DE69232150T2

DE69232150T2 - Behandlung von Augenhochdruck mit Betablockern und Prostansäurederivaten

Info

Publication number: DE69232150T2
Application number: DE69232150T
Authority: DE
Inventors: Sachiko Kuno; Ryuji Ueno
Original assignee: R Tech Ueno Ltd
Current assignee: R Tech Ueno Ltd
Priority date: 1992-03-19
Filing date: 1992-08-24
Publication date: 2002-03-07
Anticipated expiration: 2012-08-25
Also published as: EP0561073A1; ES2166353T3; JPH0640919A; DK0561073T3; EP0561073B1; GR3037008T3; ATE207360T1; DE69232150D1; US5432174A; PT561073E

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

1. Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Behandlung von Augenhochdruck durch abwechselnde Verabreichung von (a) einem β-adrenergen Blocker und (b) einer Prostansäureverbindung mit verbesserter Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäß als Komponente (b) verwendeten Verbindungen sind Prostaglandin-Analoge.

2. Beschreibung des Stands der Technik

Es ist gut bekannt, dass die Produktion und das Ausfließen des Kammerwassers, die wichtige Faktoren für die Zirkulierung des Kammerwassers sind, und daher der intraokulare Druck als Ergebnis davon mit dem zirkadischen Rhythmus variieren. Im Allgemeinen ist beim Menschen die Phase, in der die Kammerwasserproduktion gesteigert ist, der (helle) Tag, während dem die Produktion des Kammerwassers begünstigt wird und der intraokulare Druck ansteigt. Andererseits ist die Phase, in der die Kammerwasserproduktion unterdrückt wird, während der Nacht, wobei die Produktion des Kammerwassers gehemmt wird und der intraokulare Druck abfällt. Demgegenüber ist bei Kaninchen die Phase der gesteigerten Kammerwasserproduktion während der Nacht, und die Phase der unterdrückten Kammerwasserproduktion während des Tags.
Der zirkadische Rhythmus des intraokularen Drucks wird nicht nur bei gesunden Menschen beobachtet, sondern auch bei Patienten mit Augenhochdruck, wie Glaukom. Die Möglichkeit, dass eine relativ starke Schwankung des intraokularen Drucks von Bluthochdruck-Patienten ein verschlechternder Faktor des Krankheitszustands sein kann, ist festgestellt worden. Es besteht daher ein ständiger Bedarf für die Entwicklung einer verbesserten Methode zur Behandlung von Augenhochdruck, bei der der intraokulare Druck wirksam kontrolliert wird, indem der zirkadische Rhythmus des Augeninnendrucks bei Bluthochdruck-Patienten in Betracht gezogen wird.
β-Adrenerge Blocker sind die am meisten verwendeten Arzneimittel zur Behandlung von Glaukom und von Augenhochdruck. In einem Bericht, bei dem die Beziehung zwischen dem zirkadischen Rhythmus des intraokularen Drucks und der augendrucksenkenden Aktivität von Timolol, einem β-adrenergen Blocker, berichtet wird, wird festgestellt, dass die Aktivität von Timolol in der Verstärkungsphase der Kammerwasserproduktion, d. h. übertags beim Menschen und über Nacht bei Kaninchen, signifikant ist, aber in der Unterdrückungsphase der Kammerwasserproduktion, d. h. bei Nacht beim Menschen und am Tage bei Kaninchen vernachlässigbar ist. Diese Tatsache zeigt, dass eine Möglichkeit bestehen kann, dass der offensichtliche (oder beobachtbare) Effekt von β-adrenergen Blockern, wie Timolol, in der Verstärkungsphase der Kammerwasserproduktion hoch ist und in der Unterdrückungsphase der Kammerwasserproduktion niedrig ist. Es wird aber angesichts der Tatsachen, dass der Hauptgrund für Augenhochdruck in der Hemmung des Ausfließens des Kammerwassers liegt und dass die Kontrolle des Augeninnendrucks für die Behandlung von Augenhochdruck auch in der Unterdrückungsphase der Kammerwasserproduktion wichtig ist, davon ausgegangen, dass die Behandlung des Augenhochdrucks nur mit einem β-adrenergen Blocker nicht ausreichend ist.
Die Prostansäure hat das in der untenstehenden Formel angegebene Grundskelett als allgemeines Strukturmerkmal der natürlich vorkommenden Prostaglandine (nachstehend werden die Prostaglandine als PGs bezeichnet)
Die Haupt-PGs werden auf der Basis des Strukturmerkmals der fünfgliedrigen zyklischen Gruppierung in PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs und PGJs klassifiziert und auch hinsichtlich des Vorhandenseins oder der Abwesenheit von Unsättigung und Oxidation in der Kettengruppierung klassifiziert, wie:
Subskript 1 - - - 13,14-ungesättigt-15-OH
Subskript 2 - - - 5,6- und 13,14-diungesättigt-15-OH
Subskript 3 - - - 5,6-13,14- und 17,18-triungesättigt-15-OH
Weiterhin werden die PGFs entsprechend der Konfiguration der Hydroxygruppe in Position 9 in α (die Hydroxygruppe liegt in der α-Konfiguration vor) und β (die Hydroxygruppe liegt in der β-Konfiguration vor) klassifiziert.
Die Tatsache, dass die obigen Verbindungen unter Punkt (b) eine augendrucksenkende Aktivität haben, ist aus der JP-PS Nr. A-108/1990 bekannt. In der JP-PS Nr. A-313728/1988, Seite 7, Spalte 3, Zeile 7 von unten bis Seite 8, Spalte 4, Zeile 4 wird auch beschrieben, dass eine Kombination von PGF2α-Isopropylester und Timolol (ein Mittel zur Behandlung zur Glaukom) deswegen vorteilhaft sein kann, weil die augendrucksenkende Aktivität der erstgenannten Verbindung durch einen β-adrenergen Blocker, wie die letztgenannte Verbindung, nicht gehemmt wird. Weiterhin wird eine synergistische Kombination eines β-adrenergen Blockers und von 13,14-Dihydro-15-keto-PG in der EP-A-458 590 (27. November 1991) beschrieben. Eine derartige Beschreibung legt aber nicht nahe, dass eine abwechselnde Verwendung des β-adrenergen Blockers und der Komponente (b) gemäß der Erfindung verbesserte Ergebnisse ergibt.
Gleichermaßen wird eine synergistische Kombination aus einem β-adrenergen Blocker und einem PGF2α : Ester in der EP-A-0 286 903; sowie in Ophthalmology, 98 (7), 1991, 1079;
und Arch. Ophthalmology 108(8), 1990, 1102 beschrieben. Obgleich eine synergistische Beziehung zwischen den zwei Mitteln gezeigt wird, legen diese Dokumente nicht nahe, dass die abwechselnde Verwendung der zwei Mittel verbesserte Ergebnisse ergibt.
Nach ausgedehnten Untersuchungen des benannten Erfinders ist überraschenderweise entdeckt worden, dass die Prostansäureverbindungen eine signifikante hypotensive Aktivität auf den Augenhochdruck in der Unterdrückungsphase der Kammerwasserproduktion haben, bei der die β-adrenergen Blocker, wie Timolol, die hypotensive Aktivität auf den Augenhochdruck kaum hemmen können.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines β-adrenergen Blockers und eines Derivats von Prostansäure zur Herstellung eines therapeutischen Kits für die gleichzeitige bzw. begleitende Behandlung von Augenhochdruck, wobei der β-adrenerge Blocker nur in der Verstärkungsphase der Kammerwasserproduktion verabreicht werden soll und das Derivat der Prostansäure nur in der Unterdrückungsphase der Kammerwasserproduktion verabreicht werden soll.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines β-adrenergen Blockers und eines Derivats der Prostansäure zur Herstellung eines therapeutischen Kits für die gleichzeitige bzw. begleitende Behandlung des Glaukoms, wobei der β-adrenerge Blocker nur in der Verstärkungsphase der Kammerwasserproduktion verabreicht werden soll und das Derivat der Prostansäure nur in der Unterdrückungsphase der Kammerwasserproduktion verabreicht werden soll.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die erfindungsgemäß verwendeten β-adrenergen Blocker sind Mittel, die dazu imstande sind, den β-adrenergen Rezeptor zu blockieren. Typische Beispiele für solche Mittel sind relativ wenig selektive β-adrenerge rezeptorenblockierende Mittel der folgenden Formel:
A-OCH&sub2;CH(OH)CH&sub2;NHC(CH&sub3;)(R)
worin A eine aromatische Gruppe und R ein Wasserstoffatom oder Methyl ist.
Die obige Gruppe A schließt 4-Morpholino-1,2,5-Thiadiazol-3-yl, 2-Acetylbenzofuran-7- yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxochinolin-5-yl ein. Bevorzugte Verbindungen schließen Timolol, Befunolol, Betaxolol, Levabunolol, Carteolol und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, wie anorganische Salze, z. B. Hydrochlorid, oder organische Salze, z. B. Maleat, ein.
Die Bezeichnung Prostansäureverbindung bedeutet eine Verbindung (oder ein Derivat), bei der bzw. dem ein oder mehrere Atome oder Gruppen (oder Gruppierungen) in der Prostansäure gemäß Formel (A) durch ein anderes Atom oder durch eine andere Gruppe ersetzt worden ist oder eliminiert worden ist. Eine derartige Derivatisierung schließt Modifizierungen ein, die bei synthetischen PG-Analogen bekannt sind, beispielsweise diejenigen, die unten angegeben werden, und andere Modifikationen. Die bevorzugten Prostansäureverbindungen haben eine augendrucksenkende Aktivität und insbesondere eine Aktivität zur Verstärkung des Abfließens des Kammerwassers.

Nomenklatur

Bei der hierin verwendeten Nomenklatur der Prostansäureverbindungen wird das Nummerierungssystem der Prostansäure gemäß der obigen Formel (A) verwendet.
Während die Formel (A) ein Grundskelett mit 20 Kohlenstoffatomen zeigt, sind die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen nicht auf solche mit der gleichen Anzahl an Kohlenstoffatomen beschränkt. Die Kohlenstoffatome in der Formel (A) werden als 2 bis 7 auf der α- Kette, beginnend an dem Kohlenstoffatom, das an das als 1 bezeichnete Carbonsäure- Kohlenstoffatom angrenzt und in Richtung auf den fünfgliedrigen Ring nummeriert. Die Kohlenstoffatome 8 bis 12 im genannten Ring beginnen an dem Kohlenstoffatom, an das die α-Kette angefügt ist. Die Kohlenstoffatome 13 bis 20 in der ω-Kette beginnen an dem Kohlenstoffatom, das an den Ring angrenzt. Wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome in der α-Kette vermindert wird, dann wird die Zahl gestrichen, um von der Position 2 an zu beginnen. Wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome in der α-Kette erhöht wird, dann werden die Verbindungen als substituierte Derivate bezeichnet, die die jeweiligen Substituenten an Position 1 anstelle der Carboxygruppe (C-1) haben. Gleichermaßen wird, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome in der α-Kette verringert wird, die Nummer gestrichen, um von der Position 20 zu beginnen. Wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome in der ω-Kette erhöht wird, werden die Verbindungen als substituierte Derivate bezeichnet, die die jeweiligen Substituenten in Position 20 haben. Die Stereochemie der Verbindungen ist die gleiche wie in der obigen Formel (A), wenn nichts anderes angegeben ist.
Die obige Formel zeigt eine spezielle Konfiguration, die die typischste ist. Hierin werden Verbindungen mit einer solchen Konfiguration genannt, ohne dass irgendeine spezielle Bezugnahme darauf erfolgt.
Im Allgemeinen haben die PGDs, PGEs und PGFs eine Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom in Position 9 und/oder 11, jedoch schließen die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen PGs mit einer anderen Gruppe als einer Hydroxylgruppe in Position 9 und/oder 11 ein. Solche PGs werden als 9-Dehydroxy-2-substituierte PG-Verbindungen oder 11-Dehydroxy-11- substituierte PG-Verbindungen bezeichnet.
Wie bereits ausgeführt, baut sich die Nomenklatur der Prostansäureverbindungen auf der Prostansäure auf. Diese Verbindungen können aber auch nach dem IUPAC-Nomenklatursystem bezeichnet werden. So ist beispielsweise die Verbindung 13,14-Dihydro-15-keto-16R,S-fluor- PGE&sub2; (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-Hydroxy-2-[(4R,S)-fluor-3-oxo-1-octyl]-5-oxocyclopentyl}-hept-5- ensäure. Die Verbindung 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-11-dehydroxy-11R-methyl-PGE&sub2;- methylester ist die Verbindung (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-Methyl-2-[3-oxo-1-decyl]-5-oxocyclopentyl}hept-5-enoat. Die Verbindung 13,14-Dihydro-6,15-diketo-19-methyl-PGE&sub2;-ethylester ist die Verbindung Ethyl-7-{(1R,2R,3S)-3-hydroxy-2-(7-methyl-3-oxo-1-octyl)-5-oxocyclopentyl}-6- oxoheptanoat. Die Verbindung 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF2aα isopropylester ist die Verbindung Isopropyl-(Z)-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-{3-oxo-1-decyl}cyclopentyl]-hept- 5-enoat. Die Verbindung 13,14-Dihydro-15-keto-20-methyl-PGF2aα-methylester ist die Verbindung (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-{3-oxo-1-nonyl}cyclopentyl]-hept-5-enoat.

Bevorzugte Verbindungen

Bevorzugte Verbindungen, die erfindungsgemäß verwendet werden, sind solche, die eine Oxogruppe in Position 15 der Prostansäure anstelle der Hydroxygruppe als Merkmal haben. Diese Derivate können eine Einfachbindung (15-Keto-PG&sub1;-Verbindungen), eine Doppelbindung (15- Keto-PG&sub2;-Verbindungen) zwischen den Positionen 5 und 6 oder zwei Doppelbindungen (15- Keto-PG&sub3;-Verbindungen) zwischen den Positionen 5 und 6 sowie Positionen 17 und 18 haben.
Beispiele der Substitutionsprodukte oder der Derivate schließen pharmazeutische oder physiologisch annehmbare Salze und Ester der Carboxygruppe an der α-Kette, ungesättigte Derivate mit einer Doppelbindung oder einer Dreifachbindung zwischen den Positionen 2 und 3 bzw. den Positionen 5 und 6, substituierte Derivate mit Substituenten an dem Kohlenstoffatom in Position 3, 6, 16, 17, 19 und/oder 20 und Verbindungen mit einer Niedrigalkyl- oder Hydroxy(niedrig)alkyl-Gruppe in Position 9 und/oder 11 anstelle der Hydroxygruppe der obigen PGs ein.
Beispiele für bevorzugte Substituenten sind wie folgt: Substituenten am Kohlenstoffatom in der Position 3, 17 und/oder 19 schließen beispielsweise Niedrigalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, insbesondere Methyl und Ethyl, ein. Substituenten am Kohlenstoffatom in Position 16 schließen Niedrigalkyl, z. B. Methyl, Ethyl, etc., Hydroxy und Halogenatome, z. B. Chlor, Fluor, Aryloxy, z. B. Trifluormethylphenoxy etc. ein. Substituenten auf dem Kohlenstoffatom in Position 20 schließen gesättigtes und ungesättigtes Niedrigalkyl, z. B. C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Niedrigalkoxy, z. B. C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, und Niedrigalkoxy(niedrig)alkyl, z. B. C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl ein. Die Substituenten am Kohlenstoffatom in Position 6 schließen ein Oxogruppe-bildendes Carbonyl ein. Die Stereochemie der PGs mit einem Hydroxy-, Niedrigalkyl- oder Niedrig(hydroxy)alkyl-Substituenten auf dem Kohlenstoffatom in Position 9 und/oder 11 kann α, β oder ein Gemisch davon sein.
Die genannten Derivate können eine Alkoxy-, Phenoxy- oder Phenylgruppe am Ende der ω-Kette, wo die Kette kürzer als bei dem primären PGs ist, haben.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche mit Niedrigalkyl, wie Methyl, Ethyl, etc., in Position 20.
Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen, die erfindungsgemäß verwendet werden, hat die Formel
worin X und Y für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl oder Oxo stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von X und Y eine andere Gruppe als Wasserstoff ist, wobei der 5-gliedrige Ring mindestens eine Doppelbindung haben kann, A für -COOH oder das pharmazeutische Salz oder den pharmazeutischen Ester davon steht, B für -CH&sub2;-CHr, -CH=CH- oder -C C- steht,
Z für
oder
steht, wobei R&sub3; die Bedeutung Niedrigalkyl oder Acyl hat, R&sub1; für einen zweiwertigen gesättigten oder ungesättigten, niederen oder mittleren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der unsubstituiert ist oder mit Halogen, Oxo oder Aryl substituiert ist, steht, R&sub2; für einen gesättigen oder ungesättigten mittleren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der unsubstituiert ist oder mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyloxy, Cyclo(niedrig)alkyl, Aryl oder Aryloxy substituiert ist, steht.
In der obigen Formel soll die Bezeichnung "ungesättigt" bei den Definitionen für R&sub1; und R&sub2; mindestens eine und gegebenenfalls mehr als eine Doppelbindung und/oder Dreifachbindung einschließen, die isoliert, getrennt oder serienmäßig zwischen Kohlenstoffatomen der Haupt- und/oder Seitenketten vorhanden ist. Gemäß der üblichen Nomenklatur wird eine Unsättigung zwischen zwei serienmäßigen Positionen dadurch angegeben, dass die niedrigere Zahl der genannten zwei Positionen angegeben wird, und eine Unsättigung zwischen zwei distalen Positionen wird dadurch angegeben, dass beide Positionen angegeben werden. Eine bevorzugte Unsättigung ist eine Doppelbindung in Position 2 und eine Doppel- oder Dreifachbindung in Position 3.
Die Bezeichnung "niedriger oder mittlerer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest" oder "mittlerer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Hydrocarbylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen bzw. 5 bis 14 Kohlenstoffatomen (wobei bei einer Seitenkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome bevorzugt werden) und vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome für R&sub1; und 6 bis 9 Kohlenstoffatome für R&sub2;.
Die Bezeichnung "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Die Bezeichnung "niedrig" bedeutet hierin, dass eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eingeschlossen sein soll, wenn nichts anderes angegeben ist.
Die Bezeichnung "Niedrigalkyl" als Gruppe oder als Gruppierung in Hydroxy(niedrig)- alkyl, monocyclisches Aryl(niedrig)alkyl, monocyclisches Aroyl(niedrig)alkyl oder Halogen- (niedrig)alkyl schließt gesättigte und geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, z. B. die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Die Bezeichnung "Niedrigalkoxy" bedeutet die Gruppe Niedrigalkyl-O-, worin Niedrigalkyl wie oben definiert ist.
Die Bezeichnung "Hyrdoxy(niedrig)alkyl" bedeutet wie oben definiertes Niedrigalkyl, das mit mindestens einer Hydroxygruppe substituiert ist, z. B. Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2- Hydroxyethyl und 1-Methyl-1-hydroxyethyl.
Die Bezeichnung "Niedrigalkanoyloxy" bedeutet eine Gruppe der Formel RCO-O-, worin RCO- eine Acylgruppe, gebildet durch Oxidation einer wie oben definierten Niedrigalkylgruppe, z. B. Acetyl, ist.
Die Bezeichnung "Cyclo(niedrig)alkyl" bedeutet eine cyclische Gruppe, die durch Cyclisierung einer wie oben definierten Niedrigalkylgruppe gebildet worden ist.
Die Bezeichnung "Aryl" schließt unsubstituierte oder substituierte aromatische carbocyclische oder heterocyclische (vorzugsweise monocyclische) Gruppen ein, z. B. die Gruppen Phenyl, Tolyl, Xylyl und Thienyl. Beispiele für Substituenten sind Halogen und Halogen(niedrig)alkyl, wobei Halogen und Niedrigalkyl wie oben definiert sind.
Die Bezeichnung "Aryloxy" bedeutet eine Gruppe der Formel ArO-, worin Ar ein wie oben definiertes Aryl ist.
Geeignete "pharmazeutisch annehmbare Salze" schließen herkömmliche nicht-toxische Salze ein. Es kann sich um ein Salz mit einer anorganischen Base, z. B. ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz etc.), ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz etc.), ein Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen Base, z. B. ein Aminsalz (z. B. Methylaminsalz, Dimethylaminsalz, Cyclohexylaminsalz, Benzylaminsalz, Piperidinsalz, Ethylendiaminsalz, Ethanolaminsalz, Diethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Tris(hyroxymethylamino)ethansalz, Monomethyl-Monoethanolamin-Salz, Procainsalz, Coffeinsalz etc.), ein Salz einer basischen Aminosäure (z. B. Argininsalz, Lysinsalz etc.), ein Tetraallcylammoniumsalz und dergleichen handeln. Diese Salze können durch ein herkömmliches Verfahren, beispielsweise aus der entsprechenden Säure und Base oder durch Salzaustausch, hergestellt werden.
Beispiele für "pharmazeutisch annehmbare Ester" sind aliphatische Ester, z. B. Niedrigalkylester, z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t- Butylester, Pentylester, 1-Cyclopropylethylester etc., Niedrigalkenylester, z. B. Vinylester, Allylester etc. Niedrigalkinylester, z. B. Ethinylester, Propinylester etc., Hydroxy(niedrig)alkylester, z. B. Hydroxyethylester, Niedrigalkoxy(niedrig)alkylester, z. B. Methoxymethylester, 1-Methoxyethylester etc. und aromatische Ester, beispielsweise gegebenenfalls substituierte Aryl-ester, z. B. Phenylester, Tosylester, t-Butylphenylester, Salicylester, 3,4-Dimethoxyphenylester, Benzamidophenylester etc., Aryl(niedrig)alkylester, z. B. Benzylester, Tritylester, Benzydrylester etc. Diese Ester können durch herkömmliche Veresterung, ausgehend von der entsprechenden Säure und dem entsprechenden Alkohol oder durch Esteraustausch hergestellt werden.
Bevorzugte Beispiele für A sind -COOH, -COOCH&sub3;, -COOCH&sub2;CH&sub3; und -COOCH(CH&sub3;)&sub2;.
Die Konfiguration des Rings und der α- und/oder ω-Kette in der obigen Formel (I) kann die gleiche sein oder sie kann sich von demjenigen der primären PGs unterscheiden. Die Erfindung schließt aber auch ein Gemisch aus einer Verbindung mit primärer Konfiguration und einer Verbindung mit nicht-primärer Konfiguration ein.
Eine Gruppe von erfindungsgemäß mehr bevorzugten Verbindungen hat die Formel
worin X und Y für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl oder Oxo stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von X und Y eine andere Gruppe als Wasserstoff ist, wobei der 5-gliedrige Ring mindestens eine Doppelbindung haben kann, A für -COOH oder das pharmazeutische Salz oder den pharmazeutischen Ester davon steht, B für -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH oder -C C steht, R&sub1; für einen zweiwertigen gesättigten oder ungesättigten niederen oder mittleren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der unsubstituiert ist oder mit Halogen, Oxo oder Aryl substituiert ist, steht, R&sub2; für einen gesättigten oder ungesättigen, mittleren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 oder mehr Kohlenstoffatomen in der Hauptkette oder der geradkettigen Gruppierung, der unsubstituiert ist oder mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyloxy, Cyclo(niedrig)alkyl, Aryl oder Aryloxy substituiert ist, steht.
Beispiele für typische Verbindungen gemäß der Erfindung sind 15-keto-20- Niedrigalkyl-PGA-Fs und ihre Δ²-Derivate, 3R,S-Methylderivate, 6-Oxoderivate, 5R,S-Fluorderivate, 5,5-Difluorderivate, 16R,S-Methylderivate, 16,16-Dimethylderivate, 16R,S-Fluorderivate, 16,16-Difluorderivate, 17S-Methylderivate, 17R,S-Fluorderivate, 17,17-Difluorderivate und 19-Methylderivate.
Die Verbindungen mit einer 15-Ketogruppe können in einem Keto-Hemiacetal- Gleichgewicht vorliegen, indem ein Hemiacetal zwischen der Hydroxygruppe in Position 11 und dem Keton in Position 15 gebildet wird.
Das Verhältnis von beiden tautomeren Isomeren, wenn vorhanden, variiert je nach der Struktur des Rests des Moleküls oder der Art von gegebenenfalls vorhandenen Substituenten. Manchmal kann ein Isomeres vorwiegend im Vergleich zu dem anderen vorhanden sein. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass erfindungsgemäß die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen beide Isomere einschließen. Während weiterhin die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen durch eine Struktur oder einen Namen auf der Basis der Ketoform, ungeachtet des Vorhandenseins oder der Abwesenheit von Isomeren angegeben werden kann, sollte beachtet werden, dass eine derartige Struktur oder ein derartiger Name keine Eliminierung des Hemiacetal-Typs von Verbindungen beabsichtigen soll.
Erfindungsgemäß können zu dem gleichen Zweck beliebige individuelle tautomere Isomere, Gemische davon oder optische Isomere, Gemische davon, racemische Gemische und andere Isomere, wie Stereoisomere, verwendet werden.
Einige der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können nach dem Verfahren hergestellt werden, das in den JP-OSen Nrn. A-108/1990 und A-96528/1990 beschrieben wird.
Alternativ können diese Verbindungen durch ein Verfahren, das zu dem in den obigen Publikationen beschriebenen Verfahren analog ist, in Kombination mit bekannten synthetischen Verfahren für eine fünfgliedrige Ringgruppierung hergestellt weren.
Verfahren zur Herstellung der 13,14-Dihydro-15-keto-Verbindung:
Ein handelsüblich erhältliches (-)-Corey-Lacton, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird einer Collins-Oxidation unterworfen, um ein Aldehyd zu ergeben. Der Aldehyd wird mit einem Dimethyl-(2-oxoalkyl)phosphonat-Anion reagieren gelassen, um ein α,β-ungesättiges Keton zu ergeben. Das resultierende Produkt wird zu dem Keton reduziert. Die Carbonylgruppe des Ketons wird mit einem Diol reagieren gelassen, um ein Ketal zu ergeben, um hierdurch die geschützte Form zu erhalten. Dann wird ein entsprechender Alkohol durch Eliminierung der Phenylbenzoylgruppe erhalten, und die resultierende Hydroxygruppe wird mit Dihydropyran geschützt, um einen Tetrapyranylether zu ergeben. Somit können Vorläufer von PGs, bei denen die ω-Kette 13,14-Dihydro-15-ketoalkyl ist, erhalten werden.
Unter Verwendung des obigen Tetrapyranylethers als Ausgangsmaterial können 6- keto-PG&sub1; der Formel:
wie folgt erhalten werden:
Der Tetrapyranylether wird unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid unter Gleichen reduziert, um ein Lactol zu ergeben, das mit einem Ylid, erhalten aus (4- Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid, umsetzen gelassen wird. Das resultierende Produkt wird einer Veresterungsreaktion, gefolgt von einer Cyclisierung, unterworfen, wobei die 5,6- Doppelbindung und die C-9-Hydroxylgruppe mit NBS oder Iod, das ein Halogenid liefert, kombiniert wird. Das resultierende Produkt wird einer Dehydrohalogenierung mit DBU und dergleichen unterworfen, um eine 6-Ketoverbindung zu ergeben. Diese wird einer Jones-Oxidation unterworfen, gefolgt von einer Abspaltung der Schutzgruppe, um die angestrebte Verbindung zu erhalten.
Weiterhin können PG&sub2; der Formel:
wie folgt erhalten werden:
Der obige Tetrapyranylether wird zu dem Lactol reduziert. Dieses wird mit einem Ylid, erhalten aus (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid, umsetzen gelassen, um eine Carbonsäure zu erhalten. Das resultierende Produkt wird einer Veresterung, gefolgt von einer Jones-Oxidation und einer Abspaltung der Schutzgruppe, unterworfen, um die angestrebte Verbindung zu erhalten.
Um PG&sub1;s der Formel:
unter Verwendung des obigen Tetrapyranylethers als Ausgangsmaterial in der gleichen Weise wie PG&sub2; der Formel:
zu erhalten, wird die 5,6-Doppelbindung der resultierenden Verbindung einer katalytischen Reduktion und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe unterworfen.
Zur Herstellung von 5,6-Dehydro-PG&sub2;, die eine Kohlenwasserstoffkette der Formel:
enthalten, wird ein Monoalkyl-Kupferkomplex oder ein Dialkyl-Kupferkomplex der Formel:
einer 1,4-Addition mit 4R-t-Butyldimethylsilyloxy-2-cyclopenten-1-on unterworfen, und das resultierende Kupferenolat wird mit 6-Carboxyalkyl-1-iod-2-hexin oder einem Derivat davon zusammengebracht.
PGs, die eine Methylgruppe anstelle einer Hydroxygruppe in der C-11-Position enthalten, können wie folgt erhalten werden:
Eine durch eine Jones-Oxidation der Hydroxygruppe in C-9-Position des 11-Tosylats erhaltene PGA-Verbindung wird mit einem Dimethyl-Kupferkomplex umsetzen gelassen, um 11- Dehydroxy-11-methyl-PGE zu ergeben. Alternativ wird ein Alkohol, erhalten nach Eliminierung der p-Phenylbenzoylgruppe, in ein Tosylat umgewandelt. Ein ungesättigtes Lacton, erhalten durch DBU-Behandlung des Tosylats, wird in ein Lactol umgewandelt. Nach der Einführung einer α-Kette unter Verwendung einer Wittig-Reaktion wird der resultierende Alkohol (C-9- Position) oxidiert, wodurch PGA erhalten wird. Das PGA wird mit einem Dimethyl- Kupferkomplex umsetzen gelassen, um 11-Dehydroxy-11-methyl-PGE zu erhalten. Das resultierende Produkt wird unter Verwendung von Natriumborhydrid und dergleichen reduziert, um 11- Dehydroxy-11-methyl-PGF zu erhalten.
PGs, die eine Hydroxymethylgruppe anstelle einer Hydroxylgruppe in der C-11- Position enthalten, werden wie folgt erhalten: 11-Dehydroxy-11-hydroxymethyl-PGE wird durch eine Benzophenon-sensibilisierte Photoaddition von Methanol an PGA erhalten. Das resultierende Produkt wird beispielsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid reduziert, wodurch 11-Dehydroxy-11-hydroxymethyl-PGF erhalten wird.
16-Fluor-PGs können unter Verwendung von Dimethyl-(3-fluor-2-oxoalkyl)phosphonat-Anionen bei der Herstellung eines α,β-ungesättigten Ketons erhalten werden. Gleichermaßen können 19-Methyl-PGs unter Verwendung von Dimethyl-(6-methyl-2-oxoalkyl)phosphonat- Anionen erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren sind keinerlei Beschränkungen unterworfen. Geeignete Maßnahmen zum Schutz, zur Oxidation, zur Reduktion und dergleichen können angewendet werden.
Beispiel für die Herstellung der Prostansäureverbindungen werden in den JP-OSen Nrn. A-151552/1989, A-108/1990, A-96528/1990 und A-96529/1990 beschrieben.
Die β-adrenergenen Blocker und die Prostansäureverbindungen, die erfindungsgemäß verwendet werden, können zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und Krankheitsbildern bei Menschen und Tieren, bei denen eine Erniedrigung des Augendrucks erwünscht ist, verwendet werden. Sie werden üblicherweise systemisch oder topisch, beispielsweise durch ophthalmische, orale, intravenöse, subkutane, rektale Verabreichung etc. verabreicht.
Die hierin verwendeten Bezeichnungen "Behandlung" oder "Behandeln" bedeuten jede beliebige Maßnahme zur Kontrolle einer Erkrankung bei Säugetieren mit Einschluss der Prophylaxe der Erkrankung, der Heilung der Erkrankung, der Linderung der Erkrankung und dem Anhalten oder Verzögern der Entwicklung der Erkrankung.
Während die Dosierung je nach der Art, dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten, wie Menschen oder Tiere, dem Schweregrad der Erkrankung, dem Behandlungszweck, dem Urteil des Arztes und dem Zuführungsweg oder der Zuführungsperiode variiert, wird gewöhnlich ein zufriedenstellender Effekt innerhalb eines Bereiches von 0,01 bis 500 ug/Auge des β-adrenergen Blockers und 0,001 bis 500 mg/kg der Prostansäureverbindung erhalten.
Die erfindungsgemäß verwendeten Mittel können in Form eines pharmazeutischen Präparats verabreicht werden, das die Wirkstoffe und gegebenenfalls andere Bestandteile, wie Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipientien, enthält.
Beispiele für solche Präparate sind Flüssigkeiten, wie ophtalmische Lösungen, Emulsionen, Dispersionen etc., und Halbfeststoffe, wie Gele, Salben etc.
Verdünnungsmittel für wässrige Lösungen oder Suspensionen sind beispielsweise destilliertes Wasser und physiologische Kochsalzlösung. Verdünnungsmittel für nichtwässrige Lösungen und Suspensionen sind beispielsweise Pflanzenöle, z. B. Olivenöl, flüssiges Paraggin, Mineralöle und Propylenglykol und p-Octyldodecanol. Das Präparat kann auch Isotonisierungsmittel, wie Natriumchlorid, Borsäure, Natriumcitrat etc., um es mit der Tränenflüssigkeit isoton zu machen, sowie Puffermittel, wie Boratpuffer, Phosphatpuffer etc., um den pH-Wen bei etwa 5,0 bis 8,0 zu halten, enthalten. Weiterhin können auch Stabilisatoren, wie Natriumsulflt, Propylenglykol etc., Chelatbildner wie Natriumedetat etc., Verdicker, wie Glycerin, Carboxymethylcellulose, Carboxyvinylpolymere etc., und Konservierungsmittel, wie Methylparaben, Propylparaben etc., zugesetzt werden. Die Präparate können beispielsweise durch Durchleiten durch ein Bakterienfilter oder durch Erhitzen sterilisiert werden.
Die ophthalmische Salbe kann Vaseline, Plastibase, Macrogol etc. als Grundlage und ein Netzmittel zur Erhöhung der hydrophilen Eigenschaften enthalten. Sie kann auch Geliermittel, wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, ein Carboxyvinylpolymeres etc., enthalten.
Weiterhin kann das Präparat Antibiotika, wie Chloramphenicol, Penicillin etc., enthalten, um eine bakterielle Infektion zu verhindern oder zu behandeln.
Diese Präparate können mit einem Indikationshinweis abgepackt werden. Ein derartiger Hinweis kann auf die Einpackschachtel, die Flasche, ein Etikett, ein gesondertes Papierblatt etc. aufgedruckt werden.
Ein vollständigeres Verstehen der vorliegenden Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Herstellungsbeispiele, Formulierungsbeispiele und Testbeispiele erhalten. Diese sind, ohne dass beabsichtigt wird, den Rahmen der Erfindung einzuschränken, lediglich zur Illustration vorgesehen.

Herstellungen

Herstellungen von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGA&sub2;-isopropylester, 13,14- Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGE&sub2;-isopropylester und 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF2α- isopropylester (vgl. Herstellungsdiagramm I):

1) Herstellung von 1S-2-Oxa-3-oxo-6R-(3-oxo-1-trans-decenyl)-7R-(4-phenylbenzoyloxy)-cis-bicyclo[3.3.0]octan (3):

Handelsübliches (-)-Corey-Lacton (1) (7 g) wurde einer Collins-Oxidation in Dichlormethan unterworfen, um den Aldehyd (2) zu erhalten. Das resultierende Produkt wurde mit Dimethyl-(2-oxononyl)phosphonat-Anion (4,97 g) umgesetzt, um 1S-2-Oxa-3-oxo-6R-(3,3- ethylendioxy-1-trans-decenyl)-7R-(4-phenylbenzoyloxy)-cis-bicyclo[3.3.0]octan (3) zu erhalten.

2) Herstellung von 1S-2-Oxa-3-oxo-6R-(3-oxodecyl)-7R-(4-phenylbenzoyloxy)-cisbicyclo[3.3.0]octan (4).

Ungesättigtes Keton (3) (7,80 g) wurde in Ethylacetat (170 ml) unter Verwendung von 5% Pd/C unter einer Wasserstoffatmosphäre reduziert. Das nach der üblichen Aufarbeitung (4) erhaltene Produkt wurde in der folgenden Reaktion eingesetzt.

3) Herstellung von 15-2-Oxa-3-oxo-6R-(3,3-ethylendioxydecyl)-7R-(4-phenylbenzoyloxy)-cis-bicyclo[3.3.0]octan (5):

Gesättigtes Keton (4) wurde in das Ketal (5) in trockenem Benzol (150 ml) unter Verwendung von Ethylenglykol und p-Toluolsulfonsäure (katalytische Menge) umgewandelt.

4) Herstellung von 15-2-Oxa-3-oxo-6R-(3,3-ethylendioxydecyl)-7R-hydroxy-cisbicyclo[3.3.0]octan (6):

Zu einer Lösung von Ketal (5) in absolutem Methanol (150 ml) wurde Kaliumcarbonat (2,73 g) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Neutralisation mit Essigsäure wurde das resultierende Produkt unter vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende Rohprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen verdünnten Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt, das nach dem Eindampfen erhalten wurde, wurde chromatographiert, wodurch der Alkohol (6) erhalten wurde. Ausbeute: 3,31 g.

5) Herstellung des Lactols (7):

Alkohol (6) (0,80 g) wurde in trockenem Toluol (8 ml) unter Verwendung von DIBAL-H bei -78ºC reduziert, um das Lactol (7) zu erhalten.

6) Herstellung von 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-PGF2α (8):

Eine DMSO-Lösung von Lactol (7) wurde zu einem Ylid, hergestellt aus (4- Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid (3,65 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, um die Carbonsäure (8) zu erhalten.

7) Herstellung des 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-PGF2α-isopropylesters (9):

Carbonsäure (8) wurde in den 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-PGF2αisopropylester (9) unter Verwendung von DBU und Isopropyliodid in Acetonitril umgewandelt. Ausbeute: 0,71 g.

8) Herstellung des 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGA2α-isopropylesters (10).

13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-PGF2α-isopropylester (9) (0,71 g) wurde in Essigsäure/THF/Wasser (3/1/1) bei 40ºC 3 Stunden lang gehalten. Das nach dem Einengen unter vermindertem Druck erhaltene Produkt wurde chromatographiert, wodurch der 13,14- Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF2α-isopropylester (10) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,554 g

9) Herstellung des 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGA2α-isopropylesters (12):

Eine Lösung von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF2α-isopropylester (10) (0,125 g) und p-Toluolsulfonylchlorid (0,112 g) in Pyridin (5 ml) wurde bei 0ºC 2 Tage lang gehalten. Nach der entsprechenden Aufarbeitung wurde das Tosylat (11) erhalten.
Das Tosylat (11) wurde einer Jones-Oxidation in Aceton (8 ml) bei -25ºC unterworfen. Das nach dem üblichen Aufarbeiten erhaltene Rohprodukt wurde chromatographiert, wodurch der 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGA&sub2;α-isopropylester (12) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,060 g

10) Herstellung des 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11-t-butyldimethylsiloxy-PGF&sub2;α-isopropylesters (13):

13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-PGF2α-isopropylester (9) (3,051 g) wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (25 ml) aufgelöst, und es wurden t-Butyldimethylsilylchlorid (1,088 g) und Imidazol (0,49 g) zugesetzt. Das resultierende Produkt wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt, und das resultierende Rohprodukt wurde chromatographiert, wodurch der 13,14- Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11-t-butyldimethylsiloxy-PGF&sub2;α-isopropylester (13) erhalten wird.
Ausbeute: 2,641 g

11) Herstellung des 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11-t-butyldimethylsiloxy-PGE&sub2;-isopropylester (14).

13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11-t-butyldimethylsiloxy-PGF&sub2;-isopropylester (13) (1,257 g) wurde einer Jones-Oxidation bei -40ºC unterworfen. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde das resultierende Rohprodukt chromatographiert, wodurch der 13,14- Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11-t-butyldimethylsiloxy-PGE&sub2;-isopropylester (14) erhalten wurde.
Ausbeute: 1,082 g

12) Herstellung des 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGE&sub2;-isopropylesters (15):

Zu einer Lösung des 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11-t-butyldimethylsiloxy-PGE&sub2;-isopropylesters (14) in Acetonitril wurde Flusssäure (46%ige wässrige Lösung) gegeben. Das Gemisch wurde 40 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde chromatographiert, wodurch der 13,14- Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGE&sub2;-isopropylester (15) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,063 g (97%). Herstellungsdiagramm Herstellungsdiagramm (Fortsetzung)

Formulierungsbeispiel 1

Timololmaleat 0,1 g
Physiologische Kochsalzlösung q.s. bis 100 ml

Formulierungsbeispiel 2

13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF2α-isopropylester 0,01 g
Nichtionisches Netzmittel 1,0 g
Physiologische Kochsalzlösung q.s. bis 100 ml

Testbeispiel 1

Der hypotensive Effekt von Timolol wurde in der Verstärkungsphase der Kammerwasserproduktion und in der Unterdrückungsphase der Kammerwasserproduktion von Kaninchen bestimmt. Da der zirkadische Rhythmus von Kaninchen im Unterschied zu demjenigen des Menschen die Verstärkungsphase der Kammerwasserproduktion in der Nacht hat und die Unterdrückungsphase der Kammerwasserproduktion am Tag hat, wurden die folgenden zwei Versuche durchgeführt:

(1) Verstärkungsphase der Kammerwasserproduktion:

Weiße Kaninchen (n = 8) wurden bei einem Versuch der Messung des intraokularen Drucks verwendet, nachdem sie mehr als eine Woche lang Umgebungsbedingungen ausgesetzt wurden, die einen Licht/Dunkelheits-Zyklus bestehend aus einer Lichtperiode von 21 : 00 bis 9 : 00 und einer Dunkelheitsperiode von 9 : 00 bis 21 : 00 einschlossen. Bei dem Versuch wurden 35 ul 0,5%ige Timolol-Augentropfen (Warenzeichen: Timoptol) dem einen Auge um 11 : 00 (Dunkelzeit) verabreicht. Der Augendruck wurde unmittelbar vor und 1 Stunde nach Verabreichung gemessen. Die Differenz zwischen den erhaltenen zwei Werten wurde als Verminderung des intraokularen Drucks (ΔIOP) ausgedrückt.

(2) Unterdrückungsphase der Kammerwasserproduktion

Weiße Kaninchen (n = 12) wurden bei dem Versuch der Messung des intraokularen Drucks eingesetzt, nachdem sie über mehr als eine Woche Umgebungsbedingungen ausgesetzt worden waren, die einen Licht-Dunkelheits-Zyklus, bestehend aus einer Lichtperiode von 8 : 00 bis 20 : 00 und einer Dunkelheitsperiode von 20 : 00 bis 8 : 00 einschlossen. Bei dem Versuch wurden 35 ul 0,5%ige Timolol-Augentropfen (Warenzeichen: Timoptol) dem einen Auge um 10 : 00 (Lichtzeit) verabreicht. Der Augendruck wurde unmittelbar vor und 3 Stunden nach der Verabreichung gemessen, und der Unterschied zwischen den erhaltenen zwei Werten wurde als Verminderung des intraokularen Drucks (ΔIOP) ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Tabelle 1
* Produktion von Kammerwasser
Dann wurde die Verfahrensweise von Versuch (2) mit der Ausnahme wiederholt, dass 0,12%ige Augentropfen von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester anstelle der 0,5%igen Timolol-Augentropfen verwendet wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

Unterdrückungsphase*

ΔIOP (mmHg) 7,1 ± 0,7
* siehe Fußnote zu Tabelle 1

Testbeispiel 2

0,5%ige Timolol-Augentropfen wurden intraokular Patienten mit Glaukom (n = 8) zweimal (morgens und abends) pro Tag über 4 Wochen verabreicht. Die Unterschiede des intraokularen Drucks wurden wie in Testbeispiel 1 gemessen und als Verminderung des intraokularen Drucks (ΔIOP) ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Tabelle 3
* siehe Fußnote zu Tabelle 1
Getrennt wurde der obige Versuch wiederholt, wobei Patienten mit Glaukom (n = 10) verwendet wurden, und wobei 0,12%ige Augentropfen von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl- PGF&sub2;α-isopropylester anstelle der 0,5%igen Timolol-Augentropfen verabreicht wurden. Die Verminderung des intraokularen Drucks (ΔIOP) wurde in der Unterdrückungsphase der Kammerwasserproduktion (19 : 00) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt:

Tabelle 4

Unterdrückungsphase*

ΔIOP (mmHg) 2,1 ± 0,3
* siehe Fußnote zu Tabelle 1

Claims

1. Verwendung eines β-adrenergen Blockers und eines Derivats von Prostansäure zur Herstellung eines therapeutischen Kits für die gleichzeitige bzw. begleitende Behandlung von Augenhochdruck, wobei der β-adrenerge Blocker nur in der Verstärkungsphase der Kammerwasserproduktion verabreicht werden soll und das Derivat der Prostansäure nur in der Unterdrückungsphase der Kammerwasserproduktion verabreicht werden soll.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat der Prostansäure durch die folgende allgemeine Formel (I) angegeben wird:

worin

X und Y für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl oder Oxo stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von X und Y eine andere Gruppe als Wasserstoff ist, wobei der 5-gliedrige Ring mindestens eine Doppelbindung haben kann, A für -COOH oder das pharmazeutische Salz oder den pharmazeutischen Ester davon steht, B für -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH oder -C C steht,

Z für

oder

steht,

wobei R&sub3; die Bedeutung Niedrigalkyl oder Acyl hat,

R&sub1; für einen zweiwertigen gesättigten oder ungesättigten, niederen oder mittleren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der unsubstituiert ist oder mit Halogen, Oxo oder Aryl substituiert ist, steht,

R&sub2; für einen gesättigen oder ungesättigten mittleren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der unsubstituiert ist oder mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyloxy, Cyclo(niedrig)alkyl, Aryl oder Aryloxy substituiert ist, steht.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat der Prostansäure durch die folgende Formel (II)

angegeben wird,

worin

X und Y für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl oder Oxo stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von X und Y eine andere Gruppe als Wasserstoff ist, wobei der 5-gliedrige Ring mindestens eine Doppelbindung haben kann, A für -COOH oder das pharmazeutische Salz oder den pharmazeutischen Ester davon steht, B für -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH oder -C C steht, R&sub1; für einen zweiwertigen gesättigten oder ungesättigten niederen oder mittleren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der unsubstituiert ist oder mit Halogen, Oxo oder Aryl substituiert ist, steht,

R&sub2; für einen gesättigten oder ungesättigen, mittleren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 oder mehr Kohlenstoffatomen in der Hauptkette oder der geradkettigen Gruppierung, der unsubstituiert ist oder mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyloxy, Cyclo(niedrig)alkyl, Aryl oder Aryloxy substituiert ist, steht.

4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat der Prostansäure der 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester ist.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat der Prostansäure Prostaglandin ist.

6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat der Prostansäure Prostaglandin F ist.

7. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat der Prostansäure ein 15-Ketoprostaglandin ist.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der β- adrenerge Blocker aus der Gruppe, bestehend aus Timolol, Befunolol, Betaxolol, Levobunolol, Carteolol und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ausgewählt wird.

9. Verwendung eines β-adrenergen Blockers und eines Derivats der Prostansäure zur Herstellung eines therapeutischen Kits für die gleichzeitige bzw. begleitende Behandlung des Glaukoms, wobei der β-adrenerge Blocker nur in der Verstärkungsphase der Kammerwasserproduktion verabreicht werden soll und das Derivat der Prostansäure nur in der Unterdrückungsphase der Kammerwasserproduktion verabreicht werden soll.

10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat der Prostansäure durch die folgende allgemeine Formel (I) angegeben wird:

worin

Z für

oder

steht,

wobei R&sub3; die Bedeutung Niedrigalkyl oder Acyl hat,

11. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat der Prostansäure durch die folgende Formel (II)

angegeben wird,

worin

R&sub2; für einen gesättigten oder ungesättigen, mittleren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 oder mehr Kohlenstoffatomen in der Hauptkette oder der geradkettigen Gruppierung, der unsubstituiert ist oder mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyloxy, Cyclo- (niedrig)alkyl, Aryl oder Aryloxy substituiert ist, steht.

12. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat der Prostansäure 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester ist.

13. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat der Prostansäure Prostaglandin ist.

14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat der Prostansäure ein Prostaglandin F ist.

15. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat der Prostansäure 15- Ketoprostaglandin ist.

16. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass der β- adrenerge Blocker aus der Gruppe, bestehend aus Timolol, Befunolol, Betaxolol, Levobunolol, Carteolol und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, ausgewählt wird.

17. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verstärkungsphase tagsüber erfolgt und dass die Unterdrückungsphase über Nacht erfolgt.