EA004315B1

EA004315B1 - Новые сульфонилбензойные кислоты и способ получения 4-бензамидопиразоло-5-карбоксамидов с их использованием

Info

Publication number: EA004315B1
Application number: EA200100504A
Authority: EA
Inventors: Марк Эдвард Баннедж; Джон Пол Мэтиас; Стивен Дирек Альберт Стрит; Энтони Вуд
Original assignee: Пфайзер Инк.
Priority date: 1997-04-25
Filing date: 1998-04-10
Publication date: 2004-02-26
Also published as: KR100441229B1; PA8450401A1; CZ299633B6; EP0977756A1; YU52499A; IL157647A; PE68699A1; AR015595A1; IL132276A0; EA200100504A1; MA24529A1; RS50118B; IS5200A; JP4036836B2; AU730670B2; BR9810233A; AP9801228A0; CA2288910A1; EA199900866A1; CN1253561A

Abstract

Изобретение относится к новым сульфонилбензойным кислотам формулы (XI)и к способу получения 4-бензамидопиразоло-5-карбоксамидов формулы (IXA) или (IXB)путем взаимодействия указанных сульфонилбензойных кислот с соединениями формулы (ХА) или (ХВ)где значения радикалов R-Rтакие, как определено в формуле изобретения.

Description

Это изобретение относится к группе новых сульфонилбензойных кислот, а также к способу с их использованием, предназначенному для получения 4-бензамидопиразоло-5-карбоксамидов, которые служат исходными соединениями для синтеза пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-онов, которые ингибируют циклический гуанозин3',5'-монофосфат-фосфодиэстеразу (сОМР ΡΌΕ) и поэтому представляют собой сильнодействующие и селективные ингибиторы циклический гуанозин-3',5'-монофосфат-фосфодиэстеразы типа 5 (сСМР ΡΌΕ5) и поэтому полезны в различных терапевтических областях.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложен способ получения 4-бензамидопиразоло-5-карбоксамидов формулы (1ХА)

при котором соединение формулы (ХА) или (ХВ), соответственно,

А¹

(ХА) (ХВ) подвергают взаимодействию с соединением формулы (XI)

А* (XI) где

К¹ представляет собой С1-С3алкил, замещенный С3-С6циклоалкилом, СОХК⁵К⁶ или Νсвязанной гетероциклической группой, выбранной из пиразолила, имидазолила, триазолила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила и 4-К⁹-пиперазинила; (СН2)_пНе! или (СН₂)_пАг;

К² представляет собой С₁-С₆алкил;

К³ представляет собой С₁-С₆алкил, возможно замещенный С1-С4алкоксигруппой;

К⁴ представляет собой §Ο₂ΝΚ⁷Κ⁸;

К⁵ и К⁶ каждый независимо выбраны из Н и С₁-С₄алкила, возможно замещенного С₁-С₄алкоксигруппой, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную или 4-К⁹-пиперазинильную группу;

К⁷ и К⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-К¹⁰-пиперазинильную группу;

К⁹ представляет собой С₁-С₄алкил;

К¹⁰ представляет собой Н или С₁-С₄алкил, возможно замещенный ОН, С₁-С₄алкоксигруппой или СОЫН₂;

Не! представляет собой С-связанную 6членную гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота, возможно в форме его моно-Ы-оксида, либо С-связанную 5членную гетероциклическую группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, причем любая из указанных гетероциклических групп возможно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С4алкила, возможно замещенного С₁-С₄алкоксигруппой, С₁-С₄алкоксигруппы, галогено и ΝΗ₂;

Аг представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкоксигруппы, галогено, СЫ, СОЫН₂, ΝΟ₂, ΝΗ₂, ЫН§О₂(С₁-С₄алкил) и §Ο₂ΝΗ₂; и п равняется 0 или 1.

Предпочтительно К¹ представляет собой С1-С2алкил, замещенный С3-С5циклоалкилом, ΤΌΝΕ^Β⁶ или Ν-связанной гетероциклической группой, выбранной из пиразолила, триазолила, морфолинила и 4-К⁹-пиперазинила; (СН2)пНе! или (СН2)пАг; К⁵ представляет собой Н, а К⁶представляет собой С1-С₄алкил, возможно замещенный С₁-С₄алкоксигруппой, или К⁵ и К⁶вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильную группу; Не! выбран из пиридинила, 1-оксидопиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, имидазолила, изоксазолила, тиазолила, триазолила и оксадиазолила, каждый из которых возможно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из СН3, СН2СН2ОСН3, ОСН3 и ХН₂; и К², К³, К⁴, К⁹, Аг и п такие, как определено ранее.

Более предпочтительно К¹ представляет собой С1-С2алкил, замещенный циклобутилом, СОХК.⁵К⁶, пиразол-1-илом, 1,2,3-триазол-1илом, 1,2,4-триазол-1-илом, морфолин-4-илом или 4-метилпиперазин-1-илом; пиримидин-2-ил; СН2Не! или (СН₂)_пАг; К² представляет собой С1С3алкил; К³ представляет собой С1-С₃алкил, возможно замещенный С1-С2алкоксигруппой; К⁵представляет собой Н, а К⁶ представляет собой С1-С2алкил, возможно замещенный С1-С2 алкоксигруппой, или К⁵ и К⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолин-4-ильную группу; К¹⁰ представляет собой С1-С₂алкил, возможно однозамещенный ОН, ОСН₃ либо СОХН₂; Не! выбран из пиридин-2ила, 1-оксидопиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридазин-3-ила, пиридазин-4-ила, пиримидин-

4- ила, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила, 3- метоксипиридин-2-ила, 6-аминопиридин-2-ила, 1-метилимидазол-2-ила, 3,5-диметилизоксазол-4-ила, 2-метилтиазол-4-ила, 1-метил-1,2,4триазол-5-ила, 1-(2-метоксиэтил)-1,2,4-триазол-

5- ила, 4-метил-1,2,4-триазол-3-ила, 3-метил-

1,2,4-триазол-5-ила, 1,2,4-оксадиазол-3-ила и 5метил-1,2,4-оксадиазол-3-ила; Аг выбран из фенила, 4-хлорфенила, 4-бромфенила, 2-циано фенила, 2-карбамоилфенила, 4-карбамоилфенила, 2-нитрофенила, 4-нитрофенила, 2-аминофенила, 4-аминофенила, 2-метансульфонамидофенила, 4-метансульфонамидофенила, 4-этансульфонамидофенила, 4-(проп-2-илсульфонамидо)фенила и 4-сульфамоилфенила; и η такой, как определено ранее.

Наиболее предпочтительно Я¹ представляет собой циклобутилметил, морфолин-4-илкарбонилметил, 2-(морфолин-4-ил)этил, пиримидин-2-ил, СН2Не! или (СН2)пАг; Я² представляет собой СН2СН₃ или СН₂СН₂СН₃; Я³ представляет собой СН2СН3, СН2СН2СН3 или СН2СН2ОСН3; Я¹⁰ представляет собой СН3, СН₂СН₃ или СН₂СН₂ОН; Не! выбран из пиридин-2-ила, пиридазин-3-ила, пиразин-2-ила, 3-метоксипиридин-2-ила, 6-аминопиридин-2-ила, 1-метилимидазол-2-ила, 3,5-диметилизоксазол-4-ила, 1метил-1,2,4-триазол-5-ила, 1 -(2-метоксиэтил)1,2,4-триазол-6-ила и 5-метил-1,2,4-оксадиазол3-ила; Аг выбран из фенила, 2-аминофенила, 2метансульфонамидофенила, 4-метансульфонамидофенила, 4-этансульфонамидофенила и 4(проп-2-илсульфонамидо)фенила; и η такой, как определено ранее.

Согласно изобретению предложены также сульфонилбензойные кислоты формулы (XI) к¹ о

Аг'

(XI) ^где ₃

Я³ представляет собой С₁-С₆алкил, возможно замещенный С₁-С₄алкоксигруппой;

Я⁴ представляет собой §О₂ЫЯ⁷Я⁸;

Я⁷ и Я⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-Я¹⁰-пиперазинильную группу;

Я¹⁰ представляет собой Н или С₁-С₄алкил, возможно замещенный ОН, С₁-С₄ алкоксигруппой или СОХН₂;

при условии, что когда Я³ представляет собой этил, тогда Я⁴ не является 4-метилпиперазин-1-илсульфонилом.

Предпочтительными являются соединения формулы (XI), где Я³ представляет собой С1-С3 алкил, возможно замещенный С1-С2алкоксигруппой; Я¹⁰ представляет собой С1-С₂алкил, возможно однозамещенный ОН, ОСН3 либо СО1\1Н₂.

Наиболее предпочтительной группой соединений формулы (XI) является такая, где Я³представляет собой СН2СН3, СН2СН2СН3 или СН2СН2ОСН3; Я¹⁰ представляет собой СН3, СН2СН3 или СН2СН2ОН.

Реакция сочетания соединения формулы (ХА) или (ХВ) с соединением формулы (XI) может быть осуществлена с использованием общепринятых методик образования амидной связи, наПример через ацилхлоридное произ водное соединения (XI), гарантируя, что любой потенциально уязвимый заместитель (например, когда Я¹⁰ представляет собой С₁-С₄алкил, замещенный ОН или СОХН₂) соответствующим образом защищен.

В частности, может быть использован любой из множества вариантов сочетания аминокислот. Например кислоту формулы (XI) можно активировать, используя карбодиимид, такой как 1,3-дициклогексилкарбодимид или 1-этил-3(3 -диметиламинопроп 1-ил)карбодиимид, возможно в присутствии 1-гидроксибензотриазола и/или катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин, либо используя соль галогенотрисаминофосфония, такую как бром-трис(пирролидино)фосфония гексафторфосфат. Тот и другой тип связывания проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, возможно в присутствии третичного амина, такого как Νметилморфолин или Ν-этилдиизопропиламин (например, когда либо соединение формулы (XA) или (ХВ), либо активирующий реагент представлены в форме соли присоединения кислоты), при температуре приблизительно 0°С. Предпочтительно используют 1,1-2,0 молярных эквивалентов активирующего реагента и 2,0-3,0 молярных эквивалента любого третичного амина.

Смесь (XI) и либо (ХА), либо (ХВ) обрабатывают приблизительно одним молярным эквивалентом сочетающего реагента (бензотриазол1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфата (РуВОР) в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, при приблизительно комнатной температуре.

Еще в одном варианте, карбоксильную группу (XI) сначала можно активировать с использованием приблизительно до 5%-ного избытка такого реагента, как Ν,Ν'-карбонилдимидазол, в подходящем растворителе, например этилацетате или бутан-2-оне, при температуре от приблизительно комнатной до приблизительно 80°С с последующим взаимодействием промежуточного имидазолида с либо (ХА), либо (XB) при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 90°С.

Синтезы соединений по изобретению и ряда других соединений, иллюстрирующих возможность осуществления настоящего изобретения, проиллюстрированы следующими примерами и подготовительными примерами.

Спектры ¹Н-ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали, используя спектрометры либо Уапап Ипйу 300, либо Уапап Ею να 400, и во всех случаях полученные спектры соответствуют предполагаемым структурам. Характеристические химические сдвиги (δ) даны в миллионных долях по нисходящей от тетраметилсилана с использованием общепринятых сокращений для обозначения основных пиков: например 8 - синглет; ά - дублет; ! - триплет; с.| квартет; т - мультиплет; Ь - широкий.

Масс-спектры (т/ζ) регистрировали на масс-спектрометре Р181ОП8 1п81гитеп18 Τηο с использованием метода термораспылительной ионизации.

Под комнатной температурой подразумевается температура 20-25°С.

Пример 1. Аминосульфонилирование 1/2алкилированных 5 -(2-алкоксифенил)-3-алкил1/2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-б] пиримидин-7онов.

Хлорсульфоновую кислоту (30 ммоль) медленно добавляют к охлажденному во льду образцу либо N1-, либо ^-алкилированного субстрата (3 ммоль) с последующим добавлением тионилхлорида (4,5 ммоль), затем полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают во льду и осторожно вливают в перемешиваемую смесь воды со льдом, далее осадок собирают и высушивают вакуум-отсосом, получая неочищенный сульфонилхлорид достаточной чистоты для того, чтобы использовать его непосредственно на последующей стадии №сульфонилирования.

Избыток (как правило от 2 до 5 мол. экв.) 1-замещенного пиперазина добавляют порциями к перемешиваемой смеси сульфонилхлорида и этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, далее органическую фазу отделяют и объединяют с тремя этилацетатными экстрактами водной фазы. Объединенные органические растворы высушивают (№ь8О₄) и упаривают при пониженном давлении, получая неочищенный сульфонамид, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле.

В тех случаях, когда сульфонилхлорид не выпадает в осадок при прекращении реакции хлорсульфирования ледяной водой, полученный водный раствор разбавляют равным объемом этанола, охлаждают во льду и обрабатывают соответствующим пиперазиновым производным, как описано выше.

Пример 2. 5-{5-[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1 -илсульфонил]-2-н-пропоксифенил}-3-нпропил-1 -(пиридин-2-ил)метил-1.6-дигидро-7Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-7-он.

Получают в виде пены белого цвета (12%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 17, и 1-(2-гидроксиэтил) пиперазина, используя методику из примера 1.

Обнаружено: С 58,18; Н 6,25; N 15,81. С₂₉Н₃₇^О₅8 соответствует: С 58,47; Н 6,26; N 16,46%.

δ (СИС1₃): 1.00 (3Н, 1), 1.18(3Н,1), 1.88 (2Н, т), 2.04 (2Н, т), 2.30 (1Н, 8), 2.58 (2Н, т), 2.66 (4Н, т), 2.98 (2Н, 1), 3.13 (4Н, т), 3.58 (2Н, 1),

4.28 (2Н, 1), 5.96 (2Н, 8), 7.00 (1Н, б), 7.18 (2Н,

т), 7.60 (1Н,т), 7.86 (1Н, б), 8.58 (1Н, б), 8.90 (1Н, 8), 10.94 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 596(М+1)⁺.

Пример 3. 5-[5-(4-Метилпиперазин-1илсульфонил)-2-н-пропоксифенил]3-н-пропил2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (53%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 20, и 1метилпиперазина, используя методику из примера 1.

Обнаружено: С 58,96; Н 6,23; N 17,03. С₂₈Н₃₅^О₄8 соответствует: С 59,45; Н 6,24; N 17,33%.

δ (СИС1₃): 0.96 (3Н, 1), 1.16 (3Н, 1), 1.76 (2Н, т), 2.04 (2Н, т), 2.26 (3Н, 8), 2.50 (4Н, т), 2.98 (2Н, 1), 3.10 (4Н, т), 4.25 (2Н, 1), 5.66 (2Н, 8), 7.06 (1Н, б), 7.15 (1Н, б), 7.22 (1Н, т), 7.64 (1Н, т), 7.83 (1Н, б), 8.58 (1Н, б), 8.78 (1Н, 8),

10.60 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 566 (М+1)⁺.

Пример 4. 5-{5-[4-(2-Метоксиэтил)пиперазин-1 -илсульфонил]-2-н-пропоксифенил}-1(1-метил-1,2,4-триазол-5-ил)метил-3-н-пропил1,6-дигидро -7Н-пиразоло[4,3-б] пиримидин-7он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (43%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 59, и 1-(2метоксиэтил)пиперазина, используя методику из примера 1.

δ (СИС1₃): 1.00 (3Н, 1), 1.20 (3Н, 1), 1.86 (2Н, т), 2.06 (2Н, т), 2.57 (6Н, т), 2.92 (2Н, 1),

3.12 (4Н, т), 3.30 (3Н, 8), 3.44 (2Н, 1), 4.00 (3Н, 8), 4.28 (2Н, 1), 5.98 (2Н, 8), 7.16 (1Н, б), 7.83 (1Н, 8), 7.85 (1Н, б), 8.86 (1Н, 8), 10.95 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 614 (М+1)⁺.

Пример 5. 1-(2-Аминобензил)-5-[2-этокси5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил]-3н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он.

Никель Ренея (300 мг) добавляют в качестве катализатора к перемешиваемой суспензии соединения, указанного в заголовке примера 49 (240 мг; 0,4 ммоль), в метаноле (40 мл), и смесь гидрируют при 345 кПа (50 фунт./кв.дюйм.) и 50°С в течение 20 ч, затем оставляют охлаждаться и фильтруют. Фильтр промывают метанолом (50 мл) и объединенные метанольные растворы упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан:метанол (95:5) в качестве элюента, с последующей кристаллизацией из этилацетата, что позволяет получить указанное в заголовке соединение (190мг) в виде порошка белого цвета.

Обнаружено: С 58,98; Н 6,20; N 17,25. С₂₈Н₃₅^О₄8 соответствует: С 59,45; Н 6,24; N 17,33%.

δ (СИС1₃): 1.00 (3Н, 1), 1.64 (3Н, 1), 1.83 (2Н, т), 2.27 (3Н, 8), 2.48 (4Н, т), 2.92 (2Н, 1),

3.10 (4Н, т), 4.39 (2Н, ф, 4.78 (2Н, 8), 5.69 (2Н,

8), 6.70 (2Н, т), 7.12 (2Н, т), 7.58 (1Н, ά), 7.82 (1Н, ά), 8.80 (1Н, 8), 10.85 (1Н, 8).

Пример 6. 5-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил]-1-(2-метансульфонамидобензил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3 -ά] пиримидин-7-он.

Метансульфонилхлорид (31 мкл; 0,40 ммоль) добавляют к перемешиваемому, охлажденному во льду раствору соединения, указанного в заголовке примера 52 (150мг; 0,27 ммоль), в пиридине (3 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем упаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой (10 мл), и полученную суспензию экстрагируют дихлорметаном (общий объем 40 мл). Объединенные экстракты высушивают (Ыа₂8О₄) и упаривают при пониженном давлении, получая масло оранжевого цвета, которое очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат : метанол : 0,880 водный аммиак (94:5:1) в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение (62 мг) в виде пены белого цвета.

Обнаружено: С 54,03; Н 5,87; N 14,70. С₂₉Нз₇М₇О₆8₂ соответствует: С 54,10; Н 5,79; N 15,23%.

δ (СБС1₃): 1.02 (3Н, 1), 1.66 (3Н, 1), 1.90 (2Н, т), 2.28 (3Н, 8), 2.50 (4Н, т), 2.96 (2Н, 1),

3.10 (7Н,т), 4.39 (2Н, ф, 5.79 (2Н, 8), 7.18 (2Н, т), 7.36 (1Н, т), 7.60 (1Н, ά), 7.72 (1Н, ά), 7.83 (1Н, ά), 8.80 (1Н, 8), 9.68 (1Н, 8), 10.95 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 644 (М+1)⁺.

Пример 7. 5-[5-(4-Карбамоилметилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил]-3-нпропил-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3^]-пиримидин-7-он.

Получают в виде пены бледно-желтой окраски (16%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 20, и 1карбамоилметилпиперазина (Ιηάίαη 1. Сйст.. 1984, 23В, 650), используя методику из примера 1.

δ (СБС1₃): 0.95 (3Н, 1), 1.17 (3Н, 1), 1.73 (2Н, т), 2.05 (2Н, т), 2.64 (4Н, т), 3.00 (2Н, 1), 3.02 (2Н, 8), 3.12 (4Н, т), 4.28 (2Н, 1), 5.69 (2Н, 8), 6.66 (2Н, 8), 7.10 (1Н, ά), 7.18 (1Н, ά), 7.23 (1Н, т), 7.63 (1Н, т), 7.86 (1Н, ά), 8.59 (1Н, ά), 8.80 (1Н, 8), 10.62 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 609 (М+1)⁺.

Пример 8. 5-[5-(4-Этипиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил]-2-(2-нитрофенил)3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3^]пиримидин-7-он.

Получают в виде пены желтого цвета (36%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 123, и 1-этилпиперазина, используя методику из примера 1.

δ (СБС1₃): 0.90 (3Н, 1), 0.99 (3Н, т), 1.11 (3Н, 1), 1.75 (2Н, т), 2.02 (2Н, т), 2.38 (2Н, т),

2.50 (4Н, т), 2.85 (3Н, 1), 3.08 (4Н, т), 4.20 (2Н, 1), 7.13 (1Н, ά), 7.58 (1Н, ά), 7.74 (3Н, т), 8.17 (1Н, ά), 8.82 (1Н, 8), 10.64 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 610 (М+1)⁺.

Пример 9. 2-(2-Аминофенил)-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил]-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3ά] пиримидин-7 -он.

Перемешиваемую смесь соединения, указанного в заголовке примера 8 (622 мг; 1,02 ммоль), 10%-ного палладия на угле (100 мг), этанола (10 мл) и этилацетата (30 мл) гидрируют при 345 кПа (50 ф/кв дюйм) и 50°С в течение 3 ч и затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную смесь фильтруют, затем фильтрат объединяют с этилацетатной промывкой фильтра и упаривают при пониженном давлении, что позволяет получить указанное в заголовке соединение (100%) в виде порошка белого цвета.

δ (СБС1₃): 0.87 (3Н, 1), 0.98 (3Н, т), 1.12(3Н, 1), 1.70 (2Н, т), 2.01 (2Н, ф, 2.38 (2Н, т), 2.48 (4Н, т), 2.90 (2Н, 1), 3.08 (4Н, т), 3.92 (2Н, 8), 4.23 (2Н, 1), 6.86 (2Н, ά), 7.13 (2Н, ά),

7.27 (1Н, ά), 7.81 (1Н, ά), 8.80 (1Н, 8), 10.62 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 580 (М+1)⁺.

Пример 10. 5-[5-(4-Этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил]-2-(2-метансульфонамидофенил)-3-н-пропил-2,6-дигидро7Н-пиразоло [4,3 -ά| пиримидин-7-он.

Метансульфонилхлорид (0,156 мл; 2,0 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке примера 9 (583 мг; 1,0 ммоль), в пиридине (8 мл) в атмосфере азота и полученный раствор перемешивают при 50°С в течение 18 ч, затем упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и водой, затем отделенную органическую фазу промывают солевым раствором, высушивают (Мд8О₄) и упаривают при пониженном давлении. Полученную пену коричневой окраски очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан: метанол (от 100:0 до 99:1, до 98:2, до 97:3), получая указанное в заголовке соединение (32%) в виде пены кремовой окраски.

Обнаружено: С 53,96; Н 6,01; N 14,38. С₃₀Н₃₉^О₆8₂; 0,60 Н₂О соответствует: С 53,89; Н 6,06; N 14,67%.

δ (СБС1₃): 0.91 (3Н, 1), 1.01 (3Н, 1), 1.19(3Н, 1), 1.75 (2Н, т), 2.07 (2Н, т), 2.40 (2Н, ф, 2.53 (4Н, т), 2.93 (2Н, 1), 3.07 (3Н, 8), 3.09 (4Н, т),

4.29 (2Н, 1), 7.16 (2Н, т), 7.35 (2Н, т), 7.57 (1Н, 1), 7.82 (2Н, ά), 8.80 (1Н, 8), 10.74 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 658 (М+1)⁺.

Пример 11. 5-[5-(4-Метилпиперазин-1илсульфонил)-2-н-пропоксифенил]-2-(1-оксидопиридин-2-ил)метил-3-н-пропил-2,6-дигидро7Н-пиразоло [4,3^]пиримидин-7-он.

3-Хлорпероксибензойную кислоту (5055%-ную; 152 мг; 0,44 ммоль) в атмосфере азота добавляют к перемешиваемому раствору соеди нения, указанного в заголовке примера 3 (108 мг; 0,19 ммоль), в дихлорметане (5 мл), и перемешивание продолжают в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (20 мл), последовательно промывают 5%-ным водным раствором метабисульфита натрия (20 мл), 10%-ным водным раствором карбоната калия (20 мл) и солевым раствором (15 мл), затем высушивают (Мд§О₄) и упаривают при пониженном давлении. Полученную пену желтого цвета очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол: 0,880 водный аммиак (от 100:1:1 до 100:3:1), получая указанное в заголовке соединение (36 мг) в виде твердого вещества оранжевого цвета.

δ (СЭС1₃): 1.00 (3Н, 1), 1.15 (3Н, 1), 1.79 (2Н, т), 2.07 (2Н, т), 2.28 (3Н, т), 2.48 (4Н, т), 3.00 (2Н, 1), 3.12 (4Н, т), 4.27 (2Н, 1), 5.82 (2Н, 8), 6.79 (1Н,а), 7.22 (3Н, т), 7.85 (1Н, ά), 8.30 (1Н, ά), 8.80 (1Н, 8), 10.66 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 582 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 1. Этиловый эфир 3-этил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.

Этанольный раствор этилата натрия (21 мас.%; 143 мл; 0,39 моль) в атмосфере азота добавляют по каплям к перемешиваемому охлажденному во льду раствору диэтилоксалата (59,8 мл; 0,44 моль) в абсолютном этаноле (200 мл) и полученный раствор перемешивают в течение 15 мин. Затем по каплям добавляют бутан-2-он (39 мл; 0,44 моль), охлаждение убирают, реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и затем в течение 6 ч при 40°С, после чего вновь применяют охлаждающую баню. Далее по каплям добавляют ледяную уксусную кислоту (25 мл; 0,44 моль), полученный раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, по каплям добавляют гидразингидрат (20 мл; 0,44 моль), затем реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и поддерживают ее в течение 18 ч перед тем, как упарить при пониженном давлении. Остаток распределяют между дихлорметаном (300 мл) и водой (100 мл), далее отделяют органическую фазу, промывают водой (2 х 100 мл), высушивают (Ыа₂8О₄) и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (66,0 г).

δ (СЭС1₃): 1.04 (3Н, 1), 1.16 (3Н, 1), 2.70 (2Н, ф, 4.36 (2Н, ф, 6.60 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 169 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 2. 3-Этил-1Нпиразол-5-карбоновая кислота.

Водный раствор гидроксида натрия (10 М; 100 мл; 1,0 моль) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 1 (66,0 г; 0,39 моль), в метаноле, и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь концен трируют при пониженном давлении до объема приблизительно 200 мл, разбавляют водой (200 мл) и эту смесь промывают толуолом (3 х 100 мл). Полученную водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 4, осадок собирают и высушивают вакуумотсосом, получая указанное в заголовке соединение (34,1 г). δ (ДМСО₄₆): 1.13 (3Н, 1), 2.56 (2Н, ф, 6.42 (1Н, 8).

Подготовительный пример 3. 4-Нитро-3-нпропил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота.

Дымящую серную кислоту (17,8 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой охлажденной во льду дымящей азотной кислоте (16,0 мл), полученный раствор нагревают до 50°С, затем порциями в течение 30 мин добавляют 3н-пропил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (СЬет. РЬагт. Ви11., 1984, 32, 1568; 16,4г; 0,106 моль), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 60°С. Полученный раствор нагревают в течение 18 ч при 60°С, оставляют охлаждаться, затем выпивают на лед. Собирают белый осадок, промывают водой и высушивают вакуум-отсосом, получая указанное в заголовке соединение (15,4 г), т.пл. 170-172°С.

Обнаружено: С 42,35; Н 4,56; N 21,07. С-Ну^О.·! соответствует: С 42,21; Н 4,55; N 21,10%. δ (ДМСО₄₆): 0.90 (3Н, 1), 1.64 (2Н, т),

2.83 (2Н, т), 14.00 (1Н, 8).

Подготовительный пример 4. 3-Этил-4нитро-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота.

Получают из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 2, аналогично подготовительному примеру 3 в виде твердого вещества коричневой окраски (64%).

δ (ДМСО₄₆): 1.18 (3Н, 1), 2.84 (2Н, т), 13.72 (1Н, 8).

Подготовительный пример 5. 4-Нитро-3-нпропил-1Н-пиразол-5-карбоксамид.

Раствор соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 3 (15,4 г; 0,077 моль), в тионилхлориде (75мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, и затем охлажденную реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток азеотропно отгоняют с тетрагидрофураном (2 х 50 мл), затем суспендируют в тетрагидрофуране (50 мл), далее перемешиваемую суспензию охлаждают во льду и обрабатывают в течение 1 ч газообразным аммиаком. Добавляют воду (50 мл) и полученную смесь упаривают при пониженном давлении, получая твердое вещество, которое после растирания с водой и высушивания вакуумотсосом, дает указанное в заголовке соединение (14,3 г), т.пл. 197-199°С.

Обнаружено: С 42,35; Н 5,07; N 28,38. С₇Н₁₀^О₃ соответствует: С 42,42; Н 5,09; N 28,27%.

δ (ДМСО₄₆): 0.90 (3Н, 1), 1.68 (2Н, т), 2.86 (2Н, 1), 7.68 (1Н, 8), 8.00 (1Н, 8).

Подготовительный пример 6. 3-Этил-4нитро-1Н-пиразол-5-карбоксамид.

Получают из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 4, аналогично подготовительному примеру 5 в виде твердого вещества белого цвета (90%).

δ (ДМСО_С6): 1.17 (3Н, 1), 2.87 (2Н, т), 7.40 (1Н, 8), 7.60 (1Н, 8), 7.90 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 185 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 7. 4-Амино-3-нпропил-1Н-пиразол-5-карбоксамид.

Перемешиваемую смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 5 (10,0 г; 0,050 моль), 10%-ного палладия на угле (1,5 г) и этанола (400 мл) гидрируют в течение 18 ч при 345 кПа (50 фунт/кв.дюйм) и 50°С, затем фильтруют. Фильтрат объединяют с этанольной промывкой (200 мл) фильтра и далее упаривают при пониженном давлении, получая твердое вещество оранжевого цвета, которое в результате кристаллизации из смеси этилацетат: метанол дает указанное в заголовке соединение (6,8 г) в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 196-201°С.

Обнаружено: С 48,96; Н 6,98; N 32,08. С-Н|₂М|О; 0,25 Н₂О соответствует: С 48,68; Н 7,30; N 32,44%. δ (ДМСО_С6): 0.88 (3Н, 1), 1.55 (2Н, т), 2.46 (2Н, 1), 4.40 (2Н, 8), 7.00 (1Н, 8),

7.12 (1Н, 8), 12.20 (1Н, 8).

Подготовителный пример 8. 4-Амино-3этил-1Н-пиразол-5-карбоксамид.

Получают из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 6, аналогично подготовительному примеру 7, в виде твердого вещества коричневой окраски (80%).

δ (ДМСО_С6): 1.08 (3Н, 1), 2.45 (2Н, ф, 4.50 (1Н, 8), 6.88 (1Н, 8), 7.10 (1Н, 8), 7.26 (2Н, 8). МСНР: т/ζ 155 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 9. 4-(2-н-Пропоксибензамидо)-3-н-пропил-1Н-пиразол-5карбоксамид.

Раствор 2-н-пропоксибензоилхлорида (57,6 г; 0,291 моль) в дихлорметане (50 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой охлажденной во льду суспензии соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 7 (35,0 г; 0,208 моль), в безводном пиридине (350 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, затем упаривают при пониженном давлении. Остаток азеотропно отгоняют с толуолом (2 х 100 мл) и полученное твердое вещество коричневой окраски растирают с эфиром (100 мл), получая указанное в заголовке соединение (83,0 г) в виде твердого вещества бежевой окраски.

δ (СН₃ОН_С4): 0.92 (3Н, 1), 1.14(3Н, 1), 1.65 (2Н, т), 1.94 (2Н, т), 2.80 (2Н, 1), 4.20 (2Н, 1), 7.08 (1Н, т), 7.18 (1Н, а), 7.52 (1Н, т), 8.04 (1Н, δ). МСНР: т/ζ 131 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 10. 3-Этил-4-(2н-пропоксибензамидо)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.

Получают из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 8, аналогично подготовительному примеру 9, в виде твердого вещества бежевой окраски (68%).

δ (ДМСО_С6): 0.93 (3Н, 1), 1.12 (3Н, 1), 1.86 (2Н, ф, 2.71 (2Н, т), 4.15 (2Н, 1), 7.06 (1Н, т), 7.20 (1Н, С), 7.20 (1Н, 8), 7.40 (1Н, 8), 7.50 (1Н, т), 7.92 (1Н, С), 10.20 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 317 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 11. 4-(2-Этоксибензамидо)-3-н-пропил-1Н-пиразол-5-карбоксамид.

Получают из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 7, и 2этоксибензоилхлорида аналогично подготовительному примеру 9, в виде твердого вещества белого цвета (64%), т.пл. 209-211°С. Обнаружено: С 60,73; Н 6,41; N 17,80. С_1бН₂<^₄О₃ соответствует: С 60,74; Н 6,37; N 17,71%.

δ (ДМСО_С6): 0.82 (3Н, 1), 1.42 (3Н, 1), 1.56 (2Н, т), 1.75 (2Н, 1), 4.27 (2Н, ф, 7.07 (1Н, т), 7.22 (2Н, т), 7.52 (2Н, т), 8.00 (1Н,С), 10.40 (1Н, 8), 12.96 (1Н, 8).

Подготовительный пример 12. 5-(2-нПропоксифенил)-3 -н-пропил-1,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3-С]пиримидин-7-он.

трет-Бутилат калия (93,0 г; 0,832 моль) в атмосфере азота добавляют порциями к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 9 (83,0 г; 0,25 моль), в пропан-2-оле (800 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч, затем оставляют охлаждаться. Добавляют воду (100 мл), получая гомогенный раствор, который подкисляют до рН 6 2М соляной кислотой. Полученный белый осадок собирают и высушивают вакуум-отсосом, получая указанное в заголовке соединение (37,4 г).

Обнаружено: С 65,36; Н 6,49; N 17,99. С₁₇Н₂₀Л₄О₂ соответствует: С 65,37; Н 6,45; N 17,94%.

δ (СБС1₃): 1.05 (3Н, 1), 1.16 (3Н, 1), 2.00 (4Н, т), 3.04 (2Н, 1), 4.20 (2Н, 1), 7.07 (1Н, С),

7.16 (1Н, т), 7.48 (1Н, т), 8.52 (1Н, С), 11.30 (1Н, 8), 12.25 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 313 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 13. 3-Этил-5-(2н-пропоксифенил)-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-С]пиримидин-7-он.

Получают из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 10, аналогично подготовительному примеру 12, в виде твердого вещества белого цвета (85%).

δ (ДМСО_С6): 0.95 (3Н, 1), 1.15 (3Н, 1), 1.72 (2Н, т), 2.84 (2Н, ф, 4.03 (2Н, 1), 7.06 (1Н, т),

7.15 (1Н, С), 7.44 (1Н, т), 7.72 (1Н, С), 11.83 (1Н, 8), 13.64 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 299 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 14. 5-(2-Этоксифенил)-3 -н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3 -ά] пиримидин-7-он.

Получают из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 11, аналогично подготовительному примеру 12, в виде твердого вещества белого цвета (88%), т.пл. 199-201°С.

Обнаружено: С 64,44; Н 6,19; N 18,44. Οι₆Ηι₈Ν₄Θ₂ соответствует: С 64,41; Н 6,08; N 18,78%.

δ (ΟΌΟ1₃): 1.08 (3Н, 1), 1.65 (3Н,1), 1.98 (2Н, т), 3.04 (2Н, 1), 4.36 (2Н, φ, 7.10 (1Н, ά), 7.20 (1Н, т), 7.50 (1Н, т), 8.57 (1Н, ά), 11.36 (1Н, 8), 11.88 (1Н, 8).

Подготовительный пример 15. Алкилирование 5-(2-алкоксифенил)-3-алкил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3 -ά] пиримидин-7-онов.

Для Ν-алкилирования соединений, указанных в способах получения 12, 13 и 14, применяют пять общих методик, способы А-Е. В некоторых случаях в результате одной и той же реакции могут быть получены оба N1- и N2изомера.

Способ А.

Алкилгалогенид (2,75 ммоль) добавляют в атмосфере азота к перемешиваемой суспензии пиразоло [4,3 -ά] пиримидинонового субстрата (2,5 ммоль) в 1 М водном растворе гидроксида натрия (7,25 ммоль) и реакционную смесь обрабатывают в течение 72 ч при 50°С, затем оставляют охлаждаться. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл) и объединенные экстракты высушивают (Мд§О₄) и упаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле.

Способ В.

60%-ную (мас./мас.) дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,39 ммоль) добавляют в атмосфере азота к перемешиваемому охлажденному во льду раствору субстрата (0,39 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (8 мл). Через 1 ч при 0°С добавляют алкилгалогенид (0,43 ммоль) и реакционную смесь нагревают в течение 24 ч при 45°С, затем оставляют охлаждаться. Полученную смесь упаривают при пониженном давлении, и остаток распределяют между этилацетатом (40 мл) и солевым раствором (30 мл). Органическую фазу отделяют, высушивают (Мд§О₄) и упаривают при пониженном давлении, что позволяет получить неочищенный продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле.

Способ С.

2М раствор бис(триметилсилил)амида натрия в тетрагидрофуране (2,2 ммоль) в атмосфере азота добавляют по каплям к перемешиваемому охлажденному во льду раствору субстрата (2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (8 мл) и раствор перемешивают в течение 1 ч при 0°С, перед тем как охладить до -70°С. Затем добав ляют алкилгалогенид (2 ммоль), охлаждение убирают и полученный раствор перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, затем упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом (40 мл) и водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), органическую фазу отделяют, высушивают (Мд§О₄) и упаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле.

С другой стороны, может быть применен 0,5М раствор бис(триметилсилил)амида калия в толуоле с безводным толуолом в качестве растворителя, и в этом случае алкилирование осуществляют при температуре приблизительно 40°С в течение 20 ч.

Способ Ό.

Раствор субстрата (4,8 ммоль), алкилгалогенида (4,8 ммоль) и ΛΙκμιαΙ (ТМ) 336 (150 мг) в дихлорметане (80 мл) в атмосфере азота добавляют к перемешиваемому 1М водному раствору гидроксида натрия (15 ммоль). Двухфазную смесь энергично перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре, затем водную фазу отделяют и экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл). Экстракты объединяют с органической фазой и этот раствор высушивают (Мд§О₄) и упаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле.

Способ Е.

Трифенилфосфин (1,77 ммоль) и алканол (1,77 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору субстрата (1,60 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Полученный раствор охлаждают до -5°С и по каплям добавляют диэтилазодикарбоксилат (1,77 ммоль), затем реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, перемешивают в течение 18 ч и упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл), далее органическую фазу отделяют, объединяют с этилацетатным экстрактом (50 мл) водной фазы, высушивают (№ьЗО₄) и упаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле.

Подготовительный пример 16. 3-Этил-5-(2н-пропоксифенил)-1-(пиридин-2-ил)метил-1,6дигидро -7Н -пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он.

Получают в виде пены белого цвета (15%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 13, и 2-хлорметилпиридина, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (ΟΌΟ1₃): 1.18 (3Н, 1), 1.43 (3Н, 1), 2.00 (2Н, т), 3.02 (2Н, ф, 4.18 (2Н, 1), 5.95 (2Н, 8), 7.03 (2Н, т), 7.16 (2Н, т), 7.46 (1Н, т), 7.60 (1Н, т), 8,52 (1Н, ά), 8.58 (1Н, ά), 11.20 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 390 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 17. 5-(2-нПропоксифенил)-3-н-пропил-1-(пиридин-2-ил) метил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3 -ά] пиримидин-7-он.

Получают в виде пены белого цвета (22%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и 2-хлорметилпиридина, используя методику из подготовительного примера 15Ό.

δ (СБС1₃): 1.01 (3Н, 1), 1.17 (3Н, 1), 1.90 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.99 (2Н, 1), 4.20 (2Н, 1), 5.96 (2Н, 8), 6.99 (1Н, ά), 7.05 (1Н, ά), 7.17 (2Н, т), 7.44 (1Н, т), 7.60 (1Н, т), 8.54 (1Н, ά), 8.59 (1Н, ά), 11.20 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 404 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 18. 3-Этил-5-(2н-пропоксифенил)-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6дигидро-7Н-пиразоло |4.3-ά| пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (22%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 13, и 2хлорметилпиридина, используя методику из подготовительного примера 15В.

Выход в 43% может быть достигнут с использованием методики из подготовительного примера 15С.

δ (СБС1₃): 1.12 (3Н, 1), 1.30 (3Н, 1), 1.99 (2Н, т), 3.00 (2Н, ф, 4.17 (2Н, 1), 5.68 (2Н, 8), 7.00-7.14 (3Н, т), 7.20 (1Н, т), 7.42 (1Н, т), 7.60 (1Н, т), 8.40 (1Н, ά), 8,58 (1Н, ά), 10.87 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 390 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 19. 5-(2Этоксифенил)-3-н-пропил-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин7-он.

Получают в виде пены белого цвета (59%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 14, и 2-хлорметилпиридина, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 0.98 (3Н, 1), 1.60 (3Н, 1), 1.76 (2Н, т), 2.98 (2Н, 1), 4.30 (2Н, ф, 5.70 (2Н, 8), 7.06 (2Н, т), 7.15 (1Н, т), 7.22 (1Н, т), 7.44 (1Н, т), 7.62 (1Н, т), 8.41 (1Н, ά), 8.59 (1Н,ф, 10.90 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 390 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 20. 5-(2-нПропоксифенил)-3-н-пропил-2-(пиридин-2-ил) метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3^]пиримидин-7-он.

Получают в виде пены белого цвета (54%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и 2-хлорметилпиридина, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1з): 0.98 (3Н, 1), 1.16 (3Н, 1), 1.77 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.99 (2Н, 1), 4.19 (2Н, 1),

5.74 (2Н, 8), 7.04, 7.16 (1Н, т), 7.20 (1Н, т), 7.44 (1Н, т), 7.64 (1Н, т), 8.41 (1Н, ά), 8.59 (1Н, ά), 10.90 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 404 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 21. 5-(2-нПропоксифенил)-3-н-пропил-2-(пиридин-3-ил) метил-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он.

Получают в виде пены кремовой окраски (32%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и 3-хлорметилпиридина, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СПС1₃): 0.98 (3Н, 1), 1.14(3Н, 1), 1.78(2Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.92 (2Н, 1). 4.19 (2Н, 1), 5.58 (2Н, 8), 7.04 (1Н,ф, 7.14 (1Н, т), 7.24 (1Н, т),

7.43 (1Н, т), 7.48 (1Н, т), 8.40 (1Н, ά), 8.59 (2Н, т), 10.91 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 404 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 22. 4-(2-Фенилэтенил)пиридазин.

Хлорид цинка (820 мг; 6 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси бензальдегида (6,11 мл; 60 ммоль) и 4-метилпиридазина (2,83 г; 30 ммоль) и полученную смесь нагревают в течение 20 ч при 150°С. Охлажденную реакционную смесь распределяют между дихлорметаном (40 мл) и 2М водным раствором гидроксида натрия (20 мл), затем органическую фазу отделяют, объединяют с дихлорметановым экстрактом (80 мл) водной фазы, высушивают (Ыа₂8О₄) и упаривают при пониженном давлении. Оставшееся масло бледно-коричневой окраски очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан:метанол (99:1) в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение (3,65 г) в виде твердого вещества бледно-коричневой окраски.

Обнаружено: С 78,95; Н 5,52; N 15,39. С1₂Н1оЫ₂ соответствует: С 79,10; Н 5,53; N 15,37%.

δ (СБС1з): 6.96 (1Н, ά), 7.45 (5Н, т), 7.55 (2Н, т), 9.12 (1Н, ά), 9.30 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 183 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 23. 3-(2-Фенилэтенил)пиридазин.

Получают в виде твердого вещества (59%) из 3-метилпиридазина, используя методику из подготовительного примера 22.

δ (СБС1₃): 7.12 (1Н, ά), 7.34 (3Н, т), 7.56 (2Н, ά), 7.72 (1Н, ά), 8.37 (1Н, 8), 8.50 (1Н, 8),

8.60 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 183 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 24. 4-(2-Фенилэтенил)пиримидин.

Получают в виде твердого вещества (77%) из 4-метилпиримидина, используя методику из подготовительного примера 22. δ (СПСЬ): 7.06 (1Н, ά), 7.36 (4Н, т), 7.58 (2Н, т), 7.92 (1Н, ά),

8.69 (1Н, ά), 9.14 (1Н, 8).

Подготовительный пример 25. 4-Гидроксиметилпиридазин.

Через перемешиваемый раствор соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 22 (3,60 г; 0,02 моль), в метаноле (150мл) при -10°С барботируют озон. Через 30 мин смесь очищают азотом, порциями добавляют боргидрид натрия (750 мг; 0,02 моль) и полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют 2М соляной кислотой, затем подщелачивают 0,880 водным раствором аммиака и упаривают при пониженном давлении. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью дихлорметан: метанол (от 98:2 до 96:4) дает указанное в заголовке соединение (1,64 г) в виде твердого вещества рыжевато-коричневой окраски.

Обнаружено: С 54,26; Н 5,42; N 25,01. 0₅Η₆Ν₂0 соответствует: С 54,54; Н 5,49; N 25,44%.

δ (СБС1₃): 3.12 (1Н, 8), 4.82 (2Н, δ), 7.54 (1Н, ά), 9.12 (1Н, ά), 9.16 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 111 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 26. 3-Гидроксиметилпиридазин.

Получают в виде твердого вещества (76%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 23, используя методику из подготовительного примера 25.

δ (СПС1₃): 3.66 (1Н, 8), 4.92 (2Н, 8), 7.48 (2Н, т), 9.06 (1Н, ά).

Подготовительный пример 27. 4-Гидроксиметилпиримидин.

Получают в виде твердого вещества желтого цвета (83%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 24, используя методику из подготовительного примера 25.

δ (СБС1₃): 2.88 (1Н, 8), 4.78 (2Н, 8), 7.36 (1Н, ά), 8.72 (1Н, ά), 9.18 (1Н, 8).

Подготовительный пример 28. 3-Хлорметилпиридазина гидрохлорид.

К охлажденной во льду колбе, содержащей соединение, указанное в заголовке подготовительного примера 26 (920 мг, 8 ммоль), добавляют тионилхлорид (3,05 мл, 42 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре, затем упаривают при пониженном давлении. Остаток азеотропно отгоняют с толуолом (40 мл), получая неочищенное указанное в заголовке соединение (1,4 г) в виде твердого вещества коричневой окраски, степени чистоты которого достаточно для получения свободного основания, необходимого для проведения последующих реакций алкилирования.

δ (ДМСО_Й6): 4.98 (2Н, 8), 7.80 (1Н, т), 7.90 (1Н, ά), 8.19 (1Н, 8), 9.22 (1Н, ά).

Подготовительный пример 29. 3-Этил-5-(2н-пропоксифенил)-2-(пиридазин-3-ил)метил2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7он.

Получают в виде пены (28%) из соединений, указанных в заголовках подготовительных примеров 13 и 28 (свободное основание), используя методику из подготовительного примера 15С δ (СБС1₃): 1.13 (3Н, 1), 1.34 (3Н, 1), 2.00 (2Н, т), 3.08 (2Н, ф, 4.18 (2Н, 1), 5.88 (2Н, 8), 7.04 (1Н, ά), 7.11 (1Н, т), 7.46 (3Н, т), 8.40 (1Н, ά), 9.15 (1Н, ά), 10.92 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 391 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 30. 5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-2-(пиридазин-3-ил) метил-2,6-дигидро -7Н -пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он.

Получают в виде пены кремовой окраски (25%) из соединений, указанных в заголовках подготовительных примеров 12 и 28 (свободное основание), используя методику из подготовительного примера 15С.

δ (СБС1₃): 0.93 (3Н, 1), 1.10 (3Н, 1), 1.73 (2Н, т), 1.98 (2Н, т), 2.99 (2Н, 1), 4.16 (2Н, 1),

5.84 (2Н, 8), 7.00 (1Н,8), 7.08 (1Н, т), 7.41 (3Н, т), 8.38 (1Н, ά), 9.12 (1Н, ά), 10.90 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 405 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 31. 5-(2-н-Пропоксифенил)-3-н-пропил-2-(пиридазин-4-ил)метил-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин7-он.

Получают в виде смолы (13%) из соединений, указанных в заголовках подготовительных примеров 12 и 25, используя методику из подготовительного примера 15Е.

Обнаружено: С 65,19; Н 5,99; N 20,69. С₂₂Н₂₄Н50₂ соответствует: С 65,33; Н 5,98; N 20,78%.

δ (СБС1₃): 0.99 (3Н, 1), 1.13 (3Н, 1), 1.85 (2Н, т), 1.98 (2Н, т), 2.92 (2Н, 1), 4.15 (2Н, 1), 5.77 (2Н, 8), 7.02 (1Н, ά), 7.12 (1Н, т), 7.35 (1Н, ά), 7.44 (1Н, т), 8.48 (1Н, ά), 9.10 (1Н, ά), 9.16 (1Н, 8), 11.29 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 405 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 32. 5-(2-н-Пропоксифенил)-3-н-пропил-2-(пиримидин-4-ил) метил-2,6-дигидро-7Н -пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (9%) из соединений, указанных в заголовках подготовительных примеров 12 и 27, используя методику из подготовительного примера 15Е.

δ (СБС1₃): 0.96 (3Н, 1), 1.12 (3Н, 1), 1.76 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.94 (2Н, 1), 4.16 (2Н, 1),

5.61 (2Н, 8), 6.98 (1Н, ά), 7.05 (1НД), 7.10 (1Н, т), 7.46 (1Н, т), 8.40 (1Н, ά), 8.64 (1Н, ά), 9.18 (1Н, 8), 10.94 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 405 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 33. 2-[(2,4Дихлорпиримидин-5-ил)метил]-5-(2-н-пропоксифенил)3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он.

Получают в виде пены желтого цвета (40%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и 2,4-дихлор5хлорметилпиримидина (Аппа1еп, 1966, 692, 119), используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 0.97 (3Н, 1), 1.07 (3Н, 1), 1.80 (2Н, т), 1.98 (2Н, т), 2.95 (2Н, 1), 4.14 (2Н, 1),

5.57 (2Н, 8), 7.00 (1Н, ά), 7.10 (1Н, т), 7.46 (1Н, т), 8.13 (1Н, 8), 8.39 (1Н, ά), 10.95 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 474 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 34. 5-(2-н-Пропоксифенил)-3-н-пропил-2-(пиримидин-5-ил) метил-2,6 -дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он.

Соединение, указанное в заголовке подготовительного примера 33 (523 мг; 1,1 ммоль), добавляют к раствору триэтиламина (3,0 мл; 21,5 ммоль) в этаноле (25мл) с последующим добавлением 10%-ного палладия на угле (150 мг); смесь гидрируют в течение 1 ч при 276 кПа (40 фунт/кв.дюйм) и комнатной температуре, затем фильтруют. Фильтрат объединяют с этанольной промывкой (50 мл) фильтра и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в воде (15мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл), затем экстракт высушивают (Ыа₂8О₄) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан: метанол (98:2) в качестве элюента, что позволяет получить указанное в заголовке соединение (243 мг) в виде пены кремовой окраски.

δ (СБС1₃): 0.96 (3Н, 1), 1.06 (3Н, 1), 1.79 (2Н, т), 1,99 (2Н, т), 2.93 (2Н, 1), 4.13 (2Н, 1),

5.51 (2Н, 8), 7.01 (1Н, ά), 7.09 (1Н, т), 7.43 (1Н, т), 8.38 (1Н, ά), 8.63 (2Н, 8), 9.15 (1Н, 8), 10.91 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 405 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 35. 3-Этил-5-(2н-пропоксифенил)-2-(пиразин-2-ил)метил-2,6дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он.

Получают в виде пены (46%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 13, и 2-хлорметилпиразина (1. Огд. С11ст.. 1973, 38, 2049), используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1з): 1.08 (3Н, 1), 1.34 (3Н, 1), 1.96 (2Н, 1), 3.06 (2Н, ф, 4.14 (2Н, 1), 5.66 (2Н, 8), 7.00 (1Н, ά), 7.08 (1Н, т), 7.42 (1Н, т), 8.37 (1Н, ά),

8.46 (1Н, 8), 8.50 (2Н, 8), 10.84 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 391 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 36. 5-(2-н-Пропоксифенил)-3-н-пропил-2-(пиразин-2-ил)метил-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин7-он.

Получают в виде пены кремовой окраски (25%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и 2-хлорметилпиразина (1. Огд. Сйет., 1973, 38, 2049), используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1з): 0.97 (3Н, 1), 1.08(3Н, 1), 1.78(2Н, т), 1.98 (2Н, т), 2.99 (2Н, 1), 4.16 (2Н, 1), 5.66 (2Н, 8), 7:01 (1Н, ά), 7.10 (1Н, т), 7.41 (1Н, т), 8.39 (1Н, ά), 8.44 (1Н, 8), 8.50 (2Н, 8). 10.85 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 405 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 37. 4-(2-Этоксибензамидо)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид.

Получают из 4-амино-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (1. Огд. Сйет., 1956, 21, 833) и 2-этоксибензоилхлорида аналогично подготовительному примеру 9, в виде порошка белого цвета (83%).

δ (ДМСО_Ж): 1.44(3Н, 1), 2.28 (3Н, 8), 4.28 (2Н, ф, 7.06 (1Н, т), 7.19 (2Н, т), 7.48 (2Н, т), 8.00 (1Н, ά), 10.46 (1Н, 8), 12.88 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 289 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 38. 4-(2-Метоксибензамидо)-3-н-пропил-1Н-пиразол-5-карбоксамид.

Получают из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 7, и 2метоксибензоилхлорида аналогично подготовительному примеру 9, в виде порошка белого цвета (55%).

δ (ДМСО^): 0.84 (3Н, 1), 1.55 (2Н, т), 2.79 (2Н, 1), 4.00 (3Н, 8), 7.08 (1Н, т), 7.20 (1Н, ά),

7.28 (1Н, 8), 7.44 (1Н, 8), 7.54 (1Н, т), 10.62 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 303 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 39. 5-(2-Этоксифенил)-3-метил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он.

Получают из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 37, аналогично подготовительному примеру 12, в виде твердого вещества белого цвета (92%).

δ (ДМСО^): 1.30 (3Н, 1), 2.40 (3Н, 8), 4.12 (2Н, ф, 7.05 (1Н, т), 7.14 (1Н, ά), 7.46 (1Н, т),

7.68 (1Н, ά), 11.90 (1Н, 8), 13.68 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 271 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 40. 5-(2-Метоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он.

Получают из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 38, аналогично подготовительному примеру 12, в виде твердого вещества белого цвета (71%).

δ (ДМСО^): 0.92 (3Н, 1), 1.76 (2Н, т), 2.80 (2Н, 1), 3.85 (3Н, 8), 7.08 (1Н, т), 7.17 (1Н, ά), 7.49 (1Н, т), 7.64 (1Н, ά), 11.47-11.94 (1Н, Ьг), 13.69-13.94 (1Н, Ьг). МСНР: т/ζ 285 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 41. 5-(2-Метоксифенил)-3-н-пропил-1-(пиридин-2-ил)метил1,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7он.

Получают в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (38%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 40, и 2-хлорметилпиридина, используя методику из подготовительного примера 15Ό.

Обнаружено: С 67,00; Н 5,60; N 18,49. С₂1Н₂₁Ы₅О₂ соответствует: С 67,18; Н 5,64; N 18,65%.

δ (СБС1з): 1.01 (3Н, 1), 1.90 (2Н, т), 2.98 (2Н, 1), 4.03 (3Н, 8), 5.96 (2Н, 8), 6.99 (1Н, ά), 7.05 (1Н, а), 7.16 (2Н, т), 7.47 (1Н, т), 7.59 (1Н, т),

8.48 (1Н, ά), 8.58 (1Н, а), 10.88 (1Н, 8).

Подготовительный пример 42. 5-(2-Этоксифенил)-3-метил-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6дигидро-7Н-пиразоло [4,3-а]пиримидин-7-он.

Получают в виде пены белого цвета (21%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 39, и 2-хлорметилпиридина, используя методику из подготовительного примера 15В.

Обнаружено: С 65,30; Н 5,08; N 18,79. Ο₂₀Ηι₉Ν₅Ο₂; 0,30 Н₂О соответствует: С 65,49; Н 5,39; N 19,09%.

δ (СБС1₃): 1.59 (3Н, 1), 2.57 (3Н, 8), 4.28 (2Н, ф, 5.66 (2Н, 8), 7.08 (3Н, т), 7.20 (1Н, т),

7.44 (1Н, т), 7.62 (1Н, т), 8.42 (1Н, ά), 8.59 (1Н, ά), 10.88 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 362 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 43. 5-(2-Метоксифенил)-3-н-пропил-2-(пиридин-2-ил)метил2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-а]пиримидин-7он.

Получают в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (29%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 40, и 2-хлорметилпиридина, используя методику из подготовительного примера 15В.

Обнаружено: С 66,93; Н 5,61; N 18,61. С₂1Н₂^₅О₂ соответствует: С 67,18; Н 5,64; N 18,65%.

δ (СБС1₃): 0.96 (3Н, 1), 1.76 (2Н, т), 2.98 (2Н, 1), 4.03 (3Н, 8), 5.68 (2Н, 8), 7.05 (2Н, 2χά),

7.16 (1Н, т), 7.21 (1Н, т), 7.46 (1Н, т), 7.62 (1Н, т), 8.41 (1Н, ά), 8.58 (1Н, ά), 10.78 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 376 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 44. 5-[5-(4-третБутоксикарбонилпиперазин-1-илсульфонил)2-н-пропоксифенил]-3-н-пропил-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества (60%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 20, и 1-трет-бутоксикарбонилпиперазина, используя методику из примера 1.

δ (СБС1₃): 0.96 (3Н, 1), 1.15 (3Н, 1), 1.40 (9Н, 8), 1.76 (2Н, т), 2.04 (2Н, т), 2.98 (2Н, 1), 3.03 (4Н, т), 3.52 (4Н, т), 4.26 (2Н, 1), 5.70 (2Н, 8), 7.06 (1Н, т), 7.16 (1Н, ά), 7.21 (1Н,т), 7.62 (1Н, т), 7.82 (1Н, ά), 8.58 (1Н, ά), 8.78 (1Н, 8), 10.60 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 652 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 45. 3-Метокси2-метилпиридин.

Перемешиваемый раствор 3-гидрокси-2метилпиридина (1,0 г; 9,2 ммоль), фенилтриметиламмония бромида (2,2 г; 11 ммоль) и метилата натрия (550 мг; 11 ммоль) в диметилформамиде (10мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлажденную реакционную смесь промывают водой (40 мл) и экстрагируют эфиром (3 х 40 мл). Объединенные экстракты высушивают (№₂8О₄) и упаривают при пони женном давлении, затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан:этилацетат (1:1) в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение (190 мг) в виде твердого вещества.

δ (СБС1₃): 2.34 (3Н, 8), 3.68 (3Н, 8), 6.93 (2Н, т), 7.94 (1Н, ά). МСНР: т/ζ 124 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 46. 2-Хлорметил-3-метоксипиридин.

Соединение, указанное в заголовке подготовительного примера 45 (190мг; 1,5 ммоль), добавляют к перемешиваемому раствору бензамида (5 мг; 0,4 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и смесь нагревают до температуры дефлегмации. Порциями добавляют трихлоризоциануровую кислоту (190мг; 0,82 ммоль), затем реакционную смесь перемешивают при температуре дефлегмации в течение 3 ч, оставляют охлаждаться и обрабатывают водой (2мл) и 50%-ным водным раствором гидроксида калия (3 мл). Отделенную водную фазу промывают дихлорметаном (3 х 10мл), объединенные органические растворы высушивают (№₂8О₄) и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (180мг) в виде бесцветного масла.

δ (СБС1₃): 3.91 (3Н, 8), 4.76 (2Н, 8), 7.25 (2Н, т), 8.20 (1Н, ά). МСНР: т/ζ 158 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 47. 1-(3-Метоксипиридин-2-ил)метил-5-(2-н-пропоксифенил)3-н-пропил-1 З-дигидро^Н-пиразоло^З^пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (4%) из соединений, указанных в заголовках подготовительных примеров 12 и 46, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 0.98 (3Н, 1), 1.12 (3Н, 1), 1.83(2Н, т), 1.97(2Н, т), 2.92 (2Н, 1), 3.80 (3Н, 8), 4.16 (2Н, 1), 5.96 (2Н, 8), 7.00 (1Η,ά), 7.10 (3Н, т), 7.41 (1Н, т), 8.01 (1Н, ά), 8.48 (1Н, ά), 11.08 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 434 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 48. 2-(3-Метоксипиридин-2-ил)метил-5-(2-н-пропоксифенил)3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-ά] пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (78%) из соединений, указанных в заголовках подготовительных примеров 12 и 46, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 0.98 (3Н, 1), 1.06 (3Н, 1), 1.78 (2Н, т), 1.95 (2Н, т), 2.97 (2Н, 1), 3.83 (3Н, 8),

4.12 (2Н, 1), 5.66 (2Н, 8), 6.99 (1Η,ά), 7.06 (1Н, т), 7.18 (2Н, т), 7.39 (1Н, т), 8.06 (1Н, ά), 8.38 (1Н, ά), 10.70 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 434 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 49. 2-(6-Пивалоиламинопиридин-2-ил)метил-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (78%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и 2бромметил-6-пивалоиламинопиридина (СНсш, Ье11., 1995, 61), используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 0.99 (3Н, 1), 1.12 (3Н, 1), 1.36 (9Н, 8), 1.79 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.95 (2Н, 1), 4.18 (2Н, 1), 5.55 (2Н, 8), 6.70 (1Н,б), 7.04 (1Н, б),

7.12 (1Н, т), 7.43 (1Н, т), 7.61 (1Н, т), 7.96 (1Н, 8), 8.16 (1Н, б), 8.40 (1Н, б), 10.90 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 503 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 50. 1-(6-Пивалоиламинопиридин-2-ил)метил-5-(2-н-пропоксифенил)-3 -н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3 -б] пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (12%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и 2бромметил-6-пивалоиламинопиридина (Сйет. Ье11., 1995, 61), используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 1.00 (3Н, 1), 1.16 (3Н, 1), 1.32 (9Н, 8), 1.90 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.98 (2Н, 1),

4.17 (2Н, 1), 5.80 (2Н, 8), 6.70 (1Н,б), 7.05 (1Н, б),

7.14 (1Н, т), 7.46 (1Н, т), 7.59 (1Н, т), 7.99 (1Н, 8), 8.12 (1Н, 8), 8.52 (1Н, б), 11.22 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 503 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 51. 1-(1-Метилимидазол-2-ил)метил-5-(2-н-пропоксифенил)3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б] пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (21%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и свободного основания 2-хлорметил-1-метилимидазола гидрохлорида (1. Сйет. 8ос., 1957, 3305), используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 1.00 (3Н, 1), 1.18(3Н, 1), 1.86 (2Н, т), 2.02 (2Н, т), 2.92 (2Н, 1), 3.70 (3Н, 8), 4.19 (2Н, 1), 6.04 (2Н, 8), 6.82 (1Н, 8), 7.05 (1Н, б), 7.16 (1Н, т), 7.46 (1Н, т), 8.50 (1Н, б), 11.26 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 407 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 52. 2-(1-Метилимидазол-2-ил)метил-5-(2-н-пропоксифенил)3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б] пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (18%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и свободного основания 2-хлорметил-1-метилимидазола гидрохлорида (1. Сйет. 8ос., 1957, 3305), используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 0.98 (3Н, 1), 1.14 (3Н, 1), 1.75 (2Н, т), 1.99 (2Н, т), 3.12 (2Н, 1), 3.76 (3Н, 8),

4.18 (2Н, 1), 5.67 (2Н, 8), 6.84 (1Н, 8), 7.02 (1Н, б),

7.13 (1Н, т), 7.44 (1Н, т), 8.38 (1Н, б), 10.87 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 407 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 53. 1-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)метил-5-(2-н-пропоксифенил)3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-б] пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (44%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и 4хлорметил-3,5-диметилизоксазола, используя методику из подготовительного примера 15Ό.

Обнаружено: С 65,40; Н 6,47; N 16,53. С₂₃Н₂₇М5О₃ соответствует: С 65,54; Н 6,49; N 16,62%.

δ (СБС1₃): 1.02 (3Н, 1), 1.17 (3Н, 1), 1.86 (2Н, т), 2.02 (2Н, т), 2.35 (3Н, 8), 2.52 (3Н, 8),

2.92 (2Н, 1), 4.19 (2Н, 1), 5.56 (2Н, 8), 7.05 (1Н, б),

7.16 (1Н, т), 7.46 (1Н, т), 8.50 (1Н, б), 11.16 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 422 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 54. 5-(2-Этоксифенил)-3-метил-1-(3,5-диметилизоксазол-4ил)метил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (72%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 39, и 4-хлорметил-3,5-диметилизоксазола, используя методику из подготовительного примера 15 А.

Обнаружено: С 63,19; Н 5,55; N 18,30. С₂₀Н₂^₅О₃ соответствует: С 63,31; Н 5,58; N 18,46%.

δ (СБС1₃): 1.64 (3Н, 1), 2.34 (3Н, 8), 2.52 (6Н, 2x8), 4.32 (2Н, ф, 5.54 (2Н, 8), 7.06 (1Н, б),

7.15 (1Н, т), 7.46 (1Н, т), 8.51 (1Н, б), 11.18 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 380 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 55. 2-(3,5Диметилизоксазол-4-ил)метил-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (16%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и 4хлорметил-3,5-диметилизоксазола, используя методику из подготовительного примера 15Ό. Обнаружено: С 64,88; Н 6,41; N 16,33. С₂₃Н₂₇^О₃ соответствует: С 65,54; Н 6,49; N 16,62%.

δ (СБС1₃): 1.00 (3Н, 1), 1.14 (3Н, 1), 1.78 (2Н, т), 1.98 (2Н, т), 2.17 (3Н, 8), 2.36 (3Н, 8), 2.90 (2Н, 1), 4.18 (2Н, 1), 5.28 (2Н, 8), 7.02 (1Н, б), 7.12 (1Н, т), 7.43 (1Н, т), 8.38 (1Н, б), 10.90 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 422 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 56. 1-(2-Метилтиазол-4-ил)метил-5-(2-н-пропоксифенил)-3-нпропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он.

Получают в виде порошка белого цвета (30%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и свободного основания 4-хлорметил-2-метилтиазола гидрохлорида, используя методику из подготовительного примера 15Ό.

Обнаружено: С 61,32; Н 5,86; N 16,08. С₂₂Н₂₅М₅О₂§; 0,40 Н₂О соответствует: С 61,35; Н 6,04; N 16,26%.

δ (СОС1₃): 1.03 (3Н, 1), 1.18(3Н, 1), 1.90 (2Н, т), 2.01 (2Н, т), 2.67 (3Н, 8), 2.98 (2Н, 1), 4.20 (2Н, 1), 5.90 (2Н, 8), 6.88 (1Н, 8), 7.05 (1Н, ά), 7.16 (1Н,т), 7.46 (1Н, т), 8.52 (1Н, ά), 11.20 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 424 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 57. 5-(2-Этоксифенил)-3-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)метил-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (22%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 39, и свободного основания 4-хлорметил-2-метилтиазола гидрохлорида, используя методику из подготовительного примера 15В. Обнаружено: С 59,47; Н 4,95; N 18,10. С₁₉Н₁₉^О28 соответствует: С 59,83; Н 5,02; N 18,36%. δ (СПС1₃): 1.58 (3Н, 1), 2.65 (3Н, 8), 2.69 (3Н, 8), 4.28 (2Н, ф, 5.60 (2Н, 8), 6.90 (1Н, 8), 7.04 (1Н, ά), 7.13 (1Н, т), 7.44 (1Н, т), 8.42 (1Н, ά), 10.85 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 382 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 58. 2-(2-Метилтиазол-4-ил)метил-5-(2-н-пропоксифенил)-3-нпропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он.

Получают в виде порошка белого цвета (10%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и свободного основания 4-хлорметил-2-метилтиазола гидрохлорида, используя методику из подготовительного примера 15Ό.

Обнаружено: С 61,90; Н 6,04; N 15,95. С₂₂Н₂₅^О₂8; 0,20 Н₂О соответствует: С 61,86; Н 5,99; N 16,40%.

δ (СОС1₃): 1.00 (3Н, 1), 1.14 (3Н, 1), 1.80 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.70 (3Н, 8), 3.04 (2Н, 1),

4.18 (2Н, 1), 5.63 (2Н, 8), 6.86 (1Н, 8), 7.05 (1Н, ά),

7.14 (1Н, т), 7.44 (1Н, т), 8.40 (1Н, ά), 10.85 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 424 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 59. 1-(1-Метил1,2,4-триазол-5-ил)метил-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3ά] пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (31%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и свободного основания 5-хлорметил-1-метил-1,2,4триазола гидрохлорида (1. Ап11Ыо11С8, 1993, 46, 1866), используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СОС1₃): 1.00 (3Н, 1), 1.18 (3Н,1), 1.86 (2Н, т), 2.02 (2Н, т), 2.94 (2Н, 1), 3.98 (3Н, 8), 4.20 (2Н, 1), 5.97 (2Н, 8), 7.06 (1Н, ά), 7.16 (1Н, т),

7.46 (1Н, т), 7.83 (1Н, 8), 8.50 (1Н, ά), 11.27 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 408 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 60. 2-(1-Метил1,2,4-триазол-5-ил)метил-5-(2-н-пропоксифе нил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3ά] пиримидин-7 -он.

Получают в виде бесцветной пены (25%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и свободного основания 5-хлорметил-1 -метил-1,2,4-триазола гидрохлорида (1. Ап11Ыо11С8, 1993, 46, 1866), используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 1.00 (3Н, 1), 1.14 (3Н, 1), 1.80 (2Н, т), 1.99 (2Н, т), 3.09 (2Н, 1), 4.00 (3Н, 8),

4.18 (2Н, 1), 5.72 (2Н, 8), 7.04 (1Н, ά), 7.14 (1Н, т), 7.45 (1Н, т), 7.84 (1Н, 8), 8.39 (1Н, ά), 10.94 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 408 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 61. 1-(2Метоксиэтил)-1,2,4-триазол.

2-Бромэтилметиловый эфир (6,7 мл; 0,072 моль) добавляют к перемешиваемой охлажденной во льду суспензии 1,2,4-триазола (5,0 г; 0,072 моль) и карбоната калия (10 г; 0,072 моль) в ацетоне (50 мл). Через следующие 3 ч охлаждающую баню удаляют и перемешивание продолжают в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан:метанол (95:5) в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение (5,2 г) в виде прозрачного масла.

δ (СБС1₃): 3.32 (3Н, 8), 3.74 (2Н, 1), 4.34 (2Н, 1), 7.92 (1Н, 8), 8.14 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 128 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 62. 5-Гидроксиметил-1-(2-метоксиэтил)-1,2,4-триазол.

Раствор соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 61 (4,3 г; 0,034 моль), в 40%-ном водном растворе формальдегида (5 мл; 0,098 моль) нагревают при 140°С в течение 18 ч в герметичном сосуде. Охлажденную реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан:метанол (97:3) в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение (87%) в виде масла.

δ (СБС1₃): 3.30 (3Н, 8), 3.76 (2Н, 1), 4.08 (1Н, 8), 4.41 (2Н, 1), 4.78 (2Н, 8), 7.85 (1Н, 8). т/ζ 158 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 63. 5-Хлорметил-1-(2-метоксиэтил)-1,2,4-триазола гидрохлорид соединение, указанное в заголовке подготовительного примера 62 (3,5 г; 0,022 моль), добавляют по каплям к перемешиваемому охлажденному во льду тионилхлориду (10 мл), охлаждающую баню затем убирают. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем упаривают при пониженном давлении. Азеотропная отгонка остатка с толуолом (50 мл) дает указанное в заголовке соединение (4,6 г) в виде масла желтого цвета.

δ (СБС1₃): 3.32 (3Н, 8), 3.79 (2Н, I), 4.59 (2Н, 1), 5.15 (2Н, 8), 8.40 (1Н, 8), 10.09 (1Н, 8).

Подготовительный пример 64. 1-[1-(2Метоксиэтил)-1,2,4-триазол-5-ил]метил-5-(2-нпропоксифенил)-3 -н-пропил-1,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (30%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и свободного основания соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 63, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 1.00 (3Н, 1), 1.16 (3Н, 1), 1.86 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.84 (2Н, 1), 3.26 (3Н, 8),

3.70 (2Н, 1), 4.19 (2Н, 1), 4.56 (2Н, 1), 6.00 (2Н, 8), 7.04 (1Н, ά), 7.15 (1Н, т), 7.45 (1Н, т), 7.84 (1Н, 8), 8.48 (1Н, ά), 11.20 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 452 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 65. 2-[1-(2Метоксиэтил)-1,2,4-триазол-5-ил]метил-5-(2-нпропоксифенил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (20%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и свободного основания соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 63, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 1.03 (3Н, 1), 1.13 (3Н, 1), 1.83 (2Н, т), 1.99 (2Н, т), 3.12 (2Н, 1), 3.30 (3Н, 8),

3.70 (2Н, 1), 4.18 (2Н,1), 4.61 (2Н, 1), 5.78 (2Н, 8), 7.04 (1Н, ά), 7.14 (1Н, т), 7.44 (1Н, т), 7.86 (1Н, 8), 8.39 (1Н, ά), 10.87 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 452 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 66. 1-(4-Метил1,2,4-триазол-3-ил)метил-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3ά] пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (34%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и свободного основания 3-хлорметил-4-метил-1,2,4триазола гидрохлорида (Сйет. Рйагт. Ви11., 1994, 42, 85), используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СОС1₃): 1.00 (3Н, 1), 1.18(3Н, 1), 1.85 (2Н, т), 2.03 (2Н, т), 2.92 (2Н, 1), 3.73 (3Н, 8), 4.20 (2Н, 1), 6.05 (2Н, 8), 7.06 (1Н, ά), 7.16 (1Н, т),

7.48 (1Н, т), 8.10 (1Н, 8), 8.50 (1Н, ά), 11.28 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 408 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 67. 1-(1,2,4Оксадиазол-3-ил)метил-5-(2-н-пропоксифенил)3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло |4.3-ά| пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества беловатой окраски (24%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и 3хлорметил-1,2,4-оксадиазола, используя методику из подготовительного примера 15Ό.

δ (СОС1₃): 1.02 (3Н, 1), 1.18(3Н, 1), 1.88 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.97 (2Н, 1), 4.19 (2Н, 1), 6.02 (2Н, 8), 7.04 (1Н, ά), 7.16 (1Н, т), 7.46 (1Н, т),

8.52 (1Н, ά), 8.66 (1Н, 8), 11.28 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 395 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 68. 2-Бензилоксикарбонилметил-5-(2-н-пропоксифенил)-3-нпропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3^]пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества желтого цвета (45%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и бензилбромацетата, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 1.00 (3Н, 1), 1.14(3Н, 1), 1.81 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.89 (2Н, 1), 4.18 (2Н, 1), 5.17 (2Н, 8), 5.23 (2Н,8), 7.06 (1Н, ά), 7.13 (1Н, т), 7.36 (5Н, т), 7.46 (1Н, т), 8.41 (1Н, ά), 10.87 (1Н, 8).

Подготовительный пример 69. 2-Карбоксиметил-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7он.

10%-ный Палладий на угле (20мг) добавляют к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 68 (207 мг; 0,45 ммоль), в этилацетате (25 мл) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при 138 кПа (20 фунт/кв. дюйм) в течение 20 ч и затем фильтруют. Упаривание фильтрата при пониженном давлении позволяет получить указанное в заголовке соединение (95%) в виде порошка желтого цвета.

δ (ДМСО_Ж): 0.93 (6Н, т), 1.71 (4Н, т),

2.84 (2Н, 1), 4.03 (2Н, 1), 5.21 (2Н, 8), 7.09 (1Н, т), 7.16 (1Н, ά), 7.48 (1Н, т), 7.69 (1Н, ά), 11.52 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 371 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 70. Ν-третБутоксикарбонил-№-{2-[5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3ά]пиримидин-7-он-2-ил]ацетил}гидразин.

Оксалилхлорид (0,33 мл; 3,8 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемой охлажденной во льду суспензии соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 69 (0,70 г; 1,9 ммоль), в дихлорметане (7 мл) с последующим добавлением диметилформамида (2 капель), охлаждение убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем упаривают при пониженном давлении. Азеотропная отгонка остатка с дихлорметаном (30 мл) дает требуемый ацилхлорид в виде твердого вещества желтого цвета.

Это промежуточное соединение добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутилкарбазата (0,25 г; 1,9ммоль) и триэтиламина (0,40мл; 2,8 ммоль) в дихлорметане (10мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем промывают 5%-ным водным раствором лимонной кислоты (20 мл). Водные промывки экстрагируют дихлорметаном (50 мл), объединенные органические растворы высушивают (Мд§О₄) и упаривают при понижен ном давлении. Очистка остатка колоночной хроматографией с использованием градиентного элюирования смесью гексан:этилацетат (от 1:1 до 1:2) дает указанное в заголовке соединение (0,29 г) в виде твердого вещества оранжевого цвета.

δ (ΟΌΟ1₃): 1.06 (3Н, 1), 1.15 (3Н, 1), 1.44 (9Н, 8), 1.88 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 3.02 (2Н, 1),

4.17 (2Н, 1), 5.20 (2Н, 8), 6.59 (1Н, 8), 7.04 (1Н, δ), 7.12 (1Н, т), 7.44 (1Н, т), 8.40 (1Н, δ), 8.72 (1Н, 8), 10.96 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 485 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 71. Ν-{2-[5-(2н-Пропоксифенил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3-δ] пиримидин-7-он-2-ил] ацетил } гидразина гидрохлорид.

Перемешиваемый охлажденный во льду раствор соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 70 (0,28 г; 0,58 ммоль), в дихлорметане (5 мл) насыщают хлористым водородом и вслед за этим охлаждение убирают. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,22 г) в виде твердого вещества желтого цвета.

δ (ДМСО_Й6): 0.95 (6Н, т), 1.72 (4Н, т), 2.89 (2Н, 1), 4.02 (2Н, 1), 5.28 (2Н, 8), 7.06 (1Н, т), 7.16 (1Н, δ), 7.48 (1Н, т), 7.68 (1Н, δ), 11.58 (2Н, 8). МСНР: т/ζ 385 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 72. 2-(3-Метил1,2,4-триазол-5-ил)метил-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3δ] пиримидин-7-он.

Раствор метилата натрия (62 мг; 1,16 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляют к перемешиваемому раствору ацетамидина гидрохлорида (82 мг; 0,87 ммоль) в этаноле и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем метилат натрия (30 мг; 0,58 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 71 (220 мг; 0,58 ммоль), в этаноле (4 мл) и эту смесь добавляют к ранее приготовленному этанольному раствору ацетамидина. Реакционную смесь перемешивают при температуре дефлегмации в течение 72 ч, оставляют охладиться и разбавляют водой (15мл), затем полученную смесь экстрагируют этилацетатом (общий объем 40 мл) и объединенные органические растворы высушивают (Мд§О₄) и упаривают при пониженном давлении. Полученное масло желтого цвета очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью эфир: метанол (от 97:3 до 90:10) и получая указанное в заголовке соединение (120 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

δ (СБС1₃): 1.02 (3Н, 1), 1.12 (3Н, 1), 1.85 (2Н, т), 1.99 (2Н, т), 2.41 (3Н, 8), 3.07 (2Н, 1),

4.16 (2Н, 1), 5.60 (2Н, 8), 7.02 (1Н, δ), 7.10 (1Н,

т), 7.42 (1Н, т), 8.39 (1Н, δ), 10.93 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 408 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 73. 2-Цианометил-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-2,6дигидро -7Н -пиразоло [4,3-δ] пиримидин-7-он.

2М Раствор бис(триметилсилил)амида натрия в тетрагидрофуране (4,42 мл; 8,8 ммоль) добавляют к перемешиваемому охлажденному во льду раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12 (2,3 г; 7,4 ммоль), в тетрагидрофуране (25 мл) и полученный раствор перемешивают в течение 30 мин перед тем, как охладить до температуры приблизительно -70°С. По каплям добавляют бромацетонитрил (0,54 мл; 7,7 ммоль), охлаждающую баню убирают и по истечение следующих 20 ч реакцию осторожно гасят метанолом (5 мл), и реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 99:1 до 95:5), с последующей кристаллизацией из смеси гексан:этилацетат, что позволяет получить указанное в заголовке соединение (1,89 г) в виде твердого вещества белого цвета.

Обнаружено: С 64,84; Н 5,98; Ν 19,71. С₁₉Н₂₁^О₂ соответствует: С 64,94; Н 6,02; N 19,93%.

δ (СБС1₃): 1.12 (6Н, т), 1.98 (4Н, т), 3.08 (2Н, 1), 4.20 (2Н, 1), 5.26 (2Н, 8), 7.05 (1Н, δ), 7.16 (1Н, т), 7.48 (1Н, т), 8.42 (1Н, δ), 11.00 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 703 (2М+1)⁺.

Подготовительный пример 74. 2-[5-(2-нПропоксифенил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Нпиразоло |4.3-δ| пиримидин-7-он-2-ил |ацетамидоксим.

Карбонат натрия (199 мг; 1,9 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (260 мг; 3,7 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 73 (878 мг; 2,5 ммоль), в 50%ном водном этаноле (10 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч, затем оставляют охлаждаться. Полученный осадок собирают, промывают водой (30 мл) и высушивают под вакуумом, что позволяет получить указанное в заголовке соединение (902 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

Обнаружено: С 59,23; Н 6,26; N 21,51. С₁₉Н₂4^Оз соответствует: С 59,36; Н 6,29; N 21,86%.

δ (ДМСО^): 0.94 (6Н, т), 1.63(4Н, т), 2.92 (2Н, 1), 4.04 (2Н, 1), 4.94 (2Н, 8), 5.48 (2Н, 8), 7.06 (1Н, т), 7.17 (1Н, δ), 7.46 (1Н, т), 7.68 (1Н, δ),

9.93 (1Н, 8), 11.49 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 385 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 75. О-Ацетил2-[5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-2,6дигидро -7Н -пиразоло [4,3-δ] пиримидин-7-он-2ил] ацетамидоксим.

Уксусный ангидрид (336 мкл; 3,38 ммоль) добавляют к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 74 (684 мг; 1,69 ммоль), в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивают при температуре дефлегмации в течение 3 ч, затем оставляют охлаждаться. Полученный осадок собирают, промывают эфиром (20 мл) и высушивают под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (650 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

Обнаружено: С 59,02; Н 6,09; N 19,58. С₂1Н₂₆^0₄ соответствует: С 59,14; Н 6,15; N 19,71%.

δ (ДМСО^): 0.95 (6Н, т), 1.66 (4Н, т), 2.03 (3Н, 8), 2.95 (2Н, 1), 4.04 (2Н, 1), 5.05 (2Н, 8), 6.59 (2Н, 8), 7.06 (1Н, т), 7.16 (1Н, ά), 7.47 (1Н, т), 7.68 (1Н, ά), 11.52 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 427 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 76. 2-(5-Метил1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3 -ά] пиримидин7-он.

Раствор соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 75 (630 мг; 1,50 ммоль), в диглиме (5мл) перемешивают при температуре дефлегмации в течение 5 ч, оставляют охладиться и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан: этилацетат (34:66) в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение (520 мг) в виде твердого вещества. Обнаружено: С 61,40; Н 5,86; N 20,28. С₂₁Н24^0₃ соответствует: С 61,75; Н 5,92; N 20,57%.

δ (ДМСО^): 0.95 (6Н, т), 1.74 (4Н, т),

2.58 (3Н, 8), 2.98 (2Н, 1), 4.03 (2Н, 1), 5.76 (2Н, 8), 7.06 (1Н, т), 7.16 (1Н, ά), 7.45 (1Н, т), 7.66 (1Н, ά), 11.55 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 409 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 77. 2-Цианометил-5-(2-этоксифенил)-3-н-пропил-2,6-дигидро7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества (73%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 14, и бромацетонитрила, используя методику из подготовительного примера 73.

δ (СБС1₃): 1.10 (3Н, 1), 1.60 (3Н, 1), 1.95 (2Н, т), 3.08 (2Н, 1), 4.31 (2Н, ф, 5.28 (2Н, 8), 7.07 (1Н, ά), 7.14 (1Н, т), 7.48 (1Н, т), 8.42 (1Н, ά), 11.01 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 338 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 78. 2-[5-(2Этоксифенил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7 -он-2-ил]ацетамидоксим.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (89%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 77, используя методику из подготовительного примера 74.

δ (ДМСОл;): 0.94 (3Н, 1), 1.33 (3Н, 1), 1.74 (2Н, т), 2.90 (2Н, 1), 4.12 (2Н, ф, 4.92 (2Н, 8),

5.48 (2Н, 8), 7.07 (1Н, т), 7.14 (1Н, ά), 7.46 (1Н,

т), 7.68 (1Н, ά), 9.34 (1Н, 8), 11.53 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 371 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 79. 5-(2Этоксифенил)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)метил-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он.

Соединение, указанное в заголовке подготовительного примера 78 (160 мг; 0,43 ммоль), добавляют к смеси уксусного ангидрида (122 мкл; 1,3ммоль), уксусной кислоты (2,5мл; 40 ммоль) и толуола (2мл), затем полученную смесь перемешивают при температуре дефлегмации в течение 18 ч, оставляют охладиться и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью гексан:этилацетат (от 1:1 до 1:3) и получая указанное в заголовке соединение (45 мг) в виде твердого вещества.

δ (ДМСО_Ж): 0.92 (3Н, 1), 1.31 (3Н, 1), 1.72 (2Н, т), 2.57 (3Н, 8), 2.97 (2Н, 1), 4.12 (2Н, ф, 5.76 (2Н, 8), 7.05 (1Н, т), 7.14 (1Н, ά), 7.47 (1Н, т), 7.64 (1Н, ά), 11.64 (1Н, 8).

Подготовительный пример 80. Бензиловый эфир 1-бензил-4-нитро-3-н-пропилпиразол-5карбоновой кислоты.

Бензилбромид (20,4мл; 0,172 моль) добавляют по каплям в течение 5 мин к перемешиваемому охлажденному во льду раствору соединения из подготовительного примера 3 (17,0 г; 0,085 моль) и карбоната цезия (56,1 г; 0,173 моль) в диметилформамиде (150мл), затем охлаждение убирают. По истечение 19 ч добавляют воду (300 мл) и смесь экстрагируют эфиром (общий объем 1000 мл). Объединенные экстракты высушивают (Мд§0₄) и упаривают при пониженном давлении, получая масло, очистка которого колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью пентан:этилацетат (от 95:5 до 90:10) позволяет получить указанное в заголовке соединение (13,0 г) в виде твердого вещества (равно как и 2-бензиловый изомер (19,7 г)).

δ (СБС1₃): 0.99 (3Н, 1), 1.76 (2Н, т), 2.86 (2Н, 1). 5.30 (2Н, 8), 5.39 (2Н, 8), 7.17 (2Н, т),

7.30 (8Н, т). МСНР: т/ζ 397 (М+18)⁺.

Подготовительный пример 81. 1-Бензил-4нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоновая кислота.

Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 80 (13,0 г; 0,034 моль), и 6М водный раствор гидроксида натрия (65мл) перемешивают при температуре дефлегмации в течение 2 ч, оставляют охладиться, разбавляют водой (130 мл) и полученную смесь экстрагируют эфиром (500 мл). Водную фазу при перемешивании охлаждают во льду, подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют дихлорметаном (общий объем 500 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты высушивают (Мд§0₄) и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (10,0 г) в виде твердого вещества белого цвета.

δ (СБС1₃): 1.10 (3Н, 1), 1.78 (2Н, т), 2.94 (2Н, 1), 5.78 (2Н, 8), 7.32 (5Н, т).

Подготовительный пример 82. 1-Бензил-4нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.

Получают в виде порошка кремовой окраски (79%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 81, используя методику из подготовительного примера 5.

δ (СБС1₃): 1.00 (3Н, 1), 1.76 (2Н, т), 2.90(2Н, 1), 5.60 (2Н, 8), 7.30 (5Н, т). МСНР: т/ζ 306 (М+18)⁺.

Подготовительный пример 83. 4-Амино-1бензил-3 -н-пропилпиразол-5-карбоксамид.

Перемешиваемую смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 82 (7,0 г; 0,024 моль), хлорида двухвалентного олова дигидрата (27,4 г; 0,122 моль) и этанола (140 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, подщелачивают насыщенным водным раствором карбоната аммония, фильтруют и фильтрат экстрагируют дихлорметаном (общий объем 750 мл). Объединенные экстракты высушивают (Мд8О₄) и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4,8 г) в виде твердого вещества оранжевого цвета.

δ (СБС1₃): 0.99 (3Н, 1), 1,70 (2Н, т), 2.58 (2Н, 1), 2.94 (2Н, 8), 5.70 (2Н, 8), 7.24 (5Н, т). МСНР: т/ζ 259 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 84. 5-Хлорсульфонил-2-этоксибензойная кислота.

Расплавленную 2-этоксибензойную кислоту (25,0 г; 0,150 моль) добавляют к перемешиваемой охлажденной во льду смеси тионилхлорида (11мл; 0,151 моль) и хлорсульфоновой кислоты (41,3 мл; 0,621 моль), поддерживая при этом температуру реакционной смеси ниже 25°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем выливают в перемешиваемую смесь льда (270 г) и воды (60 мл), получая осадок беловатой окраски. Перемешивание продолжают в течение 1 ч, затем продукт собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (36,08 г). Эталонный образец, т. пл. 115-116°С, получают кристаллизацией из смеси гексан:толуол.

Обнаружено: С 41,02; Н 3,27. С9Н₉С1О₅8 соответствует: С 40,84; Н 3,43%.

δ (СБС1₃): 1.64 (3Н, 1), 4.45 (2Н, ф, 7.26 (1Н, ά), 8.20 (1Н, άά), 8.80 (1Н, ά).

Подготовительный пример 85. 2-Этокси-5(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)бензойная кислота.

(а): одностадийная методика

1-Метилпиперазин (33,6 мл; 0,303 моль) добавляют к перемешиваемой суспензии соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 84 (34,4 г; 0,130 моль), в воде. (124 мл) при температуре приблизительно 10°С, поддерживая при этом температуру реакционной смеси ниже 20°С. Полученный раствор охлаждают до температуры приблизительно 10°С, и через 5 мин начинается кристаллизация твердого материала. По истечении следующих 2 ч твердое вещество собирают фильтрованием, промывают ледяной водой и высушивают под вакуумом, получая неочищенный продукт (36,7 г). Образец (15,0 г) очищают путем его перемешивания в ацетоне при температуре дефлегмации в течение 1 ч; полученную суспензию оставляют охлаждаться до комнатной температуры и кристаллическое твердое вещество собирают фильтрованием и высушивают под вакуумом, что позволяет получить указанное в заголовке соединение (11,7 г), т.пл. 198-199°С, ¹Н ЯМР-спектр которого идентичен спектру, полученному для продукта приведенной ниже методики (Ь).

(Ь): двухстадийная методика.

Раствор соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 84 (50,0 г; 0,189 моль), в ацетоне (150мл) добавляют по каплям к перемешиваемой смеси 1-метилпиперазина (20,81 г; 0,208 моль) и триэтиламина (28,9 мл; 0,207 моль), поддерживая при этом температуру реакционной смеси ниже 20°С. Во время добавления образуется кристаллическое вещество белого цвета, перемешивание продолжают в течение следующих 1,5 ч. Фильтрование с последующим промыванием ацетоном и высушиванием продукта под вакуумом дает гидрохлорид-триэтиламинную двойную соль указанного в заголовке соединения (78,97 г), т.пл. 166169°С.

Обнаружено: С 51,33; Н 8,14; N 9,06; С1 8,02. С₁₄Н₂о^О₅8; С₆Н_!5^ НС1 соответствует: С 51,55; Н 7,79; N 9,02; С1 7,61%.

δ (ДМСОл;): 1.17 (9Н, 1), 1.32 (3Н, 1), 2.15 (3Н, 8), 2.47 (6Н, Ьг 8), 2.86 (2Н, Ьг 8), 3.02 (6Н, ф, 4.18 (2Н, ф, 7.32 (1Н, ά), 7.78 (1Н, άά), 7.85 (1Н, ά).

Двойную соль (30,0 г) перемешивают в воде (120 мл), получая полностью прозрачный раствор, из которого быстро начинается кристаллизация твердого вещества. По истечении 2 ч твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (14,61 г) в виде твердого вещества белого цвета. Эталонный образец, т.пл. 201°С, получают перекристаллизацией из водного этанола.

Обнаружено: С 51,09; Н 6,16; N 8,43. С|₄Н_;о^О₅8 соответствует: С 51,21; Н 6,14; N 8,53%.

δ (ДМСОб6) 1.31 (3Н, 1), 2.12 (3Н, 8), 2.34 (4Н, Ьг 8), 2.84 (4Н, Ьг 8), 4.20 (2Н, ф, 7.32 (1Н, б), 7.80 (1Н, бб), 7.86 (1Н, б).

Подготовительный пример 86. 1-Бензил-4[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил) бензамидо]-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.

(Бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфат (РуВОР; 7,6 г; 0,015 моль) добавляют к перемешиваемому раствору соединений, указанных в заголовках подготовительных примеров 83 (3,8 г; 0,015 моль) и 85 (5,3 г; 0,016 моль), в диметилформамиде (50 мл) и полученный раствор оранжевого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем выливают в воду (250 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (общий объем 750 мл) и объединенные экстракты последовательно промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и водой (100 мл), высушивают (Мд8О₄) и упаривают при пониженном давлении, получая твердое вещество оранжевого цвета. Кристаллизация из этанола дает указанное в заголовке соединение (6,76 г) в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, т.пл. 182-184°С. Обнаружено: С 58,88; Н 6,27; N 14,66. С₂₈Н_3&Ы₆О₅8 соответствует: С 59,14; Н 6,38; N 14,78%.

δ (СБС1₃): 0.97 (3Н, 1), 1.59 (3Н, 1), 1.68 (2Н, т), 2.26 (3Н, 8), 2.47 (4Н, т), 2.58 (2Н, 1), 3.08 (4Н, т), 4.39 (2Н, 1), 5.62 (2Н, 8), 7.17 (1Н, б), 7.26 (7Н, т), 7.92 (1Н, б), 8.62 (1Н, 8), 9.20 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 569 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 87. 1-(4-Хлорбензил)-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6дигидро-7Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (62%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и 4хлорбензилхлорида, используя методику из подготовительного примера 15А.

Обнаружено: С 65,96; Н 5,80; N 12,77. С₂₄Н₂₅СШ₄О₂ соответствует: С 65,97; Н 5,77; N 12,82%.

δ (СБС1₃): 1.02 (3Н, 1), 1.18 (3Н, 1), 1.88 (2Н, т), 2.02 (2Н, т), 2.95 (2Н, 1), 4.19 (2Н, 1),

5.74 (2Н, 8), 7.04 (1Н, б), 7.16 (1Н, т), 7.26 (2Н, б), 7.37 (2Н, б), 7.44 (1Н, т), 8.50 (1Н, б), 11.20 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 437 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 88. 1-(4-Хлорбензил)-5-(2-этоксифенил)-3-н-пропил-1,6дигидро-7Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-7-он.

Получают в виде кристаллического твердого вещества белого цвета (77%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 14, и 4-хлорбензилхлорида, используя методику из подготовительного примера 15А.

Обнаружено: С 65,34; Н 5,52; N 13,38. С₂₃Н₂₃СШ₄О₂ соответствует: С 65,32; Н 5,48; N 13,25%.

δ (СБС1₃): 1.02(3Н, 1), 1.63 (3Н, 1), 1.90 (2Н, т), 2.96 (2Н, 1), 4.32 (2Н, ф, 5.74 (2Н, 8), 7.05 (1Н, б), 7.16 (1Н, т), 7.28 (2Н, б), 7.38 (2Н, б),

7.46 (1Н, т), 8.50 (1Н, б), 11.20 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 423 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 89. 2-(4-Бромбензил)-5-(2-этоксифенил)-3-н-пропил-2,6дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он.

Получают в виде бесцветного масла (54%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 14, и 4-бромбензилхлорида, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 0.94 (3Н, 1), 1.58 (3Н, 1), 1.73 (2Н, т), 2.08 (2Н, 1), 4.08 (2Н, ф, 5.50 (2Н, 8), 7.08 (4Н, т), 7.44 (3Н, т), 8.38 (1Н, б), 10.89 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 484 (М+18)⁺.

Подготовительный пример 90. 1-(2-Цианобензил)-5-(2-этоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества (17%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 14 и 2-цианобензилбромида, используя методику из подготовительного примера 15Ό.

Обнаружено: С 69,58; Н 5,60; N 16,90. С₂₄Н₂₃^О₂ соответствует: С 69,72; Н 5,61; N 16,94%.

δ (СБС1₃): 1.03 (3Н, 1), 1.60 (3Н, 1), 1.90 (2Н, т), 2.98 (2Н, 1), 4.30 (2Н, ф, 6.03 (2Н, 8), 7.05 (2Н, т), 7.16 (1Н, т), 7.36 (1Н, т), 7.45 (2Н, т), 7.68 (1Н, б), 8.54 (1Н, б), 11.20 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 414 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 91. 1-(4-Карбамоилбензил)-5-(2-этоксифенил)-3-н-пропил-1,6дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (73%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 14, и 4карбамоилбензилхлорида, используя методику из подготовительного примера 15А.

Обнаружено: С 66,22; Н 5,81; N 16,06. С₂₄Н₂₅^О₃ соответствует: С 66,81; Н 5,84; N 16,23%.

δ (СБС1₃): 1.02 (3Н, 1), 1.62 (3Н, 1), 1.90 (2Н, т), 2.96 (2Н, 1), 4.30 (2Н, ф, 5.59 (1Н, 8),

5.82 (2Н, 8), 6.00 (1Н, 8), 7.05 (1Н,б), 7.16 (1Н, т), 7.45 (3Н, т), 7.78 (2Н, б), 8.52 (1Н, б), 11.24 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 432 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 92. 2-(4-Карбамоилбензил)-5-(2-этоксифенил)-3-н-пропил-2,6дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (47%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 14, и 4карбамоилбензилбромида, используя методику из подготовительного примера 15В.

Обнаружено: С 66,10; Н 5,78; N 16,02. С₂₄Н₂₅^О₃; 0,07 СН₃СО₂СН₂СН₃ соответствует: С 66,63; Н 5,89; N 16,00%.

δ (СБС1₃): 0.95 (3Н, 1), 1.59 (3Н, 1), 1.74 (2Н, т), 2.86 (2Н, 1), 4.30 (2Н, ф, 5.59 (2Н, 8),

5.68 (1Н, 8), 6.12 (1Н, 8), 7.03 (1Н, б), 7.12 (1Н,

т), 7.26 (2Н, ά), 7.45 (1Н, т), 7.79 (2Н, ά), 8.40 (1Н, ά), 10.92 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 432 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 93. 5-(2-Этоксифенил)-1-(2-нитробензил)-3-н-пропил-1,6дигидро-7Н-пиразоло |4,3-ά| пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества беловатой окраски (39%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 14, и 2нитробензилхлорида, используя методику из подготовительного примера 15 А.

Обнаружено: С 63,62; Н 5,32; N 16,07. С₂₃Н₂₃Ы₅О₄ соответствует: С 63,73; Н 5,35; N 16,16%. δ (СИС1₃): 1.05 (3Н, 1), 1.60 (3Н, 1), 1.92 (2Н, т), 3.00 (2Н, 1), 4.32 (2Н, ф, 6.25 (2Н, 8),

6.70 (1Н, ά), 7.06 (1Н, ά), 7.18 (1Н, т), 7.45 (3Н, т), 8.14 (1Н, ά), 8.54 (1Н, ά), 11.24 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 434 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 94. 1-(2-Нитробензил)-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6дигидро-7Н-пиразоло |4,3-ά| пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (46%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и 2нитробензилхлорида, используя методику из подготовительного примера 15А.

δ (СОС1₃): 1.02 (3Н, 1), 1.15(3Н, 1), 1.90 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.99 (2Н, 1), 4.20 (2Н, 1), 6.24 (2Н, 8), 6.66 (1Н, ά), 7.04 (1Н, ά), 7.18 (1Н, т),

7.45 (3Н, т), 8.14 (1Н, ά), 8.54 (1Н, ά), 11.26 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 448 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 95. 5-(2-Этоксифенил)-1-(4-нитробензил)-3-н-пропил-1,6дигидро-7Н-пиразоло |4,3-ά| пиримидин-7-он.

Получают в виде кристаллического твердого вещества (61%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 14, и 4нитробензилхлорида, используя методику из подготовительного примера 15А.

Обнаружено: С 63,59; Н 5,31; N 16,02. С₂₃Н₂₃Ы₅О₄ соответствует: С 63,73; Н 5.35; N 16,16%.

δ (СИС1₃): 1.02 (3Н, 1), 1.60 (3Н, 1), 1.88 (2Н, т), 2.97 (2Н, 1), 4.30 (2Н, ф, 5.84 (2Н, 8), 7.04 (1Н, ά), 7.16 (1Н, т), 7.46 (1Н, т), 7.52 (2Н, ά), 8.18 (2Н, ά), 8.50 (1Н, ά), 11.26 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 434 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 96. 5-(2-Этоксифенил)-2-(4-нитробензил)-3-н-пропил-2,6дигидро-7Н-пиразоло |4,3-ά| пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества желтого цвета (30%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 14, и 4нитробензилбромида, используя методику из подготовительного примера 15С.

δ (СИС1₃): 0.98 (3Н, 1), 1.60 (3Н, 1), 1.76 (2Н, т), 2.90 (2Н, 1), 4.30 (2Н, ф, 5.64 (2Н, 8), 7.05 (1Н, ά), 7.14 (1Н, т), 7.36 (2Н, ά), 7.46 (1Н, т), 8.20 (2Н, ά), 8.41 (1Н, ά), 10.98 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 434 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 97. 1-(2-Аминобензил)-5 -{5-[4-(2-трет-бутилдиметилсилило ксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил|-2-н-пропоксифенил}-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3^]пиримидин-7-он.

Имидазол (39 мг; 0,57 ммоль) и третбутилдиметилсилилхлорид (69 мг; 0,46 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке примера 53 (233 мг; 0,38 ммоль), в дихлорметане (4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляют воду (5 мл), водную фазу отделяют и экстрагируют дихлорметаном (20 мл), затем объединенные органические растворы высушивают (№₂8О₄) и упаривают при пониженном давлении. Полученное масло желтого цвета очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь пентан:этилацетат (1:1) в качестве элюента, что позволяет получить указанное в заголовке соединение (212 мг) в виде бесцветного масла.

δ (СИС1₃): 0.00 (6Н, 8), 0.85 (9Н, 8), 1.02 (3Н, 1), 1.20 (3Н, 1), 1.88 (2Н, т), 2.06 (2Н, т),

2.52 (2Н, 1), 2.62 (4Н, т), 2.95 (2Н, 1), 3.08 (4Н, т), 3.66 (2Н, 1), 4.26 (2Н, 1), 5.79 (2Н, 8), 7.18 (2Н, т), 7.36 (1Н, т), 7.60 (1Н, ά), 7.70 (1Н, ά),

7.82 (1Н, ά), 8.80 (1Н, 8), 9.70 (1Н, 8), 10.98 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 724 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 98. 5-{5-[4-(2трет-Бутилдиметилсилилоксиэтил)пиперазин-1илсульфонил]-2-н-пропоксифенил}-1-(2-метансульфонамидобензил)-3 -н-пропил-1,6-дигидро7Н-пиразоло [4,3 -ά| пиримидин-7-он.

Метансульфонилхлорид (24 мкл; 0,30 ммоль) добавляют к перемешиваемому охлажденному во льду раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 97 (200 мг; 0,28 ммоль), в пиридине (3 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем упаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой (10 мл) и полученную суспензию экстрагируют этилацетатом (общий объем 40 мл). Объединенные экстракты высушивают (№ь8О₄) и упаривают при пониженном давлении, получая масло желтого цвета, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь пентан:этилацетат (1:1) в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение (145 мг) в виде бесцветного масла.

δ (СИС1₃): 0.00 (6Н, 8), 0.85 (9Н, 8), 1.02 (3Н, 1), 1.20 (3Н, 1), 1.88 (2Н,т), 2.06 (2Н, т),

2.52 (2Н, 1), 2.62 (4Н, т), 2.95 (2Н, 1), 3.08 (4Н, т), 3.66 (2Н. 1), 4.26 (2Н, 1), 5.79 (2Н, 8), 7.18 (2Н, т), 7.36 (1Н, т), 7.60 (1Н, ά), 7.70 (1Н, ά), 8.80 (1Н,8), 9.70 (1Н, 8), 10.98 (1Н, 8). МСНР:т^ 802 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 99. 5-(2-Этоксифенил)-3-н-пропил-1-(4-сульфамоилбензил)1,6-дигидро-7 Н -пиразоло |4,3-ά| пиримидин-7он.

Получают в виде твердого вещества (51%) из соединения, указанного в заголовке подгото вительного примера 14, и 4-сульфамоилбензилхлорида (I. Мей. СНет.. 1986, 29, 1814), используя методику из подготовительного примера 15 А.

Обнаружено: С 58,78; Н 5,37; Ν 14,83. С^Н^^О^ соответствует: С 59,08; Н 5,39; Ν 14,98 %. δ (ДМСО_й6): 0.90 (3Н, !), 1.32 (3Н, !),

1.74 (2Н, т), 2.79 (2Н, !), 4.14 (2Н, ф, 5.78 (2Н, 8), 7.04 (1Н, т), 7.16 (1Н, й), 7.28 (2Н, 8), 7.38 (2Н, й), 7.45 (1Н, т), 7.66 (1Н, й), 7.78 (2Н, й), 12.02 (1Н, 8). МСНР:т^ 468 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 100. 1-Бензилоксикарбонилметил-5-(2-н-пропоксифенил)-3н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (28%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и бензилбромацетата, используя методику из подготовительного примера 15Ό.

δ (СБС1₃): 1.02 (3Н, !), 1.17(3Н, !), 1.90 (2Н, т), 2.02 (2Н, т), 2.97 (2Н, !), 4.19 (2Н, !), 5.21 (2Н, 8), 5.42 (2Н, 8), 7.06 (1Н, й), 7.17 (1Н, т), 7.33 (5Н, т), 7.47 (1Н, т), 8.50 (1Н, й), 11.23 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 461 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 101. 1-Карбоксиметил-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7он.

Получают в виде твердого вещества бежевой окраски (92%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 100, используя методику из подготовительного примера 69.

δ (СБС1₃): 1.04 (3Н, !), 1.18 (3Н, !), 1.91 (2Н, т), 2.01 (2Н, т), 2.97 (2Н, !), 4.20 (2Н, !), 5.41 (2Н, 8), 7.06 (1Н, й), 7.17 (1Н, т), 7.48 (1Н, т), 8.51 (1Н, й), 11.36 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 371 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 102. 1-(ΝЭтилкарбамоилметил)-5-(2-н-пропоксифенил)3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-он.

Ν-Метилморфолин (91 мкл; 0,83 ммоль) добавляют в атмосфере азота к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 101 (93мг; 0,23 ммоль), в дихлорметане (5мл) и полученный раствор охлаждают в ледяной бане. Добавляют этиламина гидрохлорид (24 мг; 0,30 ммоль), 1-гидроксибензотриазола гидрат (41 мг; 0,30 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорид (73 мг; 0,38 ммоль), затем полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, перемешивают в течение следующих 20 ч и упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом (10 мл) и 2М соляной кислотой (10 мл), отделенную водную фазу промывают этилацетатом (10 мл) и объединенные органические растворы последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и солевым раствором (10 мл), высушивают (Мд§О₄) и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (89 мг) в виде твердого вещества кремовой окраски.

δ (СБС1₃): 1.03 (3Н, !), 1.10 (3Н, !), 1.18 (3Н, !), 1.90 (2Н, т), 2.01 (2Н, т), 2.98 (2Н, !), 3.36 (2Н, т), 4.19 (2Н, !), 5.23 (2Н, 8), 6.22 (1Н, 8), 7.06 (1Н, й), 7.18 (1Н, т), 7.49 (1Н, т), 8.52 (1Н, й), 11.29 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 398 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 103. 1-[Ν-(2Метоксиэтил)карбамоилметил]-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он.

Получают в виде порошка белого цвета (44%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 101, и 2метоксиэтиламина, используя методику из подготовительного примера 102.

δ (СБС1₃): 1.03 (3Н, !), 1.18 (3Н, !), 1.88(2Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.98 (2Н, !), 3.29 (3Н, 8), 3.42 (4Н, т), 4.21 (2Н, !), 5.29 (2Н, 8), 6.45 (1Н, 8), 7.04 (1Н, й), 7.15 (1Н, й), 7.48 (1Н, т), 8.50 (1Н, й), 11.27 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 428 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 104. 1-(Морфолин-4-илкарбонилметил)-5-(2-н-пропоксифенил)-3 -н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3й] пиримидин-7 -он.

Получают в виде пены кремовой окраски (95%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 101, и морфолина, используя методику из подготовительного примера 102.

δ (СБС1₃): 1.03 (3Н, !), 1.19 (3Н, !), 1.90 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.98 (2Н, !), 3.50-3.78 (8Н, т), 4.19 (2Н, !), 5.45 (2Н, 8), 7.05 (1Н, й), 7.18 (1Н, т), 7.46 (1Н, т), 8.50 (1Н, й), 11.20 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 440 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 105. 2-(ΝЭтилкарбамоилметил)-5-(2-н-пропоксифенил)3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-он.

Получают в виде порошка белого цвета (58%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 69, и этиламина гидрохлорида, используя методику из подготовительного примера 102.

δ (СБС1₃): 1.10 (3Н, !), 1.05 (3Н, !), 1.14(3Н, !), 1.82 (2Н, т), 2.02 (2Н, т), 3.00 (2Н, !), 3.30 (2Н, т), 4.19 (2Н, !), 4.99 (2Н, 8), 6.23 (1Н, 8), 7.07 (1Н, й), 7.15 (1Н, т), 7.48 (1Н, т), 8.42 (1Н, й), 11.00 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 398 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 106. 2-[Ν-(2Метоксиэтил)карбамоилметил]-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-он.

Получают в виде пены кремовой окраски (74%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 69, и 2-метокси этиламина, используя методику из подготовительного примера 102.

δ (СБС1₃): 1.02 (3Н, !), 1.15(3Н, !), 1.84 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 3.00 (2Н, !), 3.28 (3Н, 8), 3.40 (4Н, т), 4.19 (2Н, !), 5.00 (2Н, 8), 6.40 (1Н, 8), 7.06 (1Н, ά), 7.16 (1Н, т), 7.46 (1Н, т), 8.43 (1Н, ά), 10.97 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 428 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 107. 2-(Морфолин-4-илкарбонилметил)-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3ά] пиримидин-7-он.

Получают в виде пены белого цвета (55%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 69, и морфолина, используя методику из подготовительного примера 102.

δ (СБС1₃): 1.05 (3Н, !), 1.13 (3Н, !), 1.91 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 3.01 (2Н, !), 3.66 (8Н, т),

4.17 (2Н, !), 5.20 (2Н, 8), 7.04 (1Н, ά), 7.15 (1Н, т), 7.45 (1Н, т), 8.41 (1Н, ά), 10.36 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 440 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 108. 4-(28Хлорпропаноил)морфолин.

Ν-Метилморфолин (1,5 мл; 13,8 ммоль), затем 1-гидроксибензотриазол (1,483 г; 11,0 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (2,317 г; 12,0 ммоль) добавляют к перемешиваемому охлажденному во льду раствору 8-(-)-2-хлорпропионовой кислоты (1,0 г; 9,2 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и полученный раствор перемешивают приблизительно при 0°С в течение 45 мин. Далее добавляют морфолин (2,4 мл; 27,6 ммоль), охлаждение убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 66 ч, затем упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и водой, затем отделенную органическую фазу промывают солевым раствором, высушивают (Мд8О₄) и упаривают при пониженном давлении. Полученное масло желтого цвета очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смеси гексан-этилацетат (3:1 и затем 2:1) в качестве элюентов и получая указанное в заголовке соединение (57 мг) в виде бесцветного масла. [а]²⁵ _с +51°(с = 0,1; СН₃ОН). δ (СПС1₃):

I. 67 (3Н, ά), 3.42-3.89 (8Н, т), 4.53 (1Н, ф. МСНР: т/ζ 195 (\1-\11₄) +

Подготовительный пример 109. 1-[18(Морфолин-4-илкарбонил)этил]-5-(2-н-пропоксифенил)-3 -н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3 -ά] пиримидин-7-он.

Получают в виде пены белого цвета (44%) из соединений, указанных в заголовках подготовительных примеров 12 и 108, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 1.02 (3Н, !), 1.18 (3Н, !), 1.78 (3Н, ά), 1.88 (2Н, т), 2.03 (2Н, т), 2.98 (2Н, т), 3.40-3.74 (8Н, т), 4.20 (2Н, !), 6.18 (1Н, ф, 7.06 (1Н, ά), 7.16 (1Н, т), 7.46 (1Н, т), 8.52 (1Н, ά),

II. 24 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 454 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 110. 2-[18(Морфолин-4-илкарбонил)этил]-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло |4.3-ά| пиримидин-7-он.

Получают в виде пены белого цвета (33%) из соединений, указанных в заголовках подготовительных примеров 12 и 108, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 1.05 (3Н, !), 1.15 (3Н, !), 1.82 (3Н, ά), 1.90 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.98 (2Н, т),

3.30 (2Н, т), 3.48 (2Н, т), 3.66 (4Н, т), 4.19 (2Н, I), 5.58 (1Н, ф, 7.06 (1Н, ά), 7.47 (1Н, т), 8.40 (1Н, ά), 10.94 (1Н, 8). МСНР:т/х 454 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 111. 4-(2ЯХлорпропаноил)морфолин.

Получают в виде масла бледно-желтой окраски (16%) из Я-(+)-2-хлорпропионовой кислоты и морфолина, используя методику из подготовительного примера 108. [а]²⁵ _с -46° (с = 0,1; СН3ОН).

δ (СБС1₃): 1.69 (3Н, ά), 3.49-3.87 (8Н, т),

4.53 (1Н, ф. МСНР: т/ζ 195 (М+ΝΉΧ

Подготовительный пример 112. 1-[1Я(Морфолин-4-илкарбонил)этил]-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества желтого цвета (8%) из соединений, указанных в заголовках подготовительных примеров 12 и 111, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 1.02 (3Н, !), 1.18 (3Н, !), 1.79 (3Н, ά), 1.91 (2Н, т), 2.04 (2Н, т), 2.98 (2Н, т), 3.40, 3.76 (8Н, т), 4.20 (2Н, !), 6.19 (1Н, ф, 7.06 (1Н, ά), 7.18 (1Н, т), 7.46 (1Н, т), 8.52 (1Н, ά), 11.24 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 454 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 113. 2-[1Я(Морфолин-4-илкарбонил)этил]-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он.

Получают в виде порошка желтого цвета (23%) из соединений, указанных в заголовках подготовительных примеров 12 и 111, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 1.04 (3Н, !), 1.14 (3Н, !), 1.82 (3Н, ά), 1.92 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.99 (2Н, т),

3.30 (2Н, т), 3.48 (2Н, т), 3.63 (4Н, т), 4.19 (2Н, I), 5.59 (1Н, ф, 7.06 (1Н, ά), 7.16 (1Н, т), 7.45 (1Н, т), 8.40 (1Н, ά), 10.95 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 454 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 114. 1-(2Морфолин-4-илэтил)-5-(2-н-пропоксифенил)-3н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3^]пиримидин-7-он.

Получают в виде прозрачного масла (40%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и свободного основания 4-(2-хлорэтил)морфолина гидрохлорида, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 1.03 (3Н, 1), 1.15 (3Н, 1), 1.88 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.52 (4Н, т), 2.88 (2Н, 1),

2.93 (2Н, 1), 3.62 (4Н, т), 4.19 (2Н, 1), 4.70 (2Н, 1), 7.04 (1Н, б), 7.15 (1Н, т), 7.44 (1Н, т), 8.50 (1Н, б), 10.65 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 427 (М+2)⁺.

Подготовительный пример 115. 2-(2-Морфолин-4-илэтил)-5-(2-н-пропоксифенил)-3-нпропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он.

Получают в виде пены желтого цвета (24%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и свободного основания 4-(2-хлорэтил)морфолина гидрохлорида, используя методику из подготовительного примера 15В.

Обнаружено: С 63,90; Н 7,33; N 16,21. С₂₃Н₃^₅О₃; 0,10 СН₂С1₂ соответствует: С 63,93; Н 7,25; N 16,14%.

δ (СБС1₃): 1.06 (3Н, 1), 1.14 (3Н, 1), 1.88 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.52 (4Н, т), 3.00 (4Н, т),

3.69 (4Н, т), 4.18 (2Н, 1), 4.42 (2Н, 1), 7.04 (1Н, б), 7.14 (1Н, т), 7.45 (1Н, т), 8.40 (1Н, б), 10.85 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 426 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 116. 2-[2-(4Метилпиперазин-1-ил)этил]-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-7-он.

Получают в виде пены белого цвета (17%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и 1-(2-хлорэтил)-4метилпиперазина (Еигор. 1. Меб. СНет., 1995, 30, 77), используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 1.05 (3Н, 1), 1.12(3Н, 1), 1.86 (2Н, т), 1.98 (2Н, т), 2.28 (3Н, 8), 2.44 (4Н, т), 2.58 (4Н, т), 2.97 (4Н, т), 4.17 (2Н, 1), 4.39 (2Н, 1), 7.03 (1Н, б), 7.12 (1Н, т), 7.44 (1Н, т), 8.40 (1Н, б), 10.85 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 439 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 117. 1-(2Хлорэтил)пиразол.

1-Бром-2-хлорэтан (6,0 мл; 72 ммоль) добавляют по каплям в атмосфере азота к энергично перемешиваемой охлажденной во льду смеси пиразола (5,0 г; 73 ммоль), карбоната калия (10,0 г; 73 ммоль) и ацетона (95 мл). Через 3 ч охлаждение убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение следующих 3 дней, затем фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан:метанол (97:3) в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение (1,62 г) в виде прозрачного масла.

δ (СБС1₃): 3.90 (2Н, т), 4.42 (2Н, т), 6.23 (1Н, 8), 7.63 (1Н, 8), 7.65 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 131 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 118. 5-(2-нПропоксифенил)-3-н-пропил-2-(2-пиразол-1-илэтил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (63%) из соединений, указанных в заголовках подготовительных примеров 12 и 117, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 0,82 (3Н, 1), 1.10 (3Н, 1), 1.56 (2Н, т), 1.98 (2Н, т), 2.47 (2Н, 1), 4.16 (2Н, 1), 4.64 (2Н, т), 4.78 (2Н, т), 6.02 (1Н,8), 6.88 (1Н, 8), 7.00 (1Н, б), 7.04 (1Н, т), 7.40 (1Н, т), 7.50 (1Н, т), 8.36 (1Н, б), 10.58 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 407 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 119. 1-(2Хлорэтил)-1,2,3-триазол.

Метилат натрия (7,0 г; 121 ммоль) добавляют к перемешиваемому охлажденному во льду раствору 1,2,3-триазола (8,4 г; 121 ммоль) в метаноле (125 мл) с последующим добавлением по каплям 1-бром-2-хлорэтана (10,0 мл; 121 ммоль). Охлаждение убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней, затем упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом (125 мл) и солевым раствором (100 мл), затем отделенную органическую фазу высушивают (Мд§О₄) и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан: метанол (96:4) в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение (2,19 г) в виде прозрачного масла.

δ (СБС1₃): 3.88 (2Н, т), 4.68 (2Н, т), 7.50 (1Н, 8), 7.60 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 132 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 120. 5-(2-нПропоксифенил)-3-н-пропил-2-[2-( 1,2,3-триазол-1ил)этил] -2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3б] пиримидин-7 -он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (60%) из соединений, указанных в заголовках подготовительных примеров 12 и 119, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 0.82 (3Н, 1), 1.07 (3Н, 1), 1.50 (2Н, т), 1.96 (2Н, т), 2.56 (2Н, 1), 4.08 (2Н, 1), 4.72 (2Н, 1), 5.04 (2Н, 1), 7.00 (1Н, б), 7.04-7.08 (2Н, т), 7.40 (1Н, т), 7.46 (1Н, 8), 8.38 (1Н, б), 10.96 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 408 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 121. 1-(2-Хлорэтил)-1,2,4-триазол.

Получают в виде прозрачного масла (22%) из 1,2,4-триазола и 1-бром-2-хлорэтана, используя методику из подготовительного примера 117.

δ (СБС1₃): 3.79 (2Н, т), 4.18 (2Н, т), 7.84 (1Н, 8), 8.04 (1Н, 8).

Подготовительный пример 122. 5-(2-нПропоксифенил)-3 -н-пропил-2-[2-( 1,2,4-триазол-1ил)этил] -2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-б] пиримидин-7-он.

Получают в виде пены белого цвета (32%) из соединений, указанных в заголовках подго товительных примеров 12 и 121, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 0.88 (3Н, 1), 1.11 (3Н, 1), 1.58 (2Н, т), 1.98 (2Н, т), 2.60 (2Н, 1), 4.15 (2Н, 1), 4.68 (2Н, 1), 4.88 (2Н, 1), 7.00 (1Н, ά), 7.06 (1Н, т), 7.40 (1Н, т), 7.68 (1Н, 8), 7.92 (1Н, 8), 8.32 (1НД), 10.90 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 408 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 123. 2-(2Нитрофенил)-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин7-он.

Получают в виде порошка желтого цвета (60%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и 2фторнитробензола, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 0.90 (3Н, 1), 1.07 (3Н, 1), 1.76 (2Н, т), 1.99 (2Н, т), 2.84 (2Н, 1), 4.15 (2Н, 1), 7.01 (1Н, ά), 7.10 (1Н,1), 7.43 (1Н, 1), 7.58 (1Н, ά),

7.70 (1Н, 1), 7.78 (1Н, 1), 8.16 (1Н, ά), 8.42 (1Н, т), 10.93 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 434 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 124. 2-(4Нитрофенил)-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3^]пиримидин7-он.

Получают в виде твердого вещества желтого цвета (72%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и 4фторнитробензола, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СОС1₃): 0.96 (3Н, 1), 1.14(3Н, 1), 1.80 (2Н, т), 2.02 (2Н, т), 3.12 (2Н, 1), 4.20 (2Н, 1), 7.08 (1Н, ά), 7.18 (1Н, 1), 7.49 (1Н, 1), 7.84 (2Н, ά), 8.45 (3Н, т), 11.03 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 434 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 125. 5-(2-нПропоксифенил)-3-н-пропил-2-пиримидин-2ил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3^]пиримидин7-он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (26%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и 2хлорпиримидина, используя методику из подготовительного примера 15В.

δ (СБС1₃): 1.00 (3Н, 1), 1.17(3Н, 1), 1.80(2Н, т), 2.01 (2Н, т), 3.48 (2Н, 1), 4.19 (2Н, 1), 7.05 (1Н, ά), 7.17(1Н, т), 7.40 (1Н, т), 7.46 (1Н, т), 8.50 (1Н, ά), 8.92 (2Н, ά), 10.98 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 391 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 126. 2-Циклобутилметил-5-(2-этоксифенил)-3-н-пропил-2,6дигидро-7Н-пиразоло |4.3-ά| пиримидин-7-он.

Получают (25%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 14, и метансульфонилоксиметилциклобутана (1. СНет. §ос. Регкт II, 1981, 970), используя методику из подготовительного примера 15С.

Обнаружено: С 68,62; Н 7,13; N 15,21. С₂1Н_2&Ы₄О₂ соответствует: С 68,83; Н 7,15; N 15,29%.

δ (СБС1₃): 1.05 (3Н, 1), 1.58 (3Н, 1), 1.88 (6Н, т), 2.07 (2Н, т), 2.88 (3Н, 8), 4.30 (4Н, т),

7.03 (1Н, ά), 7.12 (1Н, т), 7.44 (1Н, т), 8.40 (1Н, ά), 10.84 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 367 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 127. 2-Циклобутилметил-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7он.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (23%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, и метансульфонилоксиметилциклобутана (I. СНет. §ос. Регкт II, 1981, 970), используя методику из подготовительного примера 15С.

δ (СОС1₃): 1.05 (3Н, 1), 1.12 (3Н, 1), 1.842.06 (10Н, т), 2.98 (3Н, т), 4.17 (2Н, 1), 4.32 (2Н, ά), 7.04 (1Н, ά), 7.12 (1Н, т), 7.44 (1Н, т), 8.39 (1Н, ά), 10.70 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 381 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 128. Метиловый эфир 2-(2-метоксиэтокси)бензойной кислоты.

Диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты (7,0 г; 40,4 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору метилового эфира салициловой кислоты (5,1 г; 33,5 ммоль), 2метоксиэтанола (2.6 г; 34,1 ммоль) и трифенилфосфина (10,6 г; 40,4 ммоль), затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и упаривают при пониженном давлении. Остаток растирают с эфиром, полученную смесь фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью пентан:эфир (от 100:0 до 80:20), что позволяет получить указанное в заголовке соединение (4,80 г; 68%) в виде бесцветного масла.

δ (СБС1₃): 3.51 (3Н, 8), 3.85 (2Н, 1), 3.92 (3Н, 8), 4.23 (2Н, 1), 7.03 (2Н, т), 7.48 (1Н, т),

7.83 (1Н, ά).

Подготовительный пример 129. 2-(2Метоксиэтокси)бензойная кислота.

Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 128 (4,8 г; 22,8 ммоль), и 2М водного раствора гидроксида натрия (25мл; 50 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем промывают эфиром. Полученный водный раствор подкисляют до рН 3, используя 1М соляную кислоту, и экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл). Объединенные экстракты высушивают (Мд§О₄) и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4,16 г; 93%) в виде масла. δ (СПС1₃): 3.50 (3Н, 8), 3.86 (2Н, 1), 4.41 (2Н, 1), 7.08 (1Н, ά), 7.19 (1Н, т),

7.58 (1Н, т), 8.22 (1Н, ά).

Подготовительный пример 130. 3-Этил-4нитро-2-(пиридин-2-ил)метилпиразол-5-карбоксамид.

Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 6 (20,0 г; 109 ммоль), 2-хлорметилпиридина гидрохлорида (17,9 г; 109 ммоль), карбоната цезия (74,7 г; 222 ммоль) и диметилформамида (120мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между дихлорметаном (100 мл) и водой (100 мл), затем водную фазу отделяют и экстрагируют дихлорметаном (3 х 100 мл). К экстрактам добавляют органическую фазу и объединенные дихлорметановые растворы высушивают (Мд§О₄) и упаривают при пониженном давлении. Кристаллизация остатка из смеси дихлорметан:метанол дает 1изомер указанного в заголовке соединения, то есть 3 -этил-4-нитро-1 -(пиридин-2-ил)метилпиразол-5-карбоксамид. Маточную жидкость упаривают при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан: метанол (от 100:0 до 95:5) и получая указанное в заголовке соединение (17,36 г, 58%) в виде твердого вещества белого цвета.

δ (СОС1₃): 1.16(3Н, 1), 3.06 (2Н, ф, 5.48 (2Н, 8), 5.88 (1Н, 8), 7.19 (1Н, ά), 7.27 (2Н, т),

7.70 (1Н, т), 8.57 (1Н, ά).

Подготовительный пример 131. 4-Амино3-этил-2-(пиридин-2-ил)метилпиразол-5-карбоксамид.

Получают в виде твердого вещества белого цвета (87%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 130, используя методику из подготовительного примера 7 за исключением того, что гидрирование осуществляют в течение только 4 ч.

δ (СБС1₃): 1.03(3Н, 1), 2.53(2Н, ф, 4.00 (2Н, 8), 5.22 (1Н, 8), 5.36 (2Н, 8), 6.60 (1Н, 8), 6.81 (1Н, ά), 7.20 (1Н, т), 7.62 (1Н, т), 8.57 (1Н, ά). МСНР: т/ζ 246 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 132. 3-Этил-4[2-(2-метоксиэтокси)бензамидо]-2-(пиридин-2ил)метилпиразол-5-карбоксамид.

Оксалилхлорид (3,05 г; 24 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 129 (2,35 г; 12 ммоль), и диметилформамида (5 капель) в дихлорметане (40 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем упаривают при пониженном давлении. Раствор остаточного неочищенного ацилхлорида в дихлорметане (20 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 131 (2,45 г; 10 ммоль), в смеси триэтиламина (5,05 г; 50 ммоль) и дихлорметана (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл), затем органическую фазу последовательно промывают 1М водным раствором лимонной кислоты (20 мл), 2М водным раствором гидроксида натрия (20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивают (Мд§О₄) и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан: метанол (от 100:0 до 93:7) и получая указанное в заголовке соединение (3,19 г; 75%) в виде пены.

δ (СБС1₃): 1.08 (3Н, 1), 2.84 (2Н, ф, 3.36 (3Н, 8), 3.94 (2Н, 1), 4.40 (2Н, 1), 5.27 (1Н, 8), 5.48 (2Н, 8), 6.73 (1Н, 8), 6.92 (1Н, ά), 7.07 (2Н, т), 7.22 (1Н, т), 7.45 (1Н, т), 7.65 (1Н, т), 8.23 (1Н, ά), 8.59 (1Н, ά), 10.34 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 424 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 133. 3-Этил-5[2-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-(пиридин-2-ил) метил-2,6-дигидро -7Н -пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-он.

трет-Бутилат калия (1,12 г; 10 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 132 (3,15 г; 7,45 ммоль), в н-пропаноле (40 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, затем оставляют охлаждаться. Добавляют этилацетат (60 мл) и полученную смесь последовательно промывают 1М водным раствором лимонной кислоты (25 мл) и солевым раствором (25 мл), высушивают (Мд§О₄) и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан: метанол (от 100:0 до 95:5), что позволяет получить указанное в заголовке соединение (2,17 г; 72%).

δ (СБС1₃): 1.29 (3Н, 1), 3.00 (2Н, ф, 3.57 (3Н, 8), 3.86 (2Н, 1), 4.35 (2Н, 1), 5.68 (2Н, 8), 7.05 (2Н, т), 7.12 (1Н, т). 7.20 (1Н, т), 7.43 (1Н, т), 7.60 (1Н, т), 8.34 (1Н, ά), 8.57 (1Н, ά), 11.03 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 407 (М+2)⁺.

Подготовительный пример 134. 5-Хлорсульфонил-2-н-пропоксибензойная кислота.

Трехгорлую колбу, снабженную скруббером с 5М водным гидроксидом натрия (550 мл), заполняют тионилхлоридом (40 мл; 0,55 моль) и хлорсульфоновой кислотой (150мл; 2,26 моль) и смесь при перемешивании охлаждают приблизительно до -10°С. В течение 20 мин добавляют раствор 2-н-пропоксибензойной кислоты (100 г; 0,55 моль) в дихлорметане (200мл), обеспечивая поддержание температуры реакционной смеси ниже 5°С, затем реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Полученный раствор добавляют в течение 1 ч к перемешиваемой охлажденной во льду воде, поддерживая при этом температуру на уровне приблизительно 0°С, и перемешивание продолжают в течение следующих 30 мин. Смесь фильтруют, полученное твердое вещество промывают холодной водой (100мл) и высушивают под ва куумом, получая указанное в заголовке соединение (122,2 г; 80%) в виде твердого вещества белого цвета.

δ (ДМСО_С6): 1.13 (3Н, 1), 2.00 (2Н, т), 4.32 (2Н, 1), 7.23 (1Н, С), 8.21 (1Н, т), 8.82 (1Н, С).

Подготовительный пример 135. 5-(4-Этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензойная кислота.

1-Этилпиперазин (135мл; 1,063 моль) добавляют в течение 10 мин к перемешиваемой охлажденной во льду суспензии соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 134 (295,5 г; 1,063 моль), в воде (1,2 л) с последующим добавлением 50%-ного (в/о) водного раствора гидроксида натрия (64 мл; 0,33 моль) с такой скоростью, чтобы поддерживать значение рН от 6 до 7. Реакционную смесь перемешивают при температуре ниже 10°С в течение 2 ч, рН подводят до значения 7 и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 18 ч. Далее рН подводят до значения 5, используя концентрированную соляную кислоту, добавляют хлористый натрий (240 г) и полученную смесь энергично перемешивают до тех пор, пока не получат раствор. Этот водный раствор экстрагируют дихлорметаном (2 х 1,05 л), экстракты объединяют и дихлорметан удаляют дистилляцией, заменяя его по мере этого процесса на бутан-2-он так, чтобы поддерживать постоянство объема; при достижении температуры головной фракции приблизительно 77°С раствор охлаждают приблизительно до 36°С. По каплям в течение 1 ч добавляют метансульфоновую кислоту (59 мл; 0,909 моль) и еще бутан-2-он (500 мл) с постепенным нагреванием до 75°С, что делает возможным постоянное перемешивание, и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение следующих 18 ч. Фильтрование с последующей промывкой бутан-2-оном (500 мл) и высушиванием при 40°С полученного твердого вещества дает метансульфонатную соль указанного в заголовке соединения (383 г; 80%), т.пл. 187-188°С.

δ (ДМСО_С6): 0.97 (3Н, 1), 1.15 (3Н, 1), 1.75 (2Н, т), 3.10 (4Н, т), 3.50 (2Н, т), 3.70 (2Н, т),

4.11 (2Н, 1), 7.39 (1Н, С), 7.86 (1Н, т), 7.93 (1Н, т).

Часть (20 г) этой соли растворяют в воде (100 мл), затем рН перемешанного раствора подводят до значения 5,3, используя 5М водный раствор гидроксида натрия, и добавляют хлористый натрий (26 г). Далее добавляют 4метилпентан-2-он (200 мл), затем полученную смесь энергично перемешивают в течение 30 мин и фильтруют. Полученное твердое вещество высушивают, получая неочищенный продукт (10 г, 64%), т.пл. 83-90°С, кристаллизация образца которого из смеси бутан-2-он : ацетон дает указанное в заголовке соединение в чистом виде, т.пл. 143-145°С.

δ (ДМСОс6): 0.91 (3Н, 1), 0.99 (3Н, 1), 1.74(2Н, т), 2.30 (2Н, ф, 2.45 (4Н, т), 2.85 (4Н, т), 4.09 (2Н, 1), 7.32 (1Н, С), 7.70 (1Н, С), 7.87 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 357 (М+1)⁺.

Подготовительный пример 136. 3-Этил-4[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензамидо]-2-(пиридин-2-ил)метилпиразол5-карбоксамид.

Перемешиваемую смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 135 (356,5 г; 1,0 моль), и бутан-2-она (2,85л) кипятят с обратным холодильником и затем перегоняют при атмосферном давлении до удаления значительной части (1,08 л) растворителя. Полученный раствор охлаждают в атмосфере азота до комнатной температуры и к нему в течение 2 ч добавляют 97%-ный НН-карбонилдиимидазол (163,9 г; 0,98 моль), используя архимедов винт и завихрение с бутан-2-оном (100 мл). Смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 1 ч, перемешивают в течение следующих 30 мин, оставляют охладиться и перемешивают при комнатной температуре в течение дальнейших 18 ч. Далее соединение, указанное в заголовке подготовительного примера 131 (245,3 г; 1,0 моль), промывают, используя бутан-2-он (20мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре дефлегмации в течение 32 ч и затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученное твердое вещество собирают, дважды промывают бутан2-оном (300 мл, затем 150 мл), высушивают с вакуум-отсосом и затем перемешивают с водой (1,725 л) в течение 30 мин. Фильтрование дает твердое вещество, которое промывают водой (215мл) и высушивают при 55°С, получая указанное в заголовке соединение (385,1 г; 66%) в виде твердого вещества беловатой окраски, т.пл. 191-192°С.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы (ΙΧΑ) или (ΙΧΒ) подвергают взаимодействию с соединением формулы (XI)

ΚΌ к

(XI) где К¹ представляет собой С1-С3алкил, замещенный Сз-С6циклоалкилом, СОNК⁵К⁶ или Νсвязанной гетероциклической группой, выбранной из пиразолила, имидазолила, триазолила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила и 4-К⁹-пиперазинила; (СН2)_пНе1 или (СН₂)_пАг;

К² представляет собой С1-С₆алкил;

К³ представляет собой С1-С₆алкил, возможно замещенный С₁-С₄алкоксигруппой;

К⁴ представляет собой 8Ο₂ΝΚ⁷Κ⁸;

К⁵ и К⁶, каждый независимо, выбраны из Н и С1-С₄алкила, возможно замещенного С₁С4алкоксигруппой, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную или 4-К⁹-пиперазинильную группу;

К⁷ и К⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-К¹⁰-пиперазинильную группу;

К⁹ представляет собой С1-С₄алкил;

К¹⁰ представляет собой Н или С1-С₄алкил, возможно замещенный ОН, С₁-С₄алкоксигруппой или СΟNН₂;

Не1 представляет собой С-связанную 6членную гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота, возможно в форме его моно-№оксида, либо С-связанную 5членную гетероциклическую группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, причем любая из указанных гетероциклических групп возможно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из С₁-С₄алкила, возможно замещенного С1-С₄алкоксигруппой, С1-С₄алкоксигруппы, галогено и ΝΉ₂;

Аг представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С₄алкила, С1-С₄алкоксигруппы, галогено, ΟΝ, ί-ΌΝΟ, ΝΟ₂, ΝΗ₂, N4802(0’1-01341014) и 8О^Н₂; и п равняется 0 или 1.
2. Способ по п.1, где К¹ представляет собой С1-С2алкил, замещенный С3-С5циклоалкилом, СΟNК⁵К⁶ или Ν-связанной гетероциклической группой, выбранной из пиразолила, триазолила, морфолинила и 4-К⁹-пиперазинила; (СН2)пНе1 или (СН2)_пАг; К⁵ представляет собой Н, а К⁶представляет собой С1-С4алкил, возможно замещенный С1-С4алкоксигруппой, или К⁵ и К⁶вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильную группу; Не1 выбран из пиридинила, 1-оксидопиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, имидазолила, изоксазолила, тиазолила, триазолила и оксадиазолила, каждый из которых возможно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из СН3, СН₂СН₂ОСН₃, ОСН₃ и ΝΉ₂; и К², К³, К⁴, К⁹, Аг и п такие, как определено ранее в п.1.
3. Способ по п.2, где К¹ представляет собой

С1-С₂алкил, замещенный циклобутилом, СΟNК⁵К⁶, пиразол-1-илом, 1,2,3-триазол-1илом, 1,2,4-триазол-1-илом, морфолин-4-илом или 4-метилпиперазин-1-илом; пиримидин-2-ил; СН2Не1 или (СН2)пАг; К² представляет собой ОС3алкил; К³ представляет собой С1-С3алкил, возможно замещенный С1-С2алкоксигруппой; К⁵представляет собой Н, а К⁶ представляет собой С1-С2алкил, возможно замещенный С₁С₂алкоксигруппой, или К⁵ и К⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолин-4-ильную группу; К¹⁰ представляет собой С1-С2алкил, возможно однозамещенный ОН, ОСН₃ либо СОМН₂; Не1 выбран из пиридин2-ила, 1-оксидопиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридазин-3-ила, пиридазин-4-ила, пиримидин4-ила, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила, 3метоксипиридин-2-ила, 6-аминопиридин-2-ила, 1-метилимидазол-2-ила, 3,5-диметилизоксазол-4-ила, 2-метилтиазол-4-ила, 1-метил1,2,4-триазол-5-ила, 1-(2-метоксиэтил)-1,2,4триазол-5-ила, 4-метил-1,2,4-триазол-3-ила, 3метил-1,2,4-триазол-5-ила, 1,2,4-оксадиазол-3ила и 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ила; Аг выбран из фенила, 4-хлорфенила, 4-бромфенила, 2цианофенила, 2-карбамоилфенила, 4-карбамоилфенила, 2-нитрофенила, 4-нитрофенила, 2аминофенила, 4-аминофенила, 2-метансульфонамидофенила, 4-метансульфонамидофенила, 4-этансульфонамидофенила, 4-(проп-2-илсульфонамидо)фенила и 4-сульфамоилфенила; и п такой, как определено ранее в п.2.
4. Способ по п.3, где К¹ представляет собой циклобутилметил, морфолин-4-илкарбонилметил, 2-(морфолин-4-ил)этил, пиримидин-2-ил, СН2Не1 или (СН2)пАг; К² представляет собой СН2СН3 или СН2СН2СН3; К³ представляет собой СН2СН3, СН2СН2СН3 или СН2СН2ОСН3; К¹⁰представляет собой СН3, СН2СН3 или СН2СН₂ОН; Не1 выбран из пиридин-2-ила, пиридазин-3-ила, пиразин-2-ила, 3-метоксипиридин-2-ила, 6-аминопиридин-2-ила, 1-метилимидазол-2-ила, 3,5-диметилизоксазол-4-ила, 153 метил-1,2,4-триазол-5-ила, 1-(2-метоксиэтил)1,2,4-триазол-5-ила и 5-метил-1,2,4-оксадиазол3-ила; Аг выбран из фенила, 2-аминофенила, 2метансульфонамидофенила, 4-метансульфонамидофенила, 4-этансульфонамидофенила и 4(проп-2-илсульфонамидо)фенила; и η такой, как определено ранее в п.3.
5. Соединение формулы (XI) (XI) где К³ представляет собой С1-С₆алкил, возможно замещенный С1-С4алкоксигруппой;

К⁴ представляет собой §О₂NК⁷К⁸;

К⁷ и К⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-К¹⁰-пиперазинильную группу;

К¹⁰ представляет собой Н или С1-С₄алкил, возможно замещенный ОН, С1-С₄алкоксигруппой или СОNН₂;

при условии, что когда К³ представляет собой этил, тогда К⁴ не является 4-метилпиперазин-1-илсульфонилом.
6. Соединение по п.5, где К³ представляет собой С1-Сзалкил, возможно замещенный С1-С2 алкоксигруппой; К¹⁰ представляет собой С1-С₂алкил, возможно однозамещенный ОН, ОСН3 либо ί'ΌΝ^.
7. Соединение по п.6, где К³ представляет собой СН2СН3, СН2СН2СН3 или СН2СН2ОСН3; К¹⁰ представляет собой СН₃, СН₂СН₃ или СН2СН2ОН.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6