СН₂- или -СН₂СН₂-;

причем в этом случае ^₆ не является Н, Vили -СЩ^, где V представляет собой Н, -ОК_6а, -ОК1, -Ν(Κ1)2, -И(К1)(К6Ь), -И(К6Ь), -8К1 или -8К_6а.

В данном случае исключены также соединения, описанные в заявке XVО 92/06691, начиная со строки 26 на стр. 9 до строки 5 на стр. 11, которые, как оказалось, включают соединения формулы II, где (а) А₂ означает О;

(б) Е1 означает СООН, Р(О)(ОН)2, ИО₂, 8О₃Н, тетразол, СН2СНО, СНО, СН(СНОЦ или где Е₁ означает СООН, Р(О)(ОН)₂, 8ООН или 8О₃Н, их этиловый, метиловый или пивалоиловый эфир;

(в) Οι означает водород, И(К^20а)₂, 8К^20а или Ок^20а;

(г) Т₁ означает -ИНС(О)К.^20Ь, где К^20Ь означает незамещенную или галогензамещенную, линейную или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или 8К^20а, ОК^20а, СООН или их алкиловый/ариловый эфир, ИО2, С(К^20а)3, СН₂СООН или их алкиловый/ариловый эфир, СН₂ИО₂ или СН₂ИНК^20Ь;

(д) К^20а означает водород; ацильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; линейную или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; или их галогензамещенный аналог; или незамещенную арильную группу; или арил, замещенный галогеном, аллильной группой, ОН группой, ИО₂группой, ИН₂ группой или СООН группой;

(е) 1ι означает водород и 1_1а означает водород, ОК^20а, Е, С1, Вг, СИ, ИНК^20а, 8К^20а или СН₂Х, где Х означает ИНК^20а, галоген или Ок^20а;

(ж) 1₂ означает Н или 1_2а означает водород, И(К^20а)₂, 8К^20а или ОК^20а;

(з) и₁ означает СН₂УК^20а, СНУК²⁰СН2УК^20аили СНУК^20аСНУК^20аСН2¥К^20а, где Υ означает О, 8 или Н и чередующиеся остатки Υ в группе τ τ η 20а

Ь! являются одинаковыми и различными, а К означает ковалентную связь, если Υ является водородом; и их фармакологически приемлемые соли или производные.

В следующем воплощении соединения по настоящему изобретению являются такими, что ϋι не означает -СН₂ОН, -СН₂ОАс или -СН₂ОСН₂Рй.

В следующем воплощении соединения по настоящему изобретению являются такими, что Ех не означает -СН₂ОН, -СН₂ОТМ8 или -СНО.

В следующем воплощении соединения по настоящему изобретению являются такими, что и_х не связан непосредственно с кольцом посредством атома углерода или и_х не является замещенным на гидроксил или сложный гидроксиэфир, в особенности, и_х не является полигидрооксиалканом, особенно, не является -СН(ОН)СН(ОН)СН₂ОН. В следующем воплощении и_х означает разветвленную цепь группы К₅, как описано ниже, или карбоцикл, замещенный, по крайней мере, на одну группу К₅.

В дальнейших воплощениях из изобретения исключаются соединения формулы

где X. В формуле (V)

А₂ представляет собой -О- или -СН₂-;

Ех представляет собой -СО2Н;

(.η представляет собой -Ν(Ι Ι)(('(ΝΙ Ι)(ΝΙ Ь));

Т_х представляет собой -Ы(Н)(Ас); и и_х имеет формулу

ОН он

2. В формуле (V)

А2 представляет собой -О- или -СН2-;

Ех представляет собой -СО2Н;

(_х представляет собой -Ν4₂;

Т_х представляет собой -^Н)(Ас); и и_х представляет собой -СН₂ОН.

3. В формуле (V)

А2 представляет собой -СН2-;

Е_х представляет собой -СН₂ОН или

-СН₂ОТМ8;

(_х представляет собой -Ν₃;

Т_х представляет собой -^Н)(Ас); и и_х представляет собой -СН₂ОСН₂Рй.

4. В формуле (V)

А2 представляет собой -СН2-;

Е_х представляет собой -СО₂Н или

-СО2СН3;

(_х представляет собой -Ν₃;

5. В формуле (V)

А2 представляет собой -СН2-;

Е_х представляет собой -СО₂Н, -СНО или -СН2ОН;

(_х представляет собой -Ν₃;

6. В формуле (VI)

А2 представляет собой -СН2-; Ех представляет собой -СО2Н; (_х представляет собой -ОСН₃; Т_х представляет собой -Ν4₂; и и_х представляет собой -СН₂ОН; и

7. В формуле (VI)

А2 представляет собой -СН2-; Ех представляет собой -СО2Н; (_х представляет собой -ОСН₃; Т_х представляет собой -К(Н)(Ас); и и_х представляет собой -СН₂ОАс.

В том случае, если описанное здесь соединение замещено где бы то ни было на более чем одну из одинаково обозначенных групп, например, на К._х или К_6а, тогда необходимо учитывать, что такие группы могут иметь одинаковое или разное значение, если значение каждой группы выбрано независимо друг от друга.

Гетероцикл, как применяется здесь, включает в порядке примера, но не ограничиваясь ими, гетероциклы, описанные в Рациейе, Еео А.; Рг1пс1р1ез о£ Мобегп Не1егосусйс СИеш1зйу (^.А. Бещашш, Νε\ν ΥοΛ, х968), особенно части х, 3, 4, 6, 7 и 9; Тйе Сйеплзйу о£ Не1егосусйс Сошроипбз, А зепез о£ Моподгарйз (.1о1ш \\41еу & 8опз, ΝΕ\ν Υο^к, х950 1о ргезеп!), в особенности тт. х3, х4, хб, х9 и 28; и ЕАш.Сйеш.8ос., 82: 5566(х960).

Примеры гетероциклов в порядке иллюстрации, но не ограничиваясь ими, включают пиридил, тиазолил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенил с окисленной серой, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-х,2,5-тиадиазинил, 2Нб6Н-х,5,2дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантиинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, хН-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, βкарболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазлидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизо ксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил и иза тиноил.

В порядке примера, но не ограничиваясь, связанные через атом углерода гетероциклы являются связанными в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина; в положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина; в положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина; в положении 2, 3, 5 или 6 пиразина; в положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола; в положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола; в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола; в положении 2 или 3 азиридина; в положении 2, 3 или 4 азетидина; в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Более типично, связанные через атом углерода гетероциклы включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.

В порядке примера, но не ограничиваясь, связанные через атом азота гетероциклы явля ются связанными через атом азота в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Ниндазола; в положении 2 изоиндола или изоиндолина; в положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина. Более типично, связанные посредством азота гетероциклы включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил.

Алкил, как применяется здесь, если не указано иное, означает С₁-С₁₂углеводород, содержащий нормальные, вторичные, четвертичные или циклические атомы углерода. Примерами алкила являются метил (Ме, -СН₃), этил (Е1, -СН₂СН₃), 1-пропил (η-Рг, н-пропил, -СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (ί-Рг, изопропил,

-СН(СН₃)₂), 1-бутил (п-Ви, η-бутил,

-СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-метил-1-пропил (ί-Ви, изобутил, -СН₂СН(Сн₃)₂), 2-бутил (5-Ви, 5-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (ΐ-Ви, 1бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)

СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2метил-2-бутил (-СН(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2бутил (СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН (СН₃)СН2СН₃), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2 СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-3пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), (-С(СН3)(СН2СН3)2),

4-метил-2-пентил

3-метил-3-пентил

2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)3). Примеры алкильных групп представлены в табл. 2 как группы 2-5, 7, 9 и 100-399.

Композиции по изобретению включают также соединения формулы

В типичном воплощении соединения формулы I являются выбранными.

и 1_1а означают независимо друг от друга К₁, Вг, С1, Е, I, СЫ, ΝΟ₂, Ν₃, типично В! или Е, более типично Н или Е, еще более типично Н.

1₂ и 1_2а означают независимо друг от друга Н или В₁, типично Н.

А₁ представляет собой -С(11)= или -Ν=, типично -С(11)=, более типично -СН=.

А₂ представляет собой -С(1₃)₂-, -N(1!)-, -Ν(Ο)(1₂)-, -Ν(Ο)=, -8-, -8(Ο), -8(Ο)₂- или -О-, типично -С(11)₂=, -Ν(1₁)-, -8- или -О-, более типично -С(11)₂- или -О-, еще более типично -СН₂или -О-, еще более типично -СН₂-.

Е! представляет собой -(СВ₁В₁)_т1У₁.

Типично В представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, обычно Н или алкил, содержащий от 1 до 4 или от 5 до 10 атомов углерода, еще более типично Н или алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода, еще более типично Н или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и выбраны из метила, этила, нпропила и изопропила. Наиболее типично В| представляет собой Н;

т₁ имеет значения от 0 до 2, типично от 0 до 1, наиболее типично 0;

т2 имеет значения от 0 до 1;

т3 имеет значения от 1 до 3;

представляет собой группу, включающую кислотный водород, защищенную кислотную группу, или амид В_6с группы, включающей кислотный водород, который в контексте изобретения означает группу, имеющую атом водорода, который может быть удален основанием, дающим анион, или соответствующей ему солью или сольватом. Основные принципы ки слотности и основности органических материалов хорошо понятны и должны быть понятны при определении Они не будут здесь детализироваться. Однако они приведены в 81гейМС5сг. А. апб НеаШсоск, С.У. 1п1гобис1юп 1о Ογдашс Сйет151гу, 8ссопб Ебйюп (МастШап, Νο\ν Уогк, 1981), стр. 60-64. Обычно кислотные группы по данному изобретению имеют значения рК меньше, чем у воды, обычно меньше, чем рК=10, типично меньше, чем рК=8 и часто меньше, чем рК=6. Они включают тетразолы и кислоты углерода, серы, фосфора и азота, ти пично карбоновую, серную, сульфоновую, сульфиновую, фосфорную и фосфоновую кислоты, вместе с амидами В_6с и сложными эфирами В_6Ь этих кислот (К._6с и В_6Ь обозначены ниже). В качестве примера ν₁ означает -СО₂Н, -СО₂В_6а, -О8О₃Н, -8О₃Н, -8О₂Н, -ОРО₃Н₂, -РО₃(К_б_а)2, -РО3Н2, -РОз(Н)(К6а) и -ОРОз(Я6а)2. Е₁типично означает VI, и ν₁ типично представляет собой -СО₂Н, -СО₂К._6а, -СО₂В₄ и -СО₂Р| и наиболее типично -СО₂В₁₄, где К._|4 нормальный или концевой вторичный С₁ -С₆алкил.

может также быть защищенной кислотной группой, которая в контексте данного изобретения означает кислотную группу, как это описано выше, которая защищена одной из групп, обычно используемых в технике для таких групп и описана ниже для К._6а. Более типично защищенная ν₁ является -СО₂К.₁, -8О₃К.₁, -8(О)ОК.1, -Р(О)(ОК.1)2, -С(О)\1180-1^ или

-8О₂КНС(О)-К.₄, где В₁ и К.₄ имеют указанное выше значение.

Наиболее типично Е₁ выбран из -С(О)О(СН2)_ьСН((СН2)сСН3)2, где Ь=0-4, с=0-4 и Ь+с=1-4, или из группы

Примеры групп Е₁ перечислены в табл. 3 а 3Ь.

6₁ представляет собой Ν₃; -СЫ, -ОН, -ОК._6а, -ЫО₂ или -(СВ₁В₁)_т1^₂, где В₁ и т₁ имеют указанное выше значение. Обычно С₁ представляет собой -(СВ₁В₁)_т1^₂.

ν₂ означает группу, включающую основной гетероатом, защищенный основной гетероатом или амид В_6Ь основного гетероатома. ν₂обычно включает основной гетероатом, который в контексте данного изобретения означает атом иной, чем углерод, который способен к протонированию, типично кислотным водоро дом, имеющим кислотность в пределах, описанных выше для ν^ Основные принципы основности описаны в 81гсй\\'1с5сг апб НеаШсоск (ор. с11.) и определяют значение термина основный гетероатом как хорошо понятное специалистам. В основном, основные гетероатомы, применяемые в соединениях по данному изобретению, имеют значения рК для соответствующих протонированных форм в пределах значений, описанных выше для ν_μ Основные гетероатомы включают гетероатомы, обычные в органических соединениях, которые имеют неразделенные, несвязанные, нормального типа или подобные электронные пары. В порядке примера, но не ограничиваясь, типичные основные гетероатомы включают атомы кислорода, азота и серы таких групп, как спирты, амины, амидины, гуанидины, сульфиды, и подобные им, часто, амины, амидины и гуанидины. Обычно ν₂является амино- или аминоалкильной группой (в основном, с низшим алкилом С^С₆), такой как аминометильная, аминоэтильная или аминопропильная; амидинил- или амидиноалькильной группой, такой как амидинометильная, амидиноэтильная или амидинопропильная; или гуанидинил- или гуанидиноалкильной группой, такой как гуанидинометильная, гуанидиноэтильная или гуанидинопропильная (в каждом случае, где алкильная группа служит мостиком между основным заместителем и карбоциклом). Более типично ν2 является аминогруппой, амидиновой группой, гуанидиновой группой, гетероциклом, гетероциклом, замещенным на одну или 2 амино- или гуанидиногруппы (обычно 1), или алкилом, содержащим 2-3 атомов углерода, замещенным на амино- или гуанидиновую группу или таким алкилом, замещенным на аминогруппу или на вторую группу, выбранную из группы, состоящей из гидрокси- и аминогруппы. Гетероциклы, используемые как ν₂, включают типично Ν- или 8- содержащие 5- или 6-членные кольца, содержащие 1 или 2 гетероатома. Такие гетероциклы обычно замещены в кольце атомами углерода. Они могут быть насыщены или ненасыщены и могут быть связаны с ядром циклогексена посредством низшего алкила (т₁=1 или 2) или -ΝΒ₁-. Еще более типично, ν₂ представляет собой -ЫНВ₁-, -С(ЫН)(ЫН₂), -ΝΚι-ϋ(ΝΚι)(ΝΚιΚ₃), -ЫН-С(ЫН) (ΝΉΒ₃), -ЫН-С(ЫН)(ЫНК1), -ЫН-С(ЫН)ЫН₂, -СН(СН₂ЫНВ₁)(СН₂ОН), -СН(СН₂ЫНВ₁) (СНЫНКД -СН(ЫНВ1), -(СВ1В1)т2СН(ЫНК1)К1, -СН(ОН)-(СВ1В1)т2-СН(ЫНВ1)В1 или -СН(ЫНВ1)-(СВ1В1)т2-СН(ОН)В1,

-(СВ1В1)т2-8-С(ЫН)ЫН2, -Ы=С(ЫНК_1)(К_3),

-Ы=С(8В₁)Ы(К.₁)₂, -Ы(К₁)С(ЫН)Ы(К₁)С=Ы или -Ы=С(ЫНК.₁)(В₁); где каждый т2 обычно 0, и обычно В₁ представляет собой Н и К.₃ представляет собой С(О)Ы(В₁)₂.

ν2 является, факультативно, защищенным основным гетероатомом, который в контексте данного изобретения означает основный гетероатом, как это описано выше, который защищен К._6с. т.е. одной из групп, обычных в современной технике. Такие группы детально описаны в Сгсспс (ор. с11), как указано ниже. Такие группы включают, в порядке примера, но не ограничиваясь, амиды, карбаматы, аминоацетали, имины, енамины, Ν-алкил- и Ν-арилфосфинилы, Ν-алкил- и Ν-арилсульфенилы и

-сульфонилы, Ν-алкил- и Ν-арилсилилы, простые тиоэфиры, сложные тиоэфиры, дисульфиды, сульфенилы и тому подобное. В некоторых воплощениях защитная группа К._бь может быть расщеплена в физиологических условиях, типично ее можно расщепить ίη νίνο там, где, например, основный гетероатом образует амид с органической кислотой или аминокислотой, такой как природная аминокислота или полипептид, как это описано ниже для группы ГО,,,.

Типично Од выбран из группы, состоящей из

Другие примеры групп 0₁ перечислены в табл. 4.

Т₁ является -ΝΚ.|\ν₃. -ГО. -ГО₅ или гетероциклом, или вместе с ϋι или О! образует группу, имеющую формулу

где ГОа определен ниже и Κι и ν₃ определены выше. Обычно Т₁ является -ΝΚ.₁, ν₃ или гетероциклом. В основном Т| выбран из группы, состоящей из рн₂с^ьА НР_гС^М^

Н ’ Н ' н о

Примеры групп Т₁ перечислены в табл. 5. ν3 представляет собой ν4 или ν5, где ν4 имеет значения ГО₅ или -С(О)ГО₅, -С(О)А₅, -8О₂ГО₅или -8О₂А₅. Типично, А₃ представляет собой -С(О)ГО5 или ν5.

ГО2 представляет собой независимо друг от друга ГО₃ или ГО, как определено ниже, при условии, что ГО4 независимо друг от друга замещен 0 или 3 группами ГО₃;

ГО₃ представляет собой независимо друг от друга Е, С1, Вг, I, -€Ν, Ν₃, -ΝΟ·, -ОГОа, -ОГО₁, -Ν^)₂, -Ν^)^), -ИГОьЪ, -8ГО_ь -8ГО_6а,

-8(О)ГО_Ь -8(О)₂ГО_Ь -8(О)ОГО_ь -8(О)ОГОб_а, -8(О)₂ОГО_Ь -8(О)2ОГОба, -С(О)ОГО_Ь -С(О)ГО_&, -С(О)ОГОба, -ОС(О)ГО1, -НГО1)(С(О)ГО1),

-Ν^ΧΟ^), -Н:ГОХС(О)ОК.1), ^(ГОь)(С(О) ОГО1), -ССО^Ь -С(О)ИГОа)(Я1),

-С(О)ИГОь)2, -С^ХНЯ^), -С(ИГОбь)) (Ν(Κ.1)₂), -С^СГОДХИГОХГОбь)), -ЩИЯбьЖИГО) (ГОбь)), -ОДГОЖИГОбьХ), -С^ГОаЖИГОбьХ), -ИГОГО^ГОЖИГОХ), -ИГОДОДГОЖИГО) (ГОбь)), -ИГОГО^ГОаЖИГОХ), -ИЯбь)С(НГО)) (Ν(Κ.1)₂), -ИЯбьК^ГОЭХИГОХ), -Ν^Ο^))^^)^)), -Ν^^(Ν^)) (ИГО)(Яа)), -Ν^ΟΟΝ^ΧΝ^Χ, -ИЯбьКСНГОЭХИГОХГОа)), -Ν^ΟΝ^)) (Ν^Χ), -ИГОК^ГОЭХИЯбьХ), -НГОбь)С(НГОь))(НГОбь)2), =О, =8, =ИГО), =НГОа) или ν₅. Типично ГО₃ означает Е, С1, -СН N3, -НО2, -ОГОба, -ОГОба, -Н(ГО1)2, -ИГОХГОь), -ИГОбь)2, -8ГО1, -8ГОба, -С(О)ОГО1, -С(О)ГОс,

-С(О)ОГОба, -ОС(О)ГО_Ь -ИГО)(С(О)ГО),

-ИГОбь)(С(О)ГО), -С(О)НГО1Х, -СДО^)^), -С(О^(ГО_ь)₂ или =О. Более типично группы ГО₃, содержащие ГО_бЬ, включают -С(О)НГОа)₂ или -С^НГОа)^). Еще более типично ГО₃ является Е, С1, -СН, Ν₃, -ОГО₁, -Ν(Κ₁)₂, -8ГО₁, -С(О)ОГО₁, -ОС(О)ГО₁ или =О. Еще более типично ГО₃ является Е, -ОГО₁, -Ν(Κ₁)₂ или =О. В контексте данной заявки =О означает атом кислорода (оксо) с двумя связями и =8, =НЯ_бЬ), =Ν(Κ₁) означают серные и азотные аналоги.

ГО4 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, алкинил или алкенил, содержащие от 2 до 12 атомов углерода. Алкил ГО, типично содержащий 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода, и алкенил и алкинил ГО₄, типично содержащий 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода. ГО₄ обычно является алкилом (как обозначено выше). Когда ГО4 означает алкенил, то им типично является этенил (-СН=СН₂), 1-проп-1-енил (-СН=СНСН₃), 1-проп-2-енил (-СН₂СН=СН₂), 2проп-1-енил (-С(=СН₂)(СН₃)), 1-бут-1-енил (-СН=СНСН₂СН₃), 1-бут-2-енил (-СН₂СН=СНСН₃), 1-бут-3-енил (-СН₂СН₂СН=СН₂), 2-метил-1-проп-1-енил (-СН=С(СН₃)₂), 2-метил-1-проп-2-енил (-СН₂С (=СН₂)(СН₃)), 2-бут-1-енил (-С(=СН₂)СН₂СН₃), 2-бут-2-енил (-С(СН₃)=СНСН₃),

2-бут-3-енил (-СН(СН₃)СН=СН₂),

1-пент-1-енил (-С=СНСН₂СН₂СН₃), 1-пент-2- енил (-СНСН=СНСН₂СН₃), 1-пент-3-енил (-СНСН₂СН=СНСН₃), 1-пент-4-енил (-СНСН₂СН₂СН=СН₂), 2-пент-1-енил (-С(=СН₂) СН₂СН₂СН₃), 2-пент-2-енил (-С(СН₃)=СН₂СН₂СН₃), 2-пент-3-енил (-СН(СН₃)СН=СНСН₃), 2пент-4-енил (-СН(СН3)СН2СН=СН2) или 3метил-1-бут-2-енил (-СН₂СН=С(СН₃)₂). Более типично алкенильные группы К₄ содержат 2, 3 или 4 атомов углерода. Если К₄ представляет собой алкинил, то им обычно является этинил (-С+СН), 1-проп-1-инил (-С+ССН₃), 1-проп-2инил (-СН₂С+СН), 1-бут-1-инил (-С+ССН₂СН₃), 1-бут-2-инил (-СН₂С+ССН₃), 1-бут-3-инил (-СН2СН2С+СН), 2-бут-3-инил (-СН(СН3)

С+СН), 1-пент-1-инил (-С+ССН₂СН₂СН₃), 1пент-2-инил (-СН2С+ССН2СН3), 1-пент-3-инил (-СН₂СН₂С+ССН₃) или 1-пент-4-инил (-СН2СН2СН2С+СН). Более типично алкинильные группы К₄ содержат 2, 3 или 4 атомов аглерода.

К₅ имеет значение К₄, как определено выше, или означает К₄, замещенный на 0-3 группы К₃. Типично К₅ представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, замещенный на 0-3 атома фтора.

К_5а независимо является алкиленом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода, алкениленом, содержащим от 2 до 12 атомов углерода, или алкиниленом, содержащим от 2 до 12 атомов углерода, причем любой из данных алкилена, алкенилена или алкинилена может быть замещен на 0-3 группы К₃. Как определено выше для К₄, К_5а содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода, когда он является алкиленом, и 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода, если он является алкениленом и алкиниленом. Каждая из типичных групп является типичной группой К_5а при условии, что один из атомов водорода описанной группы Κι удален для образования открытой валентности для атома углерода, благодаря которой присоединяется вторая связь к К_5а.

К₁₄ представляет собой нормальный или концевой вторичный С₁-С₆ алкил.

\У₅ является карбоциклом или гетероциклом, при условии, что каждый ν₅ является независимо друг от друга замещенным на 0-3 группы К₂. Карбоциклы XV ₅ и Т₁ и гетероциклы XV₅являются стабильными химическими структурами. Такие структуры могут быть выделены с измеримым выходом, с измеримой чистотой из реакционных смесей при температурах от -78 до 200°С. Каждый ν₅ независимо друг от друга замещен на 0-3 группы и К₂. Типично Т₁ и ν₅являются насыщенным, ненасыщенным или ароматическим кольцом, включая моно- или бициклический карбоцикл или гетероцикл. Более типично Т₁ и ν₅ имеют от 3 до 10 атомов в кольце, еще более типично, от 3 до 7 атомов в цикле и обычно от 3 до 6 атомов в цикле. Кольца Т₁ и ν₅ являются насыщенными, если они содержат 3 атома в кольце, насыщенными или мононенасыщенными, если они содержат 4 атома в кольце, насыщенными, или моно- или диненасыщенными, когда они содержат 5 атомов в кольце, и насыщенными, моно- или диненасыщенными или ароматическими, если они содержат 6 атомов в кольце. Ненасыщенность колец Χν₅ включает внутреннюю и наружную ненасыщенность, причем наружная ненасыщенность соединяется с атомом кольца.

Когда ν₅ означает карбоцикл, то им типично является моноцикл с 3-7 атомами углерода или бицикл с 7-12 атомами углерода. Более типично моноциклические карбоциклы ν₅ содержат в кольце от 3 до 6 атомов, еще более типично от 5 до 6 атомов в кольце. Бициклические карбоциклы ν₅ обычно содержат от 7 до 12 атомов, образующих бициклические системы [4.5] , [5,5], [5,6] или [6,6], еще более типично от 9 до 10 атомов, образующих бицикл [5,6] или [6.6] . Например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил, спирил и нафтил.

Гетероциклы Т₁ и ν₅ типично являются моноциклами, имеющими от 3 до 7 членов в цикле (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О, Р и 8) или бициклы, имеющие от 7 до 10 членов в цикле (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О, Р и 8). Более типично гетероциклические моноциклы Т₁ и ν₅ содержат в кольце от 3 до 6 атомов (от 2 до 5 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8) и еще более типично содержат 5 или 6 атомов в кольце (от 3 до 5 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν и 8). Гетероциклические бициклы Т₁ и ν₅ содержат от 7 до 10 атомов в кольце (от 6 до 9 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8), образующих бицикл - [4,5], [5,5], [5,6] или [6.6] система, еще более типично от 9 до 10 атомов в кольце (от 8 до 9 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν и 8), образующих бицикл в системе [5,6] или [6,6].

Гетероциклы Т₁ и ν₅ типично выбраны из пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 8-триазинила, оксазолила, имидазолила, тиазолила, изоксазолила, пиразолила, изотиазолила, фуранила, тиофуранила, тиенила или пирролила.

Более типично гетероциклы Т₁ и ν₅ связаны через образующие гетероцикл атомы углерода или азота. Еще более типично гетероциклы Т₁ связаны стабильной ковалентной связью че рез атом азота с циклогексеновым кольцом композиций по данному изобретению, и гетероциклы XV ₅ связаны стабильной ковалентной связью через образующие гетероцикл атомы углерода или азота с циклогексеновым кольцом композиции по данному изобретению. Стабильные ковалентные связи являются стабильными хими ческими структурами, как это описано выше.

\У₅ выбран, факультативно, из группы, состоящей из

и₁ является Н или -Χ₁ν₆, но типично последний.

X! является связью, -О-, -Ν(Η)-, -Ν(ν₆)-,

-Ν(ΟΗ)-, -N(0^6)-, -Ν(ΝΗ₂)-, -Ν(Ν(Η)(^6))-, -N(N(^6)2)-, -Ν(Η)Ν(^6)-, -8-, -80- или -8Ο2-; обычно Х₁ представляет собой связь, -О-, -Ν(Η)-, -Ν(Η₅)-, -Ν(ΟΗ)-, -Ν(ΟΗ₅)-, -Ν(ΝΗ₂)-, -Ν(Ν(Η)(Κ_5))-, -Ν(Ν(Η5)2)-, -Ν(Η)Ν(Κ_5)-, -8-, -8Ο- или -8Ο₂-. Более типично Х₁ является свя зью, -О-, -ΝΚ1-, -Ν(ΟΗι)-, -Ν(ΝΗιΗι)-, -8-, -8Οили -8Ο₂-. Обычно Х₁ является -О-, -ΝΗ-, -8-, -8Ο- или -8Ο2-;

\У₆ является -Н₅, -ν₅, -Н_5а^₅, -^Ο)ΟΗ_6ει,

-С^Нбе, «Ο^^Ε -С^6Ь)(ЖК_6Ь)2),

-ОДК^СИХад, -С(К(Н)(К(Нъ)2), -С(8) (Ν(Κ₆₅)₂) или -ί’(Ο)Κ₂. Типично Χν₆ является -Н₅,

-ν₅ или -Н_5а^₅, в некоторых воплощениях XV ₆представляет собой Н₁, -ί’(Ο)Ρ|. -ΟΗΚ₁ν₇, -0Η(Κ₁)_αν₇, ^Η(ν₇)₂, (где ν₇ - моновалентен, а является 0 или 1, но а является 0, когда ν₇ двухвалентен) или -ί.'(Ο)Χν-. В некоторых воплощениях ν₆ является -ΟΗΗ₁ν₇ κτΗ-^Ο)ν₇, или V является -(СЩ^СНДСВДтзКзХ, -(СН2)_т1С((СН2)_тзНз)з, -(ОДтЮВДСЩкз

Кба’^ЪЛОДтЮВДСЩкзК.зХткзКЛ), -(СВДтЮХОДтзНзЫОДтзКЛ, -(ОДтЮДОДтз^а’^з или -(СЩ)т1С ((ΟΗ2)^Κ.₃Χ(ΟΗ2)^Κ.5₃^^5)2 и где тз изменяется в пределах от 1 до з.

ν₇ является Н_з или Н₅, но типично ν₇ яв ляется алкилом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода, замещенным на 0-з группы К_з, последний обычно является выбранным из группы, включающей -ΝΚ₁(Κ₆κ), -Ν(Κ._Λ)₂, -ОН_6а или 8Н_6а. Более типично ν₇ представляет собой -ΟΗ₁ или алкил, содержащий от з до 12 атомов углерода, замещенных на ΟΚ₁.

В основном, и₁ представляет собой ΗΟ-, -ОСНКзЖ

Примеры групп и₁ приведены в табл. 2.

Согласно воплощению изобретения соединение имеет формулу

выбран из групгде Е₂ является Е₁, но типично пы, состоящей из

выбран из но типично

ОН ·	о-н_ва
,/^он
'он	ν^ρ\ ' О-Ве,

и где С₂ является С₁, группы, состоящей из

или Н₅. В является основном Т₂ и где Т2 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 2 атомов углерода, замещенный на 0-з атома фтора.

и₂ представляет собой один из

где Н является Н, -СИ_з, -СН₂СН_з, -СН₂СН₂СН_з, -ОСНз, -ОАс^-С^СНз), -ОН, -ΝΗ2 или -8Η, типично Н, -СНз, -СН2СНз.

Группы Н_6а и Н₆ь не являются критическими функциональностями и могут широко варьироваться. Когда они не являются Н, их функция

- служить промежуточными продуктами для вещества исходного лекарства. Это не означает, что они биологически не активны. Напротив, принципиальная функция этих групп - превра щать исходное лекарство в пролекарство, посредством чего исходное лекарство высвобождается в процессе превращения пролекарства ίη νίνο. Так как активные пролекарства абсорбируются более эффективно, чем исходное лекарство, они фактически часто обладают большей эффективностью ίη νίνο, чем исходное лекарство. Когда К_6а и К_6ь, не являются водородом, они удаляются также ίη νίίτο, в случае промежуточных химических полупродуктов, или ίη νίνο, в случае пролекарства. Для промежуточных химических полупродуктов не так важно, чтобы результирующая профункциональность продуктов, например спиртов, была физиологически приемлемой, хотя в основном более желательно, если продукты фармацевтически безвредны.

К_6а является Н или группой, образующей простые и сложные эфиры. Группа, образующая простой эфир означает группу, которая способна к образованию стабильной ковалентной связи между исходной молекулой и группой, имеющей формулу $—ο-ν.(ν,)₃ , 5—ο-ν,(ν,)(ν₂) , $—ο-ν₃(ν₃)

5—ο-ν(,(ν,)_ζ , $—ο-ν„(ν₂) или 5—ο-ν^ν,)

У_а является тетравалентным атомом, типично выбранным из С и 8ί; У_ь является тривалентным атомом, типично выбранным из В, А1, N и Р, более типично N и Р; У_с является дивалентным атомом, типично выбранным из О, 8 и 8е, более типично 8; У₁ является группой, связанной с У_а, У_ь и У_с посредством стабильной, единичной ковалентной связи, типично У₁ - это группы А₆, более типично У₁ представляет собой Н, К₂, А₅ или -К_5аА₅, еще более типично Н или К₂; У₂ - это группа, связанная с У_а или У_ьстабильной, двойной ковалентной связью, при условии, что У₂ не является =0, =8 или =Ν-, типично У₂ представляет собой =С(У₁)₂7, где У₁имеет указанное выше значение: и У₃ является группой, связанной с У_а стабильной, тройной ковалентной связью, типично У₃ является ^С(У₁), где У₁ имеет указанное выше значение.

Группа, образующая сложный эфир, означает группу, которая способна к образованию стабильной ковалентной связи между исходной молекулой и группой, имеющей формулу ο-ν₃(ν,)(ν₄) , 5—ο-ν₆(ν₄), ί—ο-ν_ό<ν,)₂(ν₄) ο-ν,(ν₄)₂ ο-ν,(ν,)₃(ν₄) „ли ο-ν„(ν,)(ν₄)₂

У_а, У_ь и У₁ имеет указанное выше значение; У₄ является пятивалентным атомом, типично выбранным из Р и Ν; У_е является шестивалентным атомом, типично 8; и У₄ - это группа, связанная с У_а, У_ь, У_с, У,| и У_е стабильной, двойной ковалентной связью, при условии, что по крайней мере, один У₄ является =0, =8 или -Ν-У!, типично У₄, когда он иной, чем =0, =8 или =Ν-, то он является =С(У₁)₂, где У₁ имеет указанное выше значение.

Защитные группы для функций -ОН (гидрокси-, кислотная и другие функции) являются воплощениями групп, образующих простые и сложные эфиры.

Особенно интересными являются группы, образующие простые и сложные эфиры, которые способны функционировать в качестве защитных групп в схемах синтеза, предложенных здесь. Однако некоторые гидрокси- или тиозащитные группы являются группами, не образующими ни простых, ни сложных эфиров, как будет понятно специалисту, и, включая амиды, обсуждаются ниже, совместно с К_6с. К_6с способен к защите гидроксильных или тиогрупп, так что гидролиз исходной молекулы приводит к образованию гидроксильных и тиогрупп. При выполнении функции образования сложных эфиров, К_6а типично связан с любой кислотной группой, такой как, например, но не ограничиваясь, группы -С0₂Н или -С(8)0Н, таким образом приводя к образованию -С0₂К_6а, К^, например, полученных из эфирных групп, перечисленных в А0 95/07920.

Примеры К_6а включают гетероцикл С₃ - С₁₂ (описанный выше) или арил С₆ - С₁₂. Эти ароматические группы могут быть полициклическими или моноциклическими. Примерами их являются фенил, спирил, 2- и

3- пирролил, 2- и 3-тиенил, 2- и 4-имидазолил, 2-,

4- и 5-оксазолил, 3- и 4-изоксазолил, 2-, 4- и 5тиазолил, 3-, 4- и 5-изотиазолил, 3- и 4пиразолил, 1-, 2-, 3- и 4-пиридинил и 1-, 2-, 4- и

5- пиримидинил, гетероцикл С₃-С₁₂ или арил С₆-С₁₂, замещенный галогеном, группой К₁, К₁-0-(С₁С₁₂)алкиленом, С₁-С₁₂алкоксилом, СН Ν0₂, ОН, карбоксилом, сложным карбоксиэфиром, тиолом, сложным тиоэфиром, С₁-С₁₂галогеналкилом (1-6 атомов галогена), С2-С12алкенилом или С2-С12алкинилом. Такие группы включают 2-, 3и 4-алкоксифенил (С₁-С₁₂алкил), 2-, 3- и 4метоксифенил, 2-, 3- и 4-этоксифенил, 2,3-, 2,4-,

2.5- , 2,6-, 3,4- и 3,5-диэтоксифенил, 2- и 3карбоэтокси-4-гидроксифенил, 2- и 3-этокси-4гидроксифенил, 2- и 3-этокси-5-гидроксифенил,

2- и 3-этокси-6-гидроксифенил, 2-, 3- и 4-0ацетилфенил, 2-, 3- и 4-диметиламинофенил, 2-,

3- и 4-метилмеркаптофенил, 2-, 3- и 4-галофенил (включая 2-, 3- и 4-фторфенил и 4хлорфенил), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5диметилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5бискарбоксиэтилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4и 3,5-диметоксифенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и

3.5- дигалофенил (включая 2,4-дифторфенил и

3.5- дифторфенил), 2-, 3- и 4-галоалкилфенил (15 атомов галогена, С1-С12алкил, включая 4трифторметилфенил), 2-, 3- и 4-цианофенил, 2-, 3- и 4-нитрофенил, 2-, 3- и 4-галоалкилбензил (1-5 атомов галогена, С1-С12алкил, включая 4трифторметилбензил и 2-, 3-, 4-трихлорметил29 фенил и 2-, 3- и 4-трихлорметилфенил), 4-Νметилпиперидинил, 3-Ы-метилпиперидинил, 1этилпиперазинил, бензил, алкилсалицилфенил (С₁-С₄алкил, включая 2-, 3- и 4-этилсалицилфенил), 2-, 3- и 4-ацетилфенил, 1,8-дигидроксинафтил (-С₁₀Н₆-ОН) и арилоксиэтил [С₆-С₉арил (включая феноксиэтил)], 2,2'-диоксибифенил, 2-, 3-,4-О^диалкиламинофенол, -С₆Н₄СН₂Ν(ί.Ή₃)₂. триметоксибензил, триэтоксибензил, 2алкилпиридинил (С_1-4алкил);

С₄-С₈сложные эфиры 2-карбоксифенила; и С₁-С₄алкилен-С₃-С₆арил (включая бензил, -СН₂пирролил, -СН₂-тиенил, -СН₂-имидазолил, -СН₂оксазолил, -СН2-изоксазолил, -СН2-тиазолил,

-СН₂-изотиазолил, -СН₂-пиразолил, -СН₂-пиридинил, -СН₂-пиримидинил), замещенные в арильной части молекулы 3-5 атомами галогенов или 1-2 атомами или группами, выбранными из галогена, С₁-С₁₂алкоксила (включая метоксил и этоксил), циано-, нитрогрупп, ОН, С1С₁₂галоалкила (1-6 атомов галогена, включая -СН₂-СС1₃), С1-С1₂алкила (включая метил и этил), С2-С12алкенила или С2-С12алкинила;

алкоксиэтил [С1-С₈алкил, включая -СН₂СН₂-О-СН₃ (метоксиэтил)];

алкил, замещенный на любую из групп, указанных выше для арила, в особенности, на ОН или 1-3 атомами галогена (включая -СН₃, -СН(СН3)2, -С(СН3)3, -СН2СН3, -(СН2)2СН3,

-(СН2)₃СН₃, -(СН2)4СН₃, -(СН2)5СН₃, -СН2СН2Е, -СН2СН2С1, -СН2СР₃ и -СН2СС1₃);

'θ

-Ν-2-пропилморфолино, 2,3-дигидро-6гидроксиинден, сезамол, моноэфир катехола, СН₂-С(О)-ОВ?)₂, -СН₂-8(О)(К¹), -СН2-8(О)2(К¹), -СН2-СН(ОС(О)СН₂К¹)-СН2(ОС(О)СН2К¹), холестерил, енолпируват (НООС-С(=СН2)-), гли церин;

С₅ или С₆ моносахарид, дисахарид или олигосахарид (от 3 до 9 остатков моносахаридов);

триглицериды, такие как α-ϋ-βдиглицериды (где жирные кислоты, содержащие глицеридные липиды, в основном, представляют собой естественного происхождения насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты С_6-26, С_6-18 или С_6-10, такие как линолевая, лауриновая, миристиновая, пальмитиновая, стеариновая, олеиновая, пальмитолеиновая, линоленовая и подобные жирные кислоты), связанные с ацилом исходных соединений через глицериловый кислород триглицерида;

фосфолипиды, связанные с карбоксильной группой через фосфат фосфолипида;

фталидил (показан на фиг. 1 С1ау1оп и др., АпйтюгоЬ. Адепй Сйето., (1974), 5(6):670671);

циклические карбонаты, такие как (5-К₄-2оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метиловые эфиры (8акато1о с соавт., Сйет. Рйагт. Ви11., (1984),

32(6)2241-2248), где К.,1 представляет собой

К₄ или арил; и /—\ -СН₂С(О)Ы^__О

Гидроксильные группы соединений по данному изобретению, факультативно, замещены на одну из групп III, IV или V, описанных в АО 94/21604, или на изопропил.

В качестве дальнейших воплощений в табл. А приведены примеры эфирных частей К_6а, которые, например, могут быть связаны через кислород с группами -С(О)О- и -Р(О)(О-)₂. Приведены также несколько К._6с амидатов, непосредственно связанных с -С(О)- или -РО₂. Сложные эфиры структур 1-5, 8-10 и 16, 17, 1922 получены взаимодействием соединения, имеющего свободный гидроксил, с соответствующим галогенсодержащим соединением (хлорид или ацилхлорид и подобное) и Ν,Νдициклогексил-И-морфолинкарбоксамидином (или иным основанием, таким как ΌΒυ, триэтиламином, С8СО₃, Ν,Ν-диметиланилином и подобными) в ДМФ (или другом растворителе, таком как ацетонитрил или Ν-метилпирролидон). Если А1 является фосфонатом, то сложные эфиры структур 5-7, 11, 12, 21 и 23-26 получают взаимодействием спирта или алкоксидной соли (или соответствующих аминов в случае соединений, таких как 13, 14 и 15) с монохлорфосфонатом или дихлорфосфонатом (или другим активированным фосфонатом).

Таблица А

1. -СН₂-С(О)-Ы(Р₁)₂*	10. -СН₂-О-С(О)-С(СН₃)_Э
2. -СН₂-3(О)(Р₁)	11. -СН₂-СС1₃
3. -СНз-ЗСО^Я,)	12.-С₆Н₅
4. -СН₂-О-С(О)-СН₂-С_еН₅	13. -МН-СН₂-С(О)0-СН₂СН₃
5. 3-холестерил	14. -М(СН₃)-СН₂-С(О)О-СН₂СН₃
6. 3-пиридил	15. -ΝΗ9,
7. Ν-этилморфолино	16. -СН₂-О-С(О)-С₁₀Н₁₅
8. -СН₂-О-С(О)-С₆Н₅	17. -СН₂-О-С(О)-СН(СН₃)₂
9. -СН₂-О-С(О)-СН₂СН₃	18. -0Η₂-0#Η(Ο0(Ο)0Η₂Η,)-0Η₂- (ОС^СНгА,)

# - хиральный центр это (К), (8) или рацемат.

Другие сложные эфиры, которые подходят для использования здесь, описаны в ЕР 632,048.

К_6а также включает двойной сложный эфир, образующий профункциональности, та кие как

-СН/>С(О)ОСН з, О-СНгЗСОСН з, -скрсомюн) ₃, или алкильные, или арил-ацилоксиалкильные группы формулы -СН(К₁ или А₅)О((СО)К₃₇) или -СН(К₁ или А₅)((СО)ОК₃₈) (связанные с кислородом кислотной группы), где К₃₇ и К₃₈являются алкильной, арильной или алкиарильной группами (см. И.8. патент 4,968,788). Часто К₃₇ и К₃₈ являются объемными группами, такими как разветвленный алкил, ортозамещенный арил, метазамещенный арил или их комбинации, включая нормальные, вторичные, изо- и третичные алкилы, содержащие 1-6 атомов углерода. Например, пивалоилоксиметильная группа. Они особенно пригодны для использования с пролекарствами для орального употребления. Примерами таких пригодных Кс,,, групп являются алкилацилоксиметиловые эфиры и их производные, включая

-СН(СН₂СН₂ОСН₃)ОС(О)С(СН₃)₃,

; -СН₂ОС(О)С,₀Н₁₅, -СН₂ОС(О)С(СН₃)₃,

-СН(СН₂ОСН₃)ОС(О)С(СН₃)₃, -СН(СН(СН₃)₂)ОС(О)С(СН₃)₃,

-СН₂ОС(О)СН₂СН(СН₃)₂, -СН₂ОС(О)С₆Н₍₁, -СН₂ОС(О)С₆Н₅,

-СН₂ОС(О)С,₀Н₁₅, -СН₂ОС(О)СН₂СН₃, -СН₂ОС(О)СН(СН₃)₂,

-СН₂ОС(О)С(СН₃)₃ и -СН₂ОС(О)СН₂С₆Н₅.

Для пролекарственных целей типично выбранным сложным эфиром является эфир, используемый в антибиотических лекарственных средствах, в особенности, циклические карбонаты, двойные сложные эфиры, фталидиловые, ариловые или алкиловые сложные эфиры.

Как отмечено, группы К_6а, К_6с и Кзь, факультативно, используются для предотвращения побочных реакций с защищенной группой в процессе синтеза, так что они функционируют как защитные группы (РКТ) в процессе синтеза. В большинстве случаев решение, какие группы защищать, когда это делать и природа РКТ, будет зависеть от химизма той реакции, против которой требуется защита (например, кислотные, основные, окислительные, восстановительные или другие условия), и желательного направления синтеза. Группы РКТ не должны быть и обычно не являются теми же самыми, если соединение замещено множественными РКТ. В основном РКТ будут использоваться для защиты карбоксильных, гидроксильных или аминогрупп. Порядок освобождения от защиты для получения свободных групп зависит от желаемого направления синтеза и условий реакции и может происходить в любом порядке, определяемом специалистом.

Очень большое число К_6а групп, защищающих гидроксил, и амидобразующих групп К6с и соответствующих химических реакций отщепления описано в РгсИссГус Сгоирк ίη Огдап1с Сйст18йу, Тйсобога А. Сгсспс (1о1т Айсу & 8оп8, 1пс., Αν Уогк, 1991, Ι8ΒΝ 0-47162301-6) (Сгсспс). См. также Коаспккр ΡΠίΙίρ

1.; РгсИссШщ Сгоирк (Ссогд ТЫсте Усгкщ 81и11даг1. Νον Уогк, 1994), которая включена как ссылка во всей полноте. В особенности, ч. 1, Защитные группы: обзор, стр. 1-20, ч. 2, Группы, защищающие гидроксил, стр. 21-94, ч. 3, Группы, защищающие диол, стр. 95-117, ч. 4, Группы, защищающие карбоксил, стр. 118-154, ч. 5, Группы, защищающие карбонил, стр. 155184. Для К·,,, карбоновой кислоты, фосфоновой кислоты, фосфоната, сульфоновой кислоты и других групп, защищающих А₁ кислоты, см. Сгсспс, как указано ниже. Такие группы включают, например, но не ограничиваясь, сложные эфиры, амиды, гидразиды и им подобные.

В некоторых воплощениях К_6а кислотнозащитная группа является сложным эфиром кислотной группы и К_6а является остатком гидроксилсодержащей функциональности. В других воплощениях К_6а аминосоединение используется для защиты кислотной функциональности. Остатки подходящих гидроксил- и аминосодержащих функциональностей указаны выше или могут быть найдены в АО 95/07920. Особенный интерес представляют остатки аминокислот, сложных эфиров аминокислот, полипептидов или арильных спиртов. Типичные аминокислота, полипептид и остатки карбоксилэстерифицированных аминокислот описаны на стр. 11-18 и соответствуют в тексте АО

95/07920 группам Ь1 и Ь2. АО 95/07920 предлагает амидаты фосфоновых кислот, но понятно, что такие амидаты образуются с любыми кислотными группами, указанными здесь, и остатками аминокислот, указанными в АО 95/07920.

Типичные К6а сложные эфиры для защиты А1 кислотных функциональностей также описаны в АО 95/07920. Понятно, что те же самые сложные эфиры могут быть образованы с кислотными группами, указанными здесь, также как, и с фосфанатами согласно публикации 920. Типичные эфирные группы определены, по крайней мере, на стр. 89-93 АО 95/07920 (К³¹ и К³⁵), в таблице на стр. 105 и 21-23 (К). Особенный интерес представляют сложные эфиры незамещенного арила, такого как фенил или арилалкил, такой как бензил или гидрокси-, галоген-, алкокси-, карбокси-, и/или алкилэфиркарбоксизамещенного арила или алкиларила, особенно фенила, ортоэтоксифенила или С₁-С₄алкилэфиркарбоксифенила (салицилат С₁-С₁₂алкилэфиров).

Защищенные кислотные группы А_ь особенно когда используются сложные эфиры или амиды согласно АО 95/07920, пригодны в каче стве пролекарства при оральном употреблении. Однако для соединений по данному изобретению для эффективного орального употребления, несущественно, защищена ли кислотная группа А₁. Когда соединения по данному изобретению имеют защищенные группы, в особенности, употребляемые по системе или орально амидаты аминокислот или замещенные и незамещенные арильные сложные эфиры, они способны к гидролитическому расщеплению ш у1уо с выделением свободной кислоты.

Один или более кислотных гидроксилов защищены. Если защищен более чем один кислотный гидроксил, тогда применяется одна и та же или другая защитная группа, т.е. сложные эфиры могут быть разными или одинаковыми, или могут быть использованы смешанный амидат и сложный эфир.

Типичные К_6а группы, защищающие гидроксильные группы, описанные в Огеепе (стр. 14-118), включают простые эфиры (метил); замещенные метиловые простые эфиры (метоксиметиловый, метилтиометиловый, ΐ-бутилтиометиловый, (фенилдиметилсилил)метоксиметиловый, бензилоксиметиловый, п-метоксибензилоксиметиловый, (4-метоксифенокси)метиловый, гваяколметиловый, ΐ-бутоксиметиловый, 4пентенилоксиметиловый, силоксиметиловый, 2метоксиэтоксиметиловый, 2,2,2-трихлорэтоксиметиловый, бис(2-хлорэтокси)метиловый, 2(триметилсилил)этоксиметиловый, тетрагидропираниловый, 3-бромтетрагидропираниловый, тетрагидроптиопираниловый, 1-метоксициклогексиловый, 4-метокситетрагидротиопираниловый, 4-метокситетрагидротиопираниловый, 4метокситетрагидротиопиранил-8, 8-диоксидо, 1[(2-хлор-4 -метил) фенил]-4 -метоксипиперидин4-иловый, 35; 1,4-диоксан-2-иловый, тетрагидрофураниловый, тетрагидротиофураниловый,

2,3,3 а,4,5,6,7,7 а-октагидро -7,8,8 -триметиловый4,7-метанобензофуран-2-иловый); замещенные этиловые простые эфиры (1-этоксиэтиловый, 1(2-хлорэтокси)этиловый), 1-метил-1-метоксиэтиловый, 1-метил-1-бензилоксиэтиловый, 1метил-1-бензилокси-2-фторэтиловый, 2,2,2трихлорэтиловый, 2-триметилсилилэтиловый, 2(фенилселенил)этиловый, ΐ-бутиловый, аллиловый, п-хлорфениловый, п-метоксифениловый,

2.4- динитрофениловый, бензиловый); замещенные бензиловые эфиры (п-метоксибензиловый,

3.4- диметоксибензиловый, о-нитробензиловый, п-нитробензиловый, п-галобензиловый, 2,6дихлорбензиловый, п-цианобензиловый, пфенилбензиловый, 2- и 4-пиколиловый, 3метил-2-пиколиловый Ν-оксидо, дифенилметиловый, п,п'-динитробензгидриловый, 5-дибензосубериловый, трифенилметиловый, α-нафтилдифенилметиловый, п-метоксифенилдифенилметиловый, ди(п-метоксифенил)фенилметиловый, три(п-метоксифенил)метиловый, 4-(4'бромфенацилокси)фенилдифенилметиловый, 4,4',4-трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метиловый, 4,4',4-трис(левулиноилоксифенил) метиловый, 3 -(имидазол-1 -илметил)бис(4',4 диметоксифенил)метиловый, 4,4',4-трис(бензоилоксифенил)метиловый, 1,1 -бис(4-метоксифенил)-1'-пиренилметиловый, 9-антриловый, 9(9-фенил)кеантениловый, 9-(9-фенил-10-оксо) антриловый, 1,3-бензодитиолан-2-иловый, бензизотиазолиловый 8,8-диоксидо); силиловые сложные эфиры (триметилсилиловый, триэтилсилиловый, триизопропилсилиловый, диметилизопропилсилиловый, диэтилизопропилсилиловый, диметилтексилсилиловый, 1-бутилдиметилсилиловый, 1-бутилдифенилсилиловый, трибензилсилиловый, три-п-ксилилсилиловый, трифенилсилиловый, дифенилметилсилиловый, ΐ-бутилметоксифенилсилиловый); сложные эфиры (формат, бензоилформат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, п-полифенилацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат(левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат, пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6триметилбензоат(мезитоат)); карбонаты (метил, 9-флуоренилметил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2(триметилсилил)этил, 2-(фенилсульфонил)этил,

2-(трифенилфосфонио)этил, изобутил, винил, аллил, п-нитрофенил, бензил, п-метоксибензил,

3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, 8-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1нафтил, метилдитиокарбонат); группы, способствующие расщеплению (2-иодобензоат, 4- азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, о(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этил карбонат, 4(метилтиометокси)бутират, 2-(метилтиометоксиметил)бензоат); прочие сложные эфиры (2,6дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2-бутеноат(тиглоат), о-(метоксикарбонил)бензоат, п-полибензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил-Ы^,№,№-тетраметилфосфородиамидат, Ν-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил, 2,4-динитрофенилсульфенат); сульфонаты (метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат, тозилат).

Более типично К_6а группы, защищающие гидроксильные группы, включают замещенные метиловые эфиры, замещенные бензиловые эфиры, силиловые эфиры и эфиры, включающие эфиры сульфоновой кислоты, еще более типично, триалкилсилиловые эфиры, тозилаты и ацетаты.

Типичные группы, защищающие 1,2диоловую группу (такие, где обычно две ОН группы взяты вместе с К_6а защитной функциональностью), описаны в Огеепе на стр. 118-142 и включают циклические ацетали и кетали (метилен, этилиден, 1-1-бутилэтилиден, 1-фенил35 этилиден, (4-метоксифенил)этилиден, 2,2,2трихлорэтилиден, ацетонид(изопропилиден), циклопентилиден, циклогексилиден, циклогептилиден, бензилиден, п-метоксибензилиден, 2,4диметоксибензилиден, 3,4-диметоксибензилиден, 2-нитробензилиден); циклические ортоэфиры (метоксиметиленовый, этоксиметиленовый, диметоксиметиленовый, 1-метоксиэтилиденовый, 1-этоксиэтилиденовый, 1,2-диметоксиэтилиденовый, α-метоксибензилиденовый, производное 1-(N,N-диметиламино)этилидена, производное а-Щ^-диметиламино^ензилидена, 2оксациклопентилиденовый); силильные производные (группа ди-1-бутилсилилена, 1,3-(1,1,3,3тетраизопропилдисилоксанилиден) и тетра-ΐбутоксидисилоксан-1,3-диилиден), циклические карбонаты, циклические боронаты, этилборонаты и фенилборонаты.

Более типично группы, защищающие 1,2диоловую группу, включают группы, показанные в табл. В, еще более типично эпоксиды, ацетониды, циклические кетали и арильные аце тали.

Таблица В

где В⁹ является С1-С₆алкилом.

Β_6| является Н, защитной группой для аминогруппы или остатка карбоксилсодержащего соединения; в особенности, Н, -ίΤΟ^.-ι, аминокислоты, полипептида или защитной группой, но не -^Ο)Β₄, аминокислотой или полипептидом. Амидобразующий К._6|, обнаружен, например, в группе Οι. Когда В_6| является аминокислотой или полипептидом, то он имеет формулу Β^ΝΉΟ^Βι^^Ο)-, где Βι₅ представляет собой Н, аминокислотный или полипептидный остаток, или В5, и В16 имеют указанное ниже.

В16 является низшим алкилом или низшим алкилом (С1-С₆), замещенным аминогруппой, карбоксилом, амидом, карбоксильным эфиром, гидроксилом, С₆-С₇арилом, гуанидинилом, имидазолилом, индолилом, сульфгидрилом, сульфоксидом и/или алкилфосфатом. Βι₆, также взя тый вместе с аминокислотой αΝ, образует пролиновый остаток (Βι₆ = (-СН₂)₃-). Однако Βι₆обычно является боковой группой аминокислот естественного происхождения, такой как Н, -СН3, -СН(СН3)2, -СН2-СН(СН3)2, -СНСН3-СН2СН3, -СН2-С6Н5, -СН2СН2-8-СН3, СН2ОН, -СН(ОН)СН₃, -СН2-8Н, -СН2-С6Н4ΟН, -С11.-СС)Ν^, -^-^^Ο-Ν^, -СН2-СΟΟН, -СН2-СН2СООН, -(СН₂)₄-ХН₂ и -(0^^-01^2)^2. Βι₆ также включает 1-гуанидинопроп-3-ил, бензил, 4-гидрооксибензил, имидазол-4-ил, индол-

3-ил, метоксифенил и этоксифенил.

Β_6| являются в большинстве случаев остатками карбоновых кислот, но пригодны любые из типичных групп, защищающих аминогруппу, описанных Огеепе на стр. 315-385. Они включают карбаматы (метил и этил, 9флуоренилметил, 9-(2-сульфо)флуоренилметил, 9-(2,7-дибром)флуоренилметил, 2,7-ди-1-бутил[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метил, 4-метоксифенацил); замещенный этил (2,2,2-трихороэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-фенилэтил, 1-(1-адамантил)-1-метилэтил, 1,1-диметил-2-галогенэтил, 1,1-диметил2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил, 1-метил-1 -(4-бифенил)этил, 1 -(3,5-ди-1-бутилфенил)-1-метилэтил, 2-(2'- и 4'-пиридил)этил, 2(N,N-дициклогексилкарбоксамидо)этил, ΐ-бутил, 1-адамантил, винил, аллил, 1-изопропилаллил, циннамил, 4-нитроциннамил, 8-хинолил, Νгидрооксипиперидинил, алкилдитио, бензил, пметоксибензил, п-нитробензил, п-бромбензил, п-хоробензил, 2,4-дихлорбензил, 4-метилсульфинилбензил, 9-антрилметил, дифенилметил); группы, способствующие расщеплению (2метилтиоэтил, 2-метилсульфонилэтил, 2-(птолуолсульфонил)этил, [2-(1,3 -дитианил)] метил,

4-метилтиофенил, 2,4-диметилтиофенил, 2- фосфониоэтил, 2-трифенилфосфониоизопропил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, м-хоро-п-ацилоксибензил, п-(дигидроксиборил)бензил, 5-бензизоксазолилметил, 2-(трифторметил)-6-хромонилметил); группы, способные к фотолитическому расщеплению (м-нитрофенил, 3,5диметоксибензил, о-нитробензил, 3,4-диметокси-6-нитробензил, фенил(о-нитрофенил) метил); производные типа мочевины (фенотиазинил-(10)-карбонил, Ν'-п-толуолсульфониламинокарбонил, Ν'-фениламинотиокарбонил); разнообразные карбаматы (ΐ-амил, 8-бензилтиокарбамат, п-цианобензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропилметил, пдецилоксибензил, диизопропилметил, 2,2диметоксикарбонилвинил, о-^^-диметилкарбоксамидо)бензил, 1,1 -диметил-3-(N,N-диметилкарбоксамидо)пропил, 1,1 -диметилпропинил, ди(2-пиридил)метил, 2-фуранилметил, 2иодоэтил, изоборнил, изобутил, изоникотинил, п-(п'-метоксифенилазо)бензил, 1-метилциклобутил, 1-метилциклогексил, 1-метил-1-циклопропилметил, 1 -метил-1-(3,5-диметоксифенил) этил, 1-метил-1-(п-фенилазофенил)этил, 1метил-1-фенилэтил, 1-метил-1-(4-пиридинил) этил, фенил, п-(фенилазо)бензил, 2,4,6-три-1бутилфенил, 4-(триметиламмоний)бензил, 2,4,6триметилбензил); амиды (Ν-формил, Ν-ацетил, Ν-хороацетил, Ν-трихороацетил, Ν-трихороацетил, Ν-трифторацетил, Ν-фенилацетил, Ν-3фенилпропионил, Ν-пиколиноил, Ν-3-пиридилкарбоксамид, Ν-бензоилфенилаланил, Νбензоил, Ν-п-фенилбензоил); амиды, способные к расщеплению (Ν-о-нитрофенилацетил, Ν-онитрофеноксиацетил, Ν-ацетоацетил, (Ν'дитиобензилоксикарбониламино)ацетил, Ν-3 -(п37 гидроксифенил)пропионил, Ν-3-(о-нитрофенил) прпионил, №2-метил-2-(о-нитрофенокси)пропионил, №2-метил-2-(о-фенилазофенокси) пропионил, Ν-4-хлорбутирил, Ν-3-метил-Знитробутирил, Ν-о-нитроциннамоил, Ν-ацетилметионин, Ν-о-нитробензоил, №о-(бензоилоксиметил)бензоил, 4,5-дифенил-3-оксазолин-2он), производные циклических имидов (Νфталимид, Ν-дитиасукциноил, №2.3-дифенилмалеоил, №2,5-диметилпирролил, аддукт Νх,х,4,4-тетраметилдисилилазациклопентана, 5замещенный х, 3 -диметил-х,3,5 -триазацикло гексан-2-он, 5-замещенный х,3-дибензил-х,3,5триазациклогексан-2-он, х-замещенный 3,5динитро-4-пиридонил); Ν-алкильные и Νарильные амины (Ν-метил, Ν-аллил, Ν-[2(триметилсилил)этокси] метил, Ν-3-ацетоксипропил, Ν-( х -изопропил-4-нитро-2-оксо-3пирролин-3-ил); четвертичные аммонийные соли, Ν-бензил, №ди(4-метоксифенил)метил, Ν-5дибензосуберил, Ν-трифенилметил, Ν-(4метоксифенил)дифенилметил, Ν-9-фенилфлуоренил, №2,7-дихлор-9-флуоренилметилен, Νферроценилметил, Ν-2-пиколиламин Ν'-оксид), иминовые производные (Ν-х, х-диметилтио метилен, Ν-бензилиден, Ν-п-метоксибенилиден, Ν-дифенилметилен, №[(2-пиридил)мезитил] метилен, Н(№№диметиламинометилен, Ν,Ν'изопропилиден, Ν-п-нитробензилиден, Νсалицилиден, Ν-5-хлорсалицилиден, №(5-хлор2-гидроксифенил)фенилметилен, Ν-циклогексилиден); енаминовые производные (Ν-(5,5диметил-3 -оксо-х -циклогексенил)); производные Ν-металлов (производные Ν-борана, производные Ν-дифенилбориновой кислоты, Ν[фенил(пентакарбонилхром- или -вольфрам)] карбенил, хелаты Ν-меди или Ν-цинка); производные Ν-Ν (Ν-нитро, Ν-нитрозо, Ν-оксид); ΝП производные (Ν-дифенилфосфинил, Νдиметилтиофосфинил, Ν-дифенилтиофосфинил, Ν-диалкилфосфорил, Ν-дибензилфосфорил, Νдифенилфосфорил); Ν-81 производные; Ν-8 производные; Ν-сульфенил производные (Νбензолсульфенил, Ν-о-нитробензолсульфенил, №2,4-динитробензолсульфенил, Ν-пентахлорбензолсульфенил, №2-нитро-4-метоксибензолсульфенил, Ν-трифенилметилсульфенил, Ν-3нитропиридинсульфенил); и Ν-сульфонил производные (Ν-п-толуолсульфонил, Ν-бензолсульфонил, №2,3,6-триметил-4-метоксибензолсульфонил, №2,4,6-триметоксибензолсульфонил, №2,6-диметил-4-метоксибензолсульфонил, Ν-пентаметилбензолсульфонил, Ν-2,3,5,6тетраметил-4-метоксибензолсульфонил, Ν-4метоксибензолсульфонил, №2,4,6-триметилбензолсульфонил, №2,6-диметокси-4-метилбензолсульфонил, Ν-2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6сульфонил, Ν-метансульфонил, Ν-β-триметилсилилэтансульфонил, Ν-9-антраценсульфонил, №4-(4',8'-диметоксинафтилметил)бензолсульфонил, Ν-бензилсульфонил, Ν-трифторметилсульфонил, Ν-фенацилсульфонил).

Более типично защищенные аминогруппы включают карбаматы и амиды, еще более типично -№НС(О)К_х или -№СК^(К_х)₂. Другой защитной группой, также пригодной в качестве пролекарства в участке О_х особенно для аминоили -ΝΉ(Κ₅), является

(см. для примера А1ехапбег 1. с соавт., 1. Меб. СЬет., (х996), 39:480-486).

Кбс является Н или остатком аминосодержащего соединения, в особенности аминокисло ты, полипептида, защитной группы, -ΝΜ 8О₂К'|-Ν№(Θ)Κ₄, -Ν(Κ₄)₂, ΝΉ; или ^(К₄)(Н), где, например, карбоксил или группа фосфоновой кислоты XV] реагируют с амином с образованием амида, как в -С(О)К_6с, -Р(О)(К_6с)₂ или -Р(О)(ОН)(К_6с). Обычно К_6с имеет формулу К_X7С(Θ)СН(К_X6)NН-, где К_х7 является ОН, ОК_6а, ОК5, аминокислотным или полипептидным ос татком.

Аминокислоты являются соединениями с низкой молекулярной массой (МV), порядка менее чем приблизительно х000, которые содержат по крайней мере одну амино- или иминогруппу и по крайней мере одну карбоксильную группу. Обычно аминокислоты можно обнаружить в природе, т.е. они могут быть определены в биологическом материале, таком как бактерии или другие микробы, растения, животные или человек. Подходящие аминокислоты обычно представляют собой α-аминокислоты, т.е. соединения, характеризующиеся по крайней мере одним атомом азота амино- или иминогруппы, отделенным от атома углерода одной карбоксильной группы единственным замещен ным или незамещенным атомом углерода в αположении. Особенный интерес представляют гидрофобные остатки, такие как моно- или диалкильные или арильные аминокислоты, циклоалкиламинокислоты и подобные им. Эти остатки содействуют проницаемости клеток путем повышения коэффициента распределения исходного лекарственного средства. Обычно остатки не содержат сульфгидрильного или гуанидинового заместителя.

Аминокислотные остатки естественного происхождения это такие остатки, которые обнаружены в растениях, животных и микробах, особенно в их белках. Полипептиды наиболее типично будут, по существу, состоять из таких аминокислотных остатков естественного происхождения. Эти аминокислоты - глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, лизин, гидроксилизин, аргинин, гистидин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин, аспарагин, глутамин и гидроксипролин.

Если К._6ь и К_6с представляют собой простые аминокислотные остатки или полипептиды, то они обычно замещены на К₃. ν₆, VI и/или ν₂, но типично только VI или ν₂. Эти конъюгаты получаются образованием амидной связи между карбоксильной группой аминокислоты (или например, С-концевой аминокислоты полипептида) и ν₂. Аналогично, конъюгаты образуются между VI и аминогруппой или аминокислотой полипептида. Обычно только один из участков исходной молекулы амидирован аминокислотой, как это здесь описано, хотя в объем данного изобретения входит введение аминокислот в более чем один приемлемый участок. Обычно карбоксильная группа VI амидирована аминокислотой. Как правило, α-аминоили α-карбоксильная группа аминокислоты или концевая амино- или карбоксильная группа полипептида связана с исходными функциональностями, т.е. карбоксильные и аминогруппы в боковых цепях аминокислоты обычно не используются для образования амидных связей с исходным соединением (хотя эти группы могут нуждаться в защите во время синтеза конъюгатов, как описано ниже).

В отношении карбоксилсодержащих боковых цепей аминокислот или полипептидов, понятно, что карбоксильная группа может быть блокирована, например, эстерифицированным К или амидированным К_6с. Аналогично, боковые цепи аминогруппы К₁₆ могут быть блокированы К._6ь или замещены К₅.

Такие эфирные или амидные связи с боковой цепью амино- или карбоксильных групп, как сложные эфиры или амиды с исходной молекулой, могут быть гидролизованы ίη νίνο или ίη νίΐτο в кислых (рН <3) или основных (рН >10) условиях. Альтернативно, они достаточно стабильны в желудочно-кишечном тракте человека, но гидролизуются ферментами в крови или межклеточном пространстве. Сложные эфиры или аминокислоты или амидаты полипептида также используют в качестве промежуточных веществ для получения исходной молекулы, содержащей свободные аминогруппы и карбоксильные группы. Свободная кислота или основание исходного соединения, например, легко образуется из эфиров или аминокислоты или конъюгатов полипептидов по данному изобретению путем обычного гидролиза.

Когда аминокислотный остаток содержит один или более хиральных центров, может быть использован любой из Ό, Ь, мезо-, трео-, эритро(как необходимо) рацематов, скалематов или их смесей. Обычно, если промежуточные вещества гидролизуют неферментным путем (например, в случае использования амидов в качестве химических промежуточных продуктов для свободных кислот и свободных аминов), применяют Όизомеры. С другой стороны, Ь-изомеры более многосторонни, так как они могут быть восприимчивы как к неферментному, так и ферментному гидролизу и более эффективно переносятся аминокислотной или дипептидильной транспортными системами в желудочно-кишечном тракте.

Примеры подходящих аминокислот (их остатки представлены Кь и К_6с) включают следующие:

глицин;

аминополикарбоновые кислоты, например аспарагиновую кислоту, β-гидроксиаспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, β-гидроксиглутаминовую кислоту, β-метиласпарагиновую кислоту, β-метилглутаминовую кислоту, β,β-диметиласпарагиновую кислоту, γ-оксиглутаминовую кислоту, β,γ-дигидроксиглутаминовую кислоту, β-фенилглутаминовую кислоту, γ-метиленглутаминовую кислоту, 3-аминоадипиновую кислоту, 2-аминопимелиновую кислоту, 2-аминосубериновую кислоту и 2-аминосебациновую кислоту;

аминокислотные амиды, такие как глутамин и аспарагин;

полиамино- и полиосновные монокарбоновые кислоты, такие как аргинин, лизин, βаминоаланин, γ-аминобутирин, орнитин, цитруллин, гомоаргинин, гомоцитрулли, гидроксилизин, аллогидроксилизин и диаминомасляная кислота;

другие основные аминокислотные остатки, такие как гистидин;

диаминодикарбоновые кислоты, такие как α,α'-диаминоянтарная кислота, α,α'-диаминоглутаровая кислота, α,α'-диаминоадипиновая кислота, α,α'-диаминопимелиновая кислота, α,α'-диамино-β-гидроксипимелиновая кислота, α,α'-диаминосубериновая кислота, α,α'-диаминоазелаиновая кислота, α,α'-диаминосебациновая кислота;

иминокислоты, такие как пролин, гидроксипролин, аллогидроксипролин, γ-метилпролин, пипеколиновая кислота, 5-гидроксипипеколиновая кислота и азетидин-2-карбоновая кислота;

моно- или диалкильные (обычно С1-С8 разветвленные или нормальные) аминокислоты, такие как аланин, валин, лейцин, алилглицин, бутирин, норвалин, норлейцин, гептилин, αметилсерин, α-амино-α-метил-γ-гидроксивалериановая кислота, α-амино-α-метил-δоксивалериановая кислота, α-амино-α-метил-εгидроксикапроновая кислота, изовалин, αметилглутаминовая кислота, α-аминоизомасляная кислота, α-аминодиэтилуксусная кислота, α-аминодиизопропилуксусная кислота, αаминоди-н-пропилуксусная кислота, α-аминодиизобутилуксусная кислота, α-аминоэтилизопропилуксусная кислота, α-амино-нпропилуксусная кислота, α-аминодиизоамилуксусная кислота, α-метиласпарагиновая кислота, α-метилглутаминовая кислота, 1аминоциклопропан-1-карбоновая кислота, изолейцин, аллоизолейцин, трет-лейцин, βметилтриптофан и α-амино-в-фенилпропионовая кислота;

β-фенилсеринил;

алифатические α-амино-в-оксикислоты, такие как серин, β-гидроксилейцин, βгидроксинорлейцин, β-гидроксинорвалин и αамино-β-оксистеариновая кислота;

α-амино, α, γ-, δ- или ε-гидроксикислоты, такие как остатки гомосерина, γ-гидроксинорвалина, δ-гидроксинорвалина и ε-оксинорлейцина; канавин и каналин; γ-гидроксиорнитин;

2-гексозаминовые кислоты, такие как Όглукозаминовая кислота или Ό-галактозаминовая кислота;

α-амино-β-тиолы, такие как пеницилламин, β-тиолнорвалин или β-тиолбутирин;

другие серосодержащие аминокислотные остатки, включая цистеин, гомоцистин: βфенилметионин, метионин, сульфоксид 8аллил-Ь-цистеина, 2-тиолгистидин, цистатионин и тиоловые эфиры цистеина и гомоцистеина;

фенилаланин, триптофан и замещенные в кольце α аминокислоты, такие как фенил- или циклогексиламинокислоты, α-аминофенилуксусная кислота, α-аминоциклогексилуксусная кислота и α-амино-β-циклогексилпропионовая кислота;

аналоги фенилаланина и производные, включающие арил, низший алкил, оксигруппу, гуанидиновую группу, оксиалкилэфирную, нитро-, серную и галогензамещенную фенильную группы (например, тирозин, метилтирозин и охлор-, п-хлор-, 3,4-дихлор-, о-, м- или п-метил-, 2,4,6-триметил-, 2-этокси-5-нитро-, 2-гидрокси-

5-нитро- и п-нитрофенилаланин); фурил-, тиенил-, пиридил-, пиримидинил-, пуринил- или нафтилаланины; и аналоги триптофана и производные, включающие кинуренин, 3- гидроксикинуренин, 2-окситриптофан и 4карбокситриптофан;

α-аминозамещенные аминокислоты, включая саркозин (Ν-метилглицин), Ν-бензилглицин, Ν-метилаланин, Ν-бензилаланин, Ν-метилфенилаланин, Ν-бензилфенилаланин, Ν-метилвалин и Ν-бензилвалин; и α-гидрокси- и замещенные α-гидрокси аминокислоты, включая серин, треонин, аллотреонин, фосфосерин и фосфотреонин.

Полипептиды являются полимерами аминокислот, в которых карбоксильная группа одного аминокислотного мономера связана амидной связью с амино- или иминогруппой следующего аминокислотного мономера. Полипептиды включают дипептиды, полипептиды с низкой молекулярной массой (примерно 1500-5000) и белки. Белки могут содержать 3, 5, 10, 50, 75,

100 или более остатков и соответственно обладают значительной гомологией последовательностей с человеческими, животными, растительными или микробными белками. Они включают ферменты (например, гидрогенпероксидазу), также как и иммуногены, такие как КЬН (хромопротеид из моллюска МедаШта степи1а1а) или антитела либо белки любого типа в отношении которых желательно вызвать иммунный ответ. Природа и индивидуальность полипептидов может широко варьировать.

Амидаты полипептидов пригодны в качестве иммуногенов для создания антител по отношению как к полипетиду (если он не является иммуногенным по отношению к животному, которому его вводят), так и по отношению к эпитопам на остатке соединения по данному изобретению.

Антитела, способные к связыванию с исходным непептидильным соединением, используют для выделения исходного соединения из смесей, например, в диагностике или получении исходного соединения. Конъюгаты исходного соединения и полипептида обычно более иммуногенны, чем полипептиды у близко гомологичных животных и поэтому делают полипептид более иммуногенным для содействия возникновению антител по отношению к нему. Соответственно, полипептид или белок не обязательно должен быть иммуногенным по отношению к животному, обычно используемому для возникновения антител, например, кролик, мышь, лошадь или крыса, но конъюгат окончательного продукта должен быть иммуногенным по отношению по крайней мере одного из этих животных. Полипептиды необязательно содержат расщепляемую пептидолитическими ферментами часть в пептидной связи между первым и вторым остатками, примыкающую к кислотному гетероатому. К таким участкам расщепления примыкают ферментные структуры узнавания, т. е. определенная последовательность остатков, узнаваемая пептидолитическим ферментом.

Пептидолитические ферменты для расщепления полипептидных конъюгатов по данному изобретению хорошо известны и в особенности включают карбоксипептидазы. Карбоксипептидазы разлагают полипептиды удалением Сконцевых остатков и во многих случаях специфичны для определенных С-концевых остатков. Такие ферменты и их требования к субстрату в основном хорошо известны. Для примера, дипептид (имеющий данную пару остатков и свободную карбоксильную концевую группу) ковалентно связан через свою α-аминогруппу с атомами фосфора или углерода данного здесь соединения. В тех воплощениях изобретения, где V является фосфонатом, ожидается, что этот пептид будет расщепляться подходящим пептидолитическим ферментом, оставляя карбоксил проксимального остатка аминокислоты для ав токаталитического расщепления фосфонамидатной связи.

Подходящими дипептильными группами (обозначенными по их единичному буквенному коду) являются

АА, АН, ΑΝ, АО, АС, АЕ, АО, АС, АН, ΑΙ, АЬ, АН, АМ, АЕ, АР, Αδ, АТ, Αν/. ΑΥ, Αν, ЯА, НЯ, ΗΝ, НО. НС, НЕ, НО, НС, НН, ΒΙ, ВЬ, НК, НМ, НЕ, ВР, Βδ, НТ, НИ, НУ, НУ, ΝΑ, ΝΗ, ΝΝ, ΝΟ, ΝΟ, ΝΕ, N0, N0, ΝΗ, N1, НЬ, ΝΚ, ΝΜ, ΝΕ, ΝΡ, N5, ΝΤ, ΝΗ, ΝΥ, Νν, ΟΑ, ОН, ϋΝ, ОС, ΟΕ, 00, ОС, ОН, ϋί, ОЬ, ϋΚ, ϋΜ, ϋΡ, ϋΡ, ϋδ, ОТ, ΟΠ, ЭУ, ον, СА, СВ, ΟΝ, οσ, СС, СЕ, СО. СО, СН, С1, СЬ, СК, СМ, СЕ, СР, се, СТ, СИ, СУ, СУ, ЕА, ЕН, ΕΝ, ЕО, ЕС, ЕЕ, ЕО, ЕС, ЕН, ΕΙ, ЕЬ, ЕК, ЕМ, ЕЕ, ЕР, Εδ, ЕТ, ЕИ, ЕУ, ЕУ, ОА, ОН, ΟΝ, 00, ОС, ОЕ, 00, ОС. ОН, 01, ОЬ, ОК, ОМ, ОЕ, ОР, 05, ОТ, ОИ, ОУ, ОУ, СА, СН, ΘΝ, СО, СС, СЕ, СО, 06, СН, 61, 6Ь, 6К, 6М, 6Е, СР, 6δ, АТ, 6И, СУ, СУ, НА, НН, ΗΝ. НО, НС, НЕ, НО, НС, НН, ΗΙ, НЬ, НК, нм. НЕ, НР, Н8, НТ, НИ, НУ, НУ, ΙΑ, ΙΒ, ΙΝ. Ю, 1С. |Е, 10, 1С, ΙΗ, II, |Ь, |К, |М, ΙΕ, |Р, 18, ΙΤ. 1И, 1У, IV, ЬА, ЬВ, ίΝ, ЬО, ЬС, ЬЕ, ЬО, ЬС, ЬН, Ы, ЬЬ, ЬК, ЬМ, КЕ, ЬЗ, ЬТ, ЬИ, ЬУ, ЬУ, КА, КВ, ΚΝ, Κϋ, КС, КЕ, КО, КС, КН, ΚΙ, КЬ, КК, КМ, КР, К5, КТ, КП, КУ, КУ, МА, ΜΗ, ΜΝ, МО, МС, МЕ, МО, МС, ΜΗ, ΜΙ. МЬ, МК, ММ, ΜΕ, М8, МТ, МИ, МУ, МУ, ЕА, ЕВ, ΕΝ, Εϋ, ЕС, ЕЕ, ЕО, ЕС, ЕН, Е|, ЕЬ, ЕК, ЕМ, ЕЕ. Е8, ЕТ, ЕИ, ЕУ, ЕУ, РА, РН, ΡΝ, РО, РС, РЕ, РО, Рб, РН, Р|, РЬ, РК, РМ, РЕ, Ρδ, РТ, РИ, РУ, РУ, 5А, ЗН, 8Ν, 60, 6С, 6Е, 50, 86, 5Н, 81, 8Ь, 8К, 8М, 8Е, 88, 8Т, 8П, 8Υ, 6У, ТА, ΤΗ, ΤΝ, ТИ, ТС, ТЕ, ТО, ТС. ΤΗ, Т|, ТЬ, ТК, ТМ, ТЕ, Т5, ТТ, ТИ, ТУ, ТУ, ИА, ИВ, ΠΝ, ПО, ПС, НЕ, ПО, ПС, ИН, ΠΙ, ИЬ, ПК, ПМ, ИР, Πδ, пт, пи, ПУ. ПУ. УА, УН, ΥΝ, γσ, УС, УЕ, УО, УС, УН, ΥΙ, УЬ, УК, УМ, УЕ, Υδ. УТ, ΥΠ, УУ, УУ, УА, УН, νΝ. νο, УС, УЕ, УО, УС, УН, VI, УЬ, УК, УМ, УЕ, Уб, УТ, УП, УУ и УУ,

Трипептидные остатки также пригодны в качестве К_6Ъ и К_6с. Когда ^₁ является фосфоатом, последовательность -Х₄-про-Х₅- (где Х₄представляет собой любой аминокислотный остаток и Х5 представляет собой аминокислотный остаток, сложный карбоксильный эфир пролина или водород) будет расщепляться полостной карбоксипептидазой с получением Х₄со свободным карбоксилом, который в свою очередь, как ожидается, будет автокаталитически расщеплять фосфонамидатную связь. Карбоксигруппа Х₅ факультативно эстерифицируется бензилом.

Виды дипептидов или трипептидов могут быть выбраны на основании известных транспортных свойств и/или чувствительности к пептидазам, которые могут воздействовать на передачу в клетки слизистых оболочек кишечника или другие типы клеток. Дипептиды и трипептиды без α-аминогрупп являются транспортными субстратами для пептидного переносчика, обнаруженного в мембране щеточных клеток слизистой оболочки кишечника (Ва1, 1.Р.Е., Рйагт. Кек. 9:969-978 (1992)). Транспорт компетентные пептиды могут таким образом быть использованы для повышения биологической доступности амидатных соединений. Ди- и трипептиды, имеющие одну или более аминокислот в Ό-конфигурации, также совместимы с транспортом пептидов и могут использоваться в амидатных соединениях по данному изобретению. Аминокислоты в Ό-конфигурации могут быть использованы для уменьшения чувствительности ди- и трипептидов к гидролизу протеазами, обычными для щеточных клеток, такими как аминопептидаза Ν (ЕС 3.4.11.2). Дополнительно, ди- или трипептиды альтернативно выбираются на основании их относительной устойчивости к гидролизу протеазами, обнаруженными в полости кишечника. Например, трипептиды или полипептиды без акр и/или д1и являются бедными субстратами для аминопептидазы А (ЕС 3.4.11.7), ди- или трипептиды без аминокислотных остатков на Ν-концевом участке гидрофобных аминокислот (1еи, 1уг, рйе. νа1, 1гр) являются бедными субстратами для эндопептидазы 24.11 (ЕС 3.4.24.11) и пептиды без остатка рго в предпоследнем положении на свободном карбоксильном конце являются бедными субстратами для карбоксипептидазы Р (ЕС 3.4.17). Аналогичные соображения могут также использоваться для выбора пептидов, которые или относительно устойчивы, или относительно чувствительны к гидролизу цитозольными, почечными, печеночными, сывороточными или другими пептидазами. Такие слабо расщепляющиеся полипептидные амидаты являются иммуногенами или используются для связывания белков при получении иммуногенов.

Другое воплощение изобретения относится к композициям формул (У11) и (УШ)

(VII) (VIII) где Е₁, 6₁, Т₁, и₁, 11,11_а, 1₂ и 1_2а имеют указанные выше значения, за исключением

Т₁ представляет собой -ΝΚ₁^₃, гетероцикл или вместе с 6₁ образует группу формулы

Х₁ является связью, -О-, -Ν(Η)-, -Ν(Κ₅)-, -8-, -80- или -802; при условии, что исключаются соединения, у которых и₁ представляет собой Н или -СН2СН(ОН)СН2(ОН);

Каждый из типичных или обычных воплощений формулы (1)-(У1), конкретизированных выше, является также типичным воплощением соединений формулы (У11) и (УШ).

Синтез ряда соединений формулы (У11) и (УШ), у которых и₁ представляет собой Н или -СН₂СН(ОН)СН₂(ОН), описаны в №кЫтига Υ. и соавт., 1. АпИЪгоИск. (1993), 46(2):300; 46(22):1883 и №1. Ргоб. Ьей., (1992), 1(1):39. Присоединение групп и₁ согласно настоящему изобретению происходит, как там описано.

Стереоизомеры

Соединения по данному изобретению представляют собой обогащенные или перерастворенные оптические изомеры для любого или всех асимметрических атомов. Например, хи ральные центры, видимые из изображений, представляют собой хиральные изомеры или рацемические смеси. Как рацемические, так и диастереомерические смеси, также как изолированные и синтезированные индивидуальные оптические изомеры, по существу, свободные от их энантиомерных и диастереомерных партнеров, входят в объем изобретения.

Для получения обогащенных энантиомеров или чистых изомеров в данном изобретении используют один или более из нижеследующих способов. Указанные способы перечислены приблизительно в порядке предпочтительности, то есть обычно используют стереоспецифичный синтез из хиральных предшественников, хроматографическое разделение, самопроизвольную кристаллизацию.

Стереоспецифичный синтез описан в примерах. Способы этого типа обычно используют, если имеется соответствующий хиральный исходный материал, и если выбранные стадии синтеза не приводят к нежелательной рацемизации в хиральных участках молекулы. Одно из преимуществ стереоспецифичного синтеза заключается в том, что при этом не образуются нежелательные энантиомеры, которые необходимо отделять от конечного продукта, что в свою очередь приводит к снижению общего выхода. В основном, специалисту в данной области техники представляется очевидным, что для получения требуемых обогащенных энантиомеров или чистых изомеров путем стереоспецифичного синтеза следует использовать соответствующие исходные вещества и условия реакции. Если при использовании способа, который предположительно является стереоспецифичным, происходит неожиданная рацемизация, то для получения требуемого продукта необходимо использовать один из следующих методов разделения.

Если нет возможности разработать эмпирическим методом или экспериментально определить условия подходящего стереоспецифического синтеза, то специалисту в данной области техники следует использовать другие методы. Одним из общеизвестных методов является хроматографическое разделение энантиомеров на хиральных хроматографических смолах. Указанные смолы упакованы в колонки, имеющиеся в продаже, обычно называемые колонки Р1гк1е. Колонки содержат хиральную стационарную фазу. Рацемат в виде раствора наносят на колонку и затем изомеры разделяют методом ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). См., например, материалы хроматографического общества Ргосеебшдк СЬготаЮдгарЫс 8ос1е1у, 1п1егпа11опа1 8утройит оп СЫга1 8ерагайоп, 3-4 сентября 1987 г. Примеры хиральных колонок, которые могут быть использованы для подбора оптимальных условий разделения, включают следующие колонки: Όίасе1 СЬпасе1 ОЭ, ВедВ Рик1е Соуа1еп1 Э|рНепу1

Дусте, Ред15 Р1гк1е Туре 1А, Айес Сус1оЬопб II, Айес Сус1оЬопб III, 8егуа СЫга1 П-ОЬ=Па11ой1 100, ВакегЬопб ОНВкеи, 8ит1рах ОА-1000, Мегск Се11и1о§е Тпасе1а1е, Айес Сус1оЬопб Ββ или Ред15 Р1гк1е Соуа1еп1 0-№1р1и11у1а1ашпе. Не все из перечисленных колонок будут эффективными для разделения каждой смеси рацематов. Однако для специалистов в данной области техники представляется очевидным, что для выбора наиболее эффективной стационарной фазы требуется определенное число экспериментов. Для таких колонок желательно использовать соединения - варианты воплощения изобретения, в которых заряженные группы не нейтрализованы, например, в которых кислотные группы, такие как карбоксильные группы не этерифицированы или не амидированы.

Другой способ заключается в превращении энантиомеров, присутствующих в смеси, в диастереомеры с вспомогательными хиральными соединениями и затем в разделении конъюгатов обычной колоночной хроматографией. Этот способ является наиболее подходящим, особенно, если соединения согласно воплощению изобретения содержат свободные карбоксильные, амино- или гидроксильные группы, которые могут образовывать соль или ковалентную связь с хиральными вспомогательными соединениями. Все хирально чистые аминокислоты, органические кислоты или органические сульфоновые кислоты являются подходящими в качестве вспомогательных хиральных соединений, которые хорошо известны в данной области техники. Такие вспомогательные соединения могут образовывать соли или они могут быть ковалентно связаны (но обратимо) с функциональной группой. Например, чистые Ό или Ь аминокислоты могут быть использованы для амидирования карбоксильной группы соединений согласно воплощению изобретения и затем разделены методом хроматографии.

Ферментативный метод разделения можно использовать в качестве другого эффективного метода. Согласно указанному способу получают ковалентные производные энантиомеров, присутствующих в смеси рацематов, в основном низшие алкиловые эфиры (например, карбоксильные), и затем подвергают их ферментативному расщеплению, в основном гидролизу. Для получения успешных результатов следует выбрать фермент, обладающий способностью к стереоспецифическому расщеплению, таким образом, в большинстве случаев необходимо провести обычное исследование нескольких ферментов. Если для расщепления предназначены сложные эфиры, следует выбрать группу эстераз, фосфатаз и липаз, а затем определить их активность по отношению к производным. Типичными эстеразами являются эстеразы из печени, поджелудочной железы или других органов животных, включая эстеразу из свиной печени.

Примерная стереохимия соединений по данному изобретению представлена ниже в табл. С.

Таблица С

Если смесь энантиомеров отделяется от раствора или расплава в виде конгломерата, то есть в виде смеси энантиомерно чистых кристаллов, то кристаллы можно отделить механически, при этом получают препараты обогащенных энантиомеров. Однако этот способ является не практичным для крупномасштабных процессов и не эффективен для истинно рацемических соединений.

Асимметрический синтез является другим способом для получения продукта, обогащенного энантиомерами. Например, хиральная защитная группа взаимодействует с группой, предназначенной для защиты, и в реакционной смеси устанавливается равновесие. Если реакция является энантиомерно-специфичной, продукт будет обогащен данным энантиомером.

Дальнейшую информацию о разделении смесей энантиомеров можно получить в книге (приведенной в качестве примера, без ограничения): Энантиомеры, рацематы и их разделение (Епапйошегз, Касеша1е§ апб ге8о1ийоп8,) беап басдиез, Апбге Со11е1 апб 8атие1 Η. XV Пеп (Клерет РиЪйзЫпд Сотрапу, Ма1аЬаг, РЕ, 1991, Ι8ΒΝ 0-89464-618-4). Особенно часть 2 Разделение энантиомеров из смеси (Ке8о1ийоп о£ ЕпапПотег М1х1иге) стр. 217-465, более подробно в главе 4, Разделение путем прямой кристаллизации (НезоЕшоп Ьу 1)шес1 Сгу81аШ/айоп) стр.217-251, в главе 5 Образование и разделение диастереомеров (Еоппабоп апб 8ерагайоп о£ ^^а8ΐе^еоше^8), стр. 251-з69, в главе 6 Ассиметричные превращения, индуцированные кристаллизацией (Сп81а111/а11оп-1пбисе'б Азуттейтс ТгапзЕогтайопз), стр. з69-з78 и в главе 7 Экспериментальные аспекты и методы разделения (Ехрептеп!^ Азрес1з апб Аг! о£ Кезо1ийопз), стр. з78-4з5; еще более подробно в главе 5.1.4 Разделение спиртов, превращение спиртов в солеобразующие производные (К.езо1ийоп о£ А1соЪо18, Тгапз&гтайоп о£ А1соЪо1з нйо 8а1!Еогннпр Оепуайуез), стр. 26з-266, в главе 5.2.з Ковалентные производные спиртов, тиолов и фенолов (СосакеП Оепуайуез о£ А1соЪо18, Тю1з апб РЪепо18), стр. зз2-зз5, в главе 5.1.1 Разделение кислот (Ке8о1ийоп о£ Ас1б8), стр. 257-259, в главе 5.1.2 Разделение оснований (Ке8о1ийоп о£ Ва8е8), стр. 259-260, в главе 5.1.з Разделение аминокислот (Ке8о1ийоп о£ Атпо Ас1б8), стр. 261-26з, в главе 5.2.1 Ковалентные производные кислот (Соуа1еп! Оепуайуе8 о£ Ас1б8), стр. з29, в главе 5.2.2 Ковалентные производные аминов (Соуа1еп1 бепуайуе8 о£ Апнпе'8), стр. зз0-зз1, в главе 5.2.4 Ковалентные производные альдегидов, кетонов и сульфоксидов (Соуа1еп1 1)епуа11\'е8 о£ А1беЪубе8, Ке1опе8 апб 8и1£ох1бе8), стр. зз5-зз9, в главе 5.2.7 Хроматографические свойства ковалентных диастереомеров (С11гота1ош'ар1ис ВеЪауюг о£ Соуа1еп1 Όΐа81егеотег8), стр. з48-з54. Эти ссылки приведены в качестве примеров способов разделения, известных в данной области техники.

θ! θ1 (I) (И)

Формула (I)

В некоторых случаях соединения по данному изобретению могут также существовать как таутомеры. Например, таутомеры енаминов могут существовать для имидазольных, гуанидиновых, амидиновых и тетразольных систем, и все их возможные таутомерные формы входят в объем данного изобретения.

Обозначения соединений, приведенных в качестве примера

В качестве примера, но не ограничиваясь, воплощенные соединения названы ниже в виде таблицы (табл. 6). В основном, каждое соединение описано как замещенное ядро, в котором ядро обозначено заглавной буквой, а каждый заместитель обозначен по порядку строчной буквой или цифрой. Табл. 1а и 1Ь представляют собой перечень ядер, которые принципиально различаются характером ненасыщенности кольца и природой заместителей в нем. Все ядра приведены в алфавитном порядке обозначений из табл. 1а и 1Ь, и это обозначение является первым в названии каждого соединения. Аналогично, табл. 2а-ау, За-Ь, 4а-с и 5а-с1 перечисляют выбранные заместители ζ),. ζ)₂, О₄, и ζ)₄ опять с обозначением буквой или числом. Соответственно каждое названное соединение обозначено заглавной буквой, обозначающей ядро из табл. 1а-1Ь, числом, обозначающим заместитель ζ)|. строчной буквой, обозначающей заместитель ζ)₂, числом, обозначающим заместитель ζ)₃, и строчной буквой или буквами, обозначающими заместитель ζ)₄. Таким образом, структура 8, схема 1 представлена как А.49.а.4л. ζ)|-ζ)₄. Следует понимать, что Οι-Οι не представляют групп или атомов, а являются просто обозначениями связанности.

н-о,

НзС^О, Н₃С ^НзС^о. /у₀₁н₃с н₃с-о,

о

Ю 11

^н’^с^а, н₃с

Таблица 2а ^Η3θ

Н₃С ^НзС'^>0, в

^Н°Г^· О но'''-'⁰’ но^^а, но^-''?⁰¹

ОН Н₃С

ОН

19 20

	Таблица 1а
θ₃	№ Оз	υ °’'Хт°²4
Α Ο Ο	В н	С
	°’Ж	он
α₃	Оз	Од Оз
0 νη₂	Е	Е
	“ССС	зЖ
ο₃ □	α₃ \|-\|	Оз
Ο	,0	1 н
-ж		%Хг^Ог
Оз	О₃	Од о₃
ΰ ОН	К νη₂	ь
	Ж	ж
Оэ	О₃	а₃
Μ	N	0
Οι*..-χ\^Ο₂ «V Α	О'	О'
'-'З Ρ	0	А

Таблица 1Ь α₃

			Таблица 2Ь
н₃с	Ηο·~γ°¹ 0	ОН	0 ΗΟ^^α,
25	26	27	28
р он	ОН 0 НзС^^^чО₁	н₃с	0 но^^а,
29	30	31	32
Η₂Ν·^χχ^'°¹	Η₂Ν·^χχ-^χ^Ο₁	Жа, νη₂	Η-,Ν^Ϋ⁰¹ н₃с
33	34	35	36
НзС-^γ^Ό, νη₂	νη₂ НзС^^^-^О,	Η₂Ν ^Нз^С—<_Οι	н₃с Η₂Ν'~^χ·^α_ί
37	38	39	40
Н₃С	Η₂Ν^γ^α’ 0	^Η3<=^Α_Οινη₂	о
41	42	43	44
Н₃С'^у^'О₁ ЫН_г	ΝΗ, 0 НзС'КАа,	0 н₃с	0 0
45	46	47	48

δ

о;

Τ

V

		Таблица 2с
ΗΟ^Ϋ^Ο,	ηο-'Ύ⁰’	он
он	ΗΟ^	НзС-^γ^Ό,
		ОН
49	50	51
^К01 ^НзС'Г^а₁	Λ ΗΟ'^-Α'ο,	Н₃С ΗΟ^ψ+Ό,
он	он
52	53	54
ηο^Ύ^ο, но^	Ο но-^γ^ο,	ОН О НзС-^γ^Ο,
ОН	ОН
55	56	57
он	ОН О Ηθ^χΛ_Οι	О ΗΟ'^γ'α,
	но^
58	59	60
Η₂Ν^^Ο, νη₂	Η₂Ν^γ°¹ Н₂ЬГ	νη₂ Н₃СЦ^О₁ νη₂
61	62	63
η₂ν. ^Η3°-γΑ₀₁ νη₂	Η₂Ν. Η,Ν-'^'^Ο,	Н₃С Η,Ν'^Π'Ο, νη₂
64	65	66

Таблица 2е

0 ΗΟ'^5^'Ο₁.νη₂ 85	Η,Ν'^Ϋ^Ο, он 86	ОН Ο НзС-^т^о, νη₂ 87
ΝΗ₂ Ο НзС-'Ц'-'Ч, ОН	Ο но'-'Α'-^α, η₂ν^	^Η=^Νγ-ο, ο
88	89	90
О Η₂Ν^%^Ό,	Ο Ο η₂ν'^⁴^ο,	^Η2Νν^α, ΝΗ
91	92	93
ΝΗ	ΝΗ Ο Η₂Ν^%^α,	ΝΗ 1 η₂ν·^ο,
94	95	96

^α,Ί^0Η₃ сн₃

100

Т^снз °’№^Нз

СПз н₃с сн₃

101 102

	Таблица 26
ΗίΝ'^γ^α, Н₂ГГ	υ Η,Ν^^Ο, νη₂	α²Ι НзС-^^О, νη₂
67	68	69
о
η₂ν^^Α	. ?	Ο
νη₂	Η,Ν^γ^Ο,	1 η₂ν^ό,
	Η₂Ι<
70	71	72
Ηο'^γ^α, νη₂ 73	Η,Ν'^Ϋ^α, он	ΗΟ'>γ-°’ Η₂ΓΚ
	74	75
ОН	νη₂ НзС-^'^О, ОН
Н₃с '^γ^α, νη₂	НО ^Η3°'γΛα₁
		νη₂
76	77	78
Η₂Ν н₃с^_о, ОН	Н₃С ΗΟ-^γ^Ό, ΝΗ₂	НзС Η₂Ν'^χχγ^Ο, ОН
79	80	81
ΗΟ^ Η₂Ν^^>0,	η₂ν. но'^^>а,	ηο^ϋ^ο, н₂ьг
82	83	84

Οιγ-^СНз сн₃

Таблица 2Г

Οι

СН₃

103

104

105 сн₃ θιΧχΑ^-СНз сн₃

Ог

106

107 ^уСН₃

СН₃

108 сн₃ сн₃ сн₃ °^,'А¹'СНз сн₃

Н₃С сн₃°’^сн₃

109

110

111 ^0,νΌΗ₃

Н₃С сн₃ /~сн₃ ^сн₃ «г

112

113

114 сн₃

115 ’з сн₃ сн₃ сн₃ а,^А^_СНз

116

117

	Таблица 2д
сн₃ а1-хх-хА_СНз	0ιχ_^ν^-0Η₃ ΌΗ₃	С1^^^СН_Э ’СН₃
121	122	123
О,х^^х„,СНз Н₃с СНз	СН₃αιγΕχ-СНз СНз	СНз а,\₁А^сн₃сн₃
124	125	126
СН₃ а,^Д^сн₃	СН₃ 0ι^Ό^εΗ₃	С1х^х^СН₃
СНз	сн₃	СН₃ СН₃
127	128	129

Таблица 21

0,х^_гСН₃СН_Э СН₃	Н₃С. СНз 4*4 СН₃	Н_ЭС. СН₃ СНз
130	131	132
СНз ^ЭЛСНЗ Н_ЭС СН₃	Н₃С. у—СН₃ °¹ \ АсНз	СН₃“’у^снз ''СНз
133	134	135
сн_э °’>^СНз ''СНз	Н₃С. СН₃ 0,ОЧсн_э	СН₃θι \^^^у-СНз сн₃
136	137	138

Таблица 21

Таблица 2_)

сн₃

Οι

-х^-^-СНз

Н₃ССН₃

139

141

СН₃^Г^СНз СНз	С1'у^_'СН₃ %СН₃	01х_х\^СН_э НзСГ'СНз
176	177	178
01\^х^сн₃ί НзС^СНз	01 χ^-χ^-СНз НзС^-СНз	О1'у/х^СН₃ н₃с -сн₃
179	180	181
СН₃ Стх^хЕ^СНз ''СНз	сн₃0ιχ^%-0Η₃ 1 ''СНз	СНз От-ч^^х^СНз ''СНз
182	183	184
СН₃ Οι^χΟ-СНз *сн₃	Οΐ'^Χ'γΟΗ₃ М^Нз	а₁\^уСн₃ Че
185	186	187

Таблица 2к

Таблица 2т

Таблица 21

СН, о.

Н сн₅

242

а.

СН₃

251 сн_э

Таблица 2п <5н₃ а, ’

СН₃

243

О,

Н₃С сн₃

246

°¹ 'сн₃

СН₃

249

254

255 ^О'У^^СН₃

Асн₃

АСН₃ ³

257

258

Таблица 2о

Таблица 2с.|

262	263	264
£Н₃СН₃л СН₃ 265	?н₃сн₃ί сн₃ 266	СН₃ Н_ЭСГ ^Снз
267

Таблица 2р

Таблица 2г

Таблица 2и

		Таблица 28
сн, □1хЭк/^СН3 ГнЛ^СНз	СН₃ С>1хЛх/^СНз СН₃2нз^СН’	сн₃°’^ν_ε ^ΗΗ СН₃СН₃ ^СНз
331	332	333
?Н_Э ОгчХ/’Нз СН₃ СНз ^Нз	θιχχ-χ %^СН₃ ^НзСТн₃	^,Х\|/х^-СНз НзС^СНз
334	335	336
^Нз^СФ_Н?^Нз	НС?^Нз ^НзСЧ-сн₃ Οιχ^^ΟΗ₃	^Нз^с<_сн₃ θιχ^χ^0Η₃
337	338	339
°гх^/СН₃ НзС-Кнз	^1\х^\^СН₃ ^нэС^_нСНз	СН₃ °^1Хт^Лсн_эНзС^СНз
340	341	342
СН₃ν-з НэС^СИз	^Н’^С\ СН ^Нз³ (сн₃ СН₃	Н_ЭС СН °’}Анз \ СНз СН₃
343
	«3*И1	345
Н₃ССН₃а,^Х^сн₃н₃сСН₃	η СНз ^1X^X7 ³ ,, „л гсн₃Н₃С СН_Э СНз	Н3ССН3 Οΐ'χ^8^ΟΗ₃Н₃С СН₃
346	347	348

368 369

Таблица 2ΐ

Таблица 2ν

Таблица 2у

а^сн_э Чзн₃	ζ\ ^чсн₃	а.^сн_э ''СН₃	а,.,..сн₃ Δ СНз
440	441	442	443
“Х'снз	^Οι^ΟΗ₃	у-СН₃ Οι*<]	Л-СНз о,.-<\|
444	445	446	447
/—сн₃о,-<	/-СНз Οι......<	РН₃α,—<ζ сн₃	,СН₃ а,......<Г СН₃
448	449	450	451
рн₃			СНз °7>
СН₃		а,^сн_э
452	453	454	455
СН,	СН, □,-<>	<?н₃ 0,.-0	а,-0-сн_э
456	457	458	459
а,~О>-СН_э		°п	^а,х>
460	461	462	666

Таблица 2ζ

Таблица 2х

423	424	425
	Ог^^СНз	Рн₃
426	427	428

°^СН₃ СН₃	СН, 0	СН₃ 00	0
	СН₃	сн₃	СН_Э
473	474	475	476

Таблица 2ас

		Таблица 2аа
5Н₃ н₃с сн₃ ^а1^^>СН₃ °	Нз^^Н₃
484	485	486
.сн₃ Н₃С СН₃	СН₃ Р^Нз °пч	^Нз%сн₃ Οι-тС
Н₃с сн₃ ^{НзС сн}з	Н₃С
487	488 489	490
^НЗ>^СНзаг/С н₃с	''СНз ’СН₃	ΟιχχΑ ^СНз
491	492 493	494
	.СН₃ Ο,ν^Α^οΗ, С	3ιν>^^θ^Η3
495	496	497
_η Δ СН О.^СНэ ^сн₃ А^_СНз	Οι*^ΟΗ₃ ^Ч^СН₃
498	499	500
^1¼. *СНз Δ^η₃	а,^сн_э ^а1«_х*'-сн₃ ·' сн₃	°’^сн₃ 73Н₃
501	502 ⁵⁰³	504

Таблица 2аЬ

°¹^''СН₃ 'СН₃	^а’*^сн₃ ’сн₃	рн₃α.-<ί *-СН₃	сн₃ а,......<ί *~СН₃
505	506	507	508
,СН₃ о,~<1 '“СНз	рн₃ Οι~<1 ^ч-сн₃	рн₃ Οι-<ί *-СН₃	СН₃ 0, -<] ^Ч-СН₃
509	510	511	512
£Нз	РН₃	СН₃	н₃с
0, <] *-сн₃	о.—О ^ч-сн₃	^0,Х^сн₃	>-СН₃ а,—<Г
513	514	515	516
НзС. 7“^СНз а,......<3	н₃с сн₃ а.—<]	Н₃С / сн₃ Οι......<]	^О,^о
517	518	519	520
СН₃	α,ν^^-7 сн₃	°’^сн₃	СН₃
521	522	523	524

Таблица 2аб

525

526

527

Таблица 2ае

Таблица 2ад

Таблица 2а£

	Таблица 2ак
о,->-У^_СНз	П^^СНз
628	629	630
°~о-с
631	632	633

634	635	636
	°’^_О	Огх^О
637	638	639
о^хО	а^/О	н_эс °1\хО °1Л^
640	641	642 643
^Г.^СНз	°’Ό сн₃	н₃с “А¹ °=<ь
		н₃с
644	645	646 647

505 606 607

Таблица 2а1

•/^^{СНЗ а}л	°Ά2λ· СН₃	°г^Р Н₃с '
648 Лл	649 СН₃ой/'	650
651	652	653
а,хД^· сн₃		сн₃
654	655	656
!1х^0гСН₃	Л *сн₃	о,То
657	658	659

660 661

сн₃ сн_э

663 664

Таблица 3а

Н Ν'Ν'Ν >Ν· а/	Н Ν'Ν'Ν Оз-А^	н СНз 0 о 0	Таблица 3Ь Н ШНз 0 0 0
8	1	и	V
? СНз о □ О	Ог >0	О₂ >0 °? СНз	Ог >-о 0 У- сн₃Н₃С
V	X	У	Ζ
0₂ >-о О ^-СН_Э	О₂>0 0 НзС—? СНз	а₂ >-о о С^снз	□₂>-о 1 У-СНз НзС
А	в	с	ϋ
	О₂>0 0 (_Л^СНз	а₂ >0 0 С^снз сн₃
	Е	Е

о₃-он	°3-Ν₃	Ο₃-ΝΟ₂	Таблица 4а ο₃-νη₂
1	2	3	4
ο₃^νη₂	α₃^> νη₂	сн₃ Ο₃'^ΧΛΝΗ₂	Η₂Ν^
5	6	7	8
Ο₃/ν^ΝΗ2 сн₃	νη₂ °₃<Ί СНз	α₃ ^Νγ^ΝΗνη₂	^-ΝγΝΗ α₃ νη₂
9	10	11	12
НзС^-Ν^ΝΗ α₃ νη₂	ΝΗ I α₃^ΝΗ₂	ΝΗ \|Α_Νη₂°3	α₃ νη <Αη₂
13	14	15	16
ΝΗ ^η3°υΤνη₂Оз	Ο3'³Ύ^ΝΗνη₂	СН₃ 03^Αγ.ΝΗ₂ ΝΗ	,СН_Эο/ν^ΝΗ2ΝΗ
17	18	19	20
νη₂оА^мНз	νη₂νη₂	νη₂	ΝΗ₂о₃Аг^СНзνη₂
21	22	23	24

Таблица 4ь

29 νη₂ Υ он	30 ί^0Ηα,<%^ΝΗ*	31 ο₃-ον	32 ΝΗ Α 5^ΝΗ₂
33		34	35	36
				α₃
₃.ν_ύνη₂	ο₃^_ύνη₂	_α/ ^Ν _ΎΝΗ₂	/
Η		СН₃	ЗСН₃	8 />~νη₂
37		38	39	40
	°з	?³	Оз
	Λ Νγ	^ΗΝγ^ΝΉ χΝ,	ι³ ι г-Л	Η
	νη₂	Η ΟΝ	Η
	41	42	43

Таблица 5а

Таблица 4с

Таблица 5ь

Таблица 5с

Таблица 6 Перечень соединений в качестве примера А.17л.4Л; АЛ7л.4.у; АЛ7.а.6Л; А.17.а.6.у; АЛ7.аЛ1Л; АЛ7.а.11.у; А.17.а.14Л; АЛ7л.14.у; А.17л.15Л; А-17.а.15.у; АЛ7.аЛ8Л; А.17.а.18.у; АЛ7.а.25Л; А.17.а.25.у; А.17.е.4д; Α.17.β.4.ν; Α.17.β.6.ί; А.17.е.6.у; А.17.е.Ш; АЛ7.еЛ1.у; АЛ7.е.14д; АЛ7.е.14.у; АЛ7.еЛ5д; Α.17.β.15.ν; А.17.е.18Л; Α.17.β.18.ν; Α.17Λ.25.Ϊ; Α.17.β35.ν; АЛ7.8.4Х Α.17.β.4.ν; ΑΛ7.ξ.6.ϊ; Α.17.β.6.ν; АЛ7.8Л1Л; Α.17.β·11.ν; А.17.8.14.Ц А.17.8.14.У; Α.17.8-15 Л; Α.17.β.15.ν; Α.17.Β-18 Л; АЛ7-818.ν; А.17.8Д5Л; ΑΛ7.8·25.ν; А.17Х4Л; АЛ7.1.4.У; А.17.1.6Л; АЛ7Х6.У; АЛ7Х11Л; АЛ7Х11.У; А.17ЛЛ4Л; ΑΛ7Χ14.ν; А.17Х15Л; АД7Х15.У; А.17118Л; Α.17Χ18.Υ; АЛ7Х25Л; А.17Л.25.У; А.17.Ш.4Л; А.17.Ш.4.У; А.17.Ш.6Л; А.17.т.б.у; А.17.Ш.11Л; АЛ7лпЛ1.у; А.17.тЛ4Л; АЛ7.тЛ4.у; АЛ7.тЛ5Л; АЛ7.тЛ5.у; АЛ7.Ш.18Л; А.17.т.18.у; А.17.т.25Л; А.17.т.25.у; АЛ7.О.4Л; АЛ7.о.4.у; АЛ7.О.6Л; АЛ7.о.6.у; АЛ7.ОЛ1Л; АЛ7.оЛ1.у; Х17.О.14Л; АЛ7.оЛ4.у; АЛ7.О.15Л; АЛ7.оД5.у; АЛ7.О.18Л; А.17.оЛ8.у; Х17.О.25Л; Α.17.ο.25.ν; А.ЗЗ.а.4Л; А33.а.4.у; АЗЗ.а.бд; А.33.а.6.у; АЗЗ.а.11Л; А33.а.11.у; АЗЗ.аЛ4Л; А33.а.14.у; АЗЗ.а.15Л; А.33.а.15.у; АЗЗ.а.18Л; А33.а.18.у; АЗЗ.а.25Л; А33.а35.у; А.ЗЗ.е.4Л; АЗЭ.е.4.у; А.ЗЗл.6Л; АЗЗ.е.б.у; АЗЭ.е.11Л; Α33.β.11.ν; АЗЗ.е.14Х А33.е.14.у; А33.е.15д; А33.е.15.у; АЗЗ.е.18Л; А33.е.18.у; АЗЗ.е.25Л; Α.33.β.25.ν; АЗЗ.В.4Л; Α33.β.4.ν; АЗЗ-в-бЛ; Α33·8·6.ν; А33.8-Ш; АЗЗ-8 ΙΙ.ν; А-33.8-14Л; Α-33.8·14.ν; А33.8-15Л; Α33-β.15.ν; А33.8-18Л; Α33.^18.ν; Α33-β.25.ί; Α.33.8·25.ν; А.ЗЗХ4Л; АЗЗЛ.4.У; А33.1.6Л; А.33.1.6.У; А.ЗЗХПЛ; АЗЗЛЛ1.У; АЗЗЛ.14Л; АЗЗЛЛ4.У; АЗЗЛЛ5Л; АЗЗЛЛ5.У; Α.33Χ18Χ· Α33Χ18.ν; АЗЗХ25Л; Α33Χ25.ν; АЗЗ.Ш.4Л; А.ЗЗ.Ш.4.У; АЗЗ.т.бЛ; АЗЗлп.б.у; АЗЗ.т.Ил; А.ЗЗ.т.И.у; А.ЗЗ.Ш.14Л; Α33.ιη.14.ν; АЗЗ.тЛ5Л; А.33.т.15.у; АЗЗ.Ш.18Л; А.ЗЗ.тЛ8.у; АЗЗ.т.25Л; А33.т.25.у; АЗЗ.О.4Л; А.ЗЗ.О.4.У; АЗЗ.О.6Л; А.ЗЗ.О.6.У; АЗЗ.О.11Л; А33.0.11.У; АЗЗл.14Л; Α33.ο.14.ν; А.33.о.15д; АЗЗ.О.15.У; АЗЗ.О.18Л; Α33.0.18.ν; АЗЗ.О.25Л; Α33.ο.25.ν; А.49.а.4Л; А.49.а.4.у; А.49Л.6Л; А.49.а.6.у; А-49.а.11.1; А.49.а.11.у; А.49.а.14Л; Д.49.а.14.у; А.49Л.15Л; А.49.а. 15.ν; А.49.а.18Л; А.49.аЛ8.у; А.49.а.25Л; А.49.а.25.у; £49.е.4Л; А.49.е.4.у; А.49.е.6д; А.49.е.6.у; А.49.еД1Л; Α.49.β.11.ν; А.49.е.14д; А.49.е.14.у; А-49.еЛ5Л; А.49.е.15.у; А.49.е.18Л; Α.49.β.18.ν; А.49.е.25Л; Х49.еД5.у; А.49-8.4Л; Α.49.8·4.ν; А.49.8.6Х Α.49.8·6.ν; А.49.8.11Л; Α.49.8·11.ν; А:49.8.14Л; Α.49.8·14.ν; А.49.8-15Л; Α.49.8·15.ν; АОДЛЗД Α-49.8·18.ν; А.49.8-25Л; Α.49·825.ν; А.49.1.4Л; А.49Х4.У; А.49Л.6Л; А.49.1.6.У; А.49.ШЛ; Α.49Χ11.Υ; А.49Х14Л; А.49Х14.У; А.49Л.15Л; А.49Х15.У; Α.49Χ18Α; А.49Х18.У; А.49Х25Л; А.49.1Д5.У; А.49дп.4Л; Α.49.ζη.4.ν; А.49.Щ.6Л; А.49.Ш.6.У; А.49.Ш.11Л; А.49дпЛ1.у; А.49дп.14д; Α.49.πχ.14.ν; А.49.Ш.15Л; А.49.Ш.15.У; А.49.Ш.18Х А.49.тЛ8.у; А.49.т.25Л; А.49.т.25.у; А.49.О.4Л; Α.49.ο.4.ν; А.49.О.6Л; Α.49.ο.6.ν; А.49.оЛ1Х Α.49.ο.11.ν; А.49.О.14Л;

A. 49.О.14.У; А.49.О.15Л; Α.49.ο.15.ν; А.49.О.18Л; Α.49.ο.18.ν; А.49.О25Л; Α,49.ο.25.ν; В.17.а.4Л; ВЛ7.а.4.у; ВЛ7.а.6Л; ВЛ7.а.6.у; В.17.а.11д; ВЛ7.а.1Ху;

B. 17.аЛ4.ц В.17.аЛ4.у; ВЛ7.а.15Л; В.17.а.15.у; ВЛ7.а.18Л; ВЛ7л.18.у; ВД7.а15Л; ВЛ7.а.25.у; В.17^.4.*; ВЛ7.е.4.у; ВД7.е.6Л; ВЛ7.е.6.у; В.17.еЛ1Л; ВЛ7.е.11.у; ВЛ7.е.14Л; ВЛ7.еЛ4.у; В.17.е.15Л; ВЛ7.е.15.у; В.17.еЛ8Л;

ВЛ7.е.18.у; В.17.е.25д; В.17.е.25.у; Β.17·8·4Α; Β.17.8·4.ν; Β.17.8·6Χ ВЛ7.8-6.у; ВЛ7.8Л1Л; Β.17.^11.ν; В.17.8Л4Л; Β.17.β.14.ν; ВЛ7-8Л5Л; Β.17.^15.ν; В.17.8Л8Л; Β.17.8·18.ν; В.17.815Л; ВД7.В.25.У; Β.17.1.4Χ ВЛ7Х4.У; Β.17Χ6Χ Β.17Χ6.ν; В.17Х11Л; ВД7111.У; ВЛ7.1Л4Л; В.17.1.14.У; ВЛ7.1Л5Л; Β.17.1.15.ν; В.17.1Л8Л; В.17Л.18.У; ВЛ7.1.25Л; ВЛ7Л.25.У; ВЛ7.Ш.4Х Β.17.ιη.4.ν; ВЛ7.Ш.6Л; В.17.т.6.у; ВЛ7.т.11Л; В.17дпЛ1.у; ВЛ7.т.14Л; В.17.тЛ4.у; ВД7.т.15Л; В.17.т.15.у; ВЛ7.т.18Л; В.17лпЛ8.у; В.17дп.25Л; В.17.т35.у; ВЛ7.О.4Л; Β.17.Ο.4.Υ; В.17.О.6Л; ВЛ7.Ц.6.У; ВЛ7.ОЛ1Л; ВЛ7.оЛ1.у; В.17.О.14Л; ВЛ7л.14.у; ВЛ7Л.15Л; В.17.О.15.У; ВЛ7.О.18Л; ВД7.О.18.У; ВЛ7.О35Л; ВЛ7.о35.у; В33.а.4д; ВЗЗ.аД.у; ВЗЗ.а.6Л; ВЗЗ.а.б.у; ВЗЗ.а.ИЛ; ВЗЗ.а.Н.у; ВЗЗ.а.14Л; В33.а.14.у; ВЗЗ.аЛ5Л; В33.а.15.у; ВЗЗ.аЛ8Л; ВЗЗ.аЛ8.у; В33.а.25л; В33.а.25.у; ВЗЗ.е.4Л; В33.е.4.у; В.ЗЗ.е.бЛ; ВЗЗ.е.б.у; ВЗЗ.е.Пд; ВЗЗ.е.И.у; В.ЗЗ.е.14Л; В33.е.14.у; В.ЗЗ.еЛ5Л; В33.е.15.у; ВЗЗ.еЛ8Л; В33’.е.18.у; ВЗЗ.е.25Х Β33.β.25.ν; В33.8-4Х Β33.8·4.ν; ИЗЗ-К-бл; ВЗЗ.в.б/у; ВЗЗ.А.ИЛ; Β33.8·11.ν; В33.8-14Л; Β33·8·14.ν; ВЗЗ-8Л5Л; Β.33·815.ν; ВЗЗ^ЛвЛ; Β33.β.18.ν; В.33.8.25Л; Β33.β25.ν; В.ЗЗЛ.4Л; В.ЗЗЛ.4.У; ВЗЗЛ.6Л; ВЗЗЛ.6.У; ВЗЗХ11Л; ВЗЗХИ.у; В33.1Л4Л; ВЗЗХ14.У; В.ЗЗХ15Л; В33.1Д5.У; В.ЗЗХ18Л; ВЗЗХ18.У; В.33.1.25Л; В.33.1.25.У; ВЗЗ.Ш.4Л; В33.т.4.у; В.ЗЗ.т.бЛ; ВЗЗ.т.б.у; ВЗЗ.т.11Л; ВЗЗ.т.И.у; ВЗЗ.Ш.14Л; В.ЗЗ.тЛ4.у; ВЗЗ.т.15Л; В.ЗЗ.тЛ5.у; ВЗЗ.тЛВЛ; В33.т.18.у; ВЗЗ.тД5Л; В.33.т.25.у; ВЗЗ.О.4Л; В.ЗЗ.О.4.У; ВЗЗ.О.6Л; Β33.ο.6.ν; В.ЗЗ.ОЛ1Л; ВЗЗ.оЛ1.у; ВЗЗ.О.14Л; ВЗЗ.оЛ4.у; В.ЗЗ.Л15Л; ВЗЗ.оЛ5.у; ВЗЗ.О.18Л; ВЗЗ.оЛ8.у; ВЗЗ.оД5Л; В.ЗЗ.о.25.у; В.49.а.4Л; В.49.а.4.у; В.49.а.бЛ; В.49.а.6.у; В.49.а.11л; В.49.аД1.у; В.49.аД4Л; В.49л.14.у; В.49.аД5Л; В.49.а. 15.ν; В.49.а.18Х В.49.а.18.у; В.49.а35Л; В.49л35.у; В.49.е.4Л; В.49.е.4.у; В.49.е.6Л; Β.49.β.6.ν; В.49.еЛ1Л; В.49.еД1.у; В.49.е.14Л; В.49.е.14.у; В.49.е.15Л; В.49.еЛ5.у; В.49.е.18Л; В.49.еЛ8.у; В.49.е.25Л; В.49.е.25.у; В.49.8-4Л; Β.49.8·4 ν; В.49.8-6Л; Β.49·8·6.ν; В.49.8.11Л; В.49.8Л1У; В.49-814.1; Β.49.£14.ν; В.49.815Л; В.49.8Л5.у; В.49.8-18Л; Β.49.β.18.ν; В.49.8-25Л; В.49.8-25.У; В.49Л.4Л; В.49.1.4.У; В.49.1.6Л; В.49Х6.У; В.49Л.11Л; Β.49.1.11.Υ; В.49Х14Л; В.49.1.14.У; В.49Х15Л; В.49Х15.У; В.49Х18Л; В.49Х18.У; В.49Л.25Л; В.49Л.25.У; В.49.Ш.4Л; В.49.т.4.у; В.49.пъ6Л; В.49.т.6.у; В.49.т.11д; В.49.т.11.у; В.49.тЛ4Л; В.49.тЛ4.УГВ.49.т.15Л; В.49.т.15.у; В.49.тЛ8Л; В.49лпЛ8.у; В.49.т35д; В.49.т.25.у; В.49.О.4Л; Β.49.ο.4.ν; В.49.О.6Л; В.49.О.6.У; В.49.О.11Л; В.49.О.11.У; В.49.О714Л; В.49.о. 14.у; В.49.О.15Л; В.49.оЛ5.у; В.49.О.18Л; В.49.О.18.У; В.49.О35Л; Β.49.ο.25.ν; Е.17.а.4Л; Е17л.4.у; ЕЛ7л.6Х ЕЛ7л.6.у; Е.17.а.11д; ЕЛ7.а.11.у; ЕЛ7.аЛ4Л; ЕЛ7.а.14.у; ЕД7.аЛ5Л; ЕД7.аЛ5.у; ЕЛ7.а.18Х ЕЛ7.аЛ8.у; Е.17.аД5Л; ЕЛ7.а35.у; ЕЛ7.е.4Л; Ε.17.β.4.ν; Е17.е.6Л; Е17л.6.у; Е.17.еЛ1Х Е17.еЛ1.у; Ы7лД4Л; ЕД7.е.14.у; Е.17.еЛ5Л; ЕЛ7лЛ5.у; ЕЛ7лЛ8Л; ЕЛ7.е.18.у; ЕЛ7.е35Л; ЕЛ7.е35.у; ЕД7.8-4Л; Ε.17.β.4.ν; Ы7.8.6Л; Ε17·8·6.ν; ЕР.^Ш; Ε17.^11·ν; Е.17.8Л4Х Ε.17.8·14.ν; Е17.8Л5Л; Ε17.8·15.ν; Е17.8-18Л; Ε17.§.18.ν; Е17-8-25Л; ЕЛ7.8Д5.У; ЕЛ7.1.4Л; Ε17Χ4.ν; Ε17Χ6Χ Ы7Х6.У; Е17Л.11Л; Е.17Х11.У; ЕЛ7Х14Л; ЕД7Х14.У; Ε17Χ15Χ ЕЛ7.1Л5.У; Е.17Х18Л; Ε17Χ18.ν; ЕД7Х25Л; ЕЛ7Д.25.У; Е.17.т.4Л; Е17.т.4.у; ЕЛ7дп.6Х ЕЛ7.т.6.у; ЕЛ7.т.Ш; ЕД7.тЛ1.у; Е17дпЛ4Л; Е17.т.14.у; Е17.тЛ5Л; Е.17.тЛ5.у; ЕЛ7.т.18Л; ЕЛ7дп.18.у; Е17.Ш.25Л; Е17.т.25.у; Ε.17.Ο.4.Ϊ; Ε17.ο.4.ν; Е17.О.6Л; Ε17.ο.6.ν; ЕЛ7.О.11Л; Ε17.ο.11.ν; ЕЛ7.О.14Л; Ε17.ο.14.ν; Е.17.О.15Л; Ε.17.ο.15.ν;

Ε.17Λ.18Χ Ε17.ο.18.ν; ЕЛ7.О.25Х Ε17.ο.25.ν; ЕЗЗ.а.4Х ЕЗЭл.4.у; ЕЗЗ.а.бЛ; ЕЗЗ.а.б.у; Е.ЗЗ.а.Ид; ЕЗЗ.а.П.у; ЕЭЗ.а.14Л; Е33л.14.у; ЕЗЗ.аЛ5д; Е33.а.15.у; ЕЗЗ.аЛ8Л; ЕЗЗ.аЛ8.у; ЕЗЗлД5Х ЕЗЗ.аД5.у; ЕЗЗ.е.4Л; Е33.е.4.у; ЕЗЗ.е.бЛ; ЕЗЗ.е.б.у; Е.ЗЗ.е.11Л; Е.ЗЗ.е.И.у; ЕЗЗлЛ4Л; ЕЗЗ.еЛ4.у; ЕЗЗ.е.15Л; Е33.е.15.у; ЕЗЗ.е.18Л; Е33.е.18.у; ЕЗЗ.еД5Л; Е33.е.25.у; Е33.8.4Х Ε33.β.4.ν; Е33.8-6Л; Ε33.8·6.ν; ЕЗЗ-8Л1Л; Ε3&£11.ν; ЕЗЗ-8Л4Л; Ε33·814.ν; Е33.8Л5Л; Ε33·8Λ5.ν; Е33.8Л8Л; ЕЗЗ^ЛВ.у; Е33.8-25Л; Ε33.835.ν; ЕЗЗХ4Л; Ε33.1.4.ν; ЕЗЗЛ.6Л; Ε33Χ6.ν; ЕЗЗХ11Л; ЕЗЗХИ.у; ЕЗЗХ14Л; Ε33Χ14.ν; ЕЗЗХ15Л; ЕЗЗХ15.У; Е33.1.18Л; Е33.1.18.У; ЕЗЗХ25Л; Ε33Χ25.Υ; ЕЗЗ.т.4Л; Е33.т.4.у; ЕЗЗ.Ш.6Л; ЕЗЗ.т.б.у; ЕЗЗлп.ПЛ; ЕЗЗ.т.И.у; ЕЗЗдп.14Л; Ё33.т.14.у; ЕЗЗ.т.15Л; Е33дп.15.у; ЕЗЗ.тЛ8Л; ЕЗЗ.тЛВ.у; ЕЗЗ.Ш.25Л; Е33.т.25.у; ЕЗЗ.О.4Х ЕЗЗ.О.4.У; ЕЗЗю.бЛ; ЕЗЗл^.у; ЕЗЗ.О.11Л; ЕЗЗ.о.П.у; ЕЗЗ.О.14Л; ЕЗЗ.О.14.У; Έ33Ό.15Χ ЕЗЗ.О.15.У; ЕЗЗ.О.18Л; Ε33.ο.18.ν; ЕЗЗ.О.25Л; Ε33χ>.25.ν; Е49.а.4 Л; аЕ49л.4.у; Е49.а.6л; Е.49.а.6.у; Е49.аЛ1Л; Е49л.11.у; Е49.а.14д; Е49.аД4.у; аЕ49.а.15Л; Е49.а.15.у; Е49.аД8Л; Е49.аД8.у; Е49л.25Л; Е49.аД5.у; Е.49.е.4Л; Έ.49.β.4.ν; Е49.е.6Л; Ε.49.β.6.ν; Е49.е.11д; Ε.49.β.11.ν; Е.49«Д4Л; Е.49.е.14.у; Е.49.еЛ5Л; Е49.е.15.у; Е.49.е.18Л; Е49.е.18.у; Е49.е.25Л; Е 49.еД5.у; Е.49.§.4д; Ε.49.β.4.ν; Е.49-8-6Л; Ε.49.β.6.ν; Е.49.8Л1Л; Ε49.811.ν; Ε.49.β.14.ΐ; Ε.49.β.14.ν; Е.49.8.15Л; Ε49.β.15.ν; Ε.49.β.18Χ Ε49.β.18.ν; Ε49.β.25.ΐ; Ε49.β35.ν; Е49Х4Л; Ε49Χ4.ν; Е.49.1.6Л; Ε49Χ6.ν; Е49Х11Л; Ε49Χ11.Υ; Е.49Х14Л; Е49Х14.У; Е49Х15Л; Е.49Х15.У; Е.49Х18Л; Ε49Χ18.Υ; Е.49.125Л; Ε.49.125.ν; Е49.Ш.4Л; Е.49.т.4.у; Е.49дп.6Л; Е.49.т.6.у; Е49.тЛ1Л; Ε.49.ιη.11.ν; Е.49.Ш.14Л; Е.49дп.14.у; Е.49.т.15л; Е.49.т.15.у; Е.49.т.18Л; Е.49.т.18.у; Е49.тД5д; Ε.49.πν25.ν; Е49.О.4Л; Е.49.О.4.У; Е49.О.6Л; Ε.49.ο.6.ν; Е.49.О.11Л; Ε.49.οΛ1.ν; Е49.О.14Л; Ε.49.ο.14.ν; Е.49.О.15Л; Ε.49.ο.15.ν; Е.49.ОЛ8Л; Ε.49.ο.18.ν; Е49.О.25Л; Ε.49.ο.25.ν; НЛ7.а.4Х НЛ7.а.4.у; Н.17.а.6Л; Н.17.а.6.у; НЛ7.аЛ1Л; НД7лЛ1.у; НД7.а.14Л; НЛ7.аЛ4.у; НЛ7.а.15Л; НЛ7.аД5.у; НЛ7.аЛ8Л; Н.17.аЛ8.у; НЛ7.аД5Л; НЛ7.а.25.у; НЛ7.е.4Л; НЛ7.е.4.у; НЛ7.е.6Л; НЛ7.е.6.у; Н.17.еЛ1Л; Η17.·.11.ν; Н.17.еЛ4Л; НЛ7.еЛ4.у; НЛ7.е.15Л; Η.17.β.15.ν; Н17лЛ8Л; НД7.е.18.у; НЛ7.еД5Х НД7.е.25.у; Н.17.8.4Х Η.17.8·4.ν; НЛ7.8-6Л; Η.17.8·6.ν; Н.17.8.11Л; Η.17.8·11.ν; Н17.8-14Л; Η17.8·14.ν; Н.17.8Л5Л; Ή.17.8·15.ν; НЛ7.&18Л; НЛ7.8Л8.у; Н.17-835Л; Η.17.8·25.ν; НЛ7Л.4Л; П17Л.4.У; Η.17.1.6Λ; НЛ7Х6.У; Η17Χ11Χ Н17.Ш.у; Н17А.14Л; НЛ7.1Л4.У; -М17Х15Л; НЛ7Х15.У; НЛ7Х18Л; Н17ЛЛ8.У; Н.17Х25Л; Н17Х25.У;

Н.17.Ш.4Л; Н.17.т.4.у; Н.17.Ш.6Л; НЛ7.т.6.у; НЛ7.т.11Л; НЛ7.тЛ1.у; Н.17.Ш.14Л; НЛ7.тЛ4.у; НЛ7дп.15Л; НЛ7.тЛ5.у; Н.17.тЛ8Л; НЛ7.тЛ8.у; Н17.т35Л; Н17дпД5.у; НЛ7ю.4д; Η17.ο.4.ν; Н17.О.6Л; НЛ7.о.б.у; Н.17.О.11Х Н.17.О.11.У; НЛ7.О.14Л; Н.17лЛ4.у; НД7.О.15Л; НЛ7.оЛ5.у; Н.17.О.18Л; НЛ7.оЛ8.у; НД7.О.25Л; Η.17.ο.25.ν; Н.33.а.4л; Н33л.4.у; НЗЗл.6Л; НЗЗ.а.б.у; НЗЗл.Пд; Н33.а.11,у; НЗЗ.аД4Л; НЗЗ.аД4.у; НЗЗл.15Л; Н33.а.15.у; НЗЗ.а.18Л; НЗЗ.а.18.У; НЗЭ.аДЗд; Н33.а.25.у; НЗЗЛ.4Л; Н33л.4.у; НЗЗЛ.6Л; Н33л.6.у; НЗЗ.еЛ1Л; НЗЗ.еЛ1.у; НЗЗ.еД4Л; НЗЗ.еЛ4.у; НЗЗ.еД5Л; НЗЗлДЭ.у; НЗЗ.е.18Л; Н33.е.18.у; НЗЗ.е.25Л; НЗЗ.еД5.у; Η33.β.4.ί; Η.33.β.4.ν; Η33.β.6Χ НЗЗ.а.б.у; Η33.β.114; Η33.β.11.ν; Η33.β.14.ί; Η33·814.ν; Н33.8.15Л; Η33.8·15.ν; Η33.8.18Χ НОДИл?; Н33.8-25Л; Η33·835.ν; НЗЗХ4Л; НЗЗЛЛ.у; НЗЗХ6Л; НЗЗХб.у; НЗЗХШ; НЗЗХН-ν; Н33.1Л4.1; Η33Χ14.ν; НЗЗХ15Л; Η33Χ15.ν; Н331.18Л;

НЗЗХ18.*; Н.33.1.254; НЗЗ.1.25.*; Н.33.ох44; Н.ЗЗ.т.4.*; Η33.ηχ64; НЗЗ.пхб-ν; Н.ЗЗ.т.114; Η.33.οχ11.ν; НЗЗлп.144; НЗЗ.т.14.*; КЗЗ.ОХ154; Н.ЗЗлп.15.*; Н.ЗЗ.ОХ184; Η.33.αχ18.ν; ЯЗЗ.т.25.1; Н33лп.25.*; НЗЗ.о.44; НЗЗл.4.у; НЗЗ.о.64; Η33.ο.6.ν; НЗЗ.О11.1; Η.33.0.11.ν; НЗЗ.о.144; НЗЗ.о.14.*; НЗЗ.О.15.1; НЗЭ.О15.*; НЗЗ.о.184; Η33.ο.18.ν; НЗЗ.О254; Η33.ο15.ν; Н.49.а.44; Н.49.а.4.*; Н49.а.64; Н.49.а.6.*; Н.49.а.11л; Н.49.а11.*; Н.49Л.144; Н.49.а.14.у; Н.49.а.15л; Н.49.а.15.у; Н.49.а.184; Η.49.β.18.ν; Н.49.а.25.ц Н.49.а.25.у; Н.49.е.4л; Н.49.е.4.*; Н.49.е.6л; Н.49,е.6.*; Н.49.еД14; Н.49.6.11.*; Н.49.е.144; ΗΜ9.β.14.ν; Н.49.еД5л; Η.49.β.15.ν; Н49.е.184; Η.49.β.18.ν; Н.49.е.254; Η.49.β.25.ν; ΗΛ9*-44; Η.49*.4.ν; Н.49*64; Η.49*.6.ν; Н49*Д14; Η.49*11.ν; Н49*Л44; Η.49*.14.ν; Η.49.^.15.ί; Η-49-8·15.ν; Н49*-18Х Η.49*.18.ν; Н49*254; Η.49*25.ν; Н.494.44; Η.49Χ4.ν; Н.49Х64; Н.49Л.6.*; Н.49Л.114; Н.49Х11.*; Н.49ЛЛ44; Н.49Х14.*; Н.49Д.154; Н.49Л.15.*; Н.49Х184; Η.49.1.18.ν; Н.49.1Д54; Η.49.115.*; Η.49.ιη.4.ϊ; Η.49.αχ4.ν; Н.49.Ш.64; Η.49.πχ6.ν; Н.49.т.11д; Н.49.т.11.у;Д£49.т.14л; Η.49.ηχ14.ν; Н.49.Ш.15Л; Η.49.αχ15.ν; Η.49.ηχ18.ί; Н.49.т.18.*; Н.49.т.25л; Н.49.т25.*; Н.49.О.44; Η.49.ο.4.ν; Н.49.О.64; Η.49.ο.6.ν; Н.49.О.114;

H. 49.0.11.*; Н.49.О.144; Η.49.ο.14.ν; Η.49.Ο.154; Η.49.Ο.15.*; Η.49.Ο.184; Η-49.ο.18.ν; Η.49.Ο.25Λ; Η.49.Ο.25-*; 117.а.4л; 117.а.4.*; 117.а.64; 117л.6.*; 117.а.114; Ы7а-11.*; 117.а14Х 117.аД4.*; 117л .154; 117Λ15.*; 1Л7.аЛ84; 117. а. 18.*; 117.а.254; 117.а.25.*; 117.е.44; 117.е.4.*; 117.е.64; 117.е.6.*; 1Д7.е.И4; Ы7.е11.*; 1.17.е.14Х 117.е.14.*; 117.е.15л; 117.6.15.*; 117.е.184; 117л.18.*; 117.е.254; 117л.25.*; 117*.4Х 117*.4.ν; 1.17.8.64; 1Λ7.%.6.ν;

I. 17.8-114; 117*11.*; 117*144; 117*14.ν; И7*Д54; 117*15.*; 117*184; 117*·18.ν; 1.17.8-254; 117.825.*; 117.1.44; Ι.17.1.4.ν; 1.174.64; Ι.17Χ6.ν; 117.1114; 117X11.*; 1.17.1.144; 117X14.*; 1.17.1.154; 1Ι7Χ15.ν; 1.17.1.184; 117X18.*; 1.17.1.254; 117.125.*; 1171П.44; 117.πχ4.ν; 117.т.64; Ι17.οι.6.ν; 117.0X114; 117.αι.11.ν; 117.т.144; 117дп.14.*; 1.17.т.15л; 117.т.15.*; Ы7.Ш.18Х 117.οι.18.ν; 117.0x254; 117.Ш.25.*; 1.17.0.44; Ι.17.ο.4.ν; 117.0.64; 117.0.6.*; 117.0.114; 117.0.11.*; 1.17.0.144; 117.014.*; 1.17.0.154; 117.015.*; 117.0.184; Ι17Λ.18.*; 117.0254; 117.015.*; 133.4.44; 133.а.4.у; ЬЗЗ.а.64; 133.а.6.у; 13Э.а.И4; 133Л.11.*; 1ЭЗ.аЛ4л; 133.а.14.у; 1ЭЗ.а.15д; 133.а15.*; 133.а.184; 133.аД8.у; 133л.25Х 133.а.25.у; 133.е.4Х 133.е.4.*; 133.е.64; ЬЗЗ.е.б.у; 133.е.114; 133-е.И.у; ЕЗЗл.144; 133.е.14.*; 133.е.15Л; 133.е.15.у; Ι33Λ.18.Ϊ; 133.е.18.*; 133л254; 133.е25.*; 133*44; Ι.33.8-4.ν; 133.8-64; Ι33*.6.ν; 133*.11.ί; 133*11-*; Ι33*-14.ί; 133*.14.ν; 133.8-15.1; 133*15-*;

133.8- 184; 133*-18-*; 133.8254; 133*.25.ν; 133Χ4Χ 133.14.*; 133X64; 13316. ν; 133X114; 133.111.*; 133Л.144; 133ЛЛ4.У; 133X154; 133.1.15.*; 133X184; Ι33Χ18.ν; 133Л254; 133.125.*; ЬЗЗлп.44; Ι33.ηχ4.ν; 133дгх64; 133.т.6.у; 133.Ш.114; Ι.33.οι.11.ν; 133.Ш.144; 1.33.тД4.у; 133.πι154; 133.πχ15.ν; 133лп.184; 133.αχ18.ν; 133лп.254; 133.οχ25.ν; 133.0.41133.0.4.*; 133.0.64; 133.0.6.*; 133.0.114; 133.ο.11.ν; 133.0.141Ι33.ο.14.ν; 133.0.154; 133.0.15. ν; 133.0.184; 133.ο.18.ν; 133.0154; Ι33.ο35.ν; 149.а.44; 149.а.4.у; 149.а.6л; 149л.6.*; 1.49.аД11 149.а.11.у; 149.а.144; 149л.14-у; 1.49.а.151

1.49. аД5.у; 149-а.184; 149.а.18.у; 149а254; 149.а.25.у; 149.е.44; 149.е.4.*;

1.49. е.61 149.е.6.у; 149.е.114; 149.еД1.*; 149.е.144; Ь49.еЛ4.у; 149.е.154;

1.49. е.15.у; 149.е.184; 1.49.еД8.у; Ь49.е.254; Ь49.е.25.у; 1.49.8-44; 149*.4.ν;

1.49.8- 61149*6.*; 1.49.8-111 149*.11.ν; 1.49-8-141 149*14.*; Ι.49-8-154; 149*15.*; 149*184; 149*18.*; 149-8-254; 149*.25.ν; 149.14л; 1494.4.*; 1.49.1.64; 149.1.6.*; 149X114; 149Χ11.ν; 1491141149.1.14.*; 149.1.154; 1491.15. ν; 1.49.1.181149118.У; 149.125л; 149125.ν; 1.49.Ш.4Л; 1.49лп.4.у;

1.49. Ш.611.49дп.6.у; 1.49.тД1л; 1.49.т.11.у; 149лп.14л; 149.т.14.у; 149.т.15л; 1.49.тД5.у; 149лЫ81149.тД8.у; 149.Ш.251 1.49лп.25.у; 1.49.0.44; Ι.49.ο.4.ν; 1.49.0.64; 149.ο.6.ν; 1.49.0.114; 149.ο.11.ν; 149.0.144; 149.ο.14.ν; 1.49.0.154; Ь49.о.15.у; Ι.49Λ.18.Ι; 149.ο.18.ν; 149.0351149.ο35.ν; Ь.17.а.44; Ь-17.а.4.у; 1Л7.а.64; Ы7.а.6.у; 1Л7.аЛ14; Ы7.аД1.у; Ь.17.аД44; Ъ.17.а.14.у; 1.17^151 ЕД7.аД5.у; ЬД7.аД81 ЬД7.аЛ8.у; Ь17.а354; Ь.17л35.у; Ы7.е.4л; И7.е.4.у; 1Л7.е.64; ЬД7.е.6.у; Ы7.е.114; Ы7.е.11.у; Ы7лД44; Ь.17л.14.у; Ь.17.е.15л; Ь17.е.15.у; 1Д7.еД84; ЬД7.е.18.у; Ы7.е354; 1Д7.е.25.у; ΙΛ7.8.44; 1Л7.8-4.у; Ы7.8.64; ΙΛ7.8·6.ν; 1Л7.8-111 Ы7.8-11.у; Ы7.8Д44; ΙΛ7.8·14.ν; Ь.17.8.151 Ы7.8.15.у; 117.8.184; ΙΛ7.8-18.Υ; 1_17.8-254; Ι»17·8.25.ν; 1Л7Д.44; 1Д714.У; ΙΛ7164; 1Л716.У; Ы71114; ΙΛ7111.ν; 1Д71144; Ы7114.У; 1.171154; ΙΛ7115.ν; 1.171184; Ы7Х18.У; 1.17.1.254; Ы7.135.У; Ь.17.т.44; 1Л7лп.4.у; Ь.17.т.61 Ы7дп.6.у; Ы7.т.114; Ы7.т.11.у; Ы7.т.14л; Ы7.т.14.у; Ы7.т.151 ΙΛ7.ιη.15.ν; Ы7.т.184; и17.т.18.у; Ы7.т.25л; Ы7.т35.у; Ь17л.44; ΙΛ7.ο.4.ν; 1Л7.О.64; Ь.17.о.б.у; Ы7.а114; Ы7.о.11.у; 1Л7.О.144; ΙΛ7.ο.14.ν; Ы7.О.154; ΙΛ7.ο.15.ν; Ы7.О.181 Ы7.о.18.у; Ы7.О351 Ь.17.о.25.у; Ь.33.а.44; ЕЗЗ.аЛ.у; ЬЗЗ.а.64; ЬЗЗл.б.у; Ь.ЗЗ.а.114; ЬЗЗ.аД1.у; ЬЗЗл.144; 133,а.14.у; ЬЗЗ.аД54; 1_33.а.15.у; ХЗЗ.а.184; ЬЗЗ.аД8.у; 1.33л354; Ь33л35.у; Ь.ЗЗ.е.44; Ь33.е.4.у; ЕЗЗ.е.64; Ь33л.6.у; Ь.ЗЗ.е.114; ЬЗЗ.е.П.у; ЬЗЗл.144; 133.е.14.у; ЬЗЗ.е.154; Ε33.β.15.ν; 133.е.18л; Ь33.е.18.у; Ь33.е354; БЗЗ.еЗБ.у; 133*41133.8-4.У; 133-8-64; Ε33.8-6-Υ; 133.8-114; Е-ЭЗ^-П-у; 133.8-144; 133.8-14.у; 133-8-151 133.8-15-у;

133.8- 184; 133.8.18.У; 133*251 133.835.у; 133144; 1.33.1.4.У; 1334.64; 13316-ν; 133.1.114; ЬЗЗШ.у; 1331144; 133114.У; 1331154; 133Л.15.У; 133.1.184; 133.1.18.У; 1331251 Ь33125.у; 133.Ш.44; Ь33.т.4.у; 133.Ш.64; ЬЗЗ.т.б.у; 1.33.т.114; 133.т.11.у; 133.01.144; 133.т.14.у; 133.01.154; 133.αι.15.ν; 133.01.184; 133лп.18.у; 133.αυ254; 133.О125.У; 1-33.0.44; ВЗЗю.4.у; 1.33Ю.64; 133.ο.6.ν; 133.0.114; 133.ο.11.ν; 133.0.144; 133.ο.14.ν; ЬЗЗл.154; 1.33.ο.15.ν; 133.0.184; 133-ο.18.ν; ЬЗЗ.о.254; 133.Ο.25.Υ; 1.49.Э.44; 1А9л.4.у; 1.49.а.64; 1.49.а.6.у; 1.49Л.114; Ь.49л.11.у; Ь49.аЛ44; Ь.49.а.14.у; Ь49.аД54; 1.49.а.15.у; Ъ49.а.184; 1.49лД8.у; 1-49.а.25д; Ь49.а.25.у; 1.49.е.4л; Ь49.е.4.у; 1.49.е.64; Ь.49.е.6.у; Ь.49.е.1Ц 1.49.еД1.у; 1-49.е.144; 1.49.е.14.у;

1.49. β.15.ί; Ь49.еЛ5.у; 1.49.е.18л; 1.49л.18.у; Ь49.е.254; Ы9.е.25.у; Ь.49.8-44; 1.49-8-4.У; 149*64; Ь49*6лг; 149*111149*11.*; 1.49*141149*14.ν;

1.49.8- 154; 149.₈.15.ν; 149-8.184; 149*18.ν; 149*251149*25.*; 149.1.44; 149X4.*; 149X61149X6.*; 1.49X114; 149X11.*; 149X144; 149X14.*; 1.49.1.154; 149.1.15.ν; 149X184; 1.49X18.*; 149.1.254; 1.49X25.*; 1.49.т.44; Ь49.т.4.у; 1.49.т.64; 1.49.Ш.6.У; 149.0X114; 1.49-αι.ΙΙ.ν; 149.01.144; 1.49лп.14.у; 1.49.т.154; 149лп.15.у; 149дпД84; 1.49.тЛ8.у; 1.49.01254; Ъ49.т.25.у; Ь.49.0.44; 149.0.4. у; 149.0.61; 149.0.6.*; 1.49.0.114; 1.49.0.11.*; Ь.49.а144; 1.49.ο.14.ν; 149.0.154; 149.0.15.*; 149.0.184; Ь49.о.18.*; 1.49.0.254; Ι_49.ο25.ν; В.93.а44; В.93.а.4.*; В.93Л.64; В,93.а.6.у; В.93.Э.114; В.93.аД1.*; В.93.аД44; В.93.а.14.*; В.93.а. 154; В.93.аД5.*; В.93.аД84;

В.93.а.18.*; В.93.а.254; В.93.а.25.*; В.93.е.44; В.93.е4.у; В.93.е.64; В.93.е.6.*; В.93.е.114; В.93.е.11.у; В.93.еД44; Β.93.β.14.ν; В.93.е.154; В.93.е.15.*; В.93.еЛ84; В.93.е.18.*; В.93.е.25л; В.93.е.25.у; В.93*44; Β.93.8·4.ν; Β.93.8·6·ί; В.93.8-6.*; В.93.8-114; Β.93*11.ν; В.93*144; Β.93*14.ν; Β.93*154; В.93.8-15.*; В.93.8-184; В.93.8-18.*; В.93*25.Ъ Β.93*25.ν; В.93.144; В.93.14.*; В.93Х64; В.93.1.6.*; В.93Х114; Β.934.11.ν; В.93ЛД44; В.93Х14.*; В.93Х154; В.93ЛД5.*; В.93ЛД84; В.93Х18.*; В.93.1.254; В.93.1.25.*; В.93.Ш.44; В.93.Ш.4.У; В.93.т.64; В.93.т.б.*; В.93.т.114; В.93.т.11.*; В.93.тД4л; В.93.тЛ4.*; В.93.т.154; В.93.тД5.*; В.93.тД84; В.93лп.18.у; В.93.Ш.254; В.93.Ш.25.*; В.93.О.44; В.93.О.4.*; В.93.О.64; Β.93.ο.6.ν; В.93.О.114; Β.93.ο.11.ν; В.93.О.144; Β.93.ο.14.ν; В.93.О.154; Β.93.ο.15.ν; В.93.о. 184; В.93.О.18.*; В.93.О.254; В.93.оД5.у; В.94.а44; В.94.а4.*; В.94.а.6Л; В.94.а.6.*; В.94.а.114; В.94.а.11.*; В.94.а.144; В.94.аД4.у; В.94.а.15Х В.94.аЛ5.*; В.94.аЛ84; В.94.а.18.*; В.94.а254; В.94.а.25.*; В.94.е.4.1; В.94.е.4.*; В.94.е.64; Β.94.β.6.ν; В.94.еД14; В.94л.11.у; В.94.е.144; В.94.еД4.*; В.94.еЛ54; В.94.е.15.*; В.94.е.18л; В.94.еД8.*; В.94.е.25л; В.94.е.25.*; В.94*44; В.94.8-4.*; В.94*6.1; В.94.8-6.*; В.94.8.114; В.94.8-11·*; В.94-8-144; Β.94*14.ν; Β.94.₈.15.ί; Β.94.₈.15.ν; В.94.8-184; Β.94-8.18.ν; В.94.825Х Β.94·825.ν; Β.94Χ44; Β.94.14.*; Β.94Χ64; В.94Л.6.*; Β.94.1.114; Β.94Χ11.ν; В.94Л.144; Β.94.1.14.ν; В.94.1Д54; Β.94.1.15.ν; В.94ЛД84; Β.94Χ18.*; Β.94Χ254; Β.94.1.25.ν; В.94.Ш.44; Β.94.οι.4.ν; Β.94.ηχ64; В.94ДП.6.*; В.94.тД14; В.94.т.П.*; В.94лпД44; В.94.тД4.*; Β.94.αχ154; В.94.тД5.у; В.94.т.184; Β.94.αχ18.ν; В.94.т.25л; В.94.т.25.у; В.94.О.44; Β.94.ο.4.ν; В.94.0.64; Β.94.ο.6.ν; Β.94.Ο.11Χ Β.94.0.11.*; Β.94.Ο.144; Β.94.ο.14.ν; В.94.О.154; В.94.О.15.*; Β.94.0.184; Β.94.ο.18.ν; Β.94.0154; Β.94.ο.25.ν; Е.9Э.а.44; Е.93.а.4.*; Е.93л.6Х Е.93Л.6.*; Е.93Л.114; Е-93.а.11.*; Е.93.а.144; Е.93.а.14.у; Е.93л.15Х Е.93.аД5.*; Е.93.а. 184; Е.93.аД8.*; Е-93.а.254; Е.93Л35.*; Е93.е.44; Е.93.е.4.у; Е.93.е.64; Е93.е.6.у; Ε.93.β.11.ΐ; Е.93.еД1.*; Е93.е.144; Е.93.еЛ4.*; Е.93.еД54; Ε.93.β.15.ν; Ε.93Λ.184; Ε.93.β.18.ν; Е.93.е254; Е.93.е25.у; Е.93.8-44; Ε.93*4.ν; Е.93*64; £.93*6.*; Е.93-8-114; 1.93*11.*; Е.93.8-144; Е.93.8-14.*; £.93*154; Е.93-8.15.*; £.93*181; Е.93.8.18.*; Ε.93*254; ЕЗЗ-8.25.*; Е.93Д.44; Ε.9344.*; Е.93Х64; Е.93Х6.*; £.93X114; Е.93Х11.*; Е.93Х144; Е.93Л.14.*; Ε.93Χ15.Ϊ; £.93X15.*; Е.93Х184; Е.93Х18.*; Е.93Х254; Е.93ДД5.У; Е.93.т.44; Е.93лп4.*; Е.93.О1.64; Ε.93.πχ6.ν; Е.93.тЛ14; Е.93ЛП.11.*; Е.93.т.144; Е.93.ох14.*; Е.93.Ш.154; Е.93.тД5.*; Е93.тЛ84; Е.93лпД8.*; Ε.93.αχ254; Ε.93.πχ25.ν; Е.93.О.44; Ε.93.ο.4.ν; Е.93.О.64; Е.93.О.6.*; Е.93.О.114; Е.93.О.11.*; Е93.О.144; Е.93.ОЛ4.*; Е.93х>Л54; Е.93.О.15.*; Е.93.О.18Л; Ε93.ο.18.ν; Е.93.О254; Е93.О25.*; Е.94.а.44; Е94л.4.*; Е.94.а.6л; Е.94а.6.у; Е.94.а.Ш; Е.94лД1.у; Е94.а.144; Е94.а.14.у; Е.94.аЛ54; Е94.аД5.*; Ε.94Λ.18.Ϊ; Е94.а.18.*; В94.а254; Е.94л25.*; Е94.е.44; Е.94.е4.у; Е94.е.64; Е.94.е.6.у; Е.94.еЛ1Х Е.94.е.11.у; Е.94.е.144; Е94.е.14.у; Е.94.е.154; Е.94.е.15.у; Е.94.еД84; Е.94.е.18.у; Е94.е25л; Ε.94^.25.ν; Е.94*4Х Е.94-84.*; Е.94.₈.6л; Ε.94*6.ν; Е.94.8-114; Ε.94*11.ν; Е.94-8.144; Ε.94*14.ν; Е94.8-154; Е.94*15.*; Е.94.8.184; Ε.94.₈.18.ν; Ε94.₈25.ί; Ε.94*25.ν; £.94X44; Ε.94.14.*; Е94Х64; Ε.94Χ6.ν; £.944.114; Е.94Х11.*; Е.94Х144; £.94X14.*; Е.94Х154; Е94Х15.*; Ε94.Ι.184; Ε94.1.18.ν; Ε94Χ25Χ Ε94.135.*; Е94.т.4д; Е94.Ш.4.*; Е94.т.6л; Е94дп.6.у; Е.94.тД1л; Е.94лп.11.*; Е94лпЛ44; Е.94лп.14.у; Ε.94.πν15.ί; Е.94.тД5.*; Е.94.тД84; Е.94.О1Д8.*; Е.94.Ш.254; Е94.т.25.у; Е.94.0.44;

Е94.О.4.*; Е94.О.64; Е94.О.6.*; Е.94.О.114; Ε.94.ο.11.ν; Е.94.0.144; Е94.О.14.*; Е94х>.15л; Ε.94.ο.15.ν; Е.94.О.184; Е.94.О.18.*; Е.94.О.254; Ε.94.ο.25.ν; Ь93.а.4л;

1.93. а.4.у; 193.а.64; 1.93.а.6.у; 193.аД1Х 193Л.11.*; 193.а.14л; 193.аД4.*;

1.93. аД54; 1.93.а.15.у; Ь93.а.184; 19Э.аЛ8.*; Е93.а.254; 1.93.а.25.*; Е93.е4л;

1.93. е.4.у; 1.93.е.64; Ь93.е.б.у; 1.93^.114; ί93.β.11.ν; 193.е.144; 193.β.14.ν;

193. е.154; Ι.93.β.15.ν; 1.93.еД84; Ь93.еД8.*; 1-93.е.254; Ι.93.β.25.ν; 193.8-44; 193-8-4-*; 1.93.8-64; 1.93.8-6-ν; 193*114; 193*11.*; 1.93.8-144; 193.8-14.*;

193.8- 154; 1.93.8-15.*; Γ93.₈.18.ί; 193.8-18.*; 193*254; 193*25.*; 193.1.44; 193X4.ν; 1.93.1.64; 1.93.1.6.*; 1.93X114; Ι.93Χ11.ν; 193X144; 1.93X14.*; 1.934.154; 1.93.1.15.*; 1.93X184; 193.1.18.*; 193.1254; 1.934.25.*; 193лп.44; Ь93дп.4.*; 1.93.т.64; 193лп.6.*; 193лпЛ14; 193.ον11.ν; ί93.ιη.14.ί; 1.93лпД4.*; 1.93лп.154; 193лпД5.у; 193.тЛ84; Ι.93.η.18.ν; 193.т254; Д.93лпД5.у; 193.0.44; Ι.93.ο.4.ν; 193.0.64; Ι.93.ο.6.ν; 1934.114; 1.93.0.11.*; Х93.О.144; 193.0.14.*; 193.0.154; 193.0.15.*; 193.0.184; 193.ο.18.ν; 193.О25Х Χ93.0.25.ν; 1.94.а.44; 1.94.а.4.у; 194л.64; 194.а.6.*; 1.94.а.11л; 194.аД1.*;

4.94. а.144; 194.а.14.у; Ь94.аД5л; Е94.а.15.у; 194.аЛ84; Ь94.а.18.у; 1.94.а.254;

194. а.25.*; 1.94.е.4л; 1.94.е.4.*; 194.6.64; Ι.94.β.6.ν; 194.е.114; 194.е.11.*;

1.94. еД44; 1.94.е.14.у; Ь94.еД54; 194.еД5.*; 194.е.184; Ι.94.β.18.ν; 1.94.е.25л; Е94.еД5.у; 1.94*4Х 1.94.8-4.*; Ι.94*.64; 194-8-6-ν; 194.8-Пл; 1.94-8-11-*;

194.8- 144; 194.8-14.*; 194*154; 194*15.*; 194-8.184; 194.8-18.*; 1.94*254; 194*25.*; 1-94Д.44; Ι.94.1.4.ν; 1.94.1.64; 1.944.6.*; 1.94.1.11л; 194X11.*; 1944.14л; 194.1.14.*; 194.1.15л; 194X15.*; 194X184; 194X18.*; 194.1.25л; 194X25.*; 194лп.4л; 1.94.т.4.*; 1.94.т.6л; Ι.94.πι.6.ν; 194.т.11л; 194лпД1.*; 194.0x144; 194ДП.14.*; 194.01.154; 194.т.15.у; 194.0X184; 194.т.18.*; 194.ηχ25.ί; 194ЛП.25.*; 194.0.44; 194.0.4. ν; 194.0.64; 194.0.6.*; 194.0.114; Ι.94.ο.11.ν; 194.0.144; 194.0.14.*; 194.0.154; Ι.94.ο.15.ν; 194.0.184; 194.0.18.ν; 194.0.254; 194.0.25.*; Ь93.а.44; Е93.а.4.*; Е93.а.64; 1.93л.6.*; Е93.а.114; Ь.93.аЛ1.*; Е93.а.144; 1.93.β.14.ν; 1.93.β.15.ί; Е93.а.15.*; Ь.93.аД84; 1.93.а.18.*; Е93л254; Е.93ЛД5.*; Е93.е.44; Ε93.β.4.ν; 1.93.е.64; Е93.е.6.у; Ь.93^.114; Ε93.β.11.ν; Ε93Λ.144; 1.93.β.14.ν; 1.93.е.154; Ь.93^.15.*; Ε93Λ.184; 1.93.е.18.*; 1_93.е254; Ь.93.е25.*; Ь.93*.44; Е93*.4.*; Е93*.64; Ε93*6.ν; Ь93*Л14; ЕЭЗ-В-И.*; ί-93*.144; Ε93*-14.ν; Ъ93*-15Х 1.93*.15.ν; Е93*Д84; Е93*-18.*; 1-93*254; ЛЛЗ*25лг; 1.93.14.1; 1.934.4.ν; 1-93X64; Ι-93Χ6.ν; Ц93Х11Л; 1.93.111.*; 4..93Х144; Е.93Х14.*; Е93Х154; 1.93115.ν; Ε93Χ18.ί; 1.93.1.18.*; Ε93Χ254;

Ε934.25.ν; Ь93.т.44; Ь.93лп.4.*; Е93дхх64; 1.93.0x6.*; ί-93.αχ114; .

Ε93αη.11.ν; 1.93.αχ144; Е93.тД4.*; 1.93.тД54; Ь.93.тЛ5.*; Е93.т.184; Ъ.93.пх18.у; 1.93.ох254; Ь93лхх25.*; 1-93.0.44; ΐ.93.ο.4.ν; 1_93.о.6л; Ь.93.о.6.у; Ε93.Ο.11Λ; 1.93.0.11.*; Ь-93.0.144; Е93.О.14.*; 1.93.0.154; 1-93.0.15.*; Ε93Ό.184; 1.93.0.18.*; 1.93.0.25л; 1.93.0.25.*; Е94Л.44; Е94.а.4.*; 1.94Л.64; 1.94Л.6.*; Ь.94.аДи; 1-94.аД1.*; Е94.а.144; Х.94Л.14.*; и94.а.154; 1-94Λ.15.ν; 1.94Л.184; Е94.а.18.*; Ъ94л254; Ε94Λ.25.ν; Е94.е.44; 1-94.6.4.*; 1-94.е.64; 1.94л.6.*; 1.94.е.114; 1.94.е.11.*; Ε94.β.144; Ε94.β.14.ν; 1.94.е.15л; 1-94.6.15.*; 1-94.6.184; Ь94.е.18.*; Е94.е25.1; 1-94л25.*; Ι-94*.4.ί; 1-94*4.*; Ь94*-64; 1·94*.6.ν; 1-94*Ил; 1-94*.11.ν; Е94*.14л; 1-94*14.*; 1-94*15.ί; 1-94*15·*; 1.94*184; 1.94*18.*; 1-94*254; 1-94*25.*; Ь94Х4д; 1-94X4.*; 1-94X64; Ε94Χ6.ν; Е94Х114; 1.941.11.*; 1-94Х14л; Ι-941.14.ν; 1.94X154; 1-94X15.*; 1-94.1.184; 1-94X18.*; 1.94X254; 1-94Χ25.ν; 1.94лп.44; Ι-94.αχ4.ν; 1-94.т.64;

Ь.94лп.6.у; Ь.94.т.11л; Ь.94.т.11.у; С94.т.14л; Ъ.94.т.14.у; Ь94.т.15л; Ь.94.т.15.у; Ь.94.пи18л; Ь.94.т.18.у; Ь.94дхъ25.1; Ь.94.т.25.у; 1_94.ο.4.ί; Ь.94.о.4.у; Ь.94.о.6л; Ь.94.о.6.у; 1-94.0.111; Ъ.94.о.11.у; Ь.94.о.14д; Ь.94.о.14.у; Х.94.О.15Х Ь-94.о.15.у; Ъ94.О.18л; 1-94.0.18.V; Ь.94.о.25л; Ь94.о25.у; О.93.а.41; О.93.а.4.у; О-93.а.61; О.93л.6.у; О.93.а.11.1; О.93Л.11.У; О.93.а.141; О.93.а.14.у; 0.93.а.15л; О.93.а.15.у; О.93Л.181; О.93.а.18.у; О.93.а.251; О.93л.25.у; О.93.е.4л; О.93.е.4.у; О.93.е.6л; О.93.е.6.у; О.93.е.111; О.93.е.11.у; Ο.93.β.14.ΐ; Ο.93.β.14.ν; О.93.е.151; Ο.93·β.15.ν; О.93л.18л; О.93л.18.у; О.93.е.251; О.93е.25.у; 0.93-8.41; Ο.93.Β-4.ν; 0.93-8.6½ Ο.93·8·6.ν; 0.93-8.11 л; Ο.99φΗ.ν; 0.93.8-141; О.93-8-14.У; 0.93-8-15½ Ο.93.8·15.ν; 0-93.8-181; Ο.93-8·18.ν; 0.93-8-251; Ο.93-8-25.ν; 0.93X41; Ο.93Χ4.ν; 0.931.61; Ο.93Χ6.Υ; О.93ХШ; 0.93X11. ν; 0.93X141; Ο.93Χ14.Υ; 0.93X151; Ο.93Χ15.ν; 0.93.1.181; Ο.931.18.Υ; 0.93X251; О.93Х25.У; О.93лп.41; О.93.т.4.у; О.93.Ш.61; О.93.т.6.у; О.93.т.11д; О.93.Ш.11.У; О.93.т.14д; Ο.93.χη.14.ν; О.93дп.15д; О.93.Ш.15.У; О.93дп.181; О.93.т.18.у; О.93дп.25л; О.93лп.25.у; 0.93.0.44; Ο.93.ο.4.ν; 0.93.0.61; Ο.93.ο.6.ν; 0.93.0.111; О.93.0.11.У; 0.93.0.141; Ο.93.ο.14.ν; 0.93.0.151; Ο.93ο.15.ν; 0.93.0.181; Ο.93.ο.18.ν; 0.93.0.251; Ο.93.ο35.ν; О.94Л.41; О.94.а.4.у; О.94.а^1; О.94.а.6.у; О.94.а.111; О.94л.11.у; О.94.а.141; О.94.а.14.у; Ο.94Λ.15.Ϊ; О.94.а.15.у; О.94.а.181; О.94л.18.у; О.94.а.251; О.94.а.25.у; О.94.е.41; О.94.е.4.у; О.94.е.61; О.94.е.6.у; О.94.е.И1; Ο.94.β.11.ν; О.94.е.141; О.94.е.14.у; О.94.е.15л; О.94.е.15.у; О.94.е.18д; О.94.е.18.у; О.94.е.25д; О.94.е35.у; 0.94.8-41; 094.$.4.ν; 0.94.8-61; 0.94.8-6. ν; 0.94.8.111; О.94.8.11АГ; 0.94-8.141; О.94.8-14.У; 0.94-8-151; Ο.94.8·15.ν; 0.94.8-18-ΐ; Ο.94.8-18.ν; 0.94-8-25½ Ο.94.8-25.ν; 0.94.1.41; Ο.94.1.4.ν; 0.94X61; Ο.94Χ6.ν; 0.94X111; О.94Х11.У; 0.94X141; Ο.94Χ14.ν; 0.94X154; О.94.1.15.У; 0.94X181; Ο.94.1.18.ν; 0.94.1251; 0.94.1.25. ν; О.94.т.4л; Ο.94.πν4.ν; О.94ЛП.61; О.94.Ш.6.У; О.94.Ш.111; Ο.94.ιη.11.ν; О.94.т.14л; О.94дп.14.у; О.94.Ш.151; О.94.т.15.у; О.94.Ш.181; Ο.94.ιη.18.ν; О.94дп251; О.94.пи25.у;

O. 94.0.41; Ο.94.ο.4.ν; 0.94.0.61; Ο.94.ο.6.ν; 0.94.0.111; Ο.94.ο.11.ν; 0.94.0.14½ Ο.94.ο.14.ν; 0.94.0.151; Ο.94.ο.15.ν; Ο.94Λ.181; Ο.94.ο.18.ν; 0.94.0.251; Ο.94.ο.25.ν; Р.93.а.4Х Р.93.а.4.у; Р.93л.6л; Р.93.а.6.у; Р.93.а.11л; Р.93.а.11.у;

P. 93.а.14д; Р.93.а.14.у; Р .93.2.15½ Р.93л.15.у; Р.93л.181; Р.93.а.18.у; Р.93.а.25Х Р.93.а.25.у; Р.93.е.4д; Р.93.е.4.у; Ρ.93.«Λ4; Ρ.93.β.6.ν; Р.93.е.114; Ρ.93.β.11.ν; Ρ.93Λ.141; Р.93.е.14.у; Р.93.е.154; Р.93.е.15.у; Р.93.е.181; Р.93.е.18.у; Р.93.е35д; Ρ.93Λ.25.ν; Р.93.8-41; Ρ.93·8·4.ν; Р.93.8-64; Р.93.8-6.У; Р.93-8.ИХ Ρ.93.8·Π.ν; Р.93-8-141; Р.93.8-14.у; Р.93.8-15.Ц Ρ.93·8-15.ν; Р.93.8-181; Р.93.8-18.у; Р.93.8-254; Р.93.8-25, у; Р.934.44; Р.934.4.У; Р.934.61; Ρ.93Χ6.ν; Р.93Х111; Ρ.93Χ11.ν; Р.93Х141; Р.93Х14.У; Р.93Х154; Р.93Х15.У; Р.934.181; Р.93Х18.У; Р.934.251; Ρ.93.Ε25.ν; Р.93.т.41; Р.93лп.4.у; Р.93.т.6Х Р.93дп.6.у; Р.93.Ш.111; Р.93.Ш.11.У; Р.93.т.14л; Р.93дп.14.у; Р.93.Ш.151; Р.93.т.15.у; Р.93.тЛ81; Р.93.Ш.18.У; Р.93.Ш.251; Ρ.93.πΟ5.ν; Р.93.0.41; Ρ.93.ο.4.ν; Р.93.О.61; Ρ.93.ο.6.ν; Ρ.93-ο.11.ί; Ρ.93.ο.11.ν; Р.93.0.141; Ρ.93χ».14.ν; Р.93.0.151; Ρ.93.ο.15.ν; Р.93.О.181; Ρ.93.ο.18.ν; Р.93ю.25Х Р.93л15.у; Р.94.а.4л; Р.94.а.4.у; Р.94л.6л; Р.94.а.6.у; Р.94.а.11д; Р.94.а.11.у; Р.94.а.14д; Р.94ли14.у; Р.94Л.151; Р.94.а.15.у; Р.94.а.181; Р.94.а.18.у; Р.94.а25д; Р.94л.25.у; Р.94.е.41; Ρ.94.β.4.ν; Ρ.94Λ.61; Р.94.е.6.у; Р.94.е.И1; Р.94л.11.у; Р.94.е.14Х Р.94.е.14.у; Р.94.е.15д; Р.94л.15.у; Р.94.е.18л; Ρ.94.β.18.ν; Ρ.94.βΛ51; Р.94.е^5.у; Р.94.8-41; Ρ.94.8·4.ν; Р.94-8-61; Ρ.94·8-6.ν; Р.94.£.11½ Ρ.94.8·Πν; Р.94.8.141; Ρ.94.8·14.ν; Р.94.8-151; Ρ.94.8·15.ν; Р.94.8-18Х Ρ.94.8-18.ν; Р .94.8-251; Ρ.94·825.ν; Р.94.1.41; Р.94Х4.У; Р.94.1.61; Ρ.941.6.ν; Р.94.1.111; Р.94Х11.У; Р.94Х141; Ρ.94.1.14.ν; Р.94Х151; Р.94.1.15.У; Р.94Х181; Р.94Х18.У; Р.94Х251; Р.94Х25.У; Р.94.Ш.41; Р.94дп.4.у; Р.94лп.61; Р.94дп.6.у; Р.94.Ш.111; Р.94.т.11.у; Р.94.т.141; Р.94.т.14.у; Р.94дп.15л; Р.94дп.15.у; Р.94.т.18д; Р.94.Ш.18.У; Р.94дп15л; Р.94ли25.у; Р.94.О.41; Ρ.94.Ο.4.Υ; Ρ.94.Ο.6Λ; Р.94.О.6.У; Р.94.О.111; Ρ.94.ο.11.ν; Р.94.О.141; Р.94.О.14.У; Ρ.94Λ.151; Ρ.94.ο.15.ν; Р.94.0.181; Ρ.94.ο.18.ν; Р.94х>251; Ρ.94.ο.25.ν; АХа.4.о; А.2.а.4Ыц А.2.а.4.Ы; АХа’.4.Ь]; А2.а.4.Ьк; А2.а.11.о; А.2.аЛ1.ЬЬ; АХа.П.Ы; А.Ха.11.Ь|; А.2.а.11.Ьк; АЛ.а.15.1; АХа.15л; А£.а.15.ЬЬ; А1.а.15Ы; А.2.а.15.Ь); АХа.15Ък; А^.а.37.1; АХа37.о; А.2л37.ЬЪ; А2л.37Ы; АХа37.Ь); А2.а.37.Ьк; А^.а.38л; АХаЗв.о; А.2л38.ЬК АД.а38Ы; АХаЗб.Ь); А2.а.38.Ьк; АХа39д; А2.а39.о; А.2^39.Ы1; А.2.аЛ9Ы; *А^а39.Ь); А.2.а.39.Ьк; А.Ха.401; АХа.40.о; А.2.а.40.ЬН; А^.а.40.Ы; А£.а.40.Ь); А.2.а.40.Ьк; АХа.411; А2.а.41.о; А2.а.41.ЬИ; А2.а.41Ы;

А.2.а.41 .Ь|; А.2.а.41.Ьк; А.2.а.42д; АХа.42.о; А.2.а.42.ЬЬ; А£.а.42.Ы; А.2л42.Ь); А-2.а.42.Ьк; А^.а.431; АХа.43.о; А.2.а.43.ЬЬ; А.2.а.43Ъ1; А.2.а.43.Ь); А.2.а.43.Ьк;

А3.а.4д>; АЗ.а.4.Ьк; АЗ.а.4.Ы; АЗ.а.4.Ь}; АЗ.а.4.Ьк; АЗ.а.И.о; АЛ.а.П.ЬН; АЗ.а.11.Ы; А.З.а.11.^; АЗ.а.11.Ьк; АЗ.а.151; АЛл.15.о; А.З.а.15.ЬЬ; АЗ.а.15.Ы; А.З.а.15.Ь]; АЗл.15.Ьк; А3.а371; А3л37.о; АЗ.а37.ЬЬ; АЗл37.Ы; А.З.а.37.Ь); А.Зл37.Ьк; А.3.а38д; А-Зл.Зв.о; АЗ.а.38.ЬЬ; АЗ.аЗв.Ы; А.З.а.Зв.Ь); АЗ.а38.Ьк; А3.а391; А-Зл39.о; А,3.а.39.ЬЬ; АХа39.Ы; А.З.а.ЗЭ.Ь); АЗл39.Ьк; АЗ.а.40д; А3л.40.о; АЗ.а.40.ЬЬ; АЗ.а.40.Ы; А.З.а.40.Ьр АЗ.а.40.Ьк; АЗл.411; А3.а.41.о; А.З.а.41.ЬЬ; АЗ.а.41.Ы; А.З.а.41.Ь); А.З.а.41.Ьк; АЗ.а.42.1; А3.а.42.о; А.З.а.42.ЬК; АЗ.Й.42.Ы; А.З.а.42.Ь); АЗл.42Ък; АЗ.а.431; А-3.а.43.о; А.З.а.43.ЬЬ;

АЗ.а.43.Ы; А.З.а.43.Ь]; А.З.а.43.Ьк; А.4л.4.о; А.4.а.4.ЬЬ; А.4.а.4.Ы; А4.а.4-Ь); А4.а.4.Ьк; А.4.а.11.о; А4.а.11.ЬЬ; А.4Л.11.Ы; А.4.а.11.Ь); А.4.а.11.Ьк;

А.4.а.15л; А.4.а.15.о; А.4.а.15.ЬН; А.4.а.15.Ы; А.4.а.15.Ь]; А-4.а.15.Ьк; А.4.а371; А.4л37.о; А.4.а.37.Ы1; А-4.а37.Ы; А.4.а37.Ь}; А.4л37.Ьк; А.4.а38л; А.4.а38.о; АЛ.а.Зв.ЬЬ; А.4.а38.Ы; АЛ.а38.Ьр А-4л38.Ьк; А.4.а391; 1А-4.а39.о; А.4.а39.ЬН; А.4.а39.Ы; А.4.а39.Ь); А.4.а39.Ьк; А.4.а.4О1;

А.4.а.40.о; А.4.а.40.ЬН; А-4.а.40.Ь1; А.4.а.40.ь]; А.4.а.40.Ьк; А.4.а.41Л; А.4л.41.о; А.4.а.41.ЬЬ; А-4л.41.Ы; А.4.а.41.Ц; А.4.а.41.Ък; А.4.а.421; А_4.а.42.о; А.4.а.42.ЬП; А-4.а.42.Ы; А4.а.42.Ь); А-4.а.42.Ьк; А.4.а.43д; А-4.а.43.о; А.4.а.43.ЬК А.4.а.43.Ы; А.4.а.43.Ь]; А.4.а.43.Ьк; А.7.а.4.о; А.7.а.4ХЬ; А.7.а.4.Ы; А.7.а.4.Ь); А.7.а.4.Ьк; А.7Л.11.0; А.7.а.11.ЬН; А.7.а.11.Ы; А7.а.11^ А.7.а.11.Ьк; А.7.а.154; А.7.а.15.о; А.7.а.15.ЬК А.7.3.15.Ы; А.7.а.15.Ь]; А.7.а.15.Ьк; А.7.а.37д; А.7.а37.о; А.7.а37.ЬЬ; А.7.а37.Ы; А.7.а37.Ь); А.7л37.Ьк; А.7.а.38л; А.7.а.38.о; А.7.а38.ЬЬ; А-7.а38.Ы; А.7.а38.Ь); А.7.а38.Ьк; А.7.а.391; А.7.а39.о; А.7.а39.ЬЬ; А.7.а39.Ы; А.7.а.39.Ь|; А.7.а39.Ьк; А.7.а.4О1; А.7.а.40.о; А.7.а.40.ЬЬ; А.7.а.40.Ы; А.7.а.40.Ь]; А7.а.40.Ьк; А.7.а.41д; А.7.а.41.о; А.7.а.41.ЬН; А.7.а.41.Ы; А.7.а.41.Ь); А.7.а.41.Ьк; А.7.а.421; А.7.а.42.о; А.7.а.42.ЬЬ; А.7.а.42.Ь1; А.7.а.42.Ь); А.7.а.42.Ьк; А.7.а.431; А.7.а.43.о; А.7.а.43.ЬЬ; А.7.а.43.Ы; А.7.а.43.Ь); А.7.а.43.Ьк; А.17.а.41; А.17.а.4.о; А.17.а.4.Ыу АЛ7.а.4.Ы; А.17.а.4.Ь);

А.17.а.4.Ьк; А.17.а.11л; А.17.а.11.о; А.17.аД1.ЬН; АЛ7.аЛ1.Ы; А.17.а.11.Ь); А-17.а.11.Ьк; А.17.а.151; А.17.а.15.о; А.17.а.15.ЬЪ; А.17.а.15.Ы; А.17.а.15.Ь); А.17.а.15.Ьк; А.17.а371; АЛ7.а37.о; А.17.а.37.Ыи А.17.а.37.Ы; А.17.а.37.Ъ]; А.17.а.37.Ьк; А.17.а381; А.17.а38.о; А.17.а38.ЬЬ; А.17.а.38.Ы; А.17.а38.Ь]; А.17.а.38.Ьк; А.17.а.391; А.17.а39.о; А.17.а.39.ЬЬ; А.17.а39.Ы; А.17.а39.Ь]; А.17.а39.Ьк; А. 17. а.401; АЛ7.а.40.о; А.17.а.40.ЬН; А.17.а.40.Ы; А.17.а.40.Ь); А.17.а.40.Ьк; А.17.а.411; А.17.а.41.о; А.17.а.41.ЬН; А.17.а.41.Ы; АЛ7.а.41.Ъ); А.17.а.41.Ьк; А.17.а.421; АД7.а.42.о; А.17.а.42.ЬЬ; АЛ7.а.42.Ы; А.17.а.42.Ь); А.17.а.42.Ьк; А.17.а.43д; А.17.а.43.о; А.17.а.43.ЬН; А.17.а.43.Ы; А.17.а.43.Ь); А.17.а.43.Ьк; А.18.а.41; А.18.а.4.о; А.18л.4.ЬЬ; А.18.а.4.Ы; А.18.а.4.Ь]; А.18л.4.Ьк; А.18.а.11л; А.1&а.11.о; А.18.а.11.ЬЬ; А.18.а.11.Ь1; АЛ8.а.11.Ь); А.18а.11.Ьк; АЛ8.а.15д; А.18.а.15.о; А.18.аЛ5.ЬН; А.18.а.15.Ы; А.18.а.15.Ъ); А.18.а.15.Ьк; А.18.а371; А.18.а37.о; А.18.а37.ЬН; А.18.а37.Ы;А,18.а37.Ь]; АЛ8.а37.Ьк; А.18.а38л; А.18.138.О; А.18.а38.ЬН; А.18.а38.Ь;₍ А.18.а38.Ь); А.18.а38.Ьк; А.18.а391; А.18.а39.о; А.18.а39.ЬЬ; А.18.а39.Ы; А.18.а39.Ь|; А.18.а.39.Ьк; А.18.а.4О1; А.18.а.40.о; А.18.а.40,ЬК А.18.а.40.Ы; А.18.а.40.Ь); А.18.а.40.Ьк; А.18.а.41л; А.18.а.41.о; А.18л.41.ЬН; А.18.Э.41.Ы; А.18.а.41.Ь|; А.18.а.41.Ьк; А.18.а.42д; А.18.а.42.о; А.18.а.42.ЬН; А.18.а.42.Ы; А.18.а.42.Ь]; АЛ8.а.42.Ьк; А.18.а.43д; АЛ8.а.43.о; А-18л.43.Ьк; А.18.а.43.Ы; А.18.а.43.Ь]; АД8.а.43.Ьк; АЛ9.а.4л; А.19.а.4.о; А.19л.4.ЬН; АД9.а.4.Ы; А.19.а.4.Ь]; А.19.а.4.Ьк; АД9.а.Ш; А.19.а.11.о; АЛ9.а.11.ЬЬ; А.19.а.11.Ы; АЛ9.а.11.Ь); А.19.а.11.Ьк; А-19л.151; АД9.а.15.о; А.19.а.15.ЬК; А.19.а.15.Ы; А.19.а.15.Ьр А.19.а.15.Ьк; А.19л371; А.19.а37.о; А.19.а37.ЬЬ; А.19.а37:Ы; А.19.а37.Ь); А.19.а37.Ък; А.19.а381; АД9.а38.о; АЛ9.а38.Ьк; А-19.а.38.Ы; А-19.а38.Ь]; А.19л38.Ьк; А.19.а.39л; А.19.а.39.о; А.19.а39.ЬЬ; А.19.а.39.Ы; А-19.а39.1ф А.19.а39.Ьк; А.19.а.40л; А.19.а.40.о; А.19л.40.ЬЬ; АЛ9.а.40.Ы; А.19.а.40.Ь]; А.19.а.40.Ьк; А.19.а.411; А.19.а.41.о; А.19.а.41.ЬН; А.19.а.41.Ь1; А.19.а.41.Ь); А.19.а.41.Ьк; А.19.а.42л; А.19.а.42.о; А.19.а.42.Ьк; А.19.а.42.Ы; А.19.а.42.Ь]; А.19.а.42.Ьк; А.19.а.431; А.19.а.43.о; А-19-а.43.ЬН; АЛ9.а.43.Ы; А.19.а.43.Ь); А.19.а.43.Ьк; А.97.а.41; А.97.а.4.о; А.97^.4.ЬН; А.97.а.4.Ы; А.97.а.4.Ь|; А.97.а.4.Ьк; А.97.а.1И; А.97.а.11.о; А.97л.11.ЬЬ; А.97.а.11.Ы; А.97.а.11.Ьр А.97.а.11.Ьк; А-97.а.15л; А.97.а.15.о; А;97.а.15.ЬЬ; А.97.а.15.Ы; А.97.а.15.Ь); А-97.а.15.Ьк; А.97а37л; А.97.а37.о; А.97.а37.Ьк; А.97.а37.Ъ1лА.97.а37.Ь]; А.97л37.Ьк; А.97.а381; А.97.а38.о; А.97.а38.ЬЬ; А.97.а38.Ы,-А.97.а38.Ь]; А-97л38.Ьк; А.97.а391; А.97.а39.о; А.97.а39.ЬЬ; А.97.а39.Ы; А.97.а39.Ь;; А.97.а39.Ьк; А.97.а.4О1; А.97.а.40.о; А.97.а.40.Ы« А-97.а.40.Ы; А.97.а.40.Ь); А.97.а.40.Ьк; А.97.а.41л; А.97.а.41.о; А.97.а.41.ЬЬ; А.97Л.41.Ы; А.97.а.41.Ь]; А.97.а.41.Ьк; А.97.а.42л; А.97.а.42.о; А.97.а.42.ЬН; А.97.а.42.Ы; А.97.а.42.Ь); А.97.а.42.Ьк; А.97.а.43д; А.97.а.43.о; А.97.а.43.ЬН; А.97.а.43.Ы; А.97.а.43.Ь]; А.97.а.43.Ьк; А.98.а.4л; А.98.а.4.о; А.98а.4.ЬН; А.98.а.4.Ь1; А.98.а.4.Ьр А.9в.а.4.Ьк; А.98.а.111; А.98.а.11.о; А.98.а.11.ЬК; А.98.а.11.Ы; А.98.а.11.Ь); А.98.а.11.Ьк; А.98.а.151; А.98.а.15л>; А.98л.15.ЬН; А.98.а.15.Ы; А.98.а.15.Ьр А.98.а.15.Ьк; А.98.а37л; А.98.а37.о; А.98.а37.ЬЬ; А.98.а37.Ы; А.98.а37.Ь); А.98.а37.Ьк; А.98.а381; А.98.а38.о; А.98л38.ЬК А.98.а38.Ы; А.98.а38.Ь); А.98.а38.Ьк; А.98.а39л; А.98.а.39.о; А-98л39.ЬЬ; А.98.а39.Ы; А.98.а39.Ь); А.98.а39.Ьк; А-98.а.4О1; А.98.а.40.о; А.98.а.40ЪЬ; А.98.а.40.Ы; А.98.а.40.Ь); А.98.а.40.Ьк; А.98.а.41л; А.9&Л.41.О; А.98.2.41.Ы1; А.98.а.41.Ы; А.98.а.41.Ь);

А.98.а.41.Ьк; А.98л.42л; А.98.а.42.о; А.98.а.42.Ьк; А.98.а.42.Ы; А.98.а.42.Ь); А.98.а.42.Ьк; А.98.а.431; А.98.а.43.о; А.98.а.43.ЬН; А.98.а.43.Ы; А.98.а.43.Ь); А.98.а.43.Ьк; А.2.а.4л; А3.а.4л; А-4.а.41; А.5.а.4л; А.6.а.4л; А.7.а.41; А.9.а.4л; А.10.а.4л; А.15.а.4л; А.100л.41; А.101.а.4л; А-102.а.4л; А.103.а.4л; А.104.а.41; А.105.а.4д; А.106.а.4л; А-107.а.4л; А.108.а.4л; А.109.а.4л; А.1Ю.а.4л; А.Ш.а.4л; А.112.а.4д; А.113.а.4л; А. 114.3.4½ АЛ15.а.4л; А.Иб.а.41; АД17.а.4л; А.Ив.а.41; А-119.а.4л; А.120.а.4л; А.121.а.4д; А.122.а.41; А.123.а.41; А.124.а.41; АЛ25.а.4л; А.126.а.4л; А.127.а.4д; А.128.а.41; А.129.а.4л; А.130.а.41; АЛ31.а.4л; А.132.а.4Х А.133.а.41; А.134.а.41; А.135.а.41; А.136.а.41; А.137.а.4л; А.138.а.4л; А.139.а.41; А.140.а.4л;

₽ А.141Л.41; А.142.а.4л; А.143.а.4л; А.144.а.4.1; А.145.а.4л; А.146.а.4д; А-147.а.4д; А.148Л.41; А.149.а.4л; А.150.а.4Х АД51.а.4л; А-152.а.4л;

-ЛС153.а.41; А.154.а.4л; А.155.а.4л; А.156.а.4л; А-157.а.4л; А.158.а.41; _;иА.159.а.4л; А.160.а.4д; А.161.а.41; А.162.а.4л; А.163.а.41; А.164.а.41; ,аА.165.а.4л; А.166.а.4л; А.167.а.4л; А.168.а.4л; А.169.а.41; А.170.а.41;

А.171.а.41; А.172.а.41; АД73.а.4л; А.174.а.4л; А.175.а.4л; А.176.а.4л; А.177,а.41; А.178.а.4л; А.179.а.4л; А.180.а.4Х АД81.а.4л; А.182.а.4л; А-183.а.41; А.184.а.4л; А.185.а.4л; А.186.а.4.1; А.187.а.4л; А.188.а.4л; А.189.а.4л; А.190.а.4л; А.191.а.41; А.192.а.4л; А.193.а.4л; А.194.а.41; А.195.а.41; А.196.а.41; А.197.а.4л; А.198.а.4л; А.199.а.41; А.200.а.41; А.201,а.4л; А.202.а.4л; АЗОЗ.а.41; А204.а.4л; А.205.а.41; А.206.а.41; А.207.а.4л; А.208.а.4л; А.209.а.4л; АЗЮ.а.4.1; А.211.а.4л; А.212.а.41; А.213.а.4л; А.214.а.4л; А.215.а.4л; А31б.а.41; А.217.а.4л; А.218.а.4л; А.219^.41; А_220.а.4л; А321.а.4л; А.222.а.4д; А323.а.4л; А.224.а.4л; А.225,а.4л; А226.а.41; А^27.а.4л; А.228.а.4.ц А.229.а.41; А.230.а.41; А.231.а.4л; А.232.а.4л; А233.а.4л; А.234.а.4л; А.235.а.4л; А.236.а.4л; А.237.а.4л; А.238.а.4л; А239.а.4л; А.240.а.4л; А.241.а.41; А.242.а.4л; А.243.а.4л; А.244.а.4д; А.245.а.4л; А.246.а.4л; А.247.а.41; А.248.а.41; А.249Л.41; А.250.а.41; А251.а.4л; А.252,а.4л; А.253.а.4л; А.254.а.41; А.255.а.4л; А.256.а.41; А257.а.4л; А.258.а.4л; А.259.а.41; А.260.а.41; А.261.а.4л; А.262.а.41; А363.а.41; А364.а.41; А.265.Э.41; А.266.а.4д; 1А.267л.4л; А-268.а.4л; А369.а.4д; А.270.а.4л; А.271.а.41; А.272.а.41; -А.273Л.41; А.274.а.41; А275.а.4л; А.276.а.4л; А.277.а.41; А.278.а.41; зА.279.а.4.1; А.280.а.4л; А381.а.41; А.282.а.4л; А.283.а.4л; А.284.а.4д; А.285.а.41; А.286.а.41; А387.а.41; А388.а.4Х А.289.а.4л; А.290.а.41; А^91л.4л; А-292-а.4л; А.293.а.41; А.294.а.4Х А-295.а.4л; А.296.а.41; А.297.а.4л; А.298.а.4л; А.299.а.4л; А300.а.4.и А301.а.41; А302.а.41; А303.а.41; А304.а.4л; А305.а.4л; А306.а.41; А.307.а.41; А308.а.4л; А309.а.4л; А.ЗЮ.а.41; АЗИ.а.41; А312.а.4л; А313.а.4л; А.314.а.4л; А315.а.41; А.316.Ж.41; А317.а.4.х; А318.а.4л; А319'а.41; А.320.а.41; А321.а.4л; А323.а.4д; А324.а.41; А325.а.41; А326.а.4л; А327.а.41; А328.а.4л; А329.а.4л; АЗЗО.а.41; А331.а.41; А.332.а.4л; А.ЗЗЗ.а.41; А334.а.4л; А335.а.4л; АЗЗб.а.41; А337.а.4л; А338.а.41; А.339.а.41; А340.а.4.1; А341.а.4л; А342.а.4л; А343.а.4.1; А.344.а.4л; А345.а.41; А.346.а.4.1; А347.а.4.1; А348.а.4л; А349.а.4Х А350.а.4л; Α.351Λ.41; А352.а.4Х А353.а.4д; А354.а.4Л; А355.а.4л; А356.а.41; А357д.41; А.358.а.4л; А359.а.4л; АЗбО.а.41; А361.а.41; А362.а.41; А.363л.41;

А.364.а.4л; А365.а.4л; А366.а.4л; А3б7.а.4л; А.368.а.4л; А.369.а.4д; А.370.а.4л; А371.а.4л; А372.а.4л; А373.а.4л; А374.а.4л; А.375.а.4л; А.376.а.4л; А377.а.4л; А378.а.4д; А379.а.4л; А.380.а.4л; А.381.а.4л; А.382.а.4л; А383.а.4л; А384.а.4л; А385.а.4л; А.386.а.4л; А.387.а.4л; А.388.а.4л; А389.а.4л; А390.а.4л; А391.а.4л; А392.а.4л; А.393Л.4Л; А394.а.4л; А395.а.4л; А396.а.4л; А397.а.4.1; А398.а.4л; А.399.а.4л; А.400.а.4л; А.401.а.4л; А.402.а.4л; А.403.а.4л; А.404.а.4л; А.405.а.4л; А.406.а.4д; А.407.а.4л; А.408.а.4д; А.409.а.4д; А.410.а.4л; А.411.а.4д; А.412.а.4л; А.413.а.4л; А.414.а.4л; А.415.а.4л; А.416.а.4л; А.417л.4л; А.418.а.4д; А.419.а.4л; А.420.а.4л; А.421.а.4д; А.422.а.4д; А.423л.4л; А.424.а.4л; А.425.а.4л; А-426.а.4д; А-427.а.4л; А.428.а.4л; А.429.а.4л; А.430.а.4д; А.431.а.4д; А-432.а.4л; А.433.а.4л; А.434.а.4д; А.435.а.4л; А.436.а.4л; А.437.а.4л; А.438.а.4л; А.439.а.4л; А.440.а.4л; А.441.а.4л; А.442л.4л; А.443.а.4л; А.444.а.4л; А.445.а.4л; А.446.а.4л; А.447.а.4л; А.448.а.4л; А.449.а.4д; А-450.а.4л; А.451.а.4л; А.452.а.4л; А.453.а.4л; А.454л.4л; А.455.а.4л; А.456.а.4л; А.457.а.4д; А.458.а.4Л; А.459.а.4л; А.460.а.4д; А.461.а.4л; А.462.а.4л; А.463.а.4л; А.464.а.4л; А.465.а.4л; А.466л.4л; А.467.а.4л; А.468,а.4л; А.469.а.4л; А.470.а.4Л; А.471Л.4Л; А.472.а.4л; А.473.а.4л; А.474.а.4д; А.475.а.4л; А.476.а.4л; А.477.а.4л; А.478.а.4л; А.479.а.4л; А.480.а.4л; А.481.а.4л; А.482.а.4Л; А.483.а.4л; А.484. а.4. ί; А.485.а.4л; А.486.а.4л; А.487.а.4л; А.488.а.4л; А.489.а.4л; А.490.а.4л; А.491.а.4л; А.492.а.4л; А.493.а.4л; А.494.а.4л; А.495.а.4л; А.496.а.4д; А.497.а.4д; А.498.а.4л; А.499.а.4л; А.500.а.4л; А.501.а.4л; А302л.4.1; А.503.а.4л; А504.а.4л; А305.а.4л; А306.а.4д; А.507.а.4л; А508.а.4д; А309.а.4л; А510.а.4л; А511.а.4л; А.512.а.4л; А.512.а.4л; А513.а.4д; А.514.а.4л; А315.а,4д; А516.а.4л; А.517.а.4д; А.518.а.4л; А519.а.4л; А.520.а.4л; АЛ21.а.4л; А322.а.4л; А.523.а.4л; А.524.а.4.1; А.525.а.4л; А.526.а.4л; А-527.а.4л; А328.а.4л; А.529.а.4л; А.530.а.4д; А.531.а.4л; А332.а.4л; А333.а.4л; А534.а.4л; А.535.а.4д; А.536.а.4л; А.537.а.4.Е А338.а.4д; А339.а.4л; А340.а.4л; А341.а.4л; А.542.а.4л; А.543.а.4д; А544.а.4.1; А545.а.4д; А346.а.4л; А.547.а.4л; А.548.а.4л; А549.а.4д; А.550.а.4л; А551.а.4л; А352.а.4л; А.553.а.4л; А.554.а.4л; А.555.а.4л; А.556.а.4л; А357.а.4л; А358.а.4л; А.559.а.4л; А360л.4л; Α.561Λ.4.Ϊ; А562.а.4д; А563.а.4л; А564.а.4д; А365.а.4л; А.566л.4л; А.567.а.4л; А-568л.4л; А369.а.4л; АЛ70.М4; А371.а.4д; А-572а.4л; А.573.а.4л; А.574.а.4л; А~575.а.4л; А376.а.4л; А.577.а.4л; А.578.а.4л; А.579.а.4л; А.580л.4л; А381.а.4л; А582.а.4л; А.583.а.4л; А.584.а.4л; А.585.а.4л; А.586.а.4л; А587.а.4л; А588.а.4д; А.589.а.4л; А.590.а.4л; А.591.а.4л; А.592.а.4л; А593.а.4л; А594.а.4.1; А.595.а.4д; А.596л.4л; А.597.а.4л; А.598.а.4л; А399.а.4д; А.600.а.4д; А.601.а.4л; А.602.а.4д; А.603.а.4л; А.604.а.4л; А.605.а.4л; А.606.а.4д; А.6О7.а.4Л; А.608.а.4л; А.609л.4л; А.610.а.4л; А.611.а.4л; А.612.а.4д; А.613.а.4л; А.614.а.4л; А.б15л.4л; А-616.а.4л; А.617.а.4л; А.618ль4.ц А.619.а.4д; А.620.а.4л; Α.621Λ.4.Ϊ; А622.а.4д; А623.а.4л; А.624.а.4л; А.625.а.4д; А.626.а.4л; А.627.а.4л; А628.а.4л; А.629.а.4л; А.630л.4л; А631.а.4л; А.632.а.4д; А.633л.4л; А.634.а.4л; А635.а.4л; А.636.а.4л; А637.а.4л; А.638.а.4л; А.639.а.4л; А640.а.4л; А.641.а.4л; А.642.а.4.ц А.643.а.4л; А.644.а.4л;

А.645л.4Л; А.646.а.4л; А.647.а.4Л; А.648.а.4.ц А.649л.4Л; А.650л.4Л; А.651.а.4Л; А.652.а.4Л; А.653.а.4л; А-654.а.4Л; А.655.а.4л; А.656.а.4Л; А.657л.4Л; А.658.а.4Л; А.659.а.4Л; А.660.а.4л; А.2л.11Л; А.3л.11л; А.4.а.11л; А.5.аЛ1Л; А.ба.114; А.7.а.11л; А.9.а.11л; А.1О.а.11.м А.15.а.11л; А.1ОО.а.11д; А.101.а.11.1; АЛ02.а.11л; А.103.а.Ш; А.104.а.11л; А105.а.11Л; А.Юб.а.Ил; А.107л.11д; А.1О8.а.11л; А.109.а.11д; А.11О.а.11.и А111.а.11л; А.112.а.11л; А.ИЗ.а.Ид; А-114.а.11л; АД15.а.Ш; А.Иб.а.11.1; А.117.а.11д; А11«.а.11л; А.119л.11Л; А120л.11.« АД21.а.Ш; Α-122^.11.ί; А.123а.11л; АЛ24.а.11д; А.125.а.11 л; А-126а.11л; А.127.а.11л; Α.128.β.11.ί; А129.а.11л; АДЗО.а.Ш; А.Ш.а.ИЛ; А.132л.ПЛ; АДЗЗ.а.ПЛ; А134.а.11.и А.135а.11Л; А.136.а,11л; А.137а.11Л; А.138Ж11Л; АД39.а.11Л; А.140.а.11.1; А.141.а.11л; А.142.а.11Л; А-143а.11Л; А.144.Ж.11Л; А.145.Л.11Л; АД46.а.11л; А.147а.11л; А.148.а.11л; А.149а.11Л; АД50.а.11Л; АЛ51.а.11Л; А152Л.11Л; А.153а.11Л; А.154.а.11Л; АД55.а.11Л; А.156.а.11л; А.157.а.11Л; А.158.а.11.и А.159л.11Л; А.160.а.11л; А.161Л.11Л; А.162.а.11Л; А163а.11Л; А.164.а.11Л; А165.а.11л; А.166.а.11Л; А.167Л.11Л; А168.а.11Л; А.169.а.11Л; А.17О.а.11Л; А.171.а.11Л; А.172.а.11Л; А.173.а.11Л; А.174.а.11Л; А.175.а.11Л; А.176.а.11Л; А177.а.11Л; А.178.а.11Л; А.179.а.11Л; А.180.а.11Л; А.181.а.11Л; А.182.а.11Л; А183.а.11Л; А.184.а.11Л; А.185.а.11л; А.186.а.11Л; А.187.а.11л; АЛ88.а.11Л; А.189.а.11л; А.190.а.11л; А.191Л.11Л; А.192.а.11л; А.193.а.11Л; АЛ94.а.11Л; А.195.а.11Л; А.196.а.11Л; А.197.а.11Л; А.198.а.11.и А.199.а.11Л; А.200.аД1Л; А.2О1.а.11Л; А.202.а.11Л; А.203.а.11Л; А.204.аД1Л; А2О5.а.11Л; А.206.а.11л; А.207л.11Л; А.208.а.11л; А.209.а.11л; А.210.а.11Л; А211Л.11Л; А.212.а.11Л; А.213.а.11Л; А.214.а.11Л; А.215.а.11Л; А-216.а.11л; А2217л.11л; А.218.а.11Л; А.219.а.11л; А.220.а.11л; А.221.а.11л; А.222.а.11Л; А223.а.11Л; А-224.а.11Л; А.225.а.11л; А.22б.а.11Л; А.227л.11Л; А^28.а.Ш; АД29.а.11Л; А.23О.а.11Л; А.231.а.11Л; А.232.а.11Л; А.233.а.11Л; А.234.а.11л; А^35.а.11л; А.236.а.11л; А.237.а.11л; А.238.а.11л; А.239.а.11Л; А140.а.11Л; А241.а.11Л; А.242.а.11Л; А-243.а.11Л; А.244.а.11Л; А.245.а.11Л; А.246.а.11Л; А147.а.11Л; А.248.а.11Л; А.249л.11Л; А-250.а.11Л; А.251.а.11Л; А-252л.11Л; А253л.11Л; А.254.а.11Л; А.255.а.11Л; А.256.а.11Л; А.257.а.11Л; А.258.а.11Л; А259л.11Л; А.260.а.Ш; А2б1лЛ14; А.262.а.11Л; А.263.а.11Л; А.264л.11л; А165л.11Л; А.266.а.11.1; А267.а.11л; А.268.а.11л; А.269Л.11Л; А270л.11Л; А271л11л; А.272.а.11Л; А273л.11Л; А.274.а.11Л; АЛ75Л.11Л; АЛ76.а.11д; А277л-11Л; А.278.а.11Л; А.279.а.11Л; А280.а.11Л; А.281Л.11Л; АЛ82Л.11Л; А283л-11Л; А_284.а.11Л; А.285л.11л; А.286.а.11л; А287Л.11Л; АЛ88л.11д; А289.а.11Л; А-290.а.11Л; Α-291-а.ИЛ; А.292.аЛ1Л; А.293лЛ1Л; А.294.аЛ1Л; АЛ95-аЛ1Л; А.296.аЛ1Л; АЛ97.аЛ1Л; А.298.а.11Л; А.299а.11Л; АЗОО.а.11л; АЗО1.аЛ1Л; АЗО2.а.11л; А.ЗОЗ.а.ПЛ; А304.а.11л; А305ЛЛ1Л; АЗО6.аД1Л; АЗО7.аЛ1Л; АЗОв.а.11.1; А309лЛ1Л; А.310л.11Л; А.311 л.ИЛ; А312.аД1Л; А313.а.11Л; А314.аД1Л; А.315л.11Л; А316л.11Л; А.317л.11Л; А.318Л.11Л; А319.аЛ1Л; А320.аЛ1Л; А.321Л.11Л; А323.а11Л; А.324лЛ1Л; А.325.аЛ1Л; А326.аЛ1Л; А327.аД1Л; А328лД1Л; А329л.11Л; А.330л.11Л; А331лД1Л; А332.аЛ1Л; АЗЭЗлиПЛ; А334лД1Л; А.335л.11Л; АЗЗбл.ИЛ; А337.аЛ1Л; А338.аЛ1Л; А339лЛ1Х А340л.11Л; А.341.аЛ1Л; А342лЛ1Л; А343.а.11Л; А344.аЛ1Л; А345.а.11Л; А346л.11Л; А.347.аЛ1Л; А348лЛ1Л; А349.аЛ1д; А35О.аЛ1Л; А351Л.11Л; А352л.11Л; А.353л.11Л; А-354.а.11Л; А355.аД1Л; А356.а.11Л; А357лЛ1Л; А358л.11Л; А359.аД1Л;

А.ЗбОл.Ид; А361л.11л; А-362л.11л; А.ЗбЗл.Ил; А.364л.11Л; А365л.11д; А366Л.11Л; А367.а.11Л; А368.аЛ1Л; А369.а.11.1; А.370Л.11Л; А371Л.11Л; А.372Л.11Л; А.373.а.11Л; А374.аЛ1Л; А375.аЛ1А; А.376.а.11Л; А377лД1Л; А378лЛ1Л; А.379л.11Л; А380.аЛ1Л; А.381Л.11Л; А.382.аЛ1Л; А.383лД1л; А384.аЛ1Л; А385л.11Л; А386л.11Л; А.387л.11Л; А.388л.11л; А.389лД1Л; А39ОлД1Л; А.391.а.11Л; А392.а.11Л; А393.а.11Л; А.394лЛ1Л; А395.аЛ1д; А.396.а.11Л; А.397.аЛ1Л; А398лД1Л; А399.а.11Л; А.400лЛ1Л; А.401.аД1Л; А.402Л.11Л; А-4ОЗл.11Л; А.4О4лЛ1л; А,405л.11л; А.406л.11Л; А.407лЛ1Л; А.4О8Л.11Л; А.4О9л.11Л; А.410.а.11л; А411.а.11Л; А.412.аЛ1Л; А.413л.11Л; А.414Л.11Л; А.415л.11Л; А.416л.11Л; А.417.а.11л; А.418.а.Ш; А.419л.11л; А.420лЛ1Л; А.421Л.11Л; А.422лД1Л; А.423л.11л; А.424лЛ1Л; А.425л.11л; А.426Л.11Л; А.427л.11л; А428.аД1Л; А.429Л.11Л; А.430.аЛ1Л; А431Л.11Л; А.432л.11Л; А.433л.11л; А-434л.11л; А.435л.11л; А.43бл.11л; А.437л.11Л; А.438Л.11Л; А.439л.11Л; А.440.аЛ1Л; А.441Л.11Л; А.442Л.11Л; А.443л.11л; А.444Л.11Л; А-445л.11л; А.446л.11Л; А.447.аЛ1Л; А.448.а.11Л; А.449.аЛ1Л; А.450л.11Л; А.451Л.11Л; А452.аЛ1Л; А.453л.11л; А454л.11л; А-455л.11л; А.456Л.11Л; А457.аЛ1Л; А.458.аЛ1Л; АЛ59л.11л; А.460л.11д; А.461л.11л; А.462Л.11Л; А.463л.11л; А.464л.11л; А.465л.11л; А.466Л.11Л; А.467л.11Л; А468л.11Л; АД69.а.11Л; А.470.аД1л; АД71.аЛ1.1; А.472лЛ1Л; А.473лД1Л; А.474л.11Л; АЛ75.аЛ1л; А.476.а.11Л; А477лЛ14; А.478лЛ1Л; А.479лД1Л; А480лД1Л; А.481.а.11л; А.482Л.11Л; А483.а.11Л; А.484л.11л; А.485.а.11Л; А.486Л.11Л; А487.аЛ1Л; А.488.аЛ1Л; А.489Л.11Л; А.490л.11л; А.491Л.11Л; А.492л.11Л; А.493Л.11Л; А.494л.11Л; А.495л.11л; А-496лД1Л; А.497л.11л; А.498л.11Л; А.499.аЛ1Л; АЗООлиИЛ; А-501.аЛ1Л; АЗО2лЛ1Л; А303л.11Л; А504Л.11Л; А305лД1Л; АЗО6.а.11Л; АЗО7.1А1Л; А.508лЛ1Л; А.509л.11л; А.51ОлЛ1Л; А311Л.11Л; А312лЛ1Л; А.512.аЛ1Л; А.513лЛ1Л; А.514.аЛ1Л; А.515л.11Л; А.516.аЛ1Л; А317.аЛ1Л; А.518л.11Л; А.519лЛ1Л; А.520лД1Л; А.521Л.11Л; А.522.аЛ1Л; А323.аЛ1Л; А.524.аЛ1Л; А.525лЛ1Л; А.526лД1Л; А527л.11Л; А.528.аЛ1Л; А.529.аД1Л; А.530л.11Л; А.531лЛ1Л; А.532.а.11Л; А.533л.11Л; А.534.а.11Л; А335.а.11Л; А.53блЛ1Л; А.537лД1Л; А.538л.11Л; А.539Л.11Л; А.540.аЛ1Л; А341лД1Л; А342Л.11Л; А.543л.11Л; А.544лЛ1Л; А.545лЛ1Л; А346.а.11Л; А547лД1.к А-548.аД1Л; А.549л.11Л; А.550лЛ1Л; А.551ЛД1Л; А352.аЛ1Л; А-553.аЛ1Л; А.554лЛ1Л; А.555лД1Л; А.55б.аЛ1Л; А357лЛ1Л; А558.а.11Л; А359лЛ1Л; А56О.аЛ1.1; А.561лЛ1Л; А-562лЛ1Л; А.563Л.11Л; А364Л.11Л; А365лД1Л; А-566Л.11Л; А.567.аЛ1Л; А568.а.11л; А.569Л.11Л; А370.а.Ш; А571л.11Л; А372.аЛ1Л; А-573.аЛ1Л; А574лЛ1Л; А375лЛ1Л; А.576.аЛ1Л; А577л.11Л; А378.аЛ1.1; А.579лЛ1Л; А.580лЛ1Л; А.581лД1Л; А582.1Л1Л; А583.аЛ1Л; А.584.аЛ1Л; А.585.а.11Л; А.586.аД1Л; А.587Л.11Л; А.588.а.11Л; АЛ89.аЛ1Л; А39О.а.11Л; А.591Л.11Л; А.592лЛ1Л; А393.а.11Л; А.594.аЛ1Л; А595.а.11Л; А.59б.аД1Л; А.597.а.11Л; А.598л.11Л; А.599.аЛ1Л; А.600.аЛ1Л; А.601.а.11Л; А.602.аЛ1Л; А.6ОЗ.аД1Л; А.604л.11Л; А.605лЛ1Л; А.606.аЛ1Л; А.607.аЛ1Л; А.608Л.11Л; А.609л.11Л; АбЮл.ИЛ; А.611Л.11Л; А.612л.11Л; А.613лД1Л; А.614л.11л; А.615л.11л; А.616л.11л; А.617Л.11Л; А.618.аЛ1Л; А.619.аЛ1Л; А.620Л.Ш; А.621Л.11Л; А.622лД1Л; А.623Л.11Л; А.624Л.11Л; А.625.а.11Л; А.626.аЛ1Л; А627.а.11Л; А.628лД1Л; А.629Л.11Л; А.630л.11л; А-631.а.11Л; А.632Л.11Л; А.бЗЗл.ПЛ; А-634л.11л; А.635л.11Л; А.636.аЛ1Л; А.637.а.ИЛ; А.638.а.Ш; А.639лД1Л; А.640.а.11Л;

А,641л.11л; А.642.аЛ1л; А.643.аЛ1Л; А.644.аЛ1Л; А.645.аД1Л; А.646л.11л; А.647.а.11Л; А.648.аЛ1л; А.649.аЛ1Л; А.650.а.Ш; А.651.аЛ1Л; А.652.а.Ш; А.653.аЛ1Л; А.654.аЛ1Л; А.655.а.11Л; А.656.аЛ1л; А.657.аЛ1Л; А.658.а.11Л; А.659.а.11Л; АббО.а.ИЛ; А.2.Ь.4Л; А-З.Ь.4Л; А.4.Ь.4Л; А.5.Ь.4Л; А.6.Ъ.4Л; А.7.Ь.4Л; А9.Ь.4Л; А.10.Ь.4Л; АЛ5.Ь.4Л; А.100.Ъ.4Л; АДО1.Ь.4Л; АД02.Ь.4Л; А.103.Ь.4Л; А.104.Ь.4Л; АЛ05.Ь.4.1; АЛ06.Ь.4Л; АЛ07.Ь.4Л; А.108.Ь.4Л; АЛ09.Ь.4л; АЛ10.Ь.4Л; АЛ11.Ь.4Л; АД12-Ь.4Л; А.113.Ъ.4Л; АЛ14.Ь.4Л; А.115.Ь.4Л; АЛ1б.Ь.4Л; АЛ17.Ь.4.й А.118.Ъ.4л; А.119.Ь.4Л; АЛ20.Ь.4л; АЛ21.Ь.4Л; АЛ22.Ь.4Л; А.123.Ь.4.ц АЛ24.Ь.4Л; А.125.Ь.4Л; АЛ26.Ъ.4Л; А.127К4Л; А.128.Ь.4Л; АЛ29.Ь.4Л; А130Ъ.4Л; АЛ31.Ь.4Л; АЛ32.Ь.4Л; А133.Ь.4Л; АЛ34.Ь.4Л; А135.Ь.4л; АЛЗб.Ь.4Л; А.137.Ь.4Л; А.138.Ь.4Л; А.139.Ь.4Л; А.140.Ь.4Л; АЛ41.Ь.4Л; АД42.Ь.4Л; А.143.Ь.4Л; А.144,Ь.4Л; АЛ45.Ь.4Л; А.146.Ь.4Л; А.147.Ь.4л; АЛ48.Ь.4Л; А.149.Ь.4Л; А.150.Ь.4л; А.151.Ь.4л; АЛ52.Ь.4Л; А.153.Ь.4Л; АЛ54.Ь.4Л; АЛ55.Ь.4Л; А.156Ъ.4л; А-157.Ь.4Л; АЛ58.Ь.4Л; А.159К44; АЛ60.Ь.4Л; АЛ61.Ь.4Л; АЛ«2.Ь.4Л; А.163.Ь.4Л; А.164.Ь.4д; А.165.Ь.4Л; А.166.Ь.4Л; А167.Ь.4Л; АД68.Ь.4Л; А169.Ь.4Л; А.170.Ь.4Л; АЛ71.Ь.4Л; А.172.Ь.4Л; А.173.Ь.4Л; А.174.Ь.4л; АД75.Ь.4д; АД76.Ь.4Л; АЛ77.Ь.4Л; АЛ78.Ь.4Л; АЛ79.Ь.4Л; А.180.Ь.4Л; А.181.Ь.4Л; А.182.Ь.4Л; А.183.Ь.4л; АЛ84.Ь.4Л; А.185.Ь.4л; А.186.Ь.4л; А187.Ь.4л; АЛ88.Ь.4Л; АЛ89.Ь.4д; АЛ90.Ь.4Л; АЛ91.Ь.4Л; А.192.Ь.4л; А.193.Ь.4л; А.194.Ь.4Л; АЛ95.Ь.4Л; А.196.Ь.4Л; АЛ97.Ь.4Л; А.198.Ь.4Л; А.199.Ь.4л; А.200.Ь.4Л; А.201.Ь.4Л; А-202.Ь.4Л; А.203.Ь.4Л; А.204.Ь.4л; А.205.Ь.4Л; А.206.Ь.4Л; А^07.Ь.4Л; А2О8.Ь.4Л; АЗО9.Ь.4Л; А.210.Ь.4Л; А.211.Ь.4Л; А212.Ь.4Л; А.213.Ь.4л; А^14.Ь.4Л; А.215.Ь.4Л; А.216.Ь.4Л; А217.Ь.4Л; А218К4Л; А.219.Ь.4Х АД20.Ь.4Л; А.221.Ь.4Л; А.222.Ь.4Л; А223.Ь.4щ А224.Ь.4Л; А.225.Ь.4.1; А-226.Б.4Л; А.227.Ь.4Л; А.228К4Л; А.229.Ь.4Л; А23О.Ь.4л; А.2Э1.Ь.4х А.232.Ь.4Л; А.23Э.Ь.4Л; А.234.Ь.4л; А.235.Ь.4Л; АЛ36Ъ.4Л; А-237.Ь.4.1; А23&Ь.4л; А.2Э9.Ь.4Л; А.24О.Ь.4л; А.241.Ь.4л; АД42.Ь.4Л; А.243.Ь.4Л; А244.Ь.4Л; А.245.Ь.4л; А.24б.Ь.4л; А.247.Ь.4Л; А348.Ь,4Л; А.249.Ь.4Л; А£50.Ь.4л; А.251.Ь.4Л; А.252.Ь.4Л; А253.Ь.4.1; А254.Ь.4Л; А.255.Ь.4.1; А256.Ь.4Л; А.257.Ь.4Л; А.258.Ь.4Л; А259.Ь.4Л; А160.Ь.4Л; А.261.Ь.4.« А262Ь.4л; А.263.Ь.4Л; А264.Ь.4д; А.265.Ь.4л; АД66.Ь.4Л; А.267.Ь.4л; АД68.Ь.4Л; А.269.Ь.4л; А.270.Ь.4л; лА271.Ь.4Л; Α272Κ4Λ; А.273.Ь.4Л; А274.Б.4Л; А275.Ь.4 л; А.276.Ь.4Л; А.277.Ь.4Л; АД78.Ь.4Л; А279.Ь.4.м А.280.Ь.4Л; А.281.Ь.4Л; А^82Ъ.4Л; А.283.Ь.4л; А284.Ь.4Л; А.285.Ь.4.1; А.286.Ь.4Л; А.287.Ь.4д; А.288.Ь.4Л; А.289.Ь.4Л; АД90.Ь.4Л; А^91.Ь.4Л; А392.Б.4Л; А^93.Ь.4Л; А.294.Ь.4Л; А295.Ь.4Л; АЛ96.Б.4Л; А297.Б.4Л; А398Ь.4Л; А.299.Ь.4Л; АЗООЪ.4Л; А.301.Ь.4л; АЗО2.Ь.4Л; А303.Ь.4д; А304.Б.4Л; А305.Б.4Л; АЗО6.Ь.4Л; АЗО7.Б.4Л; А308.Ь.4Л; АЗО9.Ь,41; А31О.Б.4Л; А311.Ь.4Л; А312Ь.4л; А.313.Ь.4л; А314.Б.4Л; А315.Ь.4Х А_316Л).4Л; А317.Ь.4.и А318К4Л; А319.Ь.4Л; А320.Ь.4Л; А321Л.4Л; А323.Ь.4Л; А.324.Б.4Л; А-325.Ь.4л; А-326.Ь.4Л; А327.Ь.4Л; А328.Б.4Л; А329.Ь.4д; А330.Б.4Л; А.331 .Ь.4Л; А332.Ь.4.Б АЗЗЗ.Б.4Л; А.334.Б.4Л; А335.Б.4Л; А.336.Б.4Л; А.337.Б.4Л; А338.Ь.4д; А339.Б.4Л; А340.Б.4Л; А341.Б.4Л; А342.Б.4Л; А343Лэ.4Л; А344.Ь.4.Б А345.Б.4Л; А.346.Б.4Л; А347.Б.4Л; А348.Б.4Л; А.349.Б.4Л; А.350.Б.4Л; А351.Б.4Л; А352.Б.4Л; А353Ъ.4Л; А354.Б.4Л; А.355.Б.4Л;

А356.Ь.4л; А357.Ь.4д; А358.Ь.4л; А359.Ь.4л; А.360.Ь.4л; А.361.Ь,4л; А.362.Ь.4л; А363.Ь.4д; А.364.Ь.4д; А365.Ь.4л; А.366.Ь.4л; А.367.Ь.4л; А.368.Ь.4л; А369.Ь.4д; А370.Ь.4л; А371.Ь.4л; А.372.Ь.4л; А373.Ь.4л; А374.Ь.4л; А375.Ь.4л; А.376.Ь.4л; А377.Ь.4л; А378.Ь.4л; А.379.Ь.4л; А.380.Ь.4л; А381,Ь.4л; А382.Ь.4л; А383.Ь.4л; А.384.Ь.4л; А.385.Ь.4л; А.386.Ь.4л; А387.Ъ.4л; А388.Ь.4д; А389.Ь.4л; А390.Ь.4л; А.391.Ь.4л; А.392.Ь.4л; А393.Ь.4л; А394.Ь.4л; А395.Ь.4л; А396.Ь.4л; А.397.Ь.4л; А.398.Ь.4л; А399.Ь.4л; А.400.Ь.4л; А.401.Ъ.4д; А.402.Ь.4л; А403.Ь.4л; А.404.Ь.4л; А.405.Ь.4л; А.406.Ь.4д; А.407.Ь.4л; А.408.Ь.4л; А.409.Ь.4л; А.410.Ь.4л; А.411.Ь.4л; А.412.Ь.4л; А.413.Ь.4л; А.414.Ь.4л; А.415.Ь.4л; А.416.Ь.4л; А.417.Ь.4л; А.418.Ь.4л; А.419.Ь.4л; А.420.Ь.4л; А.421.Ь.4л; А.422.Ь.4л; А.423.Ь.4Л; А.424.Ь.4.1; А.425.Ъ.4Л; А.426.Ь.4л; А.427.Ь.4л; А.428.Ь.4л; А.429.Ь.4л; А.430.Ь.4л; А.431.Ъ.4д; А.432.Ь.4л; А.433.Ь.4л; А.434.Ь.4л; А.435.Ь.4д; А.436.Ь.4д; А-437.Ь.4л; А438.Ь.4л; А.439.Ь.4д; А.440.Ь.4л; А.441.Ь.4л; А.442.Ь.4.у А.443.Ь.4л; А-444.Ь.4л; А.445.Ь.4л; А.446.Ь.4л; А447.Ь.4л; А.448.Ь.4л; А.449.Ъ.4л; А.450.Ь.4л; А.451.Ь.4л; А.452.Ь.4л; А.453.Ь.4л; А.454.Ь.4л; А.455.Ь.4д; А.456.Ь.4л; А.457.Ь.4л; Α.458.ά.4.ΐ; А.459.Ь.4л; А.460.Ь.4л; А.461.Ь.4л; А.462.Ь.4л; А.463.Ь.4л; А-464.Ь.4л; А.465.Ь.4л; А466.Ь.4л; А.467.Ь.4л; А.468.Ь.4л; А.469.Ь.4л; А.470.Ь.44; А.471.Ь.4л; А.472.Ь.4.1; А.473.Ъ.4л; А.474.Ь.4д; А.475.Ь.4л; А.476.Ь.4.1; А.477.Ь.4л; А.478.Ъ.4д; А.479.Ь.4л; А.480.Ь.4л; А.481.Ь.4л; А.482.Ь.4л; А.483.Ь.4л; А.484.Ь.4х А.485.Ь.4л; А.486.Ь.4л; А.487.Ь.4л; А.488.Ь.4л; А.489.Ь.4л; А.490.Ь.4л; А.491.Ь.4д; А.492.Ь.4л; А.493.Ь.4л; А.494.Ь.4.1; А.495.Ь.4л; А-496.Ь.4л; А.497.Ь.4л; А.498.Ь.4л; А.499.Ь.4д; АЗОО.Ь.44; А501.Ь.4л; А302.Ь.4л; А303.Ь.4д; А.504.Ь.4л; А.505.Ь.4д; А.506.Ь.4.1; А307.Ь.4л; А.508.Ь.4л; АЗО9.Ь.4л; А.510.Ь.4л; А.511.Ь.4л; А.512.Ь.4л; Α312Κ4.Ϊ; А313.Ь.4л; А.514.Ь.4д; А.515.Ь.4д; А.516.Ь.4л; А.517.Ь.4л; А518.Ь.4л; А519.Ъ.4л; А.520.Ь.4л; А.521.Ь.4л; А.522.Ь.4л; А.523.Ь.4л; А324.Ь.4л; А525.Ь.4л; А526.Ь.4д; А.527.Ь.4л; А.528.Ь.4д; А.529.Ь.4л; А53О.Ь.4л; А.531.Ь.4л; А.532.Ь.4л; А.533.Ь.4л; А.534.Ь.4л; А.535.Ь.4.ц А336.Ь.4л; А337.Ь.4л; Α.538Κ4.ί; А.539.Ь.4л; А.540.Ь.4л; А.541.Ь.4л; А542.Ь.4Л; А.543.Ь.4л; А344.Ь.4л; А.545.Ь.4л; А.546.Ь.4л; А.547.Ь.4л; А548.Ь.4л; А.549.Ь.4л; А55О.Ь.4д; А.551.Ь.4л; А.552.Ь.4л; А553.Ь.4л; А554.Ь.4л; А.555.Ь.4л; А.556.Ь.4д; А557.Ь.4л; А.558.Ь.4л; А.559.Ь.4л; А36О.Ь.4л; А.561.Ь.4л; А562.Ь,4д; А.563.Ь.4л; А-564.Ь.4л; А.565.Ь.4л; А366.Ь.4л; А567.Ь.4л; А368.Ь.4л; А.569.Ь.4л; А.570.Ь.4л; А.571.Ь.4д; А572.Ъ.4л; А.573.Ь.4л; А374.Ь.4д; А.575.Ь.4л; А.576.Ь.4л; А.577.Ь.4л; А578,Ь.4л; А.579.Ь.4л; А380Ъ.4л; А.581.Ь.4л; А.582.Ь.4л; А.583.Ь.4л; А384.Ь.4л; А585.Ь.4л; А386.Ь.4л; А.587.Ь.4л; А.588.Ь.4л; А.589.Ь.4л; А59О.Ь.4д; А.591.Ь.4л; А392.Ь.4л; А393.Ь.4л; А.594.Ь.4л; А.595.Ь.4д; А-596.Ь.4д; А.597.Ь.4л; А398.Ь.4л; А.599.Ь.4л; А.600.Ь.4л; А.601.Ь.4л; А.602.Ь.4д; А.603.Ь.4л; А-604.Ь.4л; А605.Ь.4л; А.606.Ь.4л; А.607.Ъ.4л; А.608.Ь.4л; А.6О9.Ь.4.1; А.610.Ь.4л; А.611.Ь.4л; А.612.Ь.4л; А.613.Ь.4л; А.614.Ь.4л; А.615.Ь.4л; А.616.Ь.4л; А.617.Ь.4л; А.618.Ь.4л; А.619.Ь.4д; А.620.Ь.4л; А621.Ь.4.1; А.622.Ь.4л; А.623.Ь.4л; А.624.Ь.4л; А.625.Ь.4л; А.626.Ь.4л; А.627.Ь.4л; А.628.Ь.4л; А.629.Ь.4л; А.630.Ь.4л; А.631.Ь.4л; А.632.Ь.4л; А-633.Ь.4л; А.634.Ь.4л; А.635.Ь.4л; А.636.Ь.4л;

А.637.Ь.4л; А.638.Ь.4д; А.639.Ь.4л; А.640.Ь.4Л; А.641.Ь.4Л; А.642.Ь.4л; А.643.Ь.4л; А.644.Ь.4Л; А.645.Ь.4л; А.646.Ь.4л; А.647.Ь.4Л; А.648.Ь.4л; А.649.Ь.4Л; А.65О.Ь.4Л; А.651.Ь.4л; А-652.Ь.4Л; А.653.Ь.4л; А.654.Ь.4л; А.655.Ь.4л; А.656.Ь 4л; А.657.Ь.4.1; Α.658±>.4.ί; А.659.Ь.4д; А.660.Ь.4л; А.2.Ь.11д; АЗ.Ь.11л; А.4.Ь.11л; А.5.Ь.11.1; Аб.Ь.114; А.7.Ь.11л; А.9.Ь.Ш; АЛОЪ.Ш; А.15.Ь.11л; А.ЮО.Ь.Ид; А.1О1.Ь.11л; А.102.Ь-Ш; АДОЗ.Ь.Ш; А.104КШ; А.105.Ь.11л; А.106.Ь.11д; А.107.Ь.11л; А.1О8.Ь.Ш; А.109.Ь.11л; А.110.Ь.Ш; А.111.Ь.11л; А.112.Ь.Ш; А.113.Ь.11д; АД14.Б.Ш; А.115.Ь.11.1; А.116Ь.11д; А.117.Ь.11л; А.118.Ь.Ш; А.119.Ь.11д; А.120.Ь.11Л; А.121.Ь.11Л; А.122.Ь.11Л; А123.Ь.11Л; А.124.Ь.11Л; АД25.Ь.Ш; А.126.Ь.11Л; А.127.Ь.11Л; А.128Л>.11Щ АЛ29.Ь.11Л; А.130.Ь.11Л; АДЗГЬ.ПЛ; А.131Ь.11Л; А.133.Ь.11Л; А.134.Ь.11Л; А.135.Ь.11Л; АЛЗбЪ.11 Л; А.137.Ь.11Л; А.138.Ь.11Л; АД39.Ь.11д; АЛ4О.Ь.11Л; А.141.Ь.11Л; А.142.Ъ.11Л; А.143.ЬЛ1Л; АЛ44.ЬЛ1Л; АЛ45.ЬЛ1Л; АЛ46.ЬЛ1л; АЛ47К11Л; А148ЬЛ1Л; АЛ49.ЬЛ1Л; АЛ50.ЬЛ1Л; АЛ51.ЬЛ1Л; АЛ52.ЬЛ1д; А.153.ЬЛ1Л; АЛ54.8Л1Л; АЛ55.БЛ1Л; А.156.ЬЛ1Л; АЛ57.ЬЛ1Л; АЛ58Л?Л1л,АЛ59.ЬЛ1Л; АЛ60.ЬЛ1Л; АЛ61.ЬЛ1Л; АЛ62.ЬЛ1Л; АЛ63.ЬЛ1Л; АЛ64.ЬЛ1Л; АЛ65.ЬЛ1Л; АЛ66.ЬЛ1Л; А167.ЬЛ1Л; АЛ68.ЬЛ1Л; АЛ69.ЬЛ1д; АЛ70.ЬЛ1Л; АЛ71.ЬЛ1Л; АЛ72.ЬЛ1Л; АЛ73.ЬЛ1Л; АЛ74.ЬЛ1Л; АЛ75.ЬЛ1Л; АЛ76.БЛ1Л; АЛ77.ЬЛ1Л; АЛ78.ЬЛ1Л; АЛ79.ЬЛ1Л; АЛ80.ЬЛ1Л; АЛ81.ЬЛ1Л; АЛ82.ЬЛ1Л; АЛ83.ЬЛ1Л; А184.ЬЛ1д; АЛ85.ЬЛ1Л; А186.ЬЛ1Л; АЛ87.ЬЛ1Л; АЛ88.ЬЛ1Л; АЛ89.ЬЛ1Л; АЛ90.ЬЛ1д; АЛ91.ЬЛ1Л; АЛ9ХЬЛ1Л; АЛ93.ЬЛ1Л; А194.ЬЛ1д; АЛ95.ВЛ1Л; АЛ96.ЬЛ1Л; А197.ЬЛ1Л; АЛ98.ЬЛ1Л; АЛ99.ЬЛ1Л; Д.200.ЬЛ1Л; А.201.ЬЛ1Л; А102.ЬЛ1л; А203.ЬЛ1Л; А.2О4Л)Л1Л; А.205.ЬЛ1Л; А.2О6.ЬЛ1Л; А.207.ЬЛ1Л; А2О8.ЬЛ1Л; А209АЛ1Л; А31О.ЬЛ1Л; А.211.ЬЛ1Л; А.212.ЬЛ1Л; АД13.ЬЛ1Л; А.214.ЬЛ1Л; А215.Ы1Л; АЛ16.ЬЛ1Л; А.217.ЬЛ1Л; А.218.ЬЛ1Л; А.219.ЬЛ1.ц А.220.ЬЛ1Л; А.221.ЬЛ1Л; А222.ЬЛ1Л; А.223.ЬЛ1Л; А.224.ЬЛ1Л; А.225.ЬЛ1д; А226.ЬЛ1Л; А227.ЬЛ1Л; А228Д>Л1Л; А.229.ЬЛ1д; А.230.ЬЛ1Л; А231.ЬЛ1Л; А.232.ЬЛ1Л; А.233.ЬЛ1Л; АЛ34.ЬЛ1Л; А.235.ЬЛ1Л; А.236.ЬЛ1Л; А.237.ЬЛ1Л; А238ЬЛ1Л; АЛ39.ЬЛ1Л; А140.ЬЛ1Л; А241.ЬЛ1Л; А.242.ЬЛ1Л; А.243.ЬЛ1.1; А.244.ЬЛ1Л; А.245.ЬЛ1Л; А.246.ЬЛ1Л; А.247.ЬЛ1Л; А.248.ЬЛ1Л; А.249.ЬЛ1Л; А250.БЛ1Л; А251.БЛ1Л; А252.ЬЛ1Л; А.253.ЬЛ1Л; А.254.ЬЛ1Л; А255.ЬЛ1Л; А.256.ЬЛ1д; А257.Ь.11Л; А.258.ЬЛ1Л; А259.ЬЛ1л; А.260.ЬЛ1л; А:261.ЬЛ1Л; АЛ62Л>Л1Л; А.263.&Л1Л; А-264.ЬЛ1Л; А265.ЬЛ1Л; А.266.ЬЛ1Л; А-267.ЬД1.й А268.ЬЛ1Л; А.269.ЬЛ1Л; АЛ70.8Л1Л; А271.Ь11Л; А272.ЬЛ1Л; А.273.ЬЛ1.х; А274.ЬЛ1д; А375.ЬЛ1Л; А276К11Л; А277.ЬЛ1Л; А.278.ЬЛ1Л; А279.ЬЛ1.1; А280.ЬЛ1Л; А.281.ЬЛ1Л; АЛ82.ЬЛ1Л; АЛ83.ЬЛ1Л; А.284.ЬЛ1Л; А.285.ЬЛ1Л; А286ЪЛ1Л; А.287.ЬЛ1Л; А.288.ЪЛ1Л; А.289.ЪЛ1Л; А.290.ЬЛ1.и А.291.ЬЛ1Л; А.292.&Л1Л; А293.ЬЛ1Л; А.294.ЬЛ1Л; А.295.Ы1Л; А196.ЬЛ1Л; А.297.Ы1Л; АЛ98.ЬЛ1Л; А-299.ЬЛ1Л; А-300.ЬЛ1Л; А.301.ЬЛ1Л; А.302.ЬЛ1Л; АЗОЗ.ЬЛ1Л; АЗО4.ЬЛ1Л; АЗО5.ЬЛ1Л; АЗО6.ЬЛ1Л; А307.ЬЛ1Л; А.ЗО8.ЬЛ1Л, А.309.ЬЛ1Л; А.310.ЬЛ1Л; А311.ЬЛ1Л; А31ХЬЛ1Л; А313.ЬЛ1Л; А314.ЬЛ1Л; А.315.ЬЛ1Л; А316.ЬЛ1Л; А317.8Л1Л; А318.ЬЛ1Л; А.319.ЬЛ1Л; А320.ЬЛ1Л; А.321.ЬЛ1Л; А323ЪЛ1Л; А.324.ЬЛ1Л; А325.ЬЛ1Л; А326.Ы1Л; А327.ЬЛ1Л; А328.ЬЛ1Л; А329ЪЛ1Л; А330.БЛ1Л; А331ЪЛ1Л; А.332.ЬЛ1д; АЗЗЗЛ>11Л; А334.Ы1Л; А335.ВЛ1Л; А336.8Л1Л; А337.ЬЛ1Л; А.338.ЬЛ1Л; А339.ЬЛ1Л; А.340.ЬЛ1.ц А341.ВЛ1 Л; А341ЬЛ1Л; А343ЪЛ1Л; А344.ЬЛ1Л; А345.ЬЛ1д; А.346.ЬЛ1Л; А347.ЬЛ1Л; А348.ЬЛ1Л; А349.ЬЛ1Л; А.35О.ЬЛ1Л; А351.ЬЛ1Л;

А.352.ЬЛ1Л; А353.ЬЛ1Л; А354.ЬЛ1д; А355К11Л; А356.ЬЛ1Л; А357.Ы1Л; А358.ЬЛ1л; А359.ЬЛ1Л; А36О.ЬЛ1л; А361К11Л; А.362.ЬЛ1Л; А363.ЬЛ1Л; А364.ЬЛ1л; А365.Ь.11л; А366.ЬЛ1л; А367.ЬЛ1Л; А368.ЬЛ1д; А.369.ЬЛ1Л; А37О.ЬЛ1Л; А371ЪЛ1л; А372.ЬЛ1л; А373.ЬЛ1Л; А374.КШ; А375.ЬЛ1Л; А376.ЬЛ1л; А377Ы1Л; А378.ЬЛ1Л; А379.Ь.11Л; А38О.Ь.Ил; А381.ЬЛ1Л; А382.Ъ.11л; А383Д?Л1Л; А384.М1Л; А385.ЬЛ1Л; А.386.ЬЛ1л; А.387.ЬЛ1Л; А.388.ЬЛ1л; А389ЪЛ1Л; А39О.ЬЛ1Л; А391.ЬЛ1Л; А392.ЬЛ1Л; А.393.ЬЛ1Л; А394.ЬЛ1л; А395.ЬЛ1л; А396.ЬЛ1л; А397.ЬЛ1Л; А398.ЬЛ1д; А399.ЬЛ1л; А.400.ЬЛ1л; А401.ЬД1л; А.402.ЬЛ1л; А4ОЗ-Ь.11д; А.4О4.ЬД1л; А.405.ЬЛ1д; А.406.ЬЛ1л; А.407.ЬЛ1л; А408.Ь.11л; А409.ЬЛ1 Л; А.410.ЬЛ1Л; А411.ЬЛ1Л; А412.ЬЛ1л; А.413ЪЛ1Л; А.414.ЬД1д; А.415.ЫШ; А.416.ЬЛ1Л; А.417.ЬЛ1Л; А418.ЬЛ1Л; А.419.Ы1Л; А.420.Ы1Л; А421.ЬЛ1Л; А.422.БЛ1Л; А.423.ЬЛ1д; А.424.ЬЛ1л; А.425.ЬЛ1Л; А-426.ЬЛ1л; А.427.ЬЛ1л; А.428.ЬЛ1Л; А.429.ЬЛ1Л; А.430.ЬЛ1л; А.431.Ы1Л; А-432.ЬЛ1Л; А.433КШ; А434.Ы1Л; А.435.ЪЛ1Л; А.436.ЬЛ1л; А.437.ЬЛ1Л; А-438.ЬЛ1Л; А.439.ЬЛ1Л; А.440.ЬЛ1Л; А.441.ЬЛ1Л; А.442.ЬЛ1л; А443.ЬЛ1д; А.444.ЬЛ1л; А.445.ЬЛ1д; А.446.Ь Л1л;А.447.ЬЛ1л; А.448.ЬЛ1л; А.449.ЬЛ1л; А.450.Ы1Л; А.451.Ь.11Л; А452.ЬЛ1Л; А.453.ЬЛ1Л; А.454.Ь.11л; А455К11Л; А.456.ЬЛ1Л; А.457.ЬЛ1Л; А.458.ЬЛ1Л; А.459.БЛ1Л; А.46О.Ь.11л; А461.ЬЛ1л; А.462.&Л1Л; А.483Л>Л1Л; А.464.ЬЛ1л; А.465.ЬЛ1д; А.466Ы1Л; А.467.ЬЛ1Л; А.468.Ь.11л; А.469.ЬЛ1Л; А.470.ЬЛ1Л; А471.ЬЛ1Л; А.472.ЬЛ1л; А473К11Л; А.474.ЬЛ1Л; А.475.ЬЛ1Л; А.476.ЬЛ1Л; А.477.ЬЛ1л; А478.ЬЛ1л; А.479.ЬЛ1л; А.480-ЬД1д; А481ЪЛ1Л; А.482.ЬЛ14; А.483.ЫШ; А.484.ЬЛ1л; А485ЛЛ1Л; А486.ЬД1л; А.487.Ь.11д; А.488.Ы1Л; А.489.ЬЛ1д, А.490.ЬЛ1Л; А.491.ЬЛ1Л; Д.492.ЬЛ1Л; А.493.Ы1Л; А.494.БЛ1Л; А.495.ЬЛ1Л; А.496.ЬЛ1Л; А.497.ЪЛ1д; А.4984>.11д; А.499.Ы1Л; А.500.ЬЛ1Л; А.501.ЬЛ1л; А.502.ЬЛ1л; АЗОЗ.ЬЛ1Л; АЗО4.Ы1Л; А5О5ЛЛ1Л; А.506.ЬЛ1Л; А.507.ЬЛ1Л; А5О8.ЬЛ1л; А5О9.ЬЛ1Л; А510.ЬЛ1л; АЗНЬПл; А512.ЬЛ1Л; А.512.ЬЛ1Л; А.513.ЪЛ1л; А314.ЬЛ1Л; А315.ЬД1Л; А316.ЬЛ1Л; А.517.ЬЛ1Л; А.518.ЬД1Л; А.519.ЬЛ1л; А320.ЬД1л; А321.Ь.11л; А322.ЬЛ1Л; А323.ЬЛ1л; А.524.ЬЛ1Л; А525.ЬЛ1Л; А526.ЬЛ1Л; А327.Ь.11Л; А328.ЬЛ1Л; А529.ЬЛ1Л; А.530.ЬЛ1Л; А.531.ЬЛ1.ц АЗЭ2.ЬЛ1д; А533-Ь.11л; А334.Ь.11Л; А335.ЬЛ1л; А536.ЬЛ1л; А337.Ы1Л; А538ЪЛ1д; А.539.Ь.11л; А54ОК11Л; А.541.ЬЛ1Л; А.542.ЬЛ1д; А.543.ЬЛ1д; А544ЪЛ1д; А.545.Ь.11д; А546.Ь.11Л; А547.ЬЛ1Л; А548.ЬЛ1л; А.549.Ы1Л; А35О.ЬЛ1Л; А-551.Ь.11д; А35ХЬЛ1д; А553.ЬЛ1Л; А354.ЬЛ1л; А555.ЬЛ1л; А556.ЬЛ1д; А357.ЬЛ1Л; А358.ЬЛ1Л; А.559.ЬЛ1Л;А360.ЬЛ1л; А.561.ЬЛ1д; А362Ъ.11Л; АЗбЗ.ЬЛщ А364.ЬЛ1Л; А.565.ЬЛ1л; АЗбб.Ь.Ил; А367.Ь.11Л; А368.ЬЛ1л; А369.Ь.11Л; А57О.ЬД1л; А371.ЬД1л; А572.ЬЛ1л; А.573.ЬЛ1л; А574КШ; А375.Ь.11л; А376.ЬЛ1Л; А.577.Ь.11л; А578.ЬЛ1д; А579.ЬД1Л; А38ОЪЛ1Л; А381.ЬД1л; А.582.ЬЛ1Л; А383.ЬЛ1л; А.584.Ь.Ш; А.585.ЬЛ1Л; А586.ЬЛ1д; А587.Ь.Ш; А-588.ЬД1л; А.589.ЬД1л; А.590.ЬЛ1л; А391.ЬД1.ц А592.ЬД1Л; А393.Ь.11л; А394.ЬД1л; А.595.ЬЛ1Л; А396.ЬЛ1л; А.597.ЬД1л; А398Ъ.Ш; А399.Ь.11л; А600.Ь.Ш; А.601.Ь.11л; А.6О2.ЬД1л; А.6ОЗ.ЬД1д; А.604ЬЛ1л; А.605.ЬД1л; А.606.ЬД1д; А.607.ЬД1л; А.бО8.ЬЛ1Л; А.6О9.ЬЛ1Л; А.610.Ь.11л; А.611.ЬЛ1л; А612.ЬД1Л; А613.ЬД1л; А.614.Ь.11Л; А.615.ЬД1.1; А616.ЬЛ1л; А.617.Ь.Ил; А618.Ь.11д; А619.Ь.11л; А620.Ь.11л; А.621К11Л; А-622.ЪД1Л; А.623.Ь.11Л; А624Л>.11д; А.625.ЬД1Л; А626.ЬЛ1л; А.627.ЬД1л; А628.Ь.11л; А629.ЬД1л; АбЗОКШ; А.631.Ь.Ш; А.632.Ь.11л;

А.бЗЗ.Ь.Ид; А.634Ь.11Л; А.бЗЗ.Ь.Ил; А.636Лэ.11Л; А.637.ЬЛ1Л; А.638.ЬЛ1Л; А.639.Ь.11Л; А.640.ЬЛ1Л; А.641,ЬЛ1Л; А.642.Ь.11д; А.643.ЬЛ1Л; А.644.Ь.11л; А.645.ЬЛ1л; А.646Л>Л1л; А647.ЬЛ1.1; А.648.Ь.11д; А.649.Ь.11л; А.650.Ь.11д; А.651.Ь.11.1; А.652ЛЭ.11Л; А.653.ЬЛ1Л; А.654.Ь.11д; А.655.ЬЛ1Л; А.656.ЬЛ1Л; А.657.Ь.11Л; А.658.Ь.11Л; А.659.ЬЛ1Л; А.66О.ЬЛ1Л; А.2.Х.4Л; АЗ.Х.4Л; А.4.Х.4Л; А.5.Х.4Л; Α6.Χ.4.Ϊ; А7.х.4л; А.9.Х.4Л; АДО.Х.4Л; А. 15.x.4л; А.100.Х.4Л; А1О1.Х.4Л; АДО2.Х.4Л; А103.Х.4Л; АДО4.Х.4Л; А.105.Х.4Л; А.106.Х.4Л; А107.Х.4Л; А.108.Х.4Л; АД09.Х.4Л; АД10.Х.4Л; А.Ш.Х.4Л; АД 12.x.4л; АД1Э.Х.4Л; АД14.Х.4Л; АД15.Х.4Л; Α116α.4.ί; А.117.Х.4Л; АД18.Х.4Л; Α.119.χ.4.ί; АД20.Х.4Л; АЛ21.Х.4Л; АД22.Х.4Л; А123.Х.4Л; АЛ24.Х.4Л; А125.Х.4Л; АД26.Х.4Л; А.127.Х.4Л; АД28л.4л; А.129.Х.4Л; АДЗО.х.4.1; А.131.Х.4Л; А 132.x.4л; Α.133.Χ.4.Ϊ; Α.134Λ.4.Ϊ; А.135.Х.4Л; АЛ36.Х.4Л; А.137.Х.4Л; А138.Х.4Л; АЛ39.Х.4Л; Α.140α.4.ί; АД41.Х.4Л; АД42.Х.4Л;

_сА.143.х.4л; А.144.Х.4Л; А.145.Х.4Л; А.146.х.4л; АЛ47.Х.4Л; АД48.Х.4Л; . А.149.Х.4Л; АД50.Х.4Л; А.151.Х.4Л; АЛ52.Х.4Л; АЛ53.Х.4Л; А.154.Х.4Л; -А.155.Х.4Л; АД56.Х.4Л; АЛ57.Х.4Л; АЛ58.Х.4Л; АЛ59.Х.4Л; А. 160.x.4л; А161.Х.4Л; АЛ62.Х.4Л; А.163.Х.4Л; А.164.Х.4Л; А.165.Х.4Л; Α.166.χ.4.ϊ; А167.Х.4Л; АД68.Х.4Л; АД69.Х4Л; АЛ70.Х.4Л; АЛ71.Х.4Л; А.172.Х.4Л; А173.Х.4Л; А.174.Х.4Л; АЛ75.Х.4Л; А.176л.4Л; А.177.Х.4Л; АЛ78.х.4д; А.179.Х.4Л; А.180.х.4д; А.181.Х.4Л; АД82.Х.4Л; А183.Х.4Л; Α.184.χ.4.ί; АЛ85.Х.4Л; АД86.Х.4Л; АД87.Х.4Л; АД88.Х.4Л; АД89.Х.4Л; АЛ90.Х.4Л; А191.Х.4Л; АД92.Х.4Л; АД93.Х.4Л; АЛ94.Х.4Л; А.195.Х.4Л; АЛ96.Х.4Л; А197.х.4д; АЛ98.х.4л; АД99.Х.4Л; А.200.Х.4Л; А201.Х.4Л; А.202.Х.4Л; А.203.Х.4Л; А.204.Х.4Л; АД05.Х.4Л; А.206.Х.4Л; А.207.Х.4Л; А.208.Х.4Л; А209.Х.4Л; А.210.Х.4Л; АД11.Х.4Л; А.212.Х.4Л; А.213.Х.4Л; А.214.Х.4Л; А215.Х.4Л; АД16.Х.4Л; А317.Х.4Л; А.218.Х.4Л; А.219.Х.4Л; А.220.х.4д; А221.Х.4Л; А222.Х.4Л; А223.Х4Л; А224.Х.4Л; А.225.Х.4Л; А.226.Х.4Л; АД27.Х.4Л; А228.Х.4Л; АД29.Х.4Л; А230.Х.4Л; А.231.Х.4Л; Α.232.χ.4.ί; А233.Х.4Л; А334.Х.4Л; АД35.Х.4Л; А.236.Х.4Л; А.237.Х.4Л; Α.238.Χ.4.Ϊ; А239.Х.4Л; А.240.Х.4Л; АД41.Х.4Л; А.242.Х.4Л; А.243.Х.4Л; А.244.Х.4Л; Α.245.χ.4.ί; А246.Х.4Л; Α-247.Χ.4.Ϊ; А.248.Х.4Л; А.249.Х.4Л; Α.250.Χ.4.Ϊ;

4Α.251.Χ.4.Ϊ; АД51Х.4Л; А253.Х.4Л; А.254.Х.4Л; Α.255.χ.4.ύ А.256.Х.4Л; -.Α357.χ.4.ί; А.258.Х.4Л; А-259.Х.4Л; АД60.Х.4Л; А.261.Х.4Л; А.262.Х.4Л; ^Α-263.χ.4.ί; А264.Х.4Л; А-265.Х.4Л; Α266.χ.4.ί; А.267.Х.4Л; Α.268.χ.4.ί;

А269.Х.4Л; АД70.Х.4.1; А371.Х.4Л; АД72.Х.4Л; А273.Х.4Л; А.274.Х.4Л; А275.Х.4Л; А.276.Х.4Л; А277.Х.4Л; А278.Х.4Л; А.279.Х.4Л; Α.280.χ.4.ί; Α281.Χ.4.Ϊ; А.282.Х4Л; АД83.Х.4Л; А.284.Х.4Л; А.235.Х.4Л; Α.286.χ.4.ί; А.287.Х4Л; А.288.Х.4Л; А.289.Х.4Л; А.290.Х.4Л; АД91.Х.4Л; А.292.Х.4Л; А.293.Х.4Л; А.294.Х.4Л; Α295.χ.4.ί; Α.296.χ.4.ί; А.297.Х.4Л; А.298.Х.4Л; Α.299.Χ.4.Ϊ; А300.Х.4Л; А301.Х.4Л; А302.Х.4Л; А.Э03.Х.4Л; А304.Х.4Л; А305.Х.4Л; А306.Х.4Л; А307.Х.4Л; А308.Х.4Л; А-309.Х.4Л; А.310.Х.4Л; Α.311.Χ.4.Ϊ; А312.Х.4Л; А313.Х.4Л; А314.Х.4Л; А.315.Х.4Л; А316.Х.4Л; А317.Х.4Л; А.318.Х.4Л; А319.Х.4Л; А320.Х.4Л; А.321.Х.4Л; А.323.Х.4Л; А324.Х.4Л; А325.Х.4Л; А326.Х.4Л; А327.Х4Л; А328.Х.4Л; А329.Х.4Л; Α330.χ.4.ί; А331.Х.4Л; Α332.Χ.4.Ϊ; Α333.χ.4.ί; А334.Х.4Л; Α.335.Χ.4Α; А336.х4л; А337.Х4Л; А338.Х.4Л; А339.Х.4Л; А340.Х.4Л; А341.Х.4Л; А342.Х.4Л; А343.Х.4Л; А344.Х.4Л; А345.Х.4Л; А346.Х.4Л; А.347.Х.4Л;

Α.348.χΛ.ΰ Α349.Χ.4д; А350.Х.4Л; А351.Х.4Л; А.352.Х.4Л; А353.Х.4Л; А354.Х.4Л; А355.Х.4Л; А356.Х.4Л; А.357.Х.4Л; А.358.Х.4Л; А359.Х.4Л; А360.Х.4Л; А361.Х.4Л; А362.Х.4Л; А.363.Х.4Л; А.364.Х.4Л; Α.365.Χ.4.Ϊ; А.366.Х.4Л; А.367.Х.4Л; А368.Х.4Л; Α.369.χ.4.ί; Α.37Ο.χ.4.ί; Α371.χ.4.ί; А.372.Х.4Л; А.373.Х.4Л; А374.Х.4Л; А375.Х.4Л; А.376.Х.4Л; А.377.Х.4Л; Α.378.Χ.4.1; А.379.Х.4Л; А380.Х.4Л; А381.Х.4Л; А382.Х.4Л; А383.Х.4Л; А384.Х.4Л; А.385.Х.4Л; А386.Х.4Л; А387.Х.4Л; А.388.Х.4Л; А389.Х.4Л; А390.Х.4Л; А391.Х.4Л; А392.Х.4Л; А393л.4Л; А394.Х.4Л; А.395.Х.4Л; А396.Х.4Л; А397.Х.4Л; А398.Х.4Л; А399.Х.4Л; А.400.Х.4Л; А.401.Х.4Л; А.402.Х.4Л; А.403.Х.4Л; А.404.Х.4Л; А.405.Х.4Л; А.406.Х.4Л; А.407.Х.4Л; А.4О8.Х.4Л; А.409.Х.4Л; Α.410.χ.4.ί; А.4И.Х.4Л; А.412.Х.4Л; А.413.Х.4Л; Α.414.χ.4.ί; Α415.Χ.41; А.416.Х.4Л; А.417.Х.4Л; А.418.Х.4Л; А.419.Х.4Л; А.420.Х.4Л; Α421.Χ.4.Ϊ; А.422.Х.4Л; А.423.Х.4Л; А.424.Х.4Л; А.425.Х.4Л; Α.426.Χ.4.Ϊ; А.427.Х.4Л; А.428.Х.4Л; А.429.Х.4Л; А.430.Х.4Л; А.431.Х.4Л; А.432.Х.4Л; А433.Х.4Л; А.434.Х.4Л; А.435.Х.4Л; А.436.Х.4Л; А.437.Х.4Л; А.438.Х.4Л; А.439.Х.4Л; А.440.Х.4Л; А.441.Х.4Л; А.442.Х.4Л; А.443.Х.4Л; А.444.Х.4Л; А.445.Х.4Л; А.446.Х.4Л; А.447.Х.4Л; А.448.Х.4Л; А.449.Х.4Л; А.450.Х.4Л; А.451.Х.4Л; А.452.Х.4Л; А.453.Х.4Л; А.454.Х.4Л; А.455.Х.4Л; А.456.Х.4Л; А457.Х.4Л; А.458.Х.4Л; А.459.Х.4Л; А.460.Х.4Л; А.461.Х.4Л; А.462.Х.4Л; А.463.Х.4Л; А.464.Х.4Л; А.465.Х.4Л; А.466.Х.4Л; А.467.Х.4Л; А.468.Х.4Л; А.469.Х.4Л; А.470.Х.4Л; АЛ71.Х.4Л; А.472.Х.4Л; Α.473.χ.4.ί; А.474.Х.4Л; А475.Х.4Л; А.476.Х.4Л; А.477.Х.4Л; А.478.Х.4Л; Α.479.Χ.4Λ; Α.480.Χ.4.Ϊ; А481.Х.4Л; А482.Х.4Л; А.483.Х.4Л; А.484.Х.4Л; А.485.Х.4Л; А.486.Х.4Л; А.487.Х.4Л; А.488.Х.4Л; А.489.Х.4Л; А.490.Х.4Л; А.491.Х.4Л; А492.Х.4Л; А.493.Х.4Л; Α.494.Χ.4.Ϊ; А.495.Х.4Л; А.496.Х.4Л; А.497.Х.4Л; А.498.Х.4Л; А.499.Х.4Л; А500.Х.4Л; А.501.Х.4Л; А.502.Х.4Л; А.503.Х.4Л; А.5О4.Х-4Л; Α.505.χ.4.ί; А306.Х.4Л; А.5О7.Х.4Л; А.508.Х.4Л; Α.509.χ.4.ί; А.510.Х.4Л; А511.Х.4Л; А512.Х.4Л; А.512.Х.4Л; Α.513.Χ.4 ί; А.514.Х.4Л; Α315.Χ.4Λ; А316.Х.4Л; АЛ17.Х.4Л; А.518.Х.4Л; А.519.Х.4Л; А.520.Х.4Л; А.521.Х.4Л; А.522.Х.4Л; А323.Х.4Л; А.524.Х.4Л; А.525.Х.4Л; А.526.Х.4Л; А.527.Х.4Л; А328.Х.4Л; А329.Х.4Л; А.530.Х.4Л; А.531.Х.4Л; А.532.Х.4Л; А.533.Х.4Л; А334.Х.4Л; А535.Х.4Л; А.536.Х.4Л; А337.Х.4Л; А.538.Х.4Л; А.539.Х.4Л; А.54О.Х.4Л; А.541.Х.4Л; А.542.Х.4Л; А343.Х.4Л; АЛ44.Х.4Л; А.545.x.4л; А.546.Х.4Л; А547.Х.4Л; А.548.Х.4Л; А.549.Х.4Л; А.550.Х.4Л; А.551.Х.4Л; А.552.Х.4Л; А353.Х.4Л; А354.Х.4Л; А.555.Х.4Л; А.556.Х.4Л; А.557.Х.4Л; А.558.Х.4Л; А559.Х.4Л; А.560.Х.4Л; А.561.Х.4Л; А.562.Х.4Л; Α.563.Χ.4.Ϊ; А.564.Х.4Л; А365.Х.4Л; А.566.Х.4Л; А.567.Х.4Л; А.568.Х.4Л; А569.Х.4Л; А370.Х.4Л; А371.Х.4Л; А372.Х.4Л; А373.Х.4Л; А.574.Х.4Л; Α.575.Χ.4.1; А.576.Х.4Л; А377.Х.4Л; А.578.Х.4Л; А.579.Х.4Л; А.580.Х.4Л; А.581.Х.4.Ц А.582.Х.4Л; А583.Х.4Л; Α.584.Χ.4.1; А385.Х.4Л; А.586.Х.4Л; А.587.Х.4Л; А.588.Х.4Л; А389.Х.4Л; А390.Х.4Л; А.591.Х.4Л; А.592.Х.4Л; А.593.Х.4Л; А.594.Х.4Л; А395.Х.4Л; А396.Х.4Л; А.597.Х.4Л; А.598.Х.4Л; А.599.Х.4Л; А.600.Х.4Л; А.601л.4Л; А.602л.4Л; А.603.Х.4Л; А.604.Х.4Л; А.605.x.4л; А.606.Х.4Л; А.607.Х.4Л; А.6О8.Х.4Л; А.609.Х.4Л; А.610.Х.4Л; Α.611.x.4л; А.612.Х.4Л; А.613.Х.4Л; А.614.Х.4Л; А.615.Х.4Л; А.616.Х.4Л; А.617.Х.4Л; А.618.Х.4Л; А.619.Х.4Л; А.620.Х.4Л; А621.Х.4Л; А.622.Х.4Л; А.623.Х.4Л; А.624.Х.4Л; А.625.Х.4Л; А.626.Х.4Л; А.627.Х.4Л; А.628.Х.4Л;

А629.Х.4Л; А630.Х.4Л; А.631.Х.4Л; А632.Х.4Л; Α.633.Χ.4.Ϊ; Α.634.Χ.4.Ϊ; А.635.Х.4Л; А636.Х.4Л; А.637.Х.4Л; А.638.Х.4Л; А.639.Х.4Л; Α.640.Χ.4.Ϊ; А.641.Х.4Л; А.642.Х.4Л; А.643.Х.4Л; А.644.Х.4Л; А.645.Х.4Л; А.646.Х.4Л; А.647.Х.4Л; А648.Х.4Л; Α649.Χ.4Λ; А.650.Х.4Л; Α.651.Χ.4.Ϊ; А.652.Х.4Л; А.653.Х.4Л; А654.Х.4Л; А.655.Х.4Л; А656.Х.4Л; Α.657.Χ.4.Ϊ; Α.658.χ.4.ί; А.659.Х.4Л; А.660.Х.4Л; А2.Х.11Л; А.З.Х.11Л; А.4.Х.11Л; А5.Х.Ш; Α.6.χ.11.ΐ; А.7.Х.11Л; А.9.Х.11Л; А10.Х.11Л; А15.Х.11Л; А.100.Х.11Л; А.1О1.Х.11Л;

А.102.Х.11Л; А1ОЗ.Х.11Л; А.104.Х.11Л; Α105.Χ.11.Ϊ; Α.106.χ.11.ΐ; А.107.Х.Ш; А.108.Х.11Л; А.109.Х.11Л; А.110.Х.Ш; А111.Х.Ш; А.112.Х.11Л; А.113.Х.Ш; А.114.Х.11Л; А115.Х.11Л; А.116.Х.Ш; А.117.Х.Ш; А.118.Х.Ш; Α.119.χ.11.ί; А.120.Х.11Л; Α121.Χ.11.Ϊ; А.122.Х.11Л; А123Л.11Л; А.124.Х.11Л; А.125.Х.11Л; Α126.Χ.11.Ϊ; А127.Х.11Л; А.128.Х.11Л; А129л.11д; А.130.Х.11Л; Α.131.χ.11.ΐ; -А.132.Х.11Л; Α.133.Χ.11.Ϊ; А.134.Х.11Л; Α.135.χ.11.ί; АДЗб.х.ИЛ; А.137.Х.11Л; А138.Х.11Л; А. 139.x.11л; А.140.Х.Ш; А.141.Х.Ш; Α.142.χ.11.ϊ; А.143.Х.11Л; -А.144.Х.11Л; Α.145.χ.11.ί; А.146.Х.11Л; Α.147.χ.11.ΐ; Α.148.χ.11.ί; А.149.Х.11Л;

А.150.Х.11Л; А151.Х.11Л; Α.152.χ.11.ί; А153.Х.11Л; Α.154.χ.11.ί; А.155.Х.Ш; А.156.Х.11Л; А157.Х.11Л; А.158.Х.11Л; А.159.Х.11Л; Α.160.χ.11.ί; Α.161.χ.11.ΐ; А162.Х.11Л; Α.163.χ.11.ί; А.164.Х.11Л; А.165.Х.11Л; А.166.Х.11Л; А.167.Х.Ш; Α.168.Χ.11.Ϊ; А.169.Х.11Л; А.170.хШ; А-171.Х.11Л; А172.Х.Ш; А173.Х.Ш; А.174.Х.11Л; А.175.Х.11Л; А.176.Х.Ш; Α.177.χ.11.ί; Α.178.χ.11.ΐ; Α.179.Χ.11.Ϊ; А.18О.Х.11Л; А181.Х.11Л; А.182.Х.11Л; Α.183.χ.11.ΐ; А184.Х.Ш; А.185.Х.ПЛ; А.186.Х.11Л; А187.Х.11Л; А.188.Х.11Л; Α.Ι89.χ.11.ΐ; А190.Х.Ш; А.191.Х.11Л; Α.192.χ11.ΐ; Α193.Χ.11.Ϊ; А.194.Х.Ш; А.195.Х.11Л; А.196.Х.11Л; Α.197.χ.11.ΐ; А.198.Х.Ш; Α199.Χ.11.Ϊ; А200.Х.Ш; А201.Х.Ш; Α.202.Χ.11.Ϊ; А20Э.Х.Ш; А.204.Х.11Л; Α205.Χ.11.Ϊ; А.206.Х.11Л; А.207.Х.Ш; Α208.χ.11.ΐ; А.209.х.11д; Α.210.χ.11.ί; А211.Х.11Л; А212.Х.11Л; Α213.Χ.11.Ϊ; Α.214.χ.11.ί; А215.Х.11Л; А.216.Х.11Л; А.217.Х.11Л; Α218.χ11.ΐ; А.219.Х.11Л; А.220.Х.11Л; Α221.χ.11.ί; А.222.Х.11Л; А223.Х.11Л; А.224.Х.11Л; А.225.Х.11Л; Α.226.χ.11.ϊ; А227.Х.ПЛ; А228.Х.11Л; А.229.х11.« А230.Х11Л; Α.231 .χ.ΙΙ,ί; Α.232.χ.11.ί; А.233.Х.Ш; Α.234.χ.11.ί; А.235.Х.11Л; А236.Х.Ш; Α.237.Χ.11.Ϊ; А238.Х.11Л; А239.Х.11Л; Α.240.χ.11.ί; А241.Х.11Л; Α.242.Χ.11.Ϊ; Α.243.Χ.11.Ϊ; А.244.Х.11Л; А-245.Х.11Л; -А.246.Х.11Л; А247.Х.11Л; А24&Х.11Л; А249.Х.11Л; А.250.Х.11Л; А.251.Х.11Л; %.252.χ.11.ί; А253.Х.11Л; А254.х.11л; А255.Х.11Л; Α.256.Χ.11Λ; А.257.Х.Ш; ^258.χ.11.ί; А259.Х.11Л; А260.Х.Ш; А.261.Х.11Л; А.262.Х.11Л; А.263.Х.11Л; А.264.Х.11Л; Α.265.χ.11.ί; А266.Х11Л; Α267.χ11.ί; А.268.Х.11Л; А.269.Х.11Л; А.270.Х.11Л; А271.Х.11Л; А272х11Л; А.273Л.11Л; А274.Х.11Л; А.275.Х.11Л; А276.Х.11Л; А-277.Х.11Л; А.278.Х11Л; А279-Х.Ш; А280.Х.11Л; А281.Х.Ш; Α282.χ.11.ί; А283.Х.11Л; А284.х11д; А.285.Х.Ш; А.286.Х.11Л; А287.Х.11Л; А.288.Х.11Л; А289.Х.11Л; А.290.Х.11Л; А291Х11Л; А.292.Х.11Л; А.293.Х.11Л; Α.294.χ.11.ΐ; А.295.Х.11Л; А.296.Х.Ш; А.297.Х.11Л; Α.298.χ.11.ί; А.299.Х.11Л; Α.300.Χ.11.Ϊ; А301.Х.11Л; А302Х.11Л; АЗОЗ-Х-Ш; А.304.Х.11Л; А.305.Х.ИЛ; Α.306.Χ.11.Ϊ; А.307.Х.11Л; А308.Х.11Л; А309.Х.11Л; А.310.Х.11Л; А311.Х.11Л; А312.Х.Ш; А313.Х.11Л; А314.Х.Ш; А315.Х.11Л; А316.Х.11Л; А.317.Х.Ш; А318.Х.11Л; А319.Х.11Л; А320.Х.11Л; А321Х11Л; Α.323.χ.11.ί; А324.Х.11Л; Α325.Χ.11.Ϊ; Α326.Χ.11.Ϊ; А327.Х.11Л; А.328.Х.11Л; А329.Х.11Л; А330.Х.11Л; А331.Х.11Л; АЗЭ2.Х.11Л; АЗЗЗ.Х.Ш; А334.Х.11Л; А.335.Х.11Л; А336.Х.11Л; А.337.Х.11Л; А338.Х.11Л; А339.Х.11Л; А340.Х.11Л; А341.Х.11Л; А342.Х.11Л;

А.343.Х.11Л; А.344.Х.11Л; А.345.Х.Ш; А346.Х.11Л; А347.Х.11Л; А348.Х.11Л; А349.Х.11Л; А.350.Х.11Л; А351.Х.11Л; А352.Х.11Л; Α353.χ.11.ΐ; А354.Х.11Л; А.355.Х.11Л; Α356.Χ.11Λ; А357.Х.11Л; А358.Х.11Л; А.359.Х.11Л; А360.Х.11Л; А361.Х.11Л; А.362.Х.11Л; А.363.Х.11Л; А364.Х.11Л; А.365.Х.11Л; А366.Х.Ш; А.367.Х.Ш; А.368.Х.11Л; А369.Х.11Л; А370.Х.Ш; А.371.Х.11Л; А372.Х.Ш; А.373.Х.11Л; А374.Х.11Л; А375.Х.11Л; А.376.Х.11Л; А.377.Х.11Л; А378.Х.11Л; А.379.Х.11Л; А380.Х.11Л; А381.Х.11Л; А382.Х.11Л; А383.Х.11Л; А384.Х.Ш; А.385.Х.11Л; А386.Х.11Л; А387.Х.11Л; А388.Х.11Л; А389.Х.11Л; А390.Х.11Л; А391.Х.11Л; А.392.Х.11Л; А393.Х.11Л; А394.Х.11Л; А.395.Х.11Л; А396.Х.11Л; А397.Х.11Л; А398.Х.11Л; А399.Х.11Л; А.400.Х.Ш; А.401.Х.Ш; А.402.Х.Ш; А.403.Х.11Л; А.404.Х.11Л; А.405.Х.11Л; А406х11Л; А407.Х.11Л; А408.Х.Ш; А.409.Х.11Л; Α.410.χΛ1.ΰ А.411.Х.11Л; А.412.Х.11Л; А.413.Х.11Л; А414.Х.Ш; А.415.Х.11Л; А.416.Х.11Л; А.417.Х.11Л; А.418.Х.11Л; А.419.Х.11Л; А.420.Х.11Л; А.421.Х.11Л; А.422.Х.11Л; А.423.Х.Ш; А424.Х.11Л; Α.425.Χ.11.Ϊ; А.426.Х.Ш; А.427.Х.11Л; А.428.Х.11Л; А.429.Х.11Л; А.430.Х.11Л; А.431.Х.11Л; А.432.Х.Ш; А433.Х.11Л; А.434.Х.11Л; А.435.Х.11Л; А.436.Х.11Л; А.437.Х.11Л; А.438.Х.11Л; А439.Х.11Л; А.440.Х.11Л; А.441.Х.11Л; А.442.Х.11Л; А.443.Х.11Л; А.444.Х.ИЛ; А.445.Х.11Л; А.446.Х.11Л; А.447.Х.11Л; А.448.Х.11Л; А.449.Х.11Л; А.450.Х.11Л; А.451.Х.11Л; А452.Х.11Л; А.453.Х.11Л; А454.Х.Ш; А.455.Х.11Л; А.456.Х.11Л; А.457.Х.11Л; А.458.Х.11Л; А.459.Х.11Л; А460.Х.11Л; А.461.Х.11Л; А.462.Х.11Л; А463.Х.11Л; А.464.Х.11Л; А.465.Х.11Л; А.466.Х.11Л; Α.467.Χ.11.Ϊ; А.468.Х.11Л; А.469.Х.11Л; А470.Х.11Л; А.471.Х.11Л; А472.Х.11Л; А.473.Х.11Л; А.474.Х.11Л; А475.Х.11Л; А.476.Х.11Л; А.477.Х.11Л; А478.Х.11Л; Α.479.Χ.11Χ* А.480.Х.11Л; А.481.Х.11Л; А482.Х.11Л; А.483.Х.11Л; А.484.Х.11Л; А.485.Х.11Л; А486.Х.11Л; А.487.Х.11Л; А.488.Х.11Л; А.489.Х.11Л; А490.Х.11Л; А.491.Х.11Л; А.492.Х.11Л; А.493.Х.11Л; А.494.Х.11Л; А.495.Х.11Л; А.496.Х.11Л; А.497.Х.11Л; А.498.Х.11Л; А499.Х.11Л; А.500.Х.11Л; А501.х11д; А502.Х.11Л; Α.503.χ.11.ί; А304.Х.11Л; А.505.Х.11Л; А.506.Х.11Л; А307.Х.11Л; А.508.Х.11Л; А509.Х.11Л; АЗЮ-х-Ш; А311.Х.11Л; А.512.Х.11Л; А512.Х.11Л; А513.Х.11Л; А.514.Х.11Л; А.515.Х.11Л; А.516.Х.11Л; А317.Х.11Л; А318.Х.11Л; А.519.Х.11Л; А.520.Х.Ш; А521.Х.11Л; А.522.Х.11Л; А523.Х.11Л; А524.Х.11Л; А.525.Х.11Л; А.526.Х.11Л; А527.Х.11Л; А528.Х.11Л; А529.Х.11Л; А530.Х.Ш; А531дс.11Л; Α.532.Χ.11Χ А533.Х.11Л; А334.Х.11Л; А535.Х.11Л; Α336.χ.11.ί; А.537.Х.11Л; А.538.Х.11Л; А539.Х.11Л; А.540.Х.11Л; А.541.Х.11Л; А542.Х.11Л; А543дс.11Л; А.544.х.11д;А345.х.11Л; А546.Х.11Л; А547.Х.11Л; А548.Х.11Л; А549л.11Л; А550.Х.11Л; А551.Х.11Л; А552.Х.11Л; А.553.Х.11Л; А554.Х.11Л; А355.Х.Ш; А.556.Х.11Л; А357.Х.11Л; А.558.Х.ИЛ; А.559.Х.11Л; А360.Х11Л; А361Л.11Л; А562.Х.11Л; А563.Х.11Л; А.564.Х.11Л; А565.Х.11Л; Α-566.Χ.11.Ϊ; А367.Х.11Л; А.568.Х.11Л; А.569.Х.11Л; А.570.Х.11Л; А371.Х.11Л; А572.Х.11Л; Α.573.χΛ1.ί; А574.Х.11Л; А575.Х.11Л; А.576.Х.11Л; А577.Х.11Л; А378.Х.11Л; А.579.Х.11Л; А580.Х.11Л; А381.Х.11Л; А.582.Х.11Л; А.58Э.Х.11Л; А.584.Х.Ш; А.585.Х.11Л; А.586.Х.11Л; А.587.Х.11Л; А.588.Х.11Л; А.589.Х.11Л; А590.хЛ1л; А.591.Х.11Л; А.592.Х.11Л; А.593.Х.ИЛ; А.594.Х.11Л; А.595.Х.11Л; А396.Х.11Л; А.597.Х.11Л; А.598.Х.11Л; А.599.Х.11Л; А.600.Х.11Л; А6О1.Х.11Х А.602.Х.11Л; А.603.Х.11Л; А6М.Х.11Л; А.605.Х.11Л; А.606.Х.11Л; А607.Х.11Л; А.608.Х.Ш; А.609.Х.11Л; А.610.Х.11Л; А.611.Х.11Л; А611Х.11Л; А613.Х.11Л; А614.Х.Ш; А.615.Х.11Л; А616.Х.Ш; А.617.Х.11Л; А.618.Х.11Л; А619.Х.11Л; А.620.Х.11Л; А621.Х.11Л; А.622.Х.11Л; А.623.Х.11Л;

Α.624.χ.11.ί; А.625.Х.11Л; А.626.Х.11Л; А.627.Х.11Л; А.628.Х.11Л; А629.Х.11Л; А.630.Х.11Л; А.631.Х.11Л; А.632.Х11Л; А.633.Х.Ш; А.634.Х.11Л; А.635.Х.11Л; А.636.Х.11Л; А.637.Х.ИЛ; АЛ38.Х.11Л; А.639.Х.11Л; А.640.Х.11Л; Α.641.χ.11.ί; А.642.Х.11Л; А.643.Х.11Л; А.644.Х.11Л; А645.Х.11Л; А.646.Х.11Л; А647.Х.11Л; А.648.Х.11Л; А.649.Х.11Л; А.650.Х.11Л; А.651.Х.11Л; А.652.Х.11Л; А.653.Х.11Л; А.654.Х.11Л; А.655.Х.11Л; А.656.Х.11Л; А657.Х.11Л; А.658.Х.11Л; А.659.Х.11Л; А.660.Х.11Л; А-2.у.4.1; А.З.у.4.1; А4.у.4Л; А5.у.4л; А.6.у.4л; А.7.у.4д; А.9.у.4л; А.10.у.4л; А15.у.4Л; А100.у.4Л; А101.у.4Л; А102.у.4л; А.103.у.4Л; А104.у.4л; А.105.у.4л; АЛ06.у.4Л; АД07.у.4Л; А108.у.4Л; А109.у.4л; А.110.у.4Л; А.111.у.4Л; А112.у.4Л; А.113.у.4Л; А114.у.4д; А.115.у.4л; А.116.у.4Л; А117.у.4л; А.118.у.4Л; А119.у.4Л; А120.у.4д; А.121.у.4.1; А122.у.4Л; А123.у.4Л; А124.у.4Л; А125.у.4л; А126.у.4Л; А.127.у.4Л; А128.у.4Л; А.129.у.4Л; А.130.у.4л; А.131.у.4Л; А.132.у.4Л; А.133.у.4Л; А.134.у.4Л; А.135.у.4Л; А.136.у.4д; АЛ37.у.4Л; А138.у.4Л; А.139.у.4Л; А.140.у.4Л; А141.у.4Л; А142.у.4Л; АЛ43.у,4Л; А.144.у.4д; А145.у.4Л; А146.у.4Л; А.147.у.4л; А.148.у.4л; А.149.у.4.ц А.150.у.4л; А151.у.4л; А.152.у.4л; А.153.у.4л; А.154.у.4л; А.155.у.4л; А156.у.4д; А157.у.4Л; А.158.у.4Л; А.159.у.4л; А.160.у.4л; А.161.у.4д; А.162.у.4д; А.163.у.4л; А.164.у.4Л; А.165.у.4д; А.166.у.4д; А.167.у.4Л; А.168.у.4д; А.169.у.4д; А.170.у.4д; А.171.у.4Л; А.172.у.4Л; А.173.у4Л; А174.у.4д; А.175.у.4Л; А.176.у.4л; А.177.у.4Л; А.178.у.4Л; А.179.у.4Л; А.180.у.4д; А181.у.4Л; А182.у.4л; А.183.у.4л; А.184.у.4Л; А.185.у.4л; А.186.у.4д; А187.у.4Л; А.188.у.4Л; А.189.у.4д; А190.у.4л; А.191.у.4Л; А192.у.4д; А.193.у.4д; А.194.у.4д; А195.у.4л; А196.у.4л; А.197.у.4Л; А.198.у.4Л; А.199.у.4Л; А.200.у.4л; А.201.у.4Л; А.202.у.4Л; А203.у.4Л; А304.у.4л; А.205.у.4л; А.206.у.4Л; А207.у.4Л; А.208.у.4л; А209.у.4.1; А-210.у.4д; А211.у.4Л; А.212.у.4л; А.213.у.4л; А214.у.4Л; А.215.у.4л; А216.у.4л; А217.у.4Л; А318.у.4л; А219.у.4Л; А.220.у.4л; А.221.у.4.ц А222.у.4л; А.223.у.4л; А.224.у.4л; А.225.у.4л; А.226.у.4д; А.227.у.4д; А328.у.4д; А.229.у.4Л; А230.у.4Л; А.231.у.4Л; А.232.у.4Л; А.233.у.4Л; А.234.у.4Л; А.235.у.4Л; А.236.у.4л; А.237.у .4.1; А238.у .44; А.239.у.4Л; А240.у .4л; А241.у.4л; А242.у.4л; _;А.243.у.4л; А244.у.4д; А245.у.4д; А246.у.4л; А.247.у.4д; А248.у.4д; А.249.у.4л; А25О.у.4л; А.251.у.4.ц А252.у.4Л; А253.у.4д; А.254.у.4д; А.255.у.4л; А256.у.4л; А257.у.4Л; А258.у.4л; А.259.у.4Л; А360.у.4Л; . А261.у.4.х; А262.у.4Л; А363.у.4Л; АД64.у.4Л; А265.у.4л; А266.у.4Л; А267.у.4Л; А268.у.4Л; А.269.у.4.1; А270.у.4д; А271.у.4Л; А.272.у.4Д; А273.у.4Л; А374.у.4Л; А375.у.4Л; А276.у.4д; А277.у.4л; А.278.у.4Л; А.279.у.4.1; А280.у.4Л; А281.у.4.ц А282.у.4д; А283.у.4д; А284.у.4д; А.285.у.4Х А286.у.4л; А287.у.4Л; А288.у.4Л; А289.у.4л; А290.у.4Л; А.291.у.4л; А.292.у.4д; А293.у.4Л; А294.у.4д; А.295.у.4л; А.296.у.4д; А.297.у.4Л; А298.у.4д; А299.у.4л; А300.у.4д; А.301.у.4л; А302.у.4д; АЗОЗ.уЛл; А.304.у.4л; А305.у.4.« А306.у.4д; А.307.у.4л; А308.у.4д; А.309.у.4л; А31О.у.4л; АЗИ.у.44; А312.уЛд; А313.у.4д; А314.у.4д; А315.у.4Л; А316.у.4Л; А317.у.4.ц А318.у.4Л; А319.у.4л; А320.у.4л; А321.у.4.1; А323.у.4л; А.324.у.4д; А325.у.4д; А326.у.4Л; А327.у.4л; А328.у.4л; А329.у.4л; А330.у.4Л; А331.у.4л; А332.у.4д; А333.у.4д; А334.у.4д; А335.у.4д; А336.у.4Л; А337.у.4Л; А338.у.4д; А339.у.4л;

А.340.у.4д; А341.у.4д; А342.у.4д; А.343.у.4д; А.344.у.4д; А.345.у.4д; А.346.у.4д; А347.у.4д; А348.у.4д; А.349.у.4д; А.350.у.4д; А.351.у.4д; А.352.у.4д; А353.у.4д; АЛ54.у.4д; А355.у.4д; А.356.у.4.1; А.357.у.4д; А.358.у.4д; А359.у.4д; АЗ«0.у.4д; А361.у.4д; А.362.у.4д; А.363.у.4д; А.364.у.4д; А365.у.4д; А366.у.4д; А367.у.4д; А.368.у.4д; А369.у.4д; А370.у.4д; А371.у.4д; А.372.у.4д; А373.у.4д; А374.у.4д; А375.у.4д; А.376.у.4д; А377.у.4д; А378.у.4д; А379.у.4д; А.380.у.4д; А381.у.4д; А.382.у.4д; А383.у.4д; А.384.у.4д; А385.у.4д; А386.у.4д; А.387.у.4д; А.388.у.4д; А389.у.4д; А.390.у.4д; А391.у.4д; А.392.у.4д; А.393.у.4д; А.394.у.4д; А395.у.4д; А.396.у.4д; А397.у.4д; А.398.у.4д; А.399.у.4д; А.400.у.4д; А.401.у.4д; А.402.у.4д; А.403.у.4д; А.404.у.4д; А.405.у.4.х; А.406.у.4д; А.407.у.4д; А.408.у.4д; А.409.у.4д; А.410.у.4л; А411.у.4д; А.412.у.4д; А.413.у.4д; А.414.у.4д; А.415.у.4д; А.416.у.4д; А.417.у.4д; А.418.у.4д; А.419.у.4д; А.420.у.4д; А.421.у.4д; А.422.у.4д; А.423.у.4д; А.424.у.4д; А.425.у.4д; А.42&у.4д; А.427.у.4д; А.428.у.4д; А.429.у.4д; А.430.у.4д; А.431.у.4д; А.432.у.4д; АЛЗЗ.у.4д; А.434.у.4д; А.435.у.4д; А.436.у.4д; А.437.у.4д; А.438.у.4д; А.439.у.4д; А.440.у.4д; А.441.у.4д; А.442.у.4д; А.443.у.4д; А444.у.4д; А.445.у.4д; А.446.у.4д; А.447.у.4д; А.448.у.4д; А.449.у.4д; А-450.у.4д; А.451.у.4д; А.452.у.4д; А.453.у.4д; А.454.у.4д; А.455.у.4д; А.456.у.4д; А.457.у.4д; А.458.у.4д; А.459.у.4д; А.460.у.4д; А.461.у:4д;А.462.у.4л; А.463.у.4д; А.464.у.4д; А.465.у.4д; А.466.у.4д; А.467.у.4д; А.468.у.4д; А.469.у.4д; А.470.у.4д; А.471.у.4д; А.472.у.4д; А.473.у.4д; А.474.у.4д; А.475.у.4д; А.476.у.4д; А.477.у.4д; А.478.у.4д; А.479.у.4д; А.480.у.4д; А.481.у.4д; А.482.у.4д; А.483.у.4д; А.484.у.4д; А.485.у.4д; А.486.у.4д; А.487.у.4д; А.488.у.4д; А.489.у.4д; А.490.у.4д; А.491.у.4д; А.492.у.4д; А.493.у.4д; А.494.у.4д; А.495.у.4д; А.496.у.4д; А.497.у.4д; А.498.у.4д; А.499.у.4д; А.500.у.4д; А.501.у.4д; А.502.у.4д; А.503.у.4д; А.504.у.4д; А505.у.4д; А.506.у.4д; А.507.у.4д; А.508.у.4д; А.509.у.4д; А.510.у.4д; А.5П.у.4д; А.512.у.4.1; А.512.у.4д; А.513.у.4д; А514.у.4д; А.515.у.4д; А.516.у.4д; А.517.у.4д; А.518.у.4д; А.519.у.4д; А520.у.4д; А.521.у.4д; А322.у.4д; А.523.у.4д; А.524.у.4д; А.525.у.4д; А526.у.4д; А.527.у.4д; А528.у.4д; А529.у.4д; А.530.у.4д; А_531.у.4д; А332.у.4д; А533.у.4д; А.534.у.4д; А.535.у.4д; А.536.у.4д; А.537.у.4д; А.538.у.4д; А.539.у.4д; А540.у.4д; А.541.у.4д; А.542:у.4д; А.543.у.4д; А-544.у.4д; А.545.у.4д; А546.у.4д; А.547.у.4д; А.548.у.4д; А349.у.4д; А-550.у.4д; А.551.у.4д; А_552.у.4д; А.553.у.4д; А.554.у.4д; А355.у.4д; А.556.у.4д; А.557.у.4д; А558.у.4д; А.559.у.4д; А.560.у.4д; А.561.у.4д; А.562.у.4д; А.563.у.4д; А564.у.4д; А.565.у.4д; А.566.у.4д; А.567.у.4д; А.568.у.4д; А.569.у.4д; А570.у.4д; А.571.у.4д; А572.у.4д; А.573.у.4д; А.574.у.4д; А.575.у.4д; А.576.у.4д; А.577.у.4д; А.578.у.4д; А.579.у.4д; А580.у.4д; А.581.у.4д; А.582.у.4д; А.583.у.4д; А.584.у.4д; А.585.у.4д; А.586.у.4д; А.587.у.4д; А388.у.4д; А.589.у.4д; А.590.у.4д; А.591.у.4д; А.592.у.4д; А.593.у.4д; А.594.у.4д; А.595.у.4д; А.596.у.4д; А.597.у.4д; А.598.у.4д; А.599.у.4д; АбОО.уЛд; А.601.у.4д; А.602.у.4д; А.603.у.4д; А.6О4.у.4д; А.605.у.4д; А606.у.4д; А.607.у.4д; А.608.у.4д; А.609.у.4д; А.610.у.4д; А.611.у.4д; А.612.у.4д; А.613.у.4д; А.614.у.4д; А.615.у.4д; А.616.у.4д; А.617.у.4д; А.618.у.4д; А.619.у.4д; А.620.у.4д; А.б21.у.4д; А.622.у.4д; А.623.у.4д; А.624.у.4д; А.625.у.4д; А.626.у.4д; А.627.у.4д; А.628.у.4д; А.629.у.4д; А.630.у.4д; А.631.у.4д; А.632.у.4д; А.633.у.4д; А.634.у.4д; А.635.у.4д; А.636.у.4д; А637.у.4д; А.63«.у.4д; А639.у.4д; А640.у.4д; А.«41.у.4д; А.642.у.4д; А.МЗ.у.4д; А.644.у.4д; А.645.у.4д; А.646.у.4д; А.647.у.4д; А.648.у.4д; А.649.у.4д; А650.у.4д; А651.у.4д; А.652.у.4д; А.653.у.4д; А.654.у.4д; А.655.у.4д; А.656.у.4д; А.657.у.4д; А.658.у.4д; А659.у.4.1; А660.у.4д; А.2.у.11д; АЗ.у.Ид; А.4.у.11д; А.5.у.11.1; А.6.у.11д; А.7.у.11л; А.9.у.11л; А.1О.у.11.1; А.15.у.11л; АДОО.у.Ил; А.1О1.у.11.1; АДОХу-ИЛ; ДД03>уД1Л‘ АД04.уД1Л; АД05.у.11Л; АДОб.у.ИЛ; А.107.уД1щ А.108.уД14; АД09.уД1Л; АДЮ.у.Ш; АДП.у.Ш; А.112.уД1Л; АД13.уД1Л; АД14.уД1Л; АД15.уД1Л; АД16.уД1Л; АДП.у.Ш; АД18.уД1Л; АД19.уД1Л; АД20.у.Ш; АД21.уД1Л; АД22.уД1Л; АД23.у.11Л; АДП.у.Ш; АД25.у.11Л; АД26 уД1Л; АД27.у.11Л; А.128.у.11Л; А.129.у.11Л; АЛЗО.у.Ш; А.131.уД1Л; АДЗХу.Ш; АДЗЗ.у.Ш; АД34.уЛ1Л; АД35.уД1Л; АДЗб.у.Ш; А.137.уД1Л; АД38.уД1Л; АД39.у.11Л; А.140.уД1Л; АД41.у.Ш; А.142.у.Ш; АД43.у.Ш; А.144.у.11Л; АД45.уД1Л; А.146.уД1Л; АЛ47.у.11Л; А.148.уД1Л; А.149.у.11Л; АЛ50.у.11Л; АД51.уЛ1Л; АЛ52.у.11Л; АД53.у.Ш; А.154.у.11Л; А.155.у.11Л; А.156.у.11Л; АД57.у.11Л; А.158.у.11Л; АД59.уЛ1Л; АЛбО.у.Ш; АД61.уЛ1Л; А.162.у.11Л; АД63.уЛ1.1; А.164.у.11Л; А.165.у.11Л; АЛбб.у.Ш; АЛ67.у.11Л; АЛ68.уЛ1Л; АД69.у.Ш; А.17О.у.11Л; АЛ71.уЛ1Л; А.172.у.11Л; АЛ73.у.11Л; А.174.уЛ1Л; АЛ75.у.11Л; А.176.уЛ1Л; АЛ77.у.Ш; АЛ78.у.Ш; АЛ79.уД1Л; АД8О.уД1Л; АЛ81.уЛ1Л; АЛ82.у.ПЛ; АДВЗ.у.Ш; АЛ84.уЛ1Л; АД85.уД1Л; АЛ86.уЛ1Л; АЛ87.у.Ш; А.188.у.11Л; А.189.у.11Л; АЛ90.уЛ1Л; А.191.уД1Л; АЛ92.у.11Л; АД93.уЛ1Л; А.194.у.11Л; АЛ95.у.11Л; АД96.у.11Л; А.197.у.11Л; АД98.уЛ1Л; АЛ99.уЛ1Л; А.200.у.11Л; А.201.у.11Л; АД02.уЛ1 Л; А.2ОЗ.у.11Л; АДО4.у.11Л; А.205.уД1Л; А.206.уД1Л; А.207.уД1Л; А.208.у.11Л; А.209.уЛ1Л; А.210.уД1Л; АДП.у.Ш; АДП.у.Ш; АД13.у.11Л; АД14.уЛ1Л; АД15.у.11Л; АД16.уЛ1Л; АДП.у.Ш; А.218.уЛ1Л; АД19.у.11Л; АД20.уЛ1Л; А.221.у.11Л; А.222.у.11Л; А.223.уЛ1Л; А.224.у.11Л; А.225.уД1Л; А.226.уЛ1Л; А.227.у.11Л; АД2в.у.11Л; А.229.у.11Л; АЛЗО.у.Ш; АД31.уД1Л; А.232.уЛ1Л; А.233.у.11Л; А.234.уД1Л; А.235.уД1Л; А.236.уЛ1Л; А.237.у.11Л; А.238.уЛ1Л; А.239.уЛ1Л; АД40.уЛ1 Л; АД41.у.Ш; А.242.у.11Л; АД43.у.11Л; АД44.уЛ1Л; АД45.у.11Л; АД46.у.11Л; АД47.у.11Л; А.248.у.11Л; А.249.у.11Л; АД50.уД1.1; А.251.у11.1; А.252.у.11Л; АД53.уЛ1Л; А.254.уД1Л; А.255.у.11Л; АД56.у.11Л; А.257.у.11Л; АД58.у.11Л; А.259.уЛ1Л; АДбО.у.114; А.261.у.11Л; АД62.у.11Л; АДбЗ.у.114; АД64.у.11Л; АД65.у.11.1; АДбб.у.Ш; АД67.у.11Л; АД68.уЛ1Л; А.2б9.у.Ш; А.270.уД1Л; АД71.уД1л; АД72.у.11Л; А.273.уД1 Л; АД74.у.11Л; АД75.у.11Л; АД76.уЛ1Л; А.277.у.11Л; АД78.уД1Л; А.279.у.11Л; АД80.у.11Л; А.281.уЛ1Л; АД82.уЛ1Л; АД83.у.11Л; АД84.уД1Л; АД85.уЛ1Л; А-286.уЛ1Л; А.287.уД1Л; А.288.у.11Л; А.289.уД1Л; А.29О.у.11Л; АД91.уД1Л; АД92.у.11Л; А.293.у.11Л; А.294.уЛ1Л; А.295.уД1Л; АД96.у.11Л; АД97.у.11Л; АД98.уЛ1Л; АД99.у.11Л; АЗОО.у.ПЛ; А.301.уЛ1Л; А302.у.11Л; А.303.у.11Л; АЗО4.уЛ1Л; АЗО5.уЛ1.1; АЗО6.у.11Л; А.307.уЛ1Л; АЗО8.у.11Л; А.309.у.11Л; А-ЗЮ.у.Ш; А311.уЛ1Л; А312.уД1Л; АД13.уД1Л; А314.уД1Л; А.315.у.11Л; А316.уЛ1Л; А.ЗП.у.11.1; А318.уД1Л; А.319.у.Ш; А32О.уЛ1Л; А.321.у.11Л; А323.уД1Л; А.324.у.ПЛ; А325.уД1Л; А.326.уЛ1Л; А327.у.11Л; А.328.уЛ1Л; А329.уД1л; А.330.уД1Л; А331.уЛ1Л; А332.уД1Л; АЗЗЗ.у.Ш; А.334.уД1Л; А335.уД1Л;

ί; А.341.у.11л; ί; А347.у.11Л; ί; А353.у.11Л; ί; А359.у.11Л; ί; А365.у.11Л; ί; А371.у.11Л; ί; А377.у.11Л; ί; АД83.уД1Л; ί; А389.у.ПЛ; ί; А395.уД1Л; ί; А.401.у.11Л; ί; А.407.у.11Л; ί; А.413.у.11Л; 1/А.419.у.ПЛ; ί; А.425.у.11Л; ί; А.431.у.11л; ΐ; АД37.уЛ1Л; ί; А.443.уЛ1л; ί; А.449.уЛ1л; ί; А.455.у.11л; ί; А.461.у.11Л; I; А.467.у.11Л; ι; А.473.у.11Л; ί; А.479.у.11л; ί; А.485.уЛ1л; ί; АД91.у.11Л; ί; А.497.у.11л; I; А.503.у.11л; ί; А.509.у.11л; ΐ; А.514.у.11л; ΐ; А52О.у.11Л; ΐ;· А.526.у.11л; 1;-А.532.у.11Л; гА.538.уД1л;

А.544.у.11Л; А.550.у.11Л; А.556.у.11Л; А.562.у.11Л; А568.уЛ1Л; А574.у.11Л; А58О.у.ПЛ; А.586.уД1Л; А.592.уЛ1Л; А.598.у.11л; А.604.уД1Л; А.61О.у.11Л; АДЮ.у.Ш; А.622.у.11л; А.628.у.11Л; А.634.у.11л; А.640.у.11Л; А.646.у.11Л; А.652.у.11л; А.658.уЛ1л;

АЗЗб.у.11.1; А337.уД1Л; А.338.у.11Л; А.339.у.11Л; А.340.уД1.1 А.342.уЛ1Л; А.343.уЛ1Л; А.344.уД1Л; А.345.у.11Л; А.346.уД1Л А.348.у.11Л; А349.уД1Л; А35О.у.11.Ь А351.уЛ1Л; А.351у.11Л А.354.у.ИЛ; А355.уЛ1Л; А356.у.11Л; А357.уЛ1Л; А.358.уЛ1Л А.360.уД1Л; А.361.уД1Л; А.362.уЛ1Л; А363.уЛ1Л; А364.уД1д А.366.у.Ш; А367.у.11Л; АД68.у.11Л; А369.у.11д; А.370.у.11Л А.372.у.11Л; А-373.уЛ1д; А.374.у.Ш; А375.у.11Л; А.37б.у.11Л А.378.уД1Л; А379.у.11Л; А.38О.у.11Л; А381.уД1Л; А.382.уЛ1Л А.384.уЛ1л; А385.уЛ1Л; А.386.уЛ1Л; А387.у.11Л; А.388.уЛ1Л А.390.уЛ1Л; А391.у.11Л; А.392.уЛ1Л; А393.у.11Л; А.394.у.11Л А.396.у.11Л; А397.уЛ1Л; АД98.уД1Л; А399.у.11д; А.400.у.11л А.4ОДуЛ1Л; АДОЗ.у.Ш; А.4О4.уЛ1л; А.405.у.11Л; А.406.у.11Л А.4О8.у.ПЛ; А.409.у.11Л; АДЮ.у.Ш; АДП.у.Ш; А.412.у.11Л А.414.у.11Л; А.415.у.11л; А.416.у.11Л; АДП.у.Ш; А.418.у.11л А.420.у.ПЛ; А.421.у.11л; А.422.у.11л; А.423.у.11Л; А.424.у.11л А.426.уЛ1л; АД27.у.11Л; А.428.у.ПЛ; А.429.у.11л; А.430.у.11л А.432.у.11Л; А.433.у.11Л; А.434.у.11Л; АД35.у.11д; А.436.у.11л А.438.у.11Л; АД39.уЛ1д; А.440.у.11Л; А.441.у.11л; А.442.у.11л А.444.у.11л; А.445.у.Ш; А.446.у.11Л; А.447.у.11л; А.448.у.11Л А.450.у.11Л; А.451.у.11Л; А.452.у.11Л; АДЗЗ.у.Ш; А.454.у.11л А.456.у.11Л; А.457.у.11Л; А.458.у.11Л; А.459.у.11Л; АДбО.у.Ш А.462.у.ПЛ; АДбЗ.у.Ш; А.464.у.11Л; А.465.у.11Л; А.466.у.11Л А.468.уД1л; АД69.у.Ш; А.47О.уЛ1Л; А.471.у.11Л; А.472.у.Ш А.474.у.11Л; А.475.уЛ1Л; А.476.у.11Л; А.477.уЛ1Л; АД78.у.Ш А.480.у.11л; А.481.уД1Л; АД82.у.11Л; А.483.у.11л; А.484.у.Пл А.486.уЛ1Л; АД87.у.11Л; А.488.уД1Л; АД89.у.11Л; А.490.у.11л А.492.уД1л; АД93.у.Ш; А.494.уД1Л; А.495.у.11Л; А.496.у.11л А.498.у.11л; А.499.уД1Л; АЗОО.уЛ1Л; АЛО1.у.11Л; А.502.у.Ш А.504.у.11л; АЗО5.у.11Л; АЗОб.у.Пл; АЛ07.у.11Л; А.508.у.11л А.510.у.Пл; АЗП.у.Пл; А.512.у.11л; АЛ2.у.11Л; А.513.уЛ1л А.515.уД1Л; А316.у.11д; А.517.уД1Л; АЛ18.уЛ1л; А.519.уЛ1Л А.521.у.11л; А.522.у.11Л; А.523.уЛ1Л; А524.у.11Л; А.525.уД1Л А.527.у.11Л; А.528.у.11Л; А.529.у.11Л; АЗЗО.у.ПЛ; А.531.уД1л АЛЗЗ.уЛ1л; А534.у.11Л; А.535.уЛ1Л; АЛЗб.у.ПЛ; А.537.у.11л А.539.уЛ1д; А54О.у.11Л; А.541.уЛ1Л; А542.у.11Л; А.543.уЛ1д А.545.уД1Л; А546.уД1Л; А.547.уД1Л; А348.у.11Л; А.549.у.11Л А.551.уД1.1; А552.уД1Л; А.553.уЛ1.1; А354.уД1Л; АЛ55.уЛ1Л А.557.у.11Л; А558.у.Ш; А.559.уД1.1; АЛбО.у.Пд; А.561.у.11Л А.563.у.Пл; А564.у.11Л; А.565.у.11л; АЛЮ.у.Ш; А.567.у.ИЛ А.569.у.11Л; А570.уД1.ц А371.у.11д; А.572.у.11Л; А.573.у.ПЛ АЛ75.у.11л; АЛ76.у.11Л; А.577.уД1Л; А.578.у.11Л; А.579.уЛ1л А.581.уЛ1Л; АЛ82.у.11Л; А.583.у.11Л; А.584.уЛ1Л; А.585.уД1д А.587.у.11Л; АЛ88.у.11Л; АЛ89.у.ИЛ; А59О.у.11л; А.591.у.11л А.593.у.11Л; А594.уД1Л; АЛ95.у.Ш; А596.у.11л; А.597.у.11л А.599.у.11Л; А.600.у.11Л; А.601.у.11Л; А.602.уЛ1Л; А.603.уЛ1л А.605.у.11Л; А.606.у.11Л; А.607.уЛ1Л; А.608.уД1Л; А.6О9.у.11л А.6П.У.11Л; А.612.у.11Л; А.613.у.11л; А.614.у.11Л; А.615.у.Ш А.617.уЛ1л; А.618.у.ПЛ; АД19.уД1.1; А.620.у.11Л; А.621.у.11Л А.623.у.11Л; А.624.у.11Л; А.625.уЛ1Л; А.626.у.11Л; А.627.у.11л А.629.уЛ1Л; АДЗО.у.ПЛ; А.631.уЛ1Л; А.632.у.11Л; А.633.у.11д А.635.у.11Л; А.636.у.11Л; А.637.уЛ1.1; А.638.у.11Л; А.639.у.11л А.641.уЛ1Л; А.642.у.11л; А.643,у.11л; А.644.у.11Л; А.645.у.11л А.647.уЛ1Л; А.648.уЛ1л; А.649.уЛ1Л; А.650.у.11Л; А.651.у.11Л А.653.уЛ1д; А.654.уЛ1Л; А.655.уЛ1Л; А.656.уЛ1Л; А.657.уЛ1л; А.659.у.11Л; А.660.уЛ1Л; АД.ХДЛ; Α.3.ζ.4.ί; Α-4.ζ.4.ί; Α.5.ζ.4.ί; Α.6.ζ.4.ί; Α.7.Ζ.4.Ϊ; Α.9.Ζ.41; АЛ0.г.4Л; АД5.г.4Л; Α.100.ζ.4.ί; Α.101.ζ.4.ί; Α.102.ζ.4.ί; Α.103.ζ.4.ί; Α.1Ο4.ζ.4.ί; АЛ05л.4Л; А.106^.4Л; Α.107.ζ.4.ί; А.108л.4л; Α.109.Ζ.4.Ϊ; АД10.2.4Л; А.111.2.4Л; А.ПДгДЛ; АЛ13.2.4Л; АЛ14л.4Л; А.115.г.4Л; АЛ16Л.4Л; Α.117.ζ.4.ί; АДШгДЛ; А.П9лДЛ; А.120л.4Л;

_; АЛ21.2.4Л; ДД22Л.4Л; АЛ23.г.4Л; Α.124.Ζ.4.1; А.125.МЛ; АЛ26.я.4Л; ЛЛ27.г.4Л; Α.128.Ζ.4.Ϊ; Α.129.Ζ.4.Ϊ; Α.130.ζ.4.ΐ; АД31.2.4Л; А.132.2.4Л; ιΑ133.ζ.4.ί; А.134.Х.4Л; АЛ35.Х.4Л; АЛ36л4Л; Α.137.ζ.4.ί; АЛ38.Х.4Л;

АЛ39.2.4Л; АД40.2.4Л; АЛ41.2.4Л; Α.142.ζ.4.ί; Α.143.ζ.4.ί; Α.144.ζ.4.ί;

Α.145.Ζ.4.Ϊ; А.146.2.4Л; Α.147.Ζ.4.Ϊ; Α.148.Ζ.4.Ϊ; Α.149.ζ.4.ι; А.150Л.4Л; А.151.2.4Л; А.152.2.4Л; АЛ53.2.4Л; Α.154.ζ.4.ΐ; Α.155.ζ.4.ί; АД56Л.41; Α.157.Ζ.4.Ϊ; Α.158.Ζ.4.Ϊ; Α.159.Ζ.44; АЛ6О.Х.4Л; А.161.2.4Л; Α.162.ζ.4.ί;

Α.163.ζ.4.ί; АД64Л.4Л; Α.165.Ζ.4.Ϊ; ΑΛ66.ζ.4.ί; Α167.ζ.4.ί; Α.168.ζ.4.ΐ;

Α.169.Ζ.4.Ϊ; АЛ70.г.4Л; Α.171.ζ.4.ΐ; Α.172.Ζ.4.Ϊ; АЛ73.г.4Л; Α.174.Ζ.4.Ϊ; Α.175.Ζ.4.Ϊ; АЛ76.г.4Л; Α.177.Ζ.4.»; Α.178.ζ.4.ί; Α.179.ζ.4.ϊ; Α.180.ζ.4.ί; Α.181.ζ.4.ΐ; Α.182.Ζ.4.Ϊ; Α.183.ζ.4.ί; Α.184.ζ.4.ί; Α.185.ζ.4.ί; Α-186.ζ.4.ί; Α.187.ζ.4.ί; А.188.2.4Л; Α.189.ζ.4.ΐ; Α.190.Ζ.4.Ϊ; Α.191.Ζ.4.Ϊ; Α.192.ζ.4.ί; АД93.2.4Л; АД94.2.4Л; АД95.Х.4Л; АЛ96.Х.4Л; Α.197.ζ.4.ΐ; Α.198.Ζ.44; Α.199.ζ.4.ί; Α.200.ζ.4.ί; АДО1.2.4Л; АДО2.2.4Л; Α.203.Ζ.4.Ϊ; Α.204.Ζ.44; Α.205.Ζ.4.Ϊ; Α.206.Ζ.4.Ϊ; АДО7.2.4Л; Α.208χ4.ί; Α.209.Ζ.44; Α.21Ο.Ζ.4.Ϊ; Α.211.ζ.4.ί; Α.212.Ζ.4.1; АД13.2.4Л; АД14.г.4Л; АД15.2.4А; АД16.2.4Л; АД17.Х.4Л; АД18л.4Л; АД19.г.4Л; А.22О.2.4Л;

Α.223.Ζ.4.Ϊ; АД24л.4д; АД25.Х.4Л; АД2&2.4Л; Α.227.ζ.4.ί; Α.228.Ζ.4Α; Α.229.Ζ.4.Ϊ; АД30.2.4Л; А.231Л.4Л; Α.232.ζ.4.ί; Α.233.ζ.4.ί; Α.234.ζ.4.ί;

Α.221.Ζ.4.Ϊ; А.222Л.4Л;

^Α235.ζ.4.ί; А.236.2.4Л; Α.237.ζ.4.ί; Α.238.Ζ.4.Ϊ; Α.239.ζ.4.ΐ; Α.240^.4.ί; -Α·241.ζ.4.ί; Α.242.Ζ.4.Ϊ; АД43.г.4Л; Α.244.ζ.4.ί; Α.245.ζ.4.ΐ; Α.246.ζ.4.ί; Α.247.ζ.4.ί; АД48.г.4Л; ΑΛ49.ζ.4.ί; А.250.2.4Л; Α.251.Ζ.4.Ϊ; Α.252.Ζ.4.Ϊ; АД53Л.4Л; Α.254.Ζ.4.Ϊ; АД55.г.4Л; Α.256.Ζ.4.1; Α257.ζ.4.ί; А.258Л.4Л; Α.259.ζ.4.ί; Α.260.ζ.4.ί; АД61.г.4л; Α.262.ζ.4.ί; Α.263.ζ.4.ί; Α.264.ζ.4.ί; А.265.2.4Л; Α.266.ζ.4.ϊ; АД67.2.4Л; Α.268.ζ.4.ί; Α.269.Ζ.4.Ϊ; Α.270.Ζ.4.Ϊ; Α.271.Ζ.4.Ϊ; Α.272.ζ.4.ί; АД7Э.г.4Л; А.274.г.4Л; АД75.2.4Л; АД76Л.4Л; Α.277.ζ.4.ΐ; Α.278.Ζ.4.Ϊ; АД79.2.4Л; Α.280.Ζ.4.Ϊ; Α.281.Ζ.44; Α.282.Ζ.4.Ϊ; Α.283.Ζ.4.Ϊ; Α.284.Ζ.4.Ϊ; АД85.г.4Л; А.286.г.4Л; А.287.г.4Л; А.288л.4Л; Α.289.ζ.4.ί; Α.290.ζ.4.ί; АД91.2.4Л; Α.292.Ζ.4.Ϊ; Α.293.ζ.4.ΐ; А.294.г.4Л; АД95.г.4Л; АД96.2.4Л; АД97.г.4Л; Α.298.Ζ.4.:; Α.299.Ζ.4.Ϊ; Α.300.Ζ.4.Ϊ; Α.301.Ζ.4.Ϊ; А.302Л.4Л; АЗОЗ.гДЛ; А.ЗО4.гДЛ; А.305л.4Л; Α.3Ο6.Ζ.4.Ϊ; А.307.2.4Л; Α.308.Ζ.4.Ϊ; А309.2.4Л; А31О.2.4Л; Α.311.Ζ.4.Ϊ; А.312л.4Л; А.313.г.4л; Α.314.Ζ.4.Ϊ; А315.гДЛ; А31&2.4Л; Α.317.ζ.4.ί; Α.318.Ζ.4.Ϊ; А.319.2.4Л; Α320.Ζ.4.Ϊ; Α321.Ζ.4.Ϊ; Α323.Ζ.4.Ϊ; Α324.Ζ.4.Ϊ; А.325.2.4Л; Α326.ζ.4.ί; Α327.Ζ.4.Ϊ; А328.Х.4Л; А329.г.4Л; Α33Ο.Ζ.4.Ϊ; Α.331.ζ.4.ί;

Α.332.Ζ.4.Ϊ; А.ЗЗЭ.г.4Л; А334.г.4Л; Α335.ζ.4.ι; А.336.г.4Л; Α.337.ζ.4.χ; А.338Л.4Л; Α.339.ζ.4.ί; Α.340.Ζ.4.Ϊ; Α-341.Ζ.4.1; Α.342.ζ.4.ί; А.343л.4д; Α.344.Ζ.4.Ϊ; Α.345.Ζ.4.Ϊ; Α.346.Ζ.4.Ϊ; Α347.ζ.4.ί; Α.348.ζ.4.ί; Α.349.ζ.4.ί; Α.350-Ζ.4.Ϊ; Α.351.Ζ.4.1; А352л4Л; Α353.Ζ.4.1; Α.354.ζ.4.ί; А.355.г.4д; Α.356.ζ.4.ΐ; Α357.ζ.4.ί; Α.358.ζ.4.ί; Α359.Ζ.4.Ϊ; Α.360.Ζ.4.Ϊ; Α.361.Ζ.4.1; А362Л.4Л; Α363.Ζ.4Λ; Α.364.ζ.4.ί; Α365.Ζ.4.Ϊ; Α.366.ζ.4.ί; Α.367.Ζ.4.1; А368Л.4Л; Α369.ζ.4.ί; Α370.ζ.4.ί; Α371.ζ.4.ί; Α.372.ζ.4ί; Α.373χ.4.ί; А.374Л.4Д; А375.г.4Л; Α376.ζ.4.ί; А.377.2.4Л; А.378.г.4Л; А.379л.4д; Α.380.Ζ.4.Ϊ; Α381.Ζ.44; Α382.Ζ.4.Ϊ; Α.383.Ζ.4.Ϊ; Α.384.Ζ.4.1; Α385.Ζ.4.Ϊ; А386.г.4Л; Α387.Ζ.4.Ϊ; Α388.ζ.4.ί; Α389.Ζ.4.Ϊ; Α390.Ζ.4.Ϊ; Α.391.ζ.4.ί; А392.г.4Л; А393.г.4Л; А394.Х.4Л; А395.г.4Л; Α396.Ζ.44; Α.397.Ζ.4.Ϊ; А.Э98Х.4Л; Α399.Ζ.4.1; Α.400.Ζ.43; Α.401.ζ.4.ί; Α402.ζ.4.ί; Α.4Ο3.ζ.4.ί; Α.4Ο4.Ζ.4.Ϊ; А.405.2.4.ί; А.406.г.4Л; Α.407.ζ.4.ί; Α.408.ζ.4.ί; Α.409.ζ.4.ί; А.410л.4Л; Α.411.ζ.4.χ; Α.412.Ζ.4.Ϊ; Α.413.Ζ.4.1; Α.414.ζ.4.ί; ΑΛ15.ζ.4.ί; А.416.2.4Л; Α.417.Ζ.4.1; Α.418.ζ.4.ί; Α.419.ζ.4.ί; Α.420.ζ.4.ί; Α.421.ζ.4.ΐ; Α.422.ζ.4.ί; Α.423.ζ.4.ί; А.424.Х.4Л; Α.425.ζ.4.ΐ; Α.426.ζ.4.ί; Α.427.Ζ.44; Α.428.Ζ.4Λ; Α.429.ζ.4.ί; А.430.2.4Л; Α.431.ζ.4.ί; Α.432.ζ.4.ί; Α.433.ζ.4.ί; Α.434.Ζ.44; Α.435.Ζ.4.Ϊ; А.436.Х.4Л; Α.437.ζ.4.ί; А.438.2.4Л; Α.439^.4.ί; Α.440.ζ.4.ι; Α.441.Ζ.4.Ϊ; Α.442.Ζ.4.Ϊ; Α.443.Ζ.44; Α.444.ζ.4.χ; Α.445.Ζ.4.1; Α.446.ζ.4.ί; А.447.2.4Л; Α.448.Ζ.44; Α.449.Ζ.4.Ϊ; Α.450.Ζ.44; Α.451.Ζ.4.Ϊ; Α.452.Ζ.4.Ϊ; Α.453.ζ.4.ί; А.454.Х.4Л; Α.455.ζ.4.ί; Α.456.Ζ.4.Ϊ; Α.457.ζ.4.χ; Α.458.Ζ.4.Ϊ; Α.459.ζ.4.ί; Α.460.Ζ.44; Α.461.ζ.4.ί; Α.462.ζ.4.ί; Α.463.ζ.4.ί; Α.464.Ζ.4.:; Α.465.Ζ.4Λ; Α.466.Ζ.4.Ϊ; Α.467.ζ.4.ί; Α.468.ζ.4.ί; Α.469.ζ.4.ί; Α.470.ζ.4.ί; А.471Л.4Л; Α.472.Ζ.44; Α.473.Ζ.44; Α.474.ζ.4.ΐ; Α.475.ζ.4.ί; А.476Л.4Л; Α.477.Ζ.4.Ϊ; Α.478.ζ.4λ; Α.479.Ζ.4.Ϊ; Α.480.ζ.4.ΐ; Α.481.Ζ.4Λ; Α.482-Ζ.4Η; Α.483.Ζ.4.Ϊ; Α.484.Ζ.4.Χ; Α.485.Ζ.4.Ϊ; Α.486.Ζ.4.Ι; Α.487.ζ.4.ί; Α.488.ζ.4.ΐ; Α.489.Ζ.4.Ϊ; Α.490.Ζ.4.Ϊ; Α.491.Ζ.4.Ϊ; Α.492.Ζ.4.»; Α.493.ζ.4.ΐ; А.494л.4Л; А.495.г.4Л; А.496.2.4Л; Α.497.ζ.4.ί; Α.498.ζ.4.ΐ; А.499.2.4Л; Α500.ζ.4.ί; А.501.2.4Л; Α302.Ζ.4.1; Α503.Ζ.44; Α.504.ζ.4.ι; А.505.г.4Л; А506Х.4Л; Α.507.Ζ.4.1; А308Л.4Л; А309.2.4Л; Α.510.ζ.4.ί; Α.511.Ζ.44; Α.512-Ζ.4.Ϊ; А.512.2.4Л; А313Л.4Л; А314Х.4Л; Α.515.ζ.4.ΐ; Α.516.Ζ.44; А.517л.4Л; А.518Л.4Л; А319.2.4Л; А.520.2.4Л; Α.521.ζ.4.ί; А.522.2.4Л; А.523л.4Л; Α324.Ζ.4.Ϊ; Α.525.Ζ.4.Ϊ; Α326.2.4.1; Α.527.Ζ.4.Ϊ; Α.528.ζ.4.ί; А.529.2.4Л; АЛ30.2.4Л; А331Л.4Л; Α.532.Ζ.4.Ϊ; Α.533.Ζ.43; Α.534.Ζ.4.Ϊ; Α.535Λ.4.Ϊ; Α336.Ζ.4.Ϊ; Α.537.Ζ.4.Ϊ; А338.2.4Л; Α.539.Ζ.44; Α.540χ.4.ί; А.541Л.4Л; Α.542.Ζ.4.Ϊ; А543.2.4Л; А344.2.4Л; Α.545.Ζ.44; Α.546^·4.ί; А.547х.4Л; А.548.2.4Л; А349.2.4Л; АЛ50.Х.4Л; Α.551.ζ.4.ί; Α.552.ζ.4.ί; А.553Х.4Л; А.554.2.4Л; Α355.Ζ.4.1; Α556.Ζ.4Λ, А.557.2.4Л; Α.558.2.4.1; А.559Д.4Л; Α.560.ζ.4.ί; А.561Л.4Л; А362.2.4Л; Α.563.ζ.4.ί; Α.564.ζ.4.ΐ; Α.565.Ζ.4.Ϊ; А366.2.4Л; А367.2.4Л; Α368.Ζ.4.1; Α.569.Ζ.4.Ϊ; Α.570.ζ.4.ί; А.571.2.4Л; Α.572.Ζ.44; А373.2.4Л; А374.2.4Л; Α.575.Ζ.44; А.576.2.4Л; А.577л.4Л; А.578.2.4Л; А.579Д.4Л; А380.2.4Л; Α.581.ζ.4.ί; А.582л.4Л; Α.583.ζ.4.ί; Α.584.ζ.4.ί; Α.585.ζ.4.ί; Α586.Ζ.4.Ϊ; Α.587.ζ.4.ί, Α.588.Ζ.4.Ϊ; А389.2.4Л; Α390.Ζ.4.Ϊ; А591Л.4Л; А.592.2.4Л; А.593.2.4Л; А.594Л.4Л; Α.595.Ζ.44; АЛ96.2.4Л; А397.2.4Л; А.598.2.4Л; Α.599.ζ.4.ί; А.600.2.4Л; А.601Х.4Л; Α.602.Ζ.4.Χ; А.603.2.4Л; Α.604.ζ.4.ΰ А.605.2.4Л; Α.606.ζ.4.ί; А.607-2.4Л; А.608.2.4Л; А.609.2.4Л; А.610.г.4Л; Α.611.Ζ.4.Ϊ; А.612Л.4Л;

А.613.2.4Л; Α.614.ζ.4.ί; Α.615.Ζ.4Λ; Α.616.Ζ.4.»; Α617.ζ.4.χ; А618.г.4л; Α.619.ζ.4.ί; Α.620.ζ.4.ί; Α.621.ζ.4.ί; Α.622.ζ.4.ί; Α.623.ζ.4.ΐ; Α.624.Ζ.4.Ϊ; А.625Л.4Л; Α.626.Ζ.4.Ϊ; Α.627.Ζ.4Λ; Α.628.Ζ.4.Χ; Α.629.ζ.4.χ; Α.630.ζ.4.ί; А.631Л.4Л; Α.632.ζ.4.ί; Α.633.Ζ.4.Ϊ; Α.634.Ζ.4.Ϊ; Α.635.ζ.4.ΐ; Α.636.ζ.4.ί; Α.637.ζ.4.ι; Α638.ζ.4.ί; Α.639.Ζ.4.1; Α.640.ζ.4.ί; Α.641.Ζ.43; Α.642.ζ.4.ί; Α643.ζ.4.ί; Α.644.ζ.4.ί; Α.645.ζ.4.ί; Α.646.Ζ.4.Ϊ; Α647.ζ.4.ί; Α.648^.4.ί; А.649Л.4Л; А650л.4Л; Α.651.Ζ.43; Α.652.Ζ.4.1; Α653.Ζ.4.1; Α.654.Ζ.4.1; А.655Л.4Л; Α.656.Ζ.44; А.657л.4Л; А.658.2.4Л; А.659.2.4Л; Α.660^.4.ΐ; Α.2.Ζ.11.1; А.3.2.11Л; Α.4.ζ.11.ί; Α·5.ζ4ΐΧ А6.Х.11Л; Α7.ζ.11.ΐ; Α.9.ζ.11.ί; Α.10.Ζ.11.Ϊ; Α.15.Ζ.11.Ϊ; А100.2.11Л; А.101Х11Л; ΑΙΟΖζ,ΙΙ.ί; Α.103.ζ.11.ΐ; Α.104.ζ.11.ί; Α.105Λ.11 л; А.106.2.Ш; А107Л.11Л; Α.108.Ζ.11.Ϊ; Α.109.Ζ.11.Ϊ; Α110.ζ.11.ί; А111Л.11Л; А.112Л.Ш; Α113.ζΛ14; А114.2.Ш; Α.115.ζ.Π.ί; Α.116.ζ.11.ί; А11748.11Л; Α.118.Ζ.11.Ϊ; А.119.2.Ш; Α.120.ζ.11.ί; Α.121.Ζ.11.Ϊ; Α.122.ζ.11.ϊ; А. 123.2.11л; Α.124.Ζ.11.Ϊ; А.125л.11л; Α.126.2.11.Ϊ; Α.127.Ζ.11.Ϊ; Α.128.Ζ.11.Ϊ; А. 129.2.11л; Α.130.Ζ.11.Ϊ; А131Л.11Л; Α132.Ζ.11.Ϊ; Α.133.Ζ.11.Ϊ; А134.2.11Л; ‘А.135.г.11л; Α.136.Ζ.11.Ϊ; А137л.11л; А.138.2.Ш; Α.139.Ζ.11 .ί; Α.140.Ζ.11.Ϊ;

А141х.11л; Α.142.Ζ.11.Ϊ; Α143.Ζ.11.:; Α.144.Ζ.11.Ϊ; Α.145.ζ.11.ί; Α.146.ζ.11·ί; А.147.2.11Л; А.148.г.11л; Α.149.Ζ.11.Ϊ; Α.150.Ζ.11.Ϊ; Α.151.Ζ.11.Ϊ; Α.152.ζ.1Ι.ί; Α.153.Ζ.11.Ϊ; Α.154Λ114; Α155.ζ.11.ί; Α.156.Ζ.11.Ϊ; Α.157.Ζ.11Λ; Α.158.Ζ.11.Ϊ; Α.159.Ζ.11.Ϊ; Α.160.Ζ.11.1; А.161Л.Ш; Α161ζ.11.ί; АЛбЗ.г.Ш; Α.164.ζ.11.ΐ; Α.165.Ζ.11.Ϊ; Α.166Χ.11.Ϊ; Α.167.ζ.11.ί; Α.168.Ζ.11.Ϊ; Α.169.ζ.11.ΐ; Α170.ζ.11.ί; Α.171.ζ.114; А172л11л; Α173.ζ.11.ί; Α174.Ζ.11.Ϊ; Α.175.ζ.11.χ; Α.176.Ζ.11.Ϊ; Α.177.ζ.114; Α.178.Ζ.11.ί; Α179.Ζ.11.Ϊ; А180.2.Ш; Α.181.Ζ.11.Ϊ; Α.182.ζ.11.ί; Α183.Ζ.11Α; А184.2.11Л; ΑΛ85.ζ.11.ί; Α.186.Ζ.11.Ϊ; Α.187.Ζ.11Λ; Α.188.Ζ.11.Ϊ; Α. 189^.114; Α.190.Ζ.114; А191Л.114; Α.192.2.11.Ϊ; Α.193.ζ.11.χ; Α.194.Ζ.114; Α.195.Ζ.114; А.196Л.114; Α.197.Ζ.114; Α19&Ζ.114; Α.199.Ζ.114; Α.200.Ζ.11.Ϊ; Α.201.Ζ.114; Α.202.Ζ.114; Α203.ζ.11.ί; Α204.Ζ.114; Α.205.Ζ.114; Α.206.ζ.11.χ; Α.207.Ζ.114; Α208.Ζ.114; Α209.Ζ.114; Α.210.ζ.11.ί; Α.211.ζ.11.ί; Α.212.Ζ.11Λ; Α.213Λ.114; Α.214.Ζ.114; Α215.Ζ.114; Α.216.Ζ.114; Α.217.Ζ.114; Α.218.Ζ.114; Α.219.Ζ.114; Α.220.Ζ.114; А221Х11Л; Α.222.Ζ.114; Α.223.ζ.11.ί; Α.224.Ζ.11Α; Α.225Λ.114; Α226.Ζ.114; Α^27.ζ.11.ί; Α^28.ζ.11.ΐ; Α.229.Ζ.11.Ϊ; Α.230.ζ.11.ί; Α.231.Ζ.114; А232Л.Ш; Α233χ114; Α.234.Ζ.114; Α235.Ζ.11Λ; А.236.г.Ш; Α.237.Ζ.114; Α.238.Ζ.114; Α239.Ζ.114; Α.240.Ζ.114; Α.241.Ζ.114; Α.242.Ζ.11.Ϊ; -А.243Л.114; Α.244.Ζ.114; Α145.Ζ.114; Α.246.Ζ.11.Ϊ; Α.247.Ζ.114; Α.248.ζ.11.ί; А.249Л.114; А250Х11Л; А251Л.114; Α252.Ζ.114; Α.253.ζ.11.ί; ΑΛ54.Ζ.114; Α.255.Ζ.114; А.256.2.Ш; Α257.Ζ.11.Ϊ; Α.258.Ζ.114; Α.259.Ζ.114; Α.260.Ζ.11Λ; Α.261Λ.114; Α262.Ζ.114; Α263.Ζ.114; Α264.Ζ.114; Α365.ζ.11.ί; Α266.Ζ.11.Ϊ; Α.267.Ζ.11.Ϊ; Α.268.Ζ.114; А269л.11л; Α270.2.114; Α.271.ζ.11.ί; Α.272.Ζ.114; Α273.Ζ.114; А.274Л.114; АД75.г.И4; Α276Χ114; Α.277.Ζ.114; Α.278.Ζ.114; Α^79.ζ.114; ΑΛ80Χ.114; АД81Л.114; Α.282.Ζ.114; Α.283.Ζ.11.Ϊ; Α284.Ζ.114; Α.285.Ζ.114; Α286.Ζ.11.1; Α^87.ζ.114; Α288Λ.114; Α.289.Ζ.114; Α.290.Ζ.11.Ϊ; Α.291.Ζ.114; Α.292.Ζ.114; Α293.Ζ.114; Α294.Ζ.114; А.295.2.11Л; Α.296.Ζ.114; Α.297.Ζ.114; Α498.2.114; Α299.Ζ.114; Α300.ζ.11.ί; Α301.Ζ.114; Α302.Ζ.11.Ϊ; АЗОЗл.114; Α3Ο4.Ζ.114; Α305.ζ.Η4; Α306.2.114; Α.307.ζ.11.ί; Α308.ζ.11.ί; Α309.Ζ.114; Α.310.Ζ.114; Α311Λ.114; Α312.Ζ.114; Α313.Ζ.114; Α314.ζ.11.ί; Α315.Ζ.114; Α316.Ζ.114; Α317λ114; Α318.Ζ.114; Α.319.Ζ.114; Α.320.Ζ.11.Ϊ; Α321Λ.114; Α323λ11λ; А324Л.Ш; А325л.11л; Α.326.ζ.11.ΐ; Α327.Ζ.114;

Α.328.Ζ.114; Α329.Ζ.11.1; Α330.Ζ.114; Α.331.2.11.Ϊ; Α332.Ζ.114; Α333.Ζ.114; Α.334.Ζ.114; Α.335.Ζ.11.Ϊ; Α.336.Ζ.11.Ϊ; Α.337.ζ.11.ί; Α.338.Ζ.114; Α.339.ζ.11.χ; Α.340.Ζ.114; Α341.Ζ.114; Α342.ζ.11.ί; Α343.Ζ.114; Α.344.ζ.11.ί; Α345.Ζ.114; Α.346.Ζ.114; Α347.ζ.11.ί; Α348.Ζ.114; Α349.Ζ.11Λ; Α.350.Ζ.114; Α351.Ζ.114; Α.352.ζ.11.ΐ; А353.2.11Л; Α354.Ζ.114; Α355.ζ.11.χ; Α.356.ζ.11λ; Α.357.Ζ.11.1; Α.358.Ζ.114; Α359.Ζ.114; Α360.Ζ.114; Α361.Ζ.114; Α.362.ζ.11.ί; Α.363.Ζ.11.1; Α.364.Ζ.114; Α365.Ζ.114; Α366.Ζ.114; Α367.ζ.11.χ; Α.368.ζ.11.ί; Α.369.ζ.11.ί; Α.370.Ζ.114; Α371.Ζ.114; Α372.Ζ.114; Α373.Ζ.114; Α.374.Ζ.114; Α.375.ζ.11.χ; Α.376.Ζ.114; А377.2.11Л; Α378Λ.114; Α379.ζ.11.χ; Α380.ζ.11.ΐ; Α381.ζ.11.ΐ; Α.382.Ζ.11.Ϊ; Α383.Ζ.Π4; Α384.Ζ.114; Α385.Ζ.114; Α386.Ζ.11 Л; Α.387.ζ.11.ΐ; АЛ88.2.11Л; Α389.ζ.11.χ; А390.г.Ш; А391.2.11Л; Α392.Ζ.114; Α.393.Ζ.114; А394Л.11Л; Α395.ζ.11.χ; А396.2.Ш; Α397λ11.« Α398.Ζ.114; Α399.Ζ.114; А.400Л.114; Α.401.Ζ.114; А.402.г.Ш; А.403л.11л; А.404Л.114; Α.405.Ζ.114; Α.406.Ζ.114; Α.407.Ζ.11.Ϊ; Α.408.Ζ.114; Α.409.Ζ.114; Α.410.ζ.11.ί; Α.411.Ζ.114; Α.412.Ζ.11Λ; Α.413.Ζ.114; Α.414.ζ.11.ί; Α.415.Ζ.11.Ϊ; Α.416λ.11.χ; Α.417.Ζ.114; А.418Х11Л; Α.419.Ζ.11.Ϊ; Α.420.ζ.11.ί; Α.421.Ζ.114; Α.422.Ζ.114; Α.423.ζ.11.ΐ; Α.424Λ.11.1; Α.425.ζΛ1.ί; Α.426.ζ.11.ί; А.427.Х.Ш; Α.428.Ζ.114; Α.429.ζ.11.ί; Α.430.Ζ.114; А.431.2.11Л; Α.432.Ζ.114; Α.433.Ζ.114; А434л.11л; Α.435.Ζ.114; Α.436.ζ.11.ί; А.437.2.11Л; Α.438.Ζ.114; Α439.Ζ.11.Ϊ; Α.440.ζ.11.ί; Α.441.ζ.11.ΐ; Α442.Ζ.114; А.443.Х.11Л; А.444Л.Ш; Α.445.Ζ.114; А.446Л.Ш; А.447.2.11Л; Α.448.Ζ.114; А.449.2.11Л; Α.450.Ζ.114; Α.451.Ζ.11Λ; Α.452.Ζ.11.Ϊ; Α.453.Ζ.114; Α.454.Ζ.114; А.455.2.11Л; Α.456.Ζ.114; Α.457.Ζ.114; Α.45Θ.Ζ.114; Α.459.Ζ.114; А.460Л.11Д; Α.461.Ζ.114; А.462.2.Ш; Α.463.ζ.11.ί; Α.464.Ζ.114; Α.465.Ζ.114; А.466Л.114; АА67.2.Ш; А.468.2.11Д; Α.469.Ζ.11Λ; Α.470.Ζ.11.Ϊ; А.4Л.2.Ш; А.472Х11Д; Α.473.Ζ.11Λ; Α.474.Ζ.11Λ; А.475Л11Л; Α.476.Ζ.114; Α.477.Ζ.114; Α478Λ.114; Α.479.Ζ.11Λ; Α.480.Ζ.11Λ; Α.481.Ζ.114; Α.482.Ζ.114; Α.483.Ζ.114; А.484Л.114; Α.485.ζ.11.χ; Α.486.Ζ.11Λ; Α.487.Ζ.114; А.488.2.Ш; Α.489.Ζ.114; Α.490.Ζ.114; Α.491.Ζ.11Λ; Α.492.Ζ.11Λ; Α.493.Ζ.114; А.494Х.11Л; Α.495.ζ.11.ΐ; Α.496.Ζ.11.1; Α.497.Ζ.114; А.498.Х.ИЛ; Α.499.ζ.11.ί; Α.500.Ζ.114; Α.501.ζ.11.ί; А502Л.114; АЛ03.2.Ш; А504.2.Ш; Α305.Ζ.114; А.506.2.11Л; Α.507.Ζ.114; Α.508.Ζ.114; Α.509.ζ.11.ί; АЛ10.2.1Н; Α.511.ζ.11Λ; А512Л.Ш; Α.512.Ζ.11.Ϊ; Α.513.Ζ.114; Α514.Ζ.114; Α.515.Ζ.11.Ϊ; Α.516.Ζ.114; Α.517.ζ.11.ί;Λ.518.ζ.11.ί; Α.519.Ζ.114; А520.2.11Л; А^21Л.11Л; А.522Л.11Л; Α.523.Ζ.114; Α.-524.Ζ.114; Α325.Ζ.11Α; Α.526.Ζ.114; А527.2.11Л; А.528л.11д; А.529л.11Л;'А.530.2.11л; А531Л.Ш; Α.532.Ζ.114; А.533.2.Ш; А.534.г.Ш; Α535·ζ.11.χ,<Ά.536.ζ.11.χ; А537.г.11д; Α338.ζ.114; Α539.Ζ.114; А.540.г.11д; А.541л.11д; А.542.2.11Л; А.543.2.Ш; А344.2.11Л; Α-545.ζ.Π4; АЛ46.г.11д; Α547.Ζ.114; А.548.2.114; А.549л.11д; Α.550.Ζ.114; А351Л.11Л; Α^52.ζ.11.ΐ; Α.553Λ.11.ί; Α.554.Ζ.114; АЛ55.г.Ид; А356.2.11Л; А357.2.11Л; А358.2.Ш; А.559.г.11д; Α560.ζ.11.ΐ; А.561х11д; Α362.Ζ.114; Α563.Ζ.114; А.564.г.Ш; А.565л.11д; Α.566.ζ.11.ΐ; А.567л.11Л; Α368.Ζ.114; Α.569.ζ.Π4; А.570.2.Ш; А571.Х.Ш; Α572.ζ.11.ί; А.573.2.11Д; Α574.Ζ.114; Α575.Ζ.Η4; Α^76.ζ.114; А.577.г.11д; А.578.Х.Ш; А.579Л.114; АЛ80.г.11д; Α£81.ζ.114; АЛ82Л.11Л; А.583л.11л; Α.584.Ζ.11.:; А.585л.11д; Α586.ζ.114; А587.2.11Л; А.588.2.11д; А.589л.11д; А£90д.Ш; А591Х11Л; АЛ92.2.11Л; А593.2.Ш; Α594.Ζ.114; А.595.г.11д; А.596.г.11д; АЛ97л.11д; Α.598.Ζ.114; А399.2.11Л; Α.600.ζ.114; А.601Л11Л; Α.602.Ζ.11.Ϊ; Α.603.Ζ.11Λ; А.604.2.11Л; Α605.Ζ.114; А.606.г.ПЛ; А.607.г.Ш; Α.608.Ζ.114;

Α.609.Ζ.114; А.610.2.Ш; Д.611.2.Ш; Α.612.Ζ.11.ί; Α.613.ζ.11.ί; Α.614.ζ.11.χ; Α.615.ζ.11.ϊ; Α.616.ζ.11.χ; Α.617.Ζ.114; А.618.г.11д; Α.619.ζ.11.χ; Α.620.Ζ.114; Α.621.Ζ.11.Ϊ; А.622Л.11Л; Α.623.ζ.11.ΐ; Α624.Ζ.114; А.625.2.Ш; А.626.Х.Ш; Α.627.Ζ.11.Ϊ; Α.628.ζ.11.χ; Α.629.Ζ.11.Ϊ; Α.630.Ζ.114; Α.631.ζ.11.ΐ; Α.632.ζ.11.ί; Α.633.ζ.11.ί; А.634.2.11Д; Α.635.ζ.11.ί; Α.636.ζ.11.χ; Α.637.ζ.11.ΐ; Α.638.Ζ.11.1; Α.639.Ζ.11.Ϊ; Α.640.Ζ.114; Α.641.Ζ.114; Α.642.Ζ.114; Α.643.ζ.11.χ; Α.644.Ζ.114; Α.645.ζ.114; А.646.2.11Л; Α.647.Ζ.Π4; Α.ό48.ζ.11.ί; А.649Л.11Л; Α.650.Ζ.11.Ϊ; Α.651.ζ.11.ί; А.652.2.Ш; А.653.г.11Л; Α.654.Ζ.114; А.655.г.Ш; Α.656.ζ.11.ί; Α.657.ζ.11.ί; Α.658.Ζ.11.Ϊ; Α.659.ζ.114; Α.660.ζ.11.ΐ; А.2.А.4Л; А.З.А.4Л; Α.4.Α.4.Ϊ; А.5.А.4Л; А.6.А.4Л; А.7.А.4Л; А.9.А.4Л; Α.10.Α.4.ί; А.15.А.4д; А100.А.4Л; А.101.А.4Л; А.102.А.4Л; А.103.А.4Л; Α.104.Α.4Λ; Α.105.Α.4.Ϊ; Α.106.ΑΛ4; А.107.А4Л; А.108.А4Л; А.109.А.4Л; Α.110.Α.4.ΐ; А.Ш.А.4Л; Α.112.Α.4.Ϊ; А.113.А.4Л; А.Н4.А.4Л; А.115.А.4Л; Α.116.Α.4.ί; А.117.А.4Л; ‘А.118.А.4Д; А.119.А.4Л; А.120.А.4Л; А.121.А.4Л; АЛ22.А.4Л; А.123.А.4Л; Α.124.Α.4.Ϊ; Α.125.Α.4.1; А.126.А4Л; А.127.А.4Л; А.128.А.4Л; А.129.А.4Л; ‘Α.130.Α.44; А.131.А.4Л; А.132.А4Л; А.133.А.4Л; Α.134.Α.4.Ϊ; Α.135.Α.44; Α.136.Α.4.Ϊ; А.137.А.4Л; Α.138Α.4.Ϊ; А.139.А.4Л; А.140.А.4Л; А.141.А.4Л; АД42.А.44; А.143.А.4Л; А.144.А.4Л; А.145А.4Л; А.146.А.4Л; А.147.А.4Л; А148.А.4Л; А.149.А.4Л; АД50.А4Л; А.151.А.4Л; А.152.А.4Л; А.153.А.4Л; А.154.А.4Л; А.155.А.4Л; А.156.А4Л; А.157.А.4Д; АЛ58.А.4Л; А159.А.4Л; А.160.А.4Л; А.161.А.4Л; А.162.А.4Л; А.163.А.4Л; А.164.А.4Л; А.165.А.4Л; Α.166.Α.4.ί; А.167.А.4Л; А.168.А4Л; А.169.А.4Л; Α.170.Α.4.Ϊ; А.171.А.4Л; А.172.А.4Л; А.173.А4Л; А.174.А.4Л; А.175.А.4Л; А.176.А.4Л; А.177.А.4Л; А.178.А.4Л; А.179.А.4Л; А.180.А4Л; А.181.А.4Л; А.182.А.4Л; А.183.А.4Л; А.184.А.4Л; АЛ85.А.4Л; А.186.А.4Л; А.187.А.4Л; А.188.А.4Л; А.189.А.4Л; А.190.А.4Л; А.191.А4Л; А.192.А.4Л; А.193.А.4Л; А.194.А.4Л; А.195.А.4Л; А.196.А.4Л; А.197.А.4Л; А.198.А4Л; А.199.А.4Л; А.200.А.4Л; А.201.А.4Л; А.202.А.4Л; А.203.А.4Л; А.204.А.4Л; А.205.А.4Л; А.206.А.4Л; А207.А.4Л; Α.208.Α.4.1; А.209.А.4Л; А.210.А.4Л; А.211.А.4Л; А.212.А.4Л; А.213.А.4Л; А.214.А.4Л; А.215.А4Л; А.216.А.4Л; А.217.А.4Л; А.218.А.4Л; А.219.А.4Л; А.220.А.4Л; А.221.А4Л; А.22ХА.4Л; А^23.А.4Л; Α.224.Α.4Λ; Α.225.Α.4.Ϊ; Α226.Α.4.1; А.227А.4Л; А.228.А4Л; А.229.А.4Л; А.230.А.4Л; А.231.А.4Л; Ъ\.232.А.4д; А.233.А.4Л; А.234.А.4Л; А.235.А.4Л; А.236.А.4Л; А.237.А.4Л; ύΑ238.Α.4.ί; А.239.А4Л; А.240.А4Л; А.241А.4Л; Α.242.Α.4.Ϊ; А.243.А.4Л; ^гА.244.А.4Л; А.245.А.4Л; А.246.А.4Л; А.247.А.4Л; А.248.А.4Л; А.249.А.4Л;

А.250.А.4Л; А.251.А.4Л; А.252.А4Л; А.253А.4Л; А.254.А.4Л; А.255.А.4Л; А.256.А.4Л; А.257.А4Л; А.258.А.4Л; А.259.А.4Л; А.260.А.4Л; А.261.А.4Л; А.262.А.4Л; А.263.А.4Л; А.264.А4Л; А.265.А.4Л; А.266.А.4Л; А.267.А.4Л; А.268.А.4Л; А.269.А4Л; А.270.А4Л; А.271.А.4Л; А.272.А.4Л; А.273.А.4Л; А.274.А.4Л; А.275.А.4Л; А.276.А4Л; А.277.А.4Л; А.278.А.4Л; А.279.А.4Л; А.280.А.4Л; А.281.А.4Л; А.282.А4Л; А^83.А.4Л; А.284.А.4Л; А285.А.4Л; Α.286.Α.4Λ; А.287.А4Л; Α.288.Α4Λ; А.289.А.4Л; А.290.А.4Л; А291.А.4Л; Α.292.Α.4.Ϊ; А.293.А.4Л; А.294.А.4Л; АЛ95А.4Л; А.296.А.4Л; А.297.А.4Л; А.298.А.4Л; А.299.А.4Л; АЗОО.А4Л; А301.А.4Л; А.302.А.4Л; А.303.А.4Л; А304.А.4Л; А.305.А.4Л; А306.А.4Л; А307.А.4Л; А308.А.4Л; А.309.А.4Л; А310.А.4Л; А.311.А.4Л; А312.А4Л; А313.А.4Л; А.314.А.4Л; А.315.А.4Л; А.316.А.4Л; А317.А4Л; А318.А.4Л; А-319.А.4Л; А.320.А.4Л; А.321.А.4Л;

А323.А.4Л; А324.А4Л; А325.А4Л; А326А.4Л; А327.А4Л; А328А.4Л; А329.А.4Л; А.330А.4Л; А331А.4Л; А332А.4Л; А.ЗЗЗ.А.4Л; А.334.А.4Л; А.335.А.4Л; А.336.А.4Л; А337.А4Л; А338.А.4Л; А.339.А4Л; А340.А4Л; А341.А.4Л; А.342.А.4Л; А.343.А.4Л; А344А.4Л; А.345А.4Л; А.346.А4Л; А.347.А.4Л; А348.А.4Л; А.349.А4Л; А350А.4Л; А351А.4Л; А.352А.4Л; А.353.А.4Л; А354.А.4Л; А.355.А4Л; А356.А.4Л; А357А.4Л; А358.А.4Л; А359.А4Л; А360.А.4Л; А361.А.4Л; А362А.4Л; А.363А.4Л; А.364.А.4Л; А365.А4Л; А366.А4Л; А.367АЛЛ; А368А.4Л; А369А.4Л; А.370.А.4Л; А371.А.4Л; А.372.А.4Л; А373А.4Л; А374А.4Л; А.375.А.4Л; А376.А4Л; А377.А.4Л; А378.А4Л; А$79А.4Л; А380А.4Л; А.381.А.4Л; А382.А.4Л; А.383.А.4Л; А384.А4Л; А385.А4Л; А386А.4Л; А387.А.4Л; А388.А4Л; А389.А.4Л; А390.А4Л; А391.А4Л; А392А.4Л; А393.А4Л; А394.А4Л; А395.А.4Л; А396.А.4Л; А.397.А.4Л; А398А.4Л; А.399.А.4Л; А.400.А.4Л; А.401.А4Л; А.402.А.4Л; А.4ОЗ.А.4Л; Α.404Α.4Λ; А.405.А.4Л; А.406.А.4Л; А407.А4Л; А.408.А.4Л; А.409.А.4Л; А.410А.4Л; А.411.А.4Л; А.412.А.4Л; А.413.А.4Л; А.414.А.4Л; А.415.А.4Л; А.416.А.4Л; А.417.А.4Л; А.418.А.4Л; А.419.А.4Л; А.420.А.4Л; А.421.А.4Л; А.422А.4Л; А.423.А.4Л; А.424.А.4Л; А425.А4Л; А.426.А4Л; А.427.А.4Л; А.428.А.4Л; А.429.А.4Л; А.430.А.4Л; А.431.А4Л; А.432.А.4Л; А.433.А.4Л; А.434А.4Л; А.435.А.4Л; А.436.А.4Л; А.437.А.4Л; А.438.А.4Л; А.439.А.4Л; А.440А.4Л; А.441.А.4Л; А.442.А.4Л; А.44Э.А.4Л; А.444.А.4Л; А.445.А.4Л; А.446.А.4Л; А.447.А.4Л; А.448.А.4Л; А.449.А.4Л; А.450.А.4Л; Α.451.Α.4.Ϊ; А.452А.4Л; А.453.А.4Л; А.454.А.4Л; А.455.А.4Л; А.456.А.4Л; А.457.А.4Л; А.458А.4Л; А.459.А.4Л; А.460.А.4Л; А.461.А.4Л; А.462.А.4Л; А.463.А.4Л; А.464А.4Л; А.465.А.4Л; А.466.А.4Л; А.467.А4Л; А.468.А.4Л; А.469.А4Л; А.470А.4Л; А.471.А.4Л; А.472.А.4Л; А.473.А4Л; А.474.А4Л; А475Х4Л; А.476А.4Л; А.477.А.4Л; А.478.А.4Л; А.479.А.4Л; А.480.А.4Л; А.481.А.4Л; А.482.А.4Л; А.483.А.4Л; А.484.А.4Л; А.485.А.4Л; А.486.А.4Л; А.487.А.4Л; А.488.А.4Л; А.489.А.4Л; А.490.А.4Л; А491.А4Л; А.492А.4Л; А493.А.4Л; А.494А.4Л; А.495.А.4Л; А.496.А.4Л; А.497.А.4Л; А498.А4Л; А499А.4Л; А300А.4Л, А.501.А.4Л; А.502А.4Л; А.5ОЗ.А.4Л; А.5О4.А.4Л; А.505А.4Л; А306.А.4Л; А.507.А.4Л; А.508.А.4Л; А.509.А.4Л; А510А.4Л; А511А.4Л; А312.А.4Л; А.512.А.4Л; А.513.А.4Л; А314.А.4Л; А.515.А.4Л; А516А.4Л; А517.А.4Л; А.518.А.4Л; А319.А.4Л; А.520.А.4Л; А.521.А.4Л; А.522.А.4Л; А523.А.4Л; Α.524.Α.4.Ϊ; А.525.А.4Л; А.526.А.4Л; А.527.А4Л; А528.А4Л; А329.А.4Л; А330А.4Л; А331.А4Л; А532А.4Л; А.533.А.4Л; А534.А4Л; А535А.4Л; А336.А.4Л; А537А.4Л; А.538.А4Л; А.539.А.4Л; А540.А4Л; А541.А.4Л; А.542.А.4Л; А.543.А.4Л; А.544.А.4Л; А545А.4Л; А546А.4Л; А547А.4Л; А548.А4Л; А549.А4Л; А.550.А4Л; А.551.А.4Л; А.552А.4Л; А553.А.4Л; А.554.А.4Л; А.555.А.4Л; А.556.А4Л; А.557.А.4Л; А.558А.4Л; А559.А.4Л; А.560.А.4Л; А.561.А.4Л; А.562.А4Л; А363.А.4Л; А364.А4Л; А565А.4Л; А.566.А4Л; А.567А.4Л; А.568.А.4Л; А369.А4Л; А.570.А4Л; Α571.Α.4.1; А.572.А.4Л; А.573А.4Л; А.574.А.4Л; А375.А.4Л; А376.А.4Л; А577А.4Л; Α.578.Α.4.Ϊ; А.579.А.4Л; А.580.А.4Л; Α381Α.4.1; А.582.А.4Л; А583А.4Л; А.584.А.4Л; А.585.А.4Л; А.586.А.4Л; А587.А4Л; Α.588.Α4.1; А589.А.4Л; А.590.А.4Л; А391.А.4Л; А.592А.4Л; А393.А.4Л; А594.А4Л; А395.А.4Л; А.596.А.4Л; А.597.А.4Л; А.598.А4Л; А399.А.4Л; А.600.А.4Л; А.601.А.4Л; А.602.А.4Л; А.603А.4Л;

А.604.А.4Л; А.605.А.4Л; А.606.А4Л; А.607А.4Л; А.608.А.4Л; А.609.А.4Л; А.610А.4Л; А.611.А.4Л; А.612.А.4Л; А.613А.4Л; А614А.4Л; А.615.А.4Л; А.616.А.4Л; А.617.А.4Л; А.618.А.4Л; А.619.А.4Л; А.620.А.4Л; А.621.А.4Л; А.622.А.4Л; А.623.А.4Л; А.624.А.4Л; А.625А.4Л; А.626.А.4Л; А.627.А.4Л; А.628.А.4Л; А.629.А.4Л; А.630.А4Л; А.631А.4Л; А.632.А.4Л; А.63Э.А.4Л; А.634.А.4Л; А.635.А.4Л; А.636.А.4Л; А.637А.4Л; А.638.А.4Л; А.639.А.4Л; Α.640.Α.4.Ϊ; Α.641.Α.4.1; А.642А.4Л; А.643А.4Л; А.644.А.4Л; А.645.А.4Л; А.646.А4Л; А.647.А.4. ΐ; А.648.А.4.1; А.649.А.4.1; А.650.А.4Л; А.651.А.4Л; А.652.А.4Л; А.653.А.4Л; Α»654.Α.4.ί; А.655.А.4Л; А.656.А.4Л; А.657.А.4Л; А.658.А.4Л; А.659.А.4Л; А.660.А.4Л; А.2.А.11Л; АЗ.А.11Л; А.4.А.Ш; А.5.А.11Л; А.6.А.ИЛ; А.7.А.Ш; А.9А.11Л; А.10.А.11Л; А.15.А.11Л; А.100.А.11Л; А.101.А.11Л; А.102.А.Ш; А.103А.11Л; АДО4.А.11Л; А.105.А.11Л; А.106.А.11Л; А.107.АД1Л; А.108.А.11Л; А.1О9.А.11Л; А.110.А.11Л; А.И1.А.11Л; А11ХА.Ш; А113А.11Л; АЛ14А.Ш; А115А.11Л; А.116.А.Ш; А117.А11Л; А118А.11Л; А.119А.11Л; А.120А.11Л; А.121А.11Л; А122А.ИЛ; А.123А.11Л; А.124А.11 Л; А.125А.11Л; А.126.А.11Л; А.127А.11Л; А.128А.11Л; АД29А.11Л; АД30.А11Л; А131АД1Л; АД32.АД1Л; А133АД1Л; АД34А.11Л; А135АД1Л; АЛ36АД1Л; А137.АЛ1Л; А138АЛ1Л; АД39АД1Л; АД40.А11Л; АД41АД1Л; А142АД1Л; АД43АД1Л; АД44АД1Л; АД45АД1Л; АД46.АД1Л; АД47.АШ; А148.АД1Л; АД49АД1Л; АД50.А11.1; АД51АД1Л; А152.А11Л; А153.А11Л; АД54АД1Л; АД55.АД1Л; А156А.ПЛ; АД57АД14; А158АД1Л; АД59АД1Л; А160.АЛ1Л; А161АД1Л; А162.АД1Л; А163АД1Л; АД64.А.11Л; АД65АД1Л; А166АД1Л; А167.А11Л; АД68АД1Л; АД69АД1Л; АД70.АД1Л; АД71.АЛ1Л; АД72.А11Л; АД73АД1Л; АД74АД1Л; А175.АД1Л; А176АД1Л; А177АД1Л; АД78АД1Л; АД79АЛ1Л; АД80АД1Л; А181АД1Л; А182.АЛ1Л; А183АД1Л; АД84АД1Л; АД85АД1Л; А186АД1Л; А187АД1Л; АД88АЛ1Л; АЛ89.А.Ш; АД90АД1Л; АД91.А11Л; АД92.АД1Л; АД93АД1Л; АД94АД1Л; АД95АД1Л; АД96АД1Л; АД97АД1Л; А198АД1Л; АД99АД1Л; А.200А.11Л; А201.АД1Л; А202АЛ1Л; А203АД1Л; А.204АД1Л; А.205А.11Л; А.206АД1Л; А307А.ПЛ; А208АД1Л; А.209АД1Л; А.210.АД1Л; А.211АД1.1; А212АД1Л; А.213АД1Л; А.214АД1Л; А215.А11.1; А216АД1Л; А317.А11Л; А218А.Ш; А319АД1Л; А220.А11Л; А221АЛ1Л; А222АЛ1Л; А223.А11Л; А.224А.11Л; А225.А11Л; А226АД1Л; АД27.А11Л; А228АД1Л; А.229АД1Л; А230АД1Л; А231АД1Л; А232АД1Л; А.233АД1Л; А.234АД1Л; А.235.А11.1; А.236.АД1Л; А237АД1Л; А238.АД1Л; А.239АД1Л; А.240АД1Л; А.241.А11Л; А.242АД1Л; АД43АД1Л; А.244АД1Л; А245АД1Л; А.246.А11Л; А247АЛ1Л; А.248.АИЛ; А.249АД1Л; Α250.Α11.Ϊ; А251АД1Л; А252.АШ; А.253.А11Л; А.254АД1Л; А.255.АЛ1Л; А256.А11Л; А257.АШ; А258.АД1Л; А.259АД1Л; А260АД1Л; А261.АД1Л; А261А11Л; А363.А11Л; А.264АД1Л; А265АД1Л; А266АД1Л; А267АД1Л; А368.А11Л; А.269АД1Л; А270АД1Л; А271.АЛ1Л; А272.АД1Л; А273АД1Л; А.274АД1Л; А.275АД1Л; А276АД1Л; А277АД1Л; А278АД1Л; А.279АД1Л;

А.280.АЛ1.1; А.281.А.11Л; А.282.АД1Л; А281АД1Л; А.284.АД1Л; А.285.АД1Л; А.286.А.11Л; А.287АЛ1Л; А288.АД1Л; А.289.АЛ1Л; А290.А11Л; А291.А.11.1; А.292АЛ1Л; А.293АЛ1Л; А.294.А.11Л; А.295.АЛ1Л; А.296.А.11Л; А.297АД1Л; А.298.АЛ1Л; А.299.А.11Л; А300.АЛ1Л; Α.301.Α.11.Ϊ; А.302АД1Л; А.303.АЛ1Л; А304.А.11Л; А305.А.11Л; А.306.АЛ1Л; А307А.11Л; А.308.АЛ1Л; А.309.АД1Л; А310.АЛ1Л; А311.АЛ1Л; А312.АД1Л; А313АД1Л; А314.АД1Л; А315.АЛ1Л; А316.АЛ1Л; А317.АД1Л; А318.АЛ1Л; А.319.АД1Л; А.320.А11Л; А321.АЛ1Л;А323.А.11Л; А324.А11Л; А.325.А.11Л; А326.А.11Л; А327.АД1Л; А328.АИЛ; А329.АД1Л; А.330.АЛ1Л; А331.А.11Л; А332.АЛ1Л; А.ЗЗЗ.АШ; А334.АЛ1Л; А335.АЛ1Л; А336.АД1Л; А337.А.11Л; А.338А.ПЛ; А339.АД1Л; А.340АД1Л; А341.АД1Л; А342.АЛ1Л; А343.АД1Л; А344.А.Ш; А.345.АД1Л; А.346.АЛ1Л; А347.АД1Л; А348.АЛ1Л; А349.АЛ1Л; А350АЛ1Л; А351.А11Л; А352.АД1Л; А353.АЛ1Л; А354.АД1Л; А355.АД1Л; А.356.А.11Л; А357.АД1Л; А358.АЛ1Л; А359.АД1Л; А360.АЛ1Л; А361.АЛ1Л; А362.АЛ1Л; А.363.АЛ1Л; А364.АЛ1Л; А.365.АД1Л; А.366.АД1Л; А367.АД1Л; А.368.А11Л; А.369.АЛ1Л; А370.АД1Л; А371.АД1Л; А372.АД1Л; А373.А11Л; А374.АД1Л; А375.А.11Л; А.376.АД1Л; А377.А11Л; А378.А11Л; А379.АД1Л; А380.А.11Л; А.381.А.11Л; А382.А.11Л; А383.АД1Л; А384.АД1Л; А385.АЛ1Л; А386.АЛ1Л; А387.АЛ1Л; А.388.АЛ1Л; А389.АД1Л; А.390.АЛ1Л; А391.А11Л; А392.А.11Л; А.393.А11Л; А394АД1Л; А.395.А.11Л; А396.А.11Л; А397.АЛ1Л; А398.А11Л; А.399.А11Л; А.400.А.11Л; А.401.А11Л; А.402.А.ПЛ; А403.А11Л; А.404.АД1Л; А.405.АД1Л; А.406.А11Л; А407.А.11Л; А408.А11Л; А.409.А.ПА; А.410.АД1Л; А.411.АД1Л; А.412.АД1Л; А.413.АД1Л; А.414.АД1Л; А.415АД1Л; А.416.АД1Л; А.417.АЛ1Л; А.418.АЛ1Л; А.419.АД1Л; А.420.АД1Л; А.421.АЛ1Л; А.422.АД1Л; А.423.АЛ1Л; А424АД1Л; А.425.АД1Л; А.426.АЛ1Л; А.427АЛ1Л; А.428.АЛ1Л; А.429.АД1Л; А.430.АЛ1Л; А.431.А.11Л; А.432.АЛ1Л; А.433.АПЛ; А.434А.Ш; А.435.АЛ1Л; А.436.АЛ1Л; А.437.АД1Л; А.438.АД1Л; А.439.АЛ1Л; А.440АЛ1Л; А441.АЛ1Л; А.442.А.11.1; А443.А11Л; А.444.АЛ1Л; А.445.АД1Л; А.446.А.11Л; А.447.АЛ1Л; А.448.А11Л; А.449.АД1Л; А.450.АД1Л; А451Л.11Л; А.452.АЛ1Л; А.453.АЛ1Л; А.454АЛ1Л; А.455.АЛ1Л; А.456.АЛ1Л; А.457.А.11Л; А.458.А11Л; А.459.АШ; А.460.АЛ1Л; А461.А11Л; А462А.11Л; А.463.А11Л; А464.А.11Л; А.465.АЛ1Л; А.466.АЛ1Л; А.467.А.11Л; А.468.А.ПЛ; А.469АЛ1Л; А.470.АД1Л; А.471.А.11Л; А.472.АЛ1Л; А.473.А11Л; А.474.АЛ1Л; А.475.А.11Л; А.476.АЛ1Л; А.477.А.ПЛ; А.478.АЛ1Л; А.479АЛ1Л; А.480А..Ш; А.481.АЛ1Л; А.482.А.11Л; А.483.АЛ1Л; А.484.А.Ш; А.485.А.11Л; А486.А11Л; А487.А.11Л; А.488.АЛ1Л; А.489.АЛ1Л; А.490.АЛ1Л; А.491.А.11Л; А.492.А.Ш; А.493А.ИЛ; А.494АЛ1Л; А.495.АД1Л; А.496.АД1Л; А.497.АЛ1.1; А498.АИЛ; А.499АЛ1Л; А.500.АЛ1 ΐ; А.501.А11Л; А.502.АЛ1.1; А303.А11Л; А.504.АД1Л; А.505.АЛ1Л; А506.АЛ1Л; Α.507.ΑΛ1.1; А.508.АД1Л; А509.А11Л; А.510.АД1Л; А.511.АЛ1Л; А.512.АЛ1Л; А.512.АЛ1Л; А513АД1Л; А.514.АЛ1Л;

А.515А.11Л

А.520А.11Л

А.525.А11Л

А.53О.АЛ1Л

А.535.А11Л

А.540АЛ1Л

А.545А.11Л

А.550.АЛ1Л

А.555А.11Л

А.56ОАЛ1Л

Α.565.Α.11.Ϊ

А570А.11Л

А575.АД1Л

А-580.А.11Л

А-585.А11Л А.590А.11Л

А.595.А.11Л

А.600А.11Л

А.605АЛ1Л

А.610А.11Л

А.615А.11Л

А.620А.11.1

А.625.А11Л

А630.А11Л

А.635АД1Л

А.640.АЛ1Л

А.645.А.11Л

А.650А.11Л

А.655АЛ1Л

А.660АД1Л

А.519АЛ1Л; А.524А.11Л; А.529АЛ1Л; А.534А.11Л; А.539АЛ1Л; А.544.АД1Л; А.549.А.11Л; А.554АЛ1Л; А.559.АЛ1Л; А.564А.11Л; А.569А.11Л; А.574А.11Л; А.579.АЛ1Л; А.584АД1Л; А.589А.11Л; А.594А.11Л; А.599АЛ1Л; А.604.А.11Л; А.609 А.11Л; А.614АЛ1Л; А.619А.11Л; А.624АЛ1Л; А.629А.11Л; А.634А.11Л; А.639АЛ1Л; А.644.А.11Л; А.649А.11Л; А.654АЛ1Л; А.659А.11Л;

А316.АЛ1Л; А.517.А.11Л; А.518.А.11Л;

А521.А11Л; А522АД1Л; А.523А.11Л;

А326.А11Л; А527А.11Л; А.528.А.11Л;

А331.А11Л; А.532А.11Л; А.533.А.11Л;

А336АЛ1Л; А.537.А11Л; А.538.А.11Л;

А.541.А11Л; А.542.А11Л; А543.А.11Л;

А.546.А11Л; А547АЛ1Л; А.548.А.11Л;

Α.551.Α11.ΰ А552А.11Л; А553АЛ1Л;

А556.А11Л; А357.А11Л; А558.А.11Л;

А561А.ИЛ/А.562.А11Л; А.563АЛ1Л;

А.566А.11Л; А.567.А11Л; А.568.А11Л;

А371АД1Л; А572.А11Л; А.573.А.11Л;

А576.А.11Л; А577.А11Л; А378АЛ1Л;

А.581.А11Л; А.582.А11Л; А.583.А11Л;

А.586.А11Л; А587АЛ1Л; А388.АЛ1Л;

А.591.А11Л; А.592.А.11Л; А.593А.11Л;

А.596А.11Л; А.597АЛ1Л; А.598.А.Ш;

Α.601.Α11.Ϊ; А.602.А.11Л; А.603АД1Л;

А606.А11Л; Α.607.Α11.Ϊ; А.608АЛ1Л;

А.611.А11Л; А.612.А11Л; А.613АЛ1Л;

А.616.А11Л; А.617.А11Л; А.618.А.11Л;

А.621АЛ1Л; А.622.А11Л; А623АЛ1Л;

А626АЛ1Л; А.627.А11Л; А.628.А11Л;

А631.А11.Ц А632.А.11Л; А.633.АЛ1Л;

А.636.А11Л; А.637А.11Л; А.638АЛ1Л;

А.641.А11Л; А642А.11Л; А.643.А11Л;

А.646А.11Л; А.647А.11Л; А.648.АЛ1Л;

А651А.11Л; А652А.11Л; А.653АЛ1Л;

А.656.А11Л; А.657.АЛ1Л; А.658АД1Л;

А.2.В.4Л; АЗ.В.4Л; А4.В.4Л; А.5.В.4Л; А.6.В.4Л; А7.В.4Л;

А.9.В.4Л; А10.В.4Л; АЛ5.В.4Л; АЛ00.В.4Л; А101.В.4Л; АД02.В.4Л; А.103.В.4Л; А.Ю4.В.4.1, А.105.В.4Л; А.106.В.4Л; А.107.В.4Л; А108.В.4Л; А.109.В.4Л; АДЮ.В.4Л; А.111.В.4Л; А.112.В.4Л; А.113.В.4Л; А.114.В.4Л; АИ5.В.4Л; АД16.В.4Л; А.117.В.4.Ц А.118.В.4Л; А.119.В.4Л; А120.В.4Л; А.121.В.4Л; А.122.В.4Л; А.123.В.4Л; А.124.В.4Л; АД25.В.4Л; АЛ26.В.4Л; А.127.В.4Л; А128.В.4Л; А.129.В.4Л; А13О.В.4Л; А.131.В.4Л; АЛ32.В.4Л; А.133.В.4Л; Α.134.Β.4.Ϊ; А.135.В.4.Ц А.136.В.4Л; А.137.В.4Л; А138.В.4Л; А.139.В.4Л; А.140.В.4Л; АД41.В.4Л; АД42.В.4Л; АД43.В.4Л; АД44.В.4Л; А.145.В.4Л; А.146.В.4Л; А147.В.4Л; А148.В.4Л; А.149.В.4Л; А.150.В.4Л; А.151.В.4Л; А.152.В.4Л; АД53.В.4Л; А154.В.4Л; АЛ55.В.4Л; А156.В.4Л; АД57.В.4Л; А.158.В.4Л; Α.159.Β.4.Ϊ; А.160.В.4Л; А.161.В.4Л; А.162.В.4Л; А.163.В.4Л; А.164.В.4Л; А.165.В.4Л; А.166.В.4Л; А.167.В.4Л; А.168.В.4Л; А.169.В.4Л; А170.В.4Л; А.171.В.4Л; А172.В.4Л; А.173.В.4Л; АЛ74.В.4Л; АД75.В.4Л; А176.В.4Л; А.177.В.4Л; А178.В.4Л; А.179.В.4Л; А.180.В.4Л; А181.В.4Л; А.182.В.4Л; А.183.В.4Л; А184.В.4Л; АЛ85.В.4Л; А186.В.4Л; А187.В.4Л; А.188.В.4Л; Α.189.Β.4.ύ А.190.В.4Л; АД91.В.4Л; АЛ92.В.4Л; А193.В.4Л; А.194.В.4Л; А.195.В.4Л; А196.В.4Л; А.197.В.4Л; А.198.В.4Л; А199.В.4Л;

А.200.В.4Л; А.201.В-4Л; А.202.В.4Л; А.203.В.4Л А.206.В.4Л; А.207.В.4Л; А.208.В.4Л; АЛ09.В.4Л А.212.В.4Л; А.213.В.4Л; А.214.В.4Л; А215.В.4Л А.218.В.4Л; А.219.В.4Л; А.220.В.4Л; АД21.В.4Л А.224.В.4Л; А.225.В.4Л; АЛ26.В.4Л; АД27.В.4Л А.230.В.4Л; А.231.В.4Л; А.232.В.4Л; А.233.В.4Л А.2Э6.В.4Л; А.237.В.4Л; АЛ38.В.4Л; А.239.В.4Л А.242.В.4Л; А.243.В.4Л; А.244.В.4Л; А145.В.4Л А.248.В.4Л; А.249.В.4Л; А.2$0.В.4Л; А.251.В.4Л А.254.В.4Л; А.255.В.4Л; А.256.В.4Л; АЛ57.В.4Л А.260.В.4Л; А.261.В.4Л; А262.В.4Л; А.263.В.4Л А.266.В.4Л; А.267.В.4Л; АЛ68.В.4Л; А369.В.4Л А.272.В.4Л; А.273.В.4Л; А.274.В.4Л; А275.В.4Л А.278.В.4Л; А.279.В.4Л; АД80.В.4Л; А181.В.4Л А.284.В.4Л; А285.В.4Л; А.286.В.4Л; А.287.В.4Л А.290.В.4Л; А.291.В.4Л; А.292.В.4Л; А.293.В.4Л А.296.В.4Л; А.297.В.4Л; А.298.В.4Л; А.299.В.4Л А302-В.4Л; А303.В.4Л; А304.В.4Л; А305.В.4Л А.308.В.4Л; А309.В.4Л; А310.В.4Л; А311.В.4Л А314.В.4Л; Α315.Β.4.Ϊ; А316.В.4Л; А.317.В.4Л А.320.В.4Л; А321.В.4Л; А323.В.4Л; А324.В.4Л А327.В.4Л; А328.В.4Л; А329.В.4Л; А330.В.4Л А.ЗЗЗ.В.4Л; А334.В.4Л; А335.В.4Л; А336.В.4Л А339.В.4Л; А340.В.4Л; А341.В.4Л; А342.В.4Л А345.В.4Л; А346.В.4Л; А347.В.4Л; А348.В.4Л А351.В.4Л; А.352.В.4Л; А353.В.4Л; А354.В.4Л А357.В.4Л; А.358.В.4Л, А359.В.4.1; А360.В.4Л А363.В.4Л; А364.В.4Л; А365.В.4Л; А366.В.4Л А.369.В.4Л; А370.В.4Л; А371.В.4Л; А372.В.4Л А375.В.4Л; А376.В.4Л; А377.В.4Л; А378.В.4Л А.381.В.4Л; А382.В.4Л; А383-В.4Л; А384.В.4Л А.387.В.4Л; А388.В.4Л; А.389.В.4Л; А390.В.4Л А393.В.4Л; А394.В.4Л; А395.В.4Л; А396.В.4Л А399.В.4Л; А.400.В.4Л; А.401.В.4Л; А.402.В.4Л А.405.В.4Л; А.406.В.4Л; А.407.В.4Л; А.408.В.4Л А.411.В.4Л; А.412.В.4Л; А.413.В.4Л; А.414.В.4Л А.417.В.4Л; А.418.В.4Л; А.419.В.4Л; А.420.В.4Л А.423.В.4Л; А.424.В.4Л; А.425.В.4Л; А.426.В.4.1 А.429.В.4Л; А.430.В.4Л; А.431.В.4Л; А.432.В.4Л А.435.В.4Л; А.436.В.4Л; А.437.В.4Л; А.438.В.4Л А.441.В.4Л; А.442.В.4Л; А.443.В.4Л; А.444.В.4Л А.447.В.4Л; А.448.В.4Л; А.449.В.4Л; А.450.В.4 Л А.453.В.4Л; А.454.В.4Л; А.455.В.4Л; А.456.В.4Л А.459.В.4Л; А.460.В.4Е А.461.В.4Л; А.462.В.4Л

А.204.В.4Л; А.205.В.4Л; А.210.В.4Л; А.211.В.4Л; А.216.В.4Л; А.217.В.4Л; А.222.В.4Л; А.223В.4Л; А.228.В.4Л; А.229.В.4Л; А.234.В.4Л; А.235.В.4Л; А.240.В.4Л; А.241.В.4Л; А.246.В.4Л; А347.В.4Л; А.252.В.4Л; А.253.В.4Л; А.258.В.4Л; А.259.В.4Л; А.264.В.4Л; А365.В.4Л; А.270.В.4Л; А.271.В.4Л; А.276.В.4Л; А.277.В.4Л; А.282.В.4Л; А.283.В.4Л; А.288.В.4Л; А.289.В.4Л; А.294.В.4Л; А.295.В.4Л; АЗС0.В.4Л; А.301.В.4Л; А.306.В.4Л; А.307.В.4Л; А.312.В.4Л; А313.В.4Л; А.318.В.4Л; А319.В.4Л; А.325.В.4Л; А326.В.4Л; А331.В.4Л; А332.В.4Л; А.337.В.4Л; А.338.В.4Л; А343.В.4Л; А.344.В.4Л; А349.В.4Л; А350.В.4Л; А.355.В.4Л; А.356.В.4Л; А.361.В.4Л; А362.В.4Л; А367.В.4Л; А368.В.4Л; А.373.В.4Л; А.374.В.4Л; А.379.В.4Л; А.380.В.4Л; А385.В.4Л; А.386.В.4Л; А391.В.4Л; А.392.В.4Л; А397.В.4Л; А.398.В.4Л; А.403.В.4Л; А.404.В.4Л; А.409.В.4Л; А.410.В.4Л; А.415.В.4Л; А.416.В.4Л; А.421.В.4Л; А.422.В.4Л; А.427.В.4Л; А.428.В.4Л; А.433.В.4Л; А.434.В.4Л; А.439.В.4Л; А.440.В.4Л; А.445.В.4Л; А.446.В.4Л; А.451.В.4Л; А.452.В.4Л; А.457.В.4Л; А.458.В.4Л; А.463.В.4Л; А.464.В.4Л;

А.465.В.4Л; А.466.В.4Л; А.467.В.4Л; А.468.В.4Л; А.469.В.4Л; А.470.В.4Л;

А.471.В.4Л; А.472.В.4Л; А.473.В.4Л; А.474.В.4Л; А.475.В.4Л; А.476.В.4Л; А.477.В.4Л; А.478.В.4Л; А.479.В.4Л; А.48О.В.4Л; А.481.В.4Л; А.482.В.4Л;

А.483.ВАЛ; А.484.В.4Л; А.485.В.4Л; А.486.В.4Л; А.487.В.4.1, А.488.В.4Л; А.489.В.4Л; А.490.В.4Л; А491.В.4Л; А.492.В.4Л; А.493.В.4Л; А.494.В.4Л; А.495.В.4Л; А.496.В.4Л; А.497.В.4Л; А.498.В.4Л; А.499.В.4Л; А.500.В.4Л; А.501.В.4Л; А.502.В.4Л; А.503.В.4Л; А304.В.4Л; А.505.В.4Л; А.506.В.4Л; А.507.В.4Л; А.508.В.4Л; А309.В.4Л; А.510.В.4Л; А.511.В.4Л; А.512.В.4Л; А.512.В.4Л; А.513.В.4Л; А314.В.4Л; А515.В.4Л; А.516.В.4Л; А.517.В.4Л; А.518.В.4Л; А.519.В.4Л; А320.В.4Л; А521.В.4Л; А.522.В.4Л; А.523.В.4Л; А.524.В.4Л; А.525.В.4Л; АЛ26.В.44; А327.В.4Л; А.528.В.4Л; А.529.В.4Л; А.530.В.4Л; А331.В.4Л; А332.В.4Л; АЗЗЗ.В.4Л; А.534.В.4Л; А535.В.4Л; А.536.В.4Л; А337.В.4Л; А538.В.4Л; А539.В.4Л; А.540.В.4Л; А.541.В.4Л; А.542.В.4Л; А343.В.4Л; А344.В.4Л; А345.В.4Л; А.546.В.4Л; А.547.В.4Л; А548.В.4Л; А.549.В.4Л; А.550.В.4Л; А551.В.4Л; А552.В.4Л; А.553.В.4Л; А.554.В.4Л; А.555.Б.4Л; А356.В.4Л; А557.В.4Л; А.558.В.4Л; Α.559.Β.4Λ; А360.В.4Л; А.561.В.4Л; А362.В.4Л; А563.В.4Л; А564.В.4Л; А.565.В.4Л; А.566.В.4Л; А.567.В.4Л; А.568.В.4Л; А569.В.4Л; Α.570.Β.4Λ; А.571.В.4Л; А372.В.4Л; А.573.В.4Л; А.574.В.4Л; А375.В.4Л; А576.В.4Л; А.577.В.4Л; А.578.В.4Л; А379.В.4Л; А380.В.4Л; А581.В.4А; А.582.В.4Л; А.583.В.4Л; А.584.В.4Л; А.585.В.4Л; А386.В.4Л; А387.В.4Л; А.588.В.4Л; А.589.В.4Л; А.590.В.4Л; А.591.В.4Л; А.592.В.4Л; Α393.Β.4.Ϊ; А.594.В.4Л; А.595.В.4Л; А.596.В.4Л; А397.В.4Л; А.598.В.4Л; А599.В.4Л; А.600.В.4Л; А.601.В.4Л; А.602.В.4Л; А.603.В.4Л; А.604.В.4Л; А.605.В.4Л; А606.В.4Л; А.607.В.4Л; А.608.В.4Л; А.609.В.4Л; А610.В.4Л; А.611.В.4Л; А.612.В.4Л; А.613.В.4Л; А.614.В.4Л; А.615.В.4А; А.616.В.4Л; А.617.В.4Л; А.618.В.4Л; А.619.В.4Л; А.620.В.4Л; А.621.В.4Л; Λ.622.Β.4.1; А.623.В.4Л; А.624.В.4Л; А.625.В.4Л; А.626.В.4Л; А.627.В.4Л; А.628.В.4Л; А.629.В.4Л; Α630.Β.4Λ; А.631.В.4Л; А.632.В.4Л; Α.633.Β.4Λ; А.634.В.4А; А.635.В.4Л; А.636.В.4Л; А.637.В.4Л; А.638.В.4Л; А.639.В.4Л; А.640.В.4Л; А.641.В.4Л; А642.В.4Л; А.643.В.4Л; А.644.В.4Л; А.645.В.4Л; Α.646.Β.4Α; А.647.Б.4Л; А648.В.4Л; А.649.В.4Л; А.650.В.4Л; А.651.В.4Л; А652.В.4Л; А.653.В.4Л; А654.В.4Л; А.655.В.4Л; А.656.В.4Л; А.657.В.4Л; А.658.В.4Л; А.659.В.4Л; А660.В.4Л; А.2.В.11Л; АЗ.В.11Л; А.4.В.11Л; Α.5.Β.11.Ϊ; А.6.В.11Л; А.7.В.11Л; А.9.В.11Л; А.10.В.1Н; -А.15.В.11Ф АЮО.В.Ил; А.101.В.11Л; А102.ВЛ1Л; А.103.В.11Л; А.104.В.11л; А.105.В.11Л; А.106.В.11Л; А.107.В.Ш; А108.В.Ш; А.109.В.11Л; А.110.В.11Л; ХШ.В.11Л; А.112.В.11Л; А.113.В.11Л; А114.В.11Л; А.115.В.11Л; А.116.В.11Л; А.117.В.11Л; А.118.В.11Л; А119.В.11Л; АД20.В.Ш; А.121.В.11Л; А.122.В.Ш; А.123.В.11Л; А.124.В.11Л; А.125.В.11Л; А.126.В.11Л; А.127.В.11Л; А.128.В.11Л; А.129.В.11А; А.130.В.Ш; А.131.В.Ш; А.132.В.Ш; А.133.В.11Л; А.134.В.Ш; А.135.В.11Л; А.136.В.11Л; Α137.Β.11Λ; А.138.В.11л; А.139.В.11Л; А.140.В.11Л; Α.141.Β.11.Ϊ; А.142.В.11Л; Α143.Β.11.Ϊ; А144.В.11Л; А.145.В.11Л; А.146.В.Ш; А.147.В.Ш; А.148.В.11Л; А.149.ВД1Л; А150.В.Ш; А.151.В.11Л; АЛ52.В.11л; Α.153.Β.11.ί; АЛ54.В.11Л; А155.В.11Л; А156.ВЛ1А; А.157.В.Ш; АЛ58.В.Ш; АЛ59.ВЛ1А; АЛ60.ВЛ1Л; АЛ61.ВЛ1.1; А162.ВЛ1Л; АЛ63.В.11А; АЛ64.ВЛ1Л; А.165.В.11л; АЛ66.ВЛ1Л; А.167.В.Ш; А168.ВЛ1А; АЛ69 ВЛ1Л; АЛ70.ВЛ1Л; А.171.В.11Л; АЛ72.ВЛ1Л; А173.ВДН; А174.ВД1Л; АЛ75.В.11Л; А.176.ВД1Л; А.177.ВЛ1л; АД78.ВЛ1Л; А179.ВЛ1л; А180.ВЛ1Л; АД81.В.11Л; АЛ82.ВЛ1Л; АЛ83.В.11Л; АЛ84.ВЛ1Л; А.185.ВЛ1Л; А186.ВЛ1Л; А.187.В.11Л; АД88.ВЛ1Л; АЛ89.В.11Л; АЛ90.ВЛ1Л; А191.В.11Л; А192.ВЛ1Л; АЛ93.В.Ш; АЛ94.ВЛ1Л;

А.195.ВЛ1Л; АЛ96.ВЛ1Л; АЛ97.ВД1Л; АЛ98.ВЛ1А; АЛ99.В.11Л; А200.ВЛ1Л; А-201.ВЛ1Л; Α.202.Β.11.Ϊ; А.203.ВД1Л; А.204.ВЛ1.1; А.205.ВД1Л; А.206.ВД1Л; А.207.В.11Л; А.208.ВЛ1л; А.209.ВЛ1Л; А.210.ВЛ1л; А.211.ВД1.1; А.212.ВЛ1А; А.213.ВЛ1Л; А.214.ВД1Л; А.215.ВЛ1А; А.216.В.Ш; А.217.ВЛ1Л; Α.218.ΒΛ1.ί; А.219.В.11Л; А.220.ВЛ1Л; А.221.ВЛ1Л; А.222.ВЛ1А; А.223.ВЛ1Л; А.224.ВЛ1Л; А.225.ВЛ1Л; АД26.ВД1Л; А327.ВЛ1Л; АЛ28.ВЛ1А; А.229.В.11Л; А.230.ВЛ1Л; А231.В.11Л; Α.232.Β.11.Ϊ; Α.233.Β41.ί; А234.ВД1л; А.235.ВЛ1А; А.236.ВЛ1Л; А.237.В.11Л; А238.ВЛ1Л; А.239.ВЛ1А; А.240.В.Ш; А.241.ВЛ1Л; А.242.ВЛ1Л; А.243.В.11Л; А.244.В.11Л; Д.245.В.11Л; А.246.В.11Л; А.247.ВЛ1Л; А.248.В.11Л; А.249.ВЛ1Л; А.250.ВД1Л; А351.ВД1л; АЛ52.ВЛ1л; А.253.В.11Л; А254.ВЛ1Л; А.255.ВЛ1Л; А.256.ВД1д; А.257.ВЛ1л; АД58.В.11л; А.259.ВЛ1Л; А.260.В.Ш А.261.ВЛ1Л; А-262.В.11Л; А.263.В.11Л; А364.ВЛ1Л; А265.В.11Л; А266.В.11Л; А.267.ВЛ1Л; А.268.ВЛ1Л; А.269.ВЛ1Л; А.270.В.11Л; А271.ВЛ1Л; А.272.В.11Л; А373.ВЛ1Л; А274.ВЛ1Л; А.275.ВЛ1.Ц А276.ВД1А; А277.ВЛ1Л; А.278.ВЛ1Л; А.279.ВД1Л; А180.В.11Л; А.281.В.11Л; Α.282.ΒΛ1Α; А.283.ВЛ1л; А284.ВЛ1Л; А.285.ВЛ1Л; А186.В.11Л; А.287.В.Ш; А.288.В.Ш; А.289.В.Ш; А.290.ВЛ1Л; А.291.В.11Л; А.292.ВЛ1Л; А.293.ВЛ1Л; А.294.ВЛ1Л; А.295.ВЛ1Л; А.296.ВЛ1Л; А.297.В.11Л; А.298.ВЛ1Л; А.299.ВЛ1Л; А.300.ВЛ1Л; А.301.ВЛ1Л; А302.В.11Л; А.303.ВЛ1Л; А304.ВЛ1л; А305.ВЛ1Л; А306.В.11Л; А.307.ВЛ1Л; А308.ВД1Л; А.309.ВЛ1Л; Α310.ΒΛ1.ί; А311.ВД1Л; А312.В.Ш; А313.ВЛ1Л; А314.В.11Л; А315.В.11Л; А316.ВД1Л; А317.В.11Л; А318.В.Ш; А.319.ВЛ1Л; А320.ВД1Л; А.321.В.11Л; А323.ВЛ1Л; А324.ВЛ1Л; А.325.В.Ш; А326.В.11Л; А.327.ВЛ1Л; А.328.ВЛ1Л; А329.ВЛ1Л; А330.ВД1Л; А331.ВЛ1Л; А332.ВЛ1Л; АЗЗЗ.ВЛ1Л; А.334.ВЛ1Л; А335.ВЛ1Л; А336.ВЛ1Л; А337.ВЛ1Л; А338.ВЛ1Л; А.339.В.11Л; А.340.ВЛ1Л; А341.ВД1Л; А342.ВЛ1Л; А343.ВЛ1Л; А344.ВЛ1Л; А.345.ВЛ1Л; А346.ВЛ1Л; А347.ВД1Л; А348.ВЛ1Л; А349.ВЛ1Л; А.350.ВЛ1Л; А351.В.11Л; А352.ВЛ1Л; А35Э.ВЛ1Л; А354.ВЛ1Л; А355.В.11Л; А.356.ВЛ1Л; А357.ВЛ1Л; А358.ВЛ1Л; А359.В.11Л; А360.ВД1Л; А361.В.11л; А362.ВЛ1Л; А363.ВЛ1Л; А.364.ВЛ1Л; А365.ВЛ1Л; А366.В.Ш; А367.ВЛ1Л; А.368.ВЛ1Л; А.369.В.11Л; А370.ВЛ1Л; А371.ВД1Л; А372-ВЛ1Л; А373.ВЛ14; А.374.ВЛ1Л; А.375.ВЛ1Л; А.376.ВЛ1Л; А377.В.11Л; А378.В.Ш; А379.В.Ш; А380.ВЛ1Л; А.381.В.11Л; А382.ВЛ1Л; А383.ВЛ1Л; А384.ВЛ1Л; А385.В.11Л; А386.ВЛ1Л; А387.В.11Л; А388.ВЛ1Л; А389.ВЛ1Л; А390.ВЛ1Л; А391.ВЛ1Л; А392.ВЛ1Л; А393.ВЛ1Л; А394.ВЛ1Л; Α395.Β.11.ί; А396.В.Ш; А397.ВЛ1Л; А.398.ВЛ1Л; А.399.ВЛ1Л; Α.400.ΒΛ1.ί; А.401.В.11Л; А.402.В.11Л; А.403.ВЛ1Л; А.404.В.11Л; А.405.ВД1Л; А.406.ВЛ1Л; А407.ВД1Л; Α.408.Β.Π.Ϊ; А.409.В.Ш; А.410.В.11Л; А.411.В.11Л; А.412.ВЛ1Л; А.413.ВД1Л; А.414.ВЛ1л; А.415.ВЛ1Л; А.416.ВЛ1Л; А417.ВЛ1Л; А.418.В.11Л; А.419.В.11Л; Α.420.Β41.ί; А.421.ВД1Л; А.422.ВЛ1Л; А.423.ВЛ1Л; А.424.ВЛ1Д; А.425.ВЛ1Л; А.426.В.11Л; А.427.ВЛ1Л; А428.ВД1Л; А.429.ВД1Л; А.430.В.11Л; А.431.В.11Л; А.432.ВЛ1Л; А.433.ВЛ1Л; А.434.ВЛ1Л; А.435.В.114; А.436.ВЛ1Л; А.437.ВЛ1Л; А.438.ВЛ1Л; А.439.ВЛ1Л; А.440.В.ИЛ; А.441.В.11Л; А.442.В.Ш; А.443.В.11Л; А.444.В.11Л; А.445.В.11Л; А.446.ВД1Л; А.447.В.11Л; Α.448.Β.11.Ϊ; А.449.ВЛ1Л; Α.450.ΒΛ1.ί; А.451.ВЛП; А.452.В.11Л; А.453.ВЛ1Л; А.454.ВЛ1Л; А.455.В.11Л; Α.456.ΒΛ1.Ϊ; А.457.ВЛ1Л; А.458.ВД1Л; А.459.ВЛ1Л; А.460.В.11Л; А.461.В.11Л; А.462.В.11Л; А.463.В.11Л; А464.В.11Л; А.465.В.11Л; А.466.ВД1Л; А.467.В.11Л; А.468.ВД1Л; А.469.ВЛ1Л; А.470.ВД1Л; А.471.В.11Л; А.471В.11Л; А.473.ВЛ1Л; А.474.В.11Л; А.475.ВЛ1Л; А.476.ВЛ1Л; А.477.В.11Л;

А.478.В.11Л; А.479.В.11Л; А.480.В.11Л; А.481.ВЛ1Л; А.482.ВЛ1Л; А.483.В.11Л; А.484.ВЛ1Л; А.485.В.11Л; А.486.В.11Л; А.487.ВЛ1Л; А.488.В.11Л; А.489.В.Ш; А.490.В.11Л; А.491.ВД1Л; А.492.ВЛ1Л; А.493.ВЛ1Л; А.494.В.11Л; А.495.В.11Л; А.496.В.11Л; А.497.ВЛ1Л; А.498.ВЛ1Л; А.499.ВД1Л; А.500.ВЛ1Л; А.501.В.11Л; А.502.В.11Л; А503.В.11Л; А.504.ВЛ1Л; А.505.ВЛ1Л; А.506.В.11Л; А307.В.11Л; А508.В.11Л; А309.ВД1Л; А510.ВЛ1Л; А.511.ВЛ1Л; А.512.В.11Л; А512.ВЛ1Л; А.513.ВЛ1Л; А314.ВЛ1Л; А315.ВЛ1Л; А.516.ВЛ1Л; А.517.ВЛ1Л; А.518.В.11Л; А319.ВЛ1Л; А.520.ВЛ1Л; А321.ВЛ1Л; А322.ВЛ1Л; А.523.ВЛ1Л; А.524.В.11Л; А325.В.11Л; А526.В.11Л; А.527.В.11Л; А328.В.11Л; А.529.В.11Л; А530.В.11Л; А.531.В.11Л; А332.ВЛ1Л; А.533.ВД1Л; А334.ВЛ1Л; А.535.ВЛ1Л; А536.ВЛ1Л; А.537.ВЛ1Л; А338.ВЛ1Л; А.539.ВЛ1Л; А340.ВЛ1Л; А.541.ВЛ1Л; А542.ВЛ1Л; А.543.ВЛ1Л; А344.ВЛ1Л; А.545.В.11Л; АЛ46.ВЛ1Л; А.547.В.11Л; А548.В.11Л; А.549.ВЛ1Л; А.550.ВЛ1Л; А.551.В.11Л; А352.ВЛ1Л; А.553.ВЛ1Л; А554.ВД1Л; Л.555.ВЛ1Л; А356.ВД1Л; А-557.ВД1Л; А.558.ВЛ1Л; А.559.ВЛ1Л; А560.ВЛ1Л; ίΆ.561.Β.11.ί; А562.В.11Л; А-563.ВД1Л; А.564.В.11Л; А.565.ВЛ1Л; А566.ВЛ1Л; А.567.ВЛ1Л; А568.В.11Л; А.569.В.11Л; А.570.ВЛ1Л; А.571.В.11Л; А.572.ВЛ1Л; А.573.ВЛ1Л; А374.ВЛ1Л; А.575.ВД1Л; А.576.ВЛ1Л; А.577.ВЛ11; А.578.В.11Л; А.579.ВЛ1Л; А580.ВЛ1Л; А.581.ВД1Л; А582.ВЛ1Л; А.583.ВЛ1Л; А.584.ВЛ1Л; А.585.ВЛ1Л; А386.ВЛ1Л; А.587.ВД1Л; А588.ВЛ1Л; А.589.ВЛ1Л; А.590.ВД1Л; А.591.ВЛ1Л; А392.ВЛ1Л; А.593.ВЛ1Л; А594.ВЛ1Л; А.595.В.11Л; А.596.ВЛ1Л; А.597.ВЛ1Л; А398.ВД1Л; А.599.ВД1Л; А.600.В.11Л; А.601.В.Ш; А.602.ВЛ1Л; А.603.ВЛ1Л; А.6О4.В.11Л; А.605.В.11Л; А.606.ВЛ1Л; А.607.ВЛ1Л; Α.608.Β.Π.1; А.609.ВД1Л; А.610.ВЛ1Л; А.611.ВЛ1Л; А.612.ВЛ1Л; А.613.ВЛ1Л; А.614.ВЛ1Л; А.615.ВЛ1.1; А.616.ВЛ1Л; А.617.ВЛ1Л; А.618.ВЛ1Л; А.619.ВЛ1Л; А.620.ВЛ1Л; А.621.В.11Л; А.622.В.11Л; А.623.В.11Л; А.624.В.11Л; А625.В.11Л; А626.В.11Л; А.627.ВЛ1Л; А.628.ВЛ1Л; А.629.ВД1Л; А.6Э0.ВЛ1Л; А.631.ВЛ1Л; А.632.В.11Л; А.633.ВЛ1Л; А.634.ВЛ1Л; А.6Э5-ВЛ1л; А.636.ВЛ1Л; А.637.ВЛ1Л; А.638.В.11Л; А.639.В.11Л; А.640.ВД1Л; А.641.ВД1Л; А.642.В.11Л; А.643.ВД1Л; А.644.В.11Л; А.645.ВЛ1Л; А.646.В.11Л; А.647.ВД1Л; А648.ВД1Л; А.649.В.11Л; А.650.В.11Л; А.651.ВЛ1Л; А.652.ВЛ1Л; А.653.ВЛ1Л; А654.ВЛ1Л; А.655.ВД1Л; А656.В.11Л; А.657.В.11Л; А.658.ВЛ1Л; А.659.ВЛ1Л; А660.В.11Л; А2.С.4Л; А.З.С.4Л; Л.4.С.4л; АЗ.С.4Л; А6.С.4Л; А.7.С.4.1; А.9.С.4Л; АЛ0.С.4Л; А.15.С.4Л; Х100.С4Л; АЛ01.С4Л; А102.С4Л; А.103.С4Л; А104.С.4Л; АЛ05.С.4Л; ^.1О6.С4Л; А.107.С.4Л; АЛ08.С.4Л; А.109.С.4Л; А110.С.4Л; АЛ11.С4Л; А.112.С4Л; АЛ13.С.4Л; АЛ14.С.4Л; АД15.С4Л; А116.С.4Л; АЛ17.С4Л;

АЛ18.С.4Л; АЛ19.С.4Л; А120.С.4Л; АЛ21.С.4Л; А122.С.4Л; АЛ23.С.4Л; АД24.С.4Л; А.125.С4Л; АЛ26.С4Л; АЛ27.С.4Л; АЛ28.С.4Л; АЛ29.С.4Л; АЛ30.С.4Л; А.131.С4Ф А.132.С.4Л; А.133.С.4Л; А.134.С.4Л; А.135.С4Л; А.136.С.4Л; А.137.С4Л; А.138.С4Л; АЛ39.С4Л; А.140.С.4.1; АЛ41.С.4Л; А142.С.4Л; АД43.С4Л; А144.С.4Л; А.145.С.4Л; АЛ46.С.4.1; А.147.С.4Л; А.148.С.4Л; АЛ49.С4Л; А150.С.4Л; АЛ51.С4Л; АЛ52.С.4Л; А.153.С.4Л; АД54.С.4Л; АЛ55.С4Л; А156.С4Л; А.157.С.4Л; А158.С.4Л; АЛ59.С.4Л; АЛ60.С.4Л; АЛ61.С.4Л; А.162.С.4Л; АЛ63.С4Л; АЛ64.С.4Л; АЛ65.С.4Л; АД66.С.4.1; АЛ67.С.4Л; АЛ68.С.4Л; АЛ69.С.4Л; АЛ70.С.44; АЛ71.С4Л; А.172.С.4Л; А.17Э.С.4Л; АЛ74.С.4Л; АЛ75.С.4Л; АЛ76.С.4Л; АЛ77.С4Л; А178.С.4Л; А.179.С4.1; А180.С.4Л; А.Ш.С4Л; АЛ82.С.4Л; АЛ83.С.4Л; А.184.С.4Л; А.185.С.4.1; А186.С.4Л; АЛ87.С.4Л; А188.С.4Л; А.189.С.4Л;

А.190.С.4Л; А.191.С.4д; АЛ92.С.4Л; А.193.С.4Л; А.194.С.4Л; А.195.С.4Л; АД96.С.4Л; АД97.С.4Л; А.198.С.4л; АЛ99.С.4Л; А.200.С.4Л; А.201.С.4Л;

А.202.С.4Л; А.203.С4.1; А.204.С.4.1; А.205.С.4Л; А.206.С.4Л; А.207.С.4Л;

А.208.С.4Л; А.209.С.4Л; А.210.С.4Л; А211.С.4Л; А.212.С.4Л; А.213.С.44; А.214.С.4Л; А.215.С.4.1; А.216.С.4Л; А.217.С4Л; А.218.С.44; А.219.С.4Л; А.220.С.4Л; А.221.С4Л; А.222.С.4Л; А.223.С.4Л; А324.С.4Л; А-225.С.4Л; А.226.С.4Л; А.227.С.4Л; А.228.С.4.1; А.229.С.4Л; А.230.С.4Л; А.231.С.44; А.232.С.4Л; А.233.С.4Л; А.234.С.4Л; А.235.С.4Л; А.236.С.4Л; А.237.С.4Л; А.238.С4.1; А239.С4Л; А.240.С.4Л; А.241.С.4Л; А.242.С.4Л; А.243.С4Л; А.244.С.4Л; А.245.С4Л; А.246.С.4Л; А.247.С.4Л; А.248.С.4Л; А.249.С.4Л; А.250.С.4Л; А.251.С4Л; А.252.С.4.1; А353.С.4Л; А.254.С.4Л; А.255.С.4Л; А.256.С.4Л; А.257.С4Л; А.258.С4Л; А.259.С.4Л; А.260.С.4Л; АЛ61.С4Л; А.262.С.4Л; А.263.С.4Л; А.264.С.4Л; А.265.С.4Л; А.266.С.4Л; А167.С.4Л; А.268.С.4Л; А.269.С.4Л; А.270.С4Л; А.271.С.4Л; А.272.С.4Л; А.273.С.4Л; А.274.С.4Л; А.275.С.4Л; А.276.С4Л; А.277.С.4Л; А.278.С.4Л; А.279.С.44; А.280.С.4Л; А.281.С.4Л; А.282.С.4Л; А.283.С.4Л; А.284.С.4Л; А.285.С.4Л; А.286.С4Л; А.287.С.4Л; А.288.С.4Л; А.289.С.4Л; А.290.С.4Л; А.291.С.4Л; А.292.С.4Л; А.293.С.4Л; А.294.С.4Л; А.295.С4Л; А.296.С.4Л; А.297.С.4Л; А398.С44; А.299.С.4Л; А.300.С.4.1; А.301.С.4Л; А302.С.4Л; А303.С.4Л; А304.С.44; А.305.С.4Л; А.306.С4.1; А307.С.4Л; А308.С.4Д; А309.С.4Л; А310.С.44; А.311.С.4Л; А.312.С.4.1; А313.С4Л; А314.С.4Л; А.315.С.4Л; А316.С.4Л; А.317.С.4Л; А.318.С.4.1; А319.С4Л; А.320.С.4Л; А.321.С.4Л; А323.С.4Л; А324.С.4Л; А325.С.4Л; А326.С4Л; А327.С.4Л; А328.С.4Л; А329.С.4.1; А330.С.4Л; А331.С.4Л; А332.С4Л; А.ЗЗЗ.С.4Л; А.334.С.44; А.335.С.4.1; А.336.С4Л; А337.С4Л; А338.С.4Л; А339.С4Л; А.340.С.4Л; А.341.С4.1; А.342.С.4Л; А343.С4Л; А344.С4Л; А.345.С.4Л; А.346.С.4Л; А.347.С.4.1; А.348.С.4Л; А349.С.4Л; А.350.С.4Л; А.351.С.4Л; А.352.С.4Л; А.353.С.4Л; А354.С.4.1; А355.С.4Л; А.356.С.4Л; А.357.С.4Л; А.358.С.4Л; А.359.С.4Л; А.360.С.4.1; А361.С.4.1; А.362.С4Л; А363.С.4Л; А.364.С4Л; А.365.С.4Л; А.366.С.4.1; А367.С4Л; А.368.С.4Л; А.369.С.4Л; А370.С.4Л; А.371.С.4Л; А372.С.4Л; А.373.С.4Л; А.374.С.4Л; А.375.С.4.Ь А376.С.4Л; А377.С.4Л; А378.С.4Л; А379.С.4Л; А.380.С.4Л; А.381.С.4Л; А382.С.4Л; А.383.С4Л; А384.С.4Л; А385.С.4.1; А.386.С.4Л; А.387.С.4Л; А388.С.4Л; А.389.С4Л; А390.С.4Л; А391.С.4Л; А.392.С.4Л; А.393.С.4Л; А394.С.4Л; А.395.С.4Л; А396.С4Л; А397.С.4.1; А398.С4Л; А399.С.4Л; А.400.С4Л; А.401.С.4Л; А.402.С.4Л; А.403.С.4.1; А.404.С.4Л; А.405.С.4Л; А.406.С.4Л; А.407.С4.1; А.408.С.4Л; А.409.С4.1; А.410.С.4Л; А.411.С.4Л; А.412.С.4Л; А.413.С44; А.414.С.4Л; А.415.С.4.1; А.416.С.4Л; А.417.С.4Л; А.418.С.4Л; А.419.С4.Ц А.420.С.4Л; А.421.С4Л; А.422.С4Е А.423.С.4Л; А.424.С.4Л; А.425.С.4.Ц А.426.С4Л; А.427.С.4Л; А.428.С4Л; А.429.С.4Л; А.430.С.4Л; А.431.С.4Л; А.431С.4Л; А.433.С.4Л; А.434.С44; А.435.С4Л; А.436.С.4Л; А.4Э7.С4Л; А.438.С.4Д; А.439.С.4Л; А.440.С.4.1; А.441.С4Л; А.442.С.4Л; А.443.С.4Х А.444.С.4Л; А.445.С.4.Ц А.446.С4.1; А.447.С.4Л; А.448.С.4Л; А.449.С.4.1; А.450.С4Л; А.451.С.4Л; А.452.С.4Л; А.453.С.4Л; А.454.С.4Л; А.455.С.4Л; А.456.С4Л; А.457.С.4.1; А.458.С.4Л; А.459.С.4Л; А.460.С.4Л; А.461.С.4Л; А.462.С4.1; А.463.С.4Л; А.464.С.4Л; А.465.С.4Л; А.466.С.4Л; А.467.С4Л; А.468.С.4Л; А.469.С4Л; А.470.С.4Л; А.471.С.4Л; А.472.С.4Л;

А.473.С.4Л; А.474.С.4Л; А.475.С.4Л; А.476.С.4Л; А.477.С4Л; А.478.С.4Л; А.479.С.4Л; А.480.С.4.1; А.481.С.4Л; А.482.С.4Л; А.483.С4Л; А.484.С.4Л; А.485.С.4Л; А.486.С.4Л; А.487.С.4Л; А.488.С4Л; А.489.С.4Л; А.490.С.4Л; А.491.С.4Л; А.492.С.41; А.493.С.4.1; А.494.С4Л; А.495.С4Л; А.496.С.4Л; А.497.С.4Л; А.498.С.4Л; А.499.С.4Л; А.500.С.4Л; А.501.С.4Л; А502.С.4Л; А.503.С.4.1; А.504.С.4Л А505.С.4Л; А.506.С.4Л; А.507.С.4Л; А508.С.4Л; А.509.С.4.1; А310.С4Л; А.511.С.4Л; А.512.С.4Л; А.512.С.4Л; А.513.С.4Л; А514.С.4Л; А.515-С.4Л; А.516.С.4Л; А.517.С.4Л; А318.С.4Л; А.519.С.4Л; А520.С.4Л; А.521.С.4Л; А.522.С.4Л; А.523.С4Л; А.524.С.4Л; А525.С.4Л; А526.С.4Л; А.527.С.4Х А.528.С.4Л; А.529.С.4Л; А.530.С4Л; А331.С.4Л; А532.С.4Л; А.533.С4.1; А.534.С.4.1; А.535.С.4Л; А.536.С.4Л; А537.С4Л; А.538.С.4-1; А.539.С.4.1; А540.С4Л; А.541.С.4Л; А.542.С.4Л; А543.С4Л; А.544.С.4Л; А.545.С.4Л; А546.С.4Л; А.547.С4Л; А.548.С4Л; А.549.С.4Л; А7550.С.4Л; А351.С.4Л; А.552.С.4Л; А.553.С.4Л; А.554.С.4л; А.555.С.4л; А.556.С.4Л; А.557.С.4Л; А358.С.4Л; А.559.С.4Л; А.560.С.4Л; А.561.С.4Л; А-.562.С.4Л; А.563.С.4Л; А564.С.4Л; А.565.С.4Л; А.566.С4Л; А.567.С.4Л; А.568.С.4Л; А.569.С.4Л; А570.С.4Л; А.571.С.4Л; А.572.С.4Л; А573.С4Л; А.574.С.4Л; А375.С.4Л; А.576.С.4Л; А.577.С.4Л; А.578.С.4Л; А.579.С.4Л; А.580.С.4Л; А.581.С.4Л; А.582.С.4Л; А.583.С.4Л; А.584.С4Л; А.585.С.4Л; А.586.С.4Л; А587.С.4Л; А.588.С.4Л; А.589.С.4Л; А.590.С.4Л; А.591.С.4Л; А.592.С4Л; А.593.С.4Л; А.594.С.4Л; А.595.С.4Л; А.596.С.4Л; А.597.С.4.1; А.598.С.4Л; А.599.С.4.у А600.С.4Л; А.601.С4л; А.602.С.4Л; А.603.С4Л; А604.С.4Л; А.605.С4Л; А.606.С4Л; А.607.С.4Л; А.608.С4Л; А.609.С.4Л; А.610.С.4Л; А.611.С4.и А.612.С4Л; А.613.С.4Л; А.614.С.4Л; А.615.С.4А; А.616.С.4Л; А.617.С4Л; А.618.С.4Л; А619.С4Л; А.620.С.4Л; А.621.С.4Л; А.622.С.4Л; А.623.С4Л; А624.С.4Л; А.625.С4Л; А.626.С.4Л; А.627.С.4Л; А.628.С.4Л; А.629.С4Л; А.630.С.4Л; А631.С.4Л; А.632.С.4Л; А.633.С.4Л; А634.С.4Л; А.635.С.4Л; А.636.С.4Л; А.637.С.4Л; А.638.С.4Л; А.639.С4Л; А.640.С.4Л; А641.С.4Л; А.642.С.4Л; А643.С4Л; А.644.С.4Л; А.645.С.4Л; А.646.С4Л; А.647.С.4Л; А.648.С4Л; А.649.С.4Л; А.650.С4Л; А.651.С.4Л; А652.С.4Л; А653.С.4Л; А.654.С.4Л; А.655.С.4Л; А656.С.4.1; А.657.С.44; А.658.С.4Л; А.659.С4Л; А.660.С.44 АХС.11Л; А-З.С.Ил; А.4.С.11Л; АЛ.С.11Л; Х6.С.11Л; А.7.С.11Л; А.9.С.114; А.10.С.11Л; А.15.С11Л; А.100.С.11Л; Ж101.С.11Л; А.102.СД1.1; А103.С.11Л; А.104.С.11Л; А.105.С.11Л; А.106.С.11Л; к107.С.11Л; А.108.С.11Л; А109.С.11Л; А.110.С.Ил; А.Ш.С.Ш; А.112.С.11л; А.113.С.11Л; А.114.СИЛ; А.115.С.Ш; А.116.С.11Л; А.Н7.С.11Л; А118.С.1Н; А119.С.11Л; А.120.С.11Л; А.121.С.Ш; А.122.С.11Л; А123.С.11Л; А.124.С.11Л; А.125.СД1Л; А.126.С.11Л; А.127.С.11Л; А.128.С.11Л; А.129.С.11Л; А.130.С.11Л; А.131.С11Л; А.132.С.11Л; А133.С.11Л; А.134.С.11Л; А.135.С.Ш; А136.С.Ш; А.137.С.11Л; А.138.С.11Л; А139.С.11Л; АЛ40.С.11Л; АД41.С.Ш; А.Ш.С.Ш; А.143.С.Ш; А.144.С.11Л; А145.С11.1; А.146.С.11л; А.147.С.Ш; А.148.С.11Л; А.149.С.11Л; А.150.С.Ш; АЛ51С.11Л; А.152.С.1Н; АД53.С.Ш; АД54.СЛ1Л; А155.СД1Л; АД56.СД1л; А157.СД1Л; АД58.СД1Л; А.159.С.Ш; А.160.С.Ш; АД61.СД1Л; А162.СД1Л; АД63.СД1Л; А.1М.СД1Л; А.165.С.11Л; А166.С.11Л; АД67.С.11Л; А.168.СШ; АД69.СД1Л; А.170.СД1Л; А.171.С.Ш; А.172.С.Ш; А-173.С.11.1; АД74.С11Л; АД75.СД1Л; АД76.СД1Л; А177.С.11л; АД78.С.Ш; А179.СД1Л; АД80.СД1Л; АД81.СД1Л; А.181С.Ш; А.183.СД1Л; А.184.С.Ш;

А.185.СД1Л; АД86.С.11Л; АД87.СД1л; АД88.С.Ш; АД89.С.Ш; АД90.С.Ш; АД91.СД1Л; АД92.СД1Л; АД93.С.11Л; АД94.СД1Л; АД95.СД1Л; АД96.С.11л; АД97.СД1Л; АД98.СД1Л; АД99.СД1Л; АДОО.С.Ш; АДО1.СД1д; АДО2.СД1Л; А.203.СД1Л; А.2О4.СД1Л; А.2О5.С11Л; А.206.СД1л; А.207.С.Ш; А.208.СД1Л; А.209.СД1Л; А.210.С11Л; А.211.СД1Л; А212.СД1Л; А213.С11Л; А.214.СД1Л; А.215.СД1Л; А.216.С.11Л; А217.СД1Л; АД18.С.Ш; АД19.С.Ш; А320.СД1Л; А.221.СД1Л; А.222.СД1Л; АД23.СД1Л; АЛ24.СД1Л; АД25.С.Ш; АД26.СД1Л; А.227.СД1Л; А.228.СД1Л; А.229.СД1Л; АДЗО.С.Ш; АД31.С.11Л; А232.СД1Л; А.233.СД1Л; А.234.СД1Л; Д.235.СД1Л; АД34.СД1Л; АД37.С.11Л; А238.СД1Л; А.239.СД1Л; А.240.СД1Л; А.241.СД1Л; А.242.СД1Л; А343.СД1л; А.244.СД1Л; А.245.СД1Л; А.246.СД1Л; А.247.СД1Л; А.248.С.Ш; А249.СД1Л; А-250.С.11Л; А.251.С11Л; АД52.СЛ1Л; А253.СД1Л; АД54.СД1Л; АД55.С.11Л; А256.СД1л; А.257.СД1Л; А.258.С11Л; А259.С11Л; А260.СД1Л; АД61.С.11Л; А.262.СД1Л; А.263.СД1Л; А.264.С.11Л; А265.С11Л; А.266.СЛ1.1; А267.СД14; АД68.СД1Л; А.269.СД1.Ь А.270.СД1Л; А371.С11.Ц А.272.С.Ш; АД73.С.Ш; А.274.СД1Л; А.275.С.11Л; А.276.СД1Л; АД77.С.11Л; А.278.СД1.1; А.279.СД1л; А.280.СД1Л; А.281.С.11Л; А.282.С.11Л; А283.С.11Л; А.284.СД1.1; А285.СД1Л; А.286.С.11л; А.287.СД1Л; А.288.СД1Л; А389.С.11Л; А.290.СД1Л; А.291.СД1Л; А.292.С.11.1; А.293.СД1Л; А.294.С.11Л; А195.СД1Л; А296.СД1Л; А297.СД1Л; А.298.СД1Л; А.299.С.11Л; А.300.С11Л; АЗО1.СД1Л; А302.С.Ш; АЗОЗ.СД1Л; АЗО4.СД1Л; А.ЗО5.С.11Л; А.306.СД1Л; АЗО7.СД1Л; А308.С.Ш; АЗО9.СД1Л; А31О.СД1Л; А.311.С.11Л; А312.С.11Л; А313.С.11Л; А314.СД1л; А315.СД1Л; А316.СД1Л; А317.СД1Л; А318.СЛ1.1; А319.СД1Л; А320.С.Ш; А321.С11Л; А323.С.11Л; А324.СД1Л; А.325.СД1Л; А326.СД1Л; А327.С.Ш; А328.СД1Л; А329.СД1Л; А.330.СД1Л; А331.С.11Л; А332.СД1Л; АЗЗЗ.С.ПЛ; А334.С.Ш; А335.СД1Л; А.336.СД1Л; А337.СЛ1Л; А338.СД1Л; АЗЭ9.СШ; А340.С.11Л; А341.С.11Л; А.342.СД1Л; А343.СД14; А344.СД1Л; А345.СД1Л; А346.С.Ш; А347.СД1Л; А.348.СД1Л; А349.СД1Л; А350.С.Ш; А351.С.Ш; А352.СД1Л; А353.СД1Л; А354.СД1Л; А355.СД1Л; А356.С.Ш; А357.С.Ш; А.358.СД1Л; А359.СЛ1Л; А36О.СД1Л; А.361.С.11Л; А362.СД1Л; А363.С.11Л; А364.СД1Л; А365.СД1Л; А366.СД1Л; А367.С11Л; А368.СД1Л; А369.СД1Л; А37О.СД1Л; А371.СД14; А372.СД1Л; А373.СД1Л; А374.СД1.1; А375.С.11л; А376.СД1Л; А377.С.Ш; А378.СД1Л; А379.С.11Л; А38О.С.11Л; А381.СД1Л; А382.СД1Л; А383.СД1Л; А384.СД1Л; А.385.СД1Л; А38&СД1Л; А387.СДН; А388.СД1Л; А389.С.Ш; А39О.СД1.1; А391.СД1Л; А392.СД1Л; А393.СД1Л; А394.СД1Л; А395.С.Ш; А396.СД1Л; А397.С11Л; А398.СД1Л; А399.СДН; А.400.СД1Л; А.401.СД1Л; А.402.СД1Л; А.403.СД1Л; А.4О4.С.11Л; А.405.С.Ш; А.406.С11Л; А.407.С11Л; А.408.СД1Л; А.409.СД1Л; А.410.СД1Л; А.411.СД1Л; А.412.С.Ш; А.413.С.11Л; А.414.СД1Л; А.415.СД1Л; А.416.СД1Л; А.417.СД1Л; А.418.СД1л; А.419.С.11Л; А.420.С.11Л; А.421.СД1Л; А.422.С.11Л; А.423.С.11Л; А.424.С11Л; А.425.С.11Л; А.426.С.11Л; А.427.С11Л; А.428.СД1Л; А.429.СД1Л; А.430.СД1Л; А431.СД1Л; А.432.СД1Л; А.433.СД1Л; А.434.СД1Л; А435.СД1Л; А.436.СД14; А437.С.11л; А.438.СД1Л; А.439.С.11Л; А.440.СЛ1Л; А.441.СЛ14; А.442.СЛ14; А.443.С.Ш; А.444.СЛ1.1; А.445.СД1Л; А.44б.СЛ1л; А.447.СЛ14; А448.С.Ш; А.449.СЛ14; А.450.СЛ1.1; А.451.С114; А.452.С11Л; А.453.С114; А.454.СЛ14; А.455.СЛ14; А.456.С.114; А.457.С11Л; А.458.СЛ1.Х; А459.С114; А.460.СЛ14; А.461.СЛ1л; А.46ХСЛ14; А.463.СД1л; А.464.СД1.1; А.465.С.Ш; А.466.СЛ14; А.467.С.Ш;

А.468.СЛ14; А-469.С.11Л; А.47О.С.114; А.471.СЛ14; А.472.СЛ14; А.473.СЛ14; А.474.СЛ1Л; А475.СД1Л; А.476.СЛ1Л; А.477.С.114; А.478.СЛ14; А479.С114; А.480.СД14; А.481.СЛ14; А.482.СЛ1Л; А.483.СД14; А.484.СЛ14; А.485.СЛ14; А.486.СЛ1Л; А.487.С11Л; А.488.СД1Л; А.489.СЛ14; А.490.С.114; А.491.СЛ14; А.492.С.11Л; А.493.СД1Л; А.494.СД1Л; А.495.СЛ14; А.496.С.114; А.497.СЛ1Л; А.498.С.114; А.499.СЛ14; АЗОО.СПл; АЗО1.СЛ14; АЗО2.СД14; А303.СД14; А.5О4.СЛ1л; А505.СЛ14; А306.СД1Л; АЗО7.СЛ14; АЗО8.С114; АЗО9.С.114; А31О.СЛ14; А311.С114; А312.С.Ш; А312.СЛ14; А313.СД14; А314.С114; А.515.С.Ш; А316.СЛ14; 4517.СЛ1Л; А318.СЛ14; А319.СЛ14; А520.С.11Л; А.521.С.114; А322.СД14; А523.СШ; А324.СД14; А325.СЛ14; А326.СЛ14; А.527.СД14; А.528.СЛ14; А329.С11Л; А330.СД14; А331.СД14; А332.СЛ14; АЗЗЗ.СШ; А.534.С114; А335.СЛ1Л; А336.СЛ14; А337.СД14; А338.СЛ14; А.539.С.Ш; А.540.СЛ1Л; А541.СЛ14; А342.СЛ14; А543.СД14; А344.С114; •А.545.С11л; А346.СЛ1Л; А347.СД14; А348.СД14; А349.С.114; А35О.СД14; А;551.С.11л; А352.С114; А353.С11Л; А354.СЛ14; А355.С.114; А356.С.114; А.557.С.114; А.558.СЛ1Л; А559.СД1Л; А360.СЛ14; А361.С.114; А562.С.Ш; А.563.СД1Л; А.564.СЛ1Д; А365.СЛ14; А566.СД14; А367.С.114; А368.С.Ш; А.569.СД1Л; А.570.СД14; А371.С.11Л; А372.СЛ14; А373.СЛ14; А374.СЛ14; А.575.С.11л; А376.СШ; А377.СЛ1Л; А378.СЛ14; А379.СЛ14; А38О.СЛ14; А.581.СП4; А.582.СЛ1Л; А583.СЛ1л; А384.СЛ14; А385.СЛ14; А586.СЛ1Л; А.587.СЛ14; А.588.СЛ1Л; А389.СЛ1л; А390.С.114; А391.СДХЛ; А592.СЛ1Л; А.593.СЛ14; А.594.СД1 л; А395.СЛ1Л; А396.СЛ1Д; А597.С.Ш; А598.СЛ14; А.599.С.11Л; А.600.СЛ1Л; А.601.СД1Л; А.602.С.114; А.603.СД14; А.604.С.Ш; А.605.С.11л; А.606.С11Л; А.607.СЛ1Л; А.608.СД14; А.609.С.11Л; А.61О.СЛ14; А.611.С.11л; А.612.СД1Л; А.613.С.11Л; А.614.С.114; А415.СД14; А.616.СЛ1Л; А.617.СЛ14; А.618.СЛ1Л; А.619.С.Ш; А.62О.СД14; А.621.СД1Л; А.622.СЛ1л; А.623.СД1.1; А.624.СПЛ; А.625.СЛ1Л; А.626.С.114; А.627.С114; А.628.С.11л; А.629.С.11Л; А.630.СШ; А.631.СЛ1Л; Д432.С114; А633.СШ; А.634.С.Ш; А.635.С.11Л; А.636.СД1Л; А.637.С.11Л; А.638.СД14; А.639.СЛ14; А.64О.С11Л; А.641.СД1Л; А.642.СЛ1Л; А.643.СЛ1Л; А.644.С.11Л; А645.С.114; А.646.СЛ1Л; А.647.СЛ14; А.648.СЛ1Л; А.649.С.11л; А.65О.С.11Л; А651.С.114; А.652.С.Ш; А.653.С11Л; А.654.С11.Ь А.655.СД14; А.656.СЛ1Л; А657.С.Ш; А.658.С11Д; Л-:659.СЛ14; А.66О.СЛ14; А2.О.4Л; АЗ.О.4Л; Α.4.ϋ.44; А5.О.44; А.6.О.4Л; •Λ7.Ο.44; А.9.О.4Л; Α10.Ό.44; АЛ5.О.44; АДООДМл; Α.101.ϋ.4.ί; АДСТЮЛл; 1^103.0.44; Α.104.Ο.4.Ϊ; АД05.О.4.« АЛ06.О.4л; А.107.О.4Л; АДОВЛЫл; АЛ09.О.44; АЛ10.О.4Л; ΑΛ11.Ο.44; А.112.0.44; Α-113.ϋ.4.ί; АЛ14.О.4Л; А.115.О.44; Α.116.ϋ.4.ί; Д.117.О.4Л; А118.О.4л; Α.119.ϋ.4.ί; А.120.О.44; А.121.0.44; А.122.О.4Л; АД23.О.44; АЛ24.О.4Л; Α125.Ο.4.ί; Α.126.ϋ.4.ί; Α.127.Ο.4Λ; Α.128.ϋ.4.ϊ; А129.Э.4л; А.130.О.4Л; А.131.О.4Л; Α.131Ο.44; Α.133.ϋ.4.ί; А.134.О.4Л; А135.О.4Л; А.136.О.4Л; Α.137.Ο.4Λ; Α.138.ϋ.4.ί; Α.139.Ό.4 4; Α.140.ϋ.4.ί; АД41.О.4Л; АЛ42.О.4Л; АД43.О.4Л; Α.144.0.44; АД 45.0.44; Α.146.ϋ.4.ί; АЛ47.О.4Л; Α.148.0.44; АД49.О.4Л; Α. 15Ο.ϋ.4.ΐ; АД51.О.4Л; Α.152.Ο.4.ΐ; Α.153.Ο.4.ί; А.154.О.4Д; А155.О.4Л; А.156.О.4Л; Α. 157.0.44; Α.158.Ο.4.Ϊ; А.159.О.4Л; АД60.О.4Л; А161.О.4Л; Α162-ϋ.4.ί; Α163.Ο.4.Ϊ; Α 164.0.44; Α.165.0.44; А166.О.4Л; А167.О.4Л; Α.168.ϋ.44; А.169.О.4Л; А.170.О4Л; А.171.О.4.Ц Α.172.Ο.4.Ϊ; АЛ73.О.4л; А.174.О.4Л; АД75.О.4Л; Α.176.ϋ.4.ί; Α.177.Ο.4.ί; АЛ78.О.4Л; АЛ79.О.4Л; Α.180.Ο.4.Ϊ;

АЛ81.О.44; АЛ82.О.4Л; Α.183Ό.4.ί; Α.184.ϋ.4.ί; Α.185.ϋ.4.ί; АЛ8ЕО.4А; Α.187.ϋ.4.ί; АЛ88.О.4А; Α.189Ό.4.ί; Α.190.ϋ.4.ί; А.191.О.4Л; Α.192.Ο.4Α; А.193.О.4Л; Α.194.ϋ.4.ΐ; Α.195.ϋ.4.ί; А.196.О.4Л; Α.197.ϋ 4.ΐ; АЛ98.Р.4.1; АЛ99.О.4Л; А.200.0.4Л; А.201.О.4Л; Α.202.ϋ.4.ί; Α.203Ό.44; Α.204.Ο.4Α; А.205.О.4Л; А.206.О.4Л; Α.207.Ο.4.Ϊ; ΑΛ08.ϋ.4.ί; Α.209.Ο.4Α; Α.210.Ο.4.ί; Α.211.Ο.4.Ϊ; А.212.О.4Л; А.213ХШ; АЛ14.О.4Л; А.215.О.4Л; Α.216.ϋ.4Α; А.217.О.4Л; А.218.О.4Л; А.219.Б.4Л; А220.О.4Л; Α.221Ό.4.ί; Α.222.ϋ.4Α; А.223.О.4Л; А.224.О.4Л; Α.225.Ο.4.Ϊ; А326.0.4Л; А.227.О.4Л; Α.228.Ο.4Α; Α.229.Ρ.44; Α.230.Ο.4.1; А^31.Р.4Л; А232.О.4Л; А.233.О.4Л; А.234.О.4Л; Α.235.ϋ.4.ϊ; А.236.О.4Л; Α337Ό.4.1; Α338.ϋ.4.ί; Α.239.0.4.1; А.240.О.4Л; Α.241.0.4.1; А.242.О.4Л; Α-243Ό.4.1; АЛ44.П4Л; А.245.О.4Л; Α.246.ϋ.4.1; А.247.О.4Л; АЛ48.О.4Л; А.249.О.4Л; Х250.О.4Л; А.25Ю.4Л; А.25Ю.4Л; Α353.Ο.44; А.254.П4Л; Α.255.Ο.4.1; А.256.О.4Л; А.257.О.4Л; А.258.О.4Л; Α.259.Ο.4Α; Α^60.Ο.4.ί; А.261.О.4Л; «262.О.4Л; Α.263.ϋ.4.ι; Α.264Ό.4.ί; А.265.О.4Л; А.266.О.4Л; А.267.О.4Л; А268.О.4Л; АЛ69.О.4.1; Α.270.ϋ.4.ί; А.271.О.4Л; АЛ72.О.4Л; А.273.О.4Л; А.274.О.4Л; А.275.О.4Л; Α.276.ϋ.4.ί; Α.277.ϋ.4Α; А.278.О.4Л; А.279.О.4Л; А.280.О.4Л; А.281.О.4Л; А.282.О.4Л; А.283.О.4Л; А.284.О.4Л; А.285ЛЭ.4Л; А.286.О.4Л; А.287.О.4Л; А.288.О.4Л; Α.289.Ο.4Α; Α.290.Ο.4Φ Α.291 .ϋ.4.1; АД92.О.4Л; А.293.О.4Л; А.294.О.4Л; Α.295.ϋ.4Α; А.296.О.4Л; Α.297Ό.4Α; А398.О.4Л; А.299.О.4Л; А.300.0.4Л; А.301.О.4Л; А302.О.4Л; Α303.Ο.4.1; А304.О.4Л; А305.О.4Л; А.306.Р.4Л; А307.О.4Л; Α308.Ο.44; А.309.О.4Л; Α310.Ο.44; А311.О.4Л; А.312.О.4Л; Α313.Ο.4Α; А.314.О.4Л; Α315.Ο.4.Ϊ; А316.О.4Л; А317.О.4Л; А318.О.4Л; Α.319Ό.4Α; Α320.Ο.4.1; Α.321.0.4.x; А323.О.4Л; Α324Ό.4.1; Α.325.ϋ.4Α; Α.326.Ο.4Α; А327.О.4Л; А328.О.4Л; А329.О.4Л; АЗЭ0.О.4Л; Α.331.ϋ.4Α; А.332.О.4Л; Α333.ϋ.4.ΐ; Α334.ϋ.4.ΐ; А335.О.4Л; А.336.О.4Л; А.337.О.4Л; Α.338.Ο.4.Ϊ; Α339.ϋ.4.ΐ; Α340.ϋ.4.ί; А341.0.4Л; А.342.О.4Л; Α.343.Ο.4.1; А.344.О.4Л; А345.О.4Л; Α346.ϋ.4Α; А.347.О.4Л; А348.О.4Л; Α.349.Ο.4Α; А350.О.4Л; А351.О.4Л; Α352.Ώ.4.1; А353.О.4Л; Α354.ϋ.4.ί; Α.355Ό.4.1; А.356.О.4Л; Α357.ϋ.4.ί; Α358.ϋ.4Α; Α359.Ο.4Α; Α.360.ϋ.4.ί; А.361.О.4Л; Α.362.ϋ.4Α; Α.363.Ο.4.1; Α.364.Ο.4.1; Α365.Ο.4Α; Α366.Ο.4.1; Α367.Ο.4Α; Α.368.Ο.4Α; Α.369.0.4.1; Α370.ϋ.4.ί; А371.0.4Л; Α372.Ο.4.1; А.373.О.4Л; Α374.ϋ.4Α; А.375.О.4Л; Α376.ϋ.4Λ; А377.Ю.4Л; А378.О.4Л; А.379.О.4Л; А.380.О.4Л; Α381.Ο.4.1; Α.382Ό.4.1; А383.О.4Л; А384.О.4Л; А385.О.4Л; А.386.О.4Л; Α.387.Ο.4.1; А.388.О.4Л; А389.0.4Л; А.390.О.4Л; Α.&1.Ο.4Α; Α.392.Ο.4Α; Α393Ό.4.Ι; А.39Ю.4Л; А395.О.4Л; А396.О.4Л; Α397Ό.4.1; А.398.О.4Л; А399.О.4Л; А.400.0.4Л; А.401.О.4Л; А.402.О.4Л; А.403.О.4Л; Α.404.Ο.4Α; Α.405Ό.4.1; Α.406Ό.4.1; ΑΛ07.ϋ.4.ΐ; А.408.О.4Л; Α.409.Ο.4Α; А.4Ю.О.4Л; Α.411.Ο.4.Ϊ; Α.412Ό.4.Ϊ; Α.413.ϋ.4.ί; А.414.О.4Л; Α.415Ό.4.ί; А.416.О.4Л; А.417.О.4Л; А.418.О.4Л; Α.419.Ο.4Λ; А.420.О.4Л; Α.421.Ο.4Α; Α.422.Ο.4Α; Α.423.ϋ.4.ί; Α.424Ό.4.Ϊ; Α.425.ϋ.4.ΐ; А.426.О.4Л; А.427.О.4Л; Α.428.0.4Л; А.429.О.4Л; Α.430Ό.44; Α.431.Ο.4.1; А.432.О.4Л; А.433ЛХ44; Α.434.Ο.4Α; Α.435.Ο.4.Ϊ; А.436.О.4Л; Α.437.ϋ.4.1; Α.438Ό.4.1; Α.439Ό.4.1; А.440.О.4Л; А.441.О.4Л; Α.442Ό.44; А.443.О.4Л; А.444.О.4Л; А.445.О.4Л; А.446.О.4Л; А.447.О.4Л; Α.448Ό.44; Α.449Ό.44; Α.450Ό.44; Α.451Ό.4Α; А.452.О.4Л; Α.453Ό.4.Ϊ; Α.454Ό.44; ΑΛ55.Ο.4.ί; А.456.О.4Л; А.457.О.4Л; А.458.О.4Л; А.459.О.4Л; Α.460.ϋ.4.ΐ; Α.461.Ο.4Α; Α.462.Ο.4.Ϊ; Α.463.Ο.4Α; Α.464.Ο.4.ί; Α.465.Ο.4.1; Α.466.Ο.4.Ϊ; Α.467Ό.4Α; А.468.Э.4д; Α.469Ό.4Α; Α.470.&44; Α.471.ϋ.4.ί; Α.472.Ο.4Α; Α.473.0.44; А.474.Э.4Л; Α.475.Ο.4.Ϊ; Α.4764λ44; Α.477.Ο.4.ί; Α.478.Ο.4Α; Α.479.ϋ.4.ί; А.480.О.4Л; Α.481.Ο.4Α; А.482.О.4Л; Α.483.Ό.4.1; Α.484.Ο.4.Ϊ; Α.485.ϋ.4.ί; Α.486.ϋ.4.ί; Α.487.ΌΑΛ, А.488.О.4Л; Α.489.ϋ.4.ί; Α.490.ϋ.4.ί; Α.491.ϋ.4.ι; Α.492.Ό.4.ί; Α.493Ό.4.ί; Α.494.ϋ.4ύ; Α.495.Ο.44; Α-496.ϋ.4.ί; А.497.П44; Α.498.Ο.4.Ϊ; А.499.О.4Л; Α.500.ϋ.44; А.501.О.4Л; А.502.О.4Л; Α303.ϋ.44; Α304Ό.44; Α.505.ϋ.4Λ; Α.506.Ο.44; Α.507.ϋ.4.ί; Α308Ό.4.Ϊ; А309.П44; А.5Ю.О.4Л; Α311.Ο.44; Α312.Ο.4 -ί; Α.512.Ο.4Λ; Α313.Ο.4.Ϊ; А314.0.4Л; А.515.О.4Л; Α.516.ϋ.44;

Α.517.0.4Л; Α.518Ί>.4.ΐ; Α.519.Ο.4.Ϊ; А320.О4Л; Α.521Ό.4.Ϊ; Α.522.Ο.4.ί; Α.523.Ο.44; Α324.ϋ.44; А325.О.4Д; Α326.Ο.44; А527.О.4Л; Α.528.ϋ.4.ί; Α329.Ο.44; А330.Э.4Л; АЗЗИМЛ; АЗЭ2.О.44; А.533.О.4Л; Α.534.Ο.4 4; АЗЗЫ>.44; Α.536.Ο.4.Ϊ; Α.537.04.1; Α338.Ο.44; Α.539.ϋ.4.ί; А340.О.4Л; Α-541.Ο.4.1; Α-542.ϋ.4.ί; Α543.Ο.4.1; Α344.ϋ.4.ί; Α.545.Ο.4.1; Α.546Ό.4ύ; А547.О.4Л; Α.548.ϋ.44; Α.549.Ο.4Α; А550Л.44; Α.551.ϋ.4Α; А.552.О.4Л; Α.553.Ο.44; Α.554.ϋ.4.ί; Α555.Ο.4.ί; Α556.Ο.4.Χ; А.557.О.4Л; Α.558.Ο.4.Ϊ; Α.559.Ο.4.Ϊ; Α.560.ϋ.4.ί; А361ЛХ44; Α.562.Ο.4.Ϊ; Α.563.ϋ.4.ί; Α.564.ϋ.4.ί; Α365.ϋ.44; Α.566.Ο.4Λ; Α.567.ϋ.4.ΐ; А368.О.4Л; Α.569.ϋ.4.ί; Α370.ϋ.4.ί; Α.571Ό.4.Ϊ; Α372.0.4.Ϊ; Α373.ϋ.4.ί; А374.О.4Л; А.575.О.4Л; Α.576.ϋ.4.χ; Α377.ϋ.4.χ; Α.578.ϋ.4.ί; Α379.Ο.4Λ; Д380.О.4Л; А.581.О.4Л; Α.582.Ο.4.Ϊ; Α.583.Ο.4 л; Α.584.Ο.4.1; Α-585.Ο.4.Ϊ; А386.О.4Л; А.587.О.4Л; А.588.О.4Л; Α.589.Ο.4Λ; А.590.О.4Л; Α.591.0.4.1; А.592.О.4Л; А.593.О.4Л; Α.594.ϋ.4.ί; А.595.О.4Л; А.596.О.4Л; А597.О.4Л; А398.О.4Л; Α399Ό.44; Α.600.ϋ.4.ί; Α.601.Ο.4.ί; Α.602.0.4.ί; Α.603.ϋ.4.ί; Α.604.ϋ.4.ί; Α.605.ϋ.4.ί; Α.606.Ο.4.1; Α.607.ϋ.4Α; А.608.О.4Л; Α609.ϋ.4.ΐ; А.6Ю.О.4Л; Α.611Ό.4Λ; Α.612.Ο.4.1; Α.613.Ο.4Α; Α.614.ϋ.4.ί; А.615ХШ; Α.616.ϋ.4.ί; А.617.О.4Л; Α.618.ϋ.4.ί; А.619.О.4Л; Α.620.ϋ.4.ί; ΑΛ21.Ο.4Α; Α.622.ϋ.4.ί; А.623.О.4Л; Α.624.Ο.4.Ϊ; Α.625.Ο.4Λ; А.626.О.4Л; Α.627.Ο.4.Χ; А.628.О.4Л; А.629.&4Л; Α.630.ϋ.4.ί; Α.631.Ο.4.Ϊ; Α.632.Ο.4Α; Α.633.0.4.1; Α.634.Ο.4.χ; Α635.Ο.4.Ϊ; Α.636.Ο.4.ί; Α.637.Ο.44; Α.638.Ο.4.Ϊ; Α.639.ϋ.4.ί; А.640.О.4Л; А.64Ю.4Л; Α.642.Ο.4.Ϊ; Α.643.ϋ.4ύ; Α.644Ό.4Α; Α.645.0.4.1; А.646.О.4Л; А.647.О.4Л; Α.648Ό.4.ί; Α.649.Ο.4.1; Α.650.0.4.1; Α.651.Ρ.4.1; А.652.&4Л; Α.653.ϋ.4.ί; Α.654.Ο.4.1; Α.655.ϋ.4ϊ; Α.656.Ο.4.1; Α657.ϋ.4.ί; Α.658.Ο4.ί; Α.659.Ο.4.Ϊ; Α.660.ϋ,4Λ; А.2.О.11Л; А.З.О.11Л; Α.4.Ο.114; АЗ.О.Ш; Α.6.Ο.11Α; А.7.О.11Л; А.9.О.11Л; А.Ю.О.Ш; Α.15.0.114; Α-ΙΟΟΌΛΙ-ΰ ΑΛ01.αΐ1Λ; Α.102.ϋ.11Α; АДОЗ.О.Ил; ΑΛ04.ϋ.114; Α.105.Ο.114; АЛОбЛХПЛ; Α.107.ϋ.11Α; А.108.О.11Л; Α.109Ό.11.1; А.1Ю.О.11Л; А.111Л>.114; А112.0.11Л; А.113.О.Ш; А114.О.11Л; А.115.0.Ш; А.116.0.11Л; Α.117.0.114; Α.118.ϋ.11Α; А119.О.Ш; Α.120.Ώ.11Α; Α.121.ϋ.11.ΐ; Α.122.0.114; Α.123.Ο.114; Α.124.ϋ.11.ΰ Α125.ϋ.Π.χ; Α.126.Ο.11Α; А.127.О.Ш; А.128.О.Ш; Α.129.Ο.Π4; Α.130.Ο.114; ΑΛ31.ϋ.11.χ; А.132.ОЛ14; Α.133.Ο.11Α; Α.134.ϋ.11.χ; Α.135.ϋ.11Α; А.1Э6.0.11Л; А.137.О.11Л; А.138.П11Л; Α.139Ό.114; А.140.О.11Л; А.141.0.11Л; А.142ЛЭ.Ш; А.14Э.0.11Л; А.144.О.11Л; А.145.О.11Л; А.146.О.Ш; АЛ47.ОЛ14; Α.148.ϋ.11.1; А149.Э.Ш; А.150.О.11Л; Α.151.Ο.114; А.152.О.11Л; А.15Э.0.ИЛ; А.15Ю.11Л; Α155.ϋ.11.χ; А.156.О.Ш; А.157.О.11Л; А.158.О.Ш; А.159.Ш14; АД60ЛЭ.Ш; А.161О.11Л; А.162ЛЭ.11А; А.163.0.11Л; А.164.О.11Л; А.165.О.11Л; А166.О.Ш; Α.167.Ο.11.Ϊ; Α.168.ϋ.11.ί; А.169.О.Ш; Α.170.Ο.114; Α171.0.11Α; А172.О.Ш; А.173.О.11Л; А.174.О.11Л; Α.175.Ο.114;

А.176.О.Ш; Α.177.Ο.11.Ϊ; Α.178.Ο.11.Ϊ; Α.179.0.114; А.180ЛЭ.Ш; А.181.0.Ш; Α.182.Ο.114; А.183.О.11Л; АЛ84.О.11Л; Α.185.ϋ.114; А.186.О.11Л; Α.187.Ο.114; Α.188.ϋ.11.ί; А.189.ОЛ1Л; А.190.О.ПЛ; А.191.0.11Л; А.192.Э.Ш; Α.193.0.114; Α.194.ϋ.11Α; А.195.О.11Л; Α.196.Ο.11.Ϊ; А.197.О.11Л; А.198.О.11Л; Α.199.Ο.114; Α.200.0.11Α; А.201.О.11Л; А.202.О.11Л; А203.О.11Л; А.204.Э.Ш; А.205.О.11Л; Α.206.ϋ.11.ΐ; А.207.О.11Л; А.208.О.11Л; АЛ09.О.11Л; А310.О.11Л; А.211.О.11Л; А.21Ю.114; А.213.О.11Л; А.214.О.Ш; Α.215.Ο.111; А.216.О.11Л; А.217.Э.114; А.218.О.Ш; А.219.О.11Л; А3201ШЛ; А221.О.11Л; А.222.О.Ш; А.223.О.11Л; Α.224.ϋ.114; А.225Л3.11Л; К226.О.11Л; А327.Р.Ш; А.228.О.11Л; Α329.Ο.114; Α.230.ϋ.114; А331.О.11Л; А.232.О.11Л; АЗЭЗ.О.11Л; А.234.О.11д; А.235.О.Ш; Α.236Ό.114; А.237.О.11Л; А.238.О.11Л; А239.О.Ш; А.240.Э.Ш; А.241.О.11Л; Α.242.Ο.11Α; Α.243.Ο.11.Ϊ; Α.244.0.11,1; Α345.Ο.11.1; А.246.О.Ш; Α247.Ο.11.ί; А.248.О.Ш; Α.249.Ο.11Λ; А350.О.11Л; АЛ51.О.11Л; А.252.О.Ш; А.253.О.Ш; А.254.О.11Л; А.255.О.11Л; А.256.О.11Л; А357.О.Ш; А258.О.Ш; Α.259.Ο.114; А.260.О.11Л; А.261.О.11Л; А.262.О.11Л; А.263.О.Ш; АД64.ОЛ1Л; А.265.ОЛ1Л; Α.266.ϋ 11ΐ; А367.&11Л; А.268.РЛ1Л; АЛ69.ОЛ1Л; Α.270.αί1.ί; А371.ОЛ14; А.272.ОД1.1; А.273.ОЛ1Л; А.274.ОЛ1Л; Α.275.Ο.11.Ϊ; А.276.П11Л; А377.ОЛ1Л; А.278.ОЛ1Л; А.279.ОЛ1Л; А.280.РЛ1Л; А.281.ОЛ1Л; Α.282.αΐ1.ί; А383.ОЛ14; А.284.ОЛ1Л; А.285ЛЭЛ1Л; А.286.ОЛ1Л; А.287.ОЛ1А; А.288.ОЛ1Л; Д389.ОЛ14; А.290.О.Ш; А.291.ОЛ1Л; А.292ХШЛ; А293ЛЛ1Л; А.294.ОЛ1Л; А.295.ОЛ1Л; А.296.ОЛ1Л; А.297.ОЛ1Л; А.298Ш1Л; А.299.ОЛ1Л; АЗОО.ОЛ1Л; Α301.ϋ.114; Α302ΧΜ14; А30ЮЛ14; А304.ОЛ1Л; Α305Ό 11 ΐ; А306 ОЛ1Л; А307.РЛ14; А308.ВЛ14; А309.ОЛ1Л; А310.ОЛ1Л; А311.ОЛ14; А312.0Л1Л; А313Л1114; А314.ОЛ14; А315.ОЛ1Л; А316.ОЛ1Л; А317.ОЛ1Л; А318.ОЛ14; А319.ОЛ1Л; А320.ОЛ1Л; А321Л>Л1д; А323.ОЛ14; Α324Ό 11Л; Α325.ϋΛ1.χ; А326.ОЛ1А; А327.ОЛ1Л; А328.ОЛ1Л; А329.ОД1Л; АЗЗО.ОЛ1Л; А331.ОЛ1Л; А332.ОЛ1Л; АЗЗЗ.ОЛ1Л; А334.0Л1Л; А335.ОЛ1Л; А336.О.ИЛ; А337.ОЛ1Л; А338.ОЛ1Л; А339.ОЛ1Л; А340.ОЛ1Л; А34ЮЛ1Л; А342.ОЛ1Л; А34Э.ОЛ1Л; А344.ОЛ1Л; Α345.αΐ14; А346.ОЛ1Л; А347.ОЛ1Л; А348.ОЛ1Л; А349.ОЛ1Л; А350.ОЛ14; А351.ОЛ14; А352.&11Л; А353.ОЛ1Л; А354.ОЛ1Л; А355.ОЛ1Л; Α.356.ΟΛ1.Ϊ; А357.ОЛ1Л; А358.ОЛ1А; А359.ОЛ1Л; А360.ОЛ1Л; А361.ОЛ1Л; Α361ϋΛ1.ί; А363.ОЛ14; А.364.ОЛ1Л; А365ЛЭЛ1Л; А366.О.11Л; А367.ОЛХЛ; А368.ОЛ14; А369.ОЛ14; А370ЛЭЛ1Л; А371.ОЛ1Л; А372.О.11Л; А373.ОЛ1Л; А374.ОЛ1Л; А375.ОЛ14; А376.ОЛ1.1; А377.ЭЛ14; А378Л>Л1Л; А379.ЭЛ1Л; А380.ОЛ1Л; А381.ОЛ14; А382.ОЛ14; А383.ОЛ1Л; А384.ОД1Л; А385.ОЛ1Л; А386.РЛ1Л; Α387.αΐ14; А388.РЛ14; А389.ОЛ1Л; Α390Χ>.11 ί; А39ЮЛ1Л; А392.ОЛ14; А393Л1114; А394.ОЛ1Л; А395.ОЛ1Л; Α396Ό11Л; А397.ОЛ1Л; А398.РЛ14; А399.ОЛ14; АЛООЛХШ; А.401ЛЛ1Л; А.402.ОЛ1Л; А.403.ОЛ1Л; А.404.ОЛ1Л; А.405.О.11Л; А.406.ОЛ1Л; Α.407.ϋ.11.χ; Α.408.Ο.11.Ϊ; А.409.РЛ1Л; А.4Ю.0.Ш; А.411.0Л1Л; А.412.ОЛ1Л; А.413ЛЭЛ1Л; А.414.ОЛ1Л; А.415.П11Л; А.416.ОЛ14; Α.417.&114; А.418.Р.11Л; А.419.ЭЛ1Л; А.420.ОЛ1Л; А.421.ОЛ1Л; А.422.ОЛ14; А.423.ОЛ1Л; А.424.ОЛ1Л; А.425ЛШЛ; А.426ЛЭЛ1Л; А.427.ОЛ1Л; А.428.ОЛ1Л; А.429ЛЛ1Х* Α.430.Ο.11.Ϊ; А.431.ОЛ1Л; АЛЗЮ.Пл; А.433.ОЛ14; А.434.ОЛ1Л; А.435.ОЛ14; А.436.ОЛ1Л; А.437ЛЭЛ1Л; А.438.ОЛ1Л; А.439.ОЛ1Л; А.440.ОЛ1Л; А.441.Ш1Д; А.442.ОЛ1Л; А.443.Ш1.1; Α.444.ϋ.11.ΐ; Α.445.Ό.11.Ϊ; Α.446Ό.11.1; А.447.О.ПЛ; А.448.ОЛ1Л; А.449ЛЛ1Л; А.450.ОЛ1Л; А.451.ОЛ14; А.452ЛХШ; А.453.ОЛ14; А.454.О.11Л; А.455Л1Ш; А.456.ОЛ1Л; Α.457.ϋ.114; А.458ЛИ14; А459.0.11.x; Α.460.Ο.11.ί; Α.461.ϋ.11.ί; Α.462.Ο.11.Ϊ; Α.463.Ο.11.ί; Α.464.ϋ.11.ί; А.465.О.ИЛ; А.466.ОЛ1Л; А.467.ОЛ1Л; А.468.ОЛ1Л; А.469.ОЛ1А; А.470.ОЛ1Л; А.471.ЭЛ14; А.472.ОЛ1Л; А.473.ОЛ1.1; А.474.ОЛ1Л; А.475.ОЛ1Л; Α.476.αΐ1.χ; Α.477 Ο114; А.478.ОЛ1.Ц А.479.ОЛ1Д; А.480.ОЛ1Л; А.481.ОЛ14; А.482ЛЭ.Ш; А.483.ОЛ14; Α.484.Ο.11.1; Α.485.ϋ.11.ί; Α486Ό.11.ί; Α.487.ΟИд; А.488.ОЛ1А; А.489.ОЛ14; А.490.ОЛ1Л; А.491.ОЛ1Л; А.49ЮЛ1Л; А.493.ОЛ1Л; Α.494.Ο.11.1; А.495.ОЛ1Л; А.496.ОЛ1Л; А.497ЛЭЛ14; А.498.ОЛ1Х А.499.ОЛ1Л; Λ300.&114; А301.ОЛ14; А.502.ОЛ1Л; АЗОЗХШЛ; А504.О.Ш; А305.ОЛ1Л; А.506.ОЛ14; Α307.Ο.114; А.508.ОЛ1Л; Д309.О.11Л; А310.ОЛ1Л; А511.0Л1Л; Α.512.0.114; А.512.ОЛ14; А.513.ОЛ1.1; А.514ЛШЛ; Α315 ОНА; А.516.ОЛ1А; А317.ЭЛ14; А.518.ОЛ1А; А.519.ОЛ1А; А.520.ОЛ1Л; А321.ОЛ1Л; А.522.ОЛ1Л; Α323.αΐ14; А524.ОЛ1Л; А325ЛМ14; А326.ОЛ1.1; А327.ОЛ1.ц А328.ОД1А; А.529.ОЛ1А; А.5ЭО.ОЛ1Л; А.531.ЭЛ14; А332.ОЛ1Л; Α333.ΟΛ1Α; А334.ОЛ14; А335ЛМ14; Α536.Ο.11Α; А.537.ОЛ1Л; А338.ОЛ14; А339.ОЛ1Л; А540.ОЛ1Л; А341.0Л1А; «342.0.114; А343.О.11Л; Α344Ι).11.ί; А345.РЛ1Л; А346.О.Ш; Α.547.ϋ.11.ΐ; «548.0.114; Α.549.Ο.11Α; Α350.Ο.11.ί; А551.О.11Л; А.552.О.Ш; А.553.О.11Л; Α.554.Ο.11Α; А355.О.11Л; А356.ОЛ1Л; А357.ОЛ1Л; А558.ОЛ1А; А.559.ОЛ1д; Α.560.ϋ·11Α; Α.561.ϋ.11.ί; Α.562.Ο.11Α; Α.563.ϋ.11.ϊ; А364.ОЛ1Л; Α.565.ϋ.11Α; Α.566.Ο.11Α; Α.567.Ο.11.ί; А568.О.11Д; А.569.Р.11Д; А570.ОЛ1Л; А371.ОЛ14; А.572.О.11Д; А573.ОЛ1.Ц Α574.Ο.11.1; Α575.0.11.Ϊ; Α.576.ϋ.11.χ; Α.577.Ο.11Α; А.578.О.11Л; Α.579.ϋ.11.ί; Α580.ϋ.11.ΐ; Α381.Ο.11.ί; А.582.О.Ш; Α.583.ϋ.11Α; Α.584.ϋ.11.ί; А.585.ОЛ1.й А.586.О.11Д; А587.О.11Л; Α.588.ΟΛ1.χ; Α.589.ϋ.11.χ; Α.590.ϋ.11Α; Α.591.ϋ.11.ΐ; А.592.ОЛ1А; Α593.Ο.11.1; А594.ОЛ1А; Α395.ϋ.11.ί; Α.596.Ο.11.Ϊ; Α.597.Ο.11Α; Α398.Ο.11Α; Α599.Ο.11.ί; Α.600.ϋ.11Α; А.601.Р.11Д; Α.602.ϋ.11.ί; Α.603.ϋ.11χ; А.604.ОЛ1Л; Α.605.ϋ.11.χ; Α.606.ϋ.11.ΐ; Α.607.ϋ.114; Α.608.Ο.11.Ϊ; Α.609.ϋ.11.χ; А.6Ю.ОЛ1Л; А311ЛЭЛ1А; А.612.О.11Д; Α.613.Ο.11Λ; Α.614.ϋ.11.ΐ; Α.615.ϋ.11.χ; Α.616Ό.11.ί; Α.617.Ο.11Α; Α.618Ό.11.χ; Α.619.ϋ.11Α; Α.620.ϋ.11Α; А.621.ОЛ1Д; А.622.ОЛ1д; А.623.О.Ш; А.624.О.Ш; Α.625.Ο.11Α; Α.626.Ο.11Α; Α.627.Ο.11.ί; Д.628.ОЛ1Л; А.629.ОЛ1А; А бЗО.О.Пд; Α.631Ο.11.Χ; А.632.ОЛ1Л; Α.633.0.114; Α.634.ϋ.11.ί; Α.635.Ο.11.Ϊ; А.636.О.11Л; Α.637.ϋ.11Α; Α.638.ϋ.11Α; А.639.ОЛ1А; А.640.ОЛ1Л; Α.641.Ο.11.χ; Α.642.ϋ.11.ί; А.643.ОЛ14; Α.644.Ο.11Α; Α.645.Ο.11Λ; Α.646.Ο.11.1; Α647.Ο.11.1; Α.648.Ο11.ί; Α.649.Ο11Α; -«650ЛЗ.Ш; Α.651.ϋ.11.ΐ; А.652.ОЛ1Л; Α353.Ρ.11.ί; А.654.ОЛ1Л; А.655.О.Ш; «656.ОЛ1Л; Α.657.Ο.11.Ϊ; А358.ОЛ1Л; А.659.ОЛ1Л; А.660.РЛ14; Α.2.Ε.4Α; 1А£З.Е.4д; Α.4Έ.4Α; Α5.Ε.4Α; Α.6.Ε.4Α; А.7.Е4Л; А.9.Е.4Л; Α.10.Ε.4Α; Α.15.Ε.4Α; А.100.Е.4Л; Α.101.Ε4.Ϊ; Α102.Ε4Α; Α103.Ε4Α; Α104.Ε.4Α; А.105.Е.4Л; Α.106.Ε.4.Χ; А.107.Е4Л; АЛ08.Е.4А; АЛ09.Е.4А; Α.110Έ.4Α; А.П1.Е4д; Α.112.Ε.4.Ϊ; АЛ13.Е4Л; А.114.Е4Л; Α.115.Ε.4.Ϊ; Α116.Ε.4Α; Α.117.Ε4Α; Α.118.Ε.4.Ϊ; АЛ19.Е4Л; АЛ20.Е4Л; Α.121.Ε.4Α; АЛ22.Е4А; Α.123.Ε.4Α; А.124.Е.4Л; АЛ25.Е4А; АЛ26.Е4А; Α.127.Ε.4.1; Α.128.Ε.4Α; Α.129.Ε.4Α; А.130.Е.4Л; Α.131.Ε4Α; АД32.Е4Л; Α.133.Ε.4.Χ; А.134.Е.4Л; Α.135.Ε.4Α; Α.136.Ε4Α; Α.137.Ε4Α; А.138.Е4Л; Α.139.Ε4Α; Α.140.Ε.4Α; Α.141.Ε.4Α; АЛ42.Е.4.Ц А.143.Е4Д; А.144.Е.4Л; Α.145.Ε4Α; Α146.Ε.4Α; Α147.Ε.4Α; Α.148.Ε4Α; АЛ49.Е4А; АЛ50.Е4Л; Α.151.Ε.4.Ϊ; Α.152.Ε.4Α; Α.153.Ε.4Α; Α.154.Ε4Α; АЛ55.Е4А; АЛ56.Е.4А; Α.157.Ε.4.1; АЛ58.Е.4Л; Α.159.Ε.4Α; Α.160.Ε.4Α; Α.161.Ε4.Ϊ; Α.162.Ε4Α; Α.163.Ε.4.Ϊ; Α.164.Ε.4 д; Α.165.Ε.4Α; Α.166.Ε.4Α; АЛ67.Е4Л; Α.168.Ε4Α; АЛ69.Е.4Л; АЛ70.Е.4А; АЛ71.Е.44;

А.171В4Л; АЛ73.Е4Л; АД74.Е4Л; А175.Е4Л; А176.Е4Л; АД77.Е.4Л; АЛ78.Е4Л; А179.Е.4Л; АЛ80.Е4Л; А181.Е.4Л; А.182.Е4Л; А183.Е.4Л; АЛ84.Е.4Л; АЛ85.Е.4Л; А.186.Е4Л; АЛ87.Е.4Л; АЛ88.Е.4Л; АЛ89.Е.4Л; АЛ90.Е.4Л; А191.Е4Л; А192.Е4Л; А193.Е.4Л; А.194.Е.4Л; А195.Е4Л; А.196.Е.4Л; АЛ97.Е4Л; АЛ98.Е4Л; А199.Е.4Л; А.200.Е.4Л; А.201.Е.4Л; А.202.Е4Л; А203.Е4Л; А204.Е4Л; А305.Е.4Л; А306.Е.4Л; А207.Е.4Л; А.208.Е.4Л; А.209.Е.4Л; А210.Е4Л; А311.Е.4Л; А.212.Е.4Л; А.213.Е.4Л; А.214.Е.4Л; А.215.Е4Л; А.216.Е4Л; А217.Е4Л; А.218.Е.4Л; А219.Е4Л; А.220.Е.4Л; А.221.Е4Л; А^22.Е4Л; А223.Е4Л; А-224.Е.4Л; А.225.Е4Д; А.226.Е.4Л; А227.Е.4Л; А328.Е4Л; А329.Е4Л; А.230.Е.4Л; А.231.Е.4Л; А.232.Е.4Л; АЗЗЗ.Е4Л; АД34.Е4Л; АД35.Е.4.1; А.236.Е.4Л; А.237.Е.4Л; А.238.Е4Л; А239.Е4Л; Α240.Ε4.Ϊ; АД41.Е.4.1; А.242.Е4Л; А.243.Е.4Л; А.244.Е.4Л; А.245.Е4Л; А.246.Е4Л; А.247.Е.4Л; А.248.Е.4Л; А.249.Е4Л; А.250.Е.4Л; А.251.Е4Л; А252.Е4Л; А.253.Е.4Л; А254.Е4Л; А.255.Е.4Л; А.256.Е.4Л; А.257.Е4Л; А258.Е4Л; АД59.Е.4Л; А.260.Е.4Л; А.261.Е.4Л; А.262.Е.4Л; А.26Э.Е4Л; А.264.Е4Л; АД65.Е.4Л; А.266.Е.4Л; А.267.Е.4Л; А.268.Е.4Л; А.269.Е4Л; А.270.Е4Л; А371.Е.4Л; А.272.Е.4Л; А.273.Е4Л; А.274.Е4Л; А.275.Е4Л; А.276.Е4Л; А277.Е4Л; А.278.Е.4Л; А.279.Е4Л; А.280.Е.4Л; А.281.Е4Л; АД82.Е4Л; А383.Е4Л; А.284.Е.4Л; А285.Е4Л; А.286.Е.4Л; А.287.Е4Л; А288.Е4Л; А289.Е4Л; А.290.Е.4Л; А.291.Е4Л; А.292.Е.4Л; А.293.Е4Л; А.294.Е4Л; А295.Е4Л; Α.296.Ε.4Λ; А.297.Е.4Л; А.298.Е.4Л; Α299.Ε4.Ϊ; А300.Е4Л; А301.Е.4Л; А302.Е.4Л; А.303.Е4Л; А304.Е.4Л; А305.Е4Л; А306.Е4Л; А307.Е.4Л; А.308.Е.4Л; А.309.Е4Л; А310.Е.4Л; А311.Е4Л; А312.Е4Л; А313.Е.4Л; А314.Е.4Л; А.315.Е.4Л; А316.Е.4Л; А317.Е4Л; А318.Е4Л; А319.Е.4Л; А320.Е.4Л; А.321.Е.4Л; А323.Е.4Л; А324.Е4Л; А325.Е4Л; А326.Е.4Л; А327.Е.4Л; А.328.Е.4Л; А329.Е4Л; А330.Е4Л; А331.Е4Л; Α332.Ε4.Ϊ; АЗЗЗ.Е.4Л; А.334.Е4Л; Α335.Ε.4.1; А336.Е4Л; А337.Е4Л; А338.Е4Л; А339.Е.4Л; А.340.Е.4Л; А341.Е.4Л; А.342.Е4Л; А343.Е4Л; А344.Е.4Л; А.345.Е.4Л; А346.Е.4Л; А347.Е.4Л; А348.Е4Л; А349.Е4Л; А350.Е.4Л; А.351.Е.4Л; А352.Е.4Л; А353.Е.4Л; А354.Е4Л; А355.Е4Л; А356.Е4Л; А.357.Е.4Л; А.358.Е.4Л; А359.Е.4Л; А360.Е4Л; А361.Е4Л; Α362.Ε4.Ϊ; А363.Е.4Л; А.364.Е.4Л; А365.Е4Л; А366.Е4Л; А367.Е4Л; А368.Е4Л; А.369.Е.4Л; А370.Е.4Л; А371.Е.4Л; А372.Е4Л; А373.Е4Л; А374.Е.4Л; А375.Е.4Л; А.376.Е4Л; А377.Е.4Л; А378.Е.4Л; А379.Е4Л; А380ОД А381.Е4Л; АЗЮ.Е.4Л; А383.Е4Л; А.384.Е4Л; А385.Е4Л; А386.Е4Л; А387.Е.4Л; А388-Е.4Л; А389.Е.4Л; А390.Е4Л; А391.Е4Л; А392.Е4Л; А393.Е.4Л; А.394.Е.4Л; А395.Е4Л; А396.Е4Л; А397.Е4Л; А398.Е4Л; А399.Е.4Л; А.400.Е.4Л; А-401.Е.4Л; А.402.Е.4Л; А.403.Е4Л; А.404.Е4Л; А.405.Е.4Л; А.406.Е.4Л; А.407.В4Л; А.408.Е.4Л; А409.Е4Л; А.410.Е4Л; А.411.Е.4Л; А412.Е4Л; А.413.Е.4Л; А.414.Е4Л; А415.Е4Л; Α.416.Ε4Ε А.417.Е.4Л; А.418.Е4Л; А.419.Е.4Л; А420.Е4Л; А.421.Е.4Л; А.422.Е4Л; А.423.Е.4Л; А424.Е.4Л; А.425.Е4Л; А426.Е4Л; А.427.Е.4Л; А428.Е4Л; А429.Е.4Л; А.430.Е.4Л; А.431.Е.4Л; Α.432.Ε4Λ; А433.Е4Л; А.434.Е.4Л; А.435.Е4Л; А.436.Е.4Л; А.437.Е.4Л; А438.Е4Л; А439.Е4Л; А.440.Е4Л; А.441.Е.4Л; А.442.Е.4Л; А.443.Е.4Л; А444.Е.4Л; А.445.Е4Л; А.446.Е4Л; А.447.Е.4Л; А.448.Е.4Л; А.449.Е.4Л; А.450.Е4Л; А.451.Е4Л; А.452.Е.4Л; А.453.Е.4Л; А.454.Е.4Л;

А.455.Е.4Л; А.456.Е.4Л; А457.Е4Л; А.458.Е4Л; А.459.Е.4Л; А.460.Е.4Л; А.461.Е4Л; А462.Е.4Л; А.463.Е4Л; А464.Е.4Л; А.465.Е.4Л; А.466.Е.4Л; А467.В4Л; А.468.Е4Л; А469.Е4Л; А470.Е4Л; А.471.Е.4Л; А.472.Е4Л; А.473.Е4Л; А.474.Е4Л; А475.Е4Л; А.476.Е4Л; А.477.Е.4Л; А.478.Е4Л; А.479.Е.4Л; А.480.Е.4Л; А.481.Е4Л; А.482.Е.4Л; А.483.Е.4Л; А.484.Е.4Л; А.485.Е4Л; А.486.Е4Л; А487.Е4Л; А.488.Е4Л; А.489.Е.4Л; А490.Е.4Л; А491.Е4Л; А492.Е4Л; А.493.Е4Л; А.494.Е.4Л; А.495.Е.4Л; А496.Е4Л; А497.Е4Л; А498.Е.4Л; А.499.Е.4Л; А500.Е.4Л; А.501.Е.4Л; А502.Е.4Л; А503.Е.4Л; А.504.Е4Л; А505.Е4Л; А.506.Е4Л; А507.Е.4Л; А.508.Е4Л; А.509.Е4Л; А.510.Е4Л; А311.Е4Л; А312.Е4Л; А.512.Е.4Л; А.513.Е.4Л; А.514.Е4Л; А.515.Е4Л; А516.Е4Л; А517.Е4Л; А.518.Е.4Л; А519.Е.4Л; А520.Е.4Л; А321.Е4Л; А322.Е.4Л; А323.Е.4Л; А.524.Е4Л; А325.Е.4Л;

-А.526.Е.4Л; А.527.Е4Л; А528.Е4Л; А529.Е.4Л; А.530.Е4Л; А331.Е.4Л; ,^532.Е4Л; Α.533.Ε4Λ; А534.Е4Л; А535.Е4Л; А536.Е4Л; А537.Е.4Л; -А.538.Е4Л; А.539.Е4Л; А340.Е4Л; А541.Е.4Л; А.542.Е4Л; А.543.Е.4Л;

Α544.Ε.4 Л; А545.Е4Л; А546.Е4Л; А547.Е.4Л; А548.Е.4Л; А.549.Е.4Л; Α550.Ε.4.Ϊ; А351.Е4Л; А352.Е4Л; А553.Е.4Л; А.554.Е.4Л; А.555.Е.4Л; А556.Е.4Л; А.557.Е4Л; А358.Е.4Л; А559.Е.4Л; А.560.Е.4Л; А.561.Е.4Л; А562.Е4Л; А.563.Е4Л; А364.Е4Л; А565.Е.4Л; А566.Е.4Л; А.567.Е.4Л; А568.Е.4Л; А.569.Е4Л; А570.Е4Л; А371.Е.4Л; А572.Е4Л; А.573.Е.4Л; А574.Е4Л; А575.Е4Л; А576.Е4Л; А577.Е.4Л; А578.Е4Л; А.579.Е4Л; А580.Е.4Л; А.581.Е.4Л; А582.Е.4Л; А583.Е4Л; А.584.Е4Л; А.585.Е4Л; А.586.Е.4Л; А587.Е4Л; А588.Е4Л; А589.Е.4Л; А.590.Е.4Л; А.591.Е4Л; Α392.Ε.4.Ϊ; А393.Е4Л; А394.Е.4Л; А.595.Е4Л; А596.Е.4Л; А397.Е.4Л; А.598.Е4Л; А599.Е4Л; А600-Е4Л; А.601.Е.4Л; А.602.Е.4Л; А.603.Е4Л; А.6О4.Е4Л; А.605.Е4Л; А.606.Е4Л; А.607.Е.4Л; А.608.Е.4Л; А.609.Е4Л; А.610.Е.4Л; А.611.Е4Л; А.612.Е4Л; А.613.Е.4Л; А.614.Е.4Л; А.615.Е4Л; А616.Е4Л; А.617.Е.4Л; А.618.Е4Л; А.619.Е.4Л; А.620.Е4Л; А.621.Е.4Л; А622.Е.4Л; А.623.Е4Л; А.624.Е4Л; А.625.Е.4Л; А.626.Е.4Л; А.627.Е.4Л; А628.Е.4Л; А.629.Е4Л; А630.Е4Л; А.631.Е.4Л; А.632.Е4Л; А.633.Е4Л; А634.Е.4Л; А.635.Е.4Л; А.636.Е.4Л; А.637.Е.4Л; А638.Е.4Л; А.639.Е4Л; .А.640.Е4Л; А.641.Е.4Л; А642.&4Л; А643.Е.4Л; А.644.Е.4Л; А.645.Е.4Л; -А.646.Е.4Л; А.647.Е.4Л; А648.Е4Л; А649.Е.4Л; А.650.Е.4Л; А.651.Е.4Л; Л.652.Е.4Л; А.653.Е4Л; А.654.Е.4Л; А.655.Е.4Л; А.656.Е.4Л; А657.Е4Л;

А.658.Е.4Л; А659.Е.4Л; А660.Е4Л; А.2.Е11Л; АЗ.Е.11Л; А4.Е.11Л; А.5.Е11Л; А.6.Е11Л; А.7.Е.11Л; А9.Е11Л; А.10.Е.ИЛ; А.15.Е.11Л; А.100.Е.11Л;

А101.Е.11Л; АД02.Е11Л; АЮЗ.Е.11Л; А.104.Е.11Л; А.105.Е.Ш; А106.ЕШ; А.107.Е.11Л; АЛ08.Е.11Л; А109.Е.Ш; Α.110.Ε11.Ϊ; А.111.Е11Л; А.112.Е11Л; А113.Е11Л; А.114.Е11Л; АИ5.Е.11Л; А.116.Е.ИЛ; А.117.Е11Л; А.118.Е.11Л; А.119.Е.11Л; А.120.Е11Л; А121.ЕШ; А.122.Е11Л; А.123.Е11Л; А.124.ЕШ; А.125.Е.11Л; А.126.Е11Л; АЛ27.ЕНЛ; А.128.Е11Л; А.129.Е11Л; А130.Е11Л; А131.Е.11Л; А.132.Е11Л; А133.Е.11Л; А.134Х11Л; А.135.Е11Л; А136.ЕШ; А.137.Е11Л; АЛ38.ЕШ; А139.Е.11Л; Α.140.Ε.11.Ϊ; А.141.Е.11Л; А.142.Е11Л; А143.Е.11Л; А.144.Е11Л; А145.Е.11Л; А.146.Е.11Л; А.147.Е11Л; А.148.Е.11Л; А.149.Е.11Л; А150.ЕШ; А151.Е11Л; А.152.ЕД1Л; А.153.Е11Л; А154.Е.11Л; А155.Е11Л; А156.Е11Л; А157.Е11Л; А158.Е11Л; А.159.Е11Л; А.160.Е.Ш; А161.Е11Л; А162.Е11Л; А163.Е11Л; А.164.Е.11Л; А.165.Е.НЛ; АЛ66.Е.11Л;

А.167.Е.11Л; А.168.Е11Л; А169.Е11Л; А.170.Е.11Л; А.171.Е11Л; А172.Е.11Л; А.173.Е11Л; А.174.Е11Л; А.175.Е.11Л; А.178.ЕШ; А.177.Е11Л; А178.Е11Л; А179.Е11Л; А.180.ЕШ; А181.ЕД1Л; АД82.Е.Ш; А.183.Е11Л; А.184.Е11Л; А.185.Е.Ш; Α.186.Ε11Λ; А187.Е.Ш; АЛ88.Е.11Л; А.189.Е11Л; А.190.Е11Л; А191.Е.11Л; А.192.Е.11Л; А193.Е.11Л; А.194.Е.11л; А.195.Е11Л; А196.Е11Л; А.197.ЕЛ1Л; АЛ98.Е11Л; А199.ЕЛ1Л; АД00.ЕЛ1Л; А.201.Е11Л; А.202.ЕЛ1Л; А203.Е11Л; А204.Е11Л; А205.ЕЛ1Л; АД06.Е11Л; А.207.ЕЛ1.1; А.208.ЕД1Л; А209.Е11Л; А210.Е11Л; А211.ЕШ; А312.ЕШ; А.213.ЕЛ1Л; А214.Е11Л; А.215.Е11Л; А.216.Е11Л; А217.ЕЛ1Л; А.218.ЕШ; А219.Е11Л; А.220.Е11Л; А.221.ЕЛ1Л; А322.В11Л; А223.ЕШ; АД24.Е11Л; А.225.ЕЛ1Л; А226.Е11Л; А227.ЕЛ1Л; А.228.Е11Л; А229.ЕЛ1Л; АД30.ЕЛ1Л; А.231.ЕЛ1Л; А232.Е11Л; А233.Е11Л; А234.Е11Л; А235.ЕЛ1Л; А236.ЕЛ1Л; А.237.Е11Л; А.238.ЕЛ1Л; А.239.ЕЛ1Л; А.240.Е11Л; А241.Е11Л; А.242.Е11Л; А.243.ЕЛ1Л; А.244.ЕШ; А.245.Е11Л; А.246.Е11Л; А247.Е11Л; АД48.Е11Л; А349.ЕЛ1Л; А250.Е11Л; АД51.ЕД1Л; АД52.Е11Л; А353.ЕШ; АД54.Е11Л; А.255.ЕЛ1Л; А.256.ЕШ; А.257.ЕЛ1Л; А.258.ЕЛ1Л; А259.Е11Л; А360.Е11Л; А.261.ЕЛ1Л; А262.ЕЛ1Л; А263.ЕШ; А264.Е.11Л; А265.ЕЛ1Л; АД66.ЕЛ1Л; А.267.Е11Л; А.268.Е11Л; А269.ЕЛ1Л; А.270.ЕЛ1Л; А.271.ЕЛ1Л; А.272.Е11Л; А.273.ЕЛ1Л; А.274.Е11Л; А.275.Е11Л; А376.Е11Л; А277.Е11Л; АД78.ЕЛ1Л; А.279.ЕД1Л; А.280.ЕШ; А381.Е11Л; А.282.Е11Л; А283.ЕЛ1Л; А284.Е11Л; А.285.Е11Л; А.286.ЕЛ1Л; А.287.ЕЛ1Л; А.288.Е11Л; А289.ЕЛ1Л; А.290.ЕЛ1Л; А.291.Е11Л; А.292.Е11Л; А.293.ЕЛ1Л; А294.ЕЛ1Л; А295.ЕЛ1Л; А396.Е11Л; А.297.ЕЛ1Л; А.298.ЕЛ1Л; А299.ЕЛ1Л; А300.Е11Л; А301.ЕЛ1Л; А302.ЕШ; А303.Е11Л; А.304.ЕШ; А305.ЕЛ1Л; А306.Е11Л; А307.ЕЛ1Л; А308.Е11Л; А309.ЕЛ1Л; А.310.ЕЛ1Л; А.311.ЕЛ1Л; А312.Е11Л; А313.Е11Л; А314.ЕЛ1Л; А.315.Е11Л; А316.ЕЛ1Л; А317.Е11Л; А318.Е11Л; А319.ЕШ; А320.Е11Л; А321.ЕЛ1Л; А323.ЕЛ1Л; Α.324.Ε.11.Ϊ; А.325.Е.11Л; А326.ЕЛ1Л; А327.ЕЛ1Л; А.328.ЕД1Л; А329.ЕД1Л; А.330.Е11Л; А331.Е11Л; А332.ЕЛ1Л; АЗЗЗ.Е11Л; А334.Е11Л; А335.ЕЛ1Л; А336.Е11Л; А337.Е11Л; А338.ЕЛ1Л; А339.ЕЛ1Л; А.340.ЕЛ1Л; А341.Е11Л; А.342.Е11Л; А343.ЕД1Л; А344.ЕЛ1Л; А345.Е11Л; А.346.ЕЛ1Л; А347.Е11Л; А348.ЕД1Л; А349.ЕПЛ; А350.Е11Л; А351.ЕЛ1Л; А.351ЕЛ1Л; А353.Е11Л; А354.Е11Л; А355.ЕПЛ; Α356.Β11.ί; А357.ЕД1Л; А358.ЕЛ1Л; А359.ЕЛ1Л; А360.Е11Л; А361.ЕШ; А362.Е11Л; А363.Е11Л; А364.Е11Л; А.365.ЕЛ1Л; А366.Е11Л; А367.Е11Л; А368.ЕЛ1Л; А369.ЕЛ1Л; А370.ЕЛ14 А371.ЕЛ1Л; А372.Е11Л; А373.ЕЛ1Л; А374.В11Л; А375.Е11Л; А376.ЕЛ1Л; А377.ЕЛ1Л; А378.ЕЛ1Л; А379.Е11Л; А380.ЕЛ1Л; А381.ЕЛ1Л; А.382.ЕЛ1Л; А383.Е11Л; А384.Е11Л; А385.ЕЛ1Л; А386.ЕЛ1Л; А387.ЕШ; А.388.ЕЛ1Л; А389.ЕЛ1Л; А.390.ЕЛ1Л; А391.ЕШ; А392.Е11Л; А393.Е11Л; А.394.ЕЛ1Л; А395.ЕЛ1Л; А396.ЕЛ1Л; А397.Е11Л; А398.Е11Л; А399.ЕЛ1Л; А.400.ЕЛ1Л; А401.ЕЛ1Л; А.402.Е11Л; А403.Е11Л; А4О4.ЕПЛ; А.405.ЕЛ1Л; А406.Е11Л; А.407.Е11Л; А.408.ЕЛ1Л; А409.Е11Л; А.410.Е11Л; А.411.ЕШ; А.412.ЕЛ1Л; А.413.ЕЛ1Л; А.414.ЕЛ1Л; А415.Е11Л; А416.Е11Л; А.417.Е11Л; А.418.ЕШ; А419.ЕЛ1Л; А420.ЕЛ1Л; А421.ЕЛ1Л; А422.ЕИЛ; А.423.ЕЛ1Л; А.424.ЕЛ1Л; А425.ЕЛ1Л; А.426.ЕЛ1Л; А.427.Е11Л; А428.Е11Л; А.429.ЕЛ1Л; А.430.ЕЛ1Л; А431.В11Л; А.432.ЕЛ1Л; А.433.Е11Л; А434.Е11Л; А.435.ЕЛ1Л; А.436.Е11Л; А.437.ЕЛ1Л; А.438.ЕЛ1Л; А.439.Е11Л; А440.Е11Л; А.441.Е.11Л; А442.ЕЛ1Л; А443.ЕШ; А.444.ЕЛ1Л; А.445.ЕЛ1Л; А446.ЕЛ1Л; А.447.ЕЛ1Л; А448.Е11Л; А449.Е11Л; А.450.ЕЛ1Л; А.451.ЕИЛ; А.452.Е11Л; А.453.ЕЛ1.1; А.454.ЕЛ1Л; А.455.ЕЛ1Л; А.456.ЕЛ1Л; А.457.Е11Л; А.458.Е11Л; А.459.ЕЛ1.1; А.460.ЕЛ1Л; А461.Е11Л; А.462.ЕЛ1Л; А.463.Е11Л; А464.Е11Л; А.465.Е11Л; А.466.Е11Л; А467.Е11Л; А.468.ЕЛ1Л; А.469.Е11Л; А470.ЕШ; А.471.ЕЛ1Л; А.472.ЕЛ1Л; А.473.ЕШ; А.474.ЕЛ1Л; А.475.Е11Л; А476.ЕЛ1Л; А.477.ЕЛ1.1; А478.ЕПЛ; А.479.Е.11Л; А.480.Е11Л; А.481.Е11Л; А.482.ЕЛ1Л; А.483.Е.11Л; А.484.Е.11Л; А.485.ЕШ; А486.ЕЛ1Л; А.487.Е11Л; А.488.Е11Л; А.489.ЕЛ1.1; А.490.ЕЛ1Л; А.491.ЕЛ1Л; А.492.Е11Л; А.493.Е11Л; А.494.Е11Л; А.495.ЕЛ1Х А.496.Е11Л; А.497.Е11Л; А.498.ЕЛ1Л; А499.Е11Л; Д500.Е11Л; А301.ЕЛ1Л; А.502.ЕЛ1Л; А303.&11Л; А.504.ЕЛ1Л; А.505.Е11Л; А306.ЕЛ1Л; А307.ЕД1Л; А.508.ЕШ; А309.Е11Л; А.510.ЕЛ1Л; А311.Е11Л; А312.Е11Л; А312.Е.11Л; А513.ЕЛ1Л; А514.ЕЛ1Л; А515.ЕЛ1Л; А.516.ЕЛ1Л; А317.ЕЛ1Л; А518.Е11Л; А.519.ЕД1Л; А.520.ЕЛ1Л; А.521.Е11Л; А.522.Е11Л; А323.Е11Л; Α324.Ε11.Ϊ; А.525.ЕЛ1Л; А.526.Е11Л; А.527.ЕЛ1Л; А528.Е11Л; А329.Е11Л; А530.ЕЛ1Л; А.531.Е11Л; А.532.ЕЛ1Л; -А.533.ЕЛ1Л; А534.Е11Л; А335.ЕЛ1Л; А336.Е11Л; А.537.Е11Л; А.538.ЕЛ1Л; А.539.Е11Л; А540.Е11Л; Α341.Ε11.Ϊ; А-542.ЕЛ1Л; А.543.ЕЛ1Л; А.544.ЕЛ1Л; А.545.Е11Л; А346.Е11Л; А347.ЕЛ1Л; А.548.ЕЛ1Л; А.549.ЕЛ1Л; А.550.ЕЛ1Л; А.551.Е11Л; А.552.Е11Л; А353.ЕЛ14; А354.Е11Л; А.555.Е11Л; А.556.ЕЛ1Л; А.557.ЕЛ1Л; А558.Е11Л; А359.ЕЛ1Л; А560.ЕЛ1Л; А.561.ЕЛ1Л; А.562.ЕД1Л; А363.Е11Л; А.564.Е11Л; А565.Е11Л; А366.ЕЛ1Л; А.567.ЕЛ1Л; А.568.Е11Л; А.569.ЕЛ1Л; А370.Е11Л; А.571.ЕЛ1Л; А572.Е11Л; А.573.ЕЛ1Л; А574.Е11Л; А575.ЕИЛ; А376.ЕШ; А377.ЕЛ1Л; А378.ЕЛ1Л; А579.Е11Л; А380.ЕЛ1Л; А581.ЕЛ1Л; А382.ЕД1Л; А383.ЕЛ1Л; А584.ЕЛ1Л; А.585.Е11Л; А.586.Е11Л; А387.ЕЛ1Л; А588.ЕЛ1Л; А.589.ЕЛ1Л; А590.ЕЛ1Л; А.591.ЕЛ1Л; А.592.ЕШ; А393.ЕЛ1Л; А594.Е11Л; А595.ЕЛ1Л; А.596.ЕЛ1Л; А.597.ЕЛ1Л; А398.&11Л; А.599.ЕЛ1Л; А.600.ЕШ; А.601.Е11Л; А.602.ЕЛ1Л; А.603.ЕЛ1Л; А.604.Е11Л; А605.ЕЛ1Л; А.606.Е11Л; А.607.Е11Л; А.608.Е11Л; А.609.ЕЛ1Л; А.610.ЕЛ1Л; А.611.ЕЛ1Л; А.612.Е11Л; А.613.Е11Л; А.614.ЕЛ1Л; А615.ЕЛ1Л; А.616.ЕД1Л; А.617.ЕЛ1Л; А.618.ЕШ; А.619.Е11Л; А.620.ЕЛ1Л; А621.ЕЛ1Л; А.622.ЕЛ1Л; А623.Е11Л; А624.Е11Л; А.625.ЕЛ1Л; А.626.Е11Л; А.627.ЕЛ1Л; А.628.ЕЛ1Л; А629.ЕЛ1Л; А630.Е11Л; А.631.ЕШ; А.632.ЕЛ1Л; А633.ЕЛ1Л; А634.ЕЛ1Л; А635.ЕЛ1Л; АЛЭ6.&11Л; А.637.ЕЛ1Л; А.638.ЕД1Л; А.639.Е.11Л; А.640.ЕЛ1Л; Ак.641*Е11 Л; А.642.Е11Л; А.643.Е11Л; А.644.ЕЛ1Л; А.645.Е.Ш; А.646.Е.11Л; •А.647.Е.11Л; А.648.Е11Л; А649.ЕЛ1Л; А.650.ЕЛ1Л; А.651.Е11Л; А.652.ЕЛ1Л; А.653.ЕЛ1Л; А.654.Е11Л; А655.Е.11Л; А.656.ЕЛ1Л; А657.Е11Л; А658.Е11Л; А.659.Е11Л; А.660.ЕЛ1Л; А.2Т.4Л; АЗЛР.4Л; А.4.Е4Л; А.5.Е4Л; А.6.Е.4Л; Α7.Ε4.Ϊ; А.9Д^?.4Л; АД0.Е4.1; АЛ5.Е4.у АЛ00.Е4Л; АЛ01.Е4Х А102.Е4Л; АЛ03.Е44; А104.Е4Л; АЛ05.Е4Л; АЛ06.Е4Л; А107.Е4Л; АЛ08.Г.4Л; А109.Г.4Л; А110.Е4Л; АЛ11.Е4Л; АЛ12.Е4Л; АЛ13.Е4Л; АЛ14.Е4Л; АИ5.Е4Л; АЛ16.Е4Л; АД17.Е4Л; АЛ18.Е4Л; АЛ19.Е4Л; АЛ20.Е4Л; А121.Е4Л; АЛ22.Е4Л; АЛ23ЛР.4Л; АЛ24.Е4Л; А125.Е4Л; АЛ26.Е4Л; А127.Е4Л; АЛ28.Е4Л; А.129В4Л; АЛ30.Е4Л; АЛ31.Е4Л; АЛ32.Е4Л; А.133.Е4Л; А.134.Е4Л; АЛ35.Е4Л; АЛ36.Е4Л; АЛ37.Е4Л; АД38.Е4Л; АЛ39.Е.4.1; А140.Е4Л; АЛ41.Е4Л; АЛ42.Е.4Л; АЛ43.Е4А; АД44.Е4Л; А145.Е4Л; А146.Е4Л; АЛ47.Е4Л; АЛ48.Р.4Л; АЛ49.Е4Л; АД50.Е4Л; АД51.Е4Л; А152.Е4Л; АЛ53.Е4Л; АЛ54.Е4Л; АЛ55.Е4Л; АЛ56.Е4Л; А157.Е.4Л; А158.Е4Л; АЛ59.Е4Л; АЛ60.Е4Л; А161.Е4Л; АД6ХЕ4Л;

А163.Е4Л; АЛ64.Е4Л; АЛ65.Е4Л; АЛ66.Р.4Л; АЛ67.Р.4Л; А.168Е4Л; АЛ69.Е4Л; АЛ70.Е4Л; АЛ71.Е4Л; АЛ72.Е4Л; АЛ73.Е4Л; АЛ74Е4Л; АЛ75.Е4Л; АЛ76.Р.4Л; АЛ77.Е4Л; АЛ78.Р.4Л; А.179.Е4Л; АЛ80.Е4Л; АЛ81.Е4Л; АЛ82.Е4Л; А183.Е4Л; АЛ84.Р.4Л; А185.Е4Л; АЛ86.Е4Л; АЛ87.Р.4Л; АЛ88.Е4Л; АЛ89.Е4Л; АЛ90.Р.4Л; АД91.Е4Л; А.192Е4Л; А193.Е4Л; АД94.Р.4Л; АЛ95.Р.4Л; АЛ96.Е4Л; А.197.Е4Л; АД98.Е4Л; АЛ99.Е4Л; А.200.Е4Л; А.201.Е4Л; А.202.Е4Л; А.203.Е4Л; А.204.Е4Л; А.205.Е4Л; А.206.Е4Л; А.207.Е4Л; А.208.Е4Л; А.209.Е4Л; А.210.Е4Л; А.211.Е4Л; А.212.Е4Л; А2ДЗ.Е4Л; А-214.Е4Л; А215.Р.4Л; А.216.Е4Л; А.217.Е4Л; А.218.Е4Л; Α.219.Ε4Λ; А220.Е4Л; А.221.Е4Л; А222.Е4Л; А.223.Е4Л; А324.Р.4Л; А.225.Е4Л; А.226.Е4Л; А.227.Е4Л; А.228.Е4Л; А.229.Р.4Л; А.230.Е4Л; А231.Е4Л; А.232Е.4Л; А.233.Р.4Л; А.234.Е4Л; А235.Е4Л; А.236.Р.4Л; А.237.Е4Л; А.238.Е4Л; А.2Э9.Е4Л; А.240.Е4Л; А.241.Е4Л; А.242.Е4Л; А243.Е4Л; А.244.Е4Л; А.245.Е4Л; А.246.Е4Л; А247.Р.4Л; А.248.Е4Л; А.249.Е4Л; А350.Р.4Л; А.251.Е4Л; А.252.Е4Л; А.253.Е4Л; А254.Е4Л; А.255.Е4Л; А.256.Е4Л; А257.Е4Л; А.258.Е4Л; А.259.Е4Л; А.260.Е4Л; А261.Р.4Л; А162.Е4Л; А.263.Е4Л; А.264.Е4Л; А.265.Е4Л; А.266.Е4Л; А.267.Р.4Л; А268.Е4Л; А.269.Р.4Л; А.270.Е4Л; А.271.Р.4Л; А.272.Р.4Л; А.273.Р.4Л; А.274.Р.4Л; А275.Е4Л; А.276.Р.4Л; А277.Е4Л; А378.Е4Л; А379.Р.4Л; А.280.Е4Л; А.281.Р.4Л; А.282.Р.4Л; А.283.Е4Л; А.284.Е4Л; А.285.Е4Л; А386.Е4Л; А.287.Е4Л; А.288.Е4Л; А389.Е4Л; А.290.Р.4Л; А291.Е4Л; А.292.Р.4Л; А.293.Е4Л; А.294.Е4Л; А.295.Е4Л; А.296.Е4Л; А.297.Е4Л; А.298.Е4Л; А299.Р.4Л; АЗОО.Е4Л; А301.Е4Л; А.302.Р.4Л; А303.Р.4Л; А304.Е4Л; А305.Е4Л; А.306.Е4Л; А.307.Р.4Л; А.308.Е4Л; А309.Е4Л; А310.Р.4Л; А.311.Е4Л; А312.Р.4Л; А313.Е4Л; А314.Е4Л; А.315.Е4Л; А316.Е4Л; А317.Е4Л; А.318.Е4Л; А319.Р.4Л; А320.Р.4Л; А321.Е4Л; А323.Е4Л; А.324.Е4Л; А.325.Р.4Л; А326.Р.4Л; А327.Е4Л; А328.Е4Л; А329.Е4Л; А330.Е4Л; А.331.Е4Л; А.332.Р.4Л; АЗЗЗ.Р.4Л; А334.Р.4Л; А335.Р.4Л; А.336.Р.4Л; А.337.Р.4Л; АЗЗ&Е4Л; А339.Е4Л; А340.Е4Л; А341.Е4Л; А342.Р.4Л; А.343.Р.4Л; А344.Е4Л; А.345.Е4Л; А346.Е4Л; А347.Е4Л; А.348.Е4Л; А.349.Е4Л; А350.Р.4Л; Α351Κ44; А352.Е4Л; А353.Р.4Л; А354.Р.4Л; А.355.Е4Л; А356.Е4Л; А.357.Е4Л; А358.Е4Л; А359.Р.4Л; А360.Р.4Л; А.361.Р.4Л; А.362.Р.4Л; А.363.Р.4Л; А364.Е4Л; А365.Е4Л; А366.Р.4Л; А.367.Е4Л; А.368.Е4Л; А369.Е4Л; Α370.Ε4.Ϊ; АЗЛ.Р.4Л; А372.Е4Л; А373.Е4Л; А374.Р.4Л; А375.Е4Л; А376.Е4Л; А377.Р.4Л; А378.Р.4Л; А379.Р.4Л; А380.Р.4Л; А381.Е4Л; А382.Р.4Л; А383.Р.4Л; А384.Р.4Л; А.385.Р.4Л; А386.Е4Л; А.387.Е4Л; А.388.Е.4Л; А389.Р.4Л; А390.Е4Л; А391Х4Л; А392.Р.4Л; А393.Е4Л; А.394.Р.4Л; А395.Е4Л; А396.Р.4Л; А397.Р.4Л; А398.Е4Л; А.399.Е4Л; Α.400.Ρ.4.Ϊ; А.401.Р.4Л; А.402.Е4Л; А.403-Е4Л; А.404.Р.4Л; А.405.Е4Л; А.406.Е4Л; А.407.Р.4Л; А.408.Е4Л; А.409.Е4Л; Α.410^,41; А.411.Е4Л; А.412.Е4Л; А.413.Е4Л; А414.Е4Л; А.415.Е4Л; А.416.Р.4Л; А.417.Е4Л; А.418.Е4Л; А.419.Е4Л; А420.Е4Л; А.421Е.4Л; А.422.Р.4Л; А.423.Е4Л; А424Е.4Л; А.425.Е4Л; А.426.Е4Л; А427.Е4Л; А.428.Е4Л; А.429.Р.4Л; А.43ОЕ4Л; А.431.Р.4Л; А432.Р.4Л; А433.Е4Л; А.434.Е4Л; А.435.Е4Л; А.436.Е4Л; А.437.Р.4Л; А438.Р.4Л; А.439.Р.4Л; А440.Р.4Л; А.441.Е4Л; А.442.Р.4Л; А.443.Р.4Л; А444.Е4Л; А.445.Е4Л;

А.446.Р.4Л; А.447.Р.4Л; А.448.Р.4Л; А.449.Е4Л; А450.Р.4Л; А.451.Е4Л; А.452.Е.4Л; А.453.Е4Л; А.454.Е4Л; А.455.Е4Л; А456.Р.4Л; А457.Е4Л; А.458.Р.4Л; А.459.Р.4Л; А460.Е.4Л; А461.Е4Л; А.462.Е4Л; А.463.Е.4Л; А.464.Е.4Л; А.465.Р.4Л; А466.Е.4Л; А.467.Е4Л; А.468.Е.4Л; А469.Е4Л; А.470.Р.4Л; А.471.Р.4Л; Α472.Ε4.Ϊ; А.473.Е4Л; А.474.Е4Л; А.475.Е4Л; А476.Р.4Л; А.477.Р.4Л; А.478.Р.4Л; А.479.Е4Л; А480.Р.4Л; А.481Е4Л; А.482.Р.4Л; А.483.Р.4Л; А484.Е4Л; А.485.Е4Л; А.486.Е4Л; А487Е4Л; А488.Е4Л; А.489.Е4Л; А490.Е4Л; А.491.Р.4Л; А.492.Е4Л; А.493Е4Л; А494.Р.4Л; А.495.Р.4Л; А.4?6.Е.4Л; А.497.Р.4Л; А.498.Е4Л; А.499.Е4Л; А.500.Р.4Л; А.501.Е4Л; А.502.Р.4Л; А.503.Р.4Л; А.504.Р.4Л; А505.Е4Л; А506.Р.4Л; А.507.Р.4Л; А.508.Е.4Л; Α-509.Ρ.4.Ϊ; А310.Е4Л; А311Е4Л; А512.Р.4Л; А512.Р.4Л; А.513.Е4Л; Α514.Е4Л; А515.Е4Л; А516.Р.4Л; А.517.Р.4Л; А.518.Е4Л; А519.Р.4Л; А320.Е4Л; А.521.Р.4Л; А.522.Е4Л; А523.Р.4Л; А.524.Е4Л; А.525.Р.4Л; А326.Е4Л; А527.Р.4Л; А.528.Р.4Л; А329.Р.4Л; А530.Е4Л; А.531.Р.4Л; А332.Р.4Л; Α.533.Ε4.1; А534.Р.4Л; А535.Р.4Л; А.536.Р.4Л; А.537.Е4Л; А538.Е4Л; А.539.Е4Л; А.540.Е4Л; А.541.Е4Л; А.542.Е4Л; А543.Р.4Л; А344.Е4Л; А545.Е4Л; А.546.Е4Л; А.547.Р.4Л; А.548.Р.4Л; А.549.Е4Л; А350.Р.4Л; А551.Р.4Л; А552.Р.4Л; А553.Е4Л; А.554.Р.4Л; А.555.Е4Л; А-556.Р.4Л; А.557.Е4Л; А.558Е4Л; А559.Р.4Л; А.560.Е4Л; А561.Е4Л; А562.Е4Л; А.563.Р.4Л; Α.564Ε41; А.565.Р.4Л; А.566.Е4Л; А567.Р.4Л; А-568.Р.4Л; А.569.Р.4Л; А.570.Е4Л; А.571.Р.4Л; А.572.Е4Л; А.573.Е4Л; А374.Е4Л; А.575.Р.4Л; А.576.Е4Л; А.577.Р.4Л; А.578.Е4Л; А579.Р.4Л; А380.Р.4Л; А.581.Е4Л; А.582.Е4Л; Α.583.Ρ.4.ί; А.584.Р.4Л; А385.Р.4Л; А386.Р.4Л; А.587.Е4Л; А.588.Р.4Л; А589.Р.4Л; А390.Е4Л; А591.Р.4Л; Α592Ε4.ί; А593.Е4Л; А.594.Р.4Л; А595.Р.4Л; А.596.Р.4Л; А597.Е4Л; А398.Р.4Л; А599.Р.4Л; А.600.Е4Л; А.601.Р.4Л; А.60ХР.4Л; А.603.Е4Л; А.604.Е4Л; А.605.Е4Л; А.606Е4Л; А607.Р.4Л; А608.Е4Л; А609.Е4Л; А.610.Р.4Л; А.611.Е4Л; А612.Р.4Л; А.613.Р.4Л; А614.Р.4Л; А.615.Р.4Л; А.616.Р.4Л; А.617.Р.4Л; А.618Е4Л; А.619.Р.4Л; А620.Е4Л; А621.Е4Л; А.622.Е4Л; А.623.Е4Л; А624.Р.4Л; А.625.Р.4Л; А.626.Е4Л; А.627.Е4Л; А.628.Р.4Л; А.629.Е4Л; А.630.Е4Л; Α.631.Ρ.4.Ϊ; Α.632.Ρ.4.Ϊ; А.633.Р.4Л; А.634.Р.4Л; А.635.Р.4Л; Α.636Е4Л; А637.Р.4Л; А.638.Е4Л; А639.Е4Л; А.640Т.4Л; А.641.Р.4Л; А642Т.4Л; Α.643.Ρ.4.Ϊ; А.644.Р.4Л; Α.645.Ρ.4.1; Α.646.Ρ.4.ί; А647Е4Л; Α.648Ε4.1; А-649Е4Л; А.650.Р.4Л; А651.Р.4Л; А.652.Е4Л; А653.Р.4Л; А.654Е4Л; А.655.Р.4Л; А.656.Р.4Л; А657.Р.4Л; А.658.Е4Л; А659.Р.4Л; А660Е4Л; А2.Е11Л; АЗ.Е11Л; Α.4.Ε11Λ; А.5Е11Л; А6.Е11Л; А7.Е11Л; А9Е11Л; А.10Е11Л; А.15.ЕШ; А100Е11Л; А101.Е11Л; А.102.Р.11Л; А.103.Е11Л; А.104.Е11Л; А.105.Е11Л; А.106.ЕПЛ; А107.Е11Л; А108.Е11Л; А.109.Е11Л; А.110.Е11Л; А.111.Е11Л; А112.Е11Л; А113.Е11Л; А.114.Е11Л; А.115.Е11Л; А116.Р.11Л; А.117.Е11Л; А118.Е11Л; А119.ЕШ; А.120.Е11Л; А.121.Е11Л; А.122.Е11Л; А123.Е11Л; А124Е11Л; А.125.Е11Л; А126Л1Л; А.127.Е11Л; А.128.РЛ1Л; А129Е11Л; А130.Е11Л; А.131.Е11Л; А.132.Е11Л; А.133.Е11Л; А.134Е11Л; А135.ЕШ; А136.Е11Л; А137.Р.11Л; А138.Е11Л; А.139.Е11Л; А.140.Е11Л; А141.Е11Л; А142.Е11Л; А143.Е11Л; А.144.Е11Л; А.145.Е11Л; А.146.Е11Л; А.147.Е11Л; А148Е11Л; А.149.Е11Л; А150.Е11Л; А.151.Е11Л; А.152.Е11Л; А.153.Е11Л; А.154.Р.11Л; А155.Е11Л: А.156.Е11Л; А.157.Е11Л;

А.158.ЕШ; АЛ59.ЕШ; Α.160.Ε11Λ; А161.ЕШ; АЛ42.Е11Л; АД63.РЛ1Л; А164.РЛ1Л; АЛ65.Е11Л; А.166.Е11Л; А167Е11Л; АЛ68.ЕШ; АЛ69.Е11Л; АЛ70.РЛ1Л; АЛ71.Е11Л; А172.Е11Л; АЛ73.Е11Л; А.174.Е11Л; АЛ75.Е11Л; АЛ76.Е11Л; АЛ77.РЛ1Л; АЛ78.РЛ1Л; А179.Е11Л; АЛ80.Е11Л; АЛ81.Е11Л; А182.ЕШ; А.183.Е11Л; АЛ84.Е11Л; АЛ85.ЕШ; АД86.ЕШ; АЛ87.Е11Л; А188.Е11Л; А189.Е11Л; АЛ90.Е11Л; А191.Е11Л; АЛ92.Е11Л; АЛ93.Е11Л; А194.Е11Л; АЛ95.ЕШ; АЛ96.Е11Л; А197Е11Л; А196.Е11Л; АЛ99.Е11Л; А.200.Е11Л; А201.РЛ1Л; А202.Е11Л; А203.Е11Л; А204Е11Л; А.205.Е11Л; А206.РД1Л; А.207ЕШ; А208.Е11Л; А209.РЛ1Л; А210.РЛ1Л; А111.Е11Л; А212.Е11Л; А213.Р.11Л; А214.ЕШ; А.215.Е11Л; Α.216.Ε114; А317.Е11Л; А218.Е11Л; А219.Е11Л; А220.Е11Л; А.221.Е11Л; А.222.ЕШ; А323.Е11Л; А224.Е11Л; А225.ЕШ; А226.Е11Л; А.227.ЕШ; А.228.Е11Л; АД29.Е11Л; А.230.Е11Л; Α.231.Ρ 11Л; А.232.ЕШ; А.233.РЛ1Л; А234.Е11Л; А335.Е11Л; А236.Е11Л; А237.Е11Л; А.238.Е11Л; А.239.Е11Л; А240.Е11Л; А241Е11Л; АД42.ЕШ; А.243.ЕЛ1Л; А.244.ЕИЛ; А245.Е11Л; А.246.ЕШ; А347.Е11Л; А248.Е11Л; А249.РЛ1Л; А.250.РЛ1Л; А251.РЛ1Л; А.252.Р.Ш; Α153.Ε11.ί; А.254.Е11Л; А.255.РЛ1Л; А.256.Р.11Л; А.257ЕШ; А.258.Е.11Л; А159.Е11Л; А260.ЕШ; А2М.РЛ1Л; А.262.Е11Л; А263.ЕШ; А.264.Е11Л; АЛ65.РЛ14; А266.Е11Л; А267Е11Л; А.268.Е11Л; Α269.Ε11.Ϊ; А.270.Е11Л; А.2Л.Е11Л; А.272.Е11Л; А273.Е11Л; А.274.Е11Л; А275.Е11Л; А.276.Е11Л; А.277.Е11Л; А.278.Е11Л; А279.Е11Л; А.280.Е11Л; А.281.Е11Л; Α.282.ΡЛ1Л; АЛ83.РЛ1Л; А284Е11Л; А.285.ЕШ; А.286.Е11Л; Α.287.Ρ ΙΙ.ί; А.288.РЛ1Л; А.289.РЛ1Л; А.290.Е11Л; А291Е11Л; А.292.ЕЛ1Д; А.293.Р.ПЛ; А.294.Е11Л; А.295.Е11Л; А.296.Е11Л; А.297Е11Л; А.298.Е11Л; Α299.Ρ 11Л; А300.Е11Л; А301.РЛ1Л; А302Л1Д; А.303ЕИЛ; А304.ЕШ; А305.РЛ1Л; А306.ЕШ; А307.РЛ1Л; А308.Е11Л; А309.Е11Л; А310.Е11Л; А311.Р.Ш; А312.ЕШ; А313.ЕШ; А314.Е11Л; А315.РЛ1Л; А316Е11Л; А317.Е11Л; Α.318.Ρ.11.Ϊ; А319.Е11Л; А320.Е11Л; А321.Е11Л; А.323.Е11Л; А.324.Е11Л; А.325.Р.11Л; А326.Е11Л; А327.ЕШ; А.328.Е11Л; А329.Е11Л; А.330.Е11Л; А331.Е11Л; А332.Е11Л; АЗЗЗЕИЛ; А.334.Е11Л; А335.Е11Л; А336.Е11Л; А.337.Е11Л; А-338.Е11Л; А.339.Е11Л; А340.Е11Л; А341.Е11Л; А342.Е11Л; А343-.Е11Л; А344.Е11Л; А345.ЕШ; А346.Е11Л; А347ЕПЛ; Α348.Ε11.Ϊ; А349.Е11Л; А350.Е11Л; А351ЕЛ1Л; А352ЕЛ1Л; А353Е11Л; А354.ЕИЛ; А355.РЛ1Л; А356.Е11Л; А357.Е11Л; А358.РЛ1Л; А359.ЕИЛ; А.360.Е11Л; А361.РД14; А362.Е11Л; А363.Е11Л; А364.РЛ1Л; А365.Е11Л; А366.Е11Л; А367.Е11Л; А36&РЛ1Л; А369.РЛ1Л; А370.Е11Л; А371.Е11Л; А372.Е11Л; А373.Е11Л; А374.Е11Л; А375-Е11Л; А376.ЕПЛ; А377.Е11Л; А37&Е11Л; А379.Е11Л; А380.Е11Л; А381.РЛ1Л; А382.РЛ1Л; А.383.Е11Л; А384.Е11Л; А.385.Е11Л; А386.Е11Л; А387.Е11Л; А388.Е11Л; А389Е11Л; А390.ЕШ; А391.Е11Л; А392.Е11Л; А393.РЛ1Л; А.394.Р.ИЛ; А395.РЛ1Л; А396.Е11Л; А.397.РД1Л; А398.Е11Л; А399.РЛ1Л; А.400.РЛ1Л; А401.ЕШ; А402.РЛ1Л; А.403.Е11Л; А.404.Е11Л; А405.ЕШ; А.406Е11Л; А407.Е11Л; А408.ЕШ; Α409.Ε11Λ; А.410.РЛ1Л; А411.Е11Л; А412Е11Л; А.413.Е11Л; А414.Е11Л; А415.ЕШ; А.416.Е11Л; А417.РЛ1Л; А418.Е11Л; А419.Е11Л; А.420.ЕШ; А421.Е11Л; А.422.Е11Л; А423.Е11Л; А424.Е11Л; А425.Р.11Л; А426.РЛ1Л; А427.Е11Л; А.428.РЛ1Л; А.429.РЛ1Л; Α.430Ε11.Ϊ; А.431.Р.11Л; А.432.РД1.1; А.433.РЛ1Л; А.434.Е11Л; А435.Е11Л; А.436.Е11Л; А437.Е11Л; А.438.Е11Л; А.439.РЛ1Л; А.440.ЕШ;

А.441.Р.11Л; А.442.Е11Л; А.443.Е11Л; А444Е11Л; А.445.Е11Л; А.446.Е11Л; А447.Е11Л; А.448.ЕЛ1Л; А.449.Е11Л; А.450.РД1Л; А.451.Е11Л; А.452.Е11Л; А453.Е11Л; А454.Е11Л; А.455.Е11Л; А.456.Е11Л; А.457.Е11Л; А.458.Е11Л; А459.Е11Л; А.460.РЛ1Л; Α.461.Ε11Λ; А.462.Е11Л; А.463.РД1Л; А.464.РД1Д; А465.Е11Л; А466.РЛ1Л; А.467.Е11Л; А.468.Е11Л; А.469.Е11Л; А.470.Е11Л; А471.Е11Л; А472.Е11Л; А.473.Е11Л; А.474.РЛ1Л; А.475.Е11Л; А.476.Е11Л; А.477.Е11Л; А478.Е11Л; А.479.РЛ1Л; А480.Е11Л; А.481.Е11Л; А.482.Е11Л; А.483.Р.11Л; А484.Е11Л; А.485.РЛ1Л; А.486.Е11Л; А-487.Е11Л; А.488.Р.11Л; А.489.РЛ1Л; А.490.Е11Л; А491.Е11Л; А.492.Е11Л; А.493.Е11Л; А.494.Е11Л; А.495.Е11Л; А.496.Е11Л; А497.Е11Л; А.498.Е11Л; А.499.Р.11Л; А.500.Е11Л; А301.Е11Л; А502.Е11Л; А503.Е11Л; А304.Е11Л; А.505.Е11Л; А306.Е11Л; А507Е11Л; А.508.Е11Л; А509.Е11Л; А510.Е11Л; А.511.Е11Л; А312Е11Л; А312.Е11Л; А513.РЛ1Л; А314.РЛ1Л; А.515.Е11Л; А.516.РЛ1Л; А317ЕШ; А318.Е11Л; А519.Е11Л; А.520.Е11Л; А321.ЕПЛ; А.522.РД1Л; А323.Е11Л; /А524.РЛ1Л; А525.РЛ1Л; А326.Е11Л; А527.РЛ1Л; А.528.РЛ1Л; А329.Р.Ш; Д330.Е11Л; А331.Е11Л; А.532.Р.11Л; АЗЗЭ.Е11Л; А.534.ЕД1Л; А535.РЛ1Л; А536.РД1Л; А.537.Е11Л; А.538.РД1Л; А.539.РД1Л; А.540.РД1Л; А.541.РД1Л; А.542.Е11Л; А543.Е11Л; А.544.Е11Л; А545.Е11Л; А.546.ЕД1Л; А.547.РЛ1Л; А348.РД1Л; А.549.Е11Л; А350.Е11Л; А.551.РЛ1Л; А.552.РД1Л; А.553.РЛ1Л; А.554.РД1Л; А.555.РД1Л; А35&Е11Л; А357.Е11Л; А.558.Е11Л; А.559.Е11Л; А360.РЛ1Л; А561.Е11Л; А562.РД1Л; А.563.Е11Л; А364.РЛ1Л; А.565.Е11Л; А566.Е11Л; А.567.Е11Л; А368.ЕШ; А.569.РД1Л; А.570.Е11Л; А371.Е11Л; А.572.Е11Л; А.573.Е11Л; А374.РД1Л; А.575.Р.ПЛ; А376.РЛ1Л; А377.Е11Л; А578.Е11Л; А379.РД1Л; А.580.Е11Л; А381.Е11Л; А.582.Е11Л; А.583.Е11Л; А584.Е11Л; А385.Е11Л; А386.Е11Л; А.587.Е11Л; А388.Е11Л; А589.Е11Л; А590.Е11Л; А.591.Е11Л; А392.Е11Л; А393.Е11Л; А.594.Е11Л; А.595.Е11Л; А596.Е11Л; А.597.Е11Л; А.598.Е11Л; А.599.Е11Л; А.600.Е11Л; А.601.Е11Л; А602.РД1Л; А.603.Е11Л; А604.РД1Л; А.605.РЛ1Л; А.606.Е11Л; А.607.РЛ1Л; А.608.РД1Л; А609.Е11Л; А.610.Е11Л; А.611.Е11Л; А.612.Е11Л; А.613.Е11Л; А.614.РЛ1Л; А615.РЛ1Л; А.616.РЛ1Л; А.617.Е11Л; А.618.Е11Л; А.619.ЕШ; А620.РД1Л; А621.РЛ1Л; А.622.РЛ1Л; А.623.РЛ1Л; А.624.Е11Л; А.625.РЛ1Л; -А.626.Е11Л; А.627.Е11Л; А.628.РД1Л; А.629.РД1Л; А630ЕПЛ; А.631.Е11Л; А.632.РЛ1Л; А633.Е11Л; А634.ЕШ; А.635.Е11Л; А.636.Е11Л; А.637.РЛ1Л; Л.638.РЛ1Л; А639.РЛ1Л; А.640.Е11Л; А.641.Е11Л; А.642.РЛ1Л; А.643.РЛ1Л; М.644.Е11Л; А.645.Р.11Л; А.646.Е11Л; А.647.РД1Л; А.648.Е11Л; А.649.Е11Л; А650.Е11Л; А651.Е11Л; А.652.РЛ1Л; А.653.Е11Л; А.654.Е11Л; А.655.Е11Л; А656.РЛ1Л; А657.Е11Л; А.658ЕПЛ; А659.РЛ1Л; А.660.ЕШ; АЗЛ.44Л; А.З.Э.44Л; А4.3.44Л; А.5.а.44Л; А.9.а.44Л; АЛ00.а.44Л; АЛ01.а.44Л; АД02.3.44Л; АЛ03.а.44Л; А.104.а.44Л; А,105.а.44Л; А106.а.44Л; АЛ07.а.44Л; АД08.а.44Л; А.109.а.44Л; АЛ10.а.44Л; АД11.а.44Л; АД12.а.44Л; АД13.а.44Л; АД14.Э.44Л; АД15.а.44Л; АД16.а.44Л; АД17.а.44Л; А.118.а.44Л; А.119.а.44Л; А.120.а,44Л; АД21.а.44Л; АД22.а.44Л; АД23.Э.44Л; АД24.а.44Л; АД25.а.44Л; А.126.а.44Л; АД27.а.44Л; А.128.а.44Л; АД29.а.44Л; А.130.а.44Л; А.131.а.44Л; АД32.а.44Л; А-133.а.44Л; А.134.а.44Л; АД35.а.44Л; АД36.а.44Л; АЛ37.а.44Л; АЛ38.а.44Л; АЛ39.Э.44Л; АЛ40.а.44Л; АЛ41.Э.44Л; АЛ42.а.44Л; АЛ43.а.44Л; АЛ44.а.44Л; А145Л.44Л; АЛ46.а.44Л; А147.а.44Л; АЛ48.а.44Л; АЛ49.Э.44Л; АЛ50.а.44Л; АЛ51.а.44Л; АЛ52.а.44Л; АЛ53.а.44Л; АЛ54.Э.44Л; АЛ55.Э.44Л; АЛ56.а.44Л;

100

А.157.а.44д; А.158.а.44д; А.159л.44л; А.160.а.44л; А.161Л.44Л; А.162.а.44л; А.163.а.44д; А.164.а.44д; А165.а.44л; А.166.а.44л; А.167.а.44л; А.168.а.44л; А.169.а.44д; А.170.а.44л; А.171.а.44л; А.172.а.44л; А.173.а.44л; А.174.а.44д; А.175л.44л; А.176.а.44л; А.177.а.44л; А.178.а.44л; А.179.а.44л; А.180.а.44л; А.181Л.44Л; АД82.а.44л; А.183.а.44д; А.184Л.44Л; А.185.а.44л; А.186.а.44л; А.187.а.44д; А.188.а.44л; А.189.а.44л; А.190.а.44л; А.191.а.44л; А.192.а.44л; А.193.а.44д; А.194.а.44л; АД95л.44Л; А.196.а.44л; А.197.а.44Л; А.198Л.44Л; АЛ99.а.44д; А.200.а.44л; АЛ01.а.44л; А-202л.44Л; А.203.а.44Л; А.204.а.44д; А_205.а.44л; А.206.а.44л; Д.207.а.44л; А-208.а.44л; А.209.а.44л; А.210.а.44л; А.211.а.44д; А.212.а.44л; А.213.а.44л; А.214.а.44л; А.215л.44Л; А.216.а.44л; А.217.а.44л; А.218.а.44л; А.219.а.44л; А.220.а.44Л; А.221.а.44л; А.222.а.44л; Α.223Α.44.Ϊ; А.224.а.44Л; А225.а.44л; А.226.а.44д; А.227.а.44д; А328.а.44л; А.229.а.44л; А.230.а.44д; АЛ31.а.44л; А.232.а.44л; А.233.а.44л; А.234.а.44л; А.235л.44л; А.236.а.44л; А237.а.44л; А238л.44Л; А.239.а.44л;А.240.а.44л; А.241.а.44д; А.242.а.44л; А243.а.44л; А.244.а.44л; А.245.а.44д; А.246.а.44л; А.247.а.44д; А.248.а.44д; А249.а.44л; АД50.а.44щ А.251Л.44Л; А.252. а. 44 л; А.253.а.44д; А.254.а.44л; А255.а.44л; А.256.а.44л; А.257.а.44Л; А.258.а.44Л; А.259.а.44л; А.260.а.44л; АЛ61Л.44Л; А.262.а.44л; А.263.а.44л; А.264.а.44л; А.265л.44Л; А.266.а.44л; А.2&Л.Ш; А.268.а.44л; А.269.а.44л; А.270.а.44л; А.271Л.44Л; А.272.а.44л; АЛ73.а.44Л; А.274.а.44л; А.275.а.44л; А.276.а.44л; А.277.а.44д; А.278.а.44л; АЛ79.а.44Л; А.280Л.44Л; А281.а.44д; А.282.а.44л; А.283.а.44Л; А.284.а.44л; А.285.а.44л; А.286.а.44л; А.287.а.44д; А.288.а.44л; А.289.а.44л; А.290,а.44л; А291Л.44Л; А.292.а.44л; А.293.а.44л; А.294.а.44л; А.295л.44Л; А.296.а.44л; А.297.а.44л; А.298л.44Л; А.299.а.44д; А300.а.44л; А.301.а.44Л; А302л.44Л; А303.а.44л; А304.а.44л; А.305.а.44д; А.306.а.44Л; А.307.а.44л; А.308.а.44л; А309.а.44л; А-310.а.44л; А.311.а.44д; А312.а.44л; А.31Э.а.44д; А.314.а.44л; А315.а.44л; А316.а.44Л; А.317.а.44д; А.318.а.44Л; А319.а.44л; А320.а.44л; А321.а.44л; А322.а.44л; А323.а.44д; А.324.а.44л; А.325.а.44Л; А.326.а.44л; А327.а.44л; А328.а.44л; А.329.а.44д; А330.а.44л; А.331.а.44д; А332.а.44л; А333.а.44л; А.334.а.44л; А.335.а.44л; А336.а.44л; А.337.а.44л; А.338.а.44л; А339.а.44л; А340.а.44л; А.341.а.44л; А.342.а.44л; А.343л.44л; А.344.а.44л; А345.а.44л; А.346.а.44щ А.347.а.44д;.А348.а.44л; А.349.а.44л; А.350.а.44л; А351.а.44л; А352.а.44л; А.353л.44л^ А354.а.44л;

A. 355.а.44л; А356.а.44л; А357.а.44л; А358.а.44д; В.2.а.44л; В3.а.44д;

B. 4.а.44л; В5.а.44л; В.9.а.44л; В.100л.44л; В.101.а.44л; В.102.а.44.ц В.103.а.44д;

В.104.а.44д; В.105.а.44л; В.106.а.44л; В.107л.44Л; В.108л.44л; В.109.а.44Л;

В.110.а.44л; В.Ш.а.44.1; В.112.а.44л; ВЛ13л.44Л; В.114.а.44л; В.115.а.44д; В.116.а.44л; В.117.а.44л; В.118л.44л; В.119.а.44д; ВЛ20л.44л; ВЛ21Л.44Л; ВЛ22л.44Л; В.123.а.44л; В.124.а.44л; В.125л.44д; В.126л.44л; В.127.а.44л; В.128.а.44л; В.129.а.44л; В.130.а.44л; ВЛ31л.44Л; В.132.а.44л; В.133.а.44л; В.134.а.44л; В.135.а.44л; В.136.Я.44Л; ВЛ37л.44Л; ВЛ38л.44л; В.139.а.44л; В.140.а.44л; ВЛ41.а.44л; В.142.а.44л; В.143л.44Л; В.144.а.44д; В.145.а.44л; В.146.а.44д; В.147.а.44.х; В.148л.44л; В.149л.44л; В.150.а.44л; В.151Л.44Л; ВЛ52.&.44Л; В.153.а.44л; В.154л.44л; В.155л.44д; В.156.а.44д; В.157л.44д; В.158.а.44л; ВЛ59.а.44л; В.160л.44л; В.161л.44д; ВЛ62л.44л; В.163.а.44д; ВЛ64.а.44л; В.165л.44л; В.166.а.44л; В.167л.44д; ВЛ68л.44л; В.169л.44Л; В.170.а.44л; В.171.а.44л; В.172.а.44л; В.173.а.44д; ВЛ74.а.44л; В.175л.44л; В.176.а.44л; В.177.а.44л; В.178.а.44д; В.179.а.44л; ВЛ80л.44л; В.181.а.44л; В.182л.44л; В.183.а.44д; В.184.а.44д; В.185.а.44л; В.186.а.44л; В.187.а.44Л; В.188.а.44л; В.189л.44л; В.190.а.44л; В.191.а.44д; ВЛ92.а.44л; В.193л.44л; В.194.а.44л; В.195.а.44л; В.196.а.44л; В.197л.44д; В.198.а.44д; В.199л.44д; В300.а.44л; В.201.а.44л; В102.а.44л; В.203л.44л; В104.а.44л; В.205.а.44д; В206.а.44л; ВЛ07.а.44.Ъ В-208.а.44л; В.209.а.44д; В210.а.44л; В.211.а.44л; В212.а.44л; В.213.а.44л; ВЛ14.а.44л; В.215.а.44д; В216.а.44л; В.217л.44л; ВЛ18.а.44л; В.219.а.44л; В220.а.44л; В.221л.44д; В.222.а.44л; В.223.а.44д; В224.а.44л; В.225.а.44л; ВЛ26.а.44л; В.227л.44л; В228.а.44л; В.229.а.44д; ВЛ30.а.44л; В.231.а.44л; В&2.а.44л; В.233л.44д; В.234.а.44л; В.235.а.44л; В236.а.44л; В.237.а.44л; В238.а.44л; В.239л.44л; В.240.а.44л; В341л.44д; ВЛ42.а.44л; В.243.а.44д; ВЛ44.а.44л; В.245л.44л; В346.а.44л; В.247.а.44д; В248.а.44д; В.249.а.44л; В250.а.44л; В.251.а.44л; В.252.а.44л; В.253л.44л; В*254.а.44л; В.255.а.44д; В.256.а.44л; В.257.а.44л; В158.а.44л; В.259.а.44л; &260.а.44л; В.261.а.44л; В.262.а.44д; В.263.а.44д; ВЛ64.а.44л; В-265л.44л; -&266.а.44л; Β.267.β.44.ί; ВЛ68.а.44д; В.269.а.44л; В270.а.44л; В.271.а.44л; В372.а.44л; В.273.а.44л; В274.а.44л; В.275.а.44л; ВЛ76.а.44л; В.277л.44л; ВЛ78.а.44л; В.279.а.44л; В.280.а.44л; В.281.а.44д; В.282.а.44л; В.283л.44л; ВЛ84.а.44л; В.285.а.44л; В18б.а.44л; В.287.а.44л; В288.а.44л; В.289.а.44д; ВЛ90.а.44л; В.291.а.44л; В.292.а.44л; В.293.а.44д; В.294.а.44л; В.295л.44д; В.296.а.44л; В.297.а.44л; ВЛ98.а.44л; В.299.а.44д; В300.а.44л; В301.а.44л; В302.а.44л; В303л.44л; В304.а.44л; В.305л.44л; В306.а.44л; В307.а.44д; В308.а.44л; В309л.44л; В310.а.44л; В.311л.44л; В312.а.44л; В.313.а.44д; В314.а.44л; В315л.44л; В316.а.44л; В.317.а.44д; В318.а.44л; В.319л.44д; В320.а.44л; В321л.44д; В322.а.44л; В.323л.44л; В324.а.44л; В325л.44л; В326.а.44л; В327.а.44.ц В328.а.44л; В329л.44д; В330.а.44л; В.331.а.44л; В332.а.44л; ВЗЗЗ.а.44.1; В334л.44л; В.335.а.44л; В336.а.44л; В337.а.44л; В338.а.44л; В339.а.44л; В340.а.44.1; В341.а.44д; В342.а.44л; В.343.а.44л; В344.а.44л; В345.а.44л; В346.а.44л; В.347.а.44л; В348.а.44л; В349л.44л; В350.а.44л; В351.а.44л; В352.а.44л; В353л.44л; В.354.а.44л; В355.а.44л; В356.а.44л; В357л.44л; В358л.44л; ЕЛ.а.44д; Е3.а.44д; ЕЛ.а.44л; Е.5.а.44д; -Е.9.а.44.1; Е.100.&.44Л; Е101.а.44л; Е.102л.44щ Е.103.а.44д; Е.104.а.44д; -ЕЛ05.а.44.и Е106.а.44л; Е107.а.44.1; Е108.а.44л; Е109.а.44л; Е110.а.44л; Е.111.а.44.1; Е.112.а.44л; ЕИЗ.а.44.1; Е114.а.44л; Е115.а.44л; Е116.а.44л; Еи7.а.44л; Е118.а.44л; Е119.а.44л; Е.120.а.44л; Е121.а.44л; Е122л.44д; Е.123.а.44л; Е124л44.ц Е125.а.44л; Е.126л.44д; Е127.а.44л; Е128.а.44д; Е.129.а.44.Ь Ε130-β.44.ί; Е131.а.44л; Е.132л.44л; Е133.а.44л; Е134 л. 44 л; Е.135.а.44л; Е136.а.44л; Е137.а.44л; Е.138.а.44л; Е139.а.44д; Е140.а.44л; Е.141Л.44.С Е142.а.44.Ь Е143.а.44л; Е.144л.44л; Е145л.44л; Е146л.44л; Е.147.а.44д; Е148.а.44.ц Е149.а.44л; Е.150.а.44л; Е151.а.44д; Е152.а.44д; Е.153.а.44.1; Е.154.а.44д; Е155.а.44д; Е.156л.44д; Е157.а.44л; Е158.а.44л; Е.159.а.44л; Е160.а.44л; Е161.а.44л; Е. 162л.44л; Е163.а.44л; Е164.а.44л; Е165.а.44л; Е166.а.44л; Е167. а. 44 л; Е168Л.44.1; Е169.а.44л; Е170л.44д; Е.1Л,а.44д; Е172.а.44л; Е173.а.44л; Е174.а.44л; Е.175.а.44л; Е176.а.44д; Е.177л.44л; Е178.а.44л; Е179.а.44д; Е180л.44л; Е181л.44л; Е182.а.44л; Е.183.а.44л; Е184.а.44.1; Е185.а.44.1; Е186. а.44 л; Е187л.44л; Е188л.44л; Е.189.а.44л; Е190.а.44л; Е191.а.44д; Е192л.44л; Е.193л.44д; Е.194.а.44д;

Е.195.а.44д; Е196.а.44д; Е197.а.44л; Е198.а.44л; Е.199.а.44л; Е200л.44л; Е.201.а.44л; Е202.а.44л; Е.203л.44л; Е.204.а.44л; Е.205.а.44л; Е.206л.44л; Е207.а.44л; Е208.а.44л; Е209.а.44.й Е210л.44л; Е.211л.44л; Е212л.44л; Е.213.а.44.1; Е214.а.44л; Е215.а.44л; Е216л.44л; Е217.а.44л; Е.218.а.44.1; Е.219.а.44л; Е220.а.44л; Е.221.а.44л; Е.222л.44л; Е223.а.44л; Е.224.а.44д; Е.225л.44л; Е226.а.44л; Е227.а.44л; Е.228.а.44д; Е229.а.44л; Е.230.а.44л; Е.231.а.44л; Е232.а.44л; Е.233.а.44.й Е234л.44.ь Е235.а.44л; Е.236.а.44л; Е.237.а.44д; Е238.а.44л; Е.239.а.44л; Е240.а.44л; Е241.а.44л; Е242.а.44л; Е.243.а.44д; Е244.а.44л; Е.245.а.44л; Е246.а.44л; Е247.а.44л; Е.248.а.44д; Е.249.а.44л; Е250.а.44л; Е.251.а.44л; Е252.а.44л; Е253.а.44л; Е254.а.44л; ЕЛ55л.44.ц Е256.а.44л; Е257.а.44.ц Е258.а.44.1; Е259.а.44л; Е260.а.44д; Е.261.а.44л; Е262.а.44л; Е263.а.44Х· Е264.а.44л; Е265.а.44л; Е266л.44л; Е267.а.44л; Е268.а.44л; Е269.а.44л; Е270.а.44д; Е271.а.44л; Е272.а.44д; Е273.а.44.й· Е274.а.44л; Е275.а.44л; Е276.а.44л; Ε277.3.44.ί; Е278.а.44д; Е279,а.44.1; Е280.а.44л; Е281.а.44л; Е282.а.44л; Е283.а.44л; Е284.а.44л; Е.285.а.44.1; Е286.а.44л; Е.287.а.44д; Е288л.44л; Е289.а.44л; ЕЛ90.а.44д; Е.291.а.44л; Е.292.а.44л; Е293.а.44д; Е294.а.44л; Е295.а.44д; Е.296.а.44л; Е297.а.44д; Е298.а.44л; Е299.а.44л; Е300.а.44л; Е301.а.44л; Е.302.а.44д; ЕЗОЗ.а-44-ί; Е304.а.44л; Е305л.44.Ь Е306.а.44л; Е307.а.44л; Е.308.а.44л; Е309.а.44л; Е310.а.44л; Е311.а.44л; Е312.а.44л; Е313.а.44л; Е314.а.44д; Е315.а.44л; Е316.а.44л; Е317.а.44д; Е318.а.44л; Е319.а.44л; Е320.а.44д; Е321.а.44л; Е322.а.44д; Е323л.44д; Е324.а.44л; Е325.а.44л; Е.326.а.44д; Ε327.3.44.Ϊ; Е328.а,44л; Е329.а.44л; Е330.а.44л; Е331.а.44л; Е.332.а.44д; Е333.а.44л; Е334.а.44.1; Е335.а.44л; Е336.а.44л; Е337.а.44л; Е.338.а.44д; Е339.а.44д; Е340.а.44л; Е341.а.44л; Е342.а.44д; Е343.а.44д; Е.344.а.44д; Е345.а.44л; Е.346.а.44л; Е347.а.44л; Е348.а.44л; Е349.а.44л; Е.350.а.44д; Е351.а.44д; Е352.а.44л; Е353.а.44л; Е354.а.44д; Е355.а.44л; Е356л.44л; Е357.а.44л; Е358.а.44д; В.2л.4л; ВЗ.а-4-ί; В.4.а.4л; В5.а.4д; В.9.а.4л; В.100.а.4л; В.101л.4л; В.102.а.4д; В.103.а.4д; В.104л.4л; В.105.а.4л; В.106.а.4л; В.107.а.4л; В.108.а.4л; В.109.а.4л; В.110.а.4л; В.111.а.4л; В.112л.4л; В.113.а.4л; В.114.а.4л; В.115.а.4л; В.116.а.4л; В.117.а.4л; В.118.а.4д; В.119.а.4л; В.120.а.4л; В.121.а.4л; В.122л.4л; В.123.а.4.ц В.124.а.4л; В.125л.4л; В.126.а.4д; В.127.а.4л; В.128.а.4л; В.129.а.4л; В.130.а.4л; В.131.а.4л; В.132л.4л; В.133.а.4д; В.134.а.4л; В.135.а.4л; В.136.а.4л; В.137.а.4.ц В.138.а.4л; В.139л.4д; В.140л.4л; В.141.а.4л; В.142.а.4л; В.143.а.4л; В.144.а.4.ц В.145.а.4л; В.146л.4л; В.147.а.4д; В.148.а.4л; В.149.а.4л; В.150.а.4л; В.151Л.4.1; В.152.а.4л; В.153л.4л; В.154.а.4л; В.155л.4л; В.156.а.4л; В.157.а.4д; В.158.а.4.ц В.159л.4л; В.160л.4л; В.161.а.4л; В.162.а.4д; В.163.а.4л; В.164л.4л; В.165.а.4л; В.166.а.4л; В.167л.4д; В.168л.4л; В.169.а.4л; В.170.а.4л; В.171Л.4.1; В.172л.4л; В.173Л.4.1; В.174.а.4л; В.175.а.4л; В.176л.4л; В.177.а.4л; В.178л.4л; В.179.а.4.1; В.180.а.4л; В.181.а.4д; В.182.а.4л; В.183л.4л; В.184.а.4л; В.185.а.4д; В.186л.4л; В.187л.4л; В.188.а.4л; В.189.а.4л; В.190л.4л; В.191.а.4д; В.192.а.4л; В.193.а.4л; В.194.а.4л; В.195.а.4д; В.196.а.4л; В.197л.4.1; В.198.а.4л; В.199.а.4д; В100л.4л; В.201.а.4л; В202.а.4л; ВЛ03.а.4л; В.204.а.4л; В.205Л.4.1; В206.а.4л; ВЛ07л.4л; В.208.а.4л; В.209.а.4л; В210.а.4л; В.211.а.4л; в.212.а.4д; В.213.а.4л; В-214.а.4л; В.215.а.4л; В.216.а.4д; В217.а.4л; В.218.а.4л; В.219.а.4д; В.220.а.4л; ВЛ21.а.4л; ВЛ22.а.4л; В.223л.4л; В224.а.4л; В.225.а.4л; В.226.а.4л; В.227.а.4д; ВЛ28.а.4.1; В.229.а.4д; В.230.а.4д; ВЛ31.а.4л; В.232.а.4л;

В.233.а.4л; В.234.а.4л; В.235.а.4л; В.236.а,4д; В.237.а.4л; В.238.а.4л; В.239.а.4л; В.240.а.4л; В.241.а.4д; В342.а.4л; В.243.а.4л; В.244.а.4л; В.245.а.4л; ВЛ46.а.4л; В.247.а.4л; В.248.а.4д; В.249.а.4л; В.250.а.4л; В.251.а.4д; В.252.а.4л; В.253л.4л; В.254л.4л; В.255л.4Л; В-256.а.4Л; В.257.а.4л; В158.а.4д; ВЛ59.а.4л; ВЛ60.а.4л; В.261.а.4л; В.262.а.4Л; ВЛ63.а.4д; В.264.а.4д; В.265.а.4л; В266.а.4л; В.267л.4Л; В.268.а.4л; ВЛ69.а.4Л; В-270.а.4д; В.271.а.4л; В.272.а.4д; В.273.а.4л; В.274л.4л; В.275.а.4Л; В.276л.4Л; В.277л.4Л; В.278л.4л; В.279.а.4л; ВЛ80.а.4л; В.281Л.4Л; В.282.а.4л; В.283л.4Л; В.284.а.4д; В.285.а.4л; В.286.а.4л; В.287.а.4д; В.2В8л.4л; В.289.а.4л; В.290.а.4л; В29^.а.4.1; В.292.а.4д; В.293.а.4д; В.294.а.4л; ВЛ95.а.4л; В.296.а.4л; В.297.а.4л; В.298.а.4л; В.299.а.4л; В.300.а.4Л; В301.а.4л; В.302.а.4л; В303л.4Л; В.304.а.4Л; В305.а.4.ц В306.а.4л; В307.а.4д; ВЗО8.а.4л; ВЗО9.а.4л; В31О.а.4д; В311.а.4д; В312.а.4.ц В313.а.4л; В314.а.4д; В315.а.4л; В316л.4Л; В317.а.4д; В318л.4л; В319.а.4л; В32О.а.4л; В321.а.4л; В322.а.4л; В323л.4л; К324Л.4Л; В325л.4Л; В326.а.4л; В327.а.4л; В328.а.4д; В329.а.4л; ВЗЗОл.4Л; В331.а.4д; В.332л.4Л; ВЗЗЗ.а.4Л; В334.а.4д; В335.а.4л; В336.а.4л; В337.а.4л; К338л.4Л; В.339.а.4д; В34О.а.4д; В.341Л.4Л; В.342.а.4Л; В343.а.4л; В344.а.4л; В345.а.4Л; В346.а.4д; В347.а.4д; В.348.а.4л; В349.а,4л; В.350.а.4Л; В351.а.4д; &352Л.4Л; В353.а.4Л; В354.а.4д; В355.а.4л; В356л.4Л; В.357.а.4л; В358л.4Л; ЕЛ.Э.4Л; ЕЗ.а.4.1; Е4.а.4л; Е5-Э.4Л; Е9л.4Л; Е100.а.4д; Е101.а.4Л; Е.102.а.4Л; Е103л.4.Ь Е.104Л.4.1; Е105.а.4л; ЕЮб.а.4.1; Е107.а.4д; Е.108.а.4д; Е.109л.4л; Е.110Л.4Л; Е.111Л.4Л; Е112л.4Л; Е113л.4л; Е114.а.4л; Е.115.а.4Л; Е.116Л.4Л; Е.117.а.4Л; Е.118.а.4л; Е119.а.4л; Е.120л.4л; Е121Л.4Л; Е122.а.4Л; Е123Л.4Л; Е.124.а.4л; Е.125.а.4л; Е126.а.4л; Е127л.4л; Е128.а.4л; Е.129.а.4Л; Е130л.4Л; Е.131.а.4л; Е132.а.4щ Е133.а.4д; Е134.а.4д; Е135.а.4Л; Е.136.а.4Л; Е.137л.4Л; Ε.138.3.4.Ϊ; ЕЛ39.а.4.1; Е.140.а.4л; Е141.а.4д; Е142.а.4д; Е.143.Э.4Л; Е.144л.4Л; Е.145.а.4д; Е.146.а.4.й Е.147.а.4л; Е148.а.4д; Е149.а.4л; Е.150.а.4Л; Е.151.а.4л; Е.152.а.4л; Е.153.а.4л; Е154.а.4д; Е155.а.4д; Е156.а.4д; Е.157.а.4Л; Е.158.а.4л; Е.159.а.4.Ь Е160.а.4л; Е161.а.4л; Е162.а.4л; Е163.а.4д; Е.164л.4Л; Е.165л.4Л; Е.166.а.4.1; Е167.а.4л; Е.168.а.4л; Е169.а.4Л; Е.170л.4л; Е.171.а.4д; Е.172.а.4л; Е.173Л.4.1; Е.174л.4л; Е.175л.4.1; Е176.а.4.1; Е.177л.4л; Е.178.а.4Л; Е.179л.4л; Е.180.а.4л; Е.181.а.4л; Е182.Э.4Л; Е183.а.4д; Е.184.а.4д; Е.185.а.4Л; Е186.а.4д; Е.187.а.4Л; Е188. а. 4.x; Е189.а.4.х; Е190.а.4.1; Е191.а.4д; Е.192.а.4Л; Е.193л.4Л; К194Л.4Л; Е195л.4.ц ЕЛ96л.4Л; Е.197л.4Л; Е.198.а.4д; Е.199л.4Л;Е.200л.4Л; £2О1.а.4л; Ε202.3.4.Ϊ; Е203,а.4л; Е204л.4.х; Е205л.4д; Е.206.а.4Л; Е.2О7.а,4Л; Т208л.4Л; Е209л.4л; Е210.а.4.1; Е211л.4л; Е212л.4л; Е.213.а.4д; Е214л.4д; Е.215.а.4.х; Е216.а.4д; Е217.а.4л; Е218.а.4Л; Е.219Л.4Л; Е.220.Э.4 д; Е221.а.4х; ЕЛ22.а.4л; Е223.а.4д; Е.224.а.4л; Е225л.4л; Е226.а.4д; Е.227.а.4Л; Е228.а.4д; Е.229.а.4л; Е230.а.4л; Е231.а.4.х; Е232.а.4л; Е233.а.4л; Е.234.а.4л; ЕЛ35.а.4д; Е.236.а.4д; Е237.а.4.ц Е.238л.4х Е239.а.4д; Е240.а.4Л; Е.241.а.4д; Е242.а.4д; ЕЛ43л.4Л; Е244.а.4л; Е.245.а.4д; Е246л.4л; Е247.а.4д; Е.248.а.4д; ЕЛ49.а.4д; Е.250.а.4л; Е251.а.4д; Е.252.а.4.1; Е253.а.4Л; Е254л.4л; Е.255.а.4л; Е.256.а.4д; Е.257.а.4.1; Е258.а.4д; Е.259.а.4л; Е260л.4л; Е261Л.4Л; Е.262л.4Л; Е263.а.4д; Е264.а.4л; Е265.а.4л; Е266.а.4л; Е267.а.4Л; Е268.а.4л; Е.269.а.4л; ЕЛ70л.4д; Е171Л.4.1; Е272л.4Л; Е273л.4л; Е274л.4д; Е275л.4Л; Е.276л.4Л; Е.277.а.4Л; Ε-278.3.4.Ϊ; Е279.а.4д; Е280.а.4Л; Е281л.4л; Е282.а.4д; Е.283.а.4д; Е.284л.4Л; Е285.а.4л; Е286.а.4л; Е287.а.4л; Е288.а.4л; Е289.а.4д; Е.290.а.4д; Е291.а.4д; Е392.а.4л; Е293л.4.1; Е294л.4щ Е295л.4л; Е296.а.4л; Е297.а.4л; Е198л.4л;

101

102

Е.299.а.4л; Е300.а.4Л; Е301.а.4л; Е302.а.4л; Е.ЗОЗ.аЛд; Е.304.а.4д; Е305л.4Л; Е306.а.4л; Е307.а.4Л; Е308л.4л; Е309.а.4л; Е310л.4л; Е311л.4л; Е312.а.4Л; Е313.а.4л; Е314.а.4л; Е315.а.4.ц Е316.а.4Л; Е317.а.4л; Е,318.а.4л; Е319л.4Л; Е320.а.4Л; Е321.а.4л; Е322.а.4л; Е323.а.4Х Е.324.а.4Л; Е.325л.4Л; Е326.а.4д; Е327.а.4Л; Е328.а.4л; Е329.а.4Л; Е330.а.4д; Е331.а.4Л; Е332л.4Л; ЕЗЗЗ.а.4Л; Е334.а.4л; Е335.а.4Л; Е336л.4Л; Е337.а.4Л; Е338.а.4Л; Е.339.а.4Л; Е340.а.4Л; Е341.а.4Л; Е342.а.4д; Е343.а.4Л; Е344.а.4.ц Е345.а.4д; Е.346.а.4д; Е347.а.4л; Е348.а.4л; Е349.а.4Л; Е350.а.4Х Е351Л.4Л; Е352.а.4Л; Е353.а.4Л; Е354.а.4Л; Е355.а.4д; Е356л.4д; Е357л.4Л; Е358.а.4л; В.2лЛ1Л; Б.Зл.Пл; В.4.а.11Л; В.5.а.11Л; В.9лЛ1Л; ВЛОО.а’.Ш; В.1О1Л.11Л; ВЛ02.аЛ1л; ВД03л.11л;

ВД04лД1Л; ВЛ05.аЛ1Л; ВЛОб.а.ИЛ; В.1О7.а.11л; В.108.а.11Л; В.109.а.11Л; ВЛЮ.а.НЛ; В.Шл.НЛ; ВЛ12.аЛ1л; В.113л.11Л; ВЛ14.аЛ1л; В.115лЛ1Л; В.116.аЛ1Л; ВЛ17.аЛ1л; ВЛ18.аЛ1л; ВЛ19лД1л; ВД20Л.11Л; В.121лД1д; В.122лЛ1Л; ВЛ23л.11Л; ВЛ24.а.ПЛ; В.125лЛ1Л; ВЛ2б.а.11Л; ВЛ27.аЛ1д; ВЛ28.аЛ1Л; ВЛ29.аЛ1л; ВЛ30лЛ1л; ВЛ31.аЛ1л; ВЛ32.аЛ1л; ВЛЗЗл.ИЛ; ВЛ34.аД1л; В.135л.11Л; ВЛЗбл.ПЛ; ВЛ37лЛ1Л; ВЛ38.аЛ1л; ВЛ39лЛ1Л; В.140.а.11Л; ВЛ41.аЛ1Л; В.142.а.11л; В.143.а.11Л; ВЛ44.а.11Л; ВЛ45.а.11Л; ВД4б.аЛ1Л; ВЛ47.аД1л; В.148.а.11Л; ВД49.аЛ1л; ВЛ5О.аЛ1д; В.Шл.НЛ; ВЛ52.а.11Л; ВЛ53л.11Л; В.154.аЛ1Л; ВЛ55.а.11Л; ВЛ56л.11Л; ВЛ57.аЛ1Л; ВЛ58.аЛ1Л; ВЛ59л.11Л; ВД60лД1Л; ВЛ61л.11Л; В.162л.11л; ВДбЗл.Ш; ВЛ64.аЛ1л; В.165л.11Л; В.166.а.11л; ВЛ67.а.11Л; В.168.а.11л; В.169.а.11Л; ВД70.а.11л; ВЛ71.аЛ1Л; В.172лЛ1Л; ВЛ73.аЛ1л; В.174.а.11Л; В.175л.11д; В.17б.а.11Л; ВЛ77.аЛ1Л; В.178.аЛ1Л; В.179л.11Л; ВЛ8О.а.11Л; ВЛ81.аЛ1Л; В.182.а,11л; В.183лЛ1Л; В.184.аЛ1л; ВЛ85.а.11л; ВЛ86.аЛ1Л; В.187лЛ1Л; В.188.а.11Л; ВЛ89л.11Л; В.190.а.11Л; ВЛ91.аЛ1Л; В.192.а.11л; В.193.аЛ1Л; ВЛ94.аЛ1Л; ВЛ95.аЛ1Л; В.19бл.11Л; ВЛ97.а.11Л; ВЛ98.а.11Л; ВЛ99.аЛ1Л; В.200.а.11Л; В.2О1Л.11Л; ВЗО2л.11л; В.203.а,11л; В.204.а.11л; В.205.аД1Л; В.2О6.а.11Л; В.207.аЛ1Л; В,208л.11л; В.2О9л.11Л; В21О.а.11л; В.211Л.11Л; В.212л.11Л; В.213.а.11Л; ВД14.а.11Л; В.215л.11Л; В.216.аЛ1Л; В.217лЛ1Л; В318.аЛ1Л; В.219л.11д; ВД20.аЛ1Л; В.221.аЛ1Л; ВД22.аЛ1Л; В.223.а.11д; В.224.аЛ1Л; В.225.а.11Л; В.226лЛ1Л; В.227л.Ш; В.228Л.Ш; В.229л.11д; ВЗЗО.аЛ1л; В.231Л.11Л; ВД32.аЛ1Л; В.233.а.11д; ВД34.аЛ1Л; В,235.а.11л; ВД36.аЛ1Л; В337.а.11Л; В338.аЛ1л; В.239л.11Л; ВД40.аЛ1Л; В.241.аЛ1Л; В.242.аЛ1л; В.243.аЛ1Л; В.244.а.11л; В.245.аЛ1Л; ВД46.а.11Л; В.247.аЛ1Л; В348.Д.11Л; В.249.аЛ1Х ВД50.а.11Л; В.251Л.Ш; ВД52.а.11Л; В253.аЛ1Л; ВД54.а.11Л; В.255.а.11л; В_256.а.11Л; В.257л.11л; В358.а.11Л; В.259.аЛ1Л; ВД60.аЛ1Л; В.261лЛ1Х ВДб2.аЛ1Л; В.263л.11д; ВД64.аЛ1Л; В.265.аЛ1Л; В.266.а.11Л; В.267.аЛ1Л; ВЗб8.аЛ1Л; В.269.аЛ1Л; В.270.аЛ1л; В.271.а.11Л; В.272.аЛ1Л; В.273лД1Х В.274.аД1Л; В.275л.11Л; В.276.аЛ1л; В.277лЛ1Л; В378.аД1Л; В.279Л.11Л; ВД80лД1Л; В.281л.11Л; В182л.11Л; В.283лЛ1Л; В384.аД1д; В.285.аЛ1Л; В.286.аД1Л; В.287л.11л; ВД88.аД1Л; В.289.а.11Л; В39О.а.11Л; В.291л.11.« В.292Л.11Л; В.293лЛ1Л; В.294лЛ1Л; В.295лЛ1Л; В.296.3.11Л; В.297.аЛ1Л; В-298.а.Ш; В.299лЛ1Л; ВЗОО.а.Пл; В301лЛ1Л; В302лЛ1Л; ВЗОЗлД1Л; В304л.11Л; В.Э05л.11Л; ВЗОб.а.Пл; В.307лД1Л; ВЗО8.аД1л; БЗО9.а.11л; ВЗЮ.а.Нл; ВЗИл.Пд; В312.а.11д; В313.а,11д; В314.8.11Л; В.315лД1д: В316лЛ1Л; В317л.11Л; В318лЛ1Л; В319лЛ1Л; В32О.а.ПЛ; В321Л.11Л; В322.а.11Л; В323л.Ш; В324.аЛ1Л; В325.а.11Л;

В326лЛ1Л; В327л.11д; В328.а.11Л; В.329лД1Л; ВЗЗО.а.Нл; В.331.аЛ1Л; В332.аЛ1Л; В.ЗЗЗл.11Л; В334.а.11Л; В.335л.11Л; В336лЛ1л; В.337лЛ1Л; В338лЛ1Л; В.339лЛ1Л; В34ОлЛ1Л; В.341лЛ1Л; В342лЛ1Л; В.343л.11Л; В344лЛ1Л; В.345лЛ1Л; В346л.11Л; В347лЛ1Л; В348лЛ1Л; В349лЛ1Л; В35ОлЛ1Л; В.351лЛ1.1; В352лЛ1Л; В.353лЛ1Л; В354лЛ1Л; В.355лЛ1Л; В356лЛ1Л; В357лЛ1Л; В358лЛ1Л; Е2лД1Л; ЕЗлЛ1Л; Е.4лЛ1Л; Е.5лЛ1Л; Е.9лЛ1Л; ЕД00Л.Ш; ЕД01Л.11Л; Е102лЛ1л; Е103лЛ1Л; ЕЛО4лЛ1Л; Е105лЛ1Л; Е106лД1Л; Е107л.11Л; Е108л.11Л; Е109лЛ1Л; Е110лЛ1д; Е111ЛД1Л; Е112.аЛ1Л; ЕДЗл.ПЛ; Е114лЛ1Л; Е115лЛ1л; Е116лЛ1Л; Е117лД1Л; Е118лЛ1Л; Е119лЛ1Х Е120лЛ1Л; Е121л.11л; ЕЛ22лЛ1Л; Е123лЛ1Л; Е124лЛ1Л; Е125Л.Ш; Е126л.11Л; Е127л.11Л; Е128лЛ1Л; ЕЛ29лЛ1Л; Е130лЛ1Л; Е131л.11.ц Е132лЛ1Л; ЕЛЗЗлД1.Ь Е134лЛ1Л; Е.135лД1Л; Е13блЛ1Л; Е137лД1Л; Е138лЛ1Л; Е139лЛ1Л; Е140лЛ1Л; Х141Л.11Л; Е142лЛ1Л; Е143лЛ1Л; Е144 а.11Л; Е145лЛ1Л; ЕЛ46лЛ1Л; Е.147лЛ1Л; Е148лЛ1Л; Е149лЛ1Л; Е150Л.11Л; Е151лЛ1Л; ЕЛ52лЛ1Л; %153лЛ1Л; ЕЛ54лЛ1Л; Е155лЛ1Л; Е156лЛ1Л; Е157лЛ1Л; ЕЛ58лЛ1Л; ЕД59лЛ1Л; Е160лЛ1Л; Е161лД1л; Е162лЛ1л; ЕЛбЗл.ПЛ; ЕЛ64.аЛ1Л; Е165лЛ1Л; Е166.аЛ1Л; Е167лД1л; Е168лЛ1Л; Е169л.11Л; ЕЛ70лЛ1Л; Е171лЛ1Л; Е172лД1Л; Е173лЛ1л; Е174лЛ1.1; Е175л.11Л; ЕЛ76.аЛ1Л; Е177лД1Л; Е178лЛ1Л; Е179л.ПЛ; Е180лЛ1Л; Е181Л.11Л; Е182.аЛ1Л; Е183лД1Л; Е184лЛ1Л; Е185лЛ1Л; Е186лЛ1Л; Е187лЛ1Л; Е188лЛ1Л; Е189лЛ1Л; Е190лЛ1Л; Е191л.11Л; Е192лЛ1Л; Е193лЛ1Л; ЕЛ94лЛ1Л; Е195лЛ1Л; Е196л.11Л; Е197л.11Л; Е198л.11л; Е199лЛ1Л; Е200лЛ1Л; Е.201ЛЛ1Л; Е202лЛ1Л; Е203лЛ1Л; Е204лЛ1Л; Е205лЛ1Л; Е206 аЛ1Л; ЕД07лЛ1Л; Е208лЛ1Л; Е209л.11Л; Е210Л.11Л; Е211лЛ1Л; Е212лД1Л; Е213лЛ1Л; Е214лЛ1л; Е215.аЛ1Л; Е216лЛ1д; Е217лЛ1Л; Е218.аЛ1л; ЕД19Л.Ш; Е220лЛ1Л; Е221Л.11Л; Е222л.11Л; Е223лЛ1Л; Е224лЛ1Л; Е.225лД1Л; Е226лД1Л; Е227лЛ1Л; Е228лЛ1л; Е229л.11л; Е230лЛ1Л; Е231лЛ1Л; Е232л.11Л; Е233лЛ1Л; Е234лЛ1л; Е235лЛ1л; Е236лЛ1Л; Е337ЛД1Л; Е238лД1Х Е239лЛ1Л; Е240лЛ1Л; Е241лЛ1Л; Е242лЛ1Л; Е243.аД1Л; Е244лД1л; Е245л.11Л; Е246лД1Л; Е247лЛ1д; Е248лЛ1л; ЕД49ЛД1Л; Е250лЛ1Л; Е251лД1Л; Е252лЛ1л; Е253лЛ1.ц Е254лЛ1Л; Х255Х11А; Е256лЛ1л; Е257л.11Л; Е258л.11Л; Е259лЛ1Л; Е260лЛ1Л; Т361лЛ1Л; Е262.аЛ1Х Е263лД1Л; Е264лЛ1Л; Е265лЛ1.ц Е266лЛ1Л; ‘ЕДбгаЛЛЛ; Е268лЛ1Х Е2б9лЛ1Л; Е270Л.11Л; Е271лЛ1Л; Е272лЛ1Л; Е.273ЛД1.1; Е274.аД1Л; Е275л.11Л; Е276л.11Л; Е277лЛ1Л; Е278лЛ1Л; Е.279лЛ1Л; Е280.аЛ1Л; Е281лД1Л; Е282л.11Л; Е283л.ПЛ; Е284лЛ1Л; Е385лЛ1л; Е286лЛ1Л; Е287лЛ1Х Е288лД1Л; Е289лЛ1л; Е290лЛ1Л; Е291лЛ1Л; Е292лЛ1Л; Е293.аД1Л; Е294лЛ1Л; Е295лЛ1д; Е296лЛ1Л; Е397лЛ1л; Е298л.11Л; Е299л.11Х ЕЗООл.ПЛ; Е301лЛ1Л; Е302л.11л; ЕЗОЗлЛ1Л; Е304.Л11Л; Е305Л.11Л; ЕЗО6лЛ1Л; Е307лЛ1л; Е308лЛ1Л; ЕЗО9лД1Л; Е310л.11Л; ЕЗПл.ПЛ; Е312лЛ1Л; Е313лЛ1Л; Е314лЛ1л; Е315лЛ1Л; Е316лЛ1Л; Е317.аЛ1л; Е318.а.11Л; Е319лЛ1.ц Е320.аЛ1Л; Е321Л.11Л; Е322лЛ1Л; Е323л.Ил; Е324лД1Л; Е325л.Ш; Е326лЛ1Л; Е327лД1Л; Е328лЛ1Л; Е329.аЛ1Л; ЕЗЗОл.ИЛ; Е331лЛ1Л; Е332лЛ1Л; ЕЗЗЗлД1Л; Е334Л.11Л; Е335лЛ1Л; Е336лЛ1Л; Е337лЛ1Л; ЕЗЗвл.ИЛ; Е.339лЛ1Л; Е340лЛ1Л; Е341лЛ1Л; Е342лЛ1Л; Е343лД1л; Е.344лД1Л;

Е345лД1Л; Е346лЛ1Л; Е347лЛ1.1; Е.348лЛ1Л; Е349лЛ1Л; Е350лЛ1Л; Е351лЛ1Л; Е352л.11Л; Е353лЛ1Л; Е354лЛ1Л; Е355лЛ1Л; Е356лЛ1Л;

Е357.а.11Л; Е358.аЛ1л; А.661Л.4Л; А.662л.4л; А.663.а.4д; А.664.а.4Х А.665Л.4Л; В.661.а.4л; В.662.а.4Л; В.663л.4Л; В.664.а.4л; В,665.а.4л; С.661.а.4л;

С.662.а.4д; С.б63л.4Л; С.664л.4д; С.665.а.4д; А.661 лЛ1л; А.662.а.11л;

A. 663.аЛ1л; А.664лЛ1Л; А-665.аЛ1л; В.661.а.11л; В.662лЛ1Л; В.ббЗ.а.ИЛ;

B. 664лД1Л; В.665лЛ1Л; С.661лЛ1Л; С662лЛ1л; С.ббЗлЛЛЛ; С.664лД1л;

C. 665лЛ1Л; А.661.а.44д; А.662.а.44Л; А.663л.44Л; А.664.а.44л; А.665Л.44Л;

B. 661Л.44Л; В.662.а.44д; В.663.а.44д; В.664Л.44Л; В.665.а.44л; С.661.а.44л;

C. 662.а.44л; С.663.а.44л; С.Ьб4л.44Л; С.665.а.44л; А.6ббл.4Л; А.666.а.11Л; А.б6бл.44Л; А.666.Ь.4д; А.666.Ы1Л; А.666.Ь.44л; А.666.х.4л; Α.666.χΛ1.ί; А.666.Х.44Л; А.666.у.4л; А.666.уД1Л; А.666.у.44л; Α.666.ζ.4Α; Α.666.ζ.11.ί; А.666л.44л; А.666.А.4Л; А.666.АЛ1Л; А.666.А.44Л; А.666.В.4Л; А.666.В.11Л; Α.666.Β.44.ί; А.666.С.4Л; А.666.СЛ1Л; А.666.С.44л; Α.666Ό.4.ί; Α-666Ό.11.ί; А.666.О.44Л; А.666.Е.4Л; А.666.Е11Л; Α.666.Ε.44Λ; Α.666Τ.4.Ϊ; А.666.РЛ1Л;

A. 666.Р.44Л; В.666.а.4л; В.ббб.а.Ил; В.6б6л.44Л; В.666.Ь.4Л; В.666.ЬД1л;

B. 666.Ь.44л; В.666.Х.4Л; В.666.Х.11Л; Β.666.Χ.44.Ϊ; В.666.у.4д; В.66б.уЛ1Л; В.666.у.44л; Β.666.Ζ.4.Ϊ; Β.666.ζ.11.ί; Β.666.ζ.44.ί; В.666.В.4Л; В.666.ВЛ1Л; В.666.В.44Л; В.666.В.4Л; Β.666.Β.11.ί; В.666.В.44Л; В.666.С.4Л; В.666.СЛ1Л; В.666.С.44.1; Β.666Ό.4.ί; В.666.ОЛ1Л; Β.666.ϋ.44.ί; В.666.Е.4Л; В.666.Е11Л; В.666.Е44Л; В.666.Р.4Л; Β.666Έ.11.ί; В.666.Р.44Л; Е666Л.4Л; Е.666.аЛ1Л; Е666Л.44Л; Ε.666.Β.4.ί; Е.ббб.Ь.Ил; Е.666.Ь.44л; Е666.Х.4Л; Е66б.хЛ1Л; Еббб.х.44.1; Е.666.у.4Л; Е666.уЛ1л; Е.666.у.44д; Е.666.г.4л; Е666.гЛ1Л; Ε.666.ζ.44.ί; Е.666.Е.4Л; Е666.Е11Л; Е.666.Е44Л; Е666.В.4Л; Е666.ВД1Л; Е.666.В.44Л; Е.666.С.4Л; Е.666.С.11Л; Е.666.С.44л; Е666.О.4Л; Е.666Т)Л1л; Е666.О.44Л; Е666.Е.4Л; Е.666.ЕШ; Е.666.Е44Л; Е666.Р.4Л; Е666.РЛ1Л; Е666.Р.44Л; А.2.а.46л; А3л.46д; А.4.а.46л; А.5.а,46л; А.7.а.46д; А.9.а.46л; А.100Л.46Л; АЛ01Л.46Л; А.102.а.46л; А.103.а.46л; АЛ04л.46Л; АЛ05л.46Л; АЛ06л.46Л; АЛ07л.46Л; АЛ08.а.46Л; А.109.а.46л; А.110.а.46л; АЛ11Л.46Л; АД12л.46Л; АД13л.46Л; АЛ14л.46Л; АД15л.46Л; АЛ16л.46Л; АЛ17л.46Л; АЛ18л.46д; АЛ19л.46л; АЛ20л.46Л; АЛ21л.46Л; АЛ22л.46Л; АЛ23 а.46Л; А.124.а.46д; АЛ25.а.46л; АД26.а.46л; АЛ27л.46Л; АЛ28.а.46д; АЛ29л.46Л; А.130Л.46Л; АЛ31.а.46л; АЛ32.а.46л; АЛЗЗ.а.46Л; А.134.а.46Л; АЛ35.а.46Л; А.136Л.46Л; АД37.а.46л; А.138л.46Л; А.139.а.46л; АЛ40л.46л; АД41Л.46Л; АДл.47.1; АЗл.47Л; А.4л.47Л; А.5л.47Л; А.7л.47Л; А.9л.47Л; АД00Л.47Л; А.101Л.47Л; АЛ02л.47Л; АД03л.47Л; АЛ04л.47Л; АЛ05л.47Л; АЛ06л.47Л; А.107Л.47Л; АЛ08.а.47Л; АЛ09л.47Л; А.110л.47Х АЛ11л.47Л; А.П2л.47Л; А.113Л.47Л; АЛ14л.47Л; АД15л.47Л; А.Ибл.47.1; АЛ17л.47Л; АЛ18л.47Л; А.И9Л.47Л; АЛ20л.47Л; АЛ21л.47Л; АЛ22л.47Л; АЛ23л.47д; АЛ24л.47Л; А.125Л.47Л; А.126л.47д; АД27л.47Л; АЛ28л.47Л; АЛ29л.47Л; АЛ30л.47Л; А.131Л.47Л; АД32л.47Л; АДЗЗл.47Л; А.134л.47Л; АЛ35л.47Л; АЛ36л.47Л; А.137Л.47Л; А.138л.47Л; А.139л.47Л; АЛ40л.47Л; АЛ41Л.47Л; А.2Л.48Л; А3.а.48л; А.4Л.48Л; А.5л.48Л; А.7л.48Л; А.9.а.48л; АДООЛ.48Л; АЛ01л.48л; АД02Л.48Л; АЛ03.а.48л; АЛ04л.48Л; АЛ05л.48Л; А.106Л.48Л; АЛ07л.48Л; АЛ08.а.48д; АЛ09.а.48л; АЛ10л.48д; АЛ11.а.48л; АЛ12л.48Л; А.113л.48Л; АЛ14л.48Л; АЛ15.а.48Л; АЛ16л.48л; АЛ17л.48д; АЛ18.а.48д; АЛ19.а.48л; АД20.а.48Л; А.121Л.48Л; А.122.Э.48Л; АД23.а.48л; АЛ24л.48Л; АЛ25.а.48л;

А.126Л.48Л; АД27л.48Л; АД28л.48Л; А.129.а.48л; АЛ30Л.48Л; АД31.а.48л; А.132Л.48Л; А.133.а.48л; АЛ34л.48Л; А-135.а.48л; А.136.а.48л; А. 137,а,48л; А.138л.48Л; АЛ39.а.48Л; АЛ40л.48Л; АЛ41Л.48Л; А.2.а.49л; АЗ.а.49Л; А.4Л.49Л; АЗл.49Л; А.7л.49Л; А.9л.49Л; АЛ00л.49Л; АД01Л.49Л; АД02л.49л; А.103Л.49Л; А.104.а.49л; А.105.а.49л; АЛ06.а.49л; АЛ07.а.49Л; А.108.а.49л; А.109.а.49л; АЛ10л.49Л; А.111л.49л; А.112.а.49л; А.113.а.49л; А.114.а.49л; АЛ15.а.49Л; АЛ16.а.49Л; А.117Л.49Л; АД18л.49Л; АЛ19л.49л; АЛ20л.49Л; А.121Л.49Л; АД22л.49Л; АЛ23.а.49Л; АЛ24л.49Л; АЛ25л.49Л; А.126Л.49Л; АД27Л.49Л; А.128.а.49л; Д.129,а.49л; АДЗО.а.49л; А.131.а.49л; А,132л.49л; АДЗЗЛ.49Л; А.134.а.49л; А.135.а.49л; АЛ36.а.49л; А.137.Э.49Л; А.138л.49Л; АЛЭ9л.49Л; АД40.а.49д; АЛ41 .а.49л; АД.аЗОл; АЗлЗОЛ; А.4.а.50Л; АЗ.аЗОл; А.7лЗОЛ; А.9лЗОЛ; А,100л,5ОЛ; АЛ01л.50д; А.102л.50д; А. 103.а.50Л; АЛ04.а.50Л; А.105.а.50л; АЛ06л.50л; А.107.а50л; А.108.а.50л; АЛ09л.50л; АЛ10.а.50Л; А.111Л.50Л; АЛ12л.50Л; АД13.а30Х А.П4.а.50д; АД15.а.50Л; А.116Л.50Л; А.117л.5ОЛ; АЛ18.а.50Л; АЛ19л30Л; А.12О.аЗОЛ; А.121.а.50Л; А.122.аЗОЛ; АЛ23.а.50Л; АЛ24л.50Л; АЛ25л.50Л; А.126л.50Л; АД27.а.50Л; АЛ28.а.50л; АЛ29л.50л; А.130.а.50Л; А.131.а.50л; А.132.а50Л; А.133.а.50л; А.134.а.50Л; А.135л.50Л; А.136.а.50л; АЛ37.а.50Л; АД38.а.50Л; АД39.а.50Л; А.140.а50Л; АД41.а30Л; А.2.а.51Л; АЗл.51Л; А.4.а.51д; А.5.а.51Л; А.7л51Л; А.9л.51Л; А.100.а.51Л; АЛ01.а.51Л; А.102л51Л; АЛ03.а.51Л; А.104Л.51Л; А.105.а.51л; А.106.а.51л; А.107л.51Л; АД08л31Л; АЛ09л31Л; А.110л.51Л; А.111.а.51д; А.112л.51Л; А.113.а.51Л; А.114.Ж.51Л; А.115.а31Л; А.И6.а.51л; А.117.а.51л; А.118.а31Л; А.119л.51Л; АЛ20.а31Л; А.121л51Л; А.122л.51Л; А.123.а.51д; А.124.а.51д; А.125.а.51л; А.12б.а31Л; А.127.а31л; АЛ28.а.51л; А.129л.51Л; АЛ30.а.51Л; А.131Л.51Л; АЛ32л31Л; А.133л31Л; А-134л31Л; А.135.а.51Л; А.136.а.51л; А137.а.51л; А.138.а31Л; АЛ39.а31л; АД40.а51Л; А.141Л.51Л; АД.Ь.46Л; АЗ,Ь.46Л; А.4.Ь.46Л; А.5.Ь.46л; А.7.Ь.46Л; А.9.Ь.46Л; А.100.Ъ.46Л; АЛ01.Ь.46л; А.102.Ь.4бЛ; А.103.Ь.46Л; А.104.Ь.46Л; АЛ05.Ь-46л; А.106.Ь.46л; АЛ07.Ь.46Л; А.108.Ь.46д; А.109.Ь.4бЛ; АЛ10.Ь.4бл; А.111.Ь.4бЛ; АЛ12.Ь.46Л; А.113.Ь.4бЛ; АЛ14.Ы46Л; А.115.Ь.46Л; А.116.Ь.46Л; АЛ17.Ь.46Л; АЛ18.Ь.46л; А.119.Ь.46л; А.120.Ь.46л; А.121.Ь.46Л; А.122.Ь.46д; А.123-Ь.46л; А.124.В.46Л; А.125.Ь.46Л; А.126.Ь.46Л; А.127.Ь.46л; АЛ28.Ь.46д; А.129.Ь.46л; -АЛ30.Ь.46л; А.131.Ь.46л; АЛ32-Ь.4бл; А.133.Ь.46Л; А.134.Ь.4бЛ; АЛ35.Ъ.46Л; А.136.Ь.46Х А.137.В.46Л; А.138.Ь.46л; А.139.Ь.46д; А.140.Ь.46д; А.141.Ь.46л; ΊΑ3.Β.47.ί; АЗ.В.47Л; А.4Х.47Л; АЗ.Ь.47Л; А.7.Ь.47Л; А.9.Ь.47Л; АЛ00.Ь.47Л; А.101.В.47Л; А.102Ъ.47Л; АЛ03.Ь.47Л; АЛ04К47Л; АЛ05.Ь.47Л; А.10б.Ь.47Л; А.107.Ь.47.1; АЛ08.Ь.47Л; АЛ09.Ь.47Л; А.110Х.47Л; АЛ11.Ь.47Л; А.112Х.47Л; АЛ13.Ь.47.1; А.114Х.47Л; АЛ15.Ь.47Л; А.116Х.47Л; АЛ17.В.47Л; А.118.Ь.47Л; А.119.Ь.47Л; АЛ20.Ь.47Л; АЛ21.Ь.47Л; А.122Х.47Л; А.123.В.47Л; АЛ24.Ь.47Л; А.125.Ь.47Л; А.126Х.47Л; А.127.В.47Л; АЛ28.Ь.47л; АЛ29.Ь.47Л; А.130.Ь.47Л; А.131.Б.47Л; А.132.Б.47Л; А.133.Ь.47Л; А.134Х.47Л; А.135.Б.47Л; АЛ36.Ь.47Л; АД37.Ь.47Л; А.138.Ь.47Л; А.139.Б.47Л; А.140Х.47Л; АЛ41.Б.47Л; А.2.Ь.48Л; АЗ.Ъ.48.1; А.4.Б.48Л; А.5.Б.48Л; А.7.Б.48Л; А.9.Б.48Л; А.100.Б.48Л; АЛ01.Ь.48л; АЛ02.Ь.48Л; АЛ03.Ъ.48Л; АЛ04.Ь.48л; АЛ05.Ь.48Л; А.106.Ь.48л; А.107.Ь.48л; А.108.Ь.48Л; АЛ09.Б.48Л; АЛ10.Ь.48Л; АЛ11.Ь.48Л; АД12.Ь.48д; АЛ13.Б.48Л; А.114.Ь.48Л; А.115.Б.48Л; А.116.Ь.48л; А.117Ь.48д; А.118.Ь.48л; А.119.Ь.48Л; АЛ20.Ь.48Л; А.121.Ь.48Л: АЛ22.Ь.48Л; А.123.Б.48Л; А.124.Б.48Л; АЛ25.Б.48Л;

103

104

А.126.Ь.48Л; А.127.Ь.48д; А128.Ь.48Л; АД29,Ь.48л; А.130.Ь.48Л; А.131Ъ.48Л; А132.Ъ.48Л; А133.Ь.48л; А.134.Ь.48Л; А.135.Ь.48л; А.136.Ь.48Л; А.137.Ь.48Л; А138.Ь.48.и АД39.Ь.48Л; А140.Ь.48д; А.1413.48Л; А.2.Ь.49л; АЗ.Ь.49Л;

А.4.Ь.49Л; А5.Ь.49Л; А.7.Ь.49л; А9.Ь.49Л; А100.В.49Л; АЛ01.Ь.49л; А.102.Ь.49Л; А.103.Ь.49Л; А.104.Ь.49Л; А.105.Ь.49Л; АЛО6.Ь.49л; А.1О7.Ь.49Л; А.108.Ь.49Л; АЛ09.Ь.49Л; А.1103.49Л; А.1113.49Л; А112.Ь.49д; А.113.Ь.49л; А.114.Ь.49Л; А115.Ь.49.«; А.1163.49Л; А117.Ь.49Л; А118.Ь.49л; А.119.Ь.49Л; А.120.Ь.49Л; А121.Ь.49.1; АЛ22.Б.49Л; А123.Ь.49Л; А124Ъ.49д; А.125.Ь.49Л; А.126.Ь.49д; А127.В.49Л; А128.Ь.49Л; ДЛ29.Ь.49Л; АД30.Ь.49д; А131.Ь.49л; АЛ32.Ь.49Л; А133.Ь.49л; А.134.В.49Л; А.135.Ь.49Л; А136.Ь.49д; А137.Ь.49Л; А138.Ь.49Л; А139.В.49.1; А140-Ь.49д; А141.Ь.49д; АХЬЗОЛ; АЭ.Ь.50Л; А.4.Ь.50.ц А5.Ь.50Л; А.7.Ь.50л; А9.Ь ЗОЛ; А100330.К А.101.Ь50Л; А102.Ь.50Л; А.1033.50Л; А.104.Ь.50Л; АЛ05.Ь.50Л; А106.Ь.50л; А107.Ь.50л; АЮб.ЬЗОд; А109.Ь.50Л; А110.Ь.50Л; А.111.Ь.50Л; А112.&.50Л; А113.Ь.50Л; А.114.Ь50Л; А.115.Ь.50Л; А116.Ь.50Л; А.117.Ь30Л; А118.Ь.50Л; А.119.Ь.50Л; А.120.Ь50Л; А121.Ь.5ОЛ; АЛ22.Ь50Л; А123.Ь50Л; А.124Л30Л; АЛ25.Ь.50Л; АЛ26.Ь.50Л; А127.Ь.50Л; А128.Ь.50Л; А.129.Ь50Л; А.130.Ь.50Л; А.131.Ь.50д; А.132.Ь.50Л; АЛЭЗ-ЬЗОЛ; А134.Ь.50Л; АЛ35.Ь50Л; АЛ36.Ь.50Л; А.137.Ь.50л; А.138.В30Л; АЛ39.Ь.50Л; А140.Ь.50Л; АД41.Ь30Л; А.2.Ь.51Л; А33.51Л; А4.Ь.51Л; АЗ.Ь.51Л; А.7.Ь.51Л; А9.Ь.51д; АЛОО.ЬЗИ; АЛ01.Ь51л; АЛ02.Ь51Л; А103.Ь.51Л; А104.Ь.51Л; А.105.Ь.51Л; А.1063.51Л; А107.Ь.51Л; АД08.Ь.51Л; А.109.Ь.51Л; А.110.В.51Л; А111.Ь.51л; А.112.Ь51Л; А113.Ь.51Л; А114.Й.51Л; АЛ15.Ь.51Л; А.116.В31Л; А.117.Ь.51Л; А118.Ь31Л; А119.Ь.51Л; А120.Ь.51л; А.121.Ь31л; А.122.Ь.51Л; АД23.Ь.51Л; А124.ЬЛ1Л; А125.Ь.51Л; А.126.Ь.51д; А.127.Ь.51Л; А128.В.51Л; А.129.Ь51д; А.130.Б31Л; А131.Ь.51Л; А132.Ь.51Л; А.133.В31Л; А134.Ь31Л; А135.Ь.51Л; А136.Ь31Л; А.137.Ь31Л; А.138.Ь.51Л; АД39.ЬЛ1Л; А.140.Ь.51л; А141.Ь.51Л; А.2.Х.46Л; АЗ.Х.46Л; А.4.Х.46Л; Α.5·χ.46.ί; А.7.Х.46Л; А.9.Х.46Л; А.100.Х.46Л; А101.Х.46Л; АЛ02.Х.46Л; А103.Х.46Л; А.104.Х.46Л; А105.Х.46Л; А.106.Х.46Л; АД07.Х.46Л; А.108.Х.46Л; А109.Х.46Л; АЛ10.Х.46Л; А.111.Х.46Л; А.112.Х.46Л; АД13.Х.46Л; АЛ14.Х.46Л; А115.Х.46Л; АЛ16.Х.46Л; А117.Х.46Л; АЛ18.Х.46Л; ΑΛ19.Χ.464; А.120.Х.46Л; А121.Х.46Л; А122.Х.46Л; А.123.Х.46Л; А124.x.46л; А.125.Х.46Л; Α.126.χ.46.ί; Α127.χ.46.ί; Α128.χ.46.ΐ; Α129.χ.46.ΐ; А130.Х.46Л; Α.131.Χ.46.Ϊ; АЛ32.Х.46Л; АДЗЗ.Х.46Л; АЛ34.Х.46.1; АЛ35.Х.46Л; А136.Х.46Л; А.137.Х.46Л; А.138.Х.46Л; АЛ39.Х.46Л; А140.Х.46.1; А141.Х.46Л; А2.Х.47Л; АЗ.Х.47Л; А.4.Х.47Л; А5.Х.47Л; А7.Х.47Л; А.9.Х.47Л; АЛ00.Х.47Л; А101.Х.47Л; АЛ02.Х.47.1; А.103.Х.47Л; А104.Х.47Л; АЛО5.Х.47Л; АЛ06.Х.47Л; А107.Х.47Л; А108.Х.47Л; А109.Х.47Л; А110.Х.47Л; Α111.Χ.47.Ϊ; А112.Х.47Л; А.113.Х.47Л; АЛ14.Х.47.1; АД15.Х.47Л; АЛ16.Х.47Л; Α.117.Χ.47.Ϊ; А118.Х.47Л; А.119.Х.47Л; А120.Х.47Л; А.121.Х.47Л; А122.Х.47Л; А.123.Х.47Л; АД24.Х.47Л; А125.Х.47Л; АЛ26.Х.47.1; АЛ27.Х.47Л; А.128.Х.47Л; АД29.Х.47Л; А130.Х.47Л; А.131.Х.47Л; А.132.Х.47Л; А.133.Х.47Л; АД34.Х.47Л; АЛ35.Х.47Л; А136.Х.47Л; А137.Х.47Л; А138.Х.47Л; А139.Х.47Л; АЛ40.х.47д; АЛ41.Х.47Л; Α.2.χ.48.ί; АЗ.Х.48Л; А.4.Х.48Л; Α5.Χ.48.Ϊ; А.7.Х.48Л; Α9.Χ.48.Ϊ; А.100.Х.48Л; АДО1.Х.48Л; А.102.Х.48Л; А.103.Х.48Л; А.104.Х.48Л; А105.Х.48Л; А.106.Х.48Л; А.107.Х.48Л; А.108.Х.48Л; А.109.Х.48Л; А.11О.Х.48Л; АЛ11.Х.48Л; А112.Х.48Л; АПЗ.х.481; А114.Х.48Л; А115.Х.48Л; АЛ16.Х.48Л; Α117.Χ.48.Ϊ; А.118.Х.48Л; АЛ19.Х.48Л; А120.Х.48Л; АЛ21.Х.48Л: А.122.Х.48Л; А.123.Х.48Л: АД24.Х.48Л: А125.Х.48А;

А.126.Х.48Л; АД27.Х.48Л; Α.128.Χ.48.Ϊ; А.129.Х.48Л; А.130.Х.48Л; А.131.Х.48Л; А.132.Х.48Л; Α.133.χ.48.ί; А.134.Х.48Л; А.135.Х.48Л; А.136.Х.48Л; А.137.Х.48Л; А.138.Х.48Л; АЛ39.Х.48Л; Α.140.χ.48.ί; А141.Х.48Л; А.2.Х.49Л; А.З.Х.49Л;

А.4.Х.49Л; А5.Х.49Л; А7.Х.49Л; А.9.Х.49Л; А.100.Х.49Л; А.101.Х.49Л; А.102.Х.49Л; А.103.Х.49Л; А.104.Х.49Л; Α.105.χ.49.ί; А106.Х.49Л; А.107.Х.49Л; АЛ08.Х.49Л; А.109.Х.49Л; А.110.Х.49Л; А.111.Х.49Л; А.112.Х.49Л; А.113.Х.49Л; А.114.Х.49Л; А.115.Х.49Л; А.116.Х.49Л; А.117.Х.49Л; А.118.Х.49Л; А.119.Х.49Л; А.120.Х.49Л; А.121.Х.49Л; А.122.Х.49Л; А.123.Х.49Л; А.124.Х.49Л; А.125.Х.49Л; А.126.Х.49Л; А127.Х.49Л; А.128.Х.49Л; А.129.Х.49Л; А.130.Х.49Л; А131.Х.49Л; А132.Х.49Л; А.133.Х.49Л; А.134.Х.49Л; а’.135.х.49Л; А.136.Х.49Л; А.137.Х.49Л; А138.Х.49Л; А139.Х.49Л; АД40.Х.49Л; А.141.Х.49Л; А2.Х.50Л; АЗ.Х.50Л; А.4.Х.50Л; АЛхЗОЛ; А7.х50Л; А.9.хЗОЛ; Α.100.Χ.50.Ϊ; А101.Х.50Л; А102.Х.50Л; А.1ОЗ.хЗОЛ; А104.Х.50Л; А.Ю5.хЗОЛ; А.106.х30Л; А.107.Х.50Л; А.108.Х.50Л; А.1О9.хЗОЛ; АЛ10.Х.50Л; А.111.Х.50Л; А.112.Х30Л; А.ПЗ.Х.50Л; А.114.Х.50Л; А.115.хЗОЛ; А.116.Х.50Л; А.117.хЗОЛ; А.118.Х30Л; А.119.Х.50Л; А.120.Х.50Л; А.121.х50л; -А.122.Х.50Л; А.123.х30л; А.124.Х.50Л; А.125.Х.50Л; А.126.Х.50Л; А.127.Х.50Л; А128.Х.50Л; А.129.Х.50Л; А.130.Х.50Л; А131.Х.50Л; А.132.Х.50Л; АДЗЗ.хЗОЛ; А134.Х.50Л; А.135.Х.5ОЛ; А.136.Х.50Л; А.137.Х.50Л; А.138.Х.50Л; А.139.Х.50Л; А.140.Х.50Л; А141.Х.50Л; А.2.Х.51Л; АЗ.Х.51Л; А.4.Х.51Л; А.5.Х.51Л; А.7.Х.51Л; А.9.Х51Л; А-100.Х.51Л; А101.Х.51Л; А.102.Х.51Л; А.103.Х.51Л; А.1О4.Х.51Л; А105.Х.51Л; А.106.Х.51Л; А.107.Х.51Л; А.108.Х.51Л; А.109.Х.51Л; А.110.Х.51Л; А.111.Х.51Л; А.112.Х.51Л; А.113.Х.51Л; А.114.Х.51Л; А.115.Х.51Л; А.116.х51Л; А117.Х.51Л; А.118.х51Л; А.119.Х.51Л; А.120.Х.51Л; А.121.Х.51Л; Α.122.χ31.ί; А.123.Х.51Л; А.124.х51Л; А.125.Х.51Л; А.126.Х.51Л; А.127.Х.51Л; А.128.Х.51Л; А129.Х.51Л; Α.130.Χ.51.Ϊ; А.131.х51Л; А.132.Х.51Л; А.133.Х.51Л; А.134.х31д; А.135.Х.51Л; А.136.х31Л; А.137.Х.51Л; АД38.Х.51Л; А.139.Х.51Л; А.140.х31Л; А.141.х31Л; А.2.у.46Л; АЗ.у.46Л; А.4.у.46Л; А.5.у.46л; А.7.у.46Л; А.9.у.46Л; А.100.у.46Л; А.10Х.у.46Л; А.102.у.46Л; А.103.у.46Л; А.104.у.46Л; А.105.у.46Л; А.106.у.46Л; А.107.у.46Л; А.108.у.46Л; А.109.у.46л; А.110.у.4бЛ; А.111.у.46Л; А.112.у.46Л; А.113.у.46Л; А.114.у.46Л; А.115.у.46Л; А.116.у.46Л; А.117.у.46Л; А.118.у.46Л; А.119.у.46Л; А120.у.46Л; А121.у.46л; А.122.у.46Л; А.123.у.46Л; А.124.у.46.1; А.125.у.46Л; А.12б.у.46Л; А.127.у.46л; А.128.у.4бЛ; А.129.у.46Л; Х130.у.46.1; А.131.у.46Л; А.132.у.46Л; А.133.у.46Л; А.134.у.46Л; А.135.у.46Л; •А;136.у.46.1; А.137.у.46Л; А.138.у.46л; А139.у.46Л; А140.у.46Л; А.141.у.46Л; АЗ.у.47Л; АЗ.у.47Л; А.4.у.47Л; А3.у.47д; А.7.у.47Л; А.9.у.47Л; А.100.у.47Л; А.101.у.47Л; А.102.у.47Л; А.103.у.47Л; А.104.у.47Л; А.105.у.47Л; А.106.у.47Л; А.107.у.47Л; А.108.у.47Л; АЛ09.у.47Л; А.110.у.47л; А.111.у.47Л; А.112.у.47Л; А.113.у.47Л; А.И4.у.47д; А.115.у.47л; А.116.у.47Л; А.117.у.47Л; А.118.у.47Л; А.119.у.47Л; А.120.у.47Л; А.121.у.47Л; А.Х22.у.47Л; А123.у.47Л; А.124.у.47Л; А.125.у.47Л; А.126.у.47Л; А.127.у.47л; А-128.у.47Л; А129.у.47Л; А.130.у.47Л; А.131.у.47Л; А.132.у.47д; А.133.у.47Л; А.134.у.47д; А.135.у.47Л; А.136.у.47Л; А.137.у.47Л; А.138.у.47Л; А.139.у.47Л; А.140.у.47д; А.141.у.47Л; А2.у.48Л; АЗ.у.48.1; А.4.у.48л; А.5.у.48.ц А7.у.48Л; А.9.у.48л; А.100.у.48д; А.101.у.48л; А.102.у.48Л; А-103.у.48Л; АЛ04.у.48Л; А.105.у.48Л; А.106.у.48л; А107.у.48л; А108.у.48Л; А.109.у.48Л; А.110.у.48Л; А.111.у.48Л; А.112.у.48Л; А113.у.48Л; А.114.у.48Л; А.115.у.48л; А.116.у.48Л; А.117.у.48Л; А.118.у.48Л; А.119.у.48Л; А.120.у.48Л; А.121.у.48Л; А.122.у.48Л; А.123.у.48Л; А.124.у.48Л; А125.у.48Л;

А.126.у.48Л; А127.у.48Л; А.128.у.48л; А129.у.48Л; А.130.у.48Л; А.131.у.48Л; А.132.у.48Л; А.133.у.48Л; А.134.у.48Л; А.135.у.48д; А.136.у.48Л; А.137.у.48Л; А.138.у.48Л; А.139.у.48Л; А.140.у.48Л; АД41.у.48Л; А2.у.49л; АЗ.у.49Л;

А.4.у.49Л; А5.у.49Л; А.7.у.49Л; А.9.у.49Л; АДОО.у.49Л; А.101.у.49Л; А.102.у.49Л; А.103.у.49Л; А.104.у.49д; АЛ05.у.49Л; А106.у.49Л; А.107.у.49Л; А.108.у.49Л; А.109.у.49Л; А.110.у.49Л; А.111.у.49л; А.112.у.49Л; А.113.у.49Л; А.114.у.49Л; А.115.у.49Л; А.116.у.49Л; А.117.у.49л; А118.у.49Л; А.119.у.49Л; А.120.у.49л; А.121.у.49Л; А122.у.49д; А.123.у.49.1; А.124.у.49Л; А.125.у.49Л; А126.у.49Л; А.127.у.49Л; АД28.у.49л; А.129.у.49л; АД30.у.49Л; А.131.у.49Л; А.132.у.49Л; А.133.у.49.1; А-134.у.49л; А.135.у.49.1; А136.у.49Л; А137.у.49Л; А.138.у.49Л; А.139.у.49Л; А.140.у.49Л; А.141.у.49Л; А2.у.50Л; А.З.у50Л; А.4.у.50Л; АЗ.у.50Л; А7.у.50Л; А9.уЗОЛ; АЛОО.уЗОЛ; А.1О1.уЗОЛ; АЛО2.уЗОЛ; АЛОЗ.уЗОЛ; АЛ04.у.50Л; АЛ05.у.50л; АЛОб.уЗОЛ; АЛ07.у.50Л; АЛО8.уЗОЛ; А.109.у.50Л; А110.у.50Л; АЛ11.у.50л; А.112.у.50Л; АЛ13.у.50л; А.114.у.50Л; А.115.у.50Л; АЛ16-У-50Л; А117.у50д; АЛ18.у.50.х; А119.у.50Л; АЛ20.у.50Л; АЛ21.у.50Л; АЛ22.уЗОЛ; АЛ23.у.50Л; АЛ24.у.50Л; АЛ25.у30л; АЛ26.у50Л; АЛ27.у.50Л; А128.у.50Л; А.129.у.50л; А.130.у.50л; А.131.у.50Л; АЛ32.у.50Л'; АЛЗЗ.у.50Л; АЛ34.у.50Л; А.135.у.50д; А.136.у.50д; АЛ37.у.50Л; АЛ38.у.50Л; А.139.у.50л; АЛ40.у.50Л; АЛ41.у.50Л; А2.у.51Л; А3.у.51д; А.4.у.51л; А.5.у.51Л; А.7.у.51л; А.9.у.51л; А100.у.51Л; АЛ01.у.51Л; А102.у51Л; А.103.у.51Л; АЛ04.у.51л; А.105.у.51Л; АЛ06.у.51Л; А.107.у.51Л; А108.у.51Л; АЛ09.у.51Л; А.110.у.51Л; А111.у.51Л; АЛ12.у.51л; АЛ13.у.51Л; АЛ14.у.51Л; А.115.у.51Л; А.116.у.51Л; А.117.у.51Л; АЛ18.у31Л; АЛ19.у.51Л; АЛ20.у.51Л; АЛ21.у.51Л; А.122.у.51Л; АЛ23.у.51Л; АЛ24.у.51л; АЛ25.у.51Л; АЛ26.у.51л; АЛ27.у.51Л; АЛ28.у.51л; А129.у.51Л; АЛ30.у.51Л; АЛ31.у31.1; А132.у.51Л; АЛЗЗ.уЛл; АЛ34.у31Л; АЛ35.у.51Л; АЛ36.у.51Л; АЛ37.у31Л; АЛ38.у.51Л; А.139.у31л; АЛ40.у.51Л; А.141.у.51Л; А.2.г.46Л; АЗ.Х.46Л; А.4.г.46Л; Α.5.Ζ.46.Ϊ; Α.7.ζ.46.ί; Α.9.ζ.46.ί; АЛ00л.46Л; А101.Х46Л; Α102.ζ.46.ί; Α.103.ζ.46.ί; Α.104.ζ.46.ί; Α105.ζ.46.ΐ; А.106Л.46Л; АЛ07.г.46Л; А.108.2.46Л; АЛ09.г.46Л; А110.г.46Л; Α.111.ζ.46.ΐ; АД12Л.46Л; АЛ13.г.46Л; Α.114.ζ.46.ΐ; А115.г.46Л; АЛ16.2.46Л; АЛ17.г.46Л; АЛ18Л.46Л; АЛ19.г.46л; АЛ20.г.46Л; АЛ21.г.46Л; АЛ22л.46Л; АЛ23.2.46Л; А.124Л.46Л; А.125Х46Л; АЛ26.г.46Л; АЛ27.г.46л; Α.128.ζ.46.ί; Α129.Ζ.46.Ϊ; А.130x.46л; АЛ31Х.46Л; Α.132.Ζ.46.1; А.133.2.46Л; Α.134.ζ.46.ί; ΑΛ35.ζ.46.ί; А136x.46л; Α137.Ζ.46.1; АЛ38х.46л; Α.139χ.46.ί; А140х.46д; Α141.Ζ.46.Ϊ; А.2.2.47Л; А3.2.47Л; А.4х.47д; А5.2.47Л; А.7Х.47Л; А.9х.47Л; А.100х.47Л; А.101Х.47Л; А102.Х.47Л; Α.103.Ζ.47.Ϊ; Α104.Ζ.47.Ϊ; АЛ05Х.47Л; Α.106.ζ.47.ί; А107Х.47Л; А.108Х.47Л; АЛ09.2.47Л; А110Х.47Л; Α.111.ζ.47.ί; Α112.ζ.47.ί; А.113х.47д; Α114.Ζ.47.1; А115.г.47Л; Α.116χ.47.ΐ; Α117.Ζ.47.Ϊ; Α118.ζ.47.ί; А119Х.47Л; А120.Х.47Л; А.121Х.47Л; Α,122χ.47.ί; Α123χ.47.ΐ; А124.2.47Л; А.125Х.47Л; А126.2.47Л; А.127.2.47Л; Α.128χ.47.ί; Α.129χ.47.ί; А130.2.47Л; Α.131Χ.47.Ϊ; Α.132.ζ.47.ί; Α.133.Ζ.47.Ϊ; А.134.2.47Л; А.135.2.47Л; А.136.2.47Л; А137х.47д; АЛ38.2.47Л; А139.2.47Л; АЛ40.2.47Л; Α.141χ.47.ί; Α.2χ.48.ί; А3.2.48Л; А.4.2.48Л; А.5.2.48Л; Α7.ζ.48.ί; Α.9.ζ.48.ί; А.100.2.48Л; Α.101.ζ.48.ί; А.102Х.48Л; А.103.2.48Л; Α.104.Ζ.48.Ϊ; Α.105.ζ.48.ΐ; Α.106.ζ.48.ί; Α.107χ.48,ί; А.108Х.48Л; Α.109.ζ.4&ί; Α110.Ζ.48.Ϊ; Α111.ζ.48.ί; А.112.2.48Л; Α113χ.48.ί; АЛ14Х.48Л; А115.2.48Л; Α116.Ζ.48.Ϊ; Α117.ζ.48.ί; А118.2.48Л; Α.119.ζ.48.ί; А.120Х.48Л; А121Х.48Л; А.122.2.48Л; Α123.Ζ.48.Ϊ; Α.124χ.48.ί; Α.125.ζ.48.ί;

А.126Х.48Л; Α.127.ζ.48.ΐ; Α.128.ζ.48.ί; Α.129χ.48.ί; А.130.г.48Л; Α.131.ζ.48.ί; А.132.2.48Л; А.133.2.48Л; Α134.Ζ.48.Ϊ; А.135.2.48Л; Α.136.ζ.48.ί; Α137.Ζ.48.Ϊ; А138Х.48Л; АЛ39.2.48Л; Α140.ζ.48.ί; А.141.2.48Л; Α.2.Ζ.49.Ϊ; Α.3.Ζ.49.Ϊ;

Α4.Ζ.49.Ϊ; Α_5χ.49.ί; Α.7.ζ.49.ί; Α9.Ζ.49.Ϊ; А100.2.49Л; Α.101.Ζ.49.Ϊ; А102.2.49Л; А.103Х.49Л; Α.104.Ζ.49.Ϊ; Α105.Ζ.49.Ϊ; А.106.2.49Л; Α.107.ζ.49.ί; Α108.ζ.49.ΐ; А109х.49Л; А.110.2.49Л; Α.111.ζ.49.ί; Α.112χ.49.ί; Α.113χ.49.ί; АЛ14.2.49Л; АД15Х49Л; Α116.Ζ.49.Ϊ; А.117.2.49Л; А.118л.49Л; Α.119χ.49.ί; А.120.2.49Л; А. 121x.49л; А122Х.49Л; А.123.2.49Л; Α.124.ζ.49.ί; Α.125χ.49.ί; Α126.Ζ.49.Ϊ; А127x.49л; Α.128.ζ.49.ί; Α129.Ζ.49.Ϊ; Α130χ.49.ί; А.131х.49л; Α132.Ζ.49.1; А.133Х.49Л; Α.134.ζ.49.ί; Λ135.ζ.49.ί; А.136Х.49Л; Α.137.ζ.49.ί; А138.2.49Л; А.139.г.49Л; Α140χ.49.ί; А.141Х.49Л; А2.2.50Л; Α3.ζ.50.ΐ; Α.4.Ζ.50.Ϊ; Α.5.ζ.50.ί; 'А.7Х50Л; А.9.гЛ0Л; А100Л.50Л; Α101.ζ^0.ί; А102х.50Л; АЛОЗлЗОЛ; А1О4Х.5ОЛ; Α105χ.50.ί; АЮб.гЗОЛ; Α.107.ζ30.ΐ; А.108х50л; Α109.ζ.50.ί; ^!АЛ10х.50л; Α.111.ζ.50.ΐ; Α.112.Ζ.50.Ϊ; Α113χ50.ί; Α.114.ζ30.ί; Α.115.ζ.50.ί; ^.116х.50Л; А.117.2Л0Л; А118.230Л; Α.119.ζ50.ΰ Α120χ.50.ί; Α121.Ζ.50.Ϊ; •А.122Х.50Л; Α.123.Ζ-50.ί; Α.124.ζ.50.ί; Α125.ζ.50.ί; ΑΛ26.ζ.50.ί; Α.127.ζ.50.ΐ; А.128Х.50Л; Α.129.ζ.50.ΐ; А.130.2.50Л; Α131.Ζ.50.Ϊ; Α.132.ζ50.ί; Α.133.ζ.50.ί; А.134.2.50Л; Α.135.ζ.50.ί; А136.2.50Л; Α.137.ζ.50.ί; Α138.ζ.50.ί; А.139.2.50Л; Α.140χ30.ί; А.141хЗОЛ; А2.2.51Л; А.3.2.51Л; А4.2.51Л; Α5.ζ.51.ΐ; Α.7χ31.ΐ; А.9.х51л; А.100.2.51Л; Α.101.&514; А.102х51Л; А103х.51д; А.104.г.51Л; А.105х31л; А.106.&51Л; Α.107.ζ.51.ί; Α108.ζ£1.ί; АД09х.51Л; АЛ10,г.51Л; А111Х.51Л; Α112.ζ.51.ΐ; А.113.2.51Л; Α.114.Ζ.51.Ϊ; Α.115.ζ51.ί; Α.Π6.ζ.51.ί; А117Х.51Л; Α.118.ζ.51.ί; Α119.ζ31.ί; А.120.2ЛЛ; Α.121.ζ51.ί; Α.122.ζ.51.ί; А123Х.51Л; Α.124.Ζ.51.Ϊ; А125.2.51Л; Α.126.ζ51.ί; Α.127χ51.ϊ; Α.128.Ζ.51.Ϊ; Α129.2.51л; А.130л51Л; А131.2.51Л; Α132.Ζ.51.Ϊ; А.133лЛ1л; А.134.2.51Л; А.135Х.51Л; Α.136.ζ.51.ί; А137.2.51Л; Α.138.ζ.51.ί; Α.139.ζ.51.ΐ; Α.140.ζ.51.ΐ; А.141Х.51Л; А.2.А.46Л; А.З.А.46Л; А.4.А.46Л; Α-5.Α.46Λ; А.7.А.46Л; А.9.А46Л; А.100.А46Л; А101.А.46Л; А102.А.46Л; А103.А.46Л; А.1О4.А.46Л; А.105.А46Л; А.106.А.46Л; А107.А46Л; А108.А.46Л; А.109.А.46Л; А.110.А46Л; А.111.А46Л; АП2.А.46Л; А.113.А.46Л; А.114.А.46Л; А.115.А46Л; А.116.А46Л; А.117.А46Л; А.118.А.46Л; А.119.А.46Л; А.120.А.46Л; А.121.А46Л; А.122.А.46Л; А.123.А.46Л; АЛ24.А.46Л;

“9ί125Λ.46.ί; А126.А46Л; А127.А46Л; А.128.А46Л; А.129.А.46Л; -А130.А46Л; Α.131.Α.46.Ϊ; А132А.46Л; А133.А.46Л; А.134А.46Л; Ά135.Α.46.ί; Α.136.Α46.Ϊ; А137А.46Л; А138.А.46Л; А.139.А.46Л; А140.А.46Л; А.141.А.46Л; АД.А47Л; АЗА.47Л; А.4.А.47Л; А.5А.47Л; А7.А47Л; А.9.А47Л; А.100Л.47Л; А.101.А.47Л; А.102.А.47Л; А.103.А.47Л; А.104.А47Л; А.105.А.47Л; А106.А.47Л; А107.А.47Л; А.108.А.47Л; А.109.А47Л; АЛ10.А.47Л; Α111Α.47.1; А.112.А.47Л; А.113.А.47Л; А.114.А.47Л; А.И5.А.47Л; А116.А47Л; А.117.А.47Л; А.118.А.47Л; А119А.47Л; А.120.А.47Л; А.121.А.47Л; Α.122.Α.47.Ϊ; А.123.А.47Л; А124.А.47Л; А.125.А.47Л; А126.А47Л; А127.А.47Л; А.128.А.47Л; А129.А.47Л; А.130.А47Л; А.131А.47Л; А.132.А47Л; А.133.А.47Л; А134.А.47Л; А.135.А.47Л; А136.А.47Л; А.137.А.47Л; А.138.А.47Л; А139.А47Л; АЛ40.А.47Л; А.141.А.47Л; А.2.А.48Л; А.З.А.48Л; А.4.А48Л; А.5.А.48Л; А.7.А.48Л; А9.А48Л; А.100.А.48Л; А101.А.48Л; А.102.А48Л; А.103.А.48Л; А.104.А.48Л; А.105.А48Л; А.106.А48Л; А.107.А.48Л;

105

106

А.108.А.48Л; Α.109.Α48.Ϊ; Α.110.Α.48.ί; А111.А.48Л; Α.112Α.48.Ϊ; Α.113.Α.48.Ϊ; Α.114.Α48.ί; А.115.А.48Л; Α.116.Α.48.Ϊ; А.117А.48Л; А.118.А.48Л; А.119.А.48Л; Α120.Α.48Α; Α121.Α.48.1; А.122.А48Л; А.123.А.48Л; Α.124.Α.48Λ; А.125.А.48Л; Α126.Α.48Λ; Α.127Α.48.ί; А.128.А.48Л; А.129.А.48Л; А.130.А.48Л; А.131.А.48Л; Α.132.Α.48.1; А.133.А.48Л; А.134.А.48Л; А.135.А.48Д; А136.А.48Л; Α.137Α.48.1; А.138.А.48Л; А.139.А48Л; А.140.А.48Л; А141.А.48Л; А.2.А49Л; АЗ.А.49Л; А4А.49Л; Α5.Α49Α; А.7А.49Л; А9А.49Л; А.100.А.49Л; А.101.А.49Л; А.102.А.49Л; А.103.А.49Л; Α.104.Α.49.Ϊ; Α105.Α.49.1; А.106.А.49Л; А.107.А.49Л; А.108.А.49Л‘ А.109.А49Л; А110.А49Л; Α.111Α.49Α; А.112.А.49Л; Α.113.Α49.Ϊ; Α.114Α.49Ϊ; А115.А.49Л; А.116А.49Л; А.117.А49Л; А.118.А49Л; А.119.А49Л; А.120.А49Л; А.121А.49Л; А.122.А.49Л; Α.123.Α.49.Ϊ; А.124.А49Л; А125.А49Л; А126А.49Л; А.127.А.49Л; А.128А.49Л; А.129.А.49д; Α130-Α.49.1; А.131А.49Л; А.132.А49Л; А133.А.49Л; А.134.А49Л; Α.135.Α.49.1; Α.136ΑΛ9.Ϊ; А.137.А49Л; А.138.А.49Л; Α.139Α.49Α; Α.140.Α49.Ϊ; А.141А49Л; А.2.А.5ОЛ; А.ЗА.50Л; А.4.А.50Л; Α.5.Α50.Ϊ; А.7.А.50Л; Α.9.Α.50.Ϊ; А.100А.50Л; А.101.А.50А; А.102.А.50Л; А.103.А.50.1; А.104.А.50Л; А.105А.50Л; Α.106Α.50.Ϊ; А.107.А.50Л; А.108.А.50А; А.109.А50Л; А.110А.50Л; Α.111.Α50.Ϊ; А.112.А.50Л; А113А.50Л; А.114.А50Л; А.115.А.50Л; Α.116.Α50Λ; А117.А.50Л; А.118.А.50д; Α.119.Α50Λ; А.120А.50Л; А.121.А50.1; А.122.А50Л; А.123.А.50А; Α124.Α50.Ι; А.125.А.50Л; Α.126.Α.50Λ; А.127.А50.1; А.128.А501; А129.А.50Л; А.130А.50А; А.131.А.50Л; А132.А.50Л; Α133.Α.50.Ϊ; А.134.А.50.1; Α.135Α.50.Ϊ; А.136.А.50Л; А137.АЗОЛ; А.138.А50А; А139.А30д; А.140А.50Л; А141.А50А; А.2.А51Л; АЗ.А.51Л; А.4.А514; А.5.А.51Л; А.7.А.51Л; А9.А.51Л; А.100.А.51А; А101.А51Л; А102.А.514; А.103.А51А; А.104.А.51Л; Α.105.Α51.Ϊ; А106.А51Л; Α.107.Α.51Λ; Α.108.Α31Λ; А.109А51Л; Α.110.Α.51.Ϊ; А.111.А51Л; А.11ХА51Л; А.113.А.51Л; А.114.А51.1; А.115.А.51А; А.116.А51Х Α117.Α51.ί; Α.118.Α51.ΐ; Α.119.Α.51.Ϊ; А120.А.51Л; А121.А.51Л; А122.А.51Л; А.123.А.51Л; А.124А..51Л; АД25.А.514; А.126.А.51А; Α.127.Α.51.Ϊ; АЛ28.А.51.»; Α.Ϊ29Α31Χ А.130.А.51Л; А131.А51Л; А132А.51А; А133.А31Л; А.134.А31Л; А.135.А514; А136.А51Л; А137.А51Л; А.13&АОД А.139А51Д; Α140-Α3Η; Α.141.Α51.Ϊ; А2.В.46Л; АЗ.В.46А; А4.В.46Л; А.5.В.46л; Α.7.Β.46.Ϊ; Α.9.Β.46.Ϊ; А100.В.46А; Α101.Β.46Λ; А.102.В.46Л; А.103.В.46Л; А.104.В.46А; А.105.В.46Л; А106.В.46д; Α.107.Β.46Λ; Α.108.Β.46Λ; А109.В.46Л; Α.110.Β.46.Ϊ; Α111.Β.46.Ϊ; А.112.В.46Л; А113.В.464; А.И4.В.46Л; А115.В.46Л; Α.116.Β.46.Ϊ; Α.117.Β.46.Ϊ; Α118.Β.46.Ϊ; Α.119.Β.46.Ϊ; А.120.В.46Л; А.121.В.46Л; Α.122.Β.46.Ϊ; А.123.В.46Л; А124.В.46Л; Α.125.Β.46.Ϊ; А.126.В.46Л; А127.В.46Л; Α.128.Β.46.Ϊ; Α.129.Β.46Λ; А.130.В.46Л; А.131.В.46д; А.132.В.46Л; ΑΛ33.Β.46.Ϊ; А. 1345.46½ Α.135.Β.46Λ; А136.В.46Л; А137.В.46Л; А.138.В.46Л; Α.139.Β.46.Ϊ; Α.140.Β.46.Ϊ; А141.В.46Л; Α2.Β.47.Ϊ; Α3.Β.47.Ϊ; Α4.Β.47.Ϊ; А5.В.47Л; А.7.В.474; Α.9.Β.47.Ϊ; А.100.В.47Л; А.101.В47л; А102.В.47Л; А103.В.47Л; А104.В.474; А.105.В.47Л; А106.В.47А; А107.В.47Л; А.108.В.47Л; А.109.В.474; А.110.В.47Л; А.111.В.474; А112.В.47Л; А113.В.47Л; А114.В.47Л; А115.В.47Л; А.116.В.47Л; Α.117.Β.47.Ϊ; А118.В.474; А.119.В.474; А.120.В.47Л; А121.В.47Л; А.122.В.47Л; А.123.В.47А; А.124.В.47Л; А.125.В.47А; А.126.В.47А; А.127.В.474; А.128.В.47Л; Α.129.Β.47Λ; А.130.В.47Л; А.131.В.47А; А.132.В.47Л; А.133.В.47Л; А.134.В.47Л; Α.135.Β.47.Ϊ; А.136.В.47А; А.137.В.47А; А.138.В.47А; А139.В.47А; Α.140.Β.47.Ϊ; А-141.В.47А; А.2.В.48Л; А.З.В.48А; А.4.В.48Л; Α-5.Β.48Λ; А.7.В.48Л; А.9.В.48Л; А.100.В.48Л; А.101.В.48А; А.102.В.48Л; А.103.В.48Л; А104.В.48Л; А.105.В.48Л; А.106.В.48А; А107.В.48А; А.108.В.48Л; Α.109.Β.48Α; А110.В.48Л; А.111.В.48Л; А111В.48Л; Α.113.Β.48.Ϊ; А.114.В.48.1; АЛ15.В.48Л; Α.116.Β.48.Ϊ; Α.117.Β.48Λ; А.118.В.48А; А119.В.48А; А120.В.48Л; Α.121.Β.48Λ; А.122.В.48А; А.123.В.48А; Д.124.В.48Л; А.125.В.48А; А.126.В.48А; Α.127.Β.48Λ; Α.128.Β.48.Ϊ; А.129.В.48А; А.130.В.48Л; А.131.В.48.1; А.132.В.48Л; А.133.В.48Л; А134.В.48Л; А.135.В.48А; А.136.В.48Л; А.137.В.48А; А.138.В.48Л; А139.В.48Л; Α140.Β.48.1; А141.В.48Л; А2.В.49Л; АЗ.В.49Л; А.4.В.49Л; А.5.В.49Л; А.7.В.49Л; Α.9.Β.49Λ; А100.В.49Л; А.101.В.49Л; А.102.В.49Л; Α.103.Β.49.ί; -А.104.В.49Л; А.105.В.49Л; Α106.Β.494; Α107.Β.49Α; А.108.В.49Л; А.109.В.49Л; 4И10.В.494; А.Ш.В.494; ΑΛ12.Β.494; Α113.Β.49Α; Α.114.Β.49Λ; А115.В.49Л; ^С11б.В.49Л; А.117.В.49Л; А.П8.В.49А; А119.В.49Л; А.12О.В.49Л; А.121.В.49Л; Α.122.Β.49Λ; Α.123.Β.49.Ϊ; Α.124.Β.49Λ; Α.125.Β.49.ί; Α.126.Β.49Λ; А.127.В.49Л; Α128.Β.494; А.129.В.49Л; А.130.В.49Л; А.131.В.49Л; А.132.В.49Л; А.133.В.49Л; А.134.В.49Л; А.135.В.49Л; А136.В.49Л; Α.137.Β.49Α; А.138.В.49Л; А.139.В.49Л; Α.140.Β.49Λ; А.141.В.49д; АХВ.50Л; АЗ.В.50Л; А4.В.50Л; А.5.В.50Л; А7.ВЛ04; А.9.В.50Л; А100.В.50Л; Α101.Β304; А.102.В.50Л; А.ЮЗ.ВЗОд; А.104.В.50Л; А.1О5.В.5ОЛ; А.106.В.50Л; АЛ07.В.50Х А.108.В.50Л; А.109.В.50Л; А110.В.50Л; Α.111.Β504; Α.112.Β.50.1; Α.113.Β.50.ί; А.114.В.50Л; А.115.В.50Л; А.116.В.50Л; А.117.В.50Л; А118.В.50Л; А.119.ВЗОЛ; А.120.В.50Л; А.121.В.50Л; Α.122.Β.50Λ; А.123.В.50Л; А124.В50Л; Α.123.Β.50.Ϊ; ΑΛ26.Β.50Λ; А.127.В.50Л; А.128.В.5ОЛ; Α.129.Β.5ΟΛ; А130.В30Л; Α.131.Β.5Ο.Ϊ; А.132.В.50Л; А.133.В.50Л; А.134.В.50Л; А.135.В.5ОЛ; А.136.В.50Л; Α.137.Β.50.Ϊ; А138.В.50Л; А.139.В.50Л; Α.140.Β.50.1; А141.В.50Л; А2.В.51Л; А.З.В31Л; А.4.В.51Л; АЗ В31Л; А7.В31Л; А.9.В.51Л; А.100.В.51Л; А101.В51Л; А.102.В.51Л; А.103.В.51Л; А.104.В31Л; Α.105.Β.51Α; А106.В.51Л; А.107.В.51Л; А.108.В31Л; А.109.В.51Л; А.110.В.51Л; А.111.В.51Л; А.112.В.51Л; А.113.В.51Л; А.114.В.51Л; А.115.В.51Л; Α.116.&514; А.117.В;51Л; А.118.В.51Л; Α.119.Β.51Α; А120.В.51Л; А.121.В.51Л; 4Е122.В51Д; Α.123.Β.51Α; Α.124.Β.51Α; Α125.Β.51Α; Α.126.Β51Α; Α.127.ΒΛ4; Ά.128.Β.51Α; Α.129.Β.51 ί; Α.130.Β51 ί; АД31.В.51Л; А.132.В51Л; А.133.В31Л; &134.Β314; Α.135.Β.51.Ϊ; Α136.Β-51Α; Α.137.Β.514; А138.В.51Л; А.139.В.51Л;

А.140.В.51Л; Α141.Β.51.Ϊ; А2.С.464; А.З.С.46Л; А.4.С.46Л; А.5.С.46Л; А.7.С.46.1; А.9.С.46А; А.100.С.46А; А.101.С.46Л; А.102.С.46Л; А103.С.46Л; А.104.С.46Л; А105.С.46Д; А106.С.46Л; А.107.С.46Л; А.108.С.46Л; А.109.С.46Л; А.110.С46Л; А.111.С46л; А112.С.46.1; А.113.С.46Л; А.114.С.46Л; А.115.С.46Л; А116.С-46Л; А.117.С.46Л; А.118.С.46Л; А.119.С.46Л; А.120.С.46Л; А.121.С.46Л; А122.С.46Л; А.123.С.464; А.124.С.464; А.125.С.464; А.126.С.46А; А.127.С.464; А128. С. 46 Л; А.129.С46.1; А130.С.46Л; А131.С.46Л; А132.С.46Л; А.133.С.46Л; А134.С.46Х А.1Э5.С46Л; А136.С.46Л; А137.С.46Л; А.138.С.46Л; А.139.С.464; А.140.С.46Л; А.141.С.46Л; А2.С.47Л; А.З.С.47Л; А.4.С.47Л; А.5.С.47А; А.7.С.47Л; А.9.С.47Л; А100.С.47Л; А.101.С.47Л; А.102.С.474; А103.С.47Л; А104.С474; А105.С.47Л; А106.С.47Л; А107.С.47Л; А.108.С.47А; А109.С.471; А.110.С.47Л; А111.С.47Л; А.112.С.47Л; А.113.С.47Л; А.114.С.47д; А.115.С.47.1;

А116.С.47Л; А117.С47А; А.118.С.47А; А.119.С.47.1; А.120.С.47.1; А.121.С.47.1; А.122.С.47.1; А.123.С.47Л; А.124.С.47Л; А.125.С.47А; А.126.С.47А; А.127.С.474; А.128.С47Л; А.129.С.47А; А.130.С.47Л; А131.С.47А; А.132.С.47.1; А.133.С.47А; А.1Э4.С47Л; А135.С47л; А136.С.47А; А137.С.47А; А.138.С.47.1; А.139.С.47Л; А140.С47Л; А.141.С.47Л; А2.С.48Л; АЗ.С48Л; А.4.С.48.1; А5.С.48Л; А7.С.48Л; А.9.С.48.1; А.100.С.48А; А.101.С.48А; А.102.С.48Л; А103.С.48Л; А.104.С.48.1; А.105.С.48Л; А.106.С.48Л; А.107.С.48л; А.108.С.48Л; А.109.С48д; А.110.С.48.1; А.111.С.48А; А.112.С.48Л; Α-113.θ48.ί; А.114.С.48Л; А.115.С.48д; А.116.С.48Л; А117.С48Л; ^.118.0484; А.119.С48А; А.120.С.484; А121.С.484; А.122.С.48Л; А123.С.48Л; А.124.С.48Л; А.125.С.48л; А.126.С.48Л; А.127.С.48А; А128.С.48Х А.129.С48Л; А.130.С48Л; А.131.С.48Л; А.132.С.48Л; А.133.С.48А; А. 134.0.48½ А.135.С.48л; А.136.С.48Л; А.137.С.48А; А.138.С.484; А.1Э9.С.48д; А.140.С.48Л; А.141.С.48л; А.2.С.49Л; А.З.С.49л; А.4.С.49л; А.5.С.49Л; А7.С49Х А.9.С.494; А.100.С.49л; А101.С.49д; А.102.С.49.1; А.103.С.49Л; А.104.С.49Л; А.105.С.49Л; А106.С.49Л; А.107.С.49л; А.108.С.49Л; А.109.С.49д; А.110.С49Л; АШ.С494; А.112.С.49Л; А.113.С.494; А.114.С.49Л; А.115.С.49л; А.116.С.49Л; А117.С.49Л; А.118.С.49Л; А.119.С.49д; А.120.С.49л; А.121.С.494; А122.С.49А; А123.С.49л; А.124.С.49Л; А125.С.49л; А.126.С.49.1; А.127.С.49Л; А.128.С.49Л; А129.С.49Л; А.130.С.49Л; А.131.С.49Л; А.132.С.49.1; А.133.С.49А; А.134.С49Л; А.135.С.49л; А.136.С.49.1; А.137.С.49А; А.138.С.49д; А.139.С.49л; А.140.С.49Л; А.141.С.49Л; А.2.С.50л; АЗ.С.50л; А.4.С.50.1; АЗ.СЗОл; А.7.С.50Л; А.9.С.50А; А.100.С50Л; А.101.С30Л; А.102.С.50л; А.103.С.50л; А.104.С30Л; А.105.С50Л; А.106.С.50Л; А.107.С.50л; А.108.С.50.1; А109.С304; А110.С.50Л; А111.С.50Л; А.112.С.50Л; А.113.С.50л; А.114.С.50Л; А.115.С.50д; А116.С50Л; А-117.С50л; А.118.С.50Л; А.119.С.50.1; А.120.С.50Л; А.121.С-50А; А.122.С.50Л; А.123.С.50Л; А124.С50Л; А.125.С.50л; А.126.С.50А; А.127.С50А; А.128.С.50Л; А.129.С.50л; А.130.С.50л; А.131.С.50А; А.132.С.50.1; А.133.С30А; А.134.С.50Л; А.1Э5.С.50.1; А.136.С.50.1; А.137.С50Л; А.138.С.50.1; А.139.С.50Л; А.140.С.50Л; А.141.С.50Л; А.2.С.51Л; А.З.С.51Л; А.4.С.514; А5.С.51Л; А.7.С51Л; А9.С51А; А100.С51Л; А.101.С51л; А.102.С.51д; А.103.С.51А; А.1О4.С.51Л; А.105.С51Л; А.106.С.51л; А.107.С.51.1; А108.С.514; А.109.С51Л; А110.С.514; А.111.С51л; А.112.С.51Л; А.113.С51л; А.114.С.51л; А.115.С51л; А116.С51Х АД17.С514; А.118.С51Л; А.119.С.51д; А120.С51А; А121.С51Л; А.122.С31Л; А123.С.51Л; А.124.С.51.1; А125.С31Л; А126.С31д; А.127.С31А; А128.С51Л; А129.С51Л; А130.С.51.1; А.131.С.51л; А.132.С.51Л; А.133.С51д; А.134.С.51Х А135.С51Л; А.136.С.51Л; А137.С514; А.138.С.51А; А.139.С51л; А140.С51Л; А141.С.51Л; Α2.ϋ.46.ί; Α3.ϋ.46.ί; А.4.О.46А; Α.5Ό.46.Ϊ; Α7.ϋ.46.ί; А.9.О.46.1; Α.100.0.46.Ϊ; Α.101.Ο.46.Ϊ; Α.102.Ο.46.Ϊ; Α.103.Ό.46.ί; Α104.Ό.46.Ϊ; Α.105.Ώ.46.Ϊ; А.106.О.46Л; Α.107.Ο.46.ί; Α.108Ό.46λ; Α.109.ϋ.46.ί; Α.110Ό.46.Ϊ; АШ.О.46Л; Α112Ό.46.ί; А.113.О.46Л; Α.114.ϋ.46.ΐ; Α115.Ο.46.Ϊ; Α.116.ϋ.46Α; Α.117Ό.46.ί; Α118.ϋ.46.ί; А119.О.46Л; А.120.П46.1; А121.Э.46д; А122.0.46л; Α.123.ϋ.46.ΐ; Α.124.Ο.46,ί; АЛ25.О.46Л; Α.126.ϋ.46Λ; Α127.Ο.46Λ; Α.128.Ο.46Α; Α.129.Ο.46.Ϊ; Α.130.Ο.46.Ϊ; Α.131.Ο.46.Ϊ; А.132ЛЭ.46Л; А.133.О.46Л; А.134.О.46Л; А.135.Р.46Л; Α.136.ϋ.46.ΐ; А.137.О.46Л; А.138.О.46Л; Α139.ϋ.46Λ; Α.140.Ο.46.Χ; А141.О.46Л; Α2.ϋ.47.ΐ; Α3.ϋ.47.ί; А4.О.47Л; Α5.ϋ.47Α; Α.7.Ο.47.Ϊ; Α.9.Ο.47.Ϊ; Α.100.ϋ.47.ί; А.Ю1.О.47Л; А.102.О.47Л; Α103.ϋ.47.ί; Α.104.ϋ.47.ί; А.105.О.47Л; Α.106.Ο.47.Ϊ; А.107.О.47Л; А108.О.47Л; Α.109.ϋ.47.ΐ;

Α. 110.0.474; Α.111.ϋ.47.ί; Α.112.ϋ.47.ί; Α.113.ϋ.47.ί; А.114.О.47Л; Α.115.ϋ.47ά; А,116.0.47л; Α.117.Ο.474; А.118.О.47Л; Α.119.ϋ.47.ί; А.120ЛЭ.47Л; А121.Р.47Л; Α122.0.474; А123.Э.47Л; Α.124.ϋ.47.ί; А.125.О.47Л; Α.126.ϋ.47Α; ΑΛ27.ΌΑ7Λ; А.128.О.47Л; А.129.О.47Л; Α.130.ϋ.47.ί; А.131.О.47Л; А.132.О.47Л; А.133.Э.47Л; А.134.О.47Л; А135.Э.47Л; А.136.О.47Л; А137.О.47Л; А.138.О.47Л; Α.139.ϋ.47.ί; Α.140.Ο.47.Ϊ; А.141.О.47Л; А2.О.48Л; Α3.ϋ.48.ί; Α.4.Ο.48.Ϊ; А5.О.48Л; Α.7.ϋ.48.ί; Α.9.ϋ.48.ί; Α.100.0-48л; А.Ю1.О.48Л; Α.102.Ο.48.Ϊ; Α-103.Ο.48.ί;

Α104.Ο.48.1; Α.105.Ώ.48.ί; А.106.О.48Л; ΑΛ07.Ο.48.ί; Α.108.Ο.48.Ϊ; Α.109.ϋ.48.ι; А.1Ю.О-48Л; А.111.О.48Л; А.И2.О.48Л; А.113.О.48Л; Α.114.ϋ.48Α; А.115.О.48Л; А.116.О.48Л; А.117.О.48Л; Α118.Ο.48.Ϊ; А.119.О.48Л; А.120.О.48Л; А121.О.48Л; Α.122.0.484; Α123 ϋ.48.ί; А124.О48л; Α.125.ϋ.48.ί; Α.126.Ο.48.Ϊ; А127.О.48Л; Α.128.Ο.48Α; А.129.О.48Л; Α.130.Ο.48Α; А.131.О.48Л; А.132.О.48Л; А.133.О.48Л; А. 134.Ο.48Λ; Α.135.Ο.48.Ϊ; А.136.О.48Л; А.137.О.48Л; Α.138.ϋ.48.ί; Α.139.ϋ.48Α; Α.140.Ο.484; А.141.О.48Л; А2.О.49Л; Α.3.ϋ.49.ί; Α.4.ϋ.49.ί; А.5.О.49Л; -А.7.О.49Л; Α9.ϋ.49.ΐ; А.100.0.49Л; АЮ1.О.49Л; Α.102Ό.49.ί; Α103.ϋ.49.ί; -41104.0.494; А.105.О.49Л; Α.106.Ο.49.Ϊ; Α107.Ο.49.Ϊ; Α.108.ϋ.49.ί; А109.О.49Л;

А.П0.О.494; Α.ΙΙΙ.ϋ.494; А.112.О.49Л; Α.113.ϋ.49.ϊ; Α.114.ϋ.49.ί; АЛ15.О.494; Α116.Ο.494; Α.117.Ο.49.Ϊ; А.И8.О.49Л; Α.119.ϋ.49.ί; Α.120.Ο.49.Ϊ; А.121.О.49Л; Α.122.Ο.494; А.123.О.49Л; А.124.О.49Л; А125.О.49Л; А.126.О.49Л; А.127.О.49Л; А.128.О.49Л; Α.129.Ο.49.Ϊ; Α.130.Ο.49.1; Α.131 .ϋ.49.ί; Α.132.Ο.49Α; А.133.О.49Л; Α.134.Ο.494; Α.135.ϋ.49.ί; Α.136Ό.49.ί; Α.137.Ο.494; Α.138.ϋ.49.ΐ; Α.139.Ο.49.ΐ; А.140.О.49Л; А.141Л.494; А2.О.50Л; АЗ.О.50Л; А.4.Э50Л; Α5.ϋ50.ί; Α.7.ϋ.5Ο4; Α.9.Ο.50Λ; А.100.0-50Л; А101.0.50Л; А.Ю2.О.50Л; А103.050Л; Α.104.050.Ϊ; А105.0.50Л; А.106.0Л04; А.Ю7.О.50Л; А.108.0.50Л; Α.109.ϋ50.ί; А110.030Л; А111.О.50Л; А.11Ю304; А113.ОЛ0Л; А.114.О.50Л; А115.О50Л; Α.116.Ο304; Α.Π7.Ο.50Α; Α.118.Ο.50.Ϊ; А.119.О.50Л; А.120.0.50Л; А.121.О50Л; Α.122.0.504; Α.123.0.50½ А124.О.50Л; А125.О.50Л; Α.126.ϋ.50.ί; А.127.О30Л; А.128.О.50Л; Α.129.Ο.50.ί; Α.130.ϋ.50.ί; А.131.О.50Л; А.132.О.50Л; А.133.О.50Л; А. 134.030л; А.135.О.50Л; А.136.О.50Л; А.137.О.50Л; Α.138.Ο.50.Ϊ; А.1Э9.О304; АЛ40.О.ОД А.141.О.50Л; А.Ю31А; Α3.ϋ.51.ί; А.4.О31Л; ΑΛΟ314; А.7.О.51Л; Α.9.Ο.51Α; А100.031Л; А.Ю1.О-51Л; Α.102.Ο.51Λ; Α.103.Ο.51.Ϊ; А.104.О31Л; Α.105.Ο31.ί; Α106.Ο51.Ϊ; Α.107.Ο.51.Ϊ; Α.108.Ο314; А.109.О.51л; А.110.О51Д; Α.111.031.Ϊ; А112.О.51Л; А113.О.51Л; А.114.О31Л; А115.О31Л; А.116.О51Д; Α117.Ο.51.Ϊ; Α.118.Ο.51.Ϊ; А119.031Л; Α.120.ϋ.51.ί; Α.121.Ο514; ЧА122.О514; А123.О.51Л; Α.124.Ο51.Ϊ; А125.О.51Л; Α126.Ο.51Λ; А127.О31Л;

Α.128.Ο31.Ϊ; А129.О.51Л; Α.130.Ο31.Ϊ; Α131.ϋ.51Α; Α.13ΖΟ314; А. 133.051л; А.134.О51Д; А.135.О.51Л; Α.136.Ο.51.Ϊ; А137.О31Л; А138.О.51Л; А139.О51Л; Α.140.Ο.51Α; Α.141.Ο31.Ϊ; АД.Е.46л; А.З.Е.46л; А.4.Е.46Л; А.5.Е.46д; А.7.Е.46Л; А.9.Е.46Л; А100.Е.46Л; Α.101.Ε.46.Ϊ; Α.102.Ε.46.Ϊ; А103.Е.46Л; А.104.Е.46Л; А.105.Е.46Л; А.106.Е.46Л; А107.Е.46Л; А.108.Е.46Л; Α.109.Ε.46.Ϊ; А.110.Е.46Л; Α.1Π.Ε.46Λ; Α112.Ε.46.Ϊ; Α113.Ε.46.Ϊ; А.114.Е.46Л; А.115.Е.46Л; А.116.Е.46Л; Α.117.Ε.46Λ; А118.Е.46Л; А119.Е.46Л; Α120.Ε.46.Ϊ; А.121.Е.46Л; А.122.Е.46Л; АЛ23.Е.46л; Α124.Ε.46.1; Α.125.Ε.46.Ϊ; Α.126.Ε.46.Ϊ; А.127.Е.46Л; А.128.Е.46Л; А.129.Е.46А; Α.130.Ε.46.Ϊ; А131.Е.46Л; Α.132.Ε.46.Ϊ; Α133.Ε.46Λ; Α.134.Ε.46.Ϊ; А.135.Е.46Л; А136.Е.46Л; А137.Е.46.1; А.138.Е.46Л; Α.139.Ε.46.ί; А.140.Е.46л; А141.Е.46Л; АХЕ.474; АЗ.Е.474; Α.4.Ε.47.Ϊ; Α5.Ε.47.Ϊ; А.7.Е.47Л; А.9.Е.47Л; А.100.Е.471; А101.Е.47Л; А102.Е.47Л; Α.103.Ε.47.Ϊ; А.104.Е.47А; Α.105.Ε.47.ί;

107

108

АД06.Е.47Л; АЛ07.Е47Л; А108.Е.47Л; АЛ09.Е.47Л; АЛ10.Е.47Л; АЛ11.Е.47Л; АД12.Е.47Л; А.113.Е47Л; А.114.Е.47Л; АЛ15.Е.47Л; А.116.Е.47Л; АЛ17.Е.47Л; АД18.Е.47Л; АЛ19.Е47Л; А.120.Е.47Л; АД21.Е.47Л; АД22.Е.47Л; А.123.Е.47Л; А.124.Е.47Л; АЛ25.Е47Л; А.126.Е.47Л; А.127.Е.47Л; А.128.Е.47Л; АЛ29.Е.47Л; АД30.Е47Л; А.131.Е.47Л; АЛ32.Е47Л; А.133.Е47Л; А.134.Е.47Л; АЛ35.Е.47Л; А. 136. Е. 47 Л; А.137.Е47Л; А.138.Е.47Л; Α.139.Ε.47.Ϊ; АЛ40.Е47Л; АЛ41.Е.47Л; А.2.Е.48Л; А.З.Е.48Л; А.4.Е48.1; А.5.Е.48Л; А.7.Е48Л; А.9.Е.48Л; А100.Е.48Л; А101.Е.48Л; АЛ02.Е48Л; А103.Е.48Л; А.104.Е.48Л; АЛ05.Е.48Л; А.106.Е.48Л; АЛ07.Е48Л; А.108.Е48Л; Д.109.Е.48Л; АЛ10.Е.48Л; А.111.Е.48Л; А.112.Е.48Л; А.113.Е.48Л; А114.Е48Л; АД15.Е48Л; АЛ16.Е.48Л; А.117.Е.48Л; А.118.Е.48Л; АЛ19.Е.48Л; АД20.Е48Л; А121.Е48Л; А.122.Е.48Л; А123.Е.48Л; АЛ24.Е.48Л; А.125.Е.48Л; А.126.Е48Л; А.127.Е48Л; Α.128.ξ.48.ί; АЛ29.Е.48Л; А.130.Е.48Л; АЛ31.Е.48Л; А.132.Е48Л; А133.Е.48Л; Α.134.Ε.48.Ϊ; А.135.Е.48Л; А.136.Е.48Л; А.137.Е.48Л; АЛ38.Е48Л; А.139.Е48Л; АЛ40.Е.48Л; А.141.Е48Л; АЗ.Е.49Л; АЗ.Е49Л; А.4.Е.49Л; А5.Е.49Л; А.7.Е49Л; А.9.Е49Л; АЛ00.Е49Л; А.101.Е49Л; АЛ02.Е49Л; АЛ0Э.Е49Л; А.104.Е49Л; АЛ05.Е49Л; А.106.Е.49Л; АЛ07.Е49Л; АЛ08.Е.49Л; АЛ09.Е49Л; А.110.Е.49Л; АЛ11.Е.49Л; А.112.Е.49Л; АЛ13.Е49Л; АД14.Е.49Л; АЛ15.Е49Л; АЛ16.Е49Л; А.117.Е.49Л; АЛ18.Е.49Л; АЛ19.Е.49Л; АЛ20.Е49Л; А.121.Е49Л; А.122.Е49Л; А.123.Е.49Х АЛ24.Е.49Л; АД25.Е.49Л; АЛ26.Е.49Л; АЛ27.Е49.1; АЛ28.Е49Л; АЛ29.Е.49Л; АЛ30.Е.49Л; АЛ31.Е49Л; А132.Е.49Л; А.133.Е49Л; А.134.Е.49Л; АЛ35.Е49Л; АЛ36.Е.49Л; А.137.Е.49Л; АЛ38.Е49Л; АЛ39.Е.49Л; А140.Е.49Л; АЛ41.Е49Л; А.2.Е50Л; АЗ.Е50Л; А.4.Е50Л; АЗ.ЕЗОЛ; А.7.Е50Л; А.9.Е50Л; АДОО.Е50Л; АЛ01.Е50Л; А.102.Е50Л; АД03.Е50Л; А.104.Е30Л; АЛ05.Е50щ А.106.Е50Л; АЛ07.Е30Л; А.108.Е50Л; АЛ09.Е50Л; АЛ10.Е50Л; АЛ11.Е50Л; АЛ12Х50 Л; А.113.Е50Л; АЛ14.Е30Л; АД15.Е50Л; АЛ16.Е30Л; АД17.Е50Л; АЛ18.Е50Л; АД19.Б504; А.120.Е50Л; АЛ21.Е50Л; А.122.Е50Л; А.123.Е50Л; А124.Е50л; АЛ25.Е50Л; А.126.Е50Л; АЛ27.Е50Л; А128.Е50Л; АЛ29.Е50Л; А.130.Е50Л; АЛ31.Е50Л; А.132.Е30Л; АЛЗЗ.Е50Л; АД34.Е50Л; АД35.Е50Л; АЛ36.Е50Л; А.137.Е50Л; А.138.Е-50Л; А.139.Е30Л; АЛ40.Е50Л; АЛ41.Е.50Л; А.2.Е51Л; АЗ.Е51Л; А.4.Е51Л; А.5.Е51Л; А.7.Е51Л; А.9.Е51Л; АЛ00.Е51Л; АЛ01.Е51Л; А-102.Е31Л; А.103.Е51Л; АЛО4.Е51Л; А.105.Е31Л; А.106.Е.51Л; АД07.Е51Л; А.108.Е31Л; АЛ09.Е51Л; А110.Е.51Л; А.111.Е51Л; АЛ12.Е.51Л; А.113.Е.51Л; АД14.Е51Л; АЛ15.Е514; А116.Е31Л; АЛ17.Е51Х АЛ18.Е51л; АЛ19.Е51Л; А.120.Е31Л; АЛ21.Е51 Л; А122.Е51Л; А.123.Е51Л; АД24.Е51л; АЛ25.Е51Л; АЛ26.Е51Л; АЛ27.Е51Л; АЛ28.Е51Л; АЛ29.Е.51А; А.130.Е31Л; АЛ31.Е51Л; А132.Е51Л; АЛЗЗ.Е51Л; АД34.Е51Л; АД35.Е.51Л; А.136.Е51Л; А137.Е51Л; АЛ38.Е51Л; А.139.Е51Л; АЛ40.Е51Л; Α.141.Ε.51.Ϊ; А.2.Е46Л; АЗ.Е46Л; А.4.Е46Л; А.5.Е46Л; А.7.Е46Л; А.9.Е46Л; АД00.Р.46Л; АЛ01.Е46Л; АЛ02.Р.46Л; АЛ03.Е46Л; А104.Е46Л; АЛ05.Р.46Л; А.106.Е46Л; АД07.Е46Л; АЛ08.Р.46Л; АЛ09.Е46Л; А110.Р.46Л; АД11.Р.46Л; А.112.Е46Л; АЛ13.Е46Л; АЛ14.Р.46Л; АД15.Р.46Л; АЛ16.Е46Л; АЛ17.Р.46Л; АЛ18.Р.46Л; АЛ19.Е46Л; А.120.Р.46Л; АЛ21.Р.46Л; А.122.Р.46Л; А.12ЭЕ46Л; АД24.Р.46Л; АЛ25.Е46Л; АЛ26.Р.46л; АД27.Е46Л; АЛ28.Е46Л; АЛ29.Р.46Л; А.130.Р.46Л; АЛ31.Е46л; А.132.Р.46Л; А.133Е46Л; АЛ34.Е46Л; АЛ35.Р.46Л; АЛ36.Р.46Л; АЛ37.Е46Л; АЛ38.Р.46Л; А.139.Р.46Л; АЛ40.Р.46Л; АЛ41.Е46Л; АДЕ47Л; АЗ.Р.47Л; А.4.Р.47Л; АЗ.Р.47Л; А.7.Р.47Л; А.9.Е47Л; АЛОО.Р.47Л; АЛ01.Р.47Л;

АЛ02.Р.47Л; А.103.Е47Л; АЛ04.Е47Л; А.105.Р.47Л; А.106.Р.47Л; А.107.Е47Л; А.108.Р.47Л; А.109.Е47Л; А.110.Е47Л; А.111.Р.47Л; АЛ12.Е47Л; А.113.Е47Л; А.114.Р.47Л; А.115.Е47Л; АЛ16.Е47Л; АЛ17.Е47Л; А.118.Е47Л; А.119.Р.47Л; А.120.Е47Л; А.121.Р.47Л; АЛ22.Е47Л; А123.Е47Л; АЛ24.Е47Л; АЛ25.Е47Л; АЛ26.Е47Л; АЛ27.Р.47Л; АД28.Е47Л; А.129.Р.47Л; АЛ30.Е47Л; А.131.Е47Л; А132.Р.47Л; А.133Е47Л; А.134.Р.47Л; АЛ35.Е47Л; АЛ36.Е47Л; АД37.Р.47Л; А.138.Р.47Л; А.139.Р.47Л; АЛ40.Р.47Л; А.141.Е47Л; А.2Т.48Л; АЗ.Е48Л; А.4.Р.48Л; А.5.Р.48Л; А.7.Р.48Л; А.9.Р.48Л; АД00.Р.48Л; АЛ01.Е48Л;

А.102.Р.48Л; АЛ03.Р.48Л; Α.104.Ε48.ί; А105.Е48Л; АД06.Р.48Л; А.107.Е48Л; А.108.Г.48Л; А.109.Е48Л; А110.Р.48Л; А.111.Р.48Л; АЛ12.Е48Л; А.113.Р.48Л; А.114.Е48Л; АЛ15.Р.48Л; А116.Е48Л; АЛ17.Р.48Л; АЛ18.Е48Л; А.И9.Р.48Л; А.120.Р.48Л; АЛ21.Р.48Л; АД22.Р.48Л; А.123.Р.48Л; АЛ24.Е48Л; А.125.Е48Л; А126.Р.48Л; АД27.Е48Л; АЛ28.Р.48Л; А.129.Р.48Л; АЛ30.Р.48Л; А.131.Р.48Л; ‘АЛ32.Р.48Л; АДЗЗ.Р.48Л; А.134.Е48Л; АЛ35.Е48Л; Α.136.Ε48.Ϊ; А.137.Р.48Л; КАЛ38.Р.48Л; А.139.Р.48Л; А.140Е48.Ц А.141.Е48Л; А.2Е.49Л; АЗ.Н.49Л; А4.Е49Л; А.5.Е49Л; А-7.Е49Л; А.9.Е49Л; АЛОО.Е49Л; А.101.Е49Л;

А.102.Р.49Л; АЛ03.Р.49Л; АЛ04.Р.49Л; А.105.Р.49Л; АЛ06.Р.49Л; А107.Р.49Л; А.108.Р.49Л; А.109.Е49Л; АЛ10.Р.49Л; А.Ш.Е49Л; АЛ12.Р.49Л; А.113.Е49Л; А.114.Е49Л; АЛ15.Р.49Л; АЛ1&Е49Л; АЛ17.Р.49Л; АД18.Е49Л; А.119.Е49Л; А.120Е49Л; АЛ21.Р.49Л; АД22.Е49Л; АД23.Е49Л; А.124.Е49Л; А.125.Е49Л; АЛ26.Р.49Л; АЛ27.Р.49Л; АЛ28.Р.49Л; АЛ29.Р.49Л; А.130.Е49Л; А.131.Р.49Л; А.132.Р.49Л; АЛЗЗ.Р.49Л; АЛ34.Р.49Л; АЛ35.Р.49Л; АЛ36.Р.49Л; А.137.Р.49Л; А.138.Е49Л; АЛ39.Р.49Л; АЛ40.Е49Л; АЛ41.Е49Л; А.2.Р.50Л; А.З.Е50Л; А.4.Р.50Л; А.5.Р.50Л; А.7.Р.50Л; А.9.Р.50Л; А.1ООЕ5ОЛ; АЛ01.Р.50Л;

А102.Р50Л; АЛОЗДООл; АЛ04.Е50Л; А.105.РЛ0Л; АЛОбЕОД А.107.Е50Л; А.108.Р30Л; АЛ09.Р.50Л; АЛ1О.Е5ОЛ; АЛ11.Е50Л; АД12.Р30Л; А.113.Р.50Л; А.114.Е50Л; АЛ15.Е50Л; АЛ16.Е50Л; АЛ17.Е50Л; АЛ18.Е50Л; А.119.Е50Л; А.120.Р50Л; АЛ21.Р.50Л; АЛ22.Е50Л; АЛ23.Е50Л; АД24.Е50Л; А.125.Е50Л; А.126.Р50Л; А.127.Р.50Л; АЛ28Е50Л; АД29.Р.50Л; АЛ30.Е50Л; А.131.Е50Л; АЛ32.Р50Л; АЛЗЗ.Р.50Л; А.134.Р30Л; АЛ35.Е50Л; АЛ36.Е50Л; А.137.Р.50Л; А.138.Р30Л; АЛ39.Р.50Л; АД40Е50Л; АД41.Е50Л; А.2.Р31Л; АЗ.Е51Л; А.4.Е51Л; А.5.Р.51Л; А.7.Е51Л; А.9.Е51Л; А.100Е31Л; А.101.Р31Л;

-Α.102.Ρ3Η; АЛ03Е51Л; АЛ04.Р.51Л; АЛО5.Е51Л; АЛ06.Е51Л; АД07.Р.51Л; лА108.Р31л; АЛ09Е51Л; АЛ10.Е51Л; АЛ11.Е51Л; АЛ12.Р.51Л; АЛ13.Е51Л; АД14Е51Л; АЛ15.Р31Л; АЛ16.Е51Л; АЛ17.Е51Л; АЛ18.Р31Л; АЛ19Е51Л; А.120.Р51Л; А.121.Е51Л; А.122.Е51Л; АД23.Е51Л; АЛ24.Е51Л; АЛ25.Е51Л; А.126.Р31Л; А.127Е51Л; А128.Р.51Л; АЛ29.Е51Л; А.130.Р.51Л; А131.Е51Л; А.132.Р51Л; А133.Р.51Л; АД34.Е51Л; А.135.Е51Л; АЛ36.Е51Л; А.137.Р51Л; А.138.Е51Л; А.139.Е51Л; А.140Е51Л; АЛ41.Р.51Л;

Соли и гидраты

Композиции согласно данному изобретению могут включать соли названных соединений, особенно фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, содержащие, например, Νη\ Ь1⁺, К⁺, Са⁺⁺ и Мд⁺⁺. Эти соли могут быть получены путем комбинирования подходящих катионов, таких как ионы щелочных и щелочноземельных металлов или аммония и ионы четвертичного амина с частью кислотного аниона, обычно группой А1 карбоновой кислоты. Для водорастворимой соли предпочтительны одновалентные катионы.

Соли металлов обычно получают взаимодействием гидроокиси металла с соединением согласно данному изобретению. Примерами солей металлов, которые получают таким образом, являются соли Ь1⁺, Ν,⁺ и К⁺. Менее растворимые соли металлов могут быть высаждены из раствора более растворимой соли добавлением подходящего соединения металла.

Дополнительно соли могут быть получены присоединением некоторых органических и неорганических кислот, например, НС1, НВг, Н28О4, Н3РО4 или органических сульфоновых кислот к основным центрам, обычно аминам группы С₁ или к кислотным группам, таким как Е1. Наконец, понятно, что композиции по изобретению включают соединения по данному изобретению в их неионизированной, а также цвиттерионной форме и в сочетании со стехиометрическими количествами воды, как в гидратах.

В объем данного изобретения также входят соли исходных соединений с одной или более аминокислотами. Пригодной является любая из описанных выше аминокислот, особенно аминокислоты естественного происхождения, входящие в состав белка, хотя обычно аминокислота содержит боковую цепь с основной или кислотной группой, например, лизин, аргинин или глутаминовая кислота, или с нейтральной группой, такие как глицин, серин, треонин, аланин, изолейцин или лейцин.

Способы ингибирования нейраминидазы

Согласно другому аспекту изобретение относится к способам ингибирования активности нейраминидазы, включающим стадию обработки образца, предположительно, содержащего нейраминидазу соединением по данному изобретению.

Композиции по изобретению действуют как ингибиторы нейраминидазы, как промежуточные продукты для таких ингибиторов или имеют иное предназначение, как описано ниже. Ингибиторы связываются локально на поверхности или в порах нейраминидазы, имеющей геометрию, уникальную для нейраминидазы. Композиции, связывающие нейраминидазу, могут связываться с различной степенью обратимости. Соединения, которые связываются, по существу, необратимо, являются идеальными для использования в способе по данному изобретению. Согласно типичному воплощению изобретения соединения связываются с нейраминидазой с коэффициентом связывания менее 10^-4М, более типично менее 10^-6М, еще более типично 10^-8М. Однажды помеченные, по существу, необратимо связанные композиции используют как зонды для определения нейраминидазы. Соответственно изобретение относится к способам определения нейраминидазы в образце, предположительно содержащем нейра109

110 минидазу, включающим стадии: обработки образца с предположительно содержащей нейраминидазу композицией, включающей соединение по данному изобретению, связанное с меткой наблюдения за воздействием на образец по активности метки. Подходящие метки хорошо известны в области диагностики и включают стабильные свободные радикалы, флуорофоры, радиоизотопы, ферменты, хемилюминисцентные группы и хромогены. Соединения по изобретению мечены подходящим образом с использованием функциональных групп, таких как гидроксил и аминогруппа.

В контексте изобретения образцы, предположительно содержащие нейраминидазу, включают естественные и искусственные материалы, такие как живые организмы; ткани или культуры клеток; биологические образцы, такие как образцы биологического материала (кровь, сыворотка, моча, цереброспинальная жидкость, слезы, мокрота, слюна, образцы тканей и тому подобное); лабораторные образцы; образцы пищи, воды и воздуха; образцы биопродуктов, таких как экстракты клеток, особенно рекомбинантных клеток, синтезирующих желаемый гликопротеин; и тому подобное. Обычно предполагается, что образец содержит организм, образующий нейраминидазу, часто патогенный организм, такой как вирус. Образцы могут содержаться в любой среде, содержащей воду и смеси органического растворителя с водой. Образцы включают живые организмы, такие как организм человека, и искусственные материалы, такие как культуры клеток.

Стадия обработки в способе по изобретению включает добавление композиций по данному изобретению к образцу или она включает добавление предшественника композиции к образцу. Стадия добавления охватывает любой метод введения, как было описано выше.

По желанию, активность нейраминидазы после добавления композиции можно наблюдать любым методом, включающим прямые и непрямые методы определения нейраминидазной активности. Могут быть использованы все количественные, качественные и полуколичественные методы определения активности нейраминидазы. Обычно используют один из методов наблюдения, описанный выше, однако, любой другой метод, такой как наблюдение за физиологическими свойствами живого организма, также может быть использован.

Организмы, содержащие нейраминидазу, включают бактерии (У1Ъгю с1ю1егае, С1οκΐ^^ά^ит ре^ί^^ηдеηк, рηеитοπ^ае и Лг111го

Ъас1ег κίηΙορΗίΙυκ) и вирусы (особенно, ортомиксовирусы или парамиксовирусы, такие как вирус гриппа А и В, вирус парагриппа, вирус паротита, вирус ньюкастлской болезни, вирус чумы птиц и вирус сендай). Ингибирование нейраминидазной активности, полученной или обнаруженной в любом из этих организмов, является задачей данного изобретения. Вирусология вирусов гриппа описана в Εиηάатеηίа1 Υίτοίοβ\· (Каνеη Ргекк, Νον ΥοτΚ, 1986), часть 24. Соединения согласно данному изобретению используют для лечения или профилактики таких инфекционных заболеваний у животных, например, уток, грызунов, или свиней, или человека.

Однако при исследовании соединений, способных к ингибированию вируса гриппа, следует иметь в виду, что результаты опытов с ферментами могут не коррелировать с опытами на культурах клеток, как показано в табл. 1 в СНанФег с соавт., кирга. Таким образом, опыты по уменьшению бляшек должны быть первичным инструментом исследования.

Исследования с ингибиторами нейраминидазы

Композиции по данному изобретению исследуют на активность ингибировать нейраминидазу с использованием любой из подходящих методик оценки ферментной активности. В контексте изобретения типичные композиции были сначала исследованы на подавление нейраминидазы ίη νίίτο, и композиции, проявившие ингибирующую активность, были затем исследованы на активность ίη νίνο. Композиции, имеющие ίη νίίτο Κί (константы ингибирования) менее чем, примерно, 5 х 10^-6 М, обычно менее чем, примерно, 1 х 10^-7 М и предпочтительно менее чем, примерно, 5 х 10^-8 М, являются предпочтительными для использования ίη νίνο.

Исследования, пригодные для использования ίη νίίτο, были подробно описаны и не будут здесь детализироваться. Однако фон Ιίζκίείπ М. с соавт., №1иге, 363(6428): 418-423 (1993), в особенности, стр. 420, колонка 2; весь параграф 3 до стр. 421, колонка 2, неполный первый параграф, описывает подходящий опыт ίη νίίτο РсИег, М.; с соавт., Алйу. Вюсйет. 94:287296(1979), модифицированный Οιοηβ, А.К.1.; с соавт., ВюсНет. Вюрйук. Ас1а 1077:65-71 (1991) и ^^ац Р.М.; с соавт., Iηίе^ηаί^οηа1 РиЫюПюп № \\'0 92/06691 (Ιηί. Арр. № РСТ/АИ 90/00501, дата публикации 30 апреля 1992 г.) стр. 34, строчка 13 до стр. 35, строчка 16 описывает другое исследование для использования ίη νίίτο.

Исследования ίη νίνο также подробно описаны, см. фон Щйет М. с соавт., ор. сИ., особенно стр. 421, колонку 2, полный первый параграф до стр. 423, колонка 2, часть первого параграфа, и €.0111131-1, Р.М.; с соавт., ор. сИ., стр. 36, строки 1-38, описывает пригодные исследования ίη νίνο.

Фармацевтические препараты и способы введения

На основе соединений по данному изобретению изготавливают препараты с использованием подходящих носителей и наполнителей, которые выбирают в соответствии с установленной практикой. Таблетки могут содержать

111

112 скользящие вещества, наполнители, связующее и тому подобное. Водные препараты готовят в стерильной форме и в случае употребления их иным, кроме орального, путем являются обычно изотоническими. Все препараты могут, факультативно, содержать целевые добавки, как это показано в НаибЬоок о! Рйаттасеи11са1 Εχάρίеп18 (1986). Целевые добавки включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, комплексообразующие агенты, такие как ЭДТА, углеводороды, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеариновая кислота и тому подобное. рН препаратов изменяется от, примерно, 3 до, примерно, 11, но обычно имеет значение приблизительно 7-10.

Одно или более соединений по изобретению (называемые здесь активными ингредиентами) вводят любым путем, соответствующим условию лечения. Пригодными являются: оральный, ректальный, назальный, местный (включая щечный и подъязычный), вагинальный и парэнтеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, подоболочечный и эпидуральный ) и тому подобное. Преимущество состоит в том, что предпочтительный путь может варьироваться в соответствии с состоянием реципиента. Преимущество соединений по данному изобретению состоит в том, что они орально биологически доступны и могут употребляться орально и нет необходимости вводить их внутрилегочным или внутриносовым путями. Удивительно (принимая во внимание, между прочим, статью ВатГогб М.1. 1. Епхуте [пЫШНои, (1995), 10:16, и особенно стр.15, весь первый абзац) то, что противогриппозные соединения АО 91/16320, АО 92/06691 и и8 Ра1еп1 5,360,817 успешно вводили оральным или внутрибрюшинным путями (см. пример 161 ниже).

Хотя возможно вводить одни активные ингредиенты, может быть предпочтительнее изготовить из них фармацевтические препараты. Препараты по изобретению, как предназначенные для ветеринарии, так и для использования человеком, включают, по крайней мере, один активный ингредиент, охарактеризованный выше, вместе с одним или более приемлемым носителем и, возможно, с другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(ли) должен быть приемлемым с точки зрения совместимости с другими ингредиентами препарата, и физиологической безопасности для реципиента.

Препараты включают те, которые пригодны для указанных выше путей введения. Препараты могут быть удобно представлены в форме стандартной дозы, и могут быть приготовлены любым из способов, хорошо известных в фармацевтике. Методики и препараты обычно описаны в Кетшд1оп'8 Рйаттасеи11са1 8с1епсе§ (Маск РиЬШЫпд Со., Еайоп, РА). Такие способы включают стадию приведения активного ингредиента в ассоциацию с носителем, который составляет один или более вспомогательных ингредиентов. В основном, препараты готовят путем однородного и тесного приведения в ассоциированное состояние активного ингредиента с жидкими носителями и/или тонко измельченными твердыми носителями с последующим, в случае необходимости, формованием.

Препараты по изобретению для орального употребления готовят в виде дискретных форм, таких как капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, содержащие заранее заданное количество в виде порошков или гранул; в виде растворов или суспензий в водных и неводных жидкостях; или в виде эмульсий типа масло-вводе или вода-в-масле. Активный ингредиент может также быть в виде шарика, электуария или пасты.

Таблетки формуют под давлением или отливкой, возможно, с одним или более вспомогательными ингредиентами. Таблетки, сформованные под давлением, могут быть изготовлены путем прессования в соответствующем устройстве активного ингредиента в свободно-текущей форме, такой как порошок или гранулы, возможно, в смеси со связующим, замасливателем, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Таблетки, полученные отливкой, изготавливают литьем под давлением в соответствующем устройстве смеси порошкообразных активных ингредиентов, увлажненных инертным жидким разбавителем, в случае необходимости, таблетки могут иметь покрытие или насечки и могут быть изготовлены с возможностью медленного или регулируемого высвобождения из них активного ингредиента. В одном воплощении изобретения использование кишечного покрытия позволяет избежать кислотного гидролиза лекарственного средства.

При инфекции глаз или других наружных тканей, например, рта или кожи, препараты предпочтительно наносят в виде местной мази или крема, содержащего активный(е) ингредиент(ы) в количествах, например, 0,075-20 мас.% (включая активный(е) ингредиент(ы) в пределах 0,1-20 мас.% с приростом (инкрементом) в 0,1 мас.%, например, 0,6 мас.%, 0,7 мас.% и т.д.), предпочтительно от 0,2 до 15 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,5 до 10 мас.%. Когда препараты изготовлены в виде мази, активные ингредиенты могут применяться как на парафиновой, так и на смешивающейся с водой мазевой основе. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть изготовлены в виде крема с кремовой основой типа масло-в-воде.

При желании водная фаза кремовой основы может включать, например, по крайней мере, 30 мас.% многоатомного спирта, т.е. спирта, содержащего две или более гидроксильных группы, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3

113

114 диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. Препараты местного употребления могут при желании включать соединение, способствующее абсорбции и проникновению активного ингредиента через кожу и другие области воздействия. Примеры таких усилителей дермальной пенетрации включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.

Масляная фаза эмульсий по данному изобретению может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. Хотя эта фаза может включать только эмульгатор (также известный как эмульгент), желательно, чтобы она включала смесь по крайней мере одного эмульгатора с жиром и/или маслом. Предпочтительно включать гидрофильный эмульгатор вместе с липофильным, действующим в качестве стабилизатора. Также предпочтительно включать как жир, так и масло. Вместе взятые, эмульгатор(ы) со или без стабилизатора(ов) составляют, так называемый, эмульгирующий воск, а воск вместе с маслом и жиром составляют, так называемую, эмульгирующую мазевую основу, которая образует маслянистую диспергированную фазу кремовых препаратов.

Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, пригодные для использования в препаратах по изобретению включают Ттееп® 60, 8рап® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, моностеарат глицерина и лаурилсульфат натрия.

Выбор пригодных масел или жиров для препарата определяется желаемыми косметическими свойствами. Крем, желательно, должен быть нежирным, не пачкаться и смываться, с консистенцией, исключающей утечку из тюбиков и других упаковок. Могут быть использованы линейные или разветвленные моно- или диосновные сложные алкильные эфиры, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, диэфир пропиленгликоля и жирных кокосовых кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью, известная как Сгобато1 САР, последние три эфира являются предпочтительными. Они могут быть использованы отдельно одни или в смеси, в зависимости от требуемых свойств. В качестве альтернативы используют липиды с высокой точкой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.

Глазные препараты для местного введения включают также глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в соответствующем носителе, особенно в водном растворителе для активного ингредиента. Предпочтительно активный ингредиент содержится в таких препаратах в концентрации от 0,5 до 20 мас.%, преимущественно от 0,5 до 10 мас.%, особенно около 1,5 мас.%.

Препараты для местного введения в рот включают таблетки, содержащие активный ингредиент на вкусовой основе, обычно на сахарозе и акации или трагаканте; пастилки, включающие активный ингредиент на инертной основе, такой как желатин или глицерин, или сахароза и акация; и полоскания для рта, включающие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Препараты для ректального введения могут быть в виде суппозиторий с подходящей основой, включающей, например, масло какао или салицилат.

Препараты для интрапульмонарного или назального введения имеют размер частиц, например, в диапазоне 0,1-500 мкм (включая размер частиц в диапазоне между 0,1 и 500 мкм с приростом (инкрементом), микрон, таким как 0,5, 1, 30, 35 мкм и т.д.). Их вводят путем быстрой ингаляции через носовой канал или ингаляцией через рот так, чтобы достичь альвеолярных мешочков. Пригодные препараты включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Препараты для введения в виде аэрозоля или сухого порошка могут быть изготовлены традиционным способом и, возможно, в сочетании с другими терапевтическими агентами, такими как соединения, используемые для лечения и профилактики заболеваний гриппом А или В, как описано ниже.

Препараты для вагинального введения, могут быть представлены как пессарии, тампоны, кремы, гели, мази, пены или аэрозольные препараты, содержащие в качестве добавок к активному ингредиенту носители, известные в технике подходящие носители.

Препараты парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, которые приводят препарат в изотоническое состояние с кровью соответствующего реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители.

Препараты могут содержаться в упаковках с единичными или множественными дозами, например, в запечатанных ампулах или пузырьках и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требуя только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед употреблением. Такие растворы для инъекций и суспензии для приготовления непосредственно перед употреблением готовят из стерильных порошков, гранул и таблеток описанным ранее способом. Предпочтительно препараты с единичной дозой содержат дневную дозу активного ингредиента или единичную дневную субдозу, как указано выше, или соот

115

116 ветствующую фракцию или активный ингредиент.

Должно быть понятно, что помимо ингредиентов, упомянутых выше, препараты по данному изобретению могут включать и другие традиционные агенты, соответственно типу данного препарата, например, препараты для орального введения могут включать вкусовые агенты.

Изобретение далее предлагает композиции для ветеринарии, включающие по крайней мере один активный ингредиент, охарактеризованный выше, в сочетании с носителем, используемым в препаратах для ветеринарии.

Такие носители являются веществами, используемыми для введения композиции, и могут быть твердыми, жидкими или газообразными веществами, инертными и приемлемыми в ветеринарии и совместимыми с активным ингредиентом. Такие ветеринарные композиции могут применяться орально, парентерально или любым другим желательным путем.

Соединения по изобретению пригодны для обеспечения регулируемого высвобождения фармацевтических препаратов, содержащих в качестве активного ингредиента одно или более соединений по данному изобретению (препараты с регулируемым высвобождением), в которых высвобождение активного ингредиента контролируется и регулируется для уменьшения частоты приема лекарственной дозы и улучшения фармакокинетического и токсического профиля данного активного ингредиента.

Эффективная доза активного ингредиента зависит, по крайней мере, от природы условий лечения, токсичности, оттого, используется ли соединение профилактически (более низкие дозы) или против активной инфекции гриппа, от способа употребления и от фармацевтического препарата, и будет определяться медиком, с использованием исследований по эскалации общепринятых дозировок. Она, вероятно, будет составлять от около 0,0001 до около 100 мг/кг веса в день. Типично от около 0,01 до около 10 мг/кг веса в день. Более типично от около 0,01 до около 5 мг/кг веса в день. Еще более типично от около 0,05 до около 0,5 мг/кг веса в день. Например, для ингаляций дневная кандидатная доза для взрослого человека весом приблизительно 70 кг будет изменяться от 1 до 1000 мг, предпочтительно между 5 и 500 мг, и может иметь форму однократной или многократных доз.

Обычные дозы содержат 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, б0, б5, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145,150,

157, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375,400,

425, 450, 475, 500, 550, б00, б50, 700, 750,800,

850, 900, 950 и 1000 мг фосфатной соли О8

4104, однократно или два раза в день, более типично 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, б0, б5, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 115, 120, 125, 130, 135,

140, 145, 150, 157, 200 мг фосфатной соли О8 4104, однократно или два раза в день, еще более типичные 20, 50, 75, 100, 150 и 200 мг фосфатной соли О8 4104, однократно или два раза в день, наиболее типичные - 75 или 150 мг фосфатной соли О8 4104, однократно или два раза в день.

Активные ингредиенты по изобретению также используют в комбинации с другими активными ингредиентами. Такие комбинации выбираются с учетом условий лечения, перекрестной реактивности ингредиентов и фармакологических свойств комбинации. Например, при лечении вирусных инфекций респираторной системы, в особенности, инфекций гриппа, композиции по изобретению комбинируют с антивирусными препаратами (такими как амантидин, римантадин и рибавирин), муколитиками, отхаркивающими и бронхорасширяющими средствами, антибиотиками, жаропонижающими и болеутоляющими препаратами. Обычно антибиотики, жаропонижающие и болеутоляющие препараты вводят совместно с соединениями по данному изобретению.

Метаболиты соединений по изобретению

Метаболические продукты ίη νίνο соединений по изобретению, описанные здесь, входят в объем данного изобретения настолько, насколько такие продукты являются новыми и неочевидными с учетом предшествующего уровня техники. Такие продукты могут быть получены в результате, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, эстерификации и т. п. введенного соединения, в первую очередь, вызванных ферментными процессами. Соответственно изобретение включает новые и неочевидные соединения, полученные в процессе, включающем контакт актирования соединения по данному изобретению с млекопитающим в течение времени, достаточного для получения продуктов его метаболизма. Такие продукты обычно идентифицируются приготовлением радиомеченого соединения (например, С¹⁴ или Н³) по данному изобретению, введением его парентерально в определяемой дозе (например, более чем примерно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, выдержкой в течение времени, достаточного для метаболизма (обычно от примерно, 30 с до 30 ч) и выделением продуктов его превращения из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты легко выделяются, так как они мечены (другие выделяются с использованием антител, способных к связыванию эпитопов, сохранившихся в метаболите). Структуру метаболита определяют общепринятым способом, например, массспектрометрическим или ЯМР-анализом. Обычно анализ метаболитов производят так же, как общепринятые исследования лекарственного метаболизма, хорошо известные специалистам. Продукты превращения до тех пор, пока они не

117

118 обнаружены ίη νίνο иным способом, полезны в диагностических исследованиях по определению терапевтической дозировки соединений по изобретению, даже если они не обладают собственной ингибирующей нейраминидазу активностью.

Дополнительное использование соединений по данному изобретению

Соединения по данному изобретению или биологически активные вещества, образующиеся из этих соединений в результате гидролиза или метаболизма ίη νίνο, используются в качестве иммуногенов или для конъюгации белков, благодаря чему они служат компонентами иммуногенных композиций для получения антител, способных к специфическому связыванию с белком, соединениями или продуктами их метаболизма, которые сохраняют иммунологически узнаваемые эпитопы (участки связывания антител). Иммуногенные композиции, таким образом, пригодны в качестве промежуточных веществ при получении антител для использования в диагностике, контроле качества и тому подобных методах или при исследовании соединений или новых продуктов их метаболизма. Соединения используют для создания антител против иных неиммуногенных полипептидов, в которых соединения служат в качестве гаптенных участков, стимулирующих иммунный отклик, который сшивается с немодифицированным конъюгированным белком.

Интерес представляют продукты гидролиза защищенных кислотных и основных групп, описанные выше. Как отмечалось выше, кислые и основные амиды, включающие иммуногенные полипептиды, такие как альбумин или гемоцианин из моллюска МедаФга с^еηи1аίа (КЬН), обычно используются в качестве иммуногенов. Продукты метаболизма, описанные выше, могут сохранять значительный уровень иммунологической сшивающей реакционноспособности с соединениями по изобретению. Таким образом, антитела по данному изобретению будут способны к связыванию с незащищенными соединениями по изобретению, не образуя связи с защищенными соединениями; с другой стороны, продукты метаболизма будут способны к связыванию с защищенными соединениями и/или продуктами метаболизма, не связываясь с защищенными соединениями по изобретению; или будут способны специфически к связыванию с одними из них или со всеми тремя. Желательно, чтобы антитела, по существу, не могли сшиваться с материалами естественного происхождения. Значительная способность к реакции поперечного сшивания является способностью при специфических условиях исследования для специфических анализируемых веществ, достаточной повлиять на результаты опыта.

Иммуногены по данному изобретению содержат соединение по данному изобретению, представляющее собой желаемый эпитоп в ас социации с иммуногенным веществом. В контексте изобретения такая ассоциация означает ковалентное связывание для образования иммуногенного конъюгата (когда применимо) или смеси нековалентносвязанных материалов, или их комбинацию. Иммуногенные вещества включают фармацевтические препараты, усиливающие действие другого препарата (адьюванты), такие как адьювант Фрейда, иммуногенные белки, такие как вирусные, бактериальные, дрожжевые, растительные и животные полипептиды, в особенности гемоцианин из моллюска Меда1ига с^еηи1аίа, сывороточный альбумин, бычий тироглобулин или ингибитор соевого трипсина, и иммуногенные полисахариды. Обычно соединение, имеющее структуру желаемого эпитопа, ковалентно конъюгировано с иммуногенным полипептидом или полисахаридом посредством полифункционального (обычно бифункционального) поперечно-сшивающего агента. Способы для производства гаптеновых иммуногенов являются сами по себе традиционными, и любой из способов, используемых ранее для конъюгирования гаптенов с иммуногенными полипептидами или тому подобными, также могут быть использованы, принимая во внимание функциональные группы предшественников или продуктов гидролиза, доступные для поперечного сшивания, и вероятность образования антител, специфичных по отношению к эпитопу, о котором идет речь, в противоположность иммуногенному веществу.

Обычно полипептид конъюгирован с участком соединения по изобретению, достаточно удаленном от эпитопа для того, чтобы быть опознанным.

Конъюгаты получают общепринятым способом. Например, в качестве поперечносшивающих агентов Ν-гидроксисукцинимид, сукциновый ангидрид или а1к=С=Nа1к пригодны для получения конъюгатов по данному изобретению. Конъюгаты включают соединение по данному изобретению, связанное химической связью или связующей группой, содержащей 1100, типично, 1-25, более типично 1-10 атомов углерода, с иммуногенным веществом. Конъюгаты отделяют от исходных материалов и побочных продуктов методом хроматографии или тому подобное, стерильно отфильтровывают и ампулируют для хранения.

Соединения по данному изобретению поперечно-сшиты, например, по одной или более из следующих групп: гидроксильной группе и₁, карбоксильной группе Е₁, атом углерода и₁, Е₁, С| или Т₁, в замещении Н, и аминной группе С₁. Такие соединения являются амидами полипептидов, где полипептид служит в качестве вышеописанных К_6с и К_6Ъ групп.

Животных обычно иммунизируют по отношению к иммуногенным конъюгатам или производным и антисывороткам или монокло119

120 нальным антителам, полученным общепринятым путем.

Соединения по изобретению пригодны для поддержания структурной целостности гликопротеинов в рекомбинантной культуре клеток, т.е. их добавляют в процессе ферментации, при которой образуются гликопротеины для регенерации, чтобы ингибировать катализированное нейраминидазой расщепление нужных гликопротеинов. Это имеет особенное значение в рекомбинантном синтезе белков в гетерологических клетках хозяина, так как может нежелательно разрушить углеводородную часть синтезируемого белка.

Соединения по изобретению являются полифункциональными. С этой точки зрения они представляют уникальный класс мономеров для синтеза полимеров. В качестве примера, но не ограничиваясь, полимеры, полученные из соединений по данному изобретению, включают полиамиды и полиэфиры.

Настоящие соединения используют как мономеры для получения полимеров, имеющих уникальные функциональные группы в боковых цепях. Соединения по данному изобретению используют в гомополимерах или как сомономеры с другими мономерами, которые не входят в объем данного изобретения. Г омополимеры из соединений по данному изобретению могут быть использованы как катионообменные агенты (полиэфиры или полиамиды) при получении молекулярных сит, текстиля, волокон, пленок, формованных изделий и тому подобное, когда кислотная функциональная группа Е1 эстерифицирована, например, с гидроксильной группой в υ посредством чего основная группа Οι боковой цепи способна связывать кислотные функциональные группы, такие как в полипептидах, для которых желательна очистка. Полиамиды получены путем поперечного сшивания Е! и С! с υ1 и примыкающей частью кольца, оставшейся свободной для функционирования в качестве группы гидрофильного или гидрофобного сродства, в зависимости от выбора группы υ^ Получение этих полимеров из соединений по изобретению само по себе является традиционным.

Соединения по изобретению также пригодны как уникальный класс полифункциональных поверхностно-активных веществ. В особенности, если и не содержит гидрофильного заместителя и представляет собой, например, алкил или алкоксил, то соединения имеют свойства бифункциональных поверхностно-активных веществ. Как таковые, их используют как поверхностно-активные вещества для покрытий в качестве модификаторов эмульсий, модификаторов вязкости и поверхностно-активных смачивателей.

Как полифункциональные соединения с определенной геометрией и несущие одновременно полярные и неполярные части молекулы, соединения по изобретению пригодны в качест ве уникального класса агентов фазового переноса. В качестве примера, но не ограничиваясь, соединения по изобретению используют в межфазном катализе и жидкостно-жидкостной ионной экстракции (ЫХ).

Соединения по изобретению, факультативно, могут содержать ассиметричные атомы углерода в группах υι, Е_ь Οι или Т_ь В качестве таковых они являются уникальным классом хиральных вспомогательных веществ для использования в синтезе или разделении других оптически активных материалов. Например, рацемическая смесь карбоновых кислот может быть разделена на компоненты энантиомеров путем: 1) образования смеси диастереомерических эфиров или амидов с соединением по изобретению, где и представляет собой ассимметричную гидроксиалкановую или аминоалкановую группу; 2) разделения диастереомеров и 3) гидролиза эфирной структуры. Рацемические спирты разделяют образованием эфира с кислотной группой Е1. Далее такой же метод может быть использован для разделения соединений по изобретению в том случае, если используют оптически активные кислоты и спирты вместо рацемических исходных материалов.

Соединения по данному изобретению могут быть использованы как линкеры и спейсеры при получении матриц афинной абсорбции, иммобилизированных ферментов для управления процессом или реагентов в иммунных исследованиях. Рассматриваемые здесь соединения содержат множество функциональных групп, пригодных для поперечного сшивания желаемых субстанций. Например, принято связывать реагенты, обладающие сродством, такие как гормоны, пептиды, антитела, лекарственные средства и им подобные с нерастворимыми субстратами. Такие нерастворимые реагенты используют известным образом для абсорбции связывающих партнеров реагентов, обладающих сродством, из промышленных препаратов, диагностических образцов и других загрязненных смесей. Аналогично, иммобилизованные ферменты используются для каталитического превращения с легкой регенерацией фермента. Бифункциональные соединения обычно используются для связывания анализируемых веществ с определяемыми группами при приготовлении диагностических реагентов.

Многие функциональные группы соединений по данному изобретению пригодны для использования в процессах поперечного сшивания. Например, карбоновые или фосфоновые кислоты группы Е1 используют для образования эфиров со спиртами или амидами с аминами реагента, который должен быть подвергнут поперечной сшивке. Пригодными являются участки 6_Ь замещенные на ОН, ΝΉ^, 8Н, азидо (который, если необходимо, может быть восстановлен до амино перед поперечным сшиванием), ΟΝ, NО₂, аминогруппу, гуанидиновую

121

122 группу, галоген и подобные. В случае необходимости, соответствующая защита реактивных групп может быть использована при получении поперечно-сшивающего агента для предотвращения полимеризации бифункционального соединения по данному изобретению. Обычно рассматриваемые соединения используются для связывания их посредством карбоновой или фосфоновой кислот с гидроксильными или аминогруппами первого присоединенного партнера, а затем ковалентно связывают с другим связывающим партнером посредством групп Т1 или Ο₁. Например, первый связывающий партнер, такой как стероидный гормон, эстерифицируют в карбоновую кислоту соединения по настоящему изобретению, и затем этот конъюгат сшивают посредством гидроксила Ο₁ с 8ерйатозе, активированным цианогенбромидом с получением иммобилизированного стероида. Другие химикаты для конъюгации хорошо известны. См., например, монографию Маддю, Епхуте[ттипоа^ау (СКС, 1988, стр. 71-135) и приведенные там ссылки.

Как указывалось выше, терапевтически полезные соединения по настоящему изобретению, в которых \₁ или Ο₁ карбоксильные, гидроксильные или аминогруппы защищены, употребляют как оральные формы или формы длительного высвобождения. При таком использовании защитная группа удаляется ίη νί\Ό, т.е. гидролизуется или окисляется с получением свободных карбоксильной, амино- или гидроксильной групп. Подходящие для этого сложные эфиры или амиды выбраны с учетом субстратной специфичности эстераз и/или карбоксипептидаз, наличие которых предполагают в клетках, когда желателен гидролиз предшественника. В связи с тем, что специфичность действия этих ферментов неизвестна, приходится исследовать множество соединений по данному изобретению, пока не будет найдена желательная субстратная специфичность. Это становится очевидным по появлению свободных соединений или антивирусной активности. Обычно выбирают амиды или сложные эфиры соединений по изобретению, которые 1) не гидролизуются или гидролизуются сравнительно медленно в верхнем отделе кишечника, 2) способны к проникновению в кишку и клетку и 3) гидролизуются в цитоплазме клеток и/или большом круге кровообращения. В исследованиях предпочтительно используют клетки из определенных тканей, чувствительные к заражению гриппом, например, мембраны слизистых оболочек бронхолегочного тракта. Используют известные методы исследований для определения биологической доступности ίη νί\Ό. включая испытания на стабильность в кишечной полости, проницаемость клеток, стабильность в гомогенате печени и стабильность в плазме. Однако даже если амид, эфир или другое защищенное производное не превращается ίη νί\Ό в соединение, содержащее свободную карбоксильную, аминоили гидроксильную группу, они остаются полезными как химические промежуточные вещества.

Примеры способов получения соединений по изобретению

Изобретение также относится к способам получения композиций по изобретению. Композиции получают любым из известных способов органического синтеза. Множество таких способов хорошо известно в технике. Однако многие из известных способов разработаны в Сотрепбшт ок Огдашс 8у пЛейс Мебюбз (1ойп \11еу & 8опз, №\ν Уогк), т. 1, !ап Т. Натзоп апб 8йиуеп Натзоп, 1971; т. 2, !ап Т. Натзоп апб 8йиуеп Натзоп, 1974; т. 3, Ьошз 8. Недебиз апб Ьетоу \абе, 1977; т. 4, Ьетоу Ο. \абе, _)т., 1980; том 5, Ьетоу Ο. \абе, _)т., 1984; Ь том 6, Мюйае1 В. 8тйй; также как и Матсй, 1., Абуапсеб Огдашс Сйет1зйу, ТЫтб Ебйюп, (1ойп \11еу & 8опз, №\ν Уотк, 1985), Сотртейепзгуе Огдашс 8уп1йез1з. 8е1есйуйу, 81та1еду & ЕГПс1епсу 1п Мобегп Огдашс Сйет1з1ту. Ш 9 Vо1итез, Ваггу М. Ттоз1, Ебйот-т-СЫеГ (Регдатоп Ргезз, №\ν Уогк, 1993 в печати).

Некоторые примеры способов получения композиций по изобретению представлены ниже. Эти способы направлены на иллюстрацию природы такого получения и не ограничивают объема изобретения.

В основном условия реакции, такие как температура, время реакции, растворители, выполняемые процедуры и тому подобное, являются обычными в технике для проведения определенной реакции. Материал, процитированный в виде ссылок вместе с приведенными здесь сведениями, содержит детальное описание таких условий. Обычно температура составляет от -100 до 200°С, растворители обычно апротонные для реакций восстановления и могут быть как протонными, так и апротонными для реакций окисления. Время реакции обусловлено достижением желаемых превращений и составляет от 10 с до 10 дней. Процесс обычно состоит из охлаждения водой непрореагировавших реагентов с последующим разделением между слоями водной и органической фаз (экстракцией) и отделением слоя, содержащего целевой продукт.

Реакции окисления и восстановления обычно осуществляют при температурах, близких к комнатной (около 20°С). Однако при восстановлении гидридами металлов температуру часто понижают до 0 - (-100)°С. Растворители обычно используют апротонные для реакций восстановления и протонные или апротонные для реакций окисления. Реакции конденсации обычно проводят при температурах, близких к комнатной, хотя для неравновесных кинетически контролируемых реакций конденсации также являются обычными пониженные значения температуры (0° - (-100)°С). Растворители могут

123

124 быть либо протонными (обычно в равновесных реакциях) или апротонными (обычно в кинетически контролируемых реакциях).

Стандартные методики синтеза, такие как азеотропное удаление побочных продуктов реакции и использование безводных условий реакции (например, атмосферы инертного газа) обычны в технике и могут быть использованы в случае необходимости.

Один из примеров способа получения соединений по изобретению показан на схеме 1 ниже. Детальное описание способов дается в разделе экспериментов ниже.

Схема 1

Модификации схемы 1 для получения дополнительных воплощений показаны на схемах

2-4.

Схема 2.

Азиридин 5 превращают в аминонитрил 9 по реакции присоединения ΤΜ8СN в присутствии в качестве катализатора Υό(ί.'Ν)₃ в соответствии с методом υΐίιηοίο и сотр., Тейайебгоп Ьей., (1990), 31:б379.

Превращение нитрила 9 в соответствующий амидин 10 проводят по обычному трехстадийному процессу 1) Н₂8; 2) СН₃1; 3) NН₄ΟΑс. Типичные процессы превращения описаны в I. Меб. Сйет., (1993), 3б:1811.

Нитрил 9 превращают в аминометильное производное 11 восстановлением по одному из способов, описанных в книге Современные синтетические реакции, 2-е изд. Н.О.Нοи5е, Веп)ат1п/Ситтшд8 РиЬйкЫпд Οο., 1972.

Аминометильное производное 11 превращают в бис-Вос-защищенное производное гуанидина 12 обработкой соединения 11 Ν,Ν'-бисВос-1Н-пиразол-1-карбоксамидином в соответствии с методом, описанным в ТейаНебгоп

Ьей., (1995), 3б:299.

Схема 3

Схема 3.

В азиридине 5 размыкают цикл под действием трет-бутилового эфира α-цианоуксусной кислоты и получают соединение 13. Размыкание азиридинового цикла этого типа описано в Те1гайебгоп Ьей., (1982), 23:5021. Селективный гидролиз трет-бутильной эфирной группы в кислых условиях, сопровождаемый декарбоксилированием, приводит к получению нитрила 14.

Восстановление соединения 14 в аминоэтильное производное 15 проводят тем же способом, что и превращение соединения 9 в соединение 11. Затем амин 15 превращают в гуанидиновое производное 1б под действием Ν,Ν'бис-Вос-1Н-пиразол-1-карбамоила в соответствии с методом, описанным в Тейайебгоп Ьей., 3б:299, (1995).

125

126

Нитрил 14 превращают в соответствующий амидин 17, используя последовательность стадий, описанную при превращении соединения 9 в соединение 10.

(1982) и Апдем. СЬет. 1п!. Еб. Епд1., зз:599, (1994).

Схема 5.

Другой класс соединений по данному изобретению получен по способу, представленному на схемах 5 а и 5Ь. Хинную кислоту превращают в соединение 28 по способу 8Ыпд, Т.К.М. с соавт., Те1гаЬебгоп Ьей., (1991), 47(26):4571. Мезилирование обработкой М8С1 в ТЕА/СЩСЕ приводит к получению соединения 29, которое реагирует с NаNз в ДМФ с образованием соединения з0. Взаимодействие соединения з0 с ТЕА в СИ₂С1₂ приводит к получению соединения з1, которое мезилируют М8С1 в ТЕА/СЩСЕ с получением соединения з2. Реакция с трифенилфосфином в воде приводит к образованию соединения зз, которое превращают в соединение з5 последовательной обработкой 1) СЩС^Сб в пиридине, 2) NаNз в ДМФ и з) NаΗ в ТГФ. При алкилировании соединения з5 множеством хорошо известных нуклеофилов получают в большом количестве соединения, такие как з6. Способы переработки соединений, таких как з6, в соответствии с другими воплощениями данного изобретения будут аналогичны способам, описанным выше.

Схема 5а

Схема 4.

Эпоксиспирт 1 защищают (РС - защитная группа), например, ΜΟΜΟ. Типичные условия описаны в Защитные группы в органическом синтезе 2-е изд., Т/ν. Сгеепе апб Р.С.М. νυΐ8, бо1т νί^ & 8оп8, №\ν Уогк, ΝΥ, 1991.

Эпоксид 19 размыкают действием NаN₃/NΗ₄С1 с образованием аминоспирта 20 в соответствии с методикой 811агр1е88 и сотр., 1. Огд. СЬет., 50:1557, (1985).

Восстановление соединения 20 до Νацетилазиридина 21 проводят в три стадии 1) М8С1/триэтиламин; 2) Η₂/Ρά; з) АсС1/пиридин. Такие превращения могут быть найдены в Апдем. СЬет. 1п!. Еб. Епд1., зз:599, (1994).

Азиридин 21 превращают в азидоамин 22 размыканием под действием №^/№Н₄С1 в ДМФ при 65°С, как описано в 1. СЬет. 8ос. Регкш Тгап8 I, 801, (1976).

Удаление МОМ-защитной группы соединения 22 проводят по методам, описанным в Защитные группы в органическом синтезе 2-е изд., Τν. Сгеепе апб Р.С.М. νυΐ8, 1оЬп \νί®ν & 8оп8, №\ν Υо^к, ΝΥ, 1991. Полученный спирт непосредственно превращают в азиридин 24 под действием Т8С1 в пиридине. Такие превращения описаны в Апдем. СЬет. ΙπΙ. Еб. Епд1., зз:599, (1994).

Азиридин 24 затем подвергают взаимодействию с ΚΟΗ, ΗΝΗ₂, Κ8Η или металлорганическим соединением (металл-Н) с получением соответствующих производных с разомкнутым циклом 25, 26, 27 и 27.1 соответственно. Размыкания азиридинового цикла этого типа описаны в Те1гаЬебгоп Ьеб., 2з:5021,

Схема 5Ь

127

128

Схема 6

Схема 6.

Другой класс соединений по данному изобретению получают способом по схеме 6. С защищенного спирта 22 (РС - метоксиметиловый эфир) удаляют защитную группу в стандартных условиях, описанных в книге Защитные группы в органическом синтезе 2-е изд., Т.^. С гее не апй Р.С.М. ΧνιιΙκ, ΙοΗπ ^11еу & 8οπκ, №\ν ΥογΚ, ΝΥ, 1991. Спирт 51 превращают в ацетат 52 обработкой уксусным ангидридом и пиридином в стандартных условиях. Ацетат 52 обрабатывают ТМ80ТГ или ВЦ-ОЕк получая оксазолин 53. Такие превращения описаны в ЫеЫдк Апп. Скет., 129, (1991) и СагЬскуйгац Кекеагск, 181, (1993) соответственно. Альтернативно, спирт 51 превращают в оксазолин 53 конверсией соответствующего мезилата или тозилата 23 и затем циклизуют до оксазолина в стандартных условиях, как описано в 1. Огд. Скет., 50:1126, (1985) и 1. Скет. 8οο., 1385, (1970). Оксазолин 53 реагирует с К0Н, ΚΚ'Ν4 или К8Н (где К и К' имеют значения, указанные выше для XV) с получением соответствующих производных с разомкнутым циклом 54, 55 и 56 соответственно. Такие превращения описаны в 1. 0гд. Скет., 49:4889, (1984) и Скет. Кеу., 71:483, (1971).

Схемы 7-63.

Другие примеры способов получения соединений по данному изобретению представлены ниже на схемах 7-63. Подробное описание способов дано ниже в разделе экспериментов.

Схема 7а

Схема 7Ъ

Схема 7с

ΡίνΟ*.

ΑοΗΝ

129

130

Схема 13

Схема 8

ΑοΗΝ

РСО.

СО2СН3

151

150

Схема 9

Схема 14

Схема 10

Схема 11

Схема 15а

Схема 12

Схема 15Ь

131

132

Схема 16

Схема 18

Схема 19

νη₂	ΗΝ^,ΝΒοο ΝΗΒοο
200	201
Ь*. ^4γ.0Ο₂Η —	/^СО₂Н -- АсНЫ^^
ΗΝ^ΝΒοο ΝΗΒοο	ΗΝ_ΝΗ Тн₂
202	203

Схема 17

Схема 20

Схема 21

Схема 22

133

134

Схема 23

Схема 27

Схема 24

205 215

217

216

Схема 25

Схема 26

Схема 28

Схема 29

Схема 30

135

136

Схема 31

Схема 34

Схема 35

Схема 32

^^^СО₂СН₂СН₃ -	0γχ4^0Ο₂0Η₂0Η_: * ΑοΗΝ^ν
νη₂	ΗΝ .ΝΗΒοο Τ ΝΒοο
262	263

Схема 36

Схема 33

228 250

ΝΗΒοο

228 251

ΝΗ СР₃СО₂Н

252

137

138

Схема 37

Схема 39

Схема 40

Схема 38

НО^Я, о	1 1	0530^...^^^,00205, о’*'
273		277
277	ϋ	Н₅₃Оо...^%^С02Н₅₁ НО* Др N3
		□ 278
27Θ	к ,	^η53θ.. /Ч^СО₂А₅₁ 1г
		/ Н 279
279	ί -	ВззОл,,. _/-х^,СО₂ А₅, η₂νΑ> К1
		N3 280
280	м

Ν₃

Схема 40.1

281

139

140

Дополнительные воплощения способов получения и использования композиций по данному изобретению изображены на схемах 3640.1. Один из аспектов данного изобретения касается способов получения соединений по изобретению, представляющих собой процессы А, В, С, Ό, Е, Е, О, Н, I, 1, К, Ь, М, Ν, О, Р, О- Β, 8, Т, и, V или У, изображенные на схемах 3640.1, взятые по отдельности или в комбинации друг с другом. В табл. 27 представлен пример способов воплощения процессов А-У. Каждое воплощение является индивидуальным способом, использующим часть процессов А-У по отдельности или в комбинации. Каждый способ воплощения в табл. 27 отделен значком Если воплощение обозначено одной буквой, то это соответствует одному из процессов А-У. Если более чем одной буквой, то это соответствует каждому из процессов, проводимых последовательно в соответствии с обозначенным порядком.

Другие аспекты изобретения касаются способов использования шикимовой кислоты для получения соединения 270, обозначенного как А на схеме 36; способов использования соединения 270 для получения соединения 271, обозначенного как В на схеме 36; способов использования соединения 271 для получения соединения 272, обозначенного как С на схеме 36; способов использования соединения 272 для получения соединения 273, обозначенного как Ό на схеме 36; способов использования хинной кислоты для получения соединения 274, обозначенного как Е на схеме 37; способов использования соединения 274 для получения соединения 275, обозначенного как Е на схеме 37; способов использования соединения 275 для получения соединения 276, обозначенного как О на схеме 37; способов использования соединения 276 для получения соединения 272, обозначенного как Н на схеме 37; способов использования соединения 273 для получения соединения 277, обозначенного как I на схеме 38; способов использования соединения 277 для получения соединения 278, обозначенного как 1 на схеме 38; способов использования соединения 278 для получения соединения 279, обозначенного как К на схеме 38; способов использования соединения 279 для получения соединения 280, обозначенного как Ь на схеме 38; способов использования соединения 280 для получения соединения 281, обозначенного как М на схеме 38; способов использования соединения 281 для получения соединения 282, обозначенного как Ν на схеме 38; способов использования соединения 282 для получения соединения 283, обозначенного как О на схеме 39; способов использования соединения 283 для получения соединения 284, обозначенного как Р на схеме 39; способов использования соединения 283 для получения соединения 285, обозначенного как О на схеме 40; способов использования соединения 285 для получения соединения 286, обозначенного как Β на схеме 40; способов использования соединения 287 для получения соединения 288, обозначенного как 8 на схеме 40.1, способов применения соединения 288 для получения соединения 289, обозначенного как Т на схеме 40.1, способов применения соединения 289 для получения соединения 290, обозначенного как и на схеме 40.1; способов использования соединения 290 для получения соединения 291, обозначенного как V на схеме 40.1 и способов использования соединения 291 для получения соединения 292, обозначенного как У на схеме 40.1.

Основные аспекты этих примерных способов описаны ниже и в примерах. Каждый из продуктов следующих друг за другом процессов может быть отделен, выделен и/или очищен до его использования в последующих процессах.

Термины обработанный, обрабатывающий, обработка и т.д. означают контактирование, смешивание, реагирование, приведение в реакционное состояние, приведение в контакт и другие известные термины, указывают на то, что одну или более химических частиц обрабатывают указанным образом с целью превращения ее в одну или более другую химическую частицу. Это означает, что выражение обработка соединения один соединением два является эквивалентным выражению соединение один подвергают реакции с соединением два, соединение один приводят в контакт с соединением два, соединение один реагирует с соединением два и другим выражениям, известным в органическом синтезе, для обоснованного указания на то, что соединение один обрабатывают, подвергают реакции или оно реагирует и т. д. с соединением два.

Обработка означает приемлемый и обычный способ, которым органические химические вещества вводят в реакцию. Нормальные концентрации (0,01-10М, обычно 0,1-1М), температура (-100)-250°С, обычно (-78)-150°С, более типично (-78)-100°С, наиболее типично 0100°С), реакционные сосуды (обычно из стекла, пластика, металла), растворители, давление, атмосфера (обычно воздух для реакций, нечувствительных к кислороду и влаге, или азот или аргон для реакций, чувствительных к кислороду и влаге) и т.д. имеются в виду, если не указано иное. При выборе условий и аппаратуры для обработки в данном конкретном процессе используют знания об аналогичных реакциях, хорошо известных в органическом синтезе. В частности, предполагают, что опытные в области органического синтеза химики смогут осуществить выбор условий и аппаратуры для успешного проведения химических реакций описанного процесса, основываясь на знаниях в этой области.

141

142

Процесс А. Схема 36.

Для получения соединения 270 используют шикимовую кислоту посредством следующего процесса.

Цис-4,5-диольные функциональные группы шикимовой кислоты дифференциируют от карбоновой кислоты при атоме углерода 1 селективной защитой этих двух функциональных групп. Обычно цис-4,5-диольную функцию защищают как циклический кеталь, а функцию карбоновой кислоты защищают как эфир.

К₅₀ является кислотолабильной 1,2диольной защитной группой, такой как описанная в цитируемой выше работе Сгеепе, обычно это циклический кеталь или ацеталь, более типично кеталь циклогексанона или ацетон. К₅₁означает кислотоустойчивую защитную группу карбоновой кислоты, такую как описанная в цитируемой выше работе Сгеепе, обычно это неразветвленный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащие 1 -12 атомов углерода, такие как представленные в качестве групп 2-7, 9-10, 15 или 100-660 в табл. 2, более типично неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, такой как представлен в качестве групп 2-5, 9 или 100-358 в табл. 2, наиболее типично неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, такие как представлены в качестве групп 2-5, 9, или 100141 в табл. 2, еще более типично К₅₁ означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил.

Шикимовую кислоту подвергают взаимодействию с группой К₅₁ для защиты карбоновой кислоты, а цис-4,5-диол подвергают взаимодействию с группой К₅₀. Обычно шикимовую кислоту обрабатывают спиртом, например метанолом, этанолом, н-пропанолом или изопропанолом и кислотным катализатором, например минеральной кислотой или сульфоновой кислотой, например метан-, бензол- или толуолсульфоновой кислотой, после чего обрабатывают диалкилкеталем или ацеталем кетона или альдегида, например 2,2-диметоксипропаном или 1,1диметоксициклогексаном, в присутствии соответствующего кетона или альдегида, например ацетона или циклогексанона. Продукт обработки спиртом и кислотным катализатором могут отделять, выделять и/или очищать перед обработкой диалкилкеталем или ацеталем. Альтернативно, шикимовую кислоту обрабатывают Ο4₂Ν₂.

Обычно процесс включает обработку шикимовой кислоты спиртом и сульфокислотой с последующей обработкой геминальным диалкоксиалканом или геминальным диалкоксициклоалканом и алканоном или циклоалканоном для получения соединения 270. Более типично процесс включает обработку шикимовой кислоты спиртом и сульфокислотой; упаривание избытка спирта для образования осадка; обработ ку осадка геминальным диалкоксиалканом или геминальным диалкоксициклоалканом и алканоном или циклоалканоном для получения соединения 270. Еще более типично процесс включает обработку шикимовой кислоты метанолом и паратолуолсульфокислотой; упаривание избытка метанола для образования осадка; обработку осадка 2,2-диметоксипропаном или ацетоном для получения соединения 270.

Примерное воплощение этого процесса дано в примере 55 ниже.

Процесс В. Схема 36.

Соединение 270 используют для получения соединения 271 посредством следующего процесса.

Гидроксильную группу в положении 3 активируют, обычно активируют в отношении реакций замещения, более типично активируют в отношении реакции замещения спиртом в положении 4, в результате которой образуется эпоксидный цикл.

К₅₂ - спиртовая активирующая группа, обычно, активирующая группа в отношении реакций замещения, более типично активирующая группа в отношении реакции замещения спиртом в положении 4, в результате которой образуется эпоксидный цикл. Такие группы включают известные группы, например эфиры сульфокислоты, более типично эфиры метан-, бензол- или толуолсульфокислоты. В первом воплощении К₅₂, взятая вместе с О (т.е. ОК₅₂), является отщепляющейся группой, такой как известные в данной области группы.

Обычно процесс включает обработку соединения 270 галоидангидридом кислоты для получения соединения 271. Более типично процесс включает обработку соединения 270 галоидангидридом сульфоновой кислоты в подходящем растворителе для получения соединения 271. Наиболее типично процесс включает обработку соединения 270 галоидангидридом сульфокислоты в подходящем растворителе, например амине, возможно, в присутствии сопутствующего сорастворителя, например галогеналкана, для получения соединения 271. Еще более типично процесс включает обработку соединения 270 метансульфонилхлоридом в триэтиламине/дихлорметане для получения соединения 271.

Примерное воплощение этого процесса дано в примере 56 ниже.

Процесс С. Схема 36.

Соединение 271 используют для получения соединения 272 посредством следующего процесса.

Кислотолабильную защитную группу (К₅₀) для гидроксильных групп в положениях 4 и 5 удаляют. Обычно К₅₀ удаляют без существенного удаления основнолабильных защитных групп карбоновой кислоты (т.е. К₅₁) или активированных гидроксильных групп (т.е. К₅₂). Наиболее

143

144 типично, К₅₀ отщепляется в кислотных условиях.

Обычно процесс включает обработку соединения 271 протонным растворителем, более типично в присутствии кислого катализатора, как описано выше. Еще наиболее типично процесс включает обработку соединения 271 алканолом и кислотным катализатором, как описано выше. Еще более типично процесс включает обработку соединения 271 метанолом и паратолуолсульфокислотой для получения соединений 272.

Примерное воплощение этого процесса дано в примере 57 ниже.

Процесс Ό. Схема 36.

Соединение 272 используют для получения соединения 273 посредством следующего процесса.

Активированную гидроксильную группу в положении 3 соединения 272 замещают гидроксильной группой в положении 4 соединения 272 для получения эпоксидного соединения 273. Обычно замещение катализируется подходящим основанием, более типично - амином, например ОВЬ или ΌΕΝ.

Обычно процесс включает обработку соединения 272 основным катализатором, возможно, в присутствии подходящего растворителя. Наиболее типично процесс подразумевает обработку соединения 272 амином, в полярном, апротонном растворителе, например диэтиловом эфире или ТГФ. Еще более типично процесс подразумевает обработку соединения 272 ЭВЬ в ТГФ для получения соединения 273.

Примерное воплощение этого процесса дано в примере 58 ниже.

Процесс Е. Схема 37.

Хинную кислоту используют для получения соединения 274 по следующему процессу.

Цис-4,5-диольную функцию хинной кислоты дифференцируют от карбоновой кислоты при углероде 1 селективной защитой этих двух функциональностей. Обычно цис-4,5-диольную функцию защищают как циклический кеталь и функцию карбоновой кислоты защищают как лактон гидроксильной группой в положении 3.

Значение К₅₀ определено выше.

Обычно процесс включает обработку хинной кислоты геминальным диалкоксиалканом или геминальным диалкоксициклоалканом, как описано выше, и алканоном или циклоалканоном, как описано выше, возможно, в присутствии кислотного катализатора, как описано выше, для получения соединения 274. Более типично процесс включает обработку хинной кислоты геминальным диалкоксиалканом или геминальным диалкоксициклоалканом, алканоном или циклоалканоном и кислотным катализатором для получения соединения 270. Наиболее типично процесс включает обработку хинной кислоты 2,2-диметоксипропаном, ацетоном и паратолуолсульфокислотой для получения соединения 274.

Примерное воплощение этого процесса дано в примере 101 ниже.

Процесс Р. Схема 37.

Соединение 274 используют для получения соединения 275 посредством следующего процесса.

Цикл лактона размыкают с образованием соединения 275. Обычно цикл лактона размыкают для образования защищенной карбоновой кислоты в положении 1 и свободной гидроксильной группы в положении 3. Более типично цикл лактона размыкают в основных условиях для получения К₅₁ защищенной карбоновой кислоты в положении 1 и свободной гидроксильной группы в положении 3.

К51 имеет указанное выше значение.

Обычно соединение 274 обрабатывают подходящим основанием в подходящем протонном растворителе. Более типично соединение 275 обрабатывают алкоксидом металла, например алкоксидом натрия, калия или лития в алканоле, как описано выше. Наиболее типично соединение 274 обрабатывают №10Ме в МеОН для получения соединения 275.

Примерное воплощение этого процесса дано в примере 102 ниже.

Процесс С. Схема 37.

Соединение 275 используют для получения соединения 276 посредством следующего процесса.

Гидроксильную группу в положении 3 активируют, обычно активируют в отношении реакций замещения, более типично активируют в отношении реакции замещения, в результате которой образуется эпоксидный цикл, спиртом в положении 4.

К₅₂ - спиртовая активирующая группа, обычно активирующая группа в отношении реакций замещения, более типично активирующая группа в отношении реакции замещения, в результате которой образуется эпоксидный цикл, спиртом в положении 4. Такие группы включают известные в данной области группы, например эфиры сульфокислоты, более типично эфиры метан-, бензол- или толуолсульфокислоты. В одном из воплощений К₅₂, взятая вместе с О (т. е. 0К₅₂), является отщепляющейся группой, такой как известные группы.

Обычно процесс включает обработку соединения 275 галоидангидридом кислоты для получения соединения 276. Более типично процесс включает обработку соединения 275 галоидангидридом сульфокислоты в подходящем растворителе для получения соединения 276. Наиболее типично процесс включает обработку соединения 275 галоидангидридом сульфокислоты в подходящем растворителе, например амине, возможно, в присутствии сопутствующего растворителя, например галогеналкана, для получения соединения 276. Еще более типично про145

146 цесс включает обработку соединения 275 птолуолсульфонилхлоридом в пиридиндихлорметане для получения соединения 276.

Примерное воплощение этого процесса дано в примере 10з ниже.

Процесс Н. Схема з7.

Соединение 276 используют для получения соединения 272 посредством следующего процесса.

Гидроксильную группу в положении 1 отщепляют, а цис-4,5-диольные защитные группы удаляют. Гидроксильная группа в положении 1 отщепляется с образованием олефиновой связи между положениями 1 и 6, а цис-4,5-диольные защитные группы удаляются с образованием цис-4,5-диола.

Обычно процесс включает обработку соединения 276 подходящим дегидратирующим агентом, например, минеральной кислотой (ИС1 или Η₂8Ο₄) или 8Ο₂ί.Ί₂. Более типично соединение 276 обрабатывают 8Ο₂Ο₂, с последующей обработкой алканолом, возможно, в присутствии кислотного катализатора. Наиболее типично соединение 276 обрабатывают 8Ο₂Ο₂ в подходящем полярном, апротонном растворителе, например амине, с образованием олефина; олефин обрабатывают алканолом и кислотным катализатором, как описано выше, для образования соединения 272. Еще более типично соединение 276 обрабатывают 8Ο₂ί.Ί₂ в пиридине/СЩС1₂ при температуре между (-100) и 0°С, обычно -100 и -10°С, более типично -78°С с образованием олефина; олефин обрабатывают метанолом и паратолуолсульфокислотой для образования соединения 272.

Примерное воплощение этого процесса дано в примере 104 ниже.

Процесс I. Схема з8.

Соединение 27з используют для получения соединения 277 посредством следующего процесса.

Гидроксильную группу в положении 5 защищают. Обычно защитной группой является кислотолабильная защищающая гидроксил группа. Более типично защитная группа препятствует превращению в соседние гидроксильные группы.

Н5з - кислотолабильная защищающая гидроксил группа, такая как описанная в цитируемой выше работе Сгеепе. Более типично кислоторасщепляемый эфир, еще более типично К_5з - метоксиметил (Μ0Μ, СН_з-О-СН₂).

Обычно процесс включает обработку соединения 27з реагентом, защищающим гидроксильную группу, как описано в Сгеепе. Более типично процесс включает обработку соединения 27з замещенным или незамещенным галогеналканом или алкеном, например метоксиметилхлоридом (ΜΟΜ-хлоридом, СН_з-О-СН₂-С1) в подходящем растворителе, например полярном, апротонном растворителе. Еще более типично процесс включает обработку соединения 27з

МОМ-хлоридом в аминном растворителе. Еще более типично процесс включает обработку соединения 27з МОМ-хлоридом в диизопропилэтиламине.

Примерное воплощение этого процесса дано в примере 59 ниже.

Процесс 1. Схема з8.

Соединение 277 используют для получения соединения 278 посредством следующего процесса.

Цикл эпоксида в положениях з и 4 размыкают с образованием азида. Более типично цикл эпоксида в положениях з и 4 размыкают с образованием з-азидо-4-гидроксипроизводного соединения 278.

Обычно процесс включает обработку соединения 277 солью азида в подходящем растворителе. Более типично процесс включает обработку соединения 277 азидом натрия и слабым основанием, например галогенидом аммония, в полярном, протонном растворителе, например в алканоле или воде. Наиболее типично процесс включает обработку соединения 277 азидом натрия и хлоридом аммония, в водо/метанольном растворе для получения соединения 278.

Примерное воплощение этого процесса дано в примере 60 ниже.

Процесс К. Схема з8.

Соединение 278 используют для получения соединения 279 посредством следующего процесса.

Гидроксильную группу в положении 4 соединения 278 замещают з-азидогруппой с образованием азиридинового производного 279.

Обычно процесс включает обработку соединения 278 активирующей гидроксил группой, как описано выше, органическим фосфином и основанием. Более типично процесс включает обработку соединения 278 галоидангидридом сульфокислоты, таким как описано выше, для образования соединения с активированным гидроксилом, обработку соединения с активированным гидроксилом триалкил- или триарилфосфином, например трифенилфосфином, для образования соли фосфония и обработку соли фосфония основанием, например амином, для образования соединения 279. Еще более типично процесс включает обработку соединения 278 мезилхлоридом для образования соединения с активированным гидроксилом, обработку соединения с активированным гидроксилом трифенилфосфином для образования соли фосфония и обработку соли фосфония триэтиламином и Н2О для образования соединения 279.

Примерное воплощение этого процесса дано в примерах 61 и 62 ниже.

Процесс Ь. Схема з8.

Соединение 279 используют для получения соединения 280 посредством следующего процесса.

147

148

В азиридиновом соединении 279 размыкают цикл под действием азида, получая азидамин 280.

Обычно процесс включает обработку соединения 279 солью азида в подходящем растворителе. Более типично процесс включает обработку соединения 279 азидом натрия и слабым основанием, например галогенида аммония, в полярном, апротонном растворителе, например в простом эфире, амине или амиде. Наиболее типично процесс включает обработку соединения 279 азидом натрия и хлоридом аммония в ДМФ для получения соединения 280.

Примерное воплощение этого процесса дано в примере 63 ниже.

Процесс М. Схема 38.

Соединение 280 используют для получения соединения 281 посредством следующего процесса.

Защищенную гидроксильную группу в положении 5 замещают амином в положении 4, получая азиридин 281. Обычно азиридин 281 защищают кислотолабильной группой, более типично азиридин-активирующей группой.

К54 - кислотолабильная группа, обычно кислотолабильная защищающая амин группа, такая как описанная в цитируемой выше работе Сгеепе. Более типично К₅₄ - азиридинактивирующая группа; еще более типично группа, способная активировать азиридин в процессе размыкания цикла, катализируемого кислотой. Обычно К₅₄ группы включают, но не ограничиваются следующими: неразветвленной или разветвленной группой 1-оксо-алк-1-ила, содержащей 1-12 атомов углерода, где алкильная часть является неразветвленной или разветвленной цепью алкильной группы, содержащей 1-11 атомов углерода (например СН3(СН2)2С(О)-, где ζ имеет значение от 0 до 10, т.е. представляет собой, например, ацетил СН₃С(О)- и т.д.); замещенным метилом (например, трифенилметил, Рй₃С-, тритил, Тг) или карбаматом, например, ВОС или С^, или сульфонатом (например, алкилсульфонат, такой как метилсульфонат). Более типично К₅₄ включает трифенилметил и группы 1-оксо-алк-1-ила, содержащие 1-8, наиболее типично 1, 2, 3, 4, 5 или 6, еще более типично 2 или 3 атомов углерода.

Обычно процесс включает обработку соединения 280 агентом, устраняющим защитную группу, для удаления группы К₅₃ и реагентом, образующим группу К₅₄, как описано в Сгеепе (К54-галоидангидрид, например ацетилхлорид или ТгС1, или К₅₄-О-К₅₄, например уксусный ангидрид) и гидроксилактивирующей группой, такой как описанная в процессе В, схема 36. Более типично процесс включает обработку соединения 280 полярным, протонным растворителем, возможно, в присутствии кислотного катализатора, как описано выше, для получения первого промежуточного продукта; обработку первого промежуточного продукта Тг-С1 в по лярном, апротонном растворителе, например амине, для получения второго промежуточного продукта; обработку второго промежуточного продукта галоидангидридом сульфокислоты, например мезилхлоридом или паратолуолсульфонилхлоридом в полярном, апротонном растворителе, например в амине, для получения соединения 281. Еще более типично процесс включает обработку соединения 280 метанолом и НС1 для получения первого промежуточного продукта; обработку первого промежуточного продукта Тг-С1 и триэтиламином для получения второго промежуточного продукта; обработку второго промежуточного продукта мезилхлоридом и триэтиламином для получения соединения 281.

Примерное воплощение этого процесса дано в примере 64 ниже.

Процесс Ν. Схема 39.

Соединение 281 используют для получения соединения 282 посредством следующего процесса.

В азиридине 281 размыкают цикл и полученный амин замещают группой К₅₅ для получения соединения 282. Обычно в азиридине 281 размыкают цикл посредством реакции размыкания цикла, катализируемой кислотой, и полученный амин ацилируют.

К₅₅ - \₃, как указано выше. Обычно К₅₅ С(О)К₅. Более типично К₅₅ - С(О)К₁. Наиболее типично К55 - С(О)СН3.

К₅₆ - и₁, как описано выше. Обычно К₅₆ \₆-О-, \₆-8, \₆-Ы(Н)-. Более типично К₅₆ - К₅О-, К₅-8, К₅-Ы(Н)-, наиболее типично К₅₆ - К₅-О-, еще более типично, К₅₆ - К₁-О-.

Обычно процесс включает обработку соединения 281 кислотным катализатором и соединением формулы \₆-Х₁-Н, где Х₁ - имеет значение, как описано выше, для получения промежуточного амина; обработку промежуточного амина соединением формулы \₃-Х₁\3, \3-Х10, где Х10 - отщепляющаяся группа, для получения соединения 282. Кислотным катализатором является обычно хорошо известная кислота Льюиса, например ВБ₃-Е1₂О, Т1С1₃, ТМ8ОТГ, 8т!2(ТНБ)2, ЫСЮ4, Ьп(ОТГ)₃ (где Ьп УЬ, Сб, Ыб), Т1(О1-Рг)4, А1С13, А1Вг₃, ВеСЦ СбС1₂, 2пС1₂, ВБ₃, ВС1₃, ВВг₃, СаС1₃, СаВг₃, Т1С14, Т1ВГ4, Ζι€14, 8пС14, 8ПВГ4, 8ЬСЦ 8ЬС1₃, В1С1₃, БеС1₃, ИС14, 8сС1₃, να₃, ЬаС1₃, СеС1₃, РгС1₃, ЫбС1₃, 8тС1₃, ЕиС1₃, СбС1₃, ТЬС1₃, ЬиС1₃, ПуС1₃, НоС1₃, ЕгС1₃, ТтС1₃, ν>α₃, Ζώ* А1(ОРг¹)₃, А1(Асас)₃, ΖηВ^₂, 8пС1₄. Х₁ - обычно О-, -8- или -Ы(Н). Х₁₀ - обычно галоген, например С1, Вг или I. Более типично процесс включает обработку соединения 281 соединением формулы К₅-ОН, К₅-8Н или К₅-ЫН₂ и ВБ₃-Е1₂О для получения промежуточного продукта; обработку промежуточного продукта ангидридом алкановой кислоты для получения соединения формулы 282. Еще более типично процесс

149

150 включает обработку соединения 281 соединением формулы К₅-ОН и ВЕ₃-Е1₂О для получения промежуточного продукта; обработку промежуточного продукта замещенным или незамещенным уксусным ангидридом для получения соединения формулы 282. Примеры соединения формулы К₅-ОН включают соединения, представленные в табл. 2, группы 2-7, 9-10, 15 и 100660, где Οι - -ОН. Другие примерные соединения формулы К₅-ОН включают соединения, представленные в табл. 25 ниже (вместе с их регистрационным номером в Сйетюа1 АЬйгасй 8егуюе) и представленные в табл. 26 ниже (вместе с их регистрационным номером Сйетюа1 АЬйгасй 8егу1се и в А16пс11 С11етюа1 Сотрапу Ргобиср. Более типичными примерными соединениями формулы К₅-ОН являются соединения, представленные в табл. 2, группы 2-5, 9 и 100141 , где (Д - -ОН.

В другом воплощении процесса Ν, схема 39 К₅₅ - Н.

Обычно процесс включает обработку соединения 281 кислотным катализатором и соединением формулы К₅₆-Х1 -Н, где Х1 имеет значение, как описано выше, для получения промежуточного амина и получения из него соединения 282. Кислотный катализатор и значения Х указаны выше. Более типично процесс включает обработку соединения 281 соединением формулы К₅-ОН, К₅-8Н или Κ₅-ΝΉ₂ и ВЕ₃-Е1₂О для получения соединения формулы 282. Еще более типично процесс включает обработку соединения 281 соединением формулы К₅-ОН и ВЕуЕьО для получения соединения формулы 282. Примерами соединений формулы К₅-ОН являются соединения, описанные выше.

Примерное воплощение этого процесса дано в примерах 65, 86, 92 и 95 ниже.

Процесс О. Схема 39.

Соединение 282 используют для получения соединения 283 посредством следующего процесса.

Азид соединения 282 восстанавливают с образованием аминопроизводного 283.

Обычно процесс включает обработку соединения 282 восстанавливающим агентом для получения соединения 283. Более типично процесс подразумевает обработку соединения 282 газообразным водородом и катализатором (например, платина на углероде или катализатор Линдлара) или восстанавливающими реагентами (например, триалкил- или триарилфосфин, как описано выше). Наиболее типично процесс включает обработку соединения 282 трифенилфосфином в воде/ТГФ для получения соединения 283.

Примерное воплощение этого процесса дано в примерах 87, 93 и 96 ниже.

Процесс Р. Схема 39.

Соединение 283 используют для получения соединения 284 посредством следующего процесса.

Удаляют защитную группу карбоновой кислоты.

Обычно процесс включает обработку соединения 283 основанием. Еще более типично процесс включает обработку соединения 283 гидроксидом металла в соответствующем растворителе, например, в апротонном, полярном растворителе. Наиболее типично процесс подразумевает обработку соединения 283 водным гидроксидом калия в ТГФ для получения соединения 284.

Примерное воплощение этого процесса дано в примерах 88, 94 и 97 ниже.

Процесс О. Схема 40.

Соединение 283 используют для получения соединения 285 посредством следующего процесса.

Амин превращают в защищенный гуанидин.

К₅₇ - известная защитная группа для гуанидина, например, ВОС или Ме.

Обычно процесс включает обработку соединения 283 известным гуанидилирующим агентом. Примеры таких реагентов включают Βίδ-Вос-тиомочевино-аминоиминометансульфокислоту (Кт; е1 а1.;Те1. Ьей. 29(26):3183-3186 (1988) и 1-гуанилпиразолы (Вегпа1о\\'1сх; е1 а1.; Те! Ьей. 34(21):3389-3392 (1993). Более типично процесс включает обработку соединения 283 В1с-ВОС-тиомочевой кислотой. Наиболее типично процесс включает обработку соединения 283 В1с-ВОС-тиомочевой кислотой и НдС1₂для получения соединения 285.

Примерное воплощение этого процесса дано в примере 67 ниже.

Процесс К. Схема 40.

Соединение 285 используют для получения соединения 286 посредством следующего процесса.

Удаляют защитные группы карбоновой кислоты и гуанидина.

Обычно процесс включает обработку соединения 285 основанием с последующей обработкой кислотой, как описано выше. Более типично, процесс включает обработку соединения 285 основанием гидроксида металла, как описано выше, для получения промежуточного продукта; обработку промежуточного продукта кислотой для получения соединения 286. Еще более типично процесс включает обработку соединения 285 водным раствором гидроксида калия в ТГФ для получения промежуточного продукта, обработку промежуточного продукта трифторуксусной кислотой (ТЕА) для получения соединения 286.

151

152

Процесс 8. Схема 40.1.

Соединение 287 используют для получения соединения 288 посредством следующего процесса.

Е₁, 1₁ и 1₂ соединений 287 и 288 являются такими, как описано выше. Обычно Е₁ означает -СО₂И₅₁, как описано выше. Обычно 1₁ означает Н, Ρ или метил, более типично Н. Обычно 1₂ - Н или неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, более типично Н, метил, этил, н-пропил или изопропил, наиболее типично Н.

К₆₀ и К₆₁ - группы, способные к реакции образования К₆₃ (его значение определено ниже)-замещенного азиридинового цикла соединения 288. Обычно один из К₆₀ и К₆₁ - первичный или вторичный амин или группа, способная превращаться в первичный или вторичный амин. Такие группы для К.₆₀ и К₆₁ включают, но не ограничиваются, следующими: -ΝΗ₂, -Ν^χΚ^), -Ν(Κ66)2, -Ν(Η)(Κ1), -Ν^)^) и -Ν3. Другой К<5₀ и К₆₁ - обычно группа, способная замещаться первичным и вторичным амином с образованием азиридина. Такие группы включают, но не ограничиваются, следующими: -ОН, -ОК_6а, В г, С1 и I. Обычно К₆₀ и К₆₁ находятся в транс-конфигурации. Более типично К - первичный или вторичный амин или группа, способная превращаться в первичный или вторичный амин, а К61 - группа, способная замещаться первичным или вторичным амином с образованием азиридина. Наиболее типично К₆₀ - βазидо или β-ΝΗ₂ и К₆₁ - α-ОН, α-ОМезил или αОТозил.

К₆₂ - описан ниже в процессе и, схема 40.1.

Процесс включает обработку соединения 287 для получения соединения 288. Он обычно сопровождается обработкой соединения 287 для замещения группы К₆₁ группой К₆₀. Более типично соединение 287 обрабатывают для активирования К₆₁ в процессе замещения группой К60. Наиболее типично соединение 287 обрабатывают для активирования К₆₁ перед процессом замещения группой К60 и К60 активируют перед процессом замещения группы К61. Если активируют обе группы К61 и К60, то их активация может быть проведена одновременно или последовательно. В случае последовательной активации, активация может быть проведена в любом порядке, обычно активация К₆₁ предшествует активации К₆₀.

Активацию К₆₁ перед замещением группы К₆₀ обычно проводят обработкой соединения 287 гидроксилактивирующим агентом, например, мезил- или тозилхлоридом. Активацию К₆₀перед замещением группы К61 обычно проводят обработкой соединения 287 для получения первичного или вторичного амина и обработкой амина основанием. В качестве примера, но не ограничиваясь, соединение 287 обрабатывают восстанавливающим агентом, способным восстанавливать азид до амина, и основанием.

В первом воплощении этого процесса соединение 287 обрабатывают К₆₁-активирующим реагентом и К₆₀-активирующим реагентом для получения соединения 288. В другом воплощении соединение 287 обрабатывают в подходящем растворителе К₆₁ -активирующим реагентом и К₆₀-активирующим реагентом для получения соединения 288. В другом воплощении соединение 287 обрабатывают К₆₁-активирующим реагентом и К₆₀-активирующим реагентом и основанием для получения соединения 288. В другом воплощении соединение 287 обрабатывают в подходящем растворителе Инактивирующим реагентом и К₆₀-активирующим реагентом и основанием для получения соединения 288. В другом воплощении соединение

287, где К₆₀ - азид, обрабатывают К₆₁- активирующим реагентом и реагентом, восстанавливающим азид, для получения соединения

288. В другом воплощении соединение 287, где К60 - азид, обрабатывают в подходящем растворителе К₆₁-активирующим реагентом и реагентом, восстанавливающим азид, для получения соединения 288. В другом воплощении соединение 287, где К₆₀ - азид, обрабатывают К₆₁активирующим реагентом и реагентом, восстанавливающим азид, и основанием для получения соединения 288. В другом воплощении соединение 287, где К₆₀ - азид, обрабатывают в подходящем растворителе К₆₁ -активирующим реагентом и реагентом, восстанавливающим азид, и основанием для получения соединения 288. В другом воплощении соединение 287, где К60 - азид и К61 - гидроксил, обрабатывают гидроксилактивирующим реагентом и реагентом, восстанавливающим азид, для получения соединения 288. В другом воплощении соединение 287, где К60 - азид и К61 - гидроксил, обрабатывают в подходящем растворителе гидроксилактивирующим реагентом и реагентом, восстанавливающим азид, для получения соединения 288. В другом воплощении соединение 287, где К60 - азид и К61 - гидроксил, обрабатывают гидроксилактивирующим реагентом и реагентом, восстанавливающим азид, и основанием для получения соединения 288. В другом воплощении соединение 287, где К60 - азид и К61 - гидроксил, обрабатывают в подходящем растворителе гидроксилактивирующим реагентом и реагентом, восстанавливающим азид, и основанием для получения соединения 288. Согласно другому воплощению соединение 287, где К60 означает азид и К₆₁ - гидроксил, обрабатывают в подходящем растворителе гидроксилактивирующим реагентом, реагентом, восстанавливающим азид, и основанием для получения соединения 288.

Пример воплощения этого процесса приведен как процесс К, схема 38 выше.

153

154

Процесс Т. Схема 40.1.

Соединение 288 используют для получения соединения 289 посредством следующего процесса.

К64 - обычно Н, К6Ъ или группа, способная превращаться в Н или К_6Ь. Более типично К₆₄ Н. К₆₅ - обычно С1 или группа, способная превращаться в С1. Более типично К₆₅ означает Ν₃, СN или -(СК1К1)_т^₂. Более типично К₆₅ - Ν₃, -ΝΉ2, -Ν^)^, -Ν^Ε -СН2^ или -СЩСК

Обычно соединение 288 обрабатывают для получения амина 289. Более типично соединение 288 обрабатывают нуклеофилом, обычно азотным нуклеофилом, например К₆₅, катионной солью К₆₅ или протонированным аналогом К₆₅, таким как перечисленные далее, но не ограничиваясь ими: ΝΉ₃, азидная соль (например, NаN₃, ΚΝ₃ и т.д.), НСН цианидная соль (например, ΝηΟΝ, ΚСN и т.д.) или соль цианоалкила (например, (СН₂СЦ)^-, такая как ^СНгСИ КСНгС^ и т.д.). Еще более типично соединение 288 обрабатывают азидной солью. Возможно использование основания, обычно слабого основания, например галогенида аммония, и растворителя, обычно полярного апротонного растворителя, например эфира, амина или амида.

В первом воплощении соединение 288 обрабатывают нуклеофилом. В другом воплощении соединение 288 обрабатывают нуклеофилом в подходящем растворителе для получения соединения 289. В другом воплощении соединение 288 обрабатывают нуклеофилом и основанием для получения соединения 289. В другом воплощении соединение 288 обрабатывают нуклеофилом и основанием в подходящем растворителе для получения соединения 289. В другом воплощении соединение 288 обрабатывают азотным нуклеофилом для получения соединения 289. В другом воплощении соединение 288 обрабатывают азотным нуклеофилом в подходящем растворителе для получения соединения 289. В другом воплощении соединение 288 обрабатывают азотным нуклеофилом и основанием для получения соединения 289. В другом воплощении соединение 288 обрабатывают азотным нуклеофилом и основанием в подходящем растворителе для получения соединения 289. В другом воплощении соединение 288 обрабатывают азидной солью для получения соединения 289. В другом воплощении соединение 288 обрабатывают азидной солью в подходящем растворителе для получения соединения 289. В другом воплощении соединение 288 обрабатывают азидной солью и основанием для получения соединения 289. В другом воплощении соединение 288 обрабатывают азидной солью и основанием в подходящем растворителе для получения соединения 289.

Пример воплощения этого процесса представлен как процесс Ь, схема 38 выше.

Процесс и. Схема 40.1.

Соединение 289 используют для получения соединения 290 посредством следующего процесса.

К62 - группа, способная реагировать с амином с образованием К₆₆ (обозначен ниже) - замещенного азиридинового цикла соединения 290.

Обычно К62 - группа, способная замещаться первичным или вторичным амином с образованием азиридина. Такие группы включают, но не ограничиваются следующими: 0К₅₃, ОН, 0К_6а, Вг, С1 или I. Обычно К₆₂ имеет трансконфигурацию по отношению к азоту в положении 4. Более типично, К₆₂ - ОК₅₃.

К64 - Н или К6Ъ, обычно кислотолабильная защитная группа, например К54.

К66 - Н, К6Ъ или К54.

Процесс подразумевает обработку соединения 289 для получения соединения 290. Его обычно проводят обработкой соединения 289 для замещения К₆₂ амином в положении 4. Более типично соединение 289 обрабатывают для активирования амина в положении 4 в отношении замещения К62. Наиболее типично соединение 289 обрабатывают для активирования амина в положении 4 в отношении замещения К₆₂ и К₆₂активируют в отношении замещения амином в положении 4. В случае активации как группы К62, так и аминогруппы в положении 4, активацию могут проводить одновременно или последовательно. Если активацию групп проводят последовательно, то активация может быть проведена в любом порядке, обычно активация К₆₂предшествует активации амина в положении 4.

Активацию К₆₂ в отношении замещения амином в положении 4 обычно проводят обработкой соединения 289 гидроксилактивирующим агентом, таким как описанный в процессе В, схема 36. Возможна защита К₆₂ до активации. Активация амина в положении 4 в отношении замещения группы Кб₂ обычно проводят обработкой соединения 289 для получения первичного или вторичного амина и обработкой амина кислотным катализатором, таким как описано в процессе Ν, схема 39 выше.

Обычно, если К₆₂ означает 0К₅₃ и К₆₆ означает К₅₆, то процесс включает обработку соединения 289 агентом, снимающим защитную группу, для удаления группы К₅₃ и реагентом, образующим группу К₅₄, как описано в Сгеепе (К54 - галогенид, например ацетилхлорид или ТгС1, или К₅₄-0-К₅₄-, например уксусный ангидрид) и гидроксилактивирующей группой, такой как описанная в процессе В, схема 36. Более типично процесс включает обработку соединения 289 полярным, протонным растворителем, возможно, в присутствии кислотного катализатора, как описано выше, для получения первого промежуточного продукта; обработку первого промежуточного продукта Тг-С1 в полярном, апротонном растворителе, например в амине,

155

156 для получения второго промежуточного продукта; обработку второго промежуточного продукта галоидангидридом сульфокислоты, например мезилхлоридом или паратолуолсульфонилхлоридом в полярном, апротонном растворителе, например амине, для получения соединения 290. Наиболее типично процесс включает обработку соединения 289 метанолом и НС1 для получения первого промежуточного продукта; обработку первого промежуточного продукта Тг-С1 и триэтиламином для получения второго промежуточного продукта; обработку второго промежуточного продукта мезилхлоридом и триэтиламином для получения соединения 290.

В первом воплощении соединение 289 обрабатывают кислотным катализатором для получения соединения 290. В другом воплощении соединение 289 обрабатывают кислотным катализатором в соответствующем растворителе для получения соединения 290. В другом воплощении соединение 289 обрабатывают гидроксилактивирующим реагентом и кислотным катализатором для получения соединения 290. В другом воплощении соединение 289 обрабатывают гидроксилактивирующим реагентом и кислотным катализатором в соответствующем растворителе для получения соединения 290. В другом воплощении соединение 289 обрабатывают реагентом, снимающим защиту гидроксила, гидроксилактивирующим реагентом и кислотным катализатором для получения соединения 290. В другом воплощении соединение 289 обрабатывают гидроксилактивирующим реагентом и кислотным катализатором в подходящем растворителе для получения соединения 290.

Пример воплощения этого процесса дан как процесс М, схема 38 выше.

Процесс V. Схема 40.1.

Соединение 290 используют для получения соединения 291 посредством следующего процесса.

Азиридин 290 обрабатывают для получения соединения 291. Обычно в азиридине 290 размыкают цикл посредством катализируемой кислотой реакции размыкания цикла и полученный амин ацилируют.

Β68 означает независимо друг от друга Н, Β6|, Β1 или Β55, значение которых указано выше. Обычно Β₅₅ - ί.’(Ο)Β₅. Обычно один из Β₆₈ означает Н или Β6|, а другой - У3.

Β₆₇ означает и_ь как описано выше. Обычно Β₆₇ - \ν₆-Ο-, У₆-8 или У₆-ЩН)-. Более типично Β<57 - Β₅-Ο-, Β₅-8 или Β5-N(Н)-.

Обычно процесс включает обработку соединения 290 кислотным катализатором и соединением формулы У₆-Х1-Н, где X, имеет указанное выше значение, для получения промежуточного амина; обработку промежуточного амина соединением формулы У₃-Х₁-У₃, У₃-Х₁₀, где Х₁₀ - отщепляющаяся группа, для получения соединения 291. Обработка соединением формулы У₆-Х!-Н и кислотным катализатором мо жет быть осуществлена до или одновременно с обработкой соединением формулы У₃-Х_ГУ₃или У₃-Х₁₀. Кислотный катализатор является обычно одним из описанных в процессе Ν, схема 39, выше. Более типично процесс включает обработку соединения 290 соединением формулы Β5-ΟН, Β5-8Н или Β₅-ΝΉ₂ и кислотным катализатором и обработку промежуточного продукта ангидридом алкановой кислоты для получения соединения формулы 291.

Одно из воплощений включает обработку соединения 290 соединением формулы У^Х^Н и кислотным катализатором для получения соединения 291. Другое воплощение включает обработку соединения 290 соединением формулы У₆-Х!-Н и кислотным катализатором в подходящем растворителе для получения соединения 291. Другое воплощение подразумевает обработку соединения 290 соединением формулы У6-Х1-Н, кислотным катализатором и соединением формулы У₃-Х1-У₃ или У₃-Х1₀ для получения соединения 291. Другое воплощение подразумевает обработку соединения 290 соединением формулы У^Х^Н, кислотным катализатором и соединением формулы У₃-Х!-У₃ или У₃-Хю в соответствующем растворителе для получения соединения 291.

Пример воплощения этого процесса приведен как процесс Ν, схема 39 выше.

Процесс У. Схема 40.1.

Соединение 291 используют для получения соединения 292 посредством следующего процесса.

Соединение 291 обрабатывают для получения соединения 292. Обычно Β₆₅ превращают в Ор И1 является воплощением К.₆- и Т - воплощением -Ν(Β₆₈)₂, полученных в процессе V, схема 40.1 выше.

В одном из воплощений с группы Β₆₅ снимают защиту, алкилируют, гуанидинилируют, окисляют или восстанавливают для получения Οι. Любое количество таких обработок может быть проведено в любом порядке или одновременно. В качестве примера, но не ограничиваясь им, если Β₆₅ означает азидогруппу, то процесс включает процессы О, ΟΟ, ΟΟΒ или ОР. Обычными алкилирующими агентами являются хорошо известные алкилирующие агенты. Например, но не ограничиваясь, алкилирующими агентами являются следующие: метилиодид, метилбромид, этилиодид, этилбромид, нпропилиодид, н-пропилбромид, изопропилиодид, изопропилбромид; и олефиноксид, например этиленоксид или пропиленоксид. На стадии алкилирования преимущественно может использоваться основной катализатор, такой как описан здесь.

Одно из воплощений включает обработку соединения 291, где К.₆₅ - азидогруппа, восстанавливающим агентом для получения соединения 292. Другое воплощение включает обработку соединения 291, где Β₆₅ - азидогруппа, вос

157

158 станавливающим агентом для получения соединения 292 в соответствующем растворителе. Другое воплощение включает обработку соединения 291, где К₆₅ - аминогруппа, алкилирующим агентом для получения соединения 292. Другое воплощение включает обработку соединения 291, где К₆₅ - аминогруппа, алкилирующим агентом для получения соединения 292 в подходящем растворителе. Другое воплощение включает обработку соединения 291, где К₆₅ азидогруппа, восстанавливающим агентом и алкилирующим агентом для получения соединения 292. Другое воплощение включает обработку соединения 291, где К₆₅ - азидогруппа, восстанавливающим агентом и алкилирующим агентом для получения соединения 292 в подходящем растворителе. Другое воплощение включает обработку соединения 291, где К₆₅ - аминогруппа, алкилирующим агентом и основным катализатором для получения соединения 292. Другое воплощение включает обработку соединения 291, где К₆₅ - аминогруппа, алкилирующим агентом и основным катализатором для получения соединения 292. Еще одно воплощение включает обработку соединения 291, где К₆₅- аминогруппа, алкилирующим агентом и основным катализатором в подходящем растворителе для получения соединения 292. Другое воплощение включает обработку соединения 291, где К₆₅ -азидогруппа, восстанавливающим агентом, алкилирующим агентом и основным катализатором для получения соединения 292. Другое воплощение включает обработку соединения 291, где Кб₅ - азидогруппа, восстанавливающим агентом, алкилирующим агентом и основным катализатором для получения соединения 292 в подходящем растворителе. Пример воплощения этого процесса дан как процесс О, схема 39 выше. Примеры воплощения этого процесса даны как примеры 68 и 69 ниже.

Таблица 25

Примеры соединений формулы К₅-ОН (СА8 Νο.)

С4-Фторспирты (А*,А*)-(+)-3-фтор-2-Бутанол ¢139755-61-6)

1- фтор-2-Бутанол (124536-12-5) (А)-3-фтор-1-Бутанол ¢120406-57-7)

3- фтор-1-Бутанол (19808-95-8)

4- фтор-2-Бутанол (18804-31-4) (А*,8*)-3-фтор-2-Бутанол (6228-94-0) (А*,Н*)-3-фтор-2-Буганол (6133-82-0)

2- фтор-1-Бутанол ¢4459-24-9)

2- фтор-2-метил-1-Пропанол (3109-99-7)

3- фтор-2-Бутанол (1813-13-4)

4- фтор-1-Бутанол (372-93-0)

1- фтор-2-метил-2-Пропанол ¢353-80-0)

С5-Фторспиоты

2- фтор-1 -Пентанол (123650-81-7) (А)-2-фтор-3-метил-1-Бутанол (113943-11-6) (8)-2-фтор-3-метил-1-Бутанол (113942-98-6)

4-фтор-З-метил-1 -Бутанол (104715-25-5)

1- фтор-З-Пентанол ¢30390-84-2)

4- фтор-2-Пентанол ¢19808-94-7)

5- фтор-2-Пентанол ¢18804-35-8)

3- фтор-2-метил-2-Бутанол (7284-96-0)

2- фтор-2-метил-1-Бутанол (4456-02-4)

З-фтор-З-метил-2-Бутанол (1998-77-2)

5-фтор-1-Пентанол (592-80-3)

Сб-Фторспирты (А-(А*,5*))-2-фтор-3-метил-1-Пентанол (168749-88-0)

-фтор-2,3-диметил-2-Бутанол (161082-90-2)

2- фтор-2,3-диметил-1 -Бутанол (161082-89-9) (Н)-2-фтор-4-метил-1 -Пентанол (157988-30-2) (8-(Р*,А*))-2-фтор-3-метил-1 -Пентанол (151717-18-9) (А*,8*)-2-фтор-3-метил-1-Пентанол (151657-14-6) (8)-2-фтор-3,3-диметил-1 -Бутанол (141022-94-8) (М)-2-фтор-2-метил-1 -Пентанол (137505-57-8) (8)-2-фтор-1 -Гексанол (127608-47-3)

3- фтор-З-метил-1-Пентанол (112754-22-0)

3- фтор-2-метил-2-Пентанол (69429-54-5)

2-фтор-2-метил-3-Пентанол ¢69429-53-4)

1- фтор-З-Гексанол (30390-85-3)

5-фтор-2-метил-2-Пентанол ¢21871-78-3)

5-фтор-З-Гексанол ¢19808-90-3)

4- фтор-3-метил-2-Пентанол (19808-90-3)

4-фтор-4-метил-2-Пентанол (19033-69-7)

-фтор-3,3-диметил-2-Бутанол (4604-66-4)

2- фтор-2-метил-1 -Пентанол (4456-03-5)

2-фтор-4-метил-1 -Пентанол (4455-95-2)

2-фтор-1-Гексанол (1786-48-7)

159

160

3-фтор-2,3-диметил-2-Бутанол (661 -63-2)

6- фтор-1-Гексанол (373-32-0)

С7-ФТОРОПИРТЫ

5- фтор-5-метил-1 -Гексанол (168268-63-1) (А)-1 -фтор-2-метил-2-Гексанол (153683-63-7) (5)-3-фтор-1-Гептанол (141716-56-5) (8)-2-фтор-2-метил-1 -Гексанол (132354-09-7) (А)-3-фтор-1 -Гептанол (120406-54-4) (5)-2-фтор-1-Гептанол (110500-31-7)

1- фтор-З-Гептанол (30390-86-4)

7- фтор-2-Гептанол (18804-38-1)

2- этил-2-(фторметил)-1-Бутанол (14800-35-2)

2-(фторметил)-2-метил-1 -Пентанол (13674-80-1)

2-фтор-5-метил-1 -Гексанол (4455-97-4)

2-фтор-1-Гептанол (1786-49-8)

7-фтор-1-Гептанол (408-16-2)

С8-Фторспирты (М)-2-фтор-2-метил-1 -Гептанол (137505-55-6)

6- фтор-6-метил-1 -Гептанол (135124-57-1)

-фтор-2-Октанол (127296-11-1) (А)-2-фтор-1-Октанол (118205-91-7) (±)-2-фтор-2-метил-1 -Гептанол (117169-40-1) (5)-2-фтор-1 -Октанол (110500-32-8) (8)-1 -фтор-2-Октанол (110270-44-5) (А)-1-фтор-2-Октанол (110270-43-3) (+)-1 -фтор-2-Октанол (110229-70-4)

2-фтор-4-метил-3-Гептанол (87777-41 -1)

2-фтор-6-метил-1-Гептанол (4455-99-6)

2- фтор-1-Октанол (4455-93-0)

8- фтор-1-Октанол (408-27-5)

С9-Фторспирты

6-фтор-2,6-диметил-2-Гептанол (160981 -64-6) (5)-3-фтор-1-Нонанол (160706-24-1) (А-(А*,А*))-3-фтор-2-Нонанол (137909-46-7) (А-(А*,5*))-3-фтор-2-Нонанол (137909-45-6)

3- фтор-2-Нонанол (137639-20-4) (5-(А*,А*))-3-фтор-2-Нонанол (137639-19-1) (8-(А*,5*))-3-фтор-2-Нонанол (137639-18-0) (+)-3-фтор-1 -Нонанол (134056-76-1)

2-фтор-1-Нонанол (123650-79-3)

2-фтор-2-метил-1 -Октанол (120400-89-7) (А)-2-фтор-1-Нонанол (118243-18-8) (5)-1-фтор-2-Нонанол (111423-41-7) (8)-2-фтор-1-Нонанол (110500-33-9)

1- фтор-З-Нонанол (30390-87-5)

2- фтор-2,6-диметил-3-Гептанол (684-74-2)

9- фтор-1-Нонанол (463-24-1)

СЮ-Фторспирты

4-фтор-1-Деканол (167686-45-5) (Р)-10-фтор-З-Деканол (145438-91 -1) (А-(А*,А*))-3-фтор-5-метил-1-Нонанол (144088-79-9) (Р)-10-фтор-2-Деканол (139750-57-5)

1- фтор-2-Деканол (130876-22-1) (8)-2-фтор-1-Деканол (127608-48-4) (А)-1 -фтор-2-Деканол (119105-16-7) (8)-1-фтор-2-Деканол (119105-15-6)

2- фтор-1-Деканол (110500-35-1)

4-фтор-2,2,5,5-тетраметил-3-Гексанол (24212-87-1)

10-фтор-1-Деканол (334-64-5)

С11-Фтооспиоты

10- фтор-2-метил-1 -Деканол (139750-53-1)

2-фтор-1-Ундеканол (110500-34-0)

8-фтор-5,8-диметил-5-Нонанол (110318-90-6)

11- фтор-2-ундеканол (101803-63-8)

11-фтор-1-ундеканол (463-36-5)

С12-Фторспирты

11-фтор-2-метил-1-Ундеканол (139750-52-0)

1-фтор-2-Додеканол (132547-33-2) (А*,8*)-7-фтор-6-Додеканол (130888-52-7) (А*,А*)-7-фтор-6-Додеканол (130876-18-5) (3)-2-фтор-1 -Додеканол (127608-49-5)

12-фтор-2-пентил-Гептанол (120400-91-1) (А*,3*)-(+)-7-фтор-6-Додеканол (119174-39-9) (А*,А*)-(±)-7-фтор-6-Додеканол (119174-38-8)

2- фтор-1-Додеканол (110500-36-2)

11- фтор-2-метил-2-Ундеканол (101803-67-2)

1-фтор-1-Додеканол (100278-87-3)

12- фтор-1-Додеканол (353-31-1)

С4-Нитооспирты (А)-4-нитро-2-Бутанол (129520-34-9) (5)-4-нитро-2-Бутанол (120293-74-5)

4-нитро-1-Бутанольный радикальный ион(1-) (83-13-2) (А*,5*)-3-нитро-2-Бутанол (82978-02-7) (А*,А*)-3-нитро-2-Бутанол (82978-01-6)

4-нитро-1 -Бутанол (75694-90-5) (+)-4-нитро-2-Бутанол (72959-86-5)

4-нитро-2-Бутанол (55265-82-2)

1- ацинитро-2-Бутанол (22916-75-2)

3- ацинитро-2-Бутанол (22916-74-1)

2- метил-З-нитро-1 -Пропанол (21527-52-6)

3- нитро-2-Бутанол (6270-16-2)

2-метил-1 -нитро-2-Пропанол (5447-98-3)

2-ацинитро-1 -Бутанол (4167-97-9)

1- нитро-2-Бутанол (3156-74-9)

2- нитро-1 -Бутанол (609-31-4)

161

162

2- метил-2-нитро-1-Пропанол (76-39-1)

С5-Нитроспирты (В)-3-метил-3-нитро-2-Бутанол (154278-27-0)

3- метил-1 -нитро-1 -Бутанол (153977-20-9) (+)-1-нитро-З-Пентанол (144179-64-6) (5)-1 -нитро-З-Пентанол (144139-35-5) (В)-1 -нитро-З-Пентанол (144139-34-4) (В)-3-метил-1-нитро-2-Бутанол (141434-98-2) (+)-3-метил-1 -нитро-2-Бутанол (141377-55-1) (В*,В*)-3-нитро-2-Пентанол (138751-72-1) (В*,Б*)-3-нитро-2-Пентанол (138751-71-0) (В*, В‘)-2-нитро-3-Пентанол (138668-26-5) (В*,Б*)-2-нитро-3-Пентанол (138668-19-6)

3- нитро-1-Пентанол (135462-98-5) (В)-5-нитро-2-Пентанол (129520-35-0) (8)-5-нитро-2-Пентанол (120293-75-6)

4- нитро-1-Пентанол (116435-64-4) (+)-3-метил-3-нитро-2-Бутанол (114613-30-8) (Б)-3-метил-3-нитро-2-Бутанол (109849-50-55)

3-метил-4-нитро-2-Бутанол (96597-30-7) (±)-5-нитро-2-Пентанол (78174-81-9)

2- метил-2-нитро-1 -Бутанол (77392-55-3)

3- метил-2-нитро-1-Бутанол (77392-54-2)

3-метил-4-нитро-1-Бутанол (75694-89-2)

2- мети л-4-нитро-2-Бутанол (72183-50-7)

3- метил-З-нитро-1-Бутанол (65102-50-3)

5-нитро-2-Пентанол (54045-33-9)

2-метил-3-ацинитро-2-Бутанол (22916-79-6)

2-метил-1 -ацинитро-2-Бутанол (22916-78-5)

2-метил-3-нитро-2-Бутанол (22916-77-4)

2-метил-1-нитро-2-Бутанол (22916-76-3)

5- нитро-1-Пентанол (21823-27-8)

2-метил-З-нитро-1 -Бутанол (21527-53-7)

2- нитро-З-Пентанол (20575-40-0)

3- метил-З-нитро-2-Бутанол (20575-38-6)

З-нитро-2-Пентанол (5447-99-4)

2- нитро-1-Пентанол (2899-90-3)

3- метил-1-нитро-2-Бутанол (2224-38-6)

1-нитро-2-Пентанол (2224-37-5)

С6-Нитроспирты (-)-4-метил-1-нитро-2-Пентанол (158072-33-4)

3-(нитрометил)-3-Пентанол (156544-56-8) (В*,В*)-3-метил-2-нитро-3-Пентанол (148319-17-9) (В*,5*)-3-метил-2-нитро-3-Пентанол (148319-16-8)

6- нитро-2-Гексанол (146353-95-9) (+)-6-нитро-3-Гексанол (144179-63-5) (5)-6-нитро-3-Гексанол (144139-33-3) (В)-б-нитро-З-Гексанол (144139-32-2)

163

164

3- нитро-2-Гексанол (127143-52-6)

5- нитро-2-Гексанол (110364-37-9)

4- метил-1 -нитро-2-Пентанол (102014-44-8) (А*,8*)-2-метил-4-нитро-3-Пентанол (82945-29-7) (А*,А*)-2-метил-4-нитро-3-Пентанол (82945-20-8)

2-метил-5-нитро-2-Пентанол (79928-61 -3)

2.3- диметил-1 -нитро-2-Бутанол (68454-59-1) 2-метил-3-нитро-2-Пентанол (59906-62-6)

3.3- диметил-1 -нитро-2-Бутанол (58054-88-9)

2.3- диметил-3-нитро-2-Бутанол (51483-61-5) 2-метил-1-нитро-2-Пентанол (49746-26-1)

3.3- диметил-2-нитро-1-Бутанол (37477-66-0)

6- нитро-1-Гексанол (31968-54-4) 2-метил-3-нитро-1-Пентанол (21527-55-9)

2.3- диметил-З-нитро-1-Бутанол (21527-54-8) 2-метил-4-нитро-3-Пентанол (20570-70-1) 2-метил-2-нитро-3-Пентанол (20570-67-6) 2-нитро-З-Гексанол (5448-00-0) 4-нитро-З-Гексанол (5342-71-2)

4-метил-4-нитро-1 -Пентанол (5215-92-9) 1-нитро-2-Гексанол (2224-40-0)

С7-Нитроспирты

1-нитро-4-Гептанол (167696-66-4) (В)-1-нитро-2-Гептанол (146608-19-7)

7-нитро-1-Гептанол (133088-94-5) (А*,3*)-3-нитро-2-Гептанол {127143-73-1) (А*,Р*)-3-нитро-2-Гептанол (127143-72-0) (А*,5*)-2-нитро-3-Гептанол (127143-71 -9) (А*, А*)-2-нитро-3-Гептанол (127143-70-8) (А*,5*)-2-метил-5-нитро-3-Гексанол (103077-95-8) (А*,А*)-2-метил-5-нитро-3-Гексанол (103077-87-8) 3-этил-4-нитро-1-Пентанол (92454-38-1)

З-этил-2-нитро-З-Пентанол (77922-54-4)

2-нитро-З-Гептанол (61097-77-6)

2-метил-1 -нитро-3- Гексанол (35469-17-1)

2-метил-4-нитро-3-Гексанол (20570-71-2)

2- метил-2-нитро-3-Гексанол (20570-69-8)

5- метил-5-нитро-2-Гексанол (7251 -87-8)

1-нитро-2-Гептанол (6302-74-5)

3- нитро-4-Гептанол (5462-04-4)

4- нитро-З-Гептанол (5342-70-1)

С8-Нитроспирты (±) -1 -нитро-З-Октанол (141956-93-6)

1-нитро-4-Октанол (167642-45-7) (5) -1 -нитро-4-Октанол (167642-18-4)

6- метил-6-нитро-2-Гептанол (142991-77-3) (А*,8*)-2-нитро-3-Октанол (135764-74-8) (А*,А*)-2-нитро-3-Октанол (135764-73-7)

165

166

5-нитро-4-Октанол (132272-46-9) (В*,В*)-3-нитро-4-Октанол (130711-79-4) (В*,5*)-3-нитро-4-Октанол (130711 -78-3)

4-этил-2-нитро-3-Гексанол (126939-74-0)

2- нитро-З-Октанол (126939-73-9)

1- нитро-З-Октанол (126495-48-5) (В*,В*)-(+)-3-нитро-4-Октанол (118869-22-0) (А*,5*)-(+)-3-нитро-4-Октанол (118869-21-9)

3- нитро-2-Октанол (127143-53-7) (В*,5*)-2-метил-5-нитро-3-Гептанол (103078-03-1) (В*,В*)-2-метил-5-нитро-3-Гептанол (103077-90-3)

8-нитро-1 -Октанол ¢101972-90-1) (±)-2-нитро-1 -Октанол (96039-95-1)

3.4- диметил-1 -нитро-2-Гексанол (64592-02-5)

3- (нитрометил)-4-Гептанол (35469-20-6)

2.5- диметил-1-нитро-3-Гексанол (35469-19-3)

2- метил-1 -нитро-З-Гептанол (35469-18-2)

2,4,4-триметил-1-нитро-2-Пентанол (35223-67-7)

2.5- диметил-4-нитро-3-Гексанол (22482-65-1)

2-нитро-1 -Октанол (2882-67-9)

1-нитро-2-Октанол (2224-39-7)

СЭ-Нитооспирты

4- нитро-З-Нонанол (160487-89-8) (В*,В*)-3-этил-2-нитро-3-Гептанол ¢148319-18-0)

2.6- диметил-6-нитро-2-Гептанол (117030-50-9) (В*,8*)-2-нитро-4-Нонанол (103077-93-6) (В*,В*)-2-нитро-4-Нонанол (103077-85-6)

2-нитро-З-Нонанол (99706-65-7)

9-нитро-1-Нонанол (81541-84-6)

2-метил-1 -нитро-З-Октанол (53711-06-1)

4- нитро-5-Нонанол (34566-13-7)

2-метил-3-(нитрометил)-3-Гептенол (5582-88-7)

1- нитро-2-Нонанол (4013-87-0)

СЮ-Нитоо-спиоты

2- нитро-4-Деканол (141956-94-7) (В*,3*)-3-нитро-4-Деканол (135764-76-0) (В*, В*)-3-нитро-4-Деканол (135764-75-9)

5,5-диметил-4-(2-нитроэтил)-1 -Гексанол (133088-96-7) (В*,В*)-(±)-3-нитро-4-Деканол (118869-20-8) (В*,3*)-(±)-3-нитро-4-Деканол (118869-19-5)

5- нитро-2-Деканол (112882-29-8)

3- нитро-4-Деканол (93297-82-6)

4.6.6- триметил-1-нитро-2-Гептанол (85996-72-1)

2-метил-2-нитро-3-Нонанол (80379-17-5)

1-нитро-2-Деканол (655299-35-6)

2,2,4,4-тетраметил-3-(нитрометил)-3-Пентанол (58293-26-8)

С11-Нитроспирты

-нитро-5-Ундеканол (167696-69-7) (В*,В*)-2-нитро-3-Ундеканол (144434-56-0) (Н*,5*)-2-нитро-3-Ундеканол (144434-55-9)

2-нитро-З-Ундеканол ¢143464-92-0)

2,2-диметил-4-нитро-3-Нонанол (126939-76-2)

4,8-диметил-2-нитро-1 -Нонанол (118304-30-6)

11- нитро-1-Ундеканол (81541-83-5)

С12-Нитроспирты

2-метил-2-нитро-3-Ундеканол (126939-75-1)

2-нитро-1-Додеканол (62322-32-1)

1- нитро-2-Додеканол (62322-31-0)

2- нитро-З-Додеканол (82981-40-6)

12- нитро-1 -Додеканол (81541-78-8)

Примеры соединений формулы Н₅-ОН (СА8 №./А1с1пс11 №.)

3-БРОМ-1-ПРОПАНОЛ

1.3-ДИХЛОР-2-ПРОПАНОЛ

3-ХЛОР-2.2-ДИМЕТИЛ-1 -ПРОПАНОЛ

2.2- БИС(ХЛОРМЕТИЛ)-1 -ПРОПАНОЛ

1.3- ДИФТОР-2-ПРОПАНОЛ

2-(МЕТИЛТИО)ЭТАНОЛ 2-(ДИБУТИЛАМИНО)ЭТАНОЛ

2- (ДИИЗОПРОПИЛАМИНО)ЭТАНОЛ

3- МЕТИЛ-З-БУТЕН-1 -ОЛ

2- МЕТИЛ-3-БУТЕН-2-ОЛ

3- МЕТИЛ-2-БУТЕН-1-ОЛ

4- ГЕКСЕН-1-ОЛ

5- ГЕКСЕН-1 -ОЛ ЦИС-2-ГЕКСЕН-1 -ОЛ

ТРАНС-З-ГЕКСЕН-1 -ОЛ ТРАНС-2-ГЕКСЕН-1-ОЛ (+/-)-6-МЕТИЛ-5-ГЕПТЕН-2-ОЛ ДИГИДРОМИРЦЕНОЛ

ТРАНС, ТРАНС-2,4-ГЕКСАДИ ЕН-1-ОЛ

2.4- ДИМЕТИЛ-2,6-ГЕПТАДИЕН-1-ОЛ ГЕРАНИОЛ

3-БУТИН-1-ОЛ

3-ПЕНТИН-1-ОЛ

ИЗЭТИОНОВАЯ КИСЛОТА, НАТРИЕВАЯ СОЛЬ (4-(2-ОКСИЭТИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНОПРОПАНСУЛЬФОКИСЛОТА)

НЕРЕ5, НАТРИЕВАЯ СОЛЬ

- М ЕТИ Л ЦИ КЛОП РОПАН М ЕТАНОЛ

2- МЕТИЛЦИКЛОПРОПАНМЕТАНОЛ (+/-)-ХРИЗАНТЕМИЛОВЫЙ СПИРТ ЦИ КЛОБУТАН М ЕТАНОЛ

3- ЦИКЛОПЕНТИЛ-1-ПРОПАНОЛ

1-ЭТИНИЛЦИКЛОПЕНТАНОЛ

3-МЕТИЛЦИКЛОГЕКСАНОЛ

Таблица 26

627189 167169 96231 184489 13401564 189316 5355544 207691 453134 176923 5271385 226424 102818 168491 96800 168726 763326 129402

115184

556821

928927

821410

928949

928972

928950

4630062

18479588

17102646

80192569

106241

927742

10229104

136816

162353

237604

230324

224707

224715

132667 195871 196428 183059 238767 163333 130850 208698

1562001 220078

16052065 163740

75277393 233889

2746147 236594

6077721 233811

8383590 194654

4415821 187917

767055 187275

17356193 130869

591231 139734

167

168

2-(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)ПИРИДИН

103742

128643

3.3.5.5- ТЕТРАМЕТИЛЦИКЛОГЕКСАНОЛ

4-ЦИКЛОГЕКСИЛ-1 -БУТАНОЛ

ДИГИДРОКАРВЕОЛ (15,2В,55)-(+)-МЕНТОЛ (15,25,5В)-{+)-НЕОМЕНТОЛ (13,2В,5Н)-(+)-ИЗОМЕНТОЛ (+/-)-3-ЦИКЛОГЕКСЕН-1-МЕТАНОЛ (+)-П-МЕНТ-1-ЕН-9-ОЛ (5)-(-)-ПЕРИЛЛИЛОВЫЙ СПИРТ ТЕРПИНЕН-4-ОЛ

АЛЬФА-ТЕРПИНЕОЛ (+/-)-ТРАНС-П-МЕНТ-6-ЕН-2,8-ДИОЛ ЦИКЛОГЕПТАНМЕТАНОЛ ТЕТРАГИДРОФУРФУРИЛОВЫЙ СПИРТ (5)-(+)-2-ПИРРОЛИДИНМЕТАНОЛ

1-МЕТИЛ-2-ПИРРОЛИДИНЭТАНОЛ

1-ЭТИЛ-4-ГИДРОКСИПИПЕРИДИН

3-ГИДРОКСИПИПЕРИДИН, ХЛОРГИДРАТ (+/-)-2-ПИПЕРИДИНМЕТАНОЛ

3- ПИПЕРИДИНМЕТАНОЛ

1-МЕТИЛ-2-ПИПЕРИДИНМЕТАНОЛ

1- МЕТИЛ-З-ПИПЕРИДИНМЕТАНОЛ 2ПИПЕРИДИНЭТАНОЛ

4- ГИДРОКСИПИПЕРИДИН

4- МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНПРОПАНОЛ

ЭКЗО-НОРБОРНЕОЛ

ЭНДО-НОРБОРНЕОЛ

5- НОРБОРНЕН-2-МЕТАНОЛ (+/-)-3-МЕТИЛ-2-НОРБОРНАНМЕТАНОЛ ((15)-ЭНДО-(-)-БОРНЕОЛ (1В)-ЭНДО-(+)-ФЕНХИЛОВЫЙ СПИРТ 9-ЭТИЛБИЦИКЛО(3.3.1 )НОНАН-9-ОЛ (+/-)-ИЗОПИНОКАМФЕОЛ (З)-ЦИС-ВЕРБЕНОЛ (1В,2В,ЗВ,53)-(-)-ИЗОПИНОКАМФЕОЛ (1В)-(-)-МИРТЕНОЛ

-АДАМАНТОЛ

3.5- ДИМЕТИЛ-1-АДАМАНТОЛ

2- АДАМАНТОЛ

-АДАМАНТАНМЕТАНОЛ

-АДАМАНТАНЭТАНОЛ

3- ФУРАНМЕТАНОЛ

ФУРФУРИЛОВЫЙ СПИРТ

2-(3-ТИЕНИЛ)ЭТАНОЛ

4- МЕТИЛ-5-ИМИДАЗОЛМЕТАНОЛ,

ХЛОРГИДРАТ

МЕТРОНИДАЗОЛ

4-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)ИМИДАЗОЛ,

ХЛОРГИДРАТ

4-МЕТИЛ-5-ТИАЗОЛЭТАНОЛ

2650400 4441570 619012 15356704 2216526 23283978 72581329 13835308 536594 562743 98555 32226543 4448753 97994 23356969 67004642 3518830 64051792 3433372 4606659 20845345 77583531 1484840 5382161 5317339

497370

190624

197408 218421 224464 235180 242195 162167 183741 218391 218383 218375 247774 138657 185396 186511 139513 224634 174416 155225 155233 155241 146145 131520 128775 238716

179590

497369 186457

95125 248533

6968758 130575

464459 139114

2217029 196444

21951333 193895

51152115 183229

18881044 247065

25465650 221902

515004 188417

768956 130346

707379 231290

700572 153826

770718 184209

6240115 188115

4412913 196398

98000 185930

13781674 228796

38585625 227420

443481 226742

32673419 219908

137008 190675

2-ГИДРОКСИ-6-МЕТИЛПИРИДИН

4-ПИРИДИЛ КАРБИНОЛ

Ν-ОКСИД 3-ПИРИДИЛКАРБИНОЛА

1-БЕНЗИЛ-4-ГИДРОКСИПИПЕРИДИН

1-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1ЦИ КЛОП ЕНТАН М ЕТАНОЛ (45,53)-(-)-2-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛ-2ОКСАЗОЛИН-4-МЕТАНОЛ

6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-4,5-ДИГИДРО-2(2-ГИДРОКСИБУТИЛ)-3(2Н)-ПИРИДАЗИНОН ^(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)ФТАЛИМИД

2- Н АФТАЛ И Н ЭТАНОЛ

1-НАФТАЛИНЭТАНОЛ

2-ИЗОПРОПИЛФЕНОЛ

4-ХЛОР-АЛЬФА,АЛЬФАДИМЕТИЛФЕНЭТИЛОВЫЙ СПИРТ

4-ФТОР-АЛЬФА-МЕТИЛБЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ

З-ФЕНИЛ-1-ПРОПАНОЛ

3-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-1 -ПРОПАНОЛ

4-ФТОРФЕНЭТИЛОВЫЙ СПИРТ

4-МЕТОКСИФЕНЭТИЛОВЫЙ СПИРТ

ТРАНС-2-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛ-2-ПРОПЕН-1 -ОЛ

2-АНИЛИНЭТАНОЛ

З-ФТОРБЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ 2-ФТОРБЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ

2-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-ПРОПАНОЛ

АЛЬФА-(ХЛОРМЕТИЛ)-2,4ДИХЛОРБЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ

2-ФЕНИЛ-1-ПРОПАНОЛ

4-ХЛОРФЕНЭТИЛОВЫЙ СПИРТ

4-БРОМФЕНЭТИЛОВЫЙ СПИРТ

4-НИТРОФЕНЭТИЛОВЫЙ СПИРТ

2-НИТРОФЕНЭТИЛОВЫЙ СПИРТ

БЕТА-ЭТИЛФЕНЭТИЛОВЫЙ СПИРТ

4-ФЕН ИЛ-1-БУТАНОЛ

2-МЕТОКСИФЕНЭТИЛОВЫЙ СПИРТ

3-МЕТОКСИФЕНЭТИЛОВЫЙ СПИРТ

З-ФЕНИЛ-1-БУТАНОЛ

2-МЕТИЛФЕНЭТИЛОВЫЙ СПИРТ

3-МЕТИЛФЕНЭТИЛОВЫЙ СПИРТ

4-МЕТИЛФЕНЭТИЛОВЫЙ СПИРТ

5-ФЕН ИЛ-1 -ПЕНТАНОЛ

4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-1-БУТАНОЛ

4-(4-НИТРОФЕНИЛ)-1-БУТАНОЛ

3.3-ДИФЕНИЛ-1-ПРОПАНОЛ

1-ФЕНИЛ-2-ПРОПАНОЛ (+/-)-АЛЬФА-ЭТИЛФЕНЭТИЛОВЫЙ СПИРТ

1,1 -ДИФЕН ИЛ-2-ПРОПАНОЛ

3-ХЛОРФЕНЭТИЛОВЫЙ СПИРТ

3279763

586958

6968725

4727724

80866791

53732415

38958826

3891074

1485070

773999

88697

5468973

403418

122974

5406188

7589277

702238

1504558

122985

456473

446515

100867

13692143

1123859

1875883

4654391

100276

15121843

2035941

3360416

7417187

5020417

2722363

19819988

1875894

699025

10521912

22135508

79524202

20017678

14898874

701702

29338496

5182445

128740

151629

184446

152986

188697

187666

243728

138339

188107

183458

129526

130559

132705

140856

142328

154172

154180

155888

156876

162507

162515

170275

178403

179817

183423

183431

183466

183474

183482

184756

187925

187933

187976

188123

188131

188158

188220

188239

188751

188972

189235

190136

190756

193518

169

170

2-ХЛОРФЕНЭТИЛОВЫЙ СПИРТ	19819955	193844
(+/-)-1 -ФЕНИЛ-2-ПЕНТАНОЛ	705737	195286
2,2-ДИФЕН ИЛЭТАНОЛ	1883325	196568
4-ЭТОКСИ-З-МЕТОКСИФЕНЭТИЛОВЫЙ СПИРТ 77891293	197599
3,4-ДИМЕТОКСИФЕНЭТИЛОВЫЙ СПИРТ	7417212	197653
3-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)-1-ПРОПАНОЛ	3929473	197688
2-(4-БРОМФЕНОКСИ)ЭТАНОЛ	34743889	198765
2-ФТОРФЕНЭТИЛОВЫЙ СПИРТ	50919067	228788
3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНЭТИЛОВЫЙ СПИРТ	455016	230359
2-(ФЕНИЛТИО)ЭТАНОЛ	699127	232777
1-(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)-2-ПРОПАНОЛ	15541261	233773

Таблица 27 Примеры способов воплощения процессов А-К А; В; С; ϋ; I; I; К; Ц Μ; Ν; О; Р; О; К; Е; Р; С; Н; АВ; ВС; СО; И; Π: ΙΚ; КЬ; ЬМ; ΜΝ; N0; ОР; 00; ОК; ЕР; ЕС; СН; Ш; АВС; ВСО; СЭ1; М]; ПК; 1КЬ; ИМ; ίΜΝ; ΜΝΟ; ΝΟΡ; ΝΟΟ; 00К; ЕЕС; РСН; СЕЛ; НП; АВОС; ВСЭ1; СОЦ; ЭЦК; ПКЬ; 1КЬМ; Κ1.ΜΝ; ΕΜΝΟ; ΜΝΟΡ; ΜΝ00; ΝΟ0Κ; ЕРНС; РСН1; СНП; НЦК; АВСО1; ВСЭП; СОЦК; ОПКЬ; ЦКЬМ; ΙΚίΜΝ; ΚίΜΝΟ; ΜΝΟΡ; ίΜΝΟΟ; ΜΝΟ0Κ; ЕЕСШ; РСНЦ; СНПК; НПКЬ; АВСОЦ; ВСОЦК; СОЦКЬ; ОЦКЪМ; ΠΚΣΜΝ; ΙΚίΜΝΟ; ΚίΜΝΟΡ; КЬМЫОО; ΕΜΝ00Κ; ЕЕСНЦ; ЕСНЦК; СНПКЪ; НПКЬМ; АВСОЦК; ВСОПКЬ; СОПКЬМ; ϋΠΚΙ-ΜΝ; ЦКЕМЫО; ЖШЫОР; ΙΚΕΜΝΟΟ; ΚΜΝΟΟΚ; ЕЕСВДК; ЕСНПКЬ; СНПКЬМ; ΗΠΚΙ.ΜΝ; АВСОЦКЕ; ВСОЦКЬМ; ΟϋΠΚΕΜΝ; ΟΠΚίΜΝΟ; ΙΙΚίΜΝΟΡ; ΠΚΙΛΙΝΟΟ; ΙΚίΜΝΟΟΚ; ЕЕСНПКЬ; ЕСНПКЬМ; СНПКШЫ; ΗΠΚίΜΝΟ; АВСОЦКШ; ΒΟΟΠΚΙΛΙΝ; СОПКЕМ1ЧО; ϋΠΚΕΜΝΟΡ; ΟΠΚίΜΝΟΟ; ΠΚίΜΝΟΟΚ; ЕЕСНПКЕМ; ΕΟΗΠΚΕΜΝ; ΟΗΓΚΕΜΝΟ; ΗΠΚΕΜΝΟΡ; ΗΠΚΕΜΝΟΟ; ΑΒΟΟΠΚίΜΝ; ΒΟΟΠΚίΜΝΟ; ΟΟΠΚΕΜΝΟΡ; ΟΌΠΚΕΜΝΟΟ; ΟΠΚΕΜΝΟΟΚ; ΕΕΟΗΠΚΕΜΝ; ЕСНПКШЫО; ΟΗΠΚίΜΝΟΡ; ΟΗΠΚΕΜΝΟΟ; ΗΠΚίΜΝΟΟΚ; ΑΒΟϋΠΚΕΜΝΟ; ΒΟϋΠΚΕΜΝΟΡ; ΒΟϋΠΚΕΜΝΟΟ; ΟΟΠΚίΜΝΟΟΚ; ΕΕΟΗΠΚΕΜΝΟ; ΕΟΗΠΚΕΜΝΟΡ; ΕΟΗΠΚΕΜΝΟΟ; ΰΗΠΚίΜΝΟΟΚ; ΑΒΟΟηΚίΜΝΟΡ; ΑΒΟΟΠΚΕΜΝΟΟ; ΒΟΟηΚίΜΝΟΟΚ; ΕΡΟΗΠΚΕΜΝΟΡ; ЕЕСНЦКЕМЫОО; ЕСНПКЕМЫООК; ΑΒΟΟΗΚίΜΝΟΟΚ; ΕΡΟΗΠΚΕΜΝΟΟΚ; 5; Τ; Ц V; И; 5Τ; Τϋ; Е^ГУ, УТУ; 5ΤΕΙ; ТЦУ; ЦУИ; ВШУ; ТЦУИ; ВТОУИ.

Схема 41

Амин 300

Схема 41 (промежуточный продукт в примере 52, возможно очищенный перед использованием) обрабатывают Вос-ангидридом для получения моно-Вос-защищенного амина

301. Эта реакция описана в книге Сгеепе Защитные группы в органическом синтезе 2-е изд. (1ο!π νίΚν & 8οπκ, №\ν ΥογΚ ΝΥ, 1991) стр.327-328.

Метиловый эфир 301 восстанавливают до соответствующего первичного аллильного спирта 302 ЭГВАЬ при пониженной температуре. Реакция описана Сагпег, Р. апй Рагк, ГМ., 1. 0гд. Скет., 52:2361, (1987).

Первичный спирт 302 защищают в форме его п-метоксибензилэфирного производного 303 обработкой 4-метоксибензилхлоридом в щелочных условиях. Такое превращение описано в Εοη^ К. с соавт., Тейакейгоп, 42:3021, (1986).

М0М- и Вос-защитные группы соединения 303 удаляют обработкой ТРА/СН₂С1₂ для получения аминоспирта 304. Реакции описаны Сгеепе Έν. Защитные группы в органическом синтезе, 2-е изд. (ίοΗη νίΚν & 8οπκ, №\ν ΥογΚ ΝΥ, 1991).

Превращение соединения 304 в соответствующий защищенный тритилом азиридин 305 проводят реакцией без выделения в две последовательные стадии: 1) ТгС1/ТЕА, 2) Мк/С1/ТЕА. Эта реакция описана ранее.

Азиридин 305 затем превращают в соответствующее Вос-защищенное производное 307 удалением сначала тритильной группы действием НС1/ацетон для получения соединения 306. Реакция описана в Налюп, Κ.ν. апй Ьате, Н.Э. ^.Скет.8οс., 7285(1965). Азиридин 306 затем превращают в соответствующее Воспроизводное 307 обработкой Вос-ангидридом. Такое превращение описано в Вцгетапп, ί., с соавт. ТейаЬебгоп Ьей, 35:1201 (1994).

В аллилазиридине 307 селективно размыкают цикл в аллильном положении с помощью медь-органического соединения высшего порядка, в присутствии ВВуЕвО при пониженной температуре для получения аддукта с разомкнутым циклом 308. Такая реакция размыкания цикла описана в НийНску, Т., с соавт. 8уп1е11. 1125, (1995).

Вос-защищенный амин 308 превращают в Ν-ацетильное производное 309 в две последовательные стадии: 1) ТРА/СН2С12; 2) Ас20/ пиридин. Такие реакции описаны в Сгеепе Защитные группы в органическом синтезе, 2-е изд. (1ο!π νίΚν & 8οηκ, №\ν ΥογΚ ΝΥ, 1991) стр.327-328 и 351-352.

С бензильного эфира 309 снимают защиту ΌΌΟ при комнатной температуре для получения первичного аллильного спирта 310. Такая реакция описана в ^гЮ К. с соавт., Тейакебгоп, 42:3021 (1986).

Спирт 310 окисляют и превращают реакцией без выделения в метиловый эфир 311 по реакции окисления Кори, используя Мп0₂/

Ас0Н/Ме0Н/NаСN. Такая реакция описана в

Согсу, Е.1, с тоавт. 1. Ат. Скет. 8οс.,

90:5616(1968).

171

172

Азидный эфир 311 превращают в аминокислоту 312 в две последовательные стадии: 1) РН₃/Н₂О/ТГФ; 2) КОН/ТГФ. Такая реакция опи сана ранее.

Схема 42

326

Схема 42.

С известного фторацетата 320 (8и1йег1апб ΙΚ. с соавт. 1. СЬет. 8ос. СЬет. Соттип., (1993), 464) снимают защиту, получая свободный спирт, и затем превращают в соответствующий мезилат 321 в две стадии: 1) №1ОМе; 2) М§С1/ТЕЛ. Такие превращения описаны Сгеепе Защитные группы в органическом синтезе, 2-е изд. (1оЬп ЖИеу & 8оп5. №\ν Уогк, ΝΥ, 1991).

Снятием защиты с соединения 321 в кислых условиях получают диол 322, который циклизуют в эпоксиспирт 323 в щелочных условиях. Такая реакция описана ранее.

Превращение соединения 323 в Ν-тритилзащищенный азиридин 324 проводят в несколько последовательных стадий: 1) МОМС1/ТЕА; 2) NаN₃/NН₄С1; 3) М§С1/ТЕЛ; 4) РРЬ₃/ТЕА/Н₂О;

5) Ν3Ν3/ΝΗ₄€1; 6) ИО/МеОИ; 7) ί) ТгС1, ίί) М§С1/ТЕА. Такая реакция описана ранее.

В азиридине 324 затем размыкают цикл соответствующим спиртом в присутствии кислоты Льюиса и затем обрабатывают АС₂О/пиридином для получения ацетилированного продукта 325. Такая реакция описана ранее.

Эфир 325 превращают в соответствующую аминокислоту 326 в две последовательные стадии: 1) РРЬ₃/Н₂О/ТГФ; 2) КОН/ТГФ. Такая реакция описана ранее.

В патенте США № 5214165 и, в частности, в разделе Описание и примеры с колонки 9, строка 61 до колонки 18, строка 26, описано получение 6α- и 6в-фторшикимовой кислоты (нумерация дана, как описано в указанном патенте). Названные фторпроизводные являются подходящими материалами в качестве исходных веществ для способов получения соединений по данному изобретению, в которых используют шикимовую кислоту.

Схема 43.

Ненасыщенный эфир 330 (полученный стандартными способами ацетилирования из ацетонида спирта, описанными в Сатрье11, М.М. с соавт., 8уп1Ьещ5, 179 (1993)) реагирует с подходящим купрат-органическим соединением, где К' - лиганд, полученный из купрат(медь)-органического соединения (К' является 1_1а). К полученному промежуточному продукту затем прикапывают РЬ8еС1 для получения соединения 331, которое затем обрабатывают 30%-ной ЩО₂ для получения α,β-ненасыщенного эфира 332. Такая реакция описана в Шуа^Ы Υ. с соавт., 1. Огд. СЬет. 47:3428, (1982).

Ацетат 332 затем превращают в соответствующий мезилат 333 в две последовательные стадии: 1) №1ОМе/МеОИ; 2) М§С1/ТЕЛ. Такая реакция описана ранее Сгеепе Защитные группы в органическом синтезе, 2-е изд. (1ойи ЖИеу & 8оп§, Αν УоШ ΝΥ, 1991).

Ацетонид 333 затем превращают в эпоксиспирт 334 в две последовательные стадии 1) р-ТхОИ/МеОИ/А; 2) ЭВИ/ТГФ. Такая реакция описана ранее.

Превращение эпоксида 334 в Ν-тритилазиридин 335 проводят в несколько последовательных стадий: 1) МОМС1/ТЕА; 2)

ΝοΝ^Ο; 3) М§С1/ТЕЛ; 4) РРЬ₃/ТЕА/Н₂О; 5)

173

174

Ν3Ν₃/ΝΗ₄Ο1; 6) НС1/МеОН; 7) ί) ТгС1, η) ΜδΟΊ/ΤΕΑ. Такая реакция описана ранее.

В азиридине 335 затем размыкают цикл соответствующим спиртом в присутствии кислоты Льюиса и затем обрабатывают смесью АсгО/пиридин для получения ацетилированного продукта 336. Такая реакция описана ранее.

Азидоэфир 336 превращают в соответствующую аминокислоту 337 в две последовательные стадии: 1) ΡΡΙι,/ΕΕΟ/ΤΓΦ: 2) КОН/ТГФ. Такая реакция описана ранее.

Схемы 44 и 45, на которые ссылаются в примерах.

Схема 44

Схема 47

607 608 609

610

611

610

612 613

228 340

614

615

О »41 342

	Схема 48
№Ο*γ +	-
^Ν»	ОМе	Н
614	615	616

Схема 45 со₂сн₂сн_э

О⁴

617

618

Схема 49

Схема 46

н₃со , н₃со

600

601

602

603

СОгСНгСНаСНэ

ΑοΗΝ

606

607

175

176

Схема 50

Схема 52

Схема 51

Схема 53

Схема 54

Схема 55

Схема 56

177

178

Схема 57

Схема 61

Η

Схема 58

СО₂СН_гСН₃ МОМО/,

.СО₂СН_гСН_э

Ж Вос

816

817

818

819

СОгСНгСНз

э

820

821

Схемы 59 и 60

Схема 62

Схема 63

179

180

Схема 64

лз

Модификация приведенных в качестве примера исходных материалов для получения различных групп Е1 описана подробно и не будет рассмотрена здесь. См. Е1ее1 СЛУ.Г с соавт.; 1. Сйет. 8ос. Регкш Тгапз. I, 905-908, (1984), Г1ее1 СЛУ.Г с соавт.; 1. Сйет. 8ос. Сйет. Соттип., 849-850, (1983), Уее, Утд К. с соавт.; 1. Меб. Сйет., 33:2437-2451,(1990); О1зоп Я.Е. с соавт.; Втогдашс & Мебтша1 Сйет1з1гу Ье11егз, 4(18):2229-2234, (1994); 8ап1е11а ГВ. III с соавт.; Втогдашс & Мебтша1 Сйет1з1гу Ье11егз, 4(18):2235-2240, (1994); 1ибб ΌΒ. с соавт.; 1. Меб. Сйет., 37:3108-3120, (1994) и ЬотЬаей 8. Эе с соавт.; Втогдашс & Мебтта1 Сйет1з1гу Ьейегз, 5(2): 151-154, (1994).

Серосодержащие аналоги Е1 производных карбоновой кислоты по данному изобретению получаются любой из стандартных методик. В качестве примера, но не ограничиваясь, карбоновые кислоты восстанавливаются до спиртов стандартными методами. Спирты превращаются в галоидангидриды или сложные эфиры сульфоновой кислоты стандартными методами и полученные соединения подвергают взаимодействию с №18Н с получением сульфидного продукта. Такие реакции описаны в Ра1а1, Тйе Сйет1з1гу оГ 1йе Тю1 Сгоир (1ойп XVНеу, №\ν Уогк, 1974), р1. 2, в особенности на стр. 721-735.

Модификации каждой из вышеназванных схем приводят к получению различных аналогов приведенных в качестве примера специфических материалов, полученных выше.

В каждой из приведенных выше в качестве примера схем может быть полезным отделить продукты реакции друг от друга и/или от исходных веществ. Желаемые продукты каждой стадии или после нескольких стадий разделяют и/или очищают (после их разделения) до желаемой степени однородности обычными в технике методами. Обычно разделение включает многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, возгонку или хроматографию. Хроматография может включать любое количество методов, например, вытеснительную или ионобменную хроматографию, жидкостную хроматографию высокого, среднего и низкого давления, препаративную тонко- и толстослойную хроматографию с малой шкалой, а также тонкослойную хроматографию с малой шкалой и испарительную хроматографию.

Другой класс способов разделения включает обработку смеси реагентом, выбранным для связывания или отделения желаемого продукта, непрореагировавшего исходного материала, побочных продуктов реакции и т.д. Такие реагенты включают адсорбенты и абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионобменные среды и т.п. Альтернативно реагенты могут быть кислотами в случае основных материалов, основаниями в случае кислотных материалов, связывающими реагентами, такими как антитела, связывающие белки, селективные хелатирующие агенты, такие как краунэфиры, реагенты ионной экстракции жидкость-жидкость (ЫХ) и т.п.

Выбор подходящих способов разделения зависит от природы используемых веществ. Например, от точки кипения и молекулярной массы в случае дистилляции и сублимации, наличия или отсутствия полярных функциональных групп в хроматографии, стабильности материалов в кислотных и основных средах в многофазной экстракции и т.п. Специалист может использовать методики, наиболее приемлемые для обеспечения желаемого разделения.

Все литературные и патентные ссылки, приведенные выше, были специально включены в качестве ссылок в местах их цитирования. Специально цитированные отрывки или страницы упомянутых выше работ включены в качестве специфических ссылок. Изобретение достаточно детально описано для того, чтобы специалист мог осуществить заявленное изобретение. Ясно, что могут быть осуществлены определенные модификации способов и композиций в соответствии с настоящим изобретением.

Кишечная защита

Другое воплощение настоящего изобретения направлено на формы соединений по изобретению с кишечной защитой. Используемый в данном тексте описания термин кишечная защита означает защиту от соединений по изобретению, чтобы исключить воздействие этих соединений на часть желудочно-кишечного тракта, обычно верхний отдел желудочнокишечного тракта, особенно желудок и пищевод. Таким образом слизистая оболочка тканей желудочного тракта защищена от воздействия соединения по изобретению, которое обладает отрицательными действиями, такими как тошнота; и наоборот, соединение по изобретению защищено от условий, свойственных одному или более отделам желудочно-кишечного тракта, обычно верхнему отделу желудочнокишечного тракта.

В качестве примеров (без ограничения) таких форм с кишечной защитой можно привести средства с энтеросолюбильным (кишечным) покрытием, такие как таблетки с энтеросолюбильным покрытием, гранулы с энтеросолю

181

182 бильным покрытием, шарики с энтеросолюбильным покрытием, частицы с энтеросолюбильным покрытием, микрочастицы с энтеросолюбильным покрытием и капсулы с энтеросолюбильным покрытием. Согласно предпочтительному воплощению изобретения соединение по изобретению помещают в подходящую форму, такую как таблетка, гранула или капсула, полученное средство покрывают фармацевтически приемлемым кишечным покрытием. Согласно другому предпочтительному воплощению изобретения соединение по изобретению получают в виде кишечно-защищенных гранул, частиц, микрочастиц, сфер, микросфер или коллоидов и гранулы, частицы, микрочастицы, сферы, микросферы или коллоиды с кишечной защитой готовят в виде фармацевтически приемлемых лекарственных форм, таких как таблетки, гранулы, капсулы или суспензии.

Одним аспектом изобретения являются дозированные лекарственные формы с энтеросолюбильным покрытием соединений по изобретению, обладающие способностью эффективной доставки в кишечник человека или других млекопитающих, предпочтительно в тонкую кишку, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество приблизительно 0,1-1000 мг активного компонента и по выбору фармацевтически приемлемые наполнители.

Используемый в данном описании термин средство включает фармацевтически приемлемые носители лекарственных средств. Перечисленные в данном описании многие средства, такие как таблетка, таблетка с покрытием, капсула, твердая капсула, мягкая желатиновая капсула, частица, микрочастица, сфера, микросфера, коллоид, микроинкапсулированные средства, средства пролонгированного действия, полутвердые средства, суппозиторий или гранула, хорошо известны в данной области техники.

Термин фармацевтически приемлемые наполнители, использованный в данном тексте описания, включает любой физиологически инертный, фармакологически неактивный материал, известный специалисту в данной области техники и который совместим с физическими и химическими характеристиками данного соединения по изобретению, предназначенного для использования. Указанные наполнители описаны в соответствующем разделе данного описания. Наполнители могут (но не обязательно) обеспечивать кишечную защиту.

Термин унифицированная доза, использованный в данном описании в обычном смысле этого словосочетания, означает разовую дозу для применения или введения соединения по изобретению в количестве, которое будет указано ниже, объекту, предназначенному для лечения. Следует понимать, что терапевтическая или профилактическая дозировка может быть введена в виде одной унифицированной дозы или другим способом в виде двух или более таких единичных доз, при этом общее число введений обеспечивает требуемое количество соединения за данный период времени.

В основном единичная лекарственная форма композиций согласно изобретению для орального введения составляет от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг, обычно от приблизительно 10 до приблизительно 500 мг, более типично от приблизительно 50 до приблизительно 300 мг, еще более типично 75 мг соединения на каждую унифицированную дозу. Реальное количество может изменяться в зависимости от выбранного активного соединения.

Согласно типичному воплощению изобретения к средству, содержащему соединение, или к соединению без наполнителей добавляют материал для кишечной защиты. Указанный защитный материал предотвращает приступы тошноты, которые вызваны воздействием, контактом или частичным воздействием соединения в области рта, пищевода или желудка, причем защитный материал высвобождает соединение для его абсорбции при прохождении лекарственной формы области, ближайшей к нижнему отделу желудочно-кишечного тракта, или согласно некоторым воплощениям изобретения в основном только в области ободочной кишки.

Для достижения оптимальной абсорбции относительные соотношения защитного материала к соединению по изобретению изменяют в зависимости от выбранного соединения по изобретению. Минимальное или максимальное количество защитного материала в массовых процентах не является критической величиной. Обычно согласно воплощению изобретения средства с кишечной защитой содержат приблизительно менее 50% материала для энтеросолюбильного покрытия (по массе). Более типично от приблизительно 1% до приблизительно 25%, еще более типично от приблизительно 1% до приблизительно 15%, наиболее типично от приблизительно 1% до приблизительно 10% (все величины даны в массовых процентах).

В ряде монографий описаны кишечная защита и относящиеся к данному вопросу технологии, которые могут быть использованы для получения композиций по изобретению с кишечной защитой. Такие монографии включают: Теория и практика промышленной фармации (Ткеогу апб Ргасйсе о£ [пби51г1а1 Ркагтасу), 3-е изд. Ьеа & ЕеЫдег, РЫ1абе1рЫа, 1986 08ΒΝ 08121-0977-5); ЬеЬтапп К.; Практический курс лакового покрытия (Ргасйса1 Сошье ш Басциег Соайпд), Еийгадй, 1989; ЫеЬегтап, ЬасЬтап Ь; 8с11\уаг1х Фармацевтические лекарственные формы: таблетки (Ркагтасеийса1 Эоьаде Еогпъ: ТаЬ1е18), 1990, Оеккег (ΚΒΝ 0-8247-8289-5); Ьее, Р1пд I. Ебйог Оооб, А1Шат К. Ебйог Технология форм пролонгированного действия: применение в фармакологии (Соп1го11ебКе1еа§е Тес1то1оду: Ркагтасеийса1 Аррйсайопк),

183

184

АС8 8ушрок1цш сер. том 348 (Ι8ΒΝ 0-б0803871-7); ХУПкот В1Ше Ε.; 8йаппоп, Магдге! Т. Расчет дозы: упрощенный подход (Оокаде Са1си1айоп: А 81тр1Шеб Арргоасй), 199б, Арр1еФп & Ьапде (Ι8ΒΝ 0-8385-9297-Х); ЫеЬегтап, НегЬей А. Εάίΐοτ Я1едег, Магйп М. Фармацевтические лекарственные формы дисперсные системы (Рйагтасеийса1 Ьокаде Ролик-О|крегке 8у51ет5), 199б, Эеккег (Ι8ΒΝ 08247-9387-0); Основные методы тестирования фармацевтических лекарственных форм (Ваяс Тек1к Гог Рйагтасеийса! Ьокаде Ролик, 1995, \\οΐ’1ά НеаЬй (^Ν 92-4-154418-Х); Кагка Ό.Κ, Εάίΐοτ, 8ΐерйеηкοη Я. А., Εάίΐοτ Наполнители и системы для доставки фармацевтических композиций (Ехс1р1еп!8 & ЭеКуегу 8ук1етк Гог Рйагтасеийса1 Εο^ши1аΐ^οηк), Ргосеейтдк οί 1Не Ротш1а1е '94, ВлЦкй Аккосгайоп Гог Сйетгса1 8рес1а1Нек 8ушрοк^иш. 1995, СЯС Рг (I8ΒN 085404-715-8); Апке1, Но\уягй С.; Ророугсй, №с1ю1а5 С., А11еп, ί·1ο.νά V., Фармацевтические дозированные формы и системы для доставки лекарственных средств (Рйагтасеийса1 Ьокаде Рогтк & Огцд Ое1п'егу 8уйетк), б-е изд., 1994, \г11гатк & \йкшк (^Ν 0-б83-01930-9); Справочник по современным средствам для доставки лекарств: производители оборудования и фармацевтических препаратов, поставщики продукции и другие службы, источники информации, (Тйе 8оигсеЬоок Гог Iηηονайνе Эгид Ое1п'егу: Мапц1ас!игег8 οί Ье^'кек & Рйагтасеийсак, 8цррйег§ οί РгойисЦ & 8ег^'1се5, 8оигсек οί Iηίο^шаΐ^οη), 1987, Сапоп Сотпк (I8ΒN 09б18б49-0-7); СЫеШпг Е., Εάίΐοτ, Сшкй С., Εάίΐοτ, Мгд1гагекг С., ΕάίΐοΓ; №со1агк Ь., ΕάίίοΓ, Полимеры для медицины ΙΙ, применение в биомедицине и фармакологии (Ро1утегк т Мейюте II: Вютей1са1 & Рйагтасеийса1 Аррйсайопк), 198б, Р1епит (^Ν 0-30б-42390-1); Фармацевтические аэрозоли: система доставки лекарственных средств в развитии (Рйагтасеийса1 Аегоко1: А Эгид ОеН\'егу 8ук1ет ш Тгапкгйоп), 1994, Тесйпотгс (^Ν 0-877б2-971-4); ΛνΪ8; Ь1еЬегтап Ь; Ьасйтап Фармацевтические дозированные формы: парентеральное лечение (Рйагтасеийса1 Оокаде Ролик: Рагеп!ега1 Мей1сайοη), 2-е расширенное переработанное издание, 1992, Оеккег (^Ν 0-8247-9020-0); Ьайег и., Εάίΐοτ, Васйтапп I., Εάίΐοτ, Ме1хдег и., Εάίΐοτ, Имплантируемые системы для доставки лекарственных средств (Iтр1аηΐаЬ1е Эгид Ое1п'егу 8уЦеш§), 1991, 8.Кагдег (^Ν 3-8055-5434-б); ВогсНагй! Яопа1й Т., Εάίΐοτ, Яерΐа Агпо1й I., Εάίΐοτ, 8ΐе11а Vа1еηΐ^ηο I., Εάίΐοτ Направленная доставка лекарственных средств: комплексный подход (Όίκ^ά Эгид ПеГОету: А Мц1ййгксгрйпату Арргоасй), 1985, Нитапа (I8ΒN 0-89б03089-Х); А^еткоп 1атек М., Εάίΐοτ Достижения в развитии систем для доставки лекарственных средств 5 (Аάνаηсек ш Эгид ОеГОегу 8ук1етк 5), Р^οсееά^ηдк οί Же Егйй 1п1егпайопа1 8утрокшт оп ЯесегИ Аάνаηсек т Эгид Ое1й'егу 8ук1ет5, 8а11 Яаке Сйу, ИТ, И8А, РеЬгиагу 25-28, 1991, РЪемег (^Ν 0-444-88бб4-8); Тигсо 8а1гаЮге ί., Кшд ЯоЬей Ε., Стерильные лекарственные средства: их получение и применение в клинике (81ел1е Ьокаде Рогшк: Тйей Ртератайоп & Сйшса1 Аррйсайоп), 1987, ХУПйатк &\йкшк (^Ν 0-8121 -10б7-б); Тотйпкоп Ε., Εάίΐοτ, Оцугк 8.8., Εάίΐοτ, Сайт-специфичная доставка лекарственных средств: клеточная биология, медицинские и фармацевтические аспекты (8Ие-8рес1Пс Эгид Ое1п'егу: Се11 Вюйду, Меά^са1 & Рйаттасеийса1 АкресЦ), 198б, \йеу (I8ΒN 0471-9123б-0); Некк Н., Εάίΐοτ, Фармацевтические лекарственные формы и их применение (Рйагтасеийса1 Ьокаде Рогтк & Тйей Ике), 198б, НодгеРе & НиЬег РиЬк (^Ν 3-45б-81422-

4); Аугк, Ь1еЬеттап, Ьасйтап Фармацевтические лекарственные формы (Р11агтасеийса1 Ьокаде Рогшк), т. 2, 198б, Оеккег (I8ΒN 0-92477085-4); Сагйепкеп 1епк Т., Твердые фармацевтические препараты и твердые лекарственные формы (Рйаттасеийск οί 8ο1ίάκ & 8ο1ίά Ьокаде Ролику 1977, \11еу (^Ν 0-471-1372б-Х); ЯоЬшкоп 1окерй Я., Εάίΐοτ Офтальмологические системы для доставки лекарственных средств (Орй!йа1тгс Эгид ОеНоегу 8ук1етк), 1980, Ат Рйагт Аккп (I8ΒN 0-917330-32-3); Апке1 Но\\тй С., Введение в область фармацевтических лекарственных форм (1п!гойисйоп ΐο Рйаттасеийса1 Ьокаде Рогтк), 4-е изд., 1985, ХУПйатк &\\'11кт.к (^Ν 0-8121-095б-2); Высокотехнологичные системы доставки лекарственных средств (Нгдй Тесй Эгид Песету 8ук1етк), 1984, 1пй Яек Се\ (^Ν 0-88б94-б22-0); 8\\агЬпск .Ташек Современные концепции в фармакологии: создание и биологическая доступность лекарственных форм (СиггегИ СопсерЦ ш Рйаг1пасеийса1 8сгепсек: Ьокаде Роли Оекгдп & Вгоηνηί1ί·ιόί1ίΐν), 1985, Ьеа & ЕеЬгдет (I8ΒN 0-31879917-0); 8рго\\!к 1окерй В., Εάίΐοτ, Аптечное дело: композиции лекарственных средств и фармацевтические добавки (Ртексйрйоп Рйагтасу: Ьокаде Ротш1айоп & РйагтасеЫ^ Ай]ипсЦ), 2-е изд., 1970, Ьгрршсой (I8ΒN 0-39752050-б) и РоИелпап ί., Εάίΐοτ Составление и получение лекарственных форм (ЕотшиИйоп ;πιά Ртератайоп οί Ьокаде Рогшк), Р^οсееά^ηдк οί Же 37-1й Тп!егпа!1опа1 Сопдгекк οί Рйа^шасеиΐ^са1 8сгепсек οί Р.1.Р., Тйе Надие, 8ер- [етЬег 1977, Р1ке\1ег (^Ν 0-444-80033-б).

Специфические варианты воплощения изобретения

Другим вариантом воплощения изобретения является композиция по изобретению в лекарственной форме в виде таблеток с энтеросолюбильным покрытием. Согласно указанному варианту воплощения изобретения из композиции получают твердые таблетки стандартным способом и таблетки покрывают энтеросолюбильным покрытием стандартным способом.

Предпочтительным вариантом воплощения изобретения является соединение по изобрете185

186 нию в лекарственной форме в виде порошка с энтеросолюбильным покрытием. Согласно указанному варианту воплощения изобретения композицией заполняют твердую или мягкую капсулу или аналог капсул и капсулу покрывают энтеросолюбильным покрытием стандартным способом.

Одним вариантом воплощения изобретения является композиция по изобретению в виде жидкой суспензии частиц соединения по изобретению с энтеросолюбильным покрытием. Согласно этому варианту суспензией ингибитора в жидкости заполняют твердые капсулы или мягкие капсулы, или аналог капсул и капсулу покрывают энтеросолюбильным покрытием стандартным способом.

В качестве альтернативного варианта вышеупомянутых вариантов воплощения изобретения используют капсулу или другой контейнер для лекарственных средств, которые сами по себе изготовлены из реагента для кишечной защиты или содержат реагент в качестве компонента или иначе являются основной составной частью контейнера.

Другой вариант воплощения изобретения заключается в том, что для введения соединения по изобретению в ободочную кишку используют материалы для кишечной защиты. Системой доставки является таблетка с тремя слоями: 1) ядро таблетки, содержащее активное соединение по изобретению; 2) ненабухающий разрушаемый полимерный слой, покрывающий ядро таблетки (сочетание ядра с разрушаемым полимерным слоем называется таблетка с двойной матрицей) и 3) энтеросолюбильное покрытие, нанесенное на таблетку с двойной матрицей. Композиция и функции компонентов такой системы доставки лекарственных средств, предназначенной для доставки в ободочную кишку, подробно описаны в патенте США 5482718, который полностью включен в данное описание в качестве ссылки, особенно колонка 2, строка 29 - колонка 4, строка 12, включенные в данный контекст во всех подробностях.

Другой вариант воплощения изобретения относится к эмульсиям, суспензиям, таблеткам, таблеткам с покрытием, твердым капсулам, мягким желатиновым капсулам, микроинкапсулированным, жидким, полутвердым и аэрозольным дозированным лекарственным формам, лекарственным формам пролонгированного действия и суппозиториям, содержащим соединение по изобретению с кишечной защитой. Каждая из указанных стандартных лекарственных форм подробно описана в книге Теория и практика промышленной фармации (фармакологии) (ТЬеогу апб Ргасбсе о£ 1пби51па1 РЬагтасу), 3-е изд. Ьеа & ЕеЫдег, РЫ1абе1рЫа, 1986 (I8ВN 0-8121-0977-5), подробно о каждой стандартной лекарственной форме см. следующие разделы: лекарственные формы в виде эмульсий и суспензий (стр. 100-122), таблетки (стр. 293

345), таблетки с покрытием (стр. 346-373, твердые капсулы (стр. 374-397), мягкие желатиновые капсулы (стр. 398-411), микроинкапсулирование (стр. 412-430), лекарственные формы пролонгированного действия (стр. 430-456), жидкости (стр. 457-478), фармацевтические суспензии (стр. 479-501), эмульсии (стр. 502-533), полутвердые лекарственные средства (стр. 534563), суппозитории (стр. 564-587) и фармацевтические аэрозоли (стр. 589-618).

Другой вариант воплощения изобретения включает лекарственные средства с кишечной защитой следующих типов: пролонгированного действия, с контролируемым высвобождением активного компонента, в виде частиц, микроинкапсулированные, содержащие множество частиц, содержащие микрочастицы, коллоидные, носовые (назальные), ингаляционные, для введения в слизистую оболочку полости рта, для введения в ободочную кишку, кожные, трансдермальные, глазные, местные и ветеринарные лекарственные формы соединений по изобретению. Технологии получения каждой из указанных дозированных лекарственных форм подробно описаны в книге Лекарственные средства и фармацевтические науки (Όγι.ι§5 апб 1йе РЬагтасеибса1 8с1епсе§), под ред. 1ате§ 8\уагьпск, Магсе1 Эеккег, №\ν Уогк.

Материалы

Стандартные полимеры или смеси полимеров, используемые в данном изобретении для кишечной защиты, включают полимеры, нерастворимые при рН приблизительно ниже 5,5, т.е. при рН, наблюдаемом в желудке, но растворимые при рН приблизительно 5,5 или выше, т.е. при рН, наблюдаемом в толстой кишке и тонкой кишке. Эффективность материалов для кишечной защиты можно определить с помощью известных методов, разработанных И8Р.

Примеры полимеров, используемых согласно данному варианту воплощения изобретения для кишечной защиты, включают фталат ацетатцеллюлозы, сополимеры метилакрилата и метакриловой кислоты, сукцинат ацетатцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетата фталат и сополимеры метилметакрилата и метакриловой кислоты. Другим примером являются анионные карбоксильные сополимеры на основе метакриловой кислоты и метакрилата, промышленно выпускаемые под названием Еибгадб (г). Типичными примерами являются фталат ацетатцеллюлозы (САР), тримеллитат ацетатцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР), фталатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат поливинилацетата (РУАР), метакриловая кислота и эфиры метакриловой кислоты.

Более типично в качестве материала для защиты выбирают РУАР и/или НРМСР, особенно

РУАР. РУАР известен под торговым названием

8иге1епс (г), выпускаемый фирмой Со1огсоп 1пс.

187

188

Материалы для кишечной защиты могут быть нанесены на средство (носитель) в присутствии или отсутствии стандартных пластификаторов, таких как ацетилированные моноглицериды, пропиленгликоль, глицерин, глицерилтриацетат, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, трибутилцитрат, диэтилфталат или дибутилфталат, с помощью методов, известных специалисту в данной области техники.

Примеры вариантов воплощения изобретения для получения средств с кишечной защитой

Вариант 1. Капсулы С8 4104 с кишечной защитой.

Согласно данному варианту воплощения изобретения соединение С8 4104 (соединение 262, пример 116, в форме фосфатной соли, 131,4 мг на капсулу, 100 мг эквивалента свободного основания) смешивают с натрий кроскармеллозой (2,6 мг на капсулу) в непрозрачных твердых желатиновых оболочках белого цвета для капсул размером 4 (состав капсулы: желатин ΝΕ, диоксид титана и8Р) и капсулу покрывают энтеросолюбильной оболочкой.

В капсулу помещают следующие составы с энтеросолюбильным покрытием:

Ингредиенты	Мас./мас.%
Препарат А
Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР)	5,0
Триацетин	0,5
Спирт и§Р	7,9
Вода	15,5
Препарат В
НРМСР	10,0
Диоксид титана	0,2
Диметил полисилоксан	0,05
Триэтилцитрат	1,0
Спирт и§Р	72,75
Вода	16.00
Препарат С
Фталат ацетатцеллюлозы (САР)	8,5
Диэтилфталат	1,5
Диоксид титана	0,2
Ацетон	44,9
Технический спирт	44,9
Препарат Б
Фталат поливинилацетата (РУАР)	5,0
Ацетилированные глицериды	0,8
Хлористый метилен	47,1
Технический спирт	47,1
Препарат Е
Метакриловая кислота или эфир метакриловой кислоты (Еибгадй (г) 8 или Ь, производимый фирмой Ко11т Рйагта, ОМВН, АейегйаЛ, Западная Германия)	8,0
Ацетон	46,0
Безводный спирт	46,0
Пластификатор	Необходимое количество

Обычно полимер с кишечной защитой (в присутствии или отсутствии пластификатора) растворяют в растворителях, приведенных в таблице выше для каждой композиции, с образованием суспензии/раствора. По выбору добавляют вещество, придающее непрозрачность, такое как диоксид титана. Лекарственное средство (носитель) опрыскивают суспензией/раствором для покрытия в соответствующем сосуде в условиях, при которых энтеросолюбильное покрытие наносят на лекарственное средство, и при которых не наблюдается растворения или разрушения носителя. Для достаточной кишечной защиты используют приблизительно 1-50%, типично 1-15%, более типично 5-10% полимерного энтеросолюбильного покрытия в расчете на конечную массу полученного лекарственного средства с энтеросолюбильным покрытием.

Вариант 2. Таблетки с энтеросолюбильным защитным покрытием (кишечной защитой).

Согласно другому типичному варианту ядро таблетки покрывают энтеросолюбильным покрытием. По выбору используют подоболочку.

Ядро таблеток.

Ядро таблеток согласно настоящему изобретению можно получить (а) смешиванием активного компонента с фармацевтически приемлемыми наполнителями в смеси, включающей, например, разбавитель, связующее, дезинтегрирующий агент и по выбору один или более компонентов, выбираемых из группы, включающей уплотняющий агент, ароматизаторы, усилители запаха, подсластители, красители, пигменты, буферные системы и консерванты; (б) смазыванием смеси замасливателем и (в) уплотнением полученной в результате замасливания смеси в необходимую форму таблетки с использованием различных способов изготовления таблеток, известных специалисту в данной области техники. Термин таблетка в данном тексте описания означает уплотненный или сформированный фармацевтический лекарственный состав всех форм и размеров.

Типичными разбавителями, используемыми в данном варианте воплощения изобретения, являются лактоза или микрокристаллическая целлюлоза.

Типичные связующие, используемые в данном варианте, включают, но без ограничения области изобретения, повидон. Повидон выпускается под торговым названием Ау1се1 фирмой 18Р Сотротайоп.

В качестве дезинтегрирующего агента может быть использовано одно из производных модифицированных крахмалов или модифицированные полимеры целлюлозы. Обычно используют натрий кроскармеллозу. Натрий кроскармеллоза ΝΕ типа А промышленно выпускается под торговым названием Ас-Ш-юГ.

Типичные замасливатели включают стеарат магния, стеариновую кислоту, гидрогенизированное растительное масло или тальк.

189

190

Ароматизаторы включают соединения, описанные в книге Фармацевтические науки КеттдФп, (Кеш1пд1оп'8 РНагтасси11са1 8с1спсс5, 18ΐΗ Εάίΐίοη, Маск РиЬШЫпд Сотрапу, 1990, стр. 1288-1300).

Типичные подсластители включают сахарин, аспартам или пищевые моно- и дисахариды, такие как глюкоза или сахароза.

В качестве красителей и пигментов используют материалы, описанные в Справочнике по фармацевтическим наполнителям (НапбЬοοк ο£ Ркагтасеибса1 Ехс1р1еп8), стр. 81-90, 1986, выпущенном Американской фармацевтической Ассоциацией и Фармацевтическим обществом Великобритании.

Типичными консервантами являются метилпарабен, пропилпарабен, цетилпиридинийхлорид и их соли, сорбиновая кислота и ее соли, тимерозаль или бензальконий хлорид.

Энтеросолюбильное покрытие.

Подходящим энтеросолюбильным полимером является Еибгадй Ь-30-Ό (г), сополимер метакриловой кислоты, выпускаемый фирмой Κοίιιη Ркагта СтЬН, Vе^1е^81аб1, Западная Германия. Соотношение свободных карбоксильных групп к эфирным группам в Еибгадб Ь-30-Ό (г) составляет приблизительно 1:1 и полимер хорошо растворим при рН 5,5 и выше. В основном, чем выше процентное содержание Еибгадй Ь-30-Ό (г) в энтеросолюбильном покрытии, тем ближе к нижнему отделу желудочно-кишечного тракта будет высвобождаться активный компонент. Специалист в данной области техники может контролировать локализацию участка в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, в котором будет осуществляться высвобождение соединения через покрытие, путем изменения состава и толщины нанесенного энтеросолюбильного покрытия.

Обычно в покрытие включают пластификатор, такой как указано выше.

Для улучшения процесса формирования покрытия могут быть использованы другие добавки в качестве вещества для снижения клейкости, такие как тальк или кремнезем.

Подоболочка.

По выбору на ядро таблетки наносят подоболочку или подслой, увеличивающий стабильность, чтобы свести к минимуму взаимодействие между веществом по настоящему изобретению и энтеросолюбильным покрытием. Такая подоболочка позволяет использовать одну энтеросолюбильную пленку толщиной 10-300 мкм и при этом не снизить устойчивость продукта. Такая подоболочка препятствует миграции активного компонента из ядра таблетки в энтеросолюбильное покрытие, таким образом увеличивая срок хранения и устойчивость продукта, однако, подслой быстро растворяется в кишечной жидкости, как только разрушается поверхностный слой энтеросолюбильного покрытия.

Типичные полимеры, используемые для формирования подоболочки согласно данному варианту воплощения изобретения, включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу или поливинилпирролидон.

Примеры

Основная часть

Следующие примеры относятся к схемам.

Некоторые примеры повторяются несколько раз. В этих случаях условия проведения реакции, такие как время, температура, концентрация и т.п., а также выходы продуктов находятся в пределах обычных экспериментальных диапазонов. Особо отмечаются примеры с модификациями, вследствие которых полученные результаты значительно отличаются от описанных ранее. При применении исходных материалов, используемых в примерах, это отмечают. Если повторяющийся пример относится к соответствующему аналогу соединения, такому как соответствующий этиловый эфир, это означает, что присутствующая в другом случае группа, в данном случае, обычно метиловый эфир, должна быть той же самой группой, которую модифицируют как указано. Например, соответствующий этиловый эфир соединения 1 ^Η4σ“ <к

500

Пример 1.

Эпоксиспирт 1. Получают из шикимовой кислоты по методике МакГоуэна и Берчтольда (Μ^ολνηπ апб БегсЬФ1б), 1. Огд. Сйет., 46:2381 (1981).

Пример 2.

Эпоксиаллиловый эфир 2. 2,37 г (14,08 ммоль) эпоксиспирта 1 растворяют в 50 мл сухого бензола, затем одной порцией добавляют 1,01 мл этилата таллия (I). Через 2 ч отгоняют растворитель в вакууме, осадок растворяют в ацетонитриле. Затем добавляют 3,0 мл йодистого аллила и перемешивают реакционную смесь в темноте в течение 16 ч. Осадок фильтруют через слой целита и промывают хлороформом. После отгонки растворителя в вакууме с последующей испарительной хроматографией (40%ный раствор этилацетата в гексане) получают 1,24 г (42%) вещества 2 в виде светлого вязкого масла. Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃): δ 6,75 (1Н, м); 6,10-5,90 (1Н, м, -СН=, аллил); 5,40-5,15 (2Н, м, =СН₂, аллил); 4,47-4,43 (1Н, м); 4,30-4,15 (2Н, м, -СН2-, аллил); 3,73 (3Н, с); 3,55-3,50 (1Н, м); 3,45-3,40 (1Н, м); 3,15-3,00 (1Н, дм, 6=19,5 Гц),

2,50-2,35 (1Н, дм, 1=2,7, 19,5 Гц).

Пример 3.

Азидоспирт 3. Смесь из 1,17 г (5,57 ммоль) эпоксида 2, 1,82 г азида натрия и 658 мг хлорида аммония кипятят с обратным холодильником в

191

192 мл смеси МеОН/Н₂О (8:1) в течение 18 ч. Затем отгоняют растворитель в вакууме, твердую фазу распределяют между этиловым эфиром и водой. Органический слой промывают солевым раствором и сушат. После отгонки растворителя в вакууме получают 1,3 г (92%) вещества 3 в виде светлого масла, которое используют без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,95-6,85 (1Н, м); 6,00-5,85 (1Н, м, -СН=, аллил); 5,35-5,25 (2Н, м, =СН2, аллил); 4,25-4,10 (2Н, м, -СН₂-, аллил); 4,12 (1Н, шт, 1=4,2 Гц); 3,95-3,75 (2Н, м); 3,77 (3Н, с); 2,85 (1Н, дд, 1=5,3, 18,3 Гц); 2,71 (1Н, шс); 2,26 (1Н, дд, 1=7,2, 18,3 Гц).

Пример 4.

Азиридин 4. 637 мг (2,52 ммоль) спирта 3 растворяют в 20 мл СН₂С1₂, охлаждают до 0°С, добавляют несколько кристаллов ΌΜΆΡ м 442 мкл триэтиламина. Затем добавляют 287 мкл ΜδΟΊ и перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч при 0°С. Удаляют летучие компоненты и распределяют твердую фазу между этиловым эфиром и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором и сушат. После отгонки растворителя в вакууме получают 881 мг сырого мезилата. ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 6,87-6,84 (1Н, с); 6,00-5,85 (1Н, м, -СН=, аллил); 5,40-5,25 (2Н, м, =СН₂, аллил); 4,72 (1Н, дд, 1=3,9, 8,5 Гц); 4,32 (1Н, шт, 1=3,9 Гц); 4,304,15 (2Н, м, -СН₂-, аллил); 3,77 (3Н, с); 3,14 (3Н, с); 2,95 (1Н, дд, 1=5,7, 18,6 Гц); 2,38 (1Н, дд, 1=6,7, 18,6 Гц).

Сырой мезилат растворяют в 20 мл сухого ТГФ и обрабатывают 727 мг трифенилфосфина Р11₃Р. Перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем добавляют 15 мл воды и 1,35 г твердого бикарбоната натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Отгоняют растворитель в вакууме, твердую фазу распределяют между этилацетатом, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Отделяют органический слой и сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя в вакууме с последующей хроматографией получают 170 мг (33%) азиридина 4 в виде светло-желтого масла. ¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,82-6,80 (1Н, м); 6,04-5,85 (1Н, м, -СН=, аллил); 5,35-5,20 (2Н, м, =СН₂, аллил); 4,39 (1Н, шд, 1=2,4 Гц); 4,20-4,05 (2Н, м, -СН₂-, аллил); 3,73 (3Н, с); 2,90-2,80 (1Н, шд, 1=18,9 Гц); 2,65-2,40 (2Н, м).

Пример 5.

Ν-ацетилазиридин 5: 170 мг (0,814 ммоль) азиридина 4 растворяют в 2 мл СН₂С1₂ и 4 мл пиридина и охлаждают до 0°С. Затем добавляют 87 мкл ацетилхлорида и перемешивают реакционную смесь в течение часа при 0°С. Летучие компоненты отгоняют в вакууме, твердую фазу распределяют между этиловым эфиром, насыщенным раствором бикарбоната натрия и соле вым раствором. Отделяют органический слой и сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают 196 мг (96%) вещества 5, которое используется без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,88-6,86 (1Н, м); 6,00-5,85 (1Н, м, -СН=, аллил); 5,40-5,20 (2Н, м, =СН₂, аллил); 4,45-4,40 (1Н, м); 4,16 (2Н, д, 1=6,0 Гц, -СН₂-, аллил); 3,76 (3Н, с); 3,00-2,95 (2Н, м); 2,65 (1Н, шд, 1=18,5 Гц); 2,14 (3Н, с).

Пример 6.

Азидоаллиловый эфир 6. 219 мг (0,873 ммоль) азиридина 5, 426 мг азида натрия и 444 мг хлорида аммония растворяют в 7 мл сухого ДМФА и нагревают при 65°С в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь выливают в смесь насыщенный раствор бикарбоната натрия/солевой раствор и несколько раз экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные эфирные слои промывают солевым раствором и сушат. После отгонки растворителя с последующей испарительной хроматографией (только этилацетат) получают 77 мг (35%) азидоамина, который далее растворяют в 1 мл СН2С12 и 1 мл пиридина и охлаждают до 0°С. Добавляют 38 мкл ацетилхлорида, затем через 45 мин добавляют твердый бикарбонат натрия и отгоняют летучие компоненты в вакууме. Твердую фазу распределяют между этилацетатом и солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель в вакууме. С помощью испарительной хроматографии (только этилацетат) получают 90 мг (99%) вещества 6. ¹Н ЯМР (500 МГц, СПС1₃): δ 6,86 (1Н, шт, 1=2,2 Гц); 5,95-5,82 (1Н, м, СН=, аллил); 5,68 (1Н, шд, 1=7,3 Гц), 5,35-5,20 (2Н, м, =СН₃, аллил); 4,58-4,52 (1Н, м); 4,22-4,10 (2Н, м), 4,04 (1Н, дд, 1=5,9, 12,5 Гц); 3,77 (3Н, с);

3,54-3,52 (1Н, м); 2,89 (1Н, дд, 1=5,9, 17,6 Гц); 2,32-2,22 (1Н, м); 2,06 (3Н, с).

Пример 7.

Азидодиол 7. 90 мг (0,306 ммоль) олефина 6 растворяют в 3 мл ацетона и 285 мкл воды, добавляют 39 мг Ν-метилморфолин-М-оксида и 73 мкл 2,5 мас.% раствора О§О₄ в трет-бутаноле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней. Добавляют твердый гидросульфит натрия и перемешивают в течение 20 мин. Затем реакционную смесь фильтруют через целитовый слой и промывают большим количеством ацетона. После отгонки растворителя в вакууме с последующей испарительной хроматографией (10% раствор метилового спирта в дихлорметане) получают 50 мг (50%) диола 7. ¹Н ЯМР (300 МГц, Οϋ₃ΟΝ): δ 6,80-6,70 (1Н, м); 4,20-4,15 (1Н, шм); 3,95-3,80 (1Н, м); 3,80-3,25 (6Н, ш); 3,70 (3Н, с);

3,10 (1Н, шс); 2.85 (1Н, шс); 2,85-2,75 (1Н, м); 2,30-2,15 (1Н, м); 2,16 (1Н, шс); 1,92 (3Н, с).

Пример 8.

Диол амнокислоты 8. 23 мг (0,07 ммоль) диола 7 растворяют в 1 мл ТГФ и добавляют

193

194 при комнатной температуре 223 мкл 0,04 М раствора КОН. После перемешивания в течение 1,5 ч реакционную смесь подкисляют катионообменной смолой амберлит Гк-120 в Н-форме до рН=4. Смолу фильтруют и промывают метиловым спиртом. Посредством отгонки растворителя в вакууме получают сырую карбоновую кислоту, которую растворяют в 1,5 мл этанола. В этот раствор добавляют 20 мг катализатора Линдлара и перемешивают реакционную смесь в атмосфере водорода (давление в баллоне 1 атм.) в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтруют через целитовый слой, промывают горячим этанолом и водой. Этанол отгоняют в вакууме, а после лиофилизации полученного водного слоя получают в виде белого порошка смесь необходимой аминокислоты 8 и исходного азида 7.

Соединение 8. ¹Н ЯМР (500 МГц, О₂О): δ

6,5 (1Н, с); 4,24-4,30 (2Н, м); 4,25-4,18 (1Н, м);

3,90-3,55 (5Н, комплексный м); 2,96-2,90 (1Н, м); 2,58-2,50 (1Н, комплексный м); 2,12 (3Н, с).

Пример 9.

Соединение 62. 60 г хинной кислоты, 160 мл циклогексанона и 600 мг толуолсульфокислоты суспендируют в 450 мл бензола и кипятят с насадкой Дина-Старка в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 150 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водный слой трижды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают сначала дважды водой, затем один раз солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают осветленный осадок, который рекристаллизуют из диэтилового эфира (выход 75 г, 95%). ¹Н ЯМР (СПС1₃) δ 4,73 (дд, 1=6,1, 2,5 Гц, 1Н), 4,47 (ддд, 1=7,0, 7,0, 3,0 Гц, 1Н), 4,30 (ддд, 1=5,4, 2,6, 1,4 Гц, 1Н), 2,96 (с, 1Н), 2,66 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 2,40-2,15 (м, 3Н), 1,72-1,40 (м, 10Н).

Пример 10.

Соединение 63. 12,7 мг (50 ммоль) лактона 62 растворяют в 300 мл метанола, затем одной порцией добавляют 2,7 г (50 ммоль) метилата натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, гасят 3 мл уксусной кислоты и перемешивают 10 мин. Смесь выливают в 300 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и трижды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают один раз солевым раствором и сушат над сульфатом магния. В результате очистки испарительной хроматографией (гексан/этилацетат от 1/1 до 1/2) получают 11,5г (80%) диола и 1,2 г исходного реагента (10%): 'Н ЯМР(СОС1₃) δ 4,47 (ддд, 1=7,4, 5,8, 3,5 Гц, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,45 (с, 1Н), 2,47 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 2,27 (м, 2Н), 2,10 (дд, 1=11,8, 4,3 Гц, 1Н), 1,92-1,26 (м, 10Н).

Пример 11.

Соединение 64. Смесь 1,100 г (3,9 ммоль) диола 63, 2,2 г молекулярного сита (3А) и 1,1 г пиридина растворяют в 15 мл дихлорметана, затем одной порцией добавляют 3,3 г (15,6 ммоль) РСС. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 26 ч и разбавляют 30 мл диэтилового эфира. Суспензию фильтруют через целитовый слой и промывают этиловым эфиром (два раза порциями по 20 мл). Объединенные эфирные слои промывают дважды солевым раствором и сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя с последующей испарительной хроматографией (гексан/этилацетат=3/1) получают 0,690 г (67%) кетона: '11 ЯМР (СПС1₃) δ 6,84 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,69 (ддд, 1=6,4, 4,9, 1,6 Гц, 1Н), 4,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,45 (д, 1=22,3 Гц, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 1,69-1,34 (м, 10Н).

Пример 12.

Соединение 28. 0,630 г (2,4 ммоль) кетона 64 растворяют в 12 мл метанола и добавляют при 0°С ЫаНВ₄ в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивают еще полтора часа при 0°С и гасят 15 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Раствор трижды экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния. С помощью хроматографии (гексан/этилацетат=2/1) получают 0,614 г (97%) спирта: 'Н ЯМР (СЭС1₃) δ 6,94 (д, 1=0,5 Гц, 1Н), 4,64 (ддд, 1=9,8, 6,7, 3,2 Гц, 1Н), 4,55 (дд, 1=7,1, 4,2 Гц, 1Н), 4,06 (м, 1Н),

3,77 (с, 3Н), 3,04 (дд, 1=16,5, 2,1 Гц, 1Н), 2,73 (д, 1=10,2 Гц, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,65-1,29 (м, 10Н).

Пример 13.

Соединение 66. 2,93 г (10,9 ммоль) спирта 28 и 1,5 г толуолсульфокислоты растворяют в 75 мл ацетона и перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасят 30 мл воды и подщелачивают концентрированным ЫН₃-Н₂О до рН=9. Ацетон отгоняют при пониженном давлении, водную фазу трижды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают один раз солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают необходимый продукт: ¹Н ЯМР (СПС1₃) δ 7,01 (м, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 2,71-2,27 (м, 2Н), 2,02 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н).

Пример 14.

Соединение 67. 10,9 ммоль спирта 66 растворяют в 60 мл дихлорметана, затем при 0°С последовательно добавляют 4,4 мл (54,5 ммоль) пиридина и 2,7 мл (21,8 ммоль) хлорангидрида триметилуксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 14 ч. Разбавляют дихлорметаном, промывают два раза водой и один раз солевым раствором, сушат над сульфатом магния. В результате очистки испарительной коло

195

196 ночной хроматографией (гексан/этилацетат=9/1) получают 2,320 г (68%) сложного диэфира: ¹Η ЯМР (СОС1₃) δ 6,72 (м, 1Н), 5,04 (м, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Η), 2,72-2,49 (м, 2Н), 1,37 (с, 3Η), 1,23 (с, 9Н).

Пример 15.

Соединение 68. 2,32 г (2,3 ммоль) диэфира растворяют в 100 мл смеси ацетон/вода (1/1) и нагревают до 55°С в течение 16 ч. Растворители отгоняют, затем добавляют воду (два раза порциями по 50 мл) и упаривают. После отгонки с толуолом (два раза по 50 мл) получают диол, который используют без дальнейшей очистки: ¹Η ЯМР (СВС1₃) δ 6,83 (м, 1Η), 5,06 (м, 1Η), 4,42 (м, 1Η), 4,09 (м, 1Η), 3,77 (с, 3Η), 2,68-2,41 (м, 2Н), 1,22 (с, 9Н).

Пример 16.

Соединение 69. 0,410 г (1,5 ммоль) диола растворяют в 8 мл ТГФ, добавляют при 0°С 0,83 мл (6,0 ммоль) триэтиламина, а затем медленно 0,33 мл (4,5 ммоль) тионилхлорида. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Разбавляют хлороформом, промывают три раза водой, один раз солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. В результате очистки испарительной колоночной хроматографией (гексан/этилацетат 5/1) получают 0,430 г (90%) смеси экзо/эндо-продуктов: ¹Η ЯМР (СЭС1₃) δ 6,896,85 (м, 1Η), 5,48-4,84 (м, 3Η), 3,80, 3,78 (с, 3Η),

2,90-2,60 (м, 2Н), 1,25, 1,19 (с, 9Н).

Пример 17.

Соединение 70. Смесь 0,400 г (1,3 ммоль) сульфона 68 и 0,410 г (6,29 ммоль) азида натрия растворяют в 10 мл ДМФА и перемешивают в течение 20 ч. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором хлорида аммония, водой, солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают 0,338 г (90%) азида: ¹Η ЯМР (СВС1₃) δ 6,78 (м, 1Η), 5,32 (м, 1Η), 4,20 (м, 1Η), 3,89 (м, 1Η), 3,78 (с, 3Η), 3,00-

2,60 (м, 2Н), 1,21 (с, 9Н).

Пример 18.

Соединение 71. 0,338 г (1,1 ммоль) спирта 70 растворяют в 11 мл дихлорметана, добавляют при 0°С 0,4 мл (2,9 ммоль) триэтиламина, а затем медленно добавляют 0,18 мл (2,3 ммоль) метилсульфохлорида. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем разбавляют дихлорметаном. Органический слой промывают два раза водой, солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. После очистки испарительной колоночной хроматографией (гексан/этилацетат 3/1) получают 0,380 г (82%) целевого продукта ¹Η ЯМР (СИС1₃) δ 6,82 (м, 1Н), 5,44 (м, 1Н), 4,76 (дд, 1=7,3, 1,4 Гц, 1Η),

4,48 (м, 1Η), 3,80 (с, 3Η), 3,11 (с, 3Η), 2,82-2,61 (м, 2Н), 1,21 (с, 9Н).

Пример 19.

Соединение 72. Смесь 0,380 г (0,94 ммоль) азида 71 и 0,271 г (1,04 ммоль) трифенилфосфина РЬ₃Р растворяют в 19 мл ТГФ и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят 1,9 мл воды и 0,39 мл (2,82 ммоль) триэтиламина, перемешивают в течение 14 ч. Растворители отгоняют в вакууме. Смесь растворяют в 20 мл дихлорметана, при 0°С добавляют 0,68 мл (8,4 ммоль) пиридина, а затем медленно добавляют 0,30 мл (4,2 ммоль) ацетилхлорида. Перемешивают в течение 5 мин при 0°С и разбавляют этилацетатом. Промывают два раза водой, один раз солевым раствором и сушат над сульфатом магния. В результате очистки испарительной колоночной хроматографией (гексан/этилацетат 3/1) получают 0,205 г (83%) азиридина: ¹Η ЯМР (СВС1₃) δ 7,19 (м, 1Η), 5,58 (м, 1Η), 3,77 (с, 3Η), 3,14 (м, 2Н), 2,85 (дд, 1=7,0, 1,6 Гц, 1Η), 2,34 (м, 1Η), 2,16 (с, 3Η), 1,14 (с, 9Н).

Пример 20.

Соединение 73. Смесь 0,200 г (0,68 ммоль) азиридина 72, 0,221 г (3,4 ммоль) азида натрия и 0,146 г (2,7 ммоль) хлорида аммония растворяют в 10 мл ДМФА и перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Затем разбавляют смесь этилацетатом, промывают пять раз водой, один раз солевым раствором и сушат над сульфатом магния. После очистки испарительной колоночной хроматографией (гексан/этилацетат 2/1) получают 0,139 г смеси целевого продукта с диацетиламином. Осадок растворяют в 2 мл уксусного ангидрида и перемешивают 2 ч. Избыток ангидрида отгоняют в вакууме и получают 149 мг целевого продукта: ¹Η ЯМР (СИС1₃) δ 6,76 (м, 1Η), 5,53 (д, 1=8,5 Гц, 1Η), 5,05 (м, 1Η), 4,31 (м, 1Η), 4,08 (м, 1Η), 3,79 (с, 3Η), 2,91 (м, 1Η), 2,51 (м, 1Η), 1,99 (с, 3Η), 1,20 (с, 9Н).

Пример 21.

Соединение 74. К 149 мг (0,44 ммоль) эфира 73 добавляют 4,4 мл (2,2 ммоль) 0,5 М раствора КОН в метаноле, перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь охлаждают до 0°С и подкисляют ионообменной смолой амберлит в Н-форме до рН 3-4. Смолу отфильтровывают и промывают метанолом. После отгонки растворителя получают 73 мг (69%) карбоновой кислоты в виде белого осадка: ¹Η ЯМР (СИ₃ОИ) δ 6,62 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Η), 3,95-

3,72 (м, 2Н), 2,84 (дд, 1=6,7, 1,4 Гц, 1Η), 2,23 (м, 1Η), 1,99 (с, 3Η).

Пример 22.

Соединение 75. 8 мг азида 74 и 15 мг катализатора Рб-С (катализатор Линдлара) добавляют в 2 мл этанола и перемешивают в потоке водорода в течение 16 ч. Затем реакционную смесь фильтруют через целитовый слой и промывают раствором вода/метанол (1/1). После отгонки растворителя получают твердый осадок. Его растворяют в воде, пропускают через

197

198 короткую колонку с сорбентом С-8 и промывают водой. После концентрирования путем отгонки растворителя получают 6 мг белого твердого вещества.¹Н ЯМР (Б₂О) δ 6,28 (м, 1Н), 4,06-3,85 (м, 3Н), 2,83 (дд, 1=17,7, 5,4 Гц, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,06 (с, 3Н).

Пример 23.

Соединение 76. 68 мг (0,28 ммоль) карбоновой кислоты 74 и 61 мг (0,31 ммоль) дифенилдиазометана растворяют в 12 мл этанола и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь гасят 0,5 мл уксусной кислоты и перемешивают в течение 10 мин. Растворители отгоняют в вакууме. После очистки испарительной колоночной хроматографией (этилацетат) получают 56 мг (50%) сложного эфира: ¹Н ЯМР (СБзОБ) δ 7,36-7,23 (м, 10Н), 6,88 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 3,93-3,79 (м, 2Н), 2,89 (дд, 1=17,7, 5,0 Гц, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,00 (с, 3Н).

Пример 24.

Соединение 77. 20 мг (0,05 ммоль) спирта 76 растворяют в 1 мл дихлорметана и добавляют 40 мкл (0,5 ммоль) пиридина, а затем медленно добавляют 24 мкл (0,25 ммоль) уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч, растворители и реагенты удаляют в вакууме. После очистки испарительной колоночной хроматографией (гексан/этилацетат 1/2) получают 20 мг (91%) диэфира: ¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 7,40-7,27 (м, 10Н), 6,95 (с, 1Н), 6,87 (м, 1Н),

5,60 (м, 1Н), 5,12 (ддд, 1=16,4, 10,2, 5,9 Гц, 1Н),

4,28 (дд, 1=20,0, 9,4 Гц, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 2,93 (дд, 1=17,8, 5,2 Гц, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,09 (с, 3Н), 2.01 (с, 3Н).

Пример 25.

Соединение 78. Смесь 20 мг (0,045 ммоль) диэфира 77, 50 мкл (0,45 ммоль) анизола и 1 мл трифторуксусной кислоты добавляют в 1 мл дихлорметана и перемешивают в течение 20 мин. Растворители и реагенты удаляют в вакууме. С помощью хроматографии (от этилацетата до смеси этилацет/уксусная кислота 100/1) получают 6 мг карбоновой кислоты: ¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 6,85 (м, 1Н), 5,54 (м, 1Н), 5,12 (м, 1Н), 4,31-4,03 (м, 2Н), 2,89 (м, 1Н), 2,60-2,41 (м, 1Н),

2,11 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н).

Пример 26.

Соединение 79. Смесь 6 мг (0,02 ммоль) азида 78 и 15 мг Рб-С катализатора Линдлара добавляют в 2,2 мл раствора этанол/вода (1/1), затем перемешивают в атмосфере водорода в течение 3 ч. Смесь фильтруют через целитовый слой и промывают горячим раствором метанол/вода (1/1). После отгонки растворителей получают белый осадок. Его растворяют в воде и пропускают через колонку с сорбентом С-8. После отгонки воды получают 3 мг белого порошка: ¹Н ЯМР (Б₂О) δ 6,32 (м, 1Н), 5,06 (м, 1Н), 4,06 (т, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,06 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н).

Пример 27.

Соединение 80. 35 мг (0,086 ммоль) спирта 76, 30 мг (0,172 ммоль) Вос-глицина и каталитическое количество БМАР растворяют в 1 мл дихлорметана, затем добавляют 35 мг (0,172 ммоль) карбодиимида БСС. Реакционную смесь перемешивают 30 мин, фильтруют и промывают хлороформом. Слой хлороформа промывают два раза водой. После отгонки растворителя получают белый твердый осадок. С помощью хроматографии (гексан/этилацетат 1/2) получают 30 мг продукта: ¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 7,39-7,26 (м, 10Н), 6,95 (с, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 6,86 (м, 1Н),

5,77 (м, 1Н), 5,27 (м, 1Н), 4,99 (м, 1Н), 4,18-4,01 (м, 2Н), 3,94-3,84 (м, 2Н), 2,96 (дд, 1=7,8, 5,9 Гц, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,02 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н).

Пример 28.

Соединение 81. 30 мг (0,05 ммоль) диэфира 80, 150 мкл анизола, 1 мл трифторуксусной кислоты добавляют в 1 мл дихлорметана и перемешивают в течение 3 ч. Затем растворители и реагенты упаривают. Реакционную смесь растворяют в воде и трижды промывают хлороформом. После упаривания водной фазы получают 15 мг белого твердого вещества: ¹Н ЯМР (СБ₃ОБ) δ 6,73 (м, 1Н), 5,25-5,15 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 3,82 (м, 2Н), 2,93 (дд, 1=17,7, 5,6 Гц, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 1,97 (с, 3Н).

Пример 29.

Соединение 82. Смесь 15 мг (0,05 ммоль) азида 81 и 30 мг Рб-С катализатора Линдлара добавляют в 4 мл смеси этанол/вода (1/1) и перемешивают в атмосфере водорода в течение 3 ч. Затем смесь фильтруют через целитовый слой и промывают горячим раствором метанол/вода (1/1). После отгонки растворителя получают стеклообразный осадок, который растворяют в воде и пропускают через колонку с сорбентом С-8. После отгонки воды получают аминокислоту: ¹Н ЯМР (Б₂О) δ 6,68 (м, 1Н), 5,28 (м, 1Н),

4,29 (м, 1Н), 4,08-3,79 (м, 3Н), 2,85 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н).

Пример 30.

Бис-Вос-гуанидилметиловый эфир 92. Используют методику Кима и Квана, Те1гайебгоп Ьей., 34:7677 (1993). 42 мг (0,154 ммоль) амина 91, 43 мг (0,155 ммоль) бис-Вос-тиомочевины и 72 мкл триэтиламина растворяют в 310 мкл сухого ДМФА, затем после охлаждении до 0°С добавляют одной порцией 46 мг (0,170 ммоль) хлорида ртути. Через 30 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 2,5 ч. Смесь отфильтровывают через целитовый слой, отгоняют растворитель и после очистки испарительной колоночной хроматографией (100% этилацетат) получают 70 мг (89%) вещества 92 в виде бесцветной пены: ¹Н ЯМР (СБС1₃, 300 МГц): δ 11,37 (с, 1Н);

8,60 (д, 1Н, 1=7,8 Гц); 6,83 (т, 1Н, 1=2,1 Гц); 6,63 (д, 1Н, 1=8,4 Гц); 4,76 (д, 1Н, 1=7,0 Гц); 4,71 (д, 1Н, 1=7,0 Гц); 4,45-4,10 (комплексный м, 2Н);

199

200

3,76 (с, 3Н); 3,39 (с, 3Н); 2,84 (дд, 1Н, 1=5,4, 17,4 Гц); 2,45-2,30 (м, 1Н); 1,92 (с, 3Н); 1,49 (с, 18Н).

Пример 31.

Бис-Вос-гуанидилкарбоновая кислота 93. 70 мг (0,136 ммоль) сложного эфира 92 растворяют в 3 мл ТГФ, охлаждают до 0°С и добавляют 350 мкл 0,476 М водного раствора КОН. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Смесь подкисляют ионообменной смолой амберлит ^-120 в Н-форме до рН 4,5. Смолу отфильтровывают, промывают этанолом и водой. После отгонки растворителя в вакууме получают 66 мг (97%) карбоновой кислоты 93 в виде белого осадка:

Ή ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): δ 11,40 (ш с, 1Н); 8,67 (д, 1Н, 1=7,8 Гц); 6,89 (с, 1Н); 6,69 (ш д, 1Н, 1=8,4 Гц); 4,77 (д, 1Н, 1=7,2 Гц); 4,70 (д, 1Н, 1=7,2 Гц); 4,40-4,15 (м, 2Н); 3,39 (с, 3Н); 2,84 (дд, 1Н, 1=4,8, 17,1 Гц); 2,45-2,30 (м, 1Н); 1,95 (с, 3Н); 1,49 (с, 9Н); 1,48 (с, 9Н).

Пример 32.

Трифторацетат гуанидинкарбоновой кислоты 94. 23 мг (0,046 ммоль) бис-Воскарбоновой кислоты 93 растворяют в 1 мл дихлорметана, охлаждают до 0°С и добавляют 500 мкл чистой трифторуксусной кислоты. Через 30 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 1,25 ч. Летучие компоненты отгоняют в вакууме, после упаривания остатка вместе с несколькими порциями воды получают светло-оранжевый осадок. Его осадок очищают посредством хроматографии с обращением фаз на сорбенте С18, используя в качестве элюента воду. Собирают фракции, содержащие целевой продукт и после лиофилизации получают 15 мг вещества 94 в виде белого порошка: ¹Н ЯМР (О2О, 500 МГц): δ 6,82 (т, 1Н, 1=2,0 Гц); 4,51-4,47 (м, 1Н); 3,93 (дд, 1Н, 1=9,0, 11,2 Гц); 3,87-3,80 (мнимые ддд, 1Н); 2,88 (м, 1Н); 2,48-2,45 (комплексный м); 2,07 (с, 3Н); ¹³С ЯМР Щ2О): δ 176,1; 170,0; 157,1; 139,2; 129,5; 69,4; 56,2; 50,9; 30,3; 22,2.

Пример 33.

Синтез соединения 102. 24 мг (0,082 ммоль) азидоаллилового эфира 6 растворяют в 1 мл этанола и добавляют раствор в токе газообразного водорода (1 атм) над катализатором Линдлара 30 мг в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтруют через целитовый слой и промывают горячим этанолом. После отгонки растворителя в вакууме получают светлый твердый осадок, который растворяют в 1,5 мл ТГФ и обрабатывают 246 мкл 0,50 М водного раствора КОН. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь подкисляют ионообменной смолой амберлит ГЕ120 в Н-форме до рН 4,0, затем фильтруют, промывают этанолом и водой. После отгонки растворителя в вакууме получают оранжевый осадок, который очищают колоночной хромато графией на сорбенте С18 и промывают водой. Собирают фракции, содержащие целевой продукт, и после лиофилизации получают 1-2 смеси вещества 102 и насыщенного соединения 103 в виде белого порошка. ¹Н ЯМР (О₂О, 500 МГц): δ 7,85 (с, 1Н); 4,29 (ш д, 1Н, 1=9,2 Гц); 4,16 (дд, 1Н, 1=11,6, 11,6 Гц); 3,78-3,72 (м, 2Н); 3,62 (мнимые ддд, 1Н); 2,95 (мнимые дд, 1Н); 2,58-

2,52 (м, 1Н); 2,11 (с, 3Н); 1,58 (к, 2Н, 1=7,3 Гц); 0,91 (т, 3Н, 1=7,3 Гц).

Пример 34.

Синтез соединения 115. 10,7 мг (0,038 ммоль) аминокислоты 114 растворяют в 1,3 мл воды, охлаждают до 0°С и доводят 1,0 М раствором №1ОН до рН 9,0. Затем добавляют одной порцией 26 мг (0,153 ммоль) гидрохлорида бензилформимидата и перемешивают реакционную смесь в течение 3 ч при температуре 0-5°С, поддерживая рН 8,5-9,0 при помощи 1,0 М №1ОН. Затем отгоняют растворитель в вакууме, твердый остаток очищают хроматографией на сорбенте С₁₈, используя в качестве элюента воду. Собирают фракции, содержащие целевой продукт, и после лиофилизации получают 10 мг формамидинкарбоновой кислоты 115 в виде белого порошка. ¹Н ЯМР (О₂О, 300 МГц, смесь изомеров): δ 7,83 (с, 1Н); [6,46 (с) и 6,43 (с); 1Н общий]; 4,83 (д, 1Н, 1=7,3 Гц); 4,73 (д, 1Н, 1=7,3 Гц); 4,50-4,35 (м, 1Н); 4,10-4,05 (м, 1Н); [4,033,95 (м) и 3,80-3,65 (м), 1Н общий]; 3,39 (с, 3Н);

2,90-2,75 (м, 1Н); 2,55-2,30 (м, 1Н); [2,03 (с) и 2,01 (с), 3Н общий].

Пример 35.

Соединение 123. 5,842 г (20,5 ммоль) спирта 63 и 200 мг ОМАР растворяют в 40 мл пиридина, затем добавляют 4,3 г (22,6 ммоль) тозилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 ч, отгоняют в вакууме пиридин. Реакционную смесь гасят водой, трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты последовательно промывают водой, солевым раствором и сушат над сульфатом магния. После очистки испарительной колоночной хроматографией (гексан/этилацетат 2/1) получают 8,04 г (89%) тозилата: Ή ЯМР (СПС1₃) δ 7,84 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 4,78 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,431,92 (м, 4Н); 1,61-1,22 (м, 10Н).

Пример 36.

Соединение 124. 440 мг (1,0 ммоль) спирта 123 растворяют в 3 мл пиридина, затем добавляют 100 мкл (1,1 ммоль) РОС1₃. Перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч и гасят насыщенным раствором хлорида аммония. Водную фазу трижды экстрагируют эфиром. Объединенные органические слои промывают два раза водой, два раза 2 М НС1, солевым раствором, сушат над сульфатом магния. После очистки испарительной колоночной хроматографией (гексан/этилацетат 2/1) получают 350

201

202 мг (83%) целевого продукта 124, содержащего некоторые примеси (2/1).

Пример 37.

Соединение 1. 877 мг (3,85 ммоль) ацетонида метилового эфира шикимовой кислоты растворяют в 15 мл дихлорметана (Тейакебгоп Ьей., 26:21 (1985)), при -10°С добавляют 330 мкл (4,23 ммоль) метансульфонилхлорида, а затем прибавляют по каплям 640 мкл (4,62 ммоль) триэтиламина. Раствор перемешивают в течение 1 ч при -10°С в течение 2 ч при 0°С, добавляя при этом 30 мкл метансульфонилхлорида и 64 мкл триэтиламина. Через 1 ч добавляют холодную воду, отделяют органическую фазу, промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. После хроматографического разделения сырого продукта на силикагеле (1/1 гексан/этилацетат) получают 1,1 г (93%) мезилата 130 в виде масла. 990 мг (3,2 ммоль) мезилата 130 растворяют в 5 мл ТГФ и обрабатывают 5 мл 1М НС1. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч, разбавляют 5 мл воды и перемешивают еще 7 ч. После упаривания органического растворителя маслянистый осадок экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и упаривают. После добавления к сырому остатку дихлорметана получают белое твердое вещество, которое фильтруют и промывают дихлорметаном, получая 323 мг (38%) диола 131. 260 мг (0,98 ммоль) диола 131 частично суспендируют в 5 мл ТГФ и при 0°С добавляют 154 мкл (1,03 ммоль) ΌΒυ. Раствор перемешивают в течение 3 ч при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 5 ч. После отгонки растворителя сырой остаток распределяют между 40 мл этилацетата и 20 мл 5% лимонной кислоты. Органическую фазу промывают солевым раствором. Водную фазу еще раз экстрагируют 15 мл этилацетата и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния. После упаривания получают 117 мг (70%) эпоксида в виде белого твердого вещества, ¹Н ЯМР спектр которого соответствует структуре 1, полученной по известному в литературе методу.

Пример 38.

Спирт 51. 342 мг (1,15 ммоль) спирта с защитной группой (РС - метоксиметил) растворяют в 10 мл дихлорметана и при 0°С добавляют 8 мл трифторуксусной кислоты. Через 5 мин раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч, затем упаривают. После очистки сырого продукта на силикагеле (этилацетат) получают 237 мг (82%) спирта 51 в виде масла: 11 ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 2,11 (с, 3Н), 2,45 (м, 1Н), 2,97 (дд, 1Н, 1=3,8, 18,8), 3,66 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 4,40 (ш с, 1Н), 5,22 (ш с, 1Н), 6,19 (ш с, 1Н), 6,82 (м, 1Н).

Пример 39.

Метиловый эфир 150: 46 мг (0,18 ммоль) спирта 51 и 56 мкл (0,90 ммоль) йодистого метила растворяют в 0,7 мл ТГФ, затем при 0°С добавляют 8 мг (0,20 ммоль) гидрида натрия в виде 60% дисперсии в минеральном масле. Раствор перемешивают при 0°С в течение 2,5 ч и прибавляют еще 2 мг гидрида натрия. Через еще 1 ч раствор нагревают до комнатной температуры и через 4 ч снова охлаждают до 0°С и добавляют 0,5 мл 5% раствора лимонной кислоты. Смесь экстрагируют четыре раза этилацетатом (порциями по 2 мл), объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и упаривают. После очистки сырого остатка на силикагеле (этилацетат) получают 12 мг (25%) метилового эфира150 в виде твердого вещества: Ή ЯМР (300 МГц, δ 2,07 (с, 3Н), 2,232,34 (м, 1Н), 2,89 (мнимые ддд, 1Н), 3,43 (с, 3Н),

3,58 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 4,13 (м, 1Н), 4,40 (м,1Н), 5,73 (д, 1Н, 1=7,6), 6,89 (м, 1Н).

Пример 40.

Аминокислота 151. 12 мг (0,45 ммоль) метилового эфира 150 растворяют в смеси 1 мл ТГФ и 100 мкл воды, добавляют 75 мг трифенилосфина Рк₃Р на полимерном носителе (3 ммоль фосфора/г смолы). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч. Смолу фильтруют, промывают несколько раз ТГФ. После упаривания объединенных фильтратов и промывных жидкостей получают 8 мг сырого остатка. Остаток растворяют в 0,5 мл ТГФ и добавляют 132 мкл 0,5М раствора КОН и 250 мкл воды. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,25 ч, ионообменной смолой ΙΚ-120 в Н-форме доводят рН до 3-4. Смолу отфильтровывают, перемешивают с 1 М раствором соляной кислоты. После фильтрации повторяют обработку 1 М раствором НС1 до отсутствия положительной реакции на амин с нингидрином. Объединенные промывные жидкости упаривают и очищают остаток обращенно-фазной хроматографией с обращением фаз на силикагеле С₁₈ (элюент вода). После лиофилизации получают 1,8 мг (15%) аминокислоты 151 в виде белого твердого вещества: Ή ЯМР (300 МГц, Ό₂Ο) δ 2,09 (с, 3Н), 2,48-2,59 (мнимые кт, 1Н), 2,94 (дд, 1Н, 1=5,7, 17,4), 3,61 (м, 1Н), 4,14-4,26 (м, 2Н), 6,86 (ш с,1Н).

Пример 41.

Смесь аминокислоты и аллилового эфира 153. 16 мг (0,054 ммоль) азида 6 растворяют в 0,50 мл ТГФ и 35 мкл воды, добавляют 50 мг трифенилфосфина РРк₃ на полистирольном носителе. Перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, фильтруют через воронку из пористого стекла и промывают горячим метанолом. После отгонки растворителя в вакууме получают сырой аминоэфир, который растворяют в 1,0 мл ТГФ и обрабатывают 220 мкл

203

204

0,5М водного раствора КОН. Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и доводят рН до 4,5 ионообменной смолой амберлит ^.-120 в Н-форме. Смолу отфильтровывают, промывают этанолом и водой. После отгонки растворителя в вакууме получают светлооранжевый твердый осадок, который очищают хроматографией с обращением фаз на сорбенте С18 с использованием в качестве элюента воды. Собирают фракции, содержащие целевой продукт, и после лиофилизации получают аминокислоту в виде белого порошка. 'Н ЯМР (И₂О, 300 МГц): δ 6,51 (ш т, 1 Н); 6,05-5,80 (м, 1 Н, -СН=, аллил); 5,36-5,24 (м, 2Н, =СН₂, аллил); 4,35-4,25 (м, 1Н); 4,25-4,05 (м, 2Н, -СН₂-, аллил); 4,02-3,95 (м, 1Н); 3,81-3,70 (м, 1Н); 2,86-2,77 (мнимые дд, 1Н); 2,35-2,24 (комплексный м, 1Н); 2,09 (с, 3Н).

Пример 42.

Эпоксид 161. 532 мг (1,61 ммоль) олефина 160, полученного как указано в примере 14 (перед использованием сырой мезилат фильтруют через силикагель с использованием 30% раствора гексана в этилацетате), растворяют в 15 мл дихлорметана и добавляют при 0°С 690 мг МСРВА. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Основную часть растворителя отгоняют в вакууме, смесь разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водным раствором бисульфита натрия, насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме и после испарительной колоночной хроматографии (30% раствор гексана в этилацетате) получают 437 мг (78%) вещества 161 в виде светлого масла. ¹Н ЯМР (СИС1₃, 300 МГц): [1:1 смесь диастереомеров] δ [4,75 (дд, 1=3,9, 8,2 Гц) и 4,71 (дд, 1=3,9, 8,4 Гц), 1Н общий]; 4,37 (м, 1Н); 4,25-4,00 (м, 2Н); 3,78 (с, 3Н); [3,68 (дд, 1=5,7, 11,7 Гц) и 3,51 (дд, 1=6,6, 11,7 Гц), 1Н общий]; [3,17 (с) и 3,16 (с), 3Н общий]; [2,99 (м) и 2,93 (м), 1Н общий]; [2,83 (т, 1=4,1 Гц) и 2,82 (т, 1=4,5 Гц), 1Н общий]; 2,70-

2,60 (м, 1Н); 2,45-2,30 (м, 1Н).

Пример 43.

Диол 162. 437 мг (1,23 ммоль) эпоксида 161 осторожно кипятят в течение часа с обратным холодильником в смеси 20 мл ТГФ и 10 мл воды, содержащей 5 капель 70% НС1О4. Добавляют твердый гидрокарбонат натрия и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают солевым раствором и сушат. После отгонки растворителя в вакууме получают сырой диол 162 в виде светлого масла с количественным выходом. Используют без дальнейшей очистки, для последующей реакции.

Пример 44.

Альдегид 163. Окисление диола 162 проводят по методике Во-Кванга и др., 8уп1йез1з, (1988). 4,3 г силикагеля суспендируют в 30 мл дихлорметана, добавляют 4,4 мл 0,65М водного раствора ЫаЮ₄. 520 мг сырого диола 162 растворяют в 5 мл этилацетата и 15 мл дихлорметана, добавляют этот раствор в полученную ранее суспензию. Через час твердую фазу отфильтровывают и промывают 20% раствором гексана в этилацетате. После отгонки растворителя получают маслянистый осадок, который растворяют в этилацетате и сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя в вакууме получают альдегид 163 в виде светлого масла, которое сразу же используют в следующей реакции. ¹Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃): δ 9,69 (с, 1Н); 6,98 (м, 1Н); 4,72 (дд, 1Н, 1=3,7, 9,1 Гц);

4,53 (д, 1Н, 1=18,3 Гц); 4,45 (д, 1Н, 1=18,3 Гц); 4,31 (м, 1Н); 4,26-4,18 (м, 1Н); 3,79 (с, 3Н); 3,19 (с, 3Н); 3,05 (дд, 1Н, 1=5,7, 18,6 Гц); 2,20-2,45 (м, 1Н).

Пример 45.

Спирт 164. Сырой альдегид 163 обрабатывают ЫаСЫВН₃ по методике Борча и кол., 1. Атег. Сйет. 8ос., 93:2897 (1971). После испарительной хроматографии (40% раствор гексана в этилацетате) получают 269 мг (65%) спирта 164. Ί1 ЯМР (300 МГц, СИС1₃): δ 6,91 (м, 1Н); 4,75 (дд, 1Н, 1=3,9, 8,7 Гц); 4,34 (ш т, 1Н, 1=4,1 Гц); 4,25-4,15 (м, 1Н); 3,85-3,70 (м, 4Н); 3,77 (с, 3Н); 3,16 (с, 3Н); 2,95 (дд, 1Н, 1=5,7, 18,6 Гц);

2,37 (дд, 1Н, 1=7,1, 18,6 Гц); 2,26 (ш с, 1Н).

Пример 46.

Азиридин 165. 208 мг (0,62 ммоль) спирта 164 ацетилируют обычным способом (ацетилхлорид, пиридин, дихлорметан, катализатор ИМАР) и получают 241 мг (100%) ацетата. 155 мг трифенилфосфина Рй3Р растворяют в 12 мл ТГФ и обрабатывают этим раствором 202 мг (0,54 ммоль) сырого ацетата в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляют 1,1 мл воды и 224 мкл триэтиламина, перемешивают в течение ночи. Отгоняют растворитель и распределяют твердую фазу между этилацетатом и смесью насыщенный раствор бикарбоната натрия/ солевой раствор. Органический слой сушат, отгоняют растворитель в вакууме и после испарительной хроматографии (10% раствор метанола в этилацетате) получают 125 мг (90%) азиридина 165 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃): δ 6,80 (м, 1 Н); 4,44 (ш с, 1Н); 4,23 (т, 2Н, 1=4,8 Гц); 3,82-3,65 (м, 2Н); 3,74 (с, 3Н); 2,85 (ш д, 1Н, 1=19,2 Гц); 2,65-2,40 (м, 3Н); 2,09 (с, 3Н); 1,25 (ш с, 1Н).

Пример 47.

Ν-Вос-азиридин 166. 125 мг (0,49 ммоль) азиридина 165, 70 мкл триэтиламина и каталитическое количество ИМАР растворяют в 7 мл дихлорметана, добавляют 113 мг (0,52 ммоль) Вос-ангидрида. Через час отгоняют растворитель и после испарительной хроматографии (40% раствор этилацетата в гексане) из остатка получают 154 мг (88%) Ν-Вос-азиридина 166 в

205

206 виде светлого масла. ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 6,82 (м, 1Н); 4,47 (ш м, 1Н); 4,23 (т, 2Н, 1=4,7 Гц); 3,81 (т, 2Н, 1=4,7 Гц); 3,75 (с, 3Н); 3,00 (ш д, 1Н, 1=18,0 Гц); 2,90-2,85 (м, 2Н); 2,65-2,55 (м, 1Н); 2,10 (с, 3Н), 1,44 (с, 9Н).

Пример 48.

Азидоэфир 167. 154 мг (0,43 ммоль) азиридина 166, 216 мг азида натрия и 223 мг хлорида аммония нагревают при 100°С в 5 мл ДМФА в течение 18 ч. Смесь охлаждают и распределяют между этиловым эфиром и солевым раствором. Эфирный слой промывают водой, солевым раствором и сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают сырой остаток, который обрабатывают 40% раствором трифторуксусной кислоты в дихлорметане при комнатной температуре. Через 2 ч отгоняют в вакууме растворитель, полученное светлое масло пропускают через короткую колонку с силикагелем (элюент этилацетат). Затем продукт ацилируют обычным способом (ацетилхлорид, пиридин, дихлорметан, каталитическое количество ΌΜΆΡ). После испарительной хроматографии (5% раствор метанола в хлороформе) получают 16 мг (11% после трех стадий) азидоэфира 167 в виде светло-желтого масла. ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 6,85 (м, 1Н); 5,80 (ш д, 1Н, 1=7,8 Гц);

4,55 (м, 1Н); 4,25-4,10 (м, 3Н); 3,90-3,85 (м, 2Н);

3,78 (с, 3Н); 3,55 (м, 1Н); 2,90 (дд, 1Н, 1=5,4, 17,0 Гц); 2,45-2,25 (м, 1Н); 2,10 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н).

Пример 49.

Аминокислота 168. 16 мг (0,047 ммоль) эфира 167 растворяют в 1 мл ТГФ, охлаждают до 0°С и добавляют 208 мкл 0,476М водного раствора КОН. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. С помощью ионообменной смолы амберлит ΙΚ-120 в Н-форме доводят рН до 4,0. Смолу отфильтровывают, промывают этанолом и водой. После отгонки растворителя в вакууме получают 14 мг (100%) азидокарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Азидокислоту растворяют в 2 мл этанола и обрабатывают током водорода (1 атм.) над 15 мг катализатора Линдлара в течение 16 ч согласно методике Кори и др., 8уп1йе818, 590, (1975). Реакционную смесь фильтруют через целитовый слой, промывают горячим этанолом и водой. После отгонки растворителя в вакууме получают светлооранжевый твердый осадок, который очищают колоночной хроматографией с обращением фаз на сорбенте С_£8 (элюент вода). Собирают фракции, содержащие целевой продукт, и после лиофилизации получают 9,8 мг вещества 168 в виде белого порошка. ¹Н ЯМР (500 МГц, Э₂О): δ: 6,53 (ш с, 1Н); 4,28 (ш м, 1Н); 4,08 (дд, 1Н, 1=11,0, 11,0 Гц); 3,80-3,65 (комплексный м, 4Н); 3,44 (м, 1Н); 2,84 (мнимые дд, 1Н); 2,46-2,39 (комплексный м, 1Н); 2,08 (с, 3Н).

Пример 50.

Эпокси МОМ простой эфир 19 (РС=метоксиметил). Эфир получают с выходом 74% из спирта 1 по методике Мордини и кол., 1. Огд. СЬет., 59:4784 (1994). ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 6,73 (м, 1Н); 4,87 (с, 2Н); 4,59 (т, 1Н, 1=2,4 Гц); 3,76 (с, 3Н); 3,57 (м, 1Н); 3,50-3,40 (м, 1Н); 3,48 (с, 3Н); 3,10 (д, 1=19,5 Гц); 2,45 (м, 1Н).

Пример 51.

Азиридин 170. Азиридин получают с выходом 77% из эпоксида 19 (РС=метоксиметил) по основной методике, описанной в примерах 3 и 4. ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 6,85 (м, 1Н);

4,78 (с, 2Н); 4,54 (м, 1Н); 3,73 (с, 3Н); 3,41 (с, 3Н); 2,87 (д, 1Н, 1=18,9 Гц); 2,70-2,45 (м, 3Н).

Пример 52.

Азидоэфир 22 (РС=метоксиметил). 329 мг (1,54 ммоль) азиридина 170, 446 мг ΝΝ₃ и 151 мг хлорида аммония нагревают при 65°С в 20 мл ДМФА в течение 18 ч. Смесь охлаждают и распределяют между этиловым эфиром и солевым раствором. Эфирный слой промывают водой, солевым раствором и сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя в вакууме получают сырой азидоамин в виде светлого масла, которое растворяют в 15 мл дихлорметана и затем обрабатывают 4 мл пиридина и 150 мкл ацетилхлорида. После этого с помощью испарительной хроматографии из остатка получают 350 мг (76%) азидоэфира 22 (РС=метоксиметил) в виде светлого масла. ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 6,78 (с, 1Н); 6,39 (ш д, 1Н, 1=7,8 Гц); 4,72 (д, 1Н, 1=6,9 Гц); 4,66 (д, 1Н, 1=6,9 Гц);

4,53 (ш д, 1Н, 1=8,4 Гц); 4,00-3,90 (м, 1Н); 3,803,65 (м, 1Н); 3,75 (с, 3Н); 3,37 (с, 3Н); 2,85 (дд, 1Н, 1=5,4, 17,7 Гц); 2,35-2,20 (м, 1Н); 2,04 (с, 3Н).

Пример 53.

Аминокислота 114. 39 мг (0,131 ммоль) азида 22 (РС=метоксиметил) обрабатывают в потоке газообразного водорода (1 атм.) над 39 мг катализатора Линдлара в этаноле в течение 2,5 ч согласно методике Кори и др., 8уп1Ье818, 590 (1975). Реакционную смесь фильтруют через целитовый слой, промывают горячим этанолом и после отгонки растворителя получают 33 мг (92%) сырого амина в виде светлого пенообразного продукта, который растворяют в 1 мл ТГФ и обрабатывают 380 мкл 0,476 М водного раствора КОН. Через час реакционную смесь подкисляют до рН=4,0 с помощью ионообменной смолы амберлит ΙΚ-120 в Н-форме. Смолу отфильтровывают, промывают водой и после отгонки растворителя получают светлый твердый осадок, который очищают колоночной хроматографией с обращением фаз на сорбенте С18 (элюент вода). Собирают фракции, содержащие продукт, и после лиофилизации получают 20 мг вещества 114 в виде белого порошка.¹Н ЯМР (Э₂О, 300 МГц): δ 6,65 (с, 1Н); 4,87 (д, 1Н, 1=7,5

207

208

Гц); 4,76 (д, 1Н, 1=7,5 Гц); 4,47 (шд, 1Н, 1=8,7 Гц); 4,16 (дд, 1Н, 1=11,4, 11,4 Гц); 3,70-3,55 (м, 1Н); 3,43 (с, 3Н); 2,95 (дд, 1Н, 1=5,7, 17,4 Гц);

2,60-2,45 (м, 1Н); 2,11 (с, 3Н).

Пример 54.

Аминокислота 171. К 4 мг (0,015 ммоль) твердой аминокислоты 114 добавляют 1 мл предварительно охлажденного до 0°С 40% раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч отгоняют растворитель и получают белый пенообразный продукт. Несколько раз упаривают воду и с помощью лиофилизации получают 5,5 мг трифторацетата вещества 117 в виде твердого белого осадка. ¹Н ЯМР (Э₂О, 300 МГц): δ 6,85 (м, 1Н); 4,45 (м, 1Н); 4,05 (дд, 1Н, 1=11,4, 11,4 Гц); 3,65-3,55 (м, 1Н); 3,00-2,90 (м, 1Н); 2,60-2,45 (м, 1Н); 2,09 (с, 3Н).

Пример 55.

Ацетонид 180. 25 г (144 ммоль) шикимовой кислоты (А16пс11) суспендируют в 300 мл метанола, добавляют 274 мг (1,44 ммоль) птолуолсульфокислоты (1 мол.%) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляют 1 мол.% п-толуолсульфокислоты и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником еще 26 ч, после чего упаривают. 28,17 г сырого метилового эфира суспендируют в 300 мл ацетона, обрабатывают 35 мл (288 ммоль) диметоксипропана и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, затем упаривают. Сырой продукт растворяют в 400 мл этилацетата, промывают три раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (порциями по 125 мл), а затем насыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и после выпаривания получают приблизительно 29,4 г сырого ацетонида 180, который используется без дальнейшей очистки. 'Н ЯМР (СЭС1₃) δ 6,91 (т, 1Н, 1=1,1 Гц), 4,74 (т, 1Н, 1=4,8 Гц), 4,11 (т, 1Н, 1=6,9 Гц), 3,90 (м, 1Н), 2,79 (дд, 1Н, 1=4,5, 17,4 Гц), 2,25 (м, 2Н), 1,44 (с, 3Н), 1,40 (с, 3Н).

Пример 56.

Мезилат 130. 29,4 г (141 ммоль) ацетонида 180 растворяют в 250 мл дихлорметана, добавляют при 0°С 29,5 мл (212 ммоль) триэтиламина, а затем в течение 10 мин добавляют 13,6 мл (176 ммоль) метансульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение часа и добавляют 250 мл воды со льдом. Органическую фазу промывают на делительной воронке сначала 300 мл 5% лимонной кислоты, затем 300 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и сушат над сульфатом магния. Фильтруют и упаривают. Сырой продукт фильтруют через слой силикагеля на воронке из пористого стекла (элюент этилацетат). Фильтрат упаривают и получают 39,5 г (91%) мезилата 130 в виде вязкого масла, которое используют далее без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (СЭС1₃) δ 6,96 (м, 1Н), 4,80 (м, 2Н), 4,28 (дд, 1Н, 1=6,6, 7,5 Гц), 3,79 (с, 3Н), 3,12 (с, 3Н), 3,01 (дд, 1Н, 1=5, 17,7 Гц), 2,56-2,46 (м, 1Н).

Пример 57.

Диол 131. 35,85 г (117 ммоль) мезилата 130 растворяют в 500 мл метанола, добавляют 1,11 г (5,85 ммоль) п-толуолсульфокислоты (5 мол.%). Кипятят раствор с обратным холодильником в течение 1,5 ч и упаривают. Остаток снова растворяют в 500 мл метанола, кипятят с обратным холодильником 4 ч. Растворитель упаривают, сырое масло обрабатывают 250 мл диэтилового эфира. Кристаллизуют при 0°С в течение ночи, затем фильтруют твердый осадок, промывают холодным диэтиловым эфиром и сушат. Получают 24,76 г диола 131 в виде белого твердого вещества. Упаривание фильтрата и кристаллизация остатка из смеси метанол/диэтиловый эфир позволяет получить дополнительно 1,55 г продукта. В итоге получают 26,3 г (85%) диола 131. ^!Н ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 6,83 (м, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 4,37 (т, 1Н, 1=4,2 Гц), 3,87 (дд, 1Н, 1=4,2,

8,4 Гц), 3,75 (с, 3Н), 3,13 (с, 3Н), 2,98-2,90 (м, 1Н), 2,53-2,43 (м, 1Н).

Пример 58.

Эпоксиспирт 1. 20,78 г (78 ммоль) диола 131 суспендируют в 400 мл ТГФ, обрабатывают при 0°С 11,7 мл (78 ммоль) 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ена и перемешивают при комнатной температуре в течение 9 ч до полного завершения реакции. Реакционную смесь упаривают, сырой остаток растворяют в 200 мл дихлорметана и промывают 300 мл насыщенного раствора №С1. Водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном (порциями по 200 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают на силикагеле (этилацетат) и получают 12 г (90%) эпоксиспирта 1 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР продукта соответствует литературным данным: Д.А.МакГоуэн, Г.А.Берчтольд, 1. Огд. Скет., 46:2381 (1981).

Пример 59.

Метоксиметиловый эфир 19 (РС=метоксиметил). 4 г (23,5 ммоль) эпоксиспирта 1 растворяют в 100 мл дихлорметана, затем добавляют 12,3 мл (70,5 ммоль) Ν,Ν'-диизопропилэтиламина и 3,6 мл (47 ммоль) хлорметилметилового эфира, полученного с помощью перегонки технического реактива. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч, после чего упаривают растворитель. Остаток распределяют между 200 мл этилацетата и 200 мл воды. Водную фазу экстрагируют 100 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают 100 мл насыщенного раствора №С1, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают 4,9 г твердого осадка, который используют далее без дополнительной очистки:

209

210

т.пл. 62-65°С (сырой продукт); т.пл. 64-66°С (диэтиловый эфир/гексан); ¹Η ЯМР (СИС1₃) δ

6,73 (м, 1Η), 4,87 (с, 2Н), 4,59 (м, 1Η), 3,75 (с, 3Η), 3,57 (м, 1Η), 3,48 (м перекрывающий с, 4Н), 3,07 (дд, 1Η, 1=1,2, 19,8 Гц), 2,47 (дк, 1Η, 1=2,7,

19,5 Гц).

Этиловый эфир соединения 19. 12,0 г (0,065 моль) соответствующего этилового эфира соединения 1 растворяют в 277 мл дихлорметана, затем при комнатной температуре последовательно добавляют 34,0 мл (0,13 моль) диизопропиламина и 10,0 мл (0,19 моль) хлорметилметилового эфира. Реакционную смесь осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают, отгоняют растворитель в вакууме, распределяют остаток между этилацетатом и водой. Отделяют органический слой и промывают его разбавленной ΗΟ, насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором и сушат над сульфатом магния. Отгоняют растворитель в вакууме и после испарительной хроматографии на силикагеле (50% раствор гексана в этилацетате) получают 13,3 г (90%) соответствующего этилового эфира соединения 19 в виде бесцветной жидкости. ¹Η ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 6,73-6,71 (м, 1Η); 4,87 (с, 2Н); 4,61-4,57 (м, 1Η); 4,21 (к, 2Н, 1=7,2 Гц);

3,60-3,55 (м, 1Η); 3,50-3,45 (м, 1Η); 3,48 (с, 3Η); 3,12-3,05 (м, 1Η); 2,52-2,42 (м, 1Η); 1,29 (т, 3Η, 1=7,2 Гц).

Пример 60.

Спирт 181. 4,9 г (22,9 ммоль) метоксиметилового эфира 19 (РС=метоксиметил) растворяют в 175 мл смеси метанол/вода (8/1 об.), добавляют 7,44 г (114,5 ммоль) азида натрия и 2,69 г (50,4 ммоль) хлорида аммония. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч, затем разбавляют реакционную смесь 75 мл воды для растворения образовавшегося осадка и отгоняют метанол. Полученную водную фазу вместе с маслянистым осадком разбавляют водой до 200 мл и экстрагируют три раза этилацетатом (порциями по 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают 100 мл насыщенного раствора №С1, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают на силикагеле (смесь гексан/этилацетат 1/1) и получают 5,09 г (86%) спирта 181 в виде светло-желтого масла, которое используется далее без дополнительной очистки. ¹Η ЯМР (ϋϋα₃) δ 6,86 (м, 1Η), 4,79 (с, 2Н), 4,31 (ш т, 1Η, 1=4,2 Гц), 3,90-3,75, 3,77 (м перекрывающий с, 5Н), 3,43 (с, 3Η), 2,92 (д, 1Η, 1=6,6 Гц), 2,87 (дд, 1Η, 1=5,4, 18,6 Гц), 2,21-2,30 (м, 1Η).

Пример 61.

Мезилат 184. 6,47 г (25,2 ммоль) спирта

181 растворяют в 100 мл дихлорметана, при 0°С последовательно добавляют 4,4 мл (31,5 ммоль) триэтиламина и 2,14 мл (27,7 ммоль) метансульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 45 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 15 мин. Смесь упаривают, остаток распределяют между 200 мл этилацетата и 100 мл воды. Промывают органическую фазу 100 мл воды, 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 100 мл насыщенного раствора №С1 Водные промывки экстрагируют одной порцией этилацетата и снова промывают, как описано ранее, насыщенными растворами гидрокарбоната натрия и №С1. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный сырой продукт используют далее без дополнительной очистки: ¹Η ЯМР (СИС13) δ 6,85 (м, 1Η), 4,82 (д, 1Η, 1=6,9), 4,73 (д, 1Η, 1=6,9), 4,67 (дд, 1Η, 1=3,9, 9,0 Гц), 4,53 (ш т, 1Η, 1=4,2 Гц), 3,78 (с, 3Η), 3,41 (с, 3Η), 3,15 (с, 3Η), 2,98 (дд, 1Η, 1=6,0, 18,6 Гц), 2,37 (м, 1Η); ¹³С ЯМР (СВС13) δ

165,6, 134,3, 129,6, 96,5, 78,4, 69,6, 55,8, 55,7,

52,1, 38,2, 29,1.

Пример 62

Азиридин 170. 8,56 г (25 ммоль) мезилата 184 растворяют в 150 мл ТГФ, добавляют при 0°С 8,2 г (31 ммоль) трифенилфосфина РЬ3Р: сначала в раствор при охлаждении добавляют одну треть всего количества РЬ3Р, затем убирают ледяную баню и в течение 10-15 мин добавляют оставшиеся 2/3 вещества. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, при этом выпадает белый осадок. В полученную суспензию добавляют 5,2 мл (37,5 ммоль) триэтиламина и 10 мл воды, перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Отгоняют ТГФ, остаток распределяют между 200 мл дихлорметана и 200 мл насыщенного раствора №С1 Водную фазу экстрагируют несколькими порциями дихлорметана и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия. После фильтрации и отгонки растворителя получают сырой продукт, который очищают на силикагеле (10% раствор метанола в этилацетате). Получают 4,18 г (78%) азиридина 170 масла, который обычно содержит следы оксида трифенилфосфина: 'Η ЯМР (СПС1₃) δ 6,81 (м, 1Η), 4,78 (с, 2Н), 4,54 (м, 1Η),

3,73 (с, 3Η), 3,41 (с, 3Η), 2,87 (мнимые дд, 1Η), 2,64 (ш с, 1Η), 2,56-2,47 (м, 2Н), нет ΝΉсигнала; ¹³С ЯМР (СПС1₃) δ 166,9, 132,5, 128,0, 95,9, 69,5, 55,2, 51,6, 31,1, 27,7, 24,1.

Пример 63.

Амин 182. 3,2 г (15 ммоль) азиридина 170 растворяют в 30 мл ДМФА, затем раствор упаривают в вакууме на ротационном испарителе (40°С) в течение нескольких минут для дегазации раствора. Добавляют 4,9 г (75 ммоль) азида натрия и 1,6 г (30 ммоль) хлорида аммония, смесь нагревают в течение 21 ч при температуре 65-70°С. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют примерно 100 мл этилацетата и фильтруют. Фильтрат упаривают, остаток распределяют между 100 мл диэтилового эфира и

211

212

100 мл насыщенного раствора №С1. Органическую фазу снова промывают 100 мл насыщенного раствора №С1, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Дополнительное количество сырого продукта получают из водных промывок путем экстракции этилацетатом и обрабатывают описанным выше способом. Сырой продукт очищают на силикагеле (5% раствор метанола в дихлорметане), получают 2,95 г амина 182, в виде масла, который содержит небольшое количество примеси оксида трифенилфосфина с предыдущей стадии (см. пример 62): Ή ЯМР (СОС1₃) δ 6,82 (т, 1Н, 1=2,3), 4,81 (д, 1Н, 1=7,2), 4,77 (д, 1Н, 1=6,9), 4,09-4,04 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,47 и 3,44 (м перекрывающий с, 4Н), 2,94-2,86 (м, 2Н), 2,36-2,24 (м, 1Н); ¹³С ЯМР (СОС1₃) δ 165,9, 137,3, 128,2,

96,5, 79,3, 61,5, 55,7, 55,6, 51,9, 29,5.

Пример 64.

Ν-тритилазиридин 183. 2,59 г (10,2 ммоль) амина 182 растворяют в 30 мл метанольного 5% раствора соляной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляют еще 10 мл 5% метанольного раствора соляной кислоты и перемешивают в течение часа. После отгонки растворителя в вакууме получают 2,52 г солянокислой соли в виде рыжевато-коричневого осадка. Соль суспендируютв 50 мл дихлорметана и при 0°С последовательно добавляют 3,55 мл (25,5 ммоль) триэтиламина и порцию 5,55 г (12,8 ммоль) твердого тритил хлорида. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение часа, нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 2 ч. Охлаждают до 0°С, добавляют 3,6 мл (25,5 ммоль) триэтиламина и 0,97 мл (12,5 ммоль) метансульфонилхлорида, перемешивают полученную смесь в течение 1 ч при 0°С, а затем 22 ч при комнатной температуре. Упаривают и распределяют остаток между 200 мл диэтилового эфира и 200 мл воды. Промывают органическую фазу 200 мл воды и экстрагируют объединенные водные фазы 200 мл диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты промывают 100 мл воды и 200 мл насыщенного раствора №С1, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают на силикагеле (1-гексан/дихлорметан 1/1) и получают 3,84 г (86%) Ν-тритилазиридина 183 в виде белого пенообразного продукта: ¹Н ЯМР (СПС1₃) δ 7,4-7,23 (м, 16Н), 4,32 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,06 (дт, 1Н, 1=1,8, 17,1), 2,94-2,86 (м, 1Н),

2,12 (м, 1Н), 1,85 (т, 1Н, 1=5,0).

Пример 65.

Соединение 190. Раствор 100 мг (0,23 ммоль) Ν-тритилазиридина 183, 2 мл цикло гексанола и 42 мкл (0,35 ммоль) эфирата трифторида бора нагревают при 70°С в течение 1,25 ч и упаривают. Остаток растворяют в 2 мл пиридина, обрабатывают 110 мкл (1,15 ммоль) уксусного ангидрида и катализатором ОМАР. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре и упаривают. Остаток распределяют между этилацетатом и 5% лимонной кислотой. Экстрагируют водную фазу этилацетатом, объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором №С1. Сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают на силикагеле (гексан/этилацетат 1/1) и получают 53 мг (69%) соединения 190 в виде твердого вещества: т.пл. 105-107°С (этилацетат/гексан); ¹Н ЯМР (СЭС1₃) δ 6,78 (м, 1Н), 6,11 (д, 1Н, 1=7,4), 4,61 (м, 1Н), 4,32-4,23 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,44-3,28 (м, 2Н), 2,85 (дд, 1Н, 1=5,7, 17,6), 2,28-2,17 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н), 1,88-1,19 (м, 10Н).

Пример 66.

Соединение 191. 49 мг (0,15 ммоль) соединения 190 растворяют в ТГФ, добавляют 57 мг (0,22 ммоль) трифенилфосфина Р13Р и 270 мкл воды, нагревают раствор при 50°С в течение 10 ч. Выпаривают, остаток растворяют в этилацетате, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают на силикагеле (метанол/этилацетат 1/1) и получают 46 мг амина в виде светло-желтого масла. Амин растворяют в 1,5 мл ТГФ, добавляют 217 мкл 1,039 М раствора КОН и 200 мкл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа, охлаждают до 0°С и подкисляют до рН 6-6,5 с помощью ионообменной смолы ТК-120 в Н-форме. Смолу фильтруют, промывают метанолом и фильтрат упаривают. Осадок растворяют в воде и очищают колоночной хроматографией с обращением фаз (колонка 4 х 1 см) на сорбенте С-18, в качестве элюента используют сначала воду, а затем 2,5% смесь ацетонитрил/вода. Собирают фракции, содержащие целевой продукт, упаривают, остаток растворяют в воде и после лиофилизации получают 28 мг аминокислоты 191 в виде белого твердого вещества: Ή ЯМР (О₂О) δ 6,47 (ш с, 1Н), 4,80 (ш д, 1Н), 4,00 (дд, 1Н, 1=8,9, 11,6), 3,59-3,50 (м, 2Н),

2,87 (дд, 1Н, 1=5,5, 17,2), 2,06 (с, 3Н), 1,90-1,15 (серии м, 10Н); Рассчитано для С1₅Н₂₄Ы₂О₄-Н₂О: С 57,31; Н 8,34; Ν 8,91. Найдено: С 57,38; Н 8,09; Ν 8,77.

Пример 67.

Бис-Вос-гуанидиновый эфир 201. Используют методику Кима и Квана, ТеВаНейгоп Ьей., 34:7677 (1993). 529 мг (1,97 ммоль) амина 200, полученного по методике, указанной в примере 109, 561 мг (2,02 ммоль) бис-Востиомочевины и 930 мкл триэтиламина растворяют в 5,0 мл сухого ДМФА, охлаждают до 0°С и добавляют одной порцией 593 мг (2,18 ммоль) НдС1₂. Гетерогенную реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при 0°С и 15 мин при комнатной температуре, после чего разбавляют этилацетатом и фильтруют через целитовый слой. После отгонки растворителя в вакуу213

214 ме с последующей испарительной хроматографией на силикагеле (10% раствор гексана в этилацетате) получают 904 мг (90%) вещества 201 в виде светлого масла. ¹Н ЯМР (СБС1₃, 300 МГц): δ 11,39 (с,1Н); 8,63 (д, 1Н, 1=7,8 Гц); 6,89 (т, 1Н, 1=2,4 Гц); 6,46 (д, 1Н, 1=8,7 Гц); 4,43-4,32 (м, 1Н); 4,27-4,17 (м, 1Н); 4,13-4,06 (м, 1Н); 3,77 (с, 3Н); 3,67-3,59 (м, 1Н); 2,83 (дд, 1Н, 1=5,1, 17,7 Гц); 2,45-2,33 (м, 1Н); 1,95 (с, 3Н); 1,65-1,50 (м, 2Н); 1,45 (с, 18Н); 0,90 (т, 3Н, 1=7,5 Гц).

Пример 68.

Карбоновая кислота 202. 904 мг (1,77 ммоль) метилового эфира 201 растворяют в 10 мл ТГФ, добавляют 3,45 мл 1,039 N водного раствора КОН. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч, охлаждают до 0°С и подкисляют ионообменной смолой амберлит 1К-120 в Н-формедо рН 4,0. Смолу фильтруют, промывают водой и метанолом. После отгонки растворителя в вакууме получают свободную кислоту в виде светлой пены, которую используют далее без дополнительной очистки.

Пример 69.

Гуанидинкарбоновая кислота 203. Сырую бис-Вос-гуанидиловую кислоту 202, полученную по методике, указанной в предыдущем примере, растворяют в 40 мл дихлорметана, охлаждают до 0°С и добавляют 25 мл концентрированной трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и 2 ч при комнатной температуре. После отгонки растворителя в вакууме получают светло-оранжевый твердый осадок, который очищают с помощью хроматографии с обращением фаз на сорбенте С₁₈ (элюент вода). Собирают фракции, содержащие целевой продукт, и после лиофилизации получают 495 мг (68% после двух стадий) гуанидинкарбоновой кислоты 203 в виде соли трифторацетата. ¹Н ЯМР (Б₂О, 300 МГц): δ 6,66 (с, 1Н); 4,29 (шд, 1Н, 1=9,0 Гц); 4,01 (дд, 1Н, 1=10,8, 10,8 Гц); 3,87-3,79 (м, 1Н); 3,76-3,67 (м, 1Н); 3,60-3,50 (м, 1Н); 2,83 (дд, 1Н, 1=5,1, 17,4 Гц); 2,47-2,36 (м, 1Н); 2,06 (с, 3Н); 1,65-1,50 (м, 2Н); 0,90 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). Рассчитано для С₁₅Н₂₃О(Ц₄Е₃: С 43,69; Н 5,62; N 13,59. Найдено С 43,29; Н 5,90; N 13,78.

Пример 70.

Формамидинкарбоновая кислота 204. 25 мг (0,10 ммоль) аминокислоты 102, полученной по методике, указанной в примере 110, растворяют в 500 мкл воды при 0-5°С и подщелачивают 1,0 N раствором №1ОН до рН 8,5. Одной порцией добавляют 45 мг (0,26 ммоль) гидрохлорид бензоформимидата и перемешивают реакционную смесь при этой температуре в течение 3 ч, поддерживая рН 8,5-9,0 посредством 1,0 N №1ОН. После отгонки растворителя в вакууме реакционную смесь очищают хроматографией с обращением фаз на сорбенте С18 (элюент вода). Собирают фракции, содержащие целевой продукт, и после лиофилизации получают 4,0 мг (13%) формамидинкарбоновой кислоты 204. ¹Н ЯМР (Б₂О, 300 МГц): δ 7,85 (с, 1 Н); 6,53 (шд, 1Н, 1=7,8 Гц); 4,32-4,25 (шм, 1Н); 4,10-3,97 (м, 1Н); 3,76-3,67 (м, 2Н); 3,57-3,49 (м, 1Н); 2,86-2,81 (м, 1Н); 2,55-2,40 (м, 1Н); 2,04 (с, 3Н); 1,65-1,50 (м, 2Н); 0,90 (т, 3Н, 1=7,4 Гц).

Пример 71.

Аминокислота 206. 84 мг (0,331 ммоль) аминометилового эфира 205, полученного по методике, указанной в примере 107, растворяют в 1 мл ТГФ, добавляют 481 мкл 1,039 N водного раствора КОН. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и подкисляют ионообменной смолой амберлит 1К-120 в Н-форме до рН=6,5. Смолу отфильтровывают, промывают водой и метанолом. После отгонки растворителя в вакууме получают аминокислоту в виде белого твердого вещества. Очищают хроматографией с обращеннием фаз на сорбенте С₁₈ (элюент вода). Собирают фракции, содержащие целевой продукт, и после лиофилизации получают 59 мг (74%) аминокислоты 206. ¹Н ЯМР (СБ₃ОП, 300 МГц): δ 6,60 (шд, 1Н, 1=1,8 Гц); 4,01-3,95 (м, 1Н); 3,71-3,60 (м, 2Н); 3,50-3,42 (м, 1Н); 3,05-2,85 (м, 2Н); 2,392,28 (м, 1Н); 1,70-1,55 (м, 2Н); 0,95 (т, 3Н, 1=7,5 Гц).

Пример 72.

Трифторацетамид 207: 59 мг (0,246 ммоль) аминокислоты 206 растворяют в 1,0 мл сухого метанола, раствор дегазируют, в атмосфере аргона последовательно добавляют 35 мкл триэтиламина и 35 мкл трифторацетата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение недели и отгоняют растворитель. Данные ¹Н ЯМР свидетельствуют о прохождении реакции на 40%. Сырой продукт снова растворяют в 1,0 мл сухого метанола, 1,0 мл метилового эфира трифторуксусной кислоты и 0,5 мл триэтиламина, перемешивают при комнатной температуре 5 дней. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 2,0 мл 50% водного раствора ТНЕ, подкисленного до рН 4 катионообменной смолой Амберлит 1К-120 в Н-форме, и фильтруют. После упаривания растворителя получают сырой трифторацетамид карбоновой кислоты, который без очистки используют для последующей реакции.

Пример 73.

Аминокислота 208. Сырой азид 207 (полученный в предыдущем примере) растворяют в 2,0 мл ТГФ и 160 мкл воды, обрабатывают при комнатной температуре 225 мг трифенилфосфина Р11₃Р, нанесенного на полимерный носитель. Перемешивают в течение 20 ч, отфильтровывают полимер и промывают метанолом. После отгонки растворителя в вакууме получают светлый твердый осадок, который далее очищают хроматографией с обращением фаз на сорбенте С18 (элюент вода). Собирают фракции,

215

216 содержащие целевой продукт и после лиофилизации получают 6,5 мг (9%) трифторацетамида аминокислоты 208. ¹Н ЯМР (Ό₂Ο, 300 МГц): δ

6,59 (шс, 1Н); 4,40-4,30 (м, 1Н); 4,26 (т, 1Н, 1=10,1 Гц); 3,80-3,66 (м, 2Н); 3,56-3,47 (м, 1Н); 2,96 (шдд, 1Н, 1=5,4, 17,7 Гц); 2,58-2,45 (м, 1Н); 1,62-1,50 (м, 2Н); 0,89 (т, 3Н, 1=7,5 Гц).

Пример 74.

Метилсульфонамидметиловый эфир 209.

мг (0,23 ммоль) амина 205 (получение описано в примере 107), 97 мкл триэтиламина и каталитическое количество ΌΜΑΡ (несколько кристаллов) растворяют в 1,0 мл дихлорметана и добавляют при 0°С 19 мкл метансульфонилхлорида. После 30 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 1 ч. После отгонки растворителя в вакууме с последующей испарительной хроматографией остатка на силикагеле (50% раствор гексана в этилацетате) получают 61 мг (79%) сульфонамида 209. ¹Н ЯМР (СИС1₃, 300 МГц): δ

6,87 (т, 1 Н, 1=2,3 Гц); 5,08 (д, 1Н, 1=7,5 Гц); 4,03-3,90 (м, 1Н); 3,78 (с, 3Н); 3,75-3,45 (м, 4Н); 3,14 (с, 3Н); 2,95 (дд, 1Н, 1=5,2, 17,3 Гц); 2,42-

2,30 (м, 1Н); 1,75-1,55 (м, 2Н); 0,95 (т, 3Н, 1=7,5 Гц).

Пример 75.

Аминоэфир 210. 61 мг (0,183 ммоль) азида 209 растворяют в 2,0 мл ТГФ и 118 мкл воды, обрабатывают при комнатной температуре 170 мг трифенилфосфина, нанесенного на полимерный носитель. Реакционную смесь перемешивают в течение 17,5 ч, отфильтровывают полимер и промывают метанолом. После отгонки растворителя в вакууме с последующей очисткой остатка испарительной хроматографией на силикагеле (100% метанол) получают 45 мг (80%) аминоэфира 210 в виде светлой пены. ¹Н ЯМР (СИС1₃, 300 МГц): δ 6,85 (с, 1 Н); 3,94 (шд, 1Н, 1=7,8 Гц); 3,77 (с, 3Н); 3,74-3,60 (м, 2Н);

3,55-3,45 (м, 1Н); 3,25-3,15 (м, 1Н); 3,11 (с, 3Н); 2,94-2,85 (м, 1Н); 2,85 (шс, 2Н); 2,22-2,10 (м, 1Н); 1,70-1,56 (м, 2Н); 0,94 (т, 3Н, 1=7,5 Гц).

Пример 76.

Аминокислота 211. 21 мг (0,069 ммоль) метилового эфира 210 растворяют в 200 мкл ТГФ и обрабатывают 135 мкл 1,039 М водного раствора КОН. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин, нейтрализуют с помощью ионообменной смолы амберлит ΙΚ-120 в Н-форме до рН=7,0. Смолу отфильтровывают, промывают водой и метанолом. После отгонки растворителя в вакууме получают аминокислоту в виде светлого твердого вещества и очищают хроматографией с обращением фаз на сорбенте С₁₈ (элюент вода). Собирают фракции, содержащие целевой продукт, и после лиофилизации получают 3,5 мг (17%) аминокислоты 211. ¹Н ЯМР (Ό₂Ο, 300 МГц): δ 6,60 (д, 1Н, 1=1,8 Гц); 4,30-4,20 (м, 1Н); 3,84-3,75 (м, 1Н); 3,68-3,58 (м, 1Н); 3,60-3,40 (м,

2Н); 3,20 (с, 3Н); 2,96-2,88 (м, 1Н); 2,55-2,45 (м,

1Н); 1,72-1,59 (м, 2Н); 0,93 (т, 3Н, 1=7,4 Гц).

Пример 77.

Бис-Вос-гуанидиновый эфир 212. Используют методику Кима и Квана, Тейайебгоп Ьей., 34:7677 (1993). 31 мг (0,101 ммоль) амина 210, 28,5 мг (0,103 ммоль) бис-Востиомочевины и 47 мкл триэтиламина растворяют в 203 мкл сухого ДМФА, охлаждают до 0°С и добавляют одной порцией 30 мг (0,11 ммоль) НдС1₂. Гетерогенную реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С, а затем 30 мин при комнатной температуре, после чего разбавляют этилацетатом и фильтруют через целитовый слой. После отгонки растворителя в вакууме с последующей испарительной хроматографией на силикагеле (40% раствор гексана в этилацетате) получают 49 мг (89%) вещества 212 в виде светлого масла. ¹Н ЯМР (СИС1₃, 300 МГц): δ 11,47 (с, 1Н); 8,66 (д, 1Н, 1=8,4 Гц); 6,87 (с, 1Н); 6,01 (шс, 1Н); 4,50-4,35 (м, 1Н); 4,04 (шд, 1Н, 1=8,4 Гц); 3,76 (с, 3Н); 3,70-3,60 (м, 1Н); 3,53-3,45 (м, 2Н); 3,02 (с, 3Н); 2,85 (дд, 1Н, 1=5,3, 17,3 Гц); 2,42-2,30 (м, 1Н); 1,66-1,55 (м, 2Н); 1,49 (с, 9Н); 1,48 (с, 9Н); 0,93 (т, 3Н, 1=7,3 Гц).

Пример 78.

Карбоновая кислота 213. К раствору метилового эфира 212 (49 мг, 0,090 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) добавляют водный раствор КОН (260 мкл 1,039 Ν раствора). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, охлаждают до 0°С и подкисляют катионообменной смолой Амберлит ΙΚ.-120 (Н') до рН 4,0. Смолу отфильтровывают и промывают водой и метанолом. Растворители отгоняют в вакууме и получают свободную кислоту в виде светлого пенообразного продукта, который используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.

Пример 79.

Гуанидинкарбоновая кислота 214. К раствору ди-Вос-гуанидиновой кислоты 213 (сырого продукта, полученного, как указано в предыдущем примере) в СН2С12 (2,0 мл), охлажденному до 0°С, добавляют концентрированную трифторуксусную кислоту (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и затем в течение 1 ч при комнатной температуре. После отгонки растворителя в вакууме полученный светлый оранжевый осадок очищают хроматографией с обращением фаз (элюент вода) на сорбенте С₁₈. Для получения 10 мг (25%, 2 стадии) гуанидинкарбоновой кислоты 214 фракции, содержащие целевой продукт, собирают и лиофилизируют. ¹Н ЯМР (Э₂О, 300 МГц): δ 6,60 (шс, 1Н); 4,22 (шд, 1Н, 1=9,0 Гц); 3,82-3,66 (м, 2Н); 3,65-3,54 (м, 1Н); 3,43 (шт, 1Н, 1=9,9 Гц), 3,15 (с, 3Н); 2,82 (дд, 1Н, 1=5,0, 17,5 Гц); 2,48-2,30 (м, 1Н), 1,71-1,58 (м, 2Н); 0,93 (т, 3Н, 1=7,3 Гц).

217

218

Пример 80.

Метиловый эфир пропионамида 215. Пропионил хлорид (96 мкл, 1,1 ммоль) добавляют в раствор амина 205 (178 мг, 0,70 ммоль, полученный в соответствии с примером 107) и пиридина (1,5 мл) в СН₂С1₂ (2,0 мл), охлажденный до 0°С. После выдерживания при 0°С в течение 30 мин из реакционной смеси отгоняют растворитель в вакууме и осадок распределяют между этилацетатом и солевым раствором. Органическую фракцию отделяют, последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и затем высушивают над Мд8О4. После отгонки растворителей в вакууме и испарительной хроматографии на силикагеле (40% гексана в этилацетате) получают 186 мг метилового эфира пропионамида 215 в виде бледно-желтого осадка (выход продукта 86%). ^!Н ЯМР: (СПС1₃, 300 МГц): δ 6,86 (т, 1Н, 1=2,3 Гц), 5,72 (шд, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,52-

4,49 (м, 1Н), 4,25-4,15 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,65-

3,37 (сложный м, 3Н), 2,87 (дд, 1Н, 1=5,7, 17,7 Гц), 2,28 (к, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,25-2,20 (м, 1Н), 1,65-1,50 (м, 2Н), 1,19 (т, 3Н, 1=7,5 Гц), 0,92 (т, 3Н, 1=7,5 Гц).

Пример 81.

Аминометиловый эфир 216. Раствор азида 215 (18 мг, 0,60 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) и воде (400 мкл) обрабатывают трифенилфосфином на полимерном носителе (560 мг) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 21 ч полимер фильтруют и промывают метанолом. После отгонки растворителя в вакууме получают сырой аминоэфир 216, который используют для следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 82.

Аминокислота 217. Раствор метилового эфира 216 (сырой продукт, полученный, как указано в предыдущем примере) в ТГФ (500 мкл 1,039 Ν раствора) обрабатывают водным раствором КОН (866 мкл 1,039 Н раствора). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и доводят до рН 7,0 посредством катионообменной смолы Амберлит !К.-120 (Н⁺). Смолу отфильтровывают и промывают метанолом и водой. Аминокислоту получают в виде светлого осадка после отгонки растворителя в вакууме и хроматографии с обращением фаз (элюент вода) на носителе С£8. Для получения 49 мг (31%, 2 стадии) аминокислоты 217 фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и лиофилизируют. ¹Н ЯМР (О2О, 300 МГц): δ 6,54 (с, 1Н), 4,25 (шд, 1Н, 1=8,7 Гц),

4,13 (дд, 1Н, 1=9,0, 11,3 Гц), 3,74-3,60 (м, 1Н),

3,61-3,40 (м, 2Н), 2,85 (дд, 1Н, 1=5,9, 17,1 Гц),

2,55-2,40 (м, 1Н), 2,35 (к, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,65-1,45 (м, 2Н), 1,13 (т, 3Н, 1=7,5 Гц), 0,88 (т, 3Н, 1=7,5 Гц).

Пример 83.

(Монометил)ди-Вос-гуанидиновый эфир

218. К раствору амина 200 (51 мг, 0,19 ммоль) и (монометил)ди-Вос-тиомочевины (36 мг, 0,19 ммоль) в сухом ДМФ добавляют гидрохлорид 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (38 мг) и Εΐ₃Ν (56 мкл) при комнатной температуре. После выдерживания при комнатной температуре в течение 1,5 ч сразу добавляют весь объем НдС12 (примерно 75 мг, избыток). Гетерогенную реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин, разбавляют этилацетатом и фильтруют через слой целита. Фильтрат дополнительно разбавляют этилацетатом и промывают разбавленной НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором и сушат над Мд8О₄. 13 мг (16%) (монометил)диВос-гуанидинового эфира 218 в виде бесцветного пенообразного продукта получают после отгонки растворителя в вакууме и испарительной хроматографии на силикагеле (10% метанола в этилацетате). ¹Н ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): δ 6,84 (с, 1Н), 6,20 (шд, 1Н, 1=5,1 Гц), 5,45 (шс, 1Н), 4,25-4,40 (шм, 1Н), 4,20-4,05 (шм, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,60-3,50 (м, 1Н), 3,43-3,30 (м, 1Н), 2,90 (дд, 1Н, 1=5,4, 17,7 Гц), 2,77 (д, 3Н, 1=4,8 Гц), 2,35-

2,25 (м, 1Н), 1,96 (с, 3Н), 1,60-1,50 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 0,91 (т, 3Н, 1=7,2 Гц).

Пример 84.

(Монометил)ди-Вос-гуанидиновая кислота

219. К раствору метилового эфира 218 (13 мг, 0,031 ммоль) в ТГФ (500 мкл) добавляют водный раствор КОН (60 мкл 1,039 N раствора). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и подкисляют до рН 6,0 с помощью катионообменной смолы Амберлит I.-120 (Н⁺). Смолу отфильтровывают и промывают водой и метанолом. Свободную кислоту 219 получают после отгонки растворителя в вакууме и используют в следующей реакции без дополнительной очистки.

Пример 85.

(Монометил)ди-Вос-гуанидинаминокислота 220. К раствору (монометил)ди-Восгуанидиновой кислоты 219 (сырой продукт, полученный, как указано в предыдущем примере) в СН2С12, охлажденному до 0°С, добавляют концентрированную трифторуксусную кислоту (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре. После отгонки растворителя в вакууме получают светлый осадок, который затем очищают обращенно-фазной хроматографией с обращением фаз (элюент вода) на сорбенте С_£8. Для получения 4,4 мг (33%, 2 стадии) гуанидинкарбоновой аминокислоты 220 фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и лиофилизируют. ¹Н ЯМР (Э₂О,

219

220

300 МГц): δ 6,52 (шс, 1Н), 4,27 (шд, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,01 (дд, 1Н, 1=9,2, 10,3 Гц), 3,86-3,75 (м, 1Н), 3,75-3,67 (м, 1Н), 3,60-3,49 (м, 1Н), 2,85 (с, 3Н), 2,80 (дд, 1Н, 1=5,1, 17,7 Гц), 2,47-2,37 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н), 1,64-1,50 (м, 2Н), 0,90 (т, 3Н, 1=7,2 Гц).

Пример 86.

(Я)-метилпропиловый эфир 221. ВР₃-Е1₂О (63 мкл, 0,51 ммоль) добавляют к раствору Νтритилазиридина 183 (150 мг, 0,341 ммоль) в (Я)-(-)-2-бутаноле (1,2 мл) в атмосфере аргона при перемешивании при комнатной температуре. Светлый раствор нагревают при 70°С в течение 2 ч и затем отгоняют растворитель в вакууме для получения коричневого осадка, который растворяют в сухом пиридине (2,0 мл) и обрабатывают уксусным ангидридом (225 мкл) и каталитическим количеством ΌΜΆΡ (несколько кристаллов) при 0°С. Реакционную смесь нагревают до комнатой температуры и перемешивают в течение 2 ч, затем отгоняют растворитель в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу отделяют, промывают последовательно разбавленным раствором НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, после чего сушат над Мд8О₄. Для получения 75 мг (72%) (Я)-метилпропилового эфира 221 в виде светлого осадка растворитель отгоняют в вакууме и очищают хроматографией с обращеннием фаз на силикагеле (50% гексана в этилацетате). ¹Н ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): δ 6,79 (т, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,14 (д, 1Н, 1=7,3 Гц), 4,55 (шд, 1Н, 1=8,7 Гц), 4,33-4,23 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н),

3,56-3,45 (м, 1Н), 3,40-3,27 (м, 1Н), 2,85 (дд, 1Н, 1=5,5, 17,5 Гц), 2,30-2,15 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н), 1,59-1,40 (м, 2Н), 1,10 (д, 3Н, 1=6,0 Гц), 0,91 (т, 3Н, 1=7,4 Гц).

Пример 87.

(Я)-метилпропиловый аминоэфир 222. Трифенилфосфин Рк₃Р (95 мг, 0,36 ммоль) добавляют к раствору азида 221 (75 мг, 0,24 ммоль) и воды (432 мкл) в ТГФ (3,0 мл). Светложелтый раствор затем нагревают при 50°С в течение 10 ч, охлаждают и растворитель отгоняют в вакууме для получения светлого осадка. После очистки испарительной хроматографией на силикагеле (50% метанола в этилацетате) получают 66 мг (97%) аминоэфира 222 в виде светлого пенообразного продукта.

Пример 88.

Аминокислота 223. Раствор метилового эфира 222 (34 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) обрабатывают водным раствором КОН (175 мкл 1,039 Ν раствора). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и подкисляют до рН 6,0 посредством катионообменной смолы Амберлит ΙΚ.-120 (Н⁺). Смолу отфильтровывают и промывают водой и метанолом. Аминокислоту получают в виде светлого осадка после отгонки растворителя в вакууме с последующей очисткой хроматографией с обращением фаз (элюент-вода) на сорбенте С₁₈. 11,5 мг (36%) аминокислоты 223 получают после объединения и лиофилизации фракций, содержащих целевой продукт. ¹Н ЯМР (Э₂О, 300 МГц): δ 6,52 (шс, 1Н), 4,28 (шд, 1Н, 1=8,7 Гц), 4,04 (дд, 1Н, 1=8,8, 11,5 Гц), 3,74-3,65 (м, 1Н),

3.50- 3,60 (м, 1Н), 2,90 (дд, 1Н, 1=5,5, 17,2 Гц),

2.50- 2,40 (м, 1Н), 2,10 (с, 3Н), 1,60-1,45 (м, 2Н),

1,14 (д, 3Н, 1=6,2 Гц), 0,91 (т, 3Н, 1=7,4 Гц).

Пример 89.

ди-Вос-гуанидиновый эфир 224. Получают по методике, описанной Кимом и Кваном в Те1гакебгоп ЬеИ., 34:7677 (1993). К раствору амина 222 (32 мг, 0,113 ммоль), ди-Вос-тиомочевины (32 мг, 0,115 ммоль) и Εΐ₃Ν (53 мкл) в сухом ДМФА (350 мкл), охлажденном до 0°С, добавляют одной порцией НдС1₂ (34 мг, 0,125 ммоль). Гетерогенную реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при 0°С и в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего к смеси добавляют ЕЮАс и фильтруют через слой целита. После отгонки растворителя в вакууме и испарительной хроматографии остатка на силикагеле (20% гексана в этилацетате) получают 57 мг (96%) вещества 224 в виде бесцветного пенообразного продукта. ¹Н ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): δ 11,40 (с, 1Н), 8,65 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,82 (с, 1Н), 6,36 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 4,46-4,34 (м, 1Н),

4,20-4,10 (м, 1Н), 4,10-3,95 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н),

2,79 (дд, 1Н, 1=5,4, 17,7 Гц), 2,47-2,35 (м, 1Н), 1,93 (с, 3Н), 1,60-1,45 (м, 2Н), 1,49 (с, 18Н), 1,13 (д, 3Н, 1=6,0 Гц), 0,91 (т, 3Н, 1=7,5 Гц).

Пример 90.

Карбоновая кислота 225. К раствору метилового эфира 224 (57 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) добавляют водный раствор КОН (212 мкл 1,039 Н раствора). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, охлаждают до 0°С и подкисляют до рН 4,0 посредством катионообменной смолы Амберлит ΙΚ.-120 (Н⁺). Смолу отфильтровывают и промывают водой и метанолом. Свободную кислоту в виде светлого пенообразного продукта получают после отгонки растворителя в вакууме и используют в следующей реакции без дополнительной очистки.

Пример 91.

Гуанидинкарбоновая кислота 226. К раствору ди-Вос-гуанидиновой кислоты 225 (сырой продукт, полученный, как указано в предыдущем примере) в СН₂С1₂ (4,0 мл), охлажденному до 0°С, добавляют концентрированную трифторуксусную кислоту (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и затем в течение 2 ч при комнатной температуре. После отгонки растворителя в вакууме получают светло-оранжевый осадок, который очищают хроматографией с обращением фаз (элюент-вода) на сорбенте С18. После объединения и лиофилизации фракций, содержащих целевой продукт,

221

222 получают 18,4 мг (40%, 2 стадии) гуанидинкарбоновой кислоты 226. ¹Н ЯМР (Э₂О, 300 МГц): δ 6,47 (с, 1Н), 4,28 (шд, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,93-3,74 (м, 2Н), 3,72-3,63 (м, 1Н), 2,78 (дц, 1Н, 1=4,8,

17,4 Гц), 2,43-2,32 (м, 1Н), 1,58-1,45 (м, 2Н), 1,13 (д, 3Н, 1=6,0 Гц), 0,90 (т, 3Н, 1=7,4 Гц).

Пример 92.

Эфир (диэтил)метилового эфира 227. ВР₃-Е1₂О (6,27 мг, 51 ммоль) добавляют к раствору Ν-тритилазиридина 183 (15 г, 34 ммоль) в 3-пентаноле (230 мл) в атмосфере аргона при перемешивании и при комнатной температуре. Светлый раствор нагревают при 70-75°С в течение 1,75 ч и после отгонки растворителя в вакууме получают коричневый осадок, который растворяют в сухом пиридине (2,0 мл) и обрабатывают уксусным ангидридом (16 мл, 170 ммоль) и каталитическим количеством ΌΜΆΡ (200 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, затем отгоняют растворитель в вакууме и распределяют между этилацетатом и раствором 1М НС1. Органическую фазу отделяют и последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, затем сушат над Мд8О₄. После отгонки растворителя в вакууме и хроматографии на силикагеле (50% гексана в этилацетате) получают 7,66 г эфира диэтилметилового эфира, который для получения 7,25 г (66%) вещества 227 перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан. ¹Н ЯМР (ϋϋΟ), 300 МГц): δ 6,79 (т, 1Н, 1=2,1 Гц), 5,92 (д, 1Н, 1=7,5 Гц), 4,58 (шд, 1Н, 1=8,7 Гц), 4,35-

4,25 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,36-3,25 (м, 2Н), 2,85 (дд, 1Н, 1=5,7, 17,4 Гц), 2,29-2,18 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н), 1,60-1,45 (м, 4Н), 0,91 (т, 3Н, 1=3,7 Гц), 0,90 (т, 3Н, 1=7,3 Гц).

Пример 93.

Аминоэфир (диэтил)метилового эфира 228. Трифенилфосфин РЬ₃Р (1,21 г, 4,6 ммоль) добавляют в раствор азида 227 (1 г, 3,1 ммоль) и воды (5,6 мл) в ТГФ (30 мл). Затем нагревают светло-желтый раствор при 50°С в течение 10 ч, охлаждают и отгоняют в вакууме растворитель. Водный маслянистый остаток распределяют между ЕЮАс и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат (сульфат магния), фильтруют и выпаривают. После очистки испарительной хроматографией на силикагле (50% метанола в этилацетате) получают 830 мг (90%) аминоэфира 228 в виде светложелтого осадка. ¹Н ЯМР (СЭСк 300 МГц): δ 6,78 (т, 1Н, 1=2,1 Гц), 5,68 (шд, 1Н, 1=7,8 Гц),

4,21-4,18 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,54-3,45 (м, 1Н), 3,37-3,15 (м, 2Н), 2,74 (дд, 1Н, 1=5,1, 17,7 Гц), 2,20-2,07 (м, 1Н), 2,03 (с, 3Н), 1,69 (шс, 2Н, -ΝΉ₂), 1,57-1,44 (м, 4Н), 0,90 (т, 3Н, 1=7,5 Гц), 0,89 (т, 3Н, 1=7,5 Гц).

Пример 94.

Аминокислота 229. Раствор метилового эфира 228 (830 мг, 2,8 ммоль) в ТГФ (15 мл) обрабатывают водным раствором КОН (4 мл 1,039 Ν раствора). Реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре и подкисляют затем до рН 5,5-6,0 посредством катионообменной смолы Эо\\'ех 50νΧ8 в Н-форме. Смолу отфильтровывают и промывают водой и метанолом. После отгонки растворителя в вакууме получают аминокислоту в виде светлого осадка, который затем очищают хроматографией с обращением фаз (элюентвода и затем 5%-ный раствор метилциана в воде) с сорбентом С_£8. После объединения и лиофилизации фракций, содержащих целевой продукт, получают 600 мг (75%) аминокислоты 229. ¹Н ЯМР |1)₂О, 300 МГц): δ 6,50 (т, 1Н, 1=2,1 Гц), 4,30-4,26 (м, 1Н), 4,03 (дд, 1Н, 1=9,0, 11,7 Гц),

3,58-3,48 (м, 2Н), 2,88 (дд, 1Н, 1=5,4, 16,8 Гц),

2,53-2,41 (м, 1Н), 1,62-1,40 (м, 4Н), 0,90 (т, 3Н, 1=7,5 Гц), 0,85 (т, 3Н, 1=7,5 Гц).

Пример 95.

Трет-амиловый эфир эфира 230. ВР₃-Е1₂О (43 мкл, 0,35 ммоль) добавляют к раствору Νтритилазиридина 183 (104 мг, 0,24 ммоль) в трет-амиловом спирте (2,5 мл) в атмосфере аргона при перемешивании и при комнатной температуре. Светлый раствор нагревают в течение 3 ч при 75°С, затем отгоняют растворитель в вакууме и полученный коричневый осадок растворяют в сухом пиридине (2,0 мл) и обрабатывают уксусным ангидридом (250 мкл) и каталитическим количеством ΌΜΆΡ (несколько кристаллов). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, растворитель отгоняют в вакууме и полученный осадок распределяют между этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу отделяют и последовательно промывают разбавленным раствором НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя в вакууме и с последующей испарительной хроматографией осадка на силикагеле (50% гексана в этилацетате) получают 27 мг (35%) эфира трет-амилового эфира 230 в виде светло-оранжевого масла. ¹Н ЯМР (0Ό0Ί₃, 300 МГц): δ 6,72 (т, 1Н, 1=2,1 Гц), 5,83 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 4,71 (шд, 1Н, 1=8,1 Гц), 4,45-4,35 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,27-3,17 (м, 1Н), 2,84 (дд, 1Н, 1=5,7, 17,4 Гц), 2,27-2,15 (м, 1Н), 2,05 (с, 3Н),

1,57-1,47 (м, 2Н), 1,19 (с, 3Н), 1,15 (с, 3Н), 0,90 (т, 3Н, 1=7,5 Гц).

Пример 96.

Трет-амиловый эфир аминоэфира 231. Трифенилфосфон (35 мг, 0,133 ммоль) добавляют одной порцией к раствору азиридина 230 (27 мг, 0,083 ммоль) и воды (160 мкл) в ТГФ (1,5 мл). Светло-оранжевый раствор нагревают в течение 10 ч при 50°С охлаждают и отгоняют растворитель в вакууме и получают светлый осадок. После очистки испарительной хроматографией на силикагеле (50% метанола в этил

223

224 ацетате) получают 20 мг (82%) аминоэфира 2з 1 в виде светлого масла.

Пример 97.

Аминокислота 2з2. Раствор метилового эфира 2з1 (20 мг, 0,068 ммоль) в ТГФ (1 мл) обрабатывают водным раствором КОН (1з1 мкл 1,0з9 Ν раствора). Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре и подкисляют до рН 5,0 посредством кислой катионообменной смолы Амберлит ΙΚ-120 (Η⁺). Смолу отфильтровывают и промывают водой и метанолом. После отгонки растворителя в вакууме получают светлый осадок аминокислоты, который очищают хроматографией с обращением фаз (элюент-вода) на сорбенте С£8. После объединения и лиофилизации фракций, содержащих целевой продукт, получают 8,6 мг (45%) аминокислоты 2з2. ¹Η ЯМР (Ό2Ο, з00 МГц): δ 6,47 (шс,1И), 4,42 (шд, 1Η, 1=8,1 Гц), з,97 (дд, 1Η, 1=8,4, 11,4 Гц), з,65-з,54 (м, 1Η),

2,88 (дд, 1Η, 1=5,5, 17,з Гц), 2,51-2,з9 (м, 1Η), 2,08 (с, зИ), 1,61-1,46 (м, 2Н), 1,2з (с, зИ), 1,18 (с, зЫ), 0,86 (т, зЫ, 1=7,5 Гц).

Пример 98.

Эфир Ν-пропилтиоэфира 2зз. ВЕуЕьО (1з0 мкл, 1,06 ммоль) добавляют к раствору Νтритилазиридина 18з (з00 мг, 0,68 ммоль) в 1пропантиоле (8,0 мл) в атмосфере аргона при перемешивании при комнатной температуре. Светлый раствор нагревают в течение 45 мин при 65°С, затем отгоняют растворитель в вакууме и полученный осадок распределяют между этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу отделяют и последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя в вакууме и испарительной хроматографии остатка на силикагеле (з0% гексана в этилацетате) получают 1з4 мг (7з%) эфира Н-пропилтиоэфира 2зз в виде светлого масла. ¹Η ЯМР (СБС1_з, з00 МГц): δ 6,87 (т, 1Η, 1=2,4 Гц), з,77 (с, зЯ), з,48-з,з8 (м, 1Η), з,22-з,18 (м, 1Η), 2,9з (дд, 1Η, 1=5,4, 17,4 Гц), 2,80 (т, 1Η, 1=9,9 Гц), 2,51 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,з2-2,20 (м, 1Η), 1,96 (шс, 2Н, -ΝΗ₂), 1,69-1,56 (м, 2Н), 1,00 (т, зП, 1=7,2 Гц).

Пример 99.

Азидоэфир Н-пропилтиоэфира 2з4. К раствору амина 2зз (1з4 мг, 0,50 ммоль) в пиридине (1,5 мл), охлажденного до 0°С, добавляют концентрированный ацетилхлорид (60 мкл, 0,84 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 15 мин. Растворитель отгоняют в вакууме и полученный осадок распределяют между этилацетатом и солевым раствором, промывают последовательно разбавленным раствором соляной кислоты, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя в вакууме и испарительной хроматографии остатка на силикагеле (з0% гексана в этилацетате) получают 126 мг (100%) азидоэфира Нпропилтиоэфира 2з4 в виде светло-желтого осадка. ¹Η ЯМР (СОС1_з, з00 МГц): δ 6,90 (т, 1Η, 1=2,7 Гц), 5,87 (шд, 1Η, 1=7,8 Гц), 4,07-з,98 (м, 1Η), з,77 (с, зБ), з,65-з,55 (м, 1Η), 2,95-2,85 (м, 1Η), 2,60-2,45 (м, 2Н), 2,з0-2,18 (м, 1Η), 2,08 (с, зв), 1,65-1,5з (м, 2Н), 0,98 (т, зК, 1=7,2 Гц).

Пример 100.

Аминоэфир Н-пропилтиоэфира 2з5. Азид 2з4 (1з0 мг, 0,416 ммоль) в этилацетате (10 мл) гидрируют (1 атм) над катализатором Линдлара (150 мг) в течение 18 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают через слой целита и промывают горячим этилацетатом и метанолом. После отгонки растворителя в вакууме и испарительной хроматографии оранжевого осадка получают 62 мг (5з%) аминоэфира Н-пропилтиоэфира 2з5. ¹Η ЯМР (СЭСЕ з00 МГц): δ 6,88 (т, 1Η, 1=2,7 Гц), 5,67 (шд, 1Η, 1=8,7 Гц), з,76 (с, зЮ, з,75-з,65 (м, 1Η), з,45- з,55 (шм, 1Η), з,05-2,95 (м, 1Η), 2,87-2,78 (м, 1Η), 2,56-2,40 (м, 2Н), 2,18-2,05 (м, 1Η), 2,09 (с, зЕ), 1,65-1,50 (м, 2Н), 1,5з (шс, 2Н, -ΝΉ₂), 0,98 (т, 3Η, 1=7,2 Гц).

Пример 101.

Соединение 240. Суспензию хининной кислоты (10з г), 2,2-диметоксипропана (200 мл) и толуолсульфоновой кислоты (850 мг) в ацетоне (700 мл) в течение 4-х дней перемешивают при комнатной температуре. Растворители и избыток реагентов отгоняют в вакууме. После очистки испарительной и колоночной хроматографией (гексан/этилацетат=2/1-1,5/1) получают лактон 240 (84 г, 7з%): ¹Η ЯМР (СБС1_з, з00 МГц): δ 4,72 (дд, 1=2,4, 6,1 Гц, 1Η), 4,50 (м, 1Η), 4,з1 (м, 1Η), 2,67 (м, 2Н), 2,4-2,2 (м, 3Η), 1,52 (с, зЮ, 1,зз (с, 7Η). Проведение реакции при температуре кипения в течение 4 ч позволяет получить лактон 240 с выходом 71% после обработки водой (экстракция смесью воды и этилацетата) и перекристаллизации сырого продукта из смеси этилацетат/гексан.

Пример 102.

Соединение 241. К раствору лактона 240 (4з,5 г, 20з ммоль) в метаноле (1200 мл) добавляют одной порцией метилат натрия (4,з7 М, 46,5 мл, 20з ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение з ч и гасят реакцию уксусной кислотой (11,62 мл). Метанол отгоняют в вакууме. Смесь разбавляют водой и экстрагируют з раза этилацетатом. Органические фазы объединяют и промывают 1 раз водой и 1 раз солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния. После очистки испарительной колоночной хроматографией (гексан/этилацетат 1/1-1/4) получают 4з,з г диола (выход 87%): ¹Η ЯМР (СПС1_з, з00 МГц): δ 4,48 (м, 1Η), 4,1з (м, 1Η), з,99 (т, 1=6,4, 1Η), з,82 (с,

225

226

3Η), 3,34 (с, 1Η), 2,26 (д, 1=3,8 Гц, 2Н), 2,08 (м, 1Η), 1,91 (м, 1Η), 1,54 (с, 3Η), 1,38 (с, 3Η). Альтернативно при обработке лактона 240 катализатором - этилатом натрия (1 мол.%) в этаноле получают соответствующий этиловый эфир с выходом 67% после перекристаллизации промежуточного продукта из смеси этилацетата и гексана. Осадок, полученный из маточного раствора, состоящего из исходного вещества и продукта реакции, подвергают повторной обработке в условиях реакции и после перекристаллизации получают дополнительное количество целевого продукта. Общий выход составляет 83%.

Пример 103.

Соединение 242. К раствору диола 241 (29,8 г, 121 ммоль), и 4-(N,N-диметиламин) пиридина (500 мг) в пиридине (230 мл) добавляют тозилхлорид (27,7 г, 145 ммоль). Смесь в течение 3 дней перемешивают при комнатной температуре и после этого отгоняют пиридин в вакууме. Смесь разбавляют водой и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органические фазы объединяют и промывают 2 раза водой и 1 раз солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя в вакууме и очистки испарительной колоночной хроматографией (гексан/этилацетат 2/1-1/1) получают тозилат 242 (44,6 г, 92%): Ή ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): δ 7,84 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 4,76 (м, 1Η), 4,42 (м, 1Η), 4,05 (дд, 1=5,5,

7.5 Гц, 1Η), 3,80 (с, 3Η), 2,44 (с, 3Η), 2,35 (м, 1Η), 2,24 (м, 2Н), 1,96 (м, 1Η), 1,26 (с, 3Η), 1,13 (с, 3Η). Соответствующий этиловый эфир соединения 241 обрабатывают метансульфонилхлоридом и триэтиламином в дихлорэтане при 0°С и получают производное мезилата с количественным выходом после обработки водой. Мезилат используют без дополнительной очистки.

Пример 104.

Соединение 243. К раствору тозилата 242 (44,6 г, 111,5 ммоль) в дихлорэтане (450 мл) при -78°С добавляют пиридин (89 мл), затем медленно добавляют 8О2С12 (26,7 мл, 335 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 ч при температуре -78°С и по каплям добавляют метанол (45 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Добавляют этиловый эфир и полученную смесь промывают 3 раза водой и 1 раз солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают промежуточный продукт в виде масла (44,8 г). К промежуточному продукту (44,8 г, 111,5 ммоль) в метиловом спирте (500 мл) добавляют Т^ОИ (1,06 г,

5.6 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отгоняют метанол в вакууме. Добавляют свежий метанол (500 мл), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником еще 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отгоняют метанол в вакууме. После очистки испарительной колоночной хроматографией (гексан/этилацетат 3/1-1/3) получают смесь двух изомеров (26,8 г). Чистый продукт 243 получают после перекристаллизации из смеси гексан/этилацетат с выходом 20,5 г (54%): ¹Η ЯМР (СБС1₃) δ 7,82 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,84 (м, 1Η), 4,82 (дд, 1=5,8, 7,4 Гц, 1Η),

4,50 (м, 1Η), 3,90 (дц, 1=4,4, 8,2 Гц, 1Η), 3,74 (с, 3Η), 2,79 (дд, 1=5,5, 18,2 Гц, 1Η), 2,42 (дд, 1=6,6, 18,2 Гц, 1Η). Соответствующее эфирное производное этилмезилата соединения 242 обрабатывают по приведенной выше методике. Удаление защитной группы ацетонида осуществляют уксусной кислотой при кипячении с обратным холодильником в этаноле и получают продукт с выходом 39% непосредственным осаждением простым эфиром из сырой реакционной смеси.

Пример 105.

Соединение 1. К раствору диола 243 (20,0 г, 58,5 ммоль) в ТГФ (300 мл) при 0°С добавляют ИВИ (8,75 мл, 58,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Растворитель (ТГФ) отгоняют в вакууме. После очистки испарительной колоночной хроматографией (гексан/этилацетат 1/3) получают эпоксид 1 (9,72 г, 100%): ¹Η ЯМР (СОС1₃) δ 6,72 (м, 1Η), 4,56 (тд, 1=2,6, 10,7 Гц, 1Η), 3,76 (с, 3Η), 3,56 (м, 2Н), 3,00 (д, 1=21 Гц, 1Η), 2,50 (д, 1=20 Гц, 1Η), 2,11 (д, 1=10,9 Гц, 1Η). Соответствующее эфирное производное этилмезилата соединения 243 обрабатывают в соответствии с приведенной выше методикой и получают эпоксид с практически количественным выходом.

Пример 106.

Азиридин 244. Через раствор аллилового эфира 4 (223 мг, 1,07 ммоль) и катализатора Линдлара (200 мг) в абсолютном этаноле (8,0 мл) пропускают газообразный водород при давлении 1 атм и при комнатной температуре в течение 50 мин. Катализатор отфильтровывают через слой целита и промывают горячим метанолом. После отгонки растворителя в вакууме получают около 230 мг соединения 244 в виде светло-желтого масла, которое используют в дальнейших реакциях без дополнительной очистки.

Пример 107.

Азидоамин 205. Сырой азиридин 244 (230 мг), азид натрия (309 мг, 4,75 ммоль) и хлорид аммония (105 мг, 1,96 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) нагревают при 70°С в течение 16 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через маленькую стеклянную воронку с фильтром из пористого стекла для удаления твердых примесей и распределяют между этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя в вакууме и очистки испарительной хроматографи

227

228 ей на силикагеле (10% гексана в этилацетате) получают 154 мг (57%, 2 стадии) соединения 205 в виде вязкого желтого масла с чистотой, достаточной для проведения следующей реакции.

Пример 108.

Ν-ацетилазид 245. Ацетилхлорид (70 мкл, 0,98 ммоль) добавляют в раствор амина 205 (154 мг, 0,61 ммоль) и пиридина (1,3 мл) в дихлоэтане (4,0 мл), охлажденном до 0°С. Реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение 1,5 ч, растворитель отгоняют в вакууме и полученный осадок распределяют между этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу отделяют и последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя в вакууме и очистки испарительной хроматографией на силикагеле (этилацетат) получают 167 мг (93%) соединения 245 в виде светло-желтого осадка.

Пример 109.

Аминоэфир 200. Трифенилфосфин (1,7 г, 6,48 ммоль) добавляют по частям в раствор соединения 245 (1,78 г, 6,01 ммоль) в ТГФ (40 мл) и воде (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 42,5 ч. Летучие компоненты отгоняют в вакууме, твердый промежуточный продукт адсорбируют на силикагеле и очищают испарительной хроматографией (100% этилацетата, затем 100% метанола) и получают 1,24 г (77%) соединения 200 в виде светлого осадка.

Пример 110.

Аминокислота 102. К раствору метилового эфира 200 (368 мг, 1,37 ммоль) в ТГФ (4,0 мл), охлажденном до 0°С, добавляют водный раствор №1ОН (1,37 мл 1,0 Ν раствора). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего подкисляют кислой катионообменной смолой Амберлит ^-120 (Н⁺) до рН 7,0-7,5. Смолу отфильтровывают и промывают водой и метанолом.

После отгонки растворителя в вакууме получают белый осадок аминокислоты, который очищают с помощью хроматографией с обращением фаз (элюент-вода) на сорбенте С18. После объединения и лиофилизации фракций, содержащих целевой продукт, получают 290 мг (83%) аминокислоты 102.

Пример 111.

Гидрохлорид амина 250. Амин 228 (15,6 мг, 0,05 ммоль) обрабатывают раствором 0,1 Ν НС1 и затем упаривают. Осадок растворяют в воде и фильтруют на маленькой колонке с обращением фаз на силикагеле С-18. После лиофилизации получают соль гидрохлорида 250 (12 мг) в виде осадка: ¹Н ЯМР (Э₂О) δ 6,68 (с, 1Н), 4,35 (шд, 1=9,0 Гц), 4,06 (дд, 1Н, 1=9,0, 11,6 Гц),

3,79 (с, 3Н), 3,65-3,52 (м, 2Н), 2,97 (дд, 1Н, 1=5,5, 17,2 Гц), 2,58-2,47 (м, 1Н), 2,08 (с, 3Н),

1,61-1,41 (м, 4Н), 0,88 (т, 3Н, 1=7,4), 0,84 (т, 3Н, 1=7,4 Гц).

Пример 112.

Ди-Вос-гуанидин 251. К раствору амина 228 (126 мг, 0,42 ммоль), Ν,Ν'-ди-третбутоксикарбонилтиомочевины (127 мг, 0,46 ммоль) и триэтиламина (123 мкл, 0,88 ммоль) в ДМФА (4 мл) при 0°С добавляют НдС1₂ (125 мг, 0,46 ммоль). Перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют через целит. Растворитель упаривают и осадок распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают растворитель. Сырой продукт очищают на силикагеле (2/1, 1/1 гексан/этилацетат) и получают диВос-гуанидин 251 (155 мг, 69%): ¹Н ЯМР (СВС1₃, 300 МГц): δ 11,40 (с, 1Н), 8,66 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,8 (с, 1Н), 6,22 (д, 1Н, 1=8,9 Гц), 4,434,34 (м, 1Н), 4,19-4,08 (м, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,35 (м, 1Н), 2,79 (дд, 1=5,4, 17,7 Гц, 1Н), 2,47-2,36 (м, 1Н), 1,92 (с, 3Н), 1,50, 1,49 (2с, 18Н), 0,89 (м, 6Н).

Пример 113.

Гуанидиновая кислота 252. К раствору диВос-гуанидина 251 (150 мг, 0,28 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют 1,039 Ν КОН (337 мкл) и воду (674 мкл). Смесь перемешивают в течение 3 ч, добавляют еще 67 мкл 1,039 Ν раствора КОН и перемешивают еще в течение 2 ч. Смесь фильтруют для удаления небольшого количества темного осадка. Фильтрат охлаждают до 0°С и подкисляют с помощью катионообменной смолой Амберлит IК-120 до рН 4,5-5,0. Смолу отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат упаривают и полученный осадок растворяют в дихлорэтане (3 мл), охлаждают до 0°С и обрабатывают трифторуксусной кислотой (3 мл). После перемешивания в течение 10 мин при 0°С реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Растворители упаривают, осадок растворяют в воде и хроматографируют с обращением фаз на короткой колонке (3Х1,5 см) с силикагелем С-18, используя в качестве элюента воду, а затем 5% раствор ацетонитрила в воде. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и упаривают. Осадок растворяют в воде, лиофилизируют и получают белый осадок гуанидиновой кислоты 252 (97 мг, 79%).

Пример 114.

Азидокислота 260. К раствору метилового эфира 227 (268 мг, 0,83 ммоль) в ТГФ (7,0 мл) добавляют водный раствор КОН (1,60 мл раствора 1,039 Ν раствора КОН) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 19 ч при комнатной температуре реакционную смесь подкисляют с катионообменной смолой амберлит IК-120 (Н⁺) до рН 4,0. Смолу отфильтровывают и промывают водой и этанолом. По229

230 сле отгонки растворителя в вакууме получают сырую азидокислоту 260 в виде светлооранжевого пенообразного продукта, которую используют в следующей реакции без дополнительной очистки.

Пример 115.

Азидоэтиловый эфир 261. К раствору карбоновой кислоты 260 сырой (промежуточный продукт, полученный, как указано в предыдущем примере, примерно 0,83 ммоль), этиловый спирт (150 мкл) и каталитическое количество БМАР в дихлорэтане (6,0 мл) добавляют однопорционно дициклогексилкарбодиимид (БСС) (172 мг, 0,83 ммоль) при комнатной температуре). Через несколько минут образуется осадок, и после дополнительного перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь фильтруют и промывают дихлорэтаном. После отгонки растворителя в вакууме получают светлый осадок, который очищают испарительной хроматографией на силикагеле (50% гексана в этилацетате) и получают 272 мг соединения 261 (96%, незначительная примесь дициклогексилмочевины БСИ) в виде белого осадка. Если вместо БСС использовать диизопропилкарбодиимид, то выход соединения 261 составит 93%, но при очистке хроматографией в продукте значительно снижается содержание примеси мочевины по сравнению с продуктом, полученным с использованием БСС.

Пример 116.

Аминоэтиловый эфир 262. Трифенилфосфин (342 мг, 1,30 ммоль) добавляют однопорционно к раствору соединения 261 (272 г, 0,80 ммоль) в ТГФ (17 мл) и воды (1,6 мл). Смесь нагревают при 50°С в течение 10 ч, охлаждают и после отгонки растворителя в вакууме получают светлый осадок. Очистка сырого продукта испарительной хроматографией на силикагеле (50% метанола в этилацетате) позволяет получить 242 мг (96%) аминоэтилового эфира 262 в виде светлого осадка. Аминоэтиловый эфир растворяют в 3N растворе НС1, лиофилизируют и получают соответствующую водорастворимую форму хлоргидрата. ¹Н ЯМР (Э₂О) δ 6,84 (с, 1Н), 4,36-4,30 (шм, 1Н), 4,24 (к, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,05 (дд, 1Н, 1=9,0, 11,2 Гц), 3,63-3,50 (шм, 1Н), 2,95 (дд, 1Н, 1=5,7, 17,1 Гц), 2,57-2,45 (м, 1Н), 1,60-1,39 (м, 4Н), 1,27 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 0,89-0,80 (м, 6Н).

Пример 117.

Ди-Вос-гуанидиноэтиловый эфир 263. Получают по методике, описанной Кимом и Кваном в Тейайебгоп Ьей., 34:7677 (1993). К раствору амина 262 (72 мг, 0,23 ммоль), ди-Востиомочевины (66 мг, 0,24 ммоль) и Е1^ (108 мкл) в сухом ДМФА (600 мкл), охлажденном до 0°С, добавляют однопорционно НдС1₂ (69 мг, 0,25 ммоль). Гетерогенную реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и затем в течение 15 мин при комнатной температуре, после чего к смеси добавляют этилацетат и фильтруют через слой целита. После отгонки растворителя в вакууме и испарительной хроматографии осадка на силикагеле (20% гексана в этилацетате) получают 113 мг (89%) вещества 263 в виде бесцветного пенообразного продукта. ¹Н ЯМР (СБС1₃, 300 МГц): δ 11,41 (с, 1Н), 8,65 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,83 (с, 1Н), 6,22 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 4,46-4,34 (м, 1Н), 4,21 (к, 2Н, 1=6,9 Гц),

4,22-4,10 (м, 1Н), 4,04-4,00 (м, 1Н), 3,36 (квинтет, 1Н, 1=5,7 Гц), 2,78 (дд, 1Н, 1=5,4, 17,7 Гц), 2,46-2,35 (м, 1Н), 1,94 (с, 3Н), 1,60-1,40 (м, 4Н), 1,49 (с, 9Н), 1,50 (с, 9Н), 1,30 (т, 3Н, 1=6,9 Гц), 0,93-0,84 (м, 6Н).

Пример 118.

Гуанидинэтиловый эфир 264. К раствору ди-Вос-гуанидинилэтилового эфира 263 (113 мг, 0,20 ммоль) в СН₂С1₂ (5,0 мл), охлажденному до 0°С, добавляют концентрированную трифторуксусную кислоту (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при 0°С и в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После отгонки растворителя в вакууме получают светло-оранжевый осадок, который очищают хроматографией с обращением фаз (элюент-вода) на сорбенте С₁₈. После объединения и лиофилизации фракций, содержащих целевой продукт, получают 63 мг (66%) гуанидинэтилового эфира 264. ¹Н ЯМР (Б₂О, 300 МГц): δ 6,82 (с, 1Н), 4,35-4,31 (м, 1Н), 4,24 (к, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,95-3,87 (м, 1Н), 3,85-3,76 (м, 1Н), 3,57-3,49 (м, 1Н), 2,87 (дд, 1Н, 1=5,1, 17,7 Гц), 2,46-2,34 (м, 1Н), 2,20 (с, 1Н), 1,60-1,38 (9М, 4Н), 1,28 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 0,90-0,80 (м, 6Н).

Пример 119.

Определение ферментингибирующей активности. Ингибирующую активность исследуемых соединений определяли с использованием описанных выше методов скриннинга активности 1п уйго. Полученные результаты приведены в таблице (+ соответствует ПК₅₀ = 10100 мкмоль, ++ 1-10 мкмоль, +++ <1,0 мкмоль).

Соединение	ПК₅0
102/103 (2:1)	+++
8	++
А.17.а.4.1	++
114	++
А.1.а.4.1	++
79	+
82/75(1.2:1)	+
94	+++
А.100.а.11.1	+++
А.101.а.11.1	+++
А.113.а.4.1	+++

ПК₅₀ - концентрация соединения, при которой наблюдается 50% ингибирование ферментативной активности.

Пример 120.

Соединения А.113.й.4л и А.113.Х.4.1 каждое в отдельности выдерживают в буфере для определения ферментативной активности, затем

231

232 определяют их ингибирующую активность по методике, указанной в примере 119. Активность указанных соединений составляет >100 мкмоль. Если каждое из указанных соединений в отдельности выдерживать в плазме крови крысы, то их активность равна активности соединения А.113.а.4.1.

Пример 121.

Эксперименты проводят под руководством Др. Роберта Сидвелла в Государственном Институте антивирусных исследований штата Юта. Цель экспериментов заключалась в сравнительном определении противовирусной активности у мышей ш νίνο (по отношению к вирусу гриппа А) соединения 203 (пример 69) с соединением СС167 и рибавирином. Методы введения лекарств - оральный и внутрибрюшинный. Соединение СС167 и рибавирин являются известными противовирусными соединениями.

00167

Мыши. Самки весом 13-15 г (специальная линия мышей, неподверженных заболеваниям ВАЬВ/с) были получены из 8^тοη5еη Γ·ηόοπ·ιΙοпе5 (СПгоу, СА). Перед тестированием мышей выдерживают в течение 24 ч в специальном переносном карантинном блоке Уаупе ЬаЬ Β1οχ, оборудованном нижней поилкой. Для контроля возможных вторичных бактериальных инфекций в питьевую воду добавляют 0,006% окситетрациклина (РПхег, №\ν Υογ1<, ΝΥ).

Вирус. Вирус гриппа А/ЖУ8/33 (НШ1) был предоставлен К.В. Кочраном из Университета Мичигана (Апп Α^Ьο^, М1). Вирус накапливали следующим образом: инфицировали сливающиеся монослои культур клеток почки собаки Мабш ЭагЬу (МОСК), инкубировали их при 37°С в присутствии 5% углекислого газа, и сбор клеток осуществлял и через 3-5 дней, когда вирусный цитопатический эффект составлял 90100%. Концентрированный раствор вируса помещали в ампулы и хранили при -80°С до использования.

Соединения. Для проведения исследований соединения 203 и СС167 растворяли в стерильном физиологическом растворе.

Определение растворимого кислорода в артериальной крови (8аО2). 8аО2 определяли с использованием оксигемометра (рике οx^теΐе^) Октеба Βίοχ3740 (Октеба, ΓοίδνίΙΕ, ОН). Для исследований использовали устройство для ушного зондирования, которое помещали на бедро животного и проводили тестирование при медленном режиме. Исследования каждого животного начинали по истечении 30 с для стабилизации. Использование данного прибора для измерения действия вируса гриппа на содержание артериального кислорода были описаны в работе 81б^е11 с соавт., АпйткгоЬ. Адепк Скетο1кег., 36:473-476 (1992).

Проведение экспериментов по исследованию внутрибрюшинного введения соединений. Группы из 11 мышей, зараженные через нос практически 95% летальной дозой вируса, получали определенную дозу исследуемого соединения. Дозы соединений 203 и СС167 составляли 50, 10, 2 и 0,5 мг/кг/день. Лечение осуществляли дважды в день внутрибрюшинно в течение 5 дней, начиная за 4 ч до заражения животных вирусом. 8 животных из зараженных и обработанных каждой дозой исследуемого вещества и 16 зараженных и обработанных для контроля физиологическим раствором были исследованы на уровень 8аО₂ на 3-й из 10-ти дней, при этом гибель животных фиксировали ежедневно в течение 21 дня. Оставшихся 3 мышей из каждой группы вместе с 6 мышами из контрольной группы на 6-й день умерщвляли, извлекали легкие, взвешивали их и оценивали степень их окрашенности в цвет сливы по условной шкале (0=нормальное, 4=100% изменения). Поскольку соединение 203 при дозе 300 мг/кг/день является нетоксичным и по литературным данным СС167 также не токсично, эксперименты по контролю токсичности не проводили.

Проведение экспериментов по исследованию орального введения соединений. Группы из 11 мышей были заражены через нос практически 95% летальной дозой вируса и получали 250, 50 и 10 мг/кг/день соединения 203 или СС167 либо 100, 32 и 10 мг/кг/день рибавирина. Лечение осуществляли через желудочный зонд, введенный через рот, дважды в день в течение 5 дней, начиная за 4 ч до заражения животных вирусом. 8 животных в каждой группе выдерживали в течение 21 дня, регистрируя ежедневно гибель животных и определяя на 3-10 день уровни 8аО2. Оставшихся 3 мышей из каждой группы вместе с 6 мышами из контрольной группы, получавшими солевой раствор, на 6-й день умерщвляли, извлекали легкие, взвешивали их и оценивали степень их окрашенности в цвет сливы по условной шкале (0=нормальное, 4=100% изменения). 15 зараженных мышей, получавших только физиологический раствор и выдержанных в течение 21 дня, исследовали на 8аО₂ по приведенный выше методике. 6 дополнительно зараженных животных, получавших физиологический раствор, умерщвляли на 6 день для исследования легких. 3 контрольных особи выдерживали 21 день, исследовали на 8аО2 паралелльно с остальными особями и еще 3 контрольных особи умерщвляли на 6 день для исследования легких.

Проведение экспериментов по исследованию орального введения малых доз соединений.

233

234

Группы из 8 мышей, зараженные через нос практически 90% летальной дозой вируса, получали определенную дозу исследуемого соединения. Дозы каждого соединения составляли 10, 1 и 0,1 мг/кг/день. Соединения вводили орально дважды в день в течение 5 дней, начиная за 4 ч до заражения животных вирусом. 8 животных, зараженных и получивших указанные дозы исследуемого вещества, и 16 контрольных животных, зараженных и получавших физиологический раствор, были исследованы на уровень 8аО₂ на 3-й из 11-ти дней, при этом ежедневно регистрировали гибель животных в течение 21 дня.

Статистическая обработка. Увеличение количества выживших особей оценивали методом средних квадратов площадей с поправкой Ятта. Увеличение среднего времени выживания и различия в 8аО2, весах легких и титра вируса в легких были исследованы посредством 1-теста. Различия в условных оценках состояния легких оценивали методом ранжирования сумм. Во всех случаях исследовали различия между особями, получавших лечение, и контрольными особями.

В табл. I и на фиг. 1 и 2 представлены результаты экспериментов по внутрибрюшинному введению соединений. Хотя в данной модели оба соединения при высоких дозах проявляют ингибирующую активность, лечение соединением 203 также приводит к значительному увеличению времени выживания при дозе 10 мг/кг/день. Снижение уровня 8аО2 особенно ингибируется при дозе обоих соединений 50 мг/кг/день, причем СС167 ингибирует это снижение при его дозах 10 и даже 2 мг/кг/день. Данные по условной оценке легких указывают на наличие аналогичной тенденции в эффективности СС167 при более чем одной дозе. Некоторый разброс наблюдается в величинах весов легких мышей, получивших максимальную дозу СС167, имевших больший средний вес, чем у получавших физиологический раствор контрольных особей.

В табл. II представлены данные по исследованию доз при оральном введении соединений, и на фиг. 3-5 приведены ежедневные пока затели 8аО₂. Лечение всеми тремя веществами по данной модели приводит к значительному ингибированию вирусной инфекции, предотвращению гибели животных, уменьшению условных величин оценок состояния легких и их веса, увеличение которого связано с развитием инфекции, а также ингибированию обычного в таких случаях снижения 8аО₂.

Результаты по оральному введению малых доз суммированы в табл. III и на фиг. 6-8. В этом эксперименте заражение привело к гибели 14 из 16 контрольных животных, среднее время выживания в этой группе составляло 9,6 дней. Хотя все три соединения проявляют некоторую степень подавления вирусной инфекции, соединение 262 (в форме предшественника лекарственного средства) оказалось наиболее эффективным при всех дозах, что подтверждается данными по количеству выживших особей, среднему времени выживания и ингибированию снижения уровня 8аО2.

В табл. III представлены средние значения показателя 8аО2 в процентах для всех экспериментов в течение всего периода лечения. Ежедневная запись величин для каждого соединения представлена графически на фиг. 6-8. На фиг. 6 представлены показатели 8аО2 при введении максимальных концентраций каждого из соединений, на фиг. 7 - аналогичные величины для средних доз и на фиг. 8 - сравнительные данные для минимальных доз каждого из соединений.

Как видно из табл. III и фиг. 6-8, хотя все три соединения при оральном введении ингибируют вирусную активность (вирус гриппа А (Н1Ы1)), соединение 262 является более эффективным. В данном эксперименте не было определено, не сопровождается ли повышение антивирусной активности соединения 262 повышением токсичости для организма животных. Однако это маловероятно, поскольку повышение антивирусной активности, скорее всего, связано с повышенной биодоступностью этого соединения при оральном введении. Условные обозначения, используемые в табл. Т-Ш, приведены после табл. III.

Таблица I

Сравнение активности соединений 203 и СС167 при внутрибрюшинном введении³ мышам, инфицированным вирусом гриппа А (Н1Ы1)

\| Зараженные. Обработанные
	Средние параметрьГ легких
Соединение	Доза, мг/кг/день	Кол-во выживш. особей/общее кол-во особей	Среднее время выжив.⁶, дни	Средний уровень 8аО^в ₂, %	Условн. оценка	Вес, мг
203	50	8/8**	>21,0**	87,2**	0,7*	173*
	10	3/8*	10,8	84,7	2,5	217
	2	0/7	12,6	84,4	2,0	203
	0,5	0/8	11,1	85,2*	2,0	230
СС167	50	8/8**	>21**	87,6**	0,7*	230

235

236

	10	7/8**	15,0	87,5**	1,7	170*
	2	1/8	12,6	86,0**	1,3	213
	0,5	0/8	12,3	84,5	2,3	227
Физиол. р-р	-	0/16	11,0	82,9	2,0	220

Таблица II

Сравнение активности соединения 203, ОО167 и рибаривина при оральном³ введении мышам, инфицированным вирусом гриппа А (НШ1)

\| Зараженные. Обработанные
	Средние параметрьГ легких
Соединение	Доза мг/кг/день	Кол-во выживш. особей/общее кол-во особей	Среднее время выжив.⁶, дни	Средний уровень 8аО ^в ₂, %	Условн. оценка	Вес, мг
203	250	8/8**	>21,0**	87,9*	0,8**	160**
	50	8/8**	>21,0**	87,9*	1,3*	200
	10	4/8*	12,8*	87,7*	1,3*	240
ОО167	250	8/8**	>21,0**	88,6*	0,3**	163**
	50	8/8**	>21,0**	88,0*	1,5*	187*
	10	5/7*	10,5	85,2	1,5*	250
Рибавирин	100	8/8**	>21,0**	88,2*	0,3**	140**
	32	6/8*	13,0	88,0*	0,8**	163**
	10	3/8	11,0	86,4	2,2	267
Физиол. р-р	-	1/16	10,9	84,5	2,4	203

Таблица III Сравнение активности соединений 260, 262 и ОО167 при оральном^а введении мышам, инфицированным вирусом гриппа А (Η1Ν1)

Соединение	Доза, мг/кг/день	Кол-во выживших особей/общее кол-во особей	Кол-во выживших особей, %	Среднее время выживания^б, дни	Средний уровень 8аО ^в ₂, %
260	10	6/8**	75**	13,5**	87,6*
	1	3/5	38	11,8	86,8
	0,1	0/8	0	10,0	84,3
262	10	8/8***	100***	>21,0**	88,1**
	1	7/8***	88***	14,0**	87,4*
	0,1	2/8	25	11,1**	85,7
ОО167	10	5/8*	63*	12,3**	86,9
	1	2/8	25	11 7**	85,7
	0,1	0/8	0	9,8	83,5
Физиол. р-р	0	2/16	13	9,6	83,8

Примечания к табл.

а - дважды в сутки х 5, начиная с 4 ч до заражения вирусом б - особи, погибшие на 21 день или ранее в - средние величины, определенные на 3-10 дни г - определенные на 6 день *Р<0,05, **Р<0,01, ***Р<0,001 по сравнению с контрольными особями, получавшими физиологический раствор

Неожиданно, приведенные в таблицах результаты свидетельствуют об эффективности ОО167 в снижении смертности инфицированных вирусом гриппа мышей в терапевтических дозах при оральном и внутрибрюшинном введении. Этот вывод находится в противоречии с результатами, опубликованными в работе Βуаη с соавт. (АпктюгоЬ. АдеШк СйетоШег., 38(10):2270-2271 [1994]), в которой предполагают, что относительно слабая активность ίη νίνο, наблюдаемая при лечении мышей соединением ОО167 внутрибрюшинно, несмотря на его хорошую биологическую доступность, связана с его быстрым выводом из плазмы, что приводит к низкой проницаемости этого вещества в дыхательные секреции, а также с его неспособностью проникать и существовать в клетках. Аналогично, низкая эффективность его при оральном введении является следствием низкой биодоступности в сочетании с другими факторами (стр. 2274). Эти наблюдения находятся в соответствии с данными, представленными в работах Уоп !х81е1п с соавт., У Ο 91/16320, УΟ 92/06691 и в патенте И8

237

238

5,360,817, которые посвящены исследованию ΘΘ167. В данных патентах отсутствуют какиелибо предложения по введению соединения ΘΘ167, каким-либо другим методом, помимо интраназального. Однако при некоторых обстоятельствах интраназальное введение является неудобным и требует больших финансовых затрат. Возникает необходимость в разработке более простых способов введения ΘΘ167 и его производных, описанных в νΌ 91/16320, νΌ 92/06691 и в патенте И8 5,360,817.

Таким образом, предметом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики инфекции вируса гриппа в организме хозяина путем введения методом, отличающимся от способов введения, связанных с дыхательными путями, терапевтически эффективной дозы антивирусно-активных соединений формулы (X) или (Υ), обладающих противовирусной ак тивностью

где в общей формуле (х) А является кислородом, углеродом или серой, и в общей формуле (у) А является азотом или углеродом;

К¹ означает СООН, Р(О)(ОН)2, ΝΟ 8ООН, 8О3Н, тетразол, СН2СНО, СНО или СН(СНО)2,

К² представляет собой Н, ОК⁶, Г, С1, Вг, СИ, Ν1 ПК⁶, 8К⁶ или СН2Х, где Х - Ν1К , галоген или ОК⁶ и

К⁶ означает водород, ацильную группу с 14 атомами углерода, линейную или циклическую алкильную группу с 1-6 атомами углерода, или ее галогензамещенный аналог, аллильную группу или незамещенную арильную группу или галогензамещенный арил, ОН группу, Ж)₂группу или Ν11₂ группу или СООН группу,

К³ и К³' имеют одинаковые или разные значения и означают водород, СК, ЯНК⁶, Ν₃, 8К⁶, Ν-ОК⁶, ОК⁶, гуанидино,

Ν—Α® , _ΝΡ6 . ν—. — ΝΗΝ-Η⁶

ΟΑ® _Р6 А® Α®

(ί) где К³ или К³' означает ОК⁶ или водород и А - кислород или сера, при условии, что такое соединение не может одновременно иметь (а) в качестве К² водород и (б) в качестве К⁴ ХН-ацил, и (ίί) К⁶ представляет собой ковалентную связь, в случае, если Υ - водород, и при условии, что в общей формуле (у) (ί) где К³ или К³' означают ОК⁶ или водород, и А - азот, такое соединение не может одновременно иметь (а) в качестве К² водород и (б) в качестве К⁴ NН-ацил, и (ίί) К⁶ означает ковалентную связь в случае, когда Υ - водород.

Соединения формул (х) и (у) наиболее полно описаны как соединения I и 1а в VО 91/16320, со стр. 3, строка 23 до стр. 7, строка 1; VО 92/06691 и в патенте И8 5,360,817.

Для целей данного изобретения введение исследованных соединений, отличающееся от введения, связанных с дыхательными путями, не исключает введения соединений щечным или подъязычным путем, а также не исключает случайной адсорбции соединения в пищеводе при указанных выше методах введения. Однако такая адсорбция в пищеводе не является случайной при введении лекарств в легкие или через нос с помощью ингаляторов или аналогичными способами. Соединение обычно вводят в организм в сформованной форме, в виде суспензии или раствора.

В типичных воплощениях данного изобретения используют соединение ΘΘ167, в качестве организма хозяина - организмы животных, отличных от мышей (такие как хорьки или люди), лекарство вводят орально, а целью лечения и профилактики является снижение смертности. В других случаях используют пролекарства соединений формулы (X) или (Υ), хотя, как следует из приведенных выше данных, для достижения противовирусного эффекта при оральном введении это не является необходимым. В качестве пролекарства соединения ΘΘ167 и его аналогов можно использовать соединения с группами, аналогичными группам соединений формул (X) и (Υ), т.е. эфирами или амидами карбоновых кислот. В качестве соединений по данному изобретению пригодны также любые эфиры, амиды или другие предшественники лекарственных форм, описанные в литературе.

Терапевтически эффективные дозы ΘΘ167 и его аналогов при оральном или не назальном введении будут определяться специалистамимедиками в свете заключений, сделанных в связи с дозировкой соединений согласно данному изобретению. При этом определяющими факторами являются способы введения и вид хозяина. В основном, дозировка будет увеличиваться при переходе от внутривенного к подкожному и к оральному способам введения и в соответствии с обычными фармакологическими принципами,

К⁴ представляет собой ННК⁶, 8К⁶, ОК⁶,

СООК⁶, НО2, С(К⁶)3, СН₂СООК⁶, СИЛО· или

СНЛИ1И и

К⁵ означает СНЛ1И ^Υ^^Υ^ или

СНΥК⁶СНΥК⁶СН₂ΥК⁶, где Υ означает О, 8, ΝΙI или Н и последовательные звенья Υ могут быть одинаковыми или различными, и их фармацевтически приемлемые соли или производные, представленные формулой (х),

239

240 при переходе к более крупным животным. Определение терапевтически активных доз осуществляется с учетом известных принципов квалифицированными специалистами, но, в основном, дозы будут, по существу, аналогичны дозам, используемым для соединений согласно изобретению.

Пример 122.

Любая из реакций, представленных в табл. 50, осуществлялась в соответствии со схемой 50. Предварительно проведенные реакции отмечены значком галочка. Кроме особо выделенных в табл. 50 случаев, стадии АА, АВ и АС осуществляли в соответствии с примерами 92, 93 и 94 соответственно, и стадия АО - в соответствии с примерами 112 и 113.

КОН	АА	АВ	АС	АР
Ρή он *	✓ к,1	/	✓
т о А 0. о.	/ к	✓ .	✓
	✓ к	✓	✓

Таблица 50. Условные обозначения:

a) гидролиз эфира перед восстановлением азида;

b) восстановление азида с использованием трифенилфосфина при комнатной температуре;

c) гидролиз эфира с использованием водной смеси КОН-СН₃ОН;

б) восстановление азида с использованием трифенилфосфина на полимерном носителе при комнатной температуре;

е) выделяется в виде хлорангидрида;

ί) восстановление азида с использованием трифенилфосфина в смеси МеОН/ТГФ/вода;

д) смесь стереоизомеров, указан основной диастереомер;

Ь) восстановление азида, также выполненное с Ме₃Р;

ί) раскрытие кольца азиридина при 55°С;

_)) выделяются С-алкилированные продукты

405 ⁴⁰⁶

1) спирт не упаривают перед ацилирования;

т) смесь диастереомеров, разделенных хроматографией/рекристаллизацией.

Пример 123.

Трифторацетамид 340. К раствору амина 228 (100 мг, 0,34 ммоль) в дихлорэтане (3,5 мл) при 0°С добавляют пиридин (41 мкл, 0,51 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (ТФА) (52 мкл, 0,37 ммоль), перемешивают раствор в течение 45 мин, после чего добавляют дополнительное количество трифторуксусной кислоты (0,5 экв.). Через 15 мин смесь упаривают в вакууме и осадок распределяют между этилацетатом и 1М раствором Ηί,Ί. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. После хроматографии осадка на силикагеле (2/1 гексан/этилацетат) получают трифторацетамид 340 (105 мг, 78 %): ¹Η ЯМР (СОС1₃) δ 8,64 (д, 1Η, 1=7,7 Гц), 6,81 (с, 1Η), 6,48 (д, 1Η, 1=8,2), 4,25-4,07 (м, 3Η), 3,75 (с, 3Η), 3,37

241

242 (м, 1Н), 2,76 (дц, 1Н, 1=4,5, 18,7 Гц), 2,54 (м, 1Н), 1,93 (с, 3Н), 1,48 (м, 4Н), 0,86 (м, 6Н).

Пример 124.

Ν-метилтрифторацетамид 341. К раствору трифторацетамида 340 (90 мг, 0,23 ммоль) в ДМФА (2 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (10 мг, 60%-ная дисперсия в минеральном масле, 0,25 ммоль). Смесь выдерживают в течение 15 мин при 0°С, добавляют йодистый метил (71 мкл, 1,15 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют уксусную кислоту (28 мкл) и упаривают раствор. Осадок распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. После хроматографии осадка на силикагеле (1/1 гексан/этилацетат) получают Ν-метилтрифторацетамид 341 (81 мг, 87%) в виде бесцветного стеклообразного вещества: ¹Н ЯМР (СЭС1₃) δ

6,80 (с, 1Н), 6,26 (д, 1Н, 1=9,9 Гц), 4,67 (м, 1Н), 4,32 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,32 (м, 1Н), 3,07 (шс, 3Н), 2,60 (м, 2Н), 1,91 (с, 3Н), 1,48 (м, 4Н), 0,87 (м, 6Н).

Пример 125.

Ν-метиламин 342. К раствору Νметилтрифторацетамида 341 (81 мг, 0,20 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют 1,04 Ν раствор КОН (480 мкл, 0,50 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь подкисляют ионообменной смолой амберлит ^-120 до рН 4. Смолу отфильтровывают, промывают ТГФ и фильтрат упаривают. Осадок растворяют в 10%-ной смеси ТФУ(трифторуксусная кислота)/вода (5 мл) и упаривают. Осадок пропускают через обращенно-фазную хроматографическую колонку (1,5х2,5 см) с сорбентом С18 (элюент-вода).

После объединения и лиофилизации фракций, содержащих целевой продукт, получают Νметиламин 342 (46 мг, 56%) в виде белого осадка: Ή ЯМР Щ₂О) δ 6,80 (с, 1Н), 4,31 (шд, 1Н, 1=8,8 Гц), 4,09 (дд, 1Н, 1=8,9, 11,6 Гц), 3,53 (м, 2Н), 2,98 (дд, 1Н, 1=5,4, 16,9 Гц), 2,73 (с, 3Н), 2,52-2,41 (м, 1Н), 2,07 (с, 3Н), 1,61-1,39 (м, 4Н), 0,84 (м, 6Н).

Пример 126.

Соединение 346. К раствору эпоксида 345 (13,32 г, 58,4 ммоль) в смеси МеОН/вода 8/1 (440 мл, об./об.) добавляют азид натрия (19,0 г, 292,0 ммоль) и хлорид аммония (2,69 г, 129,3 ммоль), полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Смесь охлаждают, растворитель отгоняют и осадок распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, а затем сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя в вакууме и хроматографии на силикагеле (30% этилацета та в гексане) получают азидоспирт 346 в виде вязкого масла (11,81 г, 75%). ¹Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 6,90-6,86 (м, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 4,32 (шт, 1Н, 1=4,2 Гц), 4,22 (к, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,90-3,74 (перекр, м, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 2,90 (д, 1Н, 1=6,9 Гц), 2,94-2,82 (м, 1Н), 2,35-2,21 (м, 1Н), 1,30 (т, 3Н, 1=7,2 Гц).

Пример 127.

Соединение 347. К раствору этилового эфира 346 (420 мг, 1,55 ммоль) в сухом ТГФ (8,0 мл), охлажденном до -78°С, добавляют ^[ΒА^ (5,1 мл 1,0 М раствора в толуоле) посредством шприца по каплям. Ярко-желтую реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1,25 ч, и затем медленно гидролизуют при медленном добавлении метилового спирта (1,2 мл). Летучие примеси отгоняют в вакууме и осадок распределяют между этилацетатом и охлажденной разбавленной соляной кислотой. Органическую фазу отделяют, водную фазу снова экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют и последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, а затем сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя в вакууме и хроматографии на силикагеле (20% гексана в этилацетате) получают 127 мг (36%) диола 347 в виде бесцветного вязкого масла. ¹Н ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 5,83-5,82 (м, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 4,21 (шт, 1Н, 1=4,4 Гц), 4,06 (шс, 2Н), 3,85-3,65 (перекр, м, 2Н), 3,43 (с, 3Н), 3,18 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 2,51 (дд, 1Н, 1=5,5, 17,7 Гц), 2,07-1,90 (м, 1Н), 1,92 (шс, 1Н).

Пример 128.

Метиловый эфир 600. Получают из Э-(-)хинной кислоты с общим выходом 51% в соответствии с методикой, описанной в статье Егой IV. с соавт. в 1. Огд. Скет., 61:3897 (1996).

Пример 129.

Кетон 601. К суспензии диола 600 (15,0 г, 46,9 ммоль), пиридина (13,7 мл), целита (объем, равный объему РСС) в дихлорметане (200 мл) порциями добавляют РСС (40,5 г, 187,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 21 ч. Избыток РСС удаляют добавлением избытка 2пропанола. После перемешивания реакционной смеси в течение дополнительных 30 мин ее разбавляют диэтиловым эфиром, фильтруют через слой целита и промывают этилацетатом. Органический слой пропускают через короткую колонку с силикагелем и элюируют этилацетатом. После концентрирования при пониженном давлении получают твердое вещество желтого цвета, которое перекристаллизовывают из смеси метанол/этилацетат/гексан, таким образом получают 10,9 г (74%) кетона 601 в виде кристаллического порошка. Масс-спектрометрия высокого разрешения (бомбардировка быстрыми атомами): рассчитано для С1₄Н₂₂О₈ (МЬ1+) 325,1474, найдено 325,1471.

243

244

Пример 130.

Олефин 602. К суспензии бутилтрифенилфосфоний бромида (16,6 г, 41,6 ммоль) в сухом ТГФ (150 мл), охлажденной до 0°С, по каплям добавляют н-ВиЫ (26,0 мл 1,61 М раствора в гексане). После перемешивания при 0°С в течение 20 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 5 мин и снова охлаждают до 0°С. К полученному раствору ярко-оранжевого цвета через канюлю (трубку) добавляют раствор соединения 601 (6,0 г, 18,9 ммоль) в сухом ТГФ (75,0 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 10 мин и затем кипятят с обратным холодильником при слабом нагревании в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают, добавляют насыщенный раствор NаНСОз и разбавляют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают солевым раствором и сушат над Мд§О₄. После концентрирования при пониженном давлении и очистке препаративной колоночной хроматографией на силикагеле (30% гексан в этилацетате) получают 5,5 г (81%) соединения 602 в виде вязкого светлого масла, содержащего смесь олефиновых изомеров в соотношении 4:1.

Пример 131.

Триэтилсилиловый эфир 603. К раствору соединения 602 (5,5 г, 15,37 ммоль) в дихлорметане (125 мл), охлажденному до 0°С, добавляют 2,6-лутидин (3,6 мл) и затем по каплям добавляют триэтилсилилтрифторметансульфонат (5,35 мл, 23,66 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 ч. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и неочищенный остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой промывают разбавленным раствором НС1, насыщенным раствором NаНСОз, солевым раствором и сушат над Мд§О₄. После концентрирования при пониженном давлении и очистке препаративной колоночной хроматографией на силикагеле (20% этилацетат в гексане) получают 6,78 г (93%) соединения 603 в виде невязкой жидкости.

Пример 132.

Бутилциклогексиловый эфир 604. К дегазированному раствору олефина 603 (6,78 г, 14,34 ммоль) в этаноле (140 мл) добавляют 10% палладия на углероде (5,0 г). Затем реакционную смесь перемешивают в атмосфере газообразного водорода, подаваемого из баллона (давление 1 атм) при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и промывают горячим метанолом. После концентрирования при пониженном давлении с последующей очисткой препаративной колоночной хроматографией на силикагеле (10% этилацетат в гексане) получают 5,44 г (80%) соединения 604 в виде бесцветного масла.

Пример 133.

Спирт 605. Раствор тетрабутиламмонийфторида (17,1 мл 1,0 М раствора в ТГФ) по каплям добавляют к раствору соединения 604 (5,44 г, 11,46 ммоль) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре. Через 45 мин основное количество ТГФ отгоняют при пониженном давлении и неочищенную реакционную смесь распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония, водой, солевым раствором и сушат над Мд§О₄. После концентрирования при пониженном давлении с последующей очисткой препаративной колоночной хроматографией на силикагеле (20% этилацетат в гексане) получают 3,18 г (77%) соединения 605 в виде вязкого бесцветного масла.

Пример 134.

Олефин 606. К раствору спирта 605 (3,18 г, 8,82 ммоль) в пиридине (39 мл) и сухом дихлорметане (35 мл), охлажденному до -78°С по каплям с помощью шприца добавляют сульфурилхлорид (1,07 мл, 13,32 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до -40°С в течение 30 мин и поддерживают температуру в интервале от -40 до -30°С в течение 30 мин. Реакционную смесь снова охлаждают до -78°С и добавляют метанол (1,0 мл). Затем реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры в течение 3 ч и разбавляют диэтиловым эфиром. Органический слой последовательно промывают водой, разбавленным раствором НС1, водой, насыщенным раствором NаНСОз, солевым раствором и сушат над Мд§О₄. После концентрирования при пониженном давлении с последующей препаративной колоночной хроматографией на силикагеле (25% этилацетат в гексане) получают 2,73 г (90%) соединения 606 в виде вязкого бесцветного масла, содержащего приблизительно 3% примесей - изомерного циклогексенкарбоксилата.

Пример 135.

Диол 607. Раствор соединения 606 (2,73 г, 7,97 ммоль) в дихлорметане (58 мл) обрабатывают 40% водным раствором трифторуксусной кислоты (37 мл) при комнатной температуре в течение 14 ч. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой осторожно промывают насыщенным раствором NаНСОз, водой, солевым раствором и сушат над Мд§О₄. После концентрирования при пониженном давлении с последующей препаративной колоночной хроматографией на силикагеле (10% гексан в этилацетате) получают 1,36 г (75%) соединения 607 в виде вязкого масла.

Пример 136.

Мезилаты 608 и 609. К раствору диола 607 (1,06 г, 4,64 ммоль) и триэтиламина (1,31 мл) в дихлорметане (25 мл), охлажденному до -78°С, по каплям добавляют метансульфонил хлорид

245

246 (360 мкл, 4,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч и затем медленно нагревают до 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выдерживают при данной температуре в течение 1 ч и затем разбавляют диэтиловым эфиром и промывают водой, насыщенным раствором ЫаНСО₃, солевым раствором и сушат над Мд8О4. После концентрирования при пониженном давлении с последующей препаративной колоночной хроматографией на силикагеле (20% этилацетат в гексане) получают 1,23 г (87%) соединений 608 и 609 в виде неразделенной смеси, причем соотношение этих соединений составляет 6:1 соответственно.

Пример 137.

Эпоксид 610. К раствору смеси соединений 608 и 609 в соотношении 6:1, охлажденному до 0°С, добавляют ЭВ и (601 мкл, 4,02 ммоль). Ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и промывают водой, солевым раствором и сушат над Мд8О4. После концентрирования при пониженном давлении с последующей препаративной колоночной хроматографией на силикагеле (20% этилацетат в гексане) получают 490 мг (58%) чистого эпоксида 610 в виде невязкой жидкости 100 мг (13%) метил-3-бутилбензоата 611 в виде масла. Элементный анализ: рассчитано для С12Н18О3: С 68,55; Н 8,63. Найдено: С 68,29; Н 8,52.

Пример 138.

Азидоспирты 612 и 613. Раствор соединения 610 (490 мг, 2,33 ммоль), азида натрия (764 мг, 11,75 ммоль) и хлорида аммония (281 мг, 5,25 ммоль) в смеси метанол/вода (8:1, 17,0 мл) кипятят с обратным холодильником при слабом нагревании в течение 15 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой промывают солевым раствором и сушат над Мд8О4. После концентрирования при пониженном давлении с последующей препаративной колоночной хроматографией на силикагеле (20% этилацетат в гексане) получают 562 мг (95%) соединений 612 и 611 в виде неразделенной смеси в соотношении 2:1 соответственно.

Пример 139.

Азидомезилаты 614 и 615. К раствору соединений 612 и 613 (642 мг, 2,54 ммоль), триэтиламина (1,8 мл) и каталитического количества ОМАР в дихлорметане (15 мл), охлажденного до 0°С, по каплям добавляют метансульфонилхлорид (232 мкл, 3,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и промывают водой, разбавленным раствором НС1, насыщенным раствором ЫаНСО₃, солевым раствором и сушат над Мд8О₄. После концентрирования при пониженном давлении получают жидкость желтого цвета, которую пропускают через тонкий слой силикагеля, элюируют 25% этилацетатом в гексане и получают 840 мг (100%) соединений 614 и

615 в виде неразделенной смеси.

Пример 140.

Азиридин 616. К раствору соединений 614 и 615 (840 мг, 2,53 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) порциями добавляют трифенилфосфин (750 мг) при комнатной температуре. Через 2,5 ч к реакционной смеси добавляют триэтиламин (550 мкл) и воду (5,50 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие соединения удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором ЫаНСО₃, солевым раствором и сушат над Мд8О4. После концентрирования при пониженном давлении с последующей препаративной колоночной хроматографией на силикагеле (5% метанол в этилацетате) получают 375 мг (71%) соединения 616 в виде вязкого масла.

Пример 141.

Азидоамин 617. Раствор соединения 616 (354 мг, 1,70 ммоль), азида натрия (555 мг, 8,54 ммоль) и хлорида аммония (182 мг, 3,40 ммоль) в сухом ДМФ (8,0 мл) нагревают при 80°С в течение 17 ч. Основное количество ДМФ отгоняют при пониженном давлении и остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой промывают водой, солевым раствором и сушат над Мд8О4. После концентрирования при пониженном давлении получают жидкость желтого цвета, которую пропускают через тонкий слой силикагеля, элюируют этилацетатом и получают 380 мг (86%) соединения 617 в виде жидкости желтого цвета, которую используют немедленно на следующей стадии.

Пример 142.

Ν-ацетилазид 618. Неочищенный амин 617 (380 мг, 1,51 ммоль) в сухом пиридине (3,0 мл) и дихлорметан (7,0 мл) обрабатывают ацетилхлоридом (173 мкл, 2,40 ммоль) при 0°С. Через 40 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 мин. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой промывают разбавленным раствором НС1, насыщенным раствором ЫаНСО₃, солевым раствором и сушат над Мд8О4. После концентрирования при пониженном давлении с последующей препаративной колоночной хроматографией на силикагеле (20% гексан в этилацетате) получают 349 мг твердого вещества серобелого цвета, которое перекристаллизовывают из этилацетата и гексана, получают 304 мг (68%) соединения 618 в виде бесцветных игл.

247

248

Пример 143.

№атиламиновый эфир 619. Раствор соединения 618 (292 мг, 0,99 ммоль) и трифенилфосфина (393 мг, 1,50 ммоль) в воде (1,8 мл) и ТГФ (15 мл) нагревают при 50°С в течение 10 ч. Реакционную смесь упаривают досуха, наносят на колонку с силикагелем и элюируют 40% метанолом в этилацетате, получают 250 мг (93%) соединения 619 в виде клейкого твердого вещества светлого цвета.

Пример 144.

Аминокислота 620. Раствор соединения 619 (142 мг, 0,53 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) обрабатывают водным раствором КОН (770 мкл 1,039М раствора) при комнатной температуре в течение 3,5 ч и затем подкисляют до рН 3,0 с помощью ионообменной смолы АтЬеййе 1К120 (Н⁺). Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают водой и метанолом. После концентрирования при пониженном давлении получают твердое вещество светлого цвета, которое очищают обращенно-фазной хроматографией на колонке С₈ и элюируют водой. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяют и упаривают, при этом получают 87 мг (65%) соединения 620 в виде бесцветного порошкообразного осадка.

Пример 145.

Азидопропиловый эфир 265. К раствору карбоновой кислоты 260 (55 мг, 0,18 ммоль), 1пропанола (67 мкл, 0,89 ммоль) и каталитическому количеству БМАР в СН₂С1₂ (1,0 мл) по каплям при комнатной температуре добавляют диизопропилкарбодиимид (31 мкл, 0,19 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют и очищают препаративной хроматографией на силикагеле (50% гексан в этилацетате), при этом получают 53 мг (85%) соединения 265 в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.

Пример 146.

Аминопропиловый эфир 266. Трифенилфосфин (65 мг, 0,25 ммоль) одной порцией добавляют к раствору соединения 265 (53 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (4,0 мл) и воде (300 мкл). Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 10 ч, охлаждают и концентрируют в вакууме, при этом получают твердое вещество белого цвета. После очистки неочищенного твердого вещества препаративной хроматографией на силикагеле (50% метанол в этилацетате) получают масло светлого цвета, которое упаривают из 3н. НС1, при этом получают твердое вещество, которое очищают обращенно-фазной хроматографией на колонке С8 и элюируют водой. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяют, лиофилизируют и получают 41 мг (75%) соединения 266 в виде бесцветного порошкообразного продукта.

Пример 147.

Сульфид 700 получают из шикимовой кислоты в соответствии с методикой, описанной в статье КоЬей Н. Кюй, Впап М. Ьа^гепсе, Раи1 А.ВагИей, 1. Огд. Сйет., 59:693-694 (1994).

Пример 148.

Сульфоксид 701: К раствору сульфида 700 (16,0 г, 32,7 ммоль) в СН₂С1₂ (750 мл) при -45°С по каплям добавляют раствор метахлорпероксибензойной кислоты (8,5 г, 57,86 ммоль) в СН2С12 (250 мл) в течение 0,5 ч. Реакционную смесь перемешивают при -40°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь упаривают до начала образования осадка и затем разбавляют гексаном. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором NаНСО₃, сушат (Мд8О₄), фильтруют и упаривают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и получают сульфоксид 701 (14,2 г, 86%, смесь диастереомеров, соотношение 2,2:1) в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 149.

Винилхлорид 702. Сульфоксид 701 (14,0 г,

27.7 ммоль) в ксилоле (180 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 50 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают. После хроматографии остатка получают винилхлорид 702 (7,6 г, 79%) в виде масла.

Пример 150.

Триол 703. К раствору винилхлорида 702 (7,3 г, 20,9 ммоль) в безводном метаноле (80 мл) при комнатной температуре добавляют метоксид натрия (0,3 мл, 25%, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем гасят смесью НС1/СН3ОН (1,0 мл, 1,4 М, 1,4 ммоль). реакционную смесь упаривают и остаток обрабатывают смесью этилацетат/гексан, при этом получают триол 703 (4,6 г, 99%) в виде бесцветного твердого вещества. Элементный анализ: рассчитано для С₈Н₁₁С1О₅-1/14 №С1: С 42,36; Н 4,89; С1 16,75. Найдено: С 42,29; Н 4,90; С1 16,56.

Пример 151.

Ацетонид 704. Смесь триола 703 (4,6 г,

20.7 ммоль), 2,2-диметоксипропана (4,0 мл, 32,5 ммоль) и ацетона (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь упаривают и добавляют свежий 2,2-диметоксипропан (1,5 мл, 12,2 ммоль) и ацетон (30 мл), реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь упаривают и неочищенный продукт фильтруют через тонкий слой силикагеля. Фильтрат упаривают и получают ацетонид 704 (5,4 г, 99%) в виде масла. Элементный анализ: рассчитано для С₁₁Н₁₅С1О₅-1/4 Н₂О: С 49,45; Н 5,85; С1 13,27. Найдено: С 49,67; Н 5,82; С1 13,60.

Пример 152.

Мезилат 705. К раствору ацетонида 704 (2,63 г, 10,0 ммоль) в СН₂С1₂ (30 мл) при 0°С

249

250 добавляют триэтиламин (2,2з мл, 16 ммоль), и затем метансульфонилхлорид (1,16 мл, 15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем упаривают. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат (Мд8Ο₄), фильтруют и упаривают. Неочищенный продукт фильтруют через тонкий слой силикагеля. Фильтрат упаривают и получают мезилат 705 (з,4 г, 100%) в виде масла.

Пример 15з.

з-пентилкеталь 706. Смесь мезилата 705 (з,4 г, 10,0 ммоль) и перхлорной кислоты (з0 мг, 70%, 0,2 ммоль) в з-пентаноле (40 мл) перемешивают при 45°С в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают и добавляют свежий зпентанол (40 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч и затем упаривают. Неочищенный продукт фильтруют через тонкий слой силикагеля. Фильтрат упаривают и получают з-пентилкеталь 706 (з,7 г, 100%) в виде масла.

Пример 154.

Мезилат/спирт 707. К раствору кеталя 706 (1,68 г, 4,55 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) при -5°С добавляют комплекс боран-метилсульфид (0,7 мл, 10 М, 7,0 ммоль) и затем триметилсилилтрифторметансульфонат (0,82 мл, 4,6 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем к ней очень медленно добавляют насыщенный раствор NаНСОз (первые 5 капель со скоростью 1 капля в течение 10 мин). Полученную смесь фильтруют через тонкий слой силикагеля. Фильтрат упаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и получают смесь региоизомеров 707 и 708 (1,2, 71%, 8/9 = з/2) в виде масла.

Пример 155.

Эпоксид 709. Смесь соединений 707 и 708 (1,95 г, 5,26 ммоль) смешивают с КНСО_з (1,0 г, 10 ммоль) в метаноле (15 мл) и воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч, затем упаривают для удаления метанола. Оставшуюся смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Мд8Ο₄), фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией и получают эпоксид

709 (0,88 г, 61%) в виде масла.

Пример 156.

Азидоспирт 710. Смесь эпоксида 709 (0,95 г, з,46 ммоль), азида натрия (0,65 г, 10 ммоль) и хлорида аммония (0,40 г, 7,5 ммоль) в метаноле (40 мл) и воде (10 мл) перемешивают при 65°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и упаривают для удаления метанола, затем экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат (Μд8Ο₄), фильтруют и упаривают. Неочищенный продукт кристаллизуют из смеси гексан/этилацетат и получают азид спирт

710 (0,8 г, 7з%) в виде бесцветного твердого вещества. Элементный анализ: рассчитано для СвН^СШ^: С 49,14; Н 6,з4; Ν 1з,22; С1 11,16. Найдено: С 49,14; Н 6,47; Ν 1з,21; С1 11,з8.

Пример 157.

Азидомезилат 711. К раствору азидоспирта 710 (1,0 г, з,15 ммоль) в 0Η₂Ο₂ (20 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (1,1 мл, 8,0 ммоль) и затем метансульфонилхлорид (0,5 мл, 6,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 0,5 ч, затем при комнатной температуре в течение 0,5 ч. К реакционной смеси добавляют 2 капли воды, затем разбавляют гексаном и фильтруют через тонкий слой силикагеля. Фильтрат упаривают и получают азидмезилат 711 (1,27 г, 100%) в виде масла.

Пример 158.

Азидофенетиловый эфир 800. К раствору соединения 260 (6з мг, 0,20 ммоль), фенетилового спирта (26 мкл, 0,22 ммоль) и ОМАР (7,8 мг) в смеси СН₂С1₂/ТГФ в соотношении 1:1 (2 мл) добавляют диизопропилкарбодиимид (з4 мкл, 0,22 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси в течение 4 ч растворитель упаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат, 1:1) и получают соединение 800 (60 мг) в виде масла, содержащего следовые количества фенетилового спирта. Данное вещество используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 159.

Аминофенетиловый эфир 801. Трифенилфосфин (55 мг, 0,21 ммоль) одной порцией добавляют к раствору соединения 800 (60 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (2 мл) и воде (252 мкл). Затем реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 10 ч, охлаждают и упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол, 1:1) и получают 5з мг масла, которое растворяют в 0,1 н. НС1 (1 мл) и упаривают. Остаток растворяют в воде и пропускают через колонку, содержащую силикагель С₁₈ для обращенно-фазной хроматографии и после лиофилизации получают соединение 801 (41 мг, 69%) в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 160.

Азидобутиловый эфир 802. К раствору соединения 260 (60 мг, 0,19 ммоль), н-бутанола (87 мкл, 0,95 ммоль) и ОМАР (4 мг) в смеси СН₂С1₂/ТГФ в соотношении 2:1 (з мл) добавляют диизопропилкарбодиимид (зз мкл, 0,21 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч растворитель упаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат, 1:1), при этом получают соединение 802 (48 мг, 68%) в виде масла.

Пример 161.

Аминобутиловый эфир 80з. Трифенилфосфин (51 мг, 0,19 ммоль) одной порцией добавляют к раствору соединения 802 (48 мг, 0,1з моль) в ТГФ (1,5 мл) и воде (2з4 мкл). Затем

251

252 реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 10 ч, охлаждают и упаривают. Остаток растворяют в этилацетате, сушат (Ыа₂8О₄), фильтруют и упаривают. После хроматографии остатка на силикагеле (этилацетат/метанол, 1:1), получают 38 мг масла, которое растворяют в 0,1н. НС1 (2 мл) и упаривают. Остаток растворяют в воде и пропускают через колонку, содержащую силикагель С18 для обращенно-фазной хроматографии и после лиофилизации получают соединение 803 (23 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 162.

1-Фенил-3-пентанол 804. К раствору бромида этилмагния (75 ммоль) в эфире (325 мл) при 0°С добавляют гидрокоричный альдегид (6,71 г, 50 ммоль) в эфире (50 мл). Раствор перемешивают в течение 1 ч и нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (1000 мл) и смесь подкисляют до рН 3 концентрированной ИС1. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NаΗСОз, солевым раствором, сушат (Мд8О₄), фильтруют и упаривают. Неочищенный продукт перегоняют в высоком вакууме (т.кип. 90-93°) и получают соединение 804 (5,3 г, 64%) в виде бесцветного масла.

Пример 163.

1,5-дифенил-3-пентанол 805. К раствору бромида фенетилмагния (25 мл, 0,9 М раствор в ТГФ) в эфире (100 мл) при 0°С добавляют гидрокоричный альдегид (3,0 г, 22,5 ммоль) в эфире (30 мл). Раствор перемешивают в течение 5 мин и нагревают до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (200 мл) и смесь подкисляют до рН 3 концентрированной ИС1. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NаНСОз, солевым раствором, сушат (Мд8О₄), фильтруют и упаривают. После очистки остатка хроматографией на силикагеле (гексан/ этилацетат, 4:1) получают масло светло-желтого цвета (3,74 г), которое при охлаждении затвердевает. После перекристаллизации из гексана получают соединение 805 (1,35 г, 25%) в виде игл белого цвета.

Пример 164.

1,3-дифенил-2-пропанол 806. К раствору 1,3-дифенилацетона (17,08 г, 81,2 ммоль) в этаноле (100 мл) при 0°С добавляют NаВΗ₄ (3,07 г, 81,2 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляют до рН 3 раствором 1н. ИС1 и этанол упаривают. Реакционную смесь разбавляют водой и водную фазу экстрагируют несколькими порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NаΗСОз, солевым раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают, при этом получают соединение

806 (17 г, 99%) в виде масла светло-желтого цвета.

Пример 165.

Эфир 807. К раствору соединения 183 (200 мг, 0,46 ммоль) и соединения 804 (1 мл) добавляют ВР₃-ОЕ1₂ (85 мкл, 0,69 ммоль), и раствор нагревают при 75-80°С в течение 1,25 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют пиридином (5 мл), охлажденным до 0°С, и обрабатывают уксусным ангидридом (1,25 мл) и ОМАР (50 мг). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин и затем при комнатной температуре в течение 14 ч. Растворитель упаривают и остаток распределяют между этилацетатом и 1н. раствором ИС1 и органические фазы снова промывают 1н. раствором ИС1. Объединенные водные промывные растворы экстрагируют этилацетатом, и затем объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NаНСО₃, солевым раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат, 1:1) и получают соединение 807 (116 мг, 63%) в виде смеси диастереомеров, которые повторно очищают хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат, 2:1). Фракции, содержащие элюированный первым диастереомер, объединяют и получают соединение 807а (44 мг) в виде твердого вещества, которое перекристаллизовывают (гексан/этилацетат), т.пл.= 131-133°С. Элюированный вторым диастереомер получают в виде твердого вещества, которое перекристаллизовывают (гексан/этилацетат), при этом получают соединение 807ь (41 мг) в виде игл: т.пл.=111-112°С.

Пример 166.

Азидоэфиры 807а и 807ь обрабатывают трифенилфосфином аналогичным способом, как указано в примере 93, при этом получают аминоэфиры 808а и 808ь, которые обрабатывают водным раствором гидроксида калия, как описано в примере 94, при этом получают аминокислоты 809а и 809ь.

Пример 167.

Эфир 810. Раствор соединения 183 (200 мг, 0,46 ммоль) и соединения 805 (750 мг, 3,1 ммоль, Т_пл=43-45°С) образуется при слабом нагревании. К этому раствору добавляют ВР₃-ОЕ1₂(85 мкл, 0,69 ммоль) и раствор нагревают при 70-75°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют пиридином (2 мл), охлажденным до 0°С, и обрабатывают уксусным ангидридом (600 мкл, 7,0 ммоль) и каталитическим количеством ОМАР. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение нескольких минут и затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривают и остаток распределяют между этилацетатом и 1н. раствором Ηί.Ί, органиче253

254 ские фазы снова промывают 1н. раствором НС1. Объединенные водные промывные растворы экстрагируют этилацетатом и затем объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NаНСОз, солевым раствором, сушат (Мд8О₄), фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат, 1:1) и получают твердый остаток, который перекристаллизовывают (гексан/этилацетат), при этом получают соединение 810 (63 мг, 28%) в виде игл: Т_пл=139-140°С.

Пример 168.

Азидоэфир 810 обрабатывают трифенилфосфином аналогичным способом, как указано в примере 93, при этом получают аминоэфир 811, который обрабатывают водным раствором гидроксида калия, как описано в примере 94, при этом получают аминокислоту 812.

Пример 169.

Эфир 813. К раствору соединения 183 (100 мг, 0,23 ммоль) и соединения 806 (1 мл) добавляют ΒΕ₃ΌΕΐ₂ (42 мкл, 0,35 ммоль), раствор нагревают при 70-75°С в течение 1,25 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют пиридином (5 мл), охлажденным до 0°С, и обрабатывают уксусным ангидридом (680 мкл, 7,2 ммоль) и каталитическим количеством ОМАР. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение нескольких минут и затем при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель упаривают и остаток распределяют между этилацетатом и 1н. раствором НС1 и органические фазы снова промывают 1 н. раствором НС1. Объединенные водные промывные растворы экстрагируют этилацетатом, и затем объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NаНСО₃, солевым раствором, сушат (Мд8О₄), фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат, 1:1) и получают соединение 813 (57 мг, 55%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета: т.пл.=132133°С (в виде игл из смеси гексан/этилацетат).

Пример 170.

Азидоэфир 813 обрабатывают трифенилфосфином аналогичным способом, как указано в примере 93, при этом получают аминоэфир 817, который обрабатывают водным раствором гидроксида калия, как описано в примере 94, при этом получают аминокислоту 815.

Пример 171.

Ν-Вос-азаридин 817. К раствору соединения 816 (700 мг, 3,1 ммоль, полученного из хинной кислоты, как описано для производного метилового эфира 170) в СН2С12 (10 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,0 г, 4,6 ммоль) в СН2С12 (5 мл) и каталитическое количество ЭМАР (10 мол.%). После перемешивания в течение 45 мин при комнатной температуре растворитель упаривают и остаток непосредственно очищают хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат, 3:1), при этом получают соединение 817 (880 мг, 87%) в виде масла.

Пример 172.

Спирт 818. К раствору соединения 817 (826 мг, 2,52 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляют формиат аммония (1,59 г, 25,2 ммоль) и смесь нагревают при 130°С в течение 1 ч. После повторного добавления формиата аммония (1,59 г, 25,5 ммоль) реакционную смесь нагревают в течение 1,5 ч и упаривают. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным NаНСО₃. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат (Мд8О₄), фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат, 1:2), получают соединение 818 (556 мг, 64%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

Пример 173.

Ацетат 819. К раствору соединения 818 (500 мг, 1,45 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляют ОМАР (20 мг, 0,16 ммоль) и уксусный ангидрид (216 мкл, 2,3 ммоль). Раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат, 1:1), получают соединение 819 (557 мг, 94%) в виде твердого вещества.

Пример 174.

Ν-тритилазиридин 820. Раствор соединения 819 (459 мг, 1,18 ммоль) в 1,24 М растворе НС1 в этилацетате (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Растворитель упаривают и получают твердое вещество белого цвета, которое выдерживают в высоком вакууме в течение ночи. К раствору твердого вещества (315 мг) в СН₂С1₂ (10 мл) при 0°С добавляют тритилхлорид (346 мг, 1,24 ммоль) и Εΐ₃Ν (354 мкл, 2,54 ммоль). Раствор перемешивают в течение 1,75 ч, в течение этого периода времени добавляют Εΐ₃Ν (354 мкл, 2,54 ммоль) и метансульфонилхлорид (105 мкл, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 ч. Растворитель упаривают и остаток распределяют между эфиром и водой. Органическую фазу промывают водой и объединенные водные слои экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (СН2С12) позволяет получить соединение 820 (440 мг, 83%) в виде пенообразного продукта белого цвета.

Пример 175.

Пентиловый эфир 821. К раствору соединения 820 (100 мг, 0,21 ммоль) в 3-пентаноле (2 мл) добавляют ВЕ₃-ОЕ1₂ (39 мкл, 0,32 ммоль) и раствор нагревают при 75-80°С в течение 1,5 ч.

После упаривания растворителя остаток растворяют в пиридине (2 мл) и обрабатывают уксусным ангидридом (100 мкл, 1,05 ммоль) и ОМАР.

255

256

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч, упаривают и остаток распределяют между этилацетатом и 1н. НС1. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NаНСО₃, солевым раствором, сушат (Мд804), фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/СН₂С1₂, 1:1), получают соединение 821 (46 мг, 62%) в виде твердого вещества.

Пример 176.

Гидроксикислота 822. К раствору соединения 821 (42 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют 1н. КОН (260 мкл, 0,27 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 ч. Раствор подкисляют ионообменной смолой АтЬегШе ΙΚ120 (рН 3) и смолу отфильтровывают, промывают ТГФ. Растворитель упаривают и получают остаток, который растворяют в воде и очищают обращенно-фазной хроматографией на силикагеле С8, элюируют водой. Воду упаривают и остаток упаривают из метанола, получают соединение 822 (29 мг, 85%) в виде твердого вещества.

Пример 177.

Метиловый эфир 823. К раствору соединения 816 (200 мг, 0,88 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляют ВЕ_гОЕЕ (120 мкл, 0,97 ммоль). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, упаривают и остаток растворяют в пиридине (4 мл), обрабатывают уксусным ангидридом (415 мкл, 4,4 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель упаривают и остаток распределяют между этилацетатом и 5%-ной лимонной кислотой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NаНСО₃, солевым раствором, сушат (Мд804), фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (10% метанол в СН2С12), получают соединение 823 (76 мг, 29%) в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 178.

Гидроксикислота 824. Раствор соединения 823 (33 мг, 0,11 ммоль) в 2,5 М растворе НС1 в этилацетате (2 мл) перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре и упаривают. Остаток растворяют в ТГФ (2 мл) и обрабатывают 1Ν КОН (154 мкл, 0,16 ммоль) и водой (300 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и подкисляют ионообменной смолой Όο\\όχ 50νΧ8, смолу отфильтровывают и фильтрат упаривают, получают остаток, который растворяют в воде и очищают обращенно-фазной хроматографией на С18 силикагеле. После лиофилизации получают соединение 824 (24 мг, 95%) в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 179.

Метиловый эфир 825. К раствору соединения 820 (80 мг, 0,17 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют ВЕ₃-0ЕЕ (32 мкл, 0,26 ммоль). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, упаривают и остаток растворяют в пиридине (2 мл). К раствору добавляют уксусный ангидрид (80 мкл, 0,85 ммоль) и каталитическое количество ОМАР. После перемешивания в течение 14 ч растворитель упаривают, остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат) и получают соединение 825 (46 мг, 90%) в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 180.

Гидроксикислота 826. К раствору соединения 825 (46 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют 1н. КОН (433 мкл, 0,45 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Раствор подкисляют ионообменной смолой Όο\\όχ 50νΧ8, смолу отфильтровывают и промывают метанолом. Растворитель упаривают, получают остаток, который растворяют в воде и пропускают через колонку с обращеннофазным силикагелем С1₈, элюируют водой. Растворитель упаривают и получают соединение 826 (33 мг, 96%) в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 181.

Метиловый эфир 827. К раствору соединения 816 (612 мг, 0,27 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляют ВЕ₃-ОЕЕ (370 мкл, 3,0 ммоль). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и остаток растворяют в СН₂С1₂ (5 мл), обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом (880 мг, 4,1 ммоль) в СН₂С1₂ (3 мл) и Εί₃Ν (570 мкл, 4,1 ммоль). После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре растворитель упаривают и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой, солевым раствором, сушат (Мд804), фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан/ этилацетат, 2:1), получают соединение 827 (630 мг, 65%) в виде масла.

Пример 182.

Ν-тритилазиридин 828. Раствор соединения 827 (574 мг, 1,6 ммоль) в 2,5 М растворе НС1 в этилацетате (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель упаривают и получают твердое вещество белого цвета (400 мг), к суспензии которого в СН₂С1₂ (5 мл) при 0°С добавляют тритилхлорид (490 мг, 1,6 ммоль) и Εί3Ν (278 мкл, 3,6 ммоль). Раствор перемешивают в течение 2 ч, в этот период времени добавляют Εί₃Ν (278 мкл, 3,6 ммоль) и метансульфонилхлорид (136 мкл, 1,76 ммоль).

Реакционную смесь перемешивают при

0°С в течение 1 ч и нагревают до комнатной температуры, перемешивая в течение 4 ч. Растворитель упаривают и остаток распределяют между эфиром и водой. Органическую фазу промывают водой и объединенные водные слои экстрагируют эфиром. Объединенные органиче257

258 ские экстракты промывают солевым раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и упаривают. Очистка остатка хроматографией на колонке с силикагелем (СН₂С1₂) позволяет получить соединение 828 (170 мг, 25%) в виде пены белого цвета.

Пример 183.

Бис-метиловый эфир 829. К раствору 828 (60 мг, 0,14 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют ВРуОЕЬ (26 мкл, 0,21 ммоль). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, упаривают и остаток растворяют в пиридине (1 мл), обрабатывают уксусным ангидридом (66 мкл, 0,70 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре растворитель упаривают, остаток распределяют между этилацетатом и 1н. НС1. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NаНСОз, солевым раствором и сушат (Мд§О₄), фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (10% метанол в СН2С12) и получают соединение 829 (13 мг, 34%) в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 184.

Карбоновая кислота 830. К раствору соединения 829 (13 мг, 0,048 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют 1н. КОН (69 мкл, 0,072 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Раствор подкисляют ионообменной смолой Όο\\όχ 50\УХ8, смолу отфильтровывают и промывают метанолом. Растворитель упаривают и получают остаток, который растворяют в воде и пропускают через колонку с обращенно-фазным силикагелем С₁₈, после лиофилизации получают соединение 830 (8 мг, 68%) в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 185.

Лактон 900. Раствор хинной кислоты (20 кг, 104 моль; |α|_υ -43,7° (с=1,12, вода); каталог Мегск, изд.11, кат. Ν 8071: |α|_υ от -42 до -44° (вода)), 2,2-диметоксипропан (38,0 кг, 365 моль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,200 кг, 1,05 моль) в ацетоне (80 кг) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакцию останавливают добавлением 21% раствора этоксида натрия в этаноле (0,340 кг, 1,05 моль) и основное количество растворителя отгоняют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом (108 кг) и водой (30 кг). Водный слой снова экстрагируют этилацетатом (13 кг) и объединенные органические слои промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия (14 кг). Основное количество этилацетата отгоняют в вакууме и получают соединение 900 в виде твердого остатка светло-желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.

Пример 186.

Гидроксиэфир 901. Раствор неочищенного лактона 900 (полученного из 104 моль (-)хинной кислоты) в абсолютном этаноле (70 кг) обрабатывают 20% раствором этоксида натрия в этаноле (0,340 кг, 1,05 моль). После выдерживания смеси в течение 2 ч при комнатной температуре добавляют уксусную кислоту (0,072 кг, 1,2 моль) и растворитель отгоняют в вакууме. Затем добавляют этилацетат (36 кг) и продолжают отгонять растворитель почти досуха. Остаток светло-коричневого цвета, содержащий смесь соединений 901:900 в соотношении приблизительно 5:1, растворяют в этилацетате (9 кг) при кипячении с обратным холодильником и добавляют гексан (9 кг). После охлаждения образуется белый кристаллический осадок, который выделяют фильтрованием и получают смесь соединений 901:900 в соотношении приблизительно 6,5:1 (19,0 кг, 70%).

Пример 187.

Мезиловый эфир 902. Раствор смеси 6,5:1 (18,7 кг, приблизительно 72 моль) гидроксиэфира 901 и лактона 900 в дихлорметане (77 кг) охлаждают до 0-10°С и обрабатывают метансульфонилхлоридом (8,23 кг, 71,8 моль) с последующим медленным добавлением триэтиламина (10,1 кг, 100 моль). Затем добавляют дополнительную порцию метансульфонилхлорида (0,84 кг, 7,3 моль). Через 1 ч добавляют воду (10 кг) и 3% раствор соляной кислоты (11 кг). Слои отделяют и органический слой промывают водой (9 кг), затем растворитель отгоняют в вакууме и получают полутвердый остаток, содержащий смесь мезилового эфира 902 и мезиллактона 903 в соотношении приблизительно 6,5:1. Остаток растворяют в этилацетате (11 кг) и охлаждают до температуры от -10 до -20°С в течение 2 ч. Мезиллактон 903 кристаллизуют и отделяют фильтрованием, промывают холодным этилацетатом (11 кг). Фильтрат концентрируют и получают мезиловый эфир 902 в виде смолы оранжевого цвета (20,5 кг, 84,3%).

Пример 188.

Мезилацетонид 904. Раствор мезилового эфира 902 (10,3 кг, 30,4 моль) и пиридина (10,4 кг, 183 моль) в дихлорметане (63 кг) охлаждают до температуры от -20 до -30°С и обрабатывают при добавлении порциями сульфурилхлорида (6,22 кг, 46 моль). После завершения экзотермической реакции полученную суспензию гасят этанолом (2,4 кг), нагревают до 0°С и последовательно промывают 16% раствором серной кислоты (35 кг), водой (15 кг) и 5% водным раствором бикарбоната натрия (1 кг). Органический слой, содержащий смесь соединений 904:905:906 в соотношении приблизительно 4:1:1, концентрируют в вакууме и добавляют этилацетат (14 кг). Аллилмезилат 905 селективно удаляют путем обработки этилацетатного раствора пирролидином (2,27 кг, 31,9 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием (0) (0,0704 кг, 0,061 моль) при температуре окружающей среды в течение 5 ч с последующей промывкой 16% раствором серной кислоты (48 кг). Органический слой фильтруют через слой

259

260 силикагеля (11 кг) и элюируют этилацетатом (42 кг). Фильтрат концентрируют в вакууме и получают вязкое масло оранжевого цвета, содержащее смесь соединений 904:906 в соотношении приблизительно 4:1. Остаток растворяют в этилацетате (5,3 кг) при кипячении с обратным холодильником и добавляют гексан (5,3 кг). После охлаждения мезилацетонид 904 кристаллизуют и отделяют фильтрованием, промывают 14% раствором этилацетата в гексане (2,1 кг). После высушивания в вакууме получают соединение 904 в виде игл светло-желтого цвета (4,28 кг, 43,4%), т.пл. 102-3°С.

Пример 189.

Пентилкеталь 907. Раствор ацетонида 904 (8,9 кг, 27,8 моль), 3-пентанона (24 кг, 279 моль) и 70% раствора хлорной кислоты (0,056 кг, 0,39 моль) перемешивают в течение 18 ч. Летучие вещества упаривают в вакууме при температуре окружающей среды и в процессе упаривания постепенно добавляют свежий 3-пентанон (30 кг, 348 моль). Реакционную смесь фильтруют, добавляют толуол (18 кг) и полученный раствор промывают последовательно 6% водным раствором бикарбоната натрия (19 кг), водой (18 кг) и солевым раствором (24 кг). Органический слой концентрируют в вакууме и в процессе дистилляции постепенно добавляют толуол (28 кг). После повторной дистилляции масляный остаток оранжевого цвета содержит пентилкеталь 907 (9,7 кг, 100%) и толуол (приблизительно 2 кг).

Пример 190.

Пентиловый эфир 908. Раствор кеталя 907 (8,6 кг, 25 моль) в дихлорметане (90 кг) охлаждают до температуры от -30 до -20°С и обрабатывают боран-метилсульфидным комплексом (2,1 кг, 27,5 моль) и триметилсилилтрифторметансульфонатом (7,2 кг, 32,5 моль). Через 1 ч медленно добавляют 10% водный раствор бикарбоната натрия (40 кг). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Органический слой фильтруют и концентрируют в вакууме, получают смесь соединений 908:909 в соотношении приблизительно 8:1 в виде воскообразного твердого вещества серого цвета (7,8 кг, 90%).

Пример 191.

Эпоксид 910. Смесь изомеров пентиловых эфиров 908:909 в соотношении приблизительно 8:1 (7,8 кг, 22,3 моль) в этаноле (26 кг) обрабатывают раствором гидрокарбоната калия (3,52 кг, 35 моль) в воде (22 кг). После нагревания при 55-65°С в течение 2 ч раствор охлаждают и дважды экстрагируют гексаном (31 кг, затем 22 кг). Непрореагировавшее соединение 909 остается в водно-этанольном слое. Объединенные гексановые экстракты фильтруют и концентрируют в вакууме, получают эпоксид 910 в виде твердого рыхлого кристаллического вещества белого цвета (3,8 кг, 60%), т.пл.54-6°С.

Пример 192.

Гидроксиазид 911. Смесь эпоксида 910 (548 г, 2,0 моль), азида натрия (156 г, 2,4 моль) и хлорида аммония (128,4 г, 2,4 моль) в воде (0,265 л) и этаноле (1,065 л) нагревают при 7075°С в течение 8 ч. Затем добавляют водный раствор бикарбоната натрия (0,42 л 8% раствора) и этанол отгоняют в вакууме. Водный остаток экстрагируют этилацетатом (1 л) и экстракт промывают водой (0,5 л). Водные слои снова экстрагируют этилацетатом (0,5 л). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (0,5 л), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают смесь изомеров гидроксиазидов 911:912 в соотношении приблизительно 10:1 (608 г, 102%) в виде темно-коричневого масла.

Пример 193.

Азиридин 913. Смесь гидроксиазидов 911:912 в соотношении приблизительно 10:1 (608 г, 2,0 моль) совместно упаривают три раза из безводного ацетонитрила (3 х 0,3 л) и затем растворяют в безводном ацетонитриле (1 л). Затем добавляют по каплям в течение 2 ч раствор безводного трифенилфосфина (483 г, 1,84 моль) в безводном тетрагидрофуране (0,1 л) и безводном ацетонитриле (0,92 л). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч и затем концентрируют в вакууме, получают пасту золотистого цвета, содержащую азиридин 913, трифенилфосфиноксид и следы трифенилфосфина. Пасту растирают в диэтиловом эфире (0,35 л). Основное количество нерастворимого трифенилфосфиноксида удаляют фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром (1,5 л). Фильтрат концентрируют в вакууме, получают масло темно-коричневого цвета, которое растворяют в 20% водном метаноле и экстрагируют три раза гексаном (3 х 1 л) для удаления трифенилфосфина. Гексановые экстракты снова экстрагируют 20% водным метанолом (0,5 л) и объединенные водно-метанольные слои концентрируют в вакууме. Остаток дважды совместно упаривают в вакууме из безводного ацетонитрила (2 х 0,5 л), получают масло темнокоричневого цвета, содержащее азиридин 913 (490 г, 96,8%) и трифенилфосфиноксид (приблизительно 108 г), которые используют непосредственно на следующей стадии.

Пример 194.

Ацетамидоазид 915. Смесь азиридина 913 (490 г, 1,93 моль) и трифенилфосфиноксида (приблизительно 108 г), азида натрия (151 г, 2,33 моль) и хлорида аммония (125 г, 2,33 моль) в диметилформамиде (1,3 л) нагревают при 8085°С в течение 5 ч. Затем добавляют бикарбонат натрия (32,8 г, 0,39 моль) и воду (0,66 л). Аминоазид 914 выделяют из реакционной среды шестикратной экстракцией гексаном (6 х 1 л). Объединенные гексановые экстракты концентрируют в вакууме до конечного объема при

261

262 близительно 4,5 л и добавляют дихлорметан (1,04 л). Затем добавляют водный бикарбонат натрия (4,2 л 8% раствора, 3,88 моль) с последующим добавлением уксусного ангидрида (198 г, 1,94 моль). После перемешивания в течение 1 ч при температуре окружающей среды водный слой отбрасывают, органические фазы концентрируют в вакууме до суммарного веса 1,74 кг и растворяют в этилацетате (0,209 л) при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения ацетамидоазид 915 кристаллизуют и выделяют фильтрованием. После промывки холодным 15% раствором этилацетата в гексане (1 л) и высушивания в вакууме при температуре окружающей среды получают чистое соединение 915 в виде кристаллов серо-белого цвета (3б1 г, 55%), т.пл.12б-132°С.

Пример 195.

Ацетамидоамин 91б. Смесь азида 915 (549 г, 1,б2 моль) и катализатора Линдлара (50 г) в абсолютном этаноле (3,25 л) перемешивают в течение 18 ч, в течение этого времени через реакционную смесь пропускают ток водорода (1 атм). Фильтрование через целит и концентрирование фильтрата в вакууме позволяет получить соединение 91б в виде пены, которая твердеет при хранении (49б г, 98%).

Пример 19б.

Фосфатная соль соединения 91б. Раствор ацетамидоамина 91б (5,02 г, 1б,1 ммоль) в ацетоне (75 мл) обрабатывают при кипячении с обратным холодильником 85% раствором фосфорной кислоты (1,85 г, 1б,1 ммоль) в абсолютном этаноле (25 мл). При этом немедленно начинается процесс кристаллизации и после охлаждения до 0°С в течение 12 ч осадок собирают фильтрованием и получают соединение 91б-Н₃РО₄ в виде длинных бесцветных игл (4,94 г, выход 75%); |α|_υ -39,9° (с=1, вода), т.пл. 2034°.

Пример 197.

Гидрохлорид соединения 91б. Раствор ацетамидоамина 91б (2,8 г, 8,9б ммоль) в абсолютном этаноле (9 мл) обрабатывают 2,08 М раствором соляной кислоты в этаноле (8,б мл, 17,9 ммоль). Основное количество этанола упаривают в вакууме и маслообразный остаток перемешивают с этилацетатом (20 мл) до образования твердого вещества. К перемешиваемой смеси постепенно добавляют гексан (20 мл). Через 1 ч перемешивания при температуре окружающей среды твердое вещество собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. При этом получают соединение 91б-НС1 в виде твердого вещества серо-белого цвета (2,54 г, выход 81%); [а]_с -43° (с=0,4, вода), т.пл. 20б°.

Пример 198.

Азиридин 712. К раствору азидмезилата 711 (1,27 г, 3,15 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляют че тырьмя порциями трифенилфосфин (1,0 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч, затем охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (0,53 мл, 3,8 ммоль) и воду (0,5 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем при 45°С в течение следующих 3 ч. Реакционную смесь упаривают и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют и обрабатывают смесью этиловый эфир/гексан (для удаления основного количества трифенилфосфиноксида) и получают требуемый азиридин 712 (0,5б г, б5%, с примесью приблизительно 15% трифенилфосфиноксида).

Пример 199.

Ν-ацетилазид 713. Смесь азиридина 712 (0,5б г, 17 ммоль), азида натрия (0,б5 г, 10,0 ммоль) и хлорида аммония (0,4 г, 7,5 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) перемешивают при б5°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют гексаном (20 мл) и фильтруют через тонкий слой силикагеля (элюируют смесью этилацетат/гексан). Фильтрат упаривают. Остаток растворяют в пиридине (5,0 мл) и добавляют уксусный ангидрид (1,0 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч и затем упаривают. Остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором NаНСО₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют и кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан, получают Ν-ацетилазид 713 (20 мг, 3,3%) в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (СБС1₃): 5,б8 (ά, 1Н, 1=7,9), 4,31 (ά, 1Н, 1=5,2), 4,09 (т, 1Н), 3,94 (т, 1Н), 3,83 (к, 3Н), 3,б5 (т, 1Н), 2,82 (άάά, 1Н, 1=0,9, 5,2, 17,7), 2,55 (άάά, 1Н, 1=1,5, 7,3, 17,7), 2,0б (к, 3Н), 1,б2 (т, 4Н), 0,9б (т, бН).

Все вышеуказанные ссылки на публикации и патенты целиком включены в текст настоящего описания в качестве ссылок в местах текста, в которых они цитируются. Более специфичные ссылки на главы и страницы вышеуказанных публикаций также включены в текст описания в качестве специфических ссылок. Изобретение описано достаточно подробно, чтобы специалист в данной области техники мог воспроизвести и использовать предмет изобретения, заявленный в следующих пунктах формулы изобретения. Очевидно, что возможны определенные модификации способов и композиций, заявленных в формуле изобретения, в пределах области и сущности изобретения.

263

264

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Композиция для лечения или профилактики инфекции гриппа, содержащая эффективное количество соединения общей формулы θ1 где Е₁ означает -СО₂К₅, -СО₂К_5а^₅ или -СО₂^₅;

Οϊ означает -Ν(Κ₅)₂, -Ν(Κ₁₁)€(Ν(Κ₁₁)) (Ν(Κ11)₂) или -С(К11)₂-К(К11)₂;

Т1 означает -\Н(С(О)СН_;Е) или -ЫН(С(О) СНЕ2);

и₁ означает -8К₄, -ЫНК₄ или -Ν(Κ₄)₂;

каждый Κι независимо означает водород или алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода;

каждый К₂ независимо означает К₃ или К^, причем каждый К₄ независимо замещен 0-3 К₃группами;

каждый К₃ независимо означает -ЫО₂, -О1<_:, -ОК1, -Ν(Κ1)₂, -КШОСКь), -КСЕьЕ -8К1, -8Еа, =О, =8, =Ν(Κ1), =Ν(Κ^) или V,;

К4 независимо является алкилом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 12 атомов углерода;

К₅ независимо имеет значение К₄, замещенного на 0-2 группы К3;

К_5а независимо является алкиленом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода, алкениленом, содержащим от 2 до 12 атомов углерода, или алкиниленом, содержащим от 2 до 12 атомов углерода, причем любой из названных алкилена, алкенилена или алкинилена замещен на 0-3 группы К3;

К6а независимо является Н или алкилом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода;

К_6Ь независимо является Н или защитной группой;

К6с независимо является Н или аминогруппой;

ν₅ является углеводородным циклом, содержащими от 3 до 10 атомов в кольце, или гетероциклом, таким как моноцикл, имеющий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О, Р и 8, или бицикл, имеющий от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О, Р и 8, независимо друг от друга замещенными на 0-3 группы К₂, отличные от \У₅; и

Иц независимо означает Н или К₅, и его фармакологически допустимые соли или производные, а также его соли, сольваты, разде ленные энантиомеры и очищенные диастереомеры, и энтеросолюбильное покрытие.
2. Композиция для лечения или профилактики инфекции гриппа, содержащая эффективное количество соединения формулы и энтеросолюбильное покрытие.
3. Способ лечения или профилактики инфекции гриппа у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции, отличающийся тем, что в качестве последней используют композицию по п.1 или 2.