DK146160B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4h-pyrimido(2,1-b)benzothiazol-3-carboxamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser - Google Patents

Description

(19) DANMARK

§(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 146160 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 1182/77 (51) Int.CI.3: C 07 D 513/04 (22) Indleveringsdag: 17 mar 1977 (41) Aim. tilgængelig: 30 sep 1977 (44) Fremlagt: 11 jul 1983 (86) International ansøgning nr.:- (30) Prioritet: 29 mar 1976 US 671030 (71) Ansøger: ‘PFIZER INC.; New York, US.

(72) Opfinder: Jasjlt Singh ‘Bindra; US, Saul Bernard ‘Kadin; US.

(74) Fuldmægtig: Patentbureauet Hofman-Bang & Boutard (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(5-tetrazolyl}-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-b)benzothia-zol-3-carboxamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil nkendte N-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido/2,l-b/henzothiazol-3-carboxamid-forbindelser med den i krav l's indledning angivne formel I eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser, hvilke forbindelser er nyttige til bekæmpelse af allergiske reaktioner.

? Pyrimido[2,1-b]benzothiazol-ringsystemet blev først rapporteret > af Antaki et al., J. Chem. Soc., 551 (1951). Andre eksempler på m } dette ringsystem blev rapporteret af Gompper et al.,.Chem. Ber., - 95,, 2871 )1962), Galasko et al., J.S. Afr. Chem. Inst., 22, 121 i (1969), Dunwell et al., J. Chem. Soc., (C) 2094 (1971) og Alaimo, * J. Hetero. Chem., JO, 769 (1973).

2 146160 US patentskrift nr. 3 538 086 angår anvendelsen af 4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazoler som antivirale midler, medens Richardson et al., <J. Med. Chem., Ijj, 1203 (1972) prøvede lignende forbindelser som antimikrobielle midler.

Allergiske reaktioner, symptomer opstået ved en antigen-antistof-reaktion, kommer til udtryk på en lang række måder og i forskellige organer og væv. Almindelige allergiske forstyrrelser er for eksempel allergisk rhinitis, en tilstand karakteriseret ved sæsonmæssig eller vedvarende snue, løbende næse, næsetilstopning med kløe og kongestion af øjnene; høfeber, en varietet af allergisk rhinitis, som er resultatet af overfølsomhed over for græspollen; og bronchial asthma, en af de mest invaliderende og svækkende allergiske reaktioner, en sygdom karakteriseret ved hyperreaktivitet af bronchieme ved udsættelse for forskellige immunogene eller ikke-immunogene stimuli, resulterende i broncho-spasmer med hiven efter vejret, kortvarige paroxysmer og udbredt indsnævring af luftvejene. Den mekaniske hindring for luftstrømmen i luftvejene afhjælpes almindeligvis ved anvendelsen af bron-chodilatorer, som giver symptomatisk lettelse. I modsætning hertil forhindrer antiallergiske midler frigivelsen af mediatorer for anaphylaxis fra vævslagrene og forhindrer mediatorernes udløsning af bronchokonstfiktion,

Ror nylig beskrev Cox og medopfindere i Adv. in Drug Res., jj, 115 (1970) farmakologien af et sådant middel, dinatriumcromo-glycat [1,3-bis-(2-carboxycromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan, "In-tal"]. Det er ikke en bronchodilator, men formidler sine terapeutiske virkninger ved en enestående virkningsmekanisme, som indebærer inhibering af frigivelsen af mediatorer for anaphylaxis og indgives prophylaktisk. Det lider af mangel på oral effektivitet og må til opnåelse af optimale resultater indgives ved inhalation som et fast inhaleringsmiddel. Endvidere er det, selv om det er effektivt over for anaphylaxis, som skyldes immunoglobulin E (IgE), kun effektivt over for anaphylaxis, som skyldes immunoglobulin ff (Igff), i høje doser (60-70$ beskyttelse ved 100 og 300 mg/kg).

Selv om de før nævnte midler repræsenterer udmærkede landvindin- 146160 3 ger henimod behandlingen af asthma, udøver mange af dem den uønskede bivirkning hjertestimulering.

Det har nu ifølge opfindelsen vist sig, at N-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-3-carboxamid-forbindelserne med formlen I og de farmaceutisk acceptable 'salte deraf*med.baser er værdifulde som antiallergiske midler; dvs.' midler, som inhiberer frigørelsen af mediatorer for anaphylaxis hos pattedyr, herunder mennesker, og på denne måde reducerer tendensen til frembringelse af bronchokonstri.ktion på grund af mediatorerne. De er ikke bronchodilatorer. De er, i modsætning til "Intal",af praktisk værdi over for både IgG- og IgE-formidlet anaphylaxis, når de indgives ad oral og intraperitoneal vej og ved inhalation.

Forbindelser med formlen I, som er af særlig interesse på grund af deres betydelige orale aktivitet ved PCA-prøvningen over for \ både IgG· og IgE, er de, hvori R er alkoxy med 1-3 carbonatomer.

2

En anden foretrukken gruppe af forbindelser er de, hvori R er hydrogen.

Den antiallergiske egenskab hos de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser bedømmes ved passiv-cutan-anaphylaxis (PCA)-prøvningen (Ovary, J. Immun., 81_, 355, 1958).

Ved PCA-prøvningen injiceres normale dyr intradermalt (i.d.) med antistoffer indeholdt i serum opnået fra aktivt sensitiverede dyr.

Dyrene behandles derpå intravenøst med antigen blandet med en farve, såsom "Ewans Blue". Den forøgede kapillarpermeabilitet forårsaget af antigen-antistof-reaktionen, får farven til at sive ud fra stedet for antistofinjektionen. Prøvedyrene aflives derpå ved brud på nakkehvirvlerne, og reaktionens intensitet bestemmes .ved måling af 'diameteren og intensiteten af den blå farvning på indersiden af dyrenes skind.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte. Acyleringen gennemføres ved at bringe reaktanterne i kontakt med hinanden i omkring ækvimolære mængder. I praksis foretrækkes det, at der anvendes et overskud 4 146160 på· 10-20$ af aminotétrazolen.

Eftersom kondensationen af en carboxy gruppe med en aminofunktion ikke er en let reaktion, er det nødvendigt at aktivere 3-carb-oxygruppen. Denne omdannelse gennemføres for eksempel ved først at omsætte 3-carboxy-4-oxo-4H-pyrimido-[2,1-b]benzothiazolen med 1,1'-carbonyldiimidazol. Det resulterende imidazolid, som dannes in situ, får derpå lov at reagere med aminotetrazolen. Anvendelserne af 1,1'-carbonyldimidazol er gennemgået af Staub, Angew.

Chem. Internat. Ed., 551 (1962).

Reaktionen gennemføres i et reaktionsinert opløsningsmiddel.

Ved et sådant opløsningsmiddel forstås et, som ikke reagerer mærkbart med reaktanterne eller produktet, og som solubiliserer reaktanterne' i betydelig grad. Den foretrukne type opløsningsmidler for denne reaktion er højpolære, aprotiske opløsningsmidler, såsom hexamethylphosphoramid, dimethylsulfoxid, dimethyl-formamid, tetrahydrofuran, chloroform, benzen og dimethylacet-amid. Det særlig foretrukne opløsningsmiddel er dimethylformamid.

Reaktionstiden er ikke kritisk og afhænger af reaktionstemperaturen, koncentrationen af reaktanterne og deres relative reaktivitet. Når der anvendes dampbadtemperatur, kræver reaktionen til dannelse af det aktiverede imidazolid 10-15 minutter, medens reaktionen mellem det aktiverede imidazolid og 5-aminotetrazol kræver 20-60 minutter. længere reaktionstider kræves, når der anvendes lavere reaktionstemperaturer.

Reagenserne 5-aminotetrazol og 1,1'-carbonyldiimidazol er let tilgængelige kommercielt eller kan fremstilles ved procedurer beskrevet i litteraturen. 3-Carboxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzo-thiazolerne fremstilles ifølge den procedure, som er beskrevet af Alaimo, J. Hetero. Chem., J_0, 769 (1973).

3-carboxy-gruppen kan også aktiveres ved omdannelse til et større antal reaktive derivater. Syrechloridet og syrebromidet, fremstillet henholdsvis ud fra oxalylchlorid eller -bromid ifølge den procedure, som er beskrevet af Adams et al., J. Am. Chem. Soc., 42, 599 (1920), kan kobles med 5-aminotetrazol til opnåelse af det 5 148160 ønskede produkt. Reaktionen gennemføres på lignende måde som for imidazolidet i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved fra stuetemperatur til dampbadtemperatur.

Arylestere, såsom de, der dannes ud fra phenol, 4-chlorphenol, 4-nitrophenol, thiophenol, 4-chlorthiophenol, 4-nitrothiophenol og 2-mercaptopyridin, aktiverer også 3-carboxygruppen og letter koblingsreaktionen. Disse aktive estere fremstilles ved den metode, som er beskrevet af Bodanszky et al., J. Am. Chem. Soc., 81, 5688 (1959), og anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen under samme betingelser som nævnt ovenfor for imidazolid-derivaterne.

Visse N-hydroxy-forbindelser, såsom N-hydroxysuccinimid, N-hy-droxyphthalimid og N-hydroxybenzotriazol, danner aktive estere med 3-carboxygruppen og fremstilles ved den metode, som er beskrevet af Wegler et al., US patentskrift nr. 2 815 111. Re-aktionsbetingelseme for koblingen med 5-aminotetrazol er lig dem, der er skitseret ovenfor.

Diimider danner også aktive mellemprodukter med 3-carboxy-grup-pen. Deres fremstilling omfatter behandling af den passende 3-carboxyforbindelse med et krævet N,Ν’-disubstitueret carbodiimid, efterfulgt af acylering af 5-aminotetrazol med det dannede 0-acylisourinstof. Igen er reaktionsbetingelserne lig dem, der er beskrevet ovenfor til koblingen af 5-aminotetrazol med den tilsvarende imidazolid-aktiverede forbindelse. Mellemprodukterne dannes ved den procedure, som er angivet af Sheekan et al., J.

Am. Chem. Soc., 2Ζ» 1067 0955).

3-carboxygruppen kan også aktiveres via et blandet anhydrid med en organisk eller uorganisk syre. Den foretrukne reaktion består i dannelsen af et blandet anhydrid med et alkylchlorformiat ifølge den procedure, som er beskrevet af Discher et al., Helv.

Chem. Acta, 4Z, 564 (1964). Det blandede anhydrid kobles med 5-aminotetrazol ved fra stuetemperatur til dampbadtemperatur i et reaktionsinert opløsningsmiddel.

Som tidligere nævnt er et karakteristisk træk ved de sure forbin- 6 146160 delser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, deres evne til at danne salte med "baser. De sure forbindelser omdannes til basesalte ved omsætning af syren med en passende base i et vandigt eller ikke-vandigt medium. Basiske reagenser, som passende kan anvendes til fremstillingen af de nævnte salte, kan være vidt forskellige og skal omfatte sådanne baser som organiske aminer, ammoniak, alkalimetalhydroxider, -carbonater, -hydrogencarbonater, -hydrider og -alkoxider såvel som jordalka-lihydroxider, -bydrider, -alkoxider og -carbonater. Repræsentative for sådanne baser er ammoniak, primære aminer, såsom n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyclobexylamin, benzylamin, p-toluidin, ethylamin, n-butylamin, anilin, cyclobexylamin, benzylamin, p-toluidin, etbylamin, octylamin, sekundære aminer, såsom dieyclohexylamin, og tertiære aminer, såsom dietbylanilin, N-methylpyrrolidin og N-methylmorpholin; natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniumbydroxid, natriumethoxid, kaliummethoxid, magnesiumby dr oxid, calciumhydrid og bariumhydroxid.

De foretrukne antiallergiske midler og deres basesalte er N-(5-te trazolyl)-7,8-dimethoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-3-carboxamid, W-(5-tetrazolyl)-7,8-diethoxy-4-oxo-4H-pyrimido-[2,1-b]benzothiazol-3-carboxamid, N-(5-tetrazolyl)-8-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-3-carboxamid, N-(5-tetrazolyl)- 8-fluor-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-3-carboxamid ogN-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzotbiazol-3-carboxamid.

Produkterne af fremgangsmåden ifølge opfindelsen og de farmaceutisk acceptable salte deraf med baser er nyttige som profylaktiske midler til inbibering eller forhindring af frigørelsen af mediatorer for anaphylaxis (allergi,umiddelbare overfølsomhedsreaktioner) og forekomsten af allergiske symptomer bos pattedyr og kan indgives til sådanne anvendelser individuelt eller som blandinger med andre midler, f.eks. med tbeophyllin eller sympatho-mimetiske aminer. De kan indgives alene, men indgives almindeligvis med en farmaceutisk bærer udvalgt på basis af den valgte indgi vningsvej og farmaceutisk standardpraksis.

7 146160 POA-prøvningen er et mål for en forbindelses anti-allergiske (især anti-asthmatiske) aktivitet. Forbindelser, som inhiberer en positiv PCA-prøvning, induceret af rottens immunokemiske modstykke til humant immunoglobolin E (IgE) eller reagin, antages at have anti-allergisk aktivitet (C. Mota, Ann«, N„Y. Acad. Sci., 103, 264 (1963). (Reagin er primært immunoglobulin E [IgE] og er det hovedsagelige immunoglobulin, som er ansvarligt for. allergisk asthma,anaphylaxis, høfeber, fødevareoverfølsomhed og visse former for lægemiddeloverfølsomhed, selv om nylige undersøgelser tilskriver IgG—klassen af antistoffer en væsentlig rolle ved formidlingen af allergiske sygdomme). Sådanne forbindelser vil, når de indgives et sensitiveret individ, menneske eller dyr, før det tidspunkt, hvor individet kommer i kontakt med antigener eller stoffer, for hvilke det er allergisk, forhindre den allergiske reaktion, som ellers ville forekomme. De udgør derfor en metode til profylaktisk behandling af allergiske eller anaphy-laktiske reaktioner af reagin-formidlet art.

Sagt på en anden måde blokerer sådanne forbindelser frigørelsen af mediatorer som resultat af antigen-antistof-reaktionen som belyst ved PCA-prøvningen under anvendelse af rotte-homoeytotropt antistof - et kendt modstykke til humant reaginisk antistof. Inhibering af reaginiske antigen-antistof-reaktioner hos rotter, prøvedyret for PCA-prøvningen, antages at repræsentere inhibering af humane reaginiske antigen-antistof-reaktioner, som foregår under allergiske episoder.

PCA-reaktionsprøvningsproceduren, som anvendes til at bedømme de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, demonstrerer en udmærket overensstemmelse mellem aktivitet for forbindelserne ved denne prøvning og deres anvendelighed til behandling af allergisk asthma. Midlernes evne til at gribe ind i PCA-reaktioner måles på Charles River Wistar-hanrotter, 170-210 g. Reaginisk antiserum, rigt på IgE-antistoffer, fremstilles ifølge Petillo et al., Int. Arch. Allergy, 44, 309 (1973). Ei-berimmunt antiserum, rigt på IgG—antistoffer for hønseægalbumin, 8 146160 fremstilles ifølge Orange et al., J. Exptl. Med., 127, 767 (1968).

48 timer før udsættelsen for antigen injiceres det reaginiske antiserum intradermalt (i.d.) i det "barberede skind på en normal rottes ryg; fem timer før udsættelsen injiceres på lignende måde de hyperimmune antisera. På et tredje sted injiceres 60 histamin-dihydrochlorid og 0,5 Jig serotonin-qreatininsulfat i.d. netop før udsættelsen for antigen som kontrol for antihistamin-, antiserotonin- og uspecificerede typer af blokering; de Ted fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser eller fysiologisk saltopløsning indgives derpå i.v. og efterfølges øjeblikkeligt af udsættelse for 5 mg ægalbumin og 2,5 mg "Ewans' Blue"-farve i saltopløsning. I tilfælde af oral indgiv-ning gives. "Ewans' Blue"-farve og ægalbumin 5 minutter efter indgi vning af midlet. 30 minutter senere aflives dyrene med chloroform, og skindet på ryggen fjernes og omvendes til observation.

Et pointtal gives hvert injektionssted svarende til produktet af stedets diameter i mm og en grad på 0,1, 0,5, 1, 2, 3 eller 4 proportional med farvningens intensitet. Pointtallene for et givet injektionssted opsummeres for hver gruppe på fem dyr og sammenlignes med de saltvandsbehandlede kontroldyr. Eorskellen udtrykkes som procent blokering på grund af den anvendte forbindelse.

Repræsentative forbindelser for de, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, prøves for anti-allergisk aktivitet ved den ovenfor beskrevne- procedure, og de resulterende aktiviteter er rapporteret som beskyttelsesgraden (procent).

"Intal", dinatriumcromoglycat, et kommercielt anti-allergisk middel, er inkluderet til sammenligning.

De prøvede forbindelser har formlen: R1 _ 9 146160 Ώτΐ

oV

// Γι 0 “Λ4 Η

Forbindelsernes aktivitet, indgivet oralt eller intravenøst, er anført i henholdsvis tabel I og II,

FABEL I

IgE i.v. mg/kg IgG i.v. mg/kg R1 R2 0,01 0,03 0,1 0,3 3,0 0,01 0,03 0,1 0,3 3,0 CH3- CH3- 80 34 CH^O- H- 100 55 E- H- 53 31

Cl- H- 78 100 23 84 CH3- H- 90 60 CH^O- CH^O- 100 85 C2H50- CgH^O- 100 87 Η- H- 48 54

Intal 29 78

FABEL II

IgE p.o. mg/kg IgG p.o. mg/kg R1 R2 0,1 1,0 3,0 0,1 1,0 3,0 CH^O- Ξ- 85 57

Cl- H- 100 84 CH^O- CH50- 79 45 Η- H- 72 59 146160 10

De følgende eksempler tjener til nærmere at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL 1 N-( 5-letrazolyl)-4-oxo-4H-pyriinido[ 2,1 -b]benzothiazol-3-carboxamid

Til en opløsning af 360 mg 1,1'-carbonyIdiimida z o 1 i 6 ml tørt dimethylformamid ved 140°C sættes dråbevis 500 mg 3-carboxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol i 6 ml tørt dimethylformamid.

Efter opvarmning i 3 timer tilsættes 186 mg 5-aminotetrazol, og opvarmningen fortsættes i yderligere 15 minutter. Reaktionsblandingen afkøles, og det udfældede produkt frafiltreres. Omkrystallisation fra dimethylformamid giver 200 mg af det ønskede produkt, smp.: 330-332°C.

Analyse beregnet for C^H^OgNyS: 0 46,0 - H 2,3 - N 31,3 fundet: C 45,9 - H 2,4 - N 31,6.

EKSEMPEL 2 N-(5-Tetrazolyl)-8-methyl-4-oxo-4H-pyrimidp[2J1-b]benzothiazol- 3-carboxamid

En opslæmning af 1,2 g 3-carbosy-8-methyl-4-oxo-4H-pyrimido-[2,1-b]benzothiazol og 827 mg 1,1’-carbonyldiimidazol opvarmes på et dampbad i 15 minutter. Uden at fjerne den klare opløsning fra varmekilden tilsættes 434 mg 5-aminotetrazol, og opvarmningen fortsættes i 30 minutter. Reaktionsblandingen afkøles, og det resulterende bundfald frafiltreres og vaskes med en lille mængde vand. Tørring gav 1,2 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof, smp.: >300°C.

Analyse beregnet for C^HgOgU^S: 0 47,7 - H 2,8 - N30,0 fundet: 0 48,1 - H 3,0 - N 29,8.

11 146160 EKSEMPEL 5 ^~l5-Tetragglgl|-8-meth.oxy-4-oxo-"4H-pyriiiiido-[ 2^1-b] benzothiazol-3-carboxamid

Til en suspension af 829 mg 3-carboxy-8-methoxy-4-oxo.-4H-pyrimi-do[2,1-b]benzothiazol sættes 535 mg 1,1'-carbonyldiimidazol, og suspensionen opvarmes til 90°C på et dampbad. Efter opvarmning i 15 minutter tilsættes 281 mg 5-aminotetrazol, og opvarmningen fortsættes i 20 minutter. Blandingen afkøles, og det udfældede faste stof, som begynder at dannes under opvarmningsperioden, frafiltreres, 750 mg, smp.: >300°C. Omkrystallisation fra dime tbylforamid giver 590 mg af det rensede produkt, smp.: >300°C.

Analyse beregnet for C^H^O^NyS: C 45,5 - H 2,6 - N28,6

Eundet: C 45,6 - H 2,7 - N 28,4.

EKSEMPEL 4 carb2xamid

Til en opløsning af 1,3 g 3-carboxy-8-fluor-4-oxo-4H-pyrimido-[2,1-b]benzothiazol i 50 ml dimetbylformamid sættes 892 mg.1,1'-carbonyldiimidazol, og reaktionsblandingen opvarmes til dampbadtemperatur i 15 minutter. Uden at fjerne den resulterende opløsning fra dampbadet tilsættes 468 mg 5-aminotetrazol, og opvarmningen fortsættes i 20 minutter. Blandingen afkøles, og det udfældede produkt frafiltreres, vaskes med vand og tørres, 1,06 g, smp.: v,500°C.

Analyse beregnet for C^HgOgNyPS: C 43»5 - H 1,8 - N 29,6

Pundet: 043,5 - H 2,1 - N 29,3.

EKSEMPEL 5 12 146160 N-(5-Tetrazolyl)-8-chlor-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-¾]benzothiazol-3-carboxamid På lignende måde som i eksempel 4 omsættes 3-earboxy-8-chlor-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol med 892 mg 1,1'-carbonyldi-imidazol i 60 ml dime thylformamid ved dampbadtemperatur i 15 minutter. Ler tilsættes 468 mg 5-aminotetrazol, og reaktionsblandingen opvarmes i 30 minutter. Len resulterende suspension afkøles og filtreres, 1,5 g, smp.: >300°C.

Analyse beregnet for C^: C 41 »4 - H 1,7 - N 28,2

Eundet: C 41,7 - H 2,1 - N 27,8 EKSEMPEL 6 z2l-3-carb2xamid

Til en suspension af 2,0 g 3-carboxy-7,8-dimethyl-4~oxo-4H-pyrimido-C2,l-bj-benzothiazol i 125 ml dimethylformamid sættes 1,3 g l,l'-carbo-nyldiimidazol, og den resulterende opløsning opvarmes på et dampbad, indtil gasudviklingen ophører (20 minutter). Ler tilsættes 680 mg 5-aminotetrazol, og opvarmningen fortsættes i 1 time. Len resulterende suspension afkøles og filtreres, 1,8 g, smp.: >300°0.

Analyse beregnet for C^H^OgN^S: C 49,3 - H3,3 - N 28,7

Eundet: 0 49,8 - H 3,3 - N 28,0.

EKSEMPEL 7 13 146160 ^"l5-Tetrazol2li)“7ji8-dim.etho^[-4-oxo-4H-£2£isi^2L-All-l-£S2£i^iS“ 22ii3-carboxamid

En opslæmning af 1,5 g 3-carboxy-7,8-dimethoxy-4~oxo-4H-pyrimido[2,1-b] benzothiazol og 892 mg 1,1’-carbonyldiimidazol i 60 ml dimethylformamid opvar es til dampbadtemperatur i 10 minutter. Ler tilsættes 468 mg 5-aminotetrazol, og opvarmningen fortsættes i 15 minutter.

Len resulterende suspension afkøles og filtreres. Let faste stof omkrystalliseres fra dimethylformamid, 970 mg, smp.: >300°0.

Analyse beregnet for C^H^O^H^S: C 45,0 - H 3,0 - N 26^

Pundet: C 5,0 - H 3,1 - N 25,6.

EKSEMPEL 8

Iz7i_e-diethoxy-4-oxo-4H-pyrimido [ 2,1-b ]benzothia-zol-3-carboxamid

En opslæmning af 1,7 g 3-carboxy-7,8-diethoxy-4-oxo-4H-pyrimido£2,1-b] benzothiazol og 892 mg 1,1'-carbonyldiimidazol i 70 ml dimethylformamid opvarmes til dampbadtemperatur i 10 minutter. Til den varme reaktionsblanding sættes 468 mg 5-aminotetrazol, og opvarmningen på dampbad fortsættes i 20 minutter. Suspensionen afkøles, filtreres, og det faste stof omkrystalliseres fra dimethylformamid, 1,1 g, smp.: > 300°C.

Analyse beregnet for C^H^O^NyS: C 47,9 - H3,8 - N 24,4

Fundet: C 48,0 - H3,8. - N 24,5- EKSEMPEL 9 N-(5-Tetrazolyl)z4-oxo-4H-pyrimido[2il-b]benzothiazol-3-carboxamid En suspension af 360 mg 3-carboxy-4-oxo-r-4H-pyrimido[2,l-b]benzo- 1Λ 146160 14 thiazol i 6 ml tetraliydrofuran behandles med en ækvimolær mængde triethylamin, og blandingen afkøles til -5°C. En ækvimolær mængde ethylchlorformiat tilsættes dråbevis, og blandingen omrøres i kulden i 15 minutter. Der tilsættes på én gang en ækvimolær mængde 5-aminotetrazol, og reaktionsblandingen får lov at opvarmes til stuetemperatur. Efter omrøring natten over fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen behandles med vand. Produktet, som frafiltreres, tørres og omkrystalliseres fra dimethyl-formamid, er identisk med produktet fra eksempel 1.

EKSEMPEL -10 N-15-TetrazQlyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2 f1-b]benzothiazol-5-carbox-amid

Til en blanding af ækvimolære mængder af 3-carboxy-4-oxo-4H-py-rimido[2,l-b]benzothiazol og 5-aminotetrazol suspenderet i chloroform sættes en ækvimolær mængde dicyclohexylcarbodiimid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. Produktet frafiltreres, vaskes med vand og omkrystalliseres fra dimethyl-formamid. Det kan ikke skelnes fra produktet i eksempel 1.

EKSEMPEL 11 ~l5z5etrazolyl2-4-oxo=4H=pyrimido[2il-b]benzothiazol-3--carbox- amid

En blanding af ækvimolære mængder 3-carboxy-4-oxo-4H-pyrimido-[2,l-b]benzothiazol og oxalylchlorid i benzen opvarmes i 1 time. Benzenet fjernes under formindsket tryk, og remanensen optages i dimethylformamid. En ækvimolær mængde 5-aminotetrazol sættes til dimethylformamidopløsningen, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur. Det resulterende faste stof frafiltreres, vaskes med vand og omkrystalliseres fra dimethylformamid, hvorved der opnås et produkt, som er identisk med produktet i eksempel 1.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido./2,l-b/benzothiazol-3-carboxamid-forbindelser med den almene formel: pi _o ”V . r/^WJ I H hvori R·*" betyder hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer, alkoxy 2 med 1-3 carbonatomer, chlor eller fluor, og R betyder hydrogen,