EA008386B1

EA008386B1 - Порошок для ингаляции, ингаляционный аэрозоль и раствор для ингаляции, содержащие стероиды и новое антихолинергическое средство

Info

Publication number: EA008386B1
Application number: EA200401303A
Authority: EA
Inventors: Рольф Банхольцер; Кристофер Джон Монтагью Мед; Хельмут Майсснер; Герд Моршхойзер; Мишель Пере; Михаэль П. Пипер; Геральд Поль; Рихард Райхль; Георг Шпекк
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date: 2002-04-12
Filing date: 2003-04-09
Publication date: 2007-04-27
Also published as: PL211227B1; CN1646126A; UA80125C2; MY137045A; ECSP045355A; BR0309085A; TWI311055B; AU2003216921A1; HRP20040943B1; ES2254917T3; EP1621197A2; ATE312607T1; NO20044097L; CA2481268C; AR039275A1; DE10216429A1; EA200401303A1; UY27758A1; NZ536284A; TW200403062A

Abstract

В изобретении предложены новые лекарственные формы, такие как порошок для ингаляции, ингаляционный аэрозоль и раствор для ингаляции, на основе стероидов и солей нового антихолинергического средства 1, применяемые при терапии заболеваний дыхательных путей.

Description

Настоящее изобретение относится к новым лекарственным композициям на основе обладающих длительным действием стероидов и солей нового антихолинергического средства, к способу их получения, а также к их применению при терапии заболеваний дыхательных путей.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предлагаются новые лекарственные формы, такие как порошок для ингаляции, ингаляционный аэрозоль и раствор для ингаляции, на основе стероидов и солей нового антихолинергического средства 1, применяемые при терапии заболеваний дыхательных путей.

В качестве антихолинергического средства согласно настоящему изобретению используются соли формулы 1

в которой X представляет собой однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей в себя хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и и-толуолсульфонат.

Предпочтительно использовать соли формулы 1, в которой X представляет собой однозарядный анион, выбранный из группы, включающей в себя хлорид, бромид, 4-толуолсульфонат и метансульфонат, предпочтительно бромид.

Более предпочтительно использовать соли формулы 1, в которой X представляет собой однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид и метансульфонат, предпочтительно бромид.

Особо предпочтительной согласно изобретению является соль формулы 1, в которой X представляет собой бромид.

Применение антихолинергических средств целесообразно с терапевтической точки зрения при большом числе заболеваний. При этом особо следует отметить, например, терапию астмы или ХОЗЛ (хронического обструктивного заболевания легких). Для лечения подобных заболеваний в \УО 92/16528 были предложены антихолинергические средства, основу молекулы которых образует скопиновый, тропеноловый или же тропиновый скелет.

Положенная в основу заявленного в XVО 92/16528 изобретения задача состояла в том, чтобы предложить обладающие антихолинергической активностью соединения с длительно сохраняющимся действием. Для решения этой задачи в \УО 92/16528 были предложены среди прочих бензилаты скопина, тропенола или же тропина.

Для медикаментозной терапии хронических заболеваний часто желательно располагать лекарственными средствами, обладающими продолжительным действием. За счет этого, как правило, удается в течение длительного промежутка времени обеспечить поддержание в организме необходимой для достижения терапевтического эффекта концентрации действующего вещества без необходимости излишне частого повторного введения лекарственного средства. В остальном же введение в организм действующего вещества с меньшей периодичностью в значительной степени способствует хорошему самочувствию пациента. Наиболее желательно при этом располагать лекарственным средством, которое позволяло бы достигать требуемого терапевтического эффекта при его однократном введении в организм в день (т.е. лекарственным средством, рассчитанным на однократный прием в день). Преимущество, связанное с применением лекарственного препарата только один раз в день, состоит в удобстве подобной схемы лечения для пациента благодаря сравнительно быстрому его привыканию к регулярному приему медикамента в определенное время суток.

К предназначенному для введения в организм действующему веществу для возможности его использования в качестве медикамента, рассчитанного на однократное применение в день, предъявляются особые требования. С одной стороны, требуемое действие должно наступать сравнительно быстро после введения в организм лекарственного средства, эффективность которого в идеальном случае должна сохраняться по возможности на постоянном уровне в течение последующего достаточно продолжительного промежутка времени. С другой стороны, длительность действия лекарственного средства не должна существенно превышать одни сутки. В идеальном случае действующее вещество должно обладать таким профилем действия, который позволяет целенаправленно управлять процессом получения рассчитанного на однократное введение в день лекарственного средства, содержащего действующее вещество в терапевтически оптимальных дозах.

Было установлено, что рассмотренные в \УО 92/16528 бензилаты скопина, тропенола или же тропина не удовлетворяют подобным повышенным требованиям. Эти соединения, поскольку их действие со- 1 008386 храняется в течение исключительно длительного периода времени, значительно превышающего указанный выше промежуток времени, равный примерно одним суткам, не пригодны для их терапевтического применения в качестве медикаментов, рассчитанных на однократный прием в день.

Согласно изобретению было установлено, что при применении антихолинергического средства формулы 1 в сочетании с одним или несколькими, предпочтительно одним, стероидами 2 неожиданно проявляется положительный терапевтический эффект и прежде всего синергитический эффект при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей. Наличие подобного синергитического эффекта позволяет применять предлагаемые в изобретении лекарственные композиции в меньшей дозировке, чем это было бы необходимо в противном случае при традиционной монотерапии, которая для достижения сходного действия предусматривает применение каждого из соединений по отдельности. Помимо этого применение предлагаемых в изобретении лекарственных композиций позволяет уменьшить нежелательные побочные действия, которые при определенных условиях могут сопровождать применение стероидов.

Указанные выше эффекты могут проявляться и при одновременном введении в организм обоих действующих веществ в составе одного препарата, и при последовательном их введении в организм в составе раздельных препаратов. Согласно изобретению предпочтительно одновременное введение в организм обоих действующих веществ в составе одного препарата, компонентами которого они являются. Предлагаемые в изобретении лекарственные средства предпочтительно вводить в организм путем ингаляции.

Под упоминаемым в некоторых случаях в описании настоящего изобретения соединением Г подразумевается содержащийся в солях 1 фармакологически активный катион следующей формулы:

Очевидно, что при упоминании в последующем соединений 1 имеется в виду и соответствующий катион Г.

В указанных выше комбинациях лекарственных веществ действующие вещества 1 и 2 либо могут совместно входить в состав одной единственной лекарственной формы, либо могут по отдельности входить в состав двух раздельных лекарственных форм. Предпочтительны согласно изобретению лекарственные средства, в которых действующие вещества 1 и 2 присутствуют в одной единственной лекарственной форме.

Под стероидами (обозначаемыми ниже как 2), которые в последующем описании в некоторых случаях обозначаются так же, как кортикостероиды, в контексте настоящего изобретения имеются в виду соединения, выбранные из группы, включающей в себя флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, 8Т-126 и дексаметазон. Предпочтительным является соединение 2, выбранное из группы, включающей в себя будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид и 8Т-126.

Под упоминаемыми в описании настоящего изобретения стероидами 2 подразумеваются также соли или производные, которые могут быть образованы стероидами. В качестве примера подобных возможных солей или производных можно назвать натриевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты. При определенных условиях соединения формулы 2 могут быть также представлены в виде их гидратов. Помимо этого при упоминании в описании настоящего изобретения стероидов 2 имеются также в виду соединения 2 в виде их диастереомеров, смесей диастереомеров или в виде рацематов.

Еще одним объектом настоящего изобретения является вышеуказанное лекарственное средство, в состав которого наряду с действующими веществами 1 и 2, взятыми в терапевтически эффективных количествах, входит также фармацевтически приемлемый носитель. Следующим объектом настоящего изобретения является вышеуказанное лекарственное средство, которое помимо действующих веществ 1 и 2, взятых в терапевтически эффективных количествах, не содержит никакого фармацевтически приемлемого носителя.

Настоящее изобретение относится далее к применению действующего вещества 1, взятого в терапевтически эффективном количестве, для получения содержащего также стероиды 2 лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей. Настоящее изобретение предпочтительно относится к вышеуказанному применению обоих дейст

-2008386 вующих веществ для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы или ХОЗЛ.

Согласно настоящему изобретению соединения 1 и 2 можно вводить в организм одновременно или последовательно, при этом в соответствии с изобретением предпочтительно одновременное введение в организм соединений 1 и 2.

Настоящее изобретение относится далее к применению солей 1 и стероидов 2, взятых в терапевтически эффективных количествах, для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, прежде всего астмы или ХОЗЛ.

Соотношение, в котором оба действующих вещества 1 и 2 могут применяться в предлагаемой в изобретении комбинации, является переменной величиной. Действующие вещества 1 и 2 при определенных условиях могут быть представлены в виде их сольватов или гидратов. В зависимости от выбранных соединений 1 и 2 применяемое согласно настоящему изобретению массовое соотношение между обоими этими компонентами варьируется из-за различий молекулярных масс различных соединений, а также изза различий в силе их действия. Массовое соотношение между катионом 1' и стероидом 2' в предлагаемых в изобретении комбинациях лекарственных веществ, как правило, может составлять от 1:250 до 250:1, предпочтительно от 1:150 до 150:1. В наиболее предпочтительных лекарственных композициях, которые наряду с действующим веществом 1' содержат в качестве стероида 2 соединение, выбранное из группы, включающей в себя будесонид, флутиказон, мометазон, 8Т-126 и циклесонид, массовое соотношение между действующими веществами 1' и 2 наиболее предпочтительно составляет примерно от 1:40 до 40:1, особо предпочтительно от 1:30 до 30:1.

Предпочтительные предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 могут содержать катион 1' и один из указанных выше предпочтительно используемых стероидов 2', например, в следующих массовых соотношениях (но не ограничиваясь только ими): 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1.

Обычно при применении предлагаемых в изобретении лекарственных средств, содержащих комбинации действующих веществ 1 и 2, компоненты 1' и 2 совместно вводят в организм в дозировке, составляющей из расчета на один прием от 5 до 5000 мкг, предпочтительно от 10 до 2000 мкг, более предпочтительно от 15 до 1000 мкг, преимущественно от 20 до 800 мкг, согласно изобретению предпочтительно от 30 до 700 мкг, более предпочтительно от 40 до 600 мкг, наиболее предпочтительно от 50 до 550 мкг, особо предпочтительно от 40 до 500 мкг, прежде всего от 50 до 400 мкг. Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 содержат компонент 1' и стероид 2, например, в таких количествах, которые соответствуют общей дозировке, равной из расчета на один прием 35 мкг, 45 мкг, 50 мкг, 55 мкг, 60 мкг, 65 мкг, 70 мкг, 75 мкг, 80 мкг, 85 мкг, 90 мкг, 95 мкг, 100 мкг, 105 мкг, 110 мкг, 115 мкг, 120 мкг, 125 мкг, 130 мкг, 135 мкг, 140 мкг, 145 мкг, 150 мкг, 155 мкг, 160 мкг, 165 мкг, 170 мкг, 175 мкг,

180 мкг, 185 мкг, 190 мкг, 195 мкг, 200 мкг, 205 мкг, 210 мкг, 215 мкг, 220 мкг, 225 мкг, 230 мкг, 235 мкг,

240 мкг, 245 мкг, 250 мкг, 255 мкг, 260 мкг, 265 мкг, 270 мкг, 275 мкг, 280 мкг, 285 мкг, 290 мкг, 295 мкг,

300 мкг, 305 мкг, 310 мкг, 315 мкг, 320 мкг, 325 мкг, 330 мкг, 335 мкг, 340 мкг, 345 мкг, 350 мкг, 355 мкг,

360 мкг, 365 мкг, 370 мкг, 375 мкг, 380 мкг, 385 мкг, 390 мкг, 395 мкг, 400 мкг, 405 мкг, 410 мкг, 415 мкг,

420 мкг, 425 мкг, 430 мкг, 435 мкг, 440 мкг, 445 мкг, 450 мкг, 455 мкг, 460 мкг, 465 мкг, 470 мкг, 475 мкг,

480 мкг, 485 мкг, 490 мкг, 495 мкг, 500 мкг, 505 мкг, 510 мкг, 515 мкг, 520 мкг, 525 мкг, 530 мкг, 535 мкг,

540 мкг, 545 мкг, 550 мкг, 555 мкг, 560 мкг, 565 мкг, 570 мкг, 575 мкг, 580 мкг, 585 мкг, 590 мкг, 595 мкг,

600 мкг, 605 мкг, 610 мкг или аналогичному количеству. Дозы, в которых из расчета на один прием можно вводить в организм предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ, не ограничены указанными выше конкретными численными значениями, которые лишь в качестве примера отражают возможные количества. Очевидно, что предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ можно вводить в организм и в иных дозах, которые отличаются от приведенных выше численных значений в ту или иную сторону на величину в интервале примерно ±2,5 мкг, прежде всего в интервале десятых долей. В таких интервалах дозировок массовое соотношение между действующими веществами 1' и 2 может соответствовать указанным выше значениям.

Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 могут содержать катион 1' и стероид 2, например, в таких количествах (но не ограничиваясь только ими), чтобы обеспечить за один прием введение в организм

16,5 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2, 16,5 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2,

16,5 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2, 16,5 мкг компонента 1' и 150 мкг компонента 2,

16.5 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2, 16,5 мкг компонента 1' и 250 мкг компонента 2,

33,0 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2, 33,0 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2, 33,0 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2, 33,0 мкг компонента 1' и 150 мкг компонента 2,

33,0 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2, 33,0 мкг компонента 1' и 250 мкг компонента 2,

49.5 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2, 49,5 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2,

49,5 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2, 49,5 мкг компонента 1' и 150 мкг компонента 2,

49,5 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2, 49,5 мкг компонента 1' и 250 мкг компонента 2,

- 3 008386

82,6 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2, 82,6 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2,

82,6 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2, 82,6 мкг компонента 1' и 150 мкг компонента 2,

82,6 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2, 82,6 мкг компонента 1' и 250 мкг компонента 2, 165,1

165,1

206,4 мкг компонента

412,8 мкг компонента

Если в качестве предпочтительной согласно изобретению комбинации действующих веществ 1 и 2 используется комбинация, в которой солью 1 является бромид, а компонентом 2 является один из ука мкг компонента мкг компонента мкг компонента мкг компонента

1'

1' и 25 мкг компонента 2, 165,1 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2, и 50 мкг компонента 2, 165,1 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2, и 150 мкг компонента 2, 165,1 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2, и 250 мкг компонента 2, 206,4 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2, и 50 мкг компонента 2, 206,4 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2, и 150 мкг компонента 2, 206,4 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2, и 250 мкг компонента 2, 412,8 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2, и 50 мкг компонента 2, 412,8 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2, и 150 мкг компонента 2, 412,8 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2, и 250 мкг компонента 2.

занных выше в качестве предпочтительных стероидов, то указанные выше в качестве примера количества вводимых в организм за один прием действующих веществ 1' и 2 соответствуют следующим количествам действующих веществ 1 и 2 из расчета на один прием:

мкг компонента мкг компонента мкг компонента мкг компонента мкг компонента мкг компонента мкг компонента мкг компонента мкг компонента мкг компонента

100 мкг компонента

200 мкг компонента

250 мкг компонента

500 мкг компонента

500 мкг компонента и 25 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 50 мкг компонента 2, и 100 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 150 мкг компонента 2, и 200 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 250 мкг компонента 2, и 25 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 25 мкг компонента 2, и 50 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 100 мкг компонента 2, и 150 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 200 мкг компонента 2, и 250 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 25 мкг компонента 2, и 50 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 100 мкг компонента 2, и 150 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 200 мкг компонента 2, и 250 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 25 мкг компонента 2, и 50 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 100 мкг компонента 2, и 150 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 200 мкг компонента 2, и 250 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 25 мкг компонента 2, и 50 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 100 мкг компонента 2, и 150 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 200 мкг компонента 2, и 250 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 25 мкг компонента 2, и 50 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 100 мкг компонента 2, и 150 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 200 мкг компонента 2, и 250 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 25 мкг компонента 2, и 50 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 100 мкг компонента 2, и 150 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 200 мкг компонента 2, 1 и 250 мкг компонента 2.

Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 предпочтительно вводить в организм путем ингаляции. С этой целью компоненты 1 и 2 должны быть представлены в пригодных для ингаляции лекарственных формах. К подобным ингалируемым лекарственным формам относятся порошки для ингаляции, дозированные аэрозоли с пропеллентом или растворы для ингаляции без пропеллента. Согласно изобретению порошки для ингаляции, содержащие комбинацию действующих веществ 1 и 2, могут состоять только из указанных действующих веществ либо из смеси указанных действующих веществ с физиологически совместимыми вспомогательными веществами. В некоторых случаях в описании настоящего изобретения вместо термина вспомогательное вещество используется также термин носитель. В контексте настоящего изобретения под выражением растворы для ингаляции без пропеллента подразумеваются также концентраты или стерильные, готовые к применению растворы для ингаляции. Согласно изобретению оба используемых в комбинации между собой действующих вещества 1 и 2 могут содержаться либо совместно в одной лекарственное форме, либо раздельно в двух отдельных лекарственных формах. Такие используемые согласно настоящему изобретению лекарственные формы более подробно рассмотрены в последующей части описания.

А) Порошки для ингаляции, содержащие предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2

В предлагаемых в изобретении порошках для ингаляции действующие вещества 1 и 2 могут содержаться либо индивидуально, либо в смеси с приемлемыми физиологически безвредными вспомогатель ными веществами.

Если действующие вещества 1 и 2 содержатся в предлагаемых в изобретении порошках для ингаляции в смеси с физиологически безвредными вспомогательными веществами, то для получения таких порошков могут использоваться следующие физиологически безвредные (совместимые) вспомогательные

- 4 008386 вещества: моносахариды (например глюкоза или арабиноза), дисахариды (например лактоза, сахароза, мальтоза, трегалоза), олиго- и полисахариды (например декстраны), полиспирты (например сорбит, маннит, ксилит), соли (например хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси этих вспомогательных веществ. Предпочтительно использовать моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в виде их гидратов. Особенно предпочтительно согласно изобретению применять в качестве вспомогательного вещества лактозу, наиболее предпочтительно - моногидрат лактозы.

Максимальная средняя крупность частиц вспомогательных веществ, применяемых в предлагаемых в изобретении порошках для ингаляции, составляет вплоть до 250 мкм, предпочтительно от 10 до 150 мкм, наиболее предпочтительно от 15 до 80 мкм. При определенных условиях может оказаться целесообразным примешивать к указанным выше вспомогательным веществам их же фракции с меньшей средней крупностью частиц, составляющей от 1 до 9 мкм. Подобные вспомогательные вещества с меньшей крупностью частиц также выбирают из приведенной выше группы вспомогательных веществ, применяемых в порошках для ингаляции. Помимо этого при получении предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции предлагается примешивать к смеси вспомогательных веществ микронизированные действующие вещества 1 и 2, средняя крупность частиц которых предпочтительно составляет от 0,5 до 10 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мкм. Способы получения предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции путем размола и микронизации компонентов с последующим их смешением известны из уровня техники. Предлагаемые в изобретении порошки для ингаляции можно получать и применять либо в виде единой смеси порошков, одновременно содержащей оба действующих вещества 1 и 2, либо в виде отдельных порошков для ингаляции, каждый из которых содержит соответственно только одно из действующих веществ 1 и 2.

Для введения в организм предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции можно использовать известные из уровня техники ингаляторы. Для введения предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции, которые наряду с действующими веществами 1 и 2 содержат также одно или несколько физиологически безвредных (совместимых) вспомогательных веществ, можно использовать, например, ингаляторы, в которых разовая доза из расходной емкости выдается с помощью дозирующей камеры, описанной, в частности, в патенте И8 4570630, или с помощью иных устройств, описанных, в частности, в ΌΕ 3625685 А. Однако предлагаемые в изобретении порошки для ингаляции, которые наряду с действующими веществами 1 и 2 содержат также физиологически безвредные (совместимые) вспомогательные вещества, предпочтительно расфасовывать в капсулы (с получением так называемых ингалеток), которые применяются в ингаляторах, описанных, например, в АО 94/28958.

Для применения предлагаемых в изобретении лекарственных композиций в ингалетках наиболее предпочтительно использовать ингалятор, показанный на фиг. 1. Такой ингалятор (карманный ингалятор), предназначенный для ингаляции порошковых лекарственных средств из капсул, отличается наличием корпуса 1 с двумя окошками 2, пластинчатой перегородки 3, в которой предусмотрены впускные отверстия для воздуха и которая снабжена сеткой 5, удерживаемой в собранном состоянии соответствующим крепежным элементом 4, соединенной с пластинчатой перегородкой 3 камеры 6 для ингаляционного состава, сбоку которой предусмотрена нажимная кнопка 9, снабженная двумя шлифованными иглами 7 и выполненная подвижной против усилия пружины 8, а также наличием мундштука 12, который выполнен откидным с возможностью поворота вокруг оси 10, соединяющей его с корпусом 1, пластинчатой перегородкой 3 и колпачком 11, и сквозных отверстий 13 для прохода воздуха, служащих для регулирования аэрогидродинамического сопротивления.

Если предлагаемые в изобретении порошки для ингаляции с учетом вышеуказанного предпочтительного метода их применения предполагается расфасовывать в капсулы (с получением ингалеток), то каждую капсулу целесообразно заполнять порошком для ингаляции в количестве от 1 до 30 мг, предпочтительно от 3 до 20 мг, более предпочтительно от 5 до 10 мг. Содержание в указанных количествах действующих веществ, используемых совместно либо раздельно, соответствует согласно изобретению указанным выше для компонентов 1, соответственно 1' и 2 дозировкам из расчета на один прием.

Б) Ингаляционные аэрозоли с пропеллентом, содержащие предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2

В предлагаемых в изобретении ингаляционных аэрозолях с пропеллентом действующие вещества 1 и 2 могут присутствовать в растворенном или в диспергированном в пропелленте виде. При этом действующие вещества 1 и 2 могут содержаться в раздельных лекарственных формах или в одной единой лекарственной форме, причем указанные компоненты 1 и 2, либо оба, могут присутствовать в растворенном виде, либо оба могут присутствовать в диспергированном виде, либо только один из них может присутствовать в растворенном, а другой - в диспергированном виде.

Используемые для получения предлагаемых в изобретении ингаляционных аэрозолей пропелленты известны из уровня техники. Пригодные для этой цели пропелленты выбирают из группы, включающей в себя углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан или изобутан, и галогензамещенные углеводороды, такие как фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана. Указанные выше пропелленты могут при этом использоваться индивидуально либо в виде их смесей.

- 5 008386

Наиболее предпочтительными пропеллентами являются галогенированные производные алканов, выбранные из группы, включающей в себя ТО11, ТО12, ТО134а (1,1,1,2-тетрафторэтан) и ТО227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан), а также их смеси, среди которых предпочтительны пропелленты ТС134а. ТО227 и их смеси.

В состав предлагаемых в изобретении ингаляционных аэрозолей с пропеллентом могут входить также другие компоненты, такие как сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества (ПАВ), антиоксиданты, смазывающие вещества, консерванты, а также средства для регулирования значения рН. Все такие компоненты известны из уровня техники.

Предлагаемые в изобретении ингаляционные аэрозоли с пропеллентом могут содержать до 5 мас.% действующего вещества 1 и/или 2. Так, например, предлагаемые в изобретении аэрозоли могут содержать действующее вещество 1 и/или 2 в количестве от 0,002 до 5 мас.%, от 0,01 до 3 мас.%, от 0,015 до 2 мас.%, от 0,1 до 2 мас.%, от 0,5 до 2 мас.% или от 0,5 до 1 мас.%.

Если действующие вещества 1 и/или 2 представлены в диспергированном виде, то средняя крупность их частиц предпочтительно составляет до 10 мкм, более предпочтительно от 0,1 до 5 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мкм.

Для введения в организм рассмотренных предлагаемых в изобретении ингаляционных аэрозолей с пропеллентом могут использоваться известные из уровня техники ингаляторы (ингаляторы, выдающие мерную дозу препарата). В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения является лекарственное средство в виде описанных выше аэрозолей с пропеллентом в сочетании с одним или несколькими пригодными для введения таких аэрозолей ингаляторов. Еще одним объектом настоящего изобретения являются ингаляторы, отличающиеся тем, что они содержат составы для получения описанных выше предлагаемых в изобретении аэрозолей с пропеллентом.

Настоящее изобретение относится также к сменным баллончикам (патронам), которые будучи оснащены соответствующим клапаном могут использоваться в соответствующем ингаляторе и которые содержат один из описанных выше составов для получения предлагаемых в изобретении ингаляционных аэрозолей с пропеллентом. Подобные сменные баллончики и способы их заполнения составами для получения предлагаемых в изобретении ингаляционных аэрозолей с пропеллентом известны из уровня техники.

В) Растворы или суспензии для ингаляции без пропеллента, содержащие предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2

Предлагаемые в изобретении растворы и суспензии для ингаляции без пропеллента в качестве растворителей содержат, например, воду либо спирты, предпочтительно этанол, а в некоторых случаях этанол в смеси с водой. При использовании в качестве растворителей смесей воды с этанолом относительное содержание этанола в пересчете на количество воды не ограничено какими-либо конкретными пределами, предпочтительно, однако, чтобы максимальное содержание этанола составляло до 70 об.%, прежде всего до 60 об.%, наиболее предпочтительно до 30 об.%. Остальное количество, недостающее до 100 об.%, приходится на воду. Значение рН растворов или суспензий, содержащих компоненты 1 и 2 по отдельности или совместно, устанавливают с помощью пригодных для этой цели кислот на 2-7, предпочтительно на 2-5. Для регулирования значения рН с целью его установки на указанные выше значения могут использоваться кислоты из числа неорганических или органических кислот. В качестве примера наиболее предпочтительных в этом отношении неорганических кислот можно назвать соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. В качестве примера наиболее пригодных для применения в указанных целях органических кислот можно назвать аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или пропионовую кислоту, а также другие кислоты. Предпочтительными неорганическими кислотами являются соляная кислота и серная кислота. Возможно также использование кислот, которые с одним из действующих веществ уже образуют кислотно-аддитивную соль. Среди органических кислот предпочтительны аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота.

При определенных условиях допустимо использование и смесей указанных кислот, прежде всего в случае тех кислот, которые наряду с их повышающими кислотность свойствами обладают и иными свойствами, например в качестве вкусовых веществ, антиоксидантов или комплексообразователей, как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота. Для регулирования значения рН согласно изобретению наиболее предпочтительно использовать соляную кислоту.

Согласно изобретению можно отказаться от добавления к предлагаемому в нем препарату эдитиновой кислоты (ЭДТК) или одной из ее известных солей, в частности эдетата натрия, в качестве стабилизатора или комплексообразователя. Однако в других вариантах предусматривается использование этого(их) соединения(ий). В одном из таких предпочтительных вариантов, в котором предусмотрено применение эдетата натрия, его концентрация в растворе составляет менее 100 мг на 100 мл, предпочтительно менее 50 мг на 100 мл, наиболее предпочтительно менее 20 мг на 100 мл. В принципе предпочтительны такие растворы для ингаляции, содержание эдетата натрия в которых составляет от 0 до 10 мг на 100 мл.

К предлагаемым в изобретении растворам для ингаляции без пропеллента можно добавлять сорас

- 6 008386 творители и/или другие вспомогательные вещества. В качестве таких сорастворителей предпочтительно использовать таковые, которые содержат гидроксильные группы или иные полярные группы, например спирты, прежде всего изопропиловый спирт, гликоли, прежде всего пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, гликолевый эфир, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот. Под вспомогательными веществами и добавками в данном контексте подразумевается любое физиологически совместимое вещество, которое не является действующим веществом, но которое можно включать в состав препарата совместно с действующим(и) веществом(ами) в физиологически приемлемом растворителе для улучшения качественных характеристик такого препарата. Эти вещества не должны проявлять никакого или с учетом целевого терапевтического эффекта никакого сколь-нибудь значительного или, по меньшей мере, никакого нежелательного фармакологического действия. К подобным вспомогательным веществам и добавкам относятся, например, поверхностноактивные вещества, такие как соевый лецитин, олеиновая кислота, сорбитановый эфир, в частности полисорбаты, поливинилпирролидон, прочие стабилизаторы, комплексообразователи, антиоксиданты и/или консерванты, обеспечивающие сохранность готового лекарственного препарата или позволяющие продлить срок его годности, вкусовые вещества, витамины и/или иные известные из уровня техники добавки. К таким добавкам относятся также физиологически безвредные соли, такие, например, как хлорид натрия, в качестве придающих изотоничность агентов.

К числу предпочтительных вспомогательных веществ относятся антиоксиданты, такие, например, как аскорбиновая кислота, если только она уже не используется для регулирования значения рН, витамин А, витамин Е, токоферол и аналогичные встречающиеся в организме человека витамины или провитамины.

Консерванты могут использоваться для защиты препарата от заражения патогенными микроорганизмами. В качестве подобных консервантов могут использоваться известные из уровня техники вещества, прежде всего цетилпиридинийхлорид, бензалконийхлорид или бензойная кислота, соответственно бензоаты, такие как бензоат натрия, в известных из уровня техники концентрациях. Концентрация указанных выше консервантов предпочтительно составляет до 50 мг на 100 мл раствора, наиболее предпочтительно от 5 до 20 мг на 100 мл раствора.

Предпочтительные препараты помимо растворителя, которым является вода, и комбинации действующих веществ 1 и 2 содержат также только бензалконийхлорид и эдетат натрия. В другом предпочтительном варианте предлагается полностью отказаться от применения эдетата натрия.

Для введения в организм предлагаемых в изобретении растворов для ингаляции без пропеллента наиболее пригодны такие ингаляторы, которые позволяют в течение нескольких секунд распылять небольшое количество жидкого препарата в терапевтически необходимой дозировке в виде аэрозоля, вводимого ингаляцией в терапевтических целях. Согласно настоящему изобретению предпочтительны такие ингаляторы, которые в оптимальном случае уже при однократном приведении их в действие (за один ход поршня) позволяют выдавать распыляемый в виде аэрозоля со средним размером капелек менее 20 мкм, предпочтительно менее 10 мкм, раствор действующего вещества или действующих веществ порцией менее 100 мкл, предпочтительно менее 50 мкл, наиболее предпочтительно от 20 до 30 мкл, таким образом, чтобы ингалируемая, т.е. непосредственно попадающая в дыхательные пути, доля аэрозоля уже соответствовала терапевтически эффективному количеству действующего вещества или действующих веществ.

Подобное устройство, предназначенное для ингаляционного введения жидкого лекарственного средства, распыляемого в дозированных количествах в виде аэрозоля без помощи пропеллента, подробно рассмотрено, например, в заявке \¥О 91/14468, а также в заявке \¥О 97/12687 (в частности представлено на фиг. 6а и 6Ь этой заявки). Рассмотренные в указанных заявках распылители или ингаляторы (устройства) известны также под названием ΒοφίιηαΙ®. Именно подобный ингалятор (РсхрппаГ®) наиболее целесообразно использовать для получения предлагаемых в изобретении ингалируемых аэрозолей, содержащих комбинацию действующих веществ 1 и 2. Пациент всегда может иметь при себе подобное устройство, которое благодаря его близкой к цилиндрической форме и подобранным по руке размерам, составляющим от менее 9 до 15 см в длину и от 2 до 4 см в ширину, удобно держать в руке и которое не занимает много места. Подобный ингалятор позволяет за счет создания высокого давления распылять через мелкие сопла строго определенный объем лекарственного препарата с образованием ингалируемых аэрозолей.

В предпочтительном варианте такой ингалятор состоит в основном из верхней корпусной детали, корпуса насоса, распылительной головки с соплом, стопорно-зажимного механизма, корпусной детали для размещения пружины, пружины и расходной емкости и отличается наличием:

- корпуса насоса, который (корпус) закреплен в верхней корпусной детали и на одном конце которого расположена распылительная головка с соплом, соответственно системой сопел;

- полого поршня с клапанным элементом;

- ведомого фланца, в котором закреплен полый поршень и который расположен в верхней корпусной детали;

- стопорно-зажимного механизма, расположенного в верхней корпусной детали;

- 7 008386

- корпусной детали с размещенной в ней пружиной, которая (корпусная деталь) смонтирована на верхней корпусной детали в поворотной опоре с возможностью поворота относительно этой верхней корпусной детали; и

- нижней корпусной детали, насаженной в осевом направлении на корпусную деталь для размещения пружины.

Указанный выше полый поршень с клапанным элементом соответствует описанному в заявке \¥О 97/12687 устройству. Этот полый поршень частично выступает в цилиндр корпуса насоса и может перемещаться в этом цилиндре в осевом направлении. В этом отношении следует прежде всего сослаться на фиг. 1-4 указанной заявки, в частности на фиг. 3, и на соответствующие разделы описания к этой заявке. В момент освобождения или спуска пружины полый поршень с клапанным элементом создает на стороне его высокого давления приложенное к жидкости, т.е. к дозируемому раствору действующего вещества или действующих веществ, давление величиной от 5 до 60 МПа (примерно от 50 до 600 бар), предпочтительно от 10 до 60 МПа (примерно от 100 до 600 бар). При этом объем одной порции лекарственного препарата, выдаваемой за один ход поршня, предпочтительно составляет от 10 до 50 мкл, более предпочтительно от 10 до 20 мкл, наиболее предпочтительно 15 мкл.

Клапанный элемент предпочтительно расположен на том конце полого поршня, который обращен к распылительной головке.

Сопло в распылительной головке предпочтительно выполнено микроструктурированным, т.е. изготовлено методами микротехники. Микроструктурированные распылительные головки описаны, например, в заявке \¥О 94/07607, которая в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки, что относится прежде всего к фиг. 1, приложенных к этой заявке чертежей и к описанию фиг. 1.

Распылительная головка состоит, например, из двух прочно соединенных между собой пластин из стекла и/или кремния, из которых по меньшей мере в одной пластине имеется один или несколько микроструктурированных каналов, соединяющих входную сторону сопла с его выходной стороной. На выходной стороне сопла расположено по меньшей мере одно круглое или некруглое отверстие глубиной от 2 до 10 мкм и шириной от 5 до 15 мкм, при этом предпочтительные значения глубины такого отверстия составляют от 4,5 до 6,5 мкм, а длины - от 7 до 9 мкм. При использовании нескольких, предпочтительно двух, распылительных отверстий они могут проходить в распылительной головке параллельно друг другу и тем самым формировать параллельные между собой струи или же они могут под наклоном друг к другу сходиться в направлении выходной стороны сопла. У распылительной головки по меньшей мере с двумя распылительными отверстиями на выходной стороне угол, образуемый между формируемыми ими и наклоненными друг к другу струями, может составлять от 20 до 160°, предпочтительно от 60 до 150°, прежде всего от 80 до 100°. Распылительные отверстия предпочтительно располагать на расстоянии от 10 до 200 мкм друг от друга, более предпочтительно на расстоянии от 10 до 100 мкм, особенно предпочтительно от 30 до 70 мкм. Наиболее предпочтительное расстояние между распылительными отверстиями составляет 50 мкм. В соответствии с этим струи, формируемые такими распылительными отверстиями, пересекаются непосредственно вблизи них.

Как уже указывалось выше, жидкий лекарственный состав нагнетается к распылительной головке под давлением, достигающим на входе в нее 600 бар, предпочтительно составляющим от 200 до 300 бар, и затем распыляется через распылительные отверстия в виде ингалируемого аэрозоля. Размер капелек такого аэрозоля предпочтительно составляет до 20 мкм, предпочтительно от 3 до 10 мкм.

Стопорно-зажимной механизм содержит в качестве аккумулятора механической энергии пружину, предпочтительно цилиндрическую винтовую пружину сжатия. Подобная пружина воздействует на ведомый фланец, который представляет собой скачкообразно выталкиваемый элемент, перемещение которого определяется положением стопора. Ход ведомого фланца точно ограничен верхним и нижним упорами. Сжатие (взведение) пружины предпочтительно обеспечивается передаточным механизмом в виде преобразователя силы, например винтовой передачей, обеспечивающей поступательное перемещение звеньев, под действием внешнего крутящего момента, создаваемого при повороте верхней корпусной детали относительно находящейся в нижней корпусной детали корпусной детали для размещения пружины. В этом случае верхняя корпусная деталь и ведомый фланец содержат одно- или многозаходный клиновой механизм.

Стопор вместе с его запорными поверхностями кольцом охватывает ведомый фланец. Такой стопор представляет собой, например, упруго деформируемое в радиальном направлении кольцо из пластмассы или металла. Это кольцо расположено в плоскости, перпендикулярной продольной оси ингалятора. После сжатия или взведения пружины стопорные поверхности стопора смещаются вбок и оказываются на пути перемещения ведомого фланца, препятствуя тем самым разжиму пружины. Стопор деблокируется с помощью спусковой кнопки. Такая спусковая кнопка соединена или связана со стопором. Для спуска стопорно-зажимного механизма необходимо нажать на спусковую кнопку, сместив ее параллельно плоскости расположения указанного выше кольца, предпочтительно внутрь распылителя, что сопровождается деформированием такого деформируемого кольца в плоскости его расположения. Конструктивные особенности подобного стопорно-зажимного механизма более подробно описаны в заявке \¥О 97/20590.

Нижняя корпусная деталь насаживается в осевом направлении на корпусную деталь для размеще

- 8 008386 ния пружины и закрывает элементы крепления, соответственно опорные элементы, привод шпинделя и расходную емкость с жидкостью.

При приведении ингалятора в действие верхнюю корпусную деталь поворачивают относительно нижней корпусной детали, вместе с которой одновременно поворачивается и корпусная деталь для размещения пружины. При этом пружина сжимается и взводится с помощью винтовой передачи, и стопорный механизм автоматически фиксируется в застопоренном положении. Предпочтительно, чтобы угол поворота верхней корпусной детали относительно нижней корпусной детали был в целое число раз меньше 360°, например равнялся 180°. Одновременно со сжатием пружины ведомая деталь (ведомый фланец) перемещается в верхней корпусной детали на заданное расстояние, а полый поршень отводится назад внутри цилиндра в корпусе насоса, в результате чего в полость высокого давления, расположенную перед соплом, из расходной емкости всасывается определенная порция жидкости.

В ингалятор при необходимости можно последовательно вставлять и использовать несколько содержащих распыляемую жидкость сменных расходных емкостей (сменных баллончиков). Расходная емкость при этом заполнена предлагаемым в изобретении аэрозольным составом на водной основе.

Для распыления лекарственного препарата необходимо слегка надавить на спусковую кнопку. При этом стопорный механизм деблокирует ведомую деталь (ведомый фланец), освобождая ей путь. Одновременно с этим сжатая пружина, разжимаясь, перемещает поршень в цилиндр корпуса насоса. В результате жидкость выходит из сопла ингалятора в распыленном виде.

Более подробно другие конструктивные особенности такого устройства описаны в заявках АО 97/12683 и АО 97/20590, которые тем самым в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Детали и элементы ингалятора (аэрозольного распылителя) выполнены с учетом их функционального назначения из соответствующего материала. Так, в частности, корпус ингалятора, а также другие его детали, если это допустимо с точки зрения выполняемой ими функции, предпочтительно выполнены из пластмассы, например литьем под давлением. В целом же для изготовления устройств, предназначенных для применения в медицинских целях, используют физиологически безвредные материалы.

На фиг. 2а и 2б, которые идентичны фиг. 6а и 6Ь заявки АО 97/12687, показан ингалятор (Кекрта!®), применение которого предпочтительно для ингаляции предлагаемых в изобретении аэрозольных составов на водной основе.

На фиг. 2а ингалятор показан в продольном разрезе со сжатой (взведенной) пружиной, а на фиг. 2б в продольном разрезе с разжатой пружиной.

В верхней корпусной детали (51) размещен корпус (52) насоса, на конце корпуса расположен держатель (53) распылительной головки с соплом. В держателе находится распылительная головка (54) и фильтр (55). Закрепленный в ведомом фланце (56) стопорно-зажимного механизма полый поршень (57) частично выступает в цилиндр корпуса насоса. На одном из концов этого полого поршня расположен клапанный элемент (58). Полый поршень уплотнен уплотнением (59). Ведомый фланец имеет упор (60), которым ограничивается ход этого ведомого фланца внутри верхней корпусной детали при разжатой пружине. Ведомый фланец имеет также упор (61), ограничивающий ход этого ведомого фланца при сжатой пружине. После сжатия и зажима пружины стопор (62) смещается в промежуток между упором (61) и опорой (63) в верхней корпусной детали. Со стопором соединена спусковая кнопка (64). Верхняя корпусная деталь оканчивается мундштуком (65) и закрыта надеваемым на нее съемным защитным колпачком (66).

Корпусная деталь (67) вместе с размещенной в ней пружиной (68) сжатия закреплена на верхней корпусной детали с помощью фиксаторов-защелок (69) и смонтирована в поворотной опоре с возможностью поворота относительно этой верхней корпусной детали. На корпусную деталь для размещения пружины насажена нижняя корпусная деталь (70). Внутри корпусной детали для размещения пружины расположена сменная расходная емкость (71) (сменный баллончик), заполненная распыляемой жидкостью (72). Расходная емкость закрыта пробкой (73), сквозь которую проходит выступающий в расходную емкость полый поршень, погруженный одним из его концов в жидкость (в раствор действующего вещества или действующих веществ).

В боковую наружную стенку корпусной детали для размещения пружины встроен шпиндель (74) механического счетчика. На том конце этого шпинделя, который обращен к верхней корпусной детали, расположена приводная шестерня (75). На шпинделе установлен бегунок (76).

Рассмотренный выше ингалятор может использоваться для распыления предлагаемых в изобретении аэрозольных составов в виде пригодного для ингаляции аэрозоля.

При использовании для распыления предлагаемого в изобретении препарата рассмотренного выше устройства (Кекрша!®) порция композиции, выдаваемая по меньшей мере при 97%, предпочтительно по меньшей мере при 98% всех циклов приведения ингалятора в действие (ходов поршня), должна соответствовать некоторому заданному количеству лекарственного препарата при допустимом отклонении от этого количества, равном максимум 25%, предпочтительно 20%. При этом такая заданная порция препа

- 9 008386 рата, выдаваемая за один ход поршня, предпочтительно составляет от 5 до 30 мг, наиболее предпочтительно от 5 до 20 мг.

Для распыления предлагаемого в изобретении препарата можно, однако, использовать не только рассмотренный выше ингалятор, но и ингаляторы иных типов, например струйные ингаляторы. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства в виде описанных выше растворов или суспензий для ингаляции без пропеллента в сочетании с пригодным для их введения в организм устройством, предпочтительно в сочетании с ингалятором типа Кс8р1та1®. В этом отношении в предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются растворы или суспензии для ингаляции без пропеллента, отличающиеся тем, что в их состав входит предлагаемая в изобретении комбинация действующих веществ 1 и 2 и что такие растворы предназначены для их распыления с помощью известного под названием Κ,οφίιηαΙ® устройства. Настоящее изобретение относится далее к рассмотренным выше устройствам для ингаляции, предпочтительно к устройству типа Кскрта!®, которые отличаются тем, что они содержат описанные выше предлагаемые в изобретении растворы или суспензии для ингаляции без пропеллента.

Предлагаемые в изобретении растворы или суспензии для ингаляции без пропеллента, помимо рассмотренных выше предусмотренных для применения в сочетании с устройством типа Векрта!® растворов или суспензий, могут быть также представлены в виде концентратов или стерильных, готовых к применению растворов, соответственно суспензий для ингаляции. Из подобных концентратов добавлением к ним, например, придающих изотоничность растворов поваренной соли можно получать готовые к применению препараты. Для введения таких стерильных, готовых к применению препаратов могут использоваться работающие от источника энергии стационарные или мобильные распылители, создающие ингалируемые аэрозоли с помощью ультразвука или сжатого воздуха на основе принципа Вентури или иного принципа.

В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства в виде описанных выше растворов или суспензий для ингаляции без пропеллента, которые представлены в виде концентратов или стерильных, готовых к применению препаратов, в сочетании с пригодным для введения в организм таких растворов или суспензий устройством, отличающиеся тем, что подобным устройством является работающий от источника энергии стационарный или мобильный распылитель, создающий ингалируемые аэрозоли с помощью ультразвука или сжатого воздуха на основе принципа Вентури или иного принципа.

Представленные ниже примеры, которые носят исключительно иллюстративный характер, служат для более подробного пояснения лежащих в основе настоящего изобретения принципов и не ограничивают его объем описанными ниже конкретными вариантами его осуществления.

В последующем описании сначала рассмотрено получение используемых в соответствии с настоящим изобретением соединений 1, которые еще не известны из уровня техники.

Получение соединений формулы 1

1.а. Хлорангидрид 2,2-дифенилпропионовой кислоты.

К суспензии из 25,0 г (0,11 моля) 2,2-дифенилпропионовой кислоты, 100 мл дихлорметана и 4 капель диметилформамида при 20°С по каплям медленно добавляют 52,08 г (0,33 моля) оксалилхлорида. Далее смесь перемешивают в течение 1 ч при 20°С и в течение 0,5 ч при 50°С. После этого растворитель отгоняют, и полученный остаток без дополнительной очистки используют на следующей стадии.

1.б. Скопиновый эфир 2,2-дифенилпропионовой кислоты.

Полученный на стадии 1.а остаток растворяют в 100 мл дихлорметана и при 40°С по каплям смешивают с раствором 51,45 г (0,33 моля) скопина в 200 мл дихлорметана. Полученную суспензию перемешивают в течение 24 ч при 40°С, после чего образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией и фильтрат подвергают кислотной экстракции сначала водой, а затем водной соляной кислотой. Значение рН объединенных водных фаз устанавливают на щелочное с помощью водного раствора карбоната натрия, после чего экстрагируют дихлорметаном, а затем органическую фазу сушат над Ыа₂8О₄, упаривают досуха и из остатка осаждают гидрохлорид. Продукт очищают перекристаллизацией из ацетонитрила.

ТСХ: значение К.£: 0,24 (система растворителей: втор-бутанол/муравьиная кислота/вода в соотношении 75:15:10).

V 203-204°С.

I. в. Метобромид скопинового эфира 2.2-дифенилпропионовой кислоты.

II, 98 г (0,033 моля) полученного на стадии 1.б соединения объединяют при 20°С с 210 мл ацетонитрила, 70 мл дихлорметана и 20,16 г (0,1 моля) 46,92% бромметана в ацетонитриле и оставляют стоять в течение 3 дней. После этого раствор упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из изопропанола.

Выход: 11,34 г (75% от теории).

!_пл.: 208-209°С.

С24Н28ИО3-Вг(458,4).

- 10 008386

Элементный анализ:

рассчитано: С (62,89) Н(6,16) N(3,06) обнаружено: С (62,85) Н(6,12) N(3,07)

Аналогично стадии 1в можно также получать соли формулы 1, в которых X' представляет собой иной, отличный от бромида однозарядный анион.

Представленные ниже примеры составов препаратов или лекарственных форм, которые можно получать аналогично известным из уровня техники методам, служат для более подробного пояснения настоящего изобретения, объем которого, однако, не ограничен конкретно рассмотренными в этих примерах составами.

Примеры составов препаратов или лекарственных форм

А) Порошки для ингаляции

1)
Компоненты	Количество в мкг на капсулу
Γ,-бромид	100
будесонид	200
лактоза	4700
Всего	5000
2)
Компоненты	Количество в мкг на капсулу
Г-бромид	100
флутиказона пропионат	125
лактоза	4775
Всего	5000
3)
Компоненты	Количество в мкг на капсулу
1?-бромид	100
мометазона фуроат’НгО	250
лактоза	4650
Всего	5000
4)
Компоненты	Количество в мкг на капсулу
Г-бромид	100
циклесонид	250
лактоза	4650
Всего	5000
5)
Компоненты	Количество в мкг на капсулу
Г-бромид	50
будесонид	125
лактоза	4825
Всего	25000
6)
Компоненты	Количество в мкг на капсулу
1/-бромид	50
флутиказона пропионат	200
лактоза	4750
Всего	5000
7)
Компоненты	Количество в мкг на капсулу
Г.-бромид	75
мометазона фуроат*НгО	250
лактоза	4675
Всего	5000

-11 008386

8)

9)

Компоненты	Количество в мкг на капсулу
Г-бромид	75
циклесонид	250
лактоза	4675
Всего	5000

Компоненты	Количество в мкг на капсулу
1^-бромид	100
8Т-126	250
лактоза	4650
Всего	5000

10)	Компоненты	Количество в мкг на капсулу
	Γ,-бромид	50
	5Т-126	125
	лактоза	4825
	Всего	5000

Б) Ингаляционные аэрозоли с пропеллентом

1) Суспензия для получения аэрозоля

Компоненты________________

Г-бромид будесонид соевый лецитин

ТО134а/ТС227 в соотношении 2:3

Количество в мас.%

0,020

0,4

0,2 до 100

2) Суспензия для получения аэрозоля

Компоненты	Количество в мас.%
Г-бромид	0,020
флутиказона пропионат	0,3
изопропилмиристат	0,1
ТС227	до 100
3) Суспензия для получения аэрозоля
Компоненты	Количество в мас.%
Γ,-бромид	0,020
мометазона фуроат*НгО	0,6
изопропилмиристат	0,1
ТО227	до 100
4) Суспензия для получения аэрозоля
Компоненты	Количество в мас.%
1?-бромид	0,020
циклесонид	0,4
изопропилмиристат	0,1
ТО134а/ТО227 в соотношении 2:3	до 100
5) Раствор для получения аэрозоля
Компоненты	Количество в мас.%
Г-бромид	0,039
будесонид	0,4
этанол, абсолютный	0,5
изопропилмиристат	0,1
ТО134а/ТСт227 в соотношении 2:3	до 100

-12008386

6) Раствор для получения аэрозоля

Компоненты	Количество в мас.%
Г-бромид	0,039
флутиказона пропионат	0,3
этанол, абсолютный	0,5
изопропилмиристат	0,1
ТС134а/Т6227 в соотношении 2:3	до 100

7) Раствор для получения аэрозоля

Компоненты Количество в мас.%

Г-бромид	0,039
мометазона фуроат^ЩО	0,6
этанол, абсолютный	0,5
изопропилмиристат	0,1
ТО134а/ТО227 в соотношении 2:3	до 100

8) Раствор для получения аэрозоля

Компоненты	Количество в мас.%
Г_-бромид циклесонид этанол, абсолютный изопропилмиристат ТО134а/ТС227 в соотношении 2:3	0,039 0,4 0,5 0,1 до 100

9) Раствор для получения аэрозоля
Компоненты	Количество в мас.%
Г-бромид	0,039
8Т-126	0,6
этанол, абсолютный	0,5
изопропилмиристат	0,1
ТС134а/ТО227 в соотношении 2:3	до 100
10) Раствор для получения аэрозоля
Компоненты	Количество в мас.%
1'-бромид	0,039
8Т-126	0,4
этанол, абсолютный	0,5
изопропилмиристат	0,1
ТС134а/Т(л227 в соотношении 2:3	до 100

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Порошок для ингаляции, включающий одну или несколько, предпочтительно одну, действующую соль формулы 1 в которой X' представляет собой однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и п-толуолсульфонат, в комбинации с одним или несколькими, предпочтительно с одним, стероидом 2 в смеси с физиологически приемлемыми безвредными

- 13008386 вспомогательными веществами, выбранными из группы, включающей моносахариды, дисахариды, олиго- и полисахариды, многоатомные спирты, соли и смеси таких вспомогательных веществ, причем максимальная средняя крупность частиц вспомогательного вещества составляет вплоть до 250 мкм, предпочтительно от 10 до 150 мкм.

2. Порошок для ингаляции по п.1, отличающийся тем, что действующие вещества 1 и 2 содержатся либо совместно в одной единственной лекарственной форме, либо в двух отдельных лекарственных формах.

3. Порошок для ингаляции по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве стероида 2 он содержит флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, дексаметазон или циклогексанкарбоновой кислоты 2-(17-циклопропанкарбонилокси-9-фтор-11гидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-ЗН-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтиловый эфир (8Т-126) формулы

4. Порошок для ингаляции по п.З, отличающийся тем, что стероиды 2 выбраны из группы, включающей будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид или 8Т-126.

5. Порошок для ингаляции по п.1 или 2, отличающийся тем, что массовое соотношение между соединением Г и стероидом 2 составляет примерно от 1:250 до 250:1, предпочтительно от 1:150 до 150:1.

6. Ингаляционный аэрозоль с пропеллентом, отличающийся тем, что он содержит одну или несколько, предпочтительно одну, действующую соль формулы 1 в которой X представляет собой однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и и-толуолсульфонат, в комбинации с одним или несколькими, предпочтительно с одним, стероидом 2 в растворенном или диспергированном виде, а в качестве пропеллента содержит углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан или изобутан, или галогенированные углеводороды, такие как хлорированные и/или фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана.

7. Ингаляционный аэрозоль по п.6, отличающийся тем, что действующие вещества 1 и 2 содержатся либо совместно в одной единственной лекарственной форме, либо в двух отдельных лекарственных формах.

8. Ингаляционный аэрозоль по п.6 или 7, отличающийся тем, что в качестве стероида 2 он содержит флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, дексаметазон или 8Т-126.

9. Ингаляционный аэрозоль по п.8, отличающийся тем, что стероиды 2 выбраны из группы, включающей будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид или 8Т-126.

10. Ингаляционный аэрозоль по п.6 или 7, отличающийся тем, что массовое соотношение между соединением Г

-14008386 и стероидом 2 составляет примерно от 1:250 до 250:1, предпочтительно от 1:150 до 150:1.

11. Ингаляционный аэрозоль по п.6, отличающийся тем, что в качестве пропеллента он содержит трихлорфторметан (Т611), дихлордифторметан (Т612), 1,1,1,2-тетрафторэтан (Т6134а), 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан (ТС227) или их смеси, предпочтительно ТС134а, ТС227 или их смесь.

12. Ингаляционный аэрозоль по п.6 или 11, отличающийся тем, что содержание в нем действующего вещества 1 и/или 2 достигает 5 мас.%.

13. Раствор для ингаляции, включающий одну или несколько, предпочтительно одну, действующую соль формулы 1 в которой X представляет собой однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и и-толуолсульфонат, в комбинации с одним или несколькими, предпочтительно с одним, стероидом 2, а в качестве растворителя - воду, этанол или смесь воды с этанолом и необязательно другие сорастворители и/или вспомогательные вещества.

14. Раствор для ингаляции по и. 13, отличающийся тем, что действующие вещества 1 и 2 содержатся либо совместно в одной единственной лекарственной форме, либо в двух отдельных лекарственных формах.

15. Раствор для ингаляции по и. 13 или 14, отличающийся тем, что в качестве стероида 2 он содержит флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, дексаметазон или 8Т-126.

16. Раствор для ингаляции по и. 15, отличающийся тем, что стероиды 2 выбраны из группы, включающей будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид или 8Т-126.

17. Раствор для ингаляции по и. 13 или 14, отличающийся тем, что массовое соотношение между соединением Г и стероидом 2 составляет примерно от 1:250 до 250:1, предпочтительно от 1:150 до 150:1.

18. Раствор для ингаляции по и. 17, отличающийся тем, что в качестве сорастворителей он содержит компоненты, содержащие гидроксильные группы или иные полярные группы, например спирты, прежде всего, изопропиловый спирт, гликоли, прежде всего, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, гликолевый эфир, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот.

19. Раствор для ингаляции по и. 13 или 14, отличающийся тем, что в качестве вспомогательных веществ он содержит поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, комплексообразователи, антиоксиданты и/или консерванты, вкусовые вещества и/или витамины.

20. Раствор для ингаляции по и. 19, отличающийся тем, что в качестве комплексообразователя он содержит эдитиновую кислоту или соль эдитиновой кислоты, предпочтительно эдетат натрия.