EA005297B1

EA005297B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ПИРИДИНИЛ-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО[1,2-a]ПИРИМИДИН-4-ОНА И 7-ПИРИДИНИЛ-2,3-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИМИДИН-5(1H)ОНА

Info

Publication number: EA005297B1
Application number: EA200300151A
Authority: EA
Inventors: Антонио Альмарио Гарсия; Тьерри Галле; Адриен Так Ли; Алистер Локхид; Северен Маргери; Ален Неделек; Мурад Саади; Филипп Йеш
Original assignee: Санофи-Синтелябо; Мицубиси Фарма Корпорейшн
Priority date: 2000-09-01
Filing date: 2001-08-31
Publication date: 2004-12-30
Also published as: AU2002212249B9; US20060014762A1; DE60103909D1; CN1449398A; US20040087598A1; US7566720B2; AU2002212249B2; CN1680379A; DE60103909T2; EA200300151A1; CN100339379C; ES2222396T3; JP2004507546A; AR030587A1; CA2419880C; AU1224902A; KR100800250B1; ATE269333T1; KR20030027103A; EP1315731B1

Abstract

Данное изобретение относится к производному пиримидона, представленному формулой (I), или к его соли, где X представляет собой атомы водорода, атом серы, атом кислорода или Салкильную группу и атом водорода; Y является связью, этениленовой группой, этиниленовой группой, 1,2-циклопропиленом, атомом кислорода, атомом серы, сульфонильной группой, сульфинильной группой, карбонильной группой, возможно замещенным атомом азота или возможно замещенной метиленовой группой; R1 является 2-, 3- или 4-пиридильной группой, возможно замещенной Сциклоалкильной группой, Салкильной группой, Салкоксигруппой, бензильной группой или атомом галогена; когда Y представляет собой связь, возможно замещенную метиленовую группу или карбонильную группу, тогда R2 является Салкильной группой, Сциклоалкильной группой, Салкилтиогруппой, Салкоксигруппой, Спергалогенированной алкильной группой, Cгалогенированной алкильной группой, 5,6,7,8-тетрагидронафтильным кольцом, нафтильным кольцом, фенилтиогруппой, бензильной группой, фенильным кольцом, пиридильным кольцом, индольным кольцом, пиррольным кольцом, тиофеновым кольцом, фурановым кольцом или имидазольным кольцом; когда Y представляет собой этениленовую группу, этиниленовую группу, атом кислорода, атом серы, сульфонильную группу, сульфинильную группу или возможно замещенный атом азота, тогда R2 является Салкильной группой, Сциклоалкильной группой, Спергалогенированной алкильной группой, Cгалогенированной алкильной группой, нафтильным кольцом, 5,6,7,8-тетрагидронафтильным кольцом, бензильной группой, фенильным кольцом, пиридильным кольцом, индольным кольцом, пиррольным кольцом, тиофеновым кольцом, фурановым кольцом или

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые полезны в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, вызываемых анормальной активностью Ο8Κ3β.

Предшествующий уровень техники

Ο8Κ3β (киназа-3 β гликогенсинтазы) является пролиннаправленной серинтреонинкиназой, которая играет важную роль в контроле метаболизма, дифференцировки и выживания. Первоначально была идентифицирована как фермент, способный фосфорилировать и поэтому ингибировать гликогенсинтазу. Позже было установлено, что Ο8Κ3β идентична таупротеинкиназе 1 (ТРК1), ферменту, который фосфорилирует тау-белок в эпитопах, для которых также обнаружено, что они гиперфосфорилированы при болезни Альцгеймера и при некоторых тауопатиях.

Интересно, что фосфорилирование Ο8Κ3β под действием протеинкиназы В (АКТ) вызывает потерю ею киназной активности, и была высказана гипотеза, что это ингибирование может опосредовать некоторые из эффектов нейротрофических факторов. Более того, фосфорилирование под действием Ο8Κ3β β-катенина, белка, вовлеченного в клеточное выживание, приводит к его деградации по убиквитин-зависимому протеасомному пути.

Таким образом понятно, что ингибирование активности Ο8Κ3β может приводить к нейротрофической активности. В самом деле, существует доказательство того, что литий, неконкурентный ингибитор Ο8Κ3β, усиливает невритогенез в некоторых моделях и, кроме того, увеличивает нейронную выживаемость через индукцию факторов выживаемости, таких как Вс1-2, и ингибирование экспрессии проапоптотических факторов, таких как Р53 и Вах.

Недавними исследованиями продемонстрировано, что β-амилоид увеличивает активность Ο8Κ3β и фосфорилирование тау-белка. Более того, это гиперфосфорилирование, равно как и нейротоксические эффекты β-амилоида, блокируются хлоридом лития и Ο8Κ3β антисмысловой мРНК. Эти результаты научных наблюдений строго доказывают, что Ο8Κ3β может быть связующим звеном между двумя главными патологическими процессами при болезни Альцгеймера: анормальным процессингом АРР (белка-предшественника амилоида) и гиперфосфорилированием тау-белка.

Несмотря на то, что тау-гиперфосфорилирование приводит к дестабилизации нейронного цитоскелета, патологические последствия анормальной активности Ο8Κ3β вероятнее всего проявляются не только вследствие патологического фосфорилирования тау-белка, поскольку, как упомянуто выше, избыточная ак тивность этой киназы может оказывать влияние на выживаемость посредством регуляции экспрессии апоптотических и антиапоптотических факторов. Более того, было показано, что индуцированное β-амилоидом увеличение активности Ο8Κ3β приводит к фосфорилированию и вследствие этого ингибированию пируватдегидрогеназы, главнейшего фермента в продукции энергии и в синтезе ацетилхолина.

Совокупность этих экспериментальных данных указывает на то, что Ο8Κ3β может найти применение при лечении невропатологических последствий и нарушений познавательной способности и дефицита внимания, ассоциированных с болезнью Альцгеймера, равно как и других острых и хронических нейродегенеративных заболеваний. Таковые включают в себя болезнь Паркинсона, тауопатии (например лобно-височно-теменную деменцию, кортикобазальную дегенерацию, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич) и другие деменции, включая сосудистую деменцию; острый инсульт и другие травматические повреждения; инсульты (например возрастную дегенерацию желтого пятна); травму головного и спинного мозга; периферические невропатии; ретинопатии и глаукому, но не ограничиваются ими.

В дополнение к этому Ο8Κ3 β может найти применение в лечении других заболеваний, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет (как например диабет II типа) и ожирение; маниакально-депрессивное расстройство; шизофрения; алопеция; раки, такие как рак молочной железы, немелкоклеточный рак легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточный лейкоз и некоторые индуцированные вирусом опухоли.

Описание изобретения

Задачей настоящего изобретения является получение соединений, полезных в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызываемого анормальной активностью Ο8Κ3β, в особенности нейродегенеративных заболеваний. Более конкретно задачей является получение новых соединений, полезных в качестве активного ингредиента лекарства, которое делает возможным профилактику и/или лечение нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.

Таким образом, авторами настоящего изобретения предложены соединения, обладающие ингибиторной активностью против Ο8Κ3β. В результате авторами обнаружено, что соединения, представленные следующей далее формулой (I), обладают желаемой активностью и полезны в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения вышеупомянутых заболеваний.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложены производные пиримидо3 на, представленные формулой (I), или их соли, их сольваты либо их гидраты:

νΑ л 1

Ν^Ν-^Ο

I---Дт

(I) где

X представляет собой атомы водорода, атом серы, атом кислорода или С_1-2алкильную группу и атом водорода;

Υ является связью, этениленовой группой, этиниленовой группой, 1,2-циклопропиленом, атомом кислорода, атомом серы, сульфонильной группой, сульфинильной группой, карбонильной группой, атомом азота, возможно замещенным С_1-6алкильной группой, фенильной или бензильной группой; или метиленовой группой, возможно замещенной одной или двумя группами, выбранными из С_1-6алкильной группы, фенильной группы, гидроксильной группы или С_1-4алкоксигруппы;

К1 является 2-, 3- или 4-пиридильной группой, возможно замещенной С_3-6циклоалкильной группой, С1-4алкильной группой, С1-4 алкоксигруппой, бензильной группой или атомом галогена;

когда Υ представляет собой связь, 1,2циклопропилен, возможно замещенную метиленовую группу или карбонильную группу, тогда К2 представляет собой С_1-6алкильную группу, С3-6циклоалкильную группу, С1-4алкилтиогруппу, С_1-4алкоксигруппу, С_1-2пергалогенированную алкильную группу, С_1-3галогенированную алкильную группу, 5,6,7,8-тетрагидронафтильное кольцо, нафтильное кольцо, фенилтиогруппу, бензильную группу, фенильное кольцо, пиридильное кольцо, индольное кольцо, пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо или имидазольное кольцо; причем данная бензильная группа или данные кольца возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из С1-6алкильной группы, метилендиоксигруппы, атома галогена, С1-2пергалогенированной алкильной группы, С1-3галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, С_1-4алкоксигруппы, нитро, циано, амино, С_1-5моноалкиламиногруппы, С_2-10диалкиламиногруппы, С_1-6алкилкарбониламиногруппы, С₆,₁₀арилкарбониламиногруппы, С_1-4алкилсульфонильной группы, С_1-4алкилсульфонилоксигруппы или фенильной группы;

когда Υ представляет собой этениленовую группу, этиниленовую группу, атом кислорода, атом серы, сульфонильную группу, сульфинильную группу или возможно замещенный атом азота, тогда К2 представляет собой С_1-6алкильную группу, С3-6циклоалкильную группу,

С1-2пергалогенированную алкильную группу, С1-3галогенированную алкильную группу, нафтильное кольцо, 5,6,7,8-тетрагидронафтильное кольцо, бензильную группу, фенильное кольцо, пиридильное кольцо, индольное кольцо, пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо или имидазольное кольцо; причем данная бензильная группа или данные кольца возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из С_1-6алкильной группы, метилендиоксигруппы, атома галогена, С_1-2пергалогенированной алкильной группы, С_1-3 галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, С1-4алкоксигруппы, нитро, циано, амино, С1-5моноалкиламиногруппы, С2-10 диалкиламиногруппы, С1-6алкилкарбониламиногруппы, С6,10арилкарбониламиногруппы, С1-4алкилсульфонильной группы, С1-4алкилсульфонилоксигруппы или фенильной группы;

т равняется 1 или 2 и η равняется числу от 0 до 3.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено лекарство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производных пиримидона, представленных формулой (I), и их физиологически приемлемых солей, и их сольватов и их гидратов. В качестве предпочтительных воплощений данного лекарства предложено вышеупомянутое лекарство, которое используют для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызываемых анормальной активностью Ο8Κ3β. и вышеупомянутое лекарство, которое используют для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний и, в дополнение к этому, других заболеваний, таких как: инсулиннезависимый сахарный диабет (как например диабет II типа) и ожирение; маниакально-депрессивное расстройство; шизофрения; алопеция; раки, такие как рак молочной железы, немелкоклеточный рак легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточный лейкоз и некоторые индуцированные вирусом опухоли.

Согласно следующим предпочтительным воплощениям настоящего изобретения предложено вышеупомянутое лекарство, где заболеваниями являются нейродегенеративные заболевания и они выбраны из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тауопатий (например лобно-височно-теменной деменции, кортикобазальной дегенерации, болезни Пика, прогрессирующего супрануклеарного паралича) и других деменции, включая сосудистую деменцию; острого инсульта и других травматических повреждений; инсультов (например возрастной дегенерации желтого пятна); травмы головного и спинного мозга; периферических невропатий; ретинопатии и глаукомы, и вышеупомянутое лекарство в форме фармацевтической композиции, содержащей упомянутое выше вещество в качестве активно го ингредиента вместе с одной или более чем одной фармацевтической добавкой.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен ингибитор активности Ο8Κ3β, содержащий в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производных пиримидона формулы (I), и их солей, и их сольватов и их гидратов.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложены способ профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, вызываемых анормальной активностью Ο8Κ3β, включающий в себя стадию, на которой пациенту вводят профилактически и/или терапевтически эффективное количество вещества, выбранного из группы, состоящей из производных пиримидона формулы (I) и их физиологически приемлемых солей, и их сольватов и их гидратов; и применение вещества, выбранного из группы, состоящей из производных пиримидона формулы (I) и их физиологически приемлемых солей, и их сольватов и их гидратов, для изготовления вышеупомянутого лекарства.

Как использовано здесь, С_1-6алкильная группа представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, например метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу и им подобные;

С_3-6циклоалкильная группа представляет собой циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 углеродных атомов;

С_1-4алкоксигруппа представляет собой алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, например метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу и им подобные;

С_1-4алкилтиогруппа представляет собой алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, например метилтиогруппу, этилтиогруппу, пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу и им подобные;

С1-4алкилсульфонильная группа представляет собой алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, например метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, бутилсульфонильную группу, изобутилсульфонильную группу, втор-бутилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу и им подобные;

атом галогена представляет собой атом фтора, хлора, брома или иода;

С_1-2пергалогенированная алкильная группа представляет собой алкильную группу, где все атомы водорода замещены атомами галогена, например СР₃ или С₂Р₅;

С_1-3галогенированная алкильная группа представляет собой алкильную группу, где по меньшей мере один атом водорода не замещен атомом галогена;

С_1-5моноалкиламиногруппа представляет собой аминогруппу, замещенную одной С1-5алкильной группой, например метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, пентиламиногруппу и изопентиламиногруппу;

С_2-10диалкиламиногруппа представляет собой аминогруппу, замещенную двумя С1-5алкильными группами, например диметиламиногруппу, этилметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, метилпропиламиногруппу и диизопропиламиногруппу;

С1-6алкилкарбониламиногруппа представляет собой аминогруппу, замещенную С1-6 ацильной группой, например формильной группой, ацетильной группой, пропионильной группой, пивалоильной группой, бутирильной группой, изобутирильной группой, пентаноильной группой, 3-метилбутирильной группой и гексаноильной группой;

С6,10арилкарбониламиногруппа представляет собой аминогруппу, замещенную бензоильной группой и нафтоильной группой;

этениленовая, этиниленовая и 1,2-циклопропиленовая группы представляют собой соответственно следующие группы:

Уходящая группа представляет собой группу, которая может быть легко отщеплена и заменена, такой группой может быть, например, тозил, мезил, бромид и им подобные.

Соединения, представленные вышеупомянутой формулой (I), могут образовывать соли. Примеры солей включают в себя, когда присутствует кислотная группа, соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, таких как литий, натрий, калий, магний и кальций; соли аммония и аминов, таких как метиламин, диметиламин, триметиламин, дициклогексиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, Н/Ы-бис(гидроксиэтил)пиперазин, 2-амино-2-метил-1-пропанол, этаноламин, Ν-метилглюкамин и Ьглюкамин; или соли с основными аминокислотами, такими как лизин, δ-гидроксилизин и аргинин. Соли кислотных соединений, полученные присоединением основания, получают с использованием стандартных методик, хорошо известных в данной области техники.

Когда присутствует основная группа, примеры включают в себя соли с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; соли с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, молочная кислота, гликолевая кислота, глюкуроновая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота и салициловая кислота; или соли с кислыми аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.

Соли основных соединений, полученные присоединением кислот, получают с использованием стандартных методик, хорошо известных в данной области техники, при которых растворяют свободное основание в водноспиртовом растворе, содержащем соответствующую кислоту, и выделяют соль путем упаривания раствора, либо посредством взаимодействия свободного основания и кислоты в органическом растворителе, в этом случае соль выделяется непосредственно, или ее осаждают с помощью второго органического растворителя, либо она может быть получена в результате концентрирования раствора, но не ограничиваются указанными методиками. Кислоты, которые могут быть использованы для получения солей присоединения кислот, предпочтительно включают в себя те кислоты, которые при соединении со свободным основанием дают фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, анионы которых относительно безвредны для организма животного в фармацевтических дозах солей, так что целебные свойства, присущие свободному основанию, не отягощаются побочными эффектами, приписываемым анионам. Несмотря на то, что предпочтительны терапевтически приемлемые соли основных соединений, все соли, полученные присоединением кислот, находятся в пределах объема настоящего изобретения.

В дополнение к производным пиримидона, представленным вышеупомянутой формулой (I), и их солям, их сольваты и гидраты также попадают в пределы объема настоящего изобретения. Производные пиримидона, представленные вышеупомянутой формулой (I), могут иметь один или более чем один асимметричный углеродный атом. Что касается стереохимии таких асимметричных углеродных атомов, то они могут независимо существовать как в (В), так и в (8) конфигурации, и производное пиримидона может существовать в виде стереоизомеров, таких как оптические изомеры или диастереоизомеры. Любые стереоизомеры в чистом виде, любые смеси стереоизомеров, рацематы и им подобные попадают в пределы объема настоящего изобретения.

Примеры предпочтительных соединений по настоящему изобретению показаны здесь далее в табл. 1. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается этими соединениями.

Кроме того, предпочтительные соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), включают в себя:

(1) соединения, где К.1 представляет собой 3- или 4-пиридильную группу и более предпочтительно 4-пиридильную группу, которая может быть замещена С_1-2алкильной группой, С_1-2алкоксигруппой или атомом галогена; и/или (2) соединения, где X представляет собой атомы водорода, атом кислорода или метильную группу и атом водорода; и/или (3) соединения, где Υ является связью, этениленовой группой, этиниленовой группой, атомом кислорода, атомом серы, сульфинильной группой, карбонильной группой, возможно замещенной метиленовой группой или атомом азота, возможно замещенным одной или двумя бензильными группами; и/или (4) К2 представляет собой С_1-4алкильную группу, С1-2алкилтиогруппу, С1-2алкоксигруппу, трифторметильную группу, С_5-6циклоалкильную группу, нафтильное кольцо, 5,6,7,8-тетрагидронафтильное кольцо, фенилтиогруппу, бензильную группу, фенильное кольцо, пиридильное кольцо, индольное кольцо, тиофеновое кольцо; причем данные кольца возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4.

Кроме того, более предпочтительные соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), включают в себя:

(1) соединения, где К1 представляет собой незамещенную 4-пиридильную группу; и/или (2) соединения, где К2 представляет собой С1-4алкильную группу, С1-2алкилтиогруппу, С1-2 алкоксигруппу, трифторметильную группу, С5-6 циклоалкильную группу, нафтильное кольцо, 5,6,7,8-тетрагидронафтильное кольцо, фенильное кольцо, пиридильное кольцо, индольное кольцо, тиофеновое кольцо; причем данные кольца возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4; и/или (3) соединения, где X представляет собой атомы водорода, атом кислорода или метильную группу и атом водорода; и/или (4) соединения, где Υ является связью, этениленом, этиниленом, атомом серы, атомом кислорода, карбонильной группой, сульфинильной группой, метиленовой группой, возможно замещенной С1-4алкильной группой и/или гидроксигруппой, или атомом азота, возможно замещенным одной или двумя бензильными группами; и/или (5) η равняется 0, 1 или 2.

Особенно предпочтительные соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), включают в себя соединения табл. 1:

1) 9-[2-( 1Н-индол-3 -ил)этил]-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

2) 9-(3-фенилпропил)-2-пиридин-4-ил-6,7,

8.9- тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин4-он;

3) 9 -(2 -фенилэтил)-2 -пиридин-4-ил-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4он;

4) 9-[3 -(1Н-индол-3 -ил)пропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

5) 9-(2-феноксиэтил)-2-пиридин-4-ил-6,7,

8.9- тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин4-он;

6) 9-[3-(3,4-метилендиоксифенил)пропил]2-пиридин-4 -ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

7) 9-[2-(2-метоксифенил)этил]-2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

8) 9-[2-(4-фторфеноксиэтил)]-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

9) 9-[3-(2-хлорфенил)пропил]-2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

10) 9-[3-(4-метилфенил)пропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

11) 9-[3-(4-трифторметилфенил)пропил]-2пиридин-4 -ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

12) 9 -(4 -фенилбутил)-2 -пиридин-4-ил-6,7, 8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин4-он;

13) 9-[3 -(2-метилфенил)пропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

14) 9-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

15) 9-[2-(2-метоксифенокси)этил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

16) 9-[3-(2-метоксифенил)пропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

17) 9-[2-(4-хлорфенокси)этил]-2-пиридин 4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он;

18) 9-[3 -(3 -метоксифенил)пропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

19) 9-(2-метоксифенилметил)-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

20) 9-[2-фенилтиоэтил]-2-пиридин-4-ил6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

21) 9-[3-(3,4-диметоксифенил)пропил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

22) 9-[3-(3,4,5-триметоксифенил)пропил]2-пиридин-4 -ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

23) 9-[2-(фенилсульфонил)этил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

24) 9-[3 -(3,4-фторфенил)пропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

25) 9-[3 -фенилпропаноил]-2-пиридин-4-ил6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

26) 9-[3 -(4-фторфенил)пропил]-2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

27) 9-[3-(2,5-диметоксифенил)пропил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

28) 9-[3-(2,4-дихлорфенил)пропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

29) 9-[3 -(3 -фторфенил)пропил]-2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

30) 9-[3-(4-хлорфенил)пропил]-2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

31) 9-(3,3-диметилбутил)-2-пиридин-4-ил6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

32) 9-(2 -циклогексилэтил)-2 -пиридин-4-ил-

6.7.8.9- тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

33) 9-[3 -(пиридин-3 -ил)пропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

34) 9-[2-(4-метилсульфонилоксифенил) этил]-2 -пиридин-4 -ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

35) 9-(3-метилбутил)-2-пиридин-4-ил-6,7,

36) 9-(3,3 -дифенилпропил)-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

37) 9-[4-(4-метоксифенил)бутил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

38) 9-[4-(4-нитрофенил)бутил]-2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

39) 9-[3 -(2-фторфенил)пропил]-2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

40) 9-(3-фенилпроп-2-инил)-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

41) 9-(3 -фенилбутил)-2-пиридин-4-ил-6,7,

42) 9-[2-(2-хлор-4-фторфенил)этил]-2пиридин-4 -ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

43) 9-(2-фенил-2-оксоэтил)-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо -[1,2-а] пиримидин-4-он;

44) 9-(3-бензилоксипропил)-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

45) 9 -(3 -метилтиоэтил)-2 -пиридин-4-ил-

6.7.8.9- тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2а]пиримидин-4-он;

46) 9-[2-( 1 -нафтил)этил]-2-пиридин-4-ил6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

47) 9-[2-(тиофен-2-ил)этил]-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

48) 9-[2-(3 -трифторметилфенил) этил]-2пиридин-4 -ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

49) 9-[2-(тиофен-3-ил)этил]-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

50) 9-[2-(2-бромфенил)этил]-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо -[1,2-а] пиримидин-4-он;

51) 9-(4-циклогексилбутил)-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

52) 9-[2-(3-бромфенил)этил]-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо -[1,2-а] пиримидин-4-он;

53) 9-[2-(4-трет-бутилфенил)этил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

54) 9-[2-(2,4,6-триметилфенил)этил]-2пиридин-4 -ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

55) 9-[2-(4-этоксифенил)этил]-2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

56) 9-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-2пиридин-4 -ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

57) 9-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо -[1,2-а] пиримидин-4-он;

58) 9-[2-(3 -метилфенил)этил]-2 -пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

59) 9-(3-метоксибутил)-2-пиридин-4-ил6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

60) 9-(3-циклогексилпропил)-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

61) 9-[3-[ди(фенилметил)амино]пропил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

62) 9-(2-фенилциклопропилметил)-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

63) 9-(3-фенилпроп-2-енил)-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

64) 9-(2-фенил-2-гидроксипропил)-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

65) 9-[3 -(4-фторфенил)-3-оксопропил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

66) 9-(4,4,4-трифторбутил)-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

67) 9-[3 -фенил-3 -оксопропил]-2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

68) 9-[3-фенил-3-гидроксипропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

69) 9-[3,3,3 -трифтор-2-гидроксипропил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

70) (Я)-9-[2-фенил-2-гидроксиэтил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

71) (8)-9 - [2 -фенил-2-гидроксиэтил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

72) 9-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-2 -пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Нпиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

73) 9 - [ 1 -метил-2 -оксо -2-фенилэтил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

74) 9-[ 1 -метил-2-гидрокси-2-фенилэтил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

75) 9-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

76) 9-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

77) 9-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

78) 9-[2-(4-фенилфенил)-2-оксоэтил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

79) 9-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

80) 9-[2-(2 -нафтил)-2 -оксоэтил]-2 -пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

81) 9-[2-(5,5,8,8 -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)-2-оксоэтил]-2-пиридин-4-ил-

82) 9-[2-(3-метокси-4,5-метилендиоксифенил)-2-оксо-1-метилэтил]-2-пиридин-4-ил-6,7,

83) 9 -[2-(4 -метилфенил)-2-гидроксиэтил]2-пиридин-4 -ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

84) 9-[2-(1,1,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил)-2-гидроксиэтил]-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он;

85) 9-[2-(фениламино)-2-оксоэтил]-2пиридин-4 -ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

86) 9-[2-(3-хлорфенил)-2-оксоэтил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

87) 9-[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-2пиридин-4 -ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

88) 9-[2-(3-фторфенил)-2-оксоэтил]-2пиридин-4 -ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

89) 9-[2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-2пиридин-4 -ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он;

и соединения табл. 2:

1) 1 -[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-7-пиридин-4ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин-5(1 Н)он;

2) 1 - [3 -(фенил)пропил]-7-пиридин-4-ил2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он;

3) 1 - [3 -(1Н-индол-3 -ил)пропил]-7-пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин5(1Н)-он;

4) 1-[2-(фенил)этил]-7-пиридин-4-ил-2,3дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он;

5) 1 - [3 -(2-метилфенил)пропил]-7-пиридин 4-ил-2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин5(1Н)-он;

6) 1 - [3 -(2-метоксифенил)пропил]-7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин5(1Н)-он;

7) 1 -(4 -фенилбутил)-7-пиридин-4-ил-2,3дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он;

8) 1 - [3 -(2-хлорфенил)пропил]-7-пиридин 4-ил-2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин5(1Н)-он;

9) 1 - [3 -(2,5 -диметоксифенил)пропил]-7 пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он;

10) 1 - [3 -(4-метилфенил)пропил]-7-пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин5(1Н)-он;

11) 1-[3-(3 -метоксифенил)пропил]-7-пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин5(1Н)-он;

12) 1-[3-(3,4,5 -триметоксифенил)пропил]7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он;

13) 1 - [2-(4-фторфенокси)этил]-7-пиридин4-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин5(1Н)-он;

14) 1 - [2-(4-хлорфенокси)этил]-7-пиридин4-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин5(1Н)-он;

15) 1-[3 -(2,4-дихлорфенил)пропил]-7-пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин5(1Н)-он;

16) 1-[2-(фенилтио)этил]-7-пиридин-4-ил2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он;

17) 1 -(3 -фенилпропаноил)-7-пиридин-4-ил2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он;

18) 1 - [3 -(4-фторфенил)пропил]-7-пиридин4-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин5(1Н)-он;

19) 1 - [3 -(3,4-дифторфенил)пропил]-7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он;

20) 1 -(2-циклогексилэтил)-7-пиридин-4-ил2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он;

21) 1 -(3,3 -диметилбутил)-7-пиридин-4-ил2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он;

22) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-7-пиридин-4ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин-5(1Н)он и

23) (8)-1-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо-[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он;

24) 1-(4,4,4-трифтор-бут-2-ен-1-ил)-7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он;

25) 1 -[3 -(4-трифторметилфенил)пропил]-7пиридин-4 -ил-2,3 -дигидроимидазо -[1,2-а] пиримидин-5(1Н)-он;

26) (К)-1-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо-[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он;

27) 1 - [3 -(2-фторфенил)пропил]-7-пиридин4-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин5(1Н)-он;

28) 1-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-7пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он;

29) 1 - [2-(фенилсульфонил)этил]-7-пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин5(1Н)-он;

30) 1 -(4,4,4 -трифторбутил)-7 -пиридин-4ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин-5(1Н)он;

31) 1 - [3 -(пиридин-3 -ил)пропил]-7-пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин5(1Н)-он;

32) 1 - [2-(2-метокси)этил]-7-пиридин-4-ил2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он;

33) 1-[2-(4 -хлорфенил)-2 -оксоэтил]-7-пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо-[1,2-а] пиримидин-5(1Н)-он;

34) 1 - [2 -(нафт-2 -ил)-2-оксоэтил]-7 -пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин5(1Н)-он;

35) 1 -[2-(3 -метокси-4,5-метилендиоксифенил)-2-оксо-1-метилэтил]-7-пиридин-4-ил-

2.3- дигидроимидазо-[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он;

36) 1-[2-(4-фенилфенил)-2-оксоэтил]-7пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо-[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он;

37) 1-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-7пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо-[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он;

38) 1-[2-(5,5,8,8 -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)-2-оксоэтил]-7-пиридин-4-ил-

2.3- дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он;

9) 1 -[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-7-пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин-5(1Н)-он;

40) 1-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-7пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо-[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он.

Еще в одном своем аспекте настоящее изобретение касается способов получения пиримидин-4-оновых соединений, представленных вышеупомянутой формулой (I).

Эти соединения могут быть получены, например, согласно способам, раскрытым ниже.

Способ получения

2-[1,2-а]пиримидин-4-оновые соединения, представленные вышеупомянутой формулой (I), могут быть получены согласно схеме 1.

Схема 1

(На приведенной выше схеме определения К1, К2, X, Υ и η являются такими же, как они уже описаны для соединения формулы (I)).

Производному [1,2-а] пиримидин-4-она, представленному вышеуказанной формулой (III), где К1 такой, как он определен для соединения формулы (I), дают возможность взаимодействовать с основанием, таким как гидрид натрия, карбонат натрия или карбонат калия, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидин, Ν,Ν-диметилацетамид или хлороформ, при подходящей температуре в интервале от 0 до 130°С в атмосфере обычного воздуха, а затем с соединением формулы (II), где К2, Υ и η такие, как они определены для соединения формулы (I), и Ь представляет собой уходящую группу, с получением соединения вышеупомянутой формулы (I).

Предпочтительно, когда X представляет собой атомы водорода, Ь представляет собой бромид или мезильную группу, и взаимодействие осуществляют с гидридом натрия в Ν,Νдиметилформамиде при подходящей температуре в интервале от 70 до 130°С.

Предпочтительно, когда X представляет собой атом кислорода, Ь представляет собой хлорид, и взаимодействие осуществляют с гидридом натрия в хлороформе при подходящей температуре в интервале от 0 до 70°С.

Соединение формулы (II) имеется в продаже или может быть синтезировано в соответствии с хорошо известными специалисту в данной области техники способами.

Соединение формулы (III) может быть получено согласно способу, раскрытому на схеме

2.

Схема 2

(На приведенной выше схеме определение К1 является тем же, как оно уже описано).

В соответствии с этим способом 3кетоэфиру формулы (IV) дают возможность взаимодействовать с соединением 2 формулы (V). Взаимодействие может быть осуществлено в спиртовом растворителе, таком как этанол, пропанол или изопропанол, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат натрия или карбонат калия, при подходящей температуре в интервале 25-100°С в атмосфере обычного воздуха.

Соединение формулы (IV) имеется в продаже или может быть синтезировано в соответствии с хорошо известными специалисту в данной области техники способами.

Например, соединения формулы (IV), где К1 представляет собой пиридильную группу, возможно замещенную С_1-4алкильной группой, С1-4алкоксигруппой или атомом галогена, могут быть получены в результате взаимодействия никотиновой кислоты, возможно замещенной С1-4алкильной группой, С1-4алкоксигруппой или галогеном, с моноэфиром малоновой кислоты. Взаимодействие может быть осуществлено с использованием способов, хорошо известных специалисту в данной области техники, например, в присутствии агента сочетания, такого как 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазол, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в интервале от 20 до 70°С.

Соединение формулы (V) может быть синтезировано в соответствии со способом, описанным Смитом и Кристенсеном (8тйй апй СйпкГепкеп, 1. Огд. Сйет. 1955,20,829).

Альтернативно и когда Υ представляет собой атом кислорода, X представляет собой атомы водорода, и К2 представляет собой арильную или гетероарильную группу, соединения вышеупомянутой формулы (I) могут быть получены согласно схеме 3.

В соответствии с этим способом соединениям формулы (III) дают возможность взаимодействовать с основанием, таким как гидрид натрия или карбонат калия, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при подходящей температуре в интервале от 70 до 130°С в атмосфере обычного воздуха, с последующим добавлением соединений формулы (VI), где Рд представляет собой защитную группу, предпочтительно тетрагидропиран, и Ь представляет собой уходящую группу, предпочтительно бромид. Снятие защиты затем осуществляют с использованием способов, хорошо известных специалисту в данной области техники, например, если защитная группа является тетрагидропирановой группой, то снятие защиты осуществляют в присутствии хлорида аммония в растворителе, таком как метанол, при температуре в интервале от 20 до 70°С, что дает соединение формулы (VII). Соединения формулы (I), как они определены здесь выше, затем могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) с использованием способов, хорошо известных специалисту в данной области техники, например, в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата в качестве агента сочетания, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнатной температуре.

Соединения формулы (VI) и (VIII) имеются в продаже или могут быть синтезированы в соответствии с хорошо известными специалисту в данной области техники способами.

В указанных выше реакциях иногда могут быть необходимы введение или снятие защиты с функциональной группы. Подходящая защитная группа Рд может быть выбрана в зависимости от типа функциональной группы, и может быть применен метод, описанный в литературе. Примеры защитных групп, методов введения и снятия защиты даются, например, в Рго1есбуе дгоирз ίη Огдап1с 8уи1йе818 Сгеепе е! а1., 2иб Еб. (Ιοίιη \УПеу & 8оп5. Ию, №\ν Уогк).

Соединения по настоящему изобретению обладают ингибиторной активностью против С8К3З. В соответствии с этим соединения по настоящему изобретению полезны в качестве активного ингредиента для изготовления лекарства, которое дает возможность осуществления профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызываемого анормальной активностью С8К3З, и в особенности нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. В дополнение к этому, соединения по настоящему изобретению также полезны в качестве активного ингредиента для приготовления лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, тауопатии (например лобно-височно-теменная деменция, кортикобазальная дегенерация, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич) и другие деменции, включая сосудистую деменцию; острый инсульт и другие травматические повреждения; инсульты (например возрастная дегенерация желтого пятна); травму головного и спинного мозга; периферические невропатии; ретинопатии и глаукому; и другие заболевания, такие как инсулиннезависимый сахарный диабет (как например диабет II типа) и ожирение; маниакальнодепрессивное расстройство; шизофрения; алопеция; раки, такие как рак молочной железы, немелкоклеточный рак легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточный лейкоз и некоторые индуцированные вирусом опухоли.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения нейродегенеративных заболеваний, вызываемых анормальной активностью С8К33, и других вышеупомянутых заболеваний, при котором в организм млекопитающего при необходимости вводят эффективное количество соединения формулы (I).

В качестве активного ингредиента лекарства по настоящему изобретению может быть использовано вещество, которое выбрано из группы, состоящей из соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), и его фармакологически приемлемых солей, и их сольватов и их гидратов. Данное вещество, рег 8е, может быть введено в виде лекарства по настоящему изобретению, однако, желательно вводить лекарство в форме фармацевтической композиции, которая содержит вышеупомянутое вещество в виде активного ингредиента и одну или более чем одну фармацевтическую добавку. В качестве активного ингредиента лекарства по настоящему изобретению могут быть использованы два или более чем два вышеупомянутых вещества в комбинации. Указанная выше фармацевтическая композиция может быть дополнена активным ингредиентом другого лекарства для лечения упомянутых выше заболеваний. Тип фармацевтической композиции особо не ограничен, и данная композиция может быть представлена в виде любого препарата для перорального или парентерального введения. Например, фармацевтическая композиция может быть приготовлена, в частности, в форме фармацевтических композиций для перорального введения, таких как гранулы, мелкозернистые гранулы, порошки, твердые капсулы, мягкие капсулы, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы и им подобные, или в форме фармацевтических композиций для парентерального введения, таких как инъекции для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения, капельные инфузии, трансдермальные препараты, препараты для введения через слизистую оболочку, назальные капли, ингаляции, суппозитории и им подобные. Инъекции или капельные инфузии могут быть приготовлены в виде порошкообразных препаратов, например в форме лиофилизованных препаратов, и могут быть использованы путем растворения непосредственно перед применением в соответствующей водной среде, такой как физиологический раствор. Препараты продолженного высвобождения, такие как препараты с полимерным покрытием, можно вводить непосредственно интрацеребрально.

Типы фармацевтических добавок, используемых для изготовления фармацевтической композиции, пропорции содержания фармацевтических добавок относительно активного ингредиента и способы приготовления фармацевтической композиции могут быть соответствующим образом выбраны специалистами в данной области техники. В качестве фармацевтических добавок могут быть использованы неорганические или органические вещества либо твердые или жидкие вещества. Как правило, фармацевтические добавки могут быть внесены в отношении, изменяющемся в интервале от 1 до 90 мас.% в расчете на массу активного ингредиента.

Примеры эксципиентов, используемых для приготовления твердых фармацевтических композиций, включают в себя, например, лактозу, сахарозу, крахмал, тальк, целлюлозу, декстрин, каолин, карбонат кальция и им подобные. Для приготовления жидких композиций для перорального введения может быть использован традиционный инертный разбавитель, такой как вода или растительное масло. Жидкая композиция может содержать, в дополнение к инертному разбавителю, вспомогательные вещества, такие как увлажняющие агенты, суспензионные вспомогательные средства, подсластители, ароматические соединения, красители и консерванты. Жидкая композиция может быть внесена в капсулы, изготовленные из абсорбируемого материала, такого как желатин. Примеры растворителей или суспензионных сред, используемых для приготовления композиций для парентерального введения, например инъекций, суппозиториев, включают в себя воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бензиловый спирт, этилолеат, лецитин и им подобные. Примеры материалов для основ, используемых для суппозиториев, включают в себя, например, масло какао, эмульгированное масло какао, лауриновый липид, витепсол.

Доза и частота введения лекарства по настоящему изобретению особенно не ограничены, и они могут быть соответственно выбраны в зависимости от условий, таких как цель профилактического и/или терапевтического лечения, тип заболевания, масса тела или возраст пациента, сложность заболевания и им подобные. Как правило, суточная доза для перорального введения взрослому может составлять от 0,01 до 1000 мг (масса активного ингредиента), и эта доза может быть введена один раз в день или несколько раз в день в виде разделенных порций, либо один раз в несколько дней. Если лекарство используется в виде инъекции, то введение взрослому индивидууму предпочтительно может быть осуществлено непрерывно или периодически в суточной дозе от 0,001 до 100 мг (масса активного ингредиента).

Химические примеры

Настоящее изобретение будет раскрыто более подробно со ссылкой на следующие далее общие примеры, однако, объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.

Пример 1. (Соединение № 7 из таблицы 1).

9-[2-(2 -Метоксифенил) этил]-2 -пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он(2)-бут-2-ендиоат (1:1).

1.1. 2-Пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.

Смесь 8,98 г (46,5 ммоль) этил-3-(4пиридил)-3-оксопропионата и 8,0 г (46,5 ммоль) 2-аминотетрагидропиримидина дигидрохлорида (полученного согласно 1. Отд. Сйеш. 1955, 20, 829) и 19,3 г (139,5 ммоль) карбоната калия в 60 мл этанола нагревают с обратным холодильником при температуре флегмы в продолжение 18 ч. Охлажденный раствор упаривают для удаления растворителя и остаток обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракты высушивают и упаривают, что дает 8,0 г (75%) продукта в виде порошка белого цвета. Т.пл. 219°С.

1.2. 9-[2-(2-Метоксифенил)этил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он (2)-бут-2-ендиоат (1:1).

Суспензию 0,25 г (1,09 ммоль) 2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она в 3 мл безводного диметилформамида обрабатывают 57 мг (1,42 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и получающуюся смесь нагревают при 70°С в течение 30 мин. Добавляют 0,327 г (1,42 ммоль) 1-[2-(метилсульфо нилокси)этил]-2-метоксибензола (полученного согласно 1. Меб. Сйет. 1983, 26(1), 42) и реакционную смесь нагревают при 130°С в продолжение 1 ч. Охлажденный раствор обрабатывают водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают и упаривают, что дает неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 95/5. 0,338 г чистого продукта, полученного в форме свободного основания, растворяют в горячем этаноле и обрабатывают 1 эквивалентом (2)-бут-2-ендикислоты. Охлажденный раствор фильтруют, что позволяет получить 0,325 г (62%) твердого вещества белого цвета. Т.пл. 157-160°С.

Пример 2. (Соединение № 4 из табл. 1).

9-[3-(1Н-Индол-3 -ил)пропил]-2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.

2.1. 3-(1Н-Индол-3-ил)пропанол (1. Меб. Сйет. (1995), 38(11), 1998).

К суспензии 4,8 г (126,8 ммоль) алюмогидрида лития в 240 мл диэтилового эфира при 0°С по каплям добавляют 10 г (52,8 ммоль) 3-(1Ниндол-3-ил)пропановой кислоты, растворенной в 430 мл диэтилового эфира, и получающуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

Реакционную смесь разбавляют 100 мл диэтилового эфира при 0°С и обрабатывают избытком насыщенного водного раствора сульфата натрия. Добавляют дополнительное количество твердого сульфата натрия и органическую фазу фильтруют для удаления солей. Растворитель выпаривают досуха, что дает 9 г (98%) продукта в виде масла.

2.2. 3-(1Н-Индол-3-ил)пропилбромид (Сйет. Рйагт. Ви11. (1988), 36(8), 2853)

К раствору 2 г (11,41 ммоль) 3-(1Н-индол-

3- ил)пропанола в 40 мл диоксана добавляют при комнатной температуре 5,3 г (12,55 ммоль) дибромтрифенилфосфорана и получающийся раствор перемешивают в продолжение 18 ч. Добавляют избыток циклогексана и получающийся осадок отфильтровывают и отбрасывают. Растворитель выпаривают досуха, что дает 2,7 г (99%) продукта в виде масла, которое используют на последующей стадии без дальнейшей очистки.

2.3. 9- [3 -(1Н-Индол-3 -ил)пропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.

Суспензию 0,30 г (1,31 ммоль) 2-пиридин-

4- ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она в 8 мл безводного диметилформамида обрабатывают 68 мг (1,44 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и получающуюся смесь нагревают при 70°С в течение 30 мин. Добавляют 0,407 г (1,71 ммоль) 3-(1Н-индол-3-ил)пропилбромида и реакционную смесь нагревают при 130°С в продолжение 18 ч.

Охлажденный раствор обрабатывают водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают и упаривают, что дает неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол/аммиак в соотношениях от 98/2/0,2 до 90/10/1, что позволяет получить 0,3 г (59%) чистого продукта. Т.пл. 230-232°С.

Пример 3. (Соединение № 15 из табл. 1).

9-(2-(2-Метоксифеноксиэтил))-2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пи римидин-4-он (2)-бут-2-ендиоат (1:1).

3.1. 9-(2-Гидроксиэтил)-2-пиридин-4-ил6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.

Суспензию 0,30 г (1,31 ммоль) 2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она в 6 мл безводного диметилформамида обрабатывают 63 мг (1,58 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и получающуюся смесь нагревают при 70°С в течение 30 мин. Добавляют 0,329 г (1,58 ммоль) 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана и реакционную смесь нагревают при 130°С в продолжение 1 ч.

Охлажденный раствор обрабатывают водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают и упаривают, что дает масло, которое растворяют в 2 мл метанола и обрабатывают 0,127 г хлорида аммония. Получающуюся смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч при температуре флегмы.

Охлажденный раствор упаривают досуха, остаток обрабатывают водой и твердым карбонатом калия и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу упаривают, что дает 0,158 г (49%) продукта в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки.

3.2. 9-(2-(2-Метоксифеноксиэтил))-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он (2)-бут-2-ендиоат (1:1).

К раствору 0,146 г (0,536 ммоль) 9-(2гидроксиэтил)-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 4 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют 0,197 г (0,75 ммоль) трифенилфосфина, 0,080 г (0,643 ммоль) 2-метоксифенола и 0,131 г (0,75 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Растворитель выпаривают, остаток обрабатывают водой и разбавленной водной соляной кислотой и промывают диэтиловым эфиром. Водную фазу нейтрализуют твердым карбонатом калия и экстрагируют дихлорметаном. Упаривание органической фазы дает неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол/ аммиак в соотношении 95/5/0,5, что дает 0,080 г продукта в форме свободного основания. Обработка 1 эквивалентом (2)-бут-2-ендикислоты в этаноле позволяет получить 0,060 г (23%) продукта.

Т.пл. 140-142°С.

Пример 4. (Соединение № 25 из табл. 1).

9-[3 -Фенилпропаноил]-2-пиридин-4-ил6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.

Суспензию 0,2 г (0,87 ммоль) 2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она в 5 мл хлороформа обрабатывают 26 мг (1,14 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и получающуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем охлаждают до 0°С. Добавляют 0,148 г (0,964 ммоль) 3фенилпропионилхлорида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в продолжение 18 ч.

Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, высушивают и упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 95/5, что позволяет получить 0,120 мг (38%) чистого продукта в виде твердого вещества белого цвета.

Т.пл. 137-140°С.

Список химических структур и физических данных для соединений вышеупомянутой формулы (I), иллюстрирующий настоящее изобретение, дается в табл. 1 и 2. Соединения получают в соответствии со способами данного примера.

Пример 5. (Соединение № 3 из табл. 2).

1-[3 -(1Н-Индол-3 -ил)пропил]-7-пиридин4-ил-2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1 Н)-он.

5.1. 7 -Пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин-5 (1Н)-он.

Смесь, содержащую 8 г (41,4 ммоль) этил3-(4-пиридил)-3-оксопропионата и 14 г (164 ммоль) 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламина в 75 мл этанола, нагревают с обратным холодильником при температуре дефлегмации в продолжение 18 ч. Растворитель выпаривают и неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 90/10, что позволяет получить 6,3 г 7-пиридин-4-ил2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-она в форме свободного основания. Т.пл. 318-320°С.

5.2. 3-(1Н-Индол-3-ил)пропанол (1. Меб. СЬет. (1995), 38(11), 1998).

5.3. 3-(1Н-Индол-3-ил)пропилбромид (СЬет. РЬагт. Ви11. (1988), 36(8), 2853).

К раствору 2 г (11,41 ммоль) 3-(1Н-индол-

5.4. 1 - [3 -(1Н-Индол-3 -ил)пропил]-7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин5(1Н)-он.

К суспензии 0,19 г (0,89 ммоль) 7пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-она в 10 мл безводного Ν,Νдиметилформамида добавляют 0,135 г (0,97 ммоль) карбоната калия и получающуюся смесь нагревают при 130°С в течение 10 мин. Добавляют 0,232 г (0,97 ммоль) 3-(1Н-индол-3ил)пропилбромида и нагревание продолжают в течение 3 ч.

Охлажденную суспензию обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом и органические экстракты высушивают над сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 90/10/1, что позволяет получить 0,18 г чистого продукта.

Т.пл. 218-220°С.

Пример 6. (Соединение № 16 из табл. 2).

1-[2-(Фенилтио)этил]-7-пиридин-4-ил-2,3дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он гидрохлорид (1:1).

К суспензии 0,2 г (0,93 ммоль) 7-пиридин-

4- ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин 5(1Н)-она в мл безводного Ν,Ν-диметилформамида добавляют 48,5 мг (1,21 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и получающуюся смесь нагревают при 70°С в продолжение 30 мин. Добавляют 0,32 г (1,49 ммоль) 2-бромэтилфенилсульфида и нагревание продолжают при 130°С в течение 1 ч.

К охлажденной смеси добавляют воду и получающийся раствор экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и упаривают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол/ диэтиламин в соотношении 92/2/0,2, получая зывается только Н, и в колонке К2 __ обозначает связь, соединенную с группой Υ.

чистое соединение в форме свободного основания. Данное соединение переводят в соль гидрохлорид путем добавления соляной кислоты к изопропиловому раствору свободного основания. Получают 0,11 г продукта в виде твердого вещества желтого цвета.

Т.пл. 199-202°С.

Пример 7. (Соединение № 14 из табл. 2).

1-[2-(4-Хлорфенокси)этил]-7-пиридин-4ил-2,3 -дигидроимидазо [ 1,2-а]пиримидин-5( 1Н)он гидрохлорид (1:1).

К суспензии 0,2 г (0,93 ммоль) 7-пиридин -

4-ил-2,3 -дигидроимидазо [ 1,2-а]пиримидин5(1Н)-она в 5 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида добавляют 48,5 мг (1,21 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и получающуюся смесь нагревают при 70°С в продолжение 30 мин. Добавляют 0,351 г (1,49 ммоль) 2-(4-хлорфенокси)этилбромида и реакционную смесь нагревают при 130°С в продолжение 18 ч.

К охлажденной смеси добавляют воду и получающийся раствор экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и упаривают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 96/4, получая чистое соединение в форме свободного основания. Данное соединение переводят в соль гидрохлорид путем добавления соляной кислоты к этанольному раствору свободного основания. Получают 0,24 г продукта в виде твердого вещества желтого цвета.

Т.пл. 211-213°С.

Пример 8. (Соединение № 17 из табл. 2).

- [(3 -Фенил)пропаноил] -7-пиридин-4-ил2,3 -дигидроимид азо[ 1 ,2-а]пиримидин-5( 1Н)-он.

Суспензию 0,2 г (0,93 ммоль) 7-пиридин-4ил-2,3 -дигидроимидазо [ 1,2-а]пиримидин-5( 1Н)она в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида обрабатывают 48 мг (1,20 ммоль) гидрида натрия (60%ная суспензия в минеральном масле) и получающуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем охлаждают до 0°С. Добавляют 0,251 г (1,49 ммоль) 3фенилпропионилхлорида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в продолжение 18 ч.

Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, высушивают и упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 95/5, что позволяет получить 0,2 г чистого продукта в виде твердого вещества белого цвета.

Т.пл. 171-172°С.

В таблице К1 является незамещенной 4пиридильной группой, Р11 представляет собой фенильную группу, в колонке X: когда X представляет собой два атома водорода, то укаТаблица 1

К1

(О

№	X	Υ	Я2	η	Т.пл., “С	соль
	Н	сн₂	оЗ	0	217-219	(1:1) (+/-) 2,3дигидроксибута ндиоэт
	н	сн₂	РЬ	1	130-132	(1:1) (г)-бут-2-ендиоат
	н	сн₂	РЬ	0	141-143	(1:1) (2)-бут-2-ендиоат
	н	сн₂	оЗ	1	230-232	основание
5	н	О	РЬ	1	190-192	(1:1) (2)-бут-2-ендиоат
6	н	сн₂	<хг	1	150-152	(1:1) (2)-бут-2-еидиоат
	н	сн₂		0	157-160	(1:1) (2)-бут-2-ендиоат
	н	О	л	1	161-163	(1:1) (2)-бут-2-ендиоат
	н	сн₂	&	1	128-130	(1:1) (2)-бут-2-ендиоат
10	н	сн₂		1	157-159	(1:1) (г)-бут-2-ендиоат
11	н	сн₂		1	160-162	(1:1) (2)-бут-2-ендиоат
12	н	сн₂	РЬ	2	156-158	(1:1) (2)-бут-2-ендиоат
№	X	Υ	К2	η	Т.пл., “С	соль
13	н	сн₂	&	1	160-162	(1:1) (2)-бут-2-ендиоат
14	н	сн₂	£	0	160-162	(1:1) (2)-бут-2-ендиоат
15	н	0	со.	1	140-142	(1:1) (2)-бут-2-ендиоат
16	н	сн₂	а-	1	153-155	(1:1) (2)-бут-2-ендиоат
17	н	О	ДУ	1	223-225	(1:1) гидрохлорид
18	н	сн₂		1	238-240	(1:1) гидрохлорид
19	н	связь	ОД	0	258-260	(1:1) гидрохлорид
20	н	8	РЬ		215-217	(1:1) гидрохлорид
21	н	сн₂	са,		176-178	(1:1) гидрохлорид
22	н	сн₂			225-227	(1:1) гидрохлорид
23	н	8О₂	РЬ		254-256	(1:1) гидрохлорид
24	н	сн₂	ДУ		215-217	(1:1) гидрохлорид
25	О	сн₂	РЬ		137-140	основание
26	н	сн₂	&		245-247	(1:1) гидрохлорид

Таблица 2

гидрохлорид гидрохлорид гидрохлорид

Пример анализа: ингибиторная активность лекарства по настоящему изобретению против 68Κ3β.

Могут быть использованы два различных протокола.

По первому протоколу: 7,5 мкМ предварительно фосфорилированного 681-пептида и 10 мкМ АТФ (содержащего 300000 имп/мин ³³РАТФ) инкубируют в 25 мМ Трис-НС1 буфере, рН 7,5, содержащем 0,6 мМ ΌΤΤ (дитиотреитол), 6 мМ МдС1₂, 0,6 мМ Ε6ΤΑ (этиленгликольтетрауксусная кислота), 0,05 мг/мл БСА (бычий сывороточный альбумин), в течение 1 ч при комнатной температуре в присутствии 68Κ3β (суммарный реакционный объем 100 микролитров).

По второму протоколу: 4,1 мкМ предварительно фосфорилированного 681-пептида и 42 мкМ АТФ (содержащего 260000 имп/мин ³³РАТФ) инкубируют в 80 мМ Мек (2морфолиноэтансульфонат)-ЫаОН буфере, рН 6,5, содержащем 1 мМ ацетата Мд, 0,5 мМ Ε6ΤΑ, 5 мМ 2-меркаптоэтанола, 0,02% Твина20, 10% глицерина, в течение 2 ч при комнатной температуре в присутствии 68Κ3β.

Ингибиторы растворяют в ДМСО (конечная концентрация растворителя в реакционной среде 1%).

Реакцию останавливают 100 микролитрами раствора, приготовленного из 25 г полифосфорной кислоты (85% Р₂О₅), 126 мл 85%-ной Н₃РО₄, Н₂О до 500 мл и затем разбавленного 1:100 перед использованием. Аликвоту реакционной смеси затем переносят на катионообменные фильтры АНаЦпап Р81 и промывают раствором, описанным выше. Радиоактивность включенного ³³Р определяют с помощью жидкостной сцинтилляционной спектрометрии.

Фосфорилированный пептид С8-1 имеет следующую последовательность:

ΝΗ₂-Υ№ΑΑνΡΡ8Ρ8Ε8ΚΗ88ΡΗς8(Ρ)ΕϋΕΕ№ΟΟΗ.

^8Κ3β-ингибиторную активность соединений по настоящему изобретению выражают как 1С₅₀ и, в качестве иллюстрации, интервал значений 1С₅₀ для соединений в таблице 1 лежит между 2 наномолярной и 1 микромолярной концентрациями.

Примеры препаратов (1) Таблетки.

Представленные ниже ингредиенты смешивают обычным способом и прессуют посредством использования традиционной аппаратуры.

Соединение из примера 1	30 мг
Целлюлоза кристаллическая	60 мг
Крахмал кукурузный	100 мг
Лактоза	200 мг
Магния стеарат	4 мг
(2) Мягкие капсулы
Представленные ниже ингредиенты сме-

шивают обычным способом и смесью заполняют мягкие капсулы.

Соединение из примера 1 30 мг

Масло оливковое 300 мг

Лецитин 20 мг (3) Парентеральные препараты.

Представленные ниже ингредиенты смешивают обычным способом для приготовления инъекций из расчета на 1 мл ампулу.

Соединение из примера 1	3 мг
Натрия хлорид	4 мг
Вода дистиллированная
для инъекций	1 мл

Промышленная применимость

Соединения по настоящему изобретению обладают ^8К3β-ингибиторной активностью и полезны в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, вызываемых анормальной активностью 68Κ3β.

Claims

1. Производное пиримидона, представленное формулой (I), или его соль, или их сольват либо их гидрат (I) где X представляет собой атомы водорода, атом серы, атом кислорода или С1-2алкильную группу и атом водорода;

Υ является связью, этениленовой группой, этиниленовой группой, 1,2-циклопропиленом, атомом кислорода, атомом серы, сульфонильной группой, сульфинильной группой, карбонильной группой, атомом азота, возможно замещенным С1-6алкильной группой, фенильной или бензильной группой; или метиленовой группой, возможно замещенной одной или двумя группами, выбранными из С1-6алкильной группы, фенильной группы, гидроксильной группы или С_1-4алкоксигруппы;

В1 является 2-, 3- или 4-пиридильной группой, возможно замещенной С_3-6циклоалкильной группой, С_1-4алкильной группой, С_1-4алкоксигруппой, бензильной группой или атомом галогена;

когда Υ представляет собой связь, 1,2циклопропилен, возможно замещенную метиленовую группу или карбонильную группу, тогда В2 представляет собой С1_-6алкильную группу, С3-6циклоалкильную группу, С1-4алкилтиогруппу, С1_-4алкоксигруппу, С_1-2пергалогенированную алкильную группу, С1-3галогенированную алкильную группу, 5,6,7,8-тетрагидронафтильное кольцо, нафтильное кольцо, фенилтиогруппу, бензильную группу, фенильное кольцо, пиридильное кольцо, индольное кольцо, пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо или имидазольное кольцо; причем данная бензильная группа или данные кольца возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из С1-6алкильной группы, метилендиоксигруппы, атома галогена, С1-2пергалогенированной алкильной группы, С_1-3галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, С_1-4алкоксигруппы, нитро, циано, амино, С_1-5моноалкиламиногруппы, С_2-10диалкиламиногруппы, С_1-6алкилкарбониламиногруппы, С6,10арилкарбониламиногруппы, С1-4алкилсульфонильной группы, С1-4 алкилсульфонилоксигруппы или фенильной группы;

когда Υ представляет собой этениленовую группу, этиниленовую группу, атом кислорода, атом серы, сульфонильную группу, сульфинильную группу или возможно замещенный атом азота, тогда В2 представляет собой С_1-6алкильную группу, С_3-6циклоалкильную группу, С1-2пергалогенированную алкильную группу, С1-3галогенированную алкильную группу, нафтильное кольцо, 5,6,7,8-тетрагидронафтильное кольцо, бензильную группу, фенильное кольцо, пиридильное кольцо, индольное кольцо, пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо или имидазольное кольцо; причем данная бензильная группа или данные кольца возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из С_1-6алкильной группы, метилендиоксигруппы, атома галогена, С1-2пергалогенированной алкильной группы, С1-3галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, С1-4алкоксигруппы, нитро, циано, амино, С1-5моноалкиламиногруппы, С2-10диалкиламиногруппы, С1-6алкилкарбониламиногруппы, С6,10арилкарбониламиногруппы, С1-4алкилсульфонильной группы, С1-4алкилсульфонилоксигруппы или фенильной группы;

т равняется 1 или 2; и η равняется числу от 0 до 3.

2. Производное пиримидона, или его соль, или их сольват, либо их гидрат по п.1, где К1 представляет собой незамещенную 4-пиридильную группу.

3. Производное пиримидона, или его соль, или их сольват, либо их гидрат по п.1 или 2, где К2 представляет собой С_1-4алкильную группу, С_1-2алкилтиогруппу, С_1-2алкоксигруппу, трифторметильную группу, С_5-6циклоалкильную группу, нафтильное кольцо, 5,6,7,8-тетрагидронафтильное кольцо, фенильное кольцо, пиридильное кольцо, индольное кольцо, тиофеновое кольцо; причем данные кольца возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4.

4. Производное пиримидона, которое выбрано из группы, состоящей из

1) 9-[2-( 1Н-индол-3 -ил)этил]-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

2) 9-(3-фенилпропил)-2-пиридин-4-ил-6,7, 8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин4-она;

3) 9 -(2 -фенилэтил)-2 -пиридин-4-ил-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4она;

4) 9-[3 -(1Н-индол-3 -ил)пропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2а]пиримидин-4-она;

5) 9-(2-феноксиэтил)-2-пиридин-4-ил-6,7, 8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин4-она;

6) 9-[3-(3,4-метилендиоксифенил)пропил]2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она;

7) 9-[2-(2-метоксифенил)этил]-2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

8) 9-[2-(4-фторфеноксиэтил)]-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

9) 9-[3-(2-хлорфенил)пропил]-2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2а]пиримидин-4-она;

10) 9- [3 -(4-метилфенил)пропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2а]пиримидин-4-она;

11) 9-[3-(4-трифторметилфенил)пропил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она;

12) 9-(4-фенилбутил)-2-пиридин-4-ил-6,7,

8.9- тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин4-она;

13) 9-[3-(2-метилфенил)пропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

14) 9- [2-(2,5 -диметоксифенил)этил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она;

15) 9-[2-(2-метоксифенокси)этил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2а]пиримидин-4-она;

16) 9-[3-(2-метоксифенил)пропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

17) 9-[2-(4-хлорфенокси)этил]-2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она;

18) 9-[3 -(3 -метоксифенил)пропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2а]пиримидин-4-она;

19) 9-(2-метоксифенилметил)-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

20) 9-[2-фенилтиоэтил]-2-пиридин-4-ил-

6.7.8.9- тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

21) 9-[3-(3,4-диметоксифенил)пропил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она;

22) 9-[3-(3,4,5-триметоксифенил)пропил]2-пиридин-4 -ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она;

23) 9-[2-(фенилсульфонил)этил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2а]пиримидин-4-она;

24) 9-[3 -(3,4-фторфенил)пропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2а]пиримидин-4-она;

25) 9-[3 -фенилпропаноил]-2-пиридин-4-ил6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

26) 9-[3 -(4-фторфенил)пропил]-2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

27) 9-[3-(2,5-диметоксифенил)пропил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она;

28) 9-[3-(2,4-дихлорфенил)пропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

29) 9-[3 -(3 -фторфенил)пропил]-2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

30) 9- [3 -(4-хлорфенил)пропил]-2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

31) 9-(3,3-диметилбутил)-2-пиридин-4-ил6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

32) 9-(2-циклогексилэтил)-2-пиридин-4-ил-

33) 9- [3 -(пиридин-3 -ил)пропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2а]пиримидин-4-она;

34) 9-[2-(4-метилсульфонилоксифенил) этил]-2 -пиридин-4 -ил-6,7,8,9 -тетрагидро-4Н пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она;

35) 9 -(3 -метилбутил)-2 -пиридин-4-ил-6,7,

8.9- тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин4-она;

36) 9-(3,3-дифенилпропил)-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

37) 9-[4-(4-метоксифенил)бутил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

38) 9-[4-(4-нитрофенил)бутил]-2-пиридин 4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она;

39) 9-[3 -(2-фторфенил)пропил]-2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она;

40) 9-(3-фенилпроп-2-инил)-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

41) 9 -(3 -фенилбутил)-2 -пиридин-4-ил-6,7,

42) 9-[2-(2-хлор-4-фторфенил)этил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она;

43) 9-(2-фенил-2-оксоэтил)-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо -[1,2-а] пиримидин-4-она;

44) 9-(3-бензилоксипропил)-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

45) 9 -(3 -метилтиоэтил)-2 -пиридин-4-ил-

46) 9-[2-( 1 -нафтил)этил]-2-пиридин-4-ил6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2а]пиримидин-4-она;

47) 9-[2-(тиофен-2-ил)этил]-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

48) 9-[2-(3 -трифторметилфенил)этил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она;

49) 9-[2-(тиофен-3-ил)этил]-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

50) 9-[2-(2-бромфенил)этил]-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо - [1,2-а] пиримидин-4-она;

51) 9-(4-циклогексилбутил)-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

52) 9-[2-(3 -бромфенил)этил]-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо - [1,2-а] пиримидин-4-она;

53) 9-[2-(4-трет-бутилфенил)этил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

54) 9-[2-(2,4,6-триметилфенил)этил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она;

55) 9-[2-(4-этоксифенил)этил]-2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она;

56) 9-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она;

57) 9-[2-(3 -хлорфенил)этил]-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо - [1,2-а] пиримидин-4-она;

58) 9-[2-(3 -метилфенил)этил]-2 -пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

59) 9-(3-метоксибутил)-2-пиридин-4-ил6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

60) 9-(3-циклогексилпропил)-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо - [1,2-а] пиримидин-4-она;

61) 9- [3 - [ди(фенилметил)амино] пропил]-2пиридин-4 -ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она;

62) 9-(2-фенилциклопропилметил)-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

63) 9-(3-фенилпроп-2-енил)-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

64) 9-(2-фенил-2-гидроксипропил)-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

65) 9-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она;

66) 9-(4,4,4-трифторбутил)-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

67) 9- [3 -фенил-3 -оксопропил]-2-пиридин4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

68) 9-[3-фенил-3-гидроксипропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

69) 9-[3,3,3 -трифтор-2-гидроксипропил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она;

70) (К)-9-[2-фенил-2-гидроксиэтил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она;

71) (8)-9-[2-фенил-2-гидроксиэтил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она;

72) 9-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-2 -пиридин-4 -ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Нпиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она;

73) 9-[1-метил-2-оксо-2-фенилэтил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она;

74) 9 - [ 1 -метил-2 -гидрокси-2-фенилэтил]-2пиридин-4 -ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она;

75) 9-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-2пиридин-4 -ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она;

76) 9-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она;

77) 9-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-2пиридин-4 -ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она;

78) 9-[2-(4-фенилфенил)-2-оксоэтил]-2пиридин-4 -ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она;

79) 9-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-2пиридин-4 -ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она;

80) 9-[2-(2-нафтил)-2-оксоэтил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

6.7.8.9- тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она;

83) 9 -[2-(4 -метилфенил)-2-гидроксиэтил]2-пиридин-4 -ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она;

84) 9-[2-(1,1,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил)-2-гидроксиэтил]-2-пиридин-4ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

85) 9-[2-(фениламино)-2-оксоэтил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она;

86) 9-[2-(3-хлорфенил)-2-оксоэтил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она;

87) 9-[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она;

88) 9-[2-(3-фторфенил)-2-оксоэтил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9 -тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она;

89) 9-[2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-2пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она;

90) 9-(3 -метилтиобутил)-2-пиридин-4-ил6,7,8,9-тетрагидро -4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидинона, или его соль, или их сольват, либо их гидрат.

5. Производное пиримидона, которое выбрано из группы, состоящей из

1) 1 - [2-( 1Н-индо л-3 -ил)этил]-7-пиридин-4ил-2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)она;

2) 1 - [3 -(фенил)пропил]-7-пиридин-4-ил2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)она;

3) 1 - [3 -(1Н-индол-3 -ил)пропил]-7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин5(1Н)-она;

4) 1-[2-(фенил)этил]-7-пиридин-4-ил-2,3дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)-она;

5) 1 -[3 -(2-метилфенил)пропил]-7-пиридин4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин5(1Н)-она;

6) 1 - [3 -(2-метоксифенил)пропил]-7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин5(1Н)-она;

7) 1-(4-фенилбутил)-7-пиридин-4-ил-2,3дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)-она;

8) 1 - [3 -(2-хлорфенил)пропил]-7-пиридин4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин 5(1Н)-она;

9) 1 - [3 -(2,5 -диметоксифенил)пропил]-7 пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин-5(1Н)-она;

10) 1 - [3 -(4-метилфенил)пропил]-7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин5(1Н)-она;

11) 1-[3-(3-метоксифенил)пропил]-7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин5(1Н)-она;

12) 1 - [3 -(3,4,5 -триметоксифенил)пропил]7-пиридин-4 -ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин-5(1Н)-она;

13) 1 -[2-(4-фторфенокси)этил]-7-пиридин4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин 5(1Н)-она;

14) 1 - [2-(4-хлорфенокси)этил]-7-пиридин4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин 5(1Н)-она;

15) 1-[3 -(2,4-дихлорфенил)пропил]-7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин5(1Н)-она;

16) 1 - [2-(фенилтио)этил]-7-пиридин-4-ил2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)она;

17) 1 -(3 -фенилпропаноил)-7-пиридин-4-ил2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)она;

18) 1 - [3 -(4-фторфенил)пропил]-7-пиридин4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин 5(1Н)-она;

19) 1 - [3 -(3,4-дифторфенил)пропил]-7 пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-она;

20) 1-(2-циклогексилэтил)-7-пиридин-4-ил-

2.3- дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин-5(1 Н)она;

21) 1 -(3,3 -диметилбутил)-7-пиридин-4-ил-

2.3- дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)она;

22) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-7-пиридин-4ил-2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)она;

23) (8)-1-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)-она;

24) 1 -(4,4,4-трифторбут-2-ен-1-ил)-7-пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин5(1Н)-она;

25) 1 - [3 -(4-трифторметилфенил)пропил]-7 пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо-[1,2-а] пиримидин-5(1 Н)-она;

26) (К)-1 -(4,4,4-трифтор-3 -гидроксибутил)7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1 Н)-она;

27) 1 -[3 -(2-фторфенил)пропил]-7-пиридин4-ил-2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин5(1Н)-она;

28) 1 -[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-7-пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин-5(1Н)-она;

29) 1 -[2-(фенилсульфонил)этил]-7-пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин5(1Н)-она;

30) 1-(4,4,4-трифторбутил)-7-пиридин-4ил-2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)она;

31) 1-[3-(пиридин-3-ил)пропил]-7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин5(1Н)-она;

32) 1 -[2-(2-метокси)этил]-7-пиридин-4-ил2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)она;

33) 1 -[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-7пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо-[1,2-а] пиримидин-5(1Н)-она;

34) 1 - [2 -(нафт-2 -ил)-2-оксоэтил]-7 -пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин5(1Н)-она;

35) 1 -[2-(3 -метокси-4,5-метилендиоксифенил)-2-оксо-1-метилэтил]-7-пиридин-4-ил-2,3дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин-5(1Н)-она;

36) 1-[2-(4-фенилфенил)-2-оксоэтил]-7-пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин-5(1Н)-она;

37) 1 -[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)-она;

38) 1-[2-(5,5,8,8 -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)-2-оксоэтил]-7-пиридин-4-ил2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)она;

3 9) 1 -[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)-она и

40) 1-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-7пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин-5(1Н)-она;

или его соль, или их сольват, либо их гидрат.

6. Лекарство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производного пиримидона по п.1.

7. Ингибитор 68Κ3β, выбранный из группы производного пиримидона, представленного формулой (I), или его соли, или их сольвата, либо их гидрата по п.1.

8. Применение производного пиримидона по любому из пп.1-5 для изготовления лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызываемого анормальной активностью 68Κ3β.

9. Применение производного пиримидона по любому из пп.1-5 для изготовления лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративного заболевания.

10. Применение соединения по п.9, где нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тауопатий, сосудистой деменции; острого инсульта, травматических повреждений; инсультов, травмы головного мозга, травмы спинного мозга; периферических невропатий; ретинопатий или глаукомы.

11. Применение соединения по любому из пп.1-5 для изготовления лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения инсулиннезависимого сахарного диабета; ожирения; маниакально-депрессивного расстройства; шизофрении; алопеции или рака.

12. Применение по п.11, где рак представляет собой рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак щитовидной железы, Тили В-клеточный лейкоз либо индуцированные вирусом опухоли.