EA008057B1

EA008057B1 - Способы ингибирования ускоренного созревания эндометрия у женщины и самки млекопитающего кроме человека и способы достижения состояния беременности у женщины и самки млекопитающего кроме человека

Info

Publication number: EA008057B1
Application number: EA200300750A
Authority: EA
Inventors: Криста Хегеле-Хартунг; Хольгер Хесс-Штумпп; Хеннинг М. Байер; Клаудиа Круше
Original assignee: Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date: 2001-01-09
Filing date: 2002-01-09
Publication date: 2007-02-27
Also published as: US20020143000A1; KR20030070096A; PE20020804A1; EA200300750A1; UA80529C2; PT1365765E; YU55403A; ZA200306122B

Abstract

В изобретении описан способ ингибирования ускоренного созревания эндометрия у самки млекопитающего, подвергающейся лечению с целью повышения фертильности. Способ заключается в том, что самке млекопитающего вводят по меньшей мере один 17α-фторалкилированный антагонист рецептора прогестерона.

Description

Настоящая заявка представляет собой частично продолжающую заявку заявки США, сер. № 09/756286, поданной 9 января 2001г., которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к применению антигестагенов для изменения постовуляторного созревания эндометрия в процессе лечения бесплодия.

Стимуляцию яичников гонадотропинами обычно применяют в методах лечения, способствующих повышению репродуктивной способности человека, включая оплодотворение в пробирке (ίη νίΐτο) и перенос эмбриона (ГУФ/ПЭ). Однако после контролируемой гиперстимуляции яичников происходит усиление постовуляторной трансформации эндометрия (Сатс1а и др., Ретй1. 51сг|1.. 41: 31-37, 1984; РаиНоп и др., Ретй1. &еп1., 76: 312-325, 1997; Ко1Ь и др., РетШ. &еп1., 67: 625-630, 1997; РтапсЫп и др., РетШ. &еп1., 71: 174-181, 1999). В результате этого обычная точная синхронизация по времени развития эндометрия и эмбриона нарушается, что приводит к низкой частоте имплантации здоровых бластоцитов.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к способу повышения фертильности млекопитающих путем введения 17а-фторалкилированных антагонистов рецептора прогестерона для ингибирования ускоренного созревания эндометрия в процессе лечения бесплодия (т.е. повышения фертильности), включая все методы лечения, способствующие повышению репродуктивной способности.

Одним из объектов изобретения является тот факт, что этот способ является особенно предпочтительным для лечения самок млекопитающих, которые подвергаются лечению фертильности. В контексте настоящего описания понятие «лечение фертильности» относится к любому лечению, которому подвергают самку млекопитающего, с целью возникновения у нее беременности, независимо от того, является ли это млекопитающее фертильным, бесплодным или обладает нарушенной фертильностью. Способы лечения фертильности, которые являются объектами изобретения, включают (но не ограничиваясь ими) гиперстимуляцию яичников (ЯГ), оплодотворение в пробирке и перенос эмбриона (ГУФ/ПЭ) и ЯГ в сочетании с ГУФ/ПЭ. В частности, одним из объектов изобретения является способ ингибирования ускоренного созревания эндометрия, что, как правило, происходит при гиперстимуляции яичников. Например, гиперстимуляцию яичников можно применять в качестве средства для лечения фертильности в сочетании, например, с выбором соответствующего времени для полового акта, искусственным осеменением, внутриматочным осеменением, ГУФ/ПЭ и переносом гаметы в фаллопиевы трубы (ПГВФ).

В контексте настоящего описания понятие «ГУФ/ПЭ» относится к любым методам, при которых ооциты оплодотворяют в пробирке и затем переносят в половую систему женщины. Перенос эмбриона можно осуществлять, например, посредством переноса эмбриона в матку через шейку или посредством переноса эмбриона в фаллопиевы трубы (перенос зиготы в фаллопиевы трубы (ПЗВФ)). Оплодотворение ооцитов в пробирке можно осуществлять, например, путем инкубации ооцитов в присутствии спермы или путем внутрицитоплазматической инъекции спермы (ВЦИС). ГУФ/ПЭ можно осуществлять также с помощью яйцеклеток донора. Лечение бесплодия может включать также такие виды лечения, как индукция стимуляции яичников с последующим оплодотворением путем нормального полового акта.

Понятие «гиперстимуляция яичников» в контексте настоящего описания относится к применению фолликулостимулирующего агента для стимуляции развития фолликулов. Гиперстимуляцию яичников можно применять для лечения женщин, имеющих различное состояние овуляции, включая пациенток с отсутствующей овуляцией, пациенток с нарушенной, пониженной или нерегулярной овуляцией и пациенток с нормальными схемами овуляции. Предпочтительные фолликулостимулирующие агенты включают гонадотропины, такие, например, как фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), человеческие менопаузальные гонадотропины (чМГ) и человеческий хорионический гонадотропин (чХГ). Доступные гонадотропины, которые можно использовать в качестве фолликулостимулирующих агентов, включают, например, лекарственные средства с торговыми марками пернанол, метродин, хумегон, фертинорм, гонал Р и примогонил-1000 и т. д. В контексте настоящего описания понятие «фолликулостимулирующий агент» включает также блокаторы эстрогена, такие, например, как цитрат кломифена (поступающий в продажу под товарным знаком кломид и серофен). Гонадотропины, которые можно применять согласно изобретению, включают гормоны, которые можно выделять из встречающихся в естественных условиях источников, и гормоны, полученные синтетическим путем, в том числе гормоны, полученные с помощью методов рекомбинантной ДНК. Под объем изобретения подпадают также мутантные гонадотропины, которые сохраняют активность в качестве фолликулостимулирующих агентов.

Гиперстимуляцию яичников можно осуществлять с использованием более одного типа фолликулостимулирующих агентов. Например, блокатор эстрогена, такой как кломифен, можно применять в сочетании с гонадотропином. Гиперстимуляцию яичников можно применять для лечения различных типов бесплодия, включая (но не ограничиваясь ими) идиопатическое бесплодие, ановуляторное бесплодие, связанное с эндометриозом бесплодие, связанное с трубами бесплодие и мужское бесплодие.

Гиперстимуляцию яичников можно применять в сочетании с антагонистом гонадотропин-рилизингфактора (ГТ-РФ) для «выключения» производства эндогенного гормона пациента. ГТ-РФы, которые можно применять согласно изобретению, включают, например, синарел и лупрон.

- 1 008057

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения способы по изобретению можно применять для лечения женщин. Способы по изобретению можно применять также для лечения самок других млекопитающих, включая (но не ограничиваясь ими) домашних животных, сельскохозяйственных животных и животных в зоопарках, прежде всего коров, свиней, лошадей и овец. При применении для лечения фертильности у млекопитающих кроме человека введение антигестагенов может способствовать, например, достижению более успешного оплодотворения в пробирке и переноса эмбриона, которые применяют в экономических целях или для скрещивания.

Одним из объектов изобретения является способ ингибирования наличия ускоренного созревания эндометрия у женщины, которая подвергается лечению фертильности, заключающийся во введении пациентке во время постовуляторной фазы эндометриального цикла по меньшей мере одного 17а-фторалкилированного антагониста рецептора прогестерона.

Другим объектом изобретения является способ достижения состояния беременности у женщины, который предусматривает стимуляцию яичников пациентки путем введения пациентке фолликулостимулирующего агента, где агент содержит фолликулостимулирующий гормон; удаление яйцеклеток из яичника подвергнутой стимуляции пациентки; введение пациентке во время постовуляторной фазы эндометриального цикла по меньшей мере одного 17а-фторалкилированного антагониста рецептора прогестерона; оплодотворение по меньшей мере одной яйцеклетки в пробирке с получением эмбриона; имплантацию эмбриона в матку или фаллопиевы трубы млекопитающего.

Следующим объектом изобретения является способ ингибирования ускоренного созревания эндометрия у самки млекопитающего кроме человека, которая подвергается лечению фертильности с целью достижения состояния беременности, заключающийся во введении млкопитающему во время постовуляторной фазы эндометриального цикла по меньшей мере одного 17а-фторалкилированного антагониста рецептора прогестерона.

И еще одним объектом изобретения является способ достижения состояния беременности у самки млекопитающего кроме человека, который предусматривает стимуляцию яичников млекопитающего путем введения млекопитающему фолликулостимулирующего агента, где агент содержит фолликулостимулирующий гормон; удаление яйцеклеток из яичника подвергнутого стимуляции млекопитающего; введение млекопитающему во время постовуляторной фазы эндометриального цикла по меньшей мере одного 17а-фторалкилированного антагониста рецептора прогестерона; оплодотворение по меньшей мере одной яйцеклетки в пробирке с получением эмбриона; имплантацию эмбриона в матку или фаллопиевы трубы млекопитающего.

Следующим объектом изобретения является способ достижения состояния беременности у самки млекопитающего, который предусматривает (а) введение гонадотропинов для гиперстимуляции яичника млкопитающего;

(б) удаление яйцеклеток из яичника подвергнутого стимуляции животного;

(в) введение по меньшей мере одного 17а-фторалкилированного антагониста рецептора прогестерона;

(г) оплодотворение по меньшей мере одной выделенной яйцеклетки в пробирке с получением эмбриона;

(д) интродукцию эмбриона в половые пути млекопитающего.

Предпочтительно гонадотропин, который вводят млекопитающему для достижения гиперстимуляции яичников, содержит фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Еще более предпочтительно стимуляцию яичников осуществляют, используя первый гонадотропин, который содержит ФСГ, и затем используя второй гонадотропин, который содержит хорионический гонадотропин, в частности человеческий хорионический гонадотропин (чХГ).

Предпочтительно эмбрион интродуцируют в половые пути млекопитающего путем введения в матку через шейку. Предпочтительно также агонист или антагонист гонадотропин-рилизинг-фактора (ГТРФ) вводят самке млекопитающего до или в процессе введения гонадотропинов.

Соединения, которые можно применять в качестве антигестагенов согласно настоящему изобретению, включают все 17а-фторалкилированные антагонисты рецептора прогестерона формулы I (см. ниже), которые обладают выраженной аффинностью в отношении рецептора гестагена (рецептор прогестерона) и сами обладают минимальной гестагенной активностью. 17а-фторалкилированные стероиды, которые можно применять согласно изобретению, описаны, например, в заявке на патент ϋ8, сер. № 09/020947, АО 98/34947, у Аапд и Киан, 1онгна1 о£ Е1иоппе Сйеш181гу, 69: 1-3, 1994, все эти документы полностью включены в настоящее описание в качестве ссылки. Антигестагены, которые можно применять согласно настоящему изобретению, включают 17а-алкилированные стероиды общей формулы I, прежде всего описанные в приведенных выше публикациях

где К¹ обозначает метил или этил,

I

- 2 008057

К² обозначает С_пЕ_тН_о, где η равно 1-6, предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6, т>1 и т+о=2п+1,

К³ обозначает свободную этерифицированную с образованием простого эфира или этерифицированную с образованием сложного эфира гидроксигруппу,

К⁴ и К⁵ каждый обозначает водород или они вместе образуют дополнительную связь или метиленовую группу, обозначает стероидную АВС-кольцевую систему, где фрагменты А, В или С имеют частичные формулы

^А В С где К⁶ обозначает водород, С₁-С₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или галоген,

К⁷ обозначает водород, С₁-С₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или, если 81 обозначает стероидную АВС-кольцевую систему А или В, то К⁶ и К⁷ могут также вместе образовывать дополнительную связь,

X обозначает кислород, гидроксиимино (=Ν-ΟΗ) или два атома водорода,

К⁸ обозначает Υ или арил, необязательно замещенный в нескольких положениях группой Υ, отличной от Н,

Υ обозначает водород, галоген, -ОН, -ΝΟ₂, -Ν₃, -СИ -№К^9аК^9Ь, -ЫН8О2К⁹, -СО2К⁹, С₁-С₁₀алкил, С₁С₁₀алкокси, С₁-С₁₀алканоилокси, бензоилокси, С₁-С₁₀алканоил, С₁-С₁₀гидроксиалкил или бензоил,

К^9а и К^9Ь имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает водород или С₁С10алкил,

К⁹ обозначает водород или С1-С10алкил и, если Υ обозначает радикалы -№К^9аК^9Ь, то физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли указанных соединений, а если Υ обозначает радикалы -СО₂К⁹, где К⁹ обозначает водород, то физиологически приемлемые соли присоединения оснований указанных соединений.

Волнистые линии означают, что рассматриваемый заместитель может находиться в а- или βположении.

Пригодные алкильные группы, подпадающие под объем указанной формулы, включают метильную, этильную или н- или изопропильную и н-, изо- или трет-бутильную группы.

Другие С₁-С₁₀алкильные группы, Υ, К⁹, К^9а, К^9Ь включают, кроме того, высшие гомологи, такие, например, как пентильную, неопентильную и гексильную-децильную группы.

Следует иметь в виду, что С₁-С₁₀алкильные группы включают также карбоциклические или алкилциклоалкильные группы, содержащие до 10 атомов углерода, например циклопропил, циклопентил, циклогептил, метилциклопропил, метилциклопентил или метилциклогексил. Во всех указанных выше случаях предпочтительной является метильная или этильная группа.

С1-С10алкоксигруппы представляют собой радикалы, образованные из указанных выше алкильных групп путем присоединения одного атома кислорода, такие, например, как метокси-, этокси-, н- или изопропокси-, н-, изо- или трет-бутоксигруппы и т. д.

С1-С10алканоил обозначает ацильные радикалы С1-С10алканкарбоновых кислот с прямой и разветвленной цепью, такие, например, как формил, ацетил, пропионил, бутирил или изобутирил и т. д.

С1-С10алканоилоксигруппы представляют собой радикалы, образованные из указанных выше алканоильных групп путем присоединения одного атома кислорода, такие, например, как ацетилокси-, пропионилокси- и бутирилоксигруппа и т. д.

Если в качестве заместителя указан атом галогена, то он может представлять собой атом фтора, хлора или брома. Предпочтительным является фтор.

Предпочтительными радикалами К² являются радикалы, имеющие перфторированные боковые цепи длиной п=2-4, и среди них, в свою очередь, наиболее предпочтительным является пентафторэтильный радикал.

К³ предпочтительно обозначает свободную гидроксигруппу.

В том случае, если 17в-заместитель обозначает этерифицированную с образованием простого эфира или этерифицированную с образованием сложного эфира гидроксигруппу, то она предпочтительно этерифицирована с образованием простого эфира с помощью С1-С10алкильной группы или этерифицирова

- 3 008057 на с образованием сложного эфира с помощью С1-Сюалканоильной группы. Эти алкильная или алканоильная группы имеют указанные выше значения. Этерификацию гидроксигруппы с образованием простого эфира или этерификацию гидроксигруппы с образованием сложного эфира осуществляют методами, известными специалисту в данной области.

К⁴ и К⁵ предпочтительно обозначают водород или вместе образуют дополнительную связь.

Если К⁸ обозначает группу Υ, то она предпочтительно представляет собой С₁-С₁оалканоил или (1гидрокси)С₁-С₁оалкильную группу; причем наиболее предпочтительными являются ацетил и пропионил.

Предпочтительными карбоциклическими или гетероциклическими арильными радикалами являются фенил, 1- или 2-нафталинил, 2- или 3-фуранил, 2- или 3-бензофуранил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4пиридинил. В качестве предпочтительных радикалов К⁸ следует отметить, в частности, 4-цианфенил и 4галофенил, прежде всего 4-фторфенил.

Среди всех перечисленных выше радикалов К⁸, К⁹ предпочтительными являются те, которые обозначают соответственно Υ и Υ, а среди них, в свою очередь, наиболее предпочтительным является ацетил.

Перечисленные ниже соединения являются наиболее предпочтительными соединениями по изобретению:

11в-(4-ацетилфенил)-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстр-4-ен-3-он, 4'-[17в-гидрокси-3-оксо-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстр-4-ен-11в-ил][1,1'-бифенил]-4-карбонитрил, 11 β-(4'-фтор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстр-4-ен-3 -он, 17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-11в-[4-(3-пиридинил)фенил]эстр-4-ен-3-он, 11в-(4-ацетилфенил)-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,15-диен-3-он, 4'-[17в-гидрокси-3-оксо-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,15-диен-11в-ил][1,1'-бифенил]-4-карбонитрил,

11в-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,15-диен-3-он, 17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-11в-[4-(3-пиридинил)фенил]эстра-4,15-диен-3-он, 11в-(4-ацетилфенил)-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он, 4'-[17в-гидрокси-3-оксо-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11в-ил][1,1'-бифенил]-4-карбонитрил,

11в-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он, 17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-11в-[4-(3-пиридинил)фенил]эстра-4,9-диен-3-он, 11в-(4-ацетилфенил)-17р-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9,15-триен-3-он, 4'-[17в-гидрокси-3-оксо-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9,15-триен-11в-ил][1,1'-бифенил]-4карбонитрил,

11в-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9,15-триен-3-он, 17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-11в-[4-(3-пиридинил)фенил]эстра-4,9,15-триен-3-он, 6'-ацетил-9,11а-дигидро-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2',1':10,9,11]эстр4-ен-3-он,

4-[9,11а-дигидро-17в-гидрокси-3-оксо-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2',1':10,9,11]эстр4-ен-6'-ил]бензонитрил,

9,11а-дигидро-6'-(4-фторфенил)-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2',1':10,9,11] эстр-4-ен-3-он,

9,11а-дигидро-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-6'-(3-пиридинил)-4'Н-нафт[3',2',1':10,9,11] эстр-4-ен-3-он,

6'-ацетил-9,11а-дигидро-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2',1':10,9,11]эстра-

4.15- диен-3-он,

4-[9,11а-дигидро-17в-гидрокси-3-оксо-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2',1':10,9,11]эстра-

4.15- диен-6'-ил]бензонитрил,

9,11а-дигидро-6'-(4-фторфенил)-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2',1':10,9,11] эстра-4,15-диен-3 -он,

9,11а-дигидро-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-6'-(3-пиридинил)-4'Н-нафт[3',2',1':10,9,11] эстра-4,15-диен-3 -он,

17в-гидрокси-11в-(4-гидроксифенил)-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он,

17в-гидрокси-11 в-(4-гидроксифенил)-17а-( 1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстр-4-ен-3 -он, 9,11а-дигидро-6',17в-дигидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2',1':10,9,11]эстр-4-ен3-он,

11в-[4-(ацетилокси)фенил]-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он, 11в-[4-(ацетилокси)фенил]-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстр-4-ен-3-он, 6'-ацетилокси-9,11а-дигидро-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2',1':10,9,11] эстр-4-ен-3-он,

17в-гидрокси-11в-[4-(гидроксиметил)фенил]-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2',1':10,9,11] эстра-4,9-диен-3-он,

- 4 008057

17в-гидрокси-11в-[4-(гидроксиметил)фенил]-17а-(1.1.2.2.2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3'.2'.1':10.9.11] эстр-4-ен-3-он,

9.11а-дигидро-17в-гидрокси-6'-гидроксиметил-17а-(1.1.2.2.2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3'.2'.1':10.9.11] эстр-4-ен-3-он,

4-[17в-гидрокси-3-оксо-17а-(1.1.2.2.2-пентафторэтил)эстра-4.9-диен-11в-ил]бензальдегид.

4-[17в-гидрокси-3-оксо-17а-(1.1.2.2.2-пентафторэтил)эстр-4-ен-11в-ил]бензальдегид. 9.11а-дигидро-17в-гидрокси-3-оксо-17а-(1.1.2.2.2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3'.2'.1':10.9.11]эстр-4ен-6'-ал, метиловый эфир 4-[17в-гидрокси-3-оксо-17а-(1.1.2.2.2-пентафторэтил)эстра-4.9-диен-11 β-ил(бензойной кислоты, метиловый эфир 4-[17в-гидрокси-3-оксо-17а-(1.1.2.2.2-пентафторэтил)эстр-4-ен-11в-ил]бензойной кислоты, метиловый эфир 9,11а-дигидро-17в-гидрокси-3-оксо-17а-(1.1.2.2.2-пентафторэтил)-4П-нафт[3'.2'.Г:10.9.11] эстр-4-ен-6'-карбоновой кислоты,

17β-гидрокси-11β-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-17α-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2',1':10,9,11] эстра-4.9-диен-3-он.

17β-гидрокси-11β-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-17α-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4Ή-нафт[3',2',1':10,9,11] эстр-4-ен-3-он.

9,11α-дигидро-17β-гидрокси-6'-(1-гидроксиэтил)-17α-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4Ή-нафт[3',2',1':10,9,11] эстр-4-ен-3-он.

Предпочтительным соединением является 11в-(4-ацетилфенил)-17в-гидрокси-17а-(1.1.2.2.2-пентафторэтил)эстра-4.9-диен-3-он (соединение А).

Антигестагены можно применять. например. локально. местно. энтерально или парентерально.

Для перорального введения. которое является предпочтительным. наиболее пригодными являются таблетки. драже. капсулы. пилюли. суспензии или растворы. которые можно приготавливать общепринятым методом с помощью добавок и носителей. применяемых в фармации. Для локального или местного применения можно применять. например. вагинальные пессарии или чрескожные системы. такие как кожные пластыри. Для парентерального введения особенно пригодными являются растворы. предпочтительно масляные или водные растворы. а также суспензии или эмульсии. Ампулы представляют собой удобные стандартные дозы.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения 17а-фторалкилированный антагонист рецептора прогестерона. как правило. вводят в течение 1-6 дней. предпочтительно 1-4 дней и более предпочтительно в день(дни) 1-3 после овуляции и/или удаления ооцитов. Как правило. антигестаген вводят в течение 1-6 дней. предпочтительно 1-4 дней и более предпочтительно 1-3 дней после индукции овуляции. например. с помощью хорионического гонадотропина.

При создании изобретения неожиданно было установлено. что низкие дозы 17а-фторалкилированных антагонистов рецептора прогестерона являются эффективными при применении в способах по изобретению. 17а-Фторалкилированные антагонисты рецептора прогестерона. предпочтительно. вводят женщине в суточной дозе до 10 мг на пациентку. предпочтительно 0.1-2 мг на пациентку. более предпочтительно 0.1-1 мг на пациентку и наиболее предпочтительно 0.1-0.7 мг на пациентку. Для млекопитающих. в целом. суточная доза. как правило. составляет 0.01-1 мг/кг. предпочтительно 0.01-0.3 мг/кг и более предпочтительно 0.01-0.1 мг/кг. Суточную дозу антигестагена можно вводить в виде однократной дозы или в виде разделенных доз в течение дня.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения антигестаген вводят в виде однократной дозы человеку в количестве 0.1-2 мг на человека. более предпочтительно 0.1-1 мг на человека и наиболее предпочтительно 0.1-0.7 мг на человека или млекопитающему в количестве 0.01-1 мг/кг. предпочтительно 0.01-0.3 мг/кг и более предпочтительно 0.01-0.1 мг/кг. Например. в дни 1. 2. 3. 4. 5 или 6 после овуляции. удаления ооцитов или введения хорионического гонадотропина. предпочтительно в дни 1-3 и более предпочтительно в день 2.

Для любого конкретного 17а-фторалкилированного антагониста рецептора прогестерона наиболее предпочтительную дозу можно определить. например. путем оценки эффективности в отношении индукции преждевременной менструации на развивающейся лютеиновой фазе цикла женщины. например. согласно методу. описанному у Неггтапп А. и др.. Сотр1с5 Кеибик. 294: 933. 1982. Применение антигестагенов для замедления созревания эндометрия ранее описано. например. в патенте И8 4764513. ЕР 0219447В1. у Неде1е-Нат1иид и др.. Еийосгшо1оду. 131: 2446-2460. все эти публикации полностью включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Соединения по изобретению можно применять в смеси с общепринятыми эксципиентами. т. е. фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими носителями. пригодными для парентерального. энтерального (например. перорального) или местного применения. которые не оказывают вредное воздействие на действующие вещества. Пригодные фармацевтически приемлемые носители включают (но не ограничиваясь ими) воду. солевые растворы. спирты. гуммиарабик. растительные мас

- 5 008057 ла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатин, углеводы, такие как лактозу, амилазу или крахмал, стеарат магния, тальк, кремниевую кислоту, вязкий парафин, парфюмерное (белое вазелиновое) масло, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, эфиры пентаэритритола и жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.д. Фармацевтические композиции можно стерилизовать и при необходимости смешивать с вспомогательными агентами, например с замасливателями, консервантами, буферами, красителями, корригентами и/или ароматическими субстанциями и т.п., которые не оказывают вредного воздействия на действующие вещества. При необходимости их можно также объединять с другими действующими веществами, например витаминами.

Можно приготавливать композиции с замедленным или направленным высвобождением, например липосомы, или композиции, в которых действующее вещество защищено различными разлагаемыми покрытиями, например, с помощью микрокапсулирования, нанесения нескольких покрытий и т.д. Можно также подвергать новые соединения сушке вымораживанием и использовать полученные лиофилизаты, например, для приготовления препаратов для инъекций.

Для местного применения композиции применяют в виде нераспыляемых форм, от вязких до полувязких или твердых форм, которые содержат носитель, пригодный для композиций для местного применения, и которые имеют динамическую вязкость, предпочтительно, более высокую, чем у воды. Приемлемые композиции включают (но не ограничиваясь ими) растворы, суспензии, эмульсии, кремы, мази, порошки, линименты, целебные мази, аэрозоли и т.д., которые при необходимости стерилизуют или смешивают с вспомогательными агентами, например консервантами, стабилизаторами, смачивающими веществами, буферами или солями для регулирования осмотического давления и т. д. Для местного применения можно применять также распыляемые аэрозольные препараты, в которых действующее вещество, предпочтительно в сочетании с твердым или жидким носителем, упаковано в находящийся под давлением баллон, или в смеси с предварительно сжатым летучим, как правило, газообразным пропеллентом, например фреоном.

Следует учитывать, что точные предпочтительные количества действующего вещества в каждом конкретном случае должны зависеть от конкретного применяемого соединения, конкретных приготовленных композиций, пути введения и конкретного состояния и организма, подлежащего лечению. Дозы для конкретного хозяина можно определять с использованием общепринятых путей, например, с помощью обычного сравнения различий в активности исследуемых соединений и известного агента, например, с помощью соответствующего обычного фармакологического протокола.

Краткое описание чертежа

На чертеже проиллюстрирована схема эксперимента, описанного в примере 1. День введения человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) обозначен как «день 0» псевдобеременности (д0). Как видно из диаграммы, стимуляцию яичников животных производили в день -д3, -д2 и -д1 относительно дня индукции псевдобеременности, и антагонист рецептора прогестерона вводили в д2 псевдобеременности.

Без дополнительных исследований специалист в данной области может с помощью приведенного выше описания применять изобретение в его наиболее полном объеме. Таким образом, приведенные ниже конкретные варианты осуществления изобретения даны только с целью иллюстрации и не должны никоим образом ограничивать объем изобретения.

Далее и в приведенных ниже примерах все температуры даны в нескорректированных градусах Цельсия; и, если не указано иное, все части и проценты представляют собой мас.части или мас.проценты.

Полное описание всех процитированных выше или ниже заявок, патентов и публикаций включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Примеры

Пример 1. Повышение восприимчивости эндометрия с помощью низких доз 17а-фторалкилированного антагониста рецептора прогестерона при использовании в качестве модели кроликов с суперовуляцией.

Воздействие 17а-фторалкилированного антагониста рецептора прогестерона на активность эндометрия оценивали на модели псевдобеременных кроликов с суперовуляцией. Доказано, что псевдобеременность кроликов является модельной системой лютеиновой фазы человека (Ве1ег и Кийпе1, Ногтопе Ке8., 4:1-27, 1973; Бщйет и др., Бейййа!, 1: 101-109, 1985). У этого вида стимуляция яичника индуцирует развитие секреторной трансформации (Ле1Ьо5-\Уш1ег и др., Бейййа!, 3: 87-93, 1987), а также усиление формирования желез.

Всего для анализа применяли 25 половозрелых нерожавших новозеландских белых кроликов весом от 3,1 до 4,0 кг. Животных разделяли на две контрольные группы (группы 1 и 2) и три опытные группы (группы 3-5) по 5 кроликов в каждой группе.

Животным контрольной группы 1 вводили внутривенно по 75 международных единиц (МЕ) человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) для того, чтобы индуцировать псевдобеременность. День введения чХГ был обозначен как день 0 псевдобеременности (д0. п. чХГ).

Животных контрольной группы 2 и опытных группы 3, 4 и 5 подвергали стимуляции гонадотропином с помощью 5 МЕ человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ) пергонала (РегдопаТ®) (фир

- 6 008057 ма 8егопо РРагта, Унтершлейсгейм, Германия) в течение 3 дней путем подкожной инъекции для того, чтобы индуцировать множественный рост фолликул. Псевдобеременность индуцировали путем введения человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) согласно схеме, описанной выше для контрольной группы 1.

Животным опытных групп 3, 4 и 5 также однократно вводили пероральным путем 17а-фторалкилированный антагонист рецептора прогестерона (соединение А) через 2 дня после индукции псевдобеременности посредством введения человеческого хорионического гонадотропина (д2. п.чХГ). Подробная схема обработки представлена на чертеже.

Животных всех опытных групп умерщвляли на 5 день после индукции псевдобеременности (д5. п.чХГ) и удаляли матки. Определяли относительные массы маток (в мг/100 г веса тела) и часть маток замораживали досуха в жидком азоте для определения экспрессии утероглобина с помощью гибридизации ΐη §йи (18Г). Известно, что экспрессия утероглобина является высокочувствительным параметром для определения восприимчивости эндометрия (Ве1ег Н.М., Вюсйет Вюруз. АеЕа., 160: 289-291, 1968; Ве1ег Н.М., 1982, в: Ве1ег Н.М. и Каг1§оп Р. (ред.), РЮетз апб 8Еего1б§ ΐη Еаг1у Ргедпапсу) и является маркером секреторной активности (Ве1ег, I. Вергоаб. ЕегШ. 8ирр1., 25: 53-69, 1976) и дифференциации эпителия эндометрия (Кгизсйе и Ве1ег, Апп. АпаЕ, 176: 23-31, 1994). Гибридизацию ΐη §йи для определения экспрессии утероглобина осуществляли согласно методу, описанному ранее у Кгизсйе и Ве1ег, выше. Другой участок матки удаляли и обрабатывали с целью проведения гистологического анализа залитых в парафин срезов для определения статуса трансформации эндометрия на основе индекса МакФайла (МсРйай М., I. Рйу§., 83: 145-156, 1934). Индекс МакФайла отображает различные уровни прогестогенной (трансформирующей) активности в эндометрии кроликов:

1. отсутствие трансформации,

2. низкий уровень трансформации,

3. выраженная трансформация,

4. высокий уровень трансформации.

Результаты представлены ниже в таблице.

Воздействие одной обработки 17а-фторалкилированным антагонистом рецептора прогестерона на массу матки, трансформацию эндометрия и уровень экспрессии мРНК утероглобина на пятый день после индукции псевдобеременности (д5 п.чХГ) у псевдобеременных кроликов с суперовуляцией

Группа	- Схема обработки	Конечные показатели в д5 п.чХГ
-дЗ, -д2, -д1 п.чХГ	дО п.чХГ	д2 п.чГХ
5МЕ чМГ	75 МЕ чХГ	Антагонист рецептора прогестерона (мг/кг)	Масса матки во влажном состоянии (х±СКО)	Индекс МакФайла (х±СКО)	Ι8Γ утероглобина (экспрессия в полостных эпителиальных клетках)
1	-	+	-	324±99	3,2±0,2	очень высокий уровень экспрессии
2	+	+	0	448±80	3,9±0Д	очень низкий уровень экспрессии
3	+	+	0,1	305±48	3,0±0,1	очень высокий уровень экспрессии
4	+	+	1	227±56	1,5±0,3	очень низкий уровень экспрессии
5	+	+	10	144±30	1.1±0,3	отсутствие экспрессии

Как видно из таблицы, у животных, которых подвергали гиперстимуляции яичников, но которых не лечили с помощью антигестагена (группа 2), обнаружено ускоренное созревание эндометрия, о чем свидетельствует практически не обнаруживаемый уровень экспрессии утероглобина в полостных эпителиальных клетках эндометрия, масса матки и относительно высокий балл индекса МакФайла. Однако у животных, которых подвергали гиперстимуляции яичников, но которых лечили с помощью антигестагена (группы 3-5), обнаружено замедление созревания эндометрия, о чем свидетельствует масса матки во влажном состоянии и баллы индекса МакФайла. У животных, которых обрабатывали низкой дозой антагониста рецептора прогестерона, т.е. 0,1 мг/кг (группа 3), созревание эндометрия примерно соответствовало этому показателю у контрольных животных, которых не подвергали гиперстимуляции яичников (группа 1). В противоположность этому, более высокие дозы антагониста рецептора прогестерона, т.е. 1 мг/кг (группа 4) и 10 мг/кг (группа 5), заметно противодействовали развитию созревания эндометрия, связанного с гиперстимуляцией яичников, а также замедляли время созревания по сравнению с животными, которых не подвергали гиперстимуляции яичников (группа 1).

Описанные выше примеры можно с тем же успехом повторить путем замены общих или специфических реактантов и/или условий испытаний, которые применяли в предыдущих примерах.

Из приведенного выше описания специалист в данной области легко может определять основные особенности данного изобретения и без отклонения от сущности и объема изобретения может осущест

- 7 008057 вить различные замены и модификации изобретения с целью его адаптации к различным путям применения и условиям.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ ингибирования ускоренного созревания эндометрия у женщины, подвергающейся лечению с целью повышения фертильности, отличающийся тем, что женщине во время постовуляторной фазы эндометриального цикла вводят по меньшей мере один 17а-фторалкилированный антагонист рецептора прогестерона формулы I

К² обозначает С_пР_тН₀, где η равно 1-6, предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6, т>1 и т+о=2п+1,

К³ обозначает свободную этерифицированную с образованием простого эфира или этерифицированную с образованием сложного эфира гидроксигруппу,

К⁴ и К⁵ каждый обозначает водород или они вместе образуют дополнительную связь или метиленовую группу,

81 обозначает стероидную АВС-кольцевую систему, где фрагменты А, В или С имеют частичные формулы

А в С где К⁶ обозначает водород, С₁-С₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или галоген,

К⁷ обозначает водород, С₁-С₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или, если 81 обозначает стероидную АВС-кольцевую систему А или В, то К⁶ и К⁷ могут вместе образовывать дополнительную связь,

X обозначает кислород, гидроксиимино (=Ν-ΟΗ) или два атома водорода,

К⁸ обозначает Υ или арил, необязательно замещенный в нескольких положениях группой Υ, отличной от Н,

Υ обозначает водород, галоген, -ОН, -ΝΟ₂, -Ν₃, -СИ -МК^9аК⁹¹', -ΝΙ18СМК⁹, -СО2К⁹, С1-С₁₀алкил, С₁С₁₀алкокси, С₁-С₁₀алканоилокси, бензоилокси, С₁-С₁₀алканоил, С₁-С₁₀гидроксиалкил или бензоил,

К^9а и К^9Ь имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает водород или С₁С₁₀алкил,

К⁹ обозначает водород или С₁-С₁₀алкил и, если Υ обозначает радикалы -МК^9а1К⁹¹', то физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли указанных соединений, а если Υ обозначает радикалы -СО₂К⁹, где К⁹ обозначает водород, то физиологически приемлемые соли присоединения оснований.
2. Способ по п.1, где 17а-фторалкилированный антагонист рецептора прогестерона вводят в суточной дозе 0,1-2 мг на пациентку.
3. Способ по п.2, где лечение фертильности предусматривает введение пациентке фолликулостимулирующего агента, содержащего фолликулостимулирующий гормон.
4. Способ по п.2, где 17а-фторалкилированный антагонист рецептора прогестерона вводят в дозе 0,1-2 мг на пациентку в один из дней во время постовуляторной фазы эндометриального цикла.
5. Способ по п.4, где 17а-фторалкилированный антагонист рецептора прогестогена вводят пациентке перорально.
6. Способ достижения состояния беременности у женщины, который предусматривает стимуляцию яичников пациентки путем введения фолликулостимулирующего агента, где агент содержит фолликулостимулирующий гормон; удаление яйцеклеток из яичника подвергнутой стимуляции пациентки; введение пациентке во время постовуляторной фазы эндометриального цикла по меньшей мере одного 17 α

- 8 008057 фторалкилированного антагониста рецептора прогестерона формулы I .1 К³

К⁵ I н к’ где К¹ обозначает метил или этил,

К² обозначает С_пЕ_тН₀, где η равно 1-6, предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6, т>1 и т+о=2п+1,

К³ обозначает свободную этерифицированную с образованием простого эфира или этерифицированную с образованием сложного эфира гидроксигруппу,

К⁴ и К⁵ каждый обозначает водород или они вместе образуют дополнительную связь или метиленовую группу,

8ΐ обозначает стероидную АВС-кольцевую систему, где фрагменты А, В или С имеют частичные формулы где К⁶ обозначает водород, С₁-С₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или галоген,

К⁷ обозначает водород, С₁-С₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или, если 8ΐ обозначает стероидную АВС-кольцевую систему А или В, то К⁶ и К⁷ могут также вместе образовывать дополнительную связь,

X обозначает кислород, гидроксиимино (=Ν-ΟΗ) или два атома водорода,

К⁸ обозначает Υ или арил, необязательно замещенный в нескольких положениях группой Υ, отличной от Н,

Υ обозначает водород, галоген, -ОН, -ΝΟ₂, -Ν₃, -СН -НК^9аК^9Ь, -НН8О2К⁹, -СО2К⁹, С₁-С₁₀алкил, С₁С₁₀алкокси, С₁-С₁₀алканоилокси, бензоилокси, С₁-С₁₀алканоил, С₁-С₁₀гидроксиалкил или бензоил,

К^9а и К^9Ь имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает водород или С₁С₁₀алкил,

К⁹ обозначает водород или С₁-С₁₀алкил и, если Υ обозначает радикалы -НК^9аК^9Ь, то физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли указанных соединений, а если Υ обозначает радикалы -СО₂К⁹, где К⁹ обозначает водород, то физиологически приемлемые соли;

оплодотворение по меньшей мере одной яйцеклетки в пробирке с получением эмбриона; имплантацию эмбриона в матку или фаллопиевы трубы млекопитающего.
7. Способ по п.6, где 17а-фторалкилированный антагонист рецептора прогестерона вводят пациентке в суточной дозе 0,1-10 мг на пациентку.
8. Способ по п.7, где 17а-фторалкилированный антагонист рецептора прогестерона вводят в количестве 0,1-2 мг на пациентку в один из дней во время постовуляторной фазы эндометриального цикла.
9. Способ по п.8, где 17а-фторалкилированный антагонист рецептора прогестерона вводят пациентке перорально.
10. Способ ингибирования ускоренного созревания эндометрия у самки млекопитающего кроме человека, подвергающейся лечению с целью повышения фертильности, отличающийся тем, что млекопитающему во время постовуляторной фазы эндометриального цикла вводят по меньшей мере один 17αфторалкилированный антагонист рецептора прогестерона формулы I гИ К³ >

к⁵ I

Н К’ где К¹ обозначает метил или этил,

К² обозначает С_пЕ_тН₀, где η равно 1-6, предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6, т>1 и т+о=2п+1,

К³ обозначает свободную этерифицированную с образованием простого эфира или этерифициро

- 9 008057 ванную с образованием сложного эфира гидроксигруппу,

К⁴ и К⁵ каждый обозначает водород или они вместе образуют дополнительную связь или метиленовую группу,

8ΐ обозначает стероидную АВС-кольцевую систему, где фрагменты А, В или С имеют частичные формулы

А

С

В где К⁶ обозначает водород, С1-С₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или галоген,

К⁷ обозначает водород, С₁-С₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или, если 8ΐ обозначает стероидную АВС-кольцевую систему А или В, то К⁶ и К⁷ могут также вместе образовывать дополнительную связь,

X обозначает кислород, гидроксиимино (=Ν-ΟΗ) или два атома водорода,

К⁸ обозначает Υ или арил, необязательно замещенный в нескольких положениях группой Υ, отличной от Н,

Υ обозначает водород, галоген, -ОН, -ΝΟ₂, -N3, <Ν, -\1<1<, -ΝΗ8Ο₂Β⁹, -СО2К⁹, С^С^алкил, Сг

С₁₀алкокси, С₁-С₁₀алканоилокси, бензоилокси, С₁-С₁₀алканоил, С₁-С₁₀гидроксиалкил или бензоил,

К^9а и К^9Ь имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород или С₁-С₁₀алкил,

К⁹ обозначает водород или С1-Сщалкил и, если Υ обозначает радикалы -ΝΒ^Β⁹³¹, то физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли указанных соединений, а если Υ обозначает радикалы -СО₂К⁹, где К⁹ обозначает водород, то физиологически приемлемые соли присоединения оснований.
11. Способ по п.10, где 17а-фторалкилированный антагонист рецептора прогестерона вводят млекопитающему в суточной дозе 0,01-1 мг/кг.
12. Способ по п.11, где лечение фертильности предусматривает введение млекопитающему фолликулостимулирующего агента, содержащего фолликулостимулирующий гормон.
13. Способ по п.12, где 17а-фторалкилированный антагонист рецептора прогестерона вводят млекопитающему в количестве 0,1-1 мг/кг в один из дней во время постовуляторной фазы эндометриального цикла.
14. Способ достижения состояния беременности у самки млекопитающего кроме человека, который предусматривает стимуляцию яичников млекопитающего путем введения фолликулостимулирующего агента, где агент содержит фолликулостимулирующий гормон;

удаление яйцеклеток из яичника подвергнутого стимуляции млекопитающего;

введение млекопитающему во время постовуляторной фазы эндометриального цикла по меньшей мере одного 17а-фторалкилированного антагониста рецептора прогестерона формулы I где К¹ обозначает метил или этил, К² обозначает С_пР_тН₀, где η равно 1-6, предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6, т>1 и т+о=2п+1,

К³ обозначает свободную этерифицированную с образованием простого эфира или этерифицированную с образованием сложного эфира гидроксигруппу,

К⁴ и К⁵ каждый обозначает водород или они вместе образуют дополнительную связь или метиленовую группу,

8ΐ обозначает стероидную АВС-кольцевую систему, где фрагменты А, В или С имеют частичные формулы

- 10 008057 где К⁶ обозначает водород, С1-С₄алкильную группу с прямой цепью или Сз-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или галоген,

К⁷ обозначает водород, С₁-С₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или, если δΐ обозначает стероидную АВС-кольцевую систему А или В, то К⁶ и К⁷ могут также вместе образовывать дополнительную связь,

X обозначает кислород, гидроксиимино (=Ν-ΟΗ) или два атома водорода,

К⁸ обозначает Υ или арил, необязательно замещенный в нескольких положениях группой Υ, отличной от Н,

Υ обозначает водород, галоген, -ОН, -ΝΟ₂, -Ν₃, -СН -НК^9аК^9Ь, -ΝΗδΟ^⁹, -СО2К⁹, С1-С₁₀алкил, С₁С₁₀алкокси, С₁-С₁₀алканоилокси, бензоилокси, С₁-С₁₀алканоил, С₁-С₁₀гидроксиалкил или бензоил,

К^9а и К^9Ь имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород или С1-С10алкил, К⁹ обозначает водород или С1-С₁₀алкил и, если Υ обозначает радикалы -НК^9аК^9Ь, то физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли указанных соединений, а если Υ обозначает радикалы -СО₂К⁹, где К⁹ обозначает водород, то физиологически приемлемые соли присоединения оснований;

оплодотворение по меньшей мере одной яйцеклетки в пробирке с получением эмбриона; имплантацию эмбриона в матку или фаллопиевы трубы млекопитающего.
15. Способ по п.14, где 17а-фторалкилированный антагонист рецептора прогестерона вводят млекопитающему в суточной дозе 0,1-10 мг/кг.
16. Способ по п.14, где 17а-фторалкилированный антагонист рецептора прогестерона вводят млекопитающему в количестве 0,1-1 мг/кг в один из дней во время постовуляторной фазы эндометриального цикла.
17. Способ ингибирования ускоренного созревания эндометрия у женщины, подвергающейся лечению с целью повышения фертильности, отличающийся тем, что пациентке вводят по меньшей мере одно соединение формулы I

К² обозначает С_пР_тН₀, где η равно 1-6, предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6, т>1 и т+о=2п+1,

К³ обозначает свободную этерифицированную с образованием простого эфира или этерифицированную с образованием сложного эфира гидроксигруппу,

К⁴ и К⁵ каждый обозначает водород или они вместе образуют дополнительную связь или метиленовую группу, где К⁶ обозначает водород, С₁-С₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с раз- 11 008057 ветвленной цепью или галоген,

К⁷ обозначает водород, С1-С₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или, если 8ΐ обозначает стероидную АВС-кольцевую систему А или В, то К⁶ и К⁷ могут также вместе образовывать дополнительную связь,

X обозначает кислород, гидроксиимино (=Ν-ΟΗ) или два атома водорода,

К⁸ обозначает Υ или арил, необязательно замещенный в нескольких положениях группой Υ, отличной от Н,

Υ обозначает водород, галоген, -ОН, -ΝΟ₂, -Ν₃, -СЧ -ΝΚ -ΝΗ8Ο₂Κ⁹, -СО2К⁹, СрСюалкил, С1С10алкокси, С₁-С₁₀алканоилокси, бензоилокси, С₁-С₁₀алканоил, С₁-С₁₀гидроксиалкил или бензоил,

К^9а и К^9Ь имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает водород или С₁С10алкил,

К⁹ обозначает водород или С₁-С₁₀алкил и, если Υ обозначает радикалы -ЧК^9аК^9Ь, то физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли указанных соединений, а если Υ обозначает радикалы -СО₂К⁹, где К⁹ обозначает водород, то физиологически приемлемые соли присоединения оснований.
18. Способ достижения состояния беременности у женщины, который предусматривает стимуляцию яичников пациентки путем ведения фолликулостимулирующего агента, где агент содержит фолликулостимулирующий гормон;

удаление яйцеклеток из яичника подвергнутой стимуляции пациентки;

введение пациентке во время постовуляторной фазы эндометриального цикла по меньшей мере одного соединения формулы I где К¹ обозначает метил или этил, К² обозначает С_пР_тН₀, где η равно 1-6, предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6, т>1 и т+о=2п+1,

К³ обозначает свободную этерифицированную с образованием простого эфира или этерифицированную с образованием сложного эфира гидроксигруппу,

К⁴ и К⁵ каждый обозначает водород или они вместе образуют дополнительную связь или метиленовую группу,

8ΐ обозначает стероидную АВС-кольцевую систему, где фрагменты А, В или С имеют частичные формулы где К⁶ обозначает водород, С₁-С₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или галоген,

К⁷ обозначает водород, С₁-С₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или, если 8ΐ обозначает стероидную АВС-кольцевую систему А или В, то К⁶ и К⁷ могут также вместе образовывать дополнительную связь,

X обозначает кислород, гидроксиимино (=Ν-ΟΗ) или два атома водорода,

К⁸ обозначает Υ или арил, необязательно замещенный в нескольких положениях группой Υ, отличной от Н,

Υ обозначает водород, галоген, -ОН, -ΝΟ₂, -Ч, -СЧ -ΝΕ⁹^, -NΗ8Ο2Κ⁹, -С()-[> С1-С_юалкил, С1С₁₀алкокси, С₁-С₁₀алканоилокси, бензоилокси, С₁-С₁₀алканоил, С₁-С₁₀гидроксиалкил или бензоил,

К^9а и К^9Ь имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает водород или С₁С10алкил,

К⁹ обозначает водород или С₁-С₁₀алкил и, если Υ обозначает радикалы -ΝΙ<^9ηΙ<⁹¹’, то физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли указанных соединений, а если Υ обозначает радикалы -ОТ^⁹, где К⁹ обозначает водород, то физиологи

- 12 008057 чески приемлемые соли присоединения оснований; оплодотворение по меньшей мере одной яйцеклетки в пробирке с получением эмбриона; имплантацию эмбриона в матку или фаллопиевы трубы млекопитающего.
19. Способ ингибирования ускоренного созревания эндометрия у самки млекопитающего кроме человека, подвергающейся лечению с целью повышения фертильности для достижения состояния беременности, отличающийся тем, что млекопитающему во время постовуляторной фазы эндометриального цикла вводят по меньшей мере одно соединение формулы I

К² обозначает С_пР_тН_о, где η равно 1-6, предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6, т>1 и т+о=2п+1,

К³ обозначает свободную этерифицированную с образованием простого эфира или этерифицированную с образованием сложного эфира гидроксигруппу,

К⁴ и К⁵ каждый обозначает водород или они вместе образуют дополнительную связь или метиленовую группу,

81 обозначает стероидную АВС-кольцевую систему, где фрагменты А, В или С имеют частичные формулы ^А в с где К⁶ обозначает водород, С₁-С₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или галоген,

К⁷ обозначает водород, С₁-С₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или, если 81 обозначает стероидную АВС-кольцевую систему А или В, то К⁶ и К⁷ могут также вместе образовывать дополнительную связь,

X обозначает кислород, гидроксиимино (=Ν-ΟΗ) или два атома водорода,

К⁸ обозначает Υ или арил, необязательно замещенный в нескольких положениях группой Υ, отличной от Н,

Υ обозначает водород, галоген, -ОН, -Ш₂, -Ν₃, -ΟΝ, -МК^9аК^9Ь, -№Н8О2К⁹, -СО2К⁹, С₁-С₁₀алкил, С₁С₁₀алкокси, С₁-С₁₀алканоилокси, бензоилокси, С₁-С₁₀алканоил, С₁-С₁₀гидроксиалкил или бензоил,

К^9а и К^9Ь имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает водород или С₁С10алкил,

К⁹ обозначает водород или С₁-С₁₀алкил и, если Υ обозначает радикалы -ΝΙ<^9ηΙ<⁹¹’, то физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли указанных соединений, а если Υ обозначает радикалы -СО2К⁹, где К⁹ обозначает водород, то физиологически приемлемые соли присоединения оснований.
20. Способ достижения состояния беременности у самки млекопитающего кроме человека, который предусматривает стимуляцию яичников млекопитающего путем введения млекопитающему фолликулостимулирующего агента, где агент содержит фолликулостимулирующий гормон;

удаление яйцеклеток из яичника подвергнутого стимуляции млекопитающего;

введение млекопитающему во время постовуляторной фазы эндометриального цикла по меньшей мере одного соединения формулы I

- 13 008057

К² обозначает С_пР_тН₀, где η равно 1-6, предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6, т>1 и т+о=2п+1,

К³ обозначает свободную этерифицированную с образованием простого эфира или этерифицированную с образованием сложного эфира гидроксигруппу,

К⁴ и К⁵ каждый обозначает водород или они вместе образуют дополнительную связь или метиленовую группу,

81 обозначает стероидную АВС-кольцевую систему, где фрагменты А, В или С имеют частичные формулы ^А в с где К⁶ обозначает водород, С1-С₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или галоген,

К⁷ обозначает водород, С_гС₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или, если 81 обозначает стероидную АВС-кольцевую систему А или В, то К⁶ и К⁷ могут также вместе образовывать дополнительную связь,

X обозначает кислород, гидроксиимино (=Ν-ΟΗ) или два атома водорода,

К⁸ обозначает Υ или арил, необязательно замещенный в нескольких положениях группой Υ, отличной от Н,

Υ обозначает водород, галоген, -ОН, -ΝΟ₂, -Ν₃, -С^ ^К^9аК^9Ь, -№Н8О2К⁹, -СО2К⁹, СщСщалкил, С_гСщалкокси, С1-Сюалканоилокси, бензоилокси, СщСщалканоил, СщСщгидроксиалкил или бензоил,

К^9а и К^9Ь имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает водород или С1Сщалкил,

К⁹ обозначает водород или С^Сщалкил и, если Υ обозначает радикалы ^К^9аК^9Ь, то физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли указанных соединений, а если Υ обозначает радикалы -СО₂К⁹, где К⁹ обозначает водород, то физиологически приемлемые соли присоединения оснований;

оплодотворение по меньшей мере одной яйцеклетки в пробирке с получением эмбриона; имплантацию эмбриона в матку или фаллопиевы трубы млекопитающего.
21. Способ ингибирования ускоренного созревания эндометрия у женщины, подвергающейся лечению с целью повышения фертильности, отличающийся тем, что женщине во время постовуляторной фазы эндометриального цикла вводят по меньшей мере один 17а-фторалкилированный антагонист рецеп-

К² обозначает С_пР_тН₀, где η равно 1-6, предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6, т>1 и т+о=2п+1,

К³ обозначает свободную этерифицированную с образованием простого эфира или этерифицированную с образованием сложного эфира гидроксигруппу,

К⁴ и К⁵ каждый обозначает водород или они вместе образуют дополнительную связь или метиленовую группу,

81 обозначает стероидную АВС-кольцевую систему, где фрагменты А, В или С имеют частичные формулы

- 14 008057

А в С где К⁶ обозначает водород, С1-С₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или галоген,

К⁷ обозначает водород, С1-С₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или, если 8ΐ обозначает стероидную АВС-кольцевую систему А или В, то К⁶ и К⁷ могут также вместе образовывать дополнительную связь,

X обозначает кислород, гидроксиимино (=Ν-ΟΗ) или два атома водорода,

К⁸ обозначает Υ или арил, необязательно замещенный в нескольких положениях группой Υ, отличной от Н,

Υ обозначает водород, галоген, -ОН, -ΝΟ2, -N3, -СЧ, -ЧК^9аК^9Ь, -Ν ΙΥ)% , -СО2К⁹, С1-С_юалкил, С1С1₀алкокси, С1-С1₀алканоилокси, бензоилокси, С1-С1₀алканоил, С1-С1₀гидроксиалкил или бензоил,

К^9а и К^9Ь имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает водород или С₁С1₀алкил,

К⁹ обозначает водород или С1-С_юалкил и, если Υ обозначает радикалы -ЧК^9аК^9Ь, то физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли указанных соединений, а если Υ обозначает радикалы -СО₂К⁹, где К⁹ обозначает водород, то физиологически приемлемые соли присоединением оснований;

оплодотворение по меньшей мере одной яйцеклетки в пробирке с получением эмбриона; имплантацию эмбриона в матку или фаллопиевы трубы млекопитающего.
22. Способ ингибирования ускоренного созревания эндометрия у женщины, подвергающейся лечению с целью повышения фертильности, отличающийся тем, что женщине после лечения с целью повышения фертильности во время постовуляторной фазы эндометриального цикла вводят по меньшей мере один 17а-фторалкилированный антагонист рецептора прогестерона формулы Г

К² обозначает С_пР_тН_о, где η равно 1-6, предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6, т>1 и т+о=2п+1,

К³ обозначает свободную этерифицированную с образованием простого эфира или этерифицированную с образованием сложного эфира гидроксигруппу,

К⁴ и К⁵ каждый обозначает водород или они вместе образуют дополнительную связь или метиленовую группу,

8ΐ обозначает стероидную АВС-кольцевую систему, где фрагменты А, В или С имеют частичные формулы ^А в с где К⁶ обозначает водород, С_гС₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или галоген,

К⁷ обозначает водород, С_гС₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или, если 8ΐ обозначает стероидную АВС-кольцевую систему А или В, то К⁶ и К⁷ могут также вместе образовывать дополнительную связь,

- 15 008057

X обозначает кислород, гидроксиимино (=Ν-ΟΗ) или два атома водорода,

К⁸ обозначает Υ или арил, необязательно замещенный в нескольких положениях группой Υ, отличной от Н,

Υ обозначает водород, галоген, -ОН, -ΝΟ₂, -Ν₃, -ΟΝ, NN К -ΝΗ8Ο₂Κ⁹, -СО2К⁹, С1-Сюалкил, С_г

С₁₀алкокси, С1-Сщалканоилокси, бензоилокси, С_гС₁₀алканоил, С₁-С₁₀гидроксиалкил или бензоил,

К^9а и К^9Ь имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает водород или С₁С₁₀алкил,

К⁹ обозначает водород или С₁-С₁₀алкил и, если Υ обозначает радикалы -ΝΙ<^9αΙ<⁹¹’, то физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли указанных соединений, а если Υ обозначает радикалы -СО₂К⁹, где К⁹ обозначает водород, то физиологически приемлемые соли присоединения оснований;

оплодотворение по меньшей мере одной яйцеклетки в пробирке с получением эмбриона; имплантацию эмбриона в матку или фаллопиевы трубы млекопитающего.
23. Способ ингибирования ускоренного созревания эндометрия у самки млекопитающего кроме человека, подвергающейся лечению с целью повышения фертильности для достижения состояния беременности, отличающийся тем, что млекопитающему после лечения с целью повышения фертильности во время постовуляторной фазы эндометриального цикла вводят по меньшей мере один 17αфторалкилированный антагонист рецептора прогестерона где К¹ обозначает метил или этил, К² обозначает С_пР_тН₀, где η равно 1-6, предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6, т>1 и т+о=2п+1,

К³ обозначает свободную этерифицированную с образованием простого эфира или этерифицированную с образованием сложного эфира гидроксигруппу,

К⁴ и К⁵ каждый обозначает водород или они вместе образуют дополнительную связь или метиленовую группу, где К⁶ обозначает водород, С₁-С₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или галоген,

К⁷ обозначает водород, С₁-С₄алкильную группу с прямой цепью или С₃-С₄алкильную группу с разветвленной цепью или, если 8ΐ обозначает стероидную АВС-кольцевую систему А или В, то К⁶ и К⁷ могут также вместе образовывать дополнительную связь,

X обозначает кислород, гидроксиимино (=Ν-ΟΗ) или два атома водорода,

К⁸ обозначает Υ или арил, необязательно замещенный в нескольких положениях группой Υ, отличной от Н,

Υ обозначает водород, галоген, -ОН, -ΝΟ2, -Ν3, -СЧ -№^9аК^9Ь, -NΗ8Ο2Κ⁹, ΤΟΝ , С1-С_юалкил, С1С₁₀алкокси, С₁-С₁₀алканоилокси, бензоилокси, С₁-С₁₀алканоил, С₁-С₁₀гидроксиалкил или бензоил,

К^9а и К^9Ь имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает водород или С₁С₁₀алкил,

К⁹ обозначает водород или С₁-С₁₀алкил и, если Υ обозначает радикалы -МК.^9аК^9Ь, то физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли указанных соединений, а если Υ обозначает радикалы -СС)₂1<⁹, где К⁹ обозначает водород, то физиологически приемлемые соли присоединения оснований.

- 16 008057

Общая схема опыта на кроликах с суперовуляцией