Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

EA008448B1 - Новые производные бензимидазола, полезные в качестве антипролиферативных агентов - Google Patents

Новые производные бензимидазола, полезные в качестве антипролиферативных агентов Download PDF

Info

Publication number
EA008448B1
EA008448B1 EA200500174A EA200500174A EA008448B1 EA 008448 B1 EA008448 B1 EA 008448B1 EA 200500174 A EA200500174 A EA 200500174A EA 200500174 A EA200500174 A EA 200500174A EA 008448 B1 EA008448 B1 EA 008448B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
quinolin
piperidin
ylamine
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA200500174A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500174A1 (ru
Inventor
Джон Чарлз Кат
Джозеф Питер Лиссикэйтос
Хьюйфен Фэйе Уонг
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200500174A1 publication Critical patent/EA200500174A1/ru
Publication of EA008448B1 publication Critical patent/EA008448B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы 1 или к их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам и сольватам, где R, R, Rи Rтакие, как они определены в данном описании. Данное изобретение также относится к способам лечения аномального клеточного роста, такого как рак, у млекопитающих путем введения соединений формулы 1 и к фармацевтическим композициям для лечения таких расстройств, содержащим соединения формулы 1. Кроме того, изобретение относится к способам получения соединений формулы 1.

Description

Предшествующий уровень техники
Данное изобретение относится к новым производным бензимидазола, которые полезны в лечении аномального клеточного роста, такого как рак, у млекопитающих. Данное изобретение также относится к способу применения таких соединений в лечении аномального клеточного роста у млекопитающих, особенно людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Известно, что клетка может стать раковой в результате превращения части ее ДНК в онкоген (то есть ген, активация которого приводит к образованию злокачественных опухолевых клеток). Многие онкогены кодируют белки, являющиеся аберрантными тирозинкиназами, способными вызывать клеточную трансформацию. Альтернативно, следствием сверхэкспрессии нормальной протоонкогенной тирозинкиназы также могут быть пролиферативные расстройства, иногда приводящие к появлению злокачественного фенотипа.
Рецепторные тирозинкиназы представляют собой ферменты, пронизывающие клеточную мембрану и имеющие внеклеточный связывающий домен для факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста, трансмембранный домен и внутриклеточную часть, которая функционирует как киназа, которая фосфорилирует специфические тирозиновые остатки в белках и таким образом воздействует на клеточную пролиферацию. Другие рецепторные тирозинкиназы включают с-еЬгВ-2, с-тс1. бе-2, ΡϋΟΕτ (тромбоцитвыделяемый фактор роста), ЕСЕт (фактор роста фибробластов) и УЕСЕК (васкулярно-эндотелиальный фактор роста). Известно, что такие киназы часто аберрантно экспрессируются при таких распространенных видах рака человека, как рак молочной железы, рак желудочно-кишечного тракта, такой как рак кишечника, прямой кишки и желудка, лейкоз и рак яичников, бронхов или поджелудочной железы. Также было показано, что рецептор эпидермального фактора роста (ЕСЕК), обладающий тирозинкиназной активностью, мутирует и/или сверхэкспрессируется при многих видах рака человека, таких как рак головного мозга, легкого, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, желудка, молочной железы, головы и шеи, пищевода, щитовидной железы и гинекологические опухоли.
Таким образом, признано, что ингибиторы рецепторных тирозинкиназ полезны в качестве селективных ингибиторов роста раковых клеток млекопитающих. Например, эрбстатин, тирозинкиназный ингибитор, у бестимусных голых мышей селективно ослабляет рост трансплантированной карциномы молочной железы человека, экспрессирующей рецепторную тирозинкиназу эпидермального фактора роста (ЕСЕК), но не оказывает влияния на рост другой карциномы, которая не экспрессирует ЕСЕ-рецептор. Таким образом, соединения по настоящему изобретению, являющиеся селективными ингибиторами некоторых рецепторных тирозинкиназ, в частности ΡϋΟΕτ, полезны в лечении аномального клеточного роста, в частности рака, у млекопитающих.
Также показано, что различные другие соединения, такие как производные стирена, обладают ингибиторными свойствами в отношении тирозинкиназ. Пять совсем недавних публикаций европейских патентов, а именно ЕР 0566226 А1 (опубликованный 20 октября 1993 года), ЕР 0602851 А1 (опубликованный 22 июня 1994 года), ЕР 0635507 А1 (опубликованный 25 января 1995 года), ЕР 0635498 А1 (опубликованный 25 января 1995 года) и ЕР 0520722 А1 (опубликованный 30 декабря 1992 года), относятся к некоторым бициклическим производным, в частности производным хиназолина, которые обладают противораковыми свойствами, являющимися следствием их ингибиторных свойств в отношении тирозинкиназ. Кроме того, международная заявка на патент XVО 92/20642 (опубликована 26 ноября 1992 года) относится к некоторым бис-моно- и бициклическим арильным и гетероарильным соединениям в качестве ингибиторов тирозинкиназ, которые полезны в ингибировании аномальной клеточной пролиферации. Международные заявки на патент XVО 96/16960 (опубликована 6 июня 1996 года), XVО 96/09294 (опубликована 6 марта 1996 года), XVО 97/30034 (опубликована 21 августа 1997 года), XVО 98/02434 (опубликована 22 января 1998 года), XVО 98/02437 (опубликована 22 января 1998 года) и XVО 98/02438 (опубликована 22 января 1998 года) также относятся к замещенным бициклическим гетероароматическим производным в качестве ингибиторов тирозинкиназ, которые полезны для такой же цели. Смотри также XVО 99/16755,1. Меб. Сйеш. 1998, 41, 5457-5465 и 1. Меб. Сйеш. 1999, 42, 2373-2382.
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1
или их фармацевтически приемлемой соли, пролекарству, гидрату или сольвату, где каждый К1, К2 и К3 независимо выбран из Н, С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, галогено, циано, СЕ3, дифторметокси, трифторметокси, ОС1-С6алкил, ОС3-С6циклоалкил и ΝΚ7Κ8;
где К4 представляет собой -(СК5К6)ПН или -(СК5К6)т(4-10-членный гетероцикл), где и является це
- 1 008448 лым числом в интервале от 1 до 5, где т является целым числом в интервале от 0 до 5, где указанный 410-членный гетероцикл, когда он является ароматическим, возможно замещен 1-3 заместителями Я1 и где указанный 4-10-членный гетероцикл, когда он является неароматическим, возможно замещен 1-3 заместителями Я7 по любому положению и возможно замещен 1-3 заместителями Я9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом;
где каждый Я5 и Я6 независимо выбран из Н или С1 -С6алкила;
где каждый Я7 и Я8 независимо выбран из Н, С1-С6алкила и С3-С6циклоалкила; и где каждый Я9 независимо выбран из галогено, циано, СР3, дифторметокси, трифторметокси, ОС1С6алкил, ОС3-С6циклоалкил и ΝΚ/Κ8.
В одном воплощении настоящего изобретения каждый Я1, Я2 и Я3 независимо выбран из Н, С1-С6алкила и С3-С6циклоалкила, галогено и циано.
В одном воплощении настоящего изобретения Я4 представляет собой -(СЯ5Я6)ПН.
В другом воплощении настоящего изобретения Я4 представляет собой -(СЯ5Я6)т(4-10-членный гетероцикл), где т является целым числом в интервале от 0 до 5 и где указанная 4-10-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями Я1.
В другом воплощении настоящего изобретения Я4 представляет собой -(СН2)т(4-10-членный гетероцикл), где т является целым числом в интервале от 0 до 3 и где указанная 4-10-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями Я1.
Кроме того, данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где Я4 представляет собой -(СН2)т(4-10-членный гетероцикл), где т является целым числом в интервале от 0 до 3 и где указанная 410-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-2 заместителями Я1.
Кроме того, данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где Я4 представляет собой -(СН2)т(4-10-членный гетероцикл), где т является целым числом в интервале от 0 до 2 и где указанная 410-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем Я1.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы 1, где Я4 представляет собой -(СН2)т(4-10-членный гетероцикл), где т равно 1 и где указанная 4-10-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем Я1.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы 1, где Я4 представляет собой -(СН2)т(4-8-членный гетероцикл), где т равно 1 и где указанная 4-8-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем Я1.
Кроме того, данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где Я4 представляет собой -(СН2)т(4-6-членный гетероцикл), где т равно 1 и где указанная 4-6-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем Я1.
В предпочтительном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где Я4 представляет собой -(СН2)т(6-членный гетероцикл), где т равно 1 и где указанная 6-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем Я1.
В более предпочтительном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где Я4 представляет собой -(СН2)т(5-членный гетероцикл), где т равно 1 и где указанная 5-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем Я1.
В наиболее предпочтительном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где Я4 представляет собой -(СН2)т(4-членный гетероцикл), где т равно 1 и где указанная 4-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем Я1.
В другом воплощении настоящего изобретения Я4 представляет собой -(СЯ5Я6)т(4-10-членный гетероцикл), где т является целым числом в интервале от 0 до 5 и где указанная 4-10-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями Я7 по любому положению и возможно замещена 13 заместителями Я9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом.
В другом воплощении настоящего изобретения Я4 представляет собой -(СН2)т(4-10-членный гетероцикл), где т является целым числом в интервале от 0 до 3 и где указанная 4-10-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями Я7 по любому положению и возможно замещена 13 заместителями Я9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом.
Кроме того, данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где Я4 представляет собой -(СН2)т(4-10-членный гетероцикл), где т является целым числом в интервале от 0 до 3 и где указанная 410-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-2 заместителями Я7 по любому положению и возможно замещена 1-2 заместителями Я9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом.
Кроме того, данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где Я4 представляет собой -(СН2)т(4-10-членный гетероцикл), где т является целым числом в интервале от 0 до 2 и где указанная 410-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем Я7 по любому положению и возможно замещена 1 заместителем Я9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы 1, где Я4 представляет собой -(СН2)т(4-10-членный гетероцикл), где т равно 1 и где указанная 4-10-членная гетероциклическая груп
- 2 008448 па возможно замещена 1 заместителем Я7 по любому положению и возможно замещена 1 заместителем Я9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы 1, где Я4 представляет собой -(СН2)т(4-8-членный гетероцикл), где т равно 1 и где указанная 4-8-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем Я7 по любому положению и возможно замещена 1 заместителем Я9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом.
Кроме того, данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где Я4 представляет собой -(СН2)т(4-6-членный гетероцикл), где т равно 1 и где указанная 4-6-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем Я7 по любому положению и возможно замещена 1 заместителем Я9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом.
В предпочтительном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где Я4 представляет собой -(СН2)т(6-членный гетероцикл), где т равно 1 и где указанная 6-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем Я7 по любому положению и возможно замещена 1 заместителем Я9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом.
В более предпочтительном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где Я4 представляет собой -(СН2)т(5-членный гетероцикл), где т равно 1 и где указанная 5-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем Я7 по любому положению и возможно замещена 1 заместителем Я9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом.
В наиболее предпочтительном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где Я4 представляет собой -(СН2)т(4-членный гетероцикл), где т равно 1 и где указанная 4-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем Я7 по любому положению и возможно замещена 1 заместителем Я9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом.
В предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1, где указанный 4-10-членный гетероцикл выбран из группы, состоящей из пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, морфолино и оксетанила.
В одном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1, где Я1 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, галогено и циано.
В одном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1, где группа Я1 представляет собой С1 -С6алкил, выбранный из метила, бутила, этила, пропила и пентила.
В другом воплощении настоящего изобретения С1-С6алкил выбран из метила, бутила, этила и пропила.
В предпочтительном воплощении группа Я1 представляет собой С1-С6алкил, выбранный из метила, бутила и этила.
В более предпочтительном воплощении группа Я1 представляет собой метил.
В другом воплощении настоящего изобретения каждый Я5 и Я6 соединения формулы 1 независимо выбран из метила, этила, пропила и бутила.
В предпочтительном воплощении каждый Я5 и Я6 независимо выбран из метила и этила.
В более предпочтительном воплощении каждый Я5 и Я6 представляет собой метил.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения Я4 представляет собой -(СЯ5Я6)т(4-8членный гетероцикл), где т является целым числом в интервале от 0 до 3 и где указанная 4-8-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями Я1.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения Я4 представляет собой -(СЯ5Я6)т(4-6членный гетероцикл), где т является целым числом в интервале от 0 до 3 и где указанная 4-6-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями Я1.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения Я4 представляет собой -(СЯ5Я6)т(6членный гетероцикл), где т является целым числом в интервале от 0 до 3 и где указанная 6-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями Я1.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения Я4 представляет собой -(СЯ5Я6)т(5членный гетероцикл), где т является целым числом в интервале от 0 до 2 и где указанная 5-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями Я1.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения Я4 представляет собой -(СЯ5Я6)т(4членный гетероцикл), где т является целым числом в интервале от 0 до 2 и где указанная 4-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями Я1.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения гетероциклическая группа Я4 содержит от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых выбран из О, 8 и Ν, при условии, что 4-10-членное гетероциклическое кольцо не содержит два соседних О или 8 атома.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения гетероциклическая группа Я4 содержит от 1 до 4 атомов О, при условии, что данное кольцо не содержит два соседних атома О.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения гетероциклическая группа Я4 содержит от 1 до 2 атомов О, при условии, что данное кольцо не содержит два соседних атома О.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения гетероциклическая группа Я4 содержит 1 атом О.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения гетероциклическая группа Я4 содержит
- 3 008448 от 1 до 4 атомов N.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения гетероциклическая группа Я4 содержит от 1 до 2 атомов N.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения гетероциклическая группа Я4 содержит 1 атом N.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения Я4 представляет собой -(СЯ5Я6)т(4-10членный неароматический гетероцикл), где т является целым числом в интервале от 0 до 1 и где указанная 4-10-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями Я7.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения Я4 представляет собой -(СЯ5Я6)т(4-8членный неароматический гетероцикл), где т является целым числом в интервале от 0 до 1 и где указанная 4-8-членная неароматическая гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями Я7.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения Я4 представляет собой -(СЯ5Я6)т(4-6членный неароматический гетероцикл), где т является целым числом в интервале от 0 до 1 и где указанная 4-6-членная неароматическая гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями Я7.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения Я4 представляет собой -(СЯ5Я6)т(6членный неароматический гетероцикл), где т является целым числом в интервале от 0 до 1 и где указанная 6-членная неароматическая гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями Я7.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения Я4 представляет собой -(СЯ5Я6)т(5членный неароматический гетероцикл), где т является целым числом в интервале от 0 до 1 и где указанная 5-членная неароматическая гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями Я7.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения Я4 представляет собой -(СЯ5Я6)т(4членный неароматический гетероцикл), где т является целым числом в интервале от 0 до 1 и где указанная 4-членная неароматическая гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями Я7.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения указанный 4-10-членный гетероцикл выбран из группы, состоящей из азетидинила, тиазолила, хинолинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, пиперазинила, гомопиперазинила, оксетанила, гомопиперидинила, индолинила, диоксанила,
3-азабицикло [3,1,0] гексанила, 3-азабицикло[4,1,0]гептанила, азабицикло [2,2,2]гексанила и ЗН-индолила.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения 4-10-членный гетероцикл выбран из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, пиримидинила, пиразолила, триазолила, пиразинила, тетразолила, фурила, тиенила, изоксазолила, тиазолила, оксазолила, изотиазолила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, индолила, бензимидазолила, бензофуранила, циннолинила, индазолила, индолизинила, фталазинила, пиридазинила, триазинила, изоиндолила, птеридинила, пуринила, оксадиазолила, тиадиазолила, фуразанила, бензофуразанила, бензотиофенила, бензотиазолила, бензоксазолила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила и фуропиридинила.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения указанный 4-10-членный гетероцикл выбран из группы, состоящей из пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, пиперидино, морфолино, пиперазинила, гомопиперазинила, азетидинила, оксетанила, гомопиперидинила, 3-азабицикло [3,1,0]гексанила, 3-азабицикло [4,1,0]гептанила, азабицикло [2,2,2]гексанила, 3Н-индолила и хинолизинила.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения указанный 4-10-членный гетероцикл выбран из группы, состоящей из пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, морфолино и оксетанила.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения указанный 4-10-членный гетероцикл выбран из группы, состоящей из тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, морфолино и оксетанила.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения указанный 4-10-членный гетероцикл выбран из группы, состоящей из тетрагидрофуранила, морфолино, оксетанила и 4Н-пиранила.
Предпочтительные соединения включают соединения, выбранные из группы, состоящей из 1-{2-[5-(3-морфолин-4-ил-пропокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина; (±)-1-{2-[5-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензимидазол-1 -ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина; 1-{2-[5-(3-метилоксетан-3-илметокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина; 1-[2-(5 -изобутоксибензимидазол-1 -ил)хинолин-8-ил] пиперидин-4-иламина;
1-{2-[5-(тетрагидропиран-4-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина и фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, гидратов и сольватов упомянутых выше соединений.
В одном предпочтительном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из 1-{2-[5-(3-морфолин-4-ил-пропокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина; (+)- 1-{2-[5-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензимидазол-1 -ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина; (-)-1-{2-[5-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина и фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, гидратов и сольватов упомянутых выше соединений.
- 4 008448
В другом предпочтительном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из 1-{2-[5-(3морфолин-4-ил-пропокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина и фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, гидратов и сольватов упомянутого соединения.
В другом предпочтительном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из 1-{2-[5-(3метилоксетан-3-илметокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина и фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, гидратов и сольватов упомянутого выше соединения.
В другом предпочтительном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из 1-[2-(5изобутоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина и фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, гидратов и сольватов упомянутого выше соединения.
В другом предпочтительном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из 1-{2-[5(тетрагидропиран-4-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина и фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, гидратов и сольватов упомянутого выше соединения.
В одном предпочтительном воплощении соединение по настоящему изобретению представляет собой бензолсульфонатную соль любого из упомянутых выше соединений.
Данное изобретение также относится к способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему количества соединения формулы 1, эффективного в лечении аномального клеточного роста.
В одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения аномальным клеточным ростом является рак.
В одном воплощении настоящего изобретения рак выбран из рака легкого, рака кости, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака кожи, рака головы и шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, гинекологического рака, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака кишечника, рака молочной железы, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, тонкого кишечника, эндокринной системы, щитовидной железы, паращитовидной железы, надпочечников, саркомы мягкой ткани, рака уретры, пениса, плоскоклеточного рака, рака предстательной железы, хронического или острого лейкоза, лимфоцитарной лимфомы, рака мочевого пузыря, почки или мочеточника, почечно-клеточного рака, карциномы почечной лоханки, неоплазм центральной нервной системе (ΟΝ8), первичной лимфомы ΟΝ8. опухолей позвоночного столба, головного мозга, аденомы гипофиза или комбинации одного или более вышеупомянутых видов рака.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения рак выбран из группы, состоящей из рака головного мозга, плоскоклеточного рака, рака мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, пищевода, предстательной железы, кишечника, легкого, почечного рака, рака почки, яичников, щитовидной железы и гинекологического рака.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения рак выбран из группы, состоящей из рака предстательной железы, молочной железы, легкого, кишечника и яичников.
В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения рак выбран из группы, состоящей из рака предстательной железы, молочной железы и легкого.
В более предпочтительном воплощении рак молочной железы является метастазирующим раком молочной железы.
В более предпочтительном воплощении рак легкого является немелкоклеточным раком легкого.
В другом воплощении настоящего изобретения аномальный клеточный рост является нераковым.
В одном воплощении настоящего изобретения нераковый аномальный клеточный рост представляет собой доброкачественную гиперплазию кожи или предстательной железы.
Данное изобретение также относится к способу лечения васкулогенеза, рестеноза, атеросклероза или ангиогенеза у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата, которые эффективны в лечении васкулогенеза, рестеноза, атеросклероза или ангиогенеза.
В одном предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом.
В одном воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, содержащей количество соединения формулы 1, эффективное в лечении аномального клеточного роста, и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном воплощении настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы 1, используется для лечения аномального клеточного роста, например рака.
- 5 008448
Кроме того, данное изобретение относится к способу получения соединения формулы 1
или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, гидрата или сольвата, где каждый К1, К2 и К3 независимо выбран из Н, С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, галогено, циано, СР3, дифторметокси, трифторметокси, ОС1-С6алкил, ОС3-С6циклоалкил и ΝΚ7Κ8;
где К4 представляет собой -(СК5К6)ПН или -(СК5К6)т(4-10-членный гетероцикл), где и является целым числом в интервале от 1 до 5, где ш является целым числом в интервале от 0 до 5, где указанный 410-членный гетероцикл, когда он является ароматическим, возможно замещен 1-3 заместителями К1 и где указанный 4-10 членный гетероцикл, когда он является неароматическим, возможно замещен 1-3 заместителями К7 по любому положению и возможно замещен 1-3 заместителями К9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом;
где каждый К5 и К6 независимо выбран из Н или С] -Свалкила;
где каждый К7 и К8 независимо выбран из Н, (Д-Свалкила и С3-СбЦиклоалкила; и где каждый К9 независимо выбран из галогено, циано, СР3, дифторметокси, трифторметокси, ОС1С6алкил, ОС3-С6циклоалкил и ΝΚ7Κ8, при котором обрабатывают соединение формулы 2
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения рака, такого как рак головного мозга, легкого, плоскоклетчатый рак, рак мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почки, почечный рак, рак яичников, предстательной железы, колоректальный рак, рак пищевода, яичек, щитовидной железы или гинекологический рак. В другом воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения неракового гиперпролиферативного расстройства, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или гиперплазия предстательной железы (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ВРН)).
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения панкреатита или заболевания почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и индуцированное диабетом почечное заболевание) у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата и фармацевтически приемлемый носитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для предупреждения имплантации бластоцитов у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата и фармацевтически приемлемый носитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного с васкулогенезом, рестенозом, атеросклерозом или ангиогенезом, у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из ангиогенеза опухоли, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероза, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и склеродермия, диабета, диабетической ретинопатии, ретролетальной фиброплазии, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Калоши и рака яичников, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, кишечника и эпидермоидного рака.
-6008448
Данное изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата. В одном воплощении указанный способ относится к лечению рака, такого как рак головного мозга, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, пищевода, предстательной железы, колоректальный рак, рак легкого, почки, почечный рак, рак яичников, яичек, щитовидной железы или гинекологический рак. В другом воплощении указанный способ относится к лечению неракового гиперпролиферативного расстройства, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например псориаз), рестеноз или гиперплазия предстательной железы (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ВРН)).
Данное изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата в комбинации с терапевтически эффективным количеством противоопухолевого агента, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов.
Данное изобретение также относится к способу лечения панкреатита или заболевания почек у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата.
Данное изобретение также относится к способу предупреждения имплантации бластоцитов у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата.
Кроме того, изобретение относится к способу лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом, у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата. В одном воплощении указанный способ предназначен для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из ангиогенеза опухоли, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероза, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и склеродермия, диабета, диабетической ретинопатии, ретролетальной фиброплазии, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичников, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, кишечника и эпидермоидного рака.
Пациенты, которых можно лечить соединениями формулы 1 и фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами и гидратами указанных соединений в соответствии со способами по данному изобретению, включают, например, пациентов с диагнозом псориаз, рестеноз, атеросклероз, ВРН, рак легкого, рак кости, СММЬ (хроническая миеломоноцитная лейкемия), рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожная или внутриглазная меланома, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак кишечника, рак молочной железы, опухоли яичек, гинекологические опухоли (например саркомы матки, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки, карцинома влагалища или карцинома вульвы), болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы (например, рак щитовидной, паращитовидной желез или надпочечников), саркомы мягких тканей, рак уретры, рак пениса, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, солидные опухоли в детстве, лимфоцитарная лимфома, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника (например, почечно-клеточный рак, карцинома почечной лоханки) или неоплазмы центральной нервной системы (например, первичная лимфома СЫ8, опухоли позвоночного столба, глиомы ствола мозга или аденомы гипофиза).
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования аномального клеточного роста у млекопитающего, которая содержит некоторое количество соединения формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, либо сольвата, либо пролекарства в комбинации с некоторым количеством химиотерапевтического средства, причем общее количество соединения, соли, сольвата или пролекарства и химиотерапевтического средства эффективно для ингибирования аномального клеточного роста. В настоящее время в данной области техники известно много химиотерапевтических средств. В одном воплощении химиотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, например антиандрогенов.
Кроме того, данное изобретение относится к способу ингибирования аномального клеточного роста у млекопитающего или лечения пролиферативного расстройства, который включает введение млекопитающему некоторого количества соединения формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, либо сольвата, либо пролекарства в комбинации с лучевой терапией, причем количество соединения, соли, сольвата или пролекарства в комбинации с лучевой терапией эффективно для ингибирования аномального клеточного роста или в лечении гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего. Ме
- 7 008448 тодики применения лучевой терапии известны в данной области техники, и эти методики можно использовать в описанной здесь комбинированной терапии. Введение соединения по изобретению в такой комбинированной терапии может регулироваться, как описано здесь.
Считается, что соединения формулы 1 могут сделать аномальные клетки более чувствительными к лечению облучением с целью уничтожить такие клетки и/или ингибировать их рост. Соответственно, данное изобретение также относится к способу повышения чувствительности аномальных клеток млекопитающего к лечению облучением, который включает введение млекопитающему некоторого количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо сольвата, причем данное количество эффективно для повышения чувствительности аномальных клеток к лечению облучением. Количество соединения, соли или сольвата в этом способе может быть определено в соответствии с методами установления эффективных количеств таких соединений, описанными здесь.
Данное изобретение также относится к способу и к фармацевтической композиции для ингибирования аномального клеточного роста у млекопитающего, которая содержит некоторое количество соединения формулы 1, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, его пролекарства или его изотопномеченого производного и некоторое количество одного или более веществ, выбранных из противоангиогенных агентов, ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных агентов.
Противоангиогенные агенты, такие как ингибиторы ММР-2 (матриксной металлопротеиназы 2), ингибиторы ММР-9 (матриксной металлопротеиназы 9) и ингибиторы СОХ-ΙΙ (циклооксигеназы II), могут быть использованы в комбинации с соединением формулы 1 и фармацевтическими композициями, описанными здесь. Примеры полезных ингибиторов СОХ-ΙΙ включают СЕЬЕВКЕХ™ (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры полезных ингибиторов матриксных металлопротеиназ описаны в XVО 96/33172 (опубликованной 24 октября 1996 года), νθ 96/27583 (опубликованной 7 марта 1996 года), заявке на европейский патент № 97304971.1 (поданной 8 июля 1997 года), заявке на европейский патент № 99308617.2 (поданной 29 октября 1999 года), νθ 98/07697 (опубликованной 26 февраля 1998 года), νθ 98/03516 (опубликованной 29 января 1998 года), νθ 98/34918 (опубликованной 13 августа 1998 года), νθ 98/34915 (опубликованной 13 августа 1998 года), νθ 98/33768 (опубликованной 6 августа 1998 года), νθ 98/30566 (опубликованной 16 июля 1998 года), публикации европейского патента 606046 (опубликованной 13 июля 1994 года), публикации европейского патента 931788 (опубликованной 28 июля 1999 года), νθ 90/05719 (опубликованной 31 мая 1990 года), νθ 99/52910 (опубликованной 21 октября 1999 года), νθ 99/52889 (опубликованной 21 октября 1999 года), νθ 99/29667 (опубликованной 17 июня 1999 года), международной заявке РСТ № РСТ/1В98/01113 (поданной 21 июля 1998 года), заявке на европейский патент № 99302232.1 (поданной 25 марта 1999 года), заявке на патент Великобритании № 9912961.1 (поданной 3 июня 1999 года), предварительной заявке США № 60/148464 (поданной 12 августа 1999 года), патенте США 5863949 (выданном 26 января 1999 года), патенте США 5861510 (выданном 19 января 1999 года) и публикации европейского патента 780386 (опубликованной 25 июня 1997 года), все они включены в описание данного изобретения ссылкой во всей своей полноте. Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются ингибиторы, имеющие незначительную активность или не имеющие активности в отношении ингибирования ММР-1. Более предпочтительными являются ингибиторы, селективно ингибирующие ММР-2 и/или ММР-9 по сравнению с другими матриксными металлопротеиназами (то есть ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13).
Некоторыми конкретными примерами ММР ингибиторов, полезных в настоящем изобретении, являются АС-3340, ВО 32-3555, К8 13-0830 и соединения, перечисленные в следующем списке:
3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил](1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовая кислота;
3- экзо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло [3,2,1]октан-3-карбоновой кислоты гидроксиамид;
(2К,3К)-1-[4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-3 -гидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты гидроксиамид;
4- [4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты гидроксиамид;
3- [[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклобутил)амино]пропионовая кислота;
4- [4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты гидроксиамид; (К.)-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты гидроксиамид; (2К,3К)-1-[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2-карбо- новой кислоты гидроксиамид;
3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил](1-гидроксикарбамоил-1-метилэтил)амино]пропионовая кислота; 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил](4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4-ил)амино]пропионовая кислота;
3-экзо-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3,2,1]октан-3-карбоновой кислоты гидроксиамид;
3-эндо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло [3,2,1]октан-3-карбоновой кислоты гидроксиамид; и (К.)-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты гидроксиамид; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты указанных соединений.
- 8 008448
Другие противоангиогенные агенты, включая другие ингибиторы СОХ-11 и другие ингибиторы ММР, также можно использовать в настоящем изобретении.
Соединение формулы 1 также можно использовать с ингибиторами сигнальной трансдукции, такими как агенты, которые могут ингибировать ответы ЕСЕК (рецепторов эпидермального фактора роста), например антителами к ЕСЕК, антителами к ЕСЕ и молекулами, являющимися ингибиторами ЕСЕК; ингибиторами УЕСЕ (эндотелиального фактора роста сосудов), такими как рецепторы УЕСЕ и молекулы, которые могут ингибировать УЕСЕ; и ингибиторами етЬВ2-рецепторов, таких как органические молекулы или антитела, которые связываются с егЬВ2-рецептором, например НЕКСЕРТГЫ™ (СспсШссН. 1пс. оТ 8оШ11 8ап Етапаксо, СайТотша, И8А).
Ингибиторы ЕСЕК описаны, например, в АО 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 года), АО 98/14451 (опубликованной 9 апреля 1998 года), АО 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 года) и в патенте США 5747498 (выданном 5 мая 1998 года), и такие вещества могут быть использованы в настоящем изобретении, как описано в данной заявке. ЕСЕК-ингибирующие агенты включают моноклональные антитела С225, анти-ЕСЕК 22МаЬ (1тС1опе 8ук1етк 1псотрога1ей оТ Νο\ν Уогк, Νο\ν Уогк, И8А) и АВХ-ЕСЕ (АЬдешх антитело) соединения ΖΌ-1839 (Акй^епеса), ΒΙΒΧ-1382 (Воекппдег 1пде1ке1т), МИХ-447 (Мейатех 1пс. оТ Аппапйа1е, №\ν .Геткеу, И8А) и ОЬХ-103 (Мегк & Со. оТ Акйекоике 81айоп, №\ν .Геткеу, И8А), УКСТС-310 (Уеп1еск Кекеагск) и ЕСЕ слитый токсин (8етадеп 1пс. оТ Норкш1оп, Маккаскикейек), но ими не ограничиваются. Эти и другие ЕСЕК-ингибирующие агенты могут быть использованы в настоящем изобретении.
Ингибиторы УЕСЕ, например 8И-5416 и 8и-6668 (8идеп 1пс. оТ 8ои111 8ап Етапаксо, СаШотша, И8А), также можно комбинировать с соединением по настоящему изобретению. Ингибиторы УЕСЕ описаны, например, в АО 99/24440 (опубликованной 20 мая 1999 года), международной заявке РСТ РСТ/1В99/00797 (поданной 3 мая 1999 года), в АО 95/21613 (опубликованной 17 августа 1995 года), АО 99/61422 (опубликованной 2 декабря 1999 года), патенте США 5834504 (выданном 10 ноября 1998 года), АО 98/50356 (опубликованной 12 ноября 1998 года), патенте США 5883113 (выданном 16 марта 1999 года), патенте США 5886020 (выданном 23 марта 1999 года), патенте США 5792783 (выданном 11 августа 1998 года), АО 99/10349 (опубликованной 4 марта 1999 года), АО 97/32856 (опубликованной 12 сентября
1997 года), АО 97/22596 (опубликованной 26 июня 1997 года), АО 98/54093 (опубликованной 3 декабря
1998 года), АО 98/02438 (опубликованной 22 января 1998 года), АО 99/16755 (опубликованной 8 апреля
1999 года) и АО 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 года), все они включены в данное описание изобретения ссылкой во всей своей полноте. Другими примерами некоторых специфических ингибиторов УЕСЕ, полезных в настоящем изобретении, являются 1М862 (Су 1га п 1пс. оТ Кик1апй, АакЫпд1оп, И8А); 1МС-1С11 1тс1опе антитело, анти-УЕСЕ моноклональное антитело от СепеЫеск, 1пс., 8ои111 8ап Етапаксо, СаШотша; и ангиозим - синтетический рибозим от Й|Ьохуте (Вои1йег, Со1огайо) и СЫтоп (ЕтетууШе, СайТотша). Эти и другие ингибиторы УЕСЕ могут быть использованы в настоящем изобретении, как описано здесь.
Кроме того, ингибиторы ЕгЬВ2-рецептора, например СА-282974 (С1ахо Ае11соте р1с), и моноклональные антитела АК-209 (Агопех Ркаттасеийса1к 1пс., Тке Аоой1апйк, Техак, И8А) и 2В-1 (СЫтоп) можно комбинировать с соединением по настоящему изобретению, например соединениями, указанными в АО 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 года), АО 99/35146 (опубликованной 15 июля 1999 года), АО 99/35132 (опубликованной 15 июля 1999 года), АО 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 года), АО 97/13760 (опубликованной 17 апреля 1997 года), АО 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 года), патенте США 5587458 (выданном 24 декабря 1996 года) и патенте США 5877305 (выданном 2 марта 1999 года), все они включены в данное описание изобретения ссылкой во всей своей полноте. Ингибиторы егЬВ2-рецептора, полезные в настоящем изобретении, также описаны в предварительной заявке США № 60/117341, поданной 27 января 1999 года, и в предварительной заявке США № 60/117346, поданной 27 января 1999 года, обе из которых включены в данное описание изобретения ссылкой во всей своей полноте. Ингибирующие егЬВ2-рецептор соединения и вещество, описанные в вышеупомянутых заявках РСТ, патентах США и предварительных заявках США, так же, как и другие соединения и вещества, ингибирующие егЬВ2-рецептор, могут быть использованы с соединением по настоящему изобретению в соответствии с настоящим изобретением.
Соединение по изобретению также можно использовать с другими агентами, полезными для лечения аномального клеточного роста или рака, включая агенты, способные усиливать противоопухолевые иммунные ответы, такие как антитела к СТБА4 (цитотоксическому лимфоцитарному антигену 4) и другие агенты, способные блокировать СТБА4; и антипролиферативные агенты, такие как ингибиторы фарнезил-протеин-трансферазы и а\в3-ингибиторы, такие как а\в3-антитело Уйахш, и а\в5-ингибиторы, и им подобные, но ими не ограничиваясь. Конкретные антитела к СТБА4, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают антитела, описанные в предварительной заявке США 60/113647 (поданной 23 декабря 1998 года), которая включена ссылкой во всей своей полноте, однако, другие антитела к СТБА4 могут быть использованы в настоящем изобретении.
Кроме того, соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты также можно, каждый независимо, использовать в паллиативной неоадъювантной/адъювантной
- 9 008448 терапии для облегчения симптомов, связанных с заболеваниями, перечисленными в данном описании, а также симптомов, связанных с аномальным клеточным ростом. Такая терапия может представлять собой монотерапию или может осуществляться в комбинации с химиотерапией и/или иммунотерапией.
Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы 1.
Термины «аномальный клеточный рост» и «гиперпролиферативное расстройство» используются в данной заявке как взаимозаменяемые.
«Аномальный клеточный рост» в данном контексте, если не оговорено особо, относится к клеточному росту, не зависимому от нормальных регуляторных механизмов (например, к утрате контактного ингибирования). Он включает аномальный рост (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют в результате экспрессии мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторной тирозинкиназы; (2) доброкачественных и злокачественных клеток при других пролиферативных заболеваниях, при которых имеет место аберрантная активация тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируют под действием рецепторных тирозинкиназ; (4) любых опухолей, которые пролиферируют в результате аберрантной активации серин/треониновых киназ; и (5) доброкачественных и злокачественных клеток при других пролиферативных заболеваниях, при которых имеет место аберрантная активация серин/треониновых киназ.
Термин «лечение» в данном контексте, если не оговорено особо, означает изменение течения, облегчение, сдерживание развития или предупреждение расстройства или состояния, к которому относится такой термин, либо одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин «лечение» в данном контексте, если не оговорено особо, относится и к акту лечения, где «лечение» определено непосредственно выше.
Термин «Ме» означает метил, «Е1» означает этил, и «Ас» означает ацетил.
Термин «галогено» в данном контексте, если не оговорено особо, означает фторо, хлоро, бромо и иодо. Предпочтительными группами галогено являются фторо, хлоро и бромо.
Термин «алкил» в данном контексте, если не оговорено особо, включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямые, разветвленные или циклические группировки (включая конденсированные и мостиковые бициклические и спироциклические группировки) или комбинацию указанных выше группировок. Для того, чтобы алкильная группа имела циклические группировки, эта группа должна иметь по меньшей мере 3 атома углерода.
Термин «циклоалкил» в данном контексте, если не оговорено особо, включает циклические алкильные группировки, где алкил такой, как он определен выше. Использование термина «циклоалкил» не следует истолковывать как ограничение термина «алкил» нециклическими группировками.
Термин «алкенил» в данном контексте, если не оговорено особо, включает алкильные группировки, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, где алкил такой, как он определен выше, и включающие Е- и Ζ-изомеры указанной алкенильной группировки.
Термин «алкинил» в данном контексте, если не оговорено особо, включает алкильные группировки, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, где алкил такой, как он определен выше.
Термин «алкокси» в данном контексте, если не оговорено особо, включает О-алкильные группы, где алкил такой, как он определен выше.
Термин «арил» в данном контексте, если не оговорено особо, включает органический радикал, полученный из ароматического углеводорода путем удаления одного водорода, например фенил или нафтил.
Термин «4-10-членный гетероцикл» в данном контексте, если не оговорено особо, включает ароматические и неароматические гетероциклические группы, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых выбран из О, 8 и Ν, причем каждая гетероциклическая группа имеет 4-10 атомов в своей кольцевой системе, и при условии, что кольцо указанной группы не содержит два соседних атома О или 8. Неароматические гетероциклические группы включают группы, имеющие только 4 атома в своей кольцевой системе, а ароматические гетероциклические группы должны иметь по меньшей мере 5 атомов в своей кольцевой системе. Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (полученный из азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил, а примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил.
Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3,1,0]гексанил, 3-азабицикло[4,1,0] гептанил, азабицикло[2,2,2]гексанил, 3Н-индолил и хинолизинил.
Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил,
- 10 008448 хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Спиро-группировки, включая 1-окса-6азаспиро[2,5]окт-6-ил, также включены в объем данного определения. Упомянутые выше группы, производные приведенных выше групп, могут быть присоединены через С или через Ν, если такое возможно. Например, группа, производная от пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (присоединение через Ν) или пиррол-3-ил (присоединение через С). Затем, группа, производная от имидазола, может представлять собой имидазол-1-ил (присоединение через Ν) или имидазол-3-ил (присоединение через С). Примером гетероциклической группы, где 2 кольцевых атома углерода замещены оксо- (=0) группировками, является 1,1-диоксотиоморфолинил.
Термин «фармацевтически приемлемая(ые) соль(и)» в данном контексте, если не оговорено особо, включает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формулы 1. Соединения формулы 1, которые являются основными по природе, способны образовывать большое множество солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот таких основных соединений формулы 1, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, то есть соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфата, битартрат, борат, бромид, кальция эдетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, этилсукцинат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и валерат. Поскольку отдельное соединение по настоящему изобретению может содержать более чем одну кислотную или основную группировку, соединения по настоящему изобретению могут включать моно-, ди- или тройные соли отдельного соединения.
Соединения по настоящему изобретению, которые являются кислотными по природе, способны к образованию основных солей с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, и в частности кальциевые, магниевые, натриевые и калиевые соли соединений по настоящему изобретению.
В объем настоящего изобретения включены пролекарства соединений формулы 1, указанных выше. В общем случае, такие пролекарства являются функциональными производными соединений формулы 1, которые легко превращаются ίη νίνο в целевое соединение формулы 1. Традиционные процедуры отбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например в «Эсхщп οί Ргобгид», сб. Н. Випбдаагб, ΕΙδονίοΓ. 1985.
Пролекарство может представлять собой фармакологически неактивное производное биологически активного вещества («родительского лекарственного средства» или «родительской молекулы»), которое нуждается в трансформации в организме для того, чтобы высвободить активное лекарственное средство, и которое имеет улучшенные свойства в отношении доставки по сравнению с исходной молекулой лекарственного средства. Трансформация ίη νίνο может быть, например, результатом некоторого метаболического процесса, такого как химический или ферментативный гидролиз сложного эфира карбоновой, фосфорной или серной кислот либо восстановление или окисление допускающей это функциональной группы.
Соединения по изобретению имеют один или более чем один асимметрический центр и, соответственно, могут существовать как в виде энантиомеров, так и в виде диастереомеров. Очевидно, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.
В соединениях формулы 1, когда используются такие термины, как (СВ4В5)т или (СВ4В5)1, В4 и К5 могут меняться при каждом повторении при т или ΐ более 1. Например, когда т или ΐ равно 2, термины (СВ4В5)т или (СВ4В5)1, могут соответствовать -СН2СН2- или -СН(Сн3)С(СН2СН3)(СН2СН2СН3)- либо любому количеству аналогичных группировок, входящих в объем определений В4 и В5.
Некоторые соединения формулы 1 могут иметь асимметрические центры и, следовательно, существуют в разных энантиомерных формах. Предполагается, что все оптические изомеры и стереоизомеры соединений формулы 1 и их смеси входят в объем данного изобретения. Что касается соединений формулы 1, данное изобретение охватывает применение рацемата, одной или более энантиомерных форм, одной или более диастереомерных форм или их смесей. Соединения формулы 1 могут также существовать в виде таутомеров. Данное изобретение относится к применению всех таких таутомеров и их смесей.
Объект данного изобретения также включает изотопно-меченые соединения, которые идентичны соединениям формулы 1, за исключением того, что один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть инкорпорированы в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 180, 170, 31Р, 32Р, 358, 18Р и 36С1, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат упомянутые выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем данного изобретения. Некоторые изотопно-меченые соединения по настоящему изобре
- 11 008448 тению, например соединения, в которые инкорпорированы такие радиоактивные изотопы, как 3Н и 14С, полезны для анализа распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Особенно предпочтительными являются изотопы тритий, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С-, вследствие легкости их получения и детектирования. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может обеспечивать некоторые терапевтические преимущества, возникающие в результате большей метаболической стабильности, например требования увеличенного ίη νίνο периода полувыведения или сниженной дозировки, и, следовательно, в некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным. В общем случае, изотопно-меченые соединения формулы 1 и его пролекарства могут быть получены посредством выполнения операций, показанных ниже на схемах и/или в примерах и подготовительных примерах, в результате замещения легкодоступным изотопно-меченым реагентом неизотопно меченого реагента.
Данное изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие пролекарства соединений формулы 1, и способы лечения пролиферативных расстройств, или аномального клеточного роста, путем введения про лекарств соединений формулы 1. Соединения формулы 1, имеющие свободные амино-, амидо-, гидрокси- или карбоксильные группы, могут быть превращены в пролекарства. Пролекарства включают соединения, в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно присоединяется через амидную или эфирную связи к свободной амино-, гидроксигруппе или группе карбоновой кислоты соединений формулы 1. Аминокислотные остатки включают, но ими не ограничиваются, 20 встречающихся в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенным символами, а также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, десмосин, изодесмосин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гаммааминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Также охвачены дополнительные типы пролекарств. Например, могут быть получены производные свободных карбоксильных групп в виде амидов или алкиловых сложных эфиров. Могут быть получены производные свободных гидроксигрупп с использованием групп, включающих, но не ограниченных ими, хемисукцинаты, фосфатные сложные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как изложено в Асй апссс! Опщ ОсНтсгу Κενίεχνδ, 1996, 19, 115. Кроме того, включены карбаматные пролекарства гидрокси- и аминогрупп, так же, как карбонатные пролекарства, сульфонатные сложные эфиры и сульфатные сложные эфиры гидроксигрупп. Также охвачено получение производных гидроксигрупп в виде (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых эфиров, где ацильная группа может представлять собой алкиловый сложный эфир, возможно замещенный группами, включающими, но не ограниченными ими, простые эфирные, аминные функциональные группы и функциональную группу карбоновых кислот, или где ацильная группа является аминокислотным сложным эфиром, как описано выше. Пролекарства данного типа описаны в I. Мсс1. СНст. 1996, 39, 10. Кроме того, могут быть получены производные свободных аминов в виде амидов, сульфонамидов или фосфонамидов. Все эти пролекарственные группировки могут включать группы, включая, но не ограничиваясь ими, простые эфирные, аминные функциональные группы или функциональные группы карбоновых кислот.
I
I
- 12008448
Подробное описание изобретения
Общие способы синтеза, которые могут относиться к получению соединений по настоящему изобретению, предложены в патенте США 5990146 (выданном 23 ноября 1999 года) (^агпег-ЬатЬей Со.) и опубликованных заявках РСТ XVО 99/16755 (опубликованной 8 апреля 1999 года) (Мегск & Со.) и \νϋ 01/40217 (опубликованной 7 июля 2001 года) (РПхег. 1пс.). Указанные выше патент и заявки на патент включены в данное описание изобретения ссылкой во всей своей полноте.
Соединения по данному изобретению альтернативно могут быть получены в соответствии со схемой 1 из 2-хлор-8-бензилоксихинолина (I) и соответствующего 2-аминонитробензола (1) способом, изображенным на схеме 1. Заместители Я1, Я2, Я3 и Я4 такие, как они определены для соединений формулы 1 в кратком описании сущности изобретения. В результате катализируемого палладием аминирования I и 1 получают хинолин К. В результате восстановления нитрогруппы и удаления бензильной группы путем каталитического гидрирования получают бензимидазол Ь, который затем может быть превращен в соответствующий трифлат М. В результате второго катализируемого палладием аминирования амином N получают пиперидинилхинолин О и в результате последующего удаления трет-бутилоксикарбонильной группы получают целевой продукт 1.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрические атомы углерода. Диастереомерные смеси могут быть разделены на индивидуальные диастереомеры на основании их физико-химических различий способами, известными специалистам в данной области техники, например хроматографией или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры можно разделить путем превращения энантиомерных смесей в диастереомерную смесь в результате взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролиза) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Предполагается, что все такие изомеры, включая диастереомерные смеси и чистые энантиомеры, являются частью данного изобретения.
Соединения формулы 1 являются основными по природе и способны образовывать широкое множество разных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли для введения животным должны быть фармацевтически приемлемыми, на практике часто желательно первоначально выделить соединение формулы 1 из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто превратить последнюю обратно в соединение в форме свободного основания посредством обработки щелочным реагентом, а после этого превратить последнее свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединением кислоты основных соединений по данному изобретению легко получают путем обработки основного соединения, по существу, эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После осторожного выпаривания растворителя легко получают желаемую твердую соль. Кроме того, желаемую кислотную соль можно осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к этому раствору соответствующей минеральной или органической кислоты.
Активность соединений формулы 1 может быть определена посредством следующей процедуры.
Общий РОТ ЕЬ18А(ферментный иммуносорбентный анализ) метод для киназ
Используют следующие реагенты и концентрированные растворы:
Аденозинтрифосфат (АТР) Бычий сывороточный альбумин (В8А) РВ8 (фосфатный буферный раствор) Дульбекко (ФРВ8) Планшеты Мах18огр МдС12 Поли-О1и-Туг (РОТ) Субстрат ТМВ М1со^е11 Твин 20 Н ЯР-Р У54-антитело Буфер для фосфорилирования (РВ) 81дта, кат. № А-2383 81дта, кат. № А-3294 О1Ьсо-ВЯЕ, кат. № 14190-136 Мшс, кат. № 439454 8щт;г кат. № М-1028 81дта, кат. № Р-0275 Кйкедаай & Репу, кат. № 50-76-05 8щт;г кат. № Р-1379 О81 Рйагтасеийсак, 1пс. 50 мМ НЕРЕ8 (2-[4-(2-гидроксиэтил)-1пиперазинил]этансульфоновая кислота), рН 7,3, 125 мМ №С1, 24 мМ МдС12
Промывочный буфер ^В) ФРВ8 + 0,1%-ный Твин 20 (полиоксиэтиленсорбитан)
Блокирующий буфер 3%-ный В8А, 0,05%-ный Твин 20 в ЙРВ8
Процедура анализа (а) Для покрытия планшета заполняют планшет Мшс Мах18огр в количестве 100 мкл в лунку полиО1и-Туг (РОТ), разбавленным в ФРВ8 (различные концентрации). Планшет инкубируют в течение ночи при 37°С. Супернатант РОТ затем отбрасывают, а планшеты промывают 3 раза промывочным буфером;
(б) РИОБ фермент затем разбавляют в РВ до соответствующей концентрации и на лунку добавляют 25 мкл этого исходного раствора;
- 13 008448 (в) затем разбавляют АТФ (из 20 мМ исходного раствора) до соответствующей концентрации (0,5 нМ 2 мкМ) с помощью РВ. Реакция фосфорилирования начинается при добавлении 25 мкл раствора АТФ в каждую лунку аналитического планшета. Инкубирование продолжают в течение приблизительно 10 мин со встряхиванием при комнатной температуре;
(г) реакцию останавливают, отсасывая реакционную смесь. Затем планшет промывают 4 раза с помощью ΥΒ;
(д) НЯР-РУ54-антитело разбавляют до соответствующей концентрации в блокирующем буфере. Затем добавляют на лунку 50 мкл этого раствора, после чего инкубируют в течение 25-35 мин при комнатной температуре. Содержащий антитело раствор отсасывают и планшет снова промывают 4 раза с помощью \¥В;
(е) степень прохождения реакции определяют, измеряя светопоглощение при 450 нм. Сначала, при добавлении раствора ТМВ, 50 мкл на лунку, развивается окраска, и реакцию оставляют протекать до тех пор, пока в лунках с положительными сигналами не будет достигнуто значение ОИ450 (оптическая плотность при 450 нм) приблизительно 0,6-1,2 единицы. Затем развитие окраски останавливают добавлением 0,09М Н2БО4 в количестве 50 мкл на лунку. Фоновыми контролями являются лунки без РОТ, но содержащие всеми остальные компоненты. Как упомянуто выше, предпочтительный сигнал обычно находится в интервале 0,6-1,2 единицы ОИ, по существу, при отсутствии фона.
Активность соединений по настоящему изобретению ίη νίΐΓΟ в отношении ингибирования ΡΌΟΡβрецептора может быть определена согласно следующей процедуре.
Ингибирование тирозинкиназной активности может быть измерено с использованием рекомбинантного фермента в анализе, при котором измеряют способность соединений ингибировать фосфорилирование экзогенного субстрата полиО1иТуг (РОТ, Б1дта™, 4:1). Цитоплазматический домен человеческого РИОРР-рецептора (аминокислоты 559-1106) (1кЫката, Р., е1 а1. ИаШге 338: 557-562, 1989) экспрессируется в Б£9-клетках насекомых в виде слитого с глутатион-Б-трансферазой (ОБТ) белка с использованием бакуловирусной системы экспрессии. Затем белок очищают из лизатов этих клеток, используя глутатион-агарозные аффинные колонки.
Анализ фермента проводят в 96-луночных планшетах, покрытых субстратом РОТ (0,625 мкг РОТ на лунку). Тестируемые соединения разбавляют в диметилсульфоксиде (ИМБО) и затем добавляют в планшеты с РОТ таким образом, чтобы конечная концентрация ИМБО в анализе составляла 1,6% (об./об.). Рекомбинантный фермент разбавляют в буфере для фосфорилирования (50 мМ Нерек, рН 7,3, 125 мМ №1С’1. 24 мМ МдС12). Реакцию инициируют добавлением АТФ до конечной концентрации 10 мкМ. Через 10 мин инкубации при комнатной температуре при встряхивании реакционную смесь отсасывают и планшеты промывают промывочным буфером (РВБ-содержащий 0,1%-ный Твин-20). Количество фосфорилированного РОТ количественно определяют путем инкубирования с конъюгированным с пероксидазой хрена (НЯР) РУ-54-антителом (ТгапкбисЕоп ЬаЬк), проявляя пероксидазу с помощью ТМВ (ТМВ представляет собой 3,3',5,5'-тетраметилбензидин) и детектируя на считывающем устройстве для микропланшетов ВюЯаб™ М1сгор1а!е геабег при 450 нм. Ингибирование киназной ферментативной активности тестируемым соединением обнаруживают по снижению оптической плотности и концентрацию соединения, которая требуется для уменьшения сигнала на 50% (в условиях данного анализа), регистрируют как величину 1С50 для тестируемого соединения.
Для измерения способности соединений ингибировать РИОРЯв-тирозинкиназную активность полноразмерного белка, который присутствует в клеточной среде, могут быть использованы клетки эндотелия аорты свиньи (РАЕ-клетки), трансфецированные человеческим РИОРЯв (^ек1егтагк, Вепд1, е1 а1., РИАБ 87, рр. 128-132, 1990). Клетки вносят и оставляют прикрепляться в 96-луночных планшетах в той же среде (Хэма (Нат'к) Р12), содержащей 10% РВБ (фетальной сыворотки теленка), в течение 6-8 ч. Клетки промывают, повторно подпитывают обедненной по сыворотке средой и оставляют инкубироваться в течение ночи. Непосредственно перед введением соединения клетки повторно подпитывают обедненной по сыворотке средой. Тестируемые соединения, растворенные в ИМБО, разбавляют в данной среде (конечная концентрация ИМБО 0,5% (об./об.)). В конце 10-минутного инкубирования к среде добавляют РИОР-ВВ (конечная концентрация 100 нг/мл) для 8-минутного инкубирования. Клетки промывают Нерек-буферным физиологическим раствором (НВББ) и лизируют в 50 мкл НИТО-буфера (20 мМ Нерек, рН 7,5, 150 мМ ИаС1, 0,2% Тгйоп™ Х-100, 10% глицерина плюс 0,2 мМ РМБР (фенилметилсульфонилфторида), 1 мкг/мл пепстатина, 1 мкг/мл лейпептина, 1 мкг/мл апротонина, 2 мМ пирофосфата натрия, 2 мМ ортованадата натрия) и затем разбавляют 50 мкл НО-буфера для разбавления (20 мМ Нерек, рН 7,5, 10% глицерина, 0,2 мМ РМБР (фенилметилсульфонилфторида), 1 мкг/мл пепстатина, 1 мкг/мл лейпептина, 1 мкг/мл апротонина, 2 мМ пирофосфата натрия, 2 мМ ортованадата натрия). Степень фосфорилирования РИОРЯв измеряют, используя ЕЫБА-анализ. Покрытые белком А 96-луночные планшеты блокируют посредством БирегЬ1оск (Р1егсе) и покрывают 0,5 мкг на лунку анти-РИОРЯв Р20-антитела (Бап1а Кгих, номер по каталогу БС-339).
Все несвязанные антитела вымывают с планшетов перед добавлением клеточного лизата. После 2часового инкубирования лизатов (50 мкл) при комнатной температуре с РИОРЯв-антителом РИОРЯв
- 14 008448 ассоциированный фосфотирозин количественно определяют проявления с НРК-конъюгированным ΡΥ54-антителом и ТМВ, как описано выше. Способность соединений ингибировать ΡΌΟΡ-ΒΒ-стимулируемую реакцию аутофосфорилирования на 50% в используемых условиях по сравнению с ΡΌΟΡ-ΒΒ-стимулируемыми контролями регистрируют как величину 1С50 для тестируемого соединения. Соединения по настоящему изобретению, включая приведенные ниже примеры, обычно имеют величины 1С50 при использовании указанной выше процедуры в пределах интервала 1-1000 нМ.
Активность соединений по настоящему изобретению ίη νίίτο в отношении ингибирования КОК(киназного доменного рецептора)/УЕСР-рецептора может быть определена согласно следующей процедуре.
Способность соединений по настоящему изобретению ингибировать тирозинкиназную активность может быть измерена с использованием рекомбинантного фермента в анализе, при котором измеряют способность соединений ингибировать фосфорилирование экзогенного субстрата полиС1иТуг (РСТ, 81дша™, 4:1). Киназный домен человеческого КОК/УЕСР-рецептора (аминокислоты 805-1350) экспрессируется в 8£9-клетках насекомых в виде слитого с глутатион-8-трансферазой (С8Т) белка с использованием бакуловирусной системы экспрессии. Белок очищают из лизатов этих клеток, используя глутатионагарозные аффинные колонки. Анализ фермента проводят в 96-луночных планшетах, покрытых РСТ субстратом (0,625 мкг РСТ на лунку). Тестируемые соединения разбавляют в диметилсульфоксиде (ΌΜ8Θ) и затем добавляют в планшеты с РСТ таким образом, чтобы конечная концентрация ΌΜ8Θ в анализе составляла 1,6% (об./об.). Рекомбинантный фермент разбавляют в буфере для фосфорилирования (50 мМ Нерек, рН 7,3, 125 мМ ЫаС1, 24 мМ МдС12). Реакцию инициируют добавлением АТФ до конечной концентрации 10 мкМ. Через 30 мин инкубирования при комнатной температуре при встряхивании реакционную смесь отсасывают и планшеты промывают промывочным буфером (РЕЗ-содержащий 0,1%-ный Твин-20). Количество фосфорилированного РСТ определяют путем инкубирования с НКРконъюгированным (НКР обозначает пероксидазу хрена) ΡΥ-54-антителом (Тгапкбисйоп ЬаЬк), проявления пероксидазы с помощью ТМВ (ТМВ представляет собой 3,3',5,5'-тетраметилбензидин) и реакцию количественно оценивают на считывающем устройстве для микропланшетов ΒίοΚηά'1™ М1сгор1аГе геабег при 450 нм. Ингибирование киназной ферментативной активности тестируемым соединением обнаруживают по снижению светопоглощения и концентрацию соединения, которая требуется для ингибирования сигнала на 50%, регистрируют как величину 1С50 для тестируемого соединения.
Для измерения способности соединений ингибировать КОК-тирозинкиназную активность для полноразмерного белка, который присутствует в клеточной среде, могут быть использованы эндотелиальные клетки аорты свиньи (РАЕ-клетки), трансфецированные человеческим КОК (\Уа11епЬегдег е1 а1., ί. Βίο1. Сйеш. 269: 26988, 1994). Клетки вносят и оставляют прикрепляться в 96-луночных планшетах в той же среде (Хэма (Нат'к) Р12), содержащей 10% ΡΒ8 (фетальной сыворотки теленка). Затем клетки промывают, повторно подпитывают обедненной по сыворотке средой, содержащей 0,1% (об./об.) бычьего сывороточного альбумина (Β8Α), и оставляют инкубироваться в течение 24 ч. Непосредственно перед введением соединения клетки повторно подпитывают обедненной по сыворотке средой (без Β8Α). Тестируемые соединения, растворенные в ΌΜ8Θ, разбавляют в данной среде (конечная концентрация ΌΜ8Θ 0,5% (об./об.)). В конце 2-часового инкубирования добавляют УЕСР165 (конечная концентрация 50 нг/мл) в эту среду для 8-минутного инкубирования. Клетки промывают и лизируют в НЫТС-буфере (20 мМ Нерек, рН 7,5, 150 мМ ЫаС1, 0,2% Тгйоп™ Х-100, 10% глицерина, 0,2 мМ ΡΜ§Р (фенилметилсульфонилфторида), 1 мкг/мл пепстатина, 1 мкг/мл лейпептина, 1 мкг/мл апротонина, 2 мМ пирофосфата натрия, 2 мМ ортованадата натрия). Степень фосфорилирования КОК измеряют, используя ЕЬ18А-анализ. 96луночные планшеты покрывают 1 мг козьих антикроличьих антител на лунку. Несвязанные антитела вымывают с планшета и оставшиеся сайты блокируют 8ирегЬ1оск буфером (Р1егсе) перед добавлением анти-йк-1 С-20-антитела (по 0,5 мкг на планшет, 8айа Стих). Все несвязанные антитела вымывают с планшетов перед добавлением клеточного лизата. После 2-часового инкубирования лизатов с Дк-1антителом КОК-ассоциированный фосфотирозин количественно определяют путем проявления с НРКконъюгированным ΡΥ-54-антителом и ТМВ, как описано выше. Способность соединений ингибировать УЕСР-стимулируемую реакцию аутофосфорилирования на 50% по сравнению с УЕСР-стимулируемыми контролями регистрируют как величину 1С50 для тестируемого соединения.
Инкубирования цитозоля печени человека проводили, используя имеющийся в продаже хранящийся при низкой температуре цитозоль (Т1ккие ТгапкГогтабоп Тесйпо1од1ек, 20 мг/мл белка, серия № ННС0255). Цитозоль печени человека медленно размораживали, и разбавляли в 100 мМ калий-фосфатном буфере (рН 7,4) до конечной концентрации белка 3,1 мг/мл, и нагревали до 37°С. Инкубирования начинали с добавления исходного раствора соединения, растворенного в метаноле. Общую концентрацию метанола поддерживали равной или ниже 1%. После начала реакции инкубационную смесь осторожно перемешивали и в 0 мин отбирали аликвоту образца и гасили равным объемом ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт. Последующие образцы отбирали в моменты времени 5, 10, 15 и 30 мин и гасили таким же образом. Образцы центрифугировали и супернатанты анализировали посредством НРТС/Μδ/Μδ, используя отношение площади пика отклика анализируемого образца к площади пика внутреннего стандарта. Данные аппроксимировали методом линейной регрессии и по наклону линии вычисляли время полураспада. Вычисления оставшегося процентного количества проводили, используя
- 15 008448 период полураспада из аппроксимированных данных. Контрольные инкубирования были включены для того, чтобы контролировать изменчивость в течение суток и потерю, неопосредованную цитозолем. Соединения по настоящему изобретению были стабильны в описанном выше анализе с цитозолем печени человека.
Введение соединений по настоящему изобретению (ниже «активное(ые) соединение(я)») может быть осуществлено любым способом, позволяющим осуществлять доставку соединений к месту действия. Эти способы включают пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), внутриглазное, внутрибрюшинное, интравезикулярное, интравагинальное, местное и ректальное введение.
Количество вводимого активного соединения будет зависеть от субъекта, которого лечат, серьезности расстройства или состояния, скорости введения, характера соединения и компетенции назначающего лекарство врача. Однако эффективная дозировка находится в интервале от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 35 мг/кг/сутки, в однократной или разделенных дозах. Для человека массой 70 кг это количество будет составлять от приблизительно 0,05 до приблизительно 7 г/сутки, предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 2,5 г/сутки. В некоторых случаях уровни дозировок меньше низшего предела указанного выше интервала могут оказаться более чем достаточными, в то время как в других случаях могут применяться еще более высокие дозы, не вызывая никаких вредных побочных эффектов, при условии, что такие более высокие дозы сначала разделены на несколько небольших доз для введения в течение суток.
Активное соединение можно применять в качестве монотерапии или можно также привлекать одно или более чем одно другое противоопухолевое вещество, например, выбранное из ингибиторов митоза, например винбластина; алкилирующих агентов, например цис-платина, карбоплатина и циклофосфамида; антиметаболитов, например 5-фторурацила, цитозинарабинозида и гидроксимочевины или, например, одного из предпочтительных антиметаболитов, описанных в заявке на европейский патент № 239362, такого как Ы-5-[М-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-Н-метиламино]-2-теноил)-Ь-глутаминовая кислота; ингибиторов фактора роста; ингибиторов клеточного цикла; интеркалирующих антибиотиков, например адриамицина и блеомицина; ферментов, например интерферона; и антигормонов, например антиэстрогенов, таких как ЫоКабех™ (тамоксифен), или, например, антиандрогенов, таких как Сакобех™ (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид). Такое комбинированного лечения можно достичь путем одновременного, последовательного и раздельного введения индивидуальных компонентов лечения.
Фармацевтическая композиция может находиться, например, в форме, подходящей для перорального введения, - в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, препаратов с непрерывным высвобождением, раствора, суспензии; для парентеральной инъекции - в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии; для местного введения - в виде мази или крема; или для ректального введения - в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может находиться в стандартных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точных дозировок. Фармацевтическая композиция будет включать традиционный фармацевтический носитель или эксципиент и соединение по изобретению в качестве активного ингредиента. Кроме того, она может включать другие лекарственные или фармацевтические агенты, носители, адъюванты и т. д.
Типичные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. Такие лекарственные формы при желании могут быть подходящим образом забуферены.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. При желании, фармацевтические композиции могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связующие вещества, эксципиенты и подобные. Так, для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, могут быть использованы вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, и со связующими агентами, такими как сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, часто полезными для таблетирования являются смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа могут быть также использованы в желатиновых капсулах с мягким и твердым наполнением. Предпочтительные вещества включают лактозу или молочный сахар и полиэтиленгликоли большой молекулярной массы. Если для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, активное соединение в них может быть скомбинировано с различными подсластителями или корригентами, окрашивающими веществами или красителями и, при желании, с эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Способы приготовления различных фармацевтических композиций с конкретным количеством активного соединения известны или очевидны специалистам в данной области техники. Смотри, например Кет1пд1оп'8 РйаттасеиИса1 8с1епсе5, Маск РиЫЫипд Сотрапу, Ейег, Ра., 15'1' Εάίΐίοη (1975).
Примеры и подготовительные примеры, приведенные ниже, дополнительно иллюстрируют и поясняют соединения по настоящему изобретению и способы получения таких соединений. Очевидно, что
- 16 008448 объем настоящего изобретения никоим образом не ограничен объемом следующих далее примеров и подготовительных примеров. В следующих примерах молекулы с одним хиральным центром, если не оговорено особо, существуют в виде рацемической смеси. Такие же молекулы с двумя или более хиральными центрами, если не оговорено особо, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Индивидуальные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.
Получение общих промежуточных соединений
8-Бензилокси-2-хлор-хинолин.
2,8-Хинолиндиол (133,3 г; 0,827 моль) растворяли в 800 мл безводного ΌΜΡ (диметилформамида) в атмосфере сухого Ν2. К этому раствору добавляли карбонат калия (183 г; 1,32 моль), после этого бензилбромид (110 мл; 0,909 моль) и затем раствор нагревали до 65°С и оставляли для осуществления взаимодействия при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем вливали в 9 л воды и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5,5 ч, по окончании этого времени его фильтровали. Твердое вещество промывали водой, собирали и суспендировали в толуоле и в заключение раствор концентрировали под вакуумом с получением 142 г 8-бензилоксихинолин-2-ола. Эго вещество (142 г; 0,565 моль) растворяли в 500 мл ОСЕ (дихлорэтана) в атмосфере сухого Ν2. К этому раствору по каплям добавляли оксалилхлорид (99 мл; 1,13 моль), затем добавляли 1 мл ΌΜΡ. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, после чего реакционную смесь нагревали до 84°С. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 ч и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток распределяли между ОСМ и водным насыщенным ΝηΗίΌ,. ОСМ-слой снова промывали водным насыщенным МаНСОз, сушили над Νη28Ο |. фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением коричневого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из толуола с получением двух порций (68,3 и 38,3 г) 8-бензилокси-2-хлорхинолина.
Пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир может быть получен способами, встретившимися в СагНид е1. а1.1. Меб. Сйеш. 42(14) (1999), р. 2706 или в Маке е1. а1.1. Огд. Сйеш. 66(20) (2001), р. 6775.
Соединения формулы 1 могут быть получены из промежуточного соединения Н (пример 1) способом, приведенным на схеме 1 и проиллюстрированным получением 1-[2-(5-циклопропилметоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина в примере 2.
Пример 1. Получение {1-[2-(5-гидроксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (соединение Н).
5-Гидроксибензимидазольное промежуточное соединение Н может быть получено способом, приведенным на схеме 2.
Схема 2
АВ С
О Е
ΝΗΒΟΟ
Н
-17008448
Получение соединения В
Трифторметансульфоновой кислоты 8-(трет-бутилдиметилсиланилокси)хинолин-2-иловый эфир.
2,8-Хинолиндиол (А) (20,0 г; 124 ммоль) суспендировали в 500 мл дихлорметана (ЭСМ) в атмосфере сухого азота (Ν2). К этому раствору добавляли имидазол (20,3 г; 298 ммоль), затем трет-бутилдиметилсилилхлорид (20,6 г; 137 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,50 г; 12,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, после чего распределяли между ЭСМ и 1%-ным водным бисульфатом натрия (ΝαΗ8Ο4). ЭСМ-слой сохраняли и еще дважды промывали 1%-ным водным ΝαΗ8Ο.·|. затем водным насыщенным бикарбонатом натрия (Ν;·ιΗί.Ό3) и в конце соляным раствором. ЭСМ-слой сушили над сульфатом натрия (Ца28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта (40 г) в виде белого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в 500 мл безводного тетрагидрофурана (ΤΗΡ) в атмосфере сухого Ν2. К этому раствору добавляли Ы-фенил-бис(трифторметансульфонимид) (48,7 г; 136 ммоль) и раствор охлаждали до 0°С. К этому раствору медленно добавляли (3,2 г; 136 ммоль) гидрида натрия (60%-ного в масле). По завершении добавления реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды. Через 1 ч добавляли дополнительно 1,00 г гидрида натрия (60%-ного в масле) и перемешивали в течение еще 30 мин. Смесь концентрировали под вакуумом и переносили в ЭСМ. Медленно по каплям добавляли воду (1,0 мл) для того, чтобы погасить весь непрореагировавший гидрид натрия, затем реакционную смесь дважды экстрагировали 0,1н. водным гидроксидом натрия (ΝαΟΗ) и после этого промывали соляным раствором. ЭСМ-слой сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 57 г неочищенного трифлата В в виде желтого масла.
Получение соединения С [8-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)хинолин-2-ил](4-метокси-2-нитрофенил)амин. Трифторметансульфоновой кислоты 8-(трет-бутилдиметилсиланилокси)хинолин-2-иловый эфир В (9,81 г; 24,1 ммоль) и 4-метокси-2-нитроанилин (4,86 г; 28,9 ммоль) растворяли в 100 мл диоксана в атмосфере сухого Ν2. К этому раствору добавляли карбоната цезия (С§2СО3) (11,0 г; 33,7 ммоль), рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ΒΙΝΑΡ) (900 мг; 1,45 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (883 мг; 0,964 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 100°С, и взаимодействие осуществляли при этой температуре в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали под вакуумом, обрабатывали ЭСМ, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением красного твердого вещества. Это твердое вещество хроматографировали на флэш-силикагеле, элюируя смесью гексаны/ОСМ (3:1), с получением 7,25 г С в виде красного твердого вещества.
Получение соединения Ό №-[8-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)хинолин-2-ил]-4-метоксибензол-1,2-диамин. [8-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)хинолин-2-ил](4-метокси-2-нитрофенил)амин С (21,9 г; 51,3 ммоль) растворяли в 200 мл этанола (ΕΐΟΗ) и 70 мл ΤΗΕ (тетрагидрофурана) в атмосфере сухого Ν2. К этому раствору добавляли 10%-ный палладий на угле (2,18 г) с последующим добавлением по каплям 10 мл безводного гидразина. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, после чего ее фильтровали через Се1йе™ и Се1йе™ промывали ЭСМ. Объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом и полученный остаток распределяли между ЭСМ и водным насыщенным NаΗСΟ3. ЭСМ-слой затем снова промывали насыщенным NаΗСΟ3 и затем соляным раствором, сушили над Ν/ΓδΟ.-μ фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 18,3 г твердого вещества желтовато-коричневой окраски указанного в заголовке соединения Ό.
Получение соединения Е 2-(5-Метоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ол. №-[8-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)хинолин-2-ил]-4-метоксибензол-1,2-диамин Ό (18,3 г; 46,1 ммоль) растворяли в 40 мл 2-метоксиэтанола в атмосфере сухого Ν2. К этому раствору добавляли формамидинацетат (5,28 г; 50,7 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 125°С, и взаимодействие осуществляли при этой температуре в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и полученное твердое вещество растирали с этиловым эфиром (Εΐ2Ο), сушили под вакуумом с получением 13,3 г Е в виде розового твердого вещества.
Получение соединения Е Трифторметансульфоновой кислоты 2-(5-метоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-иловый эфир. 2-(5-Метоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ол Е (13,9 г; 47,8 ммоль) растворяли в 100 мл безводного ТНЕ в атмосфере сухого Ν2. К этому раствору добавляли Ы-фенил-бис(трифторметансульфонимид) (20,3 г; 47,8 ммоль) и затем раствор охлаждали до 0°С. К этому раствору медленно добавляли гидрид натрия (1,31 г; 54,9 ммоль; 60%-ный в масле). По завершении добавления реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды. Через 30 мин добавляли дополнительно 500 мг гидрида натрия (60%-ного в масле) и затем 3,50 г Ы-фенил-бис(трифторметансульфонимид) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем растворитель удаляли под вакуумом и полученный остаток переносили в ЭСМ. К этому раствору медленно добавляли 1,0 мл воды для разложения всего непрореагировавшего гидрида натрия. Потом смесь распределяли между ЭСМ и 0,1н. водным ΝαΟΗ. ЭСМ-слой затем снова промывали 0,1н. водным ΝαΟΗ, затем соляным раствором и затем
- 18 008448 сушили над сульфатом магния (Мд§04), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 20,7 г неочищенного Р в виде розового твердого вещества, сразу же используемого в следующей реакции.
Получение соединения С {1-[2-(5-Метоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
Трифторметансульфоновой кислоты 2-(5-метоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-иловый эфир Р (15,0 г; 35,4 ммоль) и пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (14,2 г; 70,9 ммоль) растворяли в 200 мл диоксана в атмосфере сухого N2. К этому раствору добавляли Сх2С03 (16,2 г; 49,6 ммоль), рацемический ΒΙΝΑΡ (1,28 г; 2,12 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,29 г; 1,41 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 100°С, и взаимодействие осуществляли при этой температуре в течение ночи. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением оранжевой пены. Эту пену хроматографировали на флэш-силикагеле, элюируя градиентом от этилацетат (ЕЮАс)/ОСМ (1:5) до ЕЮАс/ЭСМ (7:3), с получением 12,3 г С в виде светложелтого твердого вещества.
Получение соединения Н {1-[2-(5-Гидроксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты третбутиловый эфир.
{1-[2-(5-Метоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир С (8,40 г; 17,7 ммоль) растворяли в 50 мл трифторуксусной кислоты (ТРА) в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин, после чего ее концентрировали под вакуумом с получением желтого масла. Масло распределяли между ЭСМ и 0,1н. водным ΝαΟΗ. ЭСМ-слой снова промывали 0,1н. водным ΝαΟΗ. ЭСМ-слой сушили над Ν;·ι280.·|. фильтровали и концентрировали с получением 5,85 г 1-[2-(5-метоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина в виде желтого твердого вещества. С.1. т/ζ 374 [М+1]; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 8,66 (5, 1Н), 8,37 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,30 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,68 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,47 (т, 2Н), 7,35 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,06 (άά, 1=2,5, 8,9 Гц, 1Н), 3,91 (5, 3Н), 3,88 (т, 2Н), 2,90 (т, 3Н), 2,05 (т, 2Н), 1,83 (т, 2Н), 1,50 (Ьг5, 2Н).
1-[2-(5-Метоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин (500 мг; 1,10 ммоль) растворяли в 10 мл ЭСМ в атмосфере сухого Ν2. К этому раствору добавляли трибромид бора (300 мл; 3,30 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем добавляли дополнительные 200 мл трибромида бора и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь затем выливали на дробленый лед и рН полученного раствора подводили до 9 осторожным добавлением карбоната натрия (№12С03). Взвесь фильтровали и твердое вещество промывали водой, затем Εΐ20 и затем сушили под вакуумом с получением 1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ола в виде желтого твердого вещества. С.1. т/ζ 360 [М+1]; 1Н ЯМР (ЭМ80) δ 9,07 (5, 1Н), 8,76 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,48 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,10 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,56 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,26 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,01 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,95 (άά, 1=2,2, 8,9 Гц, 1Н), 3,72 (т, 2Н), 2,76 (т, 3Н), 1,88 (т, 2Н), 1,65 (т, 2Н).
1-[8-(4-Аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ол (460 мг; 1,30 ммоль) растворяли в 5 мл безводного ЭМР в атмосфере сухого Ν2. К этому раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (279 мг; 1,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом и распределяли между ЭСМ и водным насыщенным NаНСΟ3. ЭСМ-слой сушили над Ν;·ι2804. фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением твердого вещество желтого цвета. Это твердое вещество хроматографировали на флэш-силикагеле, элюируя ЕЮАс. с получением 273 мг Н в виде желтого твердого вещества.
Пример 2. Получение 1-[2-(5-циклопропилметоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4иламина.
{1-[2-(5-Гидроксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты третбутиловый эфир Н (200 мг; 0,435 ммоль) растворяли в 1,5 мл безводного ЭМЕ в атмосфере сухого Ν2. К этому раствору добавляли С52С03 (170 мг; 0,520 ммоль) с последующим добавлением циклопропилметанбромида (46 мл; 0,48 ммоль). После этого реакционную смесь нагревали до 65°С и перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой промывали 4 раза водой и затем соляным раствором. Затем ЕЮ Ас-слой сушили над Ν;·ι2804. фильтровали и концентрировали под вакуумом и полученное зеленое масло хроматографировали на флэш-силикагеле, элюируя смесью МеОН/дихлорметан (ЭСМ) (2:98), с получением зеленого масла. Это масло растворяли в 1,5 мл ТРА (трифторуксусной кислоты) в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин, после чего ее концентрировали под вакуумом и полученный остаток распределяли между ЭСМ и 0,1н. водным №ЮН. ЭСМ-слой затем промывали щелочным соляным раствором (рН=10), сушили над Ν;·ι2804. фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 118 мг 1-[2-(5-циклопропилметоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина в виде желтого твердого вещества. С.1. т/ζ 414 [М+1]; !Н ЯМР (СЭС13) δ 8,63 (5, 1Н), 8,37 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,27 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,65 (ά, 1=8,7 Гц,
- 19 008448
1Н), 7,44 (т, 2Н), 7,30 (6, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,09 (66, 1=2,5, 8,9 Гц, 1Н), 3,87 (т, 4Н), 2,87 (т, 3Н), 2,03 (т, 2Н), 1,81 (т, 2Н), 1,56 (Ьгз, 2Н), 1,32 (т, 1Н), 0,66 (т, 2Н), 0,39 (т, 2Н).
Пример 3. Получение безилатной соли 1-[2-(5-циклопропилметоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8ил]пиперидин-4-иламина.
Безилатную соль 1-[2-(5-циклопропилметоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина получают в результате взаимодействия 1 экв. бензолсульфоновой кислоты с 1 экв. 1-[2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина. Продукт выделяют, применяя любую из хорошо известных методик, используемых при получении солей органических соединений.
Пример 4. Получение 1-{2-[5-(3-морфолин-4-илпропокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина.
1-{2-[5-(3-Морфолин-4-илпропокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин получали согласно способу, описанному в примере 2, и было определено, что он имеет ГКМ8 (масс-спектр низкого разрешения) (МН+) 487,2.
Пример 5. Получение 1(+)-1-{2-[5-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил} пиперидин-4-иламина.
(±)-1-{2-[5-(Тетрагидрофуран-3-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин получали согласно способу, описанному в примере 2, и было определено, что он имеет ГКМ8 (МН+) 430,4. Рацемат 1-{2-[5-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина можно разделить на энантиомеры, используя методики, хорошо известные специалистам обычной квалификации в данной области техники.
Пример 6. Получение 1-{2-[5-(3-метилоксетан-3-илметокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина.
1-{2-[5-(3-Метилоксетан-3-илметокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин получали согласно способу, описанному в примере 2, и было определено, что он имеет ЬКМ8 (МН+) 444,4.
Пример 7. Получение 1-[2-(5-изобутоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина.
1-[2-(5-Изобутоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин получали согласно способу, описанному в примере 2, и было определено, что он имеет ЬКМ8 (МН+) 410,0.
Пример 8. Получение 1-(2-[5-(тетрагидропиран-4-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина.
1-{2-[5-(Тетрагидропиран-4-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин получали согласно способу, описанному в примере 2, и было определено, что он имеет БК.М8 (МН+) 444,4.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (±)-1-{2-[5-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина; (+)-1-{2-[5-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина; (-)-1-{2-[5-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина;
    1-{2-[5-(3-метилоксетан-3-илметокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина;
    1-[2-(5-изобутоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина;
    1-{2-[5-(тетрагидропиран-4-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина и фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, гидратов и сольватов указанных выше соединений.
  2. 2. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой (±)-1-{2-[5-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензимидазол-1 -ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты указанного выше соединения.
  3. 3. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой (+)- 1-{2-[5-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензимидазол-1 -ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты указанного выше соединения.
  4. 4. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой (-)-1-{2-[5-(тетрагидрофуран-3-илокси)-бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты указанного выше соединения.
  5. 5. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой
    1-{2-[5-(3-метилоксетан-3-илметокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты указанного выше соединения.
  6. 6. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой 1-[2-(5-изобутоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты указанного выше соедине- 20 008448
    НИЯ.
  7. 7. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой 1-{2-[5-(тетрагидропиран-4-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты указанного выше соединения.
  8. 8. Соединение по п.2, где указанная соль представляет собой бензолсульфонатную соль.
  9. 9. Соединение по п.З, где указанная соль представляет собой бензолсульфонатную соль.
  10. 10. Соединение по п.4, где указанная соль представляет собой бензолсульфонатную соль.
  11. 11. Соединение по п.5, где указанная соль представляет собой бензолсульфонатную соль.
  12. 12. Соединение по п.6, где указанная соль представляет собой бензолсульфонатную соль.
  13. 13. Соединение по п.7, где указанная соль представляет собой бензолсульфонатную соль.
  14. 14. Способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему такого количества соединения по π. 1, которое эффективно в лечении аномального клеточного роста.
  15. 15. Способ лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по π. 1 или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов.
  16. 16. Фармацевтическая композиция для лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, содержащая такое количество соединения по п.1, которое эффективно в лечении аномального клеточного роста, и фармацевтически приемлемый носитель.
  17. 17. Способ получения соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, гидрата или сольвата, где каждый К1, К2 и К3 независимо выбран из Н, С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, галогено, циано, СЕ3, дифторметокси, трифторметокси, ОС1-С6алкила, ОС3-С6циклоалкила и ΝΕΕ8:
    где К4 представляет собой -(СЯ5Я6)ПН или -(СЯ5Я6)т(4-10-членный гетероцикл), где и является целым числом в интервале от 1 до 5, где ш является целым числом в интервале от 0 до 5, где указанный 410-членный гетероцикл, когда он является ароматическим, возможно замещен 1-3 заместителями К1 и где указанный 4-10-членный гетероцикл, когда он является неароматическим, возможно замещен 1-3 заместителями К7 по любому положению и возможно замещен 1-3 заместителями К9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом;
    где каждый К5 и К6 независимо выбран из Н или С] -Свалкила;
    где каждый К7 и К8 независимо выбран из Н, С1-Сбалкила и С3-СбЦиклоалкила; и где каждый К9 независимо выбран из галогено, циано, СЕ3, дифторметокси, трифторметокси, ОС1С6алкила, ОС3-С6циклоалкила и ΝΕΕ8.
    включающий обработку соединения формулы 2 где К1, Я2, Я3 и Я4 такие, как определено выше для соединения формулы 1, кислотой с получением соединения формулы 1.
EA200500174A 2002-08-28 2003-08-14 Новые производные бензимидазола, полезные в качестве антипролиферативных агентов EA008448B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40652402P 2002-08-28 2002-08-28
US41704702P 2002-10-08 2002-10-08
PCT/IB2003/003634 WO2004020431A2 (en) 2002-08-28 2003-08-14 Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500174A1 EA200500174A1 (ru) 2005-08-25
EA008448B1 true EA008448B1 (ru) 2007-06-29

Family

ID=31981411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500174A EA008448B1 (ru) 2002-08-28 2003-08-14 Новые производные бензимидазола, полезные в качестве антипролиферативных агентов

Country Status (41)

Country Link
US (1) US7071337B2 (ru)
EP (1) EP1594858B1 (ru)
JP (1) JP4551771B2 (ru)
KR (2) KR20070086768A (ru)
CN (1) CN1319966C (ru)
AP (1) AP2005003237A0 (ru)
AR (1) AR041055A1 (ru)
AT (1) ATE445610T1 (ru)
AU (1) AU2003250499B2 (ru)
BR (1) BRPI0313942C1 (ru)
CA (1) CA2495577C (ru)
CR (1) CR7698A (ru)
CU (1) CU23413B7 (ru)
CY (1) CY1110580T1 (ru)
DE (1) DE60329715D1 (ru)
DK (1) DK1594858T3 (ru)
DO (1) DOP2003000694A (ru)
EA (1) EA008448B1 (ru)
EC (1) ECSP055633A (ru)
ES (1) ES2333219T3 (ru)
GE (1) GEP20064005B (ru)
HK (1) HK1078571A1 (ru)
HN (1) HN2003000257A (ru)
HR (1) HRP20050191B1 (ru)
IL (1) IL166832A (ru)
IS (1) IS2738B (ru)
MA (1) MA27389A1 (ru)
MX (1) MXPA05001256A (ru)
MY (1) MY139357A (ru)
NO (1) NO20051303L (ru)
NZ (1) NZ538427A (ru)
OA (1) OA12916A (ru)
PA (1) PA8580301A1 (ru)
PE (1) PE20050131A1 (ru)
PL (1) PL377678A1 (ru)
PT (1) PT1594858E (ru)
RS (1) RS20050180A (ru)
SI (1) SI1594858T1 (ru)
TW (1) TW200407131A (ru)
UY (1) UY27952A1 (ru)
WO (1) WO2004020431A2 (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004113322A1 (en) * 2003-06-24 2004-12-29 Pfizer Products Inc. Processes for the preparation of 1-[(benzoimidazole-1yl) quinolin-8-yl] piperidin-4-ylamine derivatives
BRPI0509580A (pt) * 2004-03-30 2007-11-27 Pfizer Prod Inc combinações de inibidores de transdução de sinal
GB0411421D0 (en) * 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20100016353A1 (en) * 2004-10-07 2010-01-21 Kirk Russell Henne Benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
EP2444421A1 (en) 2005-04-26 2012-04-25 Pfizer Inc. P-Cadherin antibodies
SI1933871T1 (sl) 2005-09-07 2013-10-30 Amgen Fremont Inc. Humana monoklonska protitelesa proti aktivin receptorju podobni kinazi-1
KR20090007792A (ko) 2006-05-09 2009-01-20 화이자 프로덕츠 인크. 시클로알킬아미노산 유도체 및 이들의 제약 조성물
US8138181B2 (en) 2007-04-03 2012-03-20 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
DK2300455T3 (en) * 2008-05-21 2017-10-30 Incyte Holdings Corp SALTS OF 2-FLUORO-N-METHYL-4- [7- (QUINOLIN-6-YL-METHYL) - IMIDAZO [1,2-B] [1,2,4] TRIAZIN-2-YL] BENZAMIDE AND PROCEDURES WITH THE PREPARATION THEREOF
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
JP6039559B2 (ja) 2010-09-02 2016-12-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｌｐａ受容体アンタゴニストとしてのピラゾロピリジノン誘導体
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
KR101738063B1 (ko) 2012-09-21 2017-05-19 아로그 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 구조적으로 활성인 인산화된 ｆｌｔ３ 키나제의 억제 방법
US11642340B2 (en) 2012-09-26 2023-05-09 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
US10835525B2 (en) 2012-09-26 2020-11-17 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
KR20140040594A (ko) 2012-09-26 2014-04-03 아로그 파마슈티칼스, 엘엘씨 돌연변이체 c-kit의 억제 방법
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
TN2017000168A1 (en) * 2014-10-31 2018-10-19 Genoscience Pharma Substituted 2,4 diamino-quinoline as new anticancer agents
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
CA3023032A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Genoscience Pharma Substituted 2,4-diamino-quinoline derivatives for use in the treatment of proliferative diseases
KR20200079351A (ko) 2016-11-02 2020-07-02 아로그 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 돌연변이 연관된 flt3 돌연변이된 증식성 장애를 치료하기 위한 크레노라닙
CN107382983B (zh) * 2017-08-24 2020-08-07 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的合成方法
CN107382984B (zh) * 2017-08-24 2020-07-10 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的制备方法
CN110840893A (zh) 2018-12-13 2020-02-28 安罗格制药有限责任公司 含克莱拉尼的药物组合物及其用途
US11471451B2 (en) 2019-08-19 2022-10-18 Arog Pharmaceuticals, Inc. Uses of crenolanib
CN113024435B (zh) * 2019-12-09 2022-06-17 苏州恩华生物医药科技有限公司 连双环结构sigma-1受体抑制剂
WO2021118924A2 (en) 2019-12-12 2021-06-17 Ting Therapeutics Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of hearing loss
WO2022019998A1 (en) * 2020-07-20 2022-01-27 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof
WO2022031928A1 (en) * 2020-08-05 2022-02-10 The General Hospital Corporation Salt inducible kinase inhibitors
US11524006B2 (en) 2020-09-17 2022-12-13 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crenolanib for treating TRK kinase associated proliferative disorders
US11969420B2 (en) 2020-10-30 2024-04-30 Arog Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders
CN113683594B (zh) * 2021-09-07 2022-12-27 曲靖师范学院 一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物及其合成方法和应用
JP2023063189A (ja) 2021-10-22 2023-05-09 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 以前の治療に対して再発性／不応性のｆｌｔ３突然変異増殖性障害を治療するためのクレノラニブ
CA3237696A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
CN114409632B (zh) * 2022-02-22 2024-04-30 北京鲲达宇科技有限公司 2-取代氨基-3-苯并咪唑取代的喹啉衍生物及其制备方法与应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001040217A1 (en) * 1999-11-30 2001-06-07 Pfizer Products Inc. Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
US5990146A (en) 1997-08-20 1999-11-23 Warner-Lambert Company Benzimidazoles for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
AU744939B2 (en) 1997-09-26 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
WO2001040214A1 (en) * 1999-11-30 2001-06-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bryostatin analogues, synthetic methods and uses
JP2008002005A (ja) * 2006-06-21 2008-01-10 Shimada Shoji Kk 衣服用パッド

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001040217A1 (en) * 1999-11-30 2001-06-07 Pfizer Products Inc. Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PALMER B.D. ET AL.: "Structure-activity relationships for 1-phenylbenzimidazoles as selective ATP site inhibitors of the platelet-derived growth factor receptor", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 41, 1998, pages 5457-5465, XP002157336, USA, cited in the application, the whole document *
PALMER B.D. ET AL.: "Structure-activity relationships for 5-substituted 1-phenylbenzimidazoles as selective inhibitors of the platelet-derived growth factor receptor", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 42, 1999, pages 2373-2382, XP002157335, USA, cited in the application, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0313942C1 (pt) 2021-05-25
EP1594858B1 (en) 2009-10-14
BRPI0313942B1 (pt) 2019-06-04
ATE445610T1 (de) 2009-10-15
DOP2003000694A (es) 2004-02-29
HRP20050191B1 (hr) 2013-12-20
US7071337B2 (en) 2006-07-04
KR20070086768A (ko) 2007-08-27
DK1594858T3 (da) 2009-12-14
CY1110580T1 (el) 2015-04-29
US20050124599A1 (en) 2005-06-09
MY139357A (en) 2009-09-30
BR0313942A (pt) 2005-07-12
JP2006501309A (ja) 2006-01-12
UY27952A1 (es) 2004-03-31
DE60329715D1 (de) 2009-11-26
IL166832A (en) 2011-03-31
HK1078571A1 (en) 2006-03-17
EP1594858A2 (en) 2005-11-16
PT1594858E (pt) 2009-12-14
WO2004020431A2 (en) 2004-03-11
TW200407131A (en) 2004-05-16
AR041055A1 (es) 2005-04-27
HRP20050191A2 (en) 2005-10-31
ES2333219T3 (es) 2010-02-18
AU2003250499A1 (en) 2004-03-19
CA2495577C (en) 2010-06-15
CA2495577A1 (en) 2004-03-11
PL377678A1 (pl) 2006-02-06
MXPA05001256A (es) 2005-06-08
CU23413B7 (es) 2009-09-08
SI1594858T1 (sl) 2010-01-29
RS20050180A (en) 2007-08-03
CN1319966C (zh) 2007-06-06
NO20051303L (no) 2005-05-18
OA12916A (en) 2006-10-13
KR100816166B1 (ko) 2008-03-21
IS2738B (is) 2011-06-15
HN2003000257A (es) 2004-12-01
PE20050131A1 (es) 2005-03-21
AU2003250499B2 (en) 2009-04-23
EA200500174A1 (ru) 2005-08-25
GEP20064005B (en) 2006-12-25
JP4551771B2 (ja) 2010-09-29
CN1678604A (zh) 2005-10-05
NZ538427A (en) 2007-04-27
MA27389A1 (fr) 2005-06-01
ECSP055633A (es) 2005-04-18
HRP20050191A9 (hr) 2013-11-22
WO2004020431A3 (en) 2004-05-13
KR20050036984A (ko) 2005-04-20
IS7660A (is) 2005-01-20
PA8580301A1 (es) 2005-05-24
CR7698A (es) 2007-11-23
BRPI0313942B8 (pt) 2020-08-04
AP2005003237A0 (en) 2005-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008448B1 (ru) Новые производные бензимидазола, полезные в качестве антипролиферативных агентов
JP4522635B2 (ja) 抗増殖剤として有用な新規ベンゾイミダゾール誘導体
CZ20023951A3 (cs) Substituované bicyklické deriváty pro léčení abnormálního buničného růstu
JP2003535867A (ja) 抗癌剤として有用なチオフェン誘導体
ES2905985T3 (es) Compuesto de oxazino-quinazolina y de tipo oxazino-quinazolina, método de preparación y usos de los mismos
CN110036012A (zh) 吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐
EP3966208A2 (en) Compounds and methods for treating cancer
KR102702945B1 (ko) N을 포함하는 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US6927220B2 (en) Bicyclic-substituted 4-amino-pyridopyrimidine derivatives
KR101254546B1 (ko) 신규 메틸이소퀴놀리논 치환된 트리아졸로피리다진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
UA81915C2 (en) Novel venzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
CN118221696A (zh) 含有n-甲基哌嗪结构的嘧啶杂环类化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ TJ TM RU