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Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung
gemäß dem Obergriff von Anspruch 1. Sie betrifft
demnach die gezielte Verabreichung von kleinsten
Mengen pharmazeutischer zusammensetzungen wie z.B.
Kollagenase an eine vorher bestimmte Stelle auf der
äußeren harten Haut des Auges, wodurch an dieser
Stelle eine höhere Durchlässigkeit erzielt wird. Die
Vorrichtung ist nützlich bei der Behandlung des
grünen Stars, wenn sie am Limbus eingesetzt wird,
indem sie die Abflußfähigkeit steigert. Für die
Behandlung anderer Störungen am Auge kann die
Vorrichtung an anderen Stellen der Lederhaut des
Auges eingesetzt werden, um das Eindringen durch das
Auge verabreichter Medikamente zu verbessern.
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Eine gattungsgemäße Vorrichtung ist in der US-A-
4135514 offenbart. Die Vorrichtung besteht aus einer
Wand, die ein Fach umgibt und einen Mikrobehälter
bildet, der ein nützliches Mittel wie z.B. ein
pharmazeutisches Arzneimittel enthält. Der
Mikrobehälter weist eine Bohrung auf, um das Mittel
abzulassen. Die Wand besteht wenigstens zum Teil aus
einem Material, das für die Augenflüssigkeit
durchlässig und für das Mittel undurchlassig ist. Eine
Schicht eines Materials zur Steuerung der
Mustergeschwindigkeit, das in einer ausgewählten Umgebung
erodiert, um das Ablaßgeschwindigkeitsmuster der
Vorrichtung zu verändern, wird auf der
halbdurchlässigen Wand entfernt von dem Fach getragen. Das
Mittel ist in der Augenflüssigkeit löslich und weist
einen osmotischen Druckgradienten über die
halbdurchlässige Wand gegen Augenflüssigkeit auf,
oder das Mittel ist begrenzt löslich und wird mit
einem osmotisch wirksamen, in Augenflüssigkeit
löslichen Lösungsprodukt gemischt, das einen
osmotischen Druckgradienten über die halbdurchlässige
Wand gegen Augenflüssigkeit aufweist. Im Einsatz wird
das Mittel bei verschiedenen
Ablaßgeschwindigkeitsmustern abgelassen, indem das Material zum Steuern
der Mustergeschwindigkeit mit einer kontrollierten
Geschwindigkeit erodiert, um die Menge an
Augenflüssigkeit zu erhöhen, die zum Einsaugen durch
die halbdurchlässige Wand zur Verfügung steht, wobei
die Augenflüssigkeit durch die Wand in das Fach
eingesaugt wird, wodurch eine Lösung aus dem
löslichen Mittel oder eine Lösung aus dem osmotisch
wirksamen Lösungsprodukt hergestellt wird, das das
Mittel enthält, das durch die Bohrung mit einer
Geschwindigkeit nach außen abgelassen wird, die durch
die Durchlässigkeit der halbdurchlässigen Wand und
den osmotischen Druckgradienten über die Wand der
Vorrichtung gesteuert wird.
Hintergrund der Erfindung
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Kollagen ist der Hauptbestandteil der die Augenhaut
bildenden Gewebe (Collagenase, Mandel, I.
"Collagenase comes of age", S. 1, Gordon und Breech,
Science Publishers, Inc. 1972). Enzyme wie z.B.
Kollagenase, die Kollagen abbauen, sind von Bedeutung
bei der Steuerung von Zuständen, die dieses
kollagenreiche Gewebe betreffen.
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Die Verwendung von Enzymen in der Medizin ist
wohlbekannt. Zum Beispiel wurde Alpha-Chymotrypsin
verwendet, um in der Star-Chirurgie Zonula aufzulösen
(I.C.C.E.), Hyaluronidase wird außerhalb des Auges
angewendet als ein Mittel, um lokale Anästhesie
wirksamer durch das Gewebe zu verbreiten, und
Gewebeplasminogenaktivator wurde zur Entfernung von
Gerinnseln und zur Ausfilterung von
Bläschenwiederbildung vorgeschlagen. Die Verwendung von
proteolytischen Enzymen wie biopolymerische trockene
Zusammensetzung zur Behandlung von Wunden wurde im
U.S. Patent Nr. 4,613,502 beschrieben. Entgiftete
Mittel, wie z.B. aus Schlangengift gewonnene Enzyme,
sind bei der Behandlung von Augenkrankheiten, wie in
dem U.S. Patent Nr. 3,869,548 offenbart, verwendet
worden. Ein anderer bakterieller Extrakt, das Toxin
aus Clostridium botulinus wurde 1980 von Scott (J.
Ped. Ophtal. 17; 21) zur Verwendung in der
Augenheilkunde als Ersatz für Schieloperationen vorgeschlagen.
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Die Verwendung von Kollagenase ist im Stand der
Technik offenbart. Die U.S. Patente Nr. 3,705,083 und
3,821,364 offenbaren Verfahren zur Herstellung von
Kollagenase aus dem Bakterium Clostridium
histolyticum. Verfahren zur Herstellung anderer
Kollagenasezubereitungen sind in den U.S. Patenten
3,267,006 und 3,677,900 beschrieben. Kollagenase wird
zur Behandlung von Bandscheibenvorfällen verwendet,
und diese Behandlung ist im U.S. Patent 3,678,158
offenbart. Die Verwendung von Kollagenase als
Hilfsmaßnahme zur Glaskörperresektion mit
Membranentfernung ist im U.S. Patent Nr. 3,678,158
vorgeschlagen worden. Die Verwendung von Kollagenase
ist als ein Hemmer von kollageninduzierter
Plättchenaggregation beschrieben worden und als nützlich für
den selektiven Abbau von Kollagen im Auge, um
Narbengewebe zu entfernen (Europäische Patentanmeldung Nr.
233908). Aus Vibrio alginolyticus gewonnene
Kollagenase soll zur Verhinderung der tiefen
Narbenbildung während der Heilung von Brandwunden und
anderer Verletzungen nützlich sein und ist zur
Behandlung von Zahnkaries, Zahnpulpa und
Hautverbrennungen vorgeschlagen worden (U.S. Patent Nr.
4,732,758). Das sowjetische Patent Nr. 1,286,195
beschreibt ein Verfahren zur Behandlung des grünen
Stars, das die Bildung von Abflußpfaden für
Augenflüssigkeit durch direkte Injektion eines
proteolytischen Enzyms, Leukozym in die Lederhaut des Auges
3 mm hinter dem Limbus umfaßt.
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Die folgende kurze Erörterung betreffend die
grundlegende Histologie des Auges, Anatomie und
Augenchirurgie dient der Beschreibung der kollagenreichen
Zusammensetzung der Lederhaut und des Limbus, deren
Beteiligung an Augenkrankheiten wie z.B. dem grünen
Star und der Probleme, denen Augenchirurgen
gegenüberstehen, die mit der Behandlung derartiger
Krankheiten befaßt sind. Grundsätzlich ist die harte
äußere Schicht des Augapfels von Säugetieren durch
die trüb-weiße Lederhaut (83%) gebildet, an die sich
vorne die Hornhaut (16%) und hinten die Sehnervhülle
(< 1%) anschließt. Dies sind dicht kollagene zellarme
Strukturen, die zu 75% aus hydroxiprolinreichem
Kollagen, elastischem Gewebe und Mucopolysacchariden
bestehen. Der Durchmesser der Kollagenfaser variiert
zwischen 28 und 300 nm mit einer Periodizität von 64
nm. Eingebettet in mucopolysaccharidereicher Substanz
liegen die Bündel ungefähr parallel zur Oberfläche,
die in der Hornhaut eine strenge Schichtung
aufweisen, die für ihre wesentliche Durchsichtigkeit
verantwortlich ist. In der Lederhaut und der
sklerokornealen Verbindungsstelle sind die inneren
Kollagenbündel nahe dem Schlemmschen Kanal
metabolisch relativ inaktiv, da sie kein
instrinsisches Kapillarbett und nur wenige Fibrozyten
aufweisen. Zwischen der durchsichtigen Hornhaut vorne
und der Iris hinten befindet sich die vordere
Augenkammer, die Kammerwasser enthält. Die vordere
Augenkammer ist über die Pupillenöffnung direkt mit der
kleinen hinteren Augenkammer verbunden. Kammerwasser
wird von Zellen des Ziliarkörpers abgesondert. Diese
Flüssigkeit fließt in die hintere Augenkammer und
durch die Pupille in die vordere Augenkammer, um die
Hornhaut zu ernähren und den Augeninnendruck
aufrechtzuerhalten. Beim Menschen wird dieses
Kammerwasser mit einer ungefähren Geschwindigkeit von 0,126
ml/h (2,1 Mikroliter/Min.) gebildet. Das Volumen der
vorderen Augenkammer beträgt 0,25 ml und diese
Flüssigkeit, die in die Kammer fließt, wird teilweise
durch den uveoskleralen Pfad (10-20%), aber zum
größten Teil (80-90%) durch ein Kanalsystem in dem
trabekulären Netzwerk ausgefiltert. Das trabekuläre
Netzwerk ist ein System von Filtern, die in der Ecke
der vorderen Augenkammer unter der sklerokornealen
Verbindungsstelle, dem Limbus angeordnet sind. Dieses
Netzwerk besteht aus einer Ansammlung von kollagenen
Säulen, die mit Endothelzellen beschichtet sind.
Durch dieses trabekuläre Netzwerk fließt das
Kammerwasser, indem es in ein sich allmählich vergrößerndes
System von Sammelkanälen eintritt, um in die
wässerigen Venen einzutreten und schließlich den
vorderen Bereich des Auges zu verlassen. Man nimmt
an, daß eine Blockierung dieses Abflußsystems der
Hauptgrund für den beim grünen Star beobachteten
erhöhten Augeninnendruck ist.
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Die Bewegung der wässerigen Lösung, die Ionen und
gelöste Stoffe enthält, die kleiner oder ungefähr
gleich groß sind wie Serumalbumin, durch die
Lederhaut des Auges entsteht aus einem Druckunterschied
zwischen dem suprachorioidalen Raum, wo der Druck
ungefähr 1,33 - 2,66 mbar (1 - 2 mm Hg) unter dem
Augeninnendruck beträgt, und dem episkleralen
Venendruck, der nahezu 13.3 mbar (10 mm Hg) beträgt. Diese
transsklerale Bewegung wird aufgrund eines
schließlichen Absinkens des Augeninnendrucks verlangsamt und
nimmt in krankhaften Fällen wie z.B. dem grünen Star,
wo der Druck hoch ist, zu.
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Einfacher grüner Star ist eine genetisch bedingte,
altersbezogene Augenkrankheit. Er ist eine der
Hauptursachen für Erblindung in der Welt und umfaßt
in den U.S.A. ungefähr 67.000 Blinde mit einem
Auftreten von 5.500 neuen Fällen pro Jahr und 12%
aller neuen Fälle von Erblindung. Grüner Star und
direkt damit verbundene Zustände sind verantwortlich
für 2 Millionen Leidende, 900.000 Sehbehinderte und
8,5% aller Besuche bei einem Augenarzt, wobei direkte
Gesundheitskosten von 440 Millionen Dollar und
indirekte Kosten von 1,9 Milliarden Dollar entstehen.
(Nationale Gesellschaft zur Verhinderung von
Erblindung und Sehstörungen in den U.S.A.,
Datenanalyse 1980). Er tritt bei Kindern selten auf, aber
überwiegt immer mehr in jedem Lebensjahrzehnt über
dem 40. Lebensjahr (0,4% - 1,6%). Noch mehr Menschen
sind der Gefahr ausgesetzt, einen Sehverlust bedingt
durch den grünen Star zu entwickeln.
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Grüner Star entwickelt sich in zwei getrennten, aber
miteinander verbundenen pathogenen Stufen. Zuerst
wird die Okulardrainage des Kammerwassers
beeinträchtigt und die Abflußfähigkeit verringert sich von
ungefähr 0,0135 auf 0,0023 ml/h/mbar (0,3 auf 0,05
Mikroliter/Minute/mmHg), wodurch ein Zufluß-/Abfluß-
Gleichgewicht bei höheren Augeninnendruck geschaffen
wird. In der zweiten Stufe verursacht der hohe
Augeninnendruck, unterstützt durch andere weniger
klar definierte pathogene Faktoren, Druckschäden an
den Fasern des Sehnervkopfes und dadurch schleichende
Fortschreitung in Richtung Erblindung aufgrund des
Verlustes des Sehfelds.
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Grüner Star wird nicht-operativ und operativ
behandelt, wobei beide Verfahren das Ziel haben, eine
Steigerung des Kammerwasser-Abflusses oder eine
Verringerung seines Zuflusses mit daraus
resultierender Verringerung des Augeninnendrucks zu erreichen.
In leichten und mäßig schweren Fällen stützt sich die
Behandlung auf die langfristige topische Anwendung
von Arzneien gegen grünen Star in Form von Tropfen,
die jedoch eine erhebliche schädliche Wirkung haben,
über die Barkan (Am. J. Ophtalmol.; 37:724) 1954 zum
ersten Mal berichtete und die mehr als 30 Jahre
danach durch die Histologie der Sehne und der
Augenbindehaut bewiesen wurde. Wie von Sherwood 1987
berichtet (Invest. Ophtal. Vis. Sci. 28, suppl. 135),
verschlechtern diese Wirkungen die Prognose der
operativen Behandlung des grünen Star, falls sie
schließlich in der Zukunft notig wird. Dies hat
klinische Forscher dazu ermutigt, die Operation als
erste Stufe der Behandlung des grünen Stars zu
empfehlen (Migdal und Hitchings, Eye; 105:653-656,
1986; und Lavin, Arch Ophtal; 108:1543, 1990). Wenn
die Medikamentenbehandlung versagt, werden invasive
Methoden wie z.B. Filtrationschirurgie,
Kryoablationen und Laser-Trabekuloplastik angewandt.
Neuere Behandlungsverfahren, die sich noch im
klinischen Forschungsstadium befinden, umfassen
intraoperative Ventilimplantation, verschiedene Arten
der Laserchirurgie, thermische Sklerostomie,
Ultraschall-Spaltung und ungesteuerte Injektion von
Enzymen ins Auge. All diese Verfahren sind von
einigen Nachteilen begleitet wie z.B. begrenzte
Erfolgsquote und sogar noch begrenzteres Anhalten der
Wirkung (falls überhaupt eine Wirkung erzielt wird,
wie im Falle der Injektion ins Auge gemäß
Sovietischem Patent Nr. 1286195, da sie unter
ähnlichen Bedingungen in einem Tiermodell nicht
reproduzierbar war).
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Die folgende kurze Erörterung der häufigsten
Komplikationen der oben erwähnten Methoden der
Behandlung des grünen Stars ist erforderlich, um die
Notwendigkeit der neuen Behandlungsvorrichtung gemäß
der vorliegenden Erfindung, die im folgenden in
Einzelheiten beschrieben wird, zu unterstreichen. Die
erste Wahl, wenn eine operative Behandlung in
Betracht gezogen wird, ist die Winkellaserbehandlung
(Trabeculoplastik). Mit dieser Methode ist es
möglich, den Augeninnendruck zu senken, indem der
Abfluß von der vorderen Augenkammer erhöht wird. Bei
dieser Behandlung vergrößern vermutlich kleine
narbenbildende Bereiche von ungefähr 60 Mikron, die
mit einem Farblaser verursacht worden sind, die
blockierten sklerotischen trabekulären Poren. Diese
Behandlung weist unterschiedliche Erfolgsraten bei
verschiedenen Arten von grünem Star auf und hat eine
besonders niedrige Erfolgsrate bei Jugendlichen und
bei Arten, bei denen die Gefäße betroffen sind.
Außerdem ist ihre Wirkung auf zwei Jahre begrenzt und
kann nur einmal wiederholt werden. Andere
nichtverstümmelnde operative Behandlungen sind: Nd-Y.A.D.
Cyclophototherapie und Cyclocryotherapie, die grauen
Star und Phthisis verursachen können und deshalb nur
als letzte Möglichkeit bei grünem Star im Endstadium
angewandt werden, wie z.B. komplizierte Arten bei
Jugendlichen und Arten, bei denen die Gefäße
betroffen sind. Andere Methoden wie z.B. Nd-Y.A.G.
Laserwinkelchirgie, Ultraschall-Spaltung, thermische
Sklerostomie, Farb-Kontaktlaser-Sklerostomie und
interne Sklerostomie mit automatischem Trepan werden
noch erforscht. Andere Techniken umfassen die
invasive und verstümmelnde Filtrationschirurgie, die
bei der Nachsorge (2 bis 5 Jahre) oft versagt oder in
komplizierten Fällen die Verwendung von großen und
teilweise schädlichen Mengen von
Antistoffwechselprodukten notig macht, z.B. 5-Flourouracil und
Mitomycin oder die Verwendung von subkonjunktival
implantierten verschiedenen Ventilen. Diese Verfahren
sind nur einmal wiederholbar (unter besonderen
Umständen zweimal) und sind mit vielfältigen
Komplikationen verbunden wie z.B. plötzlicher
permanenter Verlust der zentralen Sehkraft,
Infektion, bösartiger grüner Star, schwere Blutungen,
flache vordere Augenkammer (10%), Versagen der
Filtration (10%), technische Probleme, Fortschreiten
des grünen Stars (15%) und Fortschreiten des grauen
Stars (100%). Die periokuläre Injektion von Leukozym
(Sovietische Patentanmeldung Nr. 1286195) ist
besonders riskant, weil ein Hauptteil der Augenregion
kollagenes Material enthält. Die ungesteuerte
Injektion von Leukozym und dessen unüberwachter
Kontakt mit jeglichem Teil der Augenregion kann das
beständige Sehvermögen bei Säugetieren und
insbesondere beim Menschen gefährden. Eine solche
Injektion kann nicht auf den Limbus gerichtet sein,
da die nahegelegene Hornhaut durch seitliches
Ausbreiten der Kollagenase ernsthaft beschädigt
würde. Es hat sich herausgestellt, daß eine Injektion
in die Lederhaut des Auges an einer weiter hinten
gelegenen Stelle zum Senken des Augeninnendrucks bei
Kaninchen, wobei Kollagenase statt der undef inierten
Leukozymzubereitung verwendet wurde, unwirksam ist.
Zusammenfabbung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung bietet eine Lösung für die
vielen Schwierigkeiten, denen Augenärzte bei der
Behandlung des grünen Stars gegenüberstehen, indem
sie eine Vorrichtung vorsieht, die die kontrollierte
lokale limbale Durchlässigkeit erhöht, wodurch die
Abflußfähigkeit erhöht wird und verbunden damit ein
Sinken des Augeninnendrucks erzielt wird, was das
Ziel jeder Glaukombehandlung ist. Außerdem sieht die
vorliegende Erfindung eine Vorrichtung zur Behandlung
von anderen Sehstörungen vor, indem die kontrollierte
und ständige Penetration von großen Mengen
therapeutischer Mittel in die Augenhöhle durch direkten
Kontakt mit der Lederhaut des Auges verbessert wird.
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Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung,
eine Vorrichtung zu schaffen, um kleine, aber
wirksame Mengen von pharmakologisch geeigneten
Zusammensetzungen auf nicht-invasive Weise in das
Auge dringen zu lassen.
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Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht
insbesondere darin, eine Vorrichtung zur gezielten
Verabreichung von pharmakologisch geeigneten
Zusammensetzungen an der äußeren harten Haut des
Auges zu schaffen.
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Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist
es, eine Vorrichtung zur Behandlung des grünen Stars
zu schaffen.
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Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist
es, eine Vorrichtung zur gezielten Verabreichung von
Kollagenase am Limbus zu schaffen.
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Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung
besteht darin, eine Vorrichtung zur sicheren
Anwendung der Vorrichtung an verschiedenen Stellen
auf dem Limbus ohne schädliche Wirkungen zu schaffen.
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Schließlich ist es noch die Aufgabe der vorliegenden
Erfindung, eine Vorrichtung zur wiederholten
Verabreichung von pharmazeutischen Zusammensetzungen
an derselben Stelle mit derselben Vorrichtung zu
schaffen.
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Erfindungsgemäß werden diese Aufgaben durch die
Vorrichtung gemäß Anspruch 1 gelöst. Die Erfindung
sieht daher eine Vorrichtung zur gezielten
Verabreichung von kleinsten Mengen einer pharmakologisch
geeigneten Zusammensetzung an der äußeren harten Haut
des Auges vor, wobei die Vorrichtung einen
Mikrobehälter mit Befestigungsmitteln umfaßt, der eine
Bohrung enthält, deren Öffnung geeignet ist, mit der
Augenoberfläche in Berührung zu kommen, und wobei die
Befestigungsmittel zum lösbaren Anheften an die
Augenoberfläche geeignet sind. Der Mikrobehälter und
die Befestigungsmittel können aus einer einzigen
Einheit bestehen oder aus getrennten Teilen, die
miteinander verbunden oder aneinander befestigt sind.
Der Mikrobehälter umfaßt vorzugsweise einen Zylinder
mit einer in diesem verlaufenden Kapillarbohrung und
kann aus Metall, Kunststoff, Silikon oder Glas usw.
bestehen.
Detaillierte Beschreibung der Zeichnungen
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Die Erfindung wird am besten mit Hinweis auf die
Zeichnungen verstanden, in denen
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Figuren 1a und 1b jeweils eine Querschnittsansicht
und eine Draufsicht auf die Bauchseite einer
Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung
darstellen;
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Figuren 2a und 2b zeigen jeweils eine
Querschnittsansicht und eine Draufsicht auf die Bauchseite einer
alternativen Ausführungsform einer solchen
Vorrichtung;
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Figuren 3a, 3b und 3c stellen eine weitere
Ausführungsform einer Mikrobehälter-Vorrichtung mit
Zuführer zur gezielten Verabreichung dar;
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Figuren 4a, 4b und 4c zeigen eine weitere
Ausführungsform der Erfindung mit einem auffüllbaren
Mikrobehälter und lösbaren Befestigungsmitteln; und
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Figur 5 ist eine graphische Darstellung der
Kollagenasediffusionsgeschwindigkeit über die
Lederhaut des Auges.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
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Die erfindungsgemäße Vorrichtung wird nun mit Bezug
auf die Zeichnungen, die nicht einschränkend sind,
sondern lediglich die Erfindung illustrieren sollen,
beschrieben.
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In den Figuren 1a und 1b ist eine erfindungsgemäße
Vorrichtung 1 in Form einer Scheibe 2 gezeigt, die
einen Durchmesser von ungefähr 5 mm hat. Die Höhe (a)
der Scheibe ist ungefähr 1 mm. Von der Bauchseite 4
der Scheibe erstreckt sich ein Zylinder 3, der einen
äußeren Durchmesser (x) von ungefähr 1 mm hat. Der
Zylinder 3 erstreckt sich ungefähr 0,5 mm (b) über
die Bauchseite 4 der Scheibe hinaus. Eine Bohrung 5
im Zylinder 3 hat einen Durchmesser (y) von ungefähr
0,7 mm und erstreckt sich ungefähr 0,5 mm (c) in die
Scheibe 2, um einen Mikrobehälter 6 mit einem
Innenvolumen von ungefähr 0,38 mm³ zu bilden. Die untere
Kante 7 der Zylinderwand 3 ist abgeschrägt und läuft
bei seiner Öffnung in einem Punkt zusammen, um eine
minimale Kontaktoberfläche dort zu bieten, wo der
Mikrobehälter das Auge berührt.
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Im allgemeinen sollte der Mikrobehälter ein Volumen
von vorzugsweise ungefähr 0,2 mm³ bis 1,5 mm³ mit
einer Bohrungstiefe von ungefähr 0,5 mm bis 1,5 mm
haben. Die Dicke der Öffnungswand sollte wenig
Oberflächenkontakt mit der Lederhaut des Auges bieten und
sollte vorzugsweise zwischen ungefähr 0,01 mm und
0,25 mm betragen.
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Die Vorrichtung wird wie folgt verwendet. Eine
geeignete pharmazeutische Zusammensetung, wie z.B.
Kollagenase entweder als gefriergetrocknetes Pulver
oder als wässerige Lösung, die ein Kalziumsalz
enthält, wird in die Zylinderbohrung 5 eingeführt,
die als Mikrobehälter 6 dient. Die Bauchseite 4 der
Scheibe 2 wird mit medizinischem Histoacryl-Klebstoff
bestrichen, der die Scheibe an die Lederhaut des
Auges anheften wird. Die Bauchseite der Scheibe ist
vorzugsweise rauh ausgebildet, so daß der Klebstoff
besser daran heften kann. Mit einer Pinzette oder
einem anderen Greifmittel wird die Scheibe unter die
Augenbindehaut und über die Oberfläche des
Sklerallimbus des Auges geschoben, so daß der Mikrobehälter
6 mit dem gewünschten Bereich auf der Lederhaut in
gezielte Berührung gebracht wird und der Klebstoff
die Lederhaut nur angrenzend an den Mikrobehälter 6
berührt, wodurch das Anhaften der Vorrichtung 1 an
der Lederhaut eine gegebene Zeit lang sichergestellt
wird. Der Mikrobehälter ist so in direkter Berührung
mit der Lederhaut. Eine Kollagenase-Zusammensetzung
kann über den Mikrobehälter an der skierokornealen
Verbindungsstelle verabreicht werden, um die
sklerolimbale Durchlässigkeit zu erhöhen und den
Augeninnendruck zu senken.
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In den Figuren 2a und 2b ist eine andere
Ausführungsform der Vorrichtung 11 gezeigt, die eine Scheibe 12
und einen Zylinder 13 umfaßt, der einen Mikrobehälter
16 bildet. Die untere Kante der abgeschrägten Wand 17
bildet eine scharfe Öffnung, die ungefähr dem äußeren
Durchmesser des Zylinders entspricht. In dieser
Ausführungsform umfaßt die Bauchseite 14 der Scheibe
11 eine Ausnehmung 18 zur Aufnahme des Klebstoffs.
Bemerkenswert ist, daß die Abschrägung 17 in einem
solchen Winkel verläuft, daß die Öffnung 15 einen
größeren Durchmesser als der Mikrobehälter 16 hat.
Diese Ausführungsform erlaubt, die Vorrichtung so auf
der Lederhaut zu befestigen, daß die Möglichkeit, daß
Klebstoff unter den Zylinderwänden in den
Mikrobehälter 16 tropft, sehr gering ist, da der Klebstoff
in die Ausnehmung 18 fließen kann und da die
abgeschrägte Kante eine scharfe Barriere bildet.
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In den Figuren 3a, 3b und 3c ist eine andere
Ausführungsform gezeigt, bei der die Vorrichtung eine
einen integrierten Mikrobehälter 36 aufweisende
Scheibe 31 mit einem Einführgriff 38 umfaßt, der
lösbar an der Scheibe 31 befestigt ist, mittels
welchem der Mikrobehälter in Position auf der
Lederhaut bewegt werden kann. Medizinischer Klebstoff 20
wird auf der Bauchseite 34 der Scheibe verteilt. Die
Vorrichtung wird wie folgt verwendet. Hinter dem
Limbus wird ein 1 cm langer Schlitz in die Bindehaut
gemacht und in diesen wird der Mikrobehälter 36 mit
dem Einführer 38 eingeführt. Der Mikrobehälter 36
wird am Limbus in seiner Position plaziert (bei der
Behandlung des grünen Stars) und der Einführgriff 22
wird entfernt, während ein Finger auf die Vertiefung
39 auf der Rückseite der Scheibe 31 herunterdrückt
und der Einführer 38 zurückgezogen wird, wodurch der
Schild 21 unter dem Mikrobehälter 36 und dem
Klebstoff 20 herausgezogen wird, so daß die Lederhaut
direkt mit dem Klebstoff in Berührung kommt.
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Figuren 4a, 4b und 4c zeigen noch eine weitere
Ausführungsform der Erfindung, die einen
Mikrobehälter umfaßt, der aus einem Zylinder 41 besteht,
der einen Außendurchmesser von ungefähr 2,0 mm und
eine Gewindebohrung 42 von ungefähr 1,2 mm hat. Eine
Nut 43 umläuft den Zylinder 41 in Umfangsrichtung.
Von dem Zylinder 41 erstreckt sich ein schmalerer
Zylinder 44, der einen Außendurchmesser von ungefähr
1,0 mm und einen Innendurchmesser von 0,7 mm hat und
der einen Mikrobehälter 45 enthält. Der Innenraum des
Zylinders 44 geht über in die Gewindekammer 42 und
enthält einen Mikrobehälter 45. Ein Schraubdeckel 48
(in Figuren 4b und 4c gezeigt), der eine vertikale
Nut 47 aufweist, die sich zum Teil entlang seiner
äußeren Kante erstreckt, wird durch die Bohrung 42
geschraubt, wodurch das Volumen des Mikrobehälters 45
festgelegt wird. Eine Vertiefung 49 dient dazu, einen
Schraubenzieher zum Drehen des Schraubdeckels 48
einzuführen. Ein Silikonring (nicht gezeigt) ist um
den Zylinder 41 plaziert und wird in der Nut 43 in
Position gehalten. Dieser Silikonring dient als
Befestigungselement, auf dessen Bauchseite Klebstoff
angebracht werden kann, um den Mikrobehälter an der
Lederhaut anzuheften. Der Vorteil dieser besonderen
Ausführungsform besteht darin, daß die
pharmazeutische Zusammensetzung durch die offene
Gewindebohrung 42 sogar dann in den Mikrobehälter 45
eingeführt werden kann, nachdem die Vorrichtung in ihrer
Position festgeklebt ist, wobei anschließend die
Bohrung 42 mit der Schraube 48 von Fig. 4b
verschlossen wird. Der Zweck der Nut 47 ist es, eine Öffnung
zum Ablassen der Luft aus der Bohrung 42 vorzusehen,
während die Schraube 48 festgezogen wird, um die
Bohrung 42 vollständig mit der Schraube 48 zu
versiegeln. Diese Ausführungsform ermöglicht auch,
die Medikation zu verändern, z.B.
Kollagenaseneutralisierendes Mittel, oder die Dosierung zu
verändern, während die Vorrichtung noch an der
Lederhaut angeheftet ist, ohne sie zu entfernen.
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Es versteht sich natürlich, daß, obwohl in den
Beispielen medizinischer Klebstoff zum Anheften der
Befestigungselemente an der Lederhaut verwendet wird,
auch alternative Methoden angewandt werden können,
z.B. Vakuumglas als Befestigungsmittel. Im
letztgenannten Fall wären diese bezüglich der
Mikrobehälteröffnung nicht zurückgesetzt, sondern lägen
mit ihr in einer Ebene, um direkt auf die Lederhaut
aufgesetzt zu werden.
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Mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann jede Art
von pharmazeutischer Zusammensetzung zur Behandlung
des Auges verwendet werden. Solche Zusammensetzungen
können Flüssigkeiten, Gele oder Feststoffe, wie z.B.
gefriergetrocknete Pulver sein. Die Vorrichtung
stellte sich zur Behandlung des grünen Star durch
gezielte Verabreichung von Kollagenase als besonders
nützlich heraus.
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Die Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung wird
beispielhaft durch an Kaninchen durchgeführte
Versuche dargestellt. Das Tier wird in einem
Forschungskäfig gestützt, ein pädiatrischer
Lidsperrer wird zur Stabilisierung des Augenlides
eingeführt und ein Tropfen von 0,4% Oxybuprocain wird
topisch eingeträufelt, um eine geeignete Betäubung zu
erzielen, um die schnelle Bewegung aufgrund des
Schmerzreflexes während der Verabreichung zu hemmen.
Zur Erhöhung des Kammerwasser-Abflusses mit sich
daraus ergebendem Abfall des Augeninnendrucks wird
eine Beschneidung von ungefähr 3 mm am Limbus
vorgenommen, und die Vorrichtung, die mit Kollagenase
beladen ist, wird vorsichtig auf den Limbus
eingeführt oder innerhalb von 1 mm davon, um durch
die genannten Methoden daran anzuheften, und berührt
das limbale Kollagen die erforderliche Zeit lang, um
die notwendige Gewebeverdünnung zu erzielen.
Anwendungen der beladenen Vorrichtung oder direkte
Injektion der Kollagenase mehr als 2 mm hinter dem
Limbus zeigen dieselbe Gewebeveränderung, aber ohne
Einfluß auf den Augeninnendruck. Aufgrund der
Sicherheit und der bequemen Anwendbarkeit des
erfindungsgemäßen Verfahrens kann eine erneute Verabreichung
sofort oder nach einer Zeitverzögerung nach dem
ersten Eingriff erfolgen, wenn die gewünschte Wirkung
auf den Augeninnendruck entweder nicht erreicht wird
oder zu schnell wieder nachläßt. Die Verabreichung
und erneute Verabreichung der Kollagenase zur
Berührung mit dem Gewebe, während die Vorrichtung
angeheftet ist, ist möglich, indem man den
Mikrobehälter auffüllt, wenn man eine der
erfindungsgemäßen Ausführungsformen verwendet.
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Die Tiefe des enzymatischen Gewebeabbaus kann während
der gesamten Dauer der Verabreichung durch
Ultraschall überwacht werden, was die Entfernung der
Vorrichtung zum richtigen Zeitpunkt erlaubt. In der
vorliegenden Erfindung ist jedoch offenbart, daß
Berührung mit 200µg Kollagenase über 4 Std. die
optimale Zeitspanne ist, um die richtige limbale
Verdünnung zu erzielen, die eine erhöhte
Durchlässigkeit und Zunahme an Abfluß mit daraus folgender
Abnahme des Augeninnendrucks erlaubt.
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Die durch die Verabreichung der Kollagenase mittels
des erfindungsgemäßen Verfahrens verursachte
Gewebeveränderung wird durch die Histologie dünner
Abschnitte der Verabreichungsstelle nach
verschiedenen Zeitintervallen nach der Verabreichung
nachgewiesen und es stellt sich heraus, daß die
Kollagenasewirkung eine transsklerale vektorielle
Ausbreitung in nur eine Richtung hat, wodurch eine
kegelförmige Veränderung des - weichen Wandgewebes
geschaffen wird. Die Dauer dieser Wirkung wird durch
Messung des Augeninnendrucks in vorgegebenen
Zeitabständen überwacht.
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In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung wird durch das Bakterium Clostridium
histolyticum (Clostridiopeptidase A) hergestellte
Kollagenase verwendet. Diese Art von Kollagenase ist
im Handel erhältlich von Advanced Biofactures
Corporation und wird dort als Kollagenase (Form III)
verkauft und ist auch erhältlich von Worthington, wo
es als Kollagenase (CLSPA) verkauft wird. Jedoch ist
für die Anwendung der vorliegenden Erfindung jede Art
von Kollagenasezusammensetzung geeignet und
anwendbar, die chromatographisch durch Anionenaustausch
(DE-52) und danach durch Molekularsieben gereinigt
worden ist, die die sechs wichtigsten Kollagenase-
Isozyme enthält und die ihre Hauptwirkung auf
unlöslichem Kollagensubstrat entwickelt und eine
vernachlässigbare Wirkung anderer Proteasen,
insbesondere Caseinase hat. Die genannte
pharmazeutische Zusammensetzung kann mit der erfindungsgemäßen
Vorrichtung verwendet werden. Solche
Zusammensetzungen können eine gepufferte Lösung von 10-33 mmolar
Kalziumacetat, im Stand der Technik bekannte
pharmakologische Gele, oder, wie bei der vorliegenden
Erfindung bevorzugt, gefriergetrocknete Pulver sein.
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Die Hornhaut und das trabekuläre Netzwerk sind mit
Endothelzellen beschichtet, die verhindern, daß
Verbindungen mit einem größeren Molekulargewicht als
6200 kDa durch die Zellenwand hindurch passieren und
die darunterliegenden Kollagenfasern berühren. Wenn
die genannte Kollagenase, die ein viel größeres
Molekulargewicht als 6200 kDa hat, in den für die
genannten Behandlungen vorgeschlagenen Mengen in die
vordere Augenkammer eindringt, greift sie diese
Strukturen nicht wesentlich an. Eine andere
ausgesetzte Struktur in Fällen der Eindringung in die
vordere Augenkammer ist die kollagenreiche Iris, die
von vorne gleichmäßig durch die pigmentierte vordere
Randschicht geschützt ist. Das Risiko, daß mögliche
eingedrungene Kollagenaselösung von der vorderen
Augenkammer zu den kollagenreichen Strukturen
durchdringt, ist minimal, da die thermische Zirkulation
des Kammerwassers die Kollagenaselösung durch den
durch die Behandlung selbst gebildeten Pfad aus dem
Auge heraus wäscht. Darüberhinaus hat sich
herausgestellt, daß das Kammerwasser intrinsische hemmende
Eigenschaften auf die verwendete Kollagenase hat.
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Bevorzugt hat die Ausspüllösung, die nach Entfernung
des Mikrobehälters verwendet wird, um jegliche Spur
von Kollagenasewirkung zu beseitigen, einen
physiologisch kompatiblen pH-Wert von 7,40 und enthält
Kalziumchelat EDTA 0,5%, der routinemäßig in der
Augenheilkunde verwendet wird. Das Ausspülen sollte
mit einer reichlichen Menge der genannten hemmenden
Lösung sofort nach Entfernung der Vorrichtung
erfolgen, und zwar auf allen subpalpebralen Bereichen
mit besonderer Beachtung der Verabreichungsstelle.
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Außerdem kann das Kammerwasser, das nun besser durch
die Verabreichungsstelle dringt, Reste von
schädlicher Kollagenase von dieser Stelle entfernen,
und man bemerkt, daß es intrinische hemmende
Eigenschaften auf die genannte Kollagenasewirkung hat.
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Die folgenden Versuche an der Lederhaut des Rindes in
vitro und an Kaninchen in vivo sind exemplarisch. In
allen Versuchen soll sich die pharmazeutische
Zusammensetzung auf Kollagenase (CLSPA, hergestellt
von Worthington) beziehen. Wenn sie als Lösung
verwendung wurde, wurde die pharmazeutische
Zusammensetzung in einem Puffer aufgelöst, der 50 mM Tris
HCl, 10 mM Ca-Acetat pH 7,4 enthielt. Die Vorrichtung
umfaßt den Mikrobehälter, der mit der genannten
Kollagenase als Lösung, als gefriergetrocknetes
Pulver und als chemisch immobilisiertes Enzym beladen
ist, jedoch liegt es im Umfang der vorliegenden
Erfindung, andere Medikamente und pharmazeutische
Zubereitungen miteinzuschließen, die als Lösungen,
gefriergetrocknete Pulver und chemisch immobilisierte
aktive Substanzen verwendet werden
Versuch 1
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Der Mikrobehälter der Vorrichtung von Fig. 1 wurde
mit verschiedenen Konzentrationen von
Kollagenaselösung beladen (bis zu 50 µg/0,0005 ml [50 µg/0,5 µl]
- siehe Fig. 5), die Bauchseite der Metallplatte um
den Mikrobehälter herum wurde mit medizinischem
Hystoakryl-Klebstoff bestrichen und zum Anheften und
Kontaktieren des skleralen Kollagens auf Knöpfe der
Lederhaut des Rindes aufgebracht. Nach 16-stündiger
Inkubation unter feuchten Bedingungen bei 370 C wurde
die Vorrichtung entfernt und das Gewebe mit einer
Lösung von 70 mM EDTA gespült. Der sklerale Knopf
wurde unter einem Druck von 26,6 mbar (20 mmHg) in
einer "Gewebedurchlässigkeitskammer" montiert. Der
Durchfluß von Flüssigkeit (phosphatgepufferte
Kochsalzlösung - PBS) durch den skleralen Knopf wurde
überwacht, indem das Absinken der Wassersäule
(ursprünglich 26,6 mbar [20 mmHg]) in einer geeichten
Pipette oberhalb der Lederhaut aufgenommen wurde und
indem das Volumen, das unterhalb davon in dem
Kollektor angesammelt wurde, gemessen wurde, und man
fand heraus, daß es bei 0,0012 - 0,0115 ml/h (1,2
- 11,5 µl/h) in Übereinstimmung mit den verabreichten
Kollagenasemengen (0,0005 ml (0,5 µl], 6,25 - 50
mg/ml) lag. Der transsklerale Durchfluß wurde als 0,7
ml/mg Kollagenase/h (0,7 µl/µg Kollagenase/Std.)
berechnet (Fig. 5). Dieses Ergebnis zeigt eine
erhebliche Steigerung des transskleralen
Durchflusses, die innerhalb des Bereichs von anwendbaren
Mengen an kommerzieller Kollagenase im Vergleich zum
Grunddurchfluß von 0,001 ml/h (1 µl/Std.) durch einen
enzymatisch unbehandelten, skieralen Steuerknopf
erzielt wird. Die Stellen der gezielten Verabreichung
der Kollagenase wurden danach untersucht und es
stellte sich heraus, daß sie Bohrungsmarkierungen von
1 mm Durchmesser und einer Tiefe von > 75% der
Gewebedicke aufwiesen. Die Bohrung hatte eine
kegelförmige Geometrie mit einer runden Basis an der
Verabreichungsstelle und weiche Wände, die sich in
Richtung der Ausbreitung der kollagenauflösenden
Wirkung zunehmend verengten. Es wurde keine seitliche
Ausbreitung der Kollagenasewirkung auf der Oberfläche
und dem "Zwischengewebe" beobachtet. Dies kann auf
die skierale Architektur zurückzuführen sein, die
gekennzeichnet ist durch hochorganisierte
Kollagenstruktur, durch die Gestaltung der Vorrichtung und
durch den Isolationsmodus der Anwendung mit dem
Hystoakryl-Klebstoff, der die transsklerale
vektorielle Ausbreitung des enzymatischen Abbaus in
nur eine Richtung verursacht.
Versuch 2
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Der Mikrobehälter von Fig. 1 wurde am Limbus des
rechten Auges eines 8-Monate alten weißen
Neuseelandkaninchens angebracht. Nach 20 Stunden wurde das Tier
zur äußerlichen Untersuchung und Manipulation des
Auges wieder in den Untersuchungskäfig gebracht. Es
wurde eine leichte und diffuse temporäre Chemosis
(entzündliche Reaktion der Bindehaut) beobachtet, die
innerhalb von einer Woche alimähnlich verschwand. Es
konnte keine Schädigung der Hornhaut beobachtet
werden, die vordere Augenkammer war ruhig, die
Pupillenreaktion war normal und es gab keine
Veränderung des Augeninnendrucks vor der Anwendung.
Die Vorrichtung wurde mit einer MacPherson-Pinzette
entfernt, es wurde keine sklerale Veränderung
beobachtet, und die Bindehaut wurde ohne Nähte
repositioniert. Dieser Versuch zeigt, wie sicher die
Anwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist.
Versuch 3
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180 + 50 µg der pharmazeutischen Zusammensetzung von
Versuch 1 wurden mittels des erfindungsgemäßen
Verfahrens durch die genannte Vorrichtung (Fig. 2)
auf den Limbus des linken Auges jeweils eines 3-kg-
schweren, 4-kg-schweren und 1/2 kg-schweren weißen
Neuseelandkaninchens aufgebracht. Zur Kontrolle wurde
mittels des genannten Verfahrens eine ähnliche
Vorrichtung ohne die pharmazeutische Zusammensetzung
auf das rechte Auge montiert. Die
Hornhautuntersuchung vor der Verabreichung war normal, und der
Augeninnendruck lag bei 19.95 mbar (15 mmHg). Nach
vier Stunden wurde die Vorrichtung entfernt und eine
sorgfältige Prüfung der Augen ergab ähnliche Merkmale
bei allen Tieren: Eine leichte entzündliche Reaktion
der Bindehaut und eine bräunliche Bohrung von 1 mm
Durchmesser in dem linken Auge. In dem rechten Auge
wurde eine ähnliche entzündliche Reaktion der
Bindehaut ohne jegliche sklerale Veränderung bemerkt
(Beispiel 2). Die Verabreichungsstelle wurde mit der
genannten hemmenden Lösung gespült. Während der
Nachsorge sank der Augeninnendruck im linken Auge während
der ersten Woche um mehr als 50% im Vergleich zum
rechten Auge. Mehr als einen Monat lang war ein
bedeutungsvolles Absinken des Augeninnendrucks von
ungefähr 30% zu beobachten.
Versuch 4
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In den Limbus von zwei Kaninchen wurde ungefähr in
der Hälfte der Breite des Gewebes eine Lösung (1,0
mg/ml) der pharmazeutischen Zusammensetzung von
Versuch 1 (0,0005 ml [0,5 µl]) mittels einer
Hamilton-Spritze (Nr. 7000,5) injiziert. In das
andere Auge wurde ein Puffer in derselben Weise
injiziert. Bei Untersuchung während des ersten Tages
nach der Injektion waren beide Augen ruhig und nur in
dem mit Kollagenase behandelten Auge wurde durch Lyse
des Kollagens ein Filtrationsbereich mit einem
Durchmesser von mehr als 0,5 cm gebildet, der in die
Hornhaut dort eindrang, wo sie trüb und undurchsichtig
erscheint. Die Wirkung des Druckabfalls von ungefähr
30% hielt eine Woche an. Diese direkte limbale
Injektion von Kollagenase wurde durchgeführt, um sie
mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zu vergleichen,
und zeigte, daß selbst wenn kleine Mengen in die
Augenhaut injiziert wurden, das Ausmaß der
Ausbreitung der Kollagenlyse nicht steuerbar ist und das
Gewebe weit über die Injektionsstelle hinaus
betroffen war und sich auch auf die Hornhaut
ausbreitete.
Versuch 5
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Um den Abstand wirksamer Verabreichung hinter dem
Limbus zu testen, wurde die mit derselben
pharmazeutischen Zusammensetzung wie in Versuch 1 (0,001 ml
[1 µl], 50 mg/ml) beladene Vorrichtung 50
positioniert,
daß das sklerale Kollagen mit der Öffnung des
Mikrobehälters 3 mm hinter dem Limbus in Berührung
kam. Nach 20 Stunden wurde die Vorrichtung entfernt,
und es zeigte sich ein Bereich mit ähnlichen
Veränderungen wie weiter oben beschrieben (Versuch
3), aber ohne daß irgendein Unterschied zum
unbehandelten Auge betreffend den Augeninnendruck
festgestellt wurde. Daher führt eine erhöhte
Durchlässigkeit an einer Stelle entfernt vom Limbus zu
keinen Abfluß von Kammerwasser und ist daher nicht
nützlich bei der Behandlung des grünen Stars.
Versuch 6
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Eine direkte Einspritzung der pharmazeutischen
Zusammensetzung (0,00005 ml, 40 mg/ml [0,05 µl, 40
mg/ml]) in die vordere Augenkammer erfolgte mittels
einer Hamilton-Spritze (Nr. 7000,5). Das. Auge wurde
biomikroskopisch untersucht und die folgenden
minimalen Veränderungen festgestellt: Auf der
Endothelschicht der Hornhaut wurde unmittelbar nach
der Injektion ein dünner Blutstrom, wahrscheinlich
aus den Kammerwasservenen, die beim Kaninchen mit
Blut gefüllt sind, beobachtet. Am ersten Tag der
Nachsorge wurde eine leichte entzündliche Reaktion
beobachtet; Ziliarinjektion begrenzt auf den
Verabreichungsbereich; Schwellung der Irisgefäße, mit
Rötung und Zellen in der normal tiefen vorderen
Augenkammer. Diese Anzeichen nahmen allmählich ab und
verschwanden schließlich nach einer Woche. Daraus
wurde geschlossen, daß ein Eindringen in die vordere
Augenkammer mit Einführung kleiner Mengen der
genannten pharmazeutischen Zusammensetzung keine
größere pathologische Reaktion auslöst.
Versuch 7
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Um die Möglichkeit zu prüfen, die Kollagenaselösung
abzugeben, während die Vorrichtung angeheftet ist,
wurde eine Vorrichtung (Fig. 4) an dem Limbus des
linken Auges eines Kaninchens angebracht, die 50 µg
gefriergetrockneten Kollagenasepulvers enthielt. Nach
zwei Stunden wurde der Stopper (4b) entfernt, und
eine zusätzliche Menge an Kollagenase (0,0005 ml, 200
mg/ml [0,5 µl, 200 µg/µl]) wurde mittels einer
Hamilton-Spritze in den Mikrobehälter injiziert,
danach wurde der Stopper wieder in seiner Position
befestigt. Die beladene Vorrichtung wurde zwei
weitere Stunden mit der Lederhaut in Berührung
gehalten und danach entfernt. Die beobachteten
Veränderungen der Lederhaut ähnelten denen, die nach
einer einzigen Anwendung der Vorrichtung mit einer
genügenden Menge an Kollagenase beobachtet worden
waren. Der Abfall des Augeninnendrucks war ähnlich
dem, der nach einer einzigen Verabreichung beobachtet
werden konnte. Diese Information deutet darauf hin,
daß eine Verabreichung und erneute Verabreichung
möglich ist, während die Vorrichtung angeheftet ist.
Versuch 8
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Es wurde die Möglichkeit eines wiederholten Eingriffs
unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens
untersucht. Die erneute Anwendung der Vorrichtung
erfolgte am Limbus des linken Auges eines Kaninchens
an einer Stelle, die neben dem Bereich lag, der
einige Monate zuvor durch dasselbe Verfahren
behandelt worden war, nachdem der Augeninnendruck
wieder Werte des Kontrollauges erreicht hatte. Der
Mikrobehälter wurde mit 165 µg der pharmazeutischen
Zusammensetzung beladen und die Anwendung dauerte
vier Stunden. Das Ergebnis war sowohl makroskopisch
als auch funktionell ähnlich dem Ergebnis der ersten
Anwendung. Im Vergleich zum rechten Auge sank der
Druck eine Woche lang um 50% und blieb dann mehr als
einen Monat lang auf 30% gesenkt.
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Während die oben genannten Versuche an Kaninchen
durchgeführt wurden, lassen die Ergebnisse Schlüsse
auf alle Säugetieren zu. Die Erfindung kann bei allen
Tieren, einschließlich des Menschen durchgeführt
werden.
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Die Augenregion des Kaninchens ähnelt insoweit der
des Menschen, als beide viele kollagenreiche
Strukturen enthalten. Die Hornhaut, Linse und vordere
Augenkammer des Kaninchens sind ähnlich. Die
kollagene Zusammensetzung der Lederhaut, obwohl sie
ähnlich ist, ist dünner, was die Dicke der einzelnen
Kollagenfasern und die gesamte Gewebedicke betrifft.
Dementsprechend kann eine unterschiedliche
Optimierung der Verabreichungsmengen und -zeiten beim
Menschen erforderlich sein, wenn dieselbe Vorrichtung
durch dasselbe Verfahren des Enzym-Gewebe-Kontaktes,
der Begrenzung und Fokusierung angewendet werden.
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Im Hinblick auf die vorangegangene Beschreibung sind
weitere Abänderungen und alternative
Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung für Fachleute
ersichtlich. Dementsprechend soll die vorangegangene
Beschreibung nur als beispielhaft und
veranschaulichend ausgelegt werden und hat den Zweck, die
Fachleute zu lehren und ihnen zu ermöglichen, die
vorliegende Erfindung in die Praxis umzusetzen. Es
versteht sich, daß die geeignete Menge der
pharmazeutischen
Zusammensetzung und die Dauer der
Verabreichung sowie der vorbestimmte Bereich der
Verabreichung variieren können