DE69232406T2

DE69232406T2 - Verfahren zur Herstellung von Fluoro-Chinolin-3-Carbonsäurederivate

Info

Publication number: DE69232406T2
Application number: DE69232406T
Authority: DE
Inventors: Christophe Daubie; Jean-Jacques Legrand; Clive Pemberton
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1991-10-10
Filing date: 1992-10-08
Publication date: 2002-08-22
Anticipated expiration: 2012-10-09
Also published as: HUT67486A; AU2874492A; RU2109014C1; SK280886B6; HU214955B; SK40394A3; FR2682378A1; ATE212982T1; TW224093B; ES2176185T3; NO941244L; KR940702846A; FR2682378B1; FI941650A; DE69232406D1; JP3252852B2; IL103403A0; HU9401004D0; EP0607329A1; EP0538100A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Fluorchinolin-3-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
in der R ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist, sowie die Salze, wenn sie existieren.
In dem Patent US 4 970 213 wurden 6-Fluor-chinolincarbonsäuren der Struktur
beschrieben, in der Hal ein Fluoratom oder Chloratom ist, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von 1,8-Benzonaphthyridinen mit einer antimikrobiellen Aktivität verwendet werden.
In der französischen Patentanmeldung 2 225 166 wurde die Herstellung von kondensierten Pyrimidinen durch das Zwischenprodukt 2-Amino-chinolin-3-carboxamid (oder den entsprechenden Ester oder die Säure) oder auch gemäß einer anderen Alternative durch das Zwischenprodukt 2-Chlor-chinolin-3-carbonsäure-alkylester beschrieben.
In der europäischen Patentanmeldung 236 140 wurden Derivate von Carbostyril beschrieben, substituiert durch eine Azidogruppe oder eine Stickstoffgruppe und durch Reste Alkyl, Alkyloxy, Hydroxy, Halogen...
Die gemäß der Erfindung hergestellten Chinolin-Derivate sind ebenfalls nützlich bei der Herstellung von Derivaten der antimikrobiellen 1,8-Benzonaphthyridine, aber sie ermöglichen, bessere Ausbeuten zu erhalten und vermeiden auf diese Weise die Anwendung des Verfahrens, das intermediär über instabile Produkte geht. Wenn in der allgemeinen Formel (I) R einen Rest Alkyl darstellt, so ist dieser gerade oder verzweigt und enthält 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Chinolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) durch Cyclisierung im sauren reduzierenden Medium eines nitrierten Derivates der allgemeinen Formel (II)
in der die Reste R&sub1; wie oben bei R definierte Reste Alkyl sind, hergestellt werden, gegebenenfalls gefolgt von der Freisetzung der Säurefunktion, wenn man wünscht, ein Chinolin-Derivat zu erhalten, worin R ein Wasserstoffatom ist.
Die Behandlung im sauren Medium erfolgt in Anwesenheit von Eisen und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 130ºC mit Hilfe von jeder organischen oder Mineralsäure, die den Rest des Moleküls nicht beeinträchtigt. Beispielsweise arbeitet man mit Hilfe von Essigsäure oder Ameisensäure, aber es ist ebenfalls möglich, mit Hilfe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder verdünnter Schwefelsäure im wäßrig-alkoholischen Medium zu arbeiten. Es ist selbstverständlich, daß sich die Auswahl der Säure nach dem erwarteten Produkt richtet. In dem Fall, wo man wünscht, die Säure der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, ist es vorteilhaft, in einer stärkeren Säure unter Bedingungen zu arbeiten, wo gleichzeitig die Hydrolyse des Esters erfolgt. So ist es selbstverständlich, daß in dem Fall, wo man den Ester erhalten hat und wo man wünscht, die Säure der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R ein Wasserstoffatom ist, die Hydrolyse des Esters auch nach der Reaktion der Cyclisierung vorgenommen werden kann, und zwar nach jeder bekannten Methode zur Herstellung einer Säure ausgehend von einem Ester und ohne den Rest des Moleküls zu beeinträchtigen.
Gegebenenfalls erfolgt die Hydrolyse des Esters im sauren Medium, beispielsweise in Anwesenheit von Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Methansulfonsäure. Man kann sie auch im basischen (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), wäßrig-alkoholischen Medium durchführen.
Das nitrierte Derivat der allgemeinen Formel (1I) kann durch Einwirkung eines Malonsäure-Derivates der allgemeinen Formel (III)
R&sub1;OCO-CH&sub2;-COOR&sub1; (III)
in der R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, auf ein Nitrobenzaldehyd-Derivat der Formel (IV)
hergestellt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen im basischen Medium [beispielsweise in Anwesenheit eines Alkalibicarbonates (Natriumbicarbonat), eines Hydrids (Natriumhydrid) oder eines Alkoholates] bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 150ºC, in einem organischen Lösungsmittel wie einem Anhydrid (beispielsweise Essigsäureanhydrid) oder einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon), wobei man in Anwesenheit von Molekularsieben oder jedem anderen Trockenmittel arbeitet, oder auch in einer Mischung von Lösungsmitteln wie einer Mischung von aprotischem polaren Lösungsmittel/Essigsäureanhydrid (beispielsweise Dimethylformamid/Essigsäureanhydrid, N-Methylpyrrolidon/Essigsäureanhydrid). Es ist ebenfalls möglich, im biphasischen Medium zu arbeiten. Es ist dabei nicht unbedingt notwendig, das Produkt der allgemeinen Formel (II) für den Einsatz in der folgenden Reaktion zu isolieren.
Der Fluornitrobenzaldehyd der allgemeinen Formel (IV) wird durch Nitrierung von Fluorbenzaldehyd der Formel (V)
erhalten.
Die Reaktion erfolgt vorteilhafterweise durch konzentrierte Salpetersäure in Form einer Mischung Schwefelsäure/Salpetersäure oder einer Mischung Salpetersäure/Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 90ºC.
Gemäß der Erfindung sind die Fluor-chinolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) als Synthese-Zwischenprodukte für die Herstellung von 1,8-Benzo[b]-naphthyridin-Derivaten der allgemeinen Formel (VI)
nützlich, in der entweder R&sub3; (das einen Rest Alkyl, Fluoralkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyloxy oder Alkylamino darstellt) und Het (das der Rest eines Stickstoff-Heterocyclus ist) wie bei den Substituenten in Position -1 und -8 in der europäischen Patentanmeldung EP 431 991 und dem Patent US 5 004 745 definiert sind, oder R3 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Fluoralkyl, Carboxyalkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Alkyloxy oder Alkylamino bedeutet und Het ein substituierter [in Position -3 durch einen Rest R&sub4;, der ein Wasserstoffatom oder ein Rest Hydroxy, Amino, Alkylamino sein kann, dessen Teil Alkyl gegebenenfalls substituiert ist durch einen Rest Amino oder Hydroxy oder einen Rest Dialkylamino darstellen kann, dessen Teile Alkyl gegebenenfalls zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden können, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom enthält, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder einen Rest Cycloalkylamino mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest Alkanoylamino, N-Alkyl-N- alkanoylamino oder Aminoalkyl-phenylamino bedeuten kann, und substituiert in den Positionen -2 und -3 durch gleiche oder verschiedene Reste R&sub5; und R&sub6;, die Wasserstoffatome, Reste Alkyl, Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenyl, substituiert durch ein Halogenatom oder durch einen Rest Alkyl, Alkyloxy, Hydroxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Halogenalkyl darstellen können, oder substituiert in Position -2 durch Reste R&sub5; und R&sub6;, die Reste Alkyl bedeuten können] Rest 1-Azetidinyl ist, mit der Maßgabe, daß die oben genannten Reste Alkyl und Alkanoyl gerade oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Diese Benzonaphthyridin-Derivate sind als antimikrobielle Mittel nützlich.
Die Chinolin-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls nützlich bei der Herstellung der nachstehend definierten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (XI), die Vorläufer für die Benzonaphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel (VI) darstellen.
Gemäß der Erfindung können die 1,8-Benzo[b]-naphthyridine der allgemeinen Formel (VI) ausgehend von den Produkten gemäß der Erfindung erhalten werden, wobei man in der folgenden Art und Weise vorgeht:
Man stellt einen Chlorfluor-ester der allgemeinen Formel (VII)
her, worin R wie vorstehend definiert ist, durch Chlorierung des Fluorchinolin-carbonsäure-Derivates der allgemeinen Formel (I), bei dem gegebenenfalls die Säurefunktion zuvor geschützt wird (wenn R ein Wasserstoffatom ist).
Die Chlorierung erfolgt mit Hilfe von bekannten Chlorierungsmitteln, die den Rest des Moleküls nicht beeinträchtigen. Insbesondere arbeitet man mittels Einwirkung von Phosphorylchlorid, Sulfurylchlorid oder Phosphorpentachlorid bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 150ºC.
Wenn man wünscht, die Säure der allgemeinen Formel (VII) zu erhalten, worin R ein Wasserstoffatom ist, so führt man die Hydrolyse des erhaltenen Esters nach jeder bekannten Methode durch, die den Rest des Moleküls nicht beeinträchtigt. Der Schutz und die Entfernung der Schutzgruppe können mit jeder kompatiblen Gruppe realisiert werden, deren Einfügung und spätere Entfernung den Rest des Moleküls nicht beeinträchtigen. Insbesondere arbeitet man nach den von T. W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley Interscience Publication (1981), oder von Mc OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) beschriebenen Methoden.
Das Benzonaphthyridin-Derivat der allgemeinen Formel (VI) kann ausgehend von der Chlorfluor-chinolin-carbonsäure der allgemeinen Formel (VII), worin R ein Wasserstoffatom ist, erhalten werden, gemäß oder in Analogie mit der in der europäischen Patentanmeldung EP 431 991 und dem Patent US 5 004 745 oder US 4 970 213 beschriebenen Methode.
Das Benzonaphthyridin-Derivat der allgemeinen Formel (VI) kann ebenfalls ausgehend von dem Ester der allgemeinen Formel (VII) erhalten werden, indem man wie folgt verfährt:
Ein Amin der allgemeinen Formel (VIII)
R&sub3;-NH-CH&sub2;-CH&sub2;-R&sub7; (VIII)
in der R&sub3; wie vorstehend definiert ist und R&sub7; einen Rest Alkyloxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, Hydroxyethylcarbamoyl, Dialkylaminoethylcarbamoyl oder Dialkylcarbamoyl darstellt, dessen Teile Alkyl gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden können, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom enthält, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, und gegebenenfalls am Stickstoff substituiert durch einen Rest Alkyl (die Reste Alkyl sind gerade oder verzweigt und enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome), wird mit dem Chlorfluor-chinolin der allgemeinen Formel (VII), in der R ein Rest Alkyl ist, kondensiert, so daß man einen Fluorester der allgemeinen Formel (IX)
erhält, in der R, R&sub3; und R&sub7; wie vorstehend definiert sind.
Die Kondensation erfolgt im basischen Medium in einem organischen Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (beispielsweise Toluol), einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon), einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), einem Sulfoxid (beispielsweise Dimethylsulfoxid), einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Chlorbenzol) oder einem Alkohol bei einer Temperatur zwischen -10ºC und 120ºC.
Als Beispiel können die verwendeten Basen unter den Alkalicarbonaten (Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat), den Alkoholaten oder einem Alkalihydrid (Natriumhydrid) ausgewählt werden.
Es ist selbstverständlich, daß bei der Alternative, wo das Symbol R&sub3; einen Rest Carboxyalkyl darstellt, dieser letztere vor der Reaktion geschützt wird. Die Entfernung der Schutzgruppe wird vorzugsweise an dem Benzonaphthyridin-Derivat der allgemeinen Formel (XI) nach der Oxidationsreaktion vorgenommen, wie nachstehend beschrieben. Der Schutz und die Freisetzung der Säurefunktion erfolgen nach üblichen Methoden, die den Rest des Moleküls nicht beeinträchtigen, insbesondere nach den Methoden, wie sie vorstehend beschrieben wurden.
Das Fluorchinolin der allgemeinen Formel (IX) wird im basischen Medium cyclisiert, um das 1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin der allgemeinen Formel (X)
herzustellen, worin 1% und R&sub7; wie vorstehend definiert sind. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen -70ºC und 120ºC in Anwesenheit einer Base wie einem Alkoholat (beispielsweise Natriumethylat, Natriummethylat, Kalium-tert.-butylat), einem Alkalihydrid (beispielsweise Natriumhydrid) oder einem Alkalihydroxid, wobei man durch Phasentransfer arbeitet. Man verfährt vorteilhafterweise in einem aprotischen polaren Lösungsmittel (beispielsweise Dimethylformamid, Tetrahydrofuran) oder in einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol), in einem Glyme oder in einem Glycol (beispielsweise Ethylenglycol). Wenn man die Reaktion mittels Phasentransfers durchführt, so arbeitet man vorteilhafterweise in einem chlorierten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, wobei sich die Base in der wäßrigen Phase in Lösung befindet.
Das 1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin der allgemeinen Formel (X) wird oxidiert, um das 1,8-Benzo[b]-naphthyridin der allgemeinen Formel (XI)
herzustellen, in der R&sub3; und R&sub7; wie vorstehend definiert sind. Die Oxidation erfolgt mit Wasserstoffperoxid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kaliumiodid, in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol (beispielsweise Ethanol) und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 120ºC. Es ist ebenfalls möglich, im biphasischen Medium in einer Mischung Wasser/chloriertes Lösungsmittel (Dichlormethan, Dichlorethan...) zu arbeiten.
Der Heterocyclus Het wird an das 1,8-Benzo[b]-naphthyridin der allgemeinen Formel (XI) oder an die entsprechende Säure kondensiert, um ein Benzonaphthyridin-Derivat der allgemeinen Formel (VI) herzustellen, wobei man gemäß oder in Analogie mit den in der europäischen Patentanmeldung EP 431 991 und dem Patent US 5 004 745 beschriebenen Methoden arbeitet, gegebenenfalls gefolgt von der Umwandlung des erhaltenen Esters, Amids oder Nitrils in eine Säure der allgemeinen Formel (VI). Die Benzonaphthyridin- Derivate der allgemeinen Formel (VI) sind antimikrobielle Mittel, deren Wirkungen in der oben erwähnten Patentanmeldung und dem amerikanischen Patent beschrieben wurden. Die Benzonaphthyridin- Derivate der allgemeinen Formel (VI), in der Het ein Rest Azetidinyl ist, weisen ebenfalls antibakterielle Eigenschaften auf. Sie zeigen eine bemerkenswerte Aktivität in vitro und in vivo bei gram-positiven Keimen und auch bei gram-negativen Keimen. In vitro sind sie in einer Konzentration zwischen 0,06 ug/cm³ und 4 ug/cm³ bei Staphylococcus aureus IP 8203 und in einer Konzentration zwischen 0,25 ug/cm³ und 20 ug/cm³ bei Escherichia coli Stamm NIHJ JC2 wirksam. In vivo sind sie bei experimentellen Infektionen an der Maus mit Staphylococcus aureus IP 8203 in Dosierungen zwischen 10 mg/kg und 200 mg/kg auf oralem Wege wirksam.
Die gemäß der Erfindung hergestellten Produkte sowie die Produkte, zu denen sie führen, können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom ist, können in Metallsalze oder in Additionssalze mit Stickstoffbasen nach an sich bekannten Methoden überführt werden. Diese Salze können durch Einwirkung einer Metallbase (beispielsweise Alkali oder Erdalkali), von Ammoniak oder einem Amin auf ein Produkt gemäß der Erfindung in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alkohol, einem Ether oder Wasser oder durch Austauschreaktion mit einem Salz einer organischen Säure erhalten werden. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Konzentrieren seiner Lösung aus und wird mittels Filtration, Dekantieren oder Lyophilisation abgetrennt.
Als Beispiele für Salze können die Salze mit Alkalimetallen (Natrium, Kalium, Lithium) oder mit Erdalkalimetallen (Magnesium, Calcium), das Ammoniumsalz, die Salze mit Stickstoffbasen (Ethanolamin, Diethanolamin, Trimethylamin, Triethylamin, Methylamin, Propylamin, Diisopropylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Benzylamin, Dicyclohexylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diphenylendiamin, Benzhydrylamin, Chinin, Cholin, Arginin, Lysin, Leucin, Dibenzylamin) sowie die Additionssalze mit Mineralsäuren (Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder organischen Säuren (Succinate, Fumarate, Maleate, Methansulfonate, para-Toluolsulfonate, Isethionate) genannt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.

BEISPIEL

Zu einer Lösung von 56,5 g 3,4-Difluor-6-nitro-benzaldehyd in 92 cm³ Essigsäureanhydrid gibt man unter Rühren innerhalb von 10 Minuten 62,8 g Malonsäure-ethylester und 51 g Natriumbicarbonat. Die Suspension wird 1 Stunde lang bei etwa 20ºC gehalten und anschließend 3 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 75ºC erhitzt. Bei dieser Temperatur gießt man innerhalb von 30 Minuten 400 cm³ Eisessig und danach 65 cm³ Wasser hinzu. Man läßt die Temperatur auf etwa 50ºC stabilisieren und rührt noch 30 Minuten lang bei dieser Temperatur. Dann gibt man innerhalb von 2 Stunden und in Portionen 39 g Eisenpulver zu der Reaktionsmischung. Die Temperatur steigt auf etwa 85ºC und die Suspension wird eine weitere Stunde lang bei dieser Temperatur gehalten. Die gebildeten Eisensalze werden bei etwa 80ºC zentrifugiert und anschließend zweimal mit 150 cm³ Eisessig gewaschen. Das Filtrat und die sauren Phasen vom Waschen werden vereinigt und mit 700 cm³ Wasser versetzt. Danach wird der erhaltene Niederschlag bei etwa 20ºC zentrifugiert und dreimal mit 500 cm³ Wasser gewaschen. Das erhaltene feuchte Produkt wird unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 53,5 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-carbostyril in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 242ºC.
Der 3,4-Difluor-6-nitro-benzaldehyd wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
Zu 520 cm³ Schwefelsäure, gekühlt auf 0ºC, gibt man unter Rühren innerhalb von 30 Minuten 60 cm³ rauchende Salpetersäure. Dann gibt man zu der erhaltenen Lösung innerhalb von 30 Minuten und bei etwa 0ºC 100 g 3,4-Difluorbenzaldehyd. Man läßt die Temperatur auf etwa 20ºC ansteigen und rührt noch 3 Stunden lang bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen auf etwa 5ºC wird die Reaktionsmischung innerhalb von 30 Minuten unter starkem Rühren auf 1200 g gestoßenes Eis gegossen. Anschließend läßt man die Temperatur wieder auf etwa 20ºC ansteigen und extrahiert zweimal mit 600 cm³ Toluol. Die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit 1000 cm³ Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck (20 kPa) bei 50ºC konzentriert. Man erhält auf diese Weise 113 g 3,4-Difluor- 6-nitro-benzaldehyd in Form eines braunen Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird. Eine gereinigte Probe von 3,4-Difluor-6-nitro-benzaldehyd ergibt die folgenden Charakteristiken:
Kp (6,66 Pa) = 46ºC
NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO, T = 298ºK)
10,20 ppm (1H, 1s); 8,5 ppm (1H, 1q); 8,05 ppm (1H, 1q).
Die Produkte gemäß der Erfindung können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Anwendungsbeispiel 1

Zu 200 cm³ Phosphorylchlorid gibt man innerhalb von 10 Minuten unter Rühren bei 20ºC 50 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-carbostyril. Anschließend wird die Suspension auf eine Temperatur von etwa 70ºC erhitzt und drei Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen auf etwa 10ºC wird die erhaltene Lösung unter Rühren in eine Mischung von 1000 cm³ Wasser und 1000 g gestoßenem Eis gegossen. Dann läßt man die Temperatur wieder auf etwa 20ºC ansteigen und extrahiert zweimal mit 500 cm³ Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1000 cm³ Wasser, 1000 cm³ mit Natriumbicarbonat versetztem Wasser bis zum pH-Wert 7 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 45,6 g 2-Chlor-3-ethoxycarbonyl-6,7-difluor-chinolin in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 108ºC, der ohne weitere Reinigung bei den späteren Stufen verwendet wird. Das 2-Chlor-3-ethoxycarbonyl-6,7-difluor-chinolin wird nach üblichen Methoden in die 2-Chlor-3-ethoxycarbonyl-6,7-difluor-chinolin-3-carbonsäure überführt und kann auf diese Weise zu den in dem Patent US 4 970 213 beschriebenen 1,8-Benzo[b]-naphthyridin-Derivaten führen.

Anwendungsbeispiel 2

Herstellung von 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-(N-methyl-N-b-ethoxycarbonylethyl)-2-amino-chinolin

Zu einer Lösung von 72 g 2-Chlor-3-ethoxycarbonyl-6,7-difluorchinolin, hergestellt wie in Anwendungsbeispiel 1 beschrieben, und 45,1 g N-Methyl-N-b-ethoxycarbonylethylamin in 750 cm³ Toluol gibt man 56,2 g Natriumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird auf etwa 90ºC erhitzt und anschließend 4 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung auf etwa 20ºC abgekühlt und dreimal mit 400 cm³ Wasser gewaschen. Anschließend wird die organische Phase unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 94 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-(N-methyl-N-bethoxycarbonylethyl)-2-amino-chinolin in Form eines Öles, das ohne weitere Reinigung bei den späteren Stufen verwendet wird.

Herstellung von 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo- 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin

Zu einer Lösung von 26,6 g Natriumethylat, in 900 cm³ absolutem Ethanol unter Rückfluß gehalten, gibt man innerhalb von 80 Minuten eine Lösung von 94 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-(N-methyl- N-b-ethoxycarbonylethyl)-2-amino-chinolin in 300 cm³ absolutem Ethanol. Anschließend wird die erhaltene Suspension, immer noch unter Rückfluß, weitere 15 Minuten lang gerührt. Danach gießt man innerhalb von 30 Minuten 38 cm³ Eisessig hinzu. Die Reaktionsmischung wird wiederum 15 Minuten lang gerührt, und dann gießt man innerhalb von 45 Minuten, immer noch unter Rückfluß, 500 cm³ Wasser hinzu. Anschließend wird die erhaltene Suspension auf etwa 20ºC abgekühlt. Der Niederschlag wird bei etwa 20ºC zentrifugiert und zweimal mit 300 cm³ Wasser gewaschen. Das feuchte Produkt wird unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 60ºC getrocknet. Man isoliert 71,5 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1- methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 188ºC.

Herstellung von 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin

Zu einer Suspension von 71 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1- methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in 1000 cm³ Ethanol gibt man unter Rühren bei etwa 20ºC eine Lösung von 3,78 g Kaliumiodid in 20 cm³ Wasser. Die Suspension wird auf 77ºC erhitzt und dann gibt man bei dieser Temperatur innerhalb von 60 Minuten 30 cm³ Wasserstoffperoxid (33 Gew.-%) hinzu. Die Reaktionsmischung wird weitere 30 Minuten lang unter Rückfluß gehalten und anschließend auf etwa 20ºC abgekühlt. Bei dieser Temperatur gießt man innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 11,4 g Natriumthiosulfat in 50 cm³ Wasser hinzu. Der erhaltene Niederschlag wird bei etwa 20ºC zentrifugiert und zweimal mit 300 cm³ Wasser gewaschen. Anschließend wird das erhaltene feuchte Produkt unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 60ºC getrocknet. Man isoliert 73 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-methyl-4- oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in Form eines weißen Feststoffes, der bei einer Temperatur von über 270ºC schmilzt.

Anwendungsbeispiel 3

Herstellung von 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-(N-ethyl-N-b-ethoxycarbonylethyl)-2-amino-chinolin

Zu einer Lösung von 10 g 2-Chlor-3-ethoxycarbonyl-6,7-difluorchinolin, hergestellt wie in Anwendungsbeispiel 1 beschrieben, und 9,7 g N-Ethyl-N-b-ethoxycarbonylethylamin in 120 cm³ Toluol gibt man 7,8 g Natriumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird auf etwa 90ºC erhitzt und anschließend 4 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung auf etwa 20ºC abgekühlt und dreimal mit 100 cm³ Wasser gewaschen. Anschließend wird die organische Phase unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 13 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-(N-ethyl-N-bethoxycarbonylethyl)-2-amino-chinolin in Form eines Öles, das ohne weitere Reinigung bei den späteren Stufen verwendet wird.

Herstellung von 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-ethyl-4-oxo- 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin

Zu einer Lösung von 16,1 g Natriumethylat, in 600 cm³ absolutem Ethanol unter Rückfluß gehalten, gießt man innerhalb von 60 Minuten eine Lösung von 68 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-(N-ethyl-N- b-ethoxycarbonylethyl)-2-amino-chinolin in 200 cm³ absolutem Ethanol. Anschließend wird die erhaltene Suspension, immer noch unter Rückfluß, weitere 60 Minuten lang gerührt. Danach gießt man innerhalb von 30 Minuten 20 cm³ Eisessig hinzu. Die Reaktionsmischung wird wiederum 15 Minuten lang gerührt, und dann gießt man innerhalb von 45 Minuten, immer noch unter Rückfluß, 400 cm³ Wasser hinzu. Anschließend wird die erhaltene Suspension auf etwa 20ºC abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird bei etwa 20ºC zentrifugiert und zweimal mit 200 cm³ Wasser gewaschen. Das feuchte Produkt wird unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC getrocknet. Man isoliert 52,4 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1- ethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in Form eines goldgelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 152ºC.

Herstellung von 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-ethyl-4-oxo-1,4- dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin

Zu einer Suspension von 33 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1- ethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in 1000 cm³ Ethanol gibt man unter Rühren bei etwa 20ºC eine Lösung von 1,7 g Kaliumiodid in 10 cm³ Wasser. Die Suspension wird auf 77ºC erhitzt und dann gießt man bei dieser Temperatur innerhalb von 30 Minuten 12,7 cm³ Wasserstoffperoxid (33 Gew.-%) hinzu. Die Reaktionsmischung wird weitere 30 Minuten lang unter Rückfluß gehalten und anschließend auf etwa 20ºC abgekühlt. Bei dieser Temperatur gießt man innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 6 g Natriumthiosulfat in 20 cm³ Wasser hinzu. Der erhaltene Niederschlag wird bei etwa 20ºC zentrifugiert und zweimal mit 150 cm³ Wasser gewaschen. Anschließend wird das erhaltene feuchte Produkt unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC getrocknet. Man isoliert 28,7 g 3-Ethoxy-7,8-difluor-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8- benzo[b]-naphthyridin in Form eines hellgelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 270ºC.

Anwendungsbeispiel 4

Herstellung von 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-(N-cyclopropyl-N-bethoxycarbonylethyl)-2-amino-chinolin

Zu einer Lösung von 3,48 g 2-Chlor-3-ethoxycarbonyl-6,7-difluorchinolin, hergestellt wie in Anwendungsbeispiel 1 beschrieben, und 3 g N-Cyclopropyl-N-b-ethoxycarbonylethylamin in 10 cm³ Toluol gibt man 3 g Natriumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird bis zum Rückfluß erhitzt und anschließend 15 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung auf etwa 20ºC abgekühlt und dann setzt man 30 cm³ Wasser und 4,5 cm³ Essigsäure hinzu. Nach dem Dekantieren wird die Reaktionsmischung zweimal mit 10 cm³ Wasser gewaschen. Anschließend wird die organische Phase unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,3 g rohes 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-(N-cyclopropyl-N-b-ethoxycarbonylethyl)-2-amino-chinolin in Form eines Öles, das ohne weitere Reinigung bei der späteren Stufe verwendet wird.

Herstellung von 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-cyclopropyl-4-oxo- 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin

Zu einer Lösung von 1,6 g Natriumethylat, in 40 cm³ absolutem Ethanol unter Rückfluß gehalten, gibt man innerhalb von 60 Minuten eine Lösung von 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-(N-cyclopropyl- N-b-ethoxycarbonylethyl)-2-amino-chinolin in 20 cm³ absolutem Ethanol. Anschließend wird die erhaltene Lösung weitere 60 Minuten lang unter Rückfluß gerührt. Danach gießt man innerhalb von 10 Minuten 2,6 cm³ Eisessig hinzu. Die Reaktionsmischung wird wiederum 15 Minuten lang gerührt, und dann gießt man innerhalb von 5 Minuten, immer noch unter Rückfluß, 26 cm³ Wasser hinzu. Anschließend wird die erhaltene Suspension auf etwa 20ºC abgekühlt. Der Niederschlag wird bei etwa 20ºC zentrifugiert und zweimal mit 10 cm³ Wasser gewaschen. Das feuchte Produkt wird unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 60ºC getrocknet. Man isoliert 1,25 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-cyclopropyl-4-oxo- 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzollb]-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 172ºC.

Herstellung von 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-cyclopropyl-4-oxo- 1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin

Zu einer Suspension von 1 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in 14 cm³ Ethanol gibt man unter Rühren bei etwa 20ºC eine Lösung von 0,053 g Kaliumiodid in 0,5 cm³ Wasser. Die Suspension wird auf 77ºC erhitzt und dann gießt man bei dieser Temperatur innerhalb von 5 Minuten 0,5 cm³ Wasserstoffperoxid (33 Gew.-%) hinzu. Die Reaktionsmischung wird weitere 60 Minuten lang unter Rückfluß gehalten und anschließend auf etwa 20ºC abgekühlt. Bei dieser Temperatur gießt man innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 1,06 cm³ einer 1 N Lösung von Natriumthiosulfat hinzu. Der erhaltene Niederschlag wird bei etwa 20ºC zentrifugiert und zweimal mit 10 cm³ Wasser gewaschen. Anschließend wird das erhaltene feuchte Produkt unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 60ºC getrocknet. Man isoliert 0,7 g rohes 3-Ethoxy-7,8-difluor-1-cyclopropyl-4-oxo- 1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in Form eines hellen ockerfarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 210ºC.

Anwendungsbeispiel 5

Das 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl-N-b-cyanoethylamino)-chinolin wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
Zu einer Lösung von 16,3 g 2-Chlor-3-ethoxycarbonyl-6,7-difluorchinolin, hergestellt wie in Anwendungsbeispiel 1 beschrieben, und 10 g N-Methyl-N-b-cyanoethylamin in 160 cm³ Toluol gibt man 19,8 g Natriumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird bis zum Rückfluß erhitzt und anschließend 4 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung auf etwa 20ºC abgekühlt und dreimal mit 50 cm³ Wasser gewaschen. Anschließend wird die organische Phase unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 19,17 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl-N-b-cyanoethylamino)-chinolin in Form eines Öles, das ohne weitere Reinigung bei den späteren Stufen verwendet wird.
Das 3-Cyano-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8- benzo[b]-naphthyridin wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
Zu einer Lösung von 8,74 g Kalium-tert.-butylat in 200 cm³ auf -10ºC gekühltem Tetrahydrofuran gießt man innerhalb von 60 Minuten eine Lösung von 19,17 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-(N- methyl-N-b-cyanoethylamino)-chinolin in 50 cm³ Tetrahydrofuran. Anschließend wird die erhaltene Suspension, immer noch bei -10ºC, weitere 30 Minuten lang gerührt. Danach gießt man 4 cm³ Eisessig hinzu. Anschließend wird das Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck (20 kPa) verdampft. Die rohe Reaktionsmischung wird in 200 cm³ einer wäßrig-alkoholischen Mischung Ethanol/Wasser (70/30, Vol./Vol.) aufgenommen. Anschließend wird der erhaltene Niederschlag filtriert, zweimal mit 50 cm³ Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck (20 kPa) getrocknet. Man isoliert 16,1 g 3-Cyano-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in Form eines goldgelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 144ºC.
Das 3-Cyano-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]- naphthyridin wird auf die folgende Art und Weise hergestellt: Zu einer Suspension von 8,6 g 3-Cyano-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo- 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in 350 cm³ Ethanol gibt man unter Rühren bei etwa 20ºC eine Lösung von 0,47 g Kaliumiodid in 5 cm³ Wasser. Die Suspension wird auf 77ºC erhitzt und dann gibt man bei dieser Temperatur innerhalb von 10 Minuten 4 cm³ Wasserstoffperoxid (33 Gew.-%) hinzu. Die Reaktionsmischung wird weitere 30 Minuten lang unter Rückfluß gehalten und anschließend auf etwa 20ºC abgekühlt. Bei dieser Temperatur gibt man innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 10 cm³ einer 1 N Lösung von Natriumthiosulfat hinzu. Der erhaltene Niederschlag wird bei etwa 20ºC zentrifugiert und zweimal mit 20 cm³ Wasser gewaschen. Anschließend wird das erhaltene feuchte Produkt unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC getrocknet. Man isoliert 8 g 3-Cyano-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]- naphthyridin in Form eines hellgelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 380ºC.
Das 3-Cyano-7-fluor-1-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo- 1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
Eine Suspension von 2,1 g 3-Cyano-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in 100 cm³ Dimethylsulfoxid wird in Anwesenheit von 2 cm³ N-methyl-piperazin auf 80ºC erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung 8 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Die erhaltene Lösung wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und 15 Stunden lang bei diese Temperatur gerührt. Danach wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, dreimal mit 20 cm³ Wasser gewaschen und unter Vakuum (20 kPa) bei 50ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,6 g 3-Cyano-7-fluor-1- methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]- naphthyridin in Form eines gelben Niederschlages, Schmelzpunkt = 335ºC.
Die 7-Fluor-1-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carbonsäure wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
Eine Suspension von 2 g 3-Cyano-7-fluor-1-methyl-8-(4-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin wird in 40 cm³ 12 N Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung 15 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Danach wird die erhaltene Lösung auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das kristallisierende Produkt wird abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und unter reduziertem Druck (20 kPa) bei 50ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,5 g 7-Fluor-1-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4- oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carbonsäure-Monohydrat in Form von gelben Kristallen, Schmelzpunkt = 290ºC (Zersetzung).

Anwendungsbeispiel 6

Das 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-[N-methyl-N-b-(N',N'-dimethylamino-carbonylethyl)-amino]-chinolin wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
Zu einer Lösung von 26 g 2-Chlor-3-ethoxycarbonyl-6,7-difluorchinolin, hergestellt wie in Anwendungsbeispiel 1 beschrieben, und 25 g N-Methyl-N-b-(N',N'-dimethylamino-carbonylethyl)-amin in 300 cm³ Toluol gibt man 31 g Natriumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird bis zum Rückfluß erhitzt und anschließend 2 Stunden und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung auf etwa 20ºC abgekühlt und dreimal mit 100 cm³ Wasser gewaschen. Anschließend wird die organische Phase unter reduziertem Druck (20 kpa) bei etwa 50ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 35 g 3-Ethoxycarbonyl- 6,7-difluor-2-[N-methyl-N-b-(N',N'-dimethylamino-carbonylethyl)- amino]-chinolin in Form eines Öles, das ohne weitere Reinigung bei den späteren Stufen verwendet wird.
Das N,N-Dimethyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro- 1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
Zu einer Lösung von 15,7 g Kalium-tert.-butylat in 150 cm³ auf 0ºC gekühltem Tetrahydrofuran gießt man innerhalb von 75 Minuten eine Lösung von 35 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-[N-methyl- N-b-(N',N'-dimethylamino-carbonylethyl)-amino]-chinolin in 150 cm³ Tetrahydrofuran. Anschließend wird die erhaltene Suspension weitere 30 Minuten lang bei 0ºC gerührt, und danach gießt man 8 cm³ Eisessig hinzu. Dann wird das Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck (20 kPa) verdampft. Die rohe Reaktionsmischung wird in 200 cm³ einer wäßrig-alkoholischen Mischung Ethanol/Wasser (70/30, Vol./Vol.) aufgenommen. Anschließend wird der erhaltene Niederschlag filtriert, dreimal mit 100 cm³ Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck (20 kPa) getrocknet. Man isoliert 25 g N,N-Dimethyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid in Form eines zitronengelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 206ºC.
Das N,N-Dimethyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
Zu einer Suspension von 25 g N,N-Dimethyl-7,8-difluor-1-methyl-4- oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid in 1000 cm³ Ethanol gibt man unter Rühren bei etwa 20ºC eine Lösung von 1,35 g Kaliumiodid in 10 cm³ Wasser. Die Suspension wird auf 77ºC erhitzt und dann gießt man bei dieser Temperatur innerhalb von 20 Minuten 25 cm³ Wasserstoffperoxid (33 Gew.-%) hinzu. Die Reaktionsmischung wird weitere 1 Stunde und 30 Minuten lang unter Rückfluß gehalten und anschließend auf etwa 20ºC abgekühlt. Bei dieser Temperatur gibt man innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 30 cm³ einer 1 N Lösung von Natriumthiosulfat hinzu. Der erhaltene Niederschlag wird bei etwa 20ºC zentrifugiert und zweimal mit 60 cm³ Wasser gewaschen. Anschließend wird das erhaltene feuchte Produkt unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC getrocknet. Man isoliert 19,5 g N,N-Dimethyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid in Form eines hellgelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 324ºC.
Eine Suspension von 2,96 g N,N-Dimethyl-7,8-difluor-1-methyl-4- oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid, 1,12 g 1-Methyl-piperazin und 1,55 g Kaliumcarbonat in 100 cm³ Dimethylsulfoxid wird 5 Stunden lang unter Rühren auf etwa 80ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf etwa 20ºC werden der Reaktionsmischung 100 cm³ Wasser zugesetzt. Der unlösliche Anteil wird zentrifugiert, zweimal mit 30 cm³ Wasser und zweimal mit 30 cm³ Ethanol gewaschen. Man erhält auf diese Weise 2,3 g N,N-Dimethyl-7-fluor- 1-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid in Form eines gelben Feststoffes, der sich bei 275ºC zersetzt.
Eine Lösung von 0,5 g N,N-Dimethyl-7-fluor-1-methyl-8-(4-methyl- 1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3- carboxamid in 10 cm³ 6 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure wird unter Rühren 5 Stunden lang auf etwa 95ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf etwa 20ºC wird der unlösliche Anteil abfiltriert, dreimal mit 20 cm³ Wasser und zweimal mit 10 cm³ Ethanol gewaschen. Das erhaltene Produkt wird in 30 cm³ Wasser suspendiert, danach setzt man 0,6 cm³ wäßriges N Kaliumhydroxid hinzu und rührt eine Stunde lang bei 20ºC. Der unlösliche Anteil wird zentrifugiert, zweimal mit 20 cm³ Wasser und zweimal mit 10 cm³ Ethanol gewaschen. Nach der Rekristallisation in 15 cm³ Dimethylformamid erhält man 0,15 g 7-Fluor-1-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4- oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes, der sich bei 354ºC zersetzt.

Anwendungsbeispiel 7

Das 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl-N-b-aminocarbonylethyl-amino)-chinolin wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
Zu einer Lösung von 4 g 2-Chlor-3-ethoxycarbonyl-6,7-difluorchinolin, hergestellt wie in Anwendungsbeispiel 1 beschrieben, und 3 g N-Methyl-N-b-aminocarbonylethylamin in 40 cm³ Toluol gibt man 4,4 g Natriumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird bis zum Rückfluß erhitzt und anschließend 2 Stunden und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung auf etwa 20ºC abgekühlt und dreimal mit 25 cm³ Wasser gewaschen. Anschließend wird die organische Phase unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4,7 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl- N-b-aminocarbonylethylamino)-chinolin in Form eines Öles, das ohne weitere Reinigung bei den späteren Stufen verwendet wird.
Das 7,8-Difluor-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]- naphthyridin-3-carboxamid wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
Zu einer Lösung von 1,8 g Kalium-tert.-butylat in 50 cm³ auf 0ºC gekühltem Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 4,23 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl- N-b-aminocarbonylethylamino)-chinolin in 20 cm³ Tetrahydrofuran. Anschließend wird die erhaltene Suspension weitere 30 Minuten lang bei 0ºC gerührt. Danach gießt man 2 cm³ Eisessig hinzu. Anschließend wird das Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck (20 kPa) verdampft. Die rohe Reaktionsmischung wird in 10 cm³ einer wäßrig-alkoholischen Mischung Ethanol/Wasser (70/30, Vol./ Vol.) aufgenommen. Anschließend wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert, dreimal mit 10 cm³ Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck (20 kPa) getrocknet. Man isoliert 1,6 g 7,8-Difluor-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3- carboxamid in Form eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 182ºC.
Das 7,8-Difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
Zu einer Suspension von 1,3 g 7,8-Difluor-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4- tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid in 25 cm³ Ethanol gibt man unter Rühren bei etwa 20ºC eine Lösung von 0,1 g Kaliumiodid in 1 cm³ Wasser. Die Suspension wird auf 77ºC erhitzt und dann gibt man bei dieser Temperatur innerhalb von 5 Minuten 1,5 cm³ Wasserstoffperoxid (33 Gew.-%) hinzu. Die Reaktionsmischung wird weitere 1 Stunde und 30 Minuten lang unter Rückfluß gehalten und anschließend auf etwa 20ºC abgekühlt. Bei dieser Temperatur gibt man 1 cm³ einer 1 N Lösung von Natriumthiosulfat hinzu. Der erhaltene Niederschlag wird bei etwa 20ºC zentrifugiert und zweimal mit 5 cm³ Wasser gewaschen. Anschließend wird das erhaltene feuchte Produkt unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC getrocknet. Man isoliert 1,1 g 7,8-Difluor-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid in Form eines orangenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 318ºC.
Eine Suspension von 1,3 g 7,8-Difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro- 1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid, 0,54 g 1-Methyl-piperazin und 0,75 g Kaliumcarbonat in 25 cm³ Dimethylsulfoxid wird 6 Stunden lang auf etwa 80ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20ºC werden der Reaktionsmischung 1.00 cm³ Wasser zugesetzt. Der unlösliche Anteil wird zentrifugiert, zweimal mit 20 cm³ Wasser und zweimal mit 20 cm³ Ethanol gewaschen.
Das erhaltene Produkt wird über 20 g Kieselgel (0,063-0,200 mm) in Suspension einer Mischung von Dichlormethan mit 10% Methanol chromatographiert. Dann entfernt man die Verunreinigungen der Reaktion durch Elution mit 500 cm³ von dieser Lösungsmittelmischung. Anschließend wird das erwartete Produkt mit 500 cm³ der gleichen Lösungsmittelmischung eluiert: Nach dem Konzentrieren unter reduziertem Druck (20 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne wird der feste Rückstand in 25 cm³ Dimethylformamid rekristallisiert, zentrifugiert und bei etwa 70ºC zweimal mit 30 cm³ Ethanol gewaschen. Man erhält auf diese Weise 0,6 g 7-Fluor-1-methyl-8-(4-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid in Form eines gelben Feststoffes, der sich bei 265ºC zersetzt.
Die 7-Fluor-1-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carbonsäure wird unter den Bedingungen von Anwendungsbeispiel 2 hergestellt, jedoch ausgehend von 0,3 g 7-Fluor-1-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid. Nach dem Abkühlen auf etwa 20ºC werden der Reaktionsmischung 50 cm³ Wasser zugesetzt. Danach wird der unlösliche Anteil zentrifugiert und zweimal mit 10 cm³ Wasser gewaschen.
Das erhaltene Produkt wird in 20 cm³ Wasser suspendiert, danach setzt man 0,4 cm³ einer wäßrigen N Lösung von Kaliumhydroxid hinzu und rührt eine Stunde lang bei etwa 20ºC. Der unlösliche Anteil wird zentrifugiert, dreimal mit 10 cm³ Wasser, zweimal mit 10 cm³ Ethanol gewaschen und in 20 cm³ Dimethylformamid rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 0,17 g 7-Fluor-1-methyl-8-(4-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes, der sich bei 354ºC zersetzt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Chinolin-Derivates der allgemeinen Formel (I)

in der R ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die folgenden Stufen durchführt:

- Einwirkung eines Malonsäure-Derivates der allgemeinen Formel (III)

R&sub1;OCO-CH&sub2;-COOR&sub1; (III)

in der die Reste R&sub1; wie oben für R definierte Reste Alkyl sind, auf ein Nitrobenzaldehyd-Derivat der Formel (IV)

- Cyclisierung im sauren Medium des nitrierten Derivates der allgemeinen Formel

in der R&sub1; wie oben definiert ist, gegebenenfalls gefolgt von der Freisetzung der Säurefunktion, wenn man wünscht, ein Chinolin-Derivat zu erhalten, worin R ein Wasserstoffatom ist.

2. 3,4-Difluor-6-nitro-benzaldehyd.