EA007066B1 - Производные триазолохинолина, применимые в качестве лигандов аденозиновых рецепторов - Google Patents
Производные триазолохинолина, применимые в качестве лигандов аденозиновых рецепторов Download PDFInfo
- Publication number
- EA007066B1 EA007066B1 EA200400848A EA200400848A EA007066B1 EA 007066 B1 EA007066 B1 EA 007066B1 EA 200400848 A EA200400848 A EA 200400848A EA 200400848 A EA200400848 A EA 200400848A EA 007066 B1 EA007066 B1 EA 007066B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- branched
- compounds
- solvates
- salts
- Prior art date
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 title description 6
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 1,3-butadienyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 31
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 claims description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 2
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 claims description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 claims 1
- CTVDPRQKVHCUBZ-UHFFFAOYSA-O pyridin-1-ium-1,2-diamine Chemical class NC1=CC=CC=[N+]1N CTVDPRQKVHCUBZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 26
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RRHVNLMYGHTZJC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloroquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(C#N)C(N)=NC2=C1 RRHVNLMYGHTZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 4
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 4
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 4
- OAIJQSLFIIMPOI-UHFFFAOYSA-N amino 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)ON)C=C1 OAIJQSLFIIMPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- GDPMJKCQQSPYMH-UHFFFAOYSA-O 1,2-diamino-4-(furan-2-ylmethylamino)quinolin-1-ium-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=CC=CC2=[N+](N)C(N)=C(C#N)C=1NCC1=CC=CO1 GDPMJKCQQSPYMH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XMNBZTMWILHWPS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(benzylamino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N)=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 XMNBZTMWILHWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCLFCZKVPRPRDS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(furan-2-ylmethylamino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N)=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CO1 MCLFCZKVPRPRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LELCQSVSHYQGMI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(thiophen-2-ylmethylamino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N)=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CS1 LELCQSVSHYQGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010060261 Adenosine A3 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000008161 Adenosine A3 Receptor Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QLVSHVIFLZEWNM-HIDXMTOYSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-6-cyclopentyl-8H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1N=C2C(N)(C3CCCC3)N=CN=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O QLVSHVIFLZEWNM-HIDXMTOYSA-N 0.000 description 1
- JADDQZYHOWSFJD-RWFUBLIZSA-N (2S,3R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxy-2-oxolanecarboxamide Chemical compound OC1[C@@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-RWFUBLIZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DSERZPJIBBIWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-4-(benzylamino)quinolin-1-ium-3-carbonitrile 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound S(=O)(=O)([O-])C1=CC=C(C)C=C1.N[N+]1=C(C(=C(C2=CC=CC=C12)NCC1=CC=CC=C1)C#N)N DSERZPJIBBIWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSSOCWKLHRHSAA-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-4-(furan-2-ylmethylamino)quinolin-1-ium-3-carbonitrile 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound S(=O)(=O)([O-])C1=CC=C(C)C=C1.N[N+]1=C(C(=C(C2=CC=CC=C12)NCC=1OC=CC1)C#N)N HSSOCWKLHRHSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFFURVRYEKZMCR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-4-(thiophen-2-ylmethylamino)quinolin-1-ium-3-carbonitrile 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound S(=O)(=O)([O-])C1=CC=C(C)C=C1.N[N+]1=C(C(=C(C2=CC=CC=C12)NCC=1SC=CC1)C#N)N YFFURVRYEKZMCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSGZIMDIHBXIN-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ZRSGZIMDIHBXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKBIWBLJHCVOP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-oxo-1h-quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C#N)C(N)=NC2=C1 USKBIWBLJHCVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNTSNWXRUCQSSY-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-b][1,8]naphthyridine Chemical compound C1=C2C=CC=NC2=NC2=NNN=C21 MNTSNWXRUCQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGLRGMVWMQLOCO-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-h]quinoline Chemical group C1=CC2=CC=CN=C2C2=C1N=NN2 FGLRGMVWMQLOCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007470 Adenosine A2B Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085273 Adenosine A2B receptor Proteins 0.000 description 1
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 1
- FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N DPCPX Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCCC1 FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000783645 Homo sapiens Adenosine receptor A3 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 240000003152 Rhus chinensis Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002580 adenosine A3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000001091 dromotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 102000046278 human ADORA3 Human genes 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N n6-cyclopentyladenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCCC3)=C2N=C1 SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Transplantation (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к лигандам аденозиновых Арецепторов общей формулы (I), которые предпочтительно являются антагонистами, а также к их солям, сольватам и изомерам, и к содержащим их фармацевтическим композициям, к применению соединений общей формулы (I) , а также их солей, сольватов и изомеров, к получению соединений общей формулы (I) и их солей, сольватов и изомеров, кроме того, к новым промежуточным соединениям общей формулы (II) и их получению.
Description
Данное изобретение относится к лигандам аденозиновых А3 рецепторов общей формулы (I), которые предпочтительно являются антагонистами, а также их солям, сольватам и изомерам, к содержащим их фармацевтическим композициям и к применению соединений общей формулы (I), а также их солей, сольватов и изомеров, к получению соединений общей формулы (I) и их солей, сольватов и изомеров, и, кроме того, к новым промежуточным соединениям общей формулы (II) и их получению.
Аденозин представляет собой хорошо известный компонент нескольких эндогенных молекул (АТФ, НАД4, нуклеиновых кислот). Кроме того, он играет важную регуляторную роль во многих физиологических процессах. Воздействие аденозина на функцию сердца было открыто в 1929 (Огигу апб 8хеп1§убг§у1, 1 Рйу8ю1 68:213, 1929). Определение возрастающего числа физиологических функций, опосредованных аденозином, и открытие новых подтипов аденозиновых рецепторов открывают возможности для терапевтического применения конкретных лигандов (Ройке, 8. А. апб Ошпп, К. 1. Вюогдашс апб Μβάίοίпа1 СйешкРу 6:619, 1998).
В настоящее время аденозиновые рецепторы делят на три основных класса: Аь А2 и А2. Подтип А! является частично ответственным за ингибирование аденилатциклазы путем связывания с С, белком мембраны, частично влияет на другие системы вторичных мессенджеров. Подтип А2 рецепторов можно подразделить на два дополнительных подтипа - А2а и А2Р, которые являются рецепторами, стимулирующими активность аденилатциклазы.
Последовательность аденозиновых А3 рецепторов недавно была установлена на основании изучения библиотеки сДНК яичек крыс. Позже подтвердилось, что она соответствует новому функциональному аденозиновому рецептору. Активация А3 рецепторов связана также с несколькими системами вторичных мессенджеров: например, ингибирование аденилатциклазы, и стимуляция фосфолипазы С и Ό.
Аденозиновые рецепторы обнаружены в нескольких органах и регулируют функции этих органов. Как А1, так и А2а рецепторы играют важную роль в центральной нервной и сердечно-сосудистой системах. В ЦНС аденозин ингибирует высвобождение синаптических медиаторов, действие которых опосредовано А! рецепторами. А! рецепторы также опосредуют отрицательные инотропный, хронотропный и дромотропный эффекты аденозина в сердце. Аденозиновые А2а рецепторы, расположенные в стриатуме в относительно большем количестве, демонстрируют функциональное взаимодействие с допаминовыми рецепторами в регулировании синаптической трансмиссии. Аденозиновые А2а рецепторы на эндотелиальных и гладкомышечных клетках ответственны за вазодилатацию, вызванную аденозином.
На основе идентификации тРНК полагают, что аденозиновые А2Р рецепторы широко распределены в различных тканях. Они идентифицированы почти в каждом типе клеток, но самая высокая их экспрессия в кишечнике и мочевом пузыре. Данный подтип, вероятно, также имеет важную регуляторную функцию в регуляции сосудистого тонуса и участвует в функционировании тучных клеток.
В отличие от рецепторов А1 и А2а, распределение которых в тканях определяют на белковом уровне, наличие А2Ь и А3 рецепторов определяют, исходя из уровня тРНА. Уровни экспрессии для аденозиновых А3 рецепторов довольно низки по сравнению с другими подтипами и сильно зависят от вида. Аденозиновые А3 рецепторы экспрессированы прежде всего в центральной нервной системе, яичке, иммунной системе и, по-видимому, вовлечены в модуляцию высвобождения медиаторов из тучных клеток в немедленной реакции гиперчувствительности.
Антагонисты А3, сведения о которых опубликованы в литературе, принадлежат к группам флавоноидов, производным 1,4-дигидропиридина, триазолохиназолинам, триазолонафтиридинам и тиазолопиримидинам. Данное изобретение относится к новому типу эффективных антагонистов А3 рецепторов, которые имеют триазолохинолиновую структуру.
Для терапевтического применения важно обеспечить, чтобы связывание молекулы с аденозиновыми рецепторами А1, А2а и А2Р подтипов не происходило или происходило только в случае очень высокой концентрации. Данное изобретение относится к соединениям общей формулы (I), а также к их солям, сольватам и изомерам, которые обладают высокой селективностью к аденозиновым рецепторам А3 подтипа.
Цель авторов данного изобретения состояла прежде всего в том, чтобы получить лиганды А3 рецепторов триазолохинолиновой структуры, которые предпочтительно являются антагонистами с сильным антагонистическим действием и проявляют высокую селективность в отношении рецепторов А3, т. е. они ингибируют рецепторы А3 в намного более низкой концентрации, чем они ингибируют рецепторы Аь А2а и А2Р. Другой целью авторов были новые соединения с такими стабильностью, биодоступностью, терапевтическим индексом и данными по токсичности, которые позволяют разработать на их основе лекарственные средства, и, благодаря их подходящему энтеральному всасыванию, данные соединения можно вводить перорально.
Авторы данной заявки пришли к выводу, что соединения общей формулы (I), где
К1 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4алкильную группу; К2 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4алкильную группу;
К3 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4алкильную группу; или фенильную группу, тиенильную группу или фурильную группу, необязательно замещенную одной или
- 1 007066 более неразветвленной или разветвленной С1_4алкильной группой, неразветвленной или разветвленной С1-4алкоксигруппой, или атомом галогена;
К4 и К5 образуют вместе 1,3-бутадиенильную группу, необязательно замещенную метилендиоксигруппой или одной или более неразветвленной или разветвленной С1-4алкильной группой, неразветвленной или разветвленной С1-4алкоксигруппой, гидроксильной группой или атомом галогена;
К6 обозначает атом водорода или цианогруппу, аминокарбонильную группу, С1-4алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу.
К7 обозначает фенильную группу, бензильную группу, тиенильную группу или фурильную группу, необязательно замещенную метилендиоксигруппой или одной или более неразветвленной или разветвленной С1-4алкильной группой, неразветвленной или разветвленной С1-4алкоксигруппой, гидроксильной группой, трифторметильной группой, цианогруппой или атомом галогена, амино, моно- или диалкиламиногруппой; или обозначает 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий один атом азота;
X обозначает -СН2-группу, -ΝΗ-группу, -ПК12-группу или атом серы, или атом кислорода, или сульфогруппу, или сульфоксигруппу, где К12 обозначает неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу, или С3-6циклоалкильную группу;
η обозначает 0, 1 или 2;
и их соли, сольваты и оптически активные изомеры и их соли и сольваты, отвечают вышеуказанным критериям.
Значения перечисленных выше заместителей подробно показаны ниже.
Под термином «неразветвленная или разветвленная С1-4алкильная группа» авторы изобретения имеют в виду метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, вторбутильную, трет-бутильную группу, предпочтительно этильную или метильную группу.
Используя термин «неразветвленная или разветвленная С1-4алкоксигруппа», авторы имеют в виду метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, предпочтительно этокси- или метоксигруппу.
Ароматический гетероцикл, содержащий один атом азота, означает пиррольный, пиридиновый цикл.
Соли соединений общей формулы (I) обозначают соли, образованные с неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Предпочтительными солями являются соли, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами, такими например, как соляная кислота, серная кислота, этансульфоновая кислота, винная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота.
Сольваты означают сольваты, образованные с различными растворителями, например с водой или этанолом.
Соединения общей формулы (I) обладают геометрической и оптической изомерией, следовательно, данное изобретение также относится к смесям геометрических изомеров, к рацематам или оптически активным геометрическим изомерам, а также к их солям и сольватам.
Подходящая группа соединений общей формулы (I) образована соединениями общей формулы (1а), где
К1 обозначает атом водорода или метильную группу;
К2 обозначает атом, водорода или метильную группу;
К3 обозначает фенильную, тиенильную или фурильную группу;
К8, К9, К10 и К11 независимо друг от друга обозначают атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С1-4алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена, или
К8 и К11 обозначают атом водорода, а К9 и К10 вместе образуют метилендиоксигруппу,
К6 обозначает атом водорода или цианогруппу;
К7 обозначает 4-метоксифенильную группу, 3-метилфенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 2-тиенильную группу, 3-пиридильную группу, 3-гидроксифенильную группу или 2-фурильную группу;
X обозначает -ΝΗ-группу или атом кислорода и η обозначает 1, и их солями, сольватами, оптически активными изомерами и их солями и сольватами.
Особенно подходящими являются следующие соединения, соответствующие критериям, указанным выше:
2-(4-метоксифенил)-9-бензиламино-10-циано-8-триазоло[1,5-а]хинолин,
2-(2-фурил)-9-(2-фурилметиламино)-10-циано-8-триазоло[1,5-а]хинолин,
2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-(2-фурилметиламино)-10-циано-8-триазоло[1,5-а]хинолин,
2-(3-пиридил)-9-(2-тиенилметиламино)-10-циано-8-триазоло[1,5-а]хинолин, 2-(3-гидроксифенил)-9-(2-тиенилметиламино)-10-циано-8-триазоло[1,5-а]хинолин, и их соли, сольваты, оптически активные изомеры и их соли и сольваты.
- 2 007066
В соответствии с другим аспектом данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала соединения общей формулы (I) или их изомеры, соли и сольваты, которые предпочтительно являются композициями для перорального введения, но соответствующие композиции для ингаляции, парентерального и трансдермального введения также являются предметами данного изобретения. Вышеуказанные фармацевтические композиции могут быть твердыми или жидкими, например, в виде таблеток, пилюль, капсул, пластинок (пастилок), растворов, суспензий или эмульсий. Твердые композиции, прежде всего таблетки и капсулы, являются предпочтительными фармацевтическими формами.
Вышеуказанные фармацевтические композиции получают, применяя обычные фармацевтические эксципиенты и стандартные способы.
Соединения общей формулы (I) могут быть использованы при лечении патологий, в развитии которых участвует рецептор А3.
Соединения данного изобретения, имеющие селективную активность в отношении А3 рецептора, могут быть использованы при терапии и/или профилактике нарушений деятельности сердца, почек, дыхательной системы и центральной нервной системы. Они ингибируют защитное действие аденозина в растущих опухолевых клетках, предотвращают дегрануляцию тучных клеток, ингибируют продуцирование цитокина, уменьшают внутриглазное давление, ингибируют выделение ΤΝΕα, ингибируют миграцию эозинофилов, нейтрофилов и других иммунных клеток, ингибируют бронхоконстрикцию и экстравазацию плазмы.
На основании указанных эффектов, антагонисты аденозиновых рецепторов А3 данного изобретения могут быть применимы в терапии в качестве противовоспалительных, противоастматических, противоишемических, антидепрессивных средств, антиаритмических, защищающих почки лекарств, противоопухолевых средств и средств против болезни Паркенсона и средств, усиливающих когнитивные способности. Они также могут применяться при лечении или профилактики реперфузионного повреждения миокарда, хронических обструктивных заболеваний легких (ΟΟΡΌ) и респираторного дисстресссиндрома у взрослых (АВЭ8), включающих хронический бронхит, эмфизему легких или одышку, аллергические реакции (например, ринит, реакции, вызванные растением сумах, уртикарная сыпь, склеродерма, артрит), другие аутоиммунные болезни, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Аддисона, болезнь Крона, псориаз, ревматизм, гипертензия, нарушения неврологической функции, глаукома и диабет (Κ.Ν. Κίοΐζ, №шпуп-8с111шебЬегд'5 Агсй. Рйагтасо1. 362:382, 2000; Ρ.Ο. Вага1б1 е§ Ρ.Α. Вогеа, ΤίΡδ 21:456, 2000).
Соединения данного изобретения могут быть предпочтительными для применения при лечении таких заболеваний, как, например, астма, ΟΟΡΌ и АВЭ8, глаукома, опухоли, аллергические и воспалительные заболевания, ишемия, гипоксия, аритмия и болезни почек.
Согласно еще одному аспекту, данное изобретение относится к применению соединений общей формулы (I) при лечении вышеуказанных видов патологий. Предлагаемая дневная доза составляет от 0,1 до 1000 мг активного ингредиента и зависит от природы и тяжести заболевания, пола, веса и т. п. больного.
Дополнительным предметом данного изобретения является получение соединений общей формулы (I), а также промежуточные соединения общей формулы (II) сами по себе.
Промежуточные соединения общей формулы (II) представляют собой новые соединения. Заместители общих формул (II), (III) и (IV) имеют такие значения, как определено выше.
В способе по данному изобретению 1,2-диаминоазиниевую соль общей формулы (II) вводят в реакцию с соединением общей формулы (VII), где В7 определен выше, а Υ обозначает атом водорода, атом галогена или С1-4алкоксигруппу, предпочтительно с подходящим галогенангидридом кислоты или сложным эфиром (Ό/Ψ. ВоЬейкоп, 1. Меб. Сйет., 28, 25 717, (1985)), и соединение общей формулы (I), полученное таким образом, если необходимо, превращают в его соли, сольваты или выделяют его из его соли, сольвата и разделяют на геометрические или оптические изомеры.
Замыкание кольца можно осуществить в присутствии триэтиламина в диметилформамиде или в присутствии других соединений, известных как катализаторы реакций замыкания кольца аналогичного типа.
Замыкание кольца можно осуществлять в широком интервале температур, предпочтительно при температуре от 20 до 150°С.
Заместители соединений общей формулы (I) можно превратить друг в друга известными способами.
Соединения общей формулы (II), где значения В1, В2, В3, В4, В5, В6, X и п такие, как определено выше, можно получать несколькими известными способами, один из которых показан на схеме 1: Νаминированием соединений формулы (III), используя способы Ν-аминирования, известные в органической химии (Е.Е. О1оуег, В.Т. Во^Ьойоп, 1. Сйет. 8ос. Ρе^к^η. Тгапк I., 376, (1976), О. Т1таг1, Оу. На)05. 8.Ва1ог1 е§ А. Мекктег, Сйет. Вег., 125, 929 (1992)). В качестве Ν-аминирующего агента предпочтительно применяют О-тозилгидроксиламин, но также можно использовать другие известные Ν-аминирующие агенты.
- 3 007066
Соединения общей формулы (III), где значения Я1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6, X и η такие, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (IV) с помощью способов, которые сами по себе известны (Ναη Ζ1ιαη§. Вюогд. апб Меб. СЬет. Ьей., 10, 2825, (2000)).
Соединения общей формулы (IV), где значения Я4, Я5 и Я6 такие, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (V) с помощью способов, которые сами по себе известны (И.Ь. Ьеукеп, I. Не1егосус11е СЬет., 24, 1611, (1987)).
Соединения общей формулы (V), где значения Я4, Я5 и Я6 такие, как определено выше, могут быть получены с помощью методов, которые сами по себе известны (РПхег (Епс) патент США № 4175193).
Соединения данного изобретения общих формул (I), (II), (III) и (IV), их получение и биологическая активность наглядно показаны в следующих примерах, причем объем притязаний изобретения не огра ничивается данными примерами.
На фиг. 1 показаны соединения формулы (I),
На фиг. 2 - соединения формулы Ца),
На фиг. 3 - соединения формулы (II),
На фиг. 4 - соединения формулы (III),
На фиг. 5 - соединения формулы (IV),
На фиг. 6 - соединения формулы (V),
На фиг. 7 - соединения формулы (VI),
На фиг. 8 - соединения формулы (VII).
Примеры
Пример 1. 2-(4-Метоксифенил)-9-бензиламино-10-циано-8-триазоло [1,5-а]хинолин.
В общей формуле (I) Я1 и Я2 обозначают атомы водорода, Я3 обозначает фенильную группу, Я4 и Я5 вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, Я6 обозначает цианогруппу, Я7 обозначает 4метоксифенильную группу, X обозначает -ΝΗ-группу, η равно 1.
a) 2-Амино-3-циано- 4 -хлорхинолин.
Смесь 10 г 2-амино-3-циано-4-гидроксихинолина и 15 мл фосфорилхлорида нагревают при перемешивании при 110°С. Реакционную смесь охлаждают, выливают в смесь вода-лед (100 мл) и нейтрализуют 10% раствором гидроксида натрия (60 мл). Образовавшийся желтый осадок отфильтровывают и промывают 50 мл воды. После сушки получают 7,5 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 210°С.
ЯМР, δΗ (400 МГц, ДМСО-б6): 7,21 м.д., (с, 2Н, ΝΗ2), 7,35-7,40 м.д., (дд, 1Н, 6-Н), 7,53-7,57 м.д., (д, 1Н, 5-Н), 7,70-7,75 м.д., (дд, 1Н, 7-Н), 7,93-7,98 м.д., (д, 1Н, 8-Н).
b) 2-Амино-3-циано-4-бензиламинохинолин.
2-Амино-3-циано-4-хлорхинолин (5 г) и 11 мл бензиламина нагревают при перемешивании при 130°С. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл), образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой (50 мл). Бледно-желтый осадок перекристаллизовывают из диметилформамида и получают
5,2 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 206°С.
ЯМР, δΗ (400 МГц, ДМСО-б6): 5,02-5,03 м.д., (д, 2Н, Ν-СН), 6,22 м.д., (с, 2Н, ΝΗ2), 7,14-7,16 м.д., (дд, 1Н, 6-Н), 7,24-7,26 м.д., (дд, 1Н, 5-Н), 7,30 м.д., (с, 5Н, РЬ), 7,50-7,52 м.д., (дд, 1Н, 7-Н), 8,16-8,19 м.д., (д, 1Н, 8-Н), 8,30-8,33 м.д., (т, 1Н, ΝΗ).
c) Тозилат 1,2-диамино-3-циано-4-бензиламинохинолиния.
К раствору 2,0 г 2-амино-3-циано-4-бензиламинохинолина в 30 мл диметилформамида прибавляют по каплям раствор 1,78 г О-тозилгидроксиламина в 20 мл дихлорметана при 20°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, затем осадок отфильтровывают. Полученное белое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 3,1 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 207°С.
б) 2-(4-Метоксифенил)-9-бензиламино-10-циано-8-триазоло[1,5-а]хинолин.
К смеси 2,0 г тозилата 1,2-диамино-3-циано-4-бензиламинохинолиния и 15 мл пиридина прибавляют 2 г хлорангидрида анисовой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 8 ч. Смесь выливают в воду (50 мл), выпавшие кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 1,1 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 237°С.
ЯМР, δΗ (400 МГц, ДМСО-б6): 8,78 м.д. (т, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,10 (д, 2Н), 7,98 (т, 1Н), 7,39 (м, 5Н), 7,07 (д, 2Н), 5,14 (д, 2Н), 3,82 (с, 3Η).
Пример 2. 2-(2-Фурил)-9-(2-фурилметиламино)-10-циано-8-триазоло[1,5-а]хинолин.
В общей формуле (I) Я1 и Я2 представляют собой атом водорода, Я3 обозначает 2-фурильную группу, Я4 и Я5 вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, Я6 обозначает цианогруппу, Я7 обозначает 2фурильную группу, X обозначает -ΝΗ-группу, η равно 1.
а) 2-Амино-3-циано-4-(2-фурилметиламино)хинолин.
2-Амино-3-циано-4-хлорхинолин (5 г) и 1 мл фурилметиламина (фурфуриламина) нагревают при 130°С при перемешивании. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл), образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой (50 мл). Бледно-желтый осадок перекристаллизовывают из 20 мл этанола и получают 4,8 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 208°С.
- 4 007066
b) Тозилат 1,2-диамино-3-циано-4-(2-фурилметиламино)хинолиния.
К раствору 2,0 г 2-амино-3-циано-4-(2-фурилметиламино)хинолина в 30 мл диметилформамида прибавляют по каплям 1,78 г О-тозилгидроксиламина в 20 мл дихлорметана при 20°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, затем выпавшее в осадок белое кристаллическое вещество отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 2,1 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 211°С.
c) 2-(2-Фурил)-9-(2-фурилметиламино)-10-циано-8-триазоло[1,5-а]хинолин.
К смеси 2,0 г тозилата 1,2-диамино-3-циано-4-(2-фурилметиламино) хинолиния и 15 мл пиридина прибавляют 2 г хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 8 ч. Смесь выливают в воду (50 мл), выпавшие кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 1,1 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 203°С.
ЯМР, δΗ (400 МГц, ДМСО-46): 8,74 м.д. (т, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 7,90 (м, 3Η), 7,63 (м, 2Н), 7,14 (м, 1Н), 6,68 (м, 1Н), 6,44 (м, 2Н), 5,11 (д, 2Н).
Пример 3. 2-(3,4-Метилендиоксифенил)-9-(2-фурилметиламино)-10-циано-8-триазоло[1,5-а]хинолин.
В общей формуле (I) К1 и К2 представляют собой атом водорода, К3 обозначает фурильную группу, К4 и К5 вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, К6 обозначает цианогруппу, К7 обозначает 3,4метилендиоксифенильную группу, X обозначает -ΝΗ-группу, η равно 1.
а) 2-(3,4-Метилендиоксифенил)-9-(2-фурилметиламино)-10-циано-8-триазоло[1,5-а]хинолин.
К смеси 2,0 г тозилата 1,2-диамино-3-циано-4-(2-фурилметиламино)хинолиния и 15 мл пиридина прибавляют 2 г хлорангидрида 3,4-метилендиоксибензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 8 ч. Смесь выливают в воду (50 мл), выпавшие кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 1,4 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 185°С.
ЯМР, δΗ (400 МГц, ДМСО-46): 8,55 м.д. (м, 1Н), 8,51(д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 7,57-7,70 (м, 3Н), 7,05 (д, 1Н), 6,44 (м, 2Н), 6,11 (с, 2Н), 5,08 (д, 2Н).
Пример 4. 2-(3 -Пиридил)-9-(2-тиенилметиламино)-10-циано-8-триазоло [1,5-а]хинолин.
В общей формуле (I) К1 и К2 представляют собой атом водорода, К3 является 2-тиенильной группой, К4 и К5 вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, К6 обозначает цианогруппу, К7 обозначает 3пиридильную группу, X обозначает -ΝΗ-группу, η равно 1.
a) 2-Амино -3 -циано -4-(2-тиенилметиламино )хинолин.
2-Амино-3-циано-4-хлорхинолин (5 г) и 11 мл тиенилметиламина нагревают при 130°С при перемешивании. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл), образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой (50 мл). Бледно-желтый осадок перекристаллизовывают из 25 мл этанола и получают
5,2 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 208°С.
b) Тозилат 1,2-диамино-3-циано-4-(2-тиенилметиламино)хинолиния.
К раствору 2,0 г 2-амино-3-циано-4-(2-тиенилметиламино)хинолина в 30 мл диметилформамида прибавляют по каплям 1,78 г О-тозилгидроксиламина в 20 мл дихлорметана при 20°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, затем выпавшее в осадок белое кристаллическое вещество отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 2,1 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 198°С.
c) 2-(3-Пиридил)-9-(2-тиенилметиламино)-10-циано-8-триазоло [1,5-а]хинолин.
К смеси 2,0 г тозилата 1,2-диамино-3-циано-4-(2-тиенилметиламино)хинолиния и 20 мл диметилформамида прибавляют 4 мл триэтиламина и 4 г пиридин-3-карбоксальдегида. Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 8 ч. Смесь выливают в воду (50 мл), выпавшие кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 0,8 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 249°С.
ЯМР, δΗ (400 МГц, ДМСО-46): 9,25 м.д. (с, 1Н), 8,71 (м, 2Н), 8,35 (м, 3Η), 7,86 (м, 1Н), 7,51 (м, 3Η), 7,17 (м, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 5,25 (д, 2Н).
Пример 5. 2-(3-Гидроксифенил)-9-(2-тиенилметиламино)-10-циано-8-триазоло[1,5-а]хинолин.
В общей формуле (I) К1 и К2 представляют собой атом водорода, К3 является 2-тионильной группой, К4 и К5 вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, К6 обозначает цианогруппу, К7 обозначает 3гидроксифенильную группу, X обозначает -ΝΗ-группу, η равно 1.
а) 2-(3-Гидроксифенил)-9-(2-тиенилметиламино)-10-циано-8-триазоло[1,5-а]хинолин.
К смеси 2,0 г тозилата 1,2-диамино-3-циано-4-(2-тиенилметиламино)хинолиния и 20 мл диметилформамида прибавляют 4 мл триэтиламина и 4 г 3-гидроксибензальдегида. Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 8 ч. Смесь выливают в воду (50 мл), выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 0,9 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 248°С.
ЯМР, δΗ (400 МГц, ДМСО-46): 9,66 м.д. (с, 1Н), 8,81 (м, 1Н), 8,52 (м, 1Н), 8,35 (м, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 7,62 (м, 3Η), 7,44 (м,1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 5,29 (д, 2Н).
- 5 007066
Структура и физические характеристики других соединений общей формулы (I), полученных способом, описанным в примере 1, представлены в табл. I.
Таблица I
(I)
| №: | X | К3 | К4 | к5 | к7 | Т.пл. [°С] |
| б. | ΝΗ | Ό | с | 160 | ||
| 7. | ΝΗ | с | 231 | |||
| 8. | ΝΗ | 'к) | с | ОМе | 179 | |
| 9. | ΝΗ | с | ф он | 250 |
- 6 007066
| 10. | ΝΗ | ζ | φ ΟΜθ | 219 | |
| 11. | ΝΗ | С | ч!? | 220 | |
| 12. | ΝΗ | ζ | ό Ν | 250 | |
| 13. | ΝΗ | ό | С | ά. | 158 |
| 14. | ΝΗ | ό | ζ | φ 0=3 | 195 |
| 15. | ΝΗ | С | А | 298 | |
| 16. | ΝΗ | ζ | άΓ | 239 | |
| 17 | ΝΗ | ζ | <*3 | 216 |
- 7 007066
| 18. | ΝΗ | ' С | η Ме | 217 | |
| 19. | ΝΗ | Ό | С | А, | 260 |
| 20. | ΝΗ | Ό | МеО^^ | д. | 254 |
| 21. | О | Ό | С | хи | 232 |
| 22. | δ | Ό | с | о о X/ | 207 |
| 23. | 3=0 | Ό | ζ | Ό0 | 248 |
| 24. | ЗО2 | Ό | с | ΌΟ | 301 |
| 25. | 3 | Ό | с | 160 |
Структура и физические характеристики промежуточных соединений общей формулы (III), полученных способом, описанным в примере 1, представлены в табл. II.
Таблица II
- 8 007066
| №: | К1 | Η2 | Η3 | κ4 κ5 | X | η | Т.пл. [°С] |
| 26. | Η | Η | ΟΜβ Ό | С | ΝΗ | 1 | 192 |
| 27 . | Η | Η | ΤΑ. | С | ΝΗ | 1 | 202 |
| 28. | Η | Η | С | ΝΗ | 1 | 250 | |
| 29. | Η | Η | ττ | С | ΝΗ | 1 | 167 |
| 30. | Η | ,.'Μβ | Ό | С | ΝΗ | 1 | 183 |
| 31. | Η | ^Ме | Ό | С | ΝΗ | 1 | 182 |
| 32 | Η | Η | Ό | С | ΝΗ | 2 | 172 |
| 33. | Η | Η | & ο ο | С | ΝΗ | 2 | 143 |
| 34. | Η | Ό | С | ΝΗ | 2 | 129 | |
| 35. | Η | ^Ме | Ό | С | ΝΗ | 2 | 136 |
| 36. | Η | Η | Ό | ζ | Ν-Ме | 1 | 212 |
| 37. | Η | Η | Ό | С | 8 | 1 | 168 |
- 9 007066
Структура и физические характеристики промежуточных соединений общей формулы (IV), полученных способом, описанным в примере 1, представлены в табл. III.
Таблица III
- 10 007066
| №: | К.4 + В5 | Т.пл. [°С] |
| 44 . | X | 360 |
| 45. | СХ | 250 |
| 46. | X | 278 |
| 47 . | X | 283 |
| 48. | МеО^^ | 360 |
| 49. | ζ ОМе | 234 |
| 50. | Ме ес | 246 |
| 51. | ζ Ме | 267 |
| 52. | X | 293 |
Пример 53. Таблетки следующего состава изготавливают известными способами, используемыми в фармацевтической промышленности.
| Активный ингредиент | 25 мг |
| Лактоза | 50 мг |
| Авицел | 21 мг |
| Кросповидон | 3 мг |
| Стеарат магния | 1 мг |
Биология
Методики.
Связывание аденозиновых А3 рецепторов человека.
Получение суспензии мембран: собирают клетки СНО, экспрессирующие рецепторы 11А3, промывая три раза ледяным физиологическим раствором (РВ8), центрифугируют при 1000 хд в течение 10 мин, гомогенизируют 15 с в буфере (50 мМ трис, 10 мМ МдС12, 1 мМ ЭДТУ (ΕΌΤΑ), рН 8,0), центрифугируют при 43000 хд (81дша 3К30) в течение 10 мин, суспендируют препарат мембран в вышеуказанном буфере, хранят аликвоты при -80°С.
Процедура связывания: инкубируют препарат мембран СНО-11А3 (содержание белка 2 мкг) в инкубационном буфере (50 мМ трис, 10 мМ МдС12, 1 мМ ЭДТУ, 3 ед./мл аденозиндезаминазы, рН 8,0), в присутствии 0,5 нМ [1251] АВ-МЕСА (п-аминобензилметилкарбоксамидоаденозин) (100000 имп./мин) и 100
- 11 007066 мкМ В-Р1А (М6-[Ь-2-фенилизоироиил]аденозин) для определения неспецифического связывания, или тестируемого соединения, в общем объеме 50 мкл в течение 1 ч при комнатной температуре. Фильтруют через фильтры из стекловолокна от \У11а1тап СР/В (предварительно погруженные в 0,5% полиэтиленимин на 3 ч) , промывают 4х 1 мл ледяного раствора (50 мМ трис, 10 мМ МдС12, 1 мМ ЭДТУ, рН 8,0) на 96-луночном коллекторе клеток (Вгапйе1 Се11 Нагуе81ег). Определение активности в счетчике гаммаизлучения (1470 \У|/агй. \Уа11ас). Ингибирование [%] = 100 - ((активность в присутствии тестируемого соединения неспецифическая активность)/(общая активность - неспецифическая активность)) х 100
Связывание аденозиновых А1 рецепторов человека.
Получение суспензии мембран: собирают клетки СНО, экспрессирующие рецепторы ЬА1, промывая три раза ледяным физиологическим раствором (РВ8), центрифугируют при 1000 хд в течение 10 мин, гомогенизируют 15 с в буфере (50 мМ трис, рН 7,4), центрифугируют при 43000 хд (81дта 3К30) в течение 10 мин, суспендируют препарат мембран в вышеуказанном буфере, хранят аликвоты при -80°С.
Процедура связывания: инкубируют препарат мембран СНО-11А| (содержание белка 50 мкг) в инкубационном буфере (50 мМ трис, 3 ед./мл аденозиндезаминазы, рН 7,4), 10 нМ [3Н]ССРА (2-хлор-Ы6циклопентиладенозин) (80000 распадов/мин) и 10 мкМ Β-ΡΙΑ (М6-[Ь-2-фенилизопропил]аденозин) для определения неспецифического связывания, или тестируемого соединения, в общем объеме 100 мкл в течение 3 ч при комнатной температуре. Фильтруют через фильтры из стекловолокна от \УНа1тап СР/В (предварительно погруженные в 0,5% полиэтиленимин на 3 ч), промывают 4 х 1 мл ледяного раствора 50 мМ трис (рН 7,4) на 96-луночном коллекторе клеток (Вгапйе1 Се11 НагсеЧег). Определение активности: в 96-луночном планшете в присутствии смеси Н18аРе-3 в счетчике β-излучения (1450 МюгоЬе1а, \Уа11ас). Ингибирование [%] = 100 - ((активность в присутствии тестируемого соединения неспецифическая активность)/(общая активность - неспецифическая активность)) х 100.
Связывание аденозиновых А2а рецепторов человека.
Процедура связывания: инкубируют 7 мкг мембран (человеческие аденозиновые рецепторы А2а, трансфецированные в клетки НЕК-293, источник: ВесерЮг Вю1оду, 1пс.), буфер (50 мМ трис-НС1, 10 мМ МдС12, 1 мМ ЭДТУ, 2 ед./мл аденозиндезаминазы, рН 7,4), 20 нМ [3Н]СС8-21680 (2-[п-(2-карбонилэтил) фенилэтиламино]-5'-Ы-этилкарбоксамидоаденозина) (200000 распадов/мин) и 50 мкМ ΝΕί.Ά (5'-Νэтилкарбоксамидоаденозина) для определения неспецифического связывания, или тестируемого соединения, в общем объеме 100 мкл в течение 90 мин при комнатной температуре. Фильтруют через фильтры из стекловолокна от \УНа1тап СР/В (предварительно погруженные в 0,5% полиэтиленимин), промывают 4 х 1 мл ледяного раствора (50 мМ трис, 10 мМ МдС12, 1 мМ ЭДТУ, 0,9% №С1, рН 7,4) на 96-луночном коллекторе клеток (Вгапйе1 Се11 Нагуейег). Определение активности: в 96-луночном планшете в присутствии смеси Н18аРе-3, в счетчике β-излучения (1450 М1сгоЬе!а, \Уа11ас). Ингибирование [%] = 100 - ((активность в присутствии тестируемого соединения - неспецифическая активность)/(общая активность неспецифическая активность)) х 100.
Связывание аденозиновых А2Ь рецепторов человека.
Процедура связывания: инкубируют 20,8 мкг мембран (человеческие аденозиновые рецепторы А2а, трансфецированные в клетки НЕК-293, источник: ВесерЮг Вю1оду, 1пс.), буфер (50 мМ трис - НС1, 10 мМ МдС12, 1 мМ ЭДТУ, 0,1 мМ бензамидина, 2 ед./мл аденозиндезаминазы, рН 6,5), 32,4 нМ [3Н]ИРСРХ (8-циклопентил-1,3-дипропилксантин) (800000 распадов/мин) и 100 мкМ ΝΕΡΆ 5'-№этилкарбоксамидоаденозин) для определения неспецифического связывания, или тестируемого соединения, в общем объеме 100 мкл в течение 90 мин при комнатной температуре. Фильтруют через фильтры из стекловолокна от ХУНаОпап СР/С (предварительно погруженные в 0,5% полиэтиленимин), промывают 4 х 1 мл ледяным 50 мМ трис-НС1 (рН 6,5) на 96-луночном коллекторе клеток (Вгапйе1 Се11 НагсеЧег). Определение активности: в 96-луночном планшете в присутствии смеси Н18аРе-3, в счетчике β-излучения (1450 МюгоЬе1а, \Уа11ас). Ингибирование [%] = 100 - ((активность в присутствии тестируемого соединения неспецифическая активность)/(общая активность - неспецифическая активность)) х 100.
Результаты
Авторы считают соединения биологически активными, если они ингибируют связывание радиолиганда на аденозиновых А3 рецепторах человека с активностью свыше 80% при 1 мкМ в условиях проводимых ими экспериментов.
Константу диссоциации (Кй) [125Ι] АВ-МЕСА на препарате мембран СНО-йА3 определяют изучением изотопной насыщенности с помощью анализа Сканчарда (8са1сйагй) (С. 8са1сйагй, Апп. Ν. Υ. Асай. 8сЕ 51:660, 1949). 1С50 переводят в константу аффинности (К1), применяя уравнение Ченга-Прусоффа(А.
1. Сйепд апй \У.Н. РпъоГР Вюсйет. РНагтасоР 22:3099,1973).
Несколько соединений общей формулы (Ι) проявляют поразительные биологические эффекты. Соединения общей формулы (1А), определенные в п.2, как подгруппа соединений общей формулы (I), определенной в п.1, проявляют наиболее значительную активность. За исключением 9 соединений, значения их К1 не превышают 20 нМ. Соединения, приведенные в качестве примеров, являются особенно полезными. Значения их К1 в исследованиях связывания аденозиновых А3 рецепторов человека составляют от 3,5 до 0,78 нМ. Значения К1 наиболее полезных соединений составляют 0,82 и 0,78 нМ.
- 12 007066
Соединения обладают необходимой биодоступностью и проявляют по меньшей мере 1000-кратную селективность в отношении аденозиновых Ль А2а и А2б подтипов рецепторов человека.
Кроме того, продолжительность их действия при внутривенном и пероральном введении достаточно велика, значения их ΕΌ50 низкие, их токсикологический профиль и данные о побочных эффектах дают им преимущества.
Приведенные выше данные указывают на вероятное применение соединений общей формулы (I) для терапевтических целей.
Claims (15)
1. Соединения общей формулы (I) (I) где К1 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4алкильную группу;
К2 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4алкильную группу;
К3 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4алкильную группу; или фенильную группу, тиенильную группу, или фурильную группу, необязательно замещенную одной или более неразветвленной или разветвленной С1-4алкильной группой, неразветвленной или разветвленной С1-4алкоксигруппой или атомом галогена;
К4 и К5 образуют вместе 1,3-бутадиенильную группу, необязательно замещенную метилендиоксигруппой или одной или более неразветвленной или разветвленной С1-4алкильной группой, неразветвленной или разветвленной С1-4алкоксигруппой, гидроксигруппой или атомом галогена;
К6 обозначает атом водорода или цианогруппу, аминокарбонильную группу, С1-4алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу;
К7 обозначает фенильную группу, бензильную группу, тиенильную группу или фурильную группу, необязательно замещенную метилендиоксигруппой или одной или более неразветвленной или разветвленной С1-4алкильной группой, неразветвленной или разветвленной С1-4алкоксигруппой, гидроксильной группой, трифторметильной группой, цианогруппой или атомом галогена, амино, моно- или диалкиламиногруппой; или 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий один атом азота;
X обозначает -СН2-группу, -ΝΗ-группу, -ИК12-группу или атом серы или атом кислорода, или сульфогруппу или сульфоксигруппу, где К12 обозначает неразветвленную или разветвленную С1-4алкильную группу, или С3-6циклоалкильную группу;
η обозначает 0, 1 или 2, и их соли, сольваты и их оптически активные изомеры и их соли и сольваты.
2. Соединения общей формулы (1а) по п.1
К’ (1а) где К1 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4алкильную группу;
К2 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4алкильную группу;
К3 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4алкильную группу; или фенильную группу, тиенильную группу или фурильную группу, необязательно замещенную одной или более неразветвленной или разветвленной С1-4алкильной группой, неразветвленной или разветвленной С1-4алкоксигруппой или атомом галогена;
- 13 007066
К8, К9, К10 и К11 независимо друг от друга обозначают атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С1-4алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена, или
К8 и К11 обозначают атом водорода, а К9 и К10 вместе образуют метилендиоксигруппу,
К6 обозначает атом водорода или цианогруппу, аминокарбонильную группу, С1-4алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу;
К7 обозначает фенильную группу, бензильную группу, тиенильную группу или фурильную группу, необязательно замещенную метилендиоксигруппой или одной или более неразветвленной или разветвленной С1-4алкильной группой, неразветвленной или разветвленной С1-4алкоксигруппой, гидроксильной группой, трифторметильной группой, цианогруппой или атомом галогена, амино, моно- или диалкиламиногруппой; или 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий один атом азота;
X обозначает -СН2-группу, -ΝΗ-группу, -№К12-группу или атом серы, или атом кислорода, или сульфогрупп, или сульфоксигруппу, где К12 обозначает неразветвленную или разветвленную С1-4алкильную группу, или С3-6циклоалкильную группу;
η обозначает 0, 1 или 2, и их соли, сольваты и их оптически активные изомеры и их соли и сольваты.
3. Соединения общей формулы Да) по п.2, где
К1 обозначает атом водорода или метильную группу;
К2 обозначает атом водорода или метильную группу;
К3 обозначает фенильную или тиенильную или фурильную группу;
К8, К9, К10 и К11 независимо друг от друга обозначают атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С1-4алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена, или
К8 и К11 обозначают атом водорода, а К9 и К10 вместе образуют метилендиоксигруппу,
К6 обозначает атом водорода или цианогруппу,
К7 обозначает 4-метоксифенильную группу, 3-метилфенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 2-тиенильную группу, 3-пиридильную группу, 3-гидроксифенильную группу или 2-фурильную группу;
X обозначает -ΝΗ-группу или атом кислорода, а η обозначает 1, и их соли и сольваты, оптически активные изомеры и их соли и сольваты.
4. Соединения по пп.1-3, указанные ниже:
2-(4-метоксифенил)-9-бензиламино-10-циано-8-триазоло[1,5-а]хинолин,
2-(2-фурил)-9-(2-фурилметиламино)-10-циано-8-триазоло[1,5-а]хинолин,
2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-(2-фурилметиламино)-10-циано-8-триазоло[1,5-а]хинолин,
2-(3-пиридил)-9-(2-тиенилметиламино)-10-циано-8-триазоло[1,5-а]хинолин,
2-(3-гидроксифенил)-9-(2-тиенилметиламино)-10-циано-8-триазоло[1,5-а]хинолин, и их соли, сольваты, оптически активные изомеры и их соли и сольваты.
5. Способ получения соединений общей формулы (I), их солей, сольватов, оптически активных изомеров и их солей и сольватов, где в формуле К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, X и η имеют те же значения, которые определены в п.1, характеризующийся замыканием кольца 1,2-диаминопиридиниевой соли общей формулы (II)
К3
I (II) где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, X и η имеют те же значения, которые определены в п.1, с соединением общей формулы (VII) (VII) где К7 определен в п.1 и Υ обозначает атом водорода, атом галогена или С1-4алкоксигруппу, и если требуется, превращением заместителей соединения общей формулы (I), таким образом полученного, способами, которые сами по себе известны, и/или превращением соединения общей формулы (I), таким образом полученного, в его соли или сольваты, или выделением его из солей или сольватов и/или разделени- 14 007066 ем его на оптически активные изомерные формы, или трансформацией оптически активных форм в рацемическую форму.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что замыкание кольца осуществляют в диметилформамиде в присутствии триэтиламина в случае соединений формулы (VII), где Υ обозначает атом водорода.
7. Способ по п.5, отличающийся тем, что замыкание кольца осуществляют в пиридине в случае соединений формулы (VII), где Υ обозначает атом галогена.
8. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента одно или более соединений формулы (I), где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, X и η имеют такие же значения, как определено в п.1, или их соли, сольваты или оптически активные изомеры и их соли и сольваты, в смеси с одним или более эксципиентами, используемыми в фармацевтической промышленности.
9. Фармацевтические композиции по п.8, содержащие в качестве активного ингредиента одно или более соединений общей формулы Да), где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, X и η имеют такие же значения, как определено в п.2, или их соли, сольваты или оптически активные изомеры и их соли и сольваты, в смеси с одним или более эксципиентами, используемыми в фармацевтической промышленности.
10. Фармацевтические композиции по п.9, содержащие в качестве активного ингредиента одно или более соединений по п.4.
11. Применение соединений общей формулы (I), где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, X и η имеют такие же значения, как определено в п.1, при лечении заболеваний, в развитии которых участвуют рецепторы А3.
12. Применение соединений общей формулы (I), где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, X и η имеют такие же значения, как определено в п.1, по п.11 в качестве лиганда рецепторов А3 в случае заболеваний сердца, почек, дыхательных органов и центральной нервной системы, для ингибирования защиты аденозина в растущих опухолевых клетках, предотвращения дегрануляции тучных клеток, ингибирования продуцирования цитокина, уменьшения внутриглазного давления, ингибирования выделения ΤΝΡα, ингибирования миграции эозинофилов, нейтрофилов и других иммунных клеток, ингибирования бронхоконстрикции и экстравазации плазмы.
13. Применение соединения общей формулы (I), где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, X и η имеют такие же значения, как определено в п.1, по пп.11 и 12 в качестве антагониста А3 рецепторов в противовоспалительных, противоастматических, противоишемических, антидепрессивных, антиаритмических, защищающих почки, противоопухолевых и против болезни Паркинсона и усиливающих когнитивные способности фармацевтических композициях и в композициях для лечения или профилактики реперфузионного повреждения миокарда, хронических обструктивных заболеваний легких (СОРЮ) и респираторного дисстресс-синдрома у взрослых (АКВ8), включая хронический бронхит, эмфизему легких или одышку, аллергические реакции (например, ринит, реакции, вызванные растением сумах, уртикарная сыпь, склеродерма, артрит), другие аутоиммунные болезни, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Аддисона, болезнь Крона, псориаз, ревматизм, гипертензия, нарушения неврологической функции, глаукома и диабет, в качестве активного ингредиента.
14. Применение соединения общей формулы (I), где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, X и η имеют такие же значения, как определено в п.1, по пп.11, 12 и 13 в качестве антагониста А3 рецепторов для лечения заболеваний, таких, как астма, СОРЮ и АКВ8, глаукома, опухоли, аллергические и воспалительные заболевания, ишемия, гипоксия, аритмия и болезни почек, в качестве активного ингредиента.
15. Соединения общей формулы (II)
К3 (II) где К1, К2, К3, К4, К5, К6, X и η имеют такие же значения, как определено в п.1.
- 15 007066
Η3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0105407A HUP0105407A3 (en) | 2001-12-21 | 2001-12-21 | Triazolo[1,5-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates |
| PCT/HU2002/000143 WO2003053968A1 (en) | 2001-12-21 | 2002-12-17 | Triazolo-quinolin derivatives useful as adenosine receptor ligands |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200400848A1 EA200400848A1 (ru) | 2004-12-30 |
| EA007066B1 true EA007066B1 (ru) | 2006-06-30 |
Family
ID=90001529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400848A EA007066B1 (ru) | 2001-12-21 | 2002-12-17 | Производные триазолохинолина, применимые в качестве лигандов аденозиновых рецепторов |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7365089B2 (ru) |
| EP (1) | EP1456204A1 (ru) |
| JP (2) | JP4724366B2 (ru) |
| KR (1) | KR100934796B1 (ru) |
| CN (1) | CN1307175C (ru) |
| AU (1) | AU2002353240B2 (ru) |
| BR (1) | BR0215276A (ru) |
| CA (1) | CA2470064C (ru) |
| EA (1) | EA007066B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20040672A2 (ru) |
| HU (2) | HUP0105407A3 (ru) |
| IL (2) | IL162444A0 (ru) |
| IS (1) | IS7318A (ru) |
| MA (1) | MA27094A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04006113A (ru) |
| NO (1) | NO329757B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ534016A (ru) |
| PL (1) | PL370747A1 (ru) |
| RS (1) | RS56004A (ru) |
| TN (1) | TNSN04106A1 (ru) |
| UA (1) | UA79955C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003053968A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200404802B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0105407A3 (en) * | 2001-12-21 | 2004-04-28 | Sanofi Aventis | Triazolo[1,5-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates |
| HUP0203976A3 (en) | 2002-11-15 | 2004-08-30 | Sanofi Aventis | Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP0400812A2 (en) * | 2004-04-19 | 2006-02-28 | Sanofi Aventis | Crystalline forms of 2-amino-3-cyano-quinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| MXPA06014637A (es) * | 2004-06-25 | 2007-02-12 | Amgen Inc | Triazoles e indazoles condensados utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas y otras enfermedades. |
| CN102702314A (zh) * | 2006-11-30 | 2012-10-03 | 首都医科大学 | 具有靶向抗血栓活性的rgdfyigsr、制备和应用 |
| CN102702313A (zh) * | 2006-11-30 | 2012-10-03 | 首都医科大学 | 具有靶向抗血栓活性的rgdvyigsr、制备和应用 |
| CN102702315A (zh) * | 2006-11-30 | 2012-10-03 | 首都医科大学 | 具有靶向抗血栓活性的rgdsyigsk、制备和应用 |
| CN102702316A (zh) * | 2006-11-30 | 2012-10-03 | 首都医科大学 | 具有靶向抗血栓活性的rgdfyigsk、制备和应用 |
| CN102702312A (zh) * | 2006-11-30 | 2012-10-03 | 首都医科大学 | 具有靶向抗血栓活性的rgdvyigsk、制备和应用 |
| HUP0700395A2 (en) * | 2007-06-07 | 2009-03-02 | Sanofi Aventis | Substituted [1,2,4] triazolo [1,5-a] quinolines, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof, and intermediates |
| DE102007061763A1 (de) * | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| EP2950649B1 (en) | 2013-02-01 | 2020-03-04 | Wellstat Therapeutics Corporation | Amine compounds having anti-inflammatory, antifungal, antiparasitic and anticancer activity |
| CN108358927B (zh) * | 2018-01-26 | 2020-09-01 | 郑州大学 | 1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE280109C (ru) | ||||
| DE280110C (ru) | ||||
| GB1479759A (en) * | 1974-11-23 | 1977-07-13 | Lepetit Spa | Heterocyclic fused derivatives of indole and quinoline |
| DD280110A1 (de) * | 1989-02-22 | 1990-06-27 | Univ Berlin Humboldt | Verfahren zur herstellung von 1.2.4-triazolo/1.5-a/-pyridin-8-carbonitrilen |
| DD280109A1 (de) * | 1989-02-22 | 1990-06-27 | Univ Berlin Humboldt | Verfahren zur herstellung substituierter 1.2.4-triazolo/1.5-a/-pyridine |
| DE3926770A1 (de) | 1989-08-12 | 1991-02-14 | Basf Ag | (1,2,4)triazolo(1,5-a)pyridine |
| EP2311806A3 (en) * | 1996-01-29 | 2011-08-10 | The United States of America, Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Dihydropyridine-, pyridine-, benzopyranone- and triazoloquinazoline derivatives, their preparation and their use as adenosine receptor antagonists |
| US5780481A (en) * | 1996-08-08 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting activation of the human A3 adenosine receptor to treat asthma |
| US6448253B1 (en) * | 1998-09-16 | 2002-09-10 | King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. | Adenosine A3 receptor modulators |
| US6355653B1 (en) * | 1999-09-06 | 2002-03-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino-triazolopyridine derivatives |
| HUP0105407A3 (en) * | 2001-12-21 | 2004-04-28 | Sanofi Aventis | Triazolo[1,5-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates |
-
2001
- 2001-12-21 HU HU0105407A patent/HUP0105407A3/hu unknown
-
2002
- 2002-12-17 EA EA200400848A patent/EA007066B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 PL PL02370747A patent/PL370747A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-17 MX MXPA04006113A patent/MXPA04006113A/es active IP Right Grant
- 2002-12-17 EP EP02788260A patent/EP1456204A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-17 HU HU0402282A patent/HUP0402282A3/hu unknown
- 2002-12-17 UA UA20040706067A patent/UA79955C2/uk unknown
- 2002-12-17 US US10/499,250 patent/US7365089B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 CA CA2470064A patent/CA2470064C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 JP JP2003554684A patent/JP4724366B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 BR BR0215276-2A patent/BR0215276A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 AU AU2002353240A patent/AU2002353240B2/en not_active Ceased
- 2002-12-17 IL IL16244402A patent/IL162444A0/xx unknown
- 2002-12-17 KR KR1020047009789A patent/KR100934796B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 CN CNB028256468A patent/CN1307175C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 NZ NZ534016A patent/NZ534016A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 WO PCT/HU2002/000143 patent/WO2003053968A1/en active IP Right Grant
- 2002-12-17 RS YU56004A patent/RS56004A/sr unknown
-
2004
- 2004-06-07 MA MA27724A patent/MA27094A1/fr unknown
- 2004-06-08 TN TNP2004000106A patent/TNSN04106A1/en unknown
- 2004-06-10 IL IL162444A patent/IL162444A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-16 IS IS7318A patent/IS7318A/is unknown
- 2004-06-17 ZA ZA200404802A patent/ZA200404802B/en unknown
- 2004-07-20 NO NO20043119A patent/NO329757B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-07-20 HR HR20040672A patent/HRP20040672A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-02-28 US US12/039,272 patent/US7713992B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-09-08 JP JP2010200550A patent/JP2011042653A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7312330B2 (en) | Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof | |
| US7713992B2 (en) | Triazolo-quinolin derivatives useful as adenosine receptor ligands | |
| US7709489B2 (en) | Imidazoquinoline derivatives as adenosine A3 receptor ligands | |
| US20050215572A1 (en) | Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof | |
| RU2278112C2 (ru) | Производные аминохинолина и аминопиридина и их применение в качестве лигандов аденозина a3 | |
| CN115703761A (zh) | 作为wwp1抑制剂的化合物及其应用 | |
| EA007226B1 (ru) | Производные имидазохинолина | |
| US20220096485A1 (en) | Functionalized pyrano[2,3-d]pyrimidin-7-one derivatives and methods for their preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |