DE69326631T2

DE69326631T2 - Intraluminales Erweiterungsgerät

Info

Publication number: DE69326631T2
Application number: DE69326631T
Authority: DE
Inventors: Robert S. Schwartz
Original assignee: Medtronic Inc
Current assignee: Medtronic Inc
Priority date: 1992-03-19
Filing date: 1993-03-15
Publication date: 2000-06-08
Anticipated expiration: 2013-03-16
Also published as: EP0566245A1; US5800507A; US5849034A; EP0566245B1; DE69326631D1; US5957971A; JPH067455A; US6080190A

Description

Die Erfindung betrifft Intraluminalstents, die zur Verringerung der Restenose von Körperlumina verwendet werden können, sowie Verfahren zur Herstellung derartiger Intraluminalstents.
Unter Restenose versteht man den Verschluß einer peripheren oder koronaren Arterie im Anschluß an eine traumatische Einwirkung auf die Arterie, die durch Bemühungen zur Öffnung eines verschlossenen Arterienbereichs, beispielsweise durch Dilatation, Ablation, Atherektomie oder Laserbehandlung der Arterie, verursacht werden. Bei diesen angioplastischen Maßnahmen tritt in Abhängigkeit von der Gefäßposition, der Läsionslänge und einer Anzahl von anderen Variablen eine Restenose in einer Rate von etwa 20-50% auf. Es wird angenommen, daß die Restenose eine natürliche Heilungsreaktion gegenüber der Verletzung der Arterienwand, die durch angioplastische Maßnahmen hervorgerufen wird, darstellt. Die Heilungsreaktion beginnt mit der Blutgerinnung an der Verletzungsstelle. Das Endergebnis komplizierter Stufen des Heilungsvorgangs ist eine intimale Hyperplasie, d. h. die Wanderung und Vermehrung von medialen glatten Muskelzellen, bis die Arterie erneut stenotisch oder verschlossen ist.
Bei einem Versuch zur Verhinderung von Restenose wurden metallische intravaskuläre Stents permanent in die koronaren oder peripheren Gefäße implantiert. Der Stent wird typischerweise durch einen Katheter in ein vaskuläres Lumen eingeführt und in Kontakt mit dem erkrankten Bereich der Arterienwand expandiert, wodurch sich eine interne Stützung für das Lumen ergibt. Es wurde jedoch festgestellt, daß auch bei derartigen, an Ort und Stelle befindlichen Stents immer noch eine Restenose auftreten kann. Ferner kann der Stent selbst eine unerwünschte lokale Thrombose hervorrufen. Zur Bewältigung des Thromboseproblems erhalten Personen mit Stents auch eine ausgedehnte systemische Behandlung mit antikoagulierenden und Antiplättchen-Arzneistoffen. Zur Bewältigung des Restenoseproblems wurde vorgeschlagen, Stents bereitzustellen, die mit Endothelzellen beimpft waren (D. A. Dichek et al., Seeding of Intravascular Stents With Genetically Engineered Endothelial Cells, Circulation, Bd. 80 (1989), S. 1347-1353). Bei diesem Versuch wurden Schaf-Endothelzellen, die einer Retrovirusvermittelten Genübertragung entweder in bezug auf bakterielle beta-Galactosidase oder Plasminogenaktivator vom Humangewebetyp unterzogen worden waren, auf Stents aus rostfreiem Stahl geimpft und bis zur Bedeckung der Stents gezüchtet. Die Zellen konnten daher an die Gefäßwand abgegeben werden, wo sie therapeutische Proteine bereitstellen konnten. Weitere Verfahren zur Bereitstellung von therapeutischen Substanzen an der Gefäßwand mittels Stents wurden vorgeschlagen; vergl. beispielsweise die internationale Patentanmeldung WO-91/12779 "Intraluminal Drug Eluting Prosthesis" und die internationale Patentanmeldung WO-90/13332 "Stent With Sustained Drug Delivery". In diesen Patentanmeldungen wird angeregt, Antiplättchenmittel, antikoagulierende Mittel, antimikrobielle Mittel, antimetabolische Mittel und andere Arzneistoffe in Stents bereitzustellen, um das Auftreten von Restenosen zu vermindern.
Auf dem Gebiet der Gefäßtransplantate wurde festgestellt, daß Fibrin zur Erzeugung einer bioverträglichen Oberfläche herangezogen werden kann. Beispielsweise wird gemäß einem Artikel von Soldani et al., "Bioartificial Polymeric Materials Obtained from Blends of Synthetic Polymers with Fibrin and Collagen", International Journal of Artificial Organs, Bd. 14 (1991), S. 5, Polyurethan mit Fibrinogen kombiniert und mit Thrombin vernetzt und anschließend zu Gefäßtransplantaten verarbeitet. In vivo-Tests der in diesem Artikel beschriebenen Gefäßtransplantate zeigten, daß das Fibrin das Einwachsen von Gewebe erleichterte und leicht abgebaut und reabsorbiert wurde. Auch das europäische Patent 0366564 (Terumo Kabushiki Kaisha, Tokyo, Japan) beschreibt eine medizinische Vorrichtung, z. B. ein künstliches Blutgefäß, einen Katheter oder ein künstliches inneres Organ, die aus einem polymerisierten Protein, wie Fibrin, hergestellt wird. Das Fibrin soll in starkem Maße nicht-thrombogen und gewebeverträglich sein und fördert die gleichmäßige Vermehrung der Zellen, wodurch die Intima regeneriert wird. Ferner wurden gemäß einem Artikel von Gusti et al., "New Biolized Polymers for Cardiovascular Applications", Life Support Systems, Bd. 3, Suppl. 1 (1986), "biolisierte" Polymere durch Vermischen von synthetischen Polymeren mit Fibrinogen und Vernetzung mit Thrombin hergestellt, um das Einwachsen von Gewebe und die Neointimabildung im Zuge des biologischen Abbaus des Fibrins zu verbessern. Ferner berichten in einem Artikel von Haverich et al., "Evaluation of Fibrin Seal in Animal Experiments", Thoracic Cardiovascular Surgeon, Bd. 30, Nr. 4 (1982), S. 215-222, die Autoren über eine erfolgreiche Abdichtung von Gefäßtransplantaten mit Fibrin. Jedoch vermittelt keine dieser Druckschriften die Lehre, daß das Problem von Restenosen durch Verwendung von Fibrin bewältigt werden kann. Tatsächlich wird eine herkömmliche Behandlung mit antikoagulierenden Arzneistoffen im Anschluß an angioplastische Maßnahmen durchgeführt, da die Bildung von Blutgerinnseln (die Fibrin enthalten) an der Behandlungsstelle als unerwünscht angesehen wird.
Es wurde jedoch nunmehr überraschenderweise festgestellt, daß ein Intraluminalstent, der Fibrin umfaßt, zur Verminderung des Auftretens von Restenosen an der Stelle einer Gefäßverletzung befähigt ist und auch als eine Matrix für die lokale Verabreichung von Arzneistoffen an der Stelle einer Gefäßverletzung dienen kann. Fibrin ist ein natürlich vorkommendes, bioresorbierbares Polymeres von Fibrinogen, das während der Blutgerinnung auftritt. Wie vorstehend dargelegt, gelten Antiplättchen- und antikoagulierende Mittel im Hinblick auf eine Verhinderung von Thrombosen (und damit eine Verhinderung der Fibrinbildung) im Lumen an der Stelle der Dilatation oder einer anderen Behandlung als wünschenswert. Im Gegensatz dazu wurde nunmehr festgestellt, daß durch Bereitstellung von Fibrin an der Behandlungsstelle eine bereitwillig tolerierte, bioresorbierbare Oberfläche geschaffen werden kann, die in natürlicher Weise mit dem Heilungsmechanismus des Körpers in Wechselwirkung tritt und die Möglichkeit einer intimalen Hyperplasie, die Restenosen hervorruft, vermindert.
Somit stellt die Erfindung gemäß einem Aspekt einen Intraluminalstent zur Restenosebekämpfung bereit, wobei dieser Stent an einer Gefäßlumenwand anzuordnendes Fibrin umfaßt.
Ein erfindungsgemäßer Stent kann praktisch in beliebigen Konfigurationen hergestellt werden und kann in herkömmlicher Weise mittels eines Katheters an die Stelle des luminalen Verschlusses oder Restriktion gebracht werden.
Somit wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung auch eine Stentanordnung bereitgestellt, die einen erfindungsgemäßen Stent und einen Katheter, der an einem distalen Ende einen Ballon aufweist, umfaßt, wobei der Stent an der Außenfläche des Ballons angebracht und dort vorzugsweise befestigt ist, z. B. mit einem Klebstoff.
Der Stent kann nach einem beliebigen zweckmäßigen Verfahren gefertigt werden, wird aber zweckmäßigerweise hergestellt, indem man Fibrin auf ein Stent-Substrat aufträgt, z. B. durch Polymerisation am oder um das Substrat herum oder durch Anbringen eines Fibrin-Vorläufers (z. B. eines Films) am Substrat oder durch Polymerisieren von Fibrin in einem geeigneten Gefäß, z. B. einem zylindrischen Gefäß, das gegebenenfalls ein zentrales Kernelement enthält, wodurch eine zylindrische, polymere Fibrinmasse erzeugt wird, die gegebenenfalls in die gewünschte Form gebracht wird.
Somit wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Intraluminalstents bereitgestellt, wobei das Verfahren das Auftragen von Fibrin auf einen Intraluminalstent umfaßt.
Ferner wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Intraluminalstents bereitgestellt, wobei das Verfahren folgende Stufen umfaßt:
(a) Fibrinogen wird mit einem koagulierenden Protein zur Erzeugung von Fibrin vermischt,
(b) das koagulierende Protein wird neutralisiert,
(c) das Fibrin wird in einer biologischen Pufferlösung inkubiert und
(d) das Fibrin wird zu einem Intraluminalstent geformt.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung von Fibrinogen oder Fibrin zur Herstellung eines Intraluminalstents zur Restenosebekämpfung.
Der hier verwendete Ausdruck "Stent" bedeutet eine beliebige Vorrichtung, die dann; wenn sie in Kontakt mit einer Stelle in der Wand eines zu behandelnden Lumens gebracht wird, auch Fibrin an die Lumenwand bringt und dieses an der Lumenwand hält. Dies kann insbesondere perkutan zugeführte Vorrichtungen zur Behandlung von koronaren Arterienverschlüssen und zur Abdichtung von Dissektionen oder Aneurysmen von Milz-, Carotis-, Darm- und Kniekehlengefäßen umfassen.
Der hier verwendete Ausdruck "Fibrin" bedeutet das Polymere von Fibrinogen, das während der Blutkoagulation erzeugt wird.
Die Blutkoagulation erfordert im allgemeinen die Teilnahme von verschiedenen Plasmaprotein-Koagulationsfaktoren: Faktoren XII, XI, IX, X, VIII, XII, V, XIII, Prothrombin und Fibrinogen neben dem Gewebefaktor (Faktor III), Kallikrein, hochmolekularem Kininogen, Ca&spplus;² und Phospholipid. Das Schlußereignis ist die Bildung von unlöslichem, vernetztem, polymerem Fibrin, das durch die Einwirkung von Thrombin auf Fibrinogen erzeugt wird. Fibrinogen weist drei Paare von Polypeptidketten (alpha 2 - beta 2 - gamma 2) auf, die kovalent durch Disulfidbindungen gebunden sind, wobei das Gesamtmolekulargewicht etwa 340 000 beträgt. Fibrinogen wird von Thrombin durch Proteolyse in Fibrin umgewandelt. Ein Aktivierungspeptid, nämlich das Fibrinopeptid A (human), wird vom Aminoende einer jeden alpha-Kette abgespalten, während Fibrinopeptid B (human) vom Aminoende einer jeden beta-Kette abgespalten wird. Das erhaltene Monomere polymerisiert spontan zu einem Fibringel. Eine weitere Stabilisierung des Fibrinpolymeren in eine unlösliche, mechanisch feste Form erfordert die Vernetzung durch den Faktor XIII. Der Faktor XIII wird durch Thrombin in XIIIa umgewandelt. XIIIa vernetzt die gamma-Ketten von Fibrin durch Transglutaminase-Aktivität unter Bildung von epsilon-(gamma-Glutamyl)-Lysin-Vernetzungen. Die alpha- Ketten von Fibrin können ebenfalls vernetzt werden.
Da Fibrin-Blutgerinnsel natürlicherweise der Fibrinolyse als Bestandteil des Reparaturmechanismus des Körpers unterliegen, kann implantiertes Fibrin rasch einem biologischen Abbau unterliegen. Plasminogen ist ein zirkulierendes Plasmaprotein, das an der Oberfläche des Fibrinpolymeren adsorbiert wird. Das adsorbierte Plasminogen wird durch den aus dem Gefäßendothel freigesetzten Plasminogenaktivator in Plasmin umgewandelt. Das Plasmin bewirkt dann das Aufbrechen des Fibrins in eine Sammlung von löslichen Peptidfragmenten.
Verfahren zur Herstellung von Fibrin und zu dessen Formgebung zu implantierbaren Vorrichtungen sind bekannt, wie aus den nachstehend genannten Patenten und veröffentlichten Patentanmeldungen hervorgeht. Im US-Patent 4 548 736 (Muller et al.) wird eine Gerinnselbildung von Fibrin durch Kontakt von Fibrinogen mit einem fibrinogenkoagulierenden Protein, wie Thrombin, Reptilase oder Ancrod, erreicht. Vorzugsweise sind beim Fibrin im erfindungsgemäßen Stent während der Gerinnselbildung Faktor XIII und Calcium vorhanden, wie im US-Patent 3 523 807 (Gerendas) oder in EP-0366564 beschrieben, um die mechanischen Eigenschaften und die Biostabilität der implantierten Vorrichtung zu verbessern. Ferner stammen vorzugsweise das Fibrinogen und das Thrombin, die erfindungsgemäß zur Herstellung von Fibrin verwendet werden, aus der gleichen tierischen oder humanen Spezies, der der erfindungsgemäße Stent implantiert werden soll, um Kreuzspezies-Autoimmunreaktionen zu vermeiden. Im Muller-Patent liegt das Fibrinprodukt in Form einer feinen Fibrinschicht vor, die durch Vergießen des vereinigten Fibrinogens und Thrombins zu einer Schicht und durch anschließende Entfernung von Feuchtigkeit aus der Schicht auf osmotischem Wege durch eine feuchtigkeitsdurchlässige Membran hergestellt wird. Im europäischen Patent 0366564 wird ein Substrat (das vorzugsweise eine hohe Porosität oder eine hohe Affinität entweder für Thrombin oder Fibrinogen aufweist) mit einer Fibrinogenlösung und mit einer Thrombinlösung in Kontakt gebracht. Dabei ergibt sich eine Fibrinschicht, die durch Polymerisation von Fibrinogen auf der Oberfläche der Vorrichtung entsteht. Mehrfache Schichten von Fibrin, die durch dieses Verfahren aufgebracht werden, können eine Fibrinschicht von jeder beliebigen erwünschten Dicke bereitstellen. Alternativ kann gemäß dem Gerendas-Patent zunächst das Fibrin koaguliert und sodann zu einem Pulver zermahlen werden, das dann mit Wasser vermischt und in einer erwärmten Form zu einer gewünschten Gestalt gepreßt wird. Eine erhöhte Stabilität läßt sich im geformten Fibrin ferner erreichen, indem man das Fibrin mit einem Fixiermittel, wie Glutaraldehyd oder Formaldehyd, in Kontakt bringt. Diese und andere dem Fachmann geläufige Verfahren zur Herstellung und zum Formen von Fibrin können erfindungsgemäß herangezogen werden.
Vorzugsweise soll die koagulierende Wirkung von etwaigem restlichen Koagulationsprotein im Fibrin neutralisiert werden, bevor es im erfindungsgemäßen Stent eingesetzt wird, um eine Koagulation an der Fibringrenzfläche mit dem Blut nach der Implantation des Stents zu verhindern. Dies kann erreicht werden, indem man beispielsweise das Fibrin nach der Polymerisation mit irreversiblen Koagulationsinhibitorverbindungen behandelt. Beispielsweise können Hirudin oder D-Phenylalanyl- Propyl-Arginin-Chlormethylketon (PPACK) verwendet werden. Antikoagulationsmittel, wie Heparin, können ebenfalls zugesetzt werden, um die Möglichkeit einer weiteren Koagulation zu verringern.
Polymermaterialien können ferner einem Gemisch oder einem Copolymeren mit dem Fibrin zugemischt werden, um ein Material mit den erwünschten Eigenschaften von Fibrin mit verbesserter struktureller Festigkeit zu erzeugen. Beispielsweise kann das Polyurethanmaterial, das im Artikel von Soldani et al., "Bioartificial Polymeric Materials Obtained from Blends of Synthetic Polymers with Fibrin and Collagen", International Journal of Artificial Organs, Bd. 14, Nr. 5 (1991), auf eine geeignete Stentstruktur gesprüht werden. Bei geeigneten Polymeren kann es sich ferner um biologisch abbaubare Polymere handeln, wie Polyphosphatester, Polyhydroxybuttersäurevalerat (PHBV) und dergl.
Im US-Patent 4 548 736 (Muller et al.) wird eine Fibrinzusammensetzung beschrieben, bei der es sich um eine bioresorbierbare Matrix zur Abgabe von Arzneistoffen an einen Pa tienten handeln kann. Eine derartige Fibrinzusammensetzung kann auch erfindungsgemäß verwendet werden, indem man einen Arzneistoff oder eine andere therapeutische Substanz, die sich zur Diagnose oder Behandlung von Körperlumina eignet, dem auf dem Stent bereitgestellten Fibrin einverleibt. Der Arzneistoff, das Fibrin und der Stent können sodann in den zu behandelnden Teil des Körperlumens gebracht werden, wo der Arzneistoff eluiert werden kann, um den Verlauf der Restenose im umgebenden Luminalgewebe zu beeinflussen. Beispiele für Arzneistoffe, die als geeignet bei der Behandlung von Restenose gelten, sind in der internationalen Patentanmeldung WO- 91/12779 "Intraluminal Drug Eluting Prosthesis", beschrieben. Somit können zur Behandlung von Restenose geeignete Arzneistoffe und Arzneistoffe, die dem Fibrin einverleibt und erfindungsgemäß verwendet werden können, Arzneistoffe, wie antikoagulierende Arzneistoffe, Antiplättchenarzneistoffe, Antimetabolitarzneistoffe, entzündungshemmende Arzneistoffe und antimitotische Arzneistoffe umfassen. Derartige therapeutische Substanzen können auch vor ihrer Einverleibung in das Fibrin einer Mikroverkapselung unterzogen werden. Die Mikrokapseln steuern dann die Geschwindigkeit, mit der die therapeutische Substanz im Blutstrom oder im Körperlumen bereitgestellt wird. Dadurch wird die Notwendigkeit zur Dehydratisierung des Fibrins gemäß den Angaben von Muller et al. vermieden, da eine dichte Fibrinstruktur nicht erforderlich ist, um die therapeutische Substanz aufzunehmen und die Geschwindigkeit der Abgabe aus dem Fibrin zu begrenzen. Beispielweise kann eine geeignete Fibrinmatrix zur Arzneistoffabgabe durch Einstellen des pH-Werts des Fibrinogens auf unter etwa 6, 7 in einer Salzlösung zur Verhinderung der Ausfällung (z. B. NaCl, CaCl&sub2; und dergl.) durch Zugeben der Mikrokapseln, durch Behandeln des Fibrinogens mit Thrombin und durch mechanisches Verpressen des erhaltenen Fibrins zu einer Dünnschicht hergestellt werden. Die Mikrokapseln, die zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet sind, sind bekannt. Beispielsweise kann die Offenbarung der US-Patente 4 897 268, 4 675 189, 4 542 025, 4 530 840, 4 389 330, 4 622 244, 4 464 317 und 4 943 449 herangezogen werden.
Wie vorstehend erörtert, kann in einer Ausführungsform der erfindungsgemäße Stent ein darunterliegendes polymeres oder metallisches Strukturelement, d. h. ein "Stentsubstrat" aufweisen, auf das das Fibrin aufgetragen wird. Bei einer anderen Ausführungsform kann es sich beim Stent um ein Verbundmaterial aus Fibrin im Gemisch mit einem Polymeren handeln. Beispielsweise kann ein deformierbarer Metalldrahtstent, wie er im US-Patent 4 886 062 (Wiktor) beschrieben ist, mit Fibrin gemäß den vorstehenden Angaben in einer oder mehreren Schichten überzogen werden (d. h. Polymerisation von Fibrin auf dem Metallgerüst durch Auftragen einer Fibrinogenlösung und einer Lösung eines fibrinogenkoagulierenden Proteins) oder dieser Stent kann mit einer daran befestigten Fibrin- Vorform (Fibrin-Vorläufer), z. B. einer einhüllenden Schicht aus Fibrin, die gemäß den vorstehenden Angaben hergestellt worden ist (d. h. eine gegossene Schicht gemäß den Angaben im Patent von Muller et al.), versehen werden. Der Stent und das Fibrin können sodann am Ballon am distalen Ende eines Ballonkatheters angebracht und durch herkömmliche perkutane Maßnahmen (z. B. bei einem angioplastischen Eingriff) an die zu behandelnde Restriktions- oder Verschlußstelle gebracht werden, wo sie dann in Kontakt mit dem Körperlumen durch Aufblasen des Ballons expandiert werden. Der Katheter kann anschließend entfernt werden, wobei der erfindungsgemäße Fibrin-Stent an der Behandlungsstelle verbleibt. Der Stent kann somit sowohl eine unterstützende Struktur für das Lumen an der Behandlungsstelle als auch eine Struktur, die die sichere Plazierung von Fibrin an der Lumenwand unterstützt, aufweisen.
Nachstehend werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung anhand von Beispielen und unter Bezugnahme auf die beigefügte Zeichnung beschrieben. Es zeigen:
Fig. 1 einen Aufriß eines Ballonkatheters mit einem erfindungsgemäßen Stent, der ein metallisches Substrat mit einem Fibrinüberzug umfaßt;
Fig. 2 einen Aufriß eines Ballonkatheters mit einem erfindungsgemäßen Stent, der ein metallisches Substrat, der mit einer Fibrinschicht versehen ist, umfaßt;
Fig. 3 einen Aufriß eines erfindungsgemäßen Fibrin enthaltenden polymeren Stents; und
Figg. 4 bis 10 schematische Darstellungen eines Verfahrens zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Stents.
In Fig. 1 ist ein erfindungsgemäßer Stent dargestellt, der sich auf einem Ballonkatheter befindet. Der Katheter 10 weist einen Ballon 15 auf, auf dem ein Stent 20 plaziert ist. Der Stent 20 weist ein deformierbares Metallteil 22 und einen darauf aufgebrachten Fibrinüberzug 24 auf. Fig. 2 zeigt einen alternativen Stent 30, bei dem eine Fibrinschicht 32 auf das darunterliegende metallische Gerüst 34, beispielsweise durch Wickeln der Schicht 32 um das Gerüst 34 und durch Befestigen der Schicht 32 am Gerüst 34 (z. B. mit einem Klebstoffmaterial) befestigt worden ist, so daß die Schicht 32 am Ballon 36 und am Gerüst 34 verbleibt, bis sie an die Behandlungsstelle gebracht wird. Die Schicht 32 ist vorzugsweise so über das Gerüst 34 gewickelt, daß Fältchen oder Runzeln es ermöglichen, den Stent 30 leicht in Kontakt mit der Wand des zu behandelnden Lumens zu expandieren.
Ferner kann beispielsweise ein selbstexpandierender Stent aus einem elastischen polymeren Material, wie es beispielsweise in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO-91/12779, "Intraluminal Drug Eluting Prosthesis", beschrieben ist, verwendet werden, wobei Fibrin als Überzug auf den Stent aufgebracht oder dem polymeren Material des Stents einverleibt wird. Ein Stent mit einer derartigen allgemeinen Bauweise ist in Fig. 3 dargestellt. Der Stent 40 weist einen ersten Satz von Filamenten 42, die schraubenförmig in einer Richtung gewickelt sind, und einen zweiten Satz von Filamenten 44, die schraubenförmig in einer zweiten Richtung gewickelt sind, auf. Bei beliebigen oder sämtlichen dieser Filamente 42, 44 kann es sich um Fibrin und/oder um ein Gemisch aus Fibrin mit einem anderen Polymeren handeln. Die Kombination von Fibrin mit einem anderen Polymeren kann bevorzugt werden, um verbesserte mechanische Eigenschaften und eine verbesserte Herstellbarkeit für die einzelnen Filamente 42, 44 zu gewährleisten. Ein geeignetes Material für fibrinhaltige Filamente 42, 44 ist ein vernetztes Gemisch aus Po lyurethan und Fibrin, das als Gefäßtransplantatmaterial gemäß dem Artikel von Soldani et al., "Bioartificial Polymeric Materials Obtained from Blends of Synthetic Polymers with Fibrin and Collagen", International Journal of Artificial Organs, Bd. 14, Nr. 5 (1991), verwendet wird. Es können auch andere biologisch stabile oder biologisch erodierbare Polymere verwendet werden. Ein fibrinhaltiger Stent dieser Bauart kann am distalen Ende eines Katheters in einem in Längsrichtung gestreckten Zustand befestigt werden, was eine Verringerung des Durchmessers des Stents hervorruft. Der Stent wird sodann am Katheter durch das Körperlumen zu der Behandlungsstelle gebracht, wo der Stent vom Katheter freigesetzt wird, um ihn in Kontakt mit der Lumenwand zu expandieren. Für den Fachmann ist es ersichtlich, daß auch andere selbstexpandierende Stentkonstruktionen (z. B. elastische Metallstent-Konstruktionen) zusammen mit Fibrin, das entweder dem Material der darunterliegenden Struktur des Stents einverleibt ist oder auf die darunterliegende Struktur des Stents schichtförmig aufgebracht ist, verwendet werden können.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Stents ist in den Figg. 4-10 dargestellt. Fig. 4 ist ein Aufriß eines Stents und eines starren Rohrs, in das der Stent eingeführt wird. Fig. 5 ist ein Aufriß des Rohrs von Fig. 4, in das ein Katheterballon eingeführt ist. Fig. 6 ist eine partiell im Schnitt gezeigte Darstellung des Rohrs von Fig. 5, das den Stent und den Katheter enthält. Fig. 7 ist eine partielle Schnittansicht des Rohrs von Fig. 6, dem Fibrin zugesetzt worden ist. Fig. 8 ist eine partielle Schnittansicht des Rohrs von Fig. 7, wobei der Ballon expandiert worden ist. Fig. 9 ist ein Aufriß des erhaltenen Stents, der aus dem Rohr von Fig. 8 entnommen wird. Fig. 10 ist ein Aufriß des fertigen Stents, der auf dem Ballon eines Katheters befestigt ist.
Gemäß den Figg. 4 bis 10 wird ein Stent 50 des im US-Patent 4 886 062 (Wiktor) beschriebenen Typs in ein Rohr 55 eingeführt, das vorzugsweise aus einem steifen Material gefertigt ist und dessen Innendurchmesser groß genug ist, daß er einen nicht-expandierten PTCA-Ballon aufnehmen kann, wobei der Durchmesser aber kleiner als ein vollständig aufgeblasener PTCA-Ballon ist. Ein PTCA-Ballon 60, der an einem Katheter 62 und einer (nicht dargestellten) Aufblasvorrichtung befestigt ist, wird in den Stent 50 und das Rohr 55 eingeführt. Fibrinogen mit einem pH-Wert von etwa 6,5, das in einer Salzlösung suspendiert ist, und Thrombin werden in das Rohr 55 um den nicht-aufgeblasenen Ballon 60 und den Stent 50 eingeführt. Die Menge des zugegebenen Thrombins ist nicht kritisch, bewirkt aber vorzugsweise eine Polymerisation des Fibrinogens unter Bildung von Fibrin 65 innerhalb von etwa 5 Minuten. Nach der Polymerisation läßt man das Fibrin für etwa 1 Stunde vernetzen. Sodann wird der Ballon 60 aufgeblasen, um das Fibrin 65 zwischen dem Ballon 60 und dem Rohr 55 zusammenzudrücken. Sodann wird der Ballon 60 abgelassen und aus dem Rohr 55 entnommen. Der erhaltene Fibrin-Stent 70 umfaßt den Stent 50, der in einer sehr dünnen elastischen Schicht aus Fibrin 65 eingebettet ist. Der Fibrin-Stent 70 kann sodann aus dem Rohr 55 entnommen und in gepufferter Salzlösung gewaschen werden. Ferner kann eine weitere Bearbeitung des Fibrin-Stents vorgenommen werden, um Thrombin mit PPACK oder Hirudin zu neutralisieren; um Antikoagulantien, wie Heparin, zuzusetzen; um die Vernetzung durch Inkubation bei Körpertemperatur in einem biologischen Puffer, z. B. einer Lösung von mit 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure (HEPES) gepuffertem Blutserum, weiter zu erleichtern; oder um Weichmacher, wie Glycerin, zuzusetzen. Der erhaltene Fibrin-Stent kann sodann über einem Ballon plaziert und auf dem Ballon durch Bördeln befestigt werden. Sodann kann der Stent auf transluminalem Wege plaziert und an Ort und Stelle im Körperlumen durch herkömmliche Vorgänge expandiert werden.
Bei einer Variante dieses Verfahrens kann der Metallstentteil weggelassen werden, wobei man ein Fibrinrohr herstellt, das auf einem Ballonkatheter plaziert und an Ort und Stelle in einem Körperlumen expandiert werden kann. Das Fehlen von permanent implantierten Metallelementen macht es möglich, daß der gesamte Stent biologisch abgebaut wird, wenn der Heilungsvorgang im Körperlumen beendet ist.

Claims

1. Intraluminalstent (20) zur Restenosebekämpfung mit an einer Gefäßwand anzuordnendem Fibrin (24).

2. Stent nach Anspruch 1 mit einer Unterkonstruktion (22) aus verformbarem Werkstoff.

3. Stent nach Anspruch 2, wobei der verformbare Werkstoff Metall ist.

4. Stent nach Anspruch 2 oder 3, wobei der verformbare Werkstoff in das Fibrin eingebettet ist.

5. Stent (30) nach Anspruch 2 oder 3, wobei das Fibrin in einer Schicht (32) auf dem verformbaren Werkstoff (34) vorliegt.

6. Stent nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Fibrin mit einem Polymermaterial vermischt ist.

7. Stent nach einem der Ansprüche 1 bis 6 mit einem Fibrin, bei dem restliches koagulierendes Protein neutralisiert ist.

8. Stent nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Fibrin einen therapeutischen Stoff enthält.

9. Stent nach Anspruch 8, wobei der therapeutische Stoff in Mikrokapseln eingefügt ist.

10. Stent nach Anspruch 8 oder 9, wobei der therapeutische Stoff ein Antikoagulans, Antiplättchen, Antimetabolit und/oder Antimitotikum ist.

11. Stentanordnung mit einem Stent (20) nach einem der Ansprüche 1 bis 10 sowie ferner mit einem Katheter (10), der an seinem distalen Ende einen Ballon (15) aufweist, wobei der Stent an der Außenfläche des Ballons angebracht ist.

12. Verfahren zur Herstellung eines Intraluminalstents zur Restenosebekämpfung nach Anspruch 1, wobei auf einem Stentsubstrat Fibrin aufgetragen wird.

13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Fibrin auf dem Substrat polymerisiert wird.

14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Polymerisation dadurch erfolgt, daß auf das Substrat nacheinander (a) eine Lösung aus Fibrinogen und (b) eine Lösung aus einem Fibrinogen koagulierenden Protein aufgetragen wird.

15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei der koagulierende Effekt des restlichen koagulierenden Proteins neutralisiert wird.

16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Neutralisierung durch Zusatz eines Thrombinhemmers erfolgt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16, wobei das Fibrinogen koagulierende Protein Thrombin, Reptilase und/oder Ancrod ist.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 17, wobei ferner das Fibrin in einer biologischen Pufferlösung incubiert wird.

19. Verfahren nach Anspruch 12, wobei ein Fibrin-Vorläufer auf das Substrat aufgetragen wird.

20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei der Vorläufer eine Schicht ist.

21. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, wobei der Vorläufer an dem Substrat angeklebt wird.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 21, wobei der Stent ferner am distalen Ende eines Katheters befestigt wird.

23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei der Katheter ein Ballonkatheter ist und der Stent auf dem Ballon befestigt wird.

24. Verfahren zur Herstellung eines Intraluminalstents zur Restenosebekämpfung nach Anspruch 1, wobei

(a) Fibrinogen mit einem koagulierendem Protein zur Erzeugung von Fibrin vermischt,

(b) das koagulierende Protein neutralisiert,

(c) das Fibrin in einer biologischen Pufferlösung incubiert und

(d) das Fibrin zu einem Intraluminalstent geformt wird.

25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei das koagulierende Protein Thrombin ist und zum Neutralisieren des koagulierenden Proteins ein Thrombinhemmer verwendet wird.

26. Verfahren nach Anspruch 25, wobei der Thrombinhemmer Hirudin und/oder D-phenylalanyl-propyl-arginin-chlormethylketon (PPACK) ist.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 und 24 bis 26, wobei die biologische Pufferlösung mit 4-(2-hydroxyethyl)-1- piperazinethansulfonsäure (HEPES) gepuffertes Blutserum enthält.

28. Verwendung von Fibrinogen oder Fibrin zur Herstellung eines Intraluminalstents nach Anspruch 1 zur Restenosebekämpfung.