Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

EA007335B1 - Новые соединения и композиции как ингибиторы катепсина - Google Patents

Новые соединения и композиции как ингибиторы катепсина Download PDF

Info

Publication number
EA007335B1
EA007335B1 EA200301203A EA200301203A EA007335B1 EA 007335 B1 EA007335 B1 EA 007335B1 EA 200301203 A EA200301203 A EA 200301203A EA 200301203 A EA200301203 A EA 200301203A EA 007335 B1 EA007335 B1 EA 007335B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
butyl
carbonyl
benzoxazol
ethyl
Prior art date
Application number
EA200301203A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200301203A1 (ru
Inventor
Майкл Грауп
Джиайао Ли
Джон О. Линк
Шейла Зипфел
Эндрис П. Тимм
Дэвид Дж. Элдос
Сукантини Турайратнам
Original Assignee
Эксис Фармасьютикалз, Инк.
Авентис Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эксис Фармасьютикалз, Инк., Авентис Фармасьютикалз Инк. filed Critical Эксис Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200301203A1 publication Critical patent/EA200301203A1/ru
Publication of EA007335B1 publication Critical patent/EA007335B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/31—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I) (в которой Xпредставляет -NHC(R)(R)Xили -NHXи другие переменные имеют значения, определенные в формуле изобретения) и их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам, пригодным в качестве селективных ингибиторов катепсина S, их применению в качестве терапевтических средств и способам их получения.

Description

Данная заявка основана на предварительной заявке США 60/295301, поданной 1 июня 2001, включенной в данное описание в виде ссылки, и по данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с указанной заявкой США.
Настоящая заявка относится к соединениям и композициям для лечения заболеваний, связанных с активностью цистеинпротеаз, в частности заболеваний, связанных с активностью катепсина 8.
Известный уровень техники
Цистеинпротеазы представляют собой группу пептидаз, отличающуюся наличием цистеинового остатка в каталитическом сайте фермента. Цистеинпротеазы связаны с нормальным расщеплением и преобразованием белков. Однако отклонение от нормы активности цистеинпротеаз, например, в результате повышенной экспрессии или усиленной активации, может иметь патологические последствия. В этом смысле некоторые цистеинпротеазы связаны с рядом болезненных состояний, включая артрит, мышечную дистрофию, воспаление, опухолевую инвазию, гломерулонефрит, малярию, заболевания периодонта, метахроматическую лейкодистрофию и другие. Повышение активности катепсина 8 способствует патологии и/или симптоматологии ряда заболеваний. Соответственно, молекулы, которые подавляют активность протеазы катепсин 8, пригодны в качестве терапевтических средств для лечения таких заболеваний.
Краткое описание изобретения
Данная заявка относится к соединениям формулы I
I в которой
X1 является -ΝΗΟ/Κ1 )(К2)Х3 или -ΝΗΧ4;
X2 представляет водород, фтор, -ОН, -ОК4, -ΝΗΚ15 или -ΝΚ17Κ18 и
X является водородом, или X2 и X7, оба представляют фтор;
X3 представляет циано, -С(К7)(К8)К16, -0(0)0(0)ΝΚ5Κ6; где К5 представляет водород, (С6.ю)арил (Со-б)алкил, гетеро(С5.1о)арил(Со.б)алкил; К6 представляет водород, гидрокси или (С1.6)алкил; К7 представляет водород или (С1_4)алкил и К8 представляет гидрокси, или К7 и К8 вместе образуют оксо; К16 представляет водород, -X4;
X4 включает гетеромоно циклическое кольцо, содержащее 5-7 атомов в кольце, или конденсированную гетеробициклическую кольцевую систему, содержащую 9 атомов в кольце, и любое их карбоциклическое кетонное, иминокетонное или тиокетонное производное, при условии, что когда -X4 отличается от гетеромоноциклического кольца, содержащего 5 атомов в кольце, причем не более двух из атомов, составляющих кольцо, являются гетероатомами, то X2 представляет фтор, -ОН, -ОК4, -ΝΗΚ15 или -ΝΚ17Κ18 и X7 является водородом, или X2 и X7, оба представляют фтор;
где в К5, X3 или X4 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1_б)алкила или 1 радикалом, выбранным из -К14, где X5 является связью или (С1.б)алкиленом; К14 представляет (Сз.ю)циклоалкил(С0_б)алкил, гетеро(Сз.ю)циклоалкил(Со.б)алкил, (С6.ю)арил(С0.б)алкил, гетеро(С5.ю)арил(Со.б)алкил или гетеро(С8.ю)бициклоарил(Со.б)алкил;
К1 является водородом или (С1_6)алкилом, и К2 выбран из группы, состоящей из водорода, -К12, -К14, -Х5С(О)К14, где X5, К12 и К14 определены выше; или К1 и К2, взятые вместе с атомом углерода, с которым оба К1 и К2 связаны, образуют (Сз.8)циклоалкилен или (Сз.8)гетероциклоалкилен; причем в указанном К2 любой гетероарил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилен или гетероциклоалкилен является незамещенным или замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из (С1_б)алкила;
К3 представляет (С1.6)алкил или -С(К6)(К6)Х6, где К6 представляет водород или (С1.6)алкил, и X6 выбран из -Х58(О)2К13, -К14, -Х58(О)2К14, где X5, К13 и К14 определены выше;
К4 выбран из -Х5С(О)ОК12, -Χ50(0)ΝΚ12Κ12, -Х5С(О)ОК14, -Χ50(0)ΝΚ14Κ12, где X8 представляет 5121314 3 2 (С1_б)алкилен, а X , К ,К и К определены выше, при условии, что когда X является циано, а X является -ОК4, где К4 определен как -К14, то К14 представляет (Сз.ю)циклоалкил(С1.б)алкил, гетеро(Сз.ю)циклоалкил(С1_з)алкил, (С6_ю)арил(С16) алкил, гетеро(С5.ю)арил(С1.6)алкил, (С9.ю)бициклоарил(С1.6)алкил;
К15 представляет (С6_ю)арил, гетеро(С5.1о)арил;
К17 представляет (С1_6)алкил, (Сз.ю)циклоалкил(С0.б)алкил, гетеро(Сз.ю)циклоалкил(Со.з)алкил, (Сб-1о)арил(Со-б)алкил, гетеро(С5.ю)арил(Со.б)алкил, при условии, что когда X3 является циано, то К17 представляет (С1.6)алкил, (Сз.ю)циклоалкил(С1.б)алкил, гетеро(Сз.ю)циклоалкил(С1.б)алкил, (Сб-ю)арил (С1 _б)алкил, гетеро(Сз.10)арил(С1 _б)алкил;
- 1 007335
Я18 представляет водород, (С1_б)алкил, (Сз.ю)циклоалкил (С0-б)алкил, гетеро(Сз.ю)циклоалкил(Со.б) алкил, (Сб.10)арил(С0.б)алкил, гетеро(С5.10)арил(С0.б)алкил, при условии, что когда X3 является циано, то
Я18 представляет (С1.б)алкил, (С3.10)циклоалкил(С1.б)алкил, гетеро(С3.10)циклоалкил(С1.б)алкил, (Сб.10) арил(С1.б)алкил, гетеро(С5.10)арил(С1.б)алкил;
причем в Я3, Я4, Я15, Я17 и Я18 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1.5 радикалами, независимо выбранными из циано, нитро, .Х5ОЯ12, и/или 1 радикалом, выбранным из .Я14; и в Я3 и Я4 любая алифатическая группа является неза. мещенной или замещена дополнительно 1.5 радикалами, независимо выбранными из галогена, .ОЯ12, где X5, Я12 и Я14 определены выше, при условии, что когда X3 является циано, а X2 является .ОЯ4, где Я4 оп. ределен как .Я14, или .ПНЯ18, то любая ароматическая кольцевая система, присутствующая в Я14 или Я18 не замещена дополнительно галогеном, (С3.10)циклоалкилом, гетеро(С3.10)циклоалкилом, (Сб.10)арилом, гетеро(С5.10)арилом, (С9.10)бициклоарилом или гетеро(С8.10)бициклоарилом; при условии, что только одна бициклическая кольцевая структура присутствует в Я3, Я4 или Я15; и его ^оксидные производные, про. изводные пролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров и фармацевти. чески приемлемые соли, сольваты таких соединений и их ^оксидных производных, производных про. лекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров.
Второй аспект данного изобретения представляет фармацевтическую композицию, которая содер. жит соединение формулы I или его ^оксидные производные, отдельные изомеры или их смеси, или их фармацевтически приемлемые соли, в смеси с одним или более из подходящих эксципиентов.
Третий аспект данного изобретения представляет собой способ лечения заболевания у животного, при котором подавление катепсина 8 может предотвратить, подавить или облегчить патологию или сим. птоматику заболевания, причем данный способ включает введение данному животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его ^оксидного производного, отдельного изомера или смеси его изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей.
Четвертый аспект данного изобретения представляет собой применение соединений данного изо. бретения в производстве лекарственного средства для лечения заболевания у животного, при котором активность катепсина 8 способствует патологии и/или симптоматике заболевания.
Подробное описание изобретения
Определения
Если не указано иначе, следующие термины, используемые в данном описании и формуле изобре. тения и определенные в данной заявке, имеют следующие значения.
«Алициклический» означает группу, характеризующуюся расположением атомов углерода в замк. нутых неароматических кольцевых структурах, обладающую свойствами, сходными со свойствами али. фатических соединений, и она может быть насыщенной или частично ненасыщенной с двумя или более двойными или тройными связями.
«Алифатический» означает группу, характеризующуюся расположением образующих атомов угле. рода прямой или разветвленной цепью, и она может быть насыщенной или частично ненасыщенной с двумя или более двойными или тройными связями.
«Алкил», представляемый сам по себе, означает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал, имеющий указанное число атомов (например, (С1.б)алкил вклю. чает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор.бутил, изобутил, трет.бутил, винил, аллил, 1.пропе. нил, изопропенил, 1.бутенил, 2.бутенил, 3.бутенил, 2.метилаллил, этинил, 1.пропинил, 2.пропинил и тому подобное). Алкил, представляемый вместе с другим радикалом (например, такой как арилалкил) означает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал, имеющий указанное число атомов, или когда число атомов указано равным нулю, означает связь (например, (Сб.10)арил(С0.3)алкил включает фенил, бензил, фенетил, 1.фенилэтил, 3.фенилпропил и тому подобное).
«Алкилен», если не указано иначе, означает линейный или разветвленный, насыщенный или нена. сыщенный алифатический двухвалентный радикал, имеющий указанное число атомов (например, (С1.б) алкилен включает метилен (.СН2.), этилен (.СН2СН2.), триметилен (.СН2СН2СН2.), тетраметилен (.СН2СН2СН2СН2.), 2.бутенилен (.СН2СН=СНСН2.), 2.метилтетраметилен (.СН2СН(СН3)СН2СН2.), пен. таметилен (.СН2СН2СН2СН2СН2.) и тому подобное).
«Алкилиден» означает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатиче. ский двухвалентный радикал, имеющий указанное число атомов (например, (С1.б)алкилиден включает метилиден (=СН2), этилиден (=СНСН3), изопропилиден (=С(СН3)2), пропилиден (=СНСН2СН3), аллили. ден (=СНСН=СН2) и тому подобное).
«Амино» означает радикал .ΝΗ2. Если не указано иначе, соединения данного изобретения, содер. жащие аминогруппы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для ами. ногрупп включают ацетил, трет.бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и тому подобное.
«Животное» включает людей, млекопитающих не людей (например, собак, кошек, кроликов, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, оленей и тому подобное) и не млекопитающих (на. пример, птиц и тому подобное).
. 2 .
«Ароматический» означает группу, в которой составляющие атомы образуют ненасыщенную кольцевую систему, причем все атомы в кольцевой системе являются зр2 гибридизованными, а общее число π-электронов равно 4п+2.
«Арил» означает моноциклическую или конденсированную бициклическую кольцевую группу, содержащую указанное общее число атомов углерода в кольце, причем каждое кольцо состоит из 6 атомов углерода и является ароматическим или, когда оно конденсировано со вторым кольцом, образует ароматическую кольцевую группу. Например, необязательно замещенный (Сб-ю)арил, который используется в данной заявке, включает, но не ограничивается ими, бифенил-2-ил, 2-бромфенил, 2-бромкарбонилфенил,
2-бром-5-фторфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-карбамоилфенил, 4-карбокси-2-нитрофенил, 2-хлорфенил, 4хлорфенил, 3-хлоркарбонилфенил, 4-хлоркарбонилфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 4хлор-2-нитрофенил, 6-хлор-2-нитрофенил, 2,6-дибромфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4дихлорфенил, 2-дифторметоксифенил, 3,5-диметилфенил, 2-этоксикарбонилфенил, 2-фторфенил, 2йодфенил, 4-изопропилфенил, 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4метилфенил, 5-метил-2-нитрофенил, 4-метилсульфонилфенил, нафт-2-ил, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил,
4-нитрофенил, 2,3,4,5,6-пентафторфенил, фенил, 2-трифторметоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 4трифторметоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2трифторметилсульфанилфенил, 4-трифторметилсульфанилфенил и тому подобное. Необязательно замещенный (Сб-ю)арил, который использован в данной заявке, включает 3-ацетилфенил, 3-третбутоксикарбониламинометилфенил, бифенил-4-ил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 3-метоксифенил, нафт-2-ил, 3 -феноксифенил, фенил и тому подобное.
«Бициклоарил» означает бициклическую кольцевую группу, содержащую указанное число атомов углерода в кольце, причем данные кольца связаны одинарной связью или конденсированы, и по меньшей мере одно из данных колец, составляющих группу, является ароматическим, и любое его карбоциклическое кетонное, тиокетонное или иминокетонное производное (например, (С9_ю)бициклоарил включает циклогексилфенил, 1,2-дигидронафтил, 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидронафтил, инданил, инденил, 1,2,3,4тетрагидронафтил и тому подобное).
«Карбамоил» означает радикал -Ε(Ό)ΝΗ2. Если не указано иначе, соединения данного изобретения, содержащие карбамоильные группы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для карбамоильных групп включают ацетил, трет-бутоксикабонил, бензилоксикарбонил и тому подобное, и как незащищенные, так и защищенные производные входят в объем данного изобретения.
«Карбоциклическое кетонное производное» означает производное, содержащее группу -С(О)-.
«Карбокси» означает радикал -С(О)ОН. Если не указано иначе, соединения данного изобретения, содержащие карбоксильные группы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для карбоксильных групп включают бензил, трет-бутил и тому подобное.
«Циклоалкил» означает насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, конденсированную бициклическую или соединенную мостиковой связью полициклическую кольцевую группу, содержащую указанное число атомов углерода в кольце, и любое их карбоциклическое кетонное, тиокетонное или иминокетонное производное (например, (Сз-ю)циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бицикло[2,2,2]октил, адамантан-
1-ил, декагидронафтил, оксоциклогексил, диоксоциклогексил, тиоцикло гексил, 2-оксобицикло [2,2,1] гепт-1-ил и тому подобное.
«Циклоалкилен» означает двухвалентную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую кольцевую или соединенную мостиковой связью полициклическую кольцевую группу, содержащую указанное число атомов углерода в кольце, и любое ее карбоциклическое кетонное, тиокетонное или иминокетонное производное. Например, вариант, когда «К1 и К2 вместе с атомом углерода, с которым оба К1 и К2 связаны, образуют (Сз_8)циклоалкилен», включает, но не ограничивается ими, следующее:
«Заболевание», в частности, включает любое состояние нездоровья организма животного или его части и включает состояние нездоровья, которое может быть вызвано, или быть случаем медицинского или ветеринарного лечения, применяемого в отношении этого животного, т.е. «побочными эффектами» такой терапии.
«Галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.
«Галогензамещенный алкил», как выделенная группа или часть большей группы, означает «алкил», замещенный одним атомом «галогена» или более, как указанные термины определены в данной заявке. Галогензамещенный алкил включает галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, пергалогеналкил и тому подобное (например, галогензамещенный (С1_з)алкил включает хлорметил, дихлорметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, перфторэтил, 2,2,2-трифтор-1,1-дихлорэтил и тому подобное).
«Гетероатомный фрагмент» включает -Ν=, -ΝΚ-, -Ο-, -8- или -8(Ο)2-, где К представляет водород, (С1_б)алкил или защитную группу.
-3 007335 «Гетероциклоалкилен» означает циклоалкилен, определенный в данной заявке, при условии что один или более из указанных атомов углерода - членов кольца заменен(ы) гетероатомным фрагментом, выбранным из -Ν=, -ΝΚ-, -Ο-, -8- или -8(0)2-, где К представляет водород или (С1_б)алкил. Например, вариант, в котором «К1 и К2 вместе с атомом углерода, с которым оба К1 и К2 связаны, образуют гетеро(Сз.з)циклоалкил» включает, но не ограничивается ими, следующее:
в которых К представляет водород, (С1_б)алкил или защитную группу.
«Гетероарил» означает арил, определенный в данной заявке, при условии, что один или более из указанных атомов углерода в кольце заменены гетероатомным фрагментом, выбранным из -Ν=, -ΝΚ-, -Οπλή -8-, где К представляет (С1_б)алкил, защитную группу или представляет свободную валентность, которая служит для присоединения к азоту кольца, и каждое кольцо состоит из 5 или 6 атомов. Например, необязательно замещенный гетеро(С5.ю)арил, который использован в данной заявке, включает, но не ограничивается ими, 4-амино-2-гидроксипиримидин-5-ил, бензотиазол-2-ил, 1Н-бензоимидазол-2-ил, 2бромопирид-5-ил, 5-бромопирид-2-ил, 4-карбамоилтиазол-2-ил, З-карбоксипирид-4-ил, 5-карбокси-2,6диметилпирид-3-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 5-этокси-2,6-диметилпирид-3-ил, 5-фтор-6-гидроксипиримидин-4-ил, фур-2-ил, фур-3-ил, 5-гидрокси-4,6-диметилпирид-3-ил, 8-гидрокси-5,7-димеТИЛХИНОЛИН-2-ИЛ, 5-гидроксиметилизоксазол-З-ил, 3-гидрокси-6-метилпирид-2-ил, З-гидроксипирид-2ил, 1Н-имидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил, 1Н-индол-3-ил, изотиазол-4-ил, изоксазол-4-ил, 2-метилфур-Зил, 5-метилфур-2-ил, 1-метил-1Н-имидазол-2-ил, 5-метил-ЗН-имидазол-4-ил, 5-метилизоксазол-З-ил, 5метил-2Н-пиразол-3-ил, З-метилпирид-2-ил, 4-метилпирид-2-ил, 5-метилпирид-2-ил, 6-метилпирид-2-ил,
2-метилпирид-З-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 5-нитропирид-2-ил, 2Н-пиразол-3-ил, ЗН-пиразол-4-ил, пиридазин-З-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, 5-пирид-3-ил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, 1Н-пиррол-3-ил, хинолин-2-ил, 1Н-тетразол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-5-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, 2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, ЗН-[1,2,3]триазол-4-ил, 5-трифторметилпирид-2-ил и тому подобное. Подходящие защитные группы включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, 4метоксибензил, 2-нитробензил и тому подобное. Необязательно замещенный гетеро(С5.ю)арил, который использован в данной заявке для определения К4, включает бензофур-2-ил, фур-2-ил, фур-3-ил, пирид-3ил, пирид-4-ил, хинол-2-ил, хинол-3-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил и тому подобное.
«Гетеробициклоарил» означает бициклоарил, которому дано определение в данной заявке, при условии, что один атом углерода или более в кольце заменены гетероатомным фрагментом, выбранным из -Ν=, -ΝΚ-, -О- или -8-, где К представляет водород, (С1_б)алкил, защитную группу или представляет свободную валентность, которая служит для присоединения к азоту кольца, и любое их карбоциклическое кетонное, тиокетонное или иминокетонное производное. Например, необязательно замещенный гетеро(С8 _1о)бициклоарил, который использован в данной заявке, включает, но не ограничивается ими, 2амино-4-оксо-3,4-дигидроптеридин-6-ил и тому подобное. В основном, термин «гетеробициклоарил», который использован в данной заявке, включает, например, бензо[1,3]диоксол-5-ил, 3,4-дигидро-2Н[ 1,8] нафтиридинил, 3,4-дигидро-2Н-хинолинил, 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-хиназолинил, 1,2,3,4,5,6гексагидро[2,2']бипиридинилил, 3-оксо-2,3-дигидробензо[1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил и тому подобное.
«Гетероциклоалкил» означает циклоалкил, который определен в данной заявке, при условии, что один из указанных атомов углерода в кольце или более заменены гетероатомным фрагментом, выбранным из -Ν=, -ΝΚ-, -О- или -8-, где К представляет водород, (С1_б)алкил, защитную группу или представляет свободную валентность, которая служит для присоединения к азоту кольца, и любое их карбоциклическое кетонное, тиокетонное или иминокетонное производное (например, термин гетеро(С5.ю)циклоалкил включает имидазолидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил и тому подобное). Подходящие защитные группы включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, 4-метоксибензил, 2-нитробензил и тому подобное. Как незащищенные, так и защищенные производные входят в объем данного изобретения.
«Гетеромоноциклическое кольцо» означает насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую кольцевую группу, содержащую указанное число атомов углерода в кольце, как определено в данной заявке, при условии, что один или более из указанных атомов углерода заменены одним или более из гетероатомов, выбранных из -Ν=, -ΝΥ3, -О- или -8-, где Υ3 представляет водород, алкил, арил, арилалкил, -С(=О)-К14, -С(=О)-ОК14 или -8О2К14.
«Гетероциклическое кольцо» означает насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное бициклическое или связанную мостиковой связью полициклическую кольцевую группу, содержащую указанное число атомов углерода в кольце, которым дано определение в данной заявке, при условии, что один или более из указанных атомов углерода в кольце заменены одним или более гетероатомами, вы-4 007335 бранными из -Ν=, -ΝΥ3, -О- или -8-, где Υ3 представляет водород, алкил, арил, арилалкил, -С(=О)-Я14,
-С(=О)-ОЯ14 или -8О2К.14.
«Гидрокси» означает радикал -ОН. Если не указано иначе, соединения данного изобретения, содержащие гидроксирадикалы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для гидроксильных групп включают бензил и тому подобное.
«Иминокетонное производное» означает производное, содержащее группу -ί.'(ΝΚ.)-. где Я представляет водород или (С1-6)алкил.
«Изомеры» означают соединения формулы I, имеющие одинаковые молекулярные формулы, но отличаются по природе или последовательности связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением их атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отражением друг друга, называются «диастереомерами», и стереоизомеры, которые являются не совмещаемыми при наложении друг на друга зеркальными изображениями, называются «энантиомерами» или иногда «оптическими изомерами». Атом углерода, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называется «хиральным центром». Соединение с одним хиральным центром имеет две энантиомерных формы противоположной хиральности и называется «рацемической смесью». Соединение, которое имеет более одного хирального центра, имеет 2П-1 пар энантиомеров, где п является числом хиральных центров. Соединения с более чем одним хиральным центром существуют в виде или отдельных диастереомеров, или в виде смеси диастереомеров, называемой «диастереомерной смесью».
Когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией этого хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, связанных с хиральным центром. Энантиомеры характеризуются абсолютной конфигурацией их хиральных центров и описываются по правилам Я- и 8-номенклатуры Кана-ИнгольдаПрелога. Правила стереохимической номенклатуры, способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (например, см. «Абуаисеб Огдашс Сйешщйу», 4‘й ебйюи, Матей, 1епу, 1ойп №беу & 8ои5, Νονν Υογ6, 1992). Понятно, что названия и иллюстрация, использованные в данной заявке для описания соединений формулы I, как подразумевается, охватывают все возможные стереоизомеры. Таким образом, например, наименование №[1-(1-бензотиазол-2-илметаноил) пропил]-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид, как подразумевается, включает (8)-№[1-(1-бензотиазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид, (Я)-Ы-[1 -(1-бензотиазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3 -фенилметансульфонилпропионамид, (Я)-№[(8)-1-(1 -бензотиазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид, (8)-№[(Я)-1-(1-бензотиазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид, (Я)-Н-[(Я)-1-(1-бензотиазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид, №[(8)-1-(1-бензотиазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид, №[(Я)-1-(1-бензотиазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3 -фенилметансульфонилпропионамид, (8)-№[(8)-1-(1-бензотиазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид и любую их смесь, рацемическую или другую.
«Кетонное производное» означает производное, содержащее группу -С(О)-. Например, в данной заявке X3 может быть 2-ацетоксиазетидин-3-ил. «Карбоциклическое кетонное производное» этого примера X3 было бы 2-ацетокси-4-оксоазетидин-3-илом (см. табл. 3, С32).
«Нитро» означает радикал -ЛО2.
«Необязательный» или «необязательно» означает, что описанное далее событие или обстоятельство может происходить или не происходить, и что описание включает примеры, когда событие или обстоятельство имеет место, и примеры, в которых его нет. Например, фраза «причем в Я3 и Я4 любой алициклической или ароматической кольцевой системы могут быть дополнительно замещенными 1-5 радикалами...» означает, что Я3 и Я4 могут быть замещенными или незамещенными, чтобы попадать в объем данного изобретения.
«Оксоалкил» означает алкил, которому дано определение выше, причем один из числа указанных атомов углерода заменен кислородной группой (-О-), например, оксо(С2-6)алкил включает метоксиметил, и т. д.
«Ν-оксидные производные» означают производные соединений формулы I, в которых атомы азота находятся в окисленном состоянии (т.е. О-Ν), и которые обладают желаемой фармакологической активностью.
«Патология» заболевания означает основную природу, причины и развитие заболевания, а также структурные и функциональные изменения, которые являются результатом процессов заболеваний.
«Фармацевтически приемлемый» означает то, что пригодно для изготовления фармацевтической композиции, которая в целом безопасна, нетоксична и не является нежелательной ни биологически, ни как-то иначе, и включает то, что приемлемо для использования в ветеринарии, а также для фармацевтического использования для людей.
«Фармацевтически приемлемые соли» означает соли соединений формулы I, которые фармацевтически приемлемы, как указано выше, и которые обладают желаемой фармакологической активностью.
- 5 007335
Такие соли включают аддитивные соли кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2,2,2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобное.
Фармацевтически приемлемые соли также включают аддитивные соли основания, которые могут образовываться, когда присутствующие кислотные протоны способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглутамин и тому подобное.
«Пролекарство» означает соединение, которое ίη νίνο может превращаться метаболически (например, гидролизом) в соединение формулы I. Например, сложный эфир соединения формулы I, содержащего гидроксигруппу, может быть превращен гидролизом ίη νίνο в исходную молекулу. Альтернативно сложный эфир соединения формулы I, содержащий карбоксигруппу, может быть превращен гидролизом ίη νίνο в исходное соединение. Подходящие сложные эфиры соединений формулы I, содержащие гидроксигруппу, являются, например, ацетатами, цитратами, лактатами, тартратами, малонатами, оксалатами, салицилатами, пропионатами, сукцинатами, фумаратами, малеатами, метилен-бис-Ь-гидроксинафтоатами, гентизатами, изотионатами, ди-п-толуоилтартратами, метансульфонатами, этансульфонатами, бензолсульфонатами, п-толуолсульфонатами, циклогексилсульфаматами и хинатами. Подходящие сложные эфиры соединений формулы I, содержащих карбоксигруппу, описаны, например Т.1. ЬешетеЬет, Эгид Ме1аЬ. Ке8., 1987, 18, р.379. Особенно подходящая группа сложных эфиров соединений формулы I, содержащих гидроксигруппу, может быть образована с кислотными компонентами, выбранными из описанных Випбдаатб е! а1., 1. Меб. СЬет., 1989, 32, р.2503-2507, и включают замещенные (аминометил)бензоаты, например, диалкиламинометилбензоаты, в которых две алкильные группы могут быть соединены вместе и/или через атом кислорода или необязательно замещенный атом азота, например, алкилированный атом азота, более конкретно (морфолинометил)бензоаты, например, 3- или 4-(морфолинометил)бензоаты и (4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты, например, 3- или 4-(4-алкилпиперазин-1-ил) бензоаты.
«Защищенные производные» означают производные соединений формулы I, в которых реакционноспособное положение или положения блокированы защитными группами. Защищенные производные соединений формулы I удобны для получения соединений формулы I или сами могут быть активными ингибиторами катепсина 8. Полный перечень подходящих защитных групп можно найти в Т.^. Отеепе, Рто1ес1шд Огоирк ίη Отдашс 8уп1йе515, 3'1 еб1йоп, Ιοίιη \УПеу & 8οηκ, Ихс. 1999.
«Терапевтически эффективное количество» означает такое количество, которое при введении животному для лечения заболевания, является достаточным, чтобы осуществлять лечение такого заболевания.
«Тиокетонное производное» означает производное, содержащее группу -С(8)-.
«Лечение» означает применение соединения данного изобретения и включает:
(1) профилактику возникновения заболевания у животного, которое может быть предрасположено к заболеванию, но которое еще не испытывает патологических симптомов, или у которого еще не проявляется патология или симптоматика данного заболевания, (2) подавление заболевания у животного, которое ощущает патологические проявления или у которого проявляется патология и симптоматика больного (т.е. остановку дальнейшего развития патологии и или симптоматики), или (3) облегчение заболевания у животного, которое испытывает патологические проявления или у которого проявляются патология и симптоматика больного (т.е. обратное развитие патологии или симптоматики).
Номенклатура
Данные соединения формулы I и промежуточные соединения и исходные вещества, используемые при их получении, названы в соответствии с правилами номенклатуры ИЮПАК, по которым функциональные группы имеют следующий понижающийся приоритет при упоминании в качестве таких составных частей: кислоты, сложные эфиры, амиды и т.д. Альтернативно, соединения названы с помощью программы ΑιιίοΝοηι 4.0 (Вс118(с1п [ηίοπηαΐίοη 8у51ет5 !пс.). Например, соединение формулы I, где X2 явля- 6 007335 ется гидрокси, К3 является фенилметансульфонилметилом и X1 является -ΝΗΟζΚ^ζΚ^Χ3 (где К1 является водородом, К2 является этилом и X3 является 1-бензотиазол-2-илметаноилом); то есть соединение, имеющее следующую структуру:
называется (К)-Х-[(8)-1-(1-бензотиазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3-фенилметансульфо нилпропионамидом.
Предпочтительные воплощения
Хотя объем данного изобретения представлен в разделе «Краткое описание изобретения», некоторые аспекты данного изобретения являются предпочтительными. Например, предпочтительными являются соединение формулы I:
К3
О в которой
X1 является -ΝΗΟ^ΧΚ^Χ3 или -ΝΗΧ4;
41517187 2
X представляет водород, фтор, -ОН, -ОК , -ΝΗΚ или -ΝΚ К и X является водородом, или X и X7, оба представляют фтор;
X3 представляет циано, -С(К7)(К8)К16, -С(О)С(О)МК5К6; где К5 представляет водород, (Сб-ю)арил (Со-б)алкил, гетеро(С5_1о)арил(Со-б)алкил; К6 представляет водород, гидрокси или (С1_б)алкил; К7 представляет водород или (С1_4)алкил и К8 представляет гидрокси, или К7 и К8 вместе образуют оксо; К16 представляет водород, -X ;
X4 включает гетеромоноциклическое кольцо, содержащее 5-7 атомов в кольце, или конденсированную гетеробициклическую кольцевую систему, содержащую 9 атомов в кольце, и любое их карбоциклиν4 ческое кетонное, иминокетонное или тиокетонное производное, при условии, что когда -X отличается от гетеромоноциклического кольца, содержащего 5 атомов в кольце, причем не более двух из атомов, со-
4 15 1718 ставляющих кольцо, являются гетероатомами, то X представляет фтор, -ОН, -ОК , -ΝΗΚ или -ΝΚ К и X7 является водородом, или X2 и X7, оба представляют фтор;
где в К5, X3 или X4 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1_б)алкила или 1 радикалом, выбранным из -К14, где X5 является связью или (С1_б)алкиленом; К14 представляет (Сз_1о)циклоалкил(Со_б)алкил, гетеро(Сз.1о)циклоалкил(Со_б)алкил, (Сб-1о)арил(Со.б)алкил, гетеро(С5.1о)арил(Со_б)алкил или гетеро(С8.ю)бициклоарил(Со.б)алкил;
К1 является водородом или (С1_б)алкилом, и К2 выбран из группы, состоящей из водорода, -К12, -К14, -Х5С(О)К14, где X5, К12 и К14 определены выше; или К1 и К2, взятые вместе с атомом углерода, с которым оба К1 и К2 связаны, образуют (Сз_8)циклоалкилен или (Сз_8)гетероциклоалкилен; причем в указанном К2 любой гетероарил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилен или гетероциклоалкилен является незамещенным или замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из (С1_б)алкила;
К3 представляет (С1_б)алкил или -С(К6)(К6)Х6, где К6 представляет водород или (С1_б)алкил, и X6 выбран из -Х58(О)2К13, -К14, -Х58(О)2К14, где X5, К13 и К14 определены выше;
К4 выбран из -Х5С(О)ОК12, -Χ5Ο(Ο)ΝΚ12Κ12, -Х5С(О)ОК14, -Χ5Ο(Ο)ΝΚ14Κ12, где X8 представляет 5 12 13 14 3 2 (С1_б)алкилен, а X , К , К и К определены выше, при условии, что когда X является циано, а X является -ОК4, где К4 определен как -К14, то К14 представляет (Сз.1о)циклоалкил(С1_б)алкил, гетеро(Сз.ю) циклоалкил(С1_з)алкил, (Сб-1о)арил(С1.б)алкил, гетеро(С5.ю)арил(С1.б)алкил, (С9.ю)бициклоарил(С1.б)алкил;
К15 представляет (Сб_1о)арил, гетеро(С5_ц))арил;
К17 представляет (С1_б)алкил, (Сз.1о)циклоалкил(Со.б)алкил, гетеро(Сз.1о)циклоалкил(Со_з)алкил, (Сб-1о)арил(Со-б)алкил, гетеро(С5.ю)арил(Со-б)алкил, при условии, что когда X3 является циано, то К17 представляет (С1_б)алкил, (Сз.1о)циклоалкил(С1_б)алкил, гетеро(Сз.ю)циклоалкил(С1.б)алкил, (Сб-ю)арил (С1_б)алкил, гетеро(С5.1о)арил(С1_б)алкил;
К18 представляет водород, (С1_б)алкил, (Сз.ю)циклоалкил (Со-б)алкил, гетеро(Сз.1о)циклоалкил(Со_б) алкил, (Сб-1о)арил(Со-б)алкил, гетеро(С5.ю)арил(Со-б)алкил, при условии, что когда X3 является циано, то
К18 представляет (С1_6)алкил, (Сз.ю)циклоалкил(С1.6)алкил, гетеро(Сз.ю)циклоалкил(С1.6)алкил, (С6.ю) арил(С1_б)алкил, гетеро(С5.ю)арил(С1.б)алкил;
причем в К3, К4, К15, К1' и К18 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из циано, нитро, Х5ОК12, и/или 1 радикалом, выбранным из -К14; и в К3 и К4 любая алифатическая группа является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из галогена, -ОК12, где X5, К12 и К14 определены выше, при условии, что когда X3 является циано, а X2 является -ОК4, где К4 определен как -К14, или -ΝΗΚ18, то любая ароматическая кольцевая система, присутствующая в К14 или К18 не замещена дополнительно галогеном, (Сз_ю)циклоалкилом, гетеро(Сз_ю)циклоалкилом, (С6_ю)арилом, гетеро(С5_1о)арилом, (С9_ю)бициклоарилом или гетеро(С8.ю)бициклоарилом; при условии, что только одна бициклическая кольцевая структура присутствует в К3, К4 или К15; и его Ν-оксидные производные, производные пролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли, сольваты таких соединений и их Ν-оксидных производных, производных пролекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров.
Более предпочтительным является соединение формулы I
К3
О
I в которой
X2 представляет водород, фтор, -ОН, -ОК4, -ΝΗΚ15;
К3, К4, К15 и X1 являются такими, как определено выше. Альтернативно, более предпочтительным является соединение формулы I
в которой
X1 представляет -ΝΗΟζΚ^ζΚ^Χ3;
1 4 15 17 18 7 2
X представляет водород, фтор, -ОН, -ОК , -ΝΗΚ или -ΝΚ К , и X представляет водород, или X и X7, оба представляют фтор;
X3 представляет циано, -С(О)С(О)1ЧК5Кб;
где К5 представляет водород, (Сб-1о)арил(Со-б)алкил, гетеро(С5.ю)арил(Со-б)алкил; К6 представляет водород, гидрокси или (С1_6)алкил; К7 представляет водород или (С1_4)алкил, и К8 представляет гидрокси или К7 и К8 вместе образуют оксо; К16 представляет водород, -X4, при условии, что когда ХЯ представля2 4 7 2 7 ет циано, то X представляет водород, фтор, -ОН, -ОК , и X представляет водород, или X и X , оба представляют фтор;
X4 включает гетеромоноциклическое кольцо, содержащее 5-7 атомов в кольце, или конденсированную гетеробициклическую кольцевую систему, содержащую 9 атомов в кольце, и любое их карбоциклическое кетонное, иминокетонное или тиокетонное производное, при условии, что когда -X отличается от гетеромоноциклического кольца, содержащего 5 атомов в кольце, где не более двух из атомов, составляющих кольцо, являются гетероатомами, то X2 представляет фтор, -ОН, ОК4, -ΝΗΚ15 или -ΝΚ17Κ18 и X7 является водородом, или X2 и X7, оба представляют фтор;
где в К5, X3 или X4 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1_б)алкила, или 1 радикалом, выбранным из -К14, -Х5С(О)К14, где X5 представляет связь или (С1_б)алкилен; и К14 представляет (Сз_1о)циклоалкил(Со-б)алкил, гетеро(Сз.ю)циклоалкил(Со-з)алкил, (Сб-ю)арил(Со-б)алкил, гетеро(С5.ю) арил(Со-б)алкил, гетеро(С8-ю)бициклоарил(Со-б)алкил;
2 12 5 12
К представляет водород или (С1_б)алкил, и К выбран из группы, состоящей из -К , -X С(О)К , -К14, -Х5С(О)К14, где X5, К12 и К14 определены выше; или К1 и К2, взятые вместе с атомом, с которым К1 и К2 связаны, образуют (Сз.з)циклоалкилен или (Сз_х)гетероциклоалкилен; где в указанном К2 любой гетероарил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилен или гетероциклоалкилен является незамещенным или замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из (С1_б)алкила;
К3 представляет (С1_6)алкил или -С(Кб)(Кб)Хб, где К6 представляет водород или (С1_6)алкил, и Хб выбран из -Х58(О)2К12, -К14, где X5, К12 и К14 определены выше;
- 8 007335
К4 выбран из -Х5С(О)К12, -Χ5Ο(Θ)ΝΚ12Κ12, -К14, -Х5С(О)К14, -Х5С(О)ЫК14К12, и
-Χ8ΝΚ12Ο(ΝΚ12)ΝΚ14Κ12, где X8 представляет (С1-6)алкилен, и X5, К12 и К14 определены выше, при условии, что когда X3 представляет циано, а X2 представляет -ОК4, где К4 определен как -К14, то К14 представляет (С3-10)циклоалкил(С1-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С1-3)алкил, (С6-10)арил(С1-6)алкил, гетеро(С5-10) арил(С1-6)алкил;
К15 представляет (С6-10)арил, гетеро(С5-10)арил;
К17 представляет (С1-6)алкил, (С3-10)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С0-3)алкил, (С6-10)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-10)арил(С0-6)алкил; при условии, что когда X3 является циано, то К17 представляет (С1-6)алкил, (С3-10)циклоалкил(С1-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С1-6)алкил, (С6-10)арил (С1-6)алкил, гетеро(С5-10)арил(С1-6)алкил;
К18 представляет водород, (С1-6)алкил, (С3-10)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С0-6) алкил, (С6-10)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-10)арил(С0-6)алкил; при условии, что когда X3 является циано, то К18 представляет (С1-6)алкил, (С3-10)циклоалкил(С1-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С1-6)алкил, (С6-10)арил (С1-6)алкил, гетеро(С5-10)арил(С1-6)алкил;
причем в К3, К4, К15, К17 и К18, любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, циано, нитро, -ХОК12, и/или 1 радикалом, выбранным из -К14; и в К3 и К4 любая алифатическая группа является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из гало12 5 12 14 3 2 гена, -ОК , где X , К и К определены выше; при условии, что когда X является циано, а X является -ОК4, где К4 определен как -К14, или -ΝΗΡ.18. то любая ароматическая кольцевая система, присутствующая в К14 или К18, не замещена дополнительно галогеном, (С3-10)циклоалкилом, гетеро(С3-10)циклоалкилом, (С6-10)арилом, гетеро(С5-10)арилом, (С9-10)бициклоарилом или гетеро(С8-10)бициклоарилом; при условии, что только одна бициклическая кольцевая структура присутствует в К3, К4 или К15, и его Νоксидные производные, производные-пролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и их Ν-оксидных производных, производных-пролекарств, защищенных производных, их отдельных изомеров и смесей изомеров.
Альтернативно, более предпочтительным является соединение, в котором
X1 представляет -ЯНС^1^2^3;
X представляет водород, фтор, -ОН, -ОК , -ЯНК или -ΝΒ К , и X представляет водород, или X и X7, оба представляют фтор;
X3 представляет -С(К7)(К8)К16, -С(О)С(О)ХК5К6; где К5 представляет водород, (С1-4)алкил, (С6-10) арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-10) арил(С0-6)алкил; К6 представляет водород, гидрокси или (С1-6)алкил; К7 представляет водород или (С1-4)алкил и К8 представляет гидрокси, или К7 и К8 вместе образуют оксо; К16 4 представляет водород, -X ;
X4 включает гетеромоноциклическое кольцо, содержащее 5-7 атомов в кольце, или конденсированную гетеробициклическую кольцевую систему, содержащую 9 атомов в кольце, и любого их карбоциклическое кетонное, иминокетонное или тиокетонное производное, при условии, что когда -X4 является не гетеромоноциклическим кольцом, содержащим 5 атомов в кольце, причем не более двух из атомов, составляющих кольцо, являются гетероатомами, то X2 представляет фтор, -ОН, -ОК4, -ΝΗΡ.15 или -ХК17К18, и X7 является водородом, или X2 и X7, оба представляют фтор;
где в К5, X3 или X4 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, и/или 1 радикалом, выбранным из -К14, -ХССО)^4, где X5 является связью или (С1-6)алкиленом; и К14 представляет (С3-10)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С0-3)алкил, (С6-10)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-10) арил(С0-6)алкил;
К1 является водородом или (С1-6)алкилом, и К2 выбран из группы, состоящей из водорода, -К12, -К14, -Х5С(О)К14, где X5, К12 и К14 определены выше; или К1 и К2, взятые вместе с атомом углерода, с которым оба К1 и К2 связаны, образуют (С3-8)циклоалкилен или (С3-8)гетероциклоалкилен; причем в указанном К2 любой гетероарил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилен или гетероциклоалкилен является незамещенным или замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила;
К3 представляет (С1-6)алкил или -С(К6)(К6)X6, где К6 представляет водород или (С1-6)алкил, и X6 выбран из -X58(О)2К13, -К14, -Х58(О)2К14, где X5, К12, К13 и К14 определены выше;
К4 выбран из -Х5С(О)ХК12К12, ХС^К14, -Х5С(О)ХК14К12, где X8 представляет (С1-6)алкилен, а X5, К12 и К14 определены выше;
К15 представляет (С6-10)арил, гетеро(С5-10)арил;
К17 представляет (С1-6)алкил, (С3-10)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С0-3)алкил, (С6-10)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-10)арил(С0-3)алкил;
К18 представляет (С1-6)алкил, (С3-10)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-10)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-10)арил(С0-6)алкил;
причем в К3, К4, К15, К17 и К18 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила,
- 9 007335 циано, нитро, -Х5С(О)К?2, и/или 1 радикалом, выбранным из -Я14; и в Я3 и Я4 любая алифатическая группа является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из галогена, -ОЯ12, где X5, Я12 и Я14 определены выше; при условии, что только одна бициклическая кольцевая структура присутствует в Я3, Я4 или Я15; и их Ν-оксидные производные, производные пролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и их Ν-оксидных производных, производных пролекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров.
Альтернативно, более предпочтительным является соединение, в котором
X1 является -ИНС^уЯ2^3;
X представляет водород, фтор, -ОН, -ОЯ или -ИЯ Я и X является водородом, или X и X , оба представляют фтор;
X3 представляет циано;
Я1 является водородом или (С1-6)алкилом, и Я2 выбран из группы, состоящей из водорода, -Я14, ^С^Я14, где X5 и Я14 определены выше; или Я1 и Я2, взятые вместе с атомом углерода, с которым оба Я1 и Я2 связаны, образуют (С3-8)циклоалкилен или (С3-8)гетероциклоалкилен; причем в указанном Я2 любой гетероарил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилен или гетероциклоалкилен является незамещенным или замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила;
Я3 представляет (С1-6)алкил или -Ο^6)^^, где Я6 представляет водород или (С1-6)алкил, и X6 выбран из ^8(0)^/ -Я14, ^ЧО^Я14, где X5, Я12 и Я14 определены выше;
Я4 выбран из -Х5С(О)Я12, -X5С(О)NЯ12Я12, ^ОДЯ14, -X5С(О)NЯ14Я12, и ^ИЯ^ССИЯ^ИЯ14^2,
51214 3 где X представляет (С1-6)алкилен, а X , Я и Я определены выше, при условии, что когда X является циано, а X2 является -ОЯ4, где Я4 определен как -Я14, то Я14 представляет (С3-10)циклоалкил(С1-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С1-3)алкил, (С6-10)арил(С1-6)алкил, гетеро(С5-10)арил(С1-6)алкил;
Я15 представляет (С6-10)арил, гетеро(С5-10)арил;
Я17 представляет (С1-6)алкил, (С3-10)циклоалкил(С1-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил (С1-6)алкил, (С6-10)арил(С1-6)алкил, гетеро(С5-10)арил(С1-6)алкил;
Я18 представляет (С1-6)алкил, (С3-10)циклоалкил(С1-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С1-6)алкил, (С6-10)арил(С1-6)алкил, гетеро(С5-10)арил(С1-6)алкил;
причем в Я3, Я4, Я15, Я17 и Я18 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, циано, нитро, ^5ОЯ12, и/или 1 радикалом, выбранным из -Я14; и в Я3 и Я4 любая алифатическая группа является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из галогена, -ОЯ12, где X5, Я12 и Я14 определены выше, при условии, что когда X2 является -ОЯ4, где Я4 определен как -Я14, или -ИНЯ18, то любая ароматическая кольцевая система, присутствующая в Я14 или Я18 не замещена дополнительно галогеном, (С3-10)циклоалкилом, гетеро(С3-10)циклоалкилом, (С6-10)арилом, гетеро(С5-10)арилом, (С9-10)бициклоарилом или гетеро(С8-10)бициклоарилом; при условии, что только одна бициклическая кольцевая структура присутствует в Я3, Я4 или Я15; и их Ν-оксидные производные, производные пролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли, сольваты таких соединений и их Ν-оксидных производных, производных пролекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров.
Альтернативно, более предпочтительным является соединение, в котором
XI является -ИНС^уЯ2^3;
X2 представляет -ОН;
X3 представляет циано, -С(Я7)(Я8)Я16, -С(О)С(О)ИЯ5Я6, где Я5 представляет водород, (С6-10)арил (С0-6)алкил, гетеро(С5-10)арил(С0-6)алкил; Я6 представляет водород, гидрокси или (С1-6)алкил; Я7 представляет водород или (С1-4)алкил и Я8 представляет гидрокси, или Я7 и Я8 вместе образуют оксо; Я16 пред4 ставляет водород, -X ;
X4 включает гетеромоноциклическое кольцо, содержащее 5-7 атомов в кольце, или конденсированную гетеробициклическую кольцевую систему, содержащую 9 атомов в кольце, и любое их карбоциклическое кетонное, иминокетонное или тиокетонное производное;
где в Я5, X3 или X4 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила и/или 1 радикалом, выбранным из -Я14, ^С^Я14, где X5 является связью или (С1-6)алкиленом; и Я14 представляет (С3-10)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С0-3)алкил, (С6-10)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-10) арил(С0-6)алкил;
Я1 является водородом или (С1-6)алкилом, и Я2 выбран из группы, состоящей из водорода, -Я12, -Я14, ^С^Я14, где X5, Я12 и Я14 определены выше; или Я1 и Я2, взятые вместе с атомом углерода, с которым оба, Я1 и Я2, связаны, образуют (С3-8)циклоалкилен или (С3-8)гетероциклоалкилен; причем в указанном Я2 любой гетероарил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилен или гетероциклоалкилен является незамещенным или замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила;
Я3 представляет (С1-6)алкил или -СЩ^Я6^6, где Я6 представляет водород или (С1-6)алкил, и X6 выбран из -Я14, -X58(О)2Я14, где X5 и Я14 определены выше; и
- 10 007335 причем в К3, К4, К15, К17 и К18 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1_б)алкила, циано, нитро, и/или 1 радикалом, выбранным из -К14;
и в К3 и К4 любая алифатическая группа является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 12 5 12 14 радикалами, независимо выбранными из галогена, -ОК где X , К и К определены выше, при условии, что только одна бициклическая кольцевая структура присутствует в К3, К4 или К15; и их Ν-оксидные производные, производные-пролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли, сольваты таких соединений и их Ν-оксидных производных, производных-пролекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров.
Альтернативно, более предпочтительным является соединение, в котором
X1 является -ΝΗΟ(Κ1)(Κ2)Ο(Ο)Ο(Ο)ΝΚ5Κ6, где К5 представляет водород, (С6 _ю)арил(Со-б)алкил, гетеро(С5 _ю)арил(Со-б)алкил; К6 представляет водород, гидрокси или (С1_б)алкил; X2 представляет водород;
К1 является водородом, и К2 является (С1_6)алкилом; и
К3 является -СН2Х6, где X6 представляет или -Х58(О)2К14, где X5, К12 и К14 определены выше;
причем в К3 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1_6)алкила, циано; и в К3 любая алифатическая группа является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из галогена, где X5, К12 и К14 определены выше, при условии, что только одна бициклическая кольцевая структура присутствует в К3; и их Ν-оксидные производные, производныепролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли, сольваты таких соединений и их Ν-оксидных производных, производных-пролекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров.
Еще более предпочтительным является соединение формулы I
К3
О
I в которой
X1 является -ΝΗΟ(Κ1)(Κ2)Χ3, причем К1 представляет водород или (С1_6)алкил, и К2 представляет водород, (С1_б)алкил, -Х5ОК12;
12 12 12
X представляет -ОН или -ΟΟ(Ο)ΝΚ К , где каждый К , независимо представляет водород или (С1_б)алкил, или X2 является -ΟΟ(Ο)ΝΗΚ14, где К14 представляет (Сз_ю)циклоалкил(Со-б)алкил или гетеро(С3 .ю)циклоалкил(С1.з)алкил; и
К3 представляет -СН2Х6; где X6 выбран из -Χ5Ο(Ο)ΝΚ12Κ12, -Х58(О)2К14, -Х5С(О)К14,
-Χ5Ο(Ο)ΝΚ14Κ12; и его Ν-оксидные производные, производные пролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси его изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и их Ν-оксидных производных, производных-пролекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров.
Одним из наиболее предпочтительных соединений является соединение формулы I
I в которой
X3 представляет собой циано, -С(О)Х4, -С(О)Н, -Ο(Ο)Ν(ΟΗ3)ΟΟΗ3, -СН(ОСН3)2, -С(О)СЕ3, -С(О)СЕ3СЕ3, -СН2С(О)К16;
X2 выбран из -ОН, диметилкарбамоилокси, морфолин-4-илкарбонилокси, пиперидин-1-илкарбонилокси, пирролидин-1-илкарбонилокси, пиримидин-2-иламино, тетрагидропиран-4-иламино, 1-метилпиперидин-4-иламино, Х-(2-метоксиэтил)-Х-(тетрагидропиран-4-ил)амино, изопропиламино и циклогексиламино;
4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1 -илкарбонилокси, Ν-бензилкарбамоилокси, пирролидин-1 илкарбонилокси, Ν,Ν-диметилкарбамоилокси, пиперидин-1-илкарбонилокси, 4-метансульфонилпиперазин-1 -илкарбонилокси, 4-этоксикарбонилпиперазин-1 -илкарбонилокси, Ν-циклогексилкарбамоилокси, Ν-фенилкарбамоилокси, Х-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоилокси, N-бутил-Ν метилкарбамоилокси, Ν-пиридин-З-илкарбамоилокси, Ν-изопропилкарбамоилокси, М-пиридин-4-илкарбамоилокси, Ν-цианометил-М-метилкарбамоилокси, МХ-бис-(2-метоксиэтил)карбамоилокси, Ν- 11 007335 фенетилкарбамоилокси, пиперазинкарбонилокси, Ы-нафталин-2-илкарбамоилокси, 4-бензилпиперазин-1карбамоилокси, 4-( 1 -фуран-2-илкарбонил)пиперазин-1 -карбамоилокси, тиоморфолин-4-илкарбонилокси, 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ил)карбонилокси, бис-(2-метоксиэтил)карбамоилокси, морфолин-4илкарбонилокси, 2-метоксиэтилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси, пирролидин-1-илкарбонилокси,
2-гидроксиэтилкарбамоилокси, тетрагидрофуран-2-илметилкарбамоилокси, циклопропилкарбамоилокси, трет-бутилкарбамоилокси, 3-гидроксипирролидин-1-илкарбонилокси и карбамоилокси;
Я3 представляет
3-хлор-2-фторфенилметансульфонилметил, бензолсульфонилметил, фенилметансульфонилметил,
2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонилметил, 2-бензолсульфонилэтил, 2-(пиридин-2-сульфонил) этил, 2-(пиридин-4-сульфонил)этил, 2-фенилметансульфонилэтил, оксипиридин-2-илметансульфонилметил, проп-2-ен-1-сульфонилметил, 4-метоксифенилметансульфонилметил, п-толилметансульфонилметил, 4-хлорфенилметансульфонилметил, о-толилметансульфонилметил, 3,5-диметил- фенилметансульфонилметил, 4-трифторметилфенилметансульфонилметил, 4-трифторметоксифенилметансульфонилметил, 2-бромфенилметансульфонилметил, пиридин-2-илметансульфонилметил, пиридин-3-илметансульфонилметил, пиридин-4-илметансульфонилметил, нафталин-2-илметансульфонилметил, 3-метилфенилметансульфонилметил, 3-трифторметилфенилметансульфонилметил, 3-трифторметоксифенилметансульфонилметил, 4-фтор-2-трифторметоксифенилметансульфонилметил, 2фтор-6-трифторметилфенилметансульфонилметил, 3-хлорфенилметансульфонилметил, 2-фторфенилметансульфонилметил, 2-трифторфенилметансульфонилметил, 2-цианофенилметансульфонилметил, 4трет-бутилфенилметансульфонилметил, 2-фтор-3-метилфенилметансульфонилметил, 3-фторфенилметансульфонилметил, 4-фторфенилметансульфонилметил, 2-хлорфенилметансульфонилметил, 2,5дифторфенилметансульфонилметил, 2,6-дифторфенилметансульфонилметил, 2,5-дихлорфенилметансульфонилметил, 3,4-дихлорфенилметансульфонилметил, 2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонилметил, 2-цианофенилметансульфонилметил, 3-цианофенилметансульфонилметил, 2-трифторметоксифенилметансульфонилметил, 2,3-дифторфенилметансульфонилметил, 2,5-дифторфенилметансульфонилметил, бифенил-2-илметансульфонилметил, циклогексилметил, 3-фторфенилметансульфонилметил, 3,4-дифторфенилметансульфонилметил, 2,4-дифторфенилметансульфонилметил, 2,4,6трифторфенилметансульфонилметил, 2,4,5-трифторфенилметансульфонилметил, 2,3,4-трифторфенилметансульфонилметил, 2,3,5-трифторфенилметансульфонилметил, 2,5,6-трифторфенилметансульфонилметил, 2-хлор-5-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2-метилпропан-1-сульфонил, 2фтор-3-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2-фтор-4-трифторметилфенилметансульфонилметил,
2-фтор-5-трифторметилфенилметансульфонилметил, 4-фтор-3-трифторметилфенилметансульфонил- метил, 2-метоксифенилметансульфонилметил, 3,5-бис-трифторметилфенилметансульфонилметил, 4дифторметоксифенилметансульфонилметил, 2-дифторметоксифенилметансульфонилметил, 3-дифторметоксифенилметансульфонилметил, 2,6-дихлорфенилметансульфонилметил, бифенил-4-илметансульфонилметил, 3,5-диметилизоксазол-4-илметансульфонилметил, 5-хлортиен-2-илметансульфонилметил, 2- [4-( 1, 1 -дифторметокси)бензолсульфонил] этил, 2- [2-( 1,1 -дифторметокси)бензолсульфонил] этил,
2- [3-(1,1 -дифторметокси)бензолсульфонил]этил, 2-(4-трифторметоксибензолсульфонил)этил, 2-(3 трифторметоксибензолсульфонил)этил, 2-(2-трифторметоксибензолсульфонил)этил, (цианометилкарбамоил)метил, бифенил-3-илметил, 2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил, 2-бензолсульфонилэтил, изобутилсульфанилметил, 2-фенилсульфанилэтил, циклогексилметансульфонилметил, 2-циклогексилэтансульфонил, бензил, нафталин-2-ил, бензилсульфанилметил, 2-трифторметилбензилсульфанилметил, фенилсульфанилэтил, циклопропилметансульфонилметил, 5-бромтиен-2-илметил, 3-фенилпропил, 2,2-дифтор-
3- фенилпропил, 3,4,5-триметоксифенилметансульфонилметил, 2,2-дифтор-3-тиен-2-илпропил, циклогексилэтил, циклогексилметил, трет-бутилметил, 1-метилциклогексилметил, 1-метилциклопентилметил, 2,2дифтор-3-фенилпропил, 2,2-диметил-3-фенилпропил, 1-бензилциклопропилметил,
Х58(О)2Я13 и -Х58(О)2Я14, где Я13 является алкилом, и Я14 является фенилом, причем фенил является незамещенным или замещен; и его Ν-оксидные производные, производные-пролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и Ν-оксидных производных, производных-пролекарств, защищенных производных, их отдельных изомеров и смесей изомеров.
Наиболее предпочтительными являются соединения данного изобретения, где
-X3 представляет 1Н-бензоимидазол-2-илкарбонил, пиримидин-2-илкарбонил, бензоксазол-2-илкарбонил, бензотиазол-2-илкарбонил, пиридазин-3-илкарбонил, 3-фенил[1,2,4]оксадиазол-5-илкарбонил или 3-этил[1,2,4]оксадиазол-5-илкарбонил, 2-оксо-2-пирролидин-1-илацетил, 2-морфолин-4-ил-2оксоацетил, 2-оксо-2-пиперазин-1-илацетил, 2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетил, 2-(1,1диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ил)-2-оксоацетил, диметиламинооксалил, тетрагидропиран-4-иламинооксалил, 2-морфолин-4-илэтиламинооксалил, циклопентилэтиламинооксалил, пиридин-3-иламинооксалил, фениламинооксалил или 1-бензоилпиперидин-4-иламинооксалил;
X2 выбран из -ОН, диметилкарбамоилокси, морфолин-4-илкарбонилокси, пиперидин-1илкарбонилокси, пирролидин-1-илкарбонилокси, пиримидин-2-иламино, тетрагидропиран-4-иламино, 1- 12 007335 метилпиперидин-4-иламино, №(2-метоксиэтил)-М-(тетрагидропиран-4-ил)амино, изопропиламино и циклогексиламино;
К3 представляет циклогексилэтил, циклогексилметил, трет-бутилметил, 1-метилциклогексилметил,
1- метилциклопентилметил, 2,2-дифтор-3-фенилпропил, 2,2-диметил-3-фенилпропил, 1-бензилциклопропилметил, -Х58(О)2К13 и -Х58(О)2К14, где К13 является алкилом, и К14 является фенилом, причем фенил является незамещенным или замещен; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и их Ν-оксидных производных, производных-пролекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров.
Также более предпочтительными являются соединения данного изобретения, в которых
X1 является -ΝΗΟ(Κ1)(Κ2)Χ3, причем К1 представляет водород или (С1-6)алкил, и К2 представляет водород или (С1-6)алкил и К2 представляет водород, (С1-6)алкил, или К1 и К2, взятые вместе с атомом углерода, с которым оба, К1 и К2, связаны, образуют (С3-6)циклоалкилен или (С3-6)гетероциклоалкилен, причем в указанном К2 любой гетероарил, арил, циклоалкилен или гетероциклоалкилен является незамещенным или замещен (С1-6)алкилом, где X3 представляет циано, -С(О)С(О)Nη5К6;
X2 является -ΝΗΕ15. где К15 представляет (С6-10)арил, гетеро(С5-10)арил, или -№К.17К18, где К17 является гетеро(С3-10)циклоалкилом, и К18 является водородом, или К17 и К18, независимо, представляют (С6-10) арил(С1-6)алкил или гетеро(С5-10)арил(С1-6)алкил, где в К15, К17 и К18 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, циано, галогена, нитро, и/или 1 радикалом, выбранным из К14, К3 является -СН2Х6, где X6 выбран из -Х58(О)2К14, -Х5С(О)К14, -Х5С(О)Nη14К12, и его Ν-оксидные производные, производные-пролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и Ν-оксидных производных, производных -пролекарств, защищенных производных, их отдельных изомеров и смесей изомеров.
Наиболее предпочтительными, в частности, являются соединения данного изобретения, в которых X3 представляет собой циано;
X2 выбран из 5-нитротиазол-2-иламино, 2-нитрофениламино, пиримидин-2-иламино, тетрагидропиран-4-иламино, №(2-метоксиэтил)-М-(тетрагидропиран-4-ил)амино, 1-метилпиперидин-4-иламино, изопропиламино, ди(тиен-2-илметил)амино или ди(бензил)амино; и
К3 представляет 3-хлор-2-фторфенилметансульфонилметил, бензолсульфонилметил, фенилметансульфонилметил,
2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонилметил, 2-бензолсульфонилэтил, 2-(пиридин-2-сульфонил)этил, 2-(пиридин-4-сульфонил)этил, 2-фенилметансульфонилэтил, оксипиридин-2-илметансуль- фонилметил, проп-2-ен-1-сульфонилметил, 4-метоксифенилметансульфонилметил, п-толилметансульфонилметил, 4-хлорфенилметансульфонилметил, о-толилметансульфонилметил, 3,5-диметилфенилметансульфонилметил, 4-трифторметилфенилметансульфонилметил, 4-трифторметоксифенилметансульфонилметил, 2-бромфенилметансульфонилметил, пиридин-2-илметансульфонилметил, пиридин-3-илметансульфонилметил, пиридин-4-илметансульфонилметил, нафталин-2-илметансульфонилметил, 3-метилфенилметансульфонилметил, 3-трифторметилфенилметансульфонилметил, 3-трифторметоксифенилметансульфонилметил, 4-фтор-2-трифторметоксифенилметансульфонилметил, 2-фтор-6трифторметилфенилметансульфонилметил, 3-хлорфенилметансульфонилметил, 2-фторфенилметансульфонилметил, 2-трифторфенилметансульфонилметил, 2-цианофенилметансульфонилметил, 4-трет-бутилфенилметансульфонилметил, 2-фтор-3-метилфенилметансульфонилметил, 3-фторфенилметансульфонилметил, 4-фторфенилметансульфонилметил, 2-хлорфенилметансульфонилметил, 2,5-дифторфенилметансульфонилметил, 2,6-дифторфенилметансульфонилметил, 2,5-дихлорфенилметансульфонилметил,
3,4-дихлорфенилметансульфонилметил, 2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонилметил, 2-циано- фенилметансульфонилметил, 3-цианофенилметансульфонилметил, 2-трифторметоксифенилметансульфонилметил, 2,3-дифторфенилметансульфонилметил, 2,5-дифторфенилметансульфонилметил, бифенил-
2- илметансульфонилметил, циклогексилметил, 3-фторфенилметансульфонилметил, 3,4-дифторфенил- метансульфонилметил, 2,4-дифторфенилметансульфонилметил, 2,4,6-трифторфенилметансульфонилметил, 2,4,5-трифторфенилметансульфонилметил, 2,3,4-трифторфенилметансульфонилметил, 2,3,5-трифторфенилметансульфонилметил, 2,5,6-трифторфенилметансульфонилметил, 2-хлор-5трифторметилфенилметансульфонилметил, 2-метилпропан-1-сульфонил, 2-фтор-3-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2-фтор-4-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2-фтор-5-трифторметилфенилметансульфонилметил, 4-фтор-3-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2-метоксифенилметансульфонилметил, 3,5-бис-трифторметилфенилметансульфонилметил, 4-дифторметоксифенилметансульфонилметил, 2-дифторметоксифенилметансульфонилметил, 3-дифторметоксифенилметансульфонилметил, 2,6-дихлорфенилметансульфонилметил, бифенил-4-илметансульфонилметил, 3,5диметилизоксазол-4-илметансульфонилметил, 5-хлортиен-2-илметансульфонилметил, 2-[4-(1,1дифторметокси)бензолсульфонил] этил, 2- [2-( 1,1 -дифторметокси)бензолсульфонил]этил, 2- [3 -(1,1 дифторметокси)бензолсульфонил]этил, 2-(4-трифторметоксибензолсульфонил)этил, 2-(3-трифторметоксибензолсульфонил)этил, 2-(2-трифторметоксибензолсульфонил)этил, (цианометилметилкарбамоил)метил, бифенил-3-илметил, 2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил, 2-бензолсульфонилэтил, изобутилсульфа- 13 007335 нилметил, 2-фенилсульфанилэтил, циклогексилметансульфонилметил, 2-циклогексилэтансульфонил, бензил, нафталин-2-ил, бензилсульфанилметил, 2-трифторметилбензилсульфанилметил, фенилсульфанилэтил, циклопропилметансульфонилметил, 5-бромтиен-2-илметил, 3-фенилпропил, 2,2-дифтор-3фенилпропил, 3,4,5-триметоксифенилметансульфонилметил, 2,2-дифтор-3-тиен-2-илпропил, циклогексилэтил, циклогексилметил, трет-бутилметил, 1-метилциклогексилметил, 1-метилциклопентилметил, 2,2дифтор-3-фенилпропил, 2,2-диметил-3-фенилпропил, 1-бензилциклопропилметил, и -Х58(О)2Я14, где Я13 является алкилом, и Я14 является фенилом, причем фенил является незамещенным или замещен и их Νоксидные производные, производные-пролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли, сольваты таких соединений и их Ν-оксидных производных, производных-пролекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров.
Также наиболее предпочтительными являются соединения, в которых X3 представляет 1Нбензоимидазол-2-илкарбонил, пиримидин-2-илкарбонил, бензоксазол-2-илкарбонил, бензотиазол-2илкарбонил, пиридазин-3-илкарбонил, 3-фенил[1,2,4]оксадиазол-5-илкарбонил или 3-этил[1,2,4]оксадиазол-5-илкарбонил, 2-оксо-2-пирролидин-1-илацетил, 2-морфолин-4-ил-2-оксоацетил, 2-оксо-2-пиперазин-1-илацетил, 2-(4-метансульфонилпиперазин-1 -ил)-2-оксоацетил, 2-(1,1 -диоксо-1 Хб-тиоморфолин-4ил)-2-оксоацетил, диметиламинооксалил, тетрагидропиран-4-иламинооксалил, 2-морфолин-4-илэтиламинооксалил, циклопентилэтиламинооксалил, пиридин-3-иламинооксалил, фениламинооксалил или 1бензоилпиперидин-4-иламинооксалил;
X2 выбран из -ОН, диметилкарбамоилокси, морфолин-4-илкарбонилокси, пиперидин-1-илкарбонилокси, пирролидин-1-илкарбонилокси, пиримидин-2-иламино, тетрагидропиран-4-иламино, 1-метилпиперидин-4-иламино, №(2-метоксиэтил)-№(тетрагидропиран-4-ил)амино, изопропиламино и циклогексиламино;
Я3 представляет циклогексилэтил, циклогексилметил, трет-бутилметил, 1-метилциклогексилметил,
1-метилциклопентилметил, 2,2-дифтор-3-фенилпропил, 2,2-диметил-3-фенилпропил, 1-бензилциклопропилметил, и -Х58(О)2Я14, где Я14 представляет фенил, причем фенил является незамещенным или замещен; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и их Ν-оксидных производных, производных пролекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров.
Предпочтительные частныме воплощения соединений данного изобретения выбраны из группы, в которую входят:
(Я)-№цианометил-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид, (Я)-№(1-циано-1 -тиофен-2-илметил)-2-гидрокси-3 -фенилметансульфонилпропионамид; (Я)-№(1-циано-1 -тиофен-2-илметил)-3-[2-( 1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид;
(Я)-№цианометил-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид; (Я)-1-(цианометилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(Я)-1-(цианометилкарбамоил)-2-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир (Я)-(2-метоксиэтил)карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-диэтилкарбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-пирролидин-1-карбоновой кислоты; 1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-морфолин-4-карбоновой кислоты; 1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-4-этилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
(8)-1 -(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-2-гидроксиметилпирролидин-1карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-(2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты;
(8)-1 -(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (тетрагидрофуран-2-илметил)карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-азетидин-1-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-циклопропил-1-карбаминовой кислоты; 1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-пиперидин-1-карбоновой кислоты; 1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-(2-метоксиэтил)карбаминовой кислоты; (8)-1 -(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (Я)-3 -гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты;
(8)-1 -(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-3 -гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-3-циклогексилпропиловый эфир (8)-морфолин-4-карбоновой кислоты;
- 14 007335 (Я)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(К)-1-[(8)-1 -(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(К)-1-[(8)-1-(1-бензотиазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил] этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(Я)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир иирролидин-1-карбоновой кислоты;
(Я)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир диметилкарбаминовой кислоты;
(Я)-1-[(8)-1 -(1-бензилкарбамоилметаноил)ироиилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-1-[(8)-1 -(оксазоло [4,5-Ь]ииридин-2-карбонил)ироиилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-1-[(8)-1-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)ироиилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-2-{(К)-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксиироианоиламино }-Νметокси-Ы-метилбутирамид;
(К)-3-[2-( 1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил] -N-((8)-1-формилироиил)-2-гидроксиироиионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3 -фенилметансульфонилироиионамид;
бензиламид (8)-3 -{ 3 -[2-( 1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил]пропаноиламино }-2-оксопентановой кислоты;
Ν-[(8)-1-(1 -бензоксазол-2-илметаноил)пропил] -3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил] ироиионамид;
Ν-[(8)-1-(1 -бензоксазол-2-илметаноил)-3-фенилироиил]-3-и-толилметансульфонилироиионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-Ы-( 1 -этил-2,3-диоксо-3-пирролидин-1 -илпропил)проиионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-Ы-( 1 -этил-3-морфолин-4-ил-2,3-диоксоироиил)ироиионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-Ы-( 1 -этил-2,3-диоксо-3-иииеразин-1 -илироиил)ироиионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-Ы-[3 -(1,1 -диоксо- 116-тиоморфолин-4-ил)-1-этил-2,3диоксоироиил)ироиионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-Ы-[1 -этил-3-(4-метилсульфонилиииеразин-1-ил)-2,3диоксоироиил)ироиионамид;
диметиламид 3-[3-(2-дифтормеΊΌксифенилметансульфонил)ироииониламино]-2-оксоиентановой кислоты; циклопентилэтиламид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)ироииониламино]-2-оксоиентановой кислоты;
фениламид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)ироииониламино]-2-оксоиентановой кислоты;
пиридин-3 -иламид 3 -[3 -(2-дифторметоксифенилметансульфонил)ироииониламино]-2-оксоиентановой кислоты;
(тетрагидропиран-4-ил)амид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2оксопентановой кислоты;
(1 -бензоилпиперидин-4-ил)амид 3 -[3 -(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2оксопентановой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2оксопентановой кислоты;
(К)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-(2-нитрофениламино)-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
Ы-[1-(бензоксазол-2-карбонил)пропил]-3-фенилметансульфонил-2-(пиримидин-2-иламино)пропионамида;
(К)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)бутил]-2-(5-нитротиазол-2-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(1-(8)-циано-3-фенилпропил)амид (28)-(4,4-дифтор-2-гидрокси-5-фенилпентановой кислоты);
Ы-(1(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(8)-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)-4-фенилбутирамид;
Ы-(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(8)-фтор-4-фенилбутирамид ;
Ы-(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-2,2-дифтор-4-фенилбутирамид;
Ы-(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(8)-гидрокси-4-фенилбутирамид;
Ы-(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(К)-гидрокси-4-фенилбутирамид;
Ы-(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(К)-метокси-4-фенилбутирамид;
- 15 007335 (1-цианоциклопропил)амид 2,2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты;
Ы-(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-4-фенилбутирамид;
((8)-1-циано-3-фенилпропил)амид 2,2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты;
Ы-(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид;
Ы-(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)-3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропионамид;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-трет-бутилкарбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)этиловый эфир (Я)карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-карбаминовой кислоты;
1-(1 -цианоциклопропилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир (Я)-морфолин-4карбоновой кислоты;
1-(4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир (Я)-морфолин-
4-карбоновой кислоты;
3-циклогексил-2-гидрокси-Ы-[1-(оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-карбонил)пропил]пропионамид;
(Я)-Ы-[1 -(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-2-изопропиламино-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[1-(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино) пропионамид;
(Я)-Ы-[1-(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид; (Я)-Ы-[1-(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-2-диметиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3 -фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(бистиофен-2-илметиламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-дибензиламино-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(8)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-3-тиофен-2-илпропионамид;
(8)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-изопропиламино-3-тиофен-2-илпропионамид;
(Я)-Ы-[1-(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино) пропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3 -фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-изопропиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-[(2-метоксиэтил)-(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-М-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогексиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид; (Я)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-диметиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид; (18)-Ы-[1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(8)-фтор-4-фенилбутирамид;
[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]амид 2,2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты;
(8)-1-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2-циклогексилэтиловый эфир морфолин-4карбоновой кислоты;
(8)-2-циклогексил-1-[(8)-1-(оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-2-циклогексил-1-[(8)-1-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-2-циклогексил-1-[(8)-1-(5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-1-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]-3 -циклогексилпропиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир 4-[4,4-диметил-2-(морфолин-4-карбонилокси)пентаноиламино]-3-оксоазепан-1карбоновой кислоты;
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3 -циклопропилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-
4-иламино)пропионамид;
(Я)-Ы-[1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогексиламино-3-циклопропилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогептиламино-3 -циклопропилметансульфонилпропионамид;
(Я)-3-циклопропилметансульфонил-Ы-[(8)-3-фенил-1-(тиазол-2-карбонил)пропил]-2(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
- 16 007335 (К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)-3-фенилпропил]-3-циклопропилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
(К)-3-циклопропилметансульфонил-Ы-[1-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-карбонил)пропил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
(К)-3-фенилметансульфонил-Ы-[1-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-карбонил)пропил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
(К)-Ы-[1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-карбонил)пропил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[ 1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(8)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-тиофен-2илэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[ 1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1-[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир (К)-1-{1-[гидрокси-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пропилкарбамоил}-
2-фенилметансульфонилэтил)карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир ((К)-2-циклопропилметансульфонил-1-{(8)-1-[(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил) гидроксиметил]пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[ 1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[(8)-1 -(гидрокситиазол-2-илметил)-3 -фенилпропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир (К)-1-{ 1-[гидрокси(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пропилкарбамоил}-
2-фенилметансульфонилэтил)карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир ((К)-2-циклопропилметансульфонил-1-{(8)-1-[(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил) гидроксиметил]пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[ 1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[(8)-1 -(гидрокситиазол-2-илметил)-3 -фенилпропилкарбамоил]-2фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир (К)-2-фенилметансульфонил-1-{(8)-1-[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)гидроксиметил] пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты;
(К)-Ы-[1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-[циклопропилметил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3 -фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид;
(К)-Ы-[1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-изопропиламино-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-диметилиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-
4-иламино)пропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(1 -метилпиперидин-4-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(бистиофен-2-илметиламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
- 17 007335 (8)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-3-тиофен-2илпропионамид;
(8)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-изопропиламино-3-тиофен-2-илпропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-изопропиламино-
3- фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-№[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-
4- иламино)пропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-
4-иламино)пропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-[(2-метоксиэтил)-(тетрагидропиран-4ил)амино]-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(Κ)-Ν-[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-циклогексиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Κ)-Ν-[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-диметиламино-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
№цианометил-3-циклогексилпропионамид;
№цианометил-3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропионамид;
тиазол-2-иламид 3-(3-циклогексилпропиониламино)-2-оксо-5-фенилпентановой кислоты;
3-циклогексил-Ы-(1 -формил-3 -фенилпропил)пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-Ы-[(8)-1-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2карбонил)пропил]пропионамид;
№[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)пропил]-2-(2-цианофениламино)-3-циклогексилпропионамид;
№цианометил-3-циклогексил-2-(4-метоксифенокси)пропионамид;
2-бензилокси-Ы-цианометил-3-циклогексилпропионамид;
(К)-№[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)бутил]-2-бензилокси-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-метоксиметокси-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(8)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)бутил]-2-гидрокси-3-фенилпропионамид; (К)-№[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-3-фенилметансульфонил-2-триизопропилсиланилоксипропионамид;
(Κ)-Ν-[(8)-1-(1 -бензотиазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид; (К)-2-гидрокси-3-фенилметансульфонил-Ы-[(8)-1-( 1 -пиридазин-3 -илметаноил)бутил]пропионамид; бензиламид (8)-3 -((К)-2-гидрокси-3 -фенилметансульфонилпропаноиламино)-2-оксопентановой кислоты; (К)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(1-бензотиазол-2-илметаноил)пропил]-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид;
(2К,58)-2-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонилметил]-6-этокси-5-этилморфолин-3 -она;
и их соответствующих Ν-оксидов и их пролекарств, и их защищенных производных, отдельных изомеров и смесей их изомеров;
и фармацевтически приемлемых солей и сольватов (например, гидратов) таких соединений и их Νоксидов и их пролекарств и их защищенных производных, отдельных изомеров и смесей их изомеров.
Более предпочтительные воплощения соединений данного изобретения выбраны из группы, включающей:
(К)-Ы-цианометил-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид, (К)-Ы-(1-циано-1 -тиофен-2-илметил)-2-гидрокси-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-(1-циано-1 -тиофен-2-илметил)-3-[2-( 1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид;
(К)-Ы-цианометил-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид; (Я)-1-(цианометилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(Я)-1-(цианометилкарбамоил)-2-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир (К)-(2-метоксиэтил)карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-диэтилкарбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-морфолин-4-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-4-этилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
- 18 007335 (8)-1 -(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-2-гидроксиметилпирролидин-1карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-(2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты;
(8)-1 -(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (тетрагидрофуран-2-илметил)карба миновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-азетидин-1-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-циклопропил-1-карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-(2-метоксиэтил)-1-карбаминовой кислоты;
(8)-1 -(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (Я)-3 -гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты;
(8)-1 -(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-3 -гидроксипирролидин-1 -карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-3-циклогексилпропиловый эфир (8)-морфолин-4-карбоновой кислоты; (Я)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(Я)-1-[(8)-1 -(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил] этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(Я)-1-[(8)-1-(1-бензотиазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(Я)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(Я)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир диметилкарбаминовой кислоты;
(Я)-1-[(8)-1 -(1-бензилкарбамоилметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-1-[(8)-1-(оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-1-[(8)-1-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-2-{(Я)-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропаноиламино }-Νметокси-Ы-метилбутирамид;
(Я)-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-Н-((8)-1-формилпропил)-2-гидроксипропионамид; (Я)-М-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид;
бензиламид (8)-3-{3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]пропаноиламино }-2-оксопентановой кислоты;
Ν-[(8)-1-(1 -бензоксазол-2-илметаноил)пропил] -3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил] пропионамид;
Ν-[(8)-1-(1 -бензоксазол-2-илметаноил)-3-фенилпропил]-3-п-толилметансульфонилпропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-N-( 1 -этил-2,3-диоксо-3-пирролидин-1 -илпропил)пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-М-(1-этил-3 -морфолин-4-ил-2,3-диоксопропил)пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-N-( 1 -этил-2,3-диоксо-3-пиперазин-1 -илпропил)пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-N-[3 -(1,1 -диоксо- 116-тиоморфолин-4-ил)-1-этил-2,3диоксопропил)пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-N-[1 -этил-3-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)-2,3диоксопропил)пропионамид;
диметиламид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2-оксопентановой кислоты;
циклопентилэтиламид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2-оксопентановой кислоты;
фениламид 3 -[3 -(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2-оксопентановой кислоты;
пиридин-3 -иламид 3 -[3 -(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2-оксопентановой кислоты;
(тетрагидропиран-4-ил)амид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2оксопентановой кислоты;
- 19 007335 (1.бензоилпиперидин.4.ил)амид 3.[3.(2.дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино].2.
оксопентановой кислоты;
(2.морфолин.4.илэтил)амид 3.[3.(2.дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино].2.
оксопентановой кислоты;
(Я).П.[(8).1.(1.бензоксазол.2.илметаноил)пропил].2.(2.нитрофениламино).3 .фенилметансуль. фонилпропионамид;
П.[1.(бензоксазол.2.карбонил)пропил].3.фенилметансульфонил.2.(пиримидин.2.иламино)пропио. намид;
(Я).П.[(8).1.(1.бензоксазол.2.илметаноил)бутил].2.(5.нитротиазол.2.иламино).3.фенилметансуль. фонилпропионамид;
(1.(8).циано.3.фенилпропил)амид (28).4,4.дифтор.2.гидрокси.5.фенилпентановой кислоты; П.(1(8).циано.3.фенилпропил).2.(8).(2.морфолин.4.ил.2.оксоэтокси).4.фенилбутирамид; N.(1.(8). циано.3.фенилпропил).2.(8).фтор.4.фенилбутирамид;
N.(1.(8).циано.3.фенилпропил).2.2.дифтор.4.фенилбутирамид;
N.(1.(8). циано.3.фенилпропил).2.(8).гидрокси.4.фенилбутирамид;
N.(1.(8). циано.3.фенилпропил).2.(К).гидрокси.4.фенилбутирамид;
N.(1.(8). циано.3.фенилпропил).2.(Я).метокси.4.фенилбутирамид;
(1.цианоциклопропил)амид 2,2.дифтор.5.фенилпентановой кислоты;
N.(1.(8).циано.3.фенилпропил).4.фенилбутирамид;
((8).1.циано.3.фенилпропил)амид 2,2.дифтор.5.фенилпентановой кислоты;
№(4.циано.1.этилпиперидин.4.ил).3.циклогексилпропионамид; №(4.циано.1.этилпиперидин.4.ил).3.(2.дифторметоксифенилметансульфонил)пропионамид; 1.(цианометилкарбамоил).2.циклогексилэтиловый эфир (8).трет.бутилкарбаминовой кислоты;
1.(цианометилкарбамоил).2.(2.дифторметоксифенилметансульфонил)этиловый эфир (Я).карбами. новой кислоты;
1.(цианометилкарбамоил).2.циклогексилэтиловый эфир (8).карбаминовой кислоты;
1.(1.цианоциклопропилкарбамоил).2.фенилметансульфонилэтиловый эфир (Я).морфолин.4.карбо. новой кислоты;
1.(4.цианотетрагидропиран.4.илкарбамоил).2.фенилметансульфонилэтиловый эфир (Я).морфолин. 4.карбоновой кислоты;
3.циклогексил.2.гидрокси.№[1.(оксазоло[4,5.Ь]пиридин.2.карбонил)пропил]пропионамид; (Я).№[1.(бензотиазол.2.карбонил)бутил].2.изопропиламино.3.фенилметансульфонилпропионамид; (Я).№[1 .(бензотиазол.2.карбонил)бутил].3 .фенилметансульфонил.2.(тетрагидропиран.4.
иламино)пропионамид;
(Я)^.[1 .(бензотиазол.2.карбонил)бутил].2.дибензиламино.3 .фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)^.[1 .(бензотиазол.2.карбонил)бутил].2.диметиламино.3 .фенилметансульфонилпропионамид;
(Я).№[(8).1 .(бензоксазол.2.карбонил)бутил].3 .фенилметансульфонил.2.(тетрагидропиран.4. иламино)пропионамид;
(Я).№[(8).1 .(бензоксазол.2.карбонил)бутил].2.(1.метилпиперидин.4.иламино).3. фенилметансульфонилпропионамид;
(Я).№[(8).1.(бензоксазол.2.карбонил)бутил].2.(бистиофен.2.илметиламино).3. фенилметансульфонилпропионамид;
(Я).Щ(8).1.(бензоксазол.2.карбонил)бутил].2.дибензиламино.3.фенилметансульфонилпропионамид; (8).Щ(8).1.(бензоксазол.2.карбонил)бутил].2.(те1рагидропиран.4.иламино).3.тиофен.2.илпропионамид; (8).№[(8).1.(бензоксазол.2.карбонил)бутил].2.изопропиламино.3.тиофен.2.илпропионамид;
(Я)^.[1 .(бензотиазол.2.карбонил)бутил].3 .фенилметансульфонил.2.(тетрагидропиран.4.иламино) пропионамид;
(Я).№[(8).1 .(бензоксазол.2.карбонил)бутил].3 .фенилметансульфонил.2.(тетрагидропиран.4. иламино)пропионамид;
(Κ)-N-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)буΊ'ил]-2-изопропиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид; (Я).№[(8).1.(бензоксазол.2.карбонил)бутил].2.[(2.метоксиэтил).(тетрагидропиран.4.ил)амино].3. фенилметансульфонилпропионамид;
(Κ)-N-[(8)-1.(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогексиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Я).№[(8).1.(бензоксазол.2.карбонил)бутил].2.диметиламино.3.фенилметансульфонилпропионамид; (18).№[1.(бензоксазол.2.карбонил)бутил].2.(8).фтор.4.фенилбутирамид;
[(8).1.(бензоксазол.2.карбонил)бутил]амид 2,2.дифтор.5.фенилпентановой кислоты; (8).1.[(8).1.(бензоксазол.2.карбонил)пропилкарбамоил].2.циклогексилэтиловый эфир морфолин.4.
карбоновой кислоты;
(8).2.циклогексил.1.[(8).1.(оксазол[4,5.Ь]пиридин.2.карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин.4.карбоновой кислоты;
(8).2.циклогексил.1.[(8).1.(5.этил[1,3,4]оксадиазол.2.карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин.4.карбоновой кислоты;
. 20 .
(8)-2-циклогексил-1-[(8)-1-(5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-1-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил) пропилкарбамоил]-3-циклогексилпропиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир 4-[4,4-диметил-2-(морфолин-4-карбонилокси)пентаноиламино]-3-оксоазепан-1карбоновой кислоты;
(Κ.)-Ν-|(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3 -циклопропилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-
4-иламино)пропионамид;
(Я)-№[1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогексиламино-3 -циклопропилметансульфонилпропионамид;
(Я)-№[1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогептиламино-3 -циклопропилметансульфонилпропионамид;
(Я)-3-циклопропилметансульфонил-№[(8)-3-фенил-1-(тиазол-2-карбонил)пропил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
(Я)-№[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)-3-фенилпропил]-3-циклопропилметансульфонил-2(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
(Я)-3-циклопропилметансульфонил-№[1-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3 -карбонил)пропил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
(Я)-3-фенилметансульфонил-№[1-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-карбонил)пропил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
(Я)-№[1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-карбонил)пропил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[ 1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(8)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-тиофен-2илэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[ 1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир (Я)-1-{1-[гидрокси-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пропилкарбамоил}-
2-фенилметансульфонилэтил)карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир ((Я)-2-циклопропилметансульфонил-1-{(8)-1-[(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил) гидроксиметил]пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[ 1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 - [(8) -1 -(гидрокситиазол-2-илметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-циклопропилметансульфонилэтил} карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир (Я)-1-{1-[гидрокси-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пропилкарбамоил}-
2-фенилметансульфонилэтил)карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир ((Я)-2-циклопропилметансульфонил-1-{(8)-1-[(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3 ил)гидроксиметил]пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[ 1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[(8)-1 -(гидрокситиазол-2-илметил)-3 -фенилпропилкарбамоил]-2фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир (Я)-2-фенилметансульфонил-1-{(8)-1-[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)гидроксиметил]пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты;
(Я)-№[1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-[циклопропилметил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-№[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
- 21 007335 (К)-Ы-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидроииран-4иламино)пропионамид;
(Κ)-Ν-[1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-изопропиламино-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-диметилиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-
4-иламино)пропионамид;
(Κ)-Ν-[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(1 -метилпиперидин-4-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(бистиофен-2-илметиламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(8)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-3-тиофен-2илпропионамид;
(8)-М-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-изопропиламино-3-тиофен-2-илпропионамид;
(К)-№[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-изопропиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-№[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-
4-иламино)пропионамид;
(Κ)-Ν-[ (8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран4-иламино)пропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-[(2-метоксиэтил)-(тетрагидропиран-4ил)амино]-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(Κ)-Ν-[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-циклогексиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Κ)-Ν-[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-диметиламино-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
№цианометил-3-циклогексилпропионамид;
№цианометил-3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропионамид;
тиазол-2-иламид 3-(3-циклогексилпропионамино)-2-оксо-5-фенилпентановой кислоты;
3-циклогексил-Ы-(1 -формил-3 -фенилпропил)пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-М-[(8)-1-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропил] пропионамид;
№[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)пропил]-2-(2-цианофениламино)-3-циклогексилпропионамид; №цианометил-3-циклогексил-2-(4-метоксифенокси)пропионамид;
2-бензилокси-М-цианометил-3-циклогексилпропионамид;
(К)-М-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)бутил]-2-бензилокси-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-М-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-метоксиметокси-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(8)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)бутил]-2-гидрокси-3-фенилпропионамид;
(К)-М-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-3 -фенилметансульфонил-2-триизопропилсиланилоксипропионамид;
(Κ)-Ν-[(8)-1-(1 -бензотиазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-2-гидрокси-3-фенилметансульфонил-Ы-[(8)-1-( 1 -пиридазин-3 -илметаноил)бутил]пропионамид; бензиламид (8)-3 -((К)-2-гидрокси-3 -фенилметансульфонилпропаноиламино)-2-оксопентановой кислоты;
(К)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид;
(К)-М-[(8)-1-(1-бензотиазол-2-илметаноил)пропил]-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид и (2К,58)-2-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонилметил]-6-этокси-5-этилморфолин-3 -он.
Наиболее предпочтительные частные воплощения соединений данного изобретения выбраны из группы, состоящей из (Я)-1-(цианометилкарбамоил)-2-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 31), (Я)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 11),
- 22 007335 (К)-1-[(8)-1 -(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил] этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 14), (К)-1-[(8)-1 -(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 15), (К)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты (соединение 19), (К)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир диметилкарбаминовой кислоты (соединение 20), (К)-1-[(8)-1 -(1-бензилкарбамоилметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 25), (8)-1-[(8)-1 -(оксазо [4,5-Ь]пиридин-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты, (8)-1-[(8)-1-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты, (К)-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил] -№((8)-1-формилпропил)-2-гидроксипропионамид, (К)-№[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид, бензиламид (8)-3-{3-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил]пропаноиламино }-2-оксопентановой кислоты, (К)-№[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-(2-нитрофениламино)-3 -фенилметансульфонилпропионамид, (К)-№[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)бутил]-2-(5-нитротиазол-2-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид, (Ρ)-Ν-|(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3 -фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид, (К)-№[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-изопропиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид, (К)-№[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-[(2-метоксиэтил)-(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3фенилметансульфонилпропионамид, (К)-№[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогексиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид, (8)-2-циклогексил-1-[(8)-1-(оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты, бензальдегид (8)-3-((К)-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропаноиламино)-2-оксопентановой кислоты, (К)-№[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид.
Следующие таблицы содержат руководства для лучшего осуществления данного изобретения. Однако они не ограничивают объем данного изобретения. Специалисты в данной области могут по выбору получить конкретные соединения О*, ΝΗ* или Н* одного из фрагментов (А1-А62), представленных в табл. 1, с метиновым атомом углерода (*СН*) одного из фрагментов (В1-В93), представленных в табл. 2, и соединения метинового атома углерода (*СН* или *СЕ*) одного из фрагментов (В1-В93), представленных в табл. 2, с ацильным атомом углерода (С*) одного из фрагментов (С1-С91), изображенных в табл. 3.
- 23 007335
Таблица 1
Α1 А2 с+- АЗ Ηχ 0*
А4 ГЛ. А5 А6 Э-
А7 О оЛ°- А8 гЛ. / А9 О1··
А10 хтУ0' н А11 X А12
А13 О А14 со1- А15 ОЛ·
А1б 0 °* А17 О А18 р- /Л\ 0 0
А19 А20 X но А21 О'-Α
А22 р- о А23 О ° Ол. н А24 0 °* \--/ С1
А25 о1- А26 X 427 X МеО^
-24007335
А28 о “-/А0* А29 С1 АЗО „мА
А31 О-Л. и А32 01/’ АЗЗ Αχι,. н
А34 νθ-Λ. νη3 А35 ί А36 9 0*
А37 ,ΧΑ А38 :хА А39 Xх”· С1
А40 Υ- А41 о мворрЛо* А42 СМ., н
А43 χΑ А44 О В (сн3) 3СНСН3СЯу 0* А45 0 0^°*
А4б 0 в (СН,) ,ΟΜΗ 0« А47 и А48 См,. и
А49 9 0* А50 О . в ΝΟ 1ΓΌ* 1 А51 ν ΧγΑ· / °γΜ^ 0
А52 гА А53 АЛЛ Л N о* И А54 <3γ.0Α· О
А55 амА А56 зА 457 д Ал 0
А58 0 -°А А59 л о^чо А60 Α-/Ί 0 /Ζ зАн*
А61 Н* А62 г*
-25 007335
Таблица 2
Β1 9 о2з^ *сн* В2 ά; 0,3^ ♦сн* ВЗ 9 ♦сн*
В4 В5 ίΓνΟΟΗΡ’ Вб
ц оУЭ
0,3 0,3. 9
1 ♦сн* 1 ♦сн* 1 •сн*
В7 п В8 [Рт В9
Эх.
0,3 N 0,3 У
9 °>?
♦сн* ♦сн* ч
1 ♦сн*
В10 /X. -0_ В11 II В12
Ιι Ϊ 1
0,3. 1
0,3. 0,3.
η ♦сн* 1
♦сн* ♦сн*
В13 “Ύ9 В14 01ΥΊ В15 Гт0”’
VI 1Л ик
1 0,3 1 0,3 1 0,3
1 *сн* 1 ♦сн* 1 ♦сн*
-26007335
-27007335
В34 •сн* Β35 Λ Β36 £Χ’
Γ 0,э •сн*
^4. 0,5^ •СН*
В37 0,3 Ρ Β38 С1 X χ 0,3 Β39 Вг А •сн*
*сн* 1 •СН*
В40 Γ Β41 N0 Ά Β42 ж/ос?>
(ί 1! Ί А
Α 0,3^ 1 0,3^ •СН* 1 0,3^ •сн*
*сн*
В43 ϊ Β44 Β45
X ί α ν С л •сн*
Α 0,3
•сн· 1 •сн*
В46 Α Β47 ϊ Β48
ιχ ]Γ 4 СС
1 0,3 Α 1 0,3
1 •СН* 0,3^ 1 •сн*
•СН*
В49 Β50 г № Β51 Ϊ
Α, Ρ 0,3. ν' С Α 0,3. ч
1 •СН* 1 •СН* 0,3^
•сн*
В52 Γν“ Β53 1 Β54 ιΓΥ'
ср- 0,3. Α Ί °Χ ν' % V 0,3
1 •СН* •СН* 1 •сн*
-28 007335
В55 <Г*3 В56 СРААГ В57 аА
(л IX (X
1 0,3 Т ι Р 0,3
А 1 ♦сн* 1 ♦сн*
♦сн*
В58 Р I В59 В60 РХАСР]
л 0,3 X 0,3.
о2з^ 1 *сн* 1 ♦сн*
♦сн*
В61 г В62 Гу0СН1 В63 1’
о IX
А 0,3. 1 0,3^ 0,5
1 »сн* «сн* 1 ♦СН* 1
В64 Ρισ!0Υ4 В65 0СЯ7, В66 ιτ№
IX η
Ί о3з А Т 1 С1 0,3.
1 *сн* 0,3^ 1 ♦сн*
*сн·
В67 °х\ В68 А™3 •'Л В69 С1
*сн* СИ, 0,3^ ♦сн* 0,3^ ♦сн*
В70 В71 Р>НСОА В72 ОСНР,
о,8А г
1 *сн* 1 *сн* ι ♦СН*
-29007335
В73 о о «7е В74 7П *сн* В75 СО---/ О
В76 а,г ны^ *сн* В77 В78 а, ♦сн*
В79 А *сн* В80 °А *сн* В81 ц 0,3^ *сн*
В82 г· *сн* В83 *сн* В84 *си·
В85 ’Ί *сн* В86 0/ *сн* В87 А 0,3^ *сн*
В88 а *сн* В89 а •сн* В90 А 0,3^ *СР*
В91 оме :А оаз^ *сн* В92 сх *сн* В93 V г~° нн^ *сн*
-30007335
Таблица 3
С1 н /Ν *с 11 0 >Ν С2 н <Ν „Ч -0 1 сз и Ч1 хм\хС ’ίϊ Δ 0
С4 н Υ С5 и /К. <Ν х'» С6 0 н II н
*с >< *с Ч^
9 ) Υ ) '5 ) ΕΖα
0 N I 4=/
сн 3
С7 м. С8 н »с 0 С9 аЛ*.
II : П II Н - 1
0 ч 0 ч нх 0 ЧЧ
СЮ н ля С11 н /К. . ΥΝ Ч С12 0 н П
•с Ч *с
п 1 ° V 'з II ° V э *п ΎΥΥγ Ч »Ч__>
С13 0 С14 н . % С15 н П
Ч ^0 /К\Ч *с , ЧЧхА
Υ ° ч Ύ> II · 0 ч и 4 Ухн
4 Г ^=7
о
С16 н у 0. .0 С17 0 Ηι С18 н Д
*С II : ’^γ и II /ы\Ч 0 Ч н <Л Μ ЧЧ
X 0 0 Ν—Ч \
С19 и 2 С20 н ί С21
гЧ 0 ч ч 0 ч ч Ν— 0 с и || н 1 ό 0
о
С22 0 и II γθ С23 0 и II ^-Ν\4 0 С24 ζΝ,Λ -СР, ♦С СР,
•С ΊΓ II 0 / 0 •с X II : 0 ч 0 II : 1 0 ч
-31 007335
С25 о ' С26 А С27 Υ
С28 II : ° А С29 аДа,Х) п <· * 11 0 0 0 С30 αΥαΧ) II ϊ θ' 'ο 0 /
С31 А /о С32 н /? ГХ ο>° СЗЗ αΛ II = ° Α
С34 0 / С35 АД, γΑ 0 С36 αΥ υ 1
С37 •Αν^ 0^0 С38 0 Д^О •ΑΥ^ 0 / 0 С39 ο Α™ η υ ι ι Ά Τ 0 /X 0
С40 % 'Р ϊ сд *с X 0 0 С41 •аМ^° 0 0 С42 АЛЛ 0 /X 0
С43 и П и ΑυΥυΥ 0 А 0 Д/0 С44 И Й Н •АДП 0 X 0 <Х° С45 . .9 •ΓτΥ^ 0 /X 0
С46 н 0 и V νγ Υ4! о > о ч. <а С47 Н В Η «νΑζΥ/γ С48 я 11 я ζΥ^ΑΑν/Α ό Α °
С49 н Н Τ’ΌγΟ О С50 -А-А < Ύ С51 •Αλτ} 0 ^Χ Н—Д
-32007335
С52 •гМт) 0 X о С53 Η гоэ С54 ЭУгЭ-х А ~о ό
С55 •АЛг 0 0 С56 г/% С57 0 к II х-Ν. Э\ ΐ Уху)
С58 0 н II *с ус Э< \___ II /у н У λ о ί | н—// \\ С59 0 н |1 *С Т| \___ и А о У « 0 / \ Ν—\ / С60 0 и || >4 *с >< тг \__ II /\ н У \ о ί I Ν—-// Ά
С61 о н | ‘н ΧΎ > 0 | I Ν—У С62 0 > 0 0 С63 й 0
С64 в 1 С65 ό С66 эЦСа ъ
С67 Н 3 *С I) \ 11 <> /7\ 0 X/ Н—-Л' \\ С68 « 8 •г Ά А С69 гА А
С70 •9ΥΎ’ 0 > 0 ό С71 Ύ С72 лл 0 А
С73 рХ Υ 274 О УУ Н Н 0 О С75 0 н II н -'Νχν χ>κΝ·χ<3 0 о N—
-33 007335
С76 О АД О С77 О ТУ И С78 н χΝ *С II О ΐ О
•Гт 0 г ό Ύιί А »' -О
С79 н О II С80 ϊ δ С81 н *с II / о 0
АГ°\ .0
Я = 0 < АО Υ ? Ν-и/ X к~
1 о А ||
и Ах 1|
С82 д о С83 н 1 С84 V 0 II
χθ хКА /Кч ^хА--
♦с 2х II 0 X •и хТ ° А *С 0 X Τη χ Ν-
1 ( СУ,
С85 А С86 •Гт\ С87 н χϋ χ-Ν
II а 0 г ц* А А О ч он
1 А
и
С88 н *с X II : 0 Ζ ч С89 ϊ ~ 1 С90 •А -V он
° < 0 о
Λ
Γίΐ и
С91 п О II
Λ
П / х о
\=/
Для удобства соединения данного изобретения могут быть представлены с помощью комбинаций их фрагментов «А», «В» и «С». Так, например, соединение, представленное как А7-В4-С13 является продуктом комбинации группы А7 из табл. 1 и В4 в табл. 2, и С13 в табл. 3, а именно, (К)-1-[(8)-1-(1бензоксазол-2-илметаноил)пропил карбамоил ]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир пирролидин-1карбоновой кислоты.
Дополнительные предпочтительные соединения формулы I представлены в ниже: (К)-М-цианометил-2-гидрокси-3-фенилметансульфонил пропионамид, (Κ)-Ν-(1-циано-1-тиофен-2-илметил)-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид;
-34007335 (Я)-Ы-(1-циано-1 -тиофен-2-илметил)-3-[2-( 1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид;
(Я)-Ы-цианометил-3-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид, (Я)-1-(цианометилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(Я)-1-(цианометилкарбамоил)-2-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир (Я)-(2-метоксиэтил)карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-диэтилкарбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-морфолин-4-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-4-этилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
(8)-1 -(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-2-гидроксиметилпирролидин-1карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты; 1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-(2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты;
(8)-1 -(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (тетрагидрофуран-2-илметил)карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-азетидин-1-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-циклопропил-1-карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-(2-метоксиэтил)карбаминовой кислоты;
(8)-1 -(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (Я)-3 -гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты;
(8)-1 -(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-3 -гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-3-циклогексилпропиловый эфир (8)-морфолин-4-карбоновой кислоты; (Я)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(Я)-1-[(8)-1 -(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(Я)-1-[(8)-1-(1-бензотиазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(Я)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(Я)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир диметилкарбаминовой кислоты;
(Я)-1-[(8)-1 -(1-бензилкарбамоилметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-1-[(8)-1 -(оксазоло [4,5-Ь]пиридин-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-1-[(8)-1 -(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-2-{(Я)-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропаноиламино }-Ы-метокси-Ы-метилбутирамид;
(К)-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-N-((8)-1-формилпропил)-2-гидроксипропионамид; (К)-N-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид; бензиламид (8)-3-{3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]пропаноиламино }-2-оксопентановой кислоты;
Ν-[(8)-1-(1 -бензоксазол-2-илметаноил)пропил] -3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил] пропионамид;
Ν-[(8)-1-(1 -бензоксазол-2-илметаноил)-3-фенилпропил]-3-п-толилметансульфонилпропионамид; 3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-Ы-( 1 -этил-2,3-диоксо-3-пирролидин-1 -илпропил)пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-М-(1-этил-3 -морфолин-4-ил-2,3-диоксопропил)пропионамид; 3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-М-(1-этил-2,3-диоксо-3-пиперазин-1 -илпропил)пропионамид; 3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-Ы-[3 -(1,1 -диоксо- 116-тиоморфолин-4-ил)-1-этил-2,3диоксопропил)пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-Ы-[1 -этил-3-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)-2,3диоксопропил)пропионамид;
диметиламид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2-оксопентановой кислоты;
- 35 007335 циклопентилэтиламид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2-оксопентановой кислоты;
фениламид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2-оксопентановой кислоты;
пиридин-3 -иламид 3 -[3 -(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2-оксопентановой кислоты;
(тетрагидропиран-4-ил)амид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2оксопентановой кислоты;
(1 -бензоилпиперидин-4-ил)амид 3 -[3 -(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2оксопентановой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2оксопентановой кислоты;
(К)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-(2-нитрофениламино)-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
М-[1-(бензоксазол-2-карбонил)пропил]-3-фенилметансульфонил-2-(пиримидин-2-иламино)пропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)бутил]-2-(5-нитротиазол-2-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(1-(8)-циано-3-фенилпропил)амид (28)-(4,4-дифтор-2-гидрокси-5-фенилпентановой кислоты);
Ы-(1(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(8)-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)-4-фенилбутирамид;
Ы-(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(8)-фтор-4-фенилбутирамид;
Ы-(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-2,2дифтор-4-фенилбутирамид;
Ы-(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(8)-гидрокси-4-фенилбутирамид;
Ы-(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(К)-гидрокси-4-фенилбутирамид;
М-(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(К)-метокси-4-фенилбутирамид;
(1-цианоциклопропил)амид 2,2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты;
Ы-(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-4-фенилбутирамид;
((8)-1-циано-3-фенилпропил)амид 2,2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты;
Ы-(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид;
Ы-(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)-3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропионамид;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-трет-бутилкарбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)этиловый эфир (К)-карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-карбаминовой кислоты;
1-(1 -цианоциклопропилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир (К)-морфолин-4-карбоновой кислоты;
1-(4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир (К)-морфолин4-карбоновой кислоты;
3-циклогексил-2-гидрокси-Ы-[1-(оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-карбонил)пропил]пропионамид;
(Κ)-Ν-[1 -(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-2-изопропиламино-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[1-(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино) пропионамид;
(К)-Ы-[1-(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[1-(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-2-диметиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Κ)-Ν-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3 -фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид;
(Κ)-Ν-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(бистиофен-2-илметиламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-И-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид; (8)-Щ(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-3-тиофен-2-илпропионамид; (8)-И-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-изопропиламино-3-тиофен-2-илпропионамид;
(К)-Ы-[1-(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид;
(Κ)-Ν-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3 -фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид;
(К)-М-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-изопропиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-[(2-метоксиэтил)-(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-М-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогексиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-диметиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид; (18)-И-[1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(8)-фтор-4-фенилбутирамид;
- 36 007335 [(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]амид 2,2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты;
(8)-1-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2-циклогексилэтиловый эфир морфолин-4карбоновой кислоты;
(8)-2-циклогексил-1-[(8)-1-(оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-2-циклогексил-1-[(8)-1-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-2-циклогексил-1-[(8)-1-(5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-1-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]-3 -циклогексилпропиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир 4-[4,4-диметил-2-(морфолин-4-карбонилокси)пентаноиламино]-3-оксоазепан-1карбоновой кислоты;
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3 -циклопропилметансульфонил-2-(тетрагидропиран4-иламино)пропионамид;
(Я)-Ы-[1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогексиламино-3 -циклопропилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогептиламино-3-циклопропилметансульфонилпропионамид;
(Я)-3-циклопропилметансульфонил-Ы-[(8)-3-фенил-1-(тиазол-2-карбонил)пропил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)-3-фенилпропил]-3-циклопропилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
(Я)-3-циклопропилметансульфонил-Ы-[1-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3 -карбонил)пропил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
(Я)-3-фенилметансульфонил-Ы-[1-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-карбонил)пропил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
(Я)-Ы-[1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-карбонил)пропил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[ 1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(8)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-тиофен-2илэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 - [ 1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир (Я)-1-{ 1-[гидрокси(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пропилкарбамоил}-
2-фенилметансульфонилэтил)карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир ((Я)-2-циклопропилметансульфонил-1-{(8)-1-[(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил) гидроксиметил]пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[ 1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[(8)-1 -(гидрокситиазол-2-илметил)-3 -фенилпропилкарбамоил]-2фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1-[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир (Я)-1-{1-[гидрокси-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пропилкарбамоил}-
2-фенилметансульфонилэтил)карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир ((Я)-2-циклопропилметансульфонил-1-{(8)-1-[(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3 ил)гидроксиметил]пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[ 1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
- 37 007335 трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[(§)-1 -(гидрокситиазол-2-илметил)-3 -фенилпропилкарбамоил]-2фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир (К)-2-фенилметансульфонил-1-{(8)-1-[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)гидроксиметил]пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты;
(К)-№[1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-[циклопропилметил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-№[1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-№[1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3 -фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид;
(К)-№[1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-изопропиламино-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-№[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-диметилиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-№[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран4-иламино)пропионамид;
(К)-№[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(1 -метилпиперидин-4-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-№[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(бистиофен-2-илметиламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-№[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(8)-№[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-3-тиофен-2илпропионамид;
(8)-№[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-изопропиламино-3-тиофен-2-илпропионамид;
(К)-№[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-изопропиламино-
3- фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-№[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид;
(К)-№[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-
4- иламино)пропионамид;
(К)-№[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран4-иламино)пропионамид;
(К)-№[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-[(2-метоксиэтил)-(тетрагидропиран-4-ил) амино]-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-№[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-циклогексиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-№[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-диметиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
№цианометил-3-циклогексилпропионамид;
№цианометил-3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропионамид;
тиазол-2-иламид 3-(3-циклогексилпропиониламино)-2-оксо-5-фенилпентановой кислоты;
3-циклогексил^-(1 -формил-3 -фенилпропил)пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-№[(8)-1-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропил] пропионамид;
№[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)пропил]-2-(2-цианофениламино)-3-циклогексилпропионамид; №цианометил-3-циклогексил-2-(4-метоксифенокси)пропионамид;
2-бензилокси-№цианометил-3-циклогексилпропионамид;
(К)-№[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)бутил]-2-бензилокси-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-№[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-метоксиметокси-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(8)-№[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)бутил]-2-гидрокси-3-фенилпропионамид;
(К)-№[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-3 -фенилметансульфонил-2-триизопропилсиланилоксипропионамид;
(Β.)-Ν-[(8)-1-(1 -бензотиазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид; (К)-2-гидрокси-3-фенилметансульфонил-№[(8)-1-( 1 -пиридазин-3 -илметаноил)бутил]пропионамид;
бензиламид (8)-3 -((К)-2-гидрокси-3 -фенилметансульфонилпропаноиламино)-2-оксопентановой кислоты;
(Η)-Ν-[(8)-1-(1 -бензоксазол-2-илметаноил)пропил] -3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]2-гидроксипропионамид;
(Η)-Ν-[(8)-1-(1 -бензотиазол-2-илметаноил)пропил] -3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]2-гидроксипропионамид;
- 38 007335 (2К,58)-2-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонилметил]-6-этокси-5-этилморфолин-3 -он;
и их соответствующие Ν-оксиды и их пролекарства, и их защищенные производные, отдельные изомеры и смеси их изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений и их Ν-оксидов и их пролекарств и их защищенных производных, отдельных изомеров и смесей их изомеров.
Фармакология и промышленная применимость
Соединения данного изобретения являются селективными ингибиторами катепсина 8, и как таковые, пригодны для лечения заболеваний, при которых активность катепсина 8 вызывает патологию и симптоматику заболевания. Например, соединения данного изобретения могут быть полезны при лечении аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, ювенильный диабет, множественный склероз, пузырчатка обыкновенная, болезнь Грейвса, миастения, системная красная волчанка, ревматоидный артрит и тиреоидит Хашимото, аллергические заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, астму, аллогенную иммунную реакцию, включая, но не ограничиваясь этим, трансплантацию органов и пересадку тканей.
Катепсин 8 вовлечен также в процессы заболеваний, приводящих к избыточному эластолизу, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (например, эмфизема), бронхиолит, чрезмерный эластолиз дыхательных путей при астме и бронхите, пневмониты и сердечно-сосудистое заболевание, такое как отрыв бляшки и атерома. Катепсин 8 участвует в образовании фибрилл, и поэтому ингибиторы катепсинов 8 полезны при лечении системного амилоидоза.
Подавляющее действие на цистеинпротеазу соединений данного изобретения может быть определено методами, известными специалистам в данной области. Соответствующие исследования ίη νίίτο по измерению протеазной активности и ее подавлению испытуемыми соединениями известны. Обычно при исследовании количественно определяется производимый протеазой гидролиз пептидного субстрата. Детали исследований по количественному определению подавляющего протеазу действия представлены в примерах количественного анализа фермента ниже.
Введение и фармацевтические композиции
В основном, соединения формулы I могут вводиться в терапевтически эффективных количествах любым из обычных и приемлемых способов, известных специалистам в данной области, отдельно или в сочетании с одним или более терапевтическими средствами. Терапевтически эффективное количество может широко изменяться, в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относящегося к лечению состояния здоровья субъекта, активностью используемого соединения и других факторов. Например, терапевтически эффективное количество соединения формулы I может колебаться в пределах от примерно 1 микрограмма на килограмм массы тела (мкг/кг) в сутки до примерно 60 миллиграмм на килограмм массы тела (мг/кг) в сутки, обычно от примерно 1 мг/кг/сутки до примерно 20 мг/кг сутки. Поэтому терапевтически эффективное количество для пациента-человека с массой тела 80 кг может колебаться в пределах от примерно 80 мкг/сутки до примерно 4,8 г/сутки, обычно от примерно 80 мкг/сутки до примерно 1,6 г/сутки. В основном, специалист в данной области, действующий, опираясь на свои собственные знания и описание данной заявки, будет способен установить терапевтически эффективное количество соединения формулы I для лечения данного заболевания.
Соединения формулы I можно вводить в виде фармацевтических композиций одним из следующих путей: пероральным, системным (например, трансдермальным, интраназальным или с помощью суппозиториев) или парентеральным (например, внутримышечным, внутривенным или подкожным). Композиции могут формулироваться в виде таблеток, пилюль, капсул, полутвердых препаратов, порошков, препаратов с длительным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей или любой другой подходящей композиции, и они могут состоять из, в основном, соединения формулы I в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Приемлемые эксципиенты являются нетоксичными, помогают введению и не оказывают побочного действия на терапевтическое благоприятное действие активного ингредиента. Такой эксципиент может быть любым твердым, жидким, полутвердым или, в случае аэрозольной композиции, газообразным эксципиентом, который обычно доступен для специалиста в данной области.
Твердые фармацевтические эксципиенты включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рисовую муку, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, глицеролмоностеарат, хлорид натрия, сухое снятое молоко и тому подобное. Жидкие и полутвердые эксципиенты могут быть выбраны из воды, этанола, глицерина, пропиленгликоля и различных масел, включая масла из нефти, животного, растительного и синтетического происхождения (например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное). Предпочтительные жидкие носители, в частности, для инъекционных растворов, включают воду, физиологический раствор, водный раствор глюкозы и гликоли.
Количество соединения формулы I в композиции может широко изменяться, в зависимости от типа препарата, размера разовой дозы, вида эксципиентов и других факторов, известных специалистам в области фармации. В основном, композиция с соединением формулы I для лечения данного заболевания может содержать от 0,01 до 10 мас.%, предпочтительно 0,3-1 мас.% активного ингредиента, остальное
- 39 007335 представляет собой эксципиент или эксципиенты. Предпочтительно, фармацевтическую композицию вводят в разовой дозированной форме для длительного лечения или в разовой дозированной форме для введения как это требуется, когда облегчение симптомов особенно необходимо. Типичные примеры фармацевтических препаратов, содержащих соединение формулы I, описаны в примере 15, ниже.
Химизм
Способы получения соединений формулы I
Соединения данного изобретения могут быть получены применением или адаптацией известных способов, под которыми подразумеваются способы, использованные ранее или описанные в литературе, например те, которые описаны КС.Ьагоск в Сотргейепзп е Огдашс Тгапз&гтайоиз, УСН риЬНзйегз, 1989.
В реакциях, описанных далее, может быть необходимо защитить реакционно-способные функциональные группы, например, гидроксильные, амино, имино, тио или карбоксильные, когда такие группы желательны в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Общепринятые защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартной практикой, например, см. Т.ХУ.Сгеепе апб Р.С.М.ХУиА в «Рго1ес1н е Огоирз ίη Огдашс Сйеипзйу» бойи \¥йеу апб 8опз, 1991.
Соединения формулы I, где X1 представляет -ΝΗΟ(Κ1)(Κ2)Χ3, может быть получено по такой последовательности действий, как представлено на следующей схеме реакций 1:
Схема реакций 1
К3
I где каждый X2, X3, X7, К1, К2 и К3 определены выше для формулы I, в разделе «Краткое описание изобретения».
Соединения формулы I могут быть получены конденсацией кислоты формулы II с аминосоединением формулы ИНгСК^Х3. Реакция конденсации может быть осуществлена с помощью соответствующего агента сочетания (например, гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфония (РуВОР), гексафторфосфата тетраметилурония (НАТи), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ЕОС1), гексафторфосфата О-бензот|шазол-1-ил-Ν.Ν.Ν'.Ν'-тетраметилурония (НВТи),
1,3-дициклогексилкарбодиимида (ОСС), Ν-циклогексилкарбодиимида, Ν'-метилполистирола или подобного) и, необязательно, соответствующего катализатора (например, 1-гидроксибензотриазола (НОВ!), 1гидрокси-7-азабензотриазола (ΗΟΑί), гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (НАТи) или подобного) и ненуклеофильного основания (например, триэтиламина, Νметилморфолина и подобного, или любой их подходящей комбинации) при комнатной температуре и требует для выполнения 5-10 ч.
Стадия окисления, если необходимо, может быть осуществлена с помощью окисляющего агента (например, оксона, метахлорбензойной кислоты или подобного) в подходящем растворителе (например, метаноле, воде или подобном, или в любой их подходящей комбинации) при комнатной температуре и требует для завершения 16-24 ч. Детальное описание синтеза соединения формулы I по методике схемы реакций 1 представлено в примерах 1-10, ниже.
Соединения формулы I, где X1 представляет -ΝΗΧ4, могут быть получены последовательностью действий, как на следующей схеме реакций 2:
-40007335
1 где каждый X2, X4, Хи К3 определен выше для формулы I, в разделе «Краткое описание изобретения».
Соединения формулы I могут быть получены конденсацией кислоты формулы II с аминосоединением формулы ΝΗ2Χ4. Реакция конденсации может быть осуществлена с помощью соответствующего агента сочетания (например, гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфония (РуВОР), гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (НАТО), гидрохлорида 1(З-диметиламинопропил)-З-этилкарбодиимида (ЕОС1), гексафторфосфата О-бензотриазол-1-илΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония (НВТи), 1,3-дихлоргексилкарбо диимида (ОСС), Ν-цикло гексилкарбодиимида, Ν'-метилполистирола и подобного) и, необязательно, соответствующего катализатора (например, 1-гидроксибензотриазола (НОВ!), 1-гидрокси-7-азабензотриазола (НОА!) и подобного) и ненуклеофильного основания (например, триэтиламина, Ν-метилморфолина и подобного, или любой их подходящей комбинации) при комнатной температуре и требует для завершения 5-10 ч.
На стадии окисления, если необходимо, может быть осуществлена с помощью окисляющего средства (например, оксона, метахлорбензойной кислоты или тому подобного) при комнатной температуре и требует для завершения 16-24 ч.
Соединения формулы I, в которой X2 представляет -ОК4, могут быть получены реакцией соединения формулы 3 с соединением формулы К4Ь в соответствии со следующей схемой реакций:
Схема реакций 3
где Ь является удаляемой группой, а X1, К3 и К4 определены выше в разделе «Краткое описание изобретения». Детальное описание синтеза соединения формулы I по способу, описанному выше, представлено в примере 4, ниже.
Соединения формулы I, в которой X2 представляет -ΝΗΚ15, могут быть получены реакцией соединения формулы 4 с соединением формулы К15Ь в соответствии со следующей схемой реакций:
-41 007335
где Ь является удаляемой группой, а X1, К3 и К15 определены в разделе «Краткое описание изобретения». Детальное описание синтеза соединения формулы I по способу, описанному выше, представлено в настоящем, ниже.
Дополнительные способы получения соединений формулы I:
Соединение формулы I может быть получено в виде фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты взаимодействием соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемая аддитивная соль основания соединения формулы I может быть получена реакцией данного соединения в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I, представлены в разделе определений в данной заявке. Альтернативно, солевые формы соединений формулы I могут быть получены с использованием солей исходных веществ и промежуточных соединений.
Соединения формулы I в форме свободных кислот или свободных оснований могут быть получены из соответствующей формы аддитивной соли кислоты или основания. Например, соединение формулы I в форме аддитивной соли кислоты может быть превращено в соответствующее свободное основание действием подходящего основания (например, гидроксида аммония, гидроксида натрия и подобного). Соединение формулы I в форме аддитивной соли основания может быть превращено в соответствующую свободную кислоту взаимодействием с подходящей кислотой (например, хлористоводородной кислотой и др.).
Ν-оксиды соединений формулы I могут быть получены методами, известными специалистам в данной области. Например, Ν-оксиды могут быть получены взаимодействием неокисленной формы соединения формулы I с окисляющим агентом (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, мета-хлорпероксибензойной кислотой и т.п.) в подходящем инертном растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) при примерно 0°С. Альтернативно, Ν-оксиды соединений формулы I могут быть получены из Νоксида соответствующего исходного вещества.
Соединения формулы I в неокисленной форме могут быть получены из Ν-оксидов соединений формулы I взаимодействием с восстанавливающим агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом и т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане и т.п.) при 0-80°С.
Производные-пролекарств соединений формулы I могут быть получены методами, известными специалистам в данной области (например, более подробно см. 8аишег с£ а1. (1994), Вюогдашс апб МссПсша! СйегшзПу Ьейегз, Уо1. 4, р. 1985). Например, соответствующие пролекарства могут быть получены взаимодействием недиреватизированного соединения формулы I, не имеющего производных по функциональным группам с подходящим карбамилирующим агентом (например, 1,1ацилоксиалкилкарбонохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом или т.п.).
Защищенные производные соединений формулы I могут быть получены с помощью средств, известных специалистам в данной области. Детальное описание методик, применимых для создания защит-42007335 ных групп и их удаления, можно найти в Н\У.Сгсспс. Рпйесйид бтоирк ίη Огдашс 8уп111С515. 3Γ<1 εάίίίοη, .Гойи XV Ису & 80115. 1ис. 1999.
Соединения данного изобретения могут быть соответственно получены или образованы в ходе осуществления способа по данному изобретению в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений данного изобретения можно соответственно получить перекристаллизацией из смеси водный/органический растворитель, используя такие органические растворители, как диоксан, тетрагидрофуран или метанол.
Соединения формулы I могут быть получены в виде их отдельных стереоизомеров взаимодействием рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделяя диастереомеры и выделяя оптически чистый энантиомер. Так как разделение энантиомеров может быть осуществлено применением ковалентных диастереомерных производных соединений формулы I, предпочтительны способные к диссоциации комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Диастереомеры обладают точно определенными физическими свойствами (например, температурой плавления, температурой кипения, растворимостью, реакционной способностью и т.д.) и могут быть легко разделены с учетом этих выраженных различий. Диастереомеры могут быть разделены хроматографией или, предпочтительно, методами отделение/обратное растворение на основе различий в растворимости. Оптически чистый энантиомер затем выделяют вместе с агентом обратного растворения с помощью любых применяемых на практике средств, которые не приводили бы к рацемизации. Более детальное описание методик, применимых для выделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти у 1еаи 1асс|ис5 Аибге Со11е1, 8ашие1 Н. \Уйсп. Епаибошеге, Касета1е8 апб Ке8о1ибоп8,1о1т XVИсу & 80115.1пс. (1981).
В кратком изложении, соединения формулы I получают способом, который включает:
(А) взаимодействие соединения формулы II:
и с соединением формулы МН2СК!К2Х3, в которой X3, К1, К2, К3 и К4 определены в разделе «Краткое описание изобретения» для формулы I; или (B) взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы ΝΗ2Χ4, в которой X4, В3 и В4 определены в разделе «Краткое описание изобретения» для формулы I; или (C) взаимодействие соединения формулы 3:
НО' с соединением формулы В4Ь, в которой X1, В3 и В4 определены в разделе «Краткое описание изобретения», и Ь является удаляемой группой; или (ϋ) взаимодействие соединения формулы 4:
с соединением формулы В15Ь, в которой X1, В3 и В4 определены в разделе «Краткое описание изобретения», и Ь является удаляемой группой; и (Е) необязательно, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль;
(Е) необязательно, превращение солевой формы соединения формулы I в не солевую форму;
(С) необязательно, превращение неокисленной формы соединения формулы I в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
(H) необязательно, превращение Ν-оксидной формы соединения формулы I в неокисленную форму;
(I) необязательно, выделение отдельного изомера соединения формулы I из смеси изомеров;
(1) необязательно, превращение не преобразованного соединения формулы I в фармацевтическое производное-пролекарство и (К) необязательно, превращение производного-пролекарства соединения формулы I в его не преобразованную форму.
Примеры
Данное изобретение далее иллюстрируется, но не ограничивается, следующими примерами, которые показывают получение соединений формулы I и II (примеры) и промежуточных соединений (справочные) по данному изобретению. Методики ЖХ/МС:ЖХ/МС (метод А):
-43 007335
Масс-спектрометр (МС) - ЬСТ Т1ше-о£-Е11§111 (Мзсгошазз ЦК Ыс1) серийный № КАО 14 (времяпролетный масс-спектрометр).
Способ ионизации: Электрораспыление (положительные ионы).
Сканирование: То£ М8 (Полное сканирование ш/ζ 100-1200, итог в течение 0,4 при 50 мкс/скан) Центроидный способ жидкостной хроматографии (ЖХ): НемЗей Раскагй НР1100 серии, бинарный насос (серийный #П880301343) с дегазатором (серийный #1Р73008973).
Подвижная фаза:
А = Вода + 0,05% ТФУ (трифторуксусноуксусная кислота) буфер.
В = Ацетонитрил + 0,05% ТФУ буфер.
Градиент: 5% В до 100% В в течение 5 мин.
Колонка: НурегзП Βϋδ С-18, Зи, 4,6 мм х 50 мм, обращенная фаза.
Объем инъекции: 5 мкл.
Объемный расход: 1 мл/мин в колонку и в УФ детектор, разделение потока после УФ детектора: 0,75 мл/мин на ЕЬ8 (СЭП) детектор и 0,25 мл/мин на масс-спектрометр.
Вспомогательные детекторы: (ί) УФ детектор НеМей Раскагй Мос1е1 НР1100 8епез (серийный #ТР73704703), длина волны 220 нм (й) Испарительный детектор светорассеяния (ΕΕδ) 8ес1еге (Франция) Мос1е1 δΕϋΕΧ 75 (серийный #9970002А).
Температура = 46°С, давление азота = 4 бар.
Автодозатор/инжектор: Жидкостной манипулятор Сгйзоп Мос1е1 215 с инжекторным клапаном модели 819 (серийный #259Е8280).
ЖХ/МС (Метод В):
Такой же, как и метод А, но с разным градиентом: 5% В до 90% В в течение 3 мин, 90% В до 100% В в течение 2 мин
ЖХ/МС (Метод С):
Масс-спектрометр (МС) - ЕСТ, Т1те-о£-ЕН§1й (Мзсгошазз ЦК Ш1) серийный № КАО 14.
Способ ионизации: Электрораспыление (положительные ионы).
Сканирование: То£МС (Полное сканирование ш/ζ 100-1200, суммирование в течение 0,4 с при 50 мкс/скан) П,ентроидный способ жидкостной хроматографии (ЖХ): НеМей Раск аг с1 НР1100 серии, бинарный насос (серийный #14880301343) с дегазатором (серийный #ТР73008973).
Подвижная фаза:
А = Вода + 0,1% муравьиная кислота, буфер.
В = Ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота, буфер.
Градиент: 5% В до 90% В через 3 мин, 90% В до 100% В через 2 мин.
Колонка: РНепотепех 8упегщ С-18, 2и, 4 мм х 20 мм, обращенная фаза.
Объем инъекции: 5 мкл.
Объемный расход: 1 мл/мин в колонку и в УФ детектор, разделение потока после УФ детектора: 0,75 мл/мин в ЕЕ8 детектор и 0,25 мл/мин в масс-спектрометр.
Вспомогательные детекторы: (ί) УФ детектор НеМей Раскагй Мос1е1 НР1100 8епез (серийный #ТР73704703), длина волны 220 нм.
(й) Испарительный детектор светорассеяния (ЕЕ8) 8ес1еге (Франция) Мос1е1 δΕϋΕΧ 75 (серийный #9970002А).
Температура = 46°С, давление азота = 4 бар.
Автодозатор/инжектор: Жидкостной манипулятор Сгйзоп Мос1е1 215 с инжекторным клапаном Мос1е1 819 (серийный #259Е8280).
Справочный пример 1.
(а) (К)-3-[2-(1,1-Дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионовая кислота.
Раствор (К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил]пропионовой кислоты (5,19 г) в СН2С12 (20 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (20 мл) при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное белое твердое вещество растворяли в 1М Н28О4 (100 мл) и диоксане (30 мл). Раствор охлаждали до 0°С, при перемешивании в течение 1 ч добавляли №ΝΟ2 (1,95 г в 50 мл воды). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем продукт концентрировали и экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным М§804, фильтровали, концентрировали и перекристаллизовывали
-44007335 из этилацетата с получением (К)-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионовой кислоты (2,36 г).
(Ъ) (К)-2-Гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионовая кислота.
По аналогичной методике справочного примера 1(а), выше, но используя (К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[фенилметансульфонил]пропионовую кислоту, получали (К)-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионовую кислоту.
Справочный пример 2. (В)-2-Амино-к1-метокси-к1-метилбутирамид.
К раствору трет-бутилового эфира [(К)-1-(метоксиметилкарбамоил)пропил]карбаминовой кислоты (4,92 г, 20 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляли ТФУ (10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении с получением ТФУ соли (К.)-2-амино-М-метокси-Х-метилбутирамида (5,4 г).
Справочный пример 3. (К)-3-[2-(1,1-Дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-триизопропилсиланилоксипропионовая кислота.
(К)-3-[2-(1,1-Дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионовую кислоту (7,0 г, 22,58 ммоль) в СН2С12 (50 мл) обрабатывали с 2,6-лутидином (12,09 г, 112,9 ммоль) и триизопропилсилилтрифторметансульфонатом (20,75 г, 67,74 ммоль) при -78°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры перед гашением добавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Продукт экстрагировали этилацетатом, растворитель удаляли при пониженном давлении и масляный остаток затем растворяли в Е1ОН:ТГФ:Н2О (3:1:1, 60 мл). Добавляли твердый К2СО3 (24 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч, фильтровали, экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным М§804, фильтровали и концентрировали с получением (К)-3-[2-(1,1-дифторметокси) фенилметансульфонил]-2-триизопропилсиланилоксипропионовой кислоты (8,58 г).
По методике справочного примера 3 получали следующее промежуточное соединение: (К)-3-фенилметансульфонил-2-триизопропилсиланилоксипропионовую кислоту.
Справочный пример 4. 3-[2-(1,1-Дифторметокси)фенилметансульфонил]пропионовая кислота.
Смесь [2-(1,1-дифторметокси)фенил]метантиола (190 мг, 1,0 ммоль), акриловой кислоты (69 мкл, 1,0 ммоль), диизопропилэтиламина (440 мкл, 1,1 ммоль) и 0,5 мл диметил формамида перемешивали при 45°С в течение 4 ч. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) и 1Ν НС1 (2 мл). Слои разделяли и органический слой промывали 1Ν НС1 (2 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали. Полученное масло растворяли в метаноле (5 мл), обрабатывали водным раствором (5 мл) оксона® (921 мг, 1,5 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Метанол удаляли при пониженном давлении и добавляли 20 мл воды. Смесь экстрагировали двумя порциями этилацетата по 60 мл, сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением 3-[2-(1,1дифторметокси)фенилметансульфонил]пропионовой кислоты (160 мг, 0,54 ммоль, 54% выход).
Справочный пример 5. 3-Бензилсульфанил-2-(2-нитрофениламино)пропионовая кислота.
3-Бензилцистеин (1,06 г, 5,0 ммоль), 2-фторнитробензол (1,05 мл, 10,0 мл), карбонат калия (1,38 г, 10,0 ммоль) и диметилформамид (3 мл) объединяли и перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли 40 мл воды и промывали дважды порциями диэтилового эфира по 15 мл. Водный слой подкисляли до рН 4 6Ν НС1 и экстрагировали двумя порциями этилацетата по 30 мл. Этилацетатный слой сушили над М§804 и концентрировали. Добавляли диэтиловый эфир и затем декантировали с получением 3-бензилсульфанил-2-(2-нитрофениламино)пропионовой кислоты (541 мг, 1,63 ммоль, 33% выход).
Справочный пример 6. (К)-3-Бензилсульфанил-2-(5-нитротиазол-2-иламино)пропионовая кислота.
8-Бензилцистеин (0,845 г, 4 ммоль) и бис(триметилсилил)ацетамид (3 мл, 16 ммоль) перемешивали при 75 °С в течение 1 ч. Добавляли 2-бром-5-нитротиазол (837 мг, 4 ммоль) и толуол (8 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 дня. Толуол удаляли при пониженном давлении. Остаток перемешивали в 5 мл 1Ν НС1 в течение 30 мин. Диоксан удаляли при пониженном давлении, смесь подщелачивали насыщенным №НСО3 и промывали 50 мл этилацетата. Водный слой подкисляли 6Ν НС1 и экстрагировали двумя порциями этилацетата по 25 мл, сушили над М§804, концентрировали и хроматографировали с использованием градиента 5-10% метанола в дихлорметане с получением (К)-3-бензилсульфанил-2-(5нитротиазол-2-иламино)пропионовой кислоты (42,7 мг, 0,123 ммоль, 3% выход).
Справочный пример 7. (28)-4,4-Дифтор-2-гидрокси-5-фенилпентановая кислота.
-45 007335
К суспензии (8)-2-амино-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты (1,0 ммоль, 230 мг) в воде (3 мл) добавляли по каплям 2М серную кислоту до тех пор, пока твердое вещество не растворялось (прим. 3 мл). Затем по каплям добавляли нитрит натрия (1,5 экв., 1,5 ммоль, 104 мг) в 1 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч, затем дважды экстрагировали эфиром (30 мл). Органические слои сушили над Мд8О4 и затем концентрировали в вакууме с получением (28)-4,4-дифтор-2гидрокси-5-фенилпентановой кислоты (90 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СОС13) 7,3 (м, 5Н), 5,6 (ш, 1Н), 4,61 (дд, 1=8,5, 2,9 Гц, 1Н), 3,3 (т, 1=16,8 Гц, 2Н), 2,45 (м, 1Н), 2,2 (м, 2Н).
Справочный пример 8. 2-(8)-(2-Морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)-4-фенилмасляная кислота.
Стадия (1).
К охлажденному (0°С) раствору этил (2К)-2-гидрокси-4-фенилбутирата (1,81 г, 8,71 ммоль), 4нитробензойной кислоты (1,1 экв., 9,56 ммоль, 1,598 г) и трифенилфосфина (1,1 экв., 9,5 ммоль, 2,50 г) в безводном ТГФ (80 мл) в атмосфере азота медленно добавляли диэтилазодикарбоксилат (1,1 экв., 9,56 ммоль, 1,67 г). Данную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растирали со смесью этилацетата и гептана (1:3, 150 мл) и полученные твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и очищали над 110 г силикагеля, элюируя смесью этилацетата и гептана (1:4 об/об) с получением (8)-этоксикарбонил-3-фенилпропилового эфира 4-нитробензойной кислоты (3,4 г, 98%).
Стадия (и).
К охлажденному (0°С) раствору (8)-этоксикарбонил-3-фенилпропилового эфира нитробензойной кислоты (2,04 г, 5,83 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли карбонат калия (1,5 экв., 8,75 ммоль, 1,21 г). Данную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между водой (40 мл) и этилацетатом (40 мл). Органический слой сушили над Мд8О4 и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали над 35 г силикагеля, элюировали дихлорметаном с получением метил (28)-2-гидрокси-4-фенилбутирата в виде бесцветного масла (933 мг, 82%).
Стадия (ίίί).
К раствору метил-(28)-2-гидрокси-4-фенилбутирата (300 мг, 1,54 ммоль) в безводном ДМФ (3 мл) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (60%, 1,5 экв., 2,32 ммоль, 92,7 мг). Через 5 мин добавляли 4(2-хлорацетил)морфолин (1,1 экв., 1,69 ммоль, 277 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем разбавляли водой (60 мл) и затем нейтрализовали 1Ν НС1. Водный раствор экстрагировали дважды этилацетатом (40 мл). Органический слой промывали водой (50 мл), сушили над Мд8О4 и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали над 35 г силикагеля, элюируя этил ацетатом, затем 5% МеОН в этилацетате с получением метилового эфира 2-(8)-(2-морфолин-4-ил-2оксоэтокси)-4-фенилмасляной кислоты (117 мг, 24%).
Стадия (ίν).
К раствору метилового эфира 2-(8)-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)-4-фенилмасляной кислоты (117 мг, 0,36 ммоль) в МеОН:Н2О (2:1 об, 3 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (2,0 экв., 0,73 ммоль,
30,5 мг). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем разбавляли водой (30 мл) и затем экстрагировали эфиром (30 мл). Водный слой подкисляли 1Ν НС1 и дважды экстрагировали эфиром (30 мл). Подкисленные экстракты сушили над Мд8О4 и затем концентрировали в вакууме с получением 2-(8)-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)-4-фенилмасляной кислоты (85,5 мг, 77%) в виде бесцветного масла. 'Н ЯМР (СОС13) 10,5 (ш, 1Н), 7,2 (м, 5Н), 4,55 (д, 4=15,2 Гц, 1Н), 4,14 (ά, 1=15,2 Гц, 1Н), 3,9 (дд, 1=7,6, 4,2 Гц, 1Н), 4,6 (м, 6Н), 3,4 (м, 2Н), 2,8 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н). ЖХ/МС 96% (М+1) 308.
Справочный пример 9. (28)-2-Фтор-4-фенилмасляная кислота.
-46007335
Стадия (ί).
К охлажденному (0°С) раствору метил-(2К)-2-гидрокси-4-фенилбутирата (1,00 г, 4,80 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) добавляли ΏΑ8Τ (3,0 экв., 14,4 ммоль, 2,32 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляли дихлорметаном (20 мл) и осторожно гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (150 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (30 мл) и органические слои сушили над Мд8О4 и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали над 90 г силикагеля, элюируя смесью дихлорметана и гептана (1:2, затем 1:1 об./об.) с получением метил 28фтор-4-фенилбутирата в виде желтого масла (578 мг, 57%).
Стадия (π).
К раствору метил 28-фтор-4-фенилбутирата (577 мг, 2,74 ммоль) в смеси МеОН:Н2О (2:1 об, 6 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (1,5 экв., 4,11 ммоль, 173 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали эфиром (20 мл). Водный слой подкисляли (НС1) и экстрагировали эфиром (30 мл). Кислый экстракт сушили над Мд8О4 и затем концентрировали в вакууме с получением (28)-2-фтор-4фенилмасляной кислоты в виде желтого масла (486 мг, 97%). ХН ЯМР (СОС13) 7,5 (ш, 1Н), 7,3 (м, 5Н),
4,95 (ддд, 1=48,9, 6,9, 5,4 Гц, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,25 (м, 2Н). МС (С1)М+1 183.
Справочный пример 10. 2(К)-Метокси-4-фенилмасляная кислота.
О
Стадия 1.
К раствору этил (2К)-2-гидрокси-4-фенилбутирату (500 мг, 2,40 ммоль) в безводном ДМФ (4 мл) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (60%, 2,0 экв., 4,80 ммоль, 192 мг) с последующим добавлением метилйодида (3,0 экв., 7,20 ммоль, 1,02 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч, затем разбавляли ГШ4С1 (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой сушили над Мд8О4 и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали над 35 г силикагеля, элюируя этилацетатом и гептаном (1:3, об./об.) с получением этилового эфира (К)-2-метокси-4-фенилмасляной кислоты (480 мг, 90%).
Стадия 2.
К раствору этилового эфира (К)-2-метокси-4-фенилмасляной кислоты (480 мг, 2,8 ммоль) в МеОН:Н2О (2:1 об., 9 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (2,0 экв., 4,32 ммоль, 181 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем разбавляли водой (20 мл) и затем экстрагировали эфиром (20 мл). Водный слой подкисляли 1Ν НС1 и затем дважды экстрагировали эфиром (30 мл). Объединенные экстракты сушили над Мд8О4 и затем концентрировали в вакууме с получением 2(К)метокси-4-фенилмасляной кислоты (426 мг, колич.) в виде бесцветного твердого вещества. 'Н ЯМР (СОС13) 7,25 (м, 5Н), 3,8 (дд, 1=6,8, 5,2 Гц, 1Н), 3,48 (с, ЗН), 2,78 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,1 (м, 2Н). МС (С1)М 194.
По методике справочного примера 10, используя бензилбромид на стадии 2, получали следующее промежуточное соединение: 2(К)-бензилокси-4-фенилмасляную кислоту.
Справочный пример 11.
(а) (Κ)-2-Αμηηο-Ν-[ 1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонилпропионамид.
Раствор трет-бутилового эфира {(К)-1-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты {888 мг, 1,58 ммоль, пример 27(а)} в дихлорметане (5
-47007335 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл) и раствор обрабатывали силицилтриамином (4,3 г, 16 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов и затем фильтровали. Фильтрат выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (692 мг, 94%). ЖХ/МС πί/ζ=562 (М+Н).
(Ь) (8)-2-Амино-Х-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил-3-тиофен-2-илпропионамид.
По аналогичной методике справочного примера 11 (а), выше, но используя трет-бутиловый эфир {(8)-1-[(8)-1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-тиофенилэтил (карбаминовой кислоты {790 мг, 1,67 ммоль, пример 27(с)} и подвергая продукт реакции флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и метанола (9:1, об./об.), получали (8)-2-амино-Г\1-[(8)-1(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил-3-тиофен-2-илпропионамид (415 мг, 66%). ЖХ/МС γπ/ζ=374 (М+Н).
(с) (Κ)-2-Αμηηο-Ν-[(8)- 1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике справочного примера 11 (а), выше, но используя трет-бутиловый эфир {(К)-1-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил (карбаминовой кислоты {908 мг, 1,66 ммоль, пример 27(Ь)(, получали (К.)-2-амино-Г\[-[(8)-1-(бензоксазол-2илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонилпропионамид (726 мг, 98%). ЖХ/МС τη/ζ=446 (М+Н).
(ά) (Κ)-2-Αμηηο-Ν-[ 1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике справочного примера 11 (а), выше, но используя трет-бутиловый эфир {(К)-1 - [ 1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил] -2-фенилметансульфонилэтил } карбаминовой кислоты {0,63 ммоль, пример 27(4)(, получали (К.)-2-амино-Г\[-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонилпропионамид (212 мг, 73%). ЖХ/МС τη/ζ=462 (М+Н).
(е) (Κ)-2-Αμηηο-Ν-[(8)- 1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике справочного примера 11 (а), выше, но используя трет-бутиловый эфир {(К)-1-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил (карбаминовой кислоты {1,7 ммоль, пример 27(е)(, получали (К.)-2-амино-Г\[-[(8)-1-(бензоксазол-2илгидроксиметил)бутил-3-фенилметансульфонилпропионамид (726 мг, 98%). ЖХ/МС τη/ζ=446 (М+Н).
(ί) (Κ)-2-Αμηηο-Ν-[(8)-1 -(бензоксазол-2-ил гидрокси метил )бутил]-3-циклопропилметансульфонилпропионамид.
-48 007335
По аналогичной методике справочного примера И (а), выше, но используя трет-бутиловый эфир {(К)-1-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-циклопропилметансульфонилэтил} карбаминовой кислоты {450 мг, 0,88 ммоль, пример 27(£)}, получали (В.)-2-амино-1\1-[(8)-1-(бензоксазол 2-илгидроксиметил)бутил]-3-циклопропилметансульфонилпропионамид (360 мг, 0,879 ммоль, 100%). ЖХ/МС т/г=410 (М+Н).
(§) (К)-2-Амино-Х-{1-[гидрокси-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)пропил}-3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике справочного примера И (а), выше, но используя трет-бутиловый эфир (К)-1-{1-[гидрокси(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)пропилкарбамоил}-2-фенилметансульфонилэтил)карбаминовой кислоты {пример 27(§)}, получали (К)-2-амино-Х-{1-[гидрокси(3-фенил-1,2,4оксадиазол-5-ил)метил)пропил}-3-фенилметансульфонилпропионамид. ЖХ/МС γπ/ζ=481 (М+Ха),
459(М+Н).
(И) (К)-2-Амино-3-циклопропилметансульфонил-Х-{(8)-1-[(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)гидроксиметил)пропил {пропионамид.
По аналогичной методике справочного примера И (а), выше, но используя трет-бутиловый эфир ((К)-2-циклопропилметансульфонил-1-{(8)-1-[(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)гидроксиметил)пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты {пример 27(1)}, получали (К)-2-амино-3-циклопропилметансульфонил-Х-{(8)-1-[(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)гидроксиметил)пропил}пропионамид. ЖХ/МС γπ/ζ=375(Μ+Η).
(ί) (К)-2-Амино-Х-[1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике справочного примера И (а), выше, но используя трет-бутиловый эфир {(К)-1-[1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты {пример 27(4)}, получали (К)-2-амино-Х-[1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3фенилметансульфонилпропионамид. ЖХ/МС γπ/ζ=446(Μ+Η).
0) (К)-2-Амино-Х-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)-3-фенилпропил]-3-циклопропилметансульфонилпропионамид.
-49007335
По аналогичной методике справочного примера 11 (а), выше, но используя трет-бутиловый эфир {(К)-1-[(§)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2-циклопропилметансульфонилэтил} карбаминовой кислоты {пример 27(к)}, получали (К)-2-амино-М-[(8)-1-(бензоксазол-2 илгидроксиметил)-3-фенилпропил]-3-циклопропилметансульфонилпропионамид. ЖХ/МС γπ/ζ=472 (М+Н).
(к) (К)-2-Амино-М-[(8)-1-(гидрокситиазол-2-илметил)-3-фенилпропил]-3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике справочного примера И (а), выше, но используя трет-бутиловый эфир { (К)-1 - [(8)-1 -(гидрокситиазол-2-илметил)-3 -фенилпропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил } карбаминовой кислоты {пример 27(1)}, получали (К)-2-амино-М-[(8)-1-(гидрокситиазол-2-илметил)-3фенилпропил]-3-фенилметансульфонилпропионамид.
(1) (К)-2-Амино-3 -фенилметансульфонил-Ν- { (8)-1 -[(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)гидроксиметил)пропил } пропионамид.
По аналогичной методике справочного примера И (а), выше, но используя трет-бутиловый эфир ((К)-2-фенилметансульфонил-1 -{ (8)-1 -[(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)гидроксиметил)пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты {пример 27(§)}, получали (К)-2-амино-3-фенилметансульфонил181-{(8)-1-[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)гидроксиметил)пропил {пропионамид.
(ш) 2-Амино-1 -(5 -этил[ 1,3,4]оксадиазол-2-илбутан-1 -ол.
По аналогичной методике справочного примера И (а), выше, но используя трет-бутиловый эфир {1[(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)гидроксиметил)пропил}карбаминовой кислоты {справочный пример 16}, получали 2-амино-1 -(5-этил[ 1,3,4]оксадиазол-2-илбутан-1 -ол.
Справочный пример 12. трет-Бутиловый эфир [(8)-1-(гидрокситиазол-2-илметил)-3-фенилпропил] карбаминовой кислоты.
-50007335
н-Бутиллитий (4,2 мл, 10,5 ммоль, 2,5М раствор в гексанах) смешивали с 16 мл диэтилового эфира и полученный раствор охлаждали до -78°С. 2-Бромтиазол (1,64 г, 10 ммоль) растворяли в смеси 2 мл диэтилового эфира и 1 мл ТГФ. Этот раствор по каплям добавляли к раствору н-бутиллития. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор трет-бутилового эфира [(8)-1 -(метоксиметилкарбамоил)-З-фенилпропил] карбаминовой кислоты (1,4 г, 4,3 ммоль) в 20 мл ТГФ. Перемешивание продолжали в течение одного часа и реакционную смесь гасили добавлением 50 мл воды. После нагревания до комнатной температуры фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворители выпаривали в вакууме с получением 1,4 г третбутилового эфира [(8)-3-фенил-1-(тиазол-2-карбонил)пропил]карбаминовой кислоты в виде коричневого твердого вещества. трет-Бутиловый эфир [(8)-3-фенил-1-(тиазол-2-карбонил)пропил]карбаминовой кислоты (1,41 г, 4,1 ммоль) растворяли в 50 мл этанола и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли боргидрид натрия (155 мг, 4,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин. Добавляли воду и водную фазу подкисляли 1М хлористо-водородной кислотой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. (1,32, 3,8 ммоль, 88%). ЖХ/МС γπ/ζ=271 (М+Н-изобутен), 249(М+Н-вос).
Справочный пример 13. (8)-2-Амино-4-фенил-1-тиазол-2-илбутан-1-ол.
трет-Бутиловый эфир [(8)-1-(гидрокситиазол-2-илметил)-3-фенилпропил]карбаминовой кислоты (1,32 г, 3,8 ммоль, справочный пример 12) растворяли в 10 мл дихлорметана. Добавляли трифторуксусную кислоту и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворители выпаривали при пониженном давлении и добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (элюировали этилацетатом с последующим элюированием 10% метанолом в этилацетате) с получением (8)-2-амино-4-фенил-1-тиазол-2-илбутан-1-ола (466 мг, 1,87 ммоль, 49%). ЖХ/МС γπ/ζ=249(Μ+Η).
Справочный пример 14. (8)-2-Амино-1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутан-1-ол.
Раствор вос-38-амино-2-гидроксипентановой кислоты (2,00 г, 8,57 ммоль) и 1,20 эквивалента циклопропанкарбоксамидоксима (1,03 г, 10,29 ммоль) в 20 мл дихлорметана перемешивали при 0°С, по мере того, как порциями добавляли 1,25 эквивалента Н-циклогексилкарбодиимид-М'-метилполистирола (1,70 ммоль/г, 6,30 г, 10,72 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 3 ч при нагревании до 15°С. Реакционную смесь фильтровали и смолу промывали дихлорметаном. Выпаривали в вакууме досуха. [ЖХ/МС т/г=338(М+Н+№)]. Остаток растворяли в 20 мл тетрагидрофурана и нагревали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 3 мин. Выпаривали в вакууме досуха. [ЖХ/МС т/г=320(М+Н+№)] Остаток растворяли в 50 мл дихлорметана и перемешивали при комнатной температуре, по мере того, как по каплям добавляли 50 мл раствора 50% трифторуксусной кислоты в дихлорметане. Через 3 ч реакционную смесь выпаривали в вакууме досуха и снова растворяли в 50 мл дихлорметана. Добавляли три эквивалента силициклтриамина-3 и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Выпаривали в вакууме с получением (8)-2-амино-1 -(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутан-1-ола 1,04 г (всего 61%). [ЖХ/МС γπ/ζ=198 (М+Н)].
Справочный пример 15. Этил-1,3,4-оксадиазол.
- 51 007335
Смесь гидразида муравьиной кислоты (60 г, 1 ммоль), триэтилортопропионата (176,26 г, 1 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (250 мг) нагревали при 120°С в течение 12 ч. Этанол удаляли в вакууме и остаток перегоняли в вакууме с получением 24 г этил-1,3,4-оксадиазола. 'Н ЯМР (ДМСО-δ): 9,34 (1Н, с),
2,86 (2Н, кв), 1,25 (ЗН, т).
Справочный пример 16. трет-Бутиловый эфир {1-[(5-этил[1,3,4]оксадиазола-2-ил)гидроксиметил] пропил}карбаминовой кислоты.
К перемешиваемому раствору этил-1,3,4-оксадиазола (4,66 г, 48 ммоль, справочный пример 15) в ТГФ (50 мл) добавляли н-ВиЫ (1,6М раствор в 30 мл гексана) по каплям в атмосфере азота при -78°С. Через 1 ч добавляли М§Вг-Е12О (12,38 г, 48 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до -45°С в течение 1 ч перед обработкой 2-Вос-Ми-альдегидом (3,2 г, 24 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили насыщенным ΝΗ4€Ί и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§804 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутилового эфира {1-[(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)гидроксиметил]пропил}карбаминовой кислоты (2,13 г). 'Н ЯМР (ДМСО-δ): 6,65, 6,52 (1Н, д, д, 1=9,2 Гц, 1=9,2 Гц, ΝΗ, диастереомер), 6,14, 5,95 (1Н, д, д, 1=5,6 Гц, 1=5,6 Гц, ОН, диастереомер), 4,758, 4,467 (1Н, м, диастереомер), 3,7-3,55 (1Н, м), 2,8 (2Н, кв), 1,33 (12Н, т), 1,25-1,21 (2Н, м), 0,82 (ЗН, м). МС: 284,1 (М-1), 286(М+1), 308(М+№).
Справочный пример 17.
(а) (8)-2-Амино-1 -бензоксазол-2-илбутан-1-ол.
Стадия 1.
Бензоксазол (600 мг, 5 ммоль) в 20 мл ТГФ охлаждали до -5°С и добавляли изопропилмагнийхлорид (2М в ТГФ, 2,5 мл, 5 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при -5°С добавляли третбутиловый эфир (8)-(1-формилпропил)карбаминовой кислоты {561 мг, 3 ммоль, справочный пример 18(а)}, полученный как в справочном примере 15, в 10 мл ТГФ. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония, избыток растворителя, ТГФ, удаляли. Остаток экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным М§804, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали хроматографией с получением 688 мг продукта (75%); ЖХ-МС: 305,2(М-1), 307,0(М+1).
Стадия 2.
трет-Бутиловый эфир (8)-[1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)пропил]карбаминовой кислоты (275 мг, 0,89 ммоль) и МеС12 (5 мл) смешивали и добавляли ТФУ (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч растворитель и избыток ТФУ удаляли в вакууме с получением 260 мг ТФУ соли (8)-2-амино-1 -бензоксазол-2-илбутан-1 -ол.
(Ь) (8)-2-Амино-1-бензотиазол-2-илбутан-1-ол.
η2ν
По аналогичной методике примера 17(а), но используя бензотиазол на стадии 1, получали ТФУ соль (8)-2-амино-1-бензотиазол-2-ил-бутан-1-ол а.
(с) (8)-2-Амино-1 -бензоксазол-2-илпентан-1-ол.
По аналогичной методике примера 17(а), но используя трет-бутиловый эфир (8)-(1формилбутил)карбаминовой кислоты {561 мг, 3 ммоль, справочный пример 18(Ь)} на стадии 1, получали (8)-2-амино-1 -бензоксазол-2-ил-пентан-1 -ол.
(ά) (8)-2-Амино-1 -бензотиазол-2-илпентан-1 -ол.
-52007335
По аналогичной методике примера 17(а), но используя бензотиазол и трет-бутиловый эфир (8)-(1формилбутил)карбаминовой кислоты {561 мг, 3 ммоль, справочный пример 18(Ь)} на стадии 1, получали 2-амино-1 -бензотиазол-2-илпентан-1 -о л.
Справочный пример 18.
(а) трет-Бутиловый эфир (8)-(1-формилпропил)карбаминовой кислоты.
(8)-(+)-2-Амино-1-бутанол (50 г, 561 ммоль) в 200 мл воды и 200 мл диоксана охлаждали до 0°С и смешивали с ΝηΟΗ (26,9 г, 673 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонатом (146,96 г, 673 ммоль). После добавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. После удаления диоксана остаток экстрагировали ЕЮАс, затем промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Без дополнительной очистки неочищенный продукт (120 г) использовали на следующей стадии реакции.
Раствор оксалилхлорида (40,39 г, 265 ммоль) в 700 мл МеС12 перемешивали и охлаждали до -60°С. По каплям добавляли диметилсульфоксид (51,7 г, 663 ммоль) в 100 мл МеС12. Через 10 мин по каплям при 70°С добавляли раствор (8)-2-вос-амино-1-бутанола (50 г, 265 ммоль) в 100 мл МеС12. Реакционной смеси давали нагреться до 40°С в течение 10 мин и затем снова охлаждали до -70°С. Добавляли раствор триэтиламина (74,9 г, 742 ммоль) в 100 мл МеС12. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры за 2 ч. Добавляли 100 мл насыщенного раствора дигидро фосфата натрия, затем органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над Мд8О4. Растворитель удаляли с получением 45 г трет-бутилового эфира (8)-(1-формилпропил)карбаминовой кислоты: 1Н ЯМР (ДМСО-δ): 9,4 (1Н, с), 7,29 (1Н, ш), 3,72 (1Н, м), 1,69 (2Н, м), 1,4-1,2 (9Н, с), 0,86 (ЗН, т).
Ь) По аналогичной методике справочного примера 18(а), но используя (8)-(+)-2-амино-1-пентанол, получали трет-бутиловый эфир (8)-(1-формилбутил)карбаминовой кислоты.
Справочный пример 19. Бензиламид (8)-2-амино-2-гидроксипентановой кислоты.
Стадия 1.
трет-Бутиловый эфир (18)-(2-циано-1-этил-2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты (10 г, 46,7 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (100 мл). Добавляли анизол (5 мл) и затем концентрированную НС1 (100 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь выпаривали досуха в вакууме и растворяли в 100 мл воды. Раствор промывали эфиром и затем нейтрализовали насыщенным водным раствором ΝηΕΚΌ,. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (10 г, 46 ммоль) с 1,4-диоксаном (200 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Диоксан удаляли в вакууме и оставшийся водный раствор промывали эфиром. Раствор подкисляли 1Ν НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и выпаривали с получением 3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидроксипентановой кислоты (4,5 г) в виде желтоватого масла.
Стадия 2.
3-трет-Бутоксикарбониламино-2-гидроксипентановую кислоту (300 мг, 1,29 ммоль) объединяли с ДХЭ (дихлорэтаном) (400 мг, 2,1 ммоль) и НОВ! (400 мг, 2,6 ммоль). Добавляли раствор бензиламина (0,22 мл) и 4-метилморфолина (0,5 мл) в дихлорметане (4 мл) одной порцией. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После разбавления этилацетатом (150 мл), раствор промывали 1Ν водным раствором НС1, водой, насыщенным водным раствором МаНСО3 и насыщенным раствором соли. Полученную смесь сушили над сульфатом магния и выпаривали в вакууме с получением бензиламида (8)-3-амино-2-гидроксипентановой кислоты (380 мг) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3.
Бензиламид (8)-3-амино-2-гидроксипентановой кислоты растворяли в смеси ТФУ/дихлорметил (1:1; 6 мл), перемешивали в течение 1 ч и выпаривали досуха. Бензиламид (38)-3-амино-2 гидроксипентановой кислоты получали в виде ТФУ соли использовали без очистки.
Справочный пример 20. (8)-2-Амино-1-оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-илбутан-1-ол.
-53 007335
Стадия 1.
Смесь 2-амино-З-гидроксипиридина (25 г, 227 ммоль), триэтилорто формиата (75 мл) и птолуолсульфоновой кислоты (61 мг) нагревали при 140°С в течение 8 ч. Избыток триэтилортоформиата удаляли в вакууме. Продукт кристаллизовали из этилацетата с получением 22,5 г пиридилоксазола: 'Н ЯМР (ДМСО-δ): 9,26 (1Н, с), 8,78 (1Н, д), 8,45 (1Н, д), 7,7(1Н, дд). МС: 120,8 (М+1).
Стадия 2.
Пиридилоксазол (600 мг, 5 ммоль) в 30 мл ТГФ охлаждали до 0°С перед добавлением изопропанилмагнийхлорида (2М в ТГФ, 2,5 мл, 5 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при 0°С добавляли трет-бутиловый эфир (8)-(1-формилпропил)карбаминовой кислоты (573 мг, 3 ммоль, справочный пример 18) в 20 мл ТГФ. Ледяную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Избыток ТГФ удаляли и остаток экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным М§804, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали хроматографией с получением трет-бутилового эфира [1-(гидроксиоксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-илметил)пропил]карбаминовой кислоты (383 мг) !Н ЯМР (ДМСО-δ): 8,42 (1Н, м), 8,18 (1Н, м), 7,3 (1Н, м), 6,8, 6,6 (1Н, дд, д, ОН, диастереомер), 6,3, 6,02 (1Н, д, д, ΝΗ, диастереомер), 4,82, 4,5 (1Н, м, м, диастереомер), 1,8-1,3 (2Н, м), 1,2, 1,05 (9Н, с, с, диастереомер), 0,89 (ЗН, м). МС: 306,2(М-1), 308,6(М+1).
Стадия 3.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира [1-(гидроксиоксазоло[4,5-Ь]пиридин-2илметил)пропил]карбаминовой кислоты (12 г, 100 ммоль) в ТГФ (300 мл) по каплям добавляли н-Ви11 (1,6М раствор в 62,5 мл гексана) в атмосфере азота при -78°С. Через 1 ч добавляли МдВг-ЕьО (25,8 г, 100 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до -45°С в течение 1 ч перед обработкой 2-восаминобутилальдегидом (11,46 г, 60 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили насыщенным ΝΗ4ΓΊ и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2-вос-амино-1-(5-пиридилоксазол-2-ил)-1-бутанола (14,1 г).
Стадия 4.
Смешивали 2-вос-амино-1-(5-пиридилоксазол-2-ил)-1-бутанол (311 мг, 1 ммоль) и МеС12 (5 мл) и добавляли ТФУ (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч растворитель и избыток ТФУ удаляли в вакууме с получением 355 мг ТФУ соли 2-амино-1-оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2илбутан-1-ола.
Справочный пример 21. (8)-2-Амино-1-(3-фенил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)бутан-1-ол.
З-трет-Бутоксикарбониламино-2-гидроксипентановую кислоту (500 мг, 2,14 ммоль) объединяли с ДХЭ (600 мг, 3,14 ммоль), НОВ! (600 мг, 3,92 ммоль) и Ν-гидроксибензамидином (292 мг, 2,14 ммоль). Добавляли дихлорметан (10 мл) и затем 4-метилморфолин (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После разбавления этилацетатом (200 мл) раствор промывали водой (30 мл), насыщенным водным раствором ΝΗΟΟ3 и насыщенным раствором соли, сушили над М§804 и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в пиридине (10 мл) и нагревали при 80°С в течение 15 ч. Пиридин выпаривали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением 290 мг (0,83 ммоль). Оксадиазол (145 мг, 0,41 ммоль) растворяли в СН2С12 (4 мл) и добавляли ТФУ (4 мл). После перемешивания в течение 1 ч смесь выпаривали досуха с получением (8)-2-амино-1-(3-фенил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)бутан-1-ола.
Справочный пример 22. (8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-циклопропилметансульфонилпропио новая кислота.
-54007335
Стадия 1.
Гидроксид натрия (2,16 г, 54 ммоль) растворяли в 27 мл воды и раствор добавляли к суспензии (К)-
2-трет-бутоксикарбониламино-З-меркаптопропионовой кислоты (8,2 г, 37 ммоль) в 54 мл метанола. После того как раствор становился прозрачным, добавляли бромметилциклопропан (5 г, 37 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 200 мл 1М хлористо-водородной кислоты и затем экстрагировали 3 раза 200 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 2-третбутоксикарбониламино-3-циклопропилметилсульфанилпропионовой кислоты (7,94 г).
Стадия 2.
Гидроксид натрия (2,32 г, 58 ммоль) растворяли в 75 мл воды, добавляли 2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклопропилметилсульфанилпропионовую кислоту (7,94 г, 29 ммоль). Медленно добавляли раствор оксона в 100 мл воды. рН доводили до 3 добавлением бикарбоната натрия и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь экстрагировали три раза 200 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли с получением (К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклопропилметансульфонилпропионовой кислоты (4,64 г, 15 ммоль, 31%).
Справочный пример 23. Соль трифторуксусной кислоты (8)-2-амино-1-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3ил)бутан-1-ола.
Стадия 1.
Раствор трет-бутилового эфира (2-циано-1-этил-2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты (1,953 г, 44 ммоль) в метаноле (80 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали последовательно гидрохлоридом гидроксиламина (3,05 г, 44 ммоль) в метаноле (80 мл) и 25% раствором метоксида натрия в метаноле (10,2 мл).
Перемешивали при 0°С в течение 5 мин, охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Метанол выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, сушили (М§804) и выпаривали при пониженном давлении с получением желтого масла. Очищали с помощью ЖХСД, элюируя смесью этилацетатгептан с получением трет-бутилового эфира {(8)-1-[гидрокси-(]814гидроксикарбамимидоил)метил]пропил}карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества (3,5 г). МС: М(Н+) 248.
Стадия 2.
Смесь трет-бутилового эфира {(8)-1-[гидрокси(Н1-гидроксикарбамимидоил)метил]пропил}карбаминовой кислоты (525 мг, 2,16 ммоль), пропионового ангидрида (0,3 мл, 2,37 ммоль) в диоксане (5 мл) нагревали при 150°С в микроволновой печи (8шй11 Сгеа1ог, 800219) в течение 35 мин. Неочищенный продукт выпаривали при пониженном давлении и очищали колоночной флэш-хроматографией с получением трет-бутилового эфира {(8)-1-[(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)гидроксиметил]пропил (карбаминовой кислоты в виде желтого твердого вещества (0,8 г, 67%).
ХН ЯМР (СОС13): 4,88-4,80 (2Н, м), 4,01-3,84 (1Н, 2 шир.м), 3,64-3,45 (1Н, 2 шс), 2,95-2,86 (2Н, дкв, 1=4,2 Гц, 7,6 Гц), 1,73-1,62 (1Н, м), 1,6-1,32 (13Н, м), 1,02-0,94 (ЗН, кв, 1=7,5 Гц). МС: 304(М+1).
Стадия 3.
трет-Бутиловый эфир ((8)-1-[(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)гидроксиметил]пропил(карбаминовой кислоты (214 мг, 0,75 ммоль) в дихлорметане (3 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением соли трифторуксусной кислоты (8)-2-амино-1-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бутан-1-ола в виде коричневого масла (0,3 г). 'Н ЯМР (СОС13): 7,9-7,4 (ЗН, 2 шс), 5,07 и 5,24 (1Н, 2 х д, 1=3,5 Гц и 5,5 Гц), 3,8-3,6 (1Н, 2 шс) , 2,96-2,87 (2Н, дкв, 1=2,4 Гц, 7,5 Гц), 1,8-1,4 (2Н, м), 1,40-1,34 (ЗН, дт, 1=1,4 Гц, 7,5 Гц), 1,060,98 (ЗН, дт, 1=7,5 Гц, 10,5 Гц). МС: 186(М+1).
Пример 1.
(а) (К)-М-Цианометил-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид (соединение 4).
- 55 007335
ДМФ (5 мл) добавляли к смеси 2-гидрокси-З-фенилметансульфонилпропионовой кислоты (200 мг, 0,82 ммоль, справочный пример 1(Ь)], ДХЭ (300 мг, 1,57 ммоль), НОВ! (300 мг, 1,96 ммоль) и аминоацетонитрилгидрохлорида (200 мг, 2,1 ммоль). Добавляли 4-метилморфолин (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали 1Ν НС1, насыщенным раствором соли, насыщенным водным раствором ЫаНСОз и насыщенным раствором соли, сушили над МдЗОд и выпаривали в вакууме. (В)-Н-Цианометил-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид кристаллизовали из смеси этилацетат/гексан с получением 154 мг (0,55 ммоль): 'Н ЯМР (ДМСО-йе) δ: 8,89-8,77 (м, 1Н), 7,46-7,37 (м, 5Н), 6,71-6,62 (м, 1Н), 4,60-4,45 (м, ЗН), 4,17-4,08 (м, 2Н), 3,39-3,28 (м, 2Н). МС: (М++1) 283.
(Ъ) (В)-Н-(1-Циано-1-тиофен-2-илметил)-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид (соединение 7).
По аналогичной методике примера 1(а), выше, но используя (В)-2-гидрокси-3фенилметансульфонилпропионовую кислоту [справочный пример 1(Ъ)] и ОЬ-ос-амино-2тиофенуксусную кислоту, получали (К.)-Н-(1-циано-1-тиофен-2-илметил)-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид. 'Н ЯМР (ДМСО-δ): 9,55 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=5,21 Гц, 1Н), 7,42-7,39 (м, 5Н), 7,23 (м, 1Н), 7,05 (дд, 1=3,51 Гц, 1=5,21 Гц, 1Н), 6,58 (дд, 1=3,45 Гц, 1=6,66 Гц, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 4,594,50 (м, ЗН), 3,29 (с, 2Н). МС: 362,6(М’1), 365(М+|).
(с) (Β)-Ν-(Ι-Циано-1-тиофен-2-илметил)-3-[2-(1,1-ди фторметокси)фенилметан сульфонил]-2-гидроксипропионамид (соединение 8).
По аналогичной методике примера 1(а), выше, но используя (В)-3-[2-(1,1дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионовую кислоту (справочный пример 1(а)] и ОГ-ос-амино-2-тиофенуксусную кислоту, получали (В)-Н-(1-циано-1-тиофен-2-илметил)-3-[2-(1,1дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид. 'Н ЯМР (СОСЦ): δ 7,6-7,2 (м, 7Н), 7,01 (т, 1=73,6 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,21 (д, 1=8,15, 1Н), 4,71-4,67 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,22-3,18 (м, 1Н). МС: 428,6(М-1), 453(М+23).
(ά) (К-)-Н-Цианометил-З - [2-(1,1-дифтормето кси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид (соединение 17).
По аналогичной методике примера 1(а), выше, но используя (В)-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионовую кислоту [справочный пример 1(а)], получали (Β)-Νцианометил-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид. 'Н ЯМР (ДМСОδ): 8,81 (т, 1=5,67 Гц, 1Н), 7,55-7,4 (м, 2Н), 7,35-7,2 (м, 2Н), 7,13 (т, 1=73,68 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=6,67 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,52-4,45 (м, 1Н), 4,12 (д, 1=5,94 Гц, 2Н), 3,45-3,4 (м, 2Н). МС: 347,4(М-1), 371(М+23).
-56007335
Пример 2. (К)-1-(Цианометилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4карбоновой кислоты (соединение 6).
Раствор фосгена (0,77 мл, 1,93М в толуоле) добавляли к СН2С12 (5 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Добавляли хинолин (0,12 мл, 1,0 ммоль) с последующим добавлением (К)А-цианометил-2гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамида [100 мг, 0,354 ммоль, пример 1(а)]. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли морфолин (1 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали последовательно 1Ν НС1, насыщенным раствором соли, насыщенным водным раствором N аНСОз и насыщенным раствором соли. Продукт сушили над Мц8О4 и выпаривали в вакууме и кристаллизовали из раствора этилацетат/гексан с получением (К)-1-(цианометилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтилового эфира морфолин-4карбоновой кислоты (85 мг; 0,215 ммоль). Ή ЯМР (ДМСО-δ): 8,99-8,88 (м, 1Н), 7,46-7,37 (м, 5Н), 5,425,32 (м, 1Н), 4,60-4,45 (м, 2Н), 4,20-4,13 (м, 2Н), 3,70-3,28 (м, ЮН). МС: (М++1) 396.
Пример 3.
(К)-1 -(Цианом етилкарбамоил)-2- [2-( 1,1 - дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 31).
(a) (К)-1-Цианометил-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид [100 мг, 0,287 ммоль, пример 1(ά)] растворяли в СН2С12 (2 мл). Добавляли пиридин (32,4 мкл, 0,4 ммоль) и затем трихлорметилхлорформиат (36,2 мкл, 0,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли морфолин (0,5 мл) и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали 1Ν НС1, насыщенным раствором соли, насыщенным водным раствором №НСОз и насыщенным раствором соли. Продукт сушили над Мц8О4, выпаривали в вакууме и кристаллизовали из раствора этилацетата/гексана с получением (К)-1-(цианометилкарбамоил)-2-[2(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]этилового эфира морфолин-4-карбоновой кислоты (60 мг, 0,130 ммоль); *Η ЯМР (ДМСО) δ: 8,95 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,51-7,44 (м, 2Н), 7,32-7,22 (м, 2Н), 7,14 (т, 1н.р.=73 Гц, 1Н), 5,39-5,35 (м, 1Н), 4,67-4,53 (м, 2Н), 4,19-4,15 (м, 2Н), 3,83-3,28 (м, ЮН). МС: (М++1) 462.
(b) 1-(Цианометилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир (К)-(2-метоксиэтил)карбаминовой кислоты.
По аналогичной методике примера 1(а), выше, но используя (К)А-цианометил-2-гидрокси-3фенилметансульфонилпропионамид [пример 1(а)] и 2-метоксиэтиламин, получали 1(цианометилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир (К)-(2-метоксиэтил)карбаминовой кислоты. Ή ЯМР (ДМСО): 8,91 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,64 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,40-7,32 (м, 5Н), 5,30-5,25 (м, 1Н), 4,59-4,50 (м, 2Н), 4,17-4,13 (м, 2Н), 3,58 (дд, 1=9,2 Гц, 1=14,8 Гц, 1Н), 3,43 (д, 14,8 Гц, 1Н), 3,33 (с, ЗН), 3,38-3,12 (м, 4Н). МС: (М+Н)+ 384.
(с) 1-(Цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-диэтилкарбаминовой кислоты.
По аналогичной методике примера 3(а), выше, но используя (К)А-цианометил-3-циклогексил-2гидроксипропионамид и 2-гидроксипропионамид, получали 1-(цианометилкарбамоил)-2циклогексилэтиловый эфир (8)-диэтил карбаминовой кислоты. 'Н ЯМР (ДМСО): 8,62 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,87-4,82 (м, 1Н), 4,12 (д, 1=5,6, 2Н), 3,42-3,10 (м, 4Н), 1,72-0,82 (м, 19Н). МС: (М+Н)+ 310.
-57007335 (ά) 1-(Цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-пирролидин-1-карбоновой кислоты.
По аналогичной методике примера 3(а), выше, но используя (К)-П-цианометил-3-циклогексил-2гидроксипропионамид и пирролидин, получали 1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-пирролидин-1-карбоновой кислоты. 'Н ЯМР (ДМСО): 8,59 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,86-4,81 (м, 1Н), 4,11 (д, 1=4,8, 2Н), 3,48-3,19 (м, 4Н), 1,87-0,82 (м, 17Н). МС: (М+Н)+308.
(е) 1-(Цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-морфолин-4-карбоновой кислоты.
По аналогичной методике примера 3(а), выше, но используя (К)-П-цианометил-3-циклогексил-2гидроксипропионамид и морфолин, получали 1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-морфолин-4-карбоновой кислоты. 'Н ЯМР (ДМСО): 8,66 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,88-4,83 (м, 1Н), 4,13 (д, 1=4,8, 2Н), 3,60-3,26 (м, 8Н), 1,71-0,82 (м, 13Н). МС: (М+Н)+ 324.
(1) 1-(Цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-4-этилпиперазин-1-карбоновой кислоты.
По аналогичной методике примера 3(а), выше, но используя (К)-П-цианометил-3-циклогексил-2гидроксипропионамид и 4-этилпиперазин, получали 1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-4-этилпиперазин-1-карбоновой кислоты. ЖХ-МС: время элюирования = 2,08 мин. 349,2(М-1), 351,3(М+1). (МС: ΑΡΙ 150ЕХ. ЖХ: НР Α^ΐΐεηΐ 1100 Зепез. Колонка: РНепошепех, 5и ΟΌ83 100А 100X3 мм; объемный расход: 2 мл/мин. Градиент двух растворителей: растворитель А, 99% воды, 1% ацетонитрила, 0,1% АсОН. Растворитель В, 99% ацетонитрила, 1% воды, 0,1% АсОН. Градиент от 100% А, 0% В до 0% А, 100% В за время от 1=0 до 1=6 мин. Затем обратный градиент до 100% А, 0% В за время от 1=7 до 1=15 мин).
(§) (8)-1-(Цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-2-гидроксиметилпирролидин-1карбоновой кислоты.
По аналогичной методике примера 3(а), выше, но используя (К)-П-цианометил-3-циклогексил-2гидроксипропионамид и (8)-2-гидроксиметилпирролидин, получали (8)-1-(цианометилкарбамоил)-2циклогексилэтиловый эфир (8)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты. ЖХ-МС: время элюирования = 3,73 мин. 336,5(М-1), 338,2(М+1). (МС: ΑΡΙ 150ЕХ. ЖХ: НР А§йеп11100 Зепез. Колонка: Рйепошепех, 5и ΟΌ83 100А 100X3 мм; объемный расход: 2 мл/мин. Градиент двух растворителей: растворитель А, 99% воды, 1% ацетонитрила, 0,1% АсОН. Растворитель В, 99% ацетонитрила, 1% воды, 0,1% АсОН. Градиент от 100% А, 0% В до 0% А, 100% В за время от 1=0 до 1=6 мин. Затем обратный градиент до 100% А, 0% В за время от 1=7 до 1=15 мин).
(й) (1-Цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-(2,2,2-трифторэтил)-1-карбаминовой кислоты.
По аналогичной методике примера 3(а), выше, но используя (К)-П-цианометил-3-циклогексил-2гидроксипропионамид и 2,2,2-трифторэтиламин, получали (8)-1-(цианометилкарбамоил)-2циклогексилэтиловый эфир (8)-(2,2,2-трифторэтил)-1 -карбаминовой кислоты. ЖХ-МС: время элюирования = 4,07 мин. 334,1(М-1), 336,2(М+1). (МС: ΑΡΙ 150ЕХ. ЖХ: НР Α^ΐΐεηΐ 1100 8епез. Колонка:
-58007335
Рйепотепех, 5и ΟΌ83 100А 100X3 мм; объемный расход: 2 мл/мин. Градиент двух растворителей: растворитель А, 99% воды, 1% ацетонитрила, 0,1% АсОН. Растворитель В, 99% ацетонитрила, 1% воды,
0,1% АсОН. Градиент от 100% А, 0% В до 0% А, 100% В за время от 1=0 до 1=6 мин. Затем обратный градиент до 100% А, 0% В за время от 1=7 до 1=15 мин).
(1) 1-(Цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-(2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты.
По аналогичной методике примера 3(а), выше, но используя (К)-№цианометил-3-циклогексил-2гидроксипропионамид и 2-гидроксиэтиламин, получали 1-(цианометилкарбамоил)-2циклогексилэтиловый эфир (8)-(2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты. 'Н ЯМР (ДМСО): 8,65 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,85-4,80 (м, 1Н), 4,62 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,12 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,45-3,33 (м, 2Н), 3,12-2,96 (м, 2Н), 1,74-0,80 (м, 13Н). МС: (М+Н)+ 298.
6) (8)-1-(Цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (тетрагидрофуран-2-илметил)карбаминовой кислоты.
По аналогичной методике примера 3(а), выше, но используя (К)-№цианометил-3-циклогексил-2гидроксипропионамид и тетрагидрофурфуриламин, получали (8)-1-(цианометилкарбамоил)-2циклогексилэтиловый эфир (тетрагидрофуран-2-илметил)карбаминовой кислоты в виде смеси 1:1 диастереомеров. 'Н ЯМР (ДМСО): 8,66 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,86-4,81 (м, 1Н), 4,12 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,83-3,54 (м, ЗН), 3,09-2,92 (м, 2Н), 1,89-0,80 (м, 17Н). МС: (М+Н)+ 338.
(к) 1-(Цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-азетидинкарбоновой кислоты.
По аналогичной методике примера 3(а), выше, но используя (К)-№цианометил-3-циклогексил-2гидроксипропионамид и азетидин, получали 1 -(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)азетидин-1-карбоновой кислоты. 'Н ЯМР (ДМСО): 8,59 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,82-4,77 (м, 1Н), 4,11 (д, 1=5,2 Гц/ 2Н), 4,13-3,81 (м, 4Н), 2,18 (квинт, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,71-0,80 (м, 13Н). МС: (М+Н)+294.
(1) 1-(Цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-циклопропилкарбаминовой кислоты.
По аналогичной методике примера 3(а), выше, но используя (К)-№цианометил-3-циклогексил-2гидроксипропионамид и циклопропиламин, получали 1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-циклопропилкарбаминовой кислоты. 'Н ЯМР (ДМСО): 8,64 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,44 (ш, 1Н), 4,834,78 (м, 1Н), 4,11 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 1,72-0,78 (м, 13Н), 0,58-0,30 (м, 4Н). МС: (М+Н)+ 294.
(т) 1-(Цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
По аналогичной методике примера 3(а), выше, но используя (К)-№цианометил-3-циклогексил-2гидроксипропионамид и пиперидин, получали 1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-пиперидин-1-карбоновой кислоты. 'Н ЯМР (ДМСО): 8,63 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,86-4,81 (м, 1Н), 4,11 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,48-3,20 (м, 4Н), 1,70-0,82 (м, 19Н). МС: (М+Н)+ 322.
(и) 1-(Цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-(2-метоксиэтил)карбаминовой кислоты.
-59007335
По аналогичной методике примера 3(а), выше, но используя (К)-Ц-цианометил-3-циклогексил-2гидроксипропионамид и 2-метоксиэтиламин, получали 1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-(2-метоксиэтил)карбаминовой кислоты. Ή ЯМР (ДМСО): 8,66 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,85-4,80 (м, 1Н), 4,12 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,40-3,03 (м, 4Н), 3,32 (с, ЗН), 1,74-0,80 (м, 13Н). МС: (М+Н/312.
(о) (8 )-1-(Цианометил карбамоил )-2-циклогексил этиловый эфир (К)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты.
По аналогичной методике примера 3(а), выше, но используя (К)-П-цианометил-3-циклогексил-2гидроксипропионамид и (К)-3-гидроксипирролидин, получали (8)-(1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (К)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты. Ή ЯМР (ДМСО): 8,64-8,56 (м, 1Н), 4,98-4,80 (м, 2Н), 4,29-4,20 (м, 1Н), 4,11 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,57-3,12 (м, 4Н), 1,91-0,82 (м, 15Н). МС: (М+Н)+ 324.
(р) (8)-1-(Цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-3-гидроксипирролидин-1карбоновой кислоты.
По аналогичной методике примера 3(а), выше, но используя (К)-П-цианометил-3-циклогексил-2гидроксипропионамид и (8)-3-гидроксипирролидин, получали (8)-(1-(цианометилкарбамоил)-2циклогексилэтиловый эфир (8)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты. Ή ЯМР (ДМСО): 8,638,55 (м, 1Н), 4,98-4,90 (м, 1Н), 4,85-4,80 (м, 1Н), 4,28-4,19 (м, 1Н), 4,13-4,09 (м, 2Н), 3,54-3,09 (м, 4Н), 1,93-0,81 (м, 15Н). МС: (М+Н)+ 324.
(ц) 1-(Цианометилкарбамоил)-3-циклогексилпропиловый эфир (8)-морфолин-4-карбоновой кислоты.
По аналогичной методике примера 3(а), выше, но используя (К)-П-цианометил-3-циклогексил-2гидроксипропионамид и морфолин, получали 1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилпропиловый эфир (8)-морфолин-1 -карбоновой кислоты. Ή ЯМР (ДМСО): 8,61 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,79 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,13 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,59-3,26 (м, 8Н), 1,73-1,55 (м, 7Н), 1,23-1,06 (м, 6Н), 0,88-0,76 (м, 2Н). МС: (М+Н)+ 338.
Пример 4.
(а) (К)-1 -[(8)-1 -(1 -Бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 11).
Стадия 1.
(К)-2-Гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионовую кислоту (2 г, 8,19 ммоль, справочный пример 1(Ъ)} растворяли в СН2С12 (20 мл). Добавляли 4-метилморфолин (3,8 мл), а затем хлорметилметиловый
-60007335 эфир (1,52 мл, 20 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором №НСО3 и насыщенным раствором соли. Продукт сушили над
М§804, выпаривали в вакууме и кристаллизовали из смеси этилацетат/гексан с получением метоксиметилового эфира 2-гидрокси-З-фенилметансульфонилпропионовой кислоты (1,2 г; 4,16 ммоль).
Стадия 2.
Раствор фосгена (2,07 мл, 1,93М в толуоле) добавляли к СН2С12 (10 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Добавляли хинолин (0,95 мл) с последующим добавлением метоксиметилового эфира 2гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионовой кислоты (250 мг, 0,87 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли морфолин (0,35 мл, 4 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали последовательно 1Ν НС1, насыщенным водным раствором ИаНСОз и насыщенным раствором соли. Неочищенный продукт сушили над М§804, выпаривали в вакууме и растворяли в 1,4-диоксане (20 мл). Добавляли 1Ν НС1 (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Диоксан выпаривали в вакууме и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои промывали насыщенным водным раствором ИаНСОз (3x20 мл). Раствор ИаНСОз подкисляли 6Ν НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§804 и выпаривали в вакууме с получением 1-карбокси-2-фенилметансульфонилэтилового эфира (К)-морфолин-4карбоновой кислоты.
Стадия 3.
1-Карбокси-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир (К)-морфолин-4-карбоновой кислоты объединяли с ДХЭ (250 мг, 1,3 ммоль), НОВ! (250 мг, 1,6 ммоль) и (28)-2-амино-1-бензоксазол-2-илбутан-1олом {250 мг, 1,2 ммоль, справочный пример 17(а)}. Добавляли дихлорметан (4 мл), а затем 4метилморфолин (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После разбавления этилацетатом (150 мл) раствор промывали 1Ν водным раствором НС1, водой, насыщенным водным раствором ИаНСОз и насыщенным раствором соли, сушили над М§804 и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в безводном дихлорметане (10 мл) и добавляли периодинан Десса-Мартина (500 мг, 1,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь разбавляли этилацетатом (150 мл) и обрабатывали 0,26М раствором №383О3 в насыщенном водном ИаНСОз. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором №НС О3 и насыщенным раствором соли, сушили над М§804 и выпаривали. Продукт кристаллизовали из смеси этилацетат/гексан с получением (К)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтилового эфира морфолин-4-карбоновой кислоты (190 мг, 0,35 ммоль); ’Н ЯМР (ДМСО) δ: 8,95 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,65 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,40-7,34 (м, 5Н), 5,445,35 (м 1Н), 5,26-5,16 (м, 1Н), 4,60 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 4,47 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,71-3,28 (м, ЮН), 2,10-1,94 (м, 1Н), 1,81-1,65 (м, 1Н), 0,98 (т, 1=7,2 Гц, ЗН). МС: (М++1) 544.
(Ь) (К)-1 - [(8)-1 -(1 -Бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил] -2- [2-( 1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 14).
По аналогичной методике примера 4(а), выше, но используя (К)-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионовую кислоту [справочный пример 1(а)] на стадии 1, получали (К)1 - [(8)-1 -(1 -бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2- [2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил] этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты. 'Н ЯМР (ДМСО): 8,95 (д, 1=6,4 Гц, 1Н) , 8,01 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,65 (т, 1=7, 4 Гц, 1Н), 7,54 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,52-7,43 (м, 2Н), 7,31-7,21 (м, 2Н), 7,11 (т, 1н.Р.=73 Гц, 1Н), 5,43-5,37 (м 1Н), 5,27-5,17 (м, 1Н), 4,63 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 4,54 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,88-3,28 (м, ЮН), 2,10-1,94 (м, 1Н), 1,81-1,65 (м, 1Н), 0,98 (т, 1=7,6 Гц, ЗН). МС: (М++1)+ 610.
(с) (К)-1 - [(8)-1 -(1 -Бензотиазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил] -2- [2-( 1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 15).
-61 007335
По аналогичной методике примера 4(а), выше, но используя (К)-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионовую кислоту [справочный пример 1(а)] на стадии 1 и (28)-2-амино-1бензотиазол-2-илбутан-1-ол [справочный пример 17(Ь)], получали (К)-1-[(8)-1-(1-бензотиазол-2илметаноил)пропилкарбамоил]-2-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты. Ή ЯМР (ДМСО): 8,93 (д, 1=6, 4 Гц, 1Н), 8,30-8,24 (м, 2Н), 7,72-7,62 (м, 2Н), 7,51-7,44 (м, 2Н), 7,32-7,22 (м, 2Н), 7,12 (т, 1НР=73 Гц, 1Н), 5,49-5,35 (м 2Н), 4,64 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 4,55 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,91-3,28 (м, ЮН), 2,08-1,94 (м, 1Н), 1,84-1,68 (м, 1Н), 0,99 (т, 1=7,6 Гц, ЗН). МС: (М+1)+ 626.
(ά) (К)-1-[(8)-Г(ГБензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонил]этиловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты (соединение 19).
По аналогичной методике примера 4(а), выше, но используя пирролидин на стадии 2, получали (К)Г[(8)-Г(Гбензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонил]этиловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты.'Н ЯМР (ДМСО): 8,90 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,65 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,54 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,40-7,33 (м, 5Н), 5,41-5,33 (м 1Н), 5,26-5,15 (м, 1Н), 4,59 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 4,47 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,66-3,17 (м, 6Н), 2,10-1,64 (м, 6Н), 0,97 (т, 1=7,2 Гц, ЗН). МС: (М++1)+ 528.
(е) (К)-1-[(8)-Г(ГБензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонил]этиловый эфир диметилкарбаминовой кислоты (соединение 20).
По аналогичной методике примера 4(а), выше, но используя диметиламин на стадии 2, получали (К)-1-[(8)-1-(1 -бензоксазол-2-ил метаноил)пропилкарбамоил] -2-фенил метансульфонил]этил овый эфир диметилкарбаминовой кислоты. 'Н ЯМР (ДМСО): 8,91 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,65 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,54 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,40-7,33 (м, 5Н), 5,39-5,33 (м 1Н), 5,26-5,15 (м, 1Н), 4,59 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 4,47 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,63 (дд, 1=14,8 Гц, 1=10,6 Гц, 1Н), 3,42 (дд, 1=14,8 Гц, 1=2,5 Гц, 1Н), 2,89 (с, ЗН), 2,79 (с, ЗН), 2,10-1,94 (м, 1Н), 1,81-1,64 (м, 1Н), 0,97 (т, 1=7,2 Гц, ЗН). МС: (М++1)+ 502.
(1) (К)-1 -[(8)-1-(1 -Бензилкарбамоилметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 25).
По аналогичной методике примера 4(а), выше, но используя ТФУ соль бензиламида (К)-3-амино-2гидроксипентановой кислоты на стадии 3, получали (К)-1-[(8)-Г(Гбензилкарбамоилметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты. 'Н ЯМР (ДМСО):
- 62 007335
9,27 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,67 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,40-7,20 (м, ЮН), 5,42-5,34 (м 1Н), 4,96-4,85 (м, 1Н), 4,644,24 (м, 4Н), 3,66-3,28 (м, ЮН), 1,90-1,72 (м, 1Н), 1,63-1,46 (м, 1Н), 0,89 (т, 1=7,2 Гц, ЗН). МС: (М++1) 560.
(§) (8)-1-[(8)-1-(Оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 25).
По аналогичной методике примера 4(а), выше, но используя ТФУ соль (8)-2-амино-1-оксазоло[4,5Ь]пиридин-2-илбутан-1-ола (справочный пример 20), получали (8)-1-[(8)-1-(оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2карбонил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты. 'Н ЯМР (ДМСО): 9,00 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 8,39 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,69-7,64 (м, 1Н), 7,45-7,30 (м, 5Н), 5,37 (д, 3=10,4 Гц, 1Н), 5,19-5,13 (м, 1Н), 4,57 (д, 3=13,6 Гц, 1Н), 4,46 (д, 3=13,6 Гц, 1Н), 3,67-3,23 (м, ЮН), 2,10-1,98 (м, 1Н), 1,80-1,69 (м, 1Н), 0,99 (т, 3=7,0 Гц, ЗН). МС: (М+Н)+ 545.
(11) (8)-1 -[(§)- 1-(5-Этил[ 1,3,4]оксадиазол)-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты.
По аналогичной методике примера 4(а), выше, но используя 2-амино-1-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2илбутан-1-ол {справочный пример 11(т)}, получали (8)-1-[(8)-1-(5-этил[ 1,3,4]оксадиазол)-2-карбонил) пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты. 'Н ЯМР (ДМСО): 8,95 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,41-7,33 (м, 5Н), 5,35 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,97-4,91 (м, 1Н), 4,63-4,45 (м, 2Н) , 3,64-3,23 (м, ЮН), 2,96 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,99-1,89 (м, 1Н), 1,75-1,64 (м, 1Н), 1,30 (т, 1=7,6 Гц, ЗН), 0,94 (т, 1=7,2 Гц, ЗН). МС: (М+Н)+ 523.
Пример 5. (8)-2-{(К)-3-[2-(1,1-Дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропаноиламино}-Г4-метокси-Х-метилбутирамид (соединение 32).
К раствору (К)-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионовой кислоты (1,24 г, 4 ммоль, справочный пример 1(а)} в СН2С12 (20 мл) добавляли НОВ! (0,74 г, 4,8 ммоль), ДХЭ (1,15 г, 6 ммоль), ТФУ соль (К.)-2-амино-Г4-метокси-Х-метилбутирамида (1,04 г, 4 ммоль), полученную в справочном примере 2, и ΝΜΜ (1,5 г, 16 ммоль). После перемешивания в течение 14 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли 150 мл этилацетата. Смесь промывали насыщенным раствором №НС Оз и насыщенным раствором соли перед сушкой над безводным М§§04. Неочищенный продукт затем фильтровали, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель со смесью гексан/ацетат в качестве элюента, с получением (8)-2-{(К)-3-[2-(1,1-дифторметокси) фенилметансульфонил]-2-гидроксипропаноиламино}-Г4-метокси-1'4-метилбутирамида (1,45 г). 'Н ЯМР (СОС13): 7,6-7,5 (д, 1=7,67 Гц, 1Н), 7,5-7,35 (м, 2Н), 7,31-7,15 (м, 2Н), 6,63 (т, 1=73,4 Гц, 1Н), 5,0-4,85 (ш, 1Н), 4,7-4,6 (м, 1Н) , 4,55-4,48 (м, 2Н), 4,45-4,35 (м, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,6-3,8 (м, 1Н), 3,35-3,2 (м, 1Н), 1,78 (с, ЗН), 2,0-1,5 (м, 2Н), 0,93 (т, 1=6,9 Гц, ЗН). МС: 437,4(М-1), 439,4(М+1).
Пример 6. (К)-3-[2-(1,1-Дифторметокси)фенилметансульфонил]-Х-((8)-1-формилпропил)-2-гидроксипропионамид (соединение 23).
-63 007335
К раствору (8)-2-{(К)-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропаноиламино}-Х-метокси-Х-метилбутирамида (1,3 г, 3 ммоль, пример 5) в этиловом эфире (50 мл) при 0°С в атмосфере Ν2, добавляли 1Ν раствор БАН в этиловом эфире (3 мл). После перемешивания в течение 3 ч при 0°С добавляли 1 мл этилацетата и насыщенный раствор ΝΗ4Ο1. Неочищенный продукт затем экстрагировали эфиром, промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§804, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель со смесью гексан/ацетат в качестве элюента, с получением (К)-3-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил]-1Ч-((8)1-формилпропил)-2-гидроксипропионамида (0,66 г): Ή ЯМР (ДМСО): 9,43 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,6-7,0 (м, 4Н), 7,12 (т, 1=73,93 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=6,45 Гц, 1Н), 5,2-5,17 (м, 1Н), 4,65-4,53 (м, 2Н), 4,12-4,0 (м, 1Н), 3,63-3,55 (м, 2Н), 1,7-1,4 (м, 2Н), 0,89 (т, 1=6,8 Гц, ЗН). МС: 378,2(М-1), 380(М+1).
Пример 7. (К)-1\[-[(8)-1-(1-Бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид (соединение 5).
Стадия 1.
К раствору (К)-3-фенилметансульфонил-2-триизопропилсиланилоксипропионовой кислоты (556 мг, 1 ммоль, справочный пример 3) в СН2С12 (10 мл) при комнатной температуре добавляли ΗΟΒΐ (183 мг, 1,2 ммоль), ДХЭ (288 мг, 15 ммоль), (8)-2-амино-1-бензоксазол-2-илбутанол (206 мг, 1 мл) и ΝΜΜ (202 мг, 2 ммоль). Смесь затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре перед разбавлением этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным раствором №НСО3, насыщенным раствором соли, сушили над безводным М§804, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт затем очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель со смесью гексан/ацетат в качестве элюента (с выходом 180 мг продукта). Соединение растворяли в СН2С12, добавляли периодинан Дееса-Мартина (196 мг, 0,46 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор Ха282О3-ХаНСО3 (5 мл) и перемешивали в течение еще 30 мин перед экстрагированием этилацетатом и последовательно промывали насыщенным раствором №НСО3 и насыщенным раствором соли. Неочищенный продукт затем сушили над безводным М§804, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель со смесью гексан/ацетат в качестве элюента, с получением (К)-М-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-3-фенилметансульфонил-2 триизопропилсиланилоксипропионамида.
Стадия 2.
(К)-Х-[(8)-1-(1-Бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-3-фенилметансульфонил-2-триизопропилсиланилоксипропионамид (120 мг, 0,2 ммоль) в ΟΗ3ΟΝ (10 мл), 48% раствор НГ/вода (1 мл) смешивали и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Осторожно добавляли насыщенный раствор ХаНСОз, чтобы довести рН до значения между 8 и 9. Продукт экстрагировали этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и продукт кристаллизовали из ацетата и гексана с получением (К)-Х-[(8)-1-(1-бензоксазол-2илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамида в виде белого твердого вещества (85% выход): *Н ЯМР (ДМСО): 8,29 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,467,35 (м, 7Н), 6,52 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,08-4,99 (м, 1Н), 4,58-4,47 (м, ЗН), 3,35-3,28 (м, 2Н), 2,05-1,90 (м, 1Н), 1,81-1,65 (м, 1Н), 0,91 (т, 1=7,2 Гц, ЗН). МС: (М++1) 431.
Пример 8.
(а) Бензиламид (8)-3- {3- [2-( 1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил]пропаноиламино } -2-оксопентановой кислоты (соединение 27).
-64007335
Стадия 1.
Готовили смесь ТФУ соли бензиламида (К)-3-амино-2-гидроксипентановой кислоты (70 мг, 0,22 ммоль), 3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]пропионовой кислоты (64 мг, 0,22 ммоль, справочный пример 19), НОВ! (33 мг, 0,22 ммоль), ДХЭ (63 мг, 0,325 ммоль), 1 мл дихлорметана и Νметилморфолина (48 мкл, 0,434 ммоль). Смеси давали перемешиваться 16 ч. Продукт экстрагировали 60 мл этилацетата и промывали двумя порциями 1Ν НС1 по 10 мл, 10 мл воды и двумя порциями насыщенного раствора МаНСОз по 10 мл, сушили над М§804 и концентрировали с получением 105 мг неочищенного бензиламида (8)-3-(3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]пропаноиламино}-2-гидроксипентановой кислоты (0,21 ммоль, 100% выход).
Стадия 2.
К 1 мл дихлорметанового раствора 105 мг бензиламида (8)-3-{3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]пропаноиламино}-2-гидроксипентановой кислоты (0,21 ммоль) добавляли периодинан Десса-Мартина (179 мг, 0,42 ммоль). Смеси оставляли перемешиваться в течение 16 ч, затем добавляли 10 мл 0,26М Ма282О3 в насыщенном МаНСО3 и смесь экстрагировали двумя порциями этилацетата по 30 мл и промывали тремя порциями насыщенного МаНСОз по 15 мл. Органический слой сушили над М§804 и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя элюент гексан:этилацетат 3:1, и кристаллизовали из диэтилового эфира и гексана с получением бензиламида (8)-3(3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]пропаноиламино}-2-оксопентановой кислоты (28 мг, 0,054 ммоль, 26% выход): Ή ЯМР (СОС13) 7,0-7,47 (м, 9Н), 6,49 (м, 1Н), 6,24 (м, 1Н), 5,22 (м, 1Н), 4,40 (м, 2Н), 4,30 (м, ЗН), 3,23 (м, 2Н), 2,70 (м, 2Н), 2,01 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 0,85 (м, ЗН). МС: (М++1) 499,4, 496,53.
Следующие соединения получали по методике примера 8.
М-[(8)-1-(Бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-3-[2-1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]пропионамид (соединение 26) Ή ЯМР (СОС13) 7,85 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,7-7,0 (т, 7Н), 6,51 (т, 2Н), 5,60 (т, 1Н), 4,34 (т, ЗН), 3,29 (т, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 2,13 (т, 1Н), 1,87 (т, 1Н), 0,96 (т, ЗН). МС: (М++1)481, 480,48.
М-[(8)-1-(Бензоксазол-2-илметаноил)-3-фенилпропил]-3-п-толилметансульфонилпропионамид (соединение 30). Ή ЯМР (СОС1з) 7,9 (м, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,56 (тд, 1=6,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,47 (тд, 1=7,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,3-7,1 (м, 9Н), 6,47 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,71 (м, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 2,71 (м, 4Н), 2,47 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,21 (м, 1Н). МС: (М++1) 505,2, 504,60.
3-(2-Дифторметоксифенилметансульфонил)-М-(1 -этил-2,3-диоксо-3-пирролидин-1-илпропил)про пионамид;
3-(2-д ифторметоксифен илметансул ьфон ил)-Ν-( 1 -этил-3 -морфолин-4-ил-2,3 -диоксопропил)пропионамид;
3-(2-д ифторметоксифен илметансул ьфон ил)-Ν-( 1 -этил-2,3 -диоксо-3 -пиперазин-1 -илпропил)пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-М-[3-(1,1-диоксо-116-тиоморфолин-4-ил)-1 -этил-2,3-диоксопропил] пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-М-[1-этил-3-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)-2,3-диоксопропил)пропионамид;
диметиламид 3 - [3 -(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино] -2-оксопентановой кислоты; фениламид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2-оксопентановой кислоты; пиридин-3 -иламид 3 -[3 -(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино] -2-оксопентановой кислоты;
(тетрагидропиран-4-ил )амид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2оксопентановой кислоты;
(1 -бензоилпиперидин-4-ил)амид 3 - [3 -(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино] -2оксопентановой кислоты и (2-морфолин-4-илэтил)амид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2оксопентановой кислоты.
Пример 9. (К)-М-[(8)-1-(1-Бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-(2-нитрофениламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид (соединение 28).
-65007335
Стадия 1.
3-Бензилсульфанил-2-(2-нитрофениламино)пропионовую кислоту (350 мг, 1,05 ммоль, справочный пример 5) растворяли в 20 мл метанола, обрабатывали 20 мл водного раствора оксона (970 мг, 0,12 ммоль) и перемешивали в течение 72 ч. Добавляли воду (300 мл), осадок отфильтровывали и сушили с получением 2-(2-нитрофениламино)-3-фенилметансульфонилпропионовой кислоты (215 мг, 0,59 ммоль, 56% выход).
Стадия 2.
Смесь 2-(2-нитрофениламино)-3-фенилметансульфонилпропионовой кислоты (215 мг, 0,59 ммоль), НОВ! (136 мг, 0,148 ммоль), ДХЭ (408 мг, 2,13 ммоль), (8)-2-амино-1-бензоксазол-2-илбутан-1-ол (122 мг, 0,59 ммоль, {справочный пример 17(а)}, 2,4 мл дихлорметана и Ν-метилморфолина (97 мкл, 0,89 ммоль) оставляли перемешиваться на 16 ч. Продукт экстрагировали в 20 мл этилацетата и промывали тремя порциями 1Ν НС1 по 5 мл и одной порцией насыщенного раствора №НСОз 30 мл, сушили над М§804 и концентрировали с получением (К)-М-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-ил-1-гидроксиметил)пропил]-2(2-нитрофениламино)-3-фенилметансульфонилпропионамида (223 мг, 0,40 ммоль, 45% выход).
Стадия 3.
(К)-М-[(8)-1-(1-Бензоксазол-2-ил-1-гидроксиметил)пропил]-2-(2-нитрофениламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид (223 мг, 0,4 ммоль) растворяли в 1,6 мл дихлорметана и обрабатывали периодинаном Десса-Мартина (342 мг, 0,80 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться на 16 ч, затем добавляли 20 мл 0,26М МагЗгОз в насыщенном МаНСОз и смесь экстрагировали двумя порциями этилацетата по 30 мл и промывали тремя порциями насыщенного МаНСОз по 5 мл. Органический слой сушили над М§804 и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в минимальном количестве горячего этилацетата и кристаллизовали добавлением безводного диэтилового эфира. Кристаллизацию повторяли с получением чистого (К)-М-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-(2-нитрофениламино)-3-фенилметансульфонилпропионамида (97 мг, 0,176 ммоль, 44% выход); 'Н ЯМР (ДМСО): 8,67 (м, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,65-7,35 (м, ЮН), 6,78 (м, 2Н), 5,51 (м, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 3,62 (м, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 0,98 (м, ЗН). МС: (М++1) 551,0; 550,58.
Следующее соединение получали по методике примера 9:
М-[1-(1-бензоксазол-2-карбонил)пропил]-3-фенилметансульфонил-2-(пиримидин-2-иламино)пропи онамид.
Пример 10. (К)-М-[(8)-1-(1-Бензоксазол-2-илметаноил)бутил]-2-(5-нитротиазол-2-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид (соединение 29).
Стадия 1.
Смесь (К)-3-бензилсульфанил-2-(5-нитротиазол-2-иламино)пропионовой кислоты (42 мг, 0,123 ммоль, справочный пример 6), НОВТ (28 мг, 0,148 ммоль), ДХЭ (29 мг, 0,148 ммоль), (8)-2-амино-1бензоксазол-2-илпентан-1-ола {27 мг, 0,123 ммоль, справочный пример 17(с)}, 1 мл дихлорметана и Νметилморфолина (14 мкл, 0,123 ммоль) оставляли перемешиваться на 16 ч. Продукт экстрагировали в 60 мл этилацетата и промывали одной порцией 1Ν НС1 30 мл и одной порцией насыщенного МаНСОз 30 мл, сушили над М§804 и концентрировали с получением (К)-М-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-ил-1гидроксиметил)бутил]-3-бензилсульфанил-2-(5-нитротиазол-2-иламино)пропионамида (41,8 мг, 0,077 ммоль, 63%).
Стадия 2.
(Κ)-Ν-[(8)-1 -(1 -Бензоксазол-2-ил-1 -гидроксиметил)бутил]-3-бензил су льфанил-2-(5-нитротиазол-2иламино)пропионамид (41,8 мг, 0,077 ммоль) растворяли в 0,5 мл метанола, обрабатывали 0,5 мл водного раствора оксона (43 мг, 0,069 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Метанол удаляли при пониженном
-66007335 давлении и добавляли 2 мл воды. Смесь экстрагировали двумя порциями этилацетата по 10 мл, сушили над М§804 и концентрировали. Затем растворяли в 0,5 мл дихлорметана и обрабатывали периодинаном Десса-Мартина (65 мг, 0,154 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться на 16 ч, затем добавляли 5 мл 0,26М №2820з в насыщенном №НСО3 и смесь экстрагировали двумя порциями этилацетата по 10 мл и промывали тремя порциями насыщенного №НСО3 по 5 мл. Органический слой сушили над М§804 и концентрировали. Продукт очищали растиранием с диэтиловым эфиром с получением (Κ)-Ν-[(8)-1-(1бензоксазол-2-илметаноил)бутил]-2-(5-нитротиазол-2-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамида (28 мг, 054 ммоль, 26% выход), Ή ЯМР (СОС13): 7,96 (с, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,7-7,3 (м, 9Н), 5,57 (м, 1Н), 5,06 (м, 1Н), 4,47 (м, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,43 (м, 1Н), 1,24 (м, 1Н), 0,94 (м, ЗН). МС: (М%1) 572,2; 571,63.
Пример И.
(а) (1-(8)-Циано-3-фенилпропил)амид (28)-4,4-дифтор-2-гидрокси-5-фенилпентановой кислоты (соединение 33).
НО
К смеси гидрохлорида аминоацетонитрила (0,37 ммоль, 72,6 мг), (28)-4,4-дифтор-2-гидрокси-5фенилпентановой кислоты (1,0 экв., 0,37 ммоль, 85,0 мг, справочный пример 7) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (2,2 экв., 0,81 ммоль, 105,2 мг) в безводном дихлорметане (4 мл) в атмосфере азота добавляли РуВОР® (1,1 экв., 0,41 ммоль, 212 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15,5 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (30 мл) и смесь промывали водой (30 мл), затем бикарбонатом натрия (30 мл) и затем водой (30 мл). Органический слой сушили над М§804 и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали над 10 г силикагеля, элюируя смесью этилацетата и гептана (1:2, об./об.) с получением 1-(8)-циано-3-фенилпропил)амида (28)-4,4дифтор-2-гидрокси-5-фенилпентановой кислоты в виде светло-желто-коричневого твердого вещества (67,4 мг, 48,9%). Ή ЯМР (СОС13): 7,3 (м, ЮН), 7,1 (д, 1=7 Гц, 1Н), 4,8 (кв, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,53 (шд, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,2 (дт, 1=16,2, 4,2 Гц, 2Н), 2,96 (с, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,5 (м, 1Н), 2,3-0,9 (м, ЗН). ЖХ/МС 89% исходного (М+1).
(Ь) 1Х-(1(8)-Циано-3-фенилпропил)-2-(8)-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)-4-фенилбутирамид (соединение 34).
По аналогичной методике примера 11 (а), выше, но используя гидрохлорид (8)-2-амино-4фенилбутиронитрила и 2-(8)-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)-4-фенилмасляную кислоту [справочный пример 8], получали 1Х-(1(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(8)-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)-4фенилбутирамида в виде масла. Ή ЯМР (СОС13): 9,4 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,3 (м, ЮН), 4,75 (кв, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,63 (д, 1=15,1 Гц, 1Н), 3,95 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 3,87 (дд, 1=8,2, 3,9 Гц, 1Н), 3,7 (м, 6Н), 3,32 (м, 2Н), 2,85 (м, 4Н), 2,1 (м, ЗН), 2,05 (м, 1Н). ЖХ/МС 100% (М+1) 450.
(с) 1Х-(1-(8)-Циано-3-фенилпропил)-2-(8)-фтор-4-фенилбутирамид (соединение 35).
-67007335
По аналогичной методике примера 11 (а), выше, но используя гидрохлорид (8)-2-амино-4фенилбутиронитрила и (28)-2-фтор-4-фенилмасляную кислоту [справочный пример 9] , получали N-(1(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(8)-фтор-4-фенилбутирамид в виде светло-желто-коричневого твердого вещества. 'Н ЯМР (СОС13): 7,3 (м, ЮН), 6,6 (шс, 1Н), 4,95 (ддд, 1=49,2, 8,2, 3,5 Гц, 1Н), 4,8 (м, 1Н), 3,8 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 2,2 (м, ЗН). МС (С1, М+1) 325.
(ά) Х-(1-(8)-Циано-3-фенилпропил)-2,2-дифтор-4-фенилбутирамид (соединение 36).
По аналогичной методике примера 11 (а), выше, но используя гидрохлорид (8)-2-амино-4фенилбутиронитрила и 2,2-дифтор-4-фенилмасляную кислоту, получали N-(1 -(8)-циано-3-фенилпропил)2,2-дифтор-4-фенилбутирамид в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (СОС13): 7,3 (м, ЮН), 6,6 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,83 (кв, 1=7,4 Гц, 1Н), 2,88 (дт, 1=7,5, 2,5 Гц, 2Н), 2,79 (т, 1=8 Гц, 2Н), 2,4 (м, 2Н), 2,2 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н). ЖХ/МС 50% (М+1) 343.
(е) Х-(1(8)-Циано-3-фенилпропил)-2-(8)-гидрокси-4-фенилбутирамид (соединение 37).
По аналогичной методике примера 11 (а), выше, но используя гидрохлорид (8)-2-амино-4фенилбутиронитрила и (28)-2-гидрокси-4-фенилмасляную кислоту, получали М-(1-(8)-циано-3фенилпропил)-2-(8)-гидрокси-4-фенилбутирамид в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (СОС13): 7,3 (м, ЮН), 6,9 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,86 (кв, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,2 (м, 1Н), 2,84 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,77 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,5 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 2,2 (м, ЗН), 1,95 (м, 1Н). ЖХ/МС 49% (М+1)323.
(£) Х-(1-(8)-Циано-3-фенилпропил)-2-(К)-гидрокси-4-фенилбутирамид (соединение 38).
По аналогичной методике примера 11 (а), выше, но используя гидрохлорид (8)-2-амино-4фенилбутиронитрила и (2К)-2-гидрокси-4-фенилмасляную кислоту, получали Х-(1-(8)-циано-3фенилпропил)-2-(К)-гидрокси-4-фенилбутирамид, в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (СОС13):
- 68 007335
7,4-7,1 (м, ЮН), 6,9 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,87 (кв, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,1 (м, 1Н), 2,85 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,77 (т,
1=8,4 Гц, 2Н), 2,3 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 2,2 (м, ЗН), 2,0 (м, 1Н). ЖХ/МС 94% (М+1) 323.
(§) N-(1 -(8)-Циано-3-фенилпропил)-2-(К)-метокси-4-фенилбутирамид (соединение 39).
По аналогичной методике примера 11 (а), выше, но используя гидрохлорид (8)-2-амино-4фенилбутиронитрила (0,407 ммоль, 80 мг) и 2-(К)-2-метокси-4-фенилмасляную кислоту (справочный пример 10), получали N-(1 -(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(К)-метокси-4-фенилбутирамид в виде белого твердого вещества (91,8 мг, 67%). 'Н ЯМР (СОС13): 7,2 (м, ЮН), 6,8 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,86 (кв, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,67 (дд, 1=6,5, 4,5 Гц, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 2,85 (м, 2Н), 2,68 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,2-2,0 (м, 4Н). ЖХ/МС 84% (М+1) 337.
(И) (1-Цианоциклопропил)амид 2,2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты (соединение 40).
По аналогичной методике примера И (а), выше, но используя 2,2-дифтор-5-фенилпентановую кислоту и 1-аминоциклопропанкарбонилгидрохлорид, получали (1-цианоциклопропил)амид 2,2-дифтор-5фенилпентановой кислоты. 'Н ЯМР (СОС13): δ 1,32 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 2,82,56 (м, 2Н), 6,82 (м, 1Н), 7,36-7,15 (м, 5Н). МС (Е8-) 277.
(1) N-(1 -(8)-Циано-3-фенилпропил)-4-фенилбутирамид (соединение 41).
По аналогичной методике примера И (а), выше, но используя (8)-2-амино-4-фенилбутиронитрилгидрохлорид и 4-фенилмасляную кислоту, получали N-(1 -(8)-циано-3-фенил проп ил )-4-фен ил бутирамид в виде бесцветного масла. 'Н ЯМР (СОС13): δ 7,3 (м, ЮН), 6,0 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,9 (кв, 1=7,4 Гц, 1Н), 2,8 (м, 2Н), 2,65 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,15 (м, 4Н), 1,95 (м, 2Н). ЖХ/МС 100% (М+1) 307.
Пример 12. ((8)-1-Циано-3-фенилпропил)амид 2,2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты (соединение 42).
Смесь 2,2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты (109 мг, 0,509 ммоль), (8)-2-амино-4-фенилбутиронитрилгидрохлорида (103 мг, 0,523 ммоль) и НАТи (206 мг, 0,542 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток переносили в этилацетат, промывали 1Ν НС1, бикарбонатом натрия и водой. Органический экстракт сушили над Nа28Ο4 и затем выпаривали в вакууме с получением оранжевого масла. Остаток подвергали
-69007335
ЖХСД, элюируя смесью этилацетата и гептана (1:9, об./об.) с получением ((8)-1-циано-3фенилпропил)амида 2,2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты в виде бесцветного масла (82 мг). 'Н ЯМР (СЭС13): 7,3-7,1 (м, ЮН), 6,9 (шс, 1Н), 4,80 (кв, 1=7,5 Гц, 1Н), 2,80 (дт, 1=7,3, 2,7 Гц, 2Н), 2,65 (т; 2Н), 2,2-2,0 (м, 4Н), 1,8 (м, 2Н). МС 357 (МН+), 379 (Μ+Νβ).
Пример 13.
(а) П-(4-Циано-1 -этилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид.
Стадия 1.
К перемешиваемому раствору 1-этил-4-пиперидона (25 г, 0,197 моль) в 300 мл диэтилового эфира и Р1Н4С1 (22,3 г, 0,41 моль) добавляли ИаСИ (14,5 г, 0,295 моль, в 70 мл воды) по каплям при комнатной температуре. После перемешивания в течение 24 ч диэтиловый эфир отделяли и водную фазу экстрагировали н-ВиОН, затем промывали насыщенным раствором соли и сушили. После удаления большей части н-ВиОН при пониженном давлении остаток разбавляли 50 мл диэтилового эфира и затем подкисляли 2Ν раствором НС1 в диэтиловом эфире при 0°С. Твердое вещество сушили в вакууме с получением 45 г НС1 соли 4-амино-1-этилпиперидин-4-карбонитрила.
Стадия 2.
К перемешиваемой смеси 3-циклогексилпропионовой кислоты (156 мг, 1 ммоль), НС1 соли 4-амино1-этилпиперидин-4-карбонитрила (227, 1 моль, полученной как на стадии 1, выше) и НАТЛ (570 мг, 1,5 ммоль) в МеС12 (5 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиленамин (516 мг, 4 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 14 ч реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором ПаНСО3, насыщенным раствором соли, сушили над М§304 и концентрировали с получением П-(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамида (170 мг). ЖХ-МС: время элюирования = 2,25 мин. 290,2 (М-1), 292,2 (М+1). (МС: ΑΡΙ 150ЕХ. ЖХ: НР А§йеп1 1100 Зепез. Колонка: РНепотепех, 5и ΟΌ83 100А 100X3 мм; объемный расход: 2 мл/мин. Градиент двух растворителей: растворитель А, 99% воды, 1% ацетонитрила, 0,1% АсОН; растворитель В, 99% ацетонитрила, 1% воды, 0,1% АсОН. Градиент от 100% А, 0% В до 0% А, 100% В за время от 1=0 до 1=6 мин. Затем обратный градиент до 100% А, 0% В за время от 1=7 до 1=15 мин).
(Ъ) П-(4-Циано-1-этилпиперидин-4-ил)-3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропионамид.
По аналогичной методике примера 13(а), выше, но используя 3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропионовую кислоту (294 мг, 1 ммоль) и НС1 соль 4-амино-1-этилпиперидин-4карбонитрила (227, 1 ммоль), получали П-(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)-3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропионамид (260 мг). ЖХ-МС: К1=1,96 мин. 428,2(М-1), 430,3(М+1). (МС: ΑΡΙ 150ЕХ. ЖХ: НР А§йеп11100 Зепез. Колонка: РНепотепех, 5и ΟΌ83 100А 100X3 мм; объемный расход: 2 мл/мин. Градиент двух растворителей:
растворитель А, 99% воды, 1% ацетонитрила, 0,1% АсОН;
растворитель В, 99% ацетонитрила, 1% воды, 0,1% АсОН. Градиент от 100% А, 0% В до 0% А, 100% В за время от 1=0 до 1=6 мин. Затем обратный градиент до 100% А, 0% В за время от 1=7 до 1=15 мин).
Пример 14. 1-(Цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (З)-трет-бутилкарбаминовой кислоты.
(8)-П-Цианометил-3-циклогексил-2-гидроксипропионамид (53 мг, 0,252 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли триэтиламин, а затем трет-бутилизоцианат (0,034 мл, 0,3 ммоль). Смесь
-70007335 перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После разбавления этилацетатом (100 мл) раствор промывали 1Ν водным НС1, насыщенным раствором соли, насыщенным водным раствором №НСОз и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и выпаривали в вакууме. Флэшхроматография на силикагеле (гексан/этилацетат 1:1) давала 1-(цианометилкарбамоил)-2циклогексилэтиловый эфир (8)-трет-бутилкарбаминовой кислоты (63 мг, 0,204 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Пример 15.
(а) 1 -(Цианометилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)этиловый эфир (К)карбаминовой кислоты.
(К)-Г\|-Цианометил-3-(2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил)-2-гидроксипропионамид {100 мг, 0,287 ммоль, пример 1(а)} растворяли в дихлорметане (2 мл) и ТГФ (1 мл). Добавляли трихлорацетилизоцианат (0,051 мл, 0,43 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворители удаляли в вакууме, остаток растворяли в 1,4-диоксане (10 мл). Добавляли 1Ν водный раствор НС1 (5 мл) и смесь нагревали при 70°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и выпаривали в вакууме. Флэш-хроматография на силикагеле (гексан/этилацетат 1:3) давала 1-(цианометилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)этиловьгй эфира (К)-карбаминовой кислоты (35 мг, 0,089 ммоль) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (ДМСО): 8,90 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,48-7,43 (м, 2Н), 7,30-7,21 (м, 2Н), 7,11 (т, 1Н;Р=73,6 Гц, 1Н), 6,98-6,76 (ш, 2Н), 5,28-5,23 (м, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,15 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,70 (дд, 1=10,0 Гц, 1=14,8 Гц, 1Н), 3,54 (д, 1=14,4 Гц, 1Н). МС: (М+Н)+ 392.
(Ь) 1-(Цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловьгй эфир (8)карбаминовой кислоты.
По аналогичной методике примера 8(а), выше, но используя (Κ)-Ν-цианометил-3 -цикл огексил-2гидроксипропионамид, получали 1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловьгй эфир (8) карбаминовой кислоты. 'Н ЯМР (ДМСО): 8,63 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,63 (ш, 2Н), 4,81-4,77 (м, 1Н), 4,11 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 1,74-0,81 (т, 13Н). МС: (М+Н)+ 254.
Пример 16.
(а) 1 -(Цианоциклопропилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловьгй эфир (К)-морфолин-4карбоновой кислоты.
К смеси 1-карбокси-2-фенилметансульфонилэтилового эфира (К)-морфолин-4-карбоновой кислоты {со стадии 2 примера 4(а)} (60 мг, 0,168 ммоль), НАТи (200 мг, 0,52 ммоль) и 1аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорида (100 мг, 0,84 ммоль) добавляли ДМФ. Добавляли 4метилморфолин (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали 1Ν водным раствором НС1, насыщенным раствором соли, насыщенным водным раствором NаΗСΟз, насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и выпаривали в вакууме. Флэшхроматография на силикагеле (гексан/этилацетат 1:2) давала 1-(цианоциклопропилкарбамоил)-2фенилметансульфонилэтиловый эфир (К)-морфолин-4-карбоновой кислоты (7 мг, 0,017 ммоль). 'Н ЯМР (ДМСО): 9,16 (с, 1Н), 7,40-7,32 (м, 5Η), 5,24-5,19 (м, 1Н), 4,55 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 4,48 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 3,63-3,25 (м, ЮН), 1,51-1,39 (м, 2Н), 1,20-1,07 (м, 2Н). МС: (М+Н)+ 422.
(Ь) 1 -(Цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловьгй эфир (К)-морфолин4-карбоновой кислоты.
-71 007335
По аналогичной методике примера 16(а), выше, но используя 4-аминотетрагидропиран-4карбонитрилгидрохлорид {полученный в соответствии с примером 13(а), стадия 1, но с использованием тетрагидропиран-4-она}, получали 1-(4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир (К)-морфолин-4-карбоновой кислоты.
ЖХ-МС: время элюирования=3,20 мин. 464,4 (М-1), 466,2 (М+1). (МС: ΑΡΙ 150ЕХ. ЖХ: НР Αβίΐεηΐ 1100 8епез. Колонка: Рйепотепех, 5и ΟΌ83 100А 100X3 мм; объемный расход: 2 мл/мин. Градиент двух растворителей: растворитель А, 99% воды, 1% ацетонитрила, 0,1% АсОН; растворитель В, 99% ацетонитрила, 1% воды, 0,1% АсОН. Градиент от 100% А, 0% В до 0% А, 100% В за время от 1=0 до 1=6 мин. Затем обратный градиент до 100% А, 0% В за время от 1=7 до 1=15 мин).
Пример 17.3 -Циклогексил-2-ги дрокси-Ν - [ 1 -(оксазоло [4,5 -Ь] пири дин-2-карбонил)пропил ] пропионамид.
Стадия 1.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира [1-(гидроксиоксазоло[4,5-Ь]пиридин-2илметил)пропил]карбаминовой кислоты (3,11 г, 10 ммоль, полученного, как описано в справочном примере 20, стадия 2) в диоксане (4 мл) добавляли НС1 (4Ν раствор в 5 мл диоксана) при комнатной температуре. Через 2 ч добавляли диэтиловый эфир (50 мл) и реакционную смесь фильтровали. Полученное твердое вещество промывали дополнительно 20 мл диэтилового эфира и сушили в вакууме с получением НС1 соли 2-амино-1-оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-илбутан-1-ола.
Стадия 2.
К перемешиваемой смеси З-циклогексил-2-гидроксипропионовой кислоты (155 мг, 0,9 ммоль), НС1 соли 2-амино-1-оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-илбутан-1-ола и НОВ! (168 мг, 1,1 ммоль) в ΜεΟΝ (5 мл) добавляли ДХЭ (270 мг, 1,4 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,45 мл) при 23°С. После перемешивания в течение 14 часов реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором ХаНСОз, насыщенным раствором соли, сушили над М§804 и концентрировали с получением 293 мг 3-циклогексил-2-гидрокси-М-[1-гидроксиоксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-илметил)пропил] пропионамида, который использовали на следующей стадии 3 без дополнительной очистки. МС: 360,3 (М-1), 362,3 (М+1), 384,2 (Μ+Νπ).
Стадия 3.
К перемешиваемому раствору 3-циклогексил-2-гидрокси-М-[1-(гидроксиоксазоло[4,5-Ь]пиридин-2илметил)пропил]пропионамида (300 мг, 0,83 ммоль) в МеС12 (20 мл) добавляли МпО2 (1,44 г, 16,6 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин смесь фильтровали для удаления МпО2 и промывали 20 мл МеС12. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 3-циклогексил-2-гидрокси-М-[1-(оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2карбонил)пропил]пропионамида (40 мг). 'Н ЯМР (ДМСО): 8,71 (1Н, дд, ΝΗ, диастереомер), 8,38 (1Н, дд), 8,28 (1Н, м), 7,7-7,6 (1Н, м), 5,5-5,4 (1Н, м), 5,2-5,1 (1Н, м), 3,95-3,99 (1Н, ш, ОН), 2,1-1,95 (1Н, м), 1,851,75 (1, м), 1,7-0,8 (16Н, м). МС: 358,1 (М-1), 360,1(М+1), 382(Μ+Νβ).
Пример 18.
(а) (К.)-М-[Г(Бензотиазол-2-карбонил)бутил]-2-изопропиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид.
Раствор (К.)-М-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-изопропиламино-3-фенилметансульфонилпропионамида {30 мг, 0,06 ммоль, пример 30 (а)} в дихлорметане (10 мл) обрабатывали периодина-72007335 ном Десса-Мартина (51 мг, 0,12 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение мин, затем обрабатывали связанным со смолой тиосульфатом (400 мг, 0,6 ммоль) и перемешивание продолжали в течение еще 24 ч, затем смесь обрабатывали АР-трисамином (270 мг, 0,6 ммоль). После перемешивания в течение еще 24 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали с получением (Ε)-Ν-[Ι-(бензотиазол-2-карбонил )бутил]-2-изопропиламино-3-фенилметансульфонилпропионамида (23 мг, 75%) в виде смеси диастереомеров. !Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 8,29-8,27 (м, 1Н), 8,238,19 (м, 1Н), 8,01-7,98 (м, 1Н), 7,63-7,36 (м, 7Н), 5,80-5,74 (м, 1Н), 4,36-4,31 (м, 2Н), [3,79 (дд, 1=9,5 Гц, 3 Гц), 3,73 (дд, 1=9 Гц, 2,5 Гц) 1Н], 3,41-3,34 (м, 1Н), 3,20-3,01 (м, 1Н), 2,89-2,85 (м, 1Н), 2,17-2,06 (м, 1Н), 1,88-1,78 (м, 1Н), 1,52-1,25 (м, ЗН), 1,12-1,06 (м, 6Н), [0,96 (т, 1=7,5 Гц) 0,95 (т, 1=7,5 Гц) 1Н]. ЖХ/МС ш/г=502 (М+Н).
(Ь) (К)-№[1-(Бензотиазол-2-карбонил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино) пропионамид.
По аналогичной методике примера 18(а), но используя (К.)-№[1-(бензотиазол-2илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид {0,11 ммоль, пример 29(Ь){ и подвергая неочищенный продукт ВЭЖХ, получали (10 мг, 16%). ЖХ/МС, время удерживания 2,92 мин (Т1С), πι/ζ=544 (М+Н) (определено по методу А).
(с) (К)-№[1-(Бензотиазол-2-карбонил)бутил]-2-бензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике примера 18(а), но используя (К)-№[1-(бензотиазол-2илгидроксиметил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид {0,11 ммоль, пример 29(а){ и подвергая неочищенный продукт ВЭЖХ, получали (К)-Х-[1-(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-2бензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид (4 мг) в виде смеси диастереомеров.
'Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 8,33-7,89 (м, ЗН), 7,61-7,55 (м, 2Н), 7,47-7,29 (м, 15Н), 5,75 (м, 1Н), [4,54 (д, 1=14 Гц), 4,51 (д, 1=13,5 Гц), 1Н], [4,27 (д, 1=14 Гц), 4,25 (д, 1=13,5 Гц), 1Н], 4,11-3,95 (м, 2Н), [3,78 (д, 1=13 Гц), 3,76 (д, 1=13 Гц), 2Н], [3,51 (д, 1=13 Гц), 3,50 (д, 1=13 Гц), 2Н], 3,19-3,13 (м, 1Н), 2,10-1,77 (м, 2Н), 1,51-1,37 (м, 2Н), 0,91-084 (м, ЗН). ЖХ/МС ш/г=640 (М+Н).
(ά) (К)-Х-[1-(Бензотиазол-2-карбонил)бутил]-2-диметиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике примера 18(а), но используя (К)-Х-[1-(бензотиазол-2илгидроксиметил)бутил]-2-диметиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид (30 мг, 0,06 ммоль, пример 30(Ь){ и подвергая неочищенный продукт ВЭЖХ, получали (К)-Х-[1-(бензотиазол-2карбонил)бутил]-2-диметиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид (11 мг, 38%). ЖХ/МС, время удерживания 2,98 мин (Т1С), πι/ζ=488 (М+Н) (определено по методу А).
Пример 19.
(а) (Κ)-Ν- [(8)-1 -(Бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино) пропионамид.
-73007335
Раствор (Κ)-Ν-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамида {0,22 ммоль, пример 31 (а)} в дихлорметане (10 мл) обрабатывали периодинаном Дееса-Мартина (187 мг, 0,44 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем обрабатывали связанным со смолой тиосульфатом (1,47 г, 2,2 ммоль) и перемешивание продолжали в течение еще 24 ч, затем смесь обрабатывали силициклтриамином (611 мг, 2,2 ммоль). После взбалтывания в течение еще 24 ч реакционную смесь фильтровали. Фильтрат выпаривали и остаток подвергали ВЭЖХ с получением (Β)-Ν-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамида (9 мг, 8%). ЖХ/МС, время удерживания 3,0 мин (Т1С), πι/ζ=528 (М+Н) (определено по методу В).
(Ъ) (В)-П-[(8)-1-(Бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике примера 19(а), но используя (В)-П-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид {0,22 ммоль, пример 31(Ъ){, получали (В)-П-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(1-метилпиперидин-4-амино)-3фенилметансульфонилпропионамид (7 мг, 6%). ЖХ/МС, время удерживания 2,7 мин (Т1С), πι/ζ=541 (М+Н) (определено по методу А).
(с) (В)-П-[(8)-1-(Бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(бистиофен-2-илметиламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике примера 19(а), но используя (В)-П-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(бистиофен-2-илметиламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид {0,22 ммоль, пример 31 (с)}, получали (В)-П-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(бистиофен-2-илметиламино)-3фенилметансульфонилпропионамид (5,3 мг, 4%). ЖХ/МС, время удерживания 3,7 мин (Т1С), πι/ζ=636 (М+Н) (определено по методу А).
(6) (В)-П-[(8)-1-(Бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике примера 19(а), но используя (В)-П-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид {0,22 ммоль, пример 31(6)}, получали (Κ)-Ν-[(8)- 1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-дибензиламино-3 -фенилметансульфонилпропионамид (3,8 мг, 3%). ЖХ/МС, время удерживания 4,14 мин (Т1С), πι/ζ=624 (М+Н) (определено по методу В).
(е) (8)-П-[(8)-1-(Бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-3-тиофен-2-илпропионами д.
-74007335
По аналогичной методике примера 19(а), но используя (8)-Ν-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил )бутил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-3-тиофен-2-ил пропионам ид {0,22 ммоль, пример 31(е)}, получали (8)-81-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-3-тиофен-2-илпропионамид (6,5 мг, 6%). ЖХ/МС, время удерживания 2,92 мин (Т1С), ιη/ζ=456 (М+Н) (определено по методу В).
(ί) (8)-Х-[(8)-1-(Бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-изопропиламино-3-тиофен-2-илпропионамид.
По аналогичной методике примера 19(а), но используя (8)-Ν-[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-изопропиламино-3-тиофен-2-илпропионамид {0,22 ммоль, пример 31(1)}, получали (8)Х-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-изопропиламино-3-тиофен-2-илпропионамид (10,6 мг, 12%). ЖХ/МС, время удерживания 2,99 мин (Т1С), πι/ζ=414 (М+Н) (определено по методу В).
Пример 20.
(а) (К)-Х-[1-(Бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино) пропионамид.
Раствор (Κ)-Ν- [ 1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил] -3 -фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамида {0,22 ммоль, пример 32(а)} в дихлорметане (10 мл) обрабатывали периодинаном Дееса-Мартина (187 мг, 0,44 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом магния и затем выпаривали. Остаток подвергали флэш-хроматографии, используя силикагелевый картридж с получением (К)-Х-[1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамида (46 мг, 38%) в виде смеси диастереоизомеров. Два диастереомера разделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан-этилацетат 1:1 об./об.
Диастереомер А:
*Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): 8,23-8,20 (м, 2Н), 8,00 (дд, 1=7 Гц, 2 Гц, 1Н), 7,63-7,53 (м, 2Н), 7,48-7,40 (м, 5Н), 5,80 (м, 1Н), 4,38 (д, 1=14 Гц, 1Н), 4,32 (д, 1=14 Гц, 1Н), 3,97-3,90 (м, 2Н), 3,80 (дд, 1=9,5 Гц, 3 Гц, 1Н), 3,43-3,30 (м, ЗН), 3,13 (дд, 1=14,5 Гц, 9,5 Гц, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,91-1,76 (м, ЗН), 1,52-1,37 (м, 4Н), 0,95 (т, 1=7,5 Гц, ЗН). ЖХ/МС πι/ζ=544 (М+Н).
Диастереомер В:
*Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): 8,22-8,19 (м, 2Н), 8,01-7,98 (м, 1Н), 7,63-7,53 (м, 2Н), 7,44-7,37 (м, 5Н), 5,74 (м, 1Н), 4,35-4,31 (м, 2Н), 3,99-3,94 (м, 2Н), 3,86 (дд 1=9,5 Гц, 3 Гц, 1Н), 3,49-3,33 (м, ЗН), 3,08 (дд, 1=14,5 Гц, 9,5 Гц), 2,75-2,70 (м, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 2,15-2,06 (м, 1Н), 1,91-1,75 (м, ЗН), 1,53-1,37 (м, 4Н), 0,96 (т, 1=7,5 Гц, ЗН). ЖХ/МС πι/ζ=544 (М+Н).
(Ъ) (К)-Х-[(8)-1-(Бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино) пропионамид.
-75 007335
По аналогичной методике примера 20(а), но используя (Κ)-Ν-[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид {0,22 ммоль, пример 32(Ь){, получали (К)-М-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2(тетрагидропиран-4-иламино) пропионамид (48 мг, 41%). 'Н ЯМР (СС)С13, 300 МГц) 8,22 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,60-7,40 (м, 7Н), 5,68-5,61 (м, 1Н), 4,37 (д, 1=14 Гц, 1Н), 4,31 (д, 1=14 Гц, 1Н), 3,97-3,91 (м, 2Н), 3,80 (дд, 1=9,5 Гц, 3 Гц, 1Н), 3,43-3,32 (м, ЗН), 3,12 (дд, 1=14,5 Гц,
9,5 Гц, 1Н), 2,73-2,66 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,13-2,05 (м, 1Н), 1,89-1,77 (м, ЗН), 1,52-1,39 (м, 4Н), 0,97 (т, 1=7,5 Гц, ЗН). ЖХ/МС γπ/ζ=528 (М+Н).
Пример 21.
(а) (Κ)-Ν- [(8)-1 -(Бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-изопропиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид.
Раствор (Κ)-Ν- [(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-изопропиламино-3-фенилметансульфонилпропионамида {30 мг, 0,063 ммоль, пример 31(§){ в дихлорметане (10 мл) обрабатывали периодинаном Дееса-Мартина (53 мг, 0,126 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем подвергали обработке в аппарате для работы с жидкостями Ме111ег-То1ейо АПех™, как описано ниже.
К реакционной смеси добавляли дихлорметан (15 мл) с последующим добавлением смеси 1:1 (8 мл) насыщенного раствора тиосульфата натрия и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Фазы разделяли и органическую фазу промывали еще 5 мл раствора тиосульфат/бикарбонат. Органическую фазу затем промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом магния. Неочищенный продукт подвергали флэш-хроматографии, используя картридж силикагеля с получением (Κ)-Ν-[(8)-1 (бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-изопропиламино-3-фенилметансульфонилпропионамида (6,2 мг, 20%). ЖХ/МС время удерживания 2,7 мин (Т1С), γπ/ζ=486 (М+Н) (определено методом С).
(Ь) (К)-М-[(8)-1-(Бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-[(2-метоксиэтил)(тетрагидропиран-4-ил)амино]3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике примера 21 (а), но используя (Κ)-Ν-[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-[(2-метоксиэтил)-(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-фенилметансульфонилпропионамид {80 мг, 0,136 ммоль, пример 32(ά){, получали (К)-М-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-[(2метоксиэтил)-(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-фенилметансульфонилпропионамид (7 мг, 9%). ЖХ/МС время удерживания 3,5 мин (Т1С), ш/г=586 (М+Н) (определено методом С).
(с) (К)-Н-[(8)-1-(Бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогексиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид.
-76007335
По аналогичной методике примера 21(а), но используя (К)-М-[(8)-Г(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-циклогексиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид {48 мг, 0,091 ммоль, пример
32(е)}, получали (К)-М-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогексиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид (7,9 мг, 16%). ЖХ/МС время удерживания 2,99-3,02 мин (Т1С), γπ/ζ=526 (М+Н) (определено методом С).
(ά) (К)-Х-[(8)-1-(Бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-диметиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике примера 21 (а), но используя (К)-М-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил) бутил]-2-диметиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид {10 мг, 0,021 ммоль, пример 32(ί)}, получали (К)-М-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-диметиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид (2,5 мг, 24%). ЖХ/МС время удерживания 2,82 мин (Т1С), т/г=472 (М+Н) (определено методом С).
Пример 22. (18)-Х-[1-(Бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(8)-фтор-4-фенилбутирамид.
Стадия 1.
К смеси (8)-2-амино-1-бензоксазол-2-илпентан-1-ола {0,549 ммоль, 121 мг, справочный пример 17(с)}, (8)-2-фтор-4-фенилмасляной кислоты (1,0 экв., 0,549 ммоль, 100 мг, справочный пример 9) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (1,1 экв., 0,604 ммоль, 78 мг) в безводном дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота добавляли РуВОР® (1,1 экв., 0,603 ммоль, 285 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23,5 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали раствором бикарбоната натрия (30 мл), затем водой (30 мл). Органический слой сушили (М§804) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом и гептаном (1:2) с получением (8)-М-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-фтор-4фенилбутирамида в виде смеси диастереомеров (167,8 мг, 79,5%).
Стадия 2.
К раствору (8)-М-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-фтор-4-фенилбутирамида в безводном дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота добавляли 15% (мае. в дихлорметане, 2,0 экв., 0,863 ммоль, 2,44 г) 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-она (периодинан Десса-Мартина). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасили добавлением раствора Ха282О3 (4,0 экв., 1,73 ммоль, 273 мг) в насыщенном растворе бикарбоната натрия (30 мл). Органический слой сушили (М§804) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали над 10 г силикагеля, элюируя этилацетатом и гептаном (1:3) с получением (18)-М-[1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(8)-фтор-4фенилбутирамида в виде светло-желтого твердого вещества (156 мг, 94%). Ή ЯМР (СОС1з): 7,95 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,7 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,6 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,2 (м, 6Н), 5,8 (м, 1Н), 4,95 (ддд, 1=49,4, 8, 3,5 Гц, 1Н), 2,8 (м, 2Н), 2,4 (м, 1Н), 2,2 (м, 2Н), 1,85 (м, 1Н), 1,5 (м, 2Н), 1,0 (т, 1=7,3 Гц, ЗН). ЖХ/МС 86% (М+1) 383.
Пример 23. [(8)-1-(Бензоксазол-2-карбонил)бутил]амид 2,2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты.
Стадия 1.
Раствор 2,2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты (182 мг, 0,85 ммоль) в ДМФ (10 мл) обрабатывали (8)-2-амино-1-бензоксазол-2-илпентан-1-олом (187 мг, 0,85 ммоль), НАТи (323 мг, 0,85 ммоль) и Ν,Ν
-77007335 диизопропилэтиламином (0,162 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 ч. ДМФ выпаривали, неочищенный продукт переносили в этилацетат и промывали 1Ν НС1, насыщенным раствором NаНСОз и насыщенным раствором соли. Сушили над Ха28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением масла. Очистка колоночной хроматографией при элюировании смесью 1:1 этилацетата и гептана давала [(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил] амид 2,2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты в виде оранжевого масла (216 мг). МС 417 (МН).
Стадия 2.
Раствор [(8)- 1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]амида 2,2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты (216 мг, 0,52 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2бензиодоксол-3(1Н)-оном (периодинан Десса-Мартина) (220 мг, 0,52 ммоль) в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали 0,5М Ха282О3, насыщенным раствором ХаНСО3 и водой, сушили над №28О4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией при элюировании смесью этилацетата и гептана с получением [(8)-1(бензоксазол-2-карбонил)бутил] амида 2,2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (90 мг). Ш ЯМР (СОС13): 7,93 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,3-7,11 (м, 5Н), 5,72 (м, 1Н), 2,67 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,22-2,07 (м, ЗН), 1,92-1,77 (м, ЗН), 1,55-1,26 (м, 2Н), 0,96 (т, 1=7,4 Гц, ЗН). ЖХ/МС 415 (М+1).
Пример 24. (8)-1-[(8)- 1-(Бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2-циклогексилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
(8)-3-Циклогексил-2-гидроксипропионовую кислоту (3 г, 17,4 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл). Добавляли триметилортоформиат (5 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (100 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Метанол удаляли в вакууме и водный остаток экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором №НСО3 и насыщенным раствором соли, сушили над М§804 и выпаривали. Получали метиловый эфир (8)-3циклогексил-2-гидроксипропионовой кислоты в виде бесцветной жидкости (3,1 г, 16,7 ммоль).
Стадия 2.
Метиловый эфир (8)-3-циклогексил-2-гидроксипропионовой кислоты в виде бесцветной жидкости (1 г, 5,37 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл). Добавляли пиридин (0,57 мл, 7 ммоль) и раствор охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Добавляли трихлорметилхлорформиат (0,66 мл, 5,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли морфолин (0,5 мл) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. После разбавления этилацетатом (200 мл) раствор промывали 1Ν водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над М§804 и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (50 мл) и добавляли 1Ν водный раствор ИаОН (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Метанол удаляли в вакууме и водный остаток промывали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли 1Ν водным раствором НС1 и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§804 и выпаривали в вакууме. Неочищенный 1-карбокси-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-морфолин4-карбоновой кислоты использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3.
По аналогичной методике примера 4(а), но используя 1-карбокси-2-циклогексилэтиловый эфир (8)морфолин-4-карбоновой кислоты, получали (8)-1-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2циклогексилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты, Ш ЯМР (ДМСО): 8,61 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,15-5,09 (м, 1Н), 4,91-4,86 (м, 1Н), 3,56-3,20 (м, 8Н), 2,05-1,93 (м, 1Н), 1,79-0,78 (м, 14Н), 0,96 (т, 1=7,2 Гц, ЗН). МС: (М+Н)+ 472.
По аналогичной методике примера 24(а) получали:
(Ъ) (8)-2-циклогексил-1-[(8)-1-(оксазоло[4,5-Ъ]пиридин-2-карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты.
- 78 007335 *Н ЯМР (ДМСО): 8,73-8,69 (м, 2Н), 8,38 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,67-7,62 (м, 1Н), 5,08-5,02 (м, 1Н), 4,884,83 (м, 1Н), 3,57-3,20 (м, 8Н), 2,07-1,95 (м, 1Н), 1,79-0,75 (м, 14Н), 0,97 (т, 1=7,2 Гц, ЗН). МС: (М+Н)+
473.
(с) (8)-2-циклогексил-1-[(8)-1-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты.
*Н ЯМР (ДМСО): 8,62 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,94-4,84 (м, 2Н), 3,57-3,20 (м, 8Н), 2,95 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,98-1,87 (м, 1Н), 1,74-0,82 (м, 14Н), 1,29 (т, 1=7,2 Гц, ЗН), 0,93 (т, 1=7,2 Гц, ЗН). МС: (М+Н)+ 451.
(ά) (8)-2-циклогексил-1-[(8)- 1-(5-фенил[ 1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты.
*Н ЯМР (ДМСО): 8,69 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,70-7,59 (м, ЗН), 4,99-4,92 (м, 1Н), 4,88-4,83 (м, 1Н), 3,57-3,20 (м, 8Н), 2,03-1,92 (м, 1Н), 1,77-0,77 (м, 14Н), 0,96 (т, 1=7,2 Гц, ЗН). МС: (М+Н)+ 499.
(е) (8)-1-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]-3-циклогексилпропиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты.
*Н ЯМР (ДМСО): 8,60 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,13-5,06 (м, 1Н), 4,81-4,76 (м, 1Н), 3,56-3,21 (м, 8Н), 2,05-1,93 (м, 1Н), 1,79-1,46 (м, 8Н), 1,19-0,90 (м, 6Н), 0,96 (т, 1=7,2 Гц, ЗН), 0,77-0,62 (м, 2Н). МС: (М+Н)+ 486.
Пример 25. Бензиловый эфир 4-[4,4-диметил-2-(морфолин-4-карбонилокси)пентаноиламино]-3оксоазепан-1-карбоновой кислоты.
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 10 г, 250 ммоль) суспендировали в безводном ДМФ. По каплям добавляли бензиловый эфир аллилкарбаминовой кислоты (19,1 г, 100 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 5 мин по каплям добавляли 5-бром-1-пентен (25 г, 168 ммоль). Перемешивание продолжали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой и затем распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Эфирный слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над М§804 и выпаривали в вакууме. Флэш-хроматография (этилацетат/гексан 1:9) давала 15,5 г бензиловый эфир аллилпент-4-енилкарбаминовой кислоты.
Бензиловый эфир аллилпент-4-енилкарбаминовой кислоты (15,5 г, 59,8 ммоль) растворяли в дихлорметане и добавляли дихлорид бис(трициклогексилфосфин)бензилиденрутения(1У) (1 г). Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота до тех пор, пока анализ ТСХ не указывал на завершение реакции. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат/гексан 1:9). Выход: 7,8 г, бензилового эфира 2,3,4,7-тетрагидроазепин-1-карбоновой кислоты.
К раствору бензилового эфира 2,3,4,7-тетрагидроазепин-1-карбоновой кислоты (4,5 г, 19,45 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (60 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли насыщенный водный раствор К2СО3 и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли, сушили над М§804 и выпаривали в вакууме. Неочищенный эпоксид растворяли в смеси метанол/вода 8:1 (100 мл). Добавляли хлорид аммония (3,2 г, 60 ммоль) и азид натрия (3,9 г, 60 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 48 ч. Большую часть растворителя удаляли в вакууме. Остаток экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали
-79007335 насыщенным водным раствором NаΗСΟз (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл), сушили над
М§804 и выпаривали в вакууме. Флэш-хроматография остатка (гексан/этилацетат 3:1) давала 3,3 г бензилового эфира 4-азидо-З-гидроксиазепан-1-карбоновой кислоты.
К раствору бензилового эфира 4-азидо-З-гидроксиазепан-1-карбоновой кислоты (3,3 г, 11,37 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли триэтиламин (5 мл) и 1,3-пропандитиол (3,42 мл, 35 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока анализ ТСХ не показывал полное расходование исходного вещества. Белый осадок удаляли фильтрованием и фильтрат выпаривали досуха. Остаток растирали со смесью гексан/диэтиловый эфир для удаления избытка дитиола и сушили в вакууме.
Объединяли неочищенный бензиловый эфир 4-амино-З-гидроксиазепан-1-карбоновой кислоты (150 мг, 0,57 ммоль), 1-карбокси-3,3-диметилбутиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (120 мг, 0,46 ммоль), ДХЭ (400 мг, 2,1 ммоль) и НОВ! (400 мг, 2,5 ммоль). Добавляли дихлорметан (5 мл), а затем 4метилморфолин (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После разбавления этилацетатом (100 мл) раствор промывали 1Ν НС1, насыщенным водным раствором NаΗСΟз и насыщенным раствором соли, сушили над М§804 и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в ДМСО (5 мл). Добавляли триэтиламин (0,3 мл) и затем комплекс 8О3· пиридин (150 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После разбавления этилацетатом (100 мл) раствор промывали водой (50 мл), насыщенным раствором соли, сушили над М§804 и выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле и получали бензиловый эфир 4-[4,4-диметил-2-(морфолин-4карбонилокси)пентаноиламино]-3-оксоазепан]карбоновой кислоты (95 мг, 0,189 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Смесь диастереомеров 2:1. 'Н ЯМР (ДМСО): 8,14-8,08 (м, 1Н), 7,40-7,25 (м, 5Н), 5,18-4,89 (м, ЗН), 4,51-4,33 (м, 2Н), 4,01-3,76 (м, 2Н), 3,60-3,25 (м, 8Н), 2,95-2,79 (м, 1Н), 1,84-1,54 (м, 6Н), 0,92/0,91 (с, 9Н). МС: (М+Н)+ 504. ЖХ/МС πι/ζ=474 (М+Н).
Пример 26.
(а) (К.)-М-[(8)-1-(Бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3-циклопропилметансульфонил-2-(тетрагидропиран4-иламино)пропионамид.
Стадия 1.
(Κ)-2-Αμηηο-Ν-[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-циклопропилметансульфонил пропионамид {90 мг, 0,22 ммоль, справочный пример 11(£)} растворяли в 5% уксусной кислоте в ацетонитриле (10 мл). Добавляли тетрагидро-4Н-пиран-4-он (110 мг, 1,1 ммоль) с последующим добавлением цианоборгидрида(полистирилметил)триметиламмония (107 мг, 1,1 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и затем проводили вакуумное фильтрование. Растворители выпаривали в высоком вакууме. Остаток растворяли в 5 мл дихлорметана, добавляли силицикл триамин (940 мг, 2,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Проводили вакуумное фильтрование и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (Κ)-Ν-[(8)-Ι-(бензоксазол-2илгидроксиметил)бутил]-3-циклопропилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамида (89 мг, 0,18 ммоль, 82%).
Стадия 2.
(К.)-Т4-[(8)-1-(Бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-циклопропилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид (89 мг, 0,18 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана. Добавляли периодинан Десса-Мартина (153 мг, 0,36 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в смесь 1/1 насыщенного раствора бикарбоната натрия и насыщенного раствора тиосульфата натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и дихлорметан выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гептан/этилацетат 1/1 для элюирования) с получением (Κ)-Ν-[(8)-Ι-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3-циклопропилметансульфонил-2(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамида (24 мг, 0,049 ммоль, 27%). 'Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): 8,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,59-7,46 (м, 2Н), 5,67 (м, 1Н), 3,99-3,93 (м, 2Н), 3,84 (дд, 1=9,5 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 3,56 (дд, 1=14,5 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 3,42-3,33 (м, 2Н), 3,24 (дд, 1=14,5 Гц, 9,5 Гц, 1Н), 3,02-2,99 (м, 2Н), 2,78-2,71 (м, 1Н), 2,13-2,07 (м, 1Н), 1,95-1,78 (м, ЗН), 1,55-1,41 (м, 5Н), 1,231,16 (м, 1Н), 1,00 (т, 1=7,5 Гц, ЗН), 0,81-0,74 (м, 2Н), 0,48-0,43 (м, 2Н). ЖХ/МС т/г=492 (М+Н).
(Ь) (К.)-М-[(8)-1-(Бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогексиламино-3-циклопропилметансульфонилпропионамид.
-80007335
По аналогичной методике примера 26(а), но используя циклогексанон, получали (Κ)-Ν-[(8)-1(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогексиламино-3-циклопропилметансульфонилпропионамид (преимущественно в виде одного диастереомера). ЯМР (СПС13, 300 МГц): 8,37 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,59-7,36 (м, 2Н), 5,65 (м, 1Н), 3,79 (дд, 1=9,5 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 3,54 (дд, 1=14,25 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 3,24 (дд, 1=14,25 Гц, 9,5 Гц, 1Н), 3,02-2,95 (м, 2Н), 2,49 (м, 1Н), 2,12-2,07 (м, 1Н), 1,96-1,17 (м, 15Н), 0,98 (т, 1=7 Гц, ЗН), 0,80-0,72 (м, 2Н), 0,48-0,43 (м, 2Н). ЖХ/МС πι/ζ=490 (М+Н).
(с) (К)-Ы-[(8)-1-(Бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогептиламино-3-циклопропилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике примера 26(а), но используя циклогептанон, получали (Κ)-Ν-[(8)-1(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогептиламино-3-циклопропилметансульфонилпропионамид. 2Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): [8,36 (д, 1=8,5 Гц), 8,28 (д, 1=8,5 Гц), 1Н], [8,05 (дд, 1=8 Гц, 1 Гц), 7,97 (дд, 1=8,5 Гц, 1,5 Гц), 1Н], [7,92 (д, 1=8,5 Гц), 7,67 (д, 1=8 Гц), 1Н], 7,59-7,48 (м, 1Н), [7,44 (ддд, 1=8 Гц, 7,5 Гц, 1 Гц), 7,19 (ддд, 1=8 Гц, 7,5 Гц, 1 Гц), 1Н], [5,65 (м), 5,62 (м) , 1Н], [3,82 (дд, 1=10 Гц, 3 Гц), 3,75 (дд, 1=9 Гц, 3 Гц), 1Н], [3,55 (дд, 1=14,5 Гц, 3 Гц), 3,49 (дд, 1=14,5 Гц, 3 Гц), 1Н], 3,27 (дд, 1=14,5 Гц, 9 Гц, 1Н), 3,03-
2,96 (м, 2Н), 2,72 (м, 1Н), 2,14-2,05 (м, 1Н), 1,91-1,39 (м, 16Н), 1,23-1,17 (м, 1Н), [0,99 (т, 1=7,25 Гц), 0,98 (т, 1=7,25 Гц), 1Н], 0,79-0,7 (м, 2Н), 0,48-0,44 (м, 2Н). ЖХ/МС т/г=490 (М+Н).
(ά) (К)-3-Фенилметансульфонил-М-[(8)-3-фенил-1-(тиазол-2-карбонил)пропил]-2-(тетрагидропиран4-иламино)пропионамид.
По аналогичной методике примера 26(а), но используя (К)-2-амино-Ь1-[(8)-1-(гидрокситиазол-2-илметил)-3-фенилпропил]-3-фенилметансульфонилпропионамид [справочный пример 11(к)], получали (К)3-фенилметансульфонил-Ы-[(8)-3-фенил-1-(тиазол-2-карбонил)пропил]-2-(тетрагидропиран-4-ил амино) пропионамид. 2Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): 8,27 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,47-7,39 (м, 5Н), 7,25-7,11 (м, 5Н), 5,72 (м, 1Н), 4,36 (д, 1=14 Гц, 1Н), 4,31 (д, 1=14 Гц, 1Н), 3,97-3,90 (м, 2Н), 3,76 (дд, 1=9,5 Гц, 3 Гц, 1Н), 3,40-3,31 (м, ЗН), 3,01 (дд, 1=14,5 Гц, 9,5 Гц, 1Н), 2,76-2,62 (м, ЗН), 2,512,40 (м, 1Н), 2,22-2,09 (м, 1Н), 1,87-1,75 (м, 2Н), 1,53-1,38 (м, ЗН). ЖХ/МС т/г=556 (М+Н).
(е) (К)-Ы-[(8)-1-(Бензотиазол-2-карбонил)-3-фенилпропил]-3-циклопропилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид.
По аналогичной методике примера 26 (а), но используя (К)-2-амино-Ы-[(8)-1-(гидрокситиазол-2-илметил)-3-фенилпропил]-3-фенилметансульфонилпропионамид [справочный пример 110)], получали (К)Ы-[(8)-1-(бензотиазол-2-карбонил)-3-фенилпропил]-3-циклопропилметансульфонил-2-(тетрагидропиран4-иламино)пропионамид. 2Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): 8,36 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,67 (д,
-81 007335
1=8 Гц, ΙΗ), 7,60-7,46 (м, 2Н), 7,25-7,16 (м, 5Н), 5,72 (м, 1Н), 3,99-3,93 (м, 2Н), 3,81 (дд, 1=9,5 Гц, 3 Гц,
1Н), 3,52 (дд, 1=14 Гц, 3 Гц, 1Н), 3,41-3,33 (м, 2Н), 3,15 (дд, 1=14 Гц, 9,5 Гц, 1Н), 3,01-2,70 (м, 2Н), 2,812,70 (м, ЗН), 2,53 (м, 1Н), 2,27-2,23 (м, 1Н), 1,94-1,44 (м, 5Н), 1,22-1,17 (м, 1Н), 0,80-0,74 (м, 2Н), 0,47-0,42 (м, 2Н). ЖХ/МС πί/ζ=554 (М+Н).
(1) (К)-3-Циклопропилметансульфонил-Н-[1-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-карбонил)пропил]-2-(тетра-
По аналогичной методике примера 26(а), но используя (К)-2-амино-3-циклопропилметансульфонил-Ν-{(8)-1 -[5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)гидроксиметил]пропил}пропионамид [справочный пример 11(Н)], получали (К)-3-циклопропилметансульфонил-Н-[1-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-карбонил)пропил]-
2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид. 'Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): [8,28 (д, 1=8,5 Гц), 8,15 (д, 1=8 Гц), 1Н], [5,40 (м), 5,33 (м), 1Н], 3,99-3,95 (м, 2Н), [3,90 (дд, 1=10 Гц, 3 Гц), 3,84 (дд, 1=9,5 Гц, 3 Гц), 1Н], [3,55 (дд, 1=14 Гц, 3 Гц), 3,47 (дд, 1=14 Гц, 11 Гц), 1Н], 3,45-3,33 (м, 2Н), 3,23 (дд, 14 Гц, 10 Гц, 1Н), 3,072,94 (м, 4Н), 2,82-2,71 (м, 1Н), 2,19-2,08 (м, 1Н), 1,95-1,77 (м, 5Н), 1,58-1,43 (м, 1Н), 1,45 (т, 1=7,5 Гц, ЗН), 1,23-1,14 (м, 1Н), [1,00 (т, 1=7,5 Гц), 0,97 (т, 1=7,5 Гц), ЗН], 0,81-0,73 (м, 2Н), 0,48-0,41 (м, 2Н). ЖХ/МС ηι/ζ=457 (М+Н).
(§) (К)-3-Фенилметансульфонил-Н-[1-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-карбонил)пропил]-2-(тетрагидропиран-4 -иламино)пропионамид.
По аналогичной методике примера 26(а), но используя (К)-2-амино-1М-{ 1-[тидрокси-(3-фенил-1,2,4оксадиазол-5-ил)метил]пропил}-3-фенилметансульфонилпропионамид [справочный пример 11(β)], получали (К)-3-фенилметансульфонил-Н-[1-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-карбонил)пропил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид. 'Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): [8,15 (д, 1=8 Гц), 8,14 (д, 1=8 Гц), 1Н], 7,617,39 (м, ЮН), [5,46 (м), 5,40 (м), 1Н], 4,34-4,28 (м, 2Н), 4,09-3,93 (м, 2Н), [3,87 (дд, 1=9,5 Гц, 3 Гц), 3,81 (дд, 4=9,5 Гц, 3 Гц), 1Н], 3,41-3,32 (м, ЗН), [3,16 (дд, 4=13,5 Гц, 10 Гц), 3,11 (дд, 4=14 Гц, 9,5 Гц), 1Н], 2,75-2,68 (м, 1Н), 2,23-2,13 (м, 1Н), 1,96-1,43 (м, 6Н), 1,06-0,99 (м, ЗН). ЖХ/МС т/г=541 (М+Н).
(Η) (Κ)-Ν-[1 -(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-карбонил)пропил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид.
По аналогичной методике примера 26(а), но используя (К)-2-амино-3-фенилметансульфонил-1М{(8)-1 - [3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тидроксиметил]пропил}пропионамид [справочный пример 11(1)], получали (К)-Н-[1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-карбонил)пропил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид. 'Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): [8,19 (д, 4=8,5 Гц), 8,11 (д, 4=7,5 Гц), 1Н], 7,46-7,40 (м, 5Н), [5,33 (м), 5,27 (м), 1Н], 4,55-4,35 (м, 2Н), 3,99-3,95 (м, 2Н), [3,88 (дд, 4=10 Гц, 3 Гц), 3,83 (дд, 4=9,5 Гц, 3 Гц), 1Н], 3,44-3,34 (м, ЗН), 3,18-3,07 (м, 1Н), 2,78-2,67 (м, 1Н), 2,242,17 (м, 1Н), 2,15-2,08 (м, 1Н), 1,89-1,72 (м, ЗН), 1,55-1,43 (м, 2Н), 1,20-1,11 (м, 4Н), [0,98 (т, 4=7,5 Гц), 0,97 (т, 4=7,5 Гц), ЗН]. ЖХ/МС ш/г=505 (М+Н).
Пример 27.
(а) трет-Бутиловый эфир {(К)-1-[1-(бензотиазол-2-илтидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил} карбаминовой кислоты.
-82007335
Ν-Циклогексилкарбодиимид, Ν'-метилполистирол (1,74 г, 3,4 ммоль), суспендированные в смеси дихлорметана (10 мл) и диметилформамида (2 мл), обрабатывали гидроксибензотриазолом (391 мг, 2,89 ммоль) и Ε-Ν-вос-бензилсульфонилаланином (876 мг, 2,55 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем обрабатывали 2-амино-1-бензотиазол-2-илпентан-1-олом {400 мг, 1,7 ммоль, справочный пример 17(6)} и после перемешивания в течение еще 2 ч смесь затем обрабатывали силициклтриамином (2,36 г, 8,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем фильтровали. Фильтрат выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (888 мг, 93%). ЖХ/МС επ/ζ=562.
(Ъ) трет-Бутиловый эфир {(К)-1-[(8)-1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил} карбаминовой кислоты.
По аналогичной методике примера 27(а), выше, но используя Ε-Ν-вос-бензилсульфонилаланин (876 мг, 2,55 ммоль) и (28)-2-амино-1-бензоксазол-2-илпентан-1-ол [374 мг, 1,7 ммоль, справочный пример 17(с)], получали трет-бутиловый эфир {(К)-1-[(8)-1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты (908 мг, 98%).
(с) трет-Бутиловый эфир {(8)-1-[(8)-1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-тиофен2-илэтил} карбаминовой кислоты.
По аналогичной методике примера 27(а), выше, но используя связанный со смолой диимид (1,76 г,
3.4 ммоль), суспендированный в дихлорметане (10 мл), гидроксибензотриазол (391 мг, 2,89 ммоль), (28)2-трет-бутоксикарбониламино-3-тиофен-2-илпропионовую кислоту (692 мг, 2,55 ммоль), (28)-2-амино-1бензоксазол-2-илпентан-1-ол [374 мг, 1,7 ммоль, справочный пример 17(с)] и силициклтриамин (2,36 г,
8.5 ммоль), получали трет-бутиловый эфир {(8)-1-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-тиофен-2-илэтил} карбаминовой кислоты (790 мг, 1,67 ммоль, 98%). ЖХ/МС ш/г=562 (М+Н).
(ά) трет-Бутиловый эфир {(К)-1-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил} карбаминовой кислоты.
По аналогичной методике примера 27(а), выше, но используя связанный со смолой диимид (741 мг,
1,26 ммоль), гидроксибензотриазол (144 мг, 1,07 ммоль), Ε-Ν-ВОС-бензилсульфонилаланин (326 мг, 0,95 ммоль), 2-амино-1-бензотиазол-2-илпентан-1-ол {150 мг, 0,63 ммоль, справочный пример 17(6)} и силициклтриамин (2,36 г, 8,5 ммоль), получали трет-бутиловый эфир {(В)-1-[1-(бензотиазол-2илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты. ЖХ/МС επ/ζ=562 (М+Н), который использовали без дополнительной очистки.
(е) трет-Бутиловый эфир {(В)-1-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты.
-83007335
По аналогичной методике примера 27(а), выше, но используя связанный со смолой диимид (1,76 г, 3,4 ммоль), гидроксибензотриазол (391 мг, 2,89 ммоль), Ε-Ν-ВОС-бензилсульфонилаланин (876 мг, 2,55 ммоль), (28)-2-амино-1-бензоксазол-2-илпентан-1-ол [374 мг, 1,7 ммоль, справочный пример 17(с)] и силициклтриамин (2,36 г, 8,5 ммоль), получали трет-бутиловый эфир {(В)-1-[(8)-1-(Бензоксазол-2илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты. ЖХ/МС ш/г=546 (М+Н), 490 (М=Н-бутен), который непосредственно использовали в следующей реакции.
(1) трет-Бутиловый эфир {(В)-1-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты.
По аналогичной методике примера 27(а), выше, но используя суспензию связанного со смолой диимида (1,07 г, 1,82 ммоль) в дихлорметане (20 мл), гидроксибензотриазол (209 мг, 1,55 ммоль) и (К)-2трет-бутоксикарбониламино-3-циклопропилметансульфонилпропионовую кислоту [420 мг, 1,365 ммоль, справочный пример 22], (8)-2-амино-1-бензоксазол-2-илпентан-1-ол [200 мг, 0,91 ммоль, справочный пример 17(с)] и силициклтриамин (2,8 г, 9,1 ммоль), получали трет-бутиловый эфир {(К)-1-[(8)-1(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты. ЖХ/МС т/г=532 (Μ+Νβ), 510 (М+Н), 454 (М+Н-изобутен).
(§) трет-Бутиловый эфир (К)-1-{1-[гидрокси-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пропилкарбамоил} -2-фенилметансульфонилэтил)карбаминовой кислоты.
По аналогичной методике примера 27(£), выше, но используя Ε-Ν-вос-бензилсульфонилаланин и (К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-фенилметансульфонилпропионовую кислоту и (8)-2-амино-1-(3-фенил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)бутан-1-ол (справочный пример 21), получали трет-бутиловый эфир (К)-1-{1[гидрокси(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пропилкарбамоил}-2-фенилметансульфонилэтил)карбаминовой кислоты. ЖХ/МС πι/ζ=545 (М+№), 467 (М+Н-изобутен), 423 (М+Н-Вос).
(ΐ) трет-Бутиловый эфир ((В)-2-циклопропилметансульфонил-1-{(8)-1-[(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3ил)гидроксиметил]пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты.
По аналогичной методике примера 27(1), выше, но используя 2-амино-1-(5-этил[1,2,4]оксадиазол-3ил)бутан-1-ол (справочный пример 23), получали трет-бутиловый эфир ((К)-2-циклопропилметансульфонил-1 -{(8)-1 -[(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)гидроксиметил]пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты. ЖХ/МС ο/ζ=497(Μ+Νβ), 419 (М+Н-изобутен), 375 (М+Н-Вос).
(Ϊ) трет-Бутиловый эфир {(В)-1-[1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты.
- 84007335
По аналогичной методике примера 27(ί), выше, но используя Ε-Ν-вос-бензилсульфонилаланин и (8)-2-амино-1-бензоксазол-2-илпентан-1-ол {справочный пример 17(с)}, получали трет-бутиловый эфир {(К)-1-[1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты. ЖХ/МС γπ/ζ=546 (М+Н), 490 (М+Н-изобутен).
(к) трет-Бутиловый эфир {(К)-1-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2-циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты.
По аналогичной методике примера 27(ί), выше, но используя (28)-2-амино-4-фенил-1-бензоксазол-
2-илбутан-1-ол, получали трет-бутиловый эфир {(К)-1-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)-3фенилпропилкарбамоил]-2-циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты. ЖХ/МС γπ/ζ=572 (М+Н), 516 (М+Н-изобутен).
(1) трет-Бутиловый эфир {(К)-1-[(8)-1-(гидрокситиазол-2-илметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты.
По аналогичной методике примера 27(1), выше, но используя Б-П-вос-бензилсульфонилаланин и (28)-2-амино-4-фенил-1-тиазол-2-илбутан-1-ол (справочный пример 13), получали трет-бутиловый эфир {(К)-1 - [(8)-1 -(гидрокситиазо л-2-ил мети л)-3 - фени лпропилкарбамои л] -2- фенил метансу ль фони лэтил } карбаминовой кислоты. ЖХ/МС γπ/ζ=574 (М+Н).
т) трет-Бутиловый эфир ((К)-1-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-циклопропилметансульфонилэтил} карбаминовой кислоты.
По аналогичной методике примера 27(1), выше, но используя Ν-циклогексилкарбодиимид, Ν'-метилполистирол (1,07 г, 1,82 ммоль), суспендированный в дихлорметане (20 мл), гидроксибензотриазол (209 мг, 1,55 ммоль), (К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклопропилметансульфонилпропионовую кислоту (420 мг, 1,365 ммоль, справочный пример 22), (8)-2-амино-1-бензоксазол-2-илпентан-1-ол {200 мг, 0,91 ммоль, справочный пример 17(с)} и силициклтриамин (2,8 г, 9/1 ммоль), получали трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-циклопропилметансульфонилэтил} карбаминовой кислоты (450 мг, 0,88 ммоль, 97%). ЖХ/МС т/г=532 (М+1Ча), 510 (М+Н), 454 (М+Низобутен).
(п) трет-Бутиловый эфир (К)-1-{1-[гидрокси(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пропилкарбамоил{ -2-фенилметансульфонилэтил {карбаминовой кислоты.
-85007335
По аналогичной методике примера 27(т), выше, но используя Ε-Ν-вос-бензилсульфонилаланин и (8)-2-амино-1-(3-фенил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бутан-1-ол (справочный пример 21), получали трет-бутиловый эфир (К)-1-{ 1-[гидрокси(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пропилкарбамоил}-2-фенилметансульфонилэтил)карбаминовой кислоты. ЖХ/МС πι/ζ=545 (М+Иа), 467(М+Н-изобутен), 423 (М+Н-Вос).
(о) трет-Бутиловый эфир ((К)-2-циклопропилметансульфонил-1-{(8)-1-[(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3ил)гидроксиметил]пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты.
По аналогичной методике примера 27(т), выше, но используя (8)-2-амино-1-(5-этил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бутан-1-ол, получали трет-бутиловый эфир ((К)-2-циклопропилметансульфонил-1-{(8)-1-[(5этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)гидроксиметил]пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты. ЖХ/МС πι/ζ=497 (М+Иа), 419 (М+Н-изобутен), 375 (М+Н-Вос).
(р) трет-Бутиловый эфир {(К)-1-[1-бензоксазол-2-илгидроксиметил]бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты.
По аналогичной методике примера 27(т), выше, но используя Ε-Ν-вос-бензилсульфонилаланин и (8)-2-амино-1-бензоксазол-2-илпентан-1-ол {200 мг, 0,91 ммоль, справочный пример 17(с)}, получали трет-бутиловый эфир {(К)-1-[1-бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты. ЖХ/МС πι/ζ=546(Μ+Η), 490(М+Н-изобутен).
(ς) трет-Бутиловый эфир {(К)-1-[(8)-1-бензоксазол-2-илгидроксиметил]-3-фенилпропилкарбамоил]2-циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты.
По аналогичной методике примера 27(т), выше, но используя (8)-2-амино-4-фенил-1-бензоксазол2-илбутан-1-ол, получали трет-бутиловый эфир {(К)-1-[(8)-1-бензоксазол-2-илгидроксиметил]-3-фенилпропилкарбамоил]-2-циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты. ЖХ/МС ιη/ζ=572 (М+Н), 516 (М+Н-изобутен).
(г) трет-Бутиловый эфир ((К)-1-[(8)-1-(гидрокситиазол-2-илметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил } карбаминовой кислоты.
- 86 007335
По аналогичной методике примера 27(т), выше, но используя Ε-Ν-вос-бензилсульфонилаланин и (28)-2-амино-4-фенил-1-тиазол-2-илбутан-1-ол (справочный пример 13), получали трет-бутиловый эфир {(К)-1-[(8)-1-(гидрокситиазол-2-илметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты. ЖХ/МС επ/ζ=574 (М+Н).
(з) трет-Бутиловый эфир ((К)-2-фенилметансульфонил-1{(8)-1-[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)гидроксиметил]пропилкарбамоил} этил)карбаминовой кислоты.
По аналогичной методике примера 27(т), выше, но используя Ε-Ν-вос-бензилсульфонилаланин и (28)-2-амино-1 -(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутан- Пол (справочный пример 14), получали трет-бутиловый эфир ((К)-2-фенилметансульфонил-1 -{(8)-1 -[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)гидроксиметил]пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты.
Пример 28. (К)-П-[1-(Бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-[циклопропилметил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-3-фенилметансульфонилпропионамид.
Стадия 1.
(К)-2-Амино-1М-[1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонилпропионамид {200 мг, 0,448 ммоль, справочный пример 11(ί)} растворяли в 5% уксусной кислоте в ацетонитриле (10 мл). Добавляли тетрагидропиран-4-карбальдегид (51 мг, 0,448 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Добавляли цианоборгидрид (полистирилметил)триметиламмония (218 мг, 0,896 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли циклопропанкарбальдегид (157 мг, 2,24 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Проводили вакуумное фильтрование смеси и фильтрат концентрировали в высоком вакууме.
Стадия 2.
Остаток растворяли в 10 мл дихлорметана. Добавляли периодинан Дееса-Мартина (380 мг, 0,896 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в смесь 1/1 насыщенного раствора бикарбоната натрия и насыщенного раствора тиосульфата натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и дихлорметан выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: гептан/этилацетат 2/1, затем гептан/этилацетат 1/1) с получением (Κ)-Ν[1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-[циклопропилметил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-3фенилметансульфонилпропионамида в виде смеси диастереомеров. (83 мг, 0,139 ммоль, 31%). ЖХ/МС т/г=596 (М+Н), время удерживания 3,84 (метод С).
Пример 29.
(а) (К.)-1М-[1-(Бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид.
-87007335 (К)-2-Амино-П-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонилпропионамид (50 мг, 0,11 ммоль, справочный пример 11(а)} растворяли в смеси ацетонитрила (5 мл) и уксусной кислоты (1 мл). Добавляли бензальдегид (56 мкл, 0,55 ммоль, 5 эквивалентов) и связанный со смолой цианоборгидрид (54 мг, 0,22 ммоль, 2 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, проводили вакуумное фильтрование и фильтрат выпаривали с получением (К)-П-[1-(бензотиазол-2илгидроксиметил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамида, который использовали без дополнительной очистки при выполнении примера 18(с).
Ъ) (К)-П-[1-(Бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-
4-иламино)пропионамид.
По аналогичной методике примера 29(а), выше, но используя тетрагидро-4Н-пиран-4-он (51 мкл, 0,55 ммоль, 5 эквивалентов), получали (К)-П-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид. ЖХ/МС επ/ζ=546 (М+Н).
Пример 30.
(а) (К)-П-[1-(Бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-изопропиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид.
(К)-2-Амино-П-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонилпропионамид {50 мг, 0,11 ммоль, справочный пример 11(а)} растворяли в смеси ацетонитрила (5 мл) и уксусной кислоты (1 мл). Добавляли ацетон (500 мкл) и связанный со смолой цианоборгидрид (54 мг, 0,22 ммоль, 2 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, проводили вакуумное фильтрование и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане и добавляли АР трисамин (Апропан! Тес1шо1оду) (550 мг, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч, проводили вакуумное фильтрование и фильтрат концентрировали в вакууме с получением (Κ)-Ν-[1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]2-изопропиламино-З-фенилметансульфонилпропионамида (30 мг, 0,06 ммоль, 54%). ЖХ/МС επ/ζ=504 (М+Н).
(Ъ) (К)-П-[1-(Бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-диметиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике примера 30(а), выше, но используя раствор формальдегида (75 мкл, 1 ммоль, 37 мас.% водный раствор), получали (К)-П-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2диметиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид (30 мг, 54%). ЖХ/МС т/г=490 (М+Н).
Пример 31.
(а) (К)-П-[(8)-1-(Бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид.
-88007335
Раствор (К)-2-амино-М-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонилпропионамида {100 мг, 0,22 ммоль, справочный пример 11(с){ в смеси ацетонитрила (5 мл) и уксусной кислоты (1 мл) обрабатывали тетрагидро-4Н-пиран-4-оном (101 мкл, 1,1-ммоль). После встряхивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь затем обрабатывали связанным со смолой цианоборгидридом (108 мг, 0,44 ммоль) и встряхивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане (10 мл) и раствор обрабатывали силициклтриамином (611 мг, 2,2 ммоль), затем встряхивали в течение 2 ч и затем фильтровали. Раствор (Κ)-Ν-[(8)1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамида непосредственно использовали при выполнении примера 20(Ь).
(Ь) (Κ)-Ν-[(8)-1 -(Бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(1 -метилпиперидин-4-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике примера 31 (а), выше, но используя 1-метил-4-пиперидон (136 мкл, 1,1 ммоль), получали (Κ)-Ν-[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид, который непосредственно использовали при выполнении примера 19(Ь).
(с) (К)-Ы-[(8)-1-(Бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(бистиофен-2-илметиламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике примера 31 (а), выше, но используя 2-тиофенкарбоксальдегид (20 мкл, 0,22 ммоль), получали (К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(бистиофен-2-илметиламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид, который непосредственно использовали при выполнении примера 19(с).
(6) (К)-Ы-[(8)-1-(Бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике примера 31 (а), выше, но используя бензальдегид (22 мкл, 0,22 ммоль), получали (Κ)-Ν- [(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид, который непосредственно использовали при выполнении примера 19(6).
(е) (8)-Ν-[(8)-1 -(Бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-3-тиофен2-илпропионамид.
По аналогичной методике примера 31(а), выше, но используя (8)-2-амино-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2илгидроксиметил)бутил]-3-тиофен-2-илпропионамид {82 мг, 0,22 ммоль, справочный пример 11(Ь){ и тетрагидро-4Н-пиран-4-он (101 мкл, 1,1 ммоль), получали (8)-Ν- [(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-3-тиофен-2-илпропионамид, который непосредственно использовали при выполнении примера 19(е).
(ί) (8)-Ν- [(8)-1 -(Бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-изопропиламино-3-тиофен-2-илпропионамид.
-89007335
По аналогичной методике примера 31(а), выше, но используя (8)-2-амино-Х-[(8)-1-(бензоксазол-2илгидроксиметил)бутил]-3-тиофен-2-илпропионамид {82 мг, 0,22 ммоль, справочный пример 11(Ь)} и ацетон (100 мкл), получали (8)-Х-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-изопропиламино-3тиофен-2-илпропионамид, который непосредственно использовали при выполнении примера 19(1).
(§) (К)-1\[-[(8)-1-(Бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-изопропиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике примера 31(а), выше, но используя ацетон (500 мкл), получали (Κ)-Ν[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-изопропиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид (30,5 мг, 29%). ЖХ/МС πι/ζ=488 (М+Н).
Пример 32.
(а) (К)-Х-[1-(Бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран4-иламино)пропионамид.
Раствор (К)-2-амино-Х-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонилпропионамида {100 мг, 0,22 ммоль, справочный пример 11(а){ в смеси ацетонитрила и уксусной кислоты (10 мл, 95:5, об./об.) обрабатывали тетрагидро-4Н-пиран-4-оном (101 мкл, 1,1 ммоль) и связанным со смолой цианоборгидридом (108 мг, 0,44 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и раствор обрабатывали силициклтриамином (611 мг, 2,2 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем фильтровали. Фильтрат выпаривали с получением (К)-Х-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамида, ЖХ/МС πι/ζ=546 (М+Н), который непосредственно использовали при выполнении примера 18(Ь).
(Ь) (Κ)-Ν-[(8)-1 -(Бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид.
По аналогичной методике примера 32(а), выше, но используя (К)-2-амино-Х-[(8)-1-(бензоксазол-2илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонилпропионамид {98 мг, 0,22 ммоль, справочный пример 11(с){, получали (К)-Х-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид, ЖХ/МС πι/ζ=530 (М+Н), который непосредственно использовали при выполнении примера 19а.
(с) (Κ)-Ν-[(8)-1 -(Бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид.
-90007335
По аналогичной методике примера 32(а), выше, но используя (К)-2-амино-Х-[(8)-1-(бензоксазол-2илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонилпропионамид {справочный пример И (с)}, получали (Κ)-Ν-[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид (106 мг, 91%). ЖХ/МС τη/ζ=530 (М+Н).
(ά) (К)-Х-[(8)-1-(Бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-[(2-метоксиэтил)-(тетрагидропиран-4-ил) амино]-3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике примера 31(а), выше, но используя (К)-Х-[(8)-1-(бензоксазол-2илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино]пропионамид {53 мг, 0,1 ммоль, справочный пример 32(с){ и 2-метоксиэтаналь (53 мг, 0,55 ммоль), получали (Κ)-Ν-[(8)-1(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-[(2-метоксиэтил)-(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3фенилметансульфонилпропионамид (56 мг, 95%). ЖХ/МС τη/ζ=588 (М+Н).
(е) (К)-Х-[(8)-1-(Бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-циклогексиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике примера 32(а), выше, но используя (К)-2-амино-Х-[(8)-1-(бензоксазол-2илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонилпропионамид (49 мг, 0,11 ммоль, справочный пример 11(с){ и циклогексанон (52 мкл, 0,5 ммоль), получали (К)-Х-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-циклогексиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид (48 мг, 83%).
(ί) (Κ)-Ν-[(8)-1 -(Бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-диметиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид.
По аналогичной методике примера 32(а), выше, но используя (К)-2-амино-Х-[(8)-1-(бензоксазол-2илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонилпропионамид {49 мг, 0,11 ммоль, справочный пример 11(с){ и формальдегид (75 мкл, 37 мас.% в воде), получали (К)-Х-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-диметиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид (10 мг, 19%). ЖХ/МС ιη/ζ=474 (М+Н).
Пример 33.
Следующие соединения формулы I получали способами, описанными в заявке.
(а) Ν-Цианометил-З-циклогексилпропионамид.
-91 007335
о
Ή ЯМР: (СОС13) 6,22 (шс, 1Н), 4,20 (с, 2Н), 2,23 (м, 2Н), 1,65 (м, 5Н), 1,50 (м, 2Н), 1,10-1,30 (м, 4Н), 0,90 (м, 2Н). ЖХ-МС: 1=3,67 мин, 193,0(М-1), 195,1(М+1). МС: ΑΡΙ 150ЕХ. (ЖХ: Αβίΐεηΐ ПООЗепез, колонка: РНепотепех, 5и ΟΏ83 100А 100x3 мм. Объемный расход: 2 мл/мин. Градиент двух растворителей: растворитель А, 99% воды, 1% ацетонитрила, 0,1% АсОН. Растворитель В, 99% ацетонитрила, 1% воды, 0,1% АсОН. Градиент от 100% А, 0% В до 0% А, 100% В за время от 1=0 до 1=6 мин. Затем обратный градиент до 100% А, 0% В за время от 1=7 до 1=15 мин).
(Ъ) Х-Цианометил-3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропионамид.
Ή ЯМР: (СОС13) 7,52 (д, 1Н, 1=8 Гц), 7,43 (т, 1Н, 1=8 Гц), 7,29 (д, 1Н, 1=8 Гц), 7,20 (д, 1Н, 1=8 Гц), 6,40 (м, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,16 (д, 2Н, 1=6 Гц), 3,72 (с, 1Н), 3,34 (т, 2Н, 1=8 Гц), 2,77 (т, 2Н, 1=8 Гц). ЖХМС: 1=3,02 мин, 331,1(М-1), 333,1(М+1). МС: ΑΡΙ 150ЕХ. (ЖХ: Αβΐΐεηί ПООЗейез, колонка: РЬепотепех, 5и ΟΏ83 100А 100x3 мм. Объемный расход: 2 мл/мин. Градиент двух растворителей: растворитель А, 99% воды, 1% ацетонитрила, 0,1% АсОН. Растворитель В, 99% ацетонитрила, 1% воды, 0,1% АсОН. Градиент от 100% А, 0% В до 0% А, 100% В за время от 1=0 до 1=6 мин. Затем обратный градиент до 100% А, 0% В за время от 1=1 до 1=15 мин).
(с) Тиазол-2-иламид 3-(3-циклогексилпропиламино)-2-оксо-5-фенилпентановой кислоты.
Данные для соединения приведенной выше формулы и для его енола и гидрата включают: ЖХ-МС: 1=4,74 мин, 426,4(М-1), 428,2 (М+1); 4,97 мин, 426,2 (М-1), 428,2 (М+1); 5,57 мин, 426,3 (М-1), 427,9(М+1). МС: ΑΡΙ 150ЕХ. (ЖХ: Αβΐΐεηί ПООЗейез, колонка: РЬепотепех, 5и ΟΏ83 100А 100x3 мм. Объемный расход: 2 мл/мин. Градиент двух растворителей: растворитель А, 99% воды, 1% ацетонитрила, 0,1% АсОН. Растворитель В, 99% ацетонитрила, 1% воды, 0,1% АсОН. Градиент от 100% А, 0% В до 0% А, 100% В за время от 1=0 до 1=6 мин. Затем обратный градиент до 100% А, 0% В за время от 1=7 до 1=15 мин).
(б) 3-Циклогексил-Х-(1-формил-3-фенилпропил)пропионамид.
ЖХ-МС: 1=4,57 мин, 300,4 (М-1), 302,3 (М+1). МС: ΑΡΙ 150ЕХ. (ЖХ: Αβίΐεηΐ ПООЗепез, колонка: РНепотепех, 5и ΟΏ83 100А 100x3 мм. Объемный расход: 2 мл/мин. Градиент двух растворителей: растворитель А, 99% воды, 1% ацетонитрила, 0,1% АсОН. Растворитель В, 99% ацетонитрила, 1% воды, 0,1% АсОН. Градиент от 100% А, 0% В до 0% А, 100% В за время от 1=0 до 1=6 мин. Затем обратный градиент до 100% А, 0% В за время от 1=7 до 1=15 мин).
(1) 3-(2-Дифторметоксифенилметансульфонил)-Ц-[(8)-1-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропил] пропионамид.
- 92 007335
ЖХ-МС: Κΐ=2,32 мин, 460,3 (М+1), 482,2 (М+23). МС: ΑΡΙ 150ЕХ. (ЖХ: Аё11еп1 ПООЗепез, колонка: РИепотепех, 5и ΟΩ83 100А 100x3 мм. Объемный расход: 2 мл/мин. Градиент двух растворителей: растворитель А, 99% воды, 1% ацетонитрила, 0,1% АсОН. Растворитель В, 99% ацетонитрила, 1% воды, 0,1% АсОН. Градиент от 100% А, 0% В до 0% А, 100% В за время от 1=0 до 1=2,5 мин. Затем обратный градиент до 100% А, 0% В за время от 1=3,0 до 1=3,5 мин. Затем градиент удерживали на 100% А, 0% В в течение от 1=3,5 до 5 мин).
(ё) Х-[(8)-1-(Бензоксазол-2-карбонил)пропил]-2-(2-цианофениламино)-3-циклогексилпропионамид.
*Н ЯМР: (СОС13): 7,83 (д, 1Н, 1=8 Гц), 7,59 (д, 1Н, 1=8 Гц), 7,43-7,58 (м, 2Н), 7,02-7,25(м, 4Н), 6,59 (т, 1Н, 1=8 Гц), 6,49 (д, 1Н, 1=8 Гц), 5,40-5,47 (м, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 3,83-3,88 (м, 1Н), 2,12-2,22 (м, 1Н), 1,85-2,00 (м, 2Н), 1,55-1,83 (м, 8Н), 1,12-1,35 (м, 4Н), 0,95-1,10 (м, ЗН). ЖХ-МС: 1=2,97 мин., 457,5(М-1), 459,3(М+1), 481,4(М+23). МС: ΑΡΙ 150ЕХ. (ЖХ: Аё11еп1 ПООЗепез, колонка: РИепотепех, 5и Οϋ83 100А 100x3 мм. Объемный расход: 2 мл/мин. Градиент двух растворителей: растворитель А, 99% воды, 1% ацетонитрила, 0,1% АсОН. Растворитель В, 99% ацетонитрила, 1% воды, 0,1% АсОН. Градиент от 100% А, 0% В до 0% А, 100% В за время от 1=0 до 1=2,5 мин. Затем обратный градиент до 100% А, 0% В за время от 1=3,0 до 1=3,5 мин. Затем градиент удерживали на 100% А, 0% В в течение от 1=3,5 до 5 мин).
(И) Х-Цианометил-3-циклогексил-2-(4-метоксифенокси)иропионамид (соединение 1).
Ή ЯМР: (СОС13): 7,42-7,36 (м, 5Н), 6,90 (т, 1Н), 4,55 (д, 1Н), 4,51 (д, 1Н), 4,22 (дд, 1Н), 4,16 (дд, 1Н), 4,00 (т, 1Н), 1,70-0,80 (м, 13Н). МС: (М++1) ЗОЕ (ΐ) 2-Бензилокси-Х-цианометил-3-циклогексилпропионамид (соединение 2).
Используя 2(К.)-бензилокси-4-фенилмасляную кислоту в качестве исходного вещества. 'Н ЯМР: (СОС13): 5 6,84-6,80 (м, 4Н), 6,75 (т, 1Н), 4,55 (дд, 1Н), 4,24 (дд, 1Н), 4,12 (дд, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 1,80-0,85 (м, 13Н). МС: (М-1) 315.
0) (К.)-Х-[(8)-1-(1-Бензоксазол-2-илметаноил)бугил]-2-бензилокси-3-фенилметансульфонилпропионамид (соединение 3).
*Н ЯМР: (СОС13): 7,89 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,60-7,32 (т, 13Н), 5,70 (т, 1Н), 4,79 (д, 1Н), 4,77 (д, 1Н), 4,53 (дд, 1Н), 4,33 (д, 1Н), 4,30 (д, 1Н), 3,38 (дд, 1Н), 3,25 (дд, 1Н), 2,15-2,05 (т, 1Н), 1,84-75 (т, 1Н), 1,451,30 (т, 2Н), 0,93 (т, ЗН). МС: (М++1)535, (М-1) 533.
(k) (К.)-Х-[(8)-1-(1-Бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-метоксиметокси-3-фенилметансульфонилпропионамид (соединение 9).
*Н ЯМР (ДМСО): 8,87 (д, 1=6,91 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,15 Гц, 1Н), 7,64 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,54 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,4-7,3 (м, 5Н), 5,3-5,2 (м, 1Н), 4,7-4,65(м, 1Н), 4,65-4,63 (м, 2Н), 4,554,50 (м, 2Н), 3,53-3,26 (м, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 2,11-1,98 (м, 1Н), 1,81-1,69 (м, 1Н), 0,97 (т, 1=7,15 Гц, ЗН). МС: 473 (М-1), 497 (М+23).
(l) (8)-Х-[(8)-1-(1-Бензоксазол-2-илметаноил)бутил]-2-гидрокси-3-фенилпропионамид (соединение 10).
(т) (К.)-Х-[(8)-1-(1-Бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-3-фенилметансульфонил-2-триизопропилсиланилоксипропионамид (соединение 12).
*Н ЯМР (СОС13): 7,93 (д, 1=8,15 Гц, 1Н), 7,6 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,6-7,4 (м, ЗН), 7,4-7,3 (м, 5Н), 5,855,73 (м, 1Н), 4,85-4,74 (м, 1Н), 4,5-4,3 (м, 2Н); 3,47-3,35 (м, 2Н), 2,35-2,15 (м, 1Н), 2,15-1,95 (м, 1Н), 1,30,8 (м, 24Н). МС: 609,4 (М+23).
(п) (К.)-Х-[(8)-1-(1-Бензотиазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид (соединение 13).
*Н ЯМР (СОС13): 8,21 (д, 1=8,67 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,7-7,55 (м, ЗН), 7,45-7,3 (м, 5Н), 5,85,7 (м, 1Н), 4,75-4,6 (м, 1Н), 4,4-4,3 (м, 2Н), 4,08 (ш, 1Н), 3,62-3,5 (м, 1Н), 3,3-3,1 (м, 1Н), 2,3-2,15 (м, 1Н), 2,05-1,9 (м, 1Н), 0,997 (т, 1=7,4 Гц, ЗН). МС: 469,2 (М+23).
(о) (В)-2-Гидрокси-З-фенилметансульфонил-Ν-[(8)-1 -(1 -пиридазин-3-илметаноил)бутил]пропионамид (соединение 16).
*Н ЯМР (СОС13): 9,35 (дд, 1=4,93 Гц, 1=1,72 Гц, 1Н), 8,14 (дд, 1=1,72 Гц, 1=8,39 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=4,93 Гц, 1=8,39 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,5-7,36 (м, 5Н), 6,04-5,96 (м, 1Н), 4,75-4,63 (м, 1Н), 4,45-93007335
4,3 (м, 3Н), 3,53 (дд, 1=2,48 Гц, 1=14,85 Гц, 1Н), 3,22(дд, 1=14,82 Гц, 1=2,48 Гц, 1Н), 2,2-2,07 (м, 1Н), 1,811,65 (м, 1Н), 1,6-1,2 (м, 2Н), 0,93 (т, 1=7,18 Гц, 3Н). МС: 403,6 (М-1), 428 (М+23).
(р) Бензальдегид (Б)-3-((В)-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропаноиламино)-2-оксопентановой кислоты (соединение 18).
Ή ЯМР (СИС13): 7,45-7,25 (т, 10Н), 5,34-5,26 (м, 1Н), 4,7-4,6 (м, 1Н), 4,47 (д, 1=6,18 Гц, 2Н), 4,44,3(м, 2Н), 4,15-4,05 (м, 1Н), 3,55-3,45 (м, 1Н), 3,25-3,13 (м, 1Н), 22,2-2,0 (м, 1Н), 1,8-1,6 (м, 1Н), 1,61 (с, 2Н), 0,95 (т, 1=6,91 Гц, 3Н). МС: 469 (М+23).
(с.|) (Κ)-Ν-[(δ)-( 1 -Бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-3-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид (соединение 21).
Ή ЯМР (СИС13): 7,91 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,7-7,2 (м, 6Н), 6,63 (т, 1=73,41 Гц, 1Н), 5,7-5,58 (м, 1Н), 5,4-5,29 (м, 1Н), 4,7-4,6 (м, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,19 (ш, 1Н), 3,72-3,63 (м, 1Н), 3,35-3,2 (м, 1Н), 2,3-2,0 (м, 1Н), 2,0-1,7 (м, 1Н), 0,99 (т, 1=6, 9 Гц, 3Н). МС: 495,5 (М-1), 497,2 (М+1).
(г) (Κ)-Ν-[(δ)-1 -(1 -Бензотиазол-2-илметаноил)пропил]-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид (соединение 22).
'Н ЯМР (СИС13): 8,21 (д, 1=8,15 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,73-7,2 (м, 6Н), 6,63 (т, 1=73,4 Гц, 1Н), 5,85-5,75 (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 4,78-4,7 (м, 1Н), 4,56-4,4 (м, 2Н), 4,19-4,09 (м, 1Н), 3,7-3,6 (м, 1Н), 3,35-
3,2 (м, 1Н), 2,28 (с, 2Н), 1,27 (т, 1=6,9 Гц, 3Н). МС: 511,4 (М-1), 513,6 (М+1).
(8) (2В,5 Б)-2-[2-( 1,1 - Дифторметокси)фенилметансульфонилметил]-6-этокси-5-этилморфолин-3 -он (соединение 24).
Пример ферментного анализа.
Анализ на катепсин Б.
Растворы испытуемых соединений с различными концентрациями готовили в 10 мкл диметилсульфоксида (ДМСО) и затем разводили буфером для исследования (40 мкл, состоящим из МЕБ, 50 мМ (рН
6.5) ; ΕΌΤΆ, 2,5 мМ и №1С1. 100 мМ). В разведения добавляли катепсин Б человека (0,158 пМоль в 25 мкл буфера для исследования). Испытуемые растворы смешивали в течение 5-10 с на плите шейкера, закрывали и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. К испытуемым растворам добавляли 2-Уа1-Уа1-Агд-АМС (9 нмоль в 25 мкл буфера для исследования) и гидролиз прослеживали спектрофотометрически при λ 460 нм в течение 5 мин. Наблюдаемые константы подавления (Κι) рассчитывали по кривым развития ферментативной реакции, используя стандартные математические модели.
Пример ферментного анализа.
Анализ на катепсин В.
Растворы испытуемых соединений с различными концентрациями готовили в 10 мкл диметилсульфоксида (ДМСО) и затем разбавляли буфером для исследования (40 мкл, состоящим: Ν,Ν-6πο(2гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновой кислоты (ВЕБ), 50 мМ (рН 6); полиоксиэтиленсорбитана монолаурата, 0,05%; и дитиотреитола (ΌΤΤ), 2,5 мМ). К разведениям добавляли катепсин В человека (0,025 пМоль в 25 мкл буфера для исследования). Растворы для исследования смешивали в течение 5-10 с на плите шейкера, закрывали и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. В испытуемые растворы добавляли Ζ-ΕΒ-АМС (20 нМоль в 25 мкл буфера для исследования) и гидролиз прослеживали спектрофотометрически при λ 460 нм в течение 5 мин. Наблюдаемые константы подавления (Κι) рассчитывали по кривым развития ферментативной реакции, используя стандартные математические модели.
Пример ферментного анализа.
Анализ на катепсин Κ.
Растворы испытуемых соединений с различными концентрациями готовили в 10 мкл диметилсульфоксида (ДМСО) и затем разбавляли буфером для исследования (40 мкл, состоящим: МЕБ, 50 мМ (рН
5.5) ; ΕΌΤΑ, 2,5 мМ; и (ΌΤΤ), 2,5 мМ). К разведениям добавляли катепсин Κ человека (0,0906 пМоль в 25 мкл буфера для исследования). Растворы для исследования смешивали в течение 5-10 с на плите шейкера, закрывали и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. В испытуемые растворы добавляли Ζ-Рйе-Агд-АМС (4 нмоль в 25 мкл буфера для исследования) и гидролиз прослеживали спектрофотометрически при λ 460 нм в течение 5 мин. Наблюдаемые константы подавления (Κι) рассчитывали по кривым развития ферментативной реакции, используя стандартные математические модели.
Пример ферментного анализа.
Анализ на катепсин Ь.
Растворы испытуемых соединений с различными концентрациями готовили в 10 мкл диметилсульфоксида (ДМСО) и затем разбавляли буфером для исследования (40 мкл, состоящим: МЕБ, 50 мМ (рН
5,5); Ε^ΤΑ, 2,5 мМ; и (ΌΤΤ), 2,5 мМ). К разведениям добавляли катепсин Ь человека (0,05 пМоль в 25 мкл буфера для исследования). Растворы для исследования смешивали в течение 5-10 с на плите шейкера, закрывали и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. В испытуемые растворы добавляли Ζ-Рйе-Агд-АМС (1 нмоль в 25 мкл буфера для исследования) и гидролиз прослеживали спектрофотометрически при λ 460 нм в течение 5 мин. Наблюдаемые константы подавления (Κι) рассчитывали по кривым развития ферментативной реакции, используя стандартные математические модели.
- 94 007335
В соответствии с исследованиями заявителей, проведенными и описанными выше, наблюдаемые константы подавления (Κι) в отношении следующих перечисленных соединений данного изобретения для катепсина 8 составляли примерно или ниже 0,01 мкМ:
(Я)-1-(цианометилкарбамоил)-2-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 31), пример 3(а);
(Я)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 11), пример 4 (а);
(Я)-1-[(8)-1 -(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 14), пример 4(Ь);
(Я)-1-[(8)-1 -(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 15), пример 4(с);
(Я)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты (соединение 19), пример 4(ά);
(Я)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир диметилкарбаминовой кислоты (соединение 20), пример 4(е);
(Я)-1-[(8)-1 -(1-бензилкарбамоилметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 25), пример 4(£);
(8)-1-[(8)-1-(оксазо[4,5-Ь]пиридин-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты, пример 4(д);
(8)-1-[(8)-1-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты, пример 4(11);
(К)-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-Ы-((8)-1-формилпропил)-2-гидроксипропионамид (соединение 23), пример 6;
(Я)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид (соединение 5), пример 7;
бензиламид (8)-3-(3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]пропаноиламино}-2-оксопентановой кислоты (соединение 27), пример 8(а);
(Я)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-(2-нитрофениламино)-3 -фенилметансульфонилпропионамид (соединение 28), пример 9;
(Я)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)бутил]-2-(5-нитротиазол-2-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид (соединение 29), пример 10;
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3 -фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид, пример 19(а);
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-изопропиламино-3 -фенилметансульфонилпропионамид, пример 21(а);
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-[(2-метоксиэтил)-(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3 фенилметансульфонилпропионамид, пример 21(Ь);
(Я)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогексиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид, пример 21(с);
(8)-2-циклогексил-1-[(8)-1-(оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты, пример 24(Ь);
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-Ы-[(8)-1-(оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-карбонил)пропил] пропионамид, пример 33(е);
бензальдегид (8)-3 -((Я)-2-гидрокси-3 -фенилметансульфонилпропаноиламино)-2-оксопентановой кислоты (соединение 18), пример 33(р);
(Κ)-Ν-[(8)-1-(1 -бензоксазол-2-илметаноил)пропил] -3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]2-гидроксипропионамид (соединение 21), пример 33(с|).
Кроме того, соединения данного изобретения, как наблюдалось, обладают селективным подавляющим действием разной степени на катепсин-3-протеазу. Например, как было обнаружено, перечисленные выше 22 соединения подавляют протеазную активность катепсина 8 в концентрациях, которые более чем в 75 раз меньше тех концентраций, которые нужны для получения эквиактивного подавления протеазы катепсина Κ.
10-100 мг
105 мг мг
Пример
Типичные примеры фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы I. Пероральная композиция.
Соединение формулы I
Моногидрат лимонной кислоты
Гидроксид натрия
Вкусовые добавки
Вода
Достаточное количество до 100 мл
- 95 007335
Внутривенная композиция. Соединение формулы I Моногидрат декстрозы Моногидрат лимонной кислоты Гидроксид натрия Вода для инъекций 0,1-10 мг Достаточное количество, чтобы сделать изотоничным 1,05 мг 0,18 мг Достаточное количество до 1,0 мл
Композиция в форме таблеток. Соединение формулы I Микрокристаллическая целлюлоза Стеариновая кислота Коллоидный диоксид кремния 1% 73% 25% 1%
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (20)

1. Соединение формулы I
I в которой
X1 является -ΝΗΟ(Κ')(Κ2)Χ3 или -ΝΗΧ4;
X2 представляет водород, фтор, -ОН, -ОК4, -ΝΗΚ15 или -ΝΚ17Κ18 и X7 является водородом, или X2 и X7, оба представляют фтор;
X3 представляет циано, -С(К7)(К8)К16, -С(О)С(О)ИК5К6; где К5 представляет водород, (С6.ю)арил (Со.б)алкил, гетеро(С5-ю)арил(Со-б)алкил; К6 представляет водород, гидрокси или (С1_б)алкил; К7 представляет водород или (С1_4)алкил и К8 представляет гидрокси, или К7 и К8 вместе образуют оксо; К16 представляет водород, -X4;
X4 включает гетеромоноциклическое кольцо, содержащее 5-7 атомов в кольце, или конденсированную гетеро бициклическую кольцевую систему, содержащую 9 атомов в кольце, и любое их карбоцикли-\т-4 ческое кетонное, иминокетонное или тиокетонное производное, при условии, что когда -X отличатся от гетеромоноциклического кольца, содержащего 5 атомов в кольце, причем не более двух из атомов, составляющих кольцо, являются гетероатомами, то X2 представляет фтор, -ОН, -ОК4, -ΝΗΚ15 или -ΝΚ17Κ18 и X7 является водородом, или X2 и X7, оба представляют фтор;
где в К5, X3 или X4 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1_б)алкила, или 1 радикалом, выбранным из -К14, -Х5С(О)ОК14, где X5 является связью или (С1_б)алкиленом; К14 представляет (Сз-ю)циклоалкил(Со-б)алкил, гетеро(Сз.ю)циклоалкил(Со.б)алкил, (Сб-ю)арил(Со-б)алкил, гетеро(С5_ю) арил(Со_б)алкил или гетеро(С8-ю)бициклоарил(Со.б)алкил;
К1 является водородом или (С1_б)алкилом, и К2 выбран из группы, состоящей из -К12, -К14, -Х5С(О)К14, где X5, К12 и К14 определены выше; или К1 и К2, взятые вместе с атомом углерода, с которым оба К1 и К2 связаны, образуют (Сз^циклоалкилен или (СзАгетероциклоалкилен; причем в указанном К2 любой гетероарил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилен или гетероциклоалкилен является незамещенным или замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из (С1_б)алкила;
К3 представляет (С1_б)алкил или -С(Кб)(Кб)Хб, где К6 представляет водород или (С1_б)алкил, и X6 выбран из -Х58(О)2К13, -К14, -Х58(О)2К14, где X5, К13 и К14 определены выше;
К4 выбран из -Х5С(О)К12, -Χ5Ο(Ο)ΝΚ12Κ12, -К14, -Х5С(О)К14, -Χ5Ο(Ο)ΝΚ14Κ12 и -Χ8ΝΚ12Ο(ΝΚ12) ΝΚ14Κ12, где X8 представляет (С1_б)алкилен и X5, К12 и К14 определены выше, при условии, что когда X3 является циано, а X2 является -ОК4, где К4 определен как -К14, то К14 представляет (Сз.ю)циклоалкил(С1.б) алкил, гетеро(Сз-1о)циклоалкил(С1_з)алкил, (Сб-ю)арил(С1.б)алкил, гетеро(С5.ю)арил(С1.б)алкил, или гетеро(С8 . ι о) бицикло арил (С ι _б) ал кил;
К15 представляет (Сб-ю)арил, гетеро(С5_ю)арил;
К17 представляет (С1_б)алкил, (Сз.ю)циклоалкил(Со.б)алкил, гетеро(Сз.ю)циклоалкил(Со.з)алкил, (С6 -ю)арил(Со-б)алкил, гетеро(С5.ю)арил(Со.б)алкил, при условии, что когда X3 является циано, то К17 представляет (С1_б)алкил, (Сз.ю)циклоалкил(С1.б)алкил, гетеро(Сз.ю)циклоалкил(С1.б)алкил, (Сб-ю)арил (С1_б)алкил, гетеро(С5-ю)арил(С1.б)алкил;
К18 представляет водород, (С1_б)алкил, (Сз-ю)циклоалкил(Со-б)алкил, гетеро(Сз.ю)циклоалкил(Со.б) алкил, (Сб-ю)арил(Со-б)алкил, гетеро(С5.ю)арил(Со.б)алкил, при условии, что когда X3 является циано, то
-96007335
К18 представляет (С1.6)алкил, (Сз.ю)циклоалкил(С1.б)алкил, гетеро(Сз.ю)циклоалкил(С1.б)алкил, (С6-ю) арил(С1_6)алкил, гетеро(С5_ю)арил(С1.6)алкил;
причем в К3, К4, К15, К17 и К18 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1_6)алкила, циано, нитро, -Х5ОЯ12, и/или 1 радикалом, выбранным из -Я14; и вК3 иК4 любая алифатическая группа является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из гало1251214 3 2 гена, -ОК , где X , Я и Я определены выше, при условии, что когда X является циано, а X является -ОЯ4, где Я4 определен как -Я14, или -ΝΗΚ?8. то любая ароматическая кольцевая система, присутствующая в Я14 или Я18 не замещена дополнительно галогеном, (С3.ю)циклоалкилом, гетеро(С3.ю)циклоалкилом, (Сб-ю)арилом, гетеро(С5.ю)арилом, (Сд.ю/бициклоарилом или гетеро(С8-ю)бициклоарилом; при условии, что только одна бициклическая кольцевая структура присутствует в Я3, Я4 или Я15; и его Νоксидные производные, производные пролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли, сольваты таких соединений и их Ν-оксидных производных, производных пролекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров.
2. Соединение по п.1, которое представлено следующей формулой:
в которой X2 представляет водород, фтор, -ОН, -ОЯ4, -ИНЯ15;
Я3, Я4, Я15 и X1 являются такими, как определено в π. 1.
3. Соединение по п.1 или 2, где
X1 представляет -ХНС(Я1)(Я2)Х3;
X2 представляет водород, фтор, -ОН, -ОЯ4, -ННЯ15 или -ΝΚ?Κ+. и X7 представляет водород, или X2 и X7, оба представляют фтор;
X3 представляет циано, -С(Я7)(Я8)Я16, -С(О)С(О)ХЯ5Я6; где Я5 представляет водород, (С6_ю)арил (С0_б)алкил, гетеро(С5.ю)арил(С0.б)алкил; Я6 представляет водород, гидрокси или (С1_6)алкил; Я7 представляет водород или (С1_4)алкил, и Я8 представляет гидрокси или Я7 и Я8 вместе образуют оксо; Я16 представляет водород, -X4, при условии, что когда X3 представляет циано, то X2 представляет водород, фтор, ОН, -ОЯ4, и X7 представляет водород, или X2 и X7, оба представляют фтор;
X4 включает гетеромоно циклическое кольцо, содержащее 5-7 атомов в кольце, или конденсированную гетеробициклическую кольцевую систему, содержащую 9 атомов в кольце, и любое их карбоциклическое кетонное, иминокетонное или тиокетонное производное, при условии, что когда -X4 отличается от гетеромоноциклического кольца, содержащего 5 атомов в кольце, где не более двух из атомов, составляющих кольцо, являются гетероатомами, то X2 представляет фтор, -ОН, ОЯ4, -ННЯ15 или -ΝΚ?Κ+ и X7 является водородом, или X2 и X7, оба представляют фтор;
где в Я5, X3 или X4 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1.6)алкила, или 1 радикалом, выбранным из -Я14, -Х5С(О)ОЯ14, где X5 представляет связь или (С1.6)алкилен; Я14 представляет (С3.ю)циклоалкил(Со.б)алкил, гетеро(С3.ю)циклоалкил(Со.3)алкил, (Сб.ю)арил(Со.б)алкил, гетеро/Сб.ю) арил(С0.б)алкил или гетеро(С8.ю)бициклоарил(Со.б)алкил;
Я1 представляет водород или (С1_б)алкил, и Я2 выбран из группы, состоящей из -Я12, -Я14, -Х5С(О)Я14, где X5, Я12 и Я14 определены выше; или Я1 и Я2, взятые вместе с атомом, с которым Я1 и Я2 связаны, образуют (С3.8)циклоалкилен или (С3.8)гетероциклоалкилен; где в указанном Я2 любой гетероарил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилен или гетероциклоалкилен является незамещенным или замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из (С1_б)алкила;
Я3 представляет (С1.6)алкил или -С(Я6)(Я6)Х6, где Я6 представляет водород или (С1.6)алкил, и X6 выбран из -Х58(О)2Я13, -Я14, -Х58(О)2Я14, где X5, Я13 и Я14 определены выше;
Я4 выбран из -Х5С(О)Я12, -Х5С(О)ХЯ12Я12, -Я14, -Х5С(О)Я14, -Х5С(О)ХЯ14Я12, и -Х8Ж|:С(Ш|:) ΝΚ.Ι4Κ.12. где X8 представляет (С1.6)алкилен, и X5, Я12 и Я14 определены выше, при условии, что когда X3 представляет циано, а X2 представляет -ОЯ4, где Я4 определен как -Я14, то Я14 представляет (С3_ю)циклоалкил(С1_б)алкил, гетеро(С3.ю)циклоалкил(С1.3)алкил, (Сб-ю)арил(С1.б)алкил, гетеро/Сб.ю) арил(С1.6)алкил;
Я15 представляет (С6.ю)арил, гетеро(С5.1о)арил;
Я17 представляет (С1.6)алкил, (С3.ю)циклоалкил(Со.б)алкил, гетеро(С3.ю)циклоалкил(Со.3)алкил, (Сб-1о)арил(Со-б)алкил, гетеро(С5.ю)арил(Со.б)алкил; при условии, что когда X3 является циано, то Я17 представляет (С1.6)алкил, (С3.ю)циклоалкил(С1.б)алкил, гетеро(С3.ю)циклоалкил(С1.б)алкил, (Сб-ю)арил (С1 _б)алкил, гетеро(С5.10)арил(С1 _6)алкил;
-97007335
К18 представляет водород, (С1-6)алкил, (Сз-10)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С0-6) алкил, (С6-10)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-10)арил(С0-6)алкил; при условии, что когда X3 является циано, то
К18 представляет (С1-6)алкил, (С3-10)циклоалкил(С1-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С1-6)алкил, (С6-10)арил (С1-6)алкил, гетеро(С5-10)арил(С1-6)алкил; и причем в К3, К4, К15, К17 и К18, любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, циано, нитро, -Х5ОК12, и/или 1 радикалом, выбранным из -К14; и в К3 и К4 любая алифатическая группа является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из гало12 5 12 14 3 2 гена, -ОК , где X , К и К определены выше; при условии, что когда X является циано, а X является -ОК4, где К4 определен как -К14, или -ХНК18, то любая ароматическая кольцевая система, присутствующая в К14 или К18, не замещена дополнительно галогеном, (С3-10)циклоалкилом, гетеро(С3-10)циклоалкилом, (С6-10)арилом, гетеро(С5-10)арилом, (С9-10)бициклоарилом или гетеро(С8-10)бициклоарилом; при условии, что только одна бициклическая кольцевая структура присутствует в К3, К4 или К15, и его Νоксидные производные, производные-пролекарств, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и их Ν-оксидных производных, производных-пролекарств, защищенных производных, их отдельных изомеров и смесей изомеров.
4. Соединение по п.1 или 2, где X1 представляет
X представляет водород, фтор, -ОН, -ОК , -ЯНК или -ΝΒ К , и X представляет водород, или X и X7 оба представляют фтор;
X3 представляет -С(К7)(К8)К16, -С(О)С(О^К5К6; где К5 представляет водород, (С6-10)арил(С06)алкил, гетеро(С5-10)арил(С0-6)алкил; К6 представляет водород, гидрокси или (С1-6)алкил; К7 представляет водород или (С1-4)алкил и К8 представляет гидрокси, или К7 и К8 вместе образуют оксо; К16 представляет водород, -X4;
X4 включает гетеромоноциклическое кольцо, содержащее 5-7 атомов в кольце, или конденсированную гетеробициклическую кольцевую систему, содержащую 9 атомов в кольце, и любое их карбоциклическое кетонное, иминокетонное или тиокетонное производное, при условии, что когда -X4 является не гетеромоноциклическим кольцом, содержащим 5 атомов в кольце, причем не более двух из атомов, составляющих кольцо, являются гетероатомами, то X2 представляет фтор, -ОН, -ОК4, -ХНК15 или -ХК17К18, и X7 является водородом, или X2 и X7 оба представляют фтор;
где в К5, X3 или X4 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, или 1 радикалом, выбранным из -К14, ^АЮ^К14, где X5 является связью или (С1-6)алкиленом; К14 представляет (С3-10)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С0-3)алкил, (С6-10)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-10) арил(С0-6)алкил или гетеро(С8-10)бициклоарил(С0-6)алкил;
К1 является водородом или (С1-6)алкилом, и К2 выбран из группы, состоящей из водорода, -К12, -К14, -X5С(О)К14, где X5, К12 и К14 определены выше; или К1 и К2, взятые вместе с атомом углерода, с которым оба К1 и К2 связаны, образуют (С3-8)циклоалкилен или (С3-8)гетероциклоалкилен; причем в указанном К2 любой гетероарил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилен или гетероциклоалкилен является незамещенным или замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила;
К3 представляет (С1-6)алкил или -С(К6)(К6)X6, где К6 представляет водород или (С1-6)алкил, и X6 выбран из -Х58(О)2К13, -К14, -X58(О)2К14, где X5, К13 и К14 определены выше;
К4 выбран из -Х5С(О)К12, -X5С(О)NК12К12, -X5С(О)К14, Х5С(О^К14К12, - где X8 представляет (С1-6 алкилен, а X5, К12 и К14 определены выше;
К15 представляет (С6-10)арил, гетеро(С5-10)арил;
К17 представляет (С1-6)алкил, (С3-10)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С0-3)алкил, (С6-10)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-10)арил(С0-3)алкил;
К18 представляет (С1-6)алкил, (С3-10)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-10)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-10)арил(С0-6)алкил;
причем в К3, К4, К15, К17 и К18 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, циано, нитро, ^ЮК12, и/или 1 радикалом, выбранным из -К14; и в К3 и К4 любая алифатическая группа является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из гало12 5 12 14 гена, -ОК , где X , К и К определены выше; при условии, что только одна бициклическая кольцевая структура присутствует в К3, К4 или К15; и их Ν-оксидные производные, производные пролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и их Ν-оксидных производных, производных пролекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров.
5. Соединение по п.1 или 2, где
XI является ^НС^ЦК2^3;
X2 представляет водород, фтор, -ОН, -ОК4 или -ХК17К18 и X7 является водородом, или X2 и X7 оба представляют фтор;
- 98 007335
X3 представляет циано;
Я1 является водородом или (С1-6)алкилом, и Я2 выбран из группы, состоящей из водорода, -Я14, ^С^Я14, где X5 и Я14 определены выше; или Я1 и Я2, взятые вместе с атомом углерода, с которым оба Я1 и Я2 связаны, образуют (С3-8)циклоалкилен или (С3-8)гетероциклоалкилен; причем в указанном Я2 любой гетероарил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилен или гетероциклоалкилен является незамещенным или замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила;
Я3 представляет (С1-6)алкил или -ЦЯ^Я6^6, где Я6 представляет водород или (С1-6)алкил, и X6 выбран из -X58(О)2Я13, -Я14, -X58(О)2Я14, где X5, Я13 и Я14 определены выше;
Я4 выбран из -Х5С(О)Я12, -X5С(О)NЯ12Я12, ^ОДЯ14, X5С(О)NЯ14Я12, где X8 представляет (СХ алкилен, а X5, Я12 и Я14 определены выше, при условии, что когда X3 является циано, а X2 является -ОЯ4, где Я4 определен как -Я14, то Я14 представляет (С3-10)циклоалкил(С1-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С1-3) алкил, (С6-10)арил(С1-6)алкил, гетеро(С5-10)арил(С1-6)алкил или гетеро(С8-10)бициклоарил(С1-6)алкил;
Я15 представляет (С6-10)арил, гетеро(С5-10)арил;
Я17 представляет (С1-6)алкил, (С3-10)циклоалкил(С1-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С1-6)алкил, (С6-10)арил(С1-6)алкил, гетеро(С5-10)арил(С1-6)алкил;
Я18 представляет (С1-6)алкил, (С3-10)циклоалкил(С1-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С1-6)алкил, (С6-10)арил(С1-6)алкил, гетеро (С5-10)арил(С1-6)алкил;
причем в Я3, Я4, Я15, Я17 и Я18 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, циано, нитро, -^ОЯ12, и/или 1 радикалом, выбранным из -Я14; и в Я3 и Я4 любая алифатическая группа является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из галогена, -ОЯ12, где X5, Я12 и Я14 определены выше, при условии, что когда X2 является -ОЯ4, где Я4 определен как -Я14, или -ИНЯ18, то любая ароматическая кольцевая система, присутствующая в Я14 или Я18 не замещена дополнительно галогеном, (С3-10)циклоалкилом, гетеро(С3-10)циклоалкилом, (С6-10)арилом, гетеро(С5-10)арилом, (С9-10)бициклоарилом или гетеро(С8-10)бициклоарилом; при условии, что только одна бициклическая кольцевая структура присутствует в Я3, Я4 или Я15; и их Ν-оксидные производные, производные пролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли, сольваты таких соединений и их Ν-оксидных производных, производных пролекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров.
6. Соединение по п.1 или 2, где
X1 является -ЫН^Я^Я2^3;
X2 представляет -ОН;
X3 представляет циано, -С(Я7)(Я8)Я16, -СХХХ^Я^6; где Я5 представляет водород, (С6-10)арил (С0-6)алкил, гетеро(С5-10)арил(С0-6)алкил; Я6 представляет водород, гидрокси или (С1-6)алкил; Я7 представляет водород или (С1-4)алкил и Я8 представляет гидрокси, или Я7 и Я8 вместе образуют оксо; Я16 представляет водород, -X4;
X4 включает гетеромоноциклическое кольцо, содержащее 5-7 атомов в кольце, или конденсированную гетеробициклическую кольцевую систему, содержащую 9 атомов в кольце, и любое их карбоциклическое кетонное, иминокетонное или тиокетонное производное;
где в Я5, X3 или X4 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, или 1 радикалом выбранным из -Я14, -Х5С(О)ОЯ14, где X5 является связью или (С1-6)алкиленом; Я14 представляет (С3-10)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С0-3)алкил, (С6-10)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-10) арил(С0-6)алкил или гетеро(С8-10)бициклоарил(С0-6)алкил;
Я1 является водородом или (С1-6)алкилом, и Я2 выбран из группы, состоящей из водорода, -Я12, -Я14, ^С^Я14, где X5, Я12 и Я14 определены выше; или Я1 и Я2, взятые вместе с атомом углерода, с которым оба Я1 и Я2 связаны, образуют (С3-8)циклоалкилен или (С3-8)гетероциклоалкилен; причем в указанном Я2 любой гетероарил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилен или гетероциклоалкилен является незамещенным или замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила;
Я3 представляет (С1-6)алкил или -СЩ^Я6^6, где Я6 представляет водород или (С1-6)алкил, и X6 выбран из -X58(О)2Я13, -Я14, -X58(О)2Я14, где X5, Я13 и Я14 определены выше; и причем в Я3, Я4, Я15, Я17 и Я18 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, циано, нитро, -^ОЯ12, и/или 1 радикалом, выбранным из -Я14; и в Я3 и Я4 любая алифатическая группа является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из гало12 5 12 14 гена, -ОЯ , где X , Я и Я определены выше, при условии, что только одна бициклическая кольцевая структура присутствует в Я3, Я4 или Я15; и их Ν-оксидные производные, производные-пролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли, сольваты таких соединений и их Ν-оксидных производных, производных-пролекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров.
7. Соединение по п.1 или 2, где
- 99 007335
X1 является -ΝΗΟ(Κ1)(Κ2)0(0)0(0)ΝΚ5Κ6, где К5 представляет водород, (С6 -10)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-10)арил(С0-6)алкил; К6 представляет водород, гидрокси или (С1-6)алкил;
X2 представляет водород;
К1 является водородом, и К2 является (С1-6)алкилом; и К3 является -СН2Х6, где X6 представляет
-Х58(О)2К14, где X5, К12 и К14 определены выше;
причем в К3 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, циано, нитро, ^^К12; и в К3 любая алифатическая группа является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 12 5 12 14 радикалами, независимо выбранными из галогена, -ОК , где X , К и К определены выше, при условии, что только одна бициклическая кольцевая структура присутствует в К3; и их Ν-оксидные производные, производные-пролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли, сольваты таких соединений и их Ν-оксидных производных, производных-пролекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров.
8. Соединение по п.3, где
X1 является -ΝΗ^^^Α3, причем К1 представляет водород или (С1-6)алкил, и К2 представляет водород, (С1-6)алкил;
2 1212 12
X представляет -ОН или -ОС(О)ХК К , где каждый К независимо представляет водород или (С16)алкил, или X2 является -Οί.’(Ό)ΝΗΗ14. где К14 представляет (С3-10)циклоалкил(С0-6)алкил или гетеро(С310)циклоалкил(С1-3)алкил; и
К3 представляет -СН2Х6; где X6 выбран из ^(ОДК13, ^(ОДК14, АС^К14, ^ССО^Ъ12; и его Ν-оксидные производные, производные пролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси его изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и их Νоксидных производных, производных-пролекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров.
9. Соединение по п.8, где
X3 представляет собой циано, -С(О)Х4, -С(О)Н, -С(ОА(СН3)ОСН3, -СН(ОСН3)2, -С(О)СЕ3, -С(О)СЕ3С?3, -СЮС(О)К16;
X2 выбран из -ОН;
К3 представляет
3- хлор-2-фторфенилметансульфонилметил, бензолсульфонилметил, фенилметансульфонилметил,
2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонилметил,
2-бензолсульфонилэтил,
2-(пиридин-2-сульфонил)этил,
2-(пиридин-4-сульфонил)этил,
2-фенилметансульфонилэтил, оксипиридин-2-илметансульфонилметил, проп-2-ен-1-сульфонилметил,
4- метоксифенилметансульфонилметил, п-толилметансульфонилметил, 4-хлорфенилметансульфонилметил, о-толилметансульфонилметил,
3,5-диметилфенилметансульфонилметил,
4-трифторметилфенилметансульфонилметил, 4-трифторметоксифенилметансульфонилметил,
2- бромфенилметансульфонилметил, пиридин-2-илметансульфонилметил, пиридин-3 -илметансульфонилметил, пиридин-4-илметансульфонилметил, нафталин-2-илметансульфонилметил,
3- метилфенилметансульфонилметил,
3-трифторметилфенилметансульфонилметил,
3- трифторметоксифенилметансульфонилметил,
4- фтор-2-трифторметоксифенилметансульфонилметил,
2- фтор-6-трифторметилфенилметансульфонилметил,
3- хлорфенилметансульфонилметил,
2-фторфенилметансульфонилметил,
2-трифторфенилметансульфонилметил,
2-цианофенилметансульфонилметил,
4- трет-бутилфенилметансульфонилметил,
2-фтор-3-метилфенилметансульфонилметил,
- 100 007335
3- фторфенилметансульфонилметил,
4- фторфенилметансульфонилметил,
2-хлорфенилметансульфонилметил,
2.5- дифторфенилметансульфонилметил,
2.6- дифторфенилметансульфонилметил, 2,5-дихлорфенилметансульфонилметил,
3.4- дихлорфенилметансульфонилметил,
2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонилметил,
2- цианофенилметансульфонилметил,
3- цианофенилметансульфонилметил,
2- трифторметоксифенилметансульфонилметил,
2.3- дифторфенилметансульфонилметил,
2.5- дифторфенилметансульфонилметил, бифенил-2-илметансульфонилметил, циклогексилметил,
3- фторфенилметансульфонилметил,
3.4- дифторфенилметансульфонилметил,
2.4- дифторфенилметансульфонилметил,
2.4.6- трифторфенилметансульфонилметил,
2.4.5- трифторфенилметансульфонилметил,
2.3.4- трифторфенилметансульфонилметил,
2.3.5- трифторфенилметансульфонилметил,
2.5.6- трифторфенилметансульфонилметил, 2-хлор-5-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2-метилпропан-1-сульфонил,
2-фтор-3-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2-фтор-4-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2-фтор-5-трифторметилфенилметансульфонилметил,
4- фтор-3-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2-метоксифенилметансульфонилметил,
3.5- бис-трифторметилфенилметансульфонилметил,
4- дифторметоксифенилметансульфонилметил,
2- дифторметоксифенилметансульфонилметил,
3- дифторметоксифенилметансульфонилметил,
2.6- дихлорфенилметансульфонилметил, бифенил-4-илметансульфонилметил,
3.5- диметилизоксазол-4-илметансульфонилметил,
5- хлортиен-2-илметансульфонилметил, 2-[4-(1,1-дифторметокси)бензолсульфонил]этил, 2-[2-(1,1-дифторметокси)бензолсульфонил]этил, 2-[3-(1,1-дифторметокси)бензолсульфонил]этил, 2-(4-трифторметоксибензолсульфонил)этил, 2-(3-трифторметоксибензолсульфонил)этил, 2-(2-трифторметоксибензолсульфонил)этил, (цианометилкарбамоил)метил, бифенил-3-илметил,
2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил, 2-бензолсульфонилэтил, изобутилсульфанилметил, 2-фенилсульфанилэтил, циклогексилметансульфонилметил, 2-циклогексилэтансульфонил, бензил, нафталин-2-ил, бензилсульфанилметил,
2- трифторметилбензилсульфанилметил, фенилсульфанилэтил, циклопропилметансульфонилметил, 5-бромтиен-2-илметил,
3- фенилпропил,
2,2-дифтор-3-фенилпропил,
3.4.5- триметоксифенилметансульфонилметил,
- 101 007335
2.2- дифтор-3 -тиен-2-илпропил, циклогексилэтил, циклогексилметил, трет-бутилметил,
1-метилциклогексилметил,
1-метилциклопентилметил,
2.2- дифтор-3-фенилпропил,
2.2- диметил-3-фенилпропил,
1- бензилциклопропилметил,
-Х58(О)2Я13 и -Х58(О)2Я14, где Я13 является алкилом и Я14 является фенилом, причем фенил является незамещенным или замещен; и его Ν-оксидные производные, производные-пролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и Ν-оксидных производных, производных-пролекарств, защищенных производных, их отдельных изомеров и смесей изомеров.
10. Соединение по п.9, где X3 представляет
1Н-бензоимидазол-2-илкарбонил, пиримидин-2-илкарбонил, бензоксазол-2-илкарбонил, бензотиазол-2-илкарбонил, пиридазин-3-илкарбонил,
3-фенил[1,2,4]оксадиазол-5-илкарбонил или
3-этил [1,2,4] оксадиазол-5 -илкарбонил,
2- оксо-2-пирролидин-1-илацетил,
2-морфолин-4-ил-2-оксоацетил,
2-оксо-2-пиперазин-1-илацетил,
2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетил, 2-(1,1-диоксо-1Хб-тиоморфолин-4-ил)-2-оксоацетил, диметиламинооксалил, тетрагидропиран-4-иламинооксалил, 2-морфолин-4-илэтиламинооксалил, циклопентилэтиламинооксалил, пиридин-3-иламинооксалил, фениламинооксалил или
1-бензоилпиперидин-4-иламинооксалил;
X2 выбран из -ОН, диметилкарбамоилокси, морфолин-4-илкарбонилокси, пиперидин-1-илкарбонилокси, пирролидин-1-илкарбонилокси, пиримидин-2-иламино, тетрагидропиран-4-иламино,
1-метилпиперидин-4-иламино, №(2-метоксиэтил)-№(тетрагидропиран-4-ил)амино, изопропиламино и циклогексиламино;
Я3 представляет циклогексилэтил, циклогексилметил, трет-бутилметил, 1-метилциклогексилметил, 1-метилциклопентилметил, 2,2-дифтор-3-фенилпропил, 2,2-диметил-3-фенилпропил, 1-бензилциклопропилметил, -Х58(О)2Я13 и -Х58(О)2Я14, где Я13 является алкилом, и Я14 является фенилом, причем фенил является незамещенным или замещен; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и их Ν-оксидных производных, производных-пролекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров.
11. Соединение по п.3, где
X1 является -ИНСЩ'ДЯбХ3, причем Я1 представляет водород или (С1-б)алкил, и Я2 представляет водород или (С1-б)алкил или Я1 и Я2, взятые вместе с атомом углерода, с которым оба, Я1 и Я2, связаны, образуют (С3-б)циклоалкилен или (С3-б)гетероциклоалкилен, причем в указанном Я2 любой гетероарил, арил, циклоалкилен или гетероциклоалкилен является незамещенным или замещен (С1-б)алкилом Х3 представляет циано, -С(О)С(О)NЯ5Яб;
Х является -ИНЯ , где Я представляет (Сб-10)арил, гетеро(С5-10)арил; или -ИЯ Я , где Я является гетеро(С3-10)циклоалкилом, и Я18 является водородом, или Я17 и Я18 независимо представляют (Сб-10) арил(С1-б)алкил или гетеро(С5-10)арил(С1-б)алкил, где в Я15, Я17 и Я18 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система является незамещенной или замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1-б)алкила, циано, нитро, -Х5ОЯ12, и/или 1 радикалом, выбранным из Я14;
Я3 является -СН2Хб, где Хб выбран из -Х58(О)2Я13, -Х58(О)2Я14, -Х5С(О)Я14, -Х5С(О)ИЯ14Я12, и его Ν-оксидные производные, производные-пролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и Ν-оксидных производных, производных-пролекарств, защищенных производных, их отдельных изомеров и смесей изомеров.
- 102 007335
12. Соединение по п.11, где
X3 представляет собой циано, 3Н-оксазол-2-карбонил, 5-трифторметилоксазол-2-карбонил;
X2 выбран из 5-нитротиазол-2-иламино, 2-нитрофениламино, пиримидин-2-иламино, тетрагидропиран-4-иламино, Х-(2-метоксиэтил)-Х-(тетрагидропиран-4-ил)амино, 1-метилпиперидин-4-иламино, изопропиламино, ди(тиен-2-илметил)амино или ди(бензил)амино; и
Я3 представляет тиофен-2-сульфонилметил, 3-хлор-2-фторфенилметансульфонилметил, бензолсульфонилметил, фенилметансульфонилметил,
2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонилметил,
2-бензолсульфонилэтил,
2-(пиридин-2-сульфонил)этил,
2-(пиридин-4-сульфонил)этил,
2-фенилметансульфонилэтил, оксипиридин-2-илметансульфонилметил, проп-2-ен-1-сульфонилметил,
4-метоксифенилметансульфонилметил, п-толилметансульфонилметил,
4-хлорфенилметансульфонилметил, о-толилметансульфонилметил,
3.5- диметилфенилметансульфонилметил,
4-трифторметилфенилметансульфонилметил,
4-трифторметоксифенилметансульфонилметил,
2- бромфенилметансульфонилметил, пиридин-2-илметансульфонилметил, пиридин-3-илметансульфонилметил, пиридин-4-илметансульфонилметил, нафталин-2-илметансульфонилметил,
3- метилфенилметансульфонилметил,
3-трифторметилфенилметансульфонилметил,
3- трифторметоксифенилметансульфонилметил,
4- фтор-2-трифторметоксифенилметансульфонилметил,
2- фтор-6-трифторметилфенилметансульфонилметил,
3- хлорфенилметансульфонилметил,
2-фторфенилметансульфонилметил,
2-трифторфенилметансульфонилметил,
2-цианофенилметансульфонилметил,
4- трет-бутилфенилметансульфонилметил,
2- фтор-3-метилфенилметансульфонилметил,
3- фторфенилметансульфонилметил,
4- фторфенилметансульфонилметил,
2-хлорфенилметансульфонилметил,
2.5- дифторфенилметансульфонилметил,
2.6- дифторфенилметансульфонилметил,
2,5-дихлорфенилметансульфонилметил,
3.4- дихлорфенилметансульфонилметил,
2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонилметил,
2- цианофенилметансульфонилметил,
3- цианофенилметансульфонилметил,
2- трифторметоксифенилметансульфонилметил,
2.3- дифторфенилметансульфонилметил,
2.5- дифторфенилметансульфонилметил, бифенил-2-илметансульфонилметил, циклогексилметил,
3- фторфенилметансульфонилметил,
3.4- дифторфенилметансульфонилметил,
2.4- дифторфенилметансульфонилметил,
2.4.6- трифторфенилметансульфонилметил,
2.4.5- трифторфенилметансульфонилметил,
2.3.4- трифторфенилметансульфонилметил,
2.3.5- трифторфенилметансульфонилметил,
2.5.6- трифторфенилметансульфонилметил,
2-хлор-5-трифторметилфенилметансульфонилметил,
2-метилпропан-1-сульфонил,
- 103 007335
2-фтор-3-трифторметилфенилметансульфонилметил,
2-фтор-4-трифторметилфенилметансульфонилметил,
2-фтор-5-трифторметилфенилметансульфонилметил,
4-фтор-3-трифторметилфенилметансульфонилметил,
2-метоксифенилметансульфонилметил,
3.5- бис-трифторметилфенилметансульфонилметил,
4- дифторметоксифенилметансульфонилметил,
2- дифторметоксифенилметансульфонилметил,
3- дифторметоксифенилметансульфонилметил,
2.6- дихлорфенилметансульфонилметил, бифенил-4-илметансульфонилметил,
3.5- диметилизоксазол-4-илметансульфонилметил,
5- хлортиен-2-илметансульфонилметил,
2-[4-( 1,1 -дифторметокси)бензолсульфонил]этил,
2-[2-( 1,1 -дифторметокси)бензолсульфонил]этил,
2-[3-(1,1 -дифторметокси)бензолсульфонил]этил,
2-(4-трифторметоксибензолсульфонил)этил,
2-(3-трифторметоксибензолсульфонил)этил,
2-(2-трифторметоксибензолсульфонил)этил, (цианометилметилкарбамоил)метил, бифенил-3-илметил,
2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил,
2-бензолсульфонилэтил, изобутилсульфанилметил, 2-фенилсульфанилэтил, циклогексилметансульфонилметил, 2-циклогексилэтансульфонил, бензил, нафталин-2-ил, бензилсульфанилметил,
2- трифторметилбензилсульфанилметил, фенилсульфанилэтил, циклопропилметансульфонилметил,
5-бромтиен-2 -илметил,
3- фенилпропил,
2.2- дифтор-3-фенилпропил,
3.4.5- триметоксифенилметансульфонилметил,
2.2- дифтор-3 -тиен-2-илпропил, циклогексилэтил, циклогексилметил, трет-бутилметил,
1-метилциклогексилметил,
1-метилциклопентилметил,
2.2- дифтор-3-фенилпропил,
2.2- диметил-3-фенилпропил,
1-бензилциклопропилметил,
-Х58(О)2К13 и -Х58(О)2К14, где К13 является алкилом и К14 является фенилом, причем фенил является незамещенным или замещен и их Ν-оксидные производные, производныепролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли, сольваты таких соединений и их Ν-оксидных производных, производных-пролекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров.
13. Соединение по п.12, где
X3 представляет 1Н-бензоимидазол-2-илкарбонил, пиримидин-2-илкарбонил, бензоксазол-2-илкарбонил, бензотиазол-2-илкарбонил, пиридазин-3-илкарбонил, 3-фенил[1,2,4]оксадиазол-5-илкарбонил или 3-этил[1,2,4]оксадиазол-5-илкарбонил;
X2 выбран из -ОН, диметилкарбамоилокси, морфолин-4-илкарбонилокси, пиперидин-1-илкарбонилокси, пирролидин-1-илкарбонилокси, пиримидин-2-иламино, тетрагидропиран-4-иламино, 1-метилпиперидин-4-иламино, №(2-метоксиэтил)-№(тетрагидропиран-4-ил)амино, изопропиламино и циклогексиламино;
К3 представляет циклогексилэтил, циклогексилметил, трет-бутилметил, 1-метилциклогексилметил, 1-метилциклопентилметил, 2,2-дифтор-3-фенилпропил, 2,2-диметил-3-фенилпропил, 1-бензилциклопропилметил, -Х58(О)2К13 и -Х58(О)2К14, где К13 является алкилом, и К14 представляет фенил, причем фенил является незамещенным или замещен; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких со- 104 007335 единений и их Ν-оксидных производных, производных пролекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров.
14. Соединение по п.1, выбранное из группы, в которую входят (К)-№цианометил-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид, (К)-№(1-циано-1 -тиофен-2-илметил)-2-гидрокси-3 -фенилметансульфонилпропионамид; (К)-№(1-циано-1 -тиофен-2-илметил)-3-[2-( 1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2гидроксипропионамид;
(К)-№цианометил-3-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид;
(К)-1-(цианометилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(К)-1-(цианометилкарбамоил)-2-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир (К)-(2-метоксиэтил)карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-диэтилкарбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-морфолин-4-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-4-этилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
(8)-1 -(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-2-гидроксиметилпирролидин-1карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-(2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты;
(8)-1 -(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (тетрагидрофуран-2-илметил)карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-азетидин-1-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-циклопропил-1-карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-(2-метоксиэтил)карбаминовой кислоты;
(8)-1 -(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (К)-3 -гидроксипирролидин-1карбоновой кислоты;
(8)-1 -(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-3 -гидроксипирролидин-1карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-3-циклогексилпропиловый эфир (8)-морфолин-4-карбоновой кислоты; (К)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-ил-метаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(К)-1-[(8)-1 -(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(К)-1-[(8)-1-(1-бензотиазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(К)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(К)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир диметилкарбаминовой кислоты;
(К)-1-[(8)-1 -(1-бензилкарбамоилметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-1-[(8)-1 -(оксазоло [4,5-Ь]пиридин-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-1-[(8)-1-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-2-{(К)-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропаноиламино}-№ метокси-№метилбутирамид;
(К)-3-[2-( 1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил] -№((8)-1-формилпропил)-2-гидроксипропионамид;
(К)-№[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
бензиламид (8)-3 -{ 3 -[2-( 1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил]пропаноиламино }-2-оксопентановой кислоты;
Ν-[(8)-1-(1 -бензоксазол-2-илметаноил)пропил] -3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил] пропионамид;
- 105 007335 №[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)-3-фенилпропил]-3-п-толилметансульфонилпропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-Ы-( 1 -этил-2,3-диоксо-3-пирролидин-1-илпропил)пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-Ы-( 1 -этил-3-морфолин-4-ил-2,3-диоксопропил)пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-Ы-( 1 -этил-2,3-диоксо-3-пиперазин-1 -илпропил)пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-Ы-[3 -(1,1 -диоксо- 11б-тиоморфолин-4-ил)-1-этил-2,3диоксопропил)пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-Ы-[1 -этил-3-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)-2,3диоксопропил)пропионамид;
диметиламид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2-оксопентановой кислоты;
циклопентилэтиламид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2-оксопентановой кислоты;
фениламид 3 -[3 -(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2-оксопентановой кислоты;
пиридин-3 -иламид 3 -[3 -(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2-оксопентановой кислоты;
(тетрагидропиран-4-ил)амид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2оксопентановой кислоты;
(1 -бензоилпиперидин-4-ил)амид 3 -[3 -(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2оксопентановой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2оксопентановой кислоты;
(Я)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-(2-нитрофениламино)-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
№[1-(бензоксазол-2-карбонил)пропил]-3-фенилметансульфонил-2-(пиримидин-2-иламино)пропионамида;
(Я)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)бутил]-2-(5-нитротиазол-2-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(1-(8)-циано-3-фенилпропил)амид (28)-(4,4-дифтор-2-гидрокси-5-фенилпентановой кислоты);
№(1(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(8)-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)-4-фенилбутирамид; №(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(8)-фтор-4-фенилбутирамид;
№(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-2,2-дифтор-4-фенилбутирамид;
№(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(8)-гидрокси-4-фенилбутирамид;
№(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(Я)-гидрокси-4-фенилбутирамид;
№(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(Я)-метокси-4-фенилбутирамид;
(1-цианоциклопропил)амид 2,2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты;
№(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-4-фенилбутирамид;
((8)-1-циано-3-фенилпропил)амид 2,2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты;
№(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид;
№(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)-3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропионамид;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-трет-бутилкарбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)этиловый эфир (Я)-карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-карбаминовой кислоты;
1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир (Я)-морфолин-4-карбоновой кислоты;
1-(4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир (Я)-морфолин4-карбоновой кислоты;
3-циклогексил-2-гидрокси-Ы-[1-(оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-карбонил)пропил]пропионамид;
(Я)-Ы-[1 -(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-2-изопропиламино-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(Κ)-Ν-[1 -(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-3 -фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид;
(Я)-Ы-[1-(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[1 -(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-2-диметиламино-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3 -фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
- 10б 007335 (К)-Ы-[(Б)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(бистиофен-2-илметиламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[(Б)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-дибензиламино-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(Б)-Ы-[(Б)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-3-тиофен-2-илпропионамид;
(Б)-Ы-[(Б)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-изопропиламино-3-тиофен-2-илпропионамид;
(К)-Ы-[1-(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино) пропионамид;
(К)-Ы-[(Б)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3 -фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид;
(К)-Ы-[(Б)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-изопропиламино-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[(Б)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-[(2-метоксиэтил)-(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3 фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[(Б)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогексиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[(Б)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-диметиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(1Б)-Ы-[1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(Б)-фтор-4-фенилбутирамид; [(Б)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]амид 2,2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты;
(Б)-1-[(Б)-1-(бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2-циклогексилэтиловый эфир морфолин-4карбоновой кислоты;
(Б)-2-циклогексил-1-[(Б)-1-(оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(Б)-2-циклогексил-1-[(Б)-1-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(Б)-2-циклогексил-1-[(Б)-1-(5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(Б)-1-[(Б)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]-3 -циклогексилпропиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир 4-[4,4-диметил-2-(морфолин-4-карбонилокси)пентаноиламино]-3-оксоазепан-1карбоновой кислоты;
(К)-Ы-[(Б)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3 -циклопропилметансульфонил-2-(тетрагидропиран4-иламино)пропионамид;
(К)-Ы-[1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогексиламино-3-циклопропилметансульфонилпропионамид;
(Κ)-Ν-[1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогептиламино-3 -циклопропилметансульфонилпропионамид;
(К)-3-циклопропилметансульфонил-Ы-[(Б)-3-фенил-1-(тиазол-2-карбонил)пропил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
(К)-Ы-[(Б)-1-(бензоксазол-2-карбонил)-3-фенилпропил]-3-циклопропилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
(К)-3-циклопропилметансульфонил-Ы-[1-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-карбонил)пропил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
(К)-3-фенилметансульфонил-Ы-[1-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-карбонил)пропил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
(Κ)-Ν-[1 -(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-карбонил)пропил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[ 1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[(Б)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Б)-1 -[(Б)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-тиофен-2илэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[ 1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[(Б)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[(Б)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
- 107 007335 трет-бутиловый эфир (Я)-1-{1-[гидрокси-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пропилкарбамоил}-
2-фенилметансульфонилэтил)карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир ((Я)-2-циклопропилметансульфонил-1-{(8)-1-[(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил) гидроксиметил]пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[ 1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[(8)-1 -(гидрокситиазол-2-илметил)-3 -фенилпропилкарбамоил]-2фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир (Я)-1-{ 1-[гидрокси(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пропилкарбамоил}-
2- фенилметансульфонилэтил)карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир ((Я)-2-циклопропилметансульфонил-1-{(8)-1-[(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил) гидроксиметил] пропилкарбамоил}этил) карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[ 1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(Я)-1 -[(8)-1 -(гидрокситиазол-2-илметил)-3 -фенилпропилкарбамоил]-2фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир (Я)-2-фенилметансульфонил-1-{(8)-1-[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)гидроксиметил]пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты;
(Я)-Ы-[1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-[циклопропилметил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3 -фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид;
(Я)-Ы-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-изопропиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-диметилиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран4-иламино)пропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(1 -метилпиперидин-4-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(бистиофен-2-илметиламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(8)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-3-тиофен-2илпропионамид;
(8)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-изопропиламино-3-тиофен-2-илпропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-изопропиламино-
3- фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-
4- иламино)пропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран4-иламино)пропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-[(2-метоксиэтил)-(тетрагидропиран-4ил)амино]-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-циклогексиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-диметиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
М-цианометил-3-циклогексилпропионамид;
М-цианометил-3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропионамид;
- 108 007335 тиазол-2-иламид 3-(3-циклогексилпропиониламино)-2-оксо-5-фенилпентановой кислоты;
3-циклогексил-№(1 -формил-3 -фенилпропил)пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-№[(8)-1-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропил] пропионамид;
№[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)пропил]-2-(2-цианофениламино)-3-циклогексилпропионамид; №цианометил-3-циклогексил-2-(4-метоксифенокси)пропионамид;
2-бензилокси-№цианометил-3-циклогексилпропионамид; (Я)-№[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)бутил]-2-бензилокси-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-№[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-метоксиметокси-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(8)-№[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)бутил]-2-гидрокси-3-фенилпропионамид;
(Я)-№[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-3 -фенилметансульфонил-2-триизопропилсиланилоксипропионамид;
(Я)-№[(8)-1-(1-бензотиазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-2-гидрокси-3-фенилметансульфонил-№[(8)-1-( 1 -пиридазин-3 -илметаноил)бутил]пропионамид; бензиламид (8)-3 -((Я)-2-гидрокси-3 -фенилметансульфонилпропаноиламино)-2-оксопентановой кислоты;
(Я)-№[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид;
(Я)-№[(8)-1-(1-бензотиазол-2-илметаноил)пропил]-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид;
(2Я,58)-2-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонилметил]-6-этокси-5-этилморфолин-3 -она;
и их соответствующих Ν-оксидов, и их пролекарств, и их защищенных производных, отдельных изомеров и смесей их изомеров;
и фармацевтически приемлемых солей и сольватов (например, гидратов) таких соединений, и их Νоксидов, и их пролекарств, и их защищенных производных, отдельных изомеров и смесей их изомеров.
15. Соединение по п.14, выбранное из группы, включающей (Я)-№цианометил-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид, (Κ.)-Ν-( 1 -циано-1 -тиофен-2-илметил)-2-гидрокси-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-№(1-циано-1 -тиофен-2-илметил)-3-[2-( 1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2гидроксипропионамид;
(Я)-№цианометил-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид;
(Я)-1-(цианометилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(Я)-1-(цианометилкарбамоил)-2-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир (Я)-(2-метоксиэтил)карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-диэтилкарбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-морфолин-4-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-4-этилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
(8)-1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-2-гидроксиметилпирролидин-1карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-(2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты;
(8)-1 -(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (тетрагидрофуран-2-илметил)карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-азетидин-1-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-циклопропил-1-карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-(2-метоксиэтил)-1-карбаминовой кислоты;
(8)-1 -(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (Я)-3 -гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты;
(8)-1 -(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-3 -гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты;
- 109 007335
1-(цианометилкарбамоил)-3-циклогексилпропиловый эфир (8)-морфолин-4-карбоновой кислоты;
(Я)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(К)-1-[(8)-1 -(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил] этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(К)-1-[(8)-1-(1-бензотиазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(Я)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(Я)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир диметилкарбаминовой кислоты;
(Я)-1-[(8)-1 -(1-бензилкарбамоилметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-1-[(8)-1 -(оксазоло [4,5-Ь]пиридин-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-1-[(8)-1-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-2-{(К)-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропаноиламино }-Νметокси-Ы-метилбутирамид;
(К)-3-[2-( 1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил] -И-((8)-1-формилпропил)-2-гидроксипропионамид;
(К)-М-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
бензиламид (8)-3 -{ 3 -[2-( 1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил]пропаноиламино }-2-оксопентановой кислоты;
Ν-[(8)-1-(1 -бензоксазол-2-илметаноил)пропил] -3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил] пропионамид;
Ν-[(8)-1-(1 -бензоксазол-2-илметаноил)-3-фенилпропил]-3-п-толилметансульфонилпропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-N-( 1 -этил-2,3-диоксо-3-пирролидин-1 -илпропил)пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-N-( 1 -этил-3-морфолин-4-ил-2,3-диоксопропил)пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-N-( 1 -этил-2,3-диоксо-3-пиперазин-1 -илпропил)пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-N-[3 -(1,1 -диоксо- 116-тиоморфолин-4-ил)-1-этил-2,3диоксопропил)пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-N-[1 -этил-3-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)-2,3диоксопропил)пропионамид;
диметиламид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2-оксопентановой кислоты;
циклопентилэтиламид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2-оксопентановой кислоты;
фениламид 3 -[3 -(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2-оксопентановой кислоты;
пиридин-3-иламид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2-оксопентановой кислоты;
(тетрагидропиран-4-ил)амид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2оксопентановой кислоты;
(1 -бензоилпиперидин-4-ил)амид 3 -[3 -(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2оксопентановой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амид 3-[3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропиониламино]-2оксопентановой кислоты;
(К)-М-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-(2-нитрофениламино)-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
N-[1-(бензоксазол-2-карбонил)пропил]-3-фенилметансульфонил-2-(пиримидин-2-иламино)пропионамид;
(К)-М-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)бутил]-2-(5-нитротиазол-2-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(1-(8)-циано-3-фенилпропил)амид(28)-4,4-дифтор-2-гидрокси-5-фенилпентановой кислоты;
N-(1(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(8)-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)-4-фенилбутирамид; N-(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(8)-фтор-4-фенилбутирамид;
N-(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-2,2-дифтор-4-фенилбутирамид;
- 110 007335 №(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(8)-гидрокси-4-фенилбутирамид;
№(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(Я)-гидрокси-4-фенилбутирамид;
№(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-2-(Я)-метокси-4-фенилбутирамид;
(1-цианоциклопропил)амид 2,2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты;
№(1-(8)-циано-3-фенилпропил)-4-фенилбутирамид;
((8)-1-циано-3-фенилпропил)амид 2,2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты;
№(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид;
№(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)-3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропионамид;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-трет-бутилкарбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)этиловый эфир (Я)-карбаминовой кислоты;
1-(цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтиловый эфир (8)-карбаминовой кислоты;
1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир (Я)-морфолин-4карбоновой кислоты;
1-(4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир (Я)-морфолин-
4-карбоновой кислоты;
3-циклогексил-2-гидрокси-Ы-[1-(оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-карбонил)пропил]пропионамид;
(Я)-Ы-[1 -(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-2-изопропиламино-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[1 -(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-3 -фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино) пропионамид;
(Я)-Ы-[1-(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[1 -(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-2-диметиламино-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3 -фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(бистиофен-2-илметиламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-дибензиламино-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(8)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-3-тиофен-2-илпропионамид;
(8)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-изопропиламино- 3-тиофен-2-илпропионамид;
(Я)-Ы-[1-(бензотиазол-2-карбонил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино) пропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3 -фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-изопропиламино-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-[(2-метоксиэтил)-(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогексиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(Я)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-диметиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(18)-Ы-[1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-(8)-фтор-4-фенилбутирамид;
[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]амид 2, 2-дифтор-5-фенилпентановой кислоты;
(8)-1-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил) пропилкарбамоил]-2-циклогексилэтиловый эфир морфолин-
4-карбоновой кислоты;
(8)-2-циклогексил-1-[(8)-1-(оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-2-циклогексил-1-[(8)-1-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-2-циклогексил-1-[(8)-1-(5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
(8)-1-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]-3 -циклогексилпропиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир 4-[4,4-диметил-2-(морфолин-4-карбонилокси)пентаноиламино]-3-оксоазепан-1карбоновой кислоты;
(Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3 -циклопропилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-
4-иламино)пропионамид;
- 111 007335 (К)-№[1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогексиламино-3-циклопропилметансульфонилпропионамид;
(Ε.)-Ν-|1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогептиламино-3 -циклопропилметансульфонилпропионамид;
(К)-3-циклопропилметансульфонил-№[(8)-3-фенил-1-(тиазол-2-карбонил)пропил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
(К)-№[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)-3-фенилпропил]-3-циклопропилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
(К)-3-циклопропилметансульфонил-№[1-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-карбонил)пропил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
(К)-3-фенилметансульфонил-№[1-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-карбонил)пропил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
(К)-№[1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-карбонил)пропил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)пропионамид;
трет-бутиловый эфир {(К)-1-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(8)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-тиофен-2илэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир (К)-1-{1-[гидрокси-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пропилкарбамоил}-
2-фенилметансульфонилэтил)карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир ((К)-2-циклопропилметансульфонил-1-{(8)-1-[(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3 ил)гидроксиметил]пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[ 1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[(8)-1 -(гидрокситиазол-2-илметил)-3 -фенилпропилкарбамоил]-2фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир (К)-1-{1-[гидрокси-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пропилкарбамоил}-
2-фенилметансульфонилэтил)карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир ((К)-2-циклопропилметансульфонил-1-{(8)-1-[(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3 ил)гидроксиметил]пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[ 1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2циклопропилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир {(К)-1 -[(8)-1 -(гидрокситиазол-2-илметил)-3 -фенилпропилкарбамоил]-2фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир (К)-2-фенилметансульфонил-1-{(8)-1-[(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) гидроксиметил] пропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты;
(К)-№[1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-[циклопропилметил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-№[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-№[1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3 -фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид;
(К)-№[1 -(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-изопропиламино-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-№[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-диметилиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-№[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран4-иламино)пропионамид;
- 112 007335 (К)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(1 -метилпиперидин-4-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(бистиофен-2-илметиламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-дибензиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(8)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-3-тиофен-2илпропионамид;
(8)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-изопропиламино-3-тиофен-2-илпропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-изопропиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[1-(бензотиазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран4-иламино)пропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-3-фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран4-иламино)пропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-[(2-метоксиэтил)-(тетрагидропиран-4-ил) амино]-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-циклогексиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-илгидроксиметил)бутил]-2-диметиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид;
Чцианометил-3-циклогексилпропионамид;
Чцианометил-3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)пропионамид;
тиазол-2-иламид 3-(3-циклогексилпропионамино)-2-оксо-5-фенилпентановой кислоты;
3-циклогексил-Ы-(1 -формил-3 -фенилпропил) пропионамид;
3-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-Ы-[(8)-1-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропил] пропионамид;
Ч[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)пропил]-2-(2-цианофениламино)-3-циклогексилпропионамид;
Чцианометил-3-циклогексил-2-(4-метоксифенокси)пропионамид;
2-бензилокси-Ы-цианометил-3-циклогексилпропионамид; (К)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)бутил]-2-бензилокси-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-метоксиметокси-3-фенилметансульфонилпропионамид;
(8)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)бутил]-2-гидрокси-3-фенилпропионамид; (К)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-3-фенилметансульфонил-2-триизопропилсиланилоксипропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(1-бензотиазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3 -фенилметансульфонилпропионамид;
(К)-2-гидрокси-3-фенилметансульфонил-Ы-[(8)-1-( 1 -пиридазин-3 -илметаноил)бутил]пропионамид; бензиламид (8)-3 -((К)-2-гидрокси-3 -фенилметансульфонилпропаноиламино)-2-оксопентановой кислоты;
(К)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид;
(К)-Ы-[(8)-1-(1-бензотиазол-2-илметаноил)пропил]-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид и (2К,58)-2-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонилметил]-6-этокси-5-этилморфолин-3 -он.
16. Соединение по п.15, выбранное из группы, состоящей из (К)-1-(цианометилкарбамоил)-2-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 31), (К)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 11), (К)-1-[(8)-1 -(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил] этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 14), (К)-1-[(8)-1 -(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-[2-(1,1дифторметокси)фенилметансульфонил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 15), (К)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты (соединение 19),
- 113 007335 (Я)-1-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир диметилкарбаминовой кислоты (соединение 20), (Я)-1-[(8)-1 -(1-бензилкарбамоилметаноил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 25), (8)-1-[(8)-1 -(оксазо [4,5-Ь]пиридин-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты, (8)-1-[(8)-1-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты, (Я)-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-Ы-((8)-1-формилпропил)-2-гидроксипропионамид, (Я)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропионамид, бензиламид (8)-3-{3-[2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонил]пропаноиламино }-2оксопентановой кислоты, (Я)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-2-(2-нитрофениламино)-3 -фенилметансульфонилпропионамид, (Я)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)бутил]-2-(5-нитротиазол-2-иламино)-3-фенилметансульфонилпропионамид, (Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-3 -фенилметансульфонил-2-(тетрагидропиран-4иламино)пропионамид, (Я)-Ы-[(8)-1 -(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-изопропиламино-3 -фенилметансульфонилпропионамид, (Я)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-[(2-метоксиэтил)-(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3фенилметансульфонилпропионамид, (Я)-Ы-[(8)-1-(бензоксазол-2-карбонил)бутил]-2-циклогексиламино-3-фенилметансульфонилпропионамид, (8)-2-циклогексил-1-[(8)-1-(оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-карбонил)пропилкарбамоил]этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты, бензальдегид (8)-3-((Я)-2-гидрокси-3-фенилметансульфонилпропаноиламино)-2-оксопентановой кислоты, (Я)-Ы-[(8)-1-(1-бензоксазол-2-илметаноил)пропил]-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонил]-2-гидроксипропионамид.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.2 в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
19. Способ лечения заболевания у животного, при котором подавление активности катепсина 8 может предотвратить, подавить или облегчить патологию или симптоматику заболевания, причем данный способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или 2.
20. Применение соединения по п.1 или 2 в производстве лекарственного средства для лечения заболевания у животного, при котором активность катепсина 8 способствует патологии и/или симптоматике заболевания.
EA200301203A 2001-06-01 2002-06-03 Новые соединения и композиции как ингибиторы катепсина EA007335B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29530101P 2001-06-01 2001-06-01
PCT/US2002/017411 WO2002098850A2 (en) 2001-06-01 2002-06-03 Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200301203A1 EA200301203A1 (ru) 2004-04-29
EA007335B1 true EA007335B1 (ru) 2006-08-25

Family

ID=23137113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200301203A EA007335B1 (ru) 2001-06-01 2002-06-03 Новые соединения и композиции как ингибиторы катепсина

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20040142999A1 (ru)
EP (1) EP1397340A2 (ru)
JP (1) JP2004535422A (ru)
KR (1) KR20040015725A (ru)
CN (1) CN1512983A (ru)
AU (1) AU2002305790B2 (ru)
BR (1) BR0210912A (ru)
CA (1) CA2448418A1 (ru)
EA (1) EA007335B1 (ru)
HR (1) HRP20030995A2 (ru)
IL (1) IL159125A0 (ru)
MX (1) MXPA03010766A (ru)
NO (1) NO20035328D0 (ru)
NZ (1) NZ528944A (ru)
PL (1) PL367128A1 (ru)
RS (1) RS94603A (ru)
WO (1) WO2002098850A2 (ru)
ZA (1) ZA200308392B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL156577A0 (en) * 2000-12-22 2004-01-04 Axys Pharm Inc Selective cathepsin s inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
US6982263B2 (en) * 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
JP2005514353A (ja) * 2001-11-14 2005-05-19 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド カテプシンｓ阻害剤としてのオリゴペプチドおよびそれらを含有する組成物
US7223755B2 (en) * 2002-03-29 2007-05-29 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Hydroxymorpholinone derivative and medicinal use thereof
JP2005526830A (ja) * 2002-04-16 2005-09-08 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヘテロアリール及び不飽和ヘテロシクロアルキルマグネシウム試薬の製造方法及び使用
WO2004000838A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
EP1537074B1 (en) * 2002-09-04 2019-02-27 Merck Canada Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
ES2534222T3 (es) 2003-09-18 2015-04-20 Virobay, Inc. Compuestos que contienen haloalquilo como inhibidores de la cisteína proteasa
CA2547591C (en) * 2003-10-24 2010-08-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
WO2005063742A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Axys Pharmaceuticals, Inc. Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
JP5154944B2 (ja) 2004-12-02 2013-02-27 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼインヒビターとしてのスルホンアミド含有化合物
NZ561681A (en) 2005-03-21 2011-01-28 Virobay Inc Alpha ketoamide compounds as cysteine protease inhibitors
WO2006102535A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Celera Genomics Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
MX2009003563A (es) 2006-10-04 2009-04-15 Virobay Inc Compuestos que contienen di-fluoro como inhibidores de proteasa de cisteina.
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
MX2012006652A (es) * 2009-12-10 2012-11-30 Medivir Uk Ltd Inhibidores de proteasa de cisteina.

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
DE3606480A1 (de) * 1986-02-28 1987-09-03 Behringwerke Ag Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CA2111930A1 (en) * 1992-12-25 1994-06-26 Ryoichi Ando Aminoketone derivatives
US5486623A (en) * 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5498616A (en) * 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
US6022861A (en) * 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6124333A (en) * 1995-06-22 2000-09-26 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
WO1997021690A1 (en) * 1995-11-28 1997-06-19 Cephalon, Inc. D-amino acid derived inhibitors of cysteine and serine proteases
US6004933A (en) * 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6114310A (en) * 1998-01-23 2000-09-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
US5942640A (en) * 1998-04-20 1999-08-24 American Cyanamid Company Process for the manufacture of N-(1-cyanoalkyl)-2-phenoxypropionamide derivatives
AU4415899A (en) * 1998-06-03 1999-12-20 Cortech, Inc. Alpha-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors
US5998390A (en) * 1998-09-28 1999-12-07 The Research Foundation Of State University Of New York Combination of bisphosphonate and tetracycline
EE04911B1 (et) * 1999-03-15 2007-10-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. Ühend ja farmatseutiline kompositsioon proteaasi inhibiitoritena, nende kasutamine ning meetod selle ühendi valmistamiseks
TW200404789A (en) * 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
AU779177B2 (en) * 1999-03-15 2005-01-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
AU777472B2 (en) * 1999-09-16 2004-10-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin S inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1397340A2 (en) 2004-03-17
EA200301203A1 (ru) 2004-04-29
KR20040015725A (ko) 2004-02-19
BR0210912A (pt) 2004-08-31
CN1512983A (zh) 2004-07-14
NO20035328D0 (no) 2003-11-28
WO2002098850A2 (en) 2002-12-12
MXPA03010766A (es) 2005-03-07
IL159125A0 (en) 2004-05-12
JP2004535422A (ja) 2004-11-25
AU2002305790B2 (en) 2008-01-31
ZA200308392B (en) 2005-01-28
HRP20030995A2 (en) 2005-08-31
PL367128A1 (en) 2005-02-21
CA2448418A1 (en) 2002-12-12
RS94603A (en) 2007-02-05
NZ528944A (en) 2007-09-28
WO2002098850A3 (en) 2003-04-24
US20040142999A1 (en) 2004-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7090100B2 (ja) 疼痛の処置のための１１，１３－修飾サキシトキシン：
EA007335B1 (ru) Новые соединения и композиции как ингибиторы катепсина
JP6110937B2 (ja) ＡＰＰ、ＢＡＣＥ１、およびＢＡＣＥ２の阻害剤としての複素環式置換ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
EP3634404B1 (en) Pyrazole magl inhibitors
US20090105305A1 (en) Therapeutic Agents - 550
CA2850166A1 (en) Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
AU2005247906A1 (en) Substituted 2-quinolyl-oxazoles useful as PDE4 inhibitors
KR20120016646A (ko) 시클로펜타〔ｃ〕피롤-２-카르복실레이트 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도
RU2316546C2 (ru) Новые соединения в качестве ингибиторов катепсина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ их получения
EA018995B1 (ru) Производные карбаматов алкилтиазолов, их получение и их применение в терапии
RU2346943C2 (ru) Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина
JP2023509495A (ja) ＲＯＲγｔ阻害剤、その製造方法及び使用
EP4329877A1 (en) Substituted amide macrocyclic compounds with orexin-2 receptor agonist activity
AU2002305790A1 (en) Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin S inhibitors
JP2016514709A (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのジェミナル置換シアノエチルピラゾロピリドン
US7101880B2 (en) Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
JP2023500263A (ja) アドレナリン受容体ａｄｒａｃ２の阻害剤
UA129205C2 (uk) Похідні альфа-d-галактопіранозиду
SG178043A1 (en) Substituted benzamide derivatives as glucokinase (gk) activators
TW202039479A (zh) 化合物
US20030199506A1 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
RU2424239C2 (ru) Гетероциклические соединения и фармацевтические композиции как ингибиторы катепсина s
US7816378B2 (en) Cyclic ketal beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
WO2018045906A1 (zh) 2-酰氨基噻唑类衍生物及其制备方法与用途
US8921576B2 (en) Spiroindoline compound, and medicinal agent comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU