DK169920B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af N-sulfamyl-3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionamidin - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af N-sulfamyl-3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionamidin Download PDFInfo
- Publication number
- DK169920B1 DK169920B1 DK434586A DK434586A DK169920B1 DK 169920 B1 DK169920 B1 DK 169920B1 DK 434586 A DK434586 A DK 434586A DK 434586 A DK434586 A DK 434586A DK 169920 B1 DK169920 B1 DK 169920B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- guanidino
- thiazol
- sulfamyl
- famotidine
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
i DK 169920 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af N-sulfamyl-3-(2-guanidino-thiazol-4-yl-meth-ylthio)-propionamidin (famotidin) med formlen I
Nrta H2N N- j j) S ^ NSO2NH2 1 h2n · 5 ved S-alkylering af 2-guanidino-thiazol-4-yl-methanthiol med N-sulfamoyl-3-chlorpropionamidin.
Famotidin er en af de mest lovende antiulcus-forbindelser, som inhiberer gastrisk og intestinal ulceration på basis af en histamin-H2-receptor-blokerings-mekanisme. Den er ca. en 10 størrelsesorden mere potent end cimetidin (Arzneim. Forsch.
32, 1982, s. 734), idet den daglige dosis kun er 1 x 40 mg mod 4 x 200 mg daglig dosis af cimetidin, og den har ingen antiandrogen virkning.
Til fremstilling af famotidin er der flere fremgangsmåder 15 inden for den kendte teknik.
Spansk patentskrift nr. 526 303 beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af famotidin, hvorved S-(2-guanidino-thia-zol-4-ylmethyl)isothiourea reageres med N-sulfamoyl-3-chlor-propionamidin under tilstedeværelsen af 3 mol af et alkali-20 hydroxid og efterfølgende ekstraheres med en 20:80 blanding af methanol og chloroform. Ifølge denne beskrivelse er udbyttet af famotidin 36-45% (jf. eksemplerne 1 og 2). Denne proces har imidlertid vist sig ikke at være reproducerbar, idet beskrivelsen ikke giver nogle som helst oplysninger om 25 tilgængelighed henholdsvis kemiske og fysiske data for udgangsmaterialerne, ligesom de opløsningsmiddelblandinger, der DK 169920 B1 2 % henvises til i beskrivelsen som egnede til ekstraktion, ikke er i stand til at opløse det ønskede slutprodukt. Nærværende ^ opfindere har endvidere udført eksperimenter for at fremstille de ovenfor angivne udgangsmaterialer, og deres repro-5 duktionstest med de således opnåede forbindelser resulterede i reaktionsblandinger, der kun indeholdt spor af famotidin.
Fx blev en fremgangsmåde med udgangspunkt i 3-(2-guanidino-thiazol-4-yl-methylthio)-propionitril først beskrevet i US patentskrift nr. 4.283.408 (Yamanouchi).
10 Først blev imino-methylether-hydrochloridet af nitrilet fremstillet ved kendte kemiske metoder og derpå omdannet til den tilsvarende base, som blev opnået som et olieagtigt produkt med et udbytte på 92,0%. Iminoetherbasen blev omdannet til famotidin ved kogning med to ækvivalenter sulfamid 15 i et methanolisk medium, og famotidin blev isoleret ved søjlechromatografi med et udbytte på 64,4%. Totaludbyttet var 59,2%.
En væsentlig ulempe ved fremgangsmåden er isoleringen ved søjlechromatografi, som gør fremgangsmåden nærmest uhensigts-20 mæssig til industriel anvendelse. En yderligere ulempe er det store forbrug af sulfamid (0,9-1,0 kg pr. kg).
En forbedret fremgangsmåde er beskrevet i europæisk patent-publikation nr. 128.736 fra det samme firma, i hvilken ansøgning det er beskrevet, at den chromatografiske oprensning 25 kun kunne undgås ved at fremstille og anvende en iminoether-base af væsentlig højere renhedsgrad. Fra 3-(2-guanidino-thiazol-4-yl-methylthio)-propionitril blev der fremstillet fast iminoetherbase med et udbytte på 78,8%, hvilken base blev omsat med 2,2 molækvivalenter sulfamid i et methanolisk 3 0 medium ved 20-30°C i 3 dage. Råproduktet, som blev opnået med et udbytte på 62%, blev omkrystalliseret af vandigt dimethyl-formamid, og det opnåede materiale blev igen præcipiteret med en base efter opløsning i en blanding af vand og eddikesyre.
Det totale udbytte af rå famotidin blev således kun 48,8%.
DK 169920 B1 3
Den væsentligste ulempe ved denne fremgangsmåde er det store forbrug af sulfamid, de mange og omstændelige trin, som er involveret i fremgangsmåden, og at den er meget tidsforbrugende.
5 Ifølge US patentskrift nr. 4.496.737 (Merck) blev 3-(methyl-thio)-propionitril anvendt som udgangsmateriale og omdannet til den tilsvarende iminoetherbase med et udbytte på 67,2%.
Det opnåede olieagtige produkt blev kogt med 1,5 molækvivalenter sulfamid i 20 timer. Efter udvinding af overskuddet af 10 sulfamid blev produktet isoleret ved søjlechromatografi med et moderat (26,0%) udbytte. Den opnåede N-sulfamyl-3-(meth-ylthio)-propionamidin blev oxideret til det tilsvarende sulfoxid med m-chlorperbenzoesyre i en blanding af chloroform og methanol (udbytte: 83,4%). Sulfoxidforbindelsen blev 15 dernæst underkastet en eliminationsreaktion ved kogning med triethylamin i et ethanolisk medium i 20-30 timer. Som resultat blev der ved søjlechromatografi isoleret N-sulfamyl-acrylamidin med formlen IV
NHj
V X
Ns^55'NS02NH2 20 med et udbytte på 37,2%.
Ifølge beskrivelsen blev der ud fra S-(2-guanidino-thiazol-4-yl-methyl)isothiourea-dihydrochlorid med formlen III
NH2 "i"
m ii s L
4 DK 169920 B1 fremstillet det tilsvarende mercaptanderivat in situ i vandig methanol. Ved omsætning af sidstnævnte forbindelse med N- * sulfamyl-acrylamidin med formlen IV i en basekatalyseret additionsreaktion kunne famotidin fremstilles og isoleres ved 5 hjælp af søjlechromatografi med et udbytte på 35,6%. En større fordel ved denne fremgangsmåde er, at reaktanten med formlen IV kan tilvejebringe hele famotidins sidekæde, dvs. dens omsætning med 2-guanidino-thiazol-4-yl-methan-thiol, som er opnået in situ fra isothiuroniumsaltet med formlen III, 10 giver famotidin direkte. Denne fremgangsmåde har imidlertid også adskillige ulemper: a) N-sulfamyl-acrylamidin blev fremstillet ved en firetrinsprocedure over adskillige dage ud fra 3-(methyl-thio)-propionitril med et ekstremt lavt (5,5%) ud- 15 bytte. Produkterne af de efterfølgende trin, herunder famotidin, blev isoleret ved søjlechromatografi.
b) Udbyttet af det sidste trin, som resulterede i famotidin, er temmelig moderat (35,6%), hvorfor de specifikke udgifter ved fremgangsmåden er høje.
20 Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en særlig fremgangsmåde til fremstilling af famotidin, ved hvilken fremgangsmåde det kan fremstilles med et højt udbytte med en tilfredsstillende renhedsgrad uden noget søjlechroma-tografisk trin.
25 Den foreliggende opfindelse bygger derimod på den erkendelse, at S-alkylering kan gennemføres med held, hvis den frie isothioureabase frigøres in situ fra det tilsvarende S-(2-guanidino-thiazol-4-yl-methyl)-isothiourea-dihydrochlorid, hvilken frie base spontant omdannes til den tilsvarende 30 methanthiol, og at den således dannede frie SH-gruppe kan alkyleres meget effektivt. Alkyleringen skal udføres i en blanding af vand og en C1_4alkanol i nærværelse af 4-4,1 mol af en base, fortrinsvis et alkalimetalhydroxid, hvoraf 3 mol £ DK 169920 B1 5 går til at neutralisere reaktanternes syreadditionssalte, og 1 mol forbruges ved alkyleringsreaktionen.
I eksperimenterne har det overraskende vist sig, at N-sulfa-moyl-(3-halogen)-propionamidin-hydrochlorid med den almene 5 formel II er et excellent S-alkylerende middel. Det blev først antaget, at ud fra denne reaktant i det basiske vandige-alkoholiske medium blev N-sulfamyl-acrylamidin med formlen IV, som er beskrevet i det ovenfor citerede patent-skrift, dannet. Ifølge litteraturdata sker de alkyleringer, 10 som opnås med 3-chlorpropionsyrederivaterne, sædvanligvis ved hjælp af det tilsvarende acrylsyrederivat, dvs. efterfølgende en eliminations-additions-mekanisme. Det forhold, at der ifølge opfindelsen kunne opnås 71%'s udbytte, hvilket er to gange så højt som fx beskrevet i US patentskrift nr.
15 4.496.737, og yderligere det forhold, at præcipitationen af det ønskede produkt fra reaktionsblandingen blev opnået i en ren, krystallinsk form, støtter den antagelse, at i dette tilfælde foregår S-alkyleringen ifølge en substitutionsmekanisme (Sn2). Det er yderligere eksperimentelt bevist, at 20 eliminationen af hydrogenchlorid fra forbindelsen med den almene formel II i stedet for acrylsyreamidinderivatet med formlen IV giver 3-amino-4,5-dihydro-l,2,6-thiadiazin-S,S-dioxid ved intramolekylær cyclisering, hvilken forbindelse ikke reagerer med det thiolat, der blev dannet fra forbin-25 delsen med formlen III i et basisk medium. Det var endvidere yderst overraskende, specielt i betragtning af de lave udbytter, der er beskrevet i det ovennævnte patentskrift, at amidindelen af N-sulfamyl-(3-halogen)-propionamidin forblev intakt. Det er nemlig velkendt, at amidiner er tilbøjelige 30 til at hydrolysere (Houben-Weyl-Muller: Methoden der organi-schen Chemie 8, 1952, s. 703.
Den foreliggende opfindelse angår således en særlig fremgangsmåde til fremstilling af N-sulfamyl-3-(2-guanidino-thi-azol-4-yl-methylthio)-propionamidin med formlen I
DK 169920 B1 6 r NH2 * H2N >! NSO2NH2 i η2Λ^
(famotidin) ved S-alkylering af 2-guanidino-thiazol-4-yl-methanthiol med N-sulfamoyl-3-chlorpropionamidin, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 2-guanidino-thiazol-4-5 yl-methanthiol frigøres fra S-(2-guanidino-thiazol-4-yl-methyl)-isothiourea-dihydrochlorid med formlen III
nh2 Η2Ν n-j|^vSx^5NH2eCl® 111
H?N T, S
1 Hø^©
og N-sulfamoyl-3-chlorpropionamidin med frigøres fra dets hydrohalogenidsalt med formlen II
nh2 hx
10 II
ΎΤ ^NS02NH2 ved in situ behandling med 4,0 til 4,1 molækvivalenter af en base i en blanding af vand og en C1_4alkanol ved en temperatur på fra 10°C til 50°C, og den opnåede reaktionsblanding krystalliseres, og det ønskede produkt udvindes.
15 Som base anvendes fx natriumhydroxid, fortrinsvis i en 40%'s vandig opløsning.
£ DK 169920 B1 7
Ifølge en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen sættes en vandig-alkoholisk natrium-hydroxidopløsning dråbevis under omrøring til en vandig opløsning af S-(2-guanidino-thiazol-4- yl-methyl)-iso-5 thiourea-dihydrochlorid med formlen III og N-sulfamyl-(3- chlor)-propionamidin-hydrochlorid. Produktet (famotidin), som er præcipiteret i løbet af reaktionen, frafiltreres efter afkøling af opløsningen, vaskes med vand og derpå med isopro-panol og tørres.
10 Fordelene ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan resummeres på følgende måde: a) Anvendelse af N-sulfamyl-acrylamidin med formlen IV, som kan fremstilles ved en kompliceret procedure med et meget lavt udbytte, undgås.
15 b) Slutproduktet kan let isoleres i excellent kvalitet og i høj renhedsgrad.
c) Udbytterne er høje (70-72%) selv i industriel målestok.
Opfindelsen vil blive belyst mere detaljeret ved hjælp af 20 følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
Til en opløsning af 3,04 g (0,01 mol) S-(2-guanidino-thiazol- 4-yl- methyl)-isothiourea-dihydrochlorid og 2,22 g (0,01 mol) N-sulfamyl-(3-chlor)-propionamidin-hydrochlorid i 8,0 ml 25 deioniseret vand sættes dråbevis under omrøring en blanding af 4,0 ml af en 10N natriumhydroxidopløsning (0,04 mol) og
6,0 ml ethanol ved 25-30°C. Den vundne homogene blanding (pH
11) omrøres i yderligere 1 1/2 time og afkøles med isvand i 1 time. Produktet frafiltreres, vaskes to gange med deioniseret 30 vand og to gange med isopropanol og tørres til stabil vægt.
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af N-sulfamyl-3-(2-guanidi- no-thiazol-4-yl-methylthio)-propionamidin med formlen I NH2 H2N 1 NSO2NH2 1 h2n i DK 169920 B1 9 (famotidin) ved S-alkylering af 2-guanidino-thiazol-4-yl-methanthiol med N-sulfamoyl-3-chlorpropionamidin, kendetegnet ved, at 2-guanidino-thiazol-4-yl-methanthiol frigøres fra S-(2-guanidino-thiazol-4-yl-methyl) -5 isothiourea-dihydrochlorid med formlen III nh2 ΗίΝ n—jr^sANH2®cl® 111 H®c,e og N-sulfamoyl-3-chlorpropionamidin frigøres fra dets hydro-halogenidsalt med formlen II nh2 HX Ϊ X'^s^^NS02NH2 10 ved in situ behandling med 4,0 til 4,1 molækvivalenter af en base i en blanding af vand og en C1_4alkanol ved en temperatur på fra 10°C til 50°C, og den opnåede reaktionsblanding krystalliseres, og det ønskede produkt udvindes.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 15 kendetegnet ved, at en 40%'s vandig opløsning af natriumhydroxid anvendes som base.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU342485 | 1985-09-11 | ||
| HU853424A HU194845B (en) | 1985-09-11 | 1985-09-11 | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK434586D0 DK434586D0 (da) | 1986-09-10 |
| DK434586A DK434586A (da) | 1987-03-12 |
| DK169920B1 true DK169920B1 (da) | 1995-04-03 |
Family
ID=10963968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK434586A DK169920B1 (da) | 1985-09-11 | 1986-09-10 | Fremgangsmåde til fremstilling af N-sulfamyl-3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionamidin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4835281A (da) |
| JP (1) | JPH0645609B2 (da) |
| KR (1) | KR910000237B1 (da) |
| CN (1) | CN1013674B (da) |
| AR (1) | AR240319A1 (da) |
| AT (1) | AT386824B (da) |
| AU (1) | AU587279B2 (da) |
| BE (1) | BE905409A (da) |
| CA (1) | CA1263120A (da) |
| DD (1) | DD249479A5 (da) |
| DK (1) | DK169920B1 (da) |
| ES (1) | ES2001677A6 (da) |
| FI (1) | FI86423C (da) |
| GB (1) | GB2180237B (da) |
| GE (1) | GEP19960471B (da) |
| GR (1) | GR862308B (da) |
| HU (1) | HU194845B (da) |
| NL (1) | NL8602225A (da) |
| NO (1) | NO163010C (da) |
| PT (1) | PT83348B (da) |
| SE (1) | SE8603797L (da) |
| SU (1) | SU1450743A3 (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU194845B (en) * | 1985-09-11 | 1988-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
| HU196775B (en) * | 1986-08-05 | 1989-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances |
| IL86330A0 (en) * | 1987-06-22 | 1988-11-15 | Marga Investigacion | Famotidine polymorphic forms and their preparation |
| US5731442A (en) * | 1997-03-11 | 1998-03-24 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
| US5856500A (en) * | 1997-03-11 | 1999-01-05 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
| JP2002529503A (ja) * | 1998-11-17 | 2002-09-10 | ニトロメッド，インク． | ニトロソ化及びニトロシル化ｈ２リセプターアンタゴニスト化合物及び組成物並びにその利用方法 |
| US20110143340A1 (en) * | 2007-11-01 | 2011-06-16 | Biocept, Inc. | Non-invasive isolation of fetal nucleic acid |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6056143B2 (ja) * | 1979-08-02 | 1985-12-09 | 山之内製薬株式会社 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
| US4808589A (en) * | 1982-02-20 | 1989-02-28 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyrimidone derivatives |
| US4496737A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-29 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing sulfamylamidine antisecretory agents |
| ES526303A0 (es) * | 1983-10-07 | 1985-04-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de (-1amino-3-(((2-((diaminometileno) amino)-4-tiazolil)metil)tio)propilideno)sulfamida |
| ES532239A0 (es) * | 1984-05-07 | 1985-08-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la 1-amino-3-2-diamino-metilen-amino-4-tiazolil-metil-tio-propiliden-sulfamida. |
| ES536322A0 (es) * | 1984-09-27 | 1985-08-01 | Bioiberica | Procedimiento para la obtencion del n-aminosolfenil-3-(((2-guanidin-4-tiazonil)metil)tio) propionamidina |
| ES8506664A1 (es) * | 1984-10-17 | 1985-08-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la (1-amino-3(((2-((diamino-metilen) amino)-4-tiazolil)metil)tio)propiliden)sulfamida |
| HU194845B (en) * | 1985-09-11 | 1988-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
| HU193608B (en) * | 1985-09-11 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new dervatives of n-sulphanol-propion-amidine |
| JP3751649B2 (ja) * | 1994-12-01 | 2006-03-01 | 関西ペイント株式会社 | 自動車外板塗膜の一時保護方法 |
-
1985
- 1985-09-11 HU HU853424A patent/HU194845B/hu unknown
-
1986
- 1986-08-22 CA CA000516617A patent/CA1263120A/en not_active Expired
- 1986-09-03 NL NL8602225A patent/NL8602225A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-09-08 AR AR305176A patent/AR240319A1/es active
- 1986-09-08 KR KR1019860007508A patent/KR910000237B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-09 DD DD86294264A patent/DD249479A5/de unknown
- 1986-09-09 GR GR862308A patent/GR862308B/el unknown
- 1986-09-09 SU SU864028107A patent/SU1450743A3/ru active
- 1986-09-10 GB GB8621742A patent/GB2180237B/en not_active Expired
- 1986-09-10 JP JP61211792A patent/JPH0645609B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-10 AU AU62569/86A patent/AU587279B2/en not_active Expired
- 1986-09-10 PT PT83348A patent/PT83348B/pt unknown
- 1986-09-10 SE SE8603797A patent/SE8603797L/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-09-10 AT AT0243486A patent/AT386824B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 NO NO863616A patent/NO163010C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 FI FI863657A patent/FI86423C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 DK DK434586A patent/DK169920B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 BE BE0/217144A patent/BE905409A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-11 CN CN86105909A patent/CN1013674B/zh not_active Expired
- 1986-09-11 ES ES8601790A patent/ES2001677A6/es not_active Expired
-
1987
- 1987-07-23 US US07/077,095 patent/US4835281A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-14 GE GEAP1993867A patent/GEP19960471B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0128736B1 (en) | Novel 2-guanidinothiazoline compounds, their preparation, and their use as intermediates | |
| DK169920B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af N-sulfamyl-3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionamidin | |
| NO138408B (no) | Forbindelse for anvendelse som utgangsmateriale for fremstilling av 1-(4-metzyl-6-metoksy-2-pyrimidinyl)-3-metyl-5-metoksypyrazol, og fremgangsmaate for fremstilling av forbindelsen | |
| EP0046635B1 (en) | Process for the preparation of cimetidine | |
| KR0147820B1 (ko) | 치환 에텐류의 제조방법 | |
| CS261232B2 (en) | Method of 1(2-/5-dimethylamino methyl-2(furylmethylthio)ethyl/)amino-1-methylamino-2-nitroethylene production | |
| DK169621B1 (da) | Propionamidinderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| CA2402467C (en) | Method for producing heterocyclic compounds | |
| US4200761A (en) | Process for preparing N-cyano-N'methyl-N"-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-ethyl} guanidine | |
| CA1323032C (en) | Process for preparing 2-guanidinothiazole derivatives | |
| EP0066440B1 (en) | Chemical process | |
| KR800000717B1 (ko) | N”-시아노-n-메틸-n′-[2-(5-메틸이미다졸-4-일)-메틸티오]에틸구아니딘의 제조방법 | |
| NO169650B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av ranitidin eller syreaddisjonssalter derav, samt kjemisk forbindelse til bruk som utgangsmateriale i fremgangsmaaten | |
| CA2265435A1 (en) | Process for the preparation of nizatidine | |
| RU2032681C1 (ru) | Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена | |
| HU185298B (en) | Process for producing cimetidine | |
| KR920008614B1 (ko) | S-치환된 이소티오우레아의 제조방법 | |
| JPH0439446B2 (da) | ||
| IE62319B1 (en) | Process for preparing 2-guanidinothiazole derivatives | |
| JP2001328983A (ja) | 二置換ニトログアニジンの製造方法 | |
| JPS6128667B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |