DK171451B1 - Alkyl-[1-[(2-phenoxyethyl)amin]propyliden]hydrazincarboxylatsyreadditionssalte og fremgangsmåde til deres fremstilling - Google Patents
Alkyl-[1-[(2-phenoxyethyl)amin]propyliden]hydrazincarboxylatsyreadditionssalte og fremgangsmåde til deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK171451B1 DK171451B1 DK070790A DK70790A DK171451B1 DK 171451 B1 DK171451 B1 DK 171451B1 DK 070790 A DK070790 A DK 070790A DK 70790 A DK70790 A DK 70790A DK 171451 B1 DK171451 B1 DK 171451B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phenoxyethyl
- formula
- compound
- alkyl
- propylidene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i DK 171451 B1
Den foreliggende opfindelse angår alkyl-[l-[(2-phenoxyethyl)amin]-propyliden]hydrazincarboxylatsyreadditionssalte deraf med formel (II) 5 m™C°2'i .hx (II) 10 hvori R er (Cx-C4), og X er Cl, Br eller S04 samt en fremgangsmåde til deres fremstilling.
15 Forbindelserne med formel (II) kan benyttes som mellemprodukter ved fremstilling af det værdifulde kemiske mellemprodukt (I) 20
O
(I) der anvendes til fremstilling af det antidepressive middel 2-[3-[4-(3-25 chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-ethyl -4-(2-phenoxyethyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on, der også kendes som nefazodon.
0 —
Det pågældende mellemprodukt 5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-1,2,4-tria-35 zolon med formlen (I) kendes også som MJ 14814 og dets nuværende syntese, der beskrives i US patent nr. 4.338.317 som eksempel 5, vises i skema 1. Et samlet udbytte på 33% for skema 1 forudsiges ud fra udbytteberegninger af de enkelte trin i eksempel 5 i den løbende ansøgning.
2 DK 171451 B1 SKEMA 1 O" OH + 'Mf T^=i O-0^\Et (1) (2) (3) 0 Trin 2 i + Η2ΝΝΗ2·Η20 i) h2nnh2 (5) 2) HC1 4 o
Trin 3 Al?0·» H
\ <4> -HC1 (6)
Trin 4a ^ ' Γο~·~" ] in. '
L (8) J L (7) J
' 0 0 (9) H20 ®0H Trin 6 •' (I; MJ 14814) 3 DK 171451 B1
Som det fremgår af skema 1, påbegyndes fremstillingen af MJ 14814 med phenol og ethylacrylat, et ubehageligt stof med højt damptryk. Denne fremgangsmåde er opgradueret med godt resultat og anvendt gentagne gange til dannelse af MJ 14814 ud fra phenol i et samlet udbytte på 25-30%.
5 MJ 14814 omdannes til det antidepressive middel nefazodon (MJ
13754) som beskrevet i ovennævnte US patentskrift. Denne omdannelse medfører omsætning af MJ 14814 med 1-(3-chlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)pipe-razin, hydrochlorid (10)
Cl \_/ -HCl (10) 15
Fremstilling af MJ 14814 via skema 1 involverer seks trin og fire isolerede mellemprodukter, hvoraf de to er væsker, der nødvendiggør rensning ved vakuum destillering.
20 I modsætning hertil omfatter fremstilling af MJ 14814 via forbind elsen med formlen II som beskrives i det følgende, fire trin, der kun medfører tre isolerede mellemprodukter, hvoraf alle er faste stoffer, med et samlet udbytte af MJ 14814 på 40-55% ud fra phenol. Til sammenligning er den kendte metode repræsenteret ved skema 1, en længere frem-25 gangsmåde der kræver mere arbejde og giver MJ 14814 i meget lavere udbytte.
De følgende referencer angår trin, der indgår i fremstillingen af MJ 14814 via forbindelsen med formlen II.
1. Dow Technical Bulletin, "Developmental 2-ethyl-2-oxazolin XAS-30 1454 ethyloxazolin: An Intermediate for Aminoethylation". Denne reference beskriver syntesen af N-(2-phenoxyethyl)propionamid, et mellemprodukt i den foreliggende fremgangsmåde.
2. W. Reid and A. Czack, Ann. 676, s. 121-129 (1964). Denne reference beskriver omsætningen af imidoylethere med ethylcarbazat til dan- 35 nel se af amidrazoner, som derefter ringslutter efter yderligere opvarmning til 1,2,4-triazoler som skitseret i skema 2 nedenfor.
4 DK 171451 B1
Skema 2 * + HjMsbcOjR·' —* »'''SramctMt" "T ^ 5
O
R” · ethyl
Der er imidlertid ingen omtale af anvendelsen af N-substituerede imidoylethere, som ville være nødvendige til opnåelse af en ønsket N-10 substitueret triazolon via en forbindelse med formlen II.
3. M. Pesson, et al., Bull. Soc. Chim., Fr., s. 1367-71 (1962).
Denne reference omtaler en meget lavtydende syntese (0,3%) af en triazolon med det ønskede substitueringsmønster via fremgangsmåden vist nedenfor i skema 3.
15 Skema 3 N-Ph Δ Θ0Η ΗΘ Ύ— Α» * >”"·”--π* * 20 Ο 0,3% udbytte
Forfatterne anfører, at imidoylethere af sekundære amider er vanskelige at fremstille (s. 1364, forneden, 2. spalte). Pesson, et al omtaler 25 fremstilling af en triazolon med det ønskede substitueringsmønster, men via en syntese, vist som skema 4, som er forskellig fra syntesen til fremstilling af MJ 14814 via forbindelsen med formlen II. Referensesyn-tesen begynder med en imidoylether af et primært amid til dannelse af et mellemprodukt, carbethoxyhydrazon, som derefter omsættes med en primær 30 amin.
Skema 4 ___ . NNHCO^Et «inn ^ «i P 10· JT 2 * ””2 „ -*j 35 * oEt v·00»* * 0Et Δ
R II
o 5 DK 171451 B1
Bemærk at carbazatet fortrænger iminfunktionen i skema 4, hvilket repræsenterer et andet træk, hvorved denne syntese adskiller sig fra fremgangsmåden til fremstilling af MJ 14814 via forbindelsen med formlen II.
Pesson, et al., beskriver også, at thioamider er mere reaktive end 5 amider, idet de danner N-substituerede amidrazoner efter omsætning med carbazat. Dog observeredes der ikke nogen omsætning med ethylcarbazat, når N-substituenten er al kyl, sådan som krævet i fremgangsmåden til fremstilling af MJ 14814 via forbindelsen med formlen II. Endelig omtaler Pesson, et al., aktivering af thiobenzamid med dimethylsulfat 10 efterfulgt af omsætning med carbazat til dannelse af triazolonproduktet. Heller ikke her omtales der noget, der involverer aktivering af alkyl-carboxylsyrethi oamider, en strukturel forudsætning for fremgangsmåden til fremstilling af MJ 14814 via forbindelsen med formlen II.
Sammenfattet beskriver referencerne 2 og 3 i det væsentlige omsæt-15 ninger af visse amidderivater med carbazatestere, der sluttelig giver triazolonprodukter, men med tydelige strukturelle afvigelser i forhold til det ved fremgangsmåden til fremstilling af MJ 14814 via forbindelsen med formlen II fremstillede produkt.
Den foreliggende ansøgning angår en forbedret syntesefremgangsmåde 20 til fremstilling af forbindelsen med formel (II), som er ejendommelig ved, at den omfatter: a) omsætning af phenol med 2-ethyl-2-oxazolin (V) ^Γ\ 25 Ks> (V) til dannelse af N-(2-phenoxyethyl)propionamid (IV) 30 35 (IV) b) aktivering af amidfunktionsgruppen i forbindelse (IV) ved omsætning af forbindelse (IV) med et amidaktiverende 6 DK 171451 B1 middel, som f.eks. thionylchlorid, thionylbromid, phosphor oxychlorid, phosgen eller dimethyl sul fat, således at der dannes et imidoylhalogenid eller estermellemprodukt med formel (III)
OuCX · 10 (III) hvori y fortrinsvis er et halogen eller en alkoxygruppe, og X er som defineret ovenfor, og c) omsætning af produktet ifølge trin b uden isolering af 15 forbindelsen (III) med en carbazatester med formlen H2NNHC02R til dannelse af et alkyl-[l*[(2-phenoxyethyl) amin]propyl iden]-hydrazi ncarboxylatsyreaddi ti onssalt (II) 20 [ (II) hvori 25 R er (C1-C4)alkyl, og X er Cl, Br eller SO^.
Det nyttige kemiske mellemprodukt 5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-l,2,4-triazolon kan fremstilles via forbindelsen med formlen II i stor skala. Fremgangsmåden til fremstilling af MJ 14814 via forbindelsen med formlen 30 II går ud fra phenol og 2-ethyl-2-oxazolin, råstoffer, der er billige og let tilgængelige. Den forbedrede fremgangsmåde til fremstilling af MJ 14814 via forbindelsen med formlen II frembyder økonomiske fordele, både hvad angår materiale og -arbejdsomkostninger i kraft af det kortere forløb, involverer færre mellemproduktisolationer og tilvejebringer et 35 større udbytte af produktet.
Det følgende strømningsdiagram skema 5 viser fremstillingen af MJ 14814 ud fra let tilgængelige udgangsmaterialer via forbindelsen med formlen II.
7 DK 171451 B1
Skema 5 o-·* or ^ 0J3 5 (i) (V) (IV)
Anid aktivering
Trin 2 (SOX2* Me^O^; P0C13; C0C12; etc.) 10 ojx: ^ feux 15 11 \ Θ in v. OH, varme Trin Os.
(I; KJ 14814) 2Q 40-55% udbytte I skema 5, er R Cj_4 alkyl, X er Cl, Br eller S04, Y er Cl, Br eller OR, og amidaktivering er dannelse af et reaktivt imidoylhal ogenid eller en reaktiv ester ved behandling af amidet med et egnet aktiverende reagens såsom S0C12, S0Br2, P0C13, dimethyl sul fat, phosgen etc.
25 Trin 1 ifølge det ovenfor anførte skema involverer omsætning af phenol (1) og 2-ethyl-2-oxazolin (V) til dannelse af mellemproduktforbindelsen N-(2-phenoxyethyl)propionamid (IV). Udgangsmaterialerne for trin 1 er kommercielt tilgængelige. Trin 2, aktivering af amidet (IV) udføres ved behandling af (IV) med et amid-aktiverende reagens såsom 30 thionylchlorid, thionylbromid, phosphoroxychlorid, phosgen, dimethyl sulfat og lignende til dannelse af et imidoylhalogenid eller estermellem-produkt (III). De foretrukne midler er phosgen eller phosphoroxychlorid. Mellemproduktet (III) isoleres ikke, men sættes til at reagere med et alkylcarbazat med formlen H2NNHC02R, R « methyl foretrækkes, i trin 35 3 til dannelse af den hidtil ukendte triazolonprækursor (II). I trin 4 omdannes hydrazincarboxylatsyreadditionssaltet (II) ifølge opfindelsen til dets baseform og ringsluttes til triazolonproduktet (1) ved opvarmning.
8 DK 171451 B1
Denne forbedrede fire-trins fremgangsmåde medfører kun isolering af to mellemprodukter (IV og II) foruden den tilstræbte forbindelse (I).
Til sammenligning medfører den nuværende fremgangsmåde seks trin og isolering af fire mellemprodukter, hvoraf to er flydende og nødvendiggør 5 rensning ved vakuumdestillation. Den reducerede behandling af mellemprodukter ved den foreliggende fremgangsmåde reducerer arbejdsomkostningerne ved fremstillingen væsentligt.
Syntesen af MJ 14814 udføres fortrinsvis som en serie med fire trin gående fra de enkleste udgangsmaterialer (phenol, 2-ethyloxazolin) til 10 MJ 14814. Fremgangsmådetrinene er, som følger: (1) Tilsætning af 2-ethyl-2-oxazolin til varm (150*) phenol og opretholdelse af opvarmning til ca. 175* i yderligere 16 timer. Derefter bratafkøles olien i vand, hvorved der fås N-(2-phenoxyethyl)propionamid (IV) i ca. 90% udbytte.
15 (2) Tilsætning af phosgen eller phosphoroxychlorid til en opløs ning af (IV), der indeholder en katalytisk mængde imidazol i methylen-chlorid til dannelse af en opløsning af mellemproduktet imidoylchlorid, hydrochlorid (III).
(3) Behandling af opløsningen ifølge (III) med en opløsning af 20 alkylcarbazatet til dannelse af [l-[(2-phenoxyethyl)amino]propyliden]- hydrazincarboxylat, hydrochlorid (II) i ca. 75% udbytte.
(4) Den frie baseform af (II), som fremkommer ved behandling af (II) med et basificeringsmiddel, opvarmes i opløsning i flere timer til dannelse af (I) i ca. 75% udbytte.
25 Fremgangsmåden til fremstilling af MJ 14814 via forbindelsen med formlen II beskrives mere detaljeret ved de efterfølgende eksempler, der er rettet på foretrukne udførelsesformer af fremgangsmådetrinene, der beskrives i det efterfølgende. I de efterfølgende eksempler til belysning af de foregående fremgangsmåder udtrykkes temperaturerne ligesom i 30 det foregående i grader Celcius (*). Smeltepunkter er ikke korrigerede. Kernemagnetiske resonansspektralkarakteristika (NMR) refererer til kemiske skift (6) udtrykt som dele pr. million (ppm) over for tetramethyl-silan (TMS) som referencestandard. Det relative område, der rapporteres for de forskellige skift i H NMR spektraldata, svarer til antallet af 35 hydrogenatomer af særlig funktionel type i molekylet. Arten af skift med hensyn til multiplicitet betegnes som bred singlet (bs), singlet (s), dublet (d), triplet (t), kvartet (q) eller multiplet (m). Anvendte forkortelser er DMS0-d6 (deuterodimethylsul foxid), CDC13 (deutero- 9 DK 171451 B1 chloroform), og er ellers konventionelle. De infrarøde spektralbeskrivelser (IR) omfatter kun absorptionsbølgetal (cm* ), der har en funktionel gruppeidentifikationsværdi. Ved IR bestemmelserne benyttedes kaliumbromid (KBr) som fortyndingsmiddel. Grundstofanalyserne rapporte-5 res som vægtprocent.
Eksempel 1 Methvlcarbazat
En alternativ betegnelse for dette kommercielt tilgængelige kemikali) lie er methylhydrazincarboxylat. Methylcarbazat kan også syntetiseres ved tilsætning af 85% hydrazinhydrat (58,5 g, 1,00 mol) til dimethyl-carbonat (90,0 g, 1,00 mol) under omrøring over et tidsrum på 10 minutter. Blandingen opvarmedes hurtigt til 64e og blev klar. Opløsningen om-rørtes i endnu 15 minutter, og de flygtige materialer afdampedes i 15 vakuum ved 70*. Efter afkøling størknede remanensen. Den opsamledes på et filter og gav efter lufttørring 69,3 g (76,9%) af et hvidt fast stof, smp. 69,5 - 71,5*.
N-(2-phenoxvethv1Ipropionamid (IV) 20 Phenol (13,1 mol) opvarmedes til 150* og omrørtes under N2, mens 2-ethyl-2-oxazolin (12,2 mol) tilsattes i løbet af 1 time. Blandingen opvarmedes til 175 ± 3*. Efter opvarmning i 16 timer afkøledes olien til ca. 140*, og den hældtes derefter i vand (12 liter) under kraftig omrøring. Blandingen omrørtes og afkøledes, og ved ca. 25* podedes 25 blandingen med krystallinsk amidprodukt. Materialet størknede, og super-natanten fradekanteredes. Det resterende faste stof omrørtes med 17 liter varmt vand (85’). Blandingen afkøledes til 25', podedes med amidproduktet, og blandingen nedkøledes. Det resulterende granulære faste stof opsamledes på et filter, skylledes med flere dele vand og sattes 30 til lufttørring. Dette gav et materialeudbytte på 92%, smp. 61,5 - 64*.
A. Methyl-[l-[(2-phenoxyethyl]amino]propyliden- hvdrazincarboxvlat. hvdrochlorid (II)_
Phosgen (57,4 g, 0,58 mol) sattes til en opløsning af N-(2-phen-35 oxyethyl)propionamid (IV, 112,0 g, 0,58 mol) og imidazol (0,4 g, 0,006 mol) i 450 ml methylenchlorid i løbet af 1 time under køling, således at temperaturen ikke oversteg 25*. Reaktionsopløsningen omrørtes derefter ved 25* i yderligere 2 \ time. En opløsning af methylcarbazat (52,5 g, 10 DK 171451 B1 0,58 mol) i 500 ml methylenchlorid omrørtes over 25 g af en molekylsi i 15 minutter, hvorefter opløsningen filtreredes. Filtratet sattes under Nz til amid/phosgenopløsningen i løbet af \ time under afkøling til 15-20*. Et voluminøst bundfald dannedes, og blandingen sattes til omrø-5 ring ved 25* under N2. Efter omrøring i 15 timer ialt filtreredes blandingen til isolering af et fast stof. Det faste stof omrørtes i 750 ml methylenchlorid i 15 minutter, filtreredes igen og tørredes derefter i vakuum ved 65* i 2 timer, hvorved der opnåedes 135 g (77%) hvidt fast stof, smp. 150-154*. Omkrystallisering af produktet fra isopropanol 10 giver analytisk rent stof., smp. 157-159*.
Analyse
Beregnet for C13H19N303-HC1: C, 51,74; H, 6,68; N, 13,92;
Cl, 11,75
Fundet: C, 51,73; H, 6,76; N, 13,94; Cl, 11,78 15 NMR (DMS0-d6): 1,15 (3,t [7,5 HZ]); 1,28 (3,t [7,5 Hz]);2,74 (2,m); 3,66 (3,s); 3,70 (3,s); 3,81 (2,m); 4,19 (2,m) 6,98 (3,m); 7,31 (2,m); 9,67 (3,bt)[6,8 Hz]); 10,04 (3,bs); 10,40 (3,bs); 10,90 (3,bs); 20 11,72 (3,bs) IR (KBr): 695, 755, 1250, 1500, 1585, 1600, 1670, 1745 .1 og 2900 cm .
Ved passende modifikation af ovennævnte fremgangsmåde (A) kan thionylchlorid, thionylbromid, dimethyl sul fat eller andre amidaktiveren-25 de midler anvendes i stedet for phosgen. En lidt varierende fremgangsmåde (B) kan også bruges.
B. Methyl-[l-[(2-phenoxyethyl]amino]propyliden-hydrazincarboxylat (II
baseform) (er ikke omfattet af de foreliggende kravl_ 30 Phosphoroxychlorid (53,0 g, 0,346 mol) sattes langsomt til en op løsning af N-(2-phenoxyethyl)propionamid (IV, 100,0 g, 0,518 mol) i 200 ml methylenchlorid under omrøring under nitrogen. Denne opløsning omrørtes i 4 timer, på hvilket tidspunkt en opløsning (tørret over molekylsi 4A) af methylcarbazat (46,4 g, 0,518 mol) i 600 ml methylenchlorid sat-35 tes til den under omrøring værende opløsning i et tidsrum af en ¼ time.
Den resulterende blanding omrørtes og opvarmedes ved mild tilbagesvaling under nitrogen i 18 timer. Blandingen omrørtes derefter med 1,0 liter isvand. Lagene adskiltes, og de vandige lag ekstraheredes med yderligere DK 171451 B1 n 200 ml methylenchlorid. Det vandige lag blev gjort basisk (pH 12) med vandigt natriumhydroxid. Dette resulterede i udfældning af den frie baseform af (II), som opsamledes ved filtrering, skylledes med vand og lufttørredes, hvilket gav 65,8 g produkt, smp. 97-99*.
5 Analyse
Beregnet for C13H19N303: C, 58,85; H, 722; N, 15,84
Fundet: C, 59,02; H, 7,24; N, 15,92.
Når denne frie baseform af (II) anvendes til omdannelsen til (I), udelades det indledende basificeringstrin i eksempel 4 (som følger 10 nedenfor). Baseformen af (II) ringsluttes direkte ved mild tilbagesvaling i xylen ifølge fremgangsmåden i eksempel 4.
Eksempel 2
Fremstilling af 5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on- 15 (I) ud fra en forbindelse med formlen II_
Methyl -[1-[(2-phenoxyethyl)ami nojpropyli den]hydrazi ncarboxylat, hydrochlorid (II, 665,3 g, 2,17 mol) omrørtes kraftigt med 4,0 liter methylenchlorid, 2,4 liter vand og 179,4 g 50% NaOH (2,24 mol). Lagene adskiltes, og det organiske lag tørredes (K2C03) og koncentreredes i 20 vakuum. Remanensen omrørtes i 1,2 liter xylen ved mild tilbagesvaling i 1\ time, og derefter nedkøledes opløsningen. Det faste stof opsamledes på et filter, skylledes med toluen og sattes til lufttørring. Det hvide krystallinske faste stof vejede 89,5 g (76,9%), smp. 134-138*.
Yderligere rensning kan udføres på følgende måde. En portion af (I) 25 (171,2 g, 0,73 mol) opløstes i en kogende opløsning af 41,0 g (0,73 mol) KOH i 3,0 liter vand. Opløsningen behandledes med "Celite" filterhjælp og aktiveret trækul og filtreredes. Filtratet omrørtes i isbad, og 37% HC1 (61,0 ml, 0,73 mol) tilsattes. Det faste stof opsamledes på et filter, skylledes med vand og lufttørredes, hvorved der opnåedes 166,0 g 30 (97% genindvinding) af et fint hvidt krystallinske produkt, smp. 137,5-138°.
35
Claims (4)
1. Al kyl-[l-[(2-phenoxyethyl)amino]propyliden]hydrazincarboxylat-syreadditi onssalt med formel (II) 5 niwcOjR 0-ο/Ν^ΝΗ ·« (II) 10 hvori R er (Cj-C^)alkyl, og X er Cl, Br eller S0^.
2. Forbindelse med formel (II), KENDETEGNET ved, at den er methyl -[1 -[(2-phenoxyethyl)ami no]propyli den]hydrazi ncarboxylat, hydro-chlorid.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel 20 (II), KENDETEGNET ved, at den omfatter: a) omsætning af phenol med 2-ethyl-2-oxazolin (V) (V) til dannelse af N-(2-phenoxyethyl)propionamid (IV) QCcS. (IV) 35 b) aktivering af amidfunktionsgruppen i forbindelse (IV) ved omsætning af forbindelse (IV) med et amidaktiverende middel, som f.eks. thionylchlorid, thionylbromid, phosphor 13 DK 171451 B1 oxychlorid, phosgen eller dimethyl sulfat, således at der dannes et imidoylhalogenid eller estermellemprodukt med formel (III) (III) 10 hvori y fortrinsvis er et halogen eller en alkoxygruppe, og X er som defineret i krav 1, og c) omsætning af produktet ifølge trin b uden isolering af forbindelsen (III) med en carbazatester med formlen 15 H2NNHC02R til dannelse af et alkyl-[l-[(2-phenoxyethyl) amin]propyliden]-hydrazi ncarboxylatsyreaddi ti onssalt (II) K>æco2R 20 -hx (Π) hvori R er lavere (C1-C4)alkyl, og 25 X er Cl, Br eller SO^.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at forbindelsen med formel (II), der fremstilles er: (1) methyl -(1-(2-phenoxyethyl) ami no)propyl i den)hydrazi ncarboxylat-30 syreadditionssalt eller (2) methyl -(1-(2-phenoxyethyl)amino)propyl iden)hydrazincarboxylat, hydrochlorid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55672783A | 1983-11-30 | 1983-11-30 | |
| US55672783 | 1983-11-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK70790A DK70790A (da) | 1990-03-19 |
| DK70790D0 DK70790D0 (da) | 1990-03-19 |
| DK171451B1 true DK171451B1 (da) | 1996-11-04 |
Family
ID=24222593
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK567384A DK159970C (da) | 1983-11-30 | 1984-11-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2h-1,2,4-triazol-3(4h)-on |
| DK070790A DK171451B1 (da) | 1983-11-30 | 1990-03-19 | Alkyl-[1-[(2-phenoxyethyl)amin]propyliden]hydrazincarboxylatsyreadditionssalte og fremgangsmåde til deres fremstilling |
| DK070890A DK70890D0 (da) | 1983-11-30 | 1990-03-19 | N-(2-phenoxyethyl)-substitueret imidoylhalogenid eller -ester og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK567384A DK159970C (da) | 1983-11-30 | 1984-11-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2h-1,2,4-triazol-3(4h)-on |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK070890A DK70890D0 (da) | 1983-11-30 | 1990-03-19 | N-(2-phenoxyethyl)-substitueret imidoylhalogenid eller -ester og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60132969A (da) |
| KR (1) | KR890000990B1 (da) |
| AT (1) | AT387571B (da) |
| AU (1) | AU576338B2 (da) |
| BE (1) | BE901165A (da) |
| CA (1) | CA1233826A (da) |
| CH (1) | CH663613A5 (da) |
| CY (2) | CY1471A (da) |
| DE (1) | DE3443820C2 (da) |
| DK (3) | DK159970C (da) |
| ES (2) | ES8609282A1 (da) |
| FI (1) | FI81785C (da) |
| FR (1) | FR2555582B1 (da) |
| GB (2) | GB2150567B (da) |
| GR (1) | GR81110B (da) |
| HK (2) | HK16289A (da) |
| IE (1) | IE74871B1 (da) |
| IT (1) | IT1178641B (da) |
| KE (1) | KE3852A (da) |
| LU (1) | LU85657A1 (da) |
| NL (1) | NL8403635A (da) |
| SE (3) | SE456993B (da) |
| SG (1) | SG80588G (da) |
| YU (2) | YU44721B (da) |
| ZA (1) | ZA849264B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2182241C (en) * | 1996-07-29 | 2002-09-17 | Bo Lei | Methods for the manufacture of nefazodone |
| DE19902960A1 (de) * | 1999-01-26 | 2000-07-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Methylcarbazat |
| CA2356450C (en) | 2001-09-10 | 2003-11-25 | Brantford Chemicals Inc. | An improved process for the preparation of nefazodone hydrochloride |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1126882B (de) * | 1960-05-03 | 1962-04-05 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazolonen-(5) |
| DE1545646B1 (de) * | 1965-12-15 | 1969-09-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1,3-Dimethyl-4-(2',4'-dichlorphenyl)-1,2,4-triazolon-(5) und Verfahren zu dessen Herstellung |
| US4338317A (en) * | 1981-03-16 | 1982-07-06 | Mead Johnson & Company | Phenoxyethyl-1,2,4,-triazol-3-one antidepressants |
| US4487773A (en) * | 1981-03-16 | 1984-12-11 | Mead Johnson & Company | 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants |
| US4613600A (en) * | 1983-09-30 | 1986-09-23 | Mead Johnson & Company | Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds |
-
1984
- 1984-11-26 YU YU1998/84A patent/YU44721B/xx unknown
- 1984-11-27 FI FI844647A patent/FI81785C/fi active IP Right Grant
- 1984-11-27 ZA ZA849264A patent/ZA849264B/xx unknown
- 1984-11-29 FR FR8418173A patent/FR2555582B1/fr not_active Expired
- 1984-11-29 LU LU85657A patent/LU85657A1/xx unknown
- 1984-11-29 ES ES538079A patent/ES8609282A1/es not_active Expired
- 1984-11-29 GR GR81110A patent/GR81110B/el unknown
- 1984-11-29 CA CA000468894A patent/CA1233826A/en not_active Expired
- 1984-11-29 SE SE8406045A patent/SE456993B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-11-29 NL NL8403635A patent/NL8403635A/nl active Search and Examination
- 1984-11-29 IT IT23808/84A patent/IT1178641B/it active
- 1984-11-29 BE BE0/214083A patent/BE901165A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-29 IE IE305984A patent/IE74871B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-29 DK DK567384A patent/DK159970C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-11-29 CH CH5700/84A patent/CH663613A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-30 AT AT0380884A patent/AT387571B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-30 JP JP59252083A patent/JPS60132969A/ja active Granted
- 1984-11-30 DE DE3443820A patent/DE3443820C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-30 KR KR1019840007553A patent/KR890000990B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-11-30 AU AU36092/84A patent/AU576338B2/en not_active Expired
- 1984-11-30 GB GB08430275A patent/GB2150567B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-03-31 ES ES553547A patent/ES8706320A1/es not_active Expired
- 1986-05-20 YU YU826/86A patent/YU45325B/xx unknown
-
1987
- 1987-02-02 GB GB08702275A patent/GB2185983B/en not_active Expired
-
1988
- 1988-04-15 SE SE8801408A patent/SE464025B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 SE SE8801409A patent/SE469894B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 SG SG805/88A patent/SG80588G/en unknown
- 1988-12-21 KE KE3852A patent/KE3852A/xx unknown
-
1989
- 1989-02-23 HK HK162/89A patent/HK16289A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-23 HK HK163/89A patent/HK16389A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 CY CY1471A patent/CY1471A/xx unknown
- 1989-07-21 CY CY1472A patent/CY1472A/xx unknown
-
1990
- 1990-03-19 DK DK070790A patent/DK171451B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-03-19 DK DK070890A patent/DK70890D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6832946B2 (ja) | キナーゼ阻害剤およびその中間体の調製方法 | |
| HU198009B (en) | Process for producing n-substituted-4-amino-3-hydroxy-butironitriles | |
| NO153530B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte heterocykliske benzamider. | |
| DK171451B1 (da) | Alkyl-[1-[(2-phenoxyethyl)amin]propyliden]hydrazincarboxylatsyreadditionssalte og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| KR970009041B1 (ko) | 비스(3,5-디옥소피페라지닐)알칸 또는 알켄을 제조하는 방법 | |
| CA2024162C (en) | Benzazabicyclo carbamates as novel cholinesterase inhibitors | |
| WO2008034644A2 (en) | Process for making anastrozole | |
| US4596884A (en) | 4-(2-phenoxyethyl)-1,2,4-triazolone process intermediates | |
| US2621182A (en) | Office | |
| FI83637B (fi) | Syraadditionssalter av alkyl-1-/ (2-fenoxietyl)amino/propylidenhydrazinkarboxylat och foerfarande foer deras framstaellning. | |
| FI83956B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-amino-3-hydrazinopyridazin-derivat. | |
| MXPA04011458A (es) | Procedimiento para la obtencion de 1, 2, 4-triazolilmetil-oxiranos. | |
| Dimsdale | The synthesis of 3‐and 5‐amino‐1, 2, 4‐oxadiazoles. A caveat | |
| CA1294274C (en) | Method of treating muscle tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy-azetidinecarboxamides | |
| SU753360A3 (ru) | Способ получени 6,7-диметокси-4амино-2(4,/2-фуроил/-1-пиперазинил)хиназолина | |
| US6248888B1 (en) | Process for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate | |
| US20080306274A1 (en) | Method for preparing n-aminopiperidine and its salts | |
| Li et al. | A new convenient way to synthesize 1, 3, 4‐thiadiazol‐2‐yl urea derivatives under microwave irradiation | |
| SU430554A1 (ru) | Способ получения производных 2,3-бензоксазепина | |
| Sipyagin et al. | Reactions of polyhalopyridines 5. Reaction of 2, 3, 5, 6-tetrachloro-4-trifluoromethylthiopyridine with nucleophilic reagents | |
| IE63909B1 (en) | Intermediates in process for production of 1,2,4-triazolones | |
| SU242068A1 (ru) | Способ получения 2,6-дигалогенфенилалкиламиногу-анидинов | |
| SU382622A1 (ru) | Способ получения \-а1у1ино-или-ы-оксизал^ещенных гетероциклических соединений | |
| RU2292340C1 (ru) | Способ получения r-метилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола | |
| Alyab’ev et al. | Functionalization of oxadiazolylindole systems |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |