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DE69212646T2 - Zubereitung und verfahren enthaltend optisch reines s-metoprolol - Google Patents

Zubereitung und verfahren enthaltend optisch reines s-metoprolol

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DE69212646T2
DE69212646T2 DE69212646T DE69212646T DE69212646T2 DE 69212646 T2 DE69212646 T2 DE 69212646T2 DE 69212646 T DE69212646 T DE 69212646T DE 69212646 T DE69212646 T DE 69212646T DE 69212646 T2 DE69212646 T2 DE 69212646T2
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DE
Germany
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metoprolol
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administered
transdermal
hypertension
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Timothy J Barberich
James W Young
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Sunovion Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Sepracor Inc
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Description

    Hintergrund
  • Metoprolol ist ein Arzneimittel, das zur allgemeinen Gruppe von Verbindungen gehört, die als Betablocker bezeichnet werden. Betablocker sind betaselektive adrenerge Rezeptorenblocker und schließen weithin bekannte gewerbliche Produkte wie zum Beispiel Propranolol und Atenolol ein. Es ist bekannt, daß mehrere Bestandteile dieser Arzneimittelklasse bei der Behandlung von Hypertonie, Angina pectoris und Myokardinf arkt gut verwendbar sind.
  • Der Mechanismus der antihypertonischen Wirkung von Metoprolol (und anderer β-Blocker) ist zwar nicht mit Sicherheit bekannt, man hat aber mehrere mögliche Mechanismen vorgebracht, einschließlich der Unterdrückung endogener Catecholamine an den adrenergischen Herz-Neuronstellen, sowie eines zentralen Effekts, der zu einem reduzierten sympathischen Abfluß zur Peripherie führt, und der Unterdrückung der Renninaktivität.
  • Die Wirksamkeit von Metoprolol bei der Behandlung von Angina pectoris ist wahrscheinlich mit dessen Neigung verbunden, den Sauerstoffbedarf des Herzens bei verschiedenen Anstrengungsstufen zu reduzieren. Diese Wirkung ergibt sich aus der Blockierung der durch Catecholamin erzeugten Erhöhung der Herzfrequenz, des Blutdrucks, und der Geschwindigkeit und des Ausmaßes der Myokardkontraktion.
  • Metoprolol gilt als relativ selektiv wirkender β-Blocker. Das heißt, es wirkt bevorzugt auf adrenerge β1-Rezeptoren, die im Herzmuskel vorherrschend sind. Diese Selektivität ist aber nicht absolut, und Metoprolol weist auch eine Aktivität auf adrenerge β2-Rezeptoren auf, die sich im bronchialen und peripheren Gefäßgewebe befinden.
  • Metoprolol ist eine racemische Mischung. Das heißt, es ist eine Mischung von optischen Isomeren, die Enantiomere genannt werden. Enantiomere sind Verbindungen mit gleichartiger Struktur, die sich nur darin unterscheiden, daß das eine Isomer ein Spiegelbild der Konfiguration des anderen ist und daß die Spiegelbilder nicht übereinandergelegt werden können. Dieses Phänomen wird als Chiralität bezeichnet. Obwohl die Enantiomere von gleichartiger Struktur sind, können sie völlig verschiedene Wirkungen in biologischen Systemen haben; oft ist ein Enantiomer biologisch wirksam, während das andere nur eine geringe oder überhaupt keine biologische Wirksamkeit aufweist.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein transdermales Medikament zur Behandlung von Herz-Kreislaufstörungen, einschließlich Angina pectoris, Herzarrhythmie, Hypertonie oder Myokardinfarkt, bei einem Individuum. Das dem Individuum verabreichte transdermale Medikament ist eine therapeutische Menge des S-Enantiomers von Metoprolol, das im wesentlichen frei von dem R-Enantiomer ist. Das transdermale Medikament ist bei der Behandlung von Herz-Kreislaufstörungen gut verwendbar, während unerwünschte Nebenwirkungen reduziert oder vermieden werden. Beispiele solcher Nebenwirkungen sind. Wirkungen auf das Zentralnervensystem (Müdigkeit, Schwindeligkeit, kurzzeitiger Gedächtnisverlust, Kopfschmerz, Alpdruck und Schlaflosigkeit); Wirkungen auf Herz und Gefäße (Bradykardie, Herzschwächung, kalte Gliedmaße, Herzklopfen und peripheres Ödem); Auswirkungen auf die Atmung (Kurzatmigkeit, pfeifendes Atmen, Atemnot); Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautjucken, Hautausschlag) ; und verschiedenartige Auswirkungen wie zum Beispiel Schwindel, verringerte Libido und Halluzinationen, die ganz oder teilweise mit dem R-Enantiomer verbunden werden. Bei den betablockierenden Arzneimitteln ist es wichtig, eine betablockierende Zusammensetzung zur Verfügung zu haben, die diese Nebenwirkungen auch auf ein Mindestmaß reduziert. Eine Zusammensetzung, die das S-Isomer von Metoprolol enthält, ist besonders gut verwendbar, da das S- Isomer beide gewünschten Merkmale aufweist.
  • Es ist von besonderer Wichtigkeit, daß bei Patienten mit Herzversagen, gekoppelt mit Hypertonie oder Angina pectoris, eine weitere Herzschwächung, die durch Bradykardie und verringerte Myokardkontraktilität hervorgerufen wird, zu einer Verschlechterung ihres Gesamtzustands führen kann. Diese letzterwähnten Auswirkungen können auch bei Patienten, die dieses Problem bisher nicht hatten, nach und nach zu Herzversagen führen. Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung sind Bradykardie und verringerte Myokardkontraktilität weniger ausgeprägt als bei Verabreichung von Metoprolol als racemische Mischung.
  • Das vorliegende transdermale Medikament stellt ein sicheres, äußerst effektives Verfahren zur Behandlung von mit Hypertonie, Angina pectoris oder Myokardinfarkt verbundenen Herzstörungen zur Verfügung.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stützt sich auf die betablockierende Aktivität des S-Konfigurationsenantiomers von Metoprolol, das als S-Metoprolol bezeichnet wird, zur Bereitstellung einer gesteigerten betablockierenden Aktivität, zum Beispiel bei der Behandlung von Hypertonie, Angina pectoris oder Myokardinfarkt, ohne die vielen unerwünschten, mit Betablockern verbundenen Nebenwirkungen, d.h. Wirkungen auf das Zentralnervensystem, Wirkungen auf Herz und Gefäße, Auswirkungen auf die Atmung und verschiedenartige Auswirkungen, wie zum Beispiel Schwindel, verringerte Libido und Halluzinationen. Das vorliegende transdermale Medikament, S-Metoprolol, das im wesentlichen frei von dessen R-Enantiomer ist, wird einem Individuum mit einer Herz-Kreislaufstörung, wie zum Beispiel Herzkrankheit, Angina oder Hypertonie, allein verabreicht. Das hier verwendete "S-Metoprolol" bezieht sich auf das S-Konfigurationsisomer von 1-(Isopropylamino)-3-[p-(2- methoxyethyl)phenoxy]-2-propanol, und auch auf die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindung, wie zum Beispiel das Tartratsalz. Der hier verwendete Ausdruck "im wesentlichen frei von dem R-Enantiomer" bedeutet, daß die Zusammensetzung mindestens 90 Gewichts-% von S-Metoprolol und 10 Gewichts-% oder weniger von R-Metoprolol enthält.
  • Vor dieser Erfindung ist Metoprolol als racemische Mischung verabreicht worden. Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird aber S-Metoprolol verabreicht, das im wesentlichen frei von dem R-Enantiomer ist. R-Metoprolol kann bei manchen Individuen an nachteiligen Nebenwirkungen beteiligt sein ohne jegliche gewünschte therapeutische Wirkung. Somit ist es erwünscht, bei Herz-Kreislauf-Anwendungen das reine S- Isomer zu verwenden, da es viel herzwirksamer als das R-Isomer ist, und da es die mit den unerwünschten Nebenwirkungen des R-Isomers verbundene Aktivität auf ein Mindestmaß reduziert.
  • S-Metoprolol wird einem Individuum mit einer Herz-Kreislaufstörung, wie zum Beispiel Angina pectoris, Herzarrhythmie, Hypertonie oder Myokardinfarkt verabreicht. Zum Beispiel wird S-Metoprolol einem Individuum nach einem Herzanfall therapeutisch verabreicht, oder zur Reduzierung oder Verbesserung von Hypertonie und zur Regulierung des Herzschlags oder zur Reduzierung der Symptome von Angina pectorls. Im anderen Falle kann S-Metoprolol prophylaktisch verabreicht werden, um die Wahrscheinlichkeit eines Herzanfalls zu verringern.
  • Wie Propranolol und bestimmte andere Betablocker wird Metoprolol einem beträchtlichen Erstdurchlaufsstoffwechsel durch die Leber unterzogen, bevor es in den Kreislauf eintritt. Ungefähr 40-50 % der verabreichten oralen Dosis erscheint im großen Blutkreislauf intakt. Shetty und Nelson (J. Med. Chem., 31, 55-59, 1988) untersuchten die stereochemischen Aspekte der Verarbeitung von Metoprolol im Stoffwechsel und haben dargelegt, daß der primäre Stoffwechselprozeß, die Benzylhydroxylierung, stereoselektiv ausgeführt wird. Beide Enantiomere von Metoprolol werden hydroxyliert zur Bildung von Stoffwechselprodukten der R-Konfiguration an dem neuen Benzyl(1')-Chiralitätszentrum. S-Metoprolol wird mit einem wesentlich höheren Grad der Stereoselektivität hydroxyliert als R-Metoprolol (Verhältnis von R/S an dem neuen Benzyl(1')- Chiralitätszentrum von 26 zu 9,4).
  • Der hohe Grad des Erstdurchlaufsstoffwechsels von Metoprolol erfordert die Verabreichung von höheren Dosen über den oralen Weg als dies andernfalls erforderlich wäre. Es ist deshalb ein Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung, daß das S-Metoprololenantiomer genügend wirksam ist, daß es auf einem Weg verabreicht werden kann, durch den dieser Erstdurchlaufsstoffwechsel vermieden werden kann (zum Beispiel transdermal), was eine Körperkonzentration in dem therapeutisch wirksamen Bereich bei beträchtlicher Verringerung der nötigen Dosis zur Folge hat. Wegen der damit verbundenen, wesentlich höheren Dosen wird racemisches Metoprolol in solchen Formen nicht bequem verabreicht.
  • Abgabemethoden, die diese Vorteile bieten, umfassen transdermale Pflaster, topische Cremes und Salben, elektrisch stimulierte transdermale Abgabesysteme und Abgabesysteme von dosierten Injektionen.
  • Die Menge des zu verabreichenden Arzneimittels wird auf individueller Grundlage festgesetzt und beruht zumindest teilweise auf der Berücksichtigung der Größe des Individuums, der Schwere der zu behandelnden Symptome und dem erstrebten Ergebnis. Im allgemeinen werden solche Mengen von S-Metoprolol verabreicht, die zur Behandlung von Hypertonie, Angina pectoris oder Myokardinfarkt ausreichend sind.
  • Racemisches Metoprolol wird in der Regel in einer Dosis von 100-450 mg pro Tag verabreicht, in einer einzigen Dosis oder aufgeteilt. Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung liegt die Dosis von 5-Metoprolol im Bereich von 50-300 mg täglich bei oraler Verabreichung. Dosen von 2-100 mg täglich können durch Verfahren verabreicht werden, bei denen der Erstdurchlaufs-Leberstoffwechsel umgangen wird, und vorzugsweise können Dosen im Bereich von 5-25 mg täglich verabreicht werden.
  • Bei der vorliegenden Erfindung wird S-Metoprolol einem Individuum im allgemeinen periodisch verabreicht, soweit erforderlich, zur Verringerung oder Verbesserung der Symptome von Hypertonie, Angina pectoris oder Myokardinfarkt, während unerwünschte Nebenwirkungen, die mit Betablockern verbunden sind, verringert oder vermieden werden, einschließlich Auswirkungen auf das Herz, auf das Zentralnervensystem und auf die Atmung. Die Zeitdauer, während der die Arzneimittel verabreicht werden, und die Dosierung hängen von der Störung ab, die behandelt wird, der Art und Schwere der Symptome und dem Gesundheitszustand des Individuums, das behandelt wird.
  • Die Erfindung wird weiterhin durch das folgende Beispiel erläutert. Dieses Beispiel soll die Erfindung in keiner Weise beschränken.
    • BEISPIEL 1 HERSTELLUNG VON S-METOPROLOL Herstellung von S-Glycidyl m-nitrobenzolsulfonat (Reaktion 1):
  • Eine Lösung aus R-Glycidol und Triethylamin in Toluol wurde mit Eiswasser gekühlt (ca. 5ºC). m-Nitrobenzolsulfonylchlorid wurde portionsweise zugesetzt, während die Temperatur unter 10ºC gehalten wurde. Während der Beigabe bildete sich ein weißer Niederschlag (Triethylaminhydrochlorid). Die Mischung wurde 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit einer geringen Menge Ethylacetat verdünnt und filtriert. Der feste Rückstand wurde mit Ethylacetat gründlich gewaschen. Das Filtrat wurde dann bis zur Trockenheit konzentriert, wobei sich ein gelbes Öl ergab, das nach Stehenlassen und Abkühlen zu einem Feststoff wurde. Der Feststoff wurde zweimal von Ethylacetat/Hexan rekristallisiert, bis sich die optische Drehung nicht änderte.
    • Herstellung von p-(S-Glycidyloxy)-methoxyethylbenzol (Reaktion 2):
  • Trockenes Dimethylformamid (DMF) wird mit Eiswasser auf ca. 5ºC gekühlt. Dann wird Kalium-t-butoxid zugesetzt zur Bildung einer Lösung. Dann wird langsam p-Hydroxy-methoxyethylbenzol in trockenem DMF unter heftigem Rühren bei 5-10ºC zugesetzt. Die resultierende Mischung wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und mehrere Stunden gerührt, bevor sie mit Eiswasser auf 5ºC heruntergekühlt wird. Dann wird langsam S-Glycidyl m- nitrobenzolsulfonat in DMF zugesetzt. Nach der Beigabe wird die Mischung gerührt, während man sie auf Raumtemperatur erwärmen läßt. Die Reaktion wird dann mit NaH&sub2;PO&sub4; auf einen neutralen pH-Wert eingestellt. Die Mischung wird filtriert und der Rückstand mit DMF gewaschen. Das zusammengesetzte Filtrat wird dann in vacuo konzentriert und bei 5ºC unter Rühren in eine gesattigte NaCl-Lösung gegossen. Der resultierende Feststoff wird durch Filtration aufgefangen und getrocknet, wobei sich die Titelverbindung als ein feuchter Feststoff ergibt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion verwendet.
    • Herstellung von S-Metoprolol (Reaktion 3):
  • Der feuchte Feststoff aus der obigen Reaktion wird zu Wasser zugesetzt, gefolgt von Isopropylamin. Die Suspension wird unter Rückfluß erhitzt und für mehrere Stunden gerührt. Auf diese Reaktion folgt eine Hochdruckflüssigchromatographie. Die Reaktion wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und überschussiges Isopropylamin wird durch Destillation entfernt. Die resultierende Mischung wird dann mit NaCl gesättigt. Dann wird eine Lösung von NaOH zugesetzt, damit die Mischung 2 % NaOH enthält. Die Mischung wird gerührt, dann auf 5ºC gekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, wobei sich die Titelverbindung ergibt.

Claims (6)

1. Verwendung von S-Metoprolol, das im wesentlichen frei von R-Metoprolol ist, zur Herstellung eines transdermalen Medikaments für die nicht-herzschwächende Behandlung einer Herz-Kreislaufstörung.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Herz-Kreislaufstörung Hypertonie, Herzarrhythmie, Angina pectoris oder Myokardinfarkt ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Menge an S- Metoprolol höher als etwa 90 Gewichts-% des Metoprololanteils ist.
4. Verwendung nach Anspruch 3, worin die Menge an S- Metoprolol höher als etwa 99 Gewichts-% des Metoprololanteils ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments in Form von Dosierungseinheiten enthaltend bis zu etwa 300 mg S-Metoprolol.
6. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das transdermale Medikament ausgewählt ist aus einem transdermalen Pflaster, einer topischen Creme, einer topischen Salbe, einem elektrisch stimulierten transdermalen Abgabesystem und einem Abgabesystem von dosierten Injektionen.
DE69212646T 1991-03-18 1992-03-10 Zubereitung und verfahren enthaltend optisch reines s-metoprolol Expired - Fee Related DE69212646T2 (de)

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US67099591A 1991-03-18 1991-03-18
PCT/US1992/001950 WO1992016197A1 (en) 1991-03-18 1992-03-10 Composition and method containing optically pure (s) metoprolol

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