DE69210787T2 - Zäpfchen mit verdauerter Verabreichung und Verfahren zur Herstellung - Google Patents
Zäpfchen mit verdauerter Verabreichung und Verfahren zur HerstellungInfo
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf Suppositorien, die die pharmakologisch aktive Substanz langsam freigeben. Es bestehen wichtige Gründe, warum es oftmals bevorzugt wird, Medikamente darmseitig (rektal) statt oral einzuführen: Seekrankheit, Übelkeit, Magenbeschwerden, die Unfähigkeit zu Schlucken und die Möglichkeit die erste Leberdurchflußöffnung teilweise zu vermeiden. Ein Nachteil des darmseitigen Weges (rektale Route) ist der Mangel an Akzeptanz seitens des Patienten, falls das Medikament regelmäßig eingenommen werden muß, aufgrund einer kurzen Halbwertszeit des Medikamentes.
- Konventionelle Suppositorien beinhalten normalerweise unpolare Basen, wie Witepsol , Estarinum , Massupo , etc. oder polare Basen wie Makrogole (macrogols), verschiedene Arten von hydrophilen Substanzen, Gelatine, Zellulosederivate, in Wasser. Die Freigabe der Medikamente von diesen konventionellen Suppositorien ist normalerweise spontan.
- Es ist bekannt, bestimmte Substanzen als Suppositorienbasis zu verwenden oder Substanzen zu Suppositorienbasen beizumischen, um allmählich freisetzende Suppositorien zu erhalten. Danach ist es bekannt, organische Polymere zu verwenden, die bei Kontakt mit Wasser quellen. Diese Substanzen werden konzentrationsviskositätsvergrößernde Bestandteile genannt. US-Patente 4 265 875 und 4 369 172 offenbaren Suppositorienbasen, die hauptsächlich aus Hydroxypropylmethylzellulose bestehen. Diese zeigen ein allmähliches Freisetzen der aktiven Bestandteile. Weiterhin ist es bekannt, hydrophobische Siliziumdioxide zu verwenden (Aerosil ), sogen. flüssigkeitsviskositätsvergrößernde Bestandteile. Tukker et al, Acia Pharmaceutica Technologica 30 (2), 155-160, 1984, beschreibt, daß die Beimischung von kolloidalem, hydrophobischem Siliziumdioxid zu Witepsol Suppositorienbasen, die allmägliche Freisetzung der aktiven Bestandteile bewirkt. Tabata et al, Yakuzaigaku, Vol 47, No. 3, 141-146 (1987), beschreibt ebenfalls das Auftreten von einer allmählichen Freisetzung, wenn bestimmte Typen von Aerosil beigemengt werden.
- Die Anwendung der o.g. viskositätsverstärkenden Bestandteile garantiert jedoch nicht eine verzögerte Freisetzung des Medikamentes. Im Falle der quellbaren Polymere geschieht das allmähliche Freisetzen durch den darmseitigen Druck oftmals nicht, da dieser die viskose, hydrophile Masse gegen die Darmwand presst und so einen viskosen Film formt, durch den der aktive Bestandteil sofort absorbiert wird. Nur wenn sehr hohe Konzentrationen verwendet werden, kann ein allmähliches Freisetzen erwartet werden. Dies kann jedoch technologisch nicht realisiert werden.
- Im Falle der hydrophoben Siliziumdioxide findet das allmähliche Freisetzen der Medikamente dann nicht statt, wenn eine verhältnismäßig schwache Konzentration der Substanz verabreicht wird. Im Gegenteil, wenn hohe Konzentrationen verabreicht werden, wird die Freisetzung des aktiven Bestandteils entscheidend verzögert, jedoch ist in diesem Fall die Bioverfügbarkeit sehr niedrig, welches durch Schnittstellenblockierung (interfacial blocking) hervorgerufen wird (Darm-Schleim/lipophile (rectum-mucous/lipophilic), viskose Suppositorienmasse).
- Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Suppositorien zur Verfügung zu stellen, die eine regelmäßige und allmähliche Freisetzung der aktiven Bestandteile über eine lange Zeitperiode gewährleisten und welche eine gute Bioverfügbarkeit (bioavailability) des aktiven Bestandteils gewährleistet.
- Die Erfindung umfaßt ein allmählich freisetzendes Suppositorium, enthaltend:
- a. eine Suppositorienmasse,
- b. eine wasserlösliche, therapeutisch wirksame Substanz,
- c. eine physiologisch verträgliche, in Kontakt mit Wasser quellbare organische Substanz und
- d. Siliziumdioxid,
- daß die Suppositorienmasse eine Fettsubstanz mit einem Schmelzbereich von 29 - 38ºC ist, die wirksame Substanz eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 20 µm hat und das Siliziumdioxid hydrophobisches Siliziumdioxid ist, das in einer Menge von 3 - 6 Gewichtsprozenten, bezogen auf die Gesamtmenge des Suppositoriums, anwesend ist.
- Die Suppositorien hinsichtlich der Erfindung zeigen die folgenden Vorteile, verglichen mit konventionellen Suppositorien, auf:
- - Die Frequenz der Verabreichung beschränkt sich auf ein oder zwei Mal innerhalb von 24 Stunden,
- - die höchste Konzentration in Blut ist geringer und verursacht weniger Fluktuation,
- - die Sicherheit ist höher, speziell für solche Medikamente, die einen schmalen therapeutischen Index besitzen und
- - die Akzeptanz der Patienten (patient compliance) ist besser.
- Als Basis für das Suppositorium kann jede Fettsubstanz, die normalerweise für Suppositorien verwendet wird, mit einem Schmelzbereich von 29 - 38ºC verwendet werden, beispielsweise die harten Fette, die normalerweise benutzt werden. Vorzugweise werden als Basis für die Suppositorien Mixturen von Triglyceriden aus natürlich ungesattigten pflanzlichen Fettsäuren verwendet, die 12 - 18 Kohlenstoffatome besitzen und zu welchen teilweise Glyceride derselben Fettsäuren in verschiedenen Mengen beigemischt werden.
- Solch eine Suppositorienbasis hat beispielsweise einen Schmelzbereich von 33,5 - 37ºC. Eingeschlossen sind harte Fette, die einen Schmelzbereich von 33,5 - 35,5ºC besitzen (ansteigender Schmelzpunkt), eine Jodtinkturfarbzahl von bis zu 3, eine Jodtinkturzahl von bis zu 3 und einen unverseifbaren Inhalt von bis zu 0,3 %. Insbesondere werden entweder harte Fette mit den o.g. Eigenschaften und zusätzlich einem Erweichungspunkt von 32,5 - 34,5ºC, einer Säurezahl von bis zu 0,2, einer Verseifungszahl von 230 - 240 und einer Hydroxylzahl von bis zu 15, wie beispielsweise Witepsol H15, bevorzugt, oder harte Fette, die zusätzlich einen Erweichungspunkt von 29,0 - 33,0ºC, eine Säurezahl von bis zu 0,3, eine Verseifungszahl von 225 - 240 und eine Hydroxylzahl von 20 - 30 haben, wie beispielsweise Witepsol W25.
- Die Menge der Suppositorienbasis in dem Suppositorium ist im Hinblick auf die Erfindung vorzugsweise 55 - 90, speziell 66 - 87 Gewichtsprozent, bezogen auf die Gesamtmenge des Suppositoriums.
- Fast alle therapeutisch wirkamen Substanzen, die wasserlöslich sind und die eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 20 µm haben, sind geeignet, als therapeutisch wirksame Substanzen für die Suppositorien der Erfindung zu dienen. Der Begriff durchschnittliche Teilchengröße wird hier insofern benutzt, als 80 - 100 % der wirksamen Substanzen eine Teilchengröße besitzen, die niedriger als der genannte Wert ist (20 µm). Vorzugsweise ist die Teilchengröße der wirksamen Substanz zwischen 5 und 25µm, speziell zwischen 10 und 20 µm. Die Konzentration der wirksamen Substanzen in den Suppositorien können 0,1 - 7,5 Gewichtsprozente sein, bezogen auf die Gesamtmenge des Suppositoriums und insb. 0,5 - 6,0 Gewichtsprozente und am meisten bevorzugt zwischen 1 und 5 Gewichtsprozent.
- Geeignete wirksame Substanzen beinhalten z.B. wasserlösliche Analgetika und physiologisch verträgliche Salze, davon speziell narkotische Analgetika. Beispiele solcher wirksamen Substanzen beinhalten physiologisch verträgliche Salze oder Morphium, wie beispielsweise Morphiumsulfat und Morphiumhydrochlorid.
- Bestandteil c) der Suppositorien ist nach der Erfindung eine physiologisch verträgliche organische Substanz, die quellbar ist bei Kontakt mit Wasser und die die Konzentrationsviskosität erhöht, sowohl in der fetten Suppositorienmasse als auch im Kontakt mit Darmflüssigkeit. Als Bestandteil c) können beispielsweise nichtionische, für Suppositorien normale Zellulosederivate verwendet werden, die eine Viskosität zwischen 2500 und 7500 cp, vorzugsweise 3000 - 6000 cp, besitzen, verwendet werden (die Viskosität wird in einer zweiprozentigen wassrigen Lösung bei 20ºC gemessen). Beispiele für geeignete Zellulosederivate beinhalten Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Methylzellulose, Hydroxyethylzellulose und (optional, kreuzweise verbunden) Carboxymethylzellulose. Bevorzugt wird Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC) verwendet, das eine Viskosität von 3000 - 6000 cp besitzt, speziell eine durchschnittliche Viskosität von 4000 cp (HPMC 4000).
- Die Menge des Bestandteils c) innerhalb der Suppositorien beläuft sich nach der Erfindung generell zwischen 5 und 40 Gewichtsprozent bezogen auf die Gesamtmenge des Suppositoriums, speziell 9 - 25 Gewichtsprozent und bevorzugt zwischen 9 und 15 Gewichtsprozent.
- Bestandteil d) innerhalb der Suppositorien ist nach der Erfindung hydrophobisches Siliziumdoxid, welches (pures) Siliziumdioxid ist, das hydrophobische Eigenschaften durch chemisch verankerte Methylgruppen gewonnen hat. Dieses Produkt kann nicht mit Wasser befeuchtet werden. Es ist löslich in allen organischen Flüssigkeiten und auch in Mischungen von Wasser und wassermischbaren organischen Flüssigkeiten. Fur ein typisches Produkt sind die folgenden Eigenschaften gegeben: SiO&sub2; + CH&sub3; = 99,8 %, BET Oberflächenbereich 110 + 20m²/g, durchschnittliche Teilchengröße ca. 16 nm, Kohlenstoffinhalt 0,9 - 1,2 %, welcher mit circa 0,6 bis 0,8 mmol CH&sub3;/100m² korrespondiert, Gewichtsverlust bei 105ºC < 0,5 %, Gewichtsverlust bei 1000ºC < 2 %, pH-Wert einer 4%igen Suspension in Methanol/Wasser (1:1) 3,6 - 4,3, Inhalt von HCL < 0,05 %, von Al&sub2;O&sub3; < 0,05 %, von TiO&sub2; < 0,03 % und von Fe&sub2;O&sub3; < 0,01 %, Stoßdichte (tamping density) ca. 50 g/l. Aerosil R972 wird bevorzugt.
- Die Menge des Bestandteils d) bezogen auf die Gesamtmenge des Suppositoriums ist 3 - 6 Volumenprozent. Bestandteil c) ist generell in einer überschüssigen Menge gegenüber dem Bestandteil d) vorhanden. Bevorzugt ist die Menge des Bestandteiles c), zwei-bis vierfach höher als die Menge des Bestandteiles d). Jedoch ist es auch möglich, daß die Mengen der Bestandteile c) und d) ungefähr gleichgroß sind.
- Besonders bevorzugt sind Suppositorien nach der Erfindung, die Kompositionen mit den folgenden Bereichen aufweisen:
- Wirksame Substanz 30 - 150 mg
- Bestandteil c) 250 - 420 mg
- Bestandteil d) 80 - 106 mg
- Suppositorienbasis 2390 - 2450 mg.
- Bevorzugt haben die Bestandteile c) und d) dieselbe Teilchengröße oder dieselbe Teilchengrößenverteilung wie die wirksame Substanz b). Zusätzlich zu den Bestandteilen c) und d) können die Suppositorien nach der Erfindung auch andere gewöhnliche pharmazeutische Additive und Adjuvanzien beinhalten.
- Die Suppositorien der Erfindung können durch jede konventionelle Methode hergestellt werden. Beispielsweise kann die wirksame Substanz, nachdem sie optional zu einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 µm gemalen wurde, homogen mit den Bestandteilen c) und d) in einer per se bekannten Art und Weise gemischt werden, und jegliche gewöhnliche Adjuvanzien und Additive und folglich die erhaltene Mixtur wird entweder mit der geschmolzenen Suppositorienbasis gemischt, bei einer Temperatur von 35 - 45ºC, oder sie wird homogen in der geschmolzenen Suppositorienbasis dispergiert.
- Die Wirkung der Suppositorien nach der Erfindung wurde in den folgenden in vivo-Versuchen an 13 Freiwilligen gezeigt. Sieben männliche und 6 weibliche gesunde Freiwillige partizipierten bei dieser Studie. Vor der Teilnahme wurden die Leber- und Nierenfunktionen festgestellt und für normal befunden. Die morphine Plasmakonzentration wurde gemessen, indem die HPLC- Methode (High Peformance Liquid Chromatography) mit einen elektrochemischen Detektor verwendet wurde. Diese Methode wurde als die am meisten geeignete betrachtet, da sie lediglich das pure Morphin bestimmt und nicht durch das Auftreten von Metaboliten (metabolites) gestört wird (hauptsächlich Morphin-3- und -6- Glucoronide) in Plasma, wie dies der Fall bei der RIA (radio-immunoassay) Methode ist. Das verwendete Suppositorium hatte die folgende Komposition:
- Morphinsulfat 30 mg
- HPMC 4000 300 mg
- Aerosil R972 108 mg
- Witepsol W25 2390 mg
- Das Ergebnis ist in Figur 1 gezeigt.
- In dieser Figur ist der durchschnittliche kummulative Input (Bruchteil der absorbierten Dosis von Morphin) gegen die Zeit aufgezeichnet. Weiterhin ist zum Vergleich der durchschnittliche kummulative Input nach der Verabreichung von einem Witepsol Suppositorium aufgezeichnet, das lediglich 10 mg von Morphin-HCL und 100 mg von Lactose enthält. Die Figur zeigt klar, daß eine allmähliche Freisetzung von Morphin von dem Suppositorium der Erfindung stattfindet. Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele illustriert:
- Morphinsulfat Suppositorien: 30 mg pro Suppositorium Ladungsmenge: 270 Suppositorien = 756 g
- Morphinsulfat 8,100 g
- HPMC 4000 81,000 g
- Aerosil R972 29,160 g
- Witepsol W25 637,740 g
- Das Morphinsulfat, HPMC 4000 und Aerosil R972 wurden durch 600 um gesiebt. Die gesiebten Pulver wurden in einem Würfelmischer (cube mixer) 10 Minuten lang vorgemischt. Witepsol W25 wurde auf einem Wasserbad in einer geeigneten Schale geschmolzen (bei max. 50ºC). Das vorgemischte Pulver wurde dem geschmolzenen Fett beigemengt und mit einem kleinen Ultra Turrax gemischt, bis Homogenität hergestellt wurde. Die fette Suspension wurde in eine Suppositorium-Füllmaschine geschüttet und vorsichtig gemischt, bis eine Temperatur von ca. 34ºC erreicht wurde. Dann wurde die Mixtur in Plastikformen der Größe 3 ml geschüttet. Alle Suppositorien wurden auf Raumtemperatur über mindestens 24 Stunden gehalten.
- Morphinsulfat-Suppositorien: 30 mg pro Suppositorium
- Ladungsgröße: 50 000 Suppositorien = 140 kg
- Morphinsulfat 1500 g
- HPMC 4000 15000 g
- Aerosil R972 5400 g
- Witepsol W25 118100 g
- Das Morphinsulfat, HPMC 4000 und Aerosil R972 wurden durch 600 um gesiebt. Die gesiebten Pulver wurden in einem Trommelmischer (tumble mixer) für 10 Minuten vorgemischt. Witepsol W25 wurde in einem dampferhitzten Behälter geschmolzen, welcher mit einer Kolloidmühle ausgerüstet war. Die vorgemischten Pulver wurden dem geschmolzenen Fett beigemengt und gemischt, bis Homogenität hergestellt war. Die fette Suspension wurde durch vorerhitzte Leitungen zu einer Suppositorien-Füllstrecke transportiert, wo die Suppositorien- Formen von 3 ml gefüllt wurden. Die Suppositorien wurden nicht schockgekühlt und auf Raumtemperatur über mmd. 24 Stunden gehalten.
Claims (7)
1. Ein allmählich freisetzendes Suppositorium, enthaltend
a) eine Suppositorienmasse,
b) eine wasserlösliche, therapeutisch wirksame Substanz,
c) eine physiologisch vertragbare, in Kontakt mit Wasser
quellbare organische Substanz und
d) Siliziumdioxyd,
dadurch gekennzeichnet, daß die Suppositorienmasse eine
Fettsubstanz mit einem Schmelzbereich von 29 bis 38ºC ist,
die wirksame Substanz eine durchschnittliche Teilchengröße
kleiner als 20µm hat und das Siliziumdioxyd
hydrophobisches Siliziumdioxyd ist, das in einer Menge von
3 bis 6 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmenge des
Suppositoriums, anwesend ist.
2. Ein Suppositorium nach Anspruch 1, dadurch gekenzeichnet,
daß der Bestandteil c) in mindestens die gleiche Menge wie
der Bestandteil d) oder in Überschuß des Bestandteils d)
anwesend ist.
3. Ein Suppositorium nach irgendeinem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,1 bis 7,5
Gew.% der wirksamen Substanz enthält.
4. Ein Suppositorium nach irgendeinem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die wirksame
Substanz ein physiologisch vertragbares Morphiomsalz ist.
5. Ein Suppositorium nach irgendeinem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es 5 bis 40 Gew.%
des Bestandteils c) enthält.
6. Ein Suppositorium nach irgendeinem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Bestandteil c)
ein Zellulosederivat ist.
7. Ein Verfahren zur Herstellung der Suppositorien nach einem
der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
die wirksame Substanz, gegebenenfalls nach Mahlen, bis zu
einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als
20µm gleichmäßig in einer an sich bekannten Weise mit den
Bestandteilen c) und d) und irgendwelchen üblichen
Hilfsund Zusatzstoffen gemischt wird und dann das erhaltene
Gemisch entweder mit der geschmolzenen Suppositorienmasse
auf eine Temperatur von 35 bis 40ºC gemischt oder
gleichmäßig in der geschmolzenen Suppositorienmasse
dispergiert wird.
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