Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

EA007908B1 - Карбониламинопроизводные как новые ингибиторы гистондеацетилазы - Google Patents

Карбониламинопроизводные как новые ингибиторы гистондеацетилазы Download PDF

Info

Publication number
EA007908B1
EA007908B1 EA200401200A EA200401200A EA007908B1 EA 007908 B1 EA007908 B1 EA 007908B1 EA 200401200 A EA200401200 A EA 200401200A EA 200401200 A EA200401200 A EA 200401200A EA 007908 B1 EA007908 B1 EA 007908B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compounds
hydrogen
alkyloxy
amino
Prior art date
Application number
EA200401200A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401200A1 (ru
Inventor
Кристоф Ван Эмелен
Марк Густаф Селин Вердонк
Свен Францискус Анна Ван Брандт
Лео Якобус Йозеф Бакс
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200401200A1 publication Critical patent/EA200401200A1/ru
Publication of EA007908B1 publication Critical patent/EA007908B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/914—Hydrolases (3)
    • G01N2333/978—Hydrolases (3) acting on carbon to nitrogen bonds other than peptide bonds (3.5)
    • G01N2333/98—Hydrolases (3) acting on carbon to nitrogen bonds other than peptide bonds (3.5) acting on amide bonds in linear amides (3.5.1)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к новым соединениям формулы (I)где n, m, t, R, R, R, R, R, L, Q, X, Y и (А) имеют определенные значения, обладающие ингибирующей ферментативной активностью в отношении гистондеацетилазы, их получению, композициям, содержащим указанные соединения, и их применению в качестве лекарственных средств.

Description

Данное изобретение относится к соединениям, обладающим ферментативной активностью ингибирования гистондеацетилазы (НЭЛС). Оно также относится к способам их получения, к композициям, содержащим их, а также к их применению, как ίη νίίτο, так и ίη νίνο, для ингибирования НЭАС и в качестве лечебного средства, например в качестве лекарственного средства для подавления пролиферативных состояний, таких как рак и псориаз.
Во всех эукариотических клетках геномная ДНК в хроматине ассоциирует с гистонами с образованием нуклеосом. Каждая нуклеосома состоит из октамера белка, состоящего из двух копий каждого из гистонов Н2А, Н2В, Н3 и Н4. ДНК обвивает такую белковую сердцевину с помощью основных аминокислот гистонов, взаимодействующих с отрицательно заряженными фосфатными группами ДНК. Самой обычной посттрансляционной модификацией таких коровых гистонов является обратимое ацетилирование ε-аминогрупп консервативных высокоосновных Ν-концевых лизиновых остатков. Устойчивое состояние ацетилирования гистонов устанавливается за счет динамического равновесия между конкурирующими гистонацетилтрансферазой(ами) и гистондеацетилазой(ами), называемыми в данном описании НОАС. Ацетилирование и деацетилирование гистонов долгое время связывали с транскрипционным контролем. Современное клонирование генов, кодирующих различные гистонацетилтрансферазы и гистондеацетилазы, дало возможное объяснение соотношения между ацетилированием гистонов и транскрипционным контролем. Обратимое ацетилирование гистонов может привести к реконструкции хроматина и, как таковое, действует как контрольный механизм транскрипции генов. Вообще, гиперацетилирование гистонов облегчает экспрессию генов, в то время как деацетилирование гистонов коррелирует с транскрипционной репрессией. Показано, что гистонацетилтрансферазы действуют как коактиваторы транскрипции, в то время как гистондеацетилазы, как было обнаружено, принадлежат к каскаду реакций транскрипционной репрессии.
Динамическое равновесие между ацетилированием и деацетилированием гистонов существенно для нормального роста клеток. Ингибирование гистондеацетилазы приводит к задержке клеточного цикла, клеточной дифференцировке, апоптозу и реверсированию трансформированного фенотипа. Поэтому ингибиторы НОАС могут иметь большой терапевтический потенциал при лечении клеточнопролиферативных заболеваний или состояний (Маткз е! а1., №1иге К.еу1е\\ъ: Сапсег, 1:194-202, 2001).
Исследование ингибиторов гистондеацетилаз (НОАС) показывает, что действительно эти ферменты играют важную роль в пролиферации и дифференцировке клеток. Ингибитор трихостатин А (Т8А) вызывает задержку клеточного цикла в обеих фазах О1 и 02, возвращает в исходное состояние трансформированный фенотип различных клеточных линий и индуцирует дифференцировку клеток лейкоза Фрейда и др. Сообщалось, что Т8А (и субероиланилидгидроксамовая кислота - 8АНА) ингибирует рост клеток, индуцирует терминальную дифференцировку и предотвращает образование опухолей у мышей (Ρίηηίη е! а1., №1иге, 401:188-193, 1999).
Также сообщалось, что трихостатин А пригоден при лечении фиброза, например фиброза печени, и цирроза печени (0еег15 е! а1., заявка на европейский патент ЕР 0827742, опубликована 11 марта 1998 г.).
В международной заявке νΘ01/38322, опубликованной 31 мая 2001 г., описываются, среди прочих, ингибиторы гистондеацетилазы общей формулы Су-Ь1-Ат-У1-С(О)^Н-7, а также композиции и способы лечения клеточнопролиферативных заболеваний и состояний.
В международной заявке νΘ01/7 0675, опубликованной 27 сентября 2001 г., описываются ингибиторы гистондеацетилазы формулы Су-Х-У'-ν и С'у-8(О)2ХН-У3-’М, а также композиции и способы лечения клеточнопролиферативных заболеваний и состояний.
Проблема, которую следует решить, состоит в получении ингибиторов гистондеацетилазы с высокой ферментативной активностью, показывающих также такие выгодные свойства, как клеточная активность и повышенная биологическая доступность, предпочтительно оральная биологическая доступность, и имеющих слабые побочные действия или не имеющих их.
Новые соединения настоящего изобретения решают описанные выше проблемы. Соединения отличаются от соединений известного уровня техники по строению.
Соединения настоящего изобретения показывают ίη νίίτο превосходную ферментативную активность ингибирования гистондеацетилазы. Соединения настоящего изобретения обладают выгодными свойствами в отношении клеточной активности и специфическими свойствами в отношении ингибирования развития клеточного цикла в обеих контрольных точках О1 и 02 (способность индуцировать р21). Соединения настоящего изобретения показывают хорошую метаболическую устойчивость и высокую биологическую доступность, и конкретнее, они показывают оральную биологическую доступность.
Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)
- 1 007908 где η равен 1;
т равен 0 или 1 и когда т равен 0, тогда имеется в виду непосредственная связь; ί равен 0, 1, или 2 и когда ί равен 0, тогда имеется в виду непосредственная связь;
“СС;
каждый 0 представляет собой азот или каждый X представляет собой азот или каждый Υ представляет собой азот или ’
В1 представляет собой -С(О)ХН(ОН);
К2 представляет собой водород, С1-6-алкил;
-Ь- представляет собой непосредственную связь;
каждый К3 представляет независимо атом водорода, и один атом водорода может быть заменен заместителем, выбранным из арила; К4 представляет собой водород; К5 представляет собой водород;
представляет собой радикал, выбранный из числа
$
где каждый 8 равен независимо 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый К6 и К7 выбирают, независимо, из группы, в которую входят водород; галоген; С1-6-алкил; С1-6-алкилокси;
каждый К6 и К7 может находиться у атома азота, замещая водород;
его Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли присоединения и их стереохимически изомерные формы.
Предпочтительным воплощением изобретения является соединение формулы (I), где η равен 1; т равен 0 или 1; ί равен —сС
0, 1 или 2; каждый 0 представляет собой :
К1 представляет собой -Ε'(Ο)ΝΙ 1(О11); К2 представляет собой водород; -Ь- представляет собой непосредственную связь; К4 представляет собой водород; К5 представляет собой водород;
—(а) представляет собой радикал, выбранный из числа (а-1), (а-20), (а-27), (а-28), (а-29), (а-41) или (а-42); каждый 8 равен, независимо, 0, 1 или 2; и каждый К6 выбирают независимо из числа водорода, галогена, С1-6-алкила или С1-6-алкилокси.
Еще одним предпочтительным воплощением изобретения является соединение формулы (I), а именно соединение представленное формулой
Другим воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемые носители и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эф
- 2 007908 фективное количество соединения формулы (I).
Еще одним воплощением настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции тщательным смешиванием фармацевтически приемлемых носителей и соединений формулы (I).
Следующим воплощением изобретения является применение соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства.
К еще одному воплощению настоящего изобретения относится применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения пролиферативных заболеваний.
Воплощением данного изобретения является также способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы (II) вводят во взаимодействие с соответствующей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота (СГ3СООН), и получают гидроксамовую кислоту формулы (Еа), где К1 представляет собой -С(О)ИН(ОН)
К4
К следующему воплощению настоящего изобретения относится способ детекции или идентификация НИАС в биологическом образце, включающий детекцию или определение образования комплекса между меченым соединением формулы (I) и НИАС.
Воплощением данного изобретения также является сочетание противораковых средств и соединений формулы (I) в качестве ингибитора НИАС.
Термин ингибитор гистондеацетилазы используется для обозначения соединения, способного взаимодействовать с гистондеацетилазой и ингибировать ее активность, конкретнее - ее ферментативную активность. Ингибирование ферментативной активности гистондеацетилазы означает ослабление способности гистондеацетилазы удалять ацетильную группу из гистона. Предпочтительно, такое ингибирование является специфическим, т.е., ингибитор гистондеацетилазы ослабляет способность гистондеацетилазы удалять ацетильную группу из гистона в концентрации, которая ниже, чем концентрация ингибитора, которая требуется для получения некоторого другого эффекта, неродственного биологическому.
Используемый в приведенных выше определениях и далее термин галоген является общим для фтора, хлора, брома и иода; С1-4-алкил определяет линейные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2-метилпропил и т.п.; С1-б-алкил включает С1-4-алкил и его более высокие гомологи с 5-6 атомами углерода, такие как, например, пентил, 2-метилбутил, гексил, 2-метилпентил и т.п.; С1-6алкандиил определяет двухвалентные линейные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-6 атомами углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5пентандиил, 1,6-гександиил и их разветвленные изомеры, такие как 2-метилпентандиил, 3метилпентандиил, 2,2-диметилбутандиил, 2,3-диметилбутандиил и т.п.; тригалоген-С1-6-алкил определяет С1-6-алкил, содержащий три идентичных или разных галогенозаместителя, например трифторметил; С2-6алкендиил определяет двухвалентные линейные и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну двойную связь и 2-6 атомов углерода, такие как, например, этендиил, 2-пропендиил, 3бутендиил, 2-пентендиил, 3-пентендиил, 3-метил-2-бутендиил и т.п.; аминоарил определяет арил, замещенный амино; и С3-1о-циклоалкил включает циклические углеводородные группы с 3-10 атомами углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил и т. п.
Термин другая Ζη-хелатообразующая группа относится к группе, способной взаимодействовать с Ζη-ионом, который может присутствовать в сайте связывания фермента.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения охватывают фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований. Подразумевается, что упомянутые выше фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислот, которые способны образовывать соединения формулы (I). Соединения формулы (I), имеющие свойства оснований, можно превратить в их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот обработкой указанной формы основания под
- 3 007908 ходящей кислотой. Подходящими кислотами являются, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например, хлороводородная или бромоводородная кислота; серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, трифторуксусная, пропановая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая кислота и подобные кислоты.
Соединения формулы (I), имеющие кислотные свойства, можно превратить в их фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований обработкой указанной формы кислоты подходящим органическим или неорганическим основанием. Соответствующие формы солей присоединения оснований включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, литиевые, натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые соли, и т.п., соли с органическими основаниями, например, соли бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т. п.
Термин соли присоединения кислот или оснований также включает гидраты и формы присоединения растворителей, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Термин стереохимически изомерные формы соединений формулы (I), используемый в данном описании, определяет все возможные соединения, состоящие из одних и тех же атомов, связанных в одной и той же последовательности связей, но имеющие разные трехмерные структуры, не являющиеся взаимозаменяемыми, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не упоминется или не указано иное, химическое название соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми указанное соединение может обладать. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) как в чистой форме, так и в форме смесей друг с другом входят в объем настоящего изобретения.
Подразумевается, что Ν-оксидные формы соединений формулы (I) включают такие соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида, в частности, такие Ν-оксиды, где Ν-окисленными являются один или несколько атомов азота пиперидина, пиперазина или пиридазинила.
Некоторые соединения формулы (I) также могут существовать в их таутомерных формах. Подразумевается, что такие формы хотя и не указываются ясно в приведенной выше формуле, включены в объем настоящего изобретения.
Когда бы ни использовался далее в настоящем описании термин соединения формулы (I), подразумевается, что он также включает фармацевтически приемлемые соли присоединения и все стереоизомерные формы.
Подразумевается, что используемые в данном описании термины гистондеацетилаза и НЭАС относятся к любому ферменту из семейства ферментов, удаляющих ацетильную группу из ε-аминогрупп лизиновых остатков в Ν-конце гистона. Если в контексте не указано иное, подразумевается, что термин гистон относится к любому белку-гистону, включая Н1, Н2А, Н2В, Н3, Н4 и Н5, от любого вида. Человеческие белки НОЛС или генные продукты включают НЭЛС-1. НЭЛС-2. НЭЛС-3. НЭЛС-4. НЭЛС-5. НОАС-6. НЭЛС-7. НЭЛС-8. НЭЛС-9 и НПАС-10 и другие белки. Гистондеацетилаза также может происходить от источника, принадлежащего к простейшим или грибам.
Первая группа соединений, представляющих интерес, состоит из таких соединений формулы (I), к которым применимы одно или несколько из следующих ограничений:
a) η равен 1;
b) т равен 0 или 1;
c) 1 равен 0, 1 или 2;
Ф) каждый О представляет собой ’
е) К1 представляет собой -С(О)ЯН(ОН);
ί) К2 представляет собой водород или С1-6-алкил;
д) -Ь- представляет собой непосредственную связь;
И) К4 представляет собой водород;
ί) К5 представляет собой водород;
_(7)
.)) представляет собой радикал, выбранный из числа (а-1), (а-20), (а-25), (а-27), (а-28), (а-29), (а-41) или (а-42);
k) каждый 8 равен, независимо, 0, 1, 2 или 3;
l) каждый К6 выбирают, независимо, из числа водорода, галогена, С1-6-алкила или С1-6-алкилокси.
Вторая группа соединений, представляющих интерес, состоит из таких соединений формулы (I), к которым применимы одно или несколько из следующих ограничений:
- 4 007908
a) η равен 1;
b) т равен 0 или 1;
c) ΐ равен 0, 1 или 2;
-сС.
б) каждый О представляет собой ’
е) К1 представляет собой -С(О)ИН(ОН);
ί) К2 представляет собой водород;
д) -Ь- представляет собой непосредственную связь;
11) К4 представляет собой водород;
ί) К5 представляет собой водород;
1) представляет собой радикал, выбранный из числа (а-1), (а-20), (а-25), (а-27), (а-28), (а29), (а-41) или (а-42);
k) каждый 8 равен, независимо, 0, 1, 2 или 3;
l) каждый К6 выбирают, независимо, из числа водорода, галогена, С1-6-алкила или С1-6-алкилокси.
Третья группа соединений, представляющих интерес, состоит из таких соединений формулы (I), где К1 представляет собой -С(О)ИН(ОН).
Четвертая группа соединений, представляющих интерес, состоит из таких соединений формулы (I), где К1 представляет собой -С(О)ИН(ОН), и -Ь- представляет собой непосредственную связь.
Пятая группа соединений, представляющих интерес, состоит из таких соединений формулы (I), где К1 представляет собой -С(О)ИН(ОН), и К2 представляет собой водород.
Шестая группа соединений, представляющих интерес, состоит из таких соединений формулы (I), где К1 представляет собой -С(О)ИН(ОН), К2 представляет собой водород, и -Ь- представляет собой непо средственную связь.
Седьмая группа соединений, представляющих интерес, состоит из таких соединений формулы (I), к которым применимы одно или несколько из следующих ограничений:
a) ΐ равен 0;
b) т равен 0;
c) К1 представляет собой -С(О)ЫК8К9, -С(О)-С1-б-алкандиил-8К10, -\КС(О)\(ОН)К'. -\КС(О)С1-6-алкандиил-8К10, -ПК11С(О)С=Ы(ОН)К10 или другую Ζη-хелатообразующую группу, где К8 и К9 выбирают, каждый независимо, из числа водорода, гидрокси, гидрокси-С1-6-алкила или амино-С1-6-алкила;
б) К2 представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси, трифторметил или ди (С1-6-алкил)амино;
е) -Ь- представляет собой непосредственную связь или двухвалентный радикал, выбранный из числа С1-6-алкандиила, С1-6-алкандиилокси, амино или карбонила;
ί) К4 представляет собой водород, гидрокси, амино, гидрокси-С1-6-алкил, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси, арил-С1-6-алкил, аминокарбонил, амино-С1-6-алкил, С1-6-алкиламино-С1-6-алкил или ди (С1-6-алкил)аминоС1-6-алкил;
д) К5 представляет собой водород;
нЭ
1) представляет собой радикал, выбранный из числа (а-1), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а8), (а-9), (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а40), (а-41), (а-42), (а-44), (а-45), (а-46), (а-47), (а-48) или (а-51);
ί) каждый 8 равен, независимо, 0, 1, 2, 3 или 4;
.)) К6 представляет собой водород; галоген; гидрокси; амино; нитро; тригалоген-С1-6-алкил; тригалоген-С1-6-алкилокси; С1-6-алкил; С1-6-алкилокси; С1-6-алкилкарбонил; С1-6-алкилоксикарбонил; С1-6алкилсульфонил; гидрокси-С1-6-алкил; арилокси; ди(С1-6-алкил)амино; циано; тиофенил; фуранил; фуранил, замещенный гидрокси-С1-6-алкилом; бензофуранил; имидазолил; оксазолил; оксазолил, замещенный арилом и С1-6-алкилом; С1-6-алкилтриазолил; тетразолил; пирролидинил; пирролил; морфолинил; С1-6алкилморфолинил; пиперазинил; С1-6-алкилпиперазинил; гидрокси-С1-6-алкилпиперазинил; С1-6алкилоксипиперидинил; пиразолил; пиразолил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из числа С1-6-алкила или тригалоген-С1-6-алкила; пиридинил; пиридинил, замещенный С1-6алкилокси, арилокси или арилом; пиримидинил; хинолинил; индол; фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными, независимо, из числа галогена, С1-6-алкила, С1-6-алкилокси или трифторметила;
к) К7 представляет собой водород; галоген; гидрокси; амино; нитро; тригалоген-С1-6-алкил; тригалоген-С1-6-алкилокси; С1-6-алкил; С1-6-алкилокси; С1-6-алкилкарбонил; С1-6-алкилоксикарбонил; С1-6алкилсульфонил; гидрокси-С1-6-алкил; арилокси; ди(С1-6-алкил)амино; циано; пиридинил; фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными, независимо, из числа галогена, С1-6
- 5 007908 алкила, С1-6-алкилокси или трифторметила.
Восьмая группа соединений, представляющих интерес, состоит из таких соединений формулы (I), к которым применимы одно или несколько из следующих ограничений:
a) В8 и В9, каждый независимо, выбирают из числа водорода, гидрокси, гидрокси-С1-6-алкила, амино-С1-6-алкила или аминоарила;
b) В5 представляет собой водород, С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, гидрокси-С1-6-алкил, С1-6алкилокси-С1-6-алкил или ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил;
—О
c) представляет собой радикал, выбранный из числа (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-27), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а38), (а-39), (а-40), (а-41), (а-42), (а-43) или (а-44);
б) каждый В6 и В7 выбирают, независимо, из группы, в которую входят водород; галоген; гидрокси; амино; нитро; тригалоген-С1-6-алкил; тригалоген-С1-6-алкилокси; С1-6-алкил; С1-6-алкилокси; С1-6алкилокси-С1-6-алкилокси; С1-6-алкилкарбонил; С1-6-алкилсульфонил; циано-С1-6-алкил; гидрокси-С1-6алкил; гидрокси-С1-6-алкилокси; гидрокси-С1-6-алкиламино; амино-С1-6-алкилокси; ди(С1-6алкил)аминокарбонил; ди(гидрокси-С1-6-алкил)амино; (арил)(С1-6-алкил)амино; ди(С1-6-алкил)амино-С1-6алкилокси; ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкиламино; арилсульфонил; арилсульфониламино; арилокси; арилС2-6-алкендиил; ди(С1-6-алкил)амино; ди(С1-6-алкил) амино-С1-6-алкил; ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил (С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил; циано; тиофенил; тиофенил, замещенный ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил (С1-6-алкил)амино-С1-6-алкилом, ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкилом, С1-6-алкилпиперазинил-С1-6-алкилом или ди(гидрокси-С1-6-алкил)амино-С1-6-алкилом; фуранил; имидазолил; С1-6-алкилтриазолил; тетразолил; пирролидинил; пиперидинил-С1-6-алкилокси; морфолинил; С1-6-алкилморфолинил; морфолинил-С1-6алкилокси; морфолинил-С1-6-алкил; С1-6-алкилпиперазинил; С1-6-алкилпиперазинил-С1-6-алкилокси; С1-6алкилпиперазинил-С1-6-алкил; С1-6-алкилпиперазинилсульфонил; аминосульфонилпиперазинил-С1-6алкилокси; аминосульфонилпиперазинил; аминосульфонилпиперазинил-С1-6-алкил; ди(С1-6алкил)аминосульфонилпиперазинил; ди(С1-6-алкил)аминосульфонилпиперазинил-С1-6-алкил; гидроксиС1-6-алкилпиперазинил; гидрокси-С1-6-алкилпиперазинил-С1-6-алкил; С1-6-алкилоксипиперидинил; С1-6алкилоксипиперидинил-С1-6-алкил; гидрокси-С1-6-алкилокси-С1-6-алкилпиперазинил; гидрокси-С1-6-алкилоксиС1-6-алкилпиперазинил-С1-6-алкил; (гидрокси-С1-6-алкил)(С1-6-алкил)амино; (гидрокси-С1-6алкил)(С1-6алкил)амино-С1-6-алкил; пирролидинил-С1-6-алкилокси; пиразолил; тиопиразолил; пиразолил, замещенный двумя заместителями, выбранными из числа С1-6-алкила или тригалоген-С1-6-алкила; пиридинил; пиридинил, замещенный С1-6-алкилокси или арилом; пиримидинил; хинолинил; индол; фенил; фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, независимо, из числа галогена, амино, С1-6-алкила, С1-6алкилокси, гидрокси-С1-4-алкила, трифторметила, трифторметилокси, гидрокси-С1-4-алкилокси, С1-4алкилокси-С1-4-алкилокси, амино-С1-4-алкилокси, ди(С1-4-алкил)амино-С1-4-алкилокси, ди(С1-4алкил)амино, ди(С1-4-алкил)амино-С1-4-алкила, ди(С1-4-алкил)амино-С1-4-алкил(С1-4-алкил)амино-С1-4алкила, пиперидинил-С1-4-алкилокси, пирролидинил-С1-4-алкилокси, аминосульфонилпиперазинила, аминосульфонилпиперазинил-С1-4-алкила, ди(С1-4-алкил)аминосульфонилпиперазинила, ди(С1-4-алкил)аминосульфонилпиперазинил-С1-4-алкила, гидрокси-С1-4-алкилпиперазинила, гидрокси-С1-4-алкилпиперазинил-С1-4-алкила, С1-4-алкилоксипиперидинила, С1-4-алкилоксипиперидинил-С1-4-алкила, гидрокси-С1-4-алкилокси-С1-4-алкилпиперазинила, гидрокси-С1-4-алкилокси-С1-4-алкилпиперазинил-С1-4-алкила, (гидрокси-С1-4-алкил) (С1-4-алкил) амино, (гидрокси-С1-4-алкил) (С1-4-алкил) амино-С1-4-алкила, пирролидинил-С1-4-алкилокси, морфолинил-С1-4алкилокси, морфолинил-С1-4-алкила, С1-4-алкилпиперазинила, С1-4-алкилпиперазинил-С1-4-алкилокси, С1-4алкилпиперазинил-С1-4-алкила, гидрокси-С1-4-алкиламино, ди(гидрокси-С1-4-алкил)амино, ди(С1-4-алкил)аминоС1-4-алкиламино, аминотиадиазолила, аминосульфонилпиперазинил-С1-4-алкилокси или тиофенил-С1-4алкиламино.
Группа предпочтительных соединений состоит из таких соединений формулы (I), где
В8 и В9, каждый независимо, выбирают из числа водорода, гидрокси, гидрокси-С1-6-алкила, амино С1-6-алкила или аминоарила;
В5 представляет собой водород, С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, гидрокси-С1-6-алкил, С1-6-алкилоксиС1-6-алкил или ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил;
представляет собой радикал, выбранный из числа (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-27), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а38), (а-39), (а-40), (а-41), (а-42), (а-43) или (а-44); и каждый В6 и В7 выбирают независимо из группы, в которую входят водород; галоген; гидрокси; амино; нитро; тригалоген-С1-6-алкил; тригалоген-С1-6-алкилокси; С1-6-алкил; С1-6-алкилокси; С1-6-алкилокси-С1-6алкилокси; С1-6-алкилкарбонил; С1-6-алкилсульфонил; циано-С1-6-алкил; гидрокси-С1-б-алкил; гидрокси-С1-6алкилокси; гидрокси-С1-6-алкиламино; амино-С1-6-алкилокси; ди(С1-6-алкил)аминокарбонил; ди(гидрокси-С1-6-
- 6 007908 алкил)амино; арил(С1-6-алкил)амино; ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкилокси; ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкиламино; арилсульфонил; арилсульфониламино; арилокси; арил-С2-6-алкендиил; ди(С1-6-алкил)амино; ди(С1-6алкил)амино-С1-6-алкил; ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил (С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил; циано; тиофенил; тиофенил, замещенный ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил (С1-6-алкил)амино-С1-6-алкилом, ди(С1-6алкил)амино-С1-6-алкилом, С1-6-алкилпиперазинил-С1-6-алкилом или ди(гидрокси-С1-6-алкил)амино-С1-6алкилом; фуранил; имидазолил; С1-6-алкилтриазолил; тетразолил; пирролидинил; пиперидинил-С1-6алкилокси; морфолинил; С1-6-алкилморфолинил; морфолинил-С1-6-алкилокси; морфолинил-С1-6-алкил; С1-6-алкилпиперазинил; С1-6-алкилпиперазинил-С1-6-алкилокси; С1-6-алкилпиперазинил-С1-6-алкил; С1-6алкилпиперазинилсульфонил; аминосульфонилпиперазинил-С1-6-алкилокси; аминосульфонилпиперазинил; аминосульфонилпиперазинил-С1-6-алкил; ди(С1-6-алкил)аминосульфонилпиперазинил; ди(С1-6-алкил)аминосульфонилпиперазинил-С1-6-алкил; гидрокси-С1-6-алкилпиперазинил; гидрокси-С1-6-алкилпиперазинил-С1-6алкил; С1-6-алкилоксипиперидинил; С1-6-алкилоксипиперидинил-С1-6-алкил; гидрокси-С1-6-алкилокси-С1-6алкилпиперазинил; гидрокси-С1-6-алкилокси-С1-6-алкилпиперазинил-С1-6-алкил; (гидрокси-С1-6-алкил)(С1-6алкил)амино; (гидрокси-С1-6-алкил)(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил; пирролидинил-С1-6-алкилокси; пиразолил; тиопиразолил; пиразолил, замещенный двумя заместителями, выбранными из числа С1-6-алкила или тригалоген-С1-6-алкила; пиридинил; пиридинил, замещенный С1-6-алкилокси или арилом; пиримидинил; хинолинил; индол; фенил; фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, независимо, из числа галогена, амино, С1-6-алкила, С1-6-алкилокси, гидрокси-С1-4-алкила, трифторметила, трифторметилокси, гидрокси-С1-4-алкилокси, С1-4-алкилокси-С1-4-алкилокси, амино-С1-4-алкилокси, ди(С1-4-алкил)амино-С1-4алкилокси, ди(С1-4-алкил)амино, ди(С1-4-алкил)амино-С1-4-алкила, ди(С1-4-алкил)амино-С1-4-алкил(С1-4алкил)амино-С1-4-алкила, пиперидинил-С1-4-алкилокси, пирролидинил-С1-4-алкилокси, аминосульфонилпиперазинила, аминосульфонилпиперазинил-С1-4-алкила, ди(С1-4-алкил)аминосульфонилпиперазинила, ди(С1-4алкил)аминосульфонилпиперазинил-С1-4-алкила, гидрокси-С1-4-алкилпиперазинила, гидрокси-С1-4алкилпиперазинил-С1-4-алкила, С1-4-алкилоксипиперидинила, С1-4-алкилоксипиперидинил-С1-4-алкила, гидрокси-С1-4-алкилокси-С1-4-алкилпиперазинила, гидрокси-С1-4-алкилокси-С1-4-алкилпиперазинил-С1-4алкила, (гидрокси-С1-4-алкил)(С1-6-алкил)амино, (гидрокси-С1-4-алкил)(С1-6-алкил)амино-С1-4-алкила, пирролидинил-С1-4-алкилокси, морфолинил-С1-4-алкилокси, морфолинил-С1-4-алкила, С1-4алкилпиперазинила, С1-4-алкилпиперазинил-С1-4-алкилокси, С1-4-алкилпиперазинил-С1-4-алкила, гидрокси-С1-4-алкиламино, ди(гидрокси-С1-4-алкил)амино, ди(С1-4-алкил)амино-С1-4-алкиламино, аминотиадиазолила, аминосульфонилпиперазинил-С1-4-алкилокси или тиофенил-С1-4-алкиламино.
Другая группа предпочтительных соединений состоит из таких соединений формулы (I), где ΐ равен 0 травен 0;
К1 представляет собой -С(О)\Н'Н', -С(О)-С1-6-алкандиил-8К10, -\Н С(О)\(ОН)Н', -\Н С(О)-С алкандиил-8К10, -ΝΡθ’(0)0’=Ν(ΟΗ)Κ10 или другую Ζη-хелатообразующую группу, где К8 и К9 выбирают, каждый независимо, из числа водорода, гидрокси, гидрокси-С1-6-алкила или амино-С1-6-алкила;
К2 представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси, трифторметил или ди(С1-6-алкил)амино;
-Ь- представляет собой непосредственную связь или двухвалентный радикал, выбранный из числа С1-6-алкандиила, С1-6-алкандиилокси, амино или карбонила;
К4 представляет собой водород, гидрокси, амино, гидрокси-С1-6-алкил, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси, арил-С1-6-алкил, аминокарбонил, амино-С1-6-алкил, С1-6-алкиламино-С1-6-алкил или ди(С1-6-алкил)аминоС1-6-алкил;
К5 представляет собой водород;
представляет собой радикал, выбранный из числа (а-1), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а24), (а-25), (а-26), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а40), (а-41), (а-42), (а-44), (а-45), (а-4б), (а-47), (а-48) или (а-51);
каждый 8 равен, независимо, 0, 1, 2, 3 или 4;
К6 представляет собой водород; галоген; гидрокси; амино; нитро; тригалоген-С1-6-алкил; тригалоген-С1-6-алкилокси; С1-6-алкил; С1-6-алкилокси; С1-6-алкилкарбонил; С1-6-алкилоксикарбонил; С1-6алкилсульфонил; гидрокси-С1-6-алкил; арилокси; ди(С1-6-алкил)амино; циано; тиофенил; фуранил; фуранил, замещенный гидрокси-С1-6-алкилом; бензофуранил; имидазолил; оксазолил; оксазолил, замещенный арилом и С1-6-алкилом; С1-6-алкилтриазолил; тетразолил; пирролидинил; пирролил; морфолинил; С1-6алкилморфолинил; пиперазинил; С1-6-алкилпиперазинил; гидрокси-С1-6-алкилпиперазинил; С1-6алкилоксипиперидинил; пиразолил; пиразолил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из числа С1-6-алкила или тригалоген-С1-6-алкила; пиридинил; пиридинил, замещенный С1-6алкилокси или арилом; пиримидинил; хинолинил; индол; фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными, независимо, из числа галогена, С1-6-алкила, С1-6-алкилокси или трифторметила; и
- 7 007908
К7 представляет собой водород; галоген; гидрокси; амино; нитро; тригалоген-С1_б-алкил; тригалоген-С1_6-алкилокси; С1-6-алкил; С1-6-алкилокси; С1-б-алкилкарбонил; С1-6-алкилоксикарбонил; С1-6алкилсульфонил; гидрокси-С1-6-алкил; арилокси; ди(С1-6-алкил)амино; циано; пиридинил; фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными, независимо, из числа галогена, С1-6алкила, С1-6-алкилокси или трифторметила.
Группа более предпочтительных соединений состоит из таких соединений формулы (I), где η равен 1;
т равен 0 или 1;
ΐ равенО, 1 или 2;
“СС.
каждый О представляет собой ’
К1 представляет собой -ί.’(Ο)ΝΗ(ΟΗ);
К2 представляет собой водород или С1-6-алкил; -Ь- представляет собой непосредственную связь;
К4 представляет собой водород;
К5 представляет собой водород;
—(л) представляет собой радикал, выбранный из числа (а-1), (а-20), (а-25), (а-27), (а-28), (а-29), (а-41) или (а-42);
каждый 8 равен, независимо, 0, 1 или 2;
и каждый К6 выбирают, независимо, из числа водорода, галогена, С1-6-алкила или С1-6-алкилокси.
Группа даже более предпочтительных соединений состоит из таких соединений формулы (I), где η равен 1; т равен 0 или 1 ΐ равен 0, 1 или 2;
—ΓΧ· каждый О представляет собой ’
К1 представляет собой -ί.’(Ο)ΝΗ(ΟΗ);
К2 представляет собой водород;
-Ь- представляет собой непосредственную связь;
К4 представляет собой водород;
К5 представляет собой водород;
—69 представляет собой радикал, выбранный из числа (а-1), (а-20), (а-27), (а-28), (а-29), (а-41) или (а-42);
каждый 8 равен, независимо, 0, 1 или 2; и каждый К6 выбирают, независимо, из числа водорода, галогена, С1-6-алкила или С1-6-алкилокси.
Наиболее предпочтительным соединением является соединение 3
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и их Ν-оксиды и стереохимически изомерные формы можно получить обычными способами. Общий путь синтеза включает, например, этапы, перечисленные далее.
а) Гидроксамовые кислоты формулы (I), где К1 представляет собой -ί.’(Ο)ΝΗ(ΟΗ). причем указанные соединения относят к соединениям формулы (Га), можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (II) с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота (ΟΓ3ΟΟΟΗ). Указанное взаимодействие осуществляют в подходящем растворителе, таком как, например, метанол.
- 8 007908
Ь) Промежуточные соединения формулы (II) можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (III) с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии соответствующих реагентов, таких как моногидрохлорид К'-(этилкарбонимидоил)-№,Х-диметил-1,3-пропандиамина (ЕЭС) и 1-гидрокси-1Н-бензотриазол (НОВТ). Взаимодействие можно осуществлять в подходящем растворителе, таком как смесь ЭСМ и ТГФ.
К.4
К*
с) Промежуточные соединения формулы (III) можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (V) с подходящим основанием, таким как №ОН, в присутствии подходящего растворителя, такого как этанол.
й2 (ПП
Соединения формулы (I) также можно удобно получать с использованием метода твердофазного синтеза. Вообще, твердофазный синтез включает взаимодействие промежуточного соединения при синтезе с полимерным носителем. Такое промежуточное соединение на носителе затем может проходить через ряд стадий синтеза. После каждой стадии отфильтровыванием смолы и промывкой ее несколько раз различными растворителями удаляют примеси. На каждой стадии смолу можно разделять для взаимодействия с разными промежуточными соединениями на следующей стадии, причем таким образом создается возможность синтеза большого числа соединений. После последней стадии в процедуре смолу обрабатывают реагентом или способом, отщепляющим смолу от образца. Более подробное пояснение методов, используемых в твердофазной химии, дается, например, в работах Тйе СошЬша1опа1 1пс!ех (В.Вишп, Асабеппс Ргезз) и ХоуаЬюсйеш'з 1999 Са1а1о§ие & Рерибе 8уп1йез1з НапбЬоок (АоуаЬюсЬеш АП, 8ш12ег1апб), которые обе включены в данное описание в качестве ссылок.
Соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения могут содержать в своей структуре по меньшей мере один стереогенный центр. Такой стереогенный центр может присутствовать в Кили 8-конфигурации.
Соединения формулы (I), полученные описанными выше способами, могут представлять собой рацемические смеси энантиомеров, которые можно отделить друг от друга последующими процедурами разделения, известными в технике. Рацемические соединения формулы (I) можно превратить в соответ
- 9 007908 ствующие диастереомерные формы солей взаимодействием с подходящей хиральной кислотой. Затем указанные диастереомерные формы солей разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией и энантиомеры высвобождают из них под действием щелочи. Другой способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы также можно получить из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что взаимодействие происходит стереоспецифически. Предпочтительно, если нужен определенный стереоизомер, следует синтезировать указанное соединение стереоспецифическими способами получения. В таких способах преимущественно будут использоваться энантиомерно чистые исходные вещества.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и их стереоизомерные формы имеют ценные фармакологические свойства, проявляющиеся в том, что они обладают ингибирующим действием в отношении гистондеацетилазы (НОАС).
Данное изобретение относится к способу ингибирования аномального роста клеток, в том числе, трансформированных клеток, путем введения эффективного количества соединения изобретения. Аномальным является рост клеток, независимый от нормальных регуляторных механизмов (например, утрата контактного ингибирования). Сюда относятся ингибирование роста опухоли как непосредственно, за счет задержки роста, терминальной дифференцировки и/или апоптоза раковых клеток, так и косвенно, путем ингибирования неоваскуляризации опухолей.
Данное изобретение также относится к способу ингибирования роста опухолей путем введения субъекту, например млекопитающему (в более частном случае, человеку), нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения настоящего изобретения. В частности, данное изобретение относится к способу ингибирования роста опухолей путем введения эффективного количества соединений настоящего изобретения. Примерами опухолевых заболеваний, которые можно подавлять, являются, но не ограничиваются указанными, рак легких (например, аденокарцинома и, в том числе, немелкоклеточный рак легких), раковые заболевания поджелудочной железы (например, панкреатическая карцинома, такая как, например, экзокринная панкреатическая карцинома), раковые заболевания ободочной кишки (например, колоректальные карциномы, такие как, например, аденокарцинома ободочной кишки и аденома ободочной кишки), рак предстательной железы, в том числе, прогрессирующее заболевание, гемопоэтические опухоли лимфоидного ряда (например, острый лимфоцитарный лейкоз, В-клеточная лимфома, лимфома Беркитта), миелоидные лейкозы (например, острый миелоидный лейкоз (АМЬ), фолликулярный рак щитовидной железы, миелодиспластический синдром (МОБ), опухоли мезенхимного происхождения (например, фибросаркомы и рабдомиосаркомы), меланомы, тератокарциномы, нейробластомы, глиомы, доброкачественная опухоль кожи (например, кератоакантомы), карцинома молочной железы (например, прогрессирующий рак молочной железы), карцинома почек, карцинома яичников, карцинома мочевого пузыря и эпидермальная карцинома.
Соединения по изобретению можно использовать для других лечебных целей, например, для
a) сенсибилизации опухолей к радиотерапии путем введения соединения по изобретению перед, во время или после облучения опухоли для лечения рака;
b) лечения артропатий и остеопаталогических состояний, таких как ревматоидный артрит, остео артрит, ювенильный артрит, подагра, полиартрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит и системная красная волчанка;
c) ингибирования пролиферации клеток гладких мышц, в том числе, васкулярных пролиферативных расстройств, атеросклероза и рестеноза;
б) лечения воспалительных состояний и состояний кожи, таких как неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, аллергический ринит, болезнь трансплантат против хозяина, конъюнктивит, астма, АКИБ, болезнь Бехчета, отторжение трасплантата, крапивница, аллергический дерматит, гнездная алопеция, склеродерма, экзантема, экзема, дерматомиозит, акне, диабет, системная красная волчанка, болезнь Кавасаки, рассеянный склероз, эмфизема, кистозный фиброз и хронический бронхит;
е) лечения эндометриоза, маточного фиброза, дисфункционального маточного кровотечения и эндометриальной гиперплазии;
Г) лечения глазной васкуляризации, включая васкулопатию, поражающую ретинальные и хориоидальные сосуды;
д) лечения сердечной дисфункции;
11) ингибирования иммуносупрессорных состояний, например лечения ВИЧ-инфекций;
ί) лечения ренальной дисфункции;
_)) подавления эндокринных расстройств;
k) ингибирования дисфункции глюконеогенеза;
l) лечения невропатологии, например болезни Паркинсона, или невропатологии, которая приводит к расстройству познавательной способности, например, болезни Альцгеймера, или нейронных болезней, связанных с полиглутамином;
т) ингибирования нервно-мышечной патологии, например амиотрофического бокового склероза;
- 10 007908
η) лечения спинально-мышечной атрофии;
o) лечения других патологических состояний, поддающихся лечению путем потенциирования экспрессии гена;
p) усиления генной терапии.
Итак, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства, а также к применению указанных соединений формулы (I) для получения лечебного средства для лечения одного или нескольких из вышеуказанных состояний.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и стереоизомерные формы могут иметь ценные диагностические свойства в том отношении, что их можно использовать для детекции или идентификации НИАС в биологическом образце, включая детекцию или определение образования комплекса между меченым соединением и НИАС.
В способах детекции или идентификации можно использовать соединения, помеченные веществами-метками, такими как радиоизотопы, ферменты, флуоресцентные вещества, люминесцентные вещества и т.д.. Примерами радиоизотопов являются 125Σ, 131Σ, 3Н и 14С. Ферменты, как правило, делают детектируемыми путем соединения с соответствующим субстратом, который, в свою очередь, катализирует реакцию детекции. Их примерами являются, например, бета-галактозидаза, бета-глюкозидаза, щелочная фосфатаза, пероксидаза и малатдегидрогеназа, и предпочтительна пероксидаза из хрена. Люминесцентные вещества включают, например, люминол, производные люминола, люциферин, экворин и люциферазу.
Биологические образцы можно определить как ткань организма или жидкости организма. Примерами жидкостей организма являются цереброспинальная жидкость, кровь, плазма, сыворотка, моча, мокрота, слюна и т.п.
С учетом их полезных фармакологических свойств, обсуждаемые соединения можно ввести в состав разных фармацевтических форм для целей введения.
Для того, чтобы получить фармацевтические композиции данного изобретения, эффективное количество определенного соединения, в форме соли присоединения основания или кислоты, в качестве активного ингредиента объединяют при тщательном перемешивании с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь самые разные формы, в зависимости от формы препарата, нужного для введения. Такие фармацевтические композиции представляют, желательно, единичную дозированную форму, подходящую предпочтительно для введения перорально, ректально, чрескожно или путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в оральной дозированной форме можно использовать любую из обычно используемых фармацевтических сред, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае оральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток.
Из-за легкости их введения таблетки и капсулы представляют наиболее благоприятную оральную единичную дозированную форму, и в таком случае, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель, как правило, будет содержать стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя можно включать и другие ингредиенты, например, способствующие растворению. Можно получить, например, растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получить суспензии для инъекций, и в таком случае можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие вещества и т.п. В композициях, подходящих для чрезкожного введения, носитель необязательно содержит вещество, усиливающие проникание, и/или подходящее смачивающее вещество, необязательно, в сочетании с небольшими количествами подходящих добавок любой природы, которые не оказывают существенного раздражающего действия на кожу. Указанные добавки могут облегчить нанесение на кожу и/или могут быть полезными при получении нужных композиций. Такие композиции можно вводить разными способами, например, в виде трансдермального пластыря, в виде капли или в виде мази.
Особенно выгодно получать указанные выше фармацевтические композиции в единичной дозированной форме для облегчения введения и равномерности дозировки. Используемый в данном описании и в формуле изобретения термин единичная дозированная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, причем каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное на получение нужного лечебного действия, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (в том числе, таблетки с насечками или с покрытием), капсулы, пилюли, порошки в пакетиках, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки и т.п., и множество таких разделенных дозированных форм.
Специалисты в данной области техники легко могут определить эффективное количество из результатов испытаний, представленных далее. Вообще, предполагается, что терапевтически эффективное количество будет составлять от 0,005 до 100 мг/кг веса тела, и в частности, от 0,005 до 10 мг/кг веса тела. Может оказаться подходящим введение требуемой дозы в виде двух, трех, четырех или большего числа
- 11 007908 субдоз через соответствующие интервалы в течение суток. Указанная субдоза может быть составлена в виде единичных дозированных форм, например, содержащих 0,5-500 мг, и в частности, 10-500 мг, активного ингредиента на единичную дозированную форму.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к сочетанию ингибитора НБЛС с другим противораковым средством, в особенности, для применения в качестве лекарственного средства, конкретнее, при лечении рака или родственных заболеваний.
Для лечения вышеуказанных состояний соединения изобретения можно выгодно использовать в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными средствами, в частности, с другими противораковыми средствами. Примерами противораковых средств являются координационные соединения платины, например цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин; таксановые соединения, например паклитаксел или доцетаксел;
ингибиторы топоизомеразы I, такие как соединения камптотецина, например иринотекан или топотекан;
ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые производные подофиллотоксина, например этопозид или тенипозид;
противоопухолевые алкалоиды растения барвинок, например винбластин, винкристин или винорелбин;
противоопухолевые производные нуклеозидов, например 5-флуороурацил, гемцитабин или капецитабин;
алкилирующие агенты, такие как горчичный газ или нитрозомочевина, например циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин или ломустин;
противоопухолевые производные антрациклинов, например даунорубицин, доксорубицин, идарубицин или митоксантрон;
антитела к НЕК2, например Тга81и/итаЬ;
антагонисты эстрогеновых рецепторов или селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, например тамоксифен, торемифен, дролоксифен, фаслодекс или ралоксифен;
ингибиторы ароматазы, такие как экземестан, анастрозол, летразол и ворозол; дифференцирующие агенты, такие как ретиноиды, витамин Ό и блокаторы метаболизма ретиноевой кислоты (КАМВА), например аккутан;
ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например азацитидин;
ингибиторы киназ, например флавоперидол, иматинибмезилат или гефитиниб;
ингибиторы фарнезилтрансферазы или другие ингибиторы НБАС.
Термин координационное соединение платины, используемый в данном описании, обозначает любое координационное соединение платины, ингибирующее рост опухолевых клеток, в котором платина предоставлена в форме иона.
Термин таксановые соединения обозначает класс соединений с таксановой циклической системой, родственные или полученные из экстрактов некоторых видов деревьев тиса (Тахи8).
Термин ингибиторы топоизомеразы используется для обозначения ферментов, способных изменять топологию ДНК в эукариотических клетках. Они являются критическим фактором для важных клеточных функций и клеточной пролиферации. Существует два класса топоизомераз в эукариотических клетках, а именно, типа I и типа II. Топоизомераза I представляет собой мономерный фермент с молекулярной массой приблизительно 100000. Фермент связывается с ДНК и вводит временный однонитевой разрыв, раскручивает двойную спираль (или создает возможность для ее раскручивания) и затем закрывает разрыв перед диссоциацией от цепи ДНК. Топоизомераза II имеет подобный механизм действия, который включает индукцию разрывов в цепи ДНК или образование свободных радикалов.
Термин соединения камптотецина используется для обозначения соединений, родственных или образованных от исходного камптотецина, представляющего собой нерастворимый в воде алкалоид, полученный из дерева СЫпе8е СатрюФесш аситша!а и дерева ШФап Νοΐ1ι;·ιροάνΙθ8 ΓοοΙίάα.
Термин подофиллотоксины используется для обозначения соединений, родственных или полученных из исходного подофиллотоксина, экстрагированного из растения мандрагоры.
Термин противоопухолевые алкалоиды растения барвинок используется для обозначения соединений, родственных или полученных из экстрактов растения барвинок (Ушса го8еа).
Термин алкилирующие агенты охватывает группу разных химических веществ, общим свойством которых является способность, в физиологических условиях, отдавать алкильные группы биологически жизнеспособным макромолекулам, таким как ДНК. С помощью большинства более важных агентов, таких как горчичные газы и нитрозомочевины, активные алкилирующие группы генерируются ίη νίνο после сложных реакций деградации, из которых некоторые являются ферментативными. Наиболее важными фармакологическими действиями алкилирующих агентов являются действия, которые нарушают фундаментальные механизмы, касающиеся пролиферации клеток, в частности, синтез ДНК и деление клеток. Способность алкилирующих агентов влиять на функцию и целостность ДНК в быстро пролифирирующих тканях создает основу для их терапевтических применений и, во многих случаях, для их ток
- 12 007908 сических свойств.
Термин противоопухолевые производные антрациклинов включает антибиотики, полученные из гриба 81гер. реийсик таг. саекшк, и их производные, характеризующиеся наличием тетрациклиновой циклической структуры с необычным сахаром даунозамином, присоединенным гликозидной связью.
Показано, что амплификация белка рецептора 2 человеческого эпидермального фактора роста (НЕК2) при первичных карциномах молочной железы коррелирует с плохим клиническим прогнозом для некоторых пациентов. ТгакШхитаЬ представляет собой полученное методом рекомбинантных ДНК гуманизированное моноклональное антитело 1д01-каппа высокой степени чистоты, которые с высокой аффинностью и специфичностью связываются с внеклеточным доменом рецептора НЕК2.
Многие злокачественные опухоли молочной железы имеют эстрогенные рецепторы, и рост таких опухолей можно стимулировать эстрогеном. Термины антагонисты эстрогеновых рецепторов и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов используются для обозначения конкурентных ингибиторов связывания эстрадиола с эстрогеновым рецептором (ЕК). Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, когда связываются с ЕК, индуцируют изменение в трехмерной структуре рецептора, ингибируя его связывание с реагирующим на эстроген элементом (ЕКЕ) в ДНК.
У женщин в период после менопаузы основным источником циркулирующего эстрогена является конверсия андрогенов надпочечников и яичников (андростендиона и тестостерона) в эстрогены (эстрон и эстрадиол) ферментом ароматазой в периферических тканях. Депривация эстрогена через ингибирование или инактивацию ароматазы является эффективным и избирательным лечением для некоторых пациенток с гормонзависимым раком молочной железы в период после менопаузы.
Термин антиэстроген используется в данном описании не только для антагонистов эстрогеновых рецепторов и селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, но также для ингибиторов ароматазы, описанных выше.
Термин дифференцирующие агенты охватывает соединения, которые могут, различными путями, ингибировать пролиферацию клеток и индуцировать дифференцировку. Известно, что витамин Ό и ретиноиды играют главную роль в регуляции роста и дифференцировке широкого ряда типов здоровых и злокачественных клеток. Блокаторы метаболизма ретиноевой кислоты (КАМВА) повышают уровни эндогенных ретиноевых кислот путем ингибирования опосредуемого цитохромом Р450 катаболизма ретиноевых кислот.
Изменения метилирования ДНК находятся в числе наиболее обычных аномалий при неоплазии человека. Гиперметилирование в промоторах селективных генов, как правило, ассоциируется с инактивацией вовлеченных генов. Термин ингибиторы ДНК-метилтрансферазы используется для обозначения соединений, которые действуют через фармакологическое ингибирование ДНК-метилтрансферазы и реактивацию экспрессии гена супрессора опухоли.
Термин ингибиторы киназ включает сильные ингибиторы киназ, вовлеченных в развитие клеточного цикла и запрограммированную гибель клеток (апоптоз).
Термин ингибиторы фарнезилтрансферазы используется для обозначения соединений, сконструированных для предупреждения фарнезилирования Как и других внутриклеточных белков. Показано, что они действуют на пролиферацию и выживаемость злокачественных клеток.
Термин другие ингибиторы НБАС включает короткоцепные жирные кислоты, например бутират, 4-фенилбутират или вальпроевую кислоту;
гидроксамовые кислоты, например субероиланилидгидроксамовую кислоту (8АНА), биарилгидроксамат А-161906, бициклические арил-№гидроксикарбоксамиды, пироксамид, С0-1521, РХБ-101, сульфонамидгидроксамовую кислоту ЬАО-824, трихостатин А (Т8А), оксамфлатин, скриптаид, мкарбоксициннамовую кислоту, бисгидроксамовую кислоту или аналог трапоксингидроксамовой кислоты;
циклические тетрапептиды, например трапоксин, апидицин или депсипептид;
бензамиды, например М8-275 или С1-994, или депудицен;
и другие вещества.
Для лечения рака соединения по настоящему изобретению можно вводить пациенту так, как описано выше, в сочетании с облучением. Облучение означает обработку ионизирующим излучением, и в частности, гамма-излучением, в особенности, испускаемым линейными ускорителями или радионуклеидами, которые обычно применяют в настоящее время. Облучение опухоли радионуклеидами может быть наружным или внутренним.
Настоящее изобретение также относится к сочетанию по изобретению противоракового средства и ингибитора НБАС по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к сочетанию по изобретению для применения в лекарственной терапии, например, для ингибирования роста опухолевых клеток.
Настоящее изобретение также относится к сочетаниям по изобретению для ингибирования роста опухолевых клеток.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования роста опухолевых клеток у че
- 13 007908 ловека, включающему введение субъекту эффективного количества сочетания по изобретению.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования аномального роста клеток, в том числе, трансформированных клеток, путем введения эффективного количества сочетания по изобретению.
Другое лекарственное средство и ингибитор НОАС можно вводить одновременно (например, в отдельных или в единых композициях) или последовательно в любом порядке. В последнем случае два соединения будут вводиться в течение периода и в количестве и способом, которые достаточны для того, чтобы иметь уверенность, что достигается благоприятный или синергический эффект. Следует иметь в виду, что предпочтительный способ и порядок введения и соответствующие дозировочные количества и режимы для каждого компонента сочетания будут зависеть от конкретных вводимых другого лекарственного средства и ингибитора НОАС, способа их введения, конкретной опухоли, от которой лечат, и конкретного хозяина, которого лечат. Оптимальный способ и порядок введения и соответствующие дозировочные количества и режим могут легко определить специалисты в данной области техники с использованием обычных методов и с учетом изложенной в данном описании информации.
Координационное соединение платины выгодно вводить в дозировке 1-500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, 50-400 мг/м2, в частности, в случае цисплатина в дозировке примерно 75 мг/м2, и в случае карбоплатина - примерно 300 мг/м2 на курс лечения.
Таксановое соединение выгодно вводить в дозировке 50-400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например 75-250 мг/м2, в частности, в случае паклитаксела в дозировке примерно 175-250 мг/м2, и в случае доцетаксела примерно 75-150 мг/м2 на курс лечения.
Камптотециновое соединение выгодно вводить в дозировке 0,1-400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например 1-300 мг/м2, в частности, в случае иринотекана в дозировке примерно 100-350 мг/м2, и в случае топотекана примерно 1-2 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое производное подофиллотоксина выгодно вводить в дозировке 30-300 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например 50-250 мг/м2, в частности, в случае этопозида в дозировке примерно 35-100 мг/м2, и в случае тенипозида - примерно 50-250 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевый алкалоид растения барвинок выгодно вводить в дозировке 2-30 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, в частности, в случае винбластина в дозировке примерно 312 мг/м2, в случае винкристина в дозировке примерно 1-2 мг/м2, и в случае винорелбина в дозировке примерно 10-30 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое нуклеозидное производное выгодно вводить в дозе 200-2500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например 700-1500 мг/м2, в частности, в случае 5-РИ в дозировке 200-500 мг/м2, в случае гемцитабина в дозировке примерно 800-1200 мг/м2, и в случае капецитабина примерно 1000-2500 мг/м2 на курс лечения.
Алкилирующие вещества, такие как горчичный газ или нитрозомочевина, выгодно вводить в дозировке 100-500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например 120-200 мг/м2, в частности, в случае циклофосфамида в дозировке примерно 100-500 мг/м2, в случае хлорамбуцила в дозировке примерно 0,1-0,2 мг/кг, в случае кармустина в дозировке примерно 150-200 мг/м2, и в случае ломустина в дозировке примерно 100-150 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое производное антрациклина выгодно вводить в дозировке 10-75 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например 15-60 мг/м2, в частности, в случае доксорубицина в дозировке примерно 40-75 мг/м2, в случае даунорубицина в дозировке примерно 25-45 мг/м2, и в случае идарубицина в дозировке примерно 10-15 мг/м2 на курс лечения.
ТгаДихитаЬ выгодно вводить в дозировке 1-5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, в частности, 2-4 мг/м2 на курс лечения.
Антиэстрогенное средство выгодно вводить в дозировке примерно 1-100 мг ежесуточно, в зависимости от конкретного средства и состояния, от которого лечат. Тамоксифен выгодно вводить перорально в дозировке 5-50 мг, предпочтительно 10-20 мг, дважды в сутки, при продолжении терапии в течение времени, достаточного для достижения и поддержания лечебного эффекта. Торемифен выгодно вводить перорально в дозировке примерно 60 мг один раз в сутки при продолжении терапии в течение времени, достаточного для достижения и поддержания лечебного эффекта. Анастрозол выгодно вводить перорально в дозировке примерно 1 мг один раз в сутки. Дролоксифен выгодно вводить перорально в дозировке примерно 20-100 мг один раз в сутки. Ралоксифен выгодно вводить перорально в дозировке примерно 60 мг один раз в сутки. Экземестан выгодно вводить перорально в дозировке примерно 25 мг один раз в сутки.
Указанные дозировки можно вводить, например, один раз, дважды или большее число раз на курс лечения, который может повторяться примерно каждые 7, 14, 21 или 28 дней.
С учетом их полезных фармакологических свойств, компоненты сочетаний по изобретению, т.е. другое лекарственное средство и ингибитор НОАС, можно ввести в разные фармацевтические формы для целей введения. Компоненты можно включить по отдельности в отдельные фармацевтические композиции или в единую фармацевтическую композицию, содержащую оба компонента.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содер
- 14 007908 жащей другое лекарственное средство и ингибитор НЭЛС вместе с одним или несколькими фармацевтическими носителями.
Настоящее изобретение также относится к сочетанию по изобретению в форме фармацевтической композиции, содержащей противораковое средство и ингибитор НЭЛС по изобретению вместе с одним или несколькими фармацевтическими носителями.
Настоящее изобретение также относится к применению сочетания по изобретению для получения фармацевтической композиции для ингибирования роста опухолевых клеток.
Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему в качестве первого активного ингредиента ингибитор НЭЛС по изобретению и в качестве второго активного ингредиента противораковое средство, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении пациентов, страдающих от рака.
Экспериментальная часть
Далее приводятся примеры в целях иллюстрации.
Далее в описании ΒΙΝΑΡ означает 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, Вос означает третичный бутоксикарбонил, Β8Α означает бычий сывороточный альбумин, ЭСМ означает дихлорметан, Э1С означает диизопропилкарбодиимид, ΌΙΕΑ означает диизопропилэтиламин, ΌΙΡΕ означает диизопропиловый эфир, ΌΜΑΡ означает диметиламинопиридин, ДМФА означает диметилформамид, ДМСО означает диметилсульфоксид, ЕЭС означает моногидрохлорид №-(этилкарбонимидоил)^№диметил-1,3-пропандиамина, ЭДТК означает этилендиаминтетрауксусная кислота, Е1ОЛс означает этилацетат, Нерек означает 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота, НОВТ означает гидроксибензотриазол, МеОН означает метанол, МТТ означает бромид 3-(4,5диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолия, ΝΜΡ означает Ν-метилпирролидинон, ΡΒ8 означает забуференный фосфатом физиологический раствор, ΤΕΑ означает триэтиламин, ТФК означает трифторуксусная кислота, ΤΙ8 означает триизопропилсилан, ТГФ означает тетрагидрофуран, ТНР означает тетрагидропиранил и ΤΜ8ΟΤΓ означает триметилсилилтрифлат.
А. Получение промежуточных соединений
Пример А1.
а) Получение
промежуточное соединение 1
Смесь 4-метокси-2-хинолинкарбоновой кислоты (0,00024 моль; 1,2 эквив.), ДМФА (2 мл), присоединенного к смоле карбодиимида (0,200 г; 2 эквив.) (поставщик ΑΓ^οπαυΙ. 800369) и 1гидроксибензотриазола (0,040 г; 1,5 эквив.) в ЭСМ (3 мл) встряхивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли этиловый эфир 6-(4-амино-1-пиперидинил)-3-пиридинкарбоновой кислоты (0,0002 моль). Реакционную смесь встряхивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Добавляли МР-карбонат (0,150 г; 4,5 эквив.) (поставщик ΑΓ^οπαυΙ. 800267) и реакционную смесь встряхивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали, фильтрат упаривали и получали промежуточное соединение 1 (количественный выход).
Ь) Получение
промежуточное соединение 2 Смесь промежуточного соединения 1 (макс. 0,0002 моль) в растворе гидроксида натрия (1,5 мл), ТГФ (4 мл) и МеОН (1 мл) перемешивали в течение 6 ч при 60°С и затем в течение уикенда при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали 1 н НС1 и затем добавляли ЭСМ (4 мл). Смесь фильтровали через Ех1ге1и1е (1ьо1и(е НМ-Ν, объем 3 мл, поставщик Ι8Τ, 800-0220-ЕМ), фильтрат упаривали и получали промежуточное соединение 2 (количественный выход).
- 15 007908
с) Получение
промежуточное соединение 3 №№Диметил-4-пиридинамин (0,018 г) добавляли к присоединенному к смоле НОВТ (0,200 г) (поставщик №уаЫос11еш. 01-64-0425) в смеси ЭСМ/ДМФА. 5/1 (6 мл). Добавляли промежуточное соединение 2 (макс. 0,0002 моль) и смесь встряхивали в течение 15 мин. Добавляли ^№-метантетраилбис-2пропанамин (0,070 мл) и реакционную смесь встряхивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и промывали ЭСМ (3х), ДМФА (3х), ЭСМ (3х), ДМФА (3х) и затем ЭСМ (3х). К смоле добавляли раствор О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламина (0,030 г, 0,00026 моль) в ЭСМ (5 мл) и реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали, промывали ЭСМ (3х) и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в ЭСМ (5 мл).
Добавляли присоединенный к смоле тозилхлорид (0,100 г) (поставщик Агдопаи!, 800276) и присоединенный к смоле морфолин (0,100 г) (морфолинометилполистирол НЬ, поставщик ЫоуаЫосйет, 01-640171). Реакционную смесь встряхивали в течение 48 ч. Смолу отфильтровывали, промывали ЭСМ, фильтрат упаривали и получали промежуточное соединение 3 (количественный выход).
Пример А2.
а) Получение
промежуточное соединение 4
Раствор 2-нафталинкарбонилхлорида (0,0102 моль) в ЭСМ (40 мл) при 0°С добавляли к смеси 1,1диметилэтилового эфира 4-(аминометил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (0,0093 моль) и ТЕА (0,0158 моль) в ЭСМ (40 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали 10% раствором К2СО3, сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (3,1 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывали, сушили и получали 2,52 г (74%) промежуточного соединения 4, температура плавления 153°С.
Ь) Получение
промежуточное соединение 5
Смесь промежуточного соединения 4 (0,0068 моль) с 3 н НС1 (25 мл) и ТГФ (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч, выливали в смесь воды со льдом, подщелачивали ΝΗ4ΟΗ и экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали водой, сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (1 г) кристаллизовали из смеси диэтиловый эфир/СН3С№ Выпавшее в осадок вещество отфильтровывали, сушили и получали 0,8 г (44%) промежуточного соединения 5, температура плавления 209°С.
с) Получение
промежуточное соединение 6
Гидрид натрия (0,0044 моль) при 0°С в токе Ν2 добавляли к смеси промежуточного соединения 5 (0,0029 моль) и ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли раствор этилового эфира 2(метилсульфонил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (0,0035 моль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали ЕЮАс. Ор
- 16 007908 ганический слой промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток кристаллизовали из смеси СН3СУ7диэтиловый эфир. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывали, сушили и получали 0,56 г промежуточного соединения 6, температура плавления 161°С.
ά) Получение
промежуточное соединение 7
Смесь промежуточного соединения 6 (0,0013 моль) и гидроксида натрия (0,0026 моль) в этаноле (15 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч и затем охлаждали. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром, сушили и получали 0,44 г (83%)
промежуточное соединение 8
Раствор 1-гидроксибензотриазола (0,0014 моль) в ТГФ (10 мл) и затем раствор моногидрохлорида Х'-(этилкарбонимидоил)-Х,У-диметил-1,3-пропандиамина (0,0014 моль) в ЭСМ (10 мл) при комнатной температуре добавляли к смеси промежуточного соединения 7 (0,0011 моль) и О-(тетрагидро-2Н-пиран2-ил) гидроксиламина (0,0014 моль) в ЭСМ (10 мл) и ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, выливали в воду и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (0,9 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН/ЫН4ОН, 97/3/0,1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали, и выпаривали растворитель. Остаток (0,47 г) кристаллизовали из смеси диэтиловый эфир/ΌΙΡΕ. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывали, сушили и получали 0,4 г промежуточного соединения 8, температура плавления 149°С.
В. Получение конечных соединений
Пример В1.
а) Получение смолы (1)
Смесь коммерческой смолы ХоуаЫосИет 01-64-0261 (200 мг, загрузка 0,94 ммоль/г), моно-У-Вос-4аминопиперидина (188 мг) и изопропоксида титана (IV) (Τί(0ίΡί)4) (277 мкл) в 1)С\1 (4 мл) осторожно встряхивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (199 мг), и реакционную смесь осторожно встряхивали в течение ночи при комнатной температуре, затем смолу отфильтровывали, промывали один раз 1)С\1, один раз МеОН, затем два раза смесью ПСМ/ΌΙΕΆ 10%, промывали сначала три раза ЭСМ, затем еще три раза метанолом, 3х ЭСМ, 3х МеОН, 3х ЭСМ, 3х МеОН, 3х 1)С\1, 3х МеОН, 3х 1)С\1, 3х МеОН. Такая обработка давала смолу, которую идентифицировали как смолу (1) и использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
смола (1)
Ь) Получение смолы (2)
Смолу (1) три раза промывали ЭСМ. К смоле (1) добавляли 2-нафталинкарбонилхлорид (175 мг) в 4 мл ЭСМ и ΌΙΕΆ (307 мкл), смолу осторожно встряхивали в течение ночи, смолу отфильтровывали и промывали 3х ЭСМ, 3х МеОН, 3х ЭСМ, 3х МеОН, 3х ЭСМ, 3х МеОН, 3х ЭСМ, 3х МеОН, 3х ЭСМ, 3х МеОН, 3х 1)С\1, 3х МеОН. Такая обработка давала смолу (2), которую использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
- 17 007908
с) Получение смолы (3)
Смолу (2) три раза промывали ОСМ. К смоле (2) добавляли 4 мл смеси Τ\18ΟΤί’-2,6-..Ί\ΊΉ;ΐΗΐι (1М/1,5М) в ОСМ, смолу осторожно встряхивали в течение 3 ч при комнатной температуре, смолу отфильтровывали и промывали 3х ОСМ, 3х МеОН, 3х ОСМ, 3х МеОН, 3х ОСМ, 3х МеОН, 3х ОСМ, 3х МеОН, 3х ОСМ, 3х МеОН, 3х ОСМ, 3х МеОН. Такая обработка давала смолу (3), которую использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
ά) Получение смолы (4)
Смолу (3) три раза промывали толуолом. К смоле (3) добавляли 4-бромметилбензоат (606 мг) в 3 мл толуола, ΒΣΝΆΡ (117 мг) и С82СΟз (326 мг) и смолу осторожно встряхивали в течение 45 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли Ρά(ΟΑο)2 в 1 мл толуола. Смолу осторожно встряхивали в течение 18 ч при 110°С в атмосфере азота. Смолу отфильтровывали в горячем состоянии, смолу промывали 3х ДМФА при 80°С, 3х I ΕΟ при 80°С, 3х ДМФА при 80°С, промывали 3х ДМФА при комнатной температуре, 3х I ΕΟ, 3х ДМФА, 3х МеОН, 3х ОСМ, 3х МеОН, 3х ОСМ. Такая обработка давала смолу (4), которую использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
е) Получение смолы (5)
Смолу (4) три раза промывали NМΡ. К смоле (4) добавляли триметилсиланолат калия (ΚΟ8ί\Κ3) (240 мг) в 4 мл NМΡ, смолу осторожно встряхивали в течение 24 ч при 50°С, смолу отфильтровывали и промывали 3х ОСМ, 3х МеОН, 3х ОСМ, 3х МеОН, 3х ОСМ, 3х МеОН, 3х ОСМ, 3х МеОН, 3х ОСМ, 3х МеОН, 3х ОСМ, 3х МеОН. Такая обработка давала смолу (5), которую использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
ί) Получение промежуточного соединения 9
Смолу (5) три раза промывали ОСМ. К смоле (5) добавляли 5 мл смеси ТФК/ТТЗ/ЭСМ (5:2:93), смолу осторожно встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре, смолу отфильтровывали и промывали ОСМ. Фильтрат продували азотом при 50°С до сухого состояния, добавляли ОСМ (2 мл) и продували азотом при 50°С до сухого состояния, добавляли ОСМ (2 мл) и продували азотом при 50°С до сухого состояния. Такая обработка давала свободную карбоновую кислоту (промежуточное соединение 30) в виде соли ТФК с выходом 58 мг.
- 18 007908
д) Получение смолы (6), способ А
Промежуточное соединение 9 при 50°С в атмосфере азота концентрировали с тионилхлоридом (8ОС12) (1 мл), добавляли ЭСМ (2 мл), и продували азотом при 50°С до сухого состояния, добавляли ЭСМ (2 мл), и продували азотом при 50°С до сухого состояния. Добавляли ЭСМ (3 мл) и раствор добавляли к смоле с присоединенным НОВТ (300 мг, нагрузка 1,3 ммоль/г) (поставщик ХоуаЫосИечп, 01-640425), и к смеси добавляли 1 мл 2,6-лутидина и 1 мл ЭСМ. Смолу осторожно встряхивали в течение 1 ч, смолу отфильтровывали и промывали 3х ДМФА, 3х ЭСМ и 3х ДМФА. Такая обработка давала смолу (7), которую использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
И) Получение смолы (6), способ В
Промежуточное соединение 9 обрабатывали ЭСМ, ΝΕΐ3 и Н2О и несколькими каплями МеОН. Полученную смесь сушили над Ех1те1и1е (Ми1е НМ-Ν, объем 3 мл, поставщик Σ8Τ, 800-0220-ЕМ) и продували азотом до сухого состояния при 50°С. Добавляли ЭСМ (3 мл) 3 раза и продували азотом до сухого состояния при 50°С. Свободное основание растворяли в смеси ЭСМ/ДМФА, 4 мл/1 мл, и раствор добавляли к смоле с присоединенным НОВТ (300 мг; нагрузка 1,3 ммоль/г) (поставщик ХоуаЬюсИечп, 01-640425), и к смеси добавляли ЭМАР (10 мг). Смолу осторожно встряхивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли ПК (70 мкл). Смолу осторожно встряхивали в течение 4 ч при комнатной температуре, смолу отфильтровывали и промывали 3х ДМФА, 3х ЭСМ и 3х ДМФА. Такая обработка давала смолу (7), которую использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
1) Получение промежуточного соединения 10
К смоле (6) добавляли О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламин (60 мг) в 4 мл ЭСМ, смолу осторожно встряхивали в течение 18 ч при комнатной температуре, смолу отфильтровывали, промывали ЭСМ (2 мл), отфильтровывали и продували азотом при 50°С до сухого состояния. Такая обработка давала промежуточное соединение 10.
Промежуточное соединение 10
Получение соединения 1
Промежуточное соединение 10 перемешивали в течение ночи в 5% ТФК в МеОН (5 мл), реакционную смесь выливали в раствор - 4 мл Н2О и Ха11СС)3 (300 мг), продукт реакции экстрагировали ЭСМ (5 мл) два раза, ЭСМ-слой сушили над Мд8О4, фильтровали и продували азотом при 50°С до сухого со- 19 007908 стояния. Такая обработка давала конечное соединение 1 с выходом 2,3 мг.
соединение 1
Промежуточное соединение 3 (макс. 0,0002 моль) перемешивали в 5% СР3СООН/СН3ОН (ц.8.) в течение уикенда при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и получали (модельная реакция) 0,058 г (чистота 87%) соединения 2.
Пример В3.
Получение
Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) при 0°С добавляли к смеси промежуточного соединения 8 (0,0006 моль) и МеОН (5 мл). Смесь доводили до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 48 ч. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывали, промывали МеОН и затем диэтиловым эфиром, сушили и получали 0,168 г (65%) соединения 3, температура плавления 226°С.
В табл. Р-1 приводится перечень соединений, полученных согласно одному из примеров, приведенных выше. В таблицах используются следующие аббревиатуры: соед. № означает № соединения, пр.[В№] относится к такому же способу, какой описан в примерах В№. Некоторые соединения характеризуются температурой плавления (т.пл.).
- 20 007908
Таблица Г-1
кн—ои Χσν
Соед.№1; Пр.[В1] Соед.№4; Пр.[В1]
О р
Соед.№5; Пр.[В1] Соед.№2; Пр.[В2]
н
Соед.№6; Пр.[В2] Соед.№7; Пр.[В2]
Η ΗΝ^Χ. ”'°ΥΤ> т
Соед.№8; Пр.[В2] Соед.№9; Пр.[В2]
%‘в, н
Соед.№10; Пр.[В2] Соед.№11; Пр.[В2]
н
Соед.№12; Пр.[В2] Соед.№13; Пр.[В2]
в г^СТвХСО Ησ'Νγ'^’
Соед.№14; Пр.[В2] Соед.№3; Пр.[ВЗ]; т.пл.226 °С
С. Фармакологический пример
С помощью анализа ίη νίΐΓΟ на ингибирование гистондеацетилазы (см. пример С.1) измеряют ингибирование ферментативной активности 111)АС, полученное с соединениями формулы (I).
Клеточную активность соединений формулы (I) определяли на клетках опухоли А2780 с использованием колориметрического анализа на клеточную токсичность или выживание (Мозтапп Тип, 1оита1 оГ !ттипо1оц1са1 МекЪобз, 65:55-63, 1983) (см. пример С.2).
Кинетическая растворимость в водных средах определяет способность соединения оставаться в водном растворе после разведения (см. пример С.3).
Исходные растворы в ДМСО разводят одним водным растворителем - буфером в 3 последователь- 21 007908 ные стадии. Для каждого разведения измеряют мутность нефелометром.
Проникающая способность лекарственного средства выражает его способность перемещаться из одной среды в другую или через нее. Конкретно, это его способность перемещаться через кишечную оболочку в кровоток и/или из кровотока в мишень. Проникающую способность (см. пример С.4) можно измерить через образование фосфолипидного бислоя искусственной мембраны, иммобилизованной на фильтре. В анализе с искусственной мембраной, иммобилизованной на фильтре, формируют сэндвич из 96-луночного титрационного микропланшета и 96-луночного фильтра-планшета, так что каждая составная лунка разделяется на две камеры с донорским раствором на дне и акцепторным раствором сверху, разделенными диском микрофильтра в 125 мкм (размер пор 0,45 мкм), с покрытием из 2% (мас./об.) раствора диолеоилфосфатидилхолина в додекане, в условиях, в которых внутри каналов фильтра образуются многослойные бислои, когда система контактирует с водным буферным раствором. Проникающая способность соединений через такую искусственную мембрану измеряют в см/с. Целью является проверка проникания лекарственных средств через параллельную искусственную мембрану при 2 разных рН: 4,0 и 7,4. Детекцию соединения осуществляют методом УФ-спектрометрии при оптимальной длине волны от 250 до 500 нм.
Метаболизм лекарственных средств означает, что жирорастворимое соединение ксенобиотик или эндобиотик ферментативно трансформируется в (а) полярный(е) водорастворимый(е) и экскретируемый^) метаболит(ы). Основным органом для метаболизма лекарственных средств является печень. Продукты метаболизма часто менее активны, чем исходное лекарственное средство, или неактивны. Однако некоторые метаболиты могут обладать усиленной активностью или токсическим действием. Таким образом, метаболизм лекарственных средств может включать процессы как детоксикации, так и токсикации. Одну из главных ферментативных систем, определяющих способность организма обращаться с лекарственными средствами или химикатами, представляют цитохром-Р450-монооксигеназы, которые являются ΝΑΌΡΗ-зависимыми ферментами. Метаболическую устойчивость соединений можно определить ίη νίΐΓΟ с использованием субклеточной ткани человека (см. пример С.5). В данном описании метаболическая устойчивость соединений выражается в % лекарственного средства, претерпевшего метаболизм после 15-минутной инкубации указанных соединений с микросомами. Количественно соединения определяют анализом методом ЖХ-МС.
Супрессор опухолей р53 транскрипционно активирует ряд генов, в том числе, ген ХУАН/СЧРЕ в ответ на повреждение ДНК. Продукт гена УАР1 в 21 кДа обнаружен в комплексе, включающем циклины, циклинзависимые киназы (СОК) и ядерный антиген пролиферирующих клеток (ΡСNΑ), в нормальных клетках, но не в трансформированных клетках, и, как оказалось, является универсальным ингибитором активности СОК. Одним из следствий связывания р21\УАР1 с СОК и ингибирования СОК является предотвращение СЭК-зависимого фосфорилирования и последующей инактивации белка ВЬ, который важен для развития клеточного цикла. Следовательно, индукция р21\УАР1 в ответ на контакт клеток с ингибитором НЭАС является сильным и специфическим индикатором ингибирования развития клеточного цикла в обеих контрольных точках 01 и 02.
Способность соединений индуцировать р21\УАР1 измеряли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа на р21^АР1 (^АР1 ЕЫ8А о£ Опсодепе). Анализ на р21^АЕ1 является сэндвичиммуноферментным анализом с использованием как мышиных моноклональных, так и кроличьих поликлональных антител. Кроличьи поликлональные антитела, специфические для человеческого белка \УАР1. иммобилизовали на поверхности пластиковых лунок, имеющихся в наборе. Любое количество р21^АЕ1, имеющееся в анализируемом образце, будет связываться с иммобилизованными антителами. Биотинилированные идентифицирующие моноклональные антитела также узнают человеческий белок р21\УАР1 и будут связываться с любым р21^АЕ1, который удерживается иммобилизованными антителами.
Идентифицирующие антитела, в свою очередь, связываются со стрептавидином, конъюгированным с пероксидазой из хрена. Пероксидаза из хрена катализирует конверсию хромогенного субстрата тетраметилбензидина от бесцветного раствора до раствора синего цвета (или желтого после добавления стопреагента), интенсивность окраски которого пропорциональна количеству белка р21^АЕ1, связанного с планшетом. Продукт цветной реакции определяют количественно с использованием спектрофотометра. Количество определяют, строя стандартную кривую с использованием известных концентраций р21\УАР1 (предоставляемого в лиофилизованном виде) (см. пример С.6).
Пример С.1. Анализ ίη νίίτο на ингибирование гистондеацетилазы
Экстракты ядер НеЬа (поставщик Вюшо1) инкубировали при 60 мкг/мл с 2х10-8 М меченного радиоактивными изотопами пептидного субстрата. В качестве субстрата для измерения активности НЭАС использовали синтетический пептид, т.е. аминокислоты 14-21 гистона Н4. Субстрат биотинилируют в NΗ2-концевой части со спейсером - 6-аминогексановой кислотой, защищают в СООН-концевой чти амидогруппой и специфически [3Н]-ацетилируют в лизине 16. Субстрат биотин-(6-аминогексановая)О1у-А1а(|3Н|-ацетил-Еу5-Аг8-Н|5-Аг8-Еу5-Уа1^Н;) добавляли в буфер, содержащий 25 мМ Нерек, 1 М сахарозы, 0,1 мг/мл В8А и 0,01% Тритона Х-100, при рН 7,4. Через 30 мин реакцию деацетилирования обрывали, добавляя НС1 и уксусную кислоту (конечные концентрации 0,035 мМ и 3,8 мМ, соответственно). После
- 22 007908 остановки реакции свободный 3Н-ацетат экстрагировали этилацетатом. После перемешивания и центрифугирования определяли радиоактивность в аликвоте верхней (органической) фазы в счетчике β-частиц.
Для каждого эксперимента проводили параллельно инкубацию контролей (содержащих экстракт ядер НеЬа и ДМСО без соединения), пустышек (содержащих ДМСО, но без экстракта ядер НеЬа и соединения) и образцов (содержащих соединение, растворенное в ДМСО, и экстракт ядер НеЬа). В первом случае соединения испытывали в концентрации 10-5 М. Когда соединения демонстрируют активность при 10-5 М, строили кривую зависимости ответа от концентрации, где соединения испытывали в концентрациях от 10-5 до 10-12 М. В каждом испытании величину для пустышки вычитали из величин как для контроля, так и для образца. Контрольный образец представлял 100% деацетилирование субстрата. Для каждого образца радиоактивность выражали как процент от средней величины для контроля. В соответствующих случаях величины Κ.'50 (концентрация лекарственного средства, необходимая для снижения количества метаболитов на 50% от контроля) вычисляли с использованием пробит-анализа для сортируемых данных. В данном случае действие испытываемых соединений выражают в виде ρΚ.'50 (значение кологарифма величины Κ5ο). Все испытываемые соединения продемонстрировали ферментативную активность при испытываемой концентрации 10-5 М, и 13 соединений имели ρΚ.'50 > 5 (см. табл.Р-2).
Пример С. 2. Определение антипролиферативной активности на клетках А2780
Все испытываемые соединения растворяли в ДМСО, и затем получали разведения в культуральной среде. Конечные концентрации ДМСО в анализах на пролиферацию клеток никогда не превышали 0,1% (об./об.). Контрольные образцы содержали клетки А2780 и ДМСО без соединения, и пустышки содержали ДМСО, но без клеток. МТТ растворяли в РВ8 в концентрации 5 мг/мл. Получали глициновый буфер, содержащий 0,1М глицина и 0,1М №С1, забуференный до рН 10,5 №ОН (1 н) (все реагенты от Мегск).
Клетки карциномы яичников человека А2780 (получены в дар от Бг. Т.С. Ηηιηίΐΐοη [Ροχ С1а8е Сапсег СепПе, Реп81каша, И8А] ) культивировали в среде ВРМI 1640 с добавлением 2 мМ Ь-глутамина, 50 мкг/мл гентамицина и 10% фетальной телячьей сыворотки. Клетки обычным способом поддерживали в монослойных культурах при 37°С в увлажненной атмосфере с 5% СО2. Клетки пересевали один раз в неделю с использованием раствора трипсин/ЭДТК при отношении разделения 1:40. Все среды и добавки получали от ЬгГе ТесЬηο1οд^е8. Клетки были свободны от загрязнения микоплазмами, при определении с использованием набора Сеп-РгоЬе Муотр1а8та Т188ие Си11иге кН (поставщик ВюМепеих).
Клетки высевали в 96-луночные культуральные планшеты ΝϋΝΟ™ (поставщик ЬгГе ТесЬηο1οд^е8) и оставляли прилипать к пластику на ночь. Используемая при высевании плотность клеток составляла 1500 клеток на лунку при общем объеме среды 200 мкл. После того, как клетки прилипнут к планшетам, среду заменяли и добавляли лекарственные средства и/или растворители до конечного объема 200 мкл. После четырехсуточной инкубации среду заменяли 200 мкл свежей среды, и анализировали плотность и жизнеспособность клеток с использованием анализа на основе МТТ. В каждую лунку добавляли 25 мкл раствора МТТ, и затем клетки инкубировали в течение 2 ч при 37°С. Затем среду осторожно отсасывали, и синий продукт МТТ-формазан растворяли, добавляя 25 мкл глицинового буфера и затем 100 мкл ДМСО. Тестируемые микропланшеты встряхивали в течение 10 мин на планшетном шейкере и измеряли поглощение при 540 нм с использованием спектрофотометра для чтения 96-луночных планшетов Етах (поставщик ^расНет).
В рамках эксперимента результаты для каждого условия эксперимента являются средними результатами повторения в 3 лунках. Для целей начального скрининга соединения испытывали в одной установленной концентрации 10-6 М. В случае активных соединений эксперименты повторяли для построения полных кривых зависимости ответа от концентрации. Для каждого эксперимента параллельно проводили инкубацию контрольных образцов (не содержащих лекарственного средства) и пустышек (не содержищих ни клеток, ни лекарственного средства). Величину для пустышки вычитали из величин для всех контролей и образцов. Для каждого образца среднюю величину роста клеток (в единицах поглощения) выражали в виде процента от средней величины роста клеток для контроля. В соответствующем случае величины Κ.'50 (концентрация лекарственного средства, необходимая для снижения роста клеток на 50% от контроля) вычисляли с использованием пробит-анализа для сортируемых данных (Р1ппе1у Б.Ь, ΡτοΡίΐ Апа1у8е8, 2'1 Ей., СНар1ег 10, Сгайей Ке8рοη8е8, СатЬпйде ЬпАегеЦу Рге88, СатЬпйде, 1962). В данном случае действие испытываемых соединений выражают в виде ρΚ.'50 (значение кологарифма величины ^50). Большинство испытываемых соединений показывали клеточную активность при испытываемой концентрации 10-6 М, и 12 соединений имели ρΚ.'50 > 5 (см. табл. Р-2).
Пример С.3. Кинетическая растворимость в водных средах
На первой стадии разведения 10 мкл концентрированного исходного раствора активного соединения в ДМСО (5 мМ) добавляли к 100 мкл фосфатцитратного буфера, рН 7,4, и перемешивали. На второй стадии разведения аликвоту (20 мкл) раствора с первой стадии разведения также распределяли в 100 мкл фосфатцитратного буфера, рН 7,4, и перемешивали. Наконец, на третьей стадии разведения образец (20 мкл) раствора со второй стадии разведения также разводили в 100 мкл фосфатцитратного буфера, рН 7,4, и перемешивали. Все разведения осуществляли в 96-луночных планшетах. Сразу же после последней стадии разведения с помощью нефелометра измеряли мутность трех полученных растворов с последова
- 23 007908 тельных стадий разведения. Разведение повторяли трижды для каждого соединения для того, чтобы исключить случайные ошибки. На основании измерений мутности осуществляли разделение на 3 класса. Соединениям с высокой растворимостью ставили оценку 3, и для таких соединений раствор после первого разведения прозрачный. Соединения со средней растворимостью получали оценку 2. В случае таких соединений раствор после первого разведения непрозрачный, а после второго разведения прозрачный. Соединения с низкой растворимостью получали оценку 1, и в случае таких соединений раствор как после первого, так и после второго разведения непрозрачный. Измеряли растворимость 52 соединений. Из указанных соединений 9 продемонстрировало оценку 3, и 1 продемонстрировало оценку 1 (см. табл. Р-2).
Пример С.4. Параллельный анализ проницаемости искусственной мембраны
Исходные образцы (аликвоты в 10 мкл исходного 5 мМ раствора в 100% ДМСО) разводили в планшете с глубокими лунками или Рге-т1х, содержащем 2 мл водной буферной системы, рН 4 или рН 7,4 (К8К4 8у81ет δοϊυΐίοη Сопсеп1га1е (рЮИ)).
Перед добавлением образцов в планшет для сравнения в лунки добавляли по 150 мкл буфера и осуществляли контрольные измерения в УФ-свете. Затем буфер отбрасывали и использовали планшет как планшет для сравнения. Все измерения осуществляли в планшетах, устойчивых к УФ-излучению (поставшик Со81аг или Сгешег).
После контрольного измерения планшета для сравнения в его лунки добавляли по 150 мкл разведенных образцов, и по 200 мкл разведенных образцов добавляли в лунки донорского планшета 1. На акцепторный фильтр-планшет 1 (поставщик МИНроге, тип МАШ N45) наносили 4 мкл раствора, образующего искусственную мембрану (1,2-диолеил-8п-глицер-3-фосфохолин в додекане, содержащем 0,1% 2,6ди-трет-бутил-4-метилфенола), и помещали поверх донорского планшета 1 для формирования сэндвича. Сверху в лунки акцепторного планшета вносили буфер (200 мкл). Сэндвич накрывали крышкой и хранили в течение 18 ч при комнатной температуре в темноте.
Контрольные измерения акцепторного планшета 2 осуществляли, добавляя в лунки по 150 мкл буфера, и затем проводили УФ-измерения. После контрольного измерения акцепторного планшета 2 буфер отбрасывали, и 150 мкл акцепторного раствора переносили из акцепторного фильтр-планшета 1 в акцепторный планшет 2. Затем акцепторный фильтр-планшет 1 удаляли из сэндвича. После контрольного измерения донорского планшета 2 (см. выше) 150 мкл донорского раствора переносили из донорского планшета 1 в донорский планшет 2. Снимали УФ-спектры донорского планшета 2, акцепторного планшета 2 и планшета для сравнения (с помощью 8рес1гаМАХ 190). Все спектры обрабатывали для вычисления проникающей способности с помощью программного обеспечения Р8К4р Соттапб Зой^аге. Измерения для всех соединениий повторяли трижды. В качестве эталонов в каждом эксперименте использовали карбамазепин, гризеофулвин, ациклогуанизин, атенолол, фуросемид и хлоротиазид. Соединения распределяли на 3 категории как имеющие низкую проникающую способность (средний эффект < 0,5х10-6 см/с; оценка 1), среднюю проникающую способность (1х10-6 см/с > средний эффект > 0,5х10-6 см/с; оценка 2) или высокую проникающую способность (> 0,5х10-6 см/с; оценка 3). Только одно испытанное соединение продемонстрировало оценку 1 при измерениях при обоих рН.
Пример С.5. Метаболическая устойчивость
Субклеточные препараты получали согласно Соггоб е1 а1. (ХепоЬюйса, 5:453-462, 1975) путем разделения на центрифуге после механической гомогенизации ткани.
Ткань печени ополаскивали в охлажденном на льду буфере 0,1 М Трис-НС1 (рН 7,4) для отмывания избытка крови. Затем ткань сушили, промокая, взвешивали и нарезали на крупные куски хирургическими ножницами. Куски ткани гомогенизировали в 3 объемах охлажденного на льду 0,1М фосфатного буфера (рН 7,4) с использованием или Ройег-8 (Вгаип, Италия), снабженного тефлоновым пестиком, или гомогенизатора 8огуай Отш-Мах, в течение 7х10 с. В обоих случаях во время процесса гомогенизации сосуд держали во/на льду.
Гомогенаты ткани центрифугировали при 9000хд в течение 20 мин при 4°С с использованием центрифуги 8огуай или ультрацентрифуги Весктап. Полученный супернатант хранили при -80°С и обозначали 89.
Затем фракцию 89 можно центрифугировать далее при 100000хд в течение 60 мин (4°С) с использованием ультрацентрифуги Весктап. Полученный супернатант осторожно отсасывали, делили на аликвоты и обозначали цитозоль. Осадок ресуспендировали в 0,1М фосфатном буфере (рН 7,4) в конечном объеме 1 мл на 0,5 г массы исходной ткани и обозначали микросомы.
Все субклеточные фракции делили на аликвоты, сразу же замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С до применения.
Для испытываемых образцов смесь для инкубации содержала РВ8 (0,1М), соединение (5 мкМ), микросомы (1 мг/мл) и NА^РН-генерирующую систему (0,8 мМ глюкозо-6-фосфата, 0,8 мМ хлорида магния и 0,8 единиц глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).
Контрольные образцы содержали те же вещества, но микросомы заменяли микросомами, инактивированными нагреванием (10 мин при 95°С). Извлечение соединений в контрольных образцах всегда составляло 100%.
- 24 007908
Смеси предварительно инкубировали в течение 5 мин при 37°С. Реакцию начинали в момент времени ноль (1=0), добавляя 0,8 мМ ΝΑΌΡ, и образцы инкубировали в течение 15 мин (1=15). Реакцию обрывали, добавляя 2 объема ДМСО. Затем образцы центрифугировали в течение 10 мин при 900хд, и супернатанты хранили до анализа при комнатной температуре не более 24 ч.
Все инкубации повторяли дважды. Анализ супернатантов осуществляли методом ЖХ-МС. Элюирование образцов осуществляли на Х1егга М§ С18 (50х4,6 мм, 5 мкм, \Уа1сг5. США). Использовали систему ВЭЖХ АШапсе 2790 (поставщик ^а1ег§, США). Элюировали буфером А (25 мМ ацетата аммония (рН 5,2) в смеси Н2О/ацетонитрил (95/5)), причем растворителем В является ацетонитрил и растворителем С метанол, при скорости потока 2,4 мл/мин. Используют градиент - возрастание концентрации органической фазы от 0% через 50% В и 50% С за 5 мин до 100% В за 1 мин при линейном изменении, и концентрацию органической фазы поддерживали постоянной еще в течение 1,5 мин. Общий объем загрузки образцов составлял 25 мкл.
В качестве детектора использовали тройной квадрупольный масс-спектрометр ОиаПго (поставщик М1сгота88, Мапсйейег, иК), снабженный источником ЕД. Температуру источника и десольватации устанавливали в 120 и 350°С, соответственно, и использовали азот в качестве распыляющего и осушающего газа. Данные получали в положительном режиме (реакция одного иона). Пик напряжения устанавливали в 10 В, и время пребывания составляло 1 с.
Метаболическую устойчивость выражали в % метаболизма соединения после 15-минутной инкубации в присутствии активных микросом (Е(акт)) (% метаболизма = 100% Полный ионный ток (Т1С) Е(акт) при 1=15 ((-------------------------------------------------------------------------------------------) х 100).
Т1С Е(акт) при 1=0
Соединения, имеющие процент метаболизма менее 20%, определяли как высокоустойчивые к метаболизму. Соединения, претерпевающие метаболизм на уровне от 20 до 70%, определяли как промежуточно устойчивые, и соединения, демонстрирующие процент метаболизма свыше 70, определяли как слабоустойчивые к метаболизму. Когда бы ни осуществлялась проверка на метаболическую устойчивость, всегда включали три эталонных соединения. Верапамил включали в качестве соединения с низкой метаболической устойчивостью (% метаболизма = 73%). Цизаприд включали как соединение со средней метаболической устойчивостью (% метаболизма 45%) и пропанол включали как соединение с метаболической устойчивостью от промежуточной до высокой (25% метаболизма). Указанные эталонные соединения использовали для проверки достоверности анализа на метаболическую устойчивость.
Испытывали два соединения, и они оба имели процент метаболизма менее 20%.
Пример С.6. Индуцирующая способность в отношении р21
Для определения уровня экспрессии белка р21 в клетках карциномы яичников человека А2780 применяли следующий протокол. Клетки А2780 (20000 клеток/180 мкл) высевали в 96-луночные планшеты в среде КРМ! с добавлением 2 мМ Ь-глутамина, 50 мкг/мл гентамицина и 10% фетальной телячьей сыворотки. За 24 ч до лизиса клеток добавляли соединения в конечных концентрациях 10-5, 10-6, 10-7 и 10-8 М. Все испытываемые соединения растворяли в ДМСО и затем осуществляли разведения в культуральной среде. Через 24 ч после добавления соединений супернатанты удаляли из клеток. Клетки промывали 200 мкл охлажденного на льду ΡΒ8. Содержимое лунок отсасывали и добавляли 30 мкл буфера для лизиса (50 мМ Трис.НС1 (рН 7,6), 150 мМ №С1, 1% ΝοηίώΑ р40 и 10% глицерина). Планшеты инкубировали в течение ночи при -70°С.
Соответствующее число титрационных микролунок извлекали из мешочка из фольги и помещали в свободный держатель для лунок. Получали рабочий раствор (1х) буфера для промывки (20х концентрат для промывки планшетов: 100 мл 20-кратного концентрированного раствора ΡΒ8 и поверхностноактивного вещества, содержит 2% хлорацетамида). Лиофилизованный эталонный р21\УАЕ восстанавливали дистиллированной Н2О и затем разводили разбавителем для образцов (имеющимся в наборе).
Образцы получали разведением их 1:4 в разбавителе для образцов. Образцы (100 мкл) и эталоны р21\УАЕ1 (100 мкл) переносили пипеткой в соответствующие лунки и инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч. Лунки промывали 3 раза 1х буфером для промывки и затем в каждую лунку добавляли пипеткой 100 мкл реагента идентифицирующих антител (раствор биотинилированных моноклональных антител к р21\УАЕ1). Лунки инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем три раза промывали 1х буфером для промывки. Разводили 400х конъюгат (конъюгат стрептавидина и пероксидазы: 400-кратный концентрированный раствор) и в лунки добавляли по 100 мкл 1х раствора. Лунки инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем промывали 3 раза 1х буфером для промывки и 1 раз дистиллированной Н2О. Добавляли в лунки раствор субстрата (хромогенного субстрата) (100 мкл) и лунки инкубировали в течение 30 мин в темноте при комнатной температуре. В каждую лунку добавляли стоп-раствор в том же порядке, в каком ранее добавляли раствор субстрата. Измеряли поглощение в каждой лунке при двух длинах волн 450/595 нм с использованием спектрофотометра для прочтения планшетов.
Для каждого эксперимента параллельно проводили инкубацию контрольных образцов (не содержащих лекарственного средства) и пустышек (не содержащих ни клеток, ни лекарственных средств).
- 25 007908
Величину для пустышки вычитали из величин для всех контролен и образцов. Для каждого образца величину индукции ρ21\\'ΛΙΊ (в единицах поглощения) выражали в виде процента от величины для ρ21\\'ΛΙΊ, присутствующего в контрольных образцах. Индукцию в процентах свыше 130% определяли как существенную индукцию. В данном анализе проверяли три соединения. Два показывали существенную индукцию.
В табл. Р-2 приводятся результаты для соединений, которые испытывали согласно примерам С.1, С.2 и С.3.
Таблица Р-2
Соед. № Ферментативная активность, р1С50 Клеточная активность, р1С50 Оценка растворимости
1 5, 649 5,346
2 6,794 5,748 3
3 8,103 6, 881 1
4 <5 5,554
5 6,861 5, 664
б 6, 951 5,86 3
7 6, 416 5,331 3
8 6, 94 5,497 3
9 6, 774 5,579 3
10 7,19 5,747 3
11 6,215 <5 3
12 6, 909 5,562 3
13 7,061 <5
14 6, 611 5,175 3
[). Пример композиции: таблетки с пленочным покрытием
Получение сердцевины таблеток
Смесь 100 г соединения формулы (I), 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно перемешивали и затем увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона в примерно 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивают, сушат и снова просеивают. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все тщательно перемешивают и прессуют в таблетки, и получают 10000 таблеток, причем каждая содержит 10 мг соединения формулы (I).
Покрытие
К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола, и 10 г полиэтиленгликоля расплавляют и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют к первому раствору, и затем к этой смеси добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя, и все гомогенизируют. Полученную таким образом смесь наносят на сердцевины таблеток в аппарате для нанесения покрытия.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    - 26 007908 где η равен 1;
    т равен 0 или 1, и когда т равен 0, тогда имеется в виду непосредственная связь; ί равен 0, 1, или 2 и когда ί равен 0, тогда имеется в виду непосредственная связь;
    — каждый Р представляет собой азот или каждый X представляет собой азот или каждый Υ представляет собой азот или
    К1 представляет собой -(’(Ο)ΝΗ(ΟΗ);
    К2 представляет собой водород, С1-6-алкил;
    -Ь- представляет собой непосредственную связь;
    каждый К3 представляет, независимо, атом водорода, и один атом водорода может быть заменен заместителем, выбранным из арила;
    К4 представляет собой водород;
    К5 представляет собой водород;
    —© представляет собой радикал, выбранный из числа где каждый 8 равен, независимо, 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
    каждый К6 и К7 выбирают, независимо, из группы, в которую входят водород; галоген; С1-6-алкил; С1-6-алкилокси;
    каждый К6 и К7 может находиться у атома азота, замещая водород;
    его Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли присоединения и их стереохимически изомерные формы.
  2. 2. Соединение по п.1, где η равен 1; т равен 0 или 1;
    ί равен 0, 1 или 2;
    каждый Р представляет собой
    К1 представляет собой -С(О^Н(ОН);
    К2 представляет собой водород;
    -Ь- представляет собой непосредственную связь;
    К4 представляет собой водород;
    К5 представляет собой водород;
    представляет собой радикал, выбранный из числа (а-1), (а-20), (а-27), (а-28), (а-29), (а-41) или (а-42);
    каждый 8 равен, независимо, 0, 1 или 2; и
    - 27 007908 каждый К6 выбирают, независимо, из числа водорода, галогена, С1-6-алкила или С1-6-алкилокси.
  3. 3. Соединение по пп.1 и 2, представляющее собой соединение 3
  4. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемые носители и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по пп.1-3.
  5. 5. Способ получения фармацевтической композиции по п.4, где тщательно смешивают фармацевтически приемлемые носители и соединение по пп.1-3.
  6. 6. Применение соединения по пп.1-3 в качестве лекарственного средства.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения пролиферативных заболеваний.
  8. 8. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы (II) вводят во взаимодействие с соответствующей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота (СЕ3СООН), и получают гидроксамовую кислоту формулы (1-а), где К1 представляет собой -С(Ο)NН(ΟН)
  9. 9. Способ детекции или идентификации НОАС в биологическом образце, включающий детекцию или определение образования комплекса между меченым соединением по п.1 и НОАС.
  10. 10. Сочетание противораковых средств и ингибитора НОАС по любому из пп.1-3.
EA200401200A 2002-03-13 2003-03-11 Карбониламинопроизводные как новые ингибиторы гистондеацетилазы EA007908B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36379902P 2002-03-13 2002-03-13
EP0214074 2002-12-10
PCT/EP2003/002512 WO2003076395A1 (en) 2002-03-13 2003-03-11 Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401200A1 EA200401200A1 (ru) 2005-02-24
EA007908B1 true EA007908B1 (ru) 2007-02-27

Family

ID=27806439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401200A EA007908B1 (ru) 2002-03-13 2003-03-11 Карбониламинопроизводные как новые ингибиторы гистондеацетилазы

Country Status (22)

Country Link
US (3) US7446109B2 (ru)
EP (1) EP1485348B1 (ru)
JP (1) JP4648628B2 (ru)
KR (1) KR20040090981A (ru)
CN (1) CN100503599C (ru)
AR (1) AR039564A1 (ru)
AT (1) ATE398105T1 (ru)
AU (1) AU2003212336B2 (ru)
BR (1) BR0307607A (ru)
CA (1) CA2476067C (ru)
DE (1) DE60321548D1 (ru)
DK (1) DK1485348T3 (ru)
EA (1) EA007908B1 (ru)
ES (1) ES2306858T3 (ru)
HR (1) HRP20040805A2 (ru)
MX (1) MXPA04008796A (ru)
NO (1) NO20044146L (ru)
NZ (1) NZ534831A (ru)
OA (1) OA12789A (ru)
PL (1) PL205531B1 (ru)
TW (1) TW200404794A (ru)
WO (1) WO2003076395A1 (ru)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024448A2 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7592450B2 (en) 2002-03-13 2009-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2475764C (en) 2002-03-13 2011-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. New inhibitors of histone deacetylase
ES2306858T3 (es) * 2002-03-13 2008-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de carbonilamino como nuevos inhibidores de las histonadesacetilasas.
KR20040094672A (ko) 2002-03-13 2004-11-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로서의설포닐아미노-유도체
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
US8163764B2 (en) * 2002-04-26 2012-04-24 Asan Laboratories Company (Cayman) Limited Skincare methods
WO2004054579A1 (en) * 2002-12-17 2004-07-01 Pfizer Japan Inc. 2-pyridyl and 2-pyrimidyl cycloalkylene amide compounds as nr2b receptor antagonists
CA2539117A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2005121134A1 (en) 2004-06-14 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiophene derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1758881A1 (en) 2004-06-14 2007-03-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiophene hydroxamic acid derivatives and their use as hdac inhibitors
WO2005121119A1 (en) 2004-06-14 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamates, their manufacture and use as pharmaceutical agents
PT1781639E (pt) * 2004-07-28 2012-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de indolil alquil amina substituídos como novos inibidores de histona-desacetilase
RS51189B (sr) * 2004-07-28 2010-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
BRPI0512676B8 (pt) * 2004-07-28 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de indolil alquil amina substituídos como inibidores de histona desacetilase, composição farmacêutica que os compreende, seus processos de preparação e uso
US7777036B2 (en) 2004-09-20 2010-08-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
JP4958784B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ酵素によって媒介される疾患の処置のための複素環誘導体
CN101083993A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
BRPI0515505A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores da estearoil-coa desaturase
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
EP1851219A1 (en) 2005-02-14 2007-11-07 Miikana Therapeutics, Inc. Fused heterocyclic compounds useful as inhibitors of histone deacetylase
CN101171250A (zh) * 2005-03-04 2008-04-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 具有抗菌活性的氮杂环丁烷和吡咯的三环衍生物
JP2008536924A (ja) 2005-04-20 2008-09-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ベンゾチオフェンヒドロキサミン酸のカーバメート、ウレア、アミドおよびスルホンアミド置換誘導体
AU2006240248A1 (en) 2005-04-20 2006-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzothiophene hydroxamic acid derivatives
US7834034B2 (en) 2005-04-20 2010-11-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzothiophene derivatives
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
ES2553178T3 (es) 2005-05-18 2015-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados sustituidos de aminopropenil piperidina o morfolina como nuevos inhibidores de histona deacetilasa
JP2009513563A (ja) 2005-06-03 2009-04-02 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール誘導体
EP1896395B1 (en) 2005-06-24 2015-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Modified malonate derivatives
ZA200800901B (en) 2005-07-14 2010-05-26 Takeda San Diego Inc Histone deacetylase inhibitors
EP1910352A1 (en) * 2005-07-20 2008-04-16 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
EP1943232B1 (en) 2005-10-27 2011-05-18 Janssen Pharmaceutica NV Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
KR100696139B1 (ko) * 2005-11-01 2007-03-20 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 및그의 제조방법
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
DK1979328T3 (da) 2006-01-19 2013-03-25 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin- og pyrimidinderivater i deres egenskab af histondeacetylasehæmmere
ATE432272T1 (de) * 2006-01-19 2009-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Aminophenylderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
CN101370803B (zh) * 2006-01-19 2012-12-12 詹森药业有限公司 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的取代的吲哚基-烷基-氨基衍生物
WO2007082876A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
WO2007082874A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
AU2007206941B2 (en) * 2006-01-19 2012-09-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclylalkyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1991226B1 (en) 2006-02-28 2013-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase
CN101466670B (zh) 2006-04-07 2013-04-17 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
EP2013196B1 (en) 2006-04-26 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Disubstituted aniline compounds
CA2651681A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Aryl-fused spirocyclic compounds
US7981874B2 (en) 2006-07-20 2011-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphorus derivatives as histone deacetylase inhibitors
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
WO2008053131A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Chroma Therapeutics Ltd. Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
US8053435B2 (en) 2006-11-03 2011-11-08 Korea Research Institute Of Chemical Technology Naphthalenyloxypropenyl derivatives having inhibitory activity against histone deacetylase and pharmaceutical composition comprising the same
US8030344B2 (en) 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009005638A2 (en) 2007-06-27 2009-01-08 Merck & Co., Inc. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009118370A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Aza-bicyclohexyl substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2009154739A2 (en) * 2008-06-17 2009-12-23 Duke University Smoothened receptor modulators
EP2385832B1 (en) 2009-01-08 2015-07-15 Curis, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitors with a zinc binding moiety
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
US8624040B2 (en) 2009-06-22 2014-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US9096518B2 (en) * 2009-06-22 2015-08-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US8546588B2 (en) * 2010-02-26 2013-10-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US20110212969A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US8946223B2 (en) 2010-04-12 2015-02-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2012027564A1 (en) * 2010-08-26 2012-03-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US8765773B2 (en) 2010-10-18 2014-07-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2012088015A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US20140051716A1 (en) 2011-03-09 2014-02-20 Cereno Scientific Ab Compounds and methods for improving impaired endogenous fibrinolysis using histone deacetylase inhibitors
WO2012135571A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Curis, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
UY34804A (es) 2012-05-11 2013-12-31 Abbvie Inc Inhibidores del nampt
CN108026057B (zh) 2015-05-22 2021-08-06 株式会社钟根堂 用作选择性组蛋白脱乙酰酶抑制剂的杂环烷基衍生化合物及含其的药物组合物
CA3026983A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
WO2020055840A1 (en) 2018-09-11 2020-03-19 Curis Inc. Combination therapy with a phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
AU2022328634A1 (en) 2021-08-18 2024-02-22 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonyl compounds as ccr6 inhibitors
US12018016B2 (en) 2021-08-18 2024-06-25 Amgen Inc. Aryl sulfonyl (hydroxy) piperidines as CCR6 inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1345872A (en) * 1970-09-03 1974-02-06 Wyeth John & Brother Ltd Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives
US4348401A (en) * 1979-09-28 1982-09-07 Boehringer Mannheim Gmbh N-Phenoxyalkylpiperidine derivatives
EP0076530A2 (en) * 1981-10-01 1983-04-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
WO2001038322A1 (en) * 1999-11-23 2001-05-31 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB901749A (en) 1957-12-06 1962-07-25 Ciba Ltd New 2-substituted pyrimidines
BE637271A (ru) 1963-04-04 1900-01-01
US4049811A (en) 1968-07-23 1977-09-20 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Compositions using cycloalkano-quinolone derivatives and their method of use
US3966743A (en) 1968-07-23 1976-06-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Ortho fused cycloalkano-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives
PH17194A (en) 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
US4962115A (en) * 1981-10-01 1990-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4734418A (en) 1984-12-14 1988-03-29 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Quinazoline compounds and antihypertensives
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JP2664238B2 (ja) 1989-03-01 1997-10-15 日清製粉株式会社 ニコチン酸またはそのエステル誘導体
US5342846A (en) 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
DE4228792A1 (de) 1992-08-29 1994-03-03 Hoechst Ag Pyridylaminopiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung als Fungizide
US5338738A (en) * 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
US5459151A (en) 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
US5446222A (en) * 1994-06-17 1995-08-29 Mobil Oil Corporation Oligomers of cyclopentadiene and process for making them
FR2722788B1 (fr) 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
ES2104509B1 (es) 1995-06-13 1998-07-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de 2-(3,4-disustituido-1-piperazinil)-5-fluoropirimidina.
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
US5952349A (en) 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
EP0827742A1 (en) 1996-09-04 1998-03-11 Vrije Universiteit Brussel Use of histone deacetylase inhibitors for treating fribosis or cirrhosis
AUPO721997A0 (en) 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
TW526202B (en) * 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
CN1334797A (zh) 1998-12-14 2002-02-06 美国家用产品公司 抑制经vla－4介导的白细胞粘附的3,4－二氨基－3－环丁烯－1,2－二酮衍生物
DE60010988T2 (de) 1999-03-03 2005-06-09 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP1041068B1 (en) 1999-04-01 2004-04-14 Pfizer Products Inc. Compounds for treating and preventing diabetic complications
JP2003500390A (ja) 1999-05-24 2003-01-07 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド Ｘａ因子阻害剤
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6635894B1 (en) 1999-11-22 2003-10-21 Renishaw Plc Optical measuring apparatus for measuring objects on machines
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
CA2404002A1 (en) 2000-03-24 2001-09-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
WO2002018335A1 (fr) 2000-08-28 2002-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amine cyclique
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US6784173B2 (en) 2001-06-15 2004-08-31 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic dicarboxylic acid derivatives
DE10130374A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte N-Acyl-anilinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7129034B2 (en) 2001-10-25 2006-10-31 Cedars-Sinai Medical Center Differentiation of whole bone marrow
GB0127929D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
AU2003218738B2 (en) 2002-03-13 2009-01-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2475764C (en) 2002-03-13 2011-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. New inhibitors of histone deacetylase
ES2306858T3 (es) 2002-03-13 2008-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de carbonilamino como nuevos inhibidores de las histonadesacetilasas.
KR20040094672A (ko) 2002-03-13 2004-11-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로서의설포닐아미노-유도체
US7592450B2 (en) 2002-03-13 2009-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP1485378B1 (en) 2002-03-13 2008-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
MXPA04009490A (es) 2002-04-03 2005-06-08 Topo Target Uk Ltd Compuesto de acido carbamico que comprenden un enlace de piperazina como inhibidores de histona desacetilasa.
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10233412A1 (de) 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
US20060122234A1 (en) 2002-08-02 2006-06-08 Argenta Discovery Limited Substituted thienyl-hydroxamic acids as histone deacetylase inhibitors
ITMI20030025A1 (it) 2003-01-10 2004-07-11 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria.
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
AU2004205372B2 (en) 2003-01-17 2011-02-24 Topotarget Uk Limited Hydroxamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as HDAC inhibitors
TW200424174A (en) 2003-02-06 2004-11-16 Hoffmann La Roche New TP diamide
AU2003900608A0 (en) 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
US7244751B2 (en) 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
KR20050122210A (ko) 2003-03-17 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
TW200424187A (en) 2003-04-04 2004-11-16 Hoffmann La Roche New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
DE602004021573D1 (de) 2003-04-07 2009-07-30 Pharmacyclics Inc Hydroxamate als therapeutische mittel
ES2384568T3 (es) 2003-07-30 2012-07-09 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Derivados de indazol
AR046411A1 (es) 2003-09-22 2005-12-07 S Bio Pte Ltd Derivados de bencimidazol. aplicaciones farmaceuticas
EP1673349B1 (en) 2003-09-22 2010-06-30 S*Bio Pte Ltd Benzimidazole derivatives: preparation and pharmaceutical applications
CA2539117A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1685094A4 (en) 2003-10-27 2007-08-22 S Bio Pte Ltd HYDROXAMATES CONNECTED TO ACYLUREE AND SULFONYLUREE
TW200524575A (en) 2003-10-27 2005-08-01 S Bio Pte Ltd Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications
GB0402496D0 (en) 2004-02-04 2004-03-10 Argenta Discovery Ltd Novel compounds
US20050197336A1 (en) 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
EP1735319B1 (en) 2004-03-26 2017-05-03 MethylGene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
BRPI0512676B8 (pt) 2004-07-28 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de indolil alquil amina substituídos como inibidores de histona desacetilase, composição farmacêutica que os compreende, seus processos de preparação e uso
RS51189B (sr) 2004-07-28 2010-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
ES2553178T3 (es) 2005-05-18 2015-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados sustituidos de aminopropenil piperidina o morfolina como nuevos inhibidores de histona deacetilasa
AU2006260961B2 (en) 2005-06-23 2011-08-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazolinone and hydantoine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2007016532A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac4
EP1943232B1 (en) 2005-10-27 2011-05-18 Janssen Pharmaceutica NV Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
AU2007206941B2 (en) 2006-01-19 2012-09-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclylalkyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2007082874A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CN101370803B (zh) 2006-01-19 2012-12-12 詹森药业有限公司 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的取代的吲哚基-烷基-氨基衍生物
DK1979328T3 (da) 2006-01-19 2013-03-25 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin- og pyrimidinderivater i deres egenskab af histondeacetylasehæmmere
ATE432272T1 (de) 2006-01-19 2009-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Aminophenylderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
WO2007082876A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
MX2009002926A (es) 2006-09-15 2009-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de inhibidores de histona desacetilasa especificos de clase-i con inhibidores del proteasoma.
GB0901749D0 (en) 2009-02-03 2009-03-11 Oxford Nanopore Tech Ltd Adaptor method

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1345872A (en) * 1970-09-03 1974-02-06 Wyeth John & Brother Ltd Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives
US4348401A (en) * 1979-09-28 1982-09-07 Boehringer Mannheim Gmbh N-Phenoxyalkylpiperidine derivatives
EP0076530A2 (en) * 1981-10-01 1983-04-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
WO2001038322A1 (en) * 1999-11-23 2001-05-31 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARCHIBALD J. L. ET AL.: "BENZAMIDOPIPERIDINES. 3. CARBOCYCLIC DERIVATIVES RELATED TO INDORAMIN", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, US, vol. 17, no. 7, 1974, pages 739-744, XP002047745, ISSN: 0022-2623, example 25 *
DATABASE CA 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; IRIKURA, TSUTOMU ET AL.: "Absorption, excretion, and metabolism of 1-(p-aminobenzoyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzamido)piperidine (KU-55)", retrieved from STN, Database accession no. 80:140980, XP002239597 & OYO YAKURI (1973), 7(7), 985-90 *
STERNSON S. M. ET AL.: "Synthesis of 7200 Small Molecules Based on a Substructural Analysis of the Histone Deacetylase Inhibitors Trichostatin and Trapoxin", ORGANIC LETTERS, ACS, WASHINGTON, DC, US, vol. 3, no. 26, 2001, pages 4239-4242, XP002220922, ISSN: 1523-7060, page 4240, left-hand column, last paragraph -page 4240, right-hand column, paragraph 1; figure 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2476067A1 (en) 2003-09-18
TW200404794A (en) 2004-04-01
DE60321548D1 (de) 2008-07-24
AR039564A1 (es) 2005-02-23
CN100503599C (zh) 2009-06-24
AU2003212336B2 (en) 2008-12-18
EP1485348A1 (en) 2004-12-15
US20090042920A1 (en) 2009-02-12
US8394831B2 (en) 2013-03-12
NZ534831A (en) 2007-01-26
PL205531B1 (pl) 2010-04-30
ES2306858T3 (es) 2008-11-16
EP1485348B1 (en) 2008-06-11
DK1485348T3 (da) 2008-09-29
JP4648628B2 (ja) 2011-03-09
US20050148613A1 (en) 2005-07-07
ATE398105T1 (de) 2008-07-15
AU2003212336A1 (en) 2003-09-22
JP2005519950A (ja) 2005-07-07
BR0307607A (pt) 2004-12-21
MXPA04008796A (es) 2004-11-26
CN1642907A (zh) 2005-07-20
EA200401200A1 (ru) 2005-02-24
US8071615B2 (en) 2011-12-06
PL370982A1 (en) 2005-06-13
US20120041001A1 (en) 2012-02-16
CA2476067C (en) 2011-09-20
WO2003076395A1 (en) 2003-09-18
HRP20040805A2 (en) 2005-04-30
NO20044146L (no) 2004-09-30
KR20040090981A (ko) 2004-10-27
US7446109B2 (en) 2008-11-04
OA12789A (en) 2006-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007908B1 (ru) Карбониламинопроизводные как новые ингибиторы гистондеацетилазы
EA007272B1 (ru) Новые ингибиторы гистондеацетилазы
EA007270B1 (ru) Пиперазинил-, пиперидинил- и морфолинилпроизводные как новые ингибиторы гистондеацетилазы
JP4725946B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのスルホニル誘導体
JP5055268B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としての置換されたアミノプロペニルピペリジンまたはモルホリン誘導体
ES2306880T3 (es) Derivados de sulfonilamino como inhibidores novedosos de la histona desacetilasa.
JP5137849B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしての置換インドリル−アルキル−アミノ−誘導体
JP5261192B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
EA010652B1 (ru) Замещенные индолильные алкиламинопроизводные в качестве новых ингибиторов гистондеацетилазы
JP5070214B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの阻害剤としてのスクエア酸誘導体
EA011932B1 (ru) Производные замещенного пропенилпиперазина в качестве новых ингибиторов гистондеацетилазы

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU