DE9290042U1

DE9290042U1 - Pro-Arzneimittelester von phenolischen 2-Piperidino-1-alkanolen

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Publication number: DE9290042U1
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Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
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Priority date: 1991-04-18
Filing date: 1992-03-24
Publication date: 1993-12-16
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Also published as: WO1992018502A1; YU40592A; AU654554B2; NO933723D0; FI934566A7; FI934566A0; BR9205893A; JPH0788355B2; NO933723L; FI934566L; AU1783992A; JPH06501022A; HU9302928D0; HUT65836A; US5455250A; PT100394A; CA2108557A1; IL101546A0; ZA922811B; CZ390792A3

Description

(für die Eintragung des Gbm vorgesehene unterlagen)

LEDERER, KELLER & RIEDERER dr. a. van der werth

Patentanwälte - European Patent Attorneys "(1934-1974;

DR. FRANZ LEDERER Dipl.-Chem. München

DR. GÜNTER KELLER Dipl.-Biol. München

ANTON FREIHERR RIEDERERv. PAAR Dipl.-Ing. Landshut

8000 MÜNCHEN 80 Lucile-Grahn-Straße 22

PFIZER INC. Telefon (089) 4 55 04 20

Telex 524 624 leder d

235 East 42nd Street Telefax(089)4705723

New York, N.Y. 10017

14. Oktober 1993 ^{U S A} PC 7927 ARTR

Pro-Arzneimittelester von phenolischen 2-Piperidino-l-

alkanolen

Die vorliegende Erfindung betrifft Pro-Arzneimittelester von phenolischen 2-Piperidino-l-alkanolen, wie in den Formeln (I) und (II) unten dargestellt, pharmazeutische Zusammensetzungen davon, die geeignet sind für ein Verfahren zur Behandlung von Schlaganfällen, traumatischen Kopfverletzungen oder degenerativen Erkrankungen des ZNS; und Ketonzwischenprodukte der Formeln (III) und (IV) unten, die für deren Synthese nützlich sind.

Die phenolischen Verbindungen, von denen sich die vorliegenden Verbindungen ableiten, sind in den internationalen Anmeldungen PCT-WO 90/14087 und WO/14088, beide veröffentlicht am 29. November 1990, die hier durch Bezugnahme aufgenommen werden, offenbart. Diese phenolischen Verbindungen haben die Formeln

und

worin, wenn A und B getrennt sind, A Wasserstoff bedeutet und B ein Hydroxyrest ist oder, wenn A und B zusammengenommen werden, A und B zusammen Sauerstoff (unter Bildung einer Carbonylgruppe) sind; und die Gruppen R, E, Y und Y¹ wie unten für die entsprechenden Esterderivate der Formeln (I), (II), (III) und (IV) definiert sind.

Die Verbindungen der Formeln (A) und (B), worin die Gruppen A und B getrennt sind unter Bildung eines 1-Alkanol, ähnlich den vorliegenden Verbindungen der Formel (I) und (II), besitzen allgemein eine gute selektive antiischämische und eine Erregungs-Aminosäurerezeptoren blockierende Aktivität (d.h. eine neuroprotektive Wirkung), während sie gleichzeitig eine verringerte oder keine bedeutende blutdrucksenkende Wirkung haben.

Es wurde gezeigt, daß Ifenprodil, eine racemische, sogenannte dl-erythro-Verbindung mit der relativen stereochemischen Formel:

(C)

eine antiischämische und eine Erregungs-Aminosäurerezeptoren blockierende Aktivität besitzt; Gotti et al., J. Pharm. Exp. Therap., v. 247, Seiten 1211-21 (1988); Carter et al., s.o. Seiten 1222-32 (1988). Siehe auch FR PS 2546166. Jedoch ist bei Ifenprodil diese Aktivität nicht selektiv. Tatsächlich wird Ifenprodil als blutdrucksenkendes Mittel vermarktet, ein Nutzen, den es mit einer Anzahl naher Analoge teilt; Carron et. al, US Patent 3.509.164; Carron et al., Drug Res., v. 21, Seiten 1992-1999 (1971).

Die sogenannten Pro-Arzneimittelester, die allgemein die orale Absorption verbessern und in vivo hydrolysiert werden, unter Bildung der aktiven Komponente der Ester, sind ziemlich üblich auf dem Gebiet der Medizin geworden. Zum Beispiel haben Bundgaard et al., J. Med. Chem., V. 32, Seiten 2503-7 (1989) beschrieben, daß bestimmte Pro-Arzneimittelester der Art

(Arzneimittel) -0-C

CH₂NR^aR^b

worin, wenn R^a und R^ getrennt sind, R^a Wasserstoff oder ein Niedrigalkylrest ist und R^b ein Niedrigalkylrest ist oder wenn R^a und R^ zusammengenommen werden mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, z.B. einen Morpholin- oder 4-Methylpiperazinring bilden, beschrieben.

Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf sogenannte Pro-Arzneimittelester der Formeln

&ngr; ^JJ

(I)

und

worin E

(II)

oder

R H, ein (C₁-Cg)-AlKyI-, (C₂-C₆)-Alkenyl- oder (C₂-C₆)-Alkinylrest ist, X eine Phenyl-, Benzyl- (C₁-C₃)-Alkoxy-, Phenoxygruppe oder eine dieser Gruppen ist, die am aromatischen Kohlenstoff substituiert ist mit

worin &rgr; 1 oder 2 ist,

R¹ und R², wenn sie getrennt sind, jeweils unabhängig Wasserstoff oder einen (C₁-C₆)-Alkylrest bedeuten oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden

sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden oder einen dieser Ringe bilden substituiert mit einem (C₁-C₃)-Alkylrest;

entweder Y und Y¹ oder Y² und Y³, wenn sie zusammengenommen werden,

=CH(CH.)
■i &eegr;

bilden; oder wenn Y und Y¹ getrennt sind, Y Wasserstoff oder OH ist und Y¹

ist; oder Y Wasserstoff ist und Y¹

wenn Y² und Y³ getrennt sind und Y² OH ist und Y³

ist; Y⁹

-(CH-).
^{2 m}

ist; &eegr; O, 1, 2 oder 3 ist;

m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;

Q, S oder CH=CH ist;

X¹ Wasserstoff, ein (C₁-C₃)-Alkyl-, (C₁-C₃)-Alkoxy- oder Halogenrest ist und

Z, 0, S, SO oder SO₂ ist;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

Diese Saureadditionsalze schließen solche Salze ein, die mit Säuen wie HCl, H₂SO₄, H₃PO₄, HNO₃, CH₃SO₃H, PCH₃C₆H₄SO₃H, Essigsäure, Maleinsäure und Zitronensäure gebildet werden, sind aber nicht darauf beschränkt.

Die bevorzugten Verbindungen sind racemische oder optisch aktive Verbindungen, worin R ein Methylrest ist, die die relative lS*,2S*-Stereochemie haben:

OH

alternativ und äquivalent dargestellt als

?H

CH₃

und bezeichnet als relative IR*,2R* Stereochemie. Siehe Rigaudy et al., IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Ausgabe Pergamon Press, New York, 1979, Seite 482.

Bevorzugte Bedeutungen für X sind Phenyl- p-(Dimethylaminomethyl)phenyl-, &rgr;-(Diethylaminomethyl)phenyl-, m-(Diethylaminomethyl) phenyl-, &rgr;- (Piperidinoinethyl) phenyl-, &rgr;-(2-Methylpiperidinomethlyl)phenyl- und p-(Morpholinomethyl)-phenylreste. Die bevorzugte Position der Gruppe XCOO am Benzolring ist para zu dem 1-Hydroxyalkylsubstituenten.

Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, die eine neuroprotektive Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (II) umfassen, die verwendet werden können zur Behandlung von Schlaganfällen, traumatischen Kopfverletzungen oder einer degenerativen Erkrankung des ZNS bei Menschen, die die Behandlung mit einer neuroprotektiven Menge einer dieser Verbindungen umfaßt. Diese Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei einer derartigen Behandlungsmethode schließen nicht nur den oralen Weg der Verabreichung ein, wobei die Absorption im Intestinaltrakt allgemein verbessert ist, sondern auch den parenteralen Weg der Verabreichung (z.B. intravenös, intramuskulär) . Die vorliegenden intakten Pro-Arzneimittelester überwinden allgemein die Blut-Hirn-Schranke und sind außerdem fähig zu einer Hydrolyse im Hirngewebe, wenn sie einmal die Schranke durchschritten haben. So kann die parenterale (ebenso wie die orale) Verabreichung dieser Ester zu einer wünschenswerten Verbesserung des Pegels an aktivem Arzneimittel im Gehirn führen.

Die vorliegende Erfindung ist auch auf Ketonvorläufer der vorliegenden 1-Alkanolderivate mit den Formeln

— (III)

(IV)

gerichtet, worin E, R, X, Y und Y¹ wie oben definiert sind.

Es ist anzumerken, daß diese Verbindungen der Formeln (I) und (II), die 1-Alkanole sind, ein asymetrisches C-I-Kohlenstoffatom besitzen, während die Verbindungen, bei denen R etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, ein zweites asymetrisches Zentrum am C-2-Kohlenstoffatom des Alkanols besitzen. Ebenso besitzen die Verbindungen der Formeln (III) und (IV), die 1-Alkanone sind, bei denen R etwas anderes als Wasserstoff ist, ein asymetrisches C-2-Kohlenstoffatom. Es ist für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie selbstverständlich, daß diese Verbindungen in optische Isomere aufgetrennt werden können, die die gleiche aber im Vorzeichen entgegengesetzte Drehung der Ebene des polarisierten Lichts zeigen. Zum Beispiel können alle diese Verbindungen durch fraktionierte Kristallisation ihrer diastereoisomeren Säureadditionssalze, die mit optisch aktiven Säuren gebildet werden, aufgetrennt werden, während die Alkohole auch durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation der Ester, die sich durch Reaktion mit aktivierten Formen von optisch aktiven Säuren oder optisch aktiven Isocyanaten ableiten, aufgetrennt werden

können. Somit sollte die vorliegende Erfindung nicht als auf die racemischen Formen der vorliegenden Verbindungen beschränkt angesehen werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können leicht erhalten werden. Gemäß dem bevorzugten Weg werden die Verbindungen der obigen Formeln (I) und (II) hergestellt durch übliche Hydridreduktion eines entsprechenden, bereits acylierten Ketons der obigen Formel (III) oder (IV). Hydridreduktionsmittel, die allgemein geeignet sind für die Reduktion, schließen Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid ein. Allgemein wird ein Überschuß des Hydridreduktionsmittels angewendet, um aber eine Reduktion der Estergruppe zu vermeiden, wird Lithiumaluminiumhydrid bei niedriger Temperatur angewendet, z.B. bei -50 bis -100°C, geeigneterweise etwa bei -78°C, der Temperatur eines Trockeneis-Acetonbades. In jedem Fall wird die Hydridreduktion in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran im Fall von Lithiumaluminiumhydrid oder absolutem Ethanol im Fall von Natriumborhydrid, durchgeführt. Bei Natriumborhydrid sind die Temperaturen weniger kritisch, wobei Temperaturen im Bereich von 0-30°C allgemein bevorzugt sind.

Der Ausdruck "reaktionsinertes Lösungsmittel", wie er im vorhergehenden Abschnitt verwendet wird, bezieht sich auf jedes Lösungsmittel, das mit den Ausgangsmaterialien, den Reagenzien, den Zwischenprodukten oder Produkten nicht in einer solchen Weise reagiert, daß die Ausbeute des gewünschten Produktes negativ beeinträchtigt wird.

Weiterhin werden bei dem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen der obigen Formeln (I) und (II) die acylierten Ketonvorläufer der obigen Formeln (III) und (IV) erhalten durch Acylierung eines bekannten Ketonderivats der Formeln (A) bzw. (B) oben, worin A und B

zusammen eine Carbonylgruppe bilden. Diese Acylierung wird leicht erreicht mit einer Anzahl von üblichen Methoden, die auf dem Gebiet der organischen Chemie wohlbekannt sind. Wenn das Keton (A) oder (B) eine tertiäre aliphatische Alkoholgruppe enthält (was der Fall ist, wenn entweder Y oder Y² ein Hydroxyrest ist), ist diese Acylierung notwendigerweise selektiv, wird aber im allgemeinen noch leicht durchgeführt, wegen der größeren Aktivität der phenolischen Gruppe im Hinblick auf die sterisch gehinderte tertiäre Alkoholgruppe. Die bevorzugten Methoden lehnen sich an an Kupplungsmethoden, die bei der Synthese von Peptiden verwendet werden.

Bei einem der bevorzugten Verfahren wird im wesentlichen ein Moläquivalent der Säure mit dem phenolischen Keton gekuppelt unter der Wirkung von im wesentlichen einem Moläquivalent l-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid. Dieses Kuppeln wird allgemein in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines 10-20 molprozentigen Überschusses eines tertiären Amins, wie z.B. 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt. Die Temperatur ist nicht kritisch, wobei Temperaturen im Bereich von 0-50°C allgemein befriedigend sind und Umgebungstemperatur (allgemein etwa &Pgr;-27"C) bevorzugt ist, da Kosten für Heizen oder Kühlen vermieden werden.

Alternativ werden die Verbindungen der Formeln (I) und (II) direkt durch Acylierung der geeigneten, bekannten phenolischen l-Alkanol-Verbindungen der Formeln (A) und (B) erhalten, worin A und B getrennt sind und A Wasserstoff ist und B ein Hydroxyrest ist. Tatsächlich ist dies, wenn der 1-Alkanol bereits in aufgetrennter Form erhältlich ist, ein bevorzugter Weg zu den optisch aktiven Formen der vorliegenden Ester.

Die Keton- und 1-Alkanolvorläufer der Formeln (A) und (B), die oben dargestellt sind, werden in der PCT-Anmeldung Nr. WO 90/14087, die oben zitiert wurde, offenbart. Bei den Ketonen dieser Literaturstelle, bei denen die Phenolgruppe geschützt ist, wird die Schutzgruppe mit denselben Methoden entfernt, die dort speziell für die Abspaltung der Schutzgruppen der geschützen Phenolgruppen von 1-Alkanolderivaten offenbart werden. Eine solche Methode zur Abspaltung der Schutzgruppen ist auch spezifisch beschrieben in den unten detailliert angegebenen Herstellungsbeispielen.

Die inherente antiischämische Aktivität und die Fähigkeit der vorliegenden Pro-Arzneimittelester, Erregungs-Aminosäurerezeptoren zu blockieren, spiegelt sich wider in einer Untersuchung der entsprechenden phenolischen 1-Alkanol-Verbindungen (der obigen Formeln (A) und (B), worin A und B getrennt sind, worin A Wasserstoff ist und B ein Hydroxyrest ist). Diese biologischen Methoden sind im Detail angegeben in Literaturstellen des Standes der Technik, die oben zitiert werden, z.B. Gotti et al., Carter et al und der PCT-Anmeldung WO 90/14088.

Die vorliegenden Pro-Arzneimittelester werden, bezogen auf Gewicht, in einer Höhe dosiert, die chemisch äquivalent ist der Dosishöhe, bezogen auf Gewicht, der vollständig aktiven phenolischen Formen, wie im Detail in der PCT-Anmeldung WO 90/14088, die oben zitiert wurde, angegeben. Zum Beispiel ist für eine 10 mg Dosis eines Phenols mit einem Molekulargewicht von 327 die Menge einer Pro-Arzneimittelesters mit einem Molekulargewicht von 516:

10 mg &khgr; 516 = 15.8 mg
327

Die vorliegenden Pro-Arzneimittelester werden in oralen und parenteralen Dosierungsformen formuliert mit üblichen

Methoden, die zur Formulierung der entsprechenden Phenole verwendet werden, wie in der internationalen Anmeldung WO 90/14088 beschrieben.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, ist aber nicht auf die Details beschränkt.

Alle nicht wässrigen Reaktionen wurden unter Stickstoff durchgeführt, um die Ausbeuten zu maximieren. Alle Lösungsmittel/Verdünnungsmittel wurden getrocknet mit veröffentlichten Standardverfahren oder in vorgetrockneter Form erworben. Alle Ansätze wurden entweder magnetisch oder mechanisch gerührt. Die NMR Spektren wurden aufgezeichnet mit 300 MHz und sind in ppm angegeben. Das NMR Lösungsmittel war CDCl₃, wenn nicht anders angegeben.

Beispiel 1

2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-l-(4-(4-(morpholinomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanon
Zu einer Mischung von 4-(Morpholinomethyl)benzoesäure (3,17 g, 12.3 mmol), l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanon (4.0 g, 12.29 mmol) und l-Ethyl-3-(-3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (2.36 g, 12.31 mmol) in Methylenchlorid (75 ml) wurde 4-Dimethylaminopyridin (1.88 g, 15.39 mmol) zugegeben. Die heterogene Mischung wurde über Nacht unter Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Die Mischung wurde mit gesättigtem wässrigen Bicarbonat (2 &khgr; 50 ml) gewaschen, durch Filtration durch ein phasentrennendes Filterpapier getrocknet und zu einem glasigen gelben Feststoff eingeengt. Das Verreiben mit Ether und Hexan lieferte 5,17 g, 80%, eines hellgelben, festen Produktes, das für die weitere Reaktion ohne weitere Reinigung geeignet war. Eine

Probe wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 126 - 126,5°C;

NMR (CDCl₃) 8.22 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.13 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.47 (t, J=7.3 HZ, 4 H), 7.34-7.19 (m, 5H), 4.13 (q, J=6.6 HZ, IH), 3.70 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.57 (S, 2H), 2.97-2.79 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.44 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.18-1.98 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 3H), 1.31 (d, J=6.6 Hz, 3H).

IR (KBr) 3270, 2960, 2942, 2912, 2830, 2821, 1743, 1682, 1596, 1390, 1273, 1199.

Analyse berechnet für C₃₂H₃₆N₂O₅:

C, 72.70; H, 6.86; N, 5.30
Gefunden: C, 72.42; H, 6.65; N, 5.25.

In ähnlicher Weise wurden andere Phenolketone des Herstellungsbeispiels unten umgewandelt in 2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(4-(4-morpholinomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanon und 2-(4-4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino)-l-(4-morpholinomethyl)benzoyloxy)phenyl-l-propanon.

Beispiel 2

Racemisches (IS-,2S-)- und (lR^,2S^)-2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-(morpholinomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanol

Natriumborhydrid (0.39 g, 10.3 mmol) wurde teilweise in absolutem Ethanol (25 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt und eine eiskalte Ethanollösung (50 ml) des im Titel des vorhergehenden Beispiels genannten Ketonproduktes (5.0 g, 9.46 mmol) wurde 2 Minuten lang zugegeben. Der Ansatz wurde bei 0°C über Nacht gerührt und dann mit Eisessig (6 ml) abgeschreckt. Die flüchtigen Bestandteile wurden aus der Reaktionsmischung im Vakuum abdestilliert, während die Topftemperatur bei oder unter 0°C gehalten wurde. Das restliche Material wurde auf Silicagel blitzchromatographiert (2x6 inch, Ethylacetat/Hexan, Elution mit Gradient). Es wurde kein Produkt erhalten. Die fortgesetzte Elution mit einem

Gradienten von Methanol/Ethylacetat ergab 2,90 g des (S*,S*)-Titelproduktes, das aus Ethanol umkristallisiert wurde, was 1,8 g des gereinigten, im Titel genannten (S*,S*)-Titelproduktes lieferte: Schmelzpunkt 172-173°C;
NMR (CDCl₃) 8.17 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.56-7.25 (m, 9H), 7.20 (d, J=8.5 HZ, 2H), 4.33 (d, J=9.7 Hz, IH), 3.73 (t, J=4.6 HZ, 4H), 3.59 (S, 2H), 3.11 (dt, J=I.7, 11.6 Hz, IH), 2.76-2.59 (m, 4H), 2.47 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.31-2.07 (m, 3H), 1.85 (br d, J=13.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.7 Hz, 3H);
IR (KBr) 3452, 3245, 2970, 2930, 2893, 1730, 1273, 1262, 1194, 1114, 1075, 797, 758.
Analyse berechnet für C₃₂H₃₈N₃O₅.

C, 72.43; H, 7.22; N, 5.28
Gefunden: C, 72.58; H, 6.95; N, 5.26.

Die fortgesetzte Gradientenelution mit Methanol/Ethylacetat ergab 1,71 g des (R*,S*)-Titelproduktes als Acetatsalz. Es wurde weiter gereinigt durch Umkristallisation aus Ethanol/Ether, was das gereinigte, im Titel genannte (R*,S*)-Produkt ergab, 0,60 g eines weißen Pulvers: Schmelzpunkt 164-165°C;

NMR (DMSO-d₆) 8.10 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.45 (t, J=7.4 Hz, 4H), 7.31 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 3H), 5.82 (br S, 4H), 4.91 (d, J=4.1 Hz, IH), 3.59 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.01-2.71 (m, 6H), 2.50 (m, 4H), 2.20-1.80 (m mit s bei 1.90 ppm, 5H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3H).

IR (KBr 2961, 2856, 2820, 1733, 1268, 1201, 1071.
Analyse berechnet für C₃₂H₃₈N₂O₅-C₂H₄O₂:

C, 69.13, H, 7.17; N, 4.74.
Gefunden: C, 70.39; H, 6.85; N, 4.86.

Mit derselben Methode wurden weitere Produkte des vorhergehenden Beispiels umgewandelt in: (1S*,2S*)- und

(IR*,2S*)-2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(4-(4-(morpholinoraethyl)benzoyloxy)phenyl-l-propanol; und (1S*,2S*)- und (IR*,2S*)-2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino)-1-(4-(4-(morpholinomethy1)benzoyloxy)-pheny1-1-propanol.

Beispiel 3

1-(4-(4-Diethylaminomethyl)benzoyloxy)phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanon

Das Kuppeln von 4-Diethylaminomethylbenzoesäure mit l-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanon
wurde im wesentlichen durchgeführt wie in Beispiel 1. Das rohe Produkt wurde mit Ether und Hexan unter Rühren versetzt und lieferte das cremig-weiße Produkt in 73% Ausbeute in einem Reinheitszustand, der für die Reduktionsstufe geeignet war. Eine Probe, die aus Ether/Hexan umkristallisiert wurde, ergab ein weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 106-107°C;

NMR (CDCl₃) 8.25 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.51 (t, J=7.2 Hz, 4H), 7.38-7.22 (m, 5H), 4.16 (q, J=6.7 Hz, IH), 3.66 (s, 2H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.55 (q, J=7.1 Hz, 4H), 2.22-2.00 (m, 3H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 6H).
IR (KBr) 3452, 2969, 2935, 2833, 1738, 1681, 1264, 1198, 1164, 1064.
Analyse berechnet für C32H33N2O4:

C, 74.68; H, 7.44; N, 5.44.
Gefunden: C, 74.34; H, 7.28; N, 5.49

In gleicher Weise wurden andere Phenolketone des Herstellungsbeispiels unten umgewandelt in:

1-(4-(4-(Diethylaminomethyl)benzoyloxy)phenyl)-2-(3-(phenylthio)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-propanon;
2-(3-(4-Chlorphenylthio)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-(4-(4-diethylaminomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanon;

1-(4-(4-(Diethylaminomethyl)benzoyloxy)phenyl)-2-(3-(2-

thienylthio)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-propanon;

2-(S-Benzyl-S-hydroxy-S-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-(4-(4-diethylaminoethy1)benzoyloxy)phenyl)-1-propanon;

2-(S-Hydroxy-S-phenyl-e-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-(4-(4-diethylaminoethy1)benzoyloxy)phenyl)-1-propanon.

Beispiel 4

Racemisches (IS-, 2S*-)- und (IR-,2S*-)-l-(4-Diethylaminomethyl)benzoyloxy)phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanol

Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels wurde mit Natriumborhydrid, wie in Beispiel 2, reduziert. Die Reinigung mit Silicagel-Chromatographie und die Umkristallisation ergaben zuerst das im Titel genannte (IS*,1S*)-Produkt (0.28 g, 28%) mit einem Schmelzpunkt von 174-175° C (Ethanol);

NMR (CDCl₃) 8.14 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.50 (t, J=8.3 Hz, 4H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.27 (t, J=7.2 Hz, IH), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.31 (d, J=9.7 Hz, IH), 3.64 (s, 2H), 3.08 (t, J=IO.6 Hz, IH), 2.72-2.60 (m, 4H), 2.53 (q, J=7.1 Hz, 4H), 2.27-2.05 (m, 2H), 1.92 (br s, IH), 1.82 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 6 H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H);
IR (KBr) 3399, 2973, 2947, 1727, 1610, 1271, 1258, 1202, 1078.
Analyse berechnet für C₃₂H₄₀N₂O:

C, 74.39; H, 7.80; N, 5.42.
Gefunden: C, 74.31; H, 7.76; N, 5.38.

Das zweite isolierte Produkt war das im Titel genannte (IR*,IS*)-Produkt als Acetatsalz (0,119 g, 11%) das einen Schmelzpunkt von 148-150°C (Ethanol) hatte;

NMR (CDCl₃) 8.14 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52-7.27 (m, 1OH) , 7.18 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.45 (d, J=2.4 Hz, IH), 3.69 (s, 2H), 3.50 (br d, J=Il.6 Hz, IH), 3.27-3.22 (m, 2H), 3.12-

3.03 (m, 2H), 2.57 (q, J=7.1 Hz, 4H), 2.50-2.39 (m, 2H),

2.04 (S, 3H), 1.87 (br t, J=13,6 Hz, 2H), 1.10-1.05 (m, 9H);

IR (KBr) 3167, 2967, 2962, 1737, 1257, 1205, 1172, 1071.
Analyse berechnet für C₃₂H₄₀N₂O₄^C₂H₄O₂:

C, 70.81; H, 7.69; N, 4.86.
Gefunden: C, 70.72; H, 7.64; N, 4.82.

Das HCl Salz des (IS*,2S*)-Titelproduktes wurde aus Ethanol/Ether umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 180-184°C.
Analyse berechnet für: C₃₂H₄₀N₂O₄"2HCl*0.5 H₂O:

C, 64.20; H, 7.24; N, 4.61
Gefunden: C, 64.02; H, 7.29; N, 4.42.

Mit der selben Methode wurden die anderen Produkte des vorhergehenden Beispiels umgewandelt in:

(1S*,2S*)- und (lR*,2S*)-l-(4-(4-Diethylaminomethyl)-benzoyloxy)phenyl)-2-(3-(phenylthio-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-8-yl)-1-propanol;

(IS*,2S*)- und (lR*,2S*)-2-(3-(4-Chlorphenylthio)-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-8-yl)-1-(4-(4-diethylaminomethyl)-benzoyloxy)pheny1-1-propanol;

(IS*,2S*)- und (lR*,2S*)-l-(4-(4-Diethylaminomethyl)-benzoyloxy)phenyl)-2-(2-(thienylthio)-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-8-yl)-1-propanol;

(1S*,2S*)- und (lR*,2S*)-2-(3-Benzyl-3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-8-yl)-1-(4-(4-diethylaminoethyl)benzoyloxy) phenyl )-l-propanol; und

(1S*,2S*)- und (lR*,2S*)-2-(3-Hydroxy-3-phenyl-8- azabicyclo [3.2.1]-oct-8-yl)-1-(4-(4-diethylaminoethyl)benzoyloxy )phenyl)-1-propanol.

Beispiele 5-10

Die Methode von Beispiel 1 wurde verwendet, um die folgenden weiteren Verbindungen herzustellen, wobei die 4-(Morpholinomethyl)benzoesäure durch eine äquivalente Menge Benzoesäure oder einer geeignet substituierten Benzoesäure ersetzt wurde:

5. 2- (4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-((1,1-dimethylethyl)aminomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanon;
Schmelzpunkt: 156°C (Verreiben mit Hexan, 47% Ausbeute).

6. 1-(4-(Benzoyloxy)phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanon.

7. 2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-(piperidinomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanon.

8. 2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-(2-methylpiperidinomethy1)benzoyloxy)phenyl)-1-propanon.

9. 2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-(dimethylaminomethy1)benzoyloxy)pheny1-1-propanon.

10: 1-(4-(3-(Diethylaminomethyl)benzoyloxy)phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanon.

Beispiel 11

Racemisches (IS—,2S^)-2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-l-(4-(4-(1,1-dimethylethy1)-aminomethyl)benzoyloxy)pheny1-1-propanol

Lithiumaluminiumhydrid (0.08 g, 2.11 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (12 ml) aufgeschlämmt und auf 78°C gekühlt. Das Ketonprodukt von Beispiel 5 (0.44 g, 0.86 mmol) wurde rein auf einmal zu dieser kalten Aufschlämmung zugegeben und anschließend eine Stunde bei -78°C gerührt. Die Mischung, die nun ein Gel geworden war, wurde mit Tetrahydrofuran (10 ml) verdünnt und mit Essigsäure (0,48 ml, 8,4 mmol) abgeschreckt. Das Lösungsmittel wurde bei

vermindertem Druck entfernt und der Rückstand auf Silicagel (1 &khgr; 6 inch, gepackt in 30% Ethylacetat/Hexan) blitzchromatographiert. Eine Elution mit einem Gradienten von Ethylacetat/Hexan ergab kein Produkt. Die fortgesetzte Elution mit 10% Methanol/Ethylacetat lieferte das Produkt als Acetatsalz. Dieser Feststoff wurde in Ethylacetat suspendiert und heftig mit gesättigtem Natriumbicarbonat geschüttelt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über Calciumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, was 30 mg (6,7%) des Titelproduktes in Form eines weißen Feststoffes lieferte; Schmelzpunkt 195-197°C;
NMR (CDCl₃) 8.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.53 (t, J=7 Hz, 4H), 7.48-7.24 (m, 5H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.34 (d, J=9.5 Hz, IH), 3.85 (s, 2H), 3.13 (Long-Range-Kopplung t, J=IO,5 Hz, IH), 2.86-2.61 (m, 4H), 2.38-2.09 (sym m, 2H), 1.88 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 1.38 (geringe Verunreinigung), 1.26 (s, IH), 0,90 (d, J=6.5 Hz, 3H). Ein Hydroxylproton wurde nicht beobachtet.

Analyse berechnet für C32H40N2O4:

C, 74.39; H, 7.80; N, 5.42
Gefunden: C, 73.98; H, 7.80; N, 5.18.

Beispiele 12-16

Unter Verwendung der Ketonreduktionsverfahren der vorhergehenden Beispiele wurden die Ketone der Beispiele 6-10 zu den folgenden racemischen Verbindungen umgewandelt:

12a. (IS*,2S*)-1-(4-Benzoyloxy)phenyl)-2-(4-hydroxy-4-

phenylpiperidino)-1-propanol;

38% Ausbeute; Schmelzpunkt 166°C (aus Ethanol).

12b. (IR*,2S*)-1-(4-Benzoyloxy)phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidi.no)-1-propanol;

17% Ausbeute; Schmelzpunkt 188-191°C (aus Ethanol).

13a. (IS*,2S*)-2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-(piperidinomethy1)benzoyloxy)phenyl)-1-propanol; 29% Ausbeute; Schmelzpunkt 175°C (Zers.)(aus Ethylacetat).

13b. (IR*,2S*)-2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-(piperidinomethy1)benzoyloxy)phenyl)-1-propanol; 15% Ausbeute; Schmelzpunkt 167°C (Zers.)(aus Ethylacetat).

14a. (IS*,2S*)-2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-(2-methylpiperidinomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanol; 37% Ausbeute; Schmelzpunkt 179°C (Zers.)(aus Ethylacetat).

14b. (IR*,2S*)-2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-(2-methylpiperidinomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanol; 16% Ausbeute; Schmelzpunkt 160°C (Zers.)(aus Ethylacetat).

15a. (IS*,2S*)-2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-(2-dimethylaminomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanol; 7% Ausbeute; Schmelzpunkt 195-198°C (Zers.)(aus Methanol).

15b. (IR*,2S*)-2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-(2-dimethylaminomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanol; 26% Ausbeute; Schmelzpunkt 162-182°C (Zers.)(aus Ethylacetat)

16. (IS*,2S*)-l-(4-(3-(Diethylaminomethyl)benzoyloxy)-phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanol; 14% Ausbeute; Schmelzpunkt 119-123°C (aus Methylcyclohexan).

Beispiel 17

Racemisches (IS*-, 2S*-) -1- (4-(4-(Diethylaminoroethyl)benzoyloxy)phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanol

Carbonyldiimidazol (0.25 g, 1.54 mmol) und racemisches (IS*,2S*)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyipiperidino)-l-propanolhydrochlorid (0.37 g, 1.52 mmol; Chenard, PCT-Anmeldung Nr. WO 90/14088, Beispiel 38 auf Seite 42) in trockenem CH₂Cl₂ (10 ml) wurden eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde 4-(Diethylaminomethyl)-benzoesäure (0.50 g, 1.53 mmol) zugegeben und die entstehende Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit gesättigtem NaHCO₃, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSo₄ getrocknet und eingeengt, was einen weißen Feststoff (0,41 g) ergab, von dem ein ¹HNMR (CDCl₃) zeigte, daß es eine Mischung der Säure, des gewünschten Monoesters und des unerwünschten zweifach veresterten Materials war. Die Reinigung mit Blitzchromatographie auf Silicagel (1x6 inch, Elution mit Gradient aus Ethylacetat/Hexan) ergab 100 mg des rohen Titelprodukts als farbloses Öl. Dieses Material wurde aus Ethanol umkristallisiert, was das gereinigte Titelprodukt (33 mg, 4.2%) lieferte, mit Eigenschaften, die identisch waren mit denen des im Titel von Beispiel 4 genannten (IS*,2S*)-Produktes.

Mit der gleichen Methode wurden die Enantiomere (IS,2S)- und (IR,2R)-I-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidino)-1-propanol (WO 90/14088, Beispiel 78 auf Seite 47) in die entsprechenden 4-(Diethylaminomethyl)benzoatester umgewandelt.

Herstellungsbeispiel

1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanon

1-(4-Triisopropylsilyloxy)phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-l-propanon (PCT-Anmeldung Nr. WO 90/14088, Beispiel 36 auf Seite 41; 22.0 g, 45.7 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (500 ml) gelöst. Tetrabutylammoniumfluorid (55 ml, 55 mmol, In in Tetrahydrofuran) wurde tropfenweise zu der gerührten Lösung 3 Minuten lang zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung eingeengt und das Konzentrat auf Silicagel blitzchromatographiert (3x6 inch). Die Säule wurde mit Gradient eluiert mit Ethylacetat/Hexan, dann aufeinanderfolgend mit 100% Ethylacetat, 1:9 Methanol:Ethylacetat und schließlich mit 1:5 Methanol:Ethylacetat. Die produktenthaltenden Fraktionen wurden abgezogen, was 16.7 g (100%) des Titelproduktes in Form eines hellgelben Feststoffs lieferte, der mit Hexan verrieben wurde; Schmelzpunkt 95-97°C; ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; (ppm) 8.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8 Hz, 2H), 7.34 (t, J=8 Hz, 2H), 7.28-7.25 (m, IH teilweise überlagert von CHCl₃ aus dem NMR-Lösungsmittel), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.15 (q, J=7 Hz, IH), 3.0-2.65 (m, 4H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.35 (d, J=7 Hz, 3H).

Mit dem selben Verfahren wurden andere mit Triisopropylsilylgruppen geschützte Ketone der WO 90/14088 in ungeschützte Ketone umgewandelt wie folgt:

2-(4-Benzyl-4-Hydroxypiperidino)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-

propanon;

2-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino)-1-(4-hydroxy-

phenyl)-1-propanon;

1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-phenylthio)-8-azabicyclo[3.2.1]-

oct-8-yl)-1-propanon;

2-(3-(4-Chlorphenylthio)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-y1) -1- (4-hydroxyphenyl)-1-propanon;

1-(4-Hydroxypheny1)-2-(3-(2-thienylthio)-8-azabicyclo-[3.2.1]oct-8-y1)-1-propanon;

2-(3-(4-Benzyl-3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-propanon und

1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(S-hydroxy-S-phenyl-S-azabicyclo-[3.2.1]oct-8-yl)-1-propanon.

Claims

SCHUTZANSPRÜCHE

1. Verbindung der Formel

OH

— (I)

worin R H, ein (C₁-Cg)-AlKyI-, ein (C₂-C₆)-Alkenyl- oder (C₂-C₆)-Alkinylrest ist;

X eine Phenyl-, Benzyl-, (C₁-C₃)-Alkoxy-, Phenoxygruppe oder eine dieser Gruppen ist, die am aromatischen Kohlenstoff substituiert ist mit

worin &rgr; 1 oder 2 ist;

rI und R^, wenn sie getrennt sind, jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkylreste sind oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden oder einen dieser Ringe bilden substituiert mit (C₁-C₃)-Alkylresten;
Y und Y¹, wenn sie zusammengenommen sind

=CH(CH.)

2 &eegr;

bilden; oder, wenn Y und Y¹ getrennt sind, Y Wasserstoff oder OH ist

ist, oder Y Wasserstoff und Y¹

ist, &eegr; 0, 1, 2 oder 3 ist;

m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;

Q S oder CH=CH ist;

X¹ Wasserstoff, ein (C₁-C₃J-AlKyI-, (C₁-C₃J-AIkOXy- oder Halogenrest ist und

Z 0, S, SO oder SO₂ ist,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch

gekennzeichnet , daß R ein Methylrest ist mit der relativen IS*,2S*-Stereochemie:

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Phenylrest oder ein mit einer Gruppe

substituierter Phenylrest ist.

4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch

gekennzeichnet , daß die Gruppe X-C-O- in
para-Stellung zu der 1-Hydroxyalkylgruppe substituiert ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß Y und Y¹ getrennt sind.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Phenylrest ist.

7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß X

8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch

gekennzeichnet , daß R¹ und R² getrennt sind und R¹ und R² jeweils Methyl- oder Ethylreste sind oder R¹ Wasserstoff ist und R² ein 1,1-Dimethylethylrest ist.

9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß R¹ und R² jeweils Ethylreste sind.

10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß Y H ist und Y¹ ein Phenylthio- oder 4-Chlorphenylthiorest ist.

11. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß Y H ist und Y¹ ein 2-Thienylthiorest ist.

12. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß Y OH ist und Y¹ ein Phenyl- oder Benzylrest ist.

13. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder 2-Methylpiperidinring bilden.

14. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß X

15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch

gekennzeichnet , daß R^- und R² getrennt sind und jweils Ethylreste sind.

16. Verbindung der Formel

OH

worin E

— (II)

oder

R H, ein (C₁-Cg)-AlKyI-, (C₂-C₆)-Alkenyl- oder (C₂-C₆)-Alkinylrest ist;

X eine Phenyl-, Benzyl-, (C₁-C₃)-Alkoxy-, Phenoxygruppe oder eine dieser Gruppen ist, die am aromatischen Kohlenstoff substituiert ist mit

worin &rgr; 1 oder 2 ist;

R¹ und R² getrennt sind und jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C₁-C₆ )-Alkylreste sind oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden oder einen dieser Ringe bilden, der mit (C₁-C₃)-Alkylresten substituiert ist;
Y² und Y³ zusammengenommen sind und

=CH(CH-,)

sind; oder Y² und Y³ getrennt sind, wobei Y² OH ist und Y³

ist; Y⁹

ist; &eegr; 0, 1, 2 oder 3 ist;

m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;

Q S oder CH=CH ist und

X¹ Wasserstoff, ein (C₁-C₃)-Alkyl-, (C₁-C₃)-Alkoxy- oder Halogenrest ist

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß R ein Methylrest ist mit der relativen IS*,2S* Stereochemie:

OH

18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Phenylrest oder ein mit einer Gruppe

substituierter Phenylrest ist.

19. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch

gekennzeichnet , daß die Gruppe X-C-O- in
para-Stellung zu der 1-Hydroxyalkylgruppe substituiert ist.

20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch

gekennzeichnet , daß E

Y²
Y³

ist und Y² und Y³ getrennt sind.

21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Phenylrest ist.

22. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet , daß Y² OH ist und Y³ ein Phenylrest ist.

23. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch

gekennzeichnet , daß X

24. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet , daß R¹ und R² getrennt sind und R¹ und R² jeweils Methyl- oder Ethylreste sind oder R¹ Wasserstoff ist und R² ein 1,1-Dimethylethylrest ist.

25. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet , daß R¹ und R² jeweils Methylreste sind, Y² OH ist und Y³ ein Phenylrest ist.

26. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet , daß R¹ und R² jeweils Ethylreste sind, Y² OH ist und Y³ ein Phenylrest ist.

27. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet , daß R¹ Wasserstoff ist und R² ein 1,1-Dimethylethylrest ist, Y² OH ist und Y³ ein Phenylrest ist.

28. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet , daß R^ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder 2-Methylpiperidinring bilden.

29. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet , daß R^ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinring bilden, Y² OH ist und Y³ ein Phenylrest ist.

30. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet , daß R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidinring bilden, Y² OH ist und Y³ ein Phenylrest ist.

31. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet , daß R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2-Methyl-Piperidinring bilden, Y² OH ist und Y³ ein Phenylrest ist.

32. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , daß X

33. Verbindung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet , daß R^ und R² getrennt sind und jeweils Ethylreste sind, Y² OH ist und Y³ ein Phenylrest ist.

34. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine neuroprotektive Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

35. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine neuroprotektive Menge einer Verbindung nach Anspruch 16 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

- 10 -

36. Verbindung der Formel

(III)

worin R H, ein (C₁-Cg)-AlKyI-, (C₂-C₆)-Alkenyl- oder (C₂-C₆)-Alkinylrest ist;

X eine Phenyl-, Benzyl-, (C₁-C₃)-Alkoxy-, Phenoxygruppe oder eine dieser Gruppen ist, die am aromatischen Kohlenstoff substituiert ist mit

worin &rgr; 1 oder 2 ist;

R-*- und R² getrennt sind und jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkylreste bedeuten oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden oder einen dieser Ringe bilden, der mit (C₁-C₃)-Alkylresten substituiert ist;
Y und Y^- zusammengenommen sind und

sind; oder Y und Y¹ getrennt sind und Y Wasserstoff oder OH ist und

- 11 -

ist; oder Y Wasserstoff und Y¹

ist; &eegr; 0, 1, 2 oder 3 ist,

m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;

Q S oder CH=CH ist;

X¹ Wasserstoff, ein (C₁-C₃)-Alkyl-, (C₁-C₃)-Alkoxy-Halogenrest ist und

ZO, S, SO oder SO₂ ist.

37. Verbindung der Formel

(IV)

worin E

oder

ist, R H, ein (C₁-Cg)-AlKyI-, (C₂-C₆)-Alkenyl- oder (C₂-C₆)-Alkinylrest ist;

X eine Phenyl-, Benzyl-, (C₁-C₃)-Alkoxy-, Phenoxygruppe oder eine dieser Gruppen ist, die am aromatischen Kohlenstoff substituiert ist mit

- 12 -

^ N-(CH₂)_p-

worin &rgr; 1 oder 2 ist;

R¹ und R² getrennt sind und jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C₁-C₆ )-Alkylreste sind oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden oder einen dieser Ringe bilden, der mit (C₁-C₃)-Alkylresten substituiert ist;
Y² und Y³ zusammengenommen sind und

bilden; oder Y² und Y³ getrennt sind und Y² OH ist und Y³

ist; Y⁹

,1

- &Lgr;

Ii ^C

-(CH.

■=,-0-

ist; &eegr; O, 1, 2 oder 3 ist;

m O, 1, 2, 3 oder 4 ist;

Q S oder CH=CH ist und

X¹ Wasserstoff, ein (C₁-C₃)-Alkyl-, (C₁-C₃)-Alkoxy- oder Halogenrest ist.

-lass. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie erhalten wurde durch Reaktion einer Verbindung der Formel

P B

,N

XCOO
worin R H, ein (C₁-Cg)-AIkYl-, (C₂-C₆)-Alkenyl- oder (C₂-C₆)-Alkinylrest ist;

A und B, wenn sie zusammengenommen sind, Sauerstoff sind (unter Bildung einer Carbonylgruppe mit dem Kohlenstoffatom) ;

X eine Phenyl-, ein Benzyl-, (C₁-C₃)-Alkoxy-, Phenoxygruppe oder eine dieser Gruppen ist, die am aromatischen Kohlenstoff substituiert ist mit

worin &rgr; 1 oder 2 ist;

R¹ und r2 getrennt sind und jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C₁-Cg)-Alkylreste sind oder R^ und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden oder einen dieser Ringe bilden substituiert mit (C₁-C₃)-Alkylresten;
Y und Y¹ zusammengenommen sind und

::CH(CH₂)_n

bilden; oder Y und Y¹ getrennt sind und
Y Wasserstoff oder OH ist und

- 14 -

-(CH₂)

ist; oder Y Wasserstoff ist und

ist; &eegr; 0, 1, 2 oder 3 ist;

m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;

Q¹ S oder -CH=CH- ist;

X¹ Wasserstoff, ein (C₁-C₃)-Alkyl-, (C₁-C₃)-Alkoxy- oder Halogenrest ist und

ZO, S, SO oder SO₂ ist,

mit einem Überschuß eines Hydridreduktionsmittels in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei -78°C bis etwa 0°C etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden.

39. Verbindung nach Anspruch 16,
gekennzeichnet ,

dadurch daß sie erhalten wurde durch Reaktion einer Verbindung der Formel

worin E

Y² Y³

O*. Or

' oder \ J^

- 15 -

ist, R H, ein (C₁-Cg)-AlKyI-, (C₂-C₆)-Alkenyl- oder (C₂-C₆)-Alkinylrest ist;

A und B zusammengenominen sind und Sauerstoff sind (unter Bildung einer Carbonylgruppe mit dem Kohlenstoffatom);
X eine Phenyl-, Benzyl-, (C₁-C₃J-AIkOXy-, Phenoxygruppe oder eine dieser Gruppen ist, die am aromatischen Kohlenstoff substituiert ist mit

R¹

N-<CH₂)p-R²/

worin &rgr; 1 oder 2 ist;

rI und R² getrennt sind und jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C₁-Cg )-Alkylreste sind oder R^ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden oder einen dieser Ringe, der mit (C₁-C₃)-Alkylresten substituiert ist; Y² und Y³ zusammengenommen sind und

bilden; oder Y² und Y³ getrennt sind, wobei Y² OH ist und

- 16 -

-(CH₂)."

ist, no, 1, 2 oder 3 ist;

m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;

Q S oder CH=CH ist und

X¹ Wasserstoff, ein (C₁-C₃)-Alkyl-, (C₁-C₃J-AIkOXy- oder Halogenrest ist;

mit einem Überschuß eines Hydridreduktionsmittels in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei etwa -78°C bis etwa 0°C etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden.