DE69316013T2

DE69316013T2 - Verwendung von phosphinate zur behandlung der osteoporose

Info

Publication number: DE69316013T2
Application number: DE69316013T
Authority: DE
Inventors: Rogely Boyce; Marion Francis
Original assignee: Procter and Gamble Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1992-06-30
Filing date: 1993-06-04
Publication date: 1998-07-09
Anticipated expiration: 2013-06-05
Also published as: CA2138367A1; HUT70210A; AU4403893A; JP2010106042A; ES2111163T3; JPH07508278A; EP0648120B1; WO1994000129A1; GR3025792T3; KR950702120A; MA22915A1; DK0648120T3; JP4481368B2; CA2138367C; EP0648120A1; AU659329B2; ATE161423T1; DE69316013D1

Description

Diese Erfindung bezieht sicht auf die Verwendung eines Arzneimittels zur Erhöhung der Knochenmasse bei Menschen und anderen Säugetieren, das heißt zur Behandlung von Osteoporose und verwandten metabolisch verursachten Knochenleiden. Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf solch eine Verwendung, worin eine niedrige Dosis einer hochwirksamen Phosphonatverbindung verabreicht wird.
Mehrere pathologische Zustände, welche Menschen und andere Säugetiere beeinträchtigen können, umfassen einen abnormen Calcium- und Phosphatstoffwechsel. Solche Zustände können in zwei breite Kategorien eingeteilt werden:
(1) Zustände, welche durch eine anormale Mobilisierung von Calcium und Phosphat gekennzeichnet sind, was zu einem allgemeinen oder spezifischen Knochenverlust, wie Osteoporose und Paget's Krankheit, oder zu übermäßig hohen Calcium- und Phosphatgehalten in den Körperflüssigkeiten führt, wie zu einer Hyperkalzämie aufgrund eines Tumors. Solche Zustände werden manchmal hierin als pathologische Demineralisierungen harter Gewebe bezeichnet.
(2) Zustände, welche eine anormale Ablagerung von Calcium und Phosphat im Körper hervorrufen oder daraus resultieren, wie Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis. Diese Zustände werden manchmal hierin als pathologische Kalzifizierungen bezeichnet.
Die erste Kategorie umfaßt das häufigste metabolische Knochenleiden, Osteoporose; Osteoporose ist ein Zustand, bei welchem hartes Knochengewebe disproportional zur Bildung von neuem hartem Gewebe verloren geht. Die Osteoporose kann generell als Verringerung der Knochenmasse oder als Atrophie von Skelettgewebe definiert werden. Das Mark und die Knochenzwischenräume werden größer, die faserartigen Verbindungen verringern sich und der kompakte Knochen wird brüchig. Die Osteoporose kann als Menopausenosteoporose, altersbedingte Osteoporose, durch Arzneimittel hervorgerufene Osteoporose (z.B. adrenocorticoide Osteoporose, wie sie in der Steroidtherapie auftreten kann); durch Krankheiten hervorgerufene Osteoporose (arthritische und tumorbedingte Osteoporose) etc. unterklassifiziert werden; die Manifestationen sind jedoch im wesentlichen die gleichen.
Im allgemeinen gibt es zwei Arten von Osteoporose: die primäre und die sekundäre. Die "sekundäre Osteoporose" ist das Ergebnis eines identifizierbaren Krankheitsvorganges oder -agens. Etwa 90% aller Osteoporosefälle sind jedoch Fälle "primärer Osteoporose". Eine solche primäre Osteoporose umfaßt die Postmenopausen-Osteoporose, die altersbedingte Osteoporose (vgn der die Mehrheit der Individuen eines Alters von mehr als 70 bis 80 Jahren betroffen ist) und die idiopathische Osteoporose, von der Männer und Frauen mittleren Alters und jüngere Personen betroffen sind.
Für einige an Osteoporose leidende Individuen ist der Verlust an Knochengewebe so groß, daß dadurch ein mechanischer Zusammenbruch der Knochenstruktur bewirkt wird. Knochenbrüche kommen häufig z.B. in der Hüfte und in der Wirbelsäule von Frauen vor, die an Postmenopausen-Osteoporose leiden. Es kann auch eine Kyphose (abnorm erhöhte Krümmung der Wirbelsäule des Brustkorbes) entstehen.
Es wird angenommen, daß der Mechanismus, nach welchem die Knochenmasse bei an Osteoporose Leidenden verlorengeht, mit einem Ungleichgewicht in dem Vorgang des "Knochenumbaues" einhergeht. Der Knochenumbau geht während des gesamten Lebens vor sich, wobei das Skelett erneuert wird und die Knochenfestigkeit aufrechterhalten wird. Dieser Knochenumbau umfaßt das Erodieren und Ausfüllen getrennter Stellen auf der Oberfläche von Knochen durch eine organisierte Gruppe von Zellen, welche "grundlegende viel:ellige Einheiten" oder "BMUs" ("basic multicellular units") genannt werden. Die BMUs bestehen in erster Linie aus "Osteoklasten", "Osteoblasten" und deren zellulären Vorläufern. In dem Umbauzyklus wird der Knochen an der Stelle einer "aktivierten" BMU durch einen Osteoklasten resorbiert, wobei sich ein Resorptionshohlraum bildet. Dieser Hohlraum wird dann durch einen Osteoblasten mit Knochenmasse gefüllt.
Normalerweise führt der Umbauzyklus bei Erwachsenen zu einem kleinen Verlust an Knochenmasse, was auf ein unvollständiges Ausfüllen des Resorptionshohlraumes zurückzuführen ist. Somit tritt sogar bei gesunden Erwachsenen ein mit dem Alter in Beziehung stehender Verlust an Knochenmasse auf. Bei an Osteoporose Leidenden gibt es jedoch eine Zunahme in der Anzahl der BMUs, welche aktiviert sind. Durch diese erhöhte Aktivierung wird der Knochenumbau beschleunigt, was zu einem abnorm hohen Verlust an Knochenmasse führt.
Obgleich die Ätiologie der Osteoporose nicht zur Gänze bekannt ist, so gibt es doch zahlreiche Risikofaktoren, von denen angenommen wird, daß sie mit der Osteoporose in Verbindung stehen. Diese umfassen ein niedriges Körpergewicht, eine niedrige Oalciumaufnahme, Bewegungsmangel und Östrogenmangel.
Die gegenwärtige Osteoporosebehandlung besteht überwiegend aus der Verabreichung von Calcium und Östrogen.
Die zweite Kategorie, welche sich durch anormale Calcium- und Phosphatablagerungen manifestierende Zustände umfaßt, beinhaltet Myositis ossificans progressiva, Calcinosis universalis und solche Leiden wie Arthritis (einschließlich beispielsweise rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis), Neuritis, Bursitis, Tendonitis und andere Zustände, welche davon betroffene Gewebe für eine Ablagerung von Calcium prädisponieren.
In der medizinischen Literatur sind viele Zusammensetzungen und Verfahren zur "Behandlung" von Osteoporose beschrieben. Bei vielen dieser Zusammensetzungen und Verfahren geht das Bestreben dahin, entweder den Verlust an Knochenmasse zu verlangsamen, oder einen Nettogewinn an Knochenmasse zu erzeugen. Siehe z.B. R.C. Haynes, Jr. et al., "Agents affecting Calcification", in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 7. Aufl. (AG. Gilman, L.S. Goodman et al., Hsg., 1985); und G.D. Whedon et al., "An Analysis of Current Concepts and Research Interest in Osteoporosis", in "Current Advances in Skeletogenesis" (A. Ornoy et al., Hsg., 1985); und W.A. Peck et al., "Physician's Resource Manual on Osteoporosis" (1987), veröffentlicht von der National Osteoporosis Foundation.
Unter den Behandlungen von Osteoporose, die in der Literatur vorgeschlagen werden, befindet sich die Verabreichung von Diphosphonaten oder von anderen knochenaktiven Phosphonaten. Siehe z.B. Storm et al., "Effect of Intermittent Cyclical Etidronate Therapy on Bone Mineralization and Fracture Rate in Women with Post-Menopausal Osteoporosis", New England Journal of Medicine, 322, 1265 (1990); und Watts et al., "Intermittent Cyclical Etidronate Treatment of Post-Menopausal Osteoporosis", New England Journal of Medicine, 323, 73 (1990). Solche Behandlungen unter Verwendung einer Vielfalt von Diphosphonaten sind in der US-PS 4 761 406, Flora et al., ausgegeben am 2. August 1988; in der US-PS 4 812 304, Anderson et al., ausgegeben am 14. März 1989; in der US-PS 4 812 311, Uchtman, ausgegeben am 14. März 1989; und in der US-PS 4 822 609, Flora, ausgegeben am 18. Acril 1989; beschrieben. Die Verwendung solcher Phosphonate zur Behandlung von Osteoporose und anderer Störungen, die mit einem abnormen Calcium- und Phosphatstoffwechsel verbunden sind, ist auch in der US-PS 3 683 080, Francis, ausgegeben am 8. August 1972; in der US-PS 4 330 537, Francis, ausgegeben am 28. Oktober 1980; in der US-PS 4 267 108, Blum et al., ausgegeben am 12. Mai 1981; in der Europäischen Patentveröffentlichung 298 553, Ebetino, veröffentlicht am 11. Jänner 1989; und in Francis et al., "Chemical, Biochemical, and Medicinal Properties of the Diphosphonates", The Role of Phosphonates in Living Systems, 55 (1983); beschrieben.
Ein Osteoporosepatient kann einer Bisphosphonattherapie für eine so lange Zeit wie zwei Jahre auf Basis einer täglichen Verabreichung unterzogen werden. Solch eine Therapie ist jedoch nicht ohne Nebenwirkungen. Ethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonat (EHDP) in Mengen von 5 mg/kg (1,25 mgP/kg) s.c. ruft bei Ratten und Hunden während 180 bzw. 140 aufeinanderfolgender Tage eine Verringerung in der Biege- und Bruchfestigkeit von Rattenoberschenkeln und eine Erhöhung in der corticalen Porosität, was auf eine aktive Resorption hinweist, bei Hunden hervor. Siehe Lenehan, T., et al., "Effect of EHDP on Fracture Healing in Dogs", 3(4) J. Orthoo. Res. 499-507 (1985) und Shiota, E. "Effeos of Diphosphonate on Osteoporosis in Rats", 76 (6) Fukuoka Acta Med. 317-342 (1985).
Um die Nebenwirkungen von Bisphosphonattherapien zu verringern, haben Forscher mit kontinuierlichen niedrigen Langzeitdosen von Bisphosphonaten, insbesondere des gering wirksamen Bisphosphonates Ethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonat, expenmentiert. Siehe Shiota, E., et al., "Ethane-1-Hydroxy-1,1-Diphosphonate (EHDP) The Effects of Long-term, Low Dose EHDP on Experimental Osteoporosis", 31 Seikei Geka to Saigai Geka 681- 683 (1983), Shiota, E., et al., "EHDP-Effects of Long Term, Low-Dose EHDP on Experimental Osteoporosis Induced by Sciatic Nerve Dissection in Rats", 32 Seikei Geka to Saigai Geka 772- 776 (1984) und Shiota, Et., et al., "The Effects of Long-Term, Low Dose EHDP on Experimental Osteoporosis Induced by Ovariectomy and Low Calcium Diet in Rats", 33 Seikei geka to Saigai Geka 196-199 (1984) und Lenehan, T., et al., "Effect of EHDP on Fracture Healing in Dogs", 3(4) J. Orthop. Res. 499-507 (1985).
Kontinuierliche, Langzeit-Niederdosisregime, welche das Verabreichen von 0,1 mg/kg (0,025 mgP/kg), 0,5 mg/kg (0,125 mgP/kg), 1,0 mg/kg (0,25 mgP/kg) und 2,0 mg/kg (0,50 mgP/kg) s.c. Dosen von EHDP, einer gering wirksamen Bisphosphonatverbindung, an Ratten und Hunde während Zeitspannen von 180 bzw. 140 Tagen umfaßten, führten zu einer Erhöhung des Mineralgehaltes in Knochen, der Cortexstärke, der Knochenasche sowie der Bruch- und Biegefestigkeit.
In ähnlicher Weise führte die kontinuierliche Langzeit- Niederdosisverabreichung des mäßig wirksamen Bisphosphonats 3- Amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonat (APD) in einer Dosierung, welche von 0,0045 mg/kg (0,001 mgP/kg) bis 0,45 mg/kg (0,1 mgP/kg) reicht, zu einem Anstieg der Knochenqualität und der -masse, wogegen APD in Mengen von 1,4 mg/kg (0,3 mgP/kg) und darüber zu einer Verringerung der Knochengualität und-masse führte. Siehe Ferretti, J.L., et al., "Biomechanical Effects of the full range of useful doses of 3-amino-1-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonate (APD) in femur diaphyses and cortical bone tissue in rats", 11(1) Bone Mineral 111-122 (1990).
Die Fachleute haben deutlich gezeigt, daß die therapeutische Wirksamkeit der kontinuierlichen Langzeitverabreichung von gering und mäßig wirksamen Bisphosphonaten bei niedrigen Dosen aufrechterhalten wird. Darüber hinaus werden ungunstige Nebenwirkungen verringert. In der Technik wird jedoch nicht die Langzeitverabreichung von hochwirksamen Phosphonatverbindungen in niedrigen Mengen, welche Verbindungen Bisphosphonate, Phosphonoalkylphosphinate, Phosphonosulfonate und Phosphonocarboxylate umfassen, beschrieben.
Die Anmelderin hat gefunden, daß hochwirksame Phosphonatverbindungen lange Zeit in geringen Dosismengen sowohl auf einer kontinuierlichen als auch auf einer nichtkontinuierlichen Basis verabreicht werden können. Die erfindungsgemäße Verwendung gewährleistet demgemäß wirksame Verfahren zur Verhütung und Behandlung von Osteoporose mit im Vergleich zu solchen in der Technik bekannten Verfahren verringerten Nebenwirkungen.

Zusammenfassung der Erfindung

Verwendung zur Erhöhung der Knochenmasse beim Menschen oder einem anderen Säugetierpatienten, welcher unter Osteoporose leidet, umfassend eine dreißigtägige (30-tägige) Behandlungsdauer, welche ein Regime zur Verabreichung einer hochwirksamen Phosphonatverbindung beinhaltet, wobei
(a) das genannte Regime zur Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats die systemische Verabreichung einer hochwirksamen Phosphonatverbindung an den genannten Patienten in einer Menge von 0,00001 mgP/kg bis 0,1 mgP/kg pro Tag, an welchem die hochwirksame Phosphonatverbindung verabreicht wird, umfaßt, unter der Voraussetzung, daß die genannte Menge der hochwirksamen Phosphonatverbindung an mindestens einem Tag in der genannten dreißigtägigen (30-tägigen) Behandlungsdauer verabreicht wird; und worin
(b) die genannte dreißigtägige (30-tägige) Behandlungsdauer von einer Ruheperiode von mindestens einem Tag gefolgt sein kann.

Definitionen und Verwendungen von Ausdrücken

Im Folgenden wird eine Liste von Definitionen für hierin verwendete Ausdrücke angeführt.
"Heteroatom" ist ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom. Gruppen, welche ein oder mehrere Heteroatome enthalten, können unterschiedliche Heteroatome aufweisen.
"Alkyl" ist eine unsubstituierte oder substituierte geradkettige oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette, welche Kohlenwasserstoffkette gesättigt sein kann, mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise, sofern nicht anders angeführt, 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; die genannte Kohlenwasserstoffkette kann ungesättigt sein, wobei sie 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist und vorzugsweise, sofern nicht anders angegeben, 2 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt. Der Ausdruck "Alkyl", wie er hierin verwendet wird, umfaßt demgemäß ungesättigte Alkenylkohlenwasserstoffketten mit mindestens einer olefinischen Doppelbindung und ungesättigte Alkinylkohlenwasserstoffketten mit mindestens einer Dreifachbindung. Bevorzugte Alkylgruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Methyl, Ethyl, Propyl, Isoproyl und Butyl.
"Heteroalkyl" ist eine unsubstituierte oder substituierte, gesättigte Kette mit 3 bis 8 Gliedern, welche Kohlenstoffatome und 1 oder 2 Heteroatome umfaßt.
"Carbocyclischer Ring" oder "Carbocyclus", wie er hierin verwendet wird, bedeutet einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Kohlenwasserstoffring, welcher im allgemeinen 3 bis 8 Atome, vorzugsweise 5 bis 7 Atome aufweist. Carbocyclische Ringe können monocyclisch sein, wobei sie 3 bis 8, vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatome besitzen, oder sie können polycyclisch sein. Polycyclische Oarbocyclen aus zwei Ringen besitzen im allgemeinen 6 bis 16, vorzugsweise 10 bis 12 Atome. Polycyclische Carbocyclen aus drei Ringen enthalten im allgemeinen 13 bis 17, vorzugsweise 14 bis 15 Atome.
"Heterocyclischer Ring" oder "Heterocyclus", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Ring aus 3 bis 8, vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren zusätzlichen Heteroatomen im Ring. Der Ausdruck "heterocyclische Ringreste", wie er hierin verwendet wird, umfaßt monocyclische oder polycyclische Ringsysteme, anellierte oder nichtanellierte, ungesättigte gesättigte oder unsubstituierte. Monocyclische heterocyclische Ringreste enthalten im allgemeinen 3 bis 8 Atome, vorzugsweise 5 bis 7 Atome. Polycyclische heterocyclische Ringreste aus zwei Ringen weisen im allgemeinen 6 bis 16, vorzugsweise 10 bis 12 Atome auf. Polycyclische heterocyclische Ringreste aus drei Ringen besitzen im allgemeinen 13 bis 17 Atome, vorzugsweise 14 bis 15 Atome. Zusätzlich dazu kann ein polycyclischer heterocyclischer Ringrest ausschließlich aus Heterocyclen (wovon einer ein Stickstoffatom enthalten muß) oder aus zwei Hetrocyclen (wovon einer ein Stickstoffatom enthalten muß) und Carbocyclen bestehen. Jeder heterocyclische Ringrest muß mindestens ein Stickstoffatom aufweisen. Sofern nicht anders angeführt, kann jedes beliebige zusätzliche Heteroatom in dem hetrocyclischen Ringrest unabhängig voneinander unter Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sein.
"Aryl" ist ein aromatischer carbocyclischer Ring. Bevorzugte Arylgruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl und Naphthyl.
"Heteroaryl" ist ein aromatischer heterocyclischer Ring. Bevorzugte Heteroarylgruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl und Tetrazolyl.
"Alkoxy" ist ein Sauerstoffatom mit einem Kohlenwasserstoffkettensubstituenten, worin die Kohlenwasserstoffkette ein Alkyl oder Alkenyl (z.B. -0-Alkyl oder -0-Alkenyl) ist. Bevorzugte Alkoxygruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Alkyloxy.
"Hydroxyalkyl" ist eine substituierte Kohlenwasserstoffkette, welche einen Hydroxysubstituenten aufweist (z.B. -OH) und andere Substituenten aufweisen kann. Bevorzugte Hydroxyalkylgruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl und Hydroxyalkyl.
"Carboxyalkyl" ist eine substituierte Kohlenwasserstoffkette, welche einen Carboxysubstituenten aufweist (z.B. -C00H) und andere Substituenten haben kann. Bevorzugte Carboxyalkylgruppen umfassen Sarboxymethyl, Carboxyethyl und deren Säuren und Ester.
"Aminoalkyl" ist eine mit einem Aminrest (beispielsweise Alkyl-NH-) substituierte Kohlenwasserstoffkette (z.B. Alkyl), wie Methylamin.
"Alkylamino" ist ein Aminorest mit einem oder zwei Alkylsubstituenten (z.B. -N-Alkyl), wie Dimethylamin.
"Alkenylamino" ist ein Aminrest mit einem oder zwei Alkenylsubstituenten (z.B. -N-Alkenyl)
"Alkinylamino" ist ein Aminorest mit einem oder zwei Alkinylsubstituenten (z.B. -N-Alkinyl)
"Alkylimino" ist ein Iminorest mit einem oder zwei Alkylsubstituenten (z.B. -N-Alkyl)
"Arylalkyl" ist ein mit einer Arylgruppe substituierter Alkylrest. Bevorzugte Arylalkylgruppen umfassen Benzyl und Phenylethyl.
"Arylamino" ist ein mit einer Arylgruppe substituierter Aminorest (z.B. -NH-Aryl)
"Aryloxy" ist ein Sauerstoffatom mit einem Arylsubstituenten (z.B. -0-Aryl)
"Acyl" oder "Carbonyl" stellt eine Doppelbindung zwischen Kohlenstoff und Sauerstoff dar, (z.B. R-C(--O)-) . Bevorzugte Alkylacylgruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Acetyl, Propionyl, Butanoyl und Benzoyl.
"Acyloxy" steht für ein Sauerstoffatom mit einem Acylsubstituenten (z.B. -O-Acyl); zum Beispiel -O-C(=O)-Alkyl.
"Acylamino" bezeichnet einen Aminorest mit einem Acylsubstituenten (z.B. -N-Acyl); beispielsweise -NH-(C=O)-Alkyl.
"Halo", "Halogen" oder "Halogenid" ist ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodatomrest. Chlor, Brom und Fluor sind bevorzugte Halogenide.
So wie hierin darauf Bezug genommen wird, stellt ein "Nieder"kohlenwasserstoffrest (z.B. "Nieder"alkyl) eine Kohlenwasserstoffkette dar, welche sich, sofern nicht anders angeführt, aus 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zusammensetzt.
So wie er hierin verwendet wird, wird der Ausdruck "Thiosubstituent" durch SR&sup6; oder R&sup8;SR&sup6; dargestellt, worin R&sup8; ein C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist. Besondere Thiosubstituenten umfassen Thiol (-SH, worin R&sup6; H ist); Thioester
worin R&sup6; COR&sup7; ist); Thiocarbamate
worin R&sup6; CONR&sup7; ist); Dithiocarbamate worin R&sup6; CSNR&sup7;&sub2; ist); Dithioester
worin R6 CSR&sup7; ist) ; Thiocarbonate
worin R&sup6; C(O)OR&sup7; ist), und Dithiocarbonate
worin R&sup6; C(S)0R&sup7; ist). So wie es hierin verwendet wird, steht R&sup7; für Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C&sub1;-C&sub8;alkyl. Es wird klar sein, daß den SR&sup6;-Gruppen, wie sie vorstehend definiert sind, ein R&sup8; (das heißt ein C&sub1;-C&sub8;-Alkyl) vorgestellt sein kann; dies würde Alkylthiole, Alkylthioester, Alkyldithioester, Alkylthiocarbamate, Alkyldithiocarbamate, Alkylthiocarbonate und Alkyldithiocarbonate ergeben.
Die Ausdrücke "Bisphosphonat" oder "Bisphosphonsäure", so wie sie hierin verwendet werden, beziehen sich auf jene Phosphonate oder Phosphonsäuren, welche zwei an das gleiche Kohlenstoffatom gebundene Phosphonatgruppen aufweisen und sie werden austauschbar mit den Ausdrücken Diphosphonat und Diphosphonsäuren verwendet. Unter Verwendung der hierin beschriebenen Strukturen besitzt der Rest R in diesen Verbindungen die Bedeutung von PO&sub3;H&sub2;.
Ein "pharmazeutisch annehmbares" Salz ist das Salz, welches durch Wechselwirkung zwischen irgendeiner Säure (z.B. Phosphorsäure, Carbonsäure und Phosphonsäure) und jeder beliebigen Base (NaOH; KOH; und NH&sub4;OH) und zwischen einer Säure (HCl; H&sub2;SO&sub4;; und HNO&sub3;) und irgendeiner basischen Gruppe (-OH; primären, tertiären und sekundären Ammen) ausgebildet wird. In der Technik sind viele derartige Salze bekannt, wie es in der WO-Patentveröffentlichung 87/05297, Johnston et al., welche am 11. September 1987 veröffentlicht wurde, beschrieben ist, welche hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist.
Ein "pharmazeutisch annehmbarer Ester" ist der Ester, welcher aus der Wechselwirkung zwischen irgendeiner Säure und irgendeinem Alkohol oder einer anderen organischen Verbindung, welche an Hydroxygruppen reich ist, ausgebildet wird. Beispielsweise werden Ester von Essigsäure als Acetate und Ester von Phosphonsäuren als Phosphonate bezeichnet. Viele derartige Ester sind in der Technik bekannt, wie es in der WO-Patentveröffentlichung 87/05297, Johnston et al., die am 11. September 1987 veröffentlicht wurde, beschrieben ist und welche hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist. Solche Ester umfassen Niederalkylester, Niederacyloxyalkylester (wie Acetoxymethyl-, Acetoxyethyl-, Aminocarbonyloxymethyl-, Pivabyloxymethyl- und Pivaloyloxyethylester, Lactonylester (wie Phthalidyl- und Thiophthalidylester), Niederalkoxyacyloxyalkylester (wie Methoxycarbonyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxyethyl- und Isopropoxycarbonyloxyethylester), Alkoxyalkylester, Cholinester und Acylaminoalkylester (wie Acetamidomethylester) Wie vorstehend definiert und hierin verwendet, können Substituentengruppen selbst substituiert sein. Eine derartige Substitution kann durch einen oder mehrere Substituenten erfolgen. Solche Substituenten umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, jene, welche in C. Hansch und A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979) angeführt sind, welches Dokument hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist. Bevorzugte Substituenten umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Amino, Aminoalkyl (z.B. Aminomethyl, usw.) Cyano, Halo, Carboxy, Alkoxyacetyl (z.B. Carboethoxy usw.), Thio, Thiol, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl (z.B. Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl usw.), Imino, Thioxo, Hydroxyalkyl, Aryloxy, Arylalkyl und Kombination hievon.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfaßt die Anwendung von niedrigen Mengen einer hochwirksamen Phosphonatverbindung bei der Behandlung eines Menschen oder eines anderen Säugetiers Spezifische Verbindungen und Zusammensetzungen, welche in diesen Verfahren verwendet werden sollen, müssen demgemäß pharmazeutisch annehmbar sein. Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare" Komponente eine solche, welche für den Gebrauch bei Menschen und/oder Tieren ohne unangemessene, schädliche Nebenwirkungen (wie z.B. Toxizität, Reizung und allergische Reaktion) geeignet ist, und zwar im Einklang mit einem vernünftigen Verhältnis zwischen Nutzen und Risiko. Weiterhin bedeutet der Ausdruck "sichere und wirksame Menge" im Rahmen der vorliegenden Unterlagen jene Menge einer Komponente, welche ausreicht, um eine gewünschte therapeutische Antwort ohne unangemessene, schädliche Nebenwirkungen (wie z.B. Toxizität, Reizung oder allergische Antwort) hervorzurufen, und zwar im Einklang mit einem vernünftigen Verhältnis zwischen Nutzen und Risiko, wenn diese Menge der Komponente im Sinne dieser Erfindung angewendet wird. Die spezifische "sichere und wirksame Menge" wird selbstverständlich mit solchen Faktoren, wie dem besonderen, zu behandelnden Zustand, der körperlichen Verfassung des Patienten, der Dauer der Behandlung, der Art einer gleichzeitig durchgeführten Therapie (falls eine solche vorgenommen wird), und den spezifischen verwendeten Formulierungen variieren.

WIRKSAME MATERIALIEN

Phosphonatverbindungen:

Die Verwendung der vorliegenden Erfindung bringt die Verabreichung von niedrigen Menge einer hochwirksamen Phosphonatverbindung mit sich. Der Ausdruck "hochwirksam" im Rahmen der vorliegenden Unterlagen bezeichnet solche Phosphonate, die eine subcutane LED von 0,01 mgP/kg bis 0,0001 mgP/kg aufweisen. Die Wirksamkeit eines speziellen Phosphonats kann als "LED"("least effective dose") oder "geringste wirksame Dosis" ausgedrückt werden, welche die Minimaldosierung des Phosphonats, ausgedrückt in mg P/kg, ist, welche allein wirksam ist, um eine deutliche Inhibierung der Knochenresorption zu verursachen, d.h. die antiresarptive Dosis. Die spezifischen LEDs der Phosphonate variieren in Abhängigkeit von ihrer chemischen Zusammensetzung und ihrer Verabreichungsmethode (z.B. oral oder parenteral). Je niedriger die LED, desto potenter ist die antiresorptive Wirkung des Phosphonats.
Der hierin verwendete Ausdruck "Phosphonatverbindung" umfaßt eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel:
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester hievon, wobei A, B und R nachstehend definiert sind.
In der Formel (1) bedeutet "R" Hydroxy (für Diphosphonate) oder Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl (für Phosphonoalkylphosphinate), Carboxvlsäure (für Phosphonocarboxylate) oder Sulfonsäure (für Phosphonosulfonate). In den Phosphonoalkylphosphinaten ist R vorzugsweise unsubstituiertes Alkyl, insbesondere C&sub1;- C&sub8;-Alkyl. Wenn R ein substituiertes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl darstellt, umfassen die bevorzugten Substituenten Halogen, unsubstituiertes oder substituierzes Phenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Pyridinyl, unsubstituiertes Amino, mit einer oder mit zwei Niedrigalkylgruppen substituiertes Amino, Hydroxy oder Carboxy. In höchstem Maße bevorzugt sind Fluor (insbesondere wenn dasselbe als Trifluormethyl vorliegt) und Phenyl.
Besonders bevorzugte Reste R in den Phosphonoalkylphosphinaten sind unsubstituierte C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppen, insbesondere unsubstituierte, geradkettige, gesättigte Niedrigalkylgruppen. Ebenfalls bevorzugte Reste R sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.Butyl, tert.Butyl und n-Hexyl. In noch höherem Maße bevorzugt bedeutet der Rest R Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl. Der in höchstem Maße bevorzugte Rest R ist Methyl.
In der Formel (1) steht "A" für Nitro; substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl; substituierten oder unsubstituierten Heterozyklus; thio-substituierten Heterozyklus; substituierten oder unsubstituierten quaternären Stickstoff enthaltenden Heterozyklus; thio-substituierten guaternären Stickstoff enthaltenden Heterozyklus; Aryl; Heteroaryl; thio-substituiertes Heteroaryl; substituierten oder unsubstituierten quaternären Stickstoff enthaltenden Heteroaryl; thio-substituierten guaternären Stickstoff enthaltendes Heteroaryl; unsubstituiertes Amino oder dessen Amid, das von einer Carbonsäure abgeleitet ist; Amino, welches mit einer Substituentengruppe substituiert ist; oder das von einer Carbonsäure abgeleitete Amid hievon; Amino, das unabhängig mit einer Alkylgruppe substituiert ist; oder der Carbonsäureester hievon, Ether mit einer Substituentengruppe; Thiol; Thioester; Dithioester; Thiocarbamat, Dithiocarbomat, Thiocarbonat, Dithiocarbonat, Alkylthiol, Alkylthioester, Alkyldithioester, Alkylthiocarbamat, Alkyldithiocarbamat, Alkylthiocarbonat und Alkyldithiocarbonat; Thioether mit einer Substituentengruppen, oder das Sulfoxidund Sulfonderivat hievon; -SO&sub3;H, die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon, den Alkylester hievon, oder das mit einer oder mit zwei Alkylgruppen substituierte Amid hievon; -CO&sub2;H, die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon, den Alkoholester hievon, das unsubstituierte Amid hievon oder das mit einer oder mit zwei Alkylgruppen substituierte Amid hievon; Aldehyd; Keton mit einer Substituentengruppe; mit einer oder mit zwei Alkylgruppen substituiertes oder unsubstituiertes Carbamat; Peptide mit 1 bis etwa 100 Aminosäureresten; oder es sind die Reste A und B kovalent unter Bildung eines Ringes aneinander gebunden, der 3 bis 7 Atome aufweist und der 0 bis 3 Heteroatome aufweist, welche aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff, Schwefel, Phosphor und Sauerstoff besteht, wobei der Ring unsubstituiert ist oder mit einem oder mit mehreren der obigen Substituenten für A substituiert ist; oder es sind die Reste A und B durch einen unsubstituierten oder substituierten Alkylrest ersetzt, der an das geminale Kohlenstoffatom (das in der obigen Struktur (1) dargestellte Kohlenstoffatom) durch eine Doppelbindung gebunden ist.
Vorzugsweise ist der Rest A einer der fplgenden Reste: (1) substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl mit der allgemeinen Struktur:
worin:
(a) n eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise von 1 bis 5, stärker bevorzugt 1 oder 2, am stärker bevorzugt 1 bedeutet;
(b) jeder Rest R¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, R¹&sup0;SR&sup6;, SR&sup6; (worin R&sup6; für H, - C(0)R&sup7;, C(0)OR&sup7;, C(S)OR&sup7;, C(S)R&sup7;, C(0)NR&sup7;&sub2;, C(S)NR&sup7;&sub2; steht und R&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl bedeutet; und R¹&sup0; ein substituiertes oder unsubstituiertes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl darstellt; unsubstituiertes Amino oder das Carbonsäureamid hievon; mit einer Niedrigalkylgruppe substituiertes Amino oder das von einer Carbonsäure abgeleitete Amid hievon; Amino, das unabhängig voneinander mit zwei Niedrigalkylgruppen, Hydroxy substituiert ist, oder den Carbonsäureester hievon; -CO&sub2;H oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon oder den Niedrigalkoholester hievon; das unsubstituierte Amid hievon oder das mit einer oder mit zwei Niedrigalkylgruppen substituierte Amid hievon, Ether mit einer Niedrigalkylgruppe, -PO&sub3;H&sub2; oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon, und Nitro steht, oder zwei Reste R¹ am gleichen Kohlenstoff =O oder =NR&sup9; (worin R&sup9; Niedrigalkyl ist oder Wasserstoff sein kann, wenn ein anderes Stickstoffatom an das gleiche Kohlenstoffatom wie der =NR&sup9;-Rest gebunden ist) bedeuten, oder zwei Reste R¹ an benachbarten Kohlenstoffatomen durch eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen ersetzt sein können; oder ein Rest R¹ an dem ersten Kohlenstoffatom (von der rechten Seite der obigen Struktur (2)) und ein Rest B (siehe die obige Struktur (1)) durch eine zusätzliche Bindung ersetzt sein können; und
(c) Y für Halogen; Nitro; Cyano; substituierten oder unsubstituierten Heterozyklus; thio-substituierten Heterozyklus; substituierten oder unsubstituierten quaternären Stickstoff enthaltenden Heterozyklus; thio-substituierten quaternären Stickstoff enthaltenden Heterozyklus; substituiertes oder unsubstituierter Heteroaryl; thio-substituiertes Heteroaryl; substituierten oder unsubstituierten quaternären Stickstoff enthaltendes Heteroaryl; thiosubstituierten quaternärer Stickstoff enthaltenden Heteroaryl; unsubstituiertes Amino und dessen Carbonsäureamid; Amino, welches mit einer Alkyl-, Heterozyklus-, Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist und dessen Carbonsäureamid; Amino, welches unabhängig voneinander mit einer Alkylgruppe und einer Heterozyklus-, Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist; Hydroxy und den Carbonsäureester hievon; Thiol und den Carboxylsäurethiolester hievon; Thioether mit einer Alkyl-, Heterozyklus-, Aryloder Heteroarylgruppe; und die Sulfoxid- und Sulfonderivate hievon; -SO&sub3;H, die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon, den Niederalkylester hievon; das unsubstituierte Amid hievon, und das mit einer oder mit zwei Alkylgruppen substituierte Amid hievon; -CO&sub2;H, die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon, den Niederalkoholester hievon; PO&sub3;H&sub2;, die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon, den Niederalkoholester hievon; das unsubstituierte Amid hievon, und das mit einer oder mit zwei Alkylgruppen substituierte Amid hievon; -(R&sup8;)PO&sub2;H (worin R&sup8; für Wasserstoff oder für unsubstituiertes Niedrigalkyl steht), die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon, den Alkoholester hievon; das unsubstituierte Amid hievon, und das mit einer oder mit zwei Alkylgruppen substituierte Amid hievon; Aldehyd; Keton mit einer Alkylgruppe; unsubstituiertes oder mit einer oder mit zwei Alkylgruppen substituiertes Carbamat; oder für Peptidyl steht. Y ist vorzugsweise ein substituierter oder unsubstituierter Heterozyklus (vorzugsweise 5- bis 7-gliedrige Heterozyklen mit einem oder zwei Stickstoffatomen) ; ein substituierter oder unsubstituierter, quaternären Stickstoff enthaltender Heterozyklus; Amino; und substituiertes Amino. Besonders bevorzugte Reste Y umfassen Pyridyl, Pyridinium, Pipendinyl, Piperidinium, Amino und mit einer oder mit zwei Niedrigalkylgruppen substituiertes Amino. Vorzugsweise bedeutet Y, für Phosphonoalkylphosphinate, Halogen (vorzugsweise Fluor); Trifluormethyl; Ether mit einer Niedrigalkylgruppe; unsubstituiertes Amino und das von einer Carbonsäure einer Niedrigalkylgruppe abgeleitete Amid hievon; mit einer Niedrigalkylgruppe substituiertes Amino und das von einer Carbonsäure einer Niedrigalkylgruppe abgeleitete Amid hievon; Amino, welches unabhängig voneinander mit zwei Niedrigalkylgruppen substituiert ist; oder Peptidyl mit einem bis zu etwa sechs Aminosäureresten.
(2) substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 4 bis Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
(3) thio-substituiertes Cycloalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
(4) substituierter oder unsubstituierter Heterozyklus mit 5 bis 12 Atomen im Ring; in höherem Maße bevorzugt mit einem oder mit zwei Stickstoffatomen im Ring; und in noch höherem Maße bevorzugt mit einem Stickstoffatom im Ring. Besonders bevorzugte Heterozyklen sind unsubstituiertes oder substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl
(5) thio-substituierter Heterozyklus mit 5 bis 12 Atomen im Ring; in höherem Maße bevorzugt mit einem oder mit zwei Stickstoffatomen im Ring; und in noch höherem Maße bevorzugt mit einem Stickstoffatom im Ring. Besonders bevorzugte thio-substituierte Heterozyklen sind unsubstituiertes oder substituiertes (5-[Mercaptomethyl]-2-pipendinyl)methylen]bis-[phosphonsäure]; [2-(3-Mercaptomethyl-5-methyl-2-pyridinyl)-ethyliden-bis[phosphonsäure]; [(5- Mercapto-4-piperidinyl)methylen]-bis[phosphonsäure]
(6) substituierter oder unsubstituierter, quaternären Stickstoff enthaltender Heterozyklus mit 5 bis 12 Atomen im Ring. Besonders bevorzugte Heterozyklen mit einem Gehalt an quaternärem Stickstoff sind unsubstituiertes oder substituiertes Piperidihium, Pyrrolidinium und Piperazinium
(7) Thio-sübstituierter Heterozyklus mit einem Gehalt an quaternärem Stickstoff mit 5 bis 12 Atomen im Ring. Besonders bevorzugte thio-substituierte Heterozyklen mit einem Gehalt an quaternärem Stickstoff sind unsubstituiertes oder substituiertes 4-[(Diphosphonomethyl)thio]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-(2-mercaptoethyl)pyridiniumchlorid.
(8) unsubstituiertes und substituiertes Phenyl und Napththyl
(9) unsubstituierte und substituierte 5- bis 12-gliedrige Ringheteroaryle, welche ein oder zwei Heteroatome (insbesondere Stickstoffheteroatome) aufweisen; wobei Pyridinyl bevorzugt ist;
(10) unsubstituierte oder substituierte 5- bis 12-ringgliedrige Heteroaryle mit einem Gehalt an quaternärem Stickstoff, bevorzugt Pyridinium;
(11) ein Amin-enthaltender Rest mit der allgemeinen Struktur:
worin
(a) m eine ganze Zahl von 0 bis 10, vorzugsweise von 0 bis 5, in höherem Maße bevorzugt von 0 oder 1, und in noch höherem Maße bevorzugt von gleich Null bedeutet;
(b) R¹ und Y wie oben beschrieben sind; und
(c) R² Wasserstoff, Niedrigalkyl oder von einer Carbonsäure einer Niedrigalkylgruppe abgeleitetes Acyl ist;
(12) ein Amin enthaltender Rest der allgemeinen Struktur:
worin
(a) das Stickstoffatom quaternisiert ist
(b) m eine ganze Zahl von 0 bis 10, vorzugsweise von 0 bis 5, in höherem Maße bevorzugt von 0 oder 1, und in noch höherem Maße bevorzugt von gleich Null bedeutet;
(c) R¹ und Y wie oben beschrieben sind; und
(d) R² Wasserstoff, Niedrigalkyl oder von einer Carbonsäure einer Niedrigalkylgruppe abgeleitetes Acyl ist;
(13) ein sauerstoffhältiger Rest der allgemeinen Struktur:
worin
(a) m eine ganze Zahl von 0 bis 10, vorzugsweise von 0 bis 5, in höherem Maße bevorzugt von 0 oder 1, und in noch höherem Maße bevorzugt von gleich Null bedeutet;
(b) R¹ und Y wie oben beschrieben sind; und (14) ein schwefelhältiger Rest mit der allgemeinen Struktur:
worin
(a) m eine ganze Zahl von 0 bis 10, vorzugsweise von 0 bis 5, in höherem Maße bevorzugt von 0 oder 1, und in noch höherem Maße bevorzugt von gleich Null bedeutet; und
(b) R¹ und Y wie oben beschrieben sind.
In der Formel (1) steht "B" für Wasserstoff; Halogen; unsubstituiertes oder substituiertes Niedrigalkyl; unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 4 bis 10 Ringatomen; thio-substituiertes Cycloalkyl; unsubstituierten oder substituierten Heterozyklus mit 5 bis 12 Ringatomen; thio-substituierten Heterozyklus mit 5 bis 12 Ringatomen; unsubstituierten oder substituierten Heterozyklus mit quaternärem Stickstoff mit 5 bis 12 Ringatomen; thio-substituierten Heterozyklus mit quaternärem Stickstoff mit 5 bis 12 Ringatomen; unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl; Hydroxy oder den Carbonsäureester hievon; Thiol; unsubstituiertes Amino oder das Carbonsäureamid hievon; mit einer Niedrigalkylgruppe substituiertes Amino oder das Carbonsäureamid hievon; Amino, das unabhängig voneinander mit zwei Niedrigalkylgruppen substituiert ist; oder -CO&sub2;H, die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon, den Alkoholester hievon; das unsubstituierte Amid hievon oder das mit einer oder zwei Niedrigalkylgruppen substituierte Amid hievon.
Zur Aufrechterhaltung der chemischen Stabilität dieser Verbindungen wird es bevorzugt, daß die Reste A und B nicht alle beide Heteroatome (Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel) oder ein Heteroatom und ein Halogen aufweisen, welche an den Phosphonatrest (nämlich an das Kohlenstoffatom, welches geminal mit den Phosphoratomen substituiert ist) gebunden sind. Somit ist B dann, wenn der Rest A ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoff- oder Halogenatom aufweist, welches an den Phosphorsubstituierten Methylen-Kohlenstoff gebunden ist, aus Wasserstoff; unsubstituiertem oder substituiertem Niedrigalkyl, Cycloalkyl, einem Heterozyklus (wobei ein Kohlenstoffatom des Heterozyklus an die geminalen Kohlenstoffatome gebunden ist); oder Phenyl; -CO&sub2;H, den pharmazeutisch annehmbaren Salzen hievon, dem Ester hievon, der von einem Alkohol einer Niedrigalkylgruppe abgeleitet ist, dem unsubstituierten Amid hievon, und dem Amid hievon, das mit einer oder mit zwei Niedrigalkylgruppen substituiert ist, ausgewählt.
Vorzugsweise steht der Rest B für Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertes oder substituiertes Niedrigalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, thio-substituiertes Cycloalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen; unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl, Hydroxy oder den Carbonsäureester hievon; Thiol, unsubstituiertes Amino oder das Carbonsäureamid hievon; Amino, das mit einer Niedrigalkylgruppe substituiert ist, oder das Carbonsäureamid hievon; Amino, das unabhängig voneinander mit zwei Niedrigalkylgruppen substituiert ist, oder -CO&sub2;H oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon und den Niedrigalkoholester hievon und das unsubstituierte Amid hievon oder das Amid hievon, das mit einer oder mit zwei Niedrigalkylgruppen substituiert ist.
In höherem Maße bevorzugt steht der Rest B für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Thiol, unsubstituiertes Amino, (N-Methyl) amino, (N,N-Dimethyl) amino, -CO&sub2;H oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon, -CO&sub2;CH&sub3; oder -CONH&sub2;. In noch höherem Maße bevorzugt steht der Rest B für Wasserstoff, Methyl, Chlor, Amino, Hydroxy oder Thiol.
Wenn A ein Heterozyklus mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und B ein Cycloalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, können A und B zu einem polycyclischen Ring anelliert sein. Dieser polycyclische Ring kann ein quaternäres Stickstoffheteroatom enthalten. Dieser polycyclische Ring kann thiosubstituiert sein. Bevorzugte polycyclische Ringphosphonate sind Octahydro-1-mercapto-2-pyridin-6,6-bisphosphonsäure; Octahydro-1,1-dimethyl-5,5-diphosphono-1-pyridiniumsalz; und (7-Dihydro-1-pyridin) methanbisphosphonsäure.
Besonders bevorzugte, hier geeignete Phosphonatverbindungen haben die Formel:
worin n eine ganze Zahl von 0 bis 7 (vorzugsweise von 0 bis 2, in höherem Maße bevorzugt gleich 1) ist; R¹ für Wasserstoff, R¹&sup0;SR&sup6;, SR&sup6; (worin R&sup6; für H steht, -C(O)R&sup7;, C(O)OR&sup7;, C(S)OR&sup7;, C(S)R&sup7;, C(O)NR&sup7;&sub2; und R&sup7; H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl bedeutet; R¹ substituiertes oder unsubstituiertes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl darstellt), Chlor, Amino oder Hydroxy (vorzugsweise für Wasserstoff oder Hydroxy) steht; X für -NH-, Sauerstoff, Schwefel oder eine Einfachbindung (vorzugsweise für -NH- oder eine Einfachbindung) steht; R² ein substituierter oder unsubstituierter, 5- bis 12- gliedriger Heterozyklus mit 1 bis 3 Heteroatomen (vorzugsweise ein 6-gliedriger Heterozyklus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen), ein substituierter oder unsubstituierter, 4- bis 12-gliedriger polycyclischer Ring, ein substituierter oder unsubstituierter, 5- bis 12-gliedriger, quaternären Stickstoff enthaltender Heterozyklus, ein substituierter oder unsubstituierter, 4- bis 12-gliedriger, quaternären Stickstoff enthaltender polycydischer Ring, ein thiosubstituierter 5- bis 12-gliedriger Heterozyklus, ein thiosubstituierter 4- bis 12-gliedriger polycydischer Ring, ein thiosubstituierter 5- bis 12-gliedriger, quaternären Stickstoff enthaltender Heterozyklus, ein thiosubstituierter 4- bis 12-gliedriger, quaternären Stickstoff enthaltender polycyclischer Ring ist oder für Amino, mit einer oder mit zwei Niedrigalkylgruppen substituiertes Amino oder für Wasserstoff steht; und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester", wie er im Rahmen der vorliegenden Unterlagen gebraucht wird, bedeutet hydrolysierbare Ester und Salze der knochenaktiven Phosphonate, welche die gleichen allgemeinen pharmakologischen Eigenschaften wie die Säureform aufweisen, von der sie abgeleitet sind, und welche pharmazeutisch annehmbar sind. Pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen z.B. die Alkalimetall- (z.B. Natrium- und Kalium-), Erdalkalimetall- (z.B. Calcium- und Magnesium-), nicht-toxische Schwermetall- (z.B. Zinn(II)- und Indium-) sowie Ammonium- und niedrigmolekulargewichtige, substituierte Ammonium- (z.B. Mono-, Di- und Triethanolamin-)-salze. Bevorzugte Verbindungen sind die Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze. Pharmazeutisch annehmbare Ester umfassen unsubstituierte und substituierte Alkyl-, Aryl- und Phosphorylester. Nicht einschränkende Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Estern umfassen z.B. Isopropyl, tert.Butyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, p-Toluolsul fonylethyl, Glycyl, Sarcosyl, Benzyl, Phenyl, 1,2-Hexanoylglyceryl, p-Nitrophenyl, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolen-4-methyl, Isopentenyl, o-Carbomethoxyphenyl, Pivaloyloxymethylsalicylyl, Diethylamidophosphoryl, Pivabyloxymethyl, Acyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Dodecyl, Octadecyl und Isopropyloxymethyl.
Spezifische Beispiele und Definitionen für Substituenten, die in den Verbindungen der Formeln (1) bis (6) brauchbar sind, sind in der am 11. Jänner 1989 veröffentlichten Europäischen Patentveröffentlichung 298 55.3, Ebetino, beschrieben (die durch Bezugnahme hier eingeschlossen wird). In dieser Anmeldung sind auch Phosphonoalkylphosphinate, welche in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbar sind (worin R für Wasserstoff oder Alkyl steht), und Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen beschrieben. Verfahren zur Herstellung von Phosphonoalkylphosphinaten sind auch in der am 11. Jänner 1989 veröffentlichten Europäischen Patentveröffentlichung 298 555, Ebetino, beschrieben.
Phosphonatverbindungen (worin R Hydroxy ist) und Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen werden in den folgenden Patentschriften beschrieben, die durch Bezugnahme hier eingeschlossen werden: US-PS 3 553 314, Francis, ausgegeben am 5. Jänner 1971; US-PS 3 683 080, Francis, ausgegeben am 8. August 1972; US-PS 3 846 420, Wollmann et al., ausgegeben am 5. November 1974; US-PS 3 899 496, Schindler et al., ausgegeben am 12. August 1975; US-PS 3 941 772, Ploger et al., ausgegeben am 2. März 1976; US-PS 3 957 160, Ploger et al., ausgegeben am 18. Mai 1976; US-PS 3 962 432, Schmidt-Dunker, ausgegeben am 8. Juni 1976; US-PS 3 979 385, Wollmann et al., ausgegeben am 7. September 1976; US-PS 3 988 443, Ploger et al., ausgegeben am 26. Oktober 1976; US-PS 4 054 598, Blum et al., ausgegeben am 18. Oktober 1977; US-PS 4 113 861, Fleisch et al., ausgegeben am 12. September 1978; US-PS 4 117 090, Ploger, ausgegeben am 26. September 1978; US-PS 4 134 969, Schmidt-Dunker, ausgegeben am 16. Jänner 1979; US-PS 4 230 700, Francis, ausgegeben am 28. Oktober 1980; US-PS 4 267 108, Blum et al., ausgegeben am 12. Mai 1981; US-PS 4 304 734, Jary et al., ausgegeben am 8. Dezember 1981; US-PS 4 330 537, Francis, ausgegeben am 18. Mai 1982; US-PS 4 407 761, Blum et al., ausgegeben am 4. Oktober 1983; US-PS 4 469 686, Andrews, ausgegeben am 4. September 1984; US-PS 4 578 376, Rosini, ausgegeben am 25. März 1986; US-PS 4 608 368, Blum et al., ausgegeben am 26. August 1986; US-PS 4 621 077, Rosini et al., ausgegeben am 4. November 1986; US-PS 4 687 767, Bosies et al., ausgegeben am 18. August 1987; US-PS 4 687 768, Benedict et al., ausgegeben am 18. Oktober 1987; US-PS 4 711 880, Stahl et al., ausgegeben am 8. Dezember 1987; US-PS 4 719 203, Bosies et al., ausgegeben am 12. Jänner 1988; US-PS 4 868 164, Ebetino, ausgegeben am 19. September 19.89; US-PS 5 071 840, Ebetino et al., ausgegeben am 10. Dezember 1991, US-PS 4 868 164, Ebetino et al., ausgegeben am 19. September 1989; US-PS 5 104 863, Benedict et al., ausgegeben am 14. April 1992; US-PS 4 267 108, Blum et al., ausgegeben am 12. Mai 1981; US-PS für Breliere et al., ausgegeben am 24. Mai 1988; US-PS 4 876 247 für Barbier et al., ausgegeben am 24. Oktober 1989; europäische Patentveröffentlichung Nr. 170 228, Boehringer Mannheim GmbH, veröffentlicht am 5. Februar 1986; europäische Patentveröffentlichung Nr. 298 553, Ebetino, veröffentlicht am 11. Jänner 1989; US-PS 4 754 993, Bosies et al., ausgegeben am 15. November 1988; US-PS 4 939 130 für Jaeggi et al., ausgegeben am 3. Juli 1990; US-PS 4 971 958, Bosies et al., ausgegeben am 20. November 1990; WO 90/12017 für Dunn et al., veröffentlicht am 18. Oktober 1990; WO 91/10646 an Youssefyeh, R. et al., veröffentlicht am 25. Juli 1991; AU-A- 26738/88 für Jaeggi, K.A., Veröffentlichung am 15. Juni 1989; AU-A-45467/89 von Ciba-Geigy, Veröffentlichung am 31. Mai 1990; US-PS 4 208 401, Bauman (übertragen an Colgate-Palmolive Co.), ausgegeben am 17. Juni 1980; DE 40 11 777, Jaeggi, K., veröffentlicht am 18. Oktober 1990; US-PS 4 927 814, Gall et al., ausgegeben am 22. Mai 1990; US-PS 4 990 503, Isomura et al., ausgegeben am 5. Februar 1991; in der deutschen Offenlegungsschrift 2 104 476, Worms, veröffentlicht am 17. August 1972; in der deutschen Offenlegungsschrift 2 343 147, Ploeger et al., veröffentlicht am 3. April 1975; in der deutschen Offenlegungsschrift 2 360 798, Worms et al., veröffentlicht am 26. Juni 1975; in der deutschen Offenlegungsschrift 2 513 966, Schmidt- Dunker, veröffentlicht am 7. Oktober 1976; in der deutschen Offenlegungsschrift 2 541 981, Eimers et al., veröffentlicht am 24. März 1977; in der deutschen Offenlegungsschrift 3 334 211, Blum, veröffentlicht am 4. April 1985; in der japanischen Patentveröffentlichung 78/59 674, Suzuki et al., veröffentlicht am 29. Mai 1978; in der japanischen Patentveröffentlichung 79/135 724, Suzuki et al., veröffentlicht am 22. Oktober 1979; in der japanischen Patentveröffentlichung 80/98193, Suzuki et al., veröffentlicht am 25. Juli 1980; in der Europäischen Patentveröffentlichung 88 359, Blum et al., veröffentlicht am 14. September 1983; in der Europäischen Patentveröffentlichung 100 718, Breliere et al., veröffentlicht am 15. Februar 1984; in der Europäischen Patentveröffentlichung 186 405, Benedict et al., veröffentlicht am 2. Juli 1986; in der Europäischen Patentveröffentlichung 197 478, Bosies et al., veröffentlicht am 15. Oktober 1986; in der Europäischen Patentveröffentlichung 230 068, Benedict et al., veröffentlicht am 29. Juli 1987; in der Europäischen Patentveröffentlichung 273 514, Ebetino et al., veröffentlicht am 6. Juli 1988; in der Europäischen Patentveröffentlichung 274 158, Ebetino et al., veröffentlicht am 13. Juli 1988; in der Europäischen Patentveröffentlichung 282 309, Sakamoto et al., veröffentlicht am 14. September 1988; in der Europäischen Patentveröffentlichung 282 320, Isomura et al., veröffentlicht am 14. September 1988; in der PCT-Patentveröffentlichung 87/03598, Binderup et al., veröffentlicht am 18. Juni 1987; und in der PCT-Patentveröffentlichung 88/00590, Gall et al., veröffentlicht am 28. Jänner 1988. Außerdem werden quaternären Stickstoff enthaltende und thiosubstituierte Phosphonatverbindungen in den nachfolgenden Dokumenten beschrieben, die durch Bezugnahme hier eingeschlossen werden; U.S.S.N. 07/890 885, Ebetino et al., eingereicht am 29. Mai 1992; U.S.S.N. 07/891 487, Ebetino et al., eingereicht am 29. Mai 1992; U.S.S.N. 07/891 335, Francis et al., eingereicht am 29. Mai 1992; U.S.S.N. 07/891 490, Kaas et al., eingereicht am 29. Mai 1992; U.S.S.N. 07/890 886, Kaas et al., eingereicht am 29. Mai 1992; U.S.S.N. 07/891 309, Francis et al., eingereicht am 29. Mai 1992.
Bevorzugte knochenaktive Phosphonate, welche in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendbar sind, umfassen:
2-(3-Pyridyl)-1-hydroxyethan-1,1-bisphosphonsäure; 3-(N-Pentyl- N-methyl)-amino-1-hydroxypropan-1,1-bisphosphonsäure; 4-Amino-1-hydroxybutan-1,1-bisphosphonsäure; N-Cycloheptylaminomethanbisphosphonat; 3-(N,N-dimethyl)-amino-1-hydroxypropan-1,1-bis- phosphonsäure; N-(2'-(3'-methyl)-pyridinyl)aminomethan-phosphonomethyl-phosphinsäure; N-(2'-(5-methyl)-pyridinyl)aminomethanphosphonomethyl-phosphinsäure; N-(2'-(3'-methyl)-piperidinyhden) aminomethanphosphonomethylphosphinsäure; N-(2'-(5'-Methyl)piperidinyliden)aminomethanphosphonomethylphosphinsäure; 2-(2'- Piridinyl)ethan-1-phosphono-1-methylphosphinsäure; 2-(2'-Piperidinyl)ethan-1-phosphono-1-methylphosphinsäure; N-(2'-(3'-Methyl)-piperidinyliden)aminomethanphosphonbutylphosphinsäure; 5- (2'-Pyridinyl)thiomethanphosphonomethylphosphinsäure; 2-(2-Pyridyl)-1-hydroxyethan-1-phosphono-1-methylphosphinsäure; 2-(3- Pyridyl)-1-hydroxyethan-1-phosphono-1-methylphosphinsäure; 2- (N-Imidazoyl)-1-hydroxyethan-1-phosphono-1-methylphosphinsäure; 3-(N-Pentyl-N-methylamino)-1-hydroxypropan-1-phosphono-1-methylphosphinsäure; 4-Amino-1-hydroxybutan-1-phosphono-1-methylphosphinsäure; 3-(N-Pyrrolidino)-1-hydroxypropan-1-phosphono-1- methylphosphinsäure; 2-(6-Pyrrolopyridin)-1-hydroxyethan-1- phosphono-1-methyl-phosphinsäure; 4-Amino-1-hydroxybutan-1,1- bisphosphonsäure; 2-(2-Pyridyl)-1-hydroxyethan-1,1-bisphosphonsäure; N-(2-(5-Amino)-pyridyl)-aminomethanbisphosphonsäure; N- (2-(5-Chlor)-pyridyl)-aminomethanbisphosphonsäure; N-(2-(3- Picolyl))-aminomethan-bisphosphonsäure; N-(2-(4-Picolyl))-aminomethanbisphosphonsäure; N-(2-(5-Picolyl)-aminomethanbisphosphonsäure; N-(2-(6-Picolyl))-aminomethanbisphosphonsäure; N-(2- (3,4-Lutidin))-aminomethanbisphosphonsäure; N-(2-Pyrimidyl)- aminomethanbisphosphonsäure; N-(2-Pyridyl)-2-aminoethan-1,1--1 bisphosphonsäure; 2-(2-Pyridyl)-ethan-1,1-bisphosphonsäure; 2-(3-Pyridyl)-ethan-1,1-bisphosphonsäure; 2-(4-Pyridyl)-ethan- 1,1-bisphosphonsäure; 2-(2-(3-Picolyl))-oxaethan-1,1-bisphosphonsäure; 2-(N-Imidazoyl)-1-hydroxyethan-1,1-bisphosphonsäure; 3-(N-Pyrollidino)-1-hydroxypropan-1,1-bisphosphonsäure; 2-(6- Pyrrolopyridin)-1-hydroxyethan-1,1-bisphosphonsäure; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester hievon.
Besonders bevorzugte knochenaktive Phosphonate, welche in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendbar sind, umfassen: 2-(3-Pyridyl)-1-hydroxyethan-1,1-bisphosphonsäure; 4-Amino-1-hydroxybutan-1,1-bisphosphonsäure; 2-(N-Imidazoyl)-1-hydroxyethan-1,1-bisphosphonsäure; 3-(N-Pentyl-N-methyl)-amino-1-hydroxypropan-1,1-bisphosphonsäure; N-Cycloheptylaminomethanbisphosphonat; 3-(N,N-Dimethyl)amino-1-hydroxypropan-1,1-bisphosphonsäure; 3-(N-Pyrrolidino)- 1-hydroxypropan-1,1-bisphosphonsäure; 2-(6-Pyrrolopyridin)-1- hydroxyethan-1,1-bisphosphonsäure; 2-(2-Hydroxy-2,2-diphospho- noethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumiodidsalz; 3-(2-Hydroxy-2,2- diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumiodid; 3- (2-Hydroxy-2, 2-diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumhydroxid; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-ethylpyridiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1- (2-mercaptoethyl) pyridiniumchlorid; 2-(2-Hydroxy-2,2-diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumhydroxid; 3-(3-Hydroxy-3,3-diphosphonopropyl)-1-methylpyridiniumhydroxid; 3-(2,2-Diphosphono-2- hydroxyethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumiodidsalz; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-heptylpyridiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumchlorid; 3-(2,2-Phosphonomethylphosphinoethyl)-1-methylpyridiniumiodid; 3-(2-Phosphono-2-sulfonoethyl)-1-methylpyridiniumchlorid; 3-(2-Carboxy-2-phosphonoethyl)-1-methylpyridiniumchlorid; 2-Diphosphonomethyl-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-Diphosphonomethyl-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4-Diphosphonomethyl-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphonoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4-(2,2-Diphosphonoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-methyl-1-(2-mercaptoethyl)piperidiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-methyl-1-(2- mercaptoethyl)piperidiniumchlorid; 4-(2,2-Diphosphonoethyl)-1- methyl-1-(2-mercaptoethyl)piperidiniumchlorid; 2-[2,2-Diphosphono-1-(2-mercaptoethyl)ethyl]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-[2,2-Diphosphono-1-(3-mercaptopropyl)ethyl]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4-[2,2-Diphosphono-1-(2-acetylthioethyl)ethyl]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-(2,2- Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4- (2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1,3-trimethylpipendiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1,5-trimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphonoethyl)-1,1,3-trimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphonoethyl)-1,1,5-trimethylpiperidiniumchlorid; 2-(3,3-Diphosphonopropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-(3,3-Diphosphonopropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4-(3,3-Diphosphonopropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(3,3-Diphosphono-3-hydroxypropyl)- 1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-(3,3-Diphosphono-3-hydroxypropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4-(3,3-Diphosphono-3- hydroxypropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphonopropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphonopropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4-(2,2-Diphosphonopropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2- aminoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphono-2-aminoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4-(2,2-Diphosphono-2-aminoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2- (2,2-Diphosphono-2-aminoethyl)-1,1,3-trimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-aminoethyl)-1,1,3-trimethylpiperidiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphono-2-aminoethyl)-1,1,5-trimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-(methylamino)ethyl)- 1,1,-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(4,4-Diphosphono-4-hydroxybutyl)-1,1,3-trimethylpiperidiniumchlorid; 2-(4,4-Diphosphono-4-hydroxybutyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-3-carboxy-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-5-carboxy-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid; 4-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid; 4-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid; 2-(3,3-Diphosphonopropyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid; 4-(3,3-Diphosphonopropyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid;2- (3,3-Diphosphono-1-hydroxypropyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid; 4-(3,3-Diphosphono-1-hydroxypropyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-aminoethyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid; 3-[(Diphosphonomethyl)oxo]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4-[(Diphosphonomethyl)oxo]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-[(2,2-Diphosphonoethyl)oxo]-1,1-dimethylpiperidinium chlorid; 4-[(2,2-Diphosphonoethyl)oxo]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-[(Diphosphonomethyl)thio]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4-[(Diphosphonomethyl)thio]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-(2-Hydroxy-2,2-diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumiodid; 3-(2-'ydroxy-2,2-diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumhydroxid; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-(2-mercaptoethyl)pyridiniumchlorid; 2-(2-Hydroxy-2,2-diphosphonoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumiodidsalz; 3-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1- dimethylpiperidiniumiodidsalz; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-heptylpyridiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphonoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4-(2,2-Diphosphonoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethylpipendiniumchlorid; 4-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1,3- trimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1,5-trimethylpiperidiniumchlorid; 2-[2,2-Diphosphono-1-(2-mercaptoethyl)ethyl]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-[2,2-Diphosphono-1-(3-mercaptopropyl)ethyl]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-methyl-1- (2-mercaptoethyl)piperidiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)- 1-methyl-1-(2-mercaptoethyl)piperidiniumchlorid; 4-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-methyl-1-(2-mercaptoethyl)piperidiniumchlorid; 3- (2-Hydroxy-2,2-diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumiodid; 3-(2- Hydroxy-2,2-diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumhydroxid; 3- (2,2-Diphosphonoethyl)-1-(2-mercaptoethyl)pyridiniumchlorid; 2[2,2-Diphosphono-1-(2-mercaptoethyl)ethyl]-1,1-dimethylpipendiniumchlorid; 3-[2,2-Diphosphono-1-(3-mercaptopropyl)ethyl]1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-methyl-1-(2-mercaptoethyl)piperidiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-methyl-1-(2-mercaptoethyl)piperidiniumchlorid; N-(4- Hydroxy-4,4-diphosphonobutyl)-N,N,N-trimethylammoniumiodid; N- (3-Hydroxy-3,3-diphosphonopropyl)-N,N-dimethyl-N- pentylammoniumiodid; N,N-Dimethyl-N-(4,4-diphosphonobutyl)-N- (2-(3-piperidinyl)ethyl)ammoniumchlorid; [(5-[Mercaptomethyl]- 2-piperidinyl)methylen]bis[phosphonsäure]; [(5-Mercaptomethyl- 3-piperidinyl)methylen]bis[phosphonsäure]; [(5-Mercapto-2-piperidinyl)methylen]bis[phosphonsäure]; [(5-[4-Mercaptobutyl]-2- piperidinyl)methylen]bis[phosphonsäure]; [(5-Mercapto-3-piperidinyl)methylen]bis[phosphonsäure]; [(5-[5-Mercaptopentyl]-3-piperidinyl)methylen]bis[phosphonsäure]; [(5-[2-Mercaptoethyl]-4piperidinyl)methylen]bis[phosphonsäure]; [(5-Mercapto-4-piperidinyl)methylen]bis[phosphonsäure]; [2-(5-Mercapto-2-piperidinyl)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-(5-[3-Mercaptopropyl]-2- piperidinyl)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-(5-Mercapto-3-piperidinyl)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-(5-Mercapto-4-piperidinyl)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-(5-[4-Mercaptobutyl]2-piperidinyl)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-(5-Mercaptomethyl-3-piperidinyl)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[5- Mercapto-2-piperidinyl]-1-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[5-(3-Mercaptopropyl)-2-piperidinyl]-1-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[5-Mercapto-3-piperidinyl]-1-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2- [5- [2-Mercaptoethyl)-3piperidinyl]-1-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2- [5- Mercapto-4-piperidinyl]-1-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[5-Mercaptomethyl-4-piperidinyl]-1-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[5-Mercaptomethyl-3-methyl-2-piperidinyl]- 1-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[5-Mercapto-3-methyl-2-piperidinyl]-1-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[3-Mercaptomethyl-5-methyl-2-piperidinyl]-1-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-(5-Mercaptomethyl-3-methyl-2-piperidinyl)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-(3-Mercaptomethyl-5-methyl-2-piperidinyl)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [3-[5-(Mercaptomethyl)-2-piperidinyl]propyliden]bis[phosphonsäure]; [3-[5- (Mercaptomethyl)-3-piperidinyl]propyliden]bis[phosphonsäure]; [3-[5-(Mercaptomethyl)-4-piperidinyl]propyliden]bis[phosphonsäure]; [3-[5-(Mercaptomethyl)-2-piperidinyl]-1-hydroxypropyliden]bis[phosphonsäure]; [3-[5-(Mercapto-3-piperidinyl]-1-hydroxypropyliden]bis[phosphonsäure]; [3-[5-(4-Mercaptobutyl)-4- piperidinyl]-1-hydroxypropyliden]bis[phosphonsäure]; [2-(3- (Mercaptomethyl-5-methyl-2-pyridinyl)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-(5-[3-(Mercaptopropyl]-2-methyl-2-piperidinyl)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[5-(2-Mercaptopropyl]-2-piperidinyl]-1-amino)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2- [5- [3-Mercaptopropyl]-3-piperidinyl]-1-amino)ethyliden]bis[phosphonsäure]; 2- (5-[3-Mercaptopropyl]-4-piperidinyl)-1-aminoethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[3-Methyl-5-(3-mercaptopropyl)-2-piperidinyl]- 1-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[3-Amino-5-(3-mercaptopropyl)-2-piperidinyl]-1-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-[5-Mercapto-2-(1,4-diazinyl)]ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-[5-(3-Mercaptopropyl)-2-(l,4-diazinyl)]ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-[5-(3-Mercaptopropyl)-2-(1,4-diazinyl)]- 1-hydroxyethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-[5-Mercapto-2-(1,4- diazinyl)]-1-hydroxyethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-[5-Mercapto-2-(1,3-diazinyl)]ethyliden]bis[phosphonsäure] ; [2-[5-(3- Mercaptopropyl)-2-(1,3-diazinyl)]ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-[5-(3-Mercaptopropyl)-2-(1,3-diazinyl)]-1-hydroxyethyliden]bis[phosphonsäure];[2-[5-Mercapto-2-(1,3-diazinyl)]-1-hydroxyethyliden]bis[phosphonsäure]; [(5-[3-Mercaptopropyl]-2-piperidinyl)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5-Mercapto-2-piperidinyl)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5- [3-Mercaptopropyl]-3-piperidinyl)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5-Mercapto-3-piperidinyl)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5- Mercapto-4-piperidinyl)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5- [3-Mercaptopropyl]-4-piperidinyl)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5-Mercapto-3-methyl-2-piperidinyliden)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5-[3-Mercaptopropyl]-3-methyl-2-piperidinyliden)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [2(5-Mercapto-3-methyl-2-piperidinyliden)aminoethylen]bis[phosphonsäure]; [2-(5- [3-Mercaptopropyl]-3-methyl-2-piperidinyliden)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5-Mercapto-2-piperidinyliden)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5-[3-Mercaptopropyl]-2-piperidinyliden)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [2-(5-Mercapto-2-piperidinyliden)aminoethylen]bis[phosphonsäure]; [(5-[3-Mercaptopropyl]-2-piperidinyliden)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5- [3-Mercaptopropyl]-2-[1,4-diazinyliden])aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5- [3-Mercaptopropyl]-2-[1,3-diazinyliden])aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(4-[3-Mercaptopropyl]-2- [1,3,5-triazinyliden])aminomethylen]bis[phosphonsäure]; N-(2'- (1',3'-Diazinyliden))aminomethandiphosphonsäure; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester hievon.

Verwendung bei der Herstellung zur Erhöhung der Knochenmasse

Eine Verwendung zur Erhöhung der Knochenmasse bei Menschen oder anderen Säugetieren mit Osteoporoseleiden, die einen 30tägigen Behandlungszeitraum umfaßt, beinhaltet ein Regime zur Verabreichung einer hochwirksamen Phosphonatverbindung, wobei (a) das genannte Regime zur Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats die systemische Verabreichung einer hochwirksamen Phosphonatverbindung an den genannten Patienten in einer Menge von 0,00001 mgP/kg bis 0,1 mgP/kg pro Tag, an welchem die hochwirksame Phosphonatverbindung verabreicht wird, umfaßt, unter der Voraussetzung, daß die genannte Menge der hochwirksamen Phosphonatverbindung an mindestens einem Tag in der genannten dreißigtagigen (30-tägigen) Behandlungsdauer verabreicht wird; und worin
(b) die genannte dreißigtägige (30-tägige) Behandlungsdauer von einer Ruheperiode von mindestens einem Tag gefolgt sein kann.
Demnach muß das hochwirksame Phosphonat in einer Menge von 0,00001 mgP/kg - 0,1 mgP/kg pro Tag an wenigstens einem Tag während einer 30-tägigen Behandlungsdauer verabreicht werden. Dieses hochwirksame Phosphonat kann jedoch während dieser 30- tägigen Behandlungsdauer tagtäglich verabreicht werden oder an jedem zweiten Tag während dieser 30-tägigen Behandlunsdauer oder an jedem dritten Tag oder jedem vierten Tag oder jedem fünften Tag oder jedem sechsten Tag während dieser 30-tägigen Behandlungsdauer, oder an jedem siebenten Tag während dieser 30-tägigen Behandlunsdauer. Der Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats kann eine Ruheperiode von wenigstens einem (1) Tag folgen oder nicht. So lange das hochwirksame Phosphonat in einer Dosis von 0,00001 mgP/kg - 0,1 mgP/kg pro Tag verabreicht wird, kann es in einer unterschiedlichen Dosis im Bereich von 0,00001 mgP/kg - 0,1 mgP/kg an verschiedenen Tagen verabreicht werden, so lange es wenigstens an einem Tag während dieser 30-tägigen Behandlunsdauer verabreicht wird.
Der Ausdruck "Ruheperiode", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet den Zeitraum, während welchem kein hochwirksames Phosphonat verabreicht wird.
Der Ausdruck "systemische Verabreichung", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die Verabreichung der Phosphonatverbindung, in welcher die Phosphonatverbindung über die systemische Zirkulation zu dem Rezeptorlocus, d. h. zum Knochen geschickt wird. Die schnellere Form der systemischen Verabreichung erfolgt über eine Injektion (parenteral), d. h. subcutan, intramuskulär und intravenös. Die systemische Verabreichung über eine orale Dosierung erfolgt durch Absorption des Phosphonats aus dem Magen in den systemischen Kreislauf. Obwohl eine orale Dosierung zweckmäßig ist, ist sie nicht so wirksam wie eine parenterale Verabreichung. Aus diesem Grund ist eine orale Dosierung der Phosphonatverbindungen typischerweise zehn- oder hundertfach höher als eine Dosierung der Phosphonatverbindungen durch eine Injektion
Die Ausdrücke "niedrigwirksam", mäßig wirksam" und "hochwirksam" werden verwendet, um die knochenantiresorptive Kapazität des Phosphonats zu beschreiben. Beispielsweise haben die niedrig wirksamen Phosphonate eine subcutane LED von 1,0-0,5; mäßig wirksame Phosphonate haben eine subcutane LED von 0,5- 0,01 und hochwirksame Phosphonate haben eine subcutane LED von 0,01-0,00001.
Der Ausdruck "hochwirksam", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich im allgemeinen auf jene Phosphonatverbindungen, die ein Stickstoffheteroatom aufweisen. Die Bedeutung des Stickstoffheteroatoms und seine Rolle bei der Entfaltung der Wirksamkeit wird in Sietsema, W.K. et al. beschrieben, "Anti- Resorptive Dose-Response Relationships Across Three Generations of Bisphosphonates", XV(9) Drugs Exptl. Clin. Res. 389-396 (1989).
Die Wirksamkeit eines spezifischen Phosphonats kann durch Angabe seines "LED"("least effective dose") ausgedrückt werden, was die in mg P/kg ausgedrückte Mindestdosis des Phosphonats ist, welche für sich allein dahingehend wirksam ist, daß sie eine signifikante Hemmung der Knochenresorption bewirkt, d. h. die antiresorptive Dosis. Die spezifischen LEDs der Phosphonate hängen von ihrer chemischen Zusammensetzung und der Art ihrer Verabreichung ab (d. h. oral oder parenteral). Je niedriger die LED, desto wirksamer ist die antiresorptive Wirkung des Phosphonats. Daher können die hochwirksamen Phosphonate gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung in niedrigen Dosen, die unter jenen Dosierungen liegen, die jene antiresorptive Wirkung verursachen, welche vorstehend beschrieben wurde, und an weniger Tagen während dieser 30-tägigen Behandlungsdauer verabreicht werden. Umgekehrt wäre - je höher die LED - die Wirksamkeit des Phosphonats geringer und die Notwendigkeit einer Verabreichung eine häuf igere.
Die "niedrigwirksamen Phosphonate" umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, 1-Hydroxyethan-1,1-bisphosphonat, [[(4-Chlorphenyl)thio]-methylen]bisphosphonsäure; und Dichlormethanbisphosphonat. Die "mäßig wirksamen Phosphonate" umfassen. sind jedoch nicht darauf beschränkt, (3-Amino-1-hydroxypropyliden)-1,1-bisphosphonat. Die "hochwirksamen Phosphonate" umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, N-Cycloheptylaminomethanbisphosphonat, 2-(3-Pyridinyl)-1-hydroxyethanbisphosphonat; 4-Amino-1-hydroxybutan-1,1-bis-phosphonat, 3- (2,2-Diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumchlorid, 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-(2-mercaptoethyl)pyridiniumchlorid, 3-(2-Hydroxy-2,2-diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumiodiddinatriumsalz; 3-(N-Pentyl-N-methyl)-amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure; 2-(N-Imidazoyl)-1-hydroxyethan-1,1-diphosphonsäure; 3-(N,N-Dimethyl)-amino-1,hydroxypropan-1,1-bisphosphonat.
Insbesondere können die LEDs für die knochenaktiven phosphonate unter Anwendung von irgendeinem von mehreren, auf dem Fachgebiet anerkannten in-vivo-Modellen bestimmt werden. Ein solches Modell ist das "TPTX"- ("thyroparathyroidectomized")- Rattenmodell. Bei diesem Modell werden die Verbindungen auf ihr Vermögen zum Hemmen der in-vivo-Knochenresorption bewertet, indem ihre Fähigkeit gemessen wird, die Zunahme der Serum- Calciumspiegel zu hemmen, welche durch Verabreichung des Nebenschilddrüsenhormons in Ratten bewirkt wird, deren Nebenschilddrüse entfernt worden ist. Dieses Modell ist in Russell et al., Calcified Tissue Research, 6, 183 (1970); in Mühlbauer et al., Mineral Electrolite Metabolism, 5, 296 (1981); in der US-PS 4 761 406, Flora et al., ausgegeben am 2. August 1988; sowie in der Europäischen Patentveröffentlichung 298 553, Ebetino, veröffentlicht am 11. Jänner 1989, die alle durch Bezugnahme hier eingeschlossen sind, beschrieben.
Ein anderes Modell ist das "Schenk-Modell", bei welchem die Wirkungen knochenaktiver Phosphonate auf das Knochenwachstum bei jungen Ratten gemessen wird. Dieses Modell ist in Schenk et al., Calcif. Tissue Res., 11, 196 (1973); in Shinoda et al., Calcif. Tissue Int., 35, 87 (1983); in der US-PS 4 761 406, Flora et al., ausgegeben am 2. August 1988; und in der Europäischen Patentveröffentlichung 298 553, Ebetino, veröffentlicht am 11. Jänner 1989, die alle durch Bezugnahme hier eingeschlossen sind, beschrieben.
Ein anderes Modell ist das "OVK"- ("ovariectomized")-Rattenmodell, bei welchem die Fähigkeit von knochenaktiven Phosphonaten gemessen wird, den durch Ovariektomie induzierten Verlust an Knochenmasse bei weiblichen Ratten zu verhindern. Dieses Modell ist in Wronski et al., Endocrinology, 125, 810 (1989), beschrieben.
Die nach dem "Schenk-Modell" bestimmten LEDs für die parenterale Dosierung von repräsentativen Phosphonaten sind: 1, mg P/kg, für 1-Hydroxyethan-1,1-diphosphonsäure; 0,5 mg P/kg für Dichlormethandiphosphonsäure; 0,03 mg P/kg für 3-Amino-1- hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure; 0,001 mg P/kg für 4-Amino-1- hydroxybutan-1,1-diphosphonsäure; 0,1 mg P/kg für 6-Amino-1- hydroxyhexan- 1,1-diphosphonsäure; 0,01 mg P/kg für N-(2-Pyridyl)-aminomethan-1,1-diphosphonsäure; 0,0003 mg P/kg, für 2- (3-Pyridyl)-1-hydroxyethan-1,1-diphosphonsäure; 0,0003 mg P/kg für N-Cycloheptyl-aminomethandiphosphonsäure; 0,0001 mg P/kg für 3-(N-Pentyl-N-methylamino)-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure; 0,01 mg P/kg für 3-(Dimethylamino)-1-hydroxypropan-1,1- diphosphonsäure; 0,01 mg P/kg für 3-(N-Pyrrolidino)-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure; und 0,3 mg P/kg für S-(p-Chlorphenyl)thiomethandiphosphonsäure. Die LEDs für die orale Dosierung wären - in Abhängigkeit von der systemischen Resorption des Phosphonates - höher. Typischerweise beträgt die Resorption aus oral verabreichten Dosen 1% bis 10%. Somit sind die oralen LEDs typischerweise etwa um das 10-fache bis 100-fache höher als die parenteralen LEDs.
Der Ausdruck "mg P/kg", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die als mg Phosphor in der Verbindung ausgedrückte Menge der Verbindung pro kg Gewicht des zu behandelnden Subjektes. Da das Molekulargewicht der Phosphonate variiert, standardisiert das Ausdrücken der verabreichten Menge in mg P/kg den Vergleich zwischen Diphosphonaten mit unterschiedlicher Wirksamkeit. Zur Bestimmung der mg P/kg, die dem Patienten gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung verabreicht werden, wird die folgende Umwandlungsformel verwendet: mg /kg verabreichte Verbindung =
mg P/kg X Molekulargewicht Arzneimittel/ Molekulargewicht der beiden Phosphoratome
Beispielsweise hat 2-(3-Piperidinyl)-1-hydroxyethan-1,1-bisphosphonat ein Molekulargewicht von 350. Die beiden Phosphoratome haben eine Molekulargewicht von 62. Daher werden, wenn für einen Patienten 0,01 mg/kg der Verbindung dosiert werden, etwa 0,002 mg P/kg verabreicht.
Die vorliegende Erfindung umfaßt die Anwendung zur Behandlung der Osteoporose bei Subjekten, bei denen bereits ein Verlust an Skelettmasse stattgefunden hat (was hierin als "bestehende Osteoporose" bezeichnet wird). Solche erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung einer bestehenden Osteoporose umfassen vorzugsweise die Verabreichung der Wirkstoffe während einer Zeitspanne, welche ausreicht, um eine Zunahme in der Netto-Skelettmasse des betreffenden Subjektes zu erzielen. Die Zunahme in der Knochenmasse kann in den kortikalen Knochen, in den Trabekelknochen, oder in beiden erfolgen. Vorzugsweise wird die Netto-Skelettmasse um etwa 1% bis 3%' pro Jahr erhöht.
Die spezifische Zeitspanne, welche ausreicht, um eine Zunahme in der Netto-Skelettmasse des Subjektes zu erzielen, kann von einer Vielfalt von Faktoren abhängen. Solche Faktoren umfassen z.B. die spezifischen, jeweils verwendeten Wirkstoffe, die Menge der verabreichten Wirkstoffe, das Alter und Geschlecht des Subjektes, die spezifische, zu behandelnde Störung, gleichzeitig angewendete Therapien (falls solche angewendet werden), die allgemeine körperliche Gesundheit des Subjektes (einschließlich des Vorliegens von anderen Störungen), das Ausmaß des Verlustes an Knochenmasse in dem betreffenden Individuum und die Ernährungsgewohnheiten des Individuums.
Die therapeutische Verabreichung unter Anwendung dieser Erfindung wird vorzugsweise während wenigstens etwa zwölf Monaten fortgesetzt. Selbstverständlich kann eine solche Verabreichung gemäß vernünftiger medizinischer Praxis unbegrenzt fortgesetzt werden. Vorzugsweise wird das Subjekt so lange behandelt, bis eine Netto-Skelettmasse erreicht worden ist, welche einem verringerten Bruchrisiko entspricht, wie vom Arzt des Patienten festgestellt wird.
Bei der Anwendung dieser Erfindung bezieht sich der Ausdruck "Verabreichen" auf irgendein Verfahren, bei welchem gemäß vernünftiger medizinischer Praxis die erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffe an das zu behandelnde Subjekt auf eine solche Art und Weise abgegeben werden, daß dieselben für den Knochenaufbau wirksam sind. Die Wirkstoffe können nach irgendeinem aus einer Vielfalt bekannter Verabreichungsverfahren verabreicht werden, z.B. oral, dermatomukosal (z.B. dermal, sublingual, intranasal und rektal), parenteral (z.B. durch subkutane Injektion, intramuskuläre Injektion, intra-artikuläre Injektion, intravenöse Injektion), und durch Inhalation. Somit umfassen spezifische Arten der Verabreichung z.B. die orale, transdermale, mukosale, sublinguale, intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale, und die subkutane Verabreichung, sowie die topische Anwendung.
Eine bevorzugte Anwendung für die Behandlung der Osteoporose umfaßt eine anfängliche Diagnosestufe, um das Vorliegen der Störung festzustellen. Somit umfaßt eine bevorzugte Anwendung dieser Erfindung die Stufen der Durchführung eines Diagnoseverfahrens an einem Human-Subjekt zum Nachweis der Osteoporose und, nachdem dieses Diagnoseverfahren ein positives Ergebnis geliefert hat, des Verabreichens der Wirkstoffe gemäß den Verfahren dieser Erfindung. Für solche Anwendungen zur Behandlung von weiblichen Post-Menopausen-Subjekten, noch bevor ein signifikanter Verlust an Knochenmasse aufgetreten ist, umfaßt diese anfängliche Diagnosestufe die Durchführung eines Diagnoseverfahrens zur Feststellung der Menopause. Solche Verfahren sind auf dem Fachgebiet wohlbekannt, und sie umfassen die Feststellung der Knochenmasse und der Geschwindigkeit des Knochenumbaues. Die Geschwindigkeit des Knochenumbaues kann durch Messung biochemischer Marker bestimmt werden. Siehe Hui et al., "The Contribution of Bone Loss to Postmenopausal Osteoporosis", Osteoporosis Int., 1, 30 (1990); welche hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist.
Geeignete Diagnoseverfahren zur Feststellung einer bestehenden Osteoporose sind auf dem Fachgebiet ebenfalls wohlbekannt. Solche Verfahren umfassen die Messung der Strahlendichte von Skelett-Radiogrammen, die quantitative Computertomographie und die Absorptiometrie-Untersuchungsverfahren vom Typus "single energy photon absorptiometry" bzw. "dual-energy photon absorptiometry". Diagnosetechniken, welche unter jene fallen, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind.in W.A. Peck et al., "Physician's Resource Manual on Osteoporosis" (1987), veröffentlicht von der National Osteoporosis Foundation, beschrieben (welche hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist).

Dosierungsformen:

Wie zuvor festgestellt, kann die subcutane Absorption der hochwirksamen Phosphonatverbindung bis zu hundertmal größer sein als die orale Absorption einer hochwirksamen Bisphosphonatverbindung. Daher ist die Dosierungsform für die Verfahren der vorliegenden Erfindung wichtig. Die Phosphonatverbindung kann beliebig in unterschiedlichen pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzungen verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen können einen Wirkstoff und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen beispielsweise feste oder flüssige Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Trennmittel, Lösungsmittel oder Einkapselungssubstanzen und Gemische hievon, die für die Verabreichung an einen Menschen oder an ein niedrigeres Tier geeignet sind. Der Ausdruck "verträglich", wie er im Rahmen der vorliegenden Unterlagen gebraucht wird, bedeutet, daß die Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung befähigt sind, mit den Wirkstoffen und untereinander derart vermischt zu werden, daß dabei keine Wechselwirkung auftritt, welche im wesentlichen die pharmazeutische Wirksamkeit der pharmazeutichen Zusammensetzung unter den Gegebenheiten eines gewöhnlichen Gebrauches wesentlich herabsetzen würde. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger müssen selbstverständlich einen ausreichend hohen Reinheitsgrad und eine genügend niedrige Toxizität aufweisen, um dieselben für eine Verabreichung an den Menschen oder das niedrigere Tier geeignet zu machen, der bzw. das behandelt werden soll.
Einige Beispiele der Substanzen, welche als pharmazeutische Träger dienen können, sind: Zucker, wie z.B. Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie z.B. Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und deren Derivate, wie z.B. Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose, Zelluloseacetat; pulverförmiger Tragant; Malz; Gelatine; Talkum; Stearinsäure; Magnesiumstearat; Pflanzenöle, wie z.B. Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Theobroma-Öl; Polyole, wie z.B. Propylenglykol, Glycerin, Sorbit, Mannit und Polyethylenglykol; Agar; Alginsäure; pyrogenfreies Wasser; isotonische Kochsalzlösung; Phosphatpufferlösungen; Netzmittel und Gleitmittel, wie z.B. Natriumlaurylsulfat; Färbemittel; Geschmacksstoffe; und Konservierungsmittel. Dem pharmazeutisch annehmbaren Träger für die Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch noch andere verträgliche, pharmazeutische Zusatzstoffe und Wirkstoffe einverleibt werden.
Die Wahl eines in Verbindung mit dem Wirkstoff zu verwendenden, pharmazeutisch annehmbaren Trägers wird von der Art und Weise bestimmt, in welcher der Wirkstoff verabreicht werden soll. Soll der Wirkstoff injiziert werden, dann ist der bevorzugte pharmazeutische Träger steriles Wasser, eine physiologische Kochsalzlösung, oder Gemische hievon. Der aktive Bestandteil des Phosphonats kann subcutan, in tramuskulär oder intravenös injiziert werden. Der pH-Wert einer solchen parenteralen Zusammensetzung wird vorzugsweise auf etwa 7,4 eingestellt. Vorzugsweise umfassen injizierbare Dosierungsformen des hochwirksamen Phosphonats 0,00001 mgP/kg pro Tag bis 0,01 mgP/kg pro Tag an hochwirksamem Phosphonat.
Wenn der wirksame Bestandteil topisch verabreicht werden soll, werden die Phosphonatverbindungen mit einer Creme, einem Gel oder einer Paste vermischt und als Pflaster auf die Haut aufgetragen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Träger, die in Verbindung mit den Wirkstoffen verwendet werden, werden in einer Konzentration eingesetzt, welche für die Erzielung eines praktischen Verhältnisses von Größe zur Dosis ausreicht. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger können insgesamt von 0,1 Gew.-% bis zu 99,9 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ausmachen, und vorzugsweise machen sie etwa 50 % bis etwa 99,0 % und in höchstem Maße bevorzugt etwa 75 Gew.-% bis etwa 99,1 % aus.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Verabreichung einer Phosphonatverbindung ist das orale, in einer Einheits-Dosierungsform (nämlich in einer Dosierungsform, welche eine Menge des Wirkstoffes enthält, die für die Verabreichung in einer einzigen Dosis, gemäß vernünftiger medizinischer Praxis, geeignet ist). Die bevorzugten Einheitsdosierungsformen für Phosphonatverbindungen umfassen Tabletten, Kapseln, Suspensionen und Lösungen, welche eine sichere und wirksame Menge des Wirkstoffes enthalten. Pharmazeutisch annehmbare Träger, die sich für die Herstellung von Einheitsdosierungsformen für die orale Verabreichung eignen, sind auf dem Fachgebiet wohlbekannt. Die Auswahl dieser Träger wird von sekundären Erwägungen, wie dem Geschmack, den Kosten und der Lagerungsbeständigkeit abhängen, welche Erwägungen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht kritisch sind und ohne Schwierigkeit von einem Fachmann angestellt werden können. Vorzugsweise enthalten die oralen Einheitsdosierungsformen eines wirksamen Phosphonates von 0,001 mgP/kg oral pro Tag bis 0,1 mgP/kg oral pro Tag an dem hochwirksamen Phosphonat.

Kits:

Die vorliegende Erfindung schafft auch Kits für die praktische und wirksame Ausführung der Anwendung dieser Erfindung. Solche Kits enthalten eine oder mehrere Einheitsdosen einer Phosphonatverbindung und ein Mittel zum Erleichtern des Befolgens der Verfahren dieser Erfindung. Solche Kits stellen ein praktisches und wirksames Mittel dar, um zu gewährleisten, daß das zu behandelnde Subjekt den richtigen Wirkstoff in der richtigen Dosierung und auf die richtige Art und Weise einnimmt. Die Befolgungsmittel solcher Kits umfassen irgendein Mittel, welches die Verabreichung der Wirkstoffe gemäß einem Verfahren dieser Erfindung erleichtert. Solche Befolgungsmittel umfassen Gebrauchsanweisungen, Verpackungen und Abgabemittel sowie Kombinationen hievon. Beispiele von Verpackungs- und Abgabemitteln sind auf dem Fachgebiet wohlbekannt, und sie umfassen jene, welche in den US-Psen 4 761 406, Flora et al., ausgegeben am 2. August 1988; und 4 812 311, Uchtman, ausgegeben am 14. März 1989 und US-PS 4 833 125, Neer et al., ausgegeben am 23. Mai 1989, beschrieben sind, die alle durch Bezugnahme hier eingeschlossen werden.
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung wird solange eingesetzt, bis die Netto-Skelettmasse erreicht wird. Erläuternde, jedoch nichteinschränkende Beispiele der möglichen Behandlungsvorschriften gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung werden hierin beschrieben: 1) ein hochwirksames Phosphonat wird oral in einer Menge von etwa 0,005 mgP/kg für drei (3) Tage verabreicht, gefolgt von sieben (7) Tagen Ruheperiode, gefolgt von der oralen Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats in einer Menge von 0,005 mgP/kg für sieben (7) Tage, gefolgt von einer Ruheperiode von drei (3) Tagen; 2) ein hochwirksames Phosphonat wird oral in einer Menge von 0,1 mgP/kg für sieben (7) Tage verabreicht, gefolgt von einer Ruheperiode von sieben (7) Tagen, gefolgt von der oralen Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats in einer Menge von 0,1 mgP/kg für einen (1) Tag, gefolgt von einer Ruheperiode von sieben (7) Tagen; 3) ein hochwirksames Phosphonat wird subcutan in einer Menge von 0,00001 mgP/kg für sieben (7) Tage verabreicht, gefolgt von einer Ruheperiode von einem (1) Tag, gefolgt von der subcutanen Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats in einer Menge von 0,00001 mgP/kg für sieben (7) Tage, gefolgt von einer Ruheperiode von sieben (7) Tagen'; 4) ein hochwirksames Phosphonat wird subcutan in einer Menge von 0,00001 mgP/kg für vierzehn (14) Tage verabreicht, gefolgt von einer Ruheperiode von drei (3) Tagen, gefolgt von der subcutanen Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats in einer Menge von 0,00001 mgP/kg für vierzehn (14) Tage, gefolgt von einer Ruheperiode von drei (3) Tagen; gefolgt von der oralen Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats in einer Menge von 0,1 mgP/kg für vierzehn (14) Tage; 5) ein hochwirksames Phosphonat wird subcutan in einer Menge von 0,00001 mgP/kg für dreißig (30) Tage verabreicht, gefolgt von einer Ruheperiode von einem (1) Tag, gefolgt von der oralen Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats in einer Menge von 0,01 mgP/kg für sechzig (60) Tage, gefolgt von einer Ruheperiode von sechzig (60) Tagen; gefolgt von der oralen Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats in einer Menge von 0,005 mgP/kg für sechzig (60) Tage, gefolgt von einer Ruheperiode von dreißig (30) Tagen; 6) ein hochwirksames Phosphonat wird oral in einer Menge von 0,005 mgP/kg für drei (3) Tage verabreicht, gefolgt von einer Ruheperiode von sieben (7) Tagen, gefolgt von der oralen Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats in einer Menge von 0,005 mgP/kg für drei (3) Tage, gefolgt von einer Ruheperiode von sieben (7) Tagen; 7) ein hochwirksames Phosphonat wird oral in einer Menge von 0,001 mgP/kg für dreihundertfünfundsechzig (365) Tage verabreicht, der Patient wird anschließend hinsichtlich der Erhaltung seiner Skelettmasse beobachtet; 8) ein hochwirksames Phosphonat wird oral in einer Menge von 0,008 mgP/kg für vierzehn (14) Tage verabreicht, gefolgt von einer Ruheperiode von sieben (7) Tagen, gefolgt von der oralen Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats in einer Menge von 0,004 mgP/kg für dreißig (30) Tage, gefolgt von einer Ruheperiode von vierzehn (14) Tagen; gefolgt von der oralen Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats in einer Menge von etwa 0,002 mgP/kg für sechzig (60) Tage; 9) ein hochwirksames Phosphonat wird subcutan in einer Menge von 0,00005 mgP/kg für sechzig (60) Tage verabreicht, gefolgt von einer Ruheperiode von dreißig(30) Tagen, gefolgt von der subcutanen Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats in einer Menge von 0,00001 mgP/kg für sechzig (60) Tage, gefolgt von einer Ruheperiode von dreißig (30) Tagen; 10) ein hochwirksames Phosphonat wird oral in einer Menge von 0,005 mgP/kg für siebzig (70) Tage verabreicht, gefolgt von einer Ruheperiode von dreißig(30) Tagen, gefolgt von der oralen Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats in einer Menge von 0,001 mgP/kg für neunzig (90) Tage, gefolgt von einer Ruheperiode von sieben (7) Tagen; gefolgt von der oralen Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats in einer Menge von 0,001 mgP/kg für siebzig (70) Tage; 11) ein hochwirksames Phosphonat wird subcutan in einer Menge von 0,0001 mgP/kg für einen (1) Tag verabreicht, gefolgt von einer Ruheperiode von einem (1) Tag, gefolgt von der oralen Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats in einer Menge von 0,005 mgP/kg für einen (1) Tag, gefolgt von einer Ruheperiode von einem (1) Tag; 12) ein hochwirksames Phosphonat wird oral in einer Menge von 0,1 mgP/kg für einen (1) Tag verabreicht, gefolgt von einer Ruheperiode von vierzehn (14) Tagen, gefolgt von der oralen Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats in einer Menge von 0,1 mgP/kg für vierzehn (14) Tage, gefolgt von einer Ruheperiode von vierzehn (14) Tagen; gefolgt von der oralen Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats in einer Menge von 0,001 mgP/kg für dreißig (30) Tage; 13) ein hochwirksames Phosphonat wird subcutan in einer Menge von 0,00001 mgP/kg für sechzig (60) Tage verabreicht, gefolgt von einer Ruheperiode von dreißig (30) Tagen, gefolgt von der subcutanen Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats in einer Menge von 0,00001 mgP/kg für neunzig (90) Tage, gefolgt von einer Ruheperiode von dreißig (30) Tagen; gefolgt von der oralen Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats in einer Menge von 0,001 mgP/kg für einhundertachtzig (180) Tage, gefolgt von einer Ruheperiode von dreißig (30) Tagen.
Zusätzlich veranschaulichen die nachstehenden nichteinschränkenden klinischen Beispiele die Zusammensetzungen, Verfahren und Verwendungen gemäß der vorliegenden Erfindung.

BEISPIEL 1

Eine 65jährige postmenopausale Kaukasierin, Gewicht 62 kg, hat nach der Menopause einen beträchtlichen Knochenschwund erlitten, und Röntgenuntersuchungen zeigen nun auf, daß sie zwei vertebrale Quetschbrüche hat, die ihr einige Schmerzen verursacht haben. Es wird eine 0,05 mg P/kg-Tagesoraldosis von 2-(3- Pyridinyl)-1-hydroxyethanbisphosphonat verschrieben und vierzehn (14) Tage verabreicht, gefolgt von einer Ruheperiode von sieben (7) Tagen, gefolgt von einer weiteren 2-(3-Pyridinyl)-1- hydroxyethanbisphosphonat-Verabreichungsperiode während vierzehn (14) Tagen, gefolgt von einer Ruheperiode von sieben (7) Tagen. Nach Ablauf eines Jahres zeigen die Densitometriemessungen, daß die Patientin eine um 3 % größere Knochenmasse besitzt, und die Schmerzen sind verschwunden. Es wird eine 0,05 mgP/kg-Tagesoraldosis von 2-(3-Pyridinyl)-1-hydroxyethanbisphosphonat vorgeschrieben und vierzehn (14) Tage verabreicht, gefolgt von einer Ruheperiode während vierzehn (14) Tagen, gefolgt von einer weiteren 2-(3-Pyridinyl)-1-hydroxyethanbisphosphonat-Verabreichungsperiode während vierzehn (14) Tagen, gefolgt von einer Ruheperiode während vierzehn (14) Tagen. Nach Ende dieser einjährigen Dosierungsdauer ist die Knochenmasse um 7 % größer als zu Beginn der Therapie, und die Patientin stellt eine größere Beweglichkeit und gesteigerte Lebensqualität fest. Zufolge dieser günstigen Ergebnisse wird das Oraldosisregime in einer Menge von 0,01 mgP/kg pro Tag fortgeführt, und es werden jährliche Knochendensitometriemessungen vorgesehen.

BEISPIEL 2

Ein 78-jähriger Kaukasier, Gewicht 64 kg, hat im Laufe der letzten paar Jahre eine eingeschränkte Mobilität und häufige Rückenschmerzen erfahren. Die Densitometriemessungen zeigen, daß die Knochendichte in seinem Rückgrat und in seiner Hüfte weit unter normal liegt und sich der Bruchschwelle nähert. Die Röntgenuntersuchungen des Rückgrats zeigen das Vorliegen von Mikrofrakturen, aber keine offensichtliche Quetschung. Es wird eine cyclische Therapie mit 3-(2-Hydroxy-2,2-diphosphonoethyl)- 1-methylpyridiniumiodiddinatriumsalz verordnet. Eine 0,05 mgP/kg-Oraldosis wird täglich sieben Tage lang verabreicht, gefolgt von 21 Tagen Ruheperiode. Dieser Cyclus wird über zwei Jahre hindurch wiederholt, wonach die Densitometriemessungen eine Zunahme der Knochendichte des Patienten um 5 % anzeigen. Weiterhin lassen die Röntgenuntersuchungen erkennen, daß die Mikrofrakturen ausgeheilt sind, und der Patient ist frei von Rückenschmerzen. Zu diesem Zeitpunkt wird die Therapie abgebrochen, doch werden zur Uberwachung der Knochendichte des Patienten jährliche Densitometriemessungen vorgesehen.

BEISPIEL 3

An einer 45-jährigen, in die Menopause eintretenden Kaukasierin wurde durch Knochendensitometriemessungen festgestellt, daß sie eine Vertebralknochendichte aufweist, die etwa 25 ' unter dem Wert lag, der zu erwarten war. Ohne Behandlung würden, nahezu unvermeidbar, Osteoporose-Brüche innerhalb 5 bis 10 Jahren einsetzen. Zunächst wurde eine orale Phosphonattherapie mit 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumchlorid mit der gut etablierten antiresorptiven Dosis von 1,0 mgP/kg pro Tag verschrieben, doch wurde diese Therapie zufolge Speiseröhrenund Magenreizung schlecht vertragen. Die Dosis wurde dann auf eine subantiresorptive Dosis von 0,075 mgP/kg oral pro Tag für eine Dauer von dreißig (30) Tagen reduziert, gefolgt von einer Ruheperiode von dreißig (30) Tagen, und wurde gut vertragen. Dieser spezieller Cyclus wurde 5 Jahre hindurch fortgeführt. Die Densitometriemessungen während der 5-Jahresdauer zeigten eine ständige Zunahme der Knochendichte. Nach Ablauf von 5 Jahren zeigte sich, daß die Knochendichte der Patientin um 31 % gestiegen war, und die Therapie wurde eingestellt, ohne weitere Behandlung.

BEISPIEL 4

An einer 80-jährigen Schwarzen wurde durch Ultraschalldensitometrie eine sehr niedrige Knochenmasse diagnostiziert, etwa 20 % unter der Bruchschwelle. Die Röntgenuntersuchung des Rückgrats zeigte zahlreiche kleinere Vertebralfrakturen, die für senile Osteoporose charakteristisch sind. Das Gleichgewicht und die Mobilität der Patientin hatten sich während der letzten paar Jahre erheblich verschlechtert, und wegen ihrer niedrigen Knochendichte wurde sie als hüftbruchgefährdet angesehen, sollte sie stürzen. Eine Therapie mit 3-(2,2-Diphosphonoethyl)- 1-(2-mercaptoethyl)pyridiniumchlorid wurde eingeleitet. In einem 84 Tage-Cyclus wurde ihr 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-(2- mercaptoethyl)pyridiniumchlorid verabreicht, wobei sie 0,00005 mgP/kg subcutan pro Tag während der ersten 14 Tage erhielt, gefolgt von einer Ruheperiode von 70 Tagen. Während dieser 70-Tageperiode wurde ihr ein 1000 mg-Calciumsupplement verabreicht. Diese cyclische Therapie wurde drei Jahre lang fortgeführt. Zu diesem Zeitpunkt war die Knochendichte der Patientin um 12 % angestiegen, und ein Wirbelsäulenröntgen zeigte, daß die Wirbel entsprechend verheilt waren und daß keine neuen Frakturen ersichtlich waren. Im dritten Jahr stürzte die Patientin beim Stiegensteigen, brach sich aber keine Beine. Die Therapie wurde fortgesetzt und jährliche Ultraschalldensitometriemessungen wurden zur Überwachung der Knochendichte der Patientin vorgesehen.

BEISPIEL 5

Ein 35-jähriger Spanier hatte eine Asthmakrankheitsgeschichte, die eine Glucocorticoidtherapie für eine entsprechende Bekämpfung erforderte. Über mehrere Jahre hinweg hatte seine Knochenmasse ständig abgenommen, wie durch Ultraschalldensitometriemessungen festgestellt wurde, und war nunmehr so niedrig, daß er für Osteoporosebrüche anfällig wurde. Es wurde eine Therapie mit 3-(N-Pentyl-N-methyl)-amino-1-hydroxypropan-1,1-bisphosphonsäure mit einer Dosis von 0,001 mgP/kg pro Tag per os verschrieben und diese Therapie wurde 10 Jahre lang fortgeführt. Während dieser Zeit wurden regelmäßig Ultraschallmessungen gemacht, die eine ständige Zunahme der Knochenmasse um etwa 2 % pro Jahr demonstrierten. Nach Ablauf der 10-Jahresperiode stellte der (nunmehr 45 Jahre alte) Patient fest, daß sich sein Asthma gebessert hatte und daß die Glucocorticoidtherapie nicht länger erforderlich war. Die Knochenmasse wurde ebenso als innerhalb zulässiger Grenzen liegend beurteilt, und die Therapie wurde nicht fortgesetzt.

BEISPIEL 6

Eine 72-jährige Japanerin war mehrere Jahre lang mit Steroiden behandelt worden, um ihre rheumatoide Arthritis zu bekämpfen. Die Verringerung der Knochenmasse der Patientin (nahezu 30 % unter der menopausalen höchsten Knochendichte) war so besorgniserregend, daß eine sofortige Therapie benötigt wurde. Die Patientin wurde mit N-(4-Hydroxy-4,4-diphosphonobutyl)-N,N,N-trimethylammoniumiodid mit einer Dosis von 0,0001 mgP/kg pro Tag subcutan 60 Tage lang behandelt. Nach einer 14- Tagesperiode ohne Arzneimittelverabreichung wurde sie dann auf eine orale Aufrechterhaltungsdosis von 0,05 mgP/kg pro Tag während vierzehn (14) Tagen gesetzt, gefolgt von einer siebentägigen Ruheperiode. Dieses orale Dosisaufrechterhaltungsregime wird ein Jahr lang wiederholt. Die Knochendensitometriemessungen während dieser Zeitdauer zeigten, daß sich ihre Knochendichte stabilisiert hatte und nach Ablauf von einem Jahr um 2 % höher war als zu Beginn der Behandlung.

BEISPIEL 7

Eine 69-jährige Orientalin beklagte sich bei ihrem Familiendoktor über Rückenschmerzen und wurde an einen Radiologen für Röntgen- und Knochendichteuntersuchungen überwiesen. Diese Untersuchungen ergaben, daß ihre Knochendichte deutlich unter der menopausalen Höchstknochenmasse war und daß sie bereits mehrere Wirbeldeformationen erlitten hatte. Sie wurde an einen Endokrinologen überwiesen, der ein Behandlungsregime mit N- Cycloheptylaminomethanbisphosphonat mit einer subcutanen Dosis von 0,00003 mgP/kg pro Tag während 30 Tagen verordnete. Nach Ablauf dieser 30-Tageperiode wurde ihr ein orales Dosisregime von 0,003 mgP/kg während 365 Tagen verschrieben. Die anschließenden Densitometriemessungen ergaben, daß ihre Knochendichte um 5 % verbessert war. Die orale Therapie wurde mit einer Dosis von 0,001 mgP/kg pro Tag fortgesetzt, mit jährlicher Überwachung der Knochendichte.

BEISPIEL 8

Eine 76-jährige Kaukasierin, Gewicht 55 kg, mit einer Familienkrankheitsgeschichte von Oesteoporose, wurde mit einem komplizierten Handgelenksbruch in ein Spital eingeliefert, welche Verletzung von einem Sturz in ihrer Wohnung herrührte. Nach der chirurgischen Behandlung zur Wiederherstellung des Handgelenksbruchs veranlaßte der Orthopäde Knochendensitometriemessungen und stellte fest, daß ihre Knochendichte sehr niedrig lag. Zur Verbesserung ihrer Knochendichte verschrieb der Chirurg 4-Amino-1-hydroxybutan-1,1-bisphosphonsäure durch subcutane Verabreichung. Ein Monat lang wurden ihr 0,00025 mgP/kg pro Tag durch subjcutane Injektion verabreicht. Daran schloß sich eine tägliche orale Aufrechterhaltungsdosis von 0,025 mgP/kg während dreißig Monaten an. Während ihrer Therapie wurde die Knochendichte alle 6 Monate unter Anwendung eines Ultraschalldensitometets überwacht. Ihre Knochendichte stabilisierte sich zunächst und nahm dann ständig zu und hatte nach den 30 Monaten um insgesamt 10 % zugenommen.

Claims

1. Verwendung eines hochwirksamen Phosphonats zur Herstellung eines Arzneimittels, welches für die Erhöhung der Knochenmasse beim Menschen oder einem anderen Säugetierpatienten, welcher unter Osteoporose leidet, verwendet werden soll, umfassend eine dreißigtägige (30-tägige) Behandlungsdauer, welche ein Regime zur Verabreichung einer hochwirksamen Phosphonatverbindung beinhaltet, wobei

(a) das genannte Regime zur Verabreichung eines hochwirksamen Phosphonats die systemische Verabreichung einer hochwirksamen Phosphonatverbindung an den genannten Patienten in einer Menge von 0,00001 mgP/kg bis 0,1 mgP/kg pro Tag, an welchem die hochwirksame Phosphonatverbindung verabreicht wird, umfaßt, unter der Voraussetzung, daß die genannte Menge der hochwirksamen Phosphonatverbindung mindestens 1 mal täglich in der genannten dreißigtägigen (30-tägigen) Behandlungsdauer verabreicht wird; und worin

(b) die genannte dreißigtägige (30-tägige) Behandlungsdauer von einer Ruheperiode von mindestens einem Tag gefolgt sein kann.

2. Verwendung eines hochwirksamen Phosphonats nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel verwendet wird, bevor ein beträchtlicher Verlust an Nettoskelettmasse beim genannten Patienten aufgetreten ist.

3. Verwendung eines hochwirksamen Phosphonats nach Anspruch 1, wobei das genannte hochwirksame Phosphonat eine Bisphosphonsäure, ein Phosphonoalkylphosphinat, ein Phosphonosulfonat oder ein Phosphonocarboxylat, vorzugsweise eine Bisphosphonsäure, und ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester hievon ist.

4. Verwendung eines hochwirksamen Phosphonats nach Anspruch 1, wobei die genannte hochwirksame Phosphonatverbindung die Formel

besitzt, worin n für eine ganze Zahl von 0 bis 7 steht; R¹ Wasserstoff, Chlor, Amino oder Hydroxy bedeutet; X für -NH-, Sauerstoff oder eine Einfachbindung steht; R² einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 Heteroatomen; einen 5- bis 7-gliedrigen, einen quaternären Stickstoff enthaltenden Heterocyclus darstellt; und ein pharmazeutisch annehmbares Salz und ein pharmazeutisch annehmbarer Ester ist.

5. Verwendung eines hochwirksamen Phosphonats nach Anspruch 1, wobei die genannte hochwirksame Phosphonatverbindung von der Gruppe ausgewählt ist, welche aus 4-Amino-1-hydroxybutan-l,1- bisphosphonsäure; 2-(3-Pyridyl)-1-hydroxyethan-1,1-bisphosphonsäure; 2-(N-Imidazoyl)-1-hydroxyethan-1,1-bisphosphonsäure; 3- (N-Pentyl-N-methyl)-amino-1-hydroxypropan-1,1-bisphosphonsäure; 3-(N-Pyrollidino)-1-hydroxypropan-1,1-bisphosphonsäure; 2-(6- Pyrolopyridin)-1-hydroxyethan-1,1-bisphosphonsäure; 2-(2-Pyridyl)-1-hydroxyethan-1,1-bisphosphonsäure; N-Cycloheptylaminomethanbisphosphonsäure; 3-(N,N-Dimethyl)amino-1-hydroxypropan-1,1-bisphosphonsäure und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Estern hievon besteht.

6. Verwendung eines hochwirksamen Phosphonats nach Anspruch 5, wobei die genannte hochwirksame Phosphonatverbindung 2-(3- Pyridyl)-1-hydroxyethan-1,1-bisphosphonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester hievon ist.

7. Verwendung eines hochwirksamen Phosphonats nach Anspruch 1, wobei die genannte hochwirksame Phosphonatverbindung von der Gruppe ausgewählt ist, welche aus 2-(2-Hydroxy-2,2-diphosphonoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumiodidsalz; 3-(2-Hydroxy-2,2- diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumiodid; 3-(2-Hydroxy-2,2-diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumhydroxid; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-ethylpyridiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1- (2-mercaptoethyl)pyridiniumchlorid; 2-(2-Hydroxy-2,2-diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumhydroxid; 3-(3-Hydroxy-3,3-diphosphonopropyl)-1-methylpyridiniumhydroxid; 3-(2,2-Diphosphono-2- hydroxyethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumiodidsalz; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-heptylpyridiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumchlorid; 3-(2,2Phosphonomethylphosphinoethyl)-1-methylpyridiniumiodid; 3-(2-Phosphono-2-sulfonoethyl)-1-methylpyridiniumchlorid; 3-(2-Carboxy-2-phosphonoethyl)-1-methylpyridiniumchlorid; 2-Diphosphonomethyl-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-Diphosphonomethyl-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4-Diphosphonomethyl-1,1-dimethylpiperidini umchlorid; 2-(2,2-Diphosphonoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4-(2,2-Diphosphonoethyl)-1,1-dimethylpiperidinium chlorid; 2-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-methyl-1-(2-mercaptoethyl)piperidiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-methyl-1-(2- mercaptoethyl)piperidiniumchlorid; 4-(2,2-Diphosphonoethyl)-1- methyl-1- (2-mercaptoethyl) piperidiniumchlorid; 2- [2, 2-Diphosphono-1-(2-mercaptoethyl)ethyl]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-[2,2-Diphosphono-1-(3-mercaptopropyl)ethyl]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4-[2,2-Diphosphono-1-(2-acetylthioethyl) ethyl]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-(2,2- Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4- (2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1,3-trimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1,5- trimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphonoethyl)-1,1,3- trimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphonoethyl)-1,1,5- trimethylpiperidiniumchlorid;2-(3,3-Diphosphonopropyl)-1,1- dimethylpiperidiniumchlorid; 3-(3,3-Diphosphonopropyl)-1,1- dimethylpiperidiniumchlorid; 4-(3,3-Diphosphonopropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(3,3-Diphosphono-3-hydroxypropyl)1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-(3,3-Diphosphono-3-hydroxypropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4-(3,3-Diphosphono-3- hydroxypropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphonopropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphonopropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4-(2,2-Diphosphonopropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-aminoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphono-2-aminoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4- (2,2-Diphosphono-2-aminoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-aminoethyl)-1,1,3-trimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-aminoethyl)-1,1,3-trimethylpiperidiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphono-2-aminoethyl)-1,1,5trimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-(methylamino)ethyl)-1,1,-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(4,4-Diphosphono-4-hydroxybutyl)-1,1,3-trimethylpiperidiniumchlorid; 2- (4,4-Diphosphono-4-hydroxybutyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-3-carboxy-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)- 5-carboxy-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid; 4-(2,2-Diphosphonoethyl)- 1-methylpyrimidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid; 4-(2,2-Diphosphono-2- hydroxyethyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid; 2-(3,3-Diphosphonopropyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid; 4-(3,3-Diphosphonopropyl)- 1-methylpyrimidiniumchlorid;2-(3,3-Diphosphono-1-hydroxypropyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid; 4-(3,3-Diphosphono-1-hydroxypropyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-aminoethyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid; 3-[(Diphosphonomethyl)oxo]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4-[(Diphosphonomethyl)oxo]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-[(2,2-Diphosphonoethyl)oxo]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4-[(2,2-Diphosphonoethyl)oxo]-1)l-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-[(Diphosphonomethyl)thio]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4-[(Diphosphonomethyl)thio]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-(2-Hydroxy-2,2-diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumiodid; 3-(2-Hydroxy-2,2-diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumhydroxid; 3-(2,2- Diphosphonoethyl)-1-(2-mercaptoethyl)pyridiniumchlorid; 2-(2- Hydroxy-2,2-diphosphonoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumiodidsalz; 3-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumiodidsalz; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-heptylpyridiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumchlorid; 2- (2,2-Diphosphonoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-(2,2- Diphosphonoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4- (2,2- Diphosphonoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 4-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethylpipendiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)-1,1,3-trimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphono-2-hydroxyethyl)1,1,5-trimethylpiperidiniumchlorid; 2-[2,2-Diphosphono-1-(2mercaptoethyl)ethyl]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-[2,2- Diphosphono-1-(3-mercaptoprgpyl)ethyl]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-methyl-1-(2-mercaptoethyl)piperidiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-methyl-1- (2-mercaptoethyl)piperidiniumchlorid; 4-(2,2-Diphosphonoethyl)- 1-methyl-1-(2-mercaptoethyl)piperidiniumchlorid; 3-(2-Hydroxy- 2,2 -diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumiodid; 3-(2-Hydroxy-2,2-diphosphonoethyl)-1-methylpyridiniumhydroxid; 3-(2,2- Diphosphonoethyl)-1-(2-mercaptoethyl) pyridiniumchlorid; 2-[2,2- Diphosphono-1-(2-mercaptoethyl)ethyl]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 3-[2,2-Diphosphono-1-(3-mercaptopropyl)ethyl]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid; 2-(2,2-Diphosphonoethyl)-1-methyl-1- (2-mercaptoethyl)piperidiniumchlorid; 3-(2,2-Diphosphonoethyl)- 1-methyl-1-(2-mercaptoethyl)piperidiniumchlorid; und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Estern hievon besteht.

8. Verwendung eines hochwirksamen Phosphonats nach Anspruch 1, wobei die genannte hochwirksame Phosphonatverbindung von der Gruppe ausgewählt ist, welche aus N-(4-Hydroxy-4,4-diphosphonobutyl)-N,N,N-trimethylammoniumiodid; N-(3-Hydroxy-3,3-diphosphonopropyl)-N,N-dimethyl-N-pentylammoniumiodid und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Estern hievon besteht.

9. Verwendung eines hochwirksamen Phosphonats nach Anspruch 1, wobei die genannte hochwirksame Phosphonatverbindung von der Gruppe ausgewählt ist, welche aus [(5-[Mercaptomethyl]-2-piperidinyl)methylen]bis[phosphonsäure]; [(5-Mercaptomethyl-3-piperidinyl)methylen]bis[phosphonsäure]; [(5-Mercapto-2-piperidinyl)methylen]bis[phosphonsäure]; [(5-[4-Mercaptobutyl]-2-piperidinyl)methylen]bis[phosphonsäure]; [(5-Mercapto-3-piperidinyl)methylen]bis[phosphonsäure]; [(5-[5-Mercaptopentyl]-3-piperidinyl)methylen]bis[phosphonsäure]; [(5-[2-Mercaptoethyl]-4piperidinyl)methylen]bis[phosphonsäure]; [(5-Mercapto-4-piperidinyl)methylen]bis[phosphonsäure]; [2-(5-Mercapto-2-piperidinyl)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-(5-[3-Mercaptopropyl]-2- piperidinyl)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2- (5-Mercapto-3-piperidinyl)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-(5-Mercapto-4-piperidinyl)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-(5-[4-Mercaptobutyl]-2-piperidinyl)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-(5-Mercaptomethyl-3-piperidinyl)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[5- Mercapto-2-piperidinyl]-1-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[5-(3-Mercaptopropyl)-2-piperidinyl]-1-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[5-Mercapto-3-piperidinyl]-1- hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[5-[2-Mercaptoethyl)- 3-piperidinyl]-1-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[5- Mercapto-4-piperidinyl]-1-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2- [5-Mercaptomethyl-4-piperidinyl]-1-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[5-Mercaptomethyl-3-methyl-2-piperidinyl]l-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[5-Mercapto-3- methyl-2-piperidinyl]-1-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[3-Mercaptomethyl-5-methyl-2-piperidinyl]-1-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-(5-Mercaptomethyl-3-methyl-2-piperidinyl)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-(3-Mercaptomethyl-5-methyl-2-piperidinyl)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [3-[5-(Mercaptomethyl)-2-piperidinyl]propyliden]bis[phosphonsäure]; [3-[5- (Mercaptomethyl)-3-piperidinyl]propyliden]bis[phosphonsäure]; [3-[5-(Mercaptomethyl)-4-piperidinyl]propyliden]bis[phosphonsäure]; [3-[5-(Mercaptomethyl)-2-piperidinyl]-1-hydroxypropyliden]bis[phosphonsäure]; [3-[5-(Mercapto-3-piperidinyl]-1-hydroxypropyliden]bis[phosphonsäure]; [3-[5-(4-Mercaptobutyl)-4- piperidinyl]-1-hydroxypropyliden]bis[phosphonsäure]; [2-(3- (Mercaptomethyl-5-methyl-2-pyridinyl)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-(5-[3-(Mercaptopropyl]-2-methyl-2-piperidinyl)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[5-(2-Mercaptopropyl]-2-piperidinyl]-1-amino)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[5-[3-Mercaptopropyl]-3-piperidinyl]-1-amino)ethylien]bis[phosphonsäure]; 2- (5-[3-Mercaptopropyl]-4-piperidinyl)-1-aminoethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[3-Me-hyl-5-(3-mercaptopropyl)-2-piperidinyl]l-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure]; [(2-[3-Amino-5-(3- mercaptopropyl)-2-piperidinyl]-1-hydroxy)ethyliden]bis[phosphonsäure] ; [2-[5-Mercapto-2-(1,4-diazinyl)]ethyliden]bis[phosphonsäure] ; [2-[5-(3-Mercaptopropyl)-2-(1,4-diazinyl)]ethyliden] bis [phosphonsäure]; [2-[5-(3-Mercaptopropyl)-2-(1,4-diazinyl)]-1-hydroxyethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-[5-Mercapto-2-(1,4-diazinyl)]-1-hydroxyethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-[5- Mercapto-2-(1,3-diazinyl)]ethyliden]bis[phosphonsäure] ; [2-[5(3-Mercaptopropyl)-2-(1,3-diazinyl)]ethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-[5-(3-Mercaptopropyl)-2-(1,3-diazinyl)]-1-hydroxyethyliden]bis[phosphonsäure]; [2-[5-Mercapto-2-(1,3-diazinyl)]- 1-hydroxyethyliden]bis[phosphonsäure]; [(5-[3-Mercaptopropyl]2-piperidinyl)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5-Mercapto-2- piperidinyl)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5-[3-Mercaptopropyl]-3-piperidinyl)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5- Mercapto-3-piperidinyl)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5- Mercapto-4-piperidinyl) aminomethylen] bis [phosphonsäure]; [(5- [3-Mercaptopropyl]-4-piperidinyl)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5-Mercapto-3-methyl-2-piperidinyliden)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5-[3-Mercaptopropyl]-3-methyl-2-piperidinyliden)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [2(5-Mercapto-3methyl-2-piperidinyliden)aminoethylen]bis[phosphonsäure]; [2(5-[3-Mercaptopropyl]-3-methyl-2-piperidinyliden)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5-Mercapto-2-piperidinyliden)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5-[3-Mercaptopropyl]-2-pipendinyliden)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [2-(5-Mercapto-2piperidinyliden)aminoethylen]bis[phosphonsäure]; [(5-[3-Mercaptopropyl]-2-piperidinyliden)aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5-[3-Mercaptopropyl]-2-[1,4-diazinyliden])aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(5-[3-Mercaptopropyl]-2-[1,3-diazinyliden])aminomethylen]bis[phosphonsäure]; [(4-[3-Mercaptopropyl]-2-[1,3,5-triazinyliden])aminomethylen]bis[phosphonsäure]; N-(2'-(1',3'-Diazinyliden))aminomethandiphosphonsäure; und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Estern hievon besteht.

10. Verwendung eines hochwirksamen Phosphonats nach Anspruch 1, wobei das genannte hochwirksame Phosphonat ein Phosphonosulfonat, ein Phosphonocarboxylat oder ein Phosphonoalkylphosphinat und ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester hievon ist.