DE9190155U1

DE9190155U1 - Chinazolinderivate zur Steigerung der Antitumoraktivität

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Publication number: DE9190155U1
Application number: DE9190155U
Authority: DE
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1990-11-06
Filing date: 1991-10-10
Publication date: 1993-10-07
Anticipated expiration: 2001-10-11
Also published as: AU644035B2; NZ240476A; CN1061411A; IL99906A0; WO1992007844A1; ES2074867T3; FI932032A; EP0556310B1; CA2095213A1; ZA918767B; AU9059291A; NO931635L; FI932032A0; DK0556310T3; MX9101913A; US5444062A; DE69111077D1; BR9107070A; NO931635D0; EP0556310A1

Description

PFIZERINC. - .³v .Mai; 1993

235 East 42nd Street PC 7881/AJDC

New York, N.Y- 10017 USA

Chinazolinderivate zur Steigerung der Antitumoraktivitat Hintergrund der Erfindung

Diese Erfindung betrifft 2,4-Diaminochinazoline und beschreibt deren Verwendung als Sensibilisatoren für Tumorzellen gegenüber Antikrebsmitteln.

Bei der Chemotherapie von Krebs wird die Wirksamkeit von Arzneimitteln gegen Krebs oft durch die Resistenz der Tumorzellen begrenzt. Einige Tumore wie die des Kolon, Pancreas, Niere und Leber sind im allgemeinen von sich aus resistent, und andere ansprechende Tumore entwickeln oft im Verlauf der Chemotherapie eine Resistenz. Das Phänomen der Resistenz gegen viele Arzneimittel (Multidrug Resistance (MDR)) wird durch die breite Resistenz der Tumorzellen gegenüber strukturmäßig nicht verwandten Azneimitteln charakterisiert. Die Arzneimittel, die das Ziel der Resistenz sind, schließen Adriamycin, Daunomycin, Vinblastin, Vincristin, Actinomycin D und Etoposid ein. Die Resistenz-Zellen sind oft mit einer Über-Expression des 0 MDRl-Gens verbunden. Dieses Genprodukt ist eine Familie von 140-220 kd Trans-Membran-Phosphoglycoproteinen (P-Glycoprotein), das als eine ATP-abhängige Ausstoßpumpe wirkt. Entsprechend ist postuliert worden, daß dieser Ausstoßmechanismus das intrazelluläre Level des Antikrebsmittels niedrig hält, wodurch es die Tumorzellen überleben läßt.

In den letzten Jahren sind verschiedene Substanzen wie Verapamil, Nifedipin und Diltiazem in in-vitro experimentellen Systemen verwendet worden, ohne das MDR-0 Phänomen umzukehren. Vor kurzem sind einige dieser Mittel

klinisch als MDR-Reversionsmittel getestet worden. Eine geringe Wirksamkeit wurde mit Verapamil oder Trifluorperazin beobachtet. Entsprechend besteht ein Bedarf an einem wirksamen MDR-Reversionsmittel. Die 2,4-Diaminochinazoline werden über bekannte Verfahren unter Verwendung von 2,4-Dichlorchinazolinen hergestellt [Postovskii und Goncharova. Zh. Obshch. Khim., 32, 3323 (1962]. Curd et al. (J. Chem. Soc., 1947, 775) beschreibt die Synthese von 2,4-Dichlor-chinazolinen aus dem entsprechenden 2,4(IH, 3H)Chinazolindion. Die Wellcome-Foundation beschreibt 2,4-Diaminochinazoline der allgemeinen Struktur D als antibakterielle Mittel [GB-Patent 806772 (1958)]. Hess [US 3,511,836 (1970)] patentierte Verbindungen der Strukturen E, F und G als Mittel gegen hohen Blutdruck. Wijbe [GB-Patent 1,390,014 (1975)] patentierte ein Verfahren für Verbindungen der Struktur H und diese Verbindungen werden als antibakterielle Mittel beansprucht. Lacefield [US-Patent 3,956,4 95 (1976)] beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel I als Antithrombosemittel. Crenshaw [US-Patent 4,098,788 (1978)] patentierte ein Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel J. Hess [Europäisches Patent 0.028,473 (1981)] beschreibt Chlor- und Alkoxy-substituierte 2,4-Diaminochinazoline der Formel

K. Ife et al. beschreibt Verbindungen der allgemeinen Struktur L als Inhibitoren der Magensäuresekretion [WO 89/0527 (1989)]. Verbindungen der Strukturen M und N wurden als Phosphodiesterase-Inhibitoren veröffentlicht [Miller, J. Med. Chem., 28, 12 (1985)]. Richter et al.

0 veröffentlichte Verbindungen der Struktur O als Inhibitoren der Dihydrofolat-Reduktase [J. Med. Chem., 17, 943 (1974)]. Auf der Suche

nach Verbindungen mit herbizider Aktivität berichtet Miki et al. die Synthese von 2,4-Dialkylamino-chinazolinen (P) (Chem. Pharm. Bull., 30, 2313 (1982)]. Von Arylazidoprazosin (Q) wurde gezeigt, daß es an das P-Glycoprotein bindet [Safa et al., Biochem. Biophvs. Res. Comm. 166, 259 (1990)].

NR₃R₄

&lgr; *

NH.

N^NR₁ R₉

R₄ NR₅R₆

NEt

NEt.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen die Formel

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, worin X und X¹ jeweils Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Jod, Brom, Nitro, Chlor, Fluor, Methylthio, Amino, Alkylamino mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Methylsulphinyl, Aminomethyl, (CH₃) ₂S⁺, Dialkylaminomethyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Morpholino, Thiomorpholino, Benzoylamino, substituiertes Benzoylamino, wobei der Substituent Azido, Methoxy, Methyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, Alkanoylamino mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, 4-Methyl-piperazino, Piperazino, Piperidino, Pyrrolidino, Dialkylamino mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist; X² Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet; X und X¹ zusammengenommen Ethylendioxy oder Methylendioxy bedeuten; R₁ Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl, wobei das Alkoxy ein bis drei Kohlenstoffatome besitzt und das Alkyl zwei bis drei Kohlenstoffatome besitzt, oder Benzodioxan-2-ylmethyl darstellt; R₂ Wasserstoff, Alkyl mit ein bis acht Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet; R₁ und R₂, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden

- 6 (a) einen Rest der Formel

worin Q Wasserstoff, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkanoylamino mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Brom, Jod, Chlor, Fluor, Nitro, Morpholino, Amino, Alkylamino mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder Dialkylamino mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen bedeutet, Q¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet, Q² Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet, Q¹ und Q² zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten, R Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet, m eine ganze Zahl von 0-2 ist, &rgr; eine ganze Zahl von 1-2 ist, R₅ Wasserstoff oder Dialkoxybenzyl ist, worin das Alkoxy ein bis drei Kohlenstoff atome besitzt, und R und R₅ zusammen Alkylen mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten,

(b) 1,2,3,4-Tetrahydro-beta-carbolin-2-yl oder

(c) Piperidino der Formel

worin R₆ bedeutet Pyridylmethoxy, Alkoxyalkylenoxy, wobei das Alkoxy ein bis drei Kohlenstoffatome und das Alkylen zwei bis drei Kohlenstoffatome besitzt, oder Benzoxazol-2 5 ylmethyl,

(d) Octahydroisoindol-2-yl oder

(e) Decahydroisochinol-2-yl;

R₃ bedeutet

(a) Cycloalkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen,

(b) Benzodioxan-2-ylmethyl

(c) Arylalkyl der Formel

<CH₂)_n-U-fl-

worin &eegr; eine ganze Zahl von 1 oder 0 ist, W O, S oder eine chemische Bindung bedeutet, A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet, Y Wasserstoff, Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Nitro, Dimethylamino oder Amino bedeutet, Y¹ Wasserstoff, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, Hydroxy oder Benzyloxy, Y² Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet, und Y und Y¹ zusammen genommen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten,

(d) Arylalkyl der Formel

CH-(O)_n-

worin R₇ Hydroxy, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstofatomen oder C₆H₅ (CH₂) _t0 bedeutet, &eegr; 1 bedeutet, t. eine ganze Zahl von 1 oder 0 ist, A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Q³ und Q⁴ jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein 0 bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet und Q³ und Q⁴ zusammengenommen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten,

(e) Pyridylalkyl, wobei das Alkyl ein bis vier Kohlenstoffatome besitzt,

(f) Alkoxyalkyl, wobei das Alkoxy ein bis drei Kohlenstoffatome besitzt und das Alkyl zwei bis drei Kohlenstoffatome besitzt,

(g) Indolylalkyl der Formel

worin A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, Q³ und Q⁴ jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q⁴ zusammen Ethylendioxy oder Methylendioxy bedeuten,
(h) Tetrahydronaphthalyl der Formel

worin A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen

bedeutet, Q³ und Q⁴ jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q⁴ zusammen Ethylendioxy oder Methylendioxy bedeuten,
(i) Arylalkanol der Formel

OH

/V-U-CH₂CHCH₂-

worin WO, S oder eine chemische Bindung bedeutet, und Q

Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet,

(j) 2,3-Dihydro-2-hydroxyinden-1-yl,
(k) Arylcycloalkyl der Formel
30

worin A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen

bedeutet, Q³ und Q⁴ jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q⁴ zusammen

Ethylendioxy oder Methylendioxy bedeuten, [I) Indenyl der Formel

-Q³

worin Q³ und Q⁴ jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q⁴ zusammen Ethylendioxy oder Methylendioxy bedeuten,

(m) Naphtyl oder
(n) l-Methylpyrrol-2-yl;

R₄ Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis acht

Kohlenstoffatomen bedeutet, und R₃ und R₄ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden

(a) ein Tetrahydroisochinolinyl der Formel 15

worin Q³ und Q⁴ jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q₃ und Q₄ zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten, (b) Piperidino der Formel

R₉^y

worin R₈ Benzyl, Alkoxyalkylenoxy, wobei das Alkoxy ein bis drei Kohlenstoffatome besitzt und das Alkylen zwei bis drei Kohlenstoffatome besitzt, oder Alkylsulfonamid der Formel

bedeutet

R₉

R₉SO₂N-

worin R₉ Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet, (c) 3-Methyl-3-phenylpiperidino oder

- 10 (d) Piperazino der Formel

R₁₀-N N-

worin R₁₀ Wasserstoff, Alkoxycarbonyl mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Acyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkoxycarbonyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, Furoyl, Benzoxazol-2-yl, Pyrimid-2-yl oder Benzodioxan-2-ylcarbonyl bedeutet; vorausgesetzt, daß:

wenn X und X¹ jeweils Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Brom, Jod, Amino, Alkylamino mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Methylthio, Dialkylamino mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor sind; X² Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist; R₂ Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist; R₃ ist

worin W eine chemische Bindung ist, &eegr; 1 ist und A Alkylen mit ein bis drei Kohlenstoffatomen ist, oder W eine chemische Bindung ist, &eegr; 0 ist und A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist; Y Wasserstoff, Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder Amino ist; Y¹ Wasserstoff, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor oder Hydroxy ist; Y² Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen ist, R₄ nicht Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen sein kann; und weiter vorausgesetzt, daß die Verbindung der Formel I nicht 4-(Diethylamino)-6,7-dimethoxy-2-[(2-phenylethyl)amino]-chinazolin oder 4-(Diethylamino)-6,7-dimethoxy-2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]chinazolin ist; und weiter noch

vorausgesetzt, daß, wenn X, X¹ und X² jeweils Wasserstoff sind; oder X und X¹ jeweils Wasserstoff sind und X² Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen ist; oder X und X² jeweils Wasserstoff sind und X¹ Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Iod, Brom, Chlor oder Fluor ist; R₁ Cycloalkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist; R₂ Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen ist; oder R₁ und R₂, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Octahydroisoindol-2-yl oder Decahydroisochinol-2-yl bilden; und R₃ Cycloalkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen ist; dann R₄ nicht Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen sein kann, oder R₃ und R₄, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, nicht Piperazin-1-yl bilden.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, worin X und X¹ jeweils Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeuten, X² Wasserstoff bedeutet, R₁ und R₂, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel

worin Q¹ Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet, R und R₅ jeweils Wasserstoff bedeuten, &rgr; 1 ist, m 0 ist, R₃ Arylalkyl der Formel ist:

worin Y und Y¹ jeweils Methoxy bedeuten, &eegr; 0 ist, W eine chemische Bindung ist, A Ethylen ist und R₄ Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen, worin X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q 5-Hydroxy ist, Q¹ 6-Hydroxy ist, Q² Wasserstoff ist, Y Wasserstoff ist, Y¹ 2-Methoxy ist und Y² 3-Methoxy ist, wo X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy, Q 6-Methoxy, Q¹ 7-Methoxy ist, Q² Wasserstoff ist, Y Wasserstoff ist, Y¹ 3-Methoxy ist und Y² 4-Methoxy, wo X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q 7-Methoxy ist, Q¹ 8-Methoxy ist, Q² Wasserstoff ist, Y Wasserstoff ist, Y¹ 2-Methoxy ist und Y² 3-Methoxy ist, wo X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q und Q² jeweils Wasserstoff bedeuten, Q¹ 6-Methoxy ist, Y Wasserstoff ist, Y¹ 3-Methoxy ist und Y² 4-Methoxy ist, wo X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q 5-Methoxy ist, Q¹ 6-Methoxy ist, Q² Wassserstoff ist, Y Wassserstoff ist, Y¹ 3-Methoxy ist und Y² 4-Methoxy ist, wo X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q 6-Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy ist, Q² Wasserstoff ist, Y 2-Brom ist, Y¹ 4-Methoxy ist und Y² 5-Methoxy ist, wo X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy, Q 6-Methoxy ist, Q¹ 8-Methoxy ist, Q² Wasserstoff ist, Y Wasserstoff ist, Y¹ 3-Methoxy ist, und 0 Y² 4-Methoxy ist, und wo X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q 7-Methoxy ist, Q¹ 8-Methoxy ist, Q² Wasserstoff ist, Y Wasserstoff ist, Y¹ 3-Methoxy ist und Y² 4-Methoxy ist.

Eine zweite Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind solche, worin X¹ und X² jeweils Wasserstoff sind, R₁ und R₂, 5 wenn zusammengenommen

mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel

worin Q und Q¹ jeweils Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten, Q² Wasserstoff ist, R und R₅ jeweils Wasserstoff sind, &rgr; 1 ist, m 0 ist, R₃ Arylalkyl der Formel bedeutet:

20

25 30 35

worin Y² Wasserstoff ist, &eegr; 0 ist, W eine chemische Bindung ist und A Ethylen ist und R₄ Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind Verbindungen, worin X 5-Methoxy ist, Q 6-Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy ist, Y 2-Chlor ist und Y¹ Wasserstoff ist, wo X 5-Chlor ist, Q 6-Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy ist, Y 2-Chlor ist, und Y¹ Wasserstoff ist, worin X 5-Methyl ist, Q 6-Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy ist, Y 3-Methoxy ist und Y¹ 4-Methoxy ist, und worin X 6-Dimethylamino ist, Q 6-Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy, Y 3-Methoxy ist und Y¹ 4-Methoxy ist.

Eine dritte Gruppe an bevorzugten Verbindungen sind solche, worin X und X¹ jeweils Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeuten, X²

- 14 -

Wasserstoff ist, R₁ und R₂, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel:

worin Q² Wasserstoff ist, R₅ Wasserstoff ist, &rgr; 1-2, R₃ Arylalkyl bedeutet mit der Formel

/>-<CH₂>_ft-U-A

worin Y und Y¹ jeweils Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten, Y² Wasserstoff ist, &eegr; 0 ist, W eine chemische Bindung ist, A Ethylen ist und R₄ Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind Verbindungen, worin X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q und Q¹ jeweils Wasserstoff sind, &rgr; 1 ist, R Methoxy ist, m 0 ist, Y 2-Methoxy ist und Y¹ 3-Methoxy ist, wo X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q und Q¹ jeweils Wasserstoff sind, &rgr; 2 ist, R Wasserstoff ist, m 1 ist, Y 3-Methoxy ist und Y¹ 0 4-Methoxy ist, und worin X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q 7-Amino ist, Q¹ Wasserstoff ist, R Wasserstoff ist, m 0 ist, &rgr; 1 ist, Y 3-Methoxy ist und Y¹ 4-Methoxy ist.

Eine vierte Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind solche, worin X und X¹ jeweils Alkoxy mit eins bis vier Kohlenstoffatomen bedeuten, R₁ und R₂, wenn

zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel

worin Q und Q¹ jeweils Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen sind, Q² Wasserstoff ist, R und R₅ jeweils Wasserstoff sind, &rgr; 1 ist, m 0 ist, R₃ Arylalkyl ist mit der Formel:

CH-(B)₁₁-

worin Q³ und Q⁴ jeweils Alkoxy mit eins bis drei Kohlenstoffatomen sind, R₇ Methoxy ist, &eegr; 1 ist, A Methylen ist und R₄ Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe ist die Verbindung, worin X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q 6-Fluor ist, R Methoxy ist, Q 2-Methoxy ist, und Q⁴ 3-Methoxy ist.
0 Eine fünfte Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind solche, worin X¹ Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, X² Wassserstoff ist, R₁ und

R₂, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel:

15

ro

10

worin Q und Q¹ jeweils Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen sind, Q² Wasserstoff ist, &rgr; 1 ist, m 0 ist, R₃ Arylalkyl mit der Formel ist:

worin Y² Wasserstoff ist, &eegr; 0 ist, W eine chemische Bindung ist, A Ethylen ist und R₄ Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe ist die Verbindung, worin X 6-Chlor ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q 6-Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy ist, R und R₅ jeweils Wasserstoff sind, Y 3-Methoxy ist und Y¹ 4-Methoxy ist.

Die vorliegende Beschreibung beschreibt auch ein Verfahren, ein P-Glycoprotein bei einem Säugetier, das einer solchen Behandlung bedarf, zu inhibieren, das das Verabreichen einer P-Glycoprotein-inhibierenden Menge einer 0 Verbindung der Formel I an dieses Säugetier umfaßt.

Bevorzugt ist das Verfahren, wobei das Säugetier ein Mensch ist, der an Krebs leidet, und wo die Verbindung vor, mit oder nach der Verabreichung einer gegen Krebs wirksamen Menge eines chemotherapeutischen Mittels an den Menschen verabreicht wird.

Auch eingeschlossen ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung an ein Säugetier, die eine P-Glycoprotein inhibierende Menge einer Verbindung der Formel I, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls eine gegen Krebs wirksame Menge eines chemotherapeutischen Mittels umfaßt.

Wie oben angegeben bilden die Verbindungen der Formel I pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Diese pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze beinhalten, ohne jedoch darauf eingeschränkt zu sein, solche mit HCl, HBr, HNO₃, H₂SO₄, H₃PO₄, CH₃SO₃H, E-CH₃C₆H₄SO₃H, CH₃CO₂H, Gluconsäure, Weinsäure, Maleinsäure und Bernsteinsäure. Für den Fall solcher Verbindungen der Formel I, die einen weiteren basischen Stickstoff enthalten, wird es natürlich möglich sein, die Säureadditionssalze (e.g. das Dihydrochlorid) genauso wie das übliche Monosäureadditionssalz zu bilden.

Wie vom Fachmann zu erkennen besitzen Verbindungen der Formel I die Möglichkeit, asymmetrische Kohlenstoffatome zu enthalten. Alle diese potentiellen Isomere liegen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Verbindung.

Die Ausdrücke "Alkyl" und "Alkylen" sollen sowohl geradkettige als auch verzweigte Reste einschließen.

Genaue Beschreibung der Erfindung

Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch die Reaktion eines 2,4-Dichlorchinazolins mit einem Äquivalent eines geeigneten Amins, R₁R₂NH, gefolgt
von der Reaktion des Produktes, einem 2-Chlor-4-aminochinazolinderivat, mit einem zweiten Äquivalent eines geeigneten Amins R₃R₄NH.

In einer genaueren Beschreibung des Verfahrens werden ein Moläquivalent eines gegebenenfalls substituieren 2,4-Dichlorchinazolins und ein Moläquivalent eines tertiären

Amin-Säurefängers wie Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Diethylisopropylamin und ein Moläquivalent eines Amins
R₁R₂NH in einem wasserfreien Lösungsmittel wie Dimethylacetamid, Dioxan oder N-Methyl-2-pyrrolidon vereinigt und über einen Zeitraum von 1 bis 48 Stunden bei O⁰C bis etwa 25⁰C gehalten.

Die Reaktionsmischung kann filtriert werden und das
Filtrat zur Trocknung im Vacuum konzentriert werden, oder die Reaktionsmischung kann in Wasser gequencht werden und das Zwischenprodukt entweder filtriert oder mit einem

wasserunlöslichen Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder
Ethylacetat extrahiert werden. Die Entfernung des Extraktionslösungmittels liefert das gewünschte Produkt. Häufig kann der Rückstand durch Titration mit einem organischen

Lösungsmittel zum Kristallisieren gebracht werden und durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie weiter
gereinigt werden.

Der zweite Schritt der Folge, der zu den Produkten der vorliegenden Erfindung führt, besteht aus der Kombination eines Moläquivalents des geeigneten 2-Chlor-4-aminochinazolins mit entweder zwei molaren Äquivalenten

eines Amins R₃R₄NH oder einem Äquivalent des Amins und einem Äquivalent eines tertiären Amins-Säurefängers wie oben beschrieben in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Ethoxyethoxyethanol, Butanol, Amylalkohol oder Cyclohexanol für einen Zeitraum von 5 Minuten bis zu einigen Stunden bei Reaktionstemperaturen von 100 bis 200⁰C.

Die Reaktionsmischung kann auf Raumtemperatur gekühlt werden und mit einer IN Lösung einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoffsäure behandelt werden, wobei man einen Niederschlag des gewünschten Produkts als Hydrochloridsalz erhält. Andere Säuren würden die entsprechenden Säureadditionssalze ergeben. In den Fällen, wo das Säureadditionssalz nicht ausfällt, kann das freie Basenprodukt dadurch isoliert werden, daß man das Rohmaterial auf Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsmittels wie Chloroform, Ethylacetat, Diethylether, Methanol, Methylenchlorid, Ethanol oder Mischungen davon chromatograhiert und dann in das Säureadditionssalzprodukt umwandelt. Die Produkte werden durch Entfernung der Elutionslösungsmittel im Vacuum isoliert. Die Reinigung des Produkts kann durch Umkristallisation durchgeführt werden.

Die Bildung der freien Base aus dem Säureadditionssalz kann leicht durchgeführt werden durch Behandeln einer wässrigen Lösung oder Suspension des Salzes mit wenigstens einem Äquivalent einer organischen oder anorganischen Base, gefolgt von der Extraktion des freien Basenproduktes mit einem wasserunlöslichen Lösungsmittel wie Ethylacetat oder Methylenchlorid. Die Entfernung des Lösungsmittels ergibt die gewünschte Base.

Verbindungen der Formel I sind Inhibitoren der Funktionen des P-Glycoproteins, besonders des menschlichen MDR 1 Proteins oder des verwandten P-Glycoproteins und Membran-assoziierten Proteinen, die beteiligt sind bei dem

Transport von Xenobiotica oder Proteinen durch Membranen, e.g. Zellmembranen von eukariotischem oder proeukariotischem Ursprung, e.g. PMFDR, jedoch sind sie nicht ausschließlich oder eingeschränkt auf diese Beispiele. Verbindungen, die in der allgemeinen Formel I eingeschlossen sind, sind verwendbar in Kombinationschemotherapie von Krebs, Malaria, viralen Infektionen wie AIDS, bei der Therapie von einem septischen Schocksyndrom oder von Entzündungen und können bei der Steigerung der Gewebepenetration von Arzneimitteln verwendet werden, wo die Penetration dieser Xenobiotica aufgrund der Gegenwart von P-Glycoprotein oder P-Glycoprotein-verwandten, funktionellen Proteinen eingeschränkt ist. Verbindungen der Formel I steigern die Aktivität/Wirksamkeit von Adriamycin, Daunomycin, Etoposid, Epipodophyllotoxin-Congoneren, Actinomycin D, Emetin, Vincristin, Vinblastin, Chlorochin, Antracyclin-Antibiotika und von Arzneimitteln, die strukturell und funktionell mit den oben erwähnten Beispielen verwandt sind, besonders, wenn die Aktivität dieser Arzneimittel sich durch die Gegenwart und Funktion des P-Glycoproteins, e.g. menschlichen MDR 1 Protein oder P-Glycoprotein-verwandten Proteinen eingeschränkt gezeigt hat.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als Potentiatoren von chemotherapeutischen Mitteln durch Verwendung eines "Cellular Drug Retention Assay" bewertet worden. Dieser Assay wurde entworfen, um die Wirkung von Verbindungen auf die zelluläre Retention von radiomarkierten Arzneimitteln zu untersuchen. In diesem Fall wird die 14C-Adriamycin-Retention von menschlichen Krebszellen, die gegen viele Arzneimittel resistent sind, KBVl, gemessen.

KBVl-Zellen werden üblicherweise in einem Zellkultur-Medium als Monoschichten in DMEM-Medium mit hohem Glucoseanteil gezüchtet, das

Vinblastin 10% hitzeinaktiviertes Kalbsserum enthält, und das zusätzlich mit Glutamin, Pen-Strep und Garamycin versorgt war.

Das Assay-Protokoll (unten beschrieben) sollte mit geringen Abweichungen auf eine breite Anzahl von Zellstämmen, die in Gewebekultur gezüchtet werden, anwendbar sein.

Assay-Protokoll:

(1) Man impfe unterteilte, mit 6 Vertiefungen versehene Gewebekulturplatten mit 1.2 &khgr; 10⁶ Zellen pro 2 ml pro Vertiefung in Abwesenheit von Vinblastin;

(2) Man inkubiere 24 Stunden bei 37° in einem befeuchteten Inkubator (5% CO2);

(3) Man sauge das verbrauchte Medium ab und

überschichte die Monoschichten mit 2 ml/Vertiefung an frischem Medium, das eine Konzentration von 2 &mgr;&Mgr; an Adriamycin (2 &mgr;&Mgr; nicht markiertes Adriamycin + 20.000 cpm von 14C-Adr) und das Testmittel bei Konzentrationen, die von 0 bis 100 &mgr;&pgr;&igr; variieren, enthält;

(4) Nach der Inkubation über 3 Stunden bei 37° in einem befeuchteten Inkubator entferne man das Medium und wasche die Monoschichten zweimal mit 2 ml eiskalter, gepufferter Kochsalzlösung;

(5) Man löse die Monoschichten mit 0.5 ml von Trypsin/EDTA, man sammle die losgelösten Zellen und übertrage sie in eine Scintillationsampulle, man spüle die Vertiefungen einmal mit 0.5 ml gepufferter Kochsalzlösung und füge diese in die gleichen, die Zellen enthaltenden Ampullen;

(6) Man füge 5 ml Beckman-Ready-Safe-Scintillationsflüssigkcit zu der Ampulle hinzu, man schüttele gut um und bestimme die Radioaktivität pro Probe unter Verwendung eines Scintillationszählers (10 Minuten pro Probe);

(7) Für die Hintergrundkontrolle: man präincubiere Monoschichten bei 4° für 15 Minuten, dann entferne man das

Medium und füge frisches, eiskaltes Medium, das ADR (siehe Stufe 3) enhält, hinzu. Nach der Inkubation für 3 Stunden bei 4° entferne man das Medium und wasche die Monoschichten zweimal mit 2 ml eiskalter, gepufferter Kochsalzlösung, dann verfahre man wie in Schritt 5;

(8) Die Ergebnisse werden ausgedrückt als T/C und die ED3x-Werte sind wie folgt definiert:

T/C = pMol ADR pro 10⁶ Zellen behandelt mit Testmittel/
pMol ADR pro 10⁶ unbehandelte Zellen

ED3x = Konzentrationen des Testmittels, das einen dreifachen Anstieg bei der zellulären Akkumulation von radiomarkiertem ADR ergibt, i.e. T/C = 3.
15

Berechnungen:

Spezifische cpm = [Proben cpm - Hintergrund cpm] Spezifische Aktivität = [cpm/Gesamtkonz. an ADR] pMol ADR = [spezifische cpm/spezifische Aktivität] pMol ADR pro 10⁶ Zellen = [ (pMol ADR pro Vertiefung/Anzahl an Zellen pro Vertiefung) &khgr; &Igr;&Ogr;⁶ Zellen] Wie oben erwähnt sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren Salze verwendbar, die Antikrebswirkungen von chemotherapeutischen Mitteln zu steigern. Solche Mittel können Adriamycin, Daunomycin, Aclacinomycin A, Actinomycin C, Actinomycin D, Mithramycin, Toyomycin, Vinblastin, Maytansin, Bruceantin, Homoharintonin, Anguindin, Neocarcinostatin, Mitomycin C und Anthramycin einschließen.
0 Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zusammen mit, 24 Stunden vor oder bis zu 72 Stunden nach der Verabreichung der chemotherapeutischen

Mittel verabreicht werden. Bei Verabreichung mit diesem Mitteln, können sie entweder getrennt oder zusammen in der gleichen Formulierung verabreicht werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ob sie nun allein oder in Kombination mit einem Antikrebsmittel genommen werden, werden im allgemeinen in der Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die wenigstens eine der Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ein chemotherapeutisches Mittel zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Solche Zusammensetzungen werden im allgemeinen auf herkömmliche Weise formuliert, wobei feste oder flüssige Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel wie es der Art der gewünschten Verabreichung angemessen ist, verwendet werden: für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, harten oder weichen Gelatinkapseln, Suspensionen, Granula, Pulver u.s.w., und für die parenterale Verabreichung in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen usw..

Für die Verwendung bei der Potentierung bei Antikrebsmitteln bei einem Säugetier einschließlich des Menschen wird eine Verbindung der Formel I in einer Menge von etwa 0.5-100 mg/kg/Tag in einzelnen oder unterteilten Dosen verabreicht. Ein bevorzugter Dosisbereich beträgt 2-50 mg/kg/Tag, obgleich in besonderen Fällen unter Überwachung des behandelnden Arztes Dosierungen außerhalb des breiteren Bereichs benötigt werden können. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist im allgemeinen oral, jedoch kann die parenterale Verabreichung (e.g. intramuskulär, intravenös, 0 intradermal) in besonderen Fällen bevorzugt sein, e.g., wo die orale Absorption durch Krankheit erschwert wird, oder wo der Patient nicht in der Lage ist, zu schlucken.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht, ist jedoch nicht auf die Einzelheiten oder den Umfang davon eingeschränkt.

Beispiel 1

2-(N-Methyl-3,4-dimethoxyphenethylamino)-A-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinol-2-yl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid (I: X = 6-CH₃O; X¹ - 7-CH₃O; X² = H; R₁R₂N = 6,7-(CH₃O) ₂-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl; R₃ = 3,4 (CH₃O) ₂phenethyl; und R₄ = CH₃)

A. 2-Chlor-4-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinol-2-yl)-6,7-dimethoxychinazolin Zu 26.59 g 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin und 20.39 g Triethylamin in 250 ml warmen Dimethylacetamid wurden 23.1 g 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin in 300 ml trockenem Dimethylacetamid gegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter Feuchtigkeitsausschluß für Std. gerührt. Der Niederschlag wurde abfilitriert und das Filtrat unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das übriggebliebene Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, 40.6 g, Fp. 183-186°C.

B. 2-(N-Methyl-3,4-dimethoxyphenethylamino)-4(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinol-2-yl)-6,7-dimethoxy- chinazolinhydrochlorid

Eine Mischung von 840 mg des Produktes aus Beispiel IA and 1.2 8 g N-Methyl-3,4-dimethoxyphenethylamin in 1 ml Ethoxyethoxyethanol wurde unter einer inerten Atmosphäre für eine Stunde bei 150°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch eine Säule gepackt mit 30 g Kieselgel unter 2.5 Atmosphärendruck Stickstoff mit 500ml Chloroform gegeben. Das Produkt wurde mit 2% (V:V) Methanol in Chloroform eluiert. Die Fraktion mit dem

Produkt (Rf 0.47 10% Methanol in Chloroform auf Kieselgel) wurde in vacuo konzentriert und der rohe Rückstand wurde aus IN Chlorwasserstoffsäure in Methanol/Wasser (1:1, V:V) umkristallisiert, 271 mg, Fp. 190-192*C, M* = 575.40.

Beispiele 2-71

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 und der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen als Hydrochloridsalze hergestellt, soweit nichts anderes angegeben:

10 15 20

Q Q

_N^N-A-W-(CH₂)_nV

25

Beispiel 2: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W= (-) ; &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O and Y² = H; Fp. 194-195"C, M⁺ 560.20.

Beispiel 3: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q, Q¹, Q² = H; A = -(CHj₂-; W= (-); &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; and Y² = H; Fp. 185-186°C, M" 5 0 0.30.

Beispiel 4: X = 6-C₂H₅O; X¹ = 7-C₂H₅O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W= (-) ; &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = H; Fp. 121-122'C, M⁺ 588.30.
Beispiel 5: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O, X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W= (-); &eegr; = 0; Y, Y¹ und Y² = H; Fp. 219-226'C, M⁺ 500.20.

Beispiel 6: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q, Q¹, Q² = H; A = -(CH₂J₂ -; W = (-) ; &eegr; = 0; Y, Y¹ und Y² = H; Fp. 199-201'C, M⁺ 440.20.

Beispiel 7: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q, Q¹ Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W= (-); &eegr; = 0; Y = 2-CH₃O; Y¹ und Y² = H; Fp. 140-142'C, M⁺ 471.00. Beispiel 8: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² - H; A = -(CH₂J₂-; W= (-) ; &eegr; = 0; Y = 2-CH₃O; Y¹ und Y² = H; Fp. 232.5-234'C, M 531.00.

Beispiel 9: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -CH₂CH(CH₃)-; W = 0; &eegr; = 1; Y, Y¹ und Y² = H; Fp. 105-107'C, M⁺ 545.00.

Beispiel 10: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂- ; W = 0; &eegr; = 0; Y = 2-1; Y¹ = 4-1; und Y² = 6-1; Fp. 175-180'C, M⁺ 894.90.

Beispiel 11: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W= (-) ; &eegr; = 0; Y = 4-CH₃O; Y¹ und Y² = H; Fp. 113-115.5*C, M⁺ 531.00.

Beispiel 12 : X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q, Q¹, Q² = H; A = -(CR₂J₂-; W= (-), &eegr; = 0;

Y = 4-CH₃O; Y¹ und Y² = H; Fp. 204-205*C; M⁺ 471.00 Beispiel 13 : X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W= (-) ; &eegr; = 0; Y = 2-Cl; Y¹ und Y² = H; Fp. 130-132.5'C, M⁺ 535.00.

Beispiel 14: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W= (-); &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = 5-CH₃O; Fp. 217-218'C, M⁺ 591.10.

Beispiel 15: X, X¹, X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W= (-); &eegr; = 0;

Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = H; Fp. 108-109.5'C (freie Base), M⁺ 501.3

Beispiel 16: X, X¹ , X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q, Q¹, Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W = (- J ; &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = H; Fp. 123.5-124.5 *C (freie Base), M⁺ 441.20.
Beispiel 17: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W = S; &eegr; = 1; Y, Y¹ und Y² = H; Fp. 112-114"C, M⁺ 533.2.

Beispiel 18 : X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂- ; W= (-) ; &eegr; = 0; Y = 4-NO₂; Y¹ und Y² = H; Fp. 210-213"C, M⁺ 546.3.

= 29 =

Beispiel 19: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH 0; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = - (CH₂) ₂-; W= (-); &eegr; = 0; Y = 2-CH₃O; Y¹ = 3-CH₃O; und Y² = H; Fp. 108-lll'C, M⁺ 561.00.
Beispiel 20: X = 6-CH₃O: X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CHj)₂-; W= (-); &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 5-CH₃O; und Y² = H; Fp. 234-235'C, M⁺ 561.40.

Beispiel 21: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O, Q² = H; A = - (CH₂) ₂-; W = (-) ; &eegr; = 0; Y = 4-C1; und Y¹ und Y² = H; Fp. 111-113'C, M⁺ 535.30.

Beispiel 22: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W= (-); &eegr; = 0; Y = 2-CH₃O; Y¹ = 5-CH₃O; und Y² = H; Fp. 201-203'C, M⁺ 561.40.

Beispiel 23 : X = 6-CH₃O; X¹ - 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H, A = -(CHj)₂-; W = (-); &eegr; ; 0; Y = 4-CH₃; und Y¹ und Y² = H; Fp. 230-323°C, M⁺ 515.4.

Beispiel 24: X = 6-CH₃O; X¹ ; 7-CH₃O; X² = 8-CH₃O; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W= (-); &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = H; Fp. 180-182'C; M⁺ 591.10. Beispiel 25: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = - (CH₂) ₂-; W= (-) ; &eegr; = 0; Y = 4-C₂H₅O; Y¹ und Y² = H; Fp. 105-210"C, M⁺ 545.00.

Beispiel 26 : X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = - (CH₂) ₂-; W= (-) ; &eegr; = 0; Y = 3-CH₃OO; Y¹ und Y² - H; Fp. 109-111'C, M⁺ 531.00.
Beispiel 27: X = 6-CH₃O: X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂),-; W= (-); &eegr; = 0; Y = 2-Br; Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = 5-CH₃O; Fp. 176-179*C, M⁺ 641.10.

Beispiel 28: X, X¹ , X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; R, R₄, R₅ = H; A = -(CH₂J₂-; W= (-); &eegr; = 0; Y = 2 - CH₃O; Y¹ = 3 - CH₃O; und Y² = H; Fp. 208-209*C, M⁺ 501.10.

Beispiel 29: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W= (-); &eegr; = 0; Y = 3-Cl; Y¹ = 4-Cl; und Y² = H; Fp. 135-138'C, M⁺ 569.30.

Beispiel 30: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄ = H; R₅ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃CH₂-; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂),-; W= (-); &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = H; Fp. 156-159*C, M* 711.40

Beispiel 31: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = - (CH₂) ₂-; W = O; &eegr; = 0; Y= 2-Cl; Y¹ und Y² = H; Fp. 126.5-128°C, M⁺ 535.00.

Beispiel 32: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W = 0; &eegr; = 0; Y = 4-Cl; Y¹ und Y² = H; Fp. 218-219'C, M⁺ 535.00.

Beispiel 33: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W = 0; &eegr; = 0; Y = 4-Cl; Y¹ und Y² = H; Fp. 120-122'C, M⁺ 551.30.
Beispiel 34 : X = 6-CH₃O X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄,

R₅ = H, Q = 6-CH₃O, Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = - (CH₂) ₂-; W= (-) ; &eegr; = 0, Y + Y¹ = 3,4-0-CH₂-O -; und Y² = H; Fp.

231.5-233'C, M⁺ 545.30.

Beispiel 35: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W = 0; &eegr; = 0; Y = 4-CH₃O; Y¹ und Y² = H;

Fp. 115-119'C, M⁺ 547.30.

Beispiel 36: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A= -(CH₂J₂-W= (-); &eegr; = 0; Y = 2-CH₃O; Y¹ = 3-CH₃O; und

Y² = 4-CH₃O; Fp. 176.5-178.5'C, M⁺ 577.40.

Beispiel 37: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W= (-) ; &eegr; = 0; Y = 4-OH; Y¹ = 3-C₂H₅O; und Y² = H;
138-142*C, M" 561.30.

Beispiel 38: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² - H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W = (-); &eegr; = 0; Y = 4-OH; Y¹ = 3-CH₃O; und Y² = H; Fp. 232-235'C, M⁺ 547.30.
Beispiel 39: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄,

R₅ = H; Q, Q¹, Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W = (-); &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ und Y² = H; Fp. 125 . 5-141.4 * C,

M⁺ 471.20.

Beispiel 40: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = - (CH₂) ₂- ;

Y = 3-C₆H₅CH₂O; Y¹ = 4-C₆H₅CH₂O; und Y² = H; W= (-) ; &eegr;, = 0; Fp. 204-206*C, M⁺ 713.60.

Beispiel 41: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q, Q¹, Q² = H; A = -(CH₂J₂- ; W = (-); &eegr; = 0

Y = 2-CH₃O; Y¹ = 3-CH₃O; und Y² = H; Fp. 189.5-191.5"C, M⁺ 501.30.

Beispiel 42: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 7-CH₃O; Q¹ = 8-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W= (-); &eegr; = O; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = H; Fp. 195-196'C, M⁺ 561.30.

Beispiel 43: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W= (-); &eegr; = O; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = H; Fp. 189-191'C, M⁺ 515.30.

Beispiel 44 : X = 6-CH₃O; X¹, X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W = (-); &eegr; = 0; Y = 2-CH₃O, Y¹ = 3-CH₃O; und Y² = H; Fp. 212-215'C, M⁺ 531.00.

Beispiel 45: X = 6-CH₃O; X¹ , X² = H; R, R₄, R₅ = H;

Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = - ( CH₂J₂-; W= (-) ; &eegr; = 0; Y = 2-Cl; Y¹ und Y² = H; Fp. 221-223"C, M⁺ 505.20.
Beispiel 46: X = 6-CH₃O; X¹ , X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W= (-) ; &eegr; = O; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = -H; Fp. 206-208°C, M⁺ 531.20.

Beispiel 47: X= 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -CH(CH₃)CH₂CH₂-; W= (-); &eegr; = 0; Y, Y¹ , Y² = H; Fp. 198-200'C, M⁺ 529.00.
Beispiel 48: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -CH₂-; W= (-) ; &eegr; = 0; Y = 4-CH₃O; Y¹ und Y² = H; Fp. 155-156*C, M⁺

Beispiel 49: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -CH₂ - ; W= (-); &eegr; = 0, Y, Y¹, Y² = H; Fp. 169-171'C; M⁺ 487.00.

Beispiel 50: X = 6-F; X¹ = 7-F; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = - (CH₂) ₂-; W = (-); &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O, Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = H; Fp. 112-114'C, M⁺ 537.3.

Beispiel 51: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = - (CH₂) ₂-; W= (-); &eegr; = 0; Y = 4-F; Y¹ und Y² = H; Fp. 225-227°C, M⁺ 519.30

Beispiel 52: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₅ = H; R₄ = C₂H₅; Q = 6-CH₃; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -CH₂-; W= (-) ; &eegr; = O; Y = 4-C₂H₅O; Y¹ und Y² = H; Fp. 201-203°C, M⁺ 545.40.
Beispiel 53: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₅ = H; R₄ = C₂H₅; Q, Q¹, Q² = H; A = -CH₂-; W = (-); &eegr; = 0; Y = 4-C₂H₅O-; Y¹ und Y² = H; Fp. 167-168 "C, M" 485.30.

Beispiel 54: X = 6-CH₃O; X¹ - 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H;; Q = 6-CH₃O, Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W= (-) ; &eegr; = 0; Y = 4-OH; Y¹ und Y² = H; Fp. 151-153'C, M⁺ 517.30.
Beispiel 55: X = 6-CH₃O; X¹ - 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-NO₂; Q¹, Q² = H; A = -(CH₂J₂ ; W = (-); &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = H; Fp. 212-214'C, M⁺ 546.30.

Beispiel 56: X, X¹ = H; X² = 8-CH₃O; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W = (-); &eegr; = 0; Y = 2-CH₃O; Y¹ = 3-CH₃O; und Y² = H; Fp. 90-92'C (freie Base), M⁺ 531.30.

Beispiel 57: X = 6-CH₃; X¹, X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W = (-); &eegr; = O; Y = 2-Cl; Y¹ und Y² = H; Fp. 212-214'C, M⁺ 489.00

Beispiel 58: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹, Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W = (-); &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O: Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = H; Fp. 16O-162°C, M⁺ 531.00.

Beispiel 59: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 5-CH₃O; Q¹, Q²= H; A = (CH₂J₂- ; &eegr; = 0; Y= 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = H; Fp. 197-198.5'C, M 531.00. Beispiel 60: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 8-CH₃O, Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W= (-) ; &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = H; Fp. 146-149'C, M⁺ 561.30.

Beispiel 61: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 7-Cl; Q¹, Q² = H; A =- (CH₂) ₂ ; W = (-); &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = H; Fp. 190-193*C, M⁺ 535.00.
Beispiel 62: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O: X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 5-CH₃O; Q¹ , Q² = H; A = - (CH₂) ₂- ; W = (-); &eegr; = 0; Y = 2-CH₃O; Y¹ = 3-CH₃O; und Y² = H; Fp. 199-200*C, M⁺ 531.00.

Beispiel 63 : X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 5-CH₃O; Q , Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W = (-); &eegr; = 0; Y = 2-Cl; Y¹ and Y² = H; Fp. 210-211'C, M⁺ 505.30.

Beispiel 64 : X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O, X² = H; R = C₂H₅O; R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = 8-CH₃O; A = -(CH₂J₂-; W= (-); &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = H; Fp. 138-140 'C, M* 635.00.

Beispiel 65: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R = CH₃O; R₄, R₅ = H; Q = 7-CH₃O; Q¹ = 8-CH₃O; Q² = H, A = -(CH₂J₂-; W= (-); &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = H; Fp. 178-180'C, M⁺ 591.50.

Beispiel 66: X = 6-C_H3O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R = C₂H₅O-; R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ , Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W= (-); &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = H; Fp. 86-88°C, M⁺ 575.40. Beispiel 67: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X = H; R = C₂H₅O-; R₄, R₅ = H; Q = 7-CH₃O; Q¹ = 8-CH₃O; Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W= (-); &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = H; Fp. 168-169'C, M⁺ 605.40.

Beispiel 68 : X = H; X¹ = 7-CH₃O; X² = 8-CH₃O; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = - (CH₂) ₂-; W= (-); &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = H; Fp. 138-140'C, M⁺ 561.40.
Beispiel 69: X = 6-CH₃O: X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = 8-CH₃O; A = -(CH₂J₂-; W= (-); &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; and Y² = H; Fp. 157-158*C, M⁺ 591.30.

Beispiel 70 : X = H; X¹ = 7-CH₃O; X² = 8-CH₃O; R, R₄, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; A = - (CH₂) ₂-; W= (-); &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-CH₃O; und Y² = H; Fp. 147.5-151'C, M⁺ 561.40.

Beispiel 71 : X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₄, R₅ = H; Q, Q¹ , Q² = H; A = -(CH₂J₂-; W = (-); &eegr; = 0; Y = 3-CH₃O; Y¹ = 4-OH; und Y² = H; Fp. 169-171.5'C, M⁺ 487.20.

Beispiele 72-106

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 und der benötigten Reagenzien wurden die folgenden Verbindungen als deren Hydrochloridsalze hergestellt, soweit nichts anderes angegeben ist.

R.

Beispiel 72: X= 6-CH₃O; X Q² = H; = 7-CH,O; &KHgr;² = H; Q, Q¹.

^R3^NR4

Fp. 181-182'C M⁺ 452.20

Beispiel Q² = H; 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q, Q ,

R₃NR₄

" ^XXI CHCH₂CH₂NH-'2 Fp. 224-225'C M⁺ 531.20

Beispiel 74: X Q = 6-CH₃O; Q¹ = 6-CH O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H;

7-CH₃O; Q = H;

R₃NR₄ =

_v . . . CHCH-CH-NH-&Lgr; /// 2

Fp. 226-229'c: M⁺ 531.20

Beispiel 75: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X = H; Q = 6-CH₇O; Q¹ = 7-CH 0; Q² = H;

R₃NR₄ =

Beispiel 76: Q² = H;

&khgr; = 6-CH₃O; X' Fp. 181-183'C M⁺ 572.30

7-CH₃O; X² = H; Q, Q ,

R₃NR₄ =

Fp. 154-156*C M⁺ 512.10

Beispiel 77: X = 6-CH₃O; = 7-CH₃O; X

= 6-CH₃O; Q

7-CH₃O; Q=H;

R₃NR₄ =

Fp. 145.5-148'C M⁺ 527.00

Beispiel 7b: X

Q = 6-CH₃O; Q

6-CH,O; X 7-CH₃O; Q' 7-CH₃CH₂CH₂O; X = H;

= H;

CH₂NH Fp. 170-171'C M⁺ 573.20

Beispiel 79: X Q = 6-CH₃O; Q¹

6-C₂H₅O; X¹ 7-CH₃O; Q² = 7-C₂H₅O; X = H;

R₃NR₄ =

CH₂NH Fp.. 196-200⁰C M⁺ 573.20

Beispiel 80: ^x Q = 6-CH₃O; Q¹

6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² 7-CH₃O; Q² = H;

R₃NR₄ =

Fp. 233-235'C M⁺ 540.00

Beispiel 81: X Q = 6-CH₃O; Q¹

6-CH₃O; X 7-CH₃O; Q

7-CH₃O; X² = H;

= H;

I₃NR₄ =

Fp. 133-135.5*C M⁺ 555.00

20 Beispiel 82: X Q = 6-CH₃O; Q¹

6-CH₀O; X 7-CH₃O; Q'

7-CH₃O; X = H;

= H;

R₃NR₄ =

CH₃O Fp. 225-227'C M⁺ 570.20

Beispiel 83: Q = 6-CH₃O; Q =

= 6-CH₁O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H;

7-CH₃O; Q

R₃NR₄ =

CH₃O

CH₂NH

Fp. 200-221°C (dec) M⁺ 571.00

Beispiel 84: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X = H; Q = 6-CH-O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H;

R₃NR₄ =

(CH₂)₂NH

Fp. 186.5-188'C (freie Base)

M⁺ 502.20

Beispiel 85 :

: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H;

p

= 6-CH^O; Q¹ = 7-CH₃O;. Q² = H;

R₃NR₄ =

CH-NH Fp. 202.5-204.5'C

M"¹" 513.20

Beispiel 86: _&Lgr;2 _ &ldquor;.

\ &khgr;² = _&EEgr;; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-

R₃NR₄ =

CH.NH 2 Fp. 158-159⁰C (freie Base)

M⁺ 484.53

Beispiel 87: X Q = 6-CH₃O; Q¹ = 6-CH₀O; X¹ = 7-CH-O; X² = 8-CH₃O;

*3^Wf "₂ ' ' ³ 7-CH₃O; Q = H;

R₃NR₄ =

CH₂NH Fp. 214-217'C M⁺ 574.3

Beispiel 88 Q² = H;

: X, X¹, X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O;

R₃NR₄ =

Fp

148-150'C (freie Base)

M⁺ 512.2

₂₅ Beispiel 89: X- 6-CH₃O₁ X* - 7-CH₃O; X² - H;

Q = 6-CH₃O;

= 7-CH₃O; Q = H;

R₃NR₄ =

CH₃O

Fp. 163-167'C M⁺ 587.30

Beispiel 90: X = 6-CH₃O;

= 6-CH,O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H;

= 7-CH₃O; X = H;

R₃NR₄ =

CHCH₂CH₂NH

Fp. 134-136.5'C M⁺ 577.40

&ggr; - 6-CH O- X¹ = 7-CH,O; X = H;

Beispiel 91: ^x ~ ⁶ ^CH3^U/ ₂ · ³

Q = 6-CH₃O; Q¹ - 7-CH₃O; Q=H;

CH&ldquor;O OCH₃

R₃NR₄ =

OCH. Fp. 211-213'C M⁺ 591.20

Beispiel 92

Q = 6-CH₃O; = 7-CH-O; X 3

= 7-CH₃O; Q=H;

R₃NR₄ =

CHCH-NH ^l OCH,

Fp. 214-216*C M⁺ 591.30

Beispiel 93: X = 6-CH ; X¹, X² = H; Q = 6-CH₃O;

= 7-CH₃O; Q = H;

R₃NR₄ =

CH₂NH Fp. 192-194'C: M⁺ 499.20

Beispiel 94: X= Q² = H;

6-CH₃O; X 7-CH₃O; X² = H; Q,

R₃NR₄

j Fp. 155-156'C M⁺ 478.00

Beispiel 95: X= 6-CH₃O; X' Q² = H; 7-CH₃O; X² = H; Q, Q

R₃NR₄

. /' Vco,/ V

Fp. 225-235°C: M⁺ 500.00

Beispiel 96:

= 6-CH_?0; X¹ = 7-CH₃O; X² = H;

Q = 6-CH-,0; Q = 7-CH₃O; Q = H;

R NR₄ = C₂H₅O(CH₂J₂NH Fp. 185-186'C M⁺

Beispiel 97: X = 6-CH₃O; X Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q T-CH₃O; X² = H;

R,NR. =

r~\

Fp. 240-242'C M⁺ 560.00

Beispiel 98: X = 6-CH₃O; X^ = T-CH₃O; X = H; ^{1 2}

= 7-CH₃O; Q² = H;

R₃NR₄ =

■aj CH₂NH

Fp. 238 .5-240"O M⁺ 545.00

&ngr; - f, &ggr;&eegr; O-Beispiel 99: X- 6-CH₃O,

= 7-CH₀O; X = H; 3

Q = 6-CH₃O

₃ ^

; Q¹ = 7-CH₃O; Q = H;

CH

R₃NR₄ =

3 OH OCH₂CHCH₂NH Fp. 232-233*C M⁺ 561.00

10 Beispiel 100: X= 6-CH₃O;

O = 6-CH,O; Q¹ = 7-CH-O; Q^Z =

= 7-CH₃O; X = Hz-

H₃NR₄

Fp. 229-230*C M⁺ 572.00

Beispiel 101: X= 6-CH₃O; X = Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q = V-CH₃O; X = H;

R₃NR₄ =

CON

. Fp. 165-168 dec°C M⁺ 628.00

Beispiel 102: X = 6-CH₃O; X Q² = H; 7-CH₃O; X

= H; Q, Q ,

R₃NR₄ =

OH

NH Fp. 206-210'C M⁺ 469.30

Beispiel 103: X= 6-CH₃ Q¹ = 7-CH₃O; Q² = 8-CH₃O; O; &khgr;¹ = 7-CH O; X² = H; Q = H;

CH₃O OCH.

R₃NR₄ =

CHCH-NH OCH _&Lgr;

Fp. 200-202°C M⁺ 591.00

Beispiel 104: X = 6-CH₃O; Q = 6-CH₃O; = 7-CH₃O; X = H;

= 7-CH₃O; Q² =

R₃NR₄ =

^3"CON (CH₂) ₂NH M⁺ 548.30

⁰ CH_n

Beispiel 105:

X = 6-CH₃O; X = 7-CH₃O; X = H;

Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; R-NR, = (CH.)-CCH.OCON

Fp. 168-170*C M⁺ 582.30

Beispiel 106: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H;

R₃NR₄ = (CH₃OCH₂CHJ₂)N- Fp. *C

M⁺ 513.00 Beispiel 107 2- (3 , 4 - Dirne thoxyphenet hy I amino) -4- (2,3,4, 5-tetrahydro-2-benzoazep-2-yl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid (I: X = 6-CH₃O; X = 7-CH₃O; R₁R₂N = 2,3,4,5-tetrahydro-2-benzazep-2-yl; R₃ = 3 , 4-(CH₃O) ₂C₆H₃ (CH₂) ₂- und R₄ = H) A. 2-Chlor-4-(2,3,4,5-tetrahydrobenzazep-2-yl)-6,7-0 dimethoxychinazolin

Eine Mischung von 1.0 g 2,3,4,5-Tetrahydro-2-benzazepin, 1.76 g 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1.0 g Triethylamin in 2 5 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über drei Stunden gerührt Zusätzliche 290 mg Benzazepin wurden hinzugegeben und das Rühren wurde für 4 8

Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt, und die organische Lösung wurde nacheinander mit IN Chlorwasserstoffsäure (3 &khgr; 75ml), Wasser (2 &khgr; 75ml), einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (2 &khgr; 75ml), Wasser (2 &khgr; 75ml), und Kochsalzlösung (1 &khgr; 75 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum konzentriert, 2.15g. Der Rückstand wurde mit unter Rückfluß kochenden Methanol gereinigt und in einem Kühlschrank abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, 1.84g. Eine kleine Probe wurde aus Methanol umkristallisiert, Fp. 154-165*C.

B . 2 -(3,4 -Dirnethoxvphenethylamino)-4 -(2,3,4,S-tetrahydrobenzazep-2-vl)-6,7-dimethoxvchinazolinhydrochlorid Eine Mischung von 1.109 g des Produkt von Beispiel 107A, 543 mg 3,4-Dimethoxyphenethylamin und 387 mg Diisopropylethylamin in 1.1 g Ethoxyethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei 170°C über fünf Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 5ml Methylenchlorid verdünnt. Diese Lösung wurde ohne Druck auf 60g Kieselgel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert und in 15 Fraktionen aufgeteilt. Fraktionen 3-6 wurden vereinigt und die Elution unter Druck mit 2% Methanol-Methylenchlorid fortgesetzt und in 14 Fraktionen aufgeteilt. Fraktionen 8-12 wurden vereinigt und konzentriert, wobei man ein Öl erhielt, das in 6ml IN Chlorwasserstoffsäure in Methanol aufgelöst wurde. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und getrocknet, 679 mg, Fp. 226-228'C. Fraktionen 3-6 ergaben bei Durchführung auf gleiche Weise 170 mg des Hydrochloridsalzes.

Anal, berechnet für C₃₀H₃₄N₄O₄ · HCl: C, 65.4; H, 10.2; N, 6.4..

Gefunden: C, 65.3; H, 10.1; N, 6.5.

Beispiele 108-138

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 107 und der entsprechenden Ausgangsverbindungen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

X"

NR₃R₄

Beispiel 108: X = 6-CH₃O; X¹.= 7-CH₃O; X² = H; R, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H, m = 0; &rgr; = 1 ;

0 NH

R- R. N = 3 4

Fp. 205-206*C M" 531.2.

Beispiel 109: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₅ = H; Q, Q¹ = H; Q² = 8-CH₃O; m = 0; &rgr; - 1 ; R₃R₄N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ (CH₂) ₂NH Fp. 187-188*C M⁺ 531.0.

Beispiel 110: X = 6-CH₃; X¹ , X² = H; R, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; m = 0; &rgr; = 1; R₃R₄N = 2-ClC₆H₄ (CH₂) ₂N

Fp. 156-157'C M⁺ 489.0.

Beispiel 111: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₅ = H; Q = 5-CH₃O; Q¹ = 6-CH₃O; Q² = H; m = 0; &rgr; = 1 ; R₃R₄N = 3 , 4 - (CH₃O) ₂C₆H₃ (CH₂) ₂NH Fp. 175-177'C M⁺ 561.1.

Beispiel 112: X = 6-Cl; X¹, X² = H; R, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q²= H; m = 0; &rgr; = 1; R₃R₄N = 2-ClC₆H₄ (CH₂J₂NH

Fp. 241-242'C M⁺ 509.03.

Beispiel 113: X = 5-Cl; X¹, X² = H; R, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; m = 0; &rgr; = 1; R₃R₄N = 2-ClC₆H₄ (CH₂) ₂NH

Fp. 166-167'C M" 509.0.

Beispiel 114: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = 5-CH₃O; Q¹ = 6-CH₃O; Q² = H; R, R₅ = H; m = 0; p = l; R₃R₄N = (CH₃O)₂C₆H₃ (CH₂) ₂NH Fp. 209°C M 561.27.

Beispiel 115: X = 5-Cl; X¹, X² = H; R, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; m = 0; &rgr; = 1 ; R₃R₄N = 3,4- (CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)NH

Fp. 106-107'C M⁺ 535.3.

Beispiel 116: X = 5-Cl; X¹, X² = H; R, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; m = 0; &rgr; = 1; R₃R₄N = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃ (CH₂) ₂NH Fp. 200-202'C M⁺ 535.20.

Beispiel 117: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² - H; R, R₅ = H; Q = H; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = 8-CH₃O; m = 0; &rgr; = 1 ; R₃R₄N = 2,3- (CH₃O)₂C₆H₃ (CH₂) ₂NH Fp. 194.5-195.5'C M⁺ 561.0.

Beispiel 118: X = 5-Cl; X¹, X² = H; R, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; m = 0; &rgr; = 1 ; R₃R₄N = 3,4- (CH₃O)₂C₆H₃ (CH₂) ₂NH Fp. 197-198'C M⁺ 531.4.

Beispiel 119: X = 6-Cl; X¹, X² = H; R, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; m = 0; &rgr; = 1 ; R₃R₄N = 2,3- (CH₃O)₂C₆H₃ (CH₂) ₂NH Fp. 214-215'C M⁺ 535.40.

Beispiel 120: X = 5-Cl; X¹, X² = H; R, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; m = 0; &rgr; = 1; R₃R₄N = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃ (CH₂) ₂NH Fp. 178-179'C M⁺ 531.4.

Beispiel 121: X = 5-Cl; X¹, X² = H; R, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; m = 0; &rgr; = 1; R₃R₄-N = 2-ClC₆H₄ (CH₂) ₂NH

Fp. 178-179'C M⁺ 505.3 Beispiel 122: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; m = 0; &rgr; = 1 :

R₃R₄N = 2-1-4, 5-(CH₃O)₂ C₆H₂ (CH₂) ₂NH Fp. 216-217'C (freie Base) M* 687.0.

Beispiel 123: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₅ = H; Q = H; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = 8-CH₃O; m = 0; &rgr; = 1; R₃R₄N = 2-ClC₆H₄ (CH₂) ₂NH

Fp. 197-198'C M⁺ 547.1.

Beispiel 124: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R = CH₃O; R₅ = H; Q = 6-F; Q¹, Q² = H; m = 0; &rgr; = 1; R₃R₄N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ (CH₂) ₂NH Fp. 215-217'C M⁺ 548.6 Beispiel 125: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₅ = H; Q, Q¹ = H; Q² = 7-CH₃; m = 0; &rgr; = 1 ; R₃R₄N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ (CH₂) ₂NH Fp. 182-183'C M⁺ 515.3.

Beispiel 126: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₅ = H; Q, Q¹, Q² = H; m = 1; &rgr; = 1; R₃R₄N = 2,3- (CH₃O)₂C₆H₃ (CH₂J₂NH Fp. 222-223°C M* 515.3.

Beispiel 127: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₅ = H; Q, Q¹, Q² = H; m = 1; &rgr; = 1; R₃R₄N = 2-ClC₆H₄ (CH₂) ₂NH

Fp. 218-219'C M* 489.2.

Beispiel 128: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; m = 0; &rgr; = 1 ; R₃R₄N = 3 , 4 , 5 - (CH₃O) ₃C₆H₂ (CH₂) ₂NH Fp. 142-150'C M⁺ 591.4.

Beispiel 129: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R = H; R₅ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃CH₂; Q = 6-CH₃ ; Q¹ = 7-CH₃O Q² = H; m = 0; &rgr; = 1; R₃R₄N = 2-ClC₆H₄ (CH₂) ₂NH Fp. 234-235*C M⁺ 671.2.

Beispiel 130: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R = H; R₅ = 3,4- (CH₃O)₂C₆H₃CH₂; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; m = 0; &rgr; = 1; R₃R₄N = 2, 3 - (CH₃O) ₂C₆H₃ (CH₂) ₂NH Fp. 144-145"C M⁺ 697.3.

Beispiel 131: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R = CH₃O; R₅ = H; Q, Q¹, Q² = H; m = 0; &rgr; = 1; R₃R₄N = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃ (CH₂) ₂NH Fp. 120-123'C M" 531.2 Beispiel 132: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R = CH₃O; R₅ = H; Q, Q¹, Q² = H; m = 0; &rgr; = 1; R₃R₄N = 3,4- (CH₃O)₂C₆H₃ (CH₂) ₂NH Fp. 206-208°C M⁺ 531.6.

Beispiel 133: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R_s = H; Q, Q¹, Q² = H; m = 1; &rgr; = 1; R₃R₄N = 3,4- (CH₃O)₂C₆H₃ (CH₂) ₂NH Fp. 217-219*C M* 515.5 Beispiel 134: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₅ = H; Q, Q² = H; Q¹ = 7-NH₂; m = 1; &rgr; = 1; R₃R₄N = 3,4- (CH₃O)₂C₆H₃ (CH₂) ₂NH Fp. 213-217'C (freie Base) M⁺ 530.2.

Beispiel 135: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R = H; R₅ = 3,4- (CH₃O)₂C₆H₃CH₂; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; m = 0; &rgr; = 1; R₃R₄N = 3, 4 - (CH₃O) ₂C₆H₃ (CH₂) ₂NH Fp. 208-209'C M⁺ 711.4.

Beispiel 136: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R = CH₃O; R₅ = H; Q = H; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = 8-CH₃O; m = 0; &rgr; = 1; R₃R₄N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃CH(CH₃O) (CH₂) ₂NH Fp. 159-161'C (freie Base) M⁺ 621.4.

Beispiel 137: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₅ = H; Q = 5-OH; Q¹ = 6-CH₃O; Q² = H; m = 0; &rgr; = 1; R₃R₄N = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃ (CH₂) ₂NH Fp. 190-200"C M⁺ 547.0.

Beispiel 138: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R, R₅ = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; m = 0; &rgr; = 1; R₃R₄N = 2 -Br-4, 5- (CH₃O)₂C₆H₂ (CH₂) ₂NH Fp. 176-179°C M⁺ 641.0.

Beispiel 139: X = 5-CH₃; X¹, X² = H; R, R_s = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; m = 0; &rgr; = 1;

R₃R₄N = 3,4- (CH₃O)₂C₆H₃ (CH₂) ₂NH

Fp. 141-142'C M⁺ 515.0.

Beispiele 140-147

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 107 und mit den notwendigen Reagentien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 140: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R₁R₂N =

CH₂NH

; R₃R₄N =

Fp. 204-207°C M⁺ 545.2

Beispiel 141: _{&khgr; =} g-cf^o· &khgr;¹ = 7-CH₃O; X² = H; R₁R

C_oH_c0(CH-)0-( N-; R-R. = 2,4-(CH^O)-C.H^CH-NH; 2 \ / J 4 J^oj^

Fp. 117-119° (freie Base) M⁺ 527.0.
Beispiel 142: X = 6-CH₃O; X^X = 7-CH₃O; X^ = H; R^

)■/ V; R₃R₄N = 2, 4-(CH₃O)₂C₆H₃CH₂NH;

Fp. 146-147'C (freie Base) M⁺ 621.4.

Beispiel 143: X, X¹, X² = H; R^N

R-R.N = C₄-H₁ .NH;
4 oil

Fp. 162-165°C (freie Basel M⁺ 325.0.

1 2

Beispiel 144: X = 6-CH₃O; X = 7-CH₃O; X = H; R₁R₃N =

CX

Fp. 215-217°C (freie Base¹, M⁺ 591.0.

Beispiel 145, X = 6-CH₃O₁ X¹ = 7-CH₃O_: X² - H;

)^&Lgr;-; R₃R₄N =

Beispiel 146: X Fp. 220*C; M* 507.0. 6-N(CH₃J₂; X¹ X² = H; R₁R₃N

; R₃R₄N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂J₂NH;

Fp. 193.5-194.5'C M⁺ 544.3.

Beispiel 147: X= 6-CH₃O;

= 7-CH₃O; X² = H;

OCH.

; R₃R₄N =

CH₃O

OCH₃ CH-CH₂NH;

OCH.

Fp. 156-158'C M" 579.3.

30

Herstellung A

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel IA und mit den entsprechenden Reagentien wurden die folgenden Zwischenprodukte hergestellt:

20

Verbindung 1: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-C₃H₇O; X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = R; R, R₅ = R; Fp. 120-121*C.

Verbindung 2: X = 6-C₂H₅O; X¹ = 7-C₂H₅O; X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; R, R₅ = H; Fp. 161-162°C.

Verbindung 3: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q, Q¹, Q² = H: R, R₅ = H; Fp. 169-171*C. Verbindung 4: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q = H; R, R₅ = H; Fp. 183-186'C.

Verbindung 5: X, X¹, X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; R, R₅ = H;; Fp. 126-126.5'C.

25

Verbindung 6: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = 8-CH₃O; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; R, R₅ = H; Fp. 130-131'C.

Verbindung 7: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; R = 3,4-(CH₃O)₂C₅H₃CH₂; R = H; Fp. 154-156 . 5 "C.

Verbindung 8: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = H; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = 8-CH₃O; R, R₅ = H; Fp. 162-163'C.

Verbindung 9: X = 6-CH₃O; X¹, X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; R, R₅ = H; Fp. 132-134 'C Verbindung 10: X = 6-CH₃; X¹, X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; R, R₅ = H; Fp. 133-135 *C.

Verbindung 11: X, X¹, X² = H; Q, Q¹, Q² = H; R, R₅ = H Fp. 130-131'C.

Verbindung 12: X = 6-F; X¹ = 7-F; X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; R, R₅ = H; Fp. 219-220'C Verbindung 13 : X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q, Q² = H; Q¹ = 7-NO₂; R, R₅ = H; Fp. 210-212°C.

Verbindung 14: X, X¹" = H; X² = 8-CH₃O; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; R, R₅ = H; Fp. 147-149 "C Verbindung 15: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹, Q² = H; R, R₅ = H; Fp. 181-184 'C.

Verbindung 16 : X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = 5-CH₃O; Q¹ = 6-CH₃O; Q² = 7-CH₃O; R, R₅ = H; Fp.

152-153°C.
Verbindung 17 : X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = 5-CH₃O; Q¹, Q² = H; R, R₅ = H; Fp. 144.5-146'C.

Verbindung 18 : X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = 7-NH₂; Q¹, Q² = H; R, R₅ = H; Fp. 123-126 "C.

Verbindung 19: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = 7-Cl; Q¹ , Q² = H; R, R₅ = H; Fp. 187-189*C.

Verbindung 20: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = 8-CH₃O; R = C₂H₅O; R₅ = H; Fp. 150-153*C.

Verbindung 21: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = H; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = 8-CH₃O; R = CH₃O; R₅ = H; Fp.

138-140*C.

Verbindung 22 : X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹, Q² = H; R = C₂H₅O; R₅ = H; Fp.

140-142'C.

Verbindung 23: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = H; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = 8-CH₃O; R = C₂H₅O; R₅ = H; Fp.

161-164'C.
Verbindung 24: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = H; Q² = 8-CH₃O; R, R₅ = H; Fp.

159-161'C.

Verbindung 25: X = H; X¹ = 7-CH₃O; X² = 8-CH₃O; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; R, R₅ = H; Fp. 143-143.5*C.

Verbindung 26: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = 8-CH₃O; R, R₅ = H; Fp.

152-153°C.

Verbindung 27: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X = H; Q = 7-CH₃; Q¹, Q² = H; R, R₅ = H; Fp. 169-170°C.

Verbindung 28: X = 5-Cl; X¹, X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; R, R₅ = H; Fp. 161-162'C.

Verbindung 29: X = 6-Cl; X¹ , X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; R, R₅ = H; Fp. 144-145 *C.

Verbindung 30: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = 5-CH₃O; Q¹ = 6-CH₃O; Q² = H; R, R₅ = H; Fp. 138.5-139'C.

Verbindung 31: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = 5-OH; Q¹ = 6-CH₃O; Q² = H; R, R₅ = H; Fp. 221-223'C.

Verbindung 32: X = 5-CH₃; X¹, X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; R, R₅ = H; Fp. 174-175'C.

Verbindung 33 : X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = H; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = 8-CH₃O; R = CH₃O; R₅ = H; Fp. 138-140'C.

Verbindung 34 : X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q, Q¹ = H; Q² = 8-CH₃O; R, R₅ = H; Fp. 204-205'C.

Verbindung 35: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q, Q¹, Q² = H; R = CH₃O; R₅ = H; Fp. 162-165'C.

Verbindung 36: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = 6-F; Q¹, Q² = H; R = CH₃O; R₅ = H; Fp. 155-157'C.

Verbindung 37: X = 6-N(CH₃) ₂; X¹, X² = H; Q = 6-CH₃O; Q¹ = 7-CH₃O; Q² = H; R, R₅ = H; amorph. Verbindung 38: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; Q = 6-F; Q¹, Q² = H; R = CH₃O; R₅ = H; Fp. 195-197 °C,

Herstellung· B

Das Verfahren von Beispiel IA wurde wiederholt ausgehend von den benötigten Materialien zur Herstellung der folgenden Zwischenprodukte:

Verbindung 39: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R₁R₂N =

; Fp. 241-243'C.

Verbindung 40: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H;

; Fp. 91-94*C

Verbindung 41: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R₁R₂N=

Fp. 149-150'C

- 64 Verbindung 42 : X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R₁R₂N

X>

Verbindung 43: X= 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R₁R₂N =

Fp. 174-176°C.

Verbindung 44: X= 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R₁R₂N =

15

Fp . 3 0 0 * C .

- 65 Verbindung 45: X = 6-CH₃O; X¹ = 7-CH₃O; X² = H; R₁R₂N

Fp. 115-119'C.

Verbindung 46: X, X¹, X² = H, R₁R₂N = C₆H₁₁NH; Fp. 85-89*C.

Claims

- 66 -Schutzansprüche

1. Eine Verbindung der Formel

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, worin X und X¹ jeweils Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Brom, Jod, Nitro, Amino, Alkylamino mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, (CH₃) ₂S⁺, Aminomethyl, Methylsulphinyl, Dialkylaminomethyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen, Methylthio, Hydroxymethyl, Benzoylamino, substituiertes Benzoylamino, wobei der Substituent ist Azido, Methoxy, Methyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, Alkanoylamino mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, 4-Methylpiperazino, Morpholino, 0 Thiomorpholino, Piperazino, Piperidino, Pyrrolidino, Dialkylamino mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor ist ; X² Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet; X und X¹ zusammengenommen Ethylendioxy oder Methylendioxy bedeuten; R₁ Alkoxyalkyl, wobei das Alkoxy ein bis drei Kohlenstoffatome besitzt und das Alkyl zwei bis drei Kohlenstoffatome besitzt, Cycloalkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, oder Benzodioxan-2-ylmethyl ist; R₂ Wasserstoff, Alkyl mit ein 0 bis acht Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist; R₁ und R₂, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden

(a) einen Rest der Formel

worin Q Wasserstoff, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkanoylamino mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Brom, Jod, Fluor, Chlor, Nitro, Morpholino, Amino, Alkylamino mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder Dialkylamino mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen bedeutet, Q¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet, Q² Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet, Q¹ und Q² zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten, R Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet, m eine ganze Zahl von 0-2 ist, &rgr; eine ganze Zahl von 1-2 ist, R₅ Wasserstoff oder Dialkoxybenzyl ist, worin das Alkoxy ein bis drei Kohlenstoffatome besitzt, und R und R₅ zusammen Alkylen mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten,

(b) 1,2,3,4-Tetrahydro-beta-carbolin-2-yl oder

(c) Piperidino der Formel

worin R₆ bedeutet Pyridylmethoxy, Alkoxyalkylenoxy, wobei das Alkoxy ein bis drei Kohlenstoffatome und das Alkylen zwei bis drei Kohlenstoffatome besitzt, oder Benzoxazol-2-ylmethyl,

(d) Octahydroisoindol-2-yl oder

(e) Decahydroisochinol-2-yl;
R₃ bedeutet

0 (a) Cycloalkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen,

(b) Benzodioxan-2-ylmethyl

(c) Arylalkyl der Formel

(CHg)_n-U-P-

worin &eegr; eine ganze Zahl von 1 oder 0 ist, W O, S oder eine chemische Bindung bedeutet, A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet, Y Wasserstoff, Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Nitro, Dimethylamino oder Amino bedeutet, Y¹ Wasserstoff, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, Hydroxy oder Benzyloxy, Y² Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet, und Y und Y¹ zusammengenommen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten,

(d) Arylalkyl der Formel

CH-(P)_n-

worin R₇ Hydroxy, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstofatomen oder C₆H₅ (CH₂) _c0 bedeutet, &eegr; 1 bedeutet, t. eine ganze Zahl von 1 oder ist, A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Q³ und Q⁴ jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet und Q³ und Q⁴ zusammengenommen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten,

(e) Pyridylalkyl, wobei das Alkyl ein bis vier Kohlenstoffatome besitzt,

(g) Indolylalkyl der Formel

Q³

worin A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, Q³ und Q⁴ jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q⁴ zusammen Ethylendioxy oder Methylendioxy bedeuten,

(h) Tetrahydronaphthalyl der Formel

worin A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet, Q³ und Q⁴ jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q⁴ zusammen Ethylendioxy oder Methylendioxy bedeuten,

(i) Arylalkanol der Formel

OH

10

/V-U-CH₂CHCH₂-

worin W O, S oder eine chemische Bindung bedeutet, und Q Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet,

(j) 2,3-Dihydro-2-hydroxyinden-l-yl, (k) Arylcycloalkyl der Formel

20

worin A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet, Q³ und Q⁴ jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q⁴ zusammen Ethylendioxy oder Methylendioxy bedeuten,
(1) Indenyl der Formel

30

worin Q³ und Q⁴ jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q⁴ zusammen Ethylendioxy oder Methylendioxy bedeuten,
5 (m) Naphtyl oder

(&eegr;) l-Methylpyrrol-2-yl;

R₄ Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis acht

Kohlenstoffatomen bedeutet, und R₃ und R₄ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden (a) ein Tetrahydroisochinolinyl der Formel

N Q⁴

worin Q³ und Q⁴ jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q₃ und Q₄ zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten,

(b) Piperidino der Formel

,o-

R_{8 w}

worin R₈ Benzyl, Alkoxyalkylenoxy, wobei das Alkoxy ein bis drei Kohlenstoffatome besitzt und das Alkylen zwei bis drei Kohlenstoff atome besitzt, oder Alkylsulfonamid der Formel bedeutet, &rgr;

R₉SO₂N

worin R₉ Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet,

(c) 3-Methyl-3-phenylpiperidino oder (d) Piperazino der Formel

Rio-N N-

worin R₁₀ Wasserstoff, Alkoxycarbonyl mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Acyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkoxycarbonyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, Furoyl, Benzoxazol-2-yl, Pyrimid-2-yl oder Benzodioxan-2-ylcarbonyl bedeutet; vorausgesetzt, daß: wenn X und X¹ jeweils Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Brom, Jod, Amino, Alkylamino mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Methylthio, Dialkylamino mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor sind; X² Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist; R₂ Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist; R₃ ist

(CH₂)_ft-U-fl-Y²

worin W eine chemische Bindung ist, &eegr; 1 ist und A Alkylen mit ein bis drei Kohlenstoffatomen ist, oder W eine chemische Bindung ist, &eegr; 0 ist und A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist; Y Wasserstoff, Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder Amino ist; Y¹ Wasserstoff, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor oder Hydroxy ist; Y² Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen ist, R₄ nicht Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen sein kann; und weiter vorausgesetzt, daß die Verbindung der Formel I nicht 4-(Diethylamino)-6,7-dimethoxy-2-[(2-phenylethyl)amino]-chinazolin oder 4-(Diethylamino) -6,7-dimethoxy-2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]-chinazolin ist; und weiter noch vorausgesetzt, daß, wenn X, X¹ und X² jeweils Wasserstoff sind; oder X und X¹ jeweils Wasserstoff sind und X² Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen ist; oder X und X² jeweils Wasserstoff sind und X¹ Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Iod, Brom, Chlor oder Fluor ist; R₁ Cycloalkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist; R₂ Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen ist; oder R₁ und R₂, wenn 5 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Octahydroisoindol-2-yl oder Decahydroisochinol-2-yl bilden; und R₃ Cycloalkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen ist; dann R₄ nicht Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen sein kann, oder R₃ und R₄, wenn 0 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, nicht Piperazin-1-yl bilden.

2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin X¹ und X² jeweils Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen sind, X² Wasserstoff ist; R₁ und R₂, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel

'm

I I «·&

worin Q¹ Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen ist, R und R₅ jeweils Wasserstoff sind, &rgr; 1 ist und m 0 ist, R₃ Arylalkyl der Formel ist

&Udigr;²

worin Y¹ und Y² jeweils Methoxy sind, &eegr; 0 ist, W eine chemische Bindung ist und A Ethylen ist und R₄ Wasserstoff ist.

3. Die Verbindung von Anspruch 2, worin X ist 6-Methoxy, X¹ ist 7-Methoxy, Q ist 5-Hydroxy, Q¹ ist 6-Methoxy, Q² ist Wasserstoff, Y ist Wasserstoff, Y¹ ist 2-Methoxy und Y² ist 3-Methoxy.

4. Die Verbindung von Anspruch 2, worin X ist 6-Methoxy, X¹ ist 7-Methoxy, Q ist 7-Methoxy, Q¹ ist 8-Methoxy, Q² ist Wasserstoff, Y ist Wasserstoff, Y¹ ist 3-Methoxy und Y² ist 4-Methoxy.

5. Die Verbindung von Anspruch 2, worin X ist 6-Methoxy, X¹ ist 7-Methoxy, Q ist 7-Methoxy, Q¹ ist 8-Methoxy, Q² ist Wasserstoff, Y ist Wasserstoff, Y¹ ist 2-Methoxy und Y² ist 0 3-Methoxy.

6. Die Verbindung von Anspruch 2, worin X ist 6-Methoxy, X¹ ist 7-Methoxy, Q und Q¹ sind jeweils Wasserstoff, Q² ist 6-Methoxy, Y ist Wasserstoff, Y¹ ist 3-Methoxy und Y² ist 4-Methoxy.

7. Die Verbindung von Anspruch 2, worin X ist 6-Methoxy, X¹ ist 7-Methoxy, Q ist 5-Methoxy, Q¹ ist 6-Methoxy, Q² ist Wasserstoff, Y ist Wasserstoff, Y¹ ist 3-Methoxy und Y² ist 4-Methoxy.

8. Die Verbindung von Anspruch 2, worin X ist 6-Methoxy, X¹ ist 7-Methoxy, Q ist 6-Methoxy, Q¹ ist 7-Methoxy, Q² ist Wasserstoff, Y ist 2-Brom, Y¹ ist 4-Methoxy und Y² ist 5-Methoxy.

9. Die Verbindung von Anspruch 2, worin X ist 6-Methoxy, X¹ ist 7-Methoxy, Q ist 6-Methoxy, Q¹ ist 8-Methoxy, Q² ist Wasserstoff, Y ist Wasserstoff, Y¹ ist 3-Methoxy und Y² ist 4-Methoxy.

10. Die Verbindung von Anspruch 2, worin X ist 6-Methoxy, X¹ ist 7-Methoxy, Q ist 6-Methoxy, Q¹ ist 7-Methoxy, Q² ist Wasserstoff, Y ist Wasserstoff, Y¹ ist 3-Methoxy und Y² ist 4-Methoxy.

11. Eine Verbindung von Anspruch 1, worin X¹ und X² jeweils 0 Wasserstoff sind, R₁ und R₂, wenn zusammengenommen mit dem

Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel &rgr;

worin Q und Q¹ jeweils Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen sind, Q² Wasserstoff ist, R und R₅ jeweils Wasserstoff sind, &rgr; 1 ist, m 0 ist, R₃ Arylalkyl ist mit der Formel

Y²

worin Y² Wasserstoff ist, &eegr; 0 ist, W eine chemische Bindung ist und A Ethylen ist und R₄ Wasserstoff ist.

12. Die Verbindung von Anspruch 11, worin X 5-Methoxy ist, Q 6-Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy ist, Y 2-Chlor ist und Y¹ Wasserstoff ist.

13. Die Verbindung von Anspruch 11, worin X 5-Chlor ist, Q 6-Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy ist, Y 2-Chlor ist und Y¹ Wasserstoff ist.

14. Die Verbindung von Anspruch 11, worin X 5-Methyl ist, Q 6-Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy ist, Y 3-Methoxy ist und Y¹ 4-Methoxy ist.

5 15. Die Verbindung von Anspruch 11, worin X 6-Dimethylamine ist, Q 6-Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy ist, Y 3-Methoxy ist und Y¹ 4-Methoxy ist.

16. Eine Verbindung von Anspruch 1, worin X und X¹ jeweils Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen sind, X² Wasserstoff 0 ist, R₁ und R₂, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel

^U ti

worin Q² Wasserstoff ist, R₅ Wasserstoff ist, &rgr; 1-2 ist, R₃ Arylalkyl ist mit der Formel &ggr; . ,

~" -(CH₂)_n-U-fl-

worin Y und Y¹ jeweils Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen sind, Y² Wasserstoff ist, &eegr; 0 ist, W eine chemische Bindung ist und A Ethylen ist und R₄ Wasserstoff ist.

17. Die Verbindung von Anspruch 16, worin X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q und Q¹ jeweils Wasserstoff sind, &rgr; 1 ist, R Methoxy ist, m 0 ist, Y 2-Methoxy ist und Y¹ 4-Methoxy ist.

18. Die Verbindung von Anspruch 16, worin X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q und Q¹ jeweils Wasserstoff sind, &rgr; 2 ist, R Wasserstoff ist, m 0 ist, Y 3-Methoxy ist und Y¹ 4-Methoxy ist.

19. Die Verbindung von Anspruch 16, worin X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q Amino ist, Q¹ ist Wasserstoff, R Wasserstoff ist, m 0 ist, &rgr; 1 ist, Y 3-Methoxy ist und Y¹ 4-Methoxy ist.

20. Eine Verbindung von Anspruch 1, worin X und X¹ jeweils Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen sind, X² Wasserstoff ist, R₁ und R₂, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel

U" i

worin Q und Q¹ jeweils Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen sind, Q² Wasserstoff ist, R und R_s jeweils Wasserstoff sind, &rgr; 1 ist, R₃ Arylalkyl ist mit der Formel

CH-(R)_n-

worin Q³ und Q" jeweils Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen sind, R₇ Methoxy ist, &eegr; 1 ist, A Methylen ist und R₄ Wasserstoff ist.

21. Die Verbindung von Anspruch 20, worin X 6-Methoxy ist, X¹

7-Methoxy ist, Q 7-Methoxy ist, Q¹ 8-Methoxy ist, Q³ 2-Methoxy ist und Q⁴ 4-Methoxy ist.

22. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin X und X¹ jeweils Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen sind, X² Wasserstoff ist, R₁ und R,, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel

- ^m

worin Q¹ und Q² Wasserstoff sind, R₅ Wasserstoff ist, &rgr; 1 ist, R₃ Arylalkyl ist mit der Formel

worin Q³ und Q⁴ jeweils Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen sind, R₇ Methoxy ist, &eegr; 1 ist, A Methylen ist und R₄ Wasserstoff ist.

23. Die Verbindung nach Anspruch 22, worin X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q 6-Fluor ist, R Methoxy ist, Q³ 2-Methoxy ist

und Q⁴ 3-Methoxy ist.

24. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin X¹ Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, X² Wasserstoff ist, R₁ und R₂, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel

Q Q¹-

worin Q und Q¹ jeweils Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen sind, Q² Wasserstoff ist, &rgr; 1 ist, m 0 ist, R₃ Arylalkyl ist mit der Formel

~" -(CH₂) -U-fl-

2Q « vr &igr; // cn

worin Y 2 Wasserstoff ist, &eegr; 0 ist, W eine chemische Bindung ist, A Methylen ist und R₄ Wasserstoff ist.

25. Die Verbindung nach Anspruch 24, worin X 6-Chlor ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q 6-Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy ist, R und R₅

jeweils Wasserstoff sind, Y 3-Methoxy ist und Y¹ 4-Methoxy ist.

26. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung an

ein Säugetier, das eine ein P-Glykoprotein inhibierenden Menge 0 einer Verbindung nach Anspruch 1, einen pharmazeutisch

annehmbaren Träger und gegebenenfalls eine gegen Krebs wirksame Menge eines chemotherapeutischen Mittels umfasst.