DE69132478T2

DE69132478T2 - Aktiv sterile oberfläche

Info

Publication number: DE69132478T2
Application number: DE69132478T
Authority: DE
Inventors: Edward Burrell; Marcus Rosenfeld; J. Smith
Original assignee: Westaim Biomedical Corp
Current assignee: Nucryst Pharmaceuticals Corp Canada
Priority date: 1990-12-24
Filing date: 1991-12-23
Publication date: 2001-07-05
Anticipated expiration: 2011-12-24
Also published as: AU9111491A; JPH06503736A; CA2033107C; EP0564503A1; US5695857A; EP0564503B1; ATE197676T1; CA2033107A1; WO1992011043A1; DE69132478D1; AU669652B2; US6080490A

Description

Technisches Gebiet

Diese Erfindung betrifft aktiv antimikrobielle bzw. keimtötende Oberflächen, die nützlich zum Vermeiden, Vorbeugen und Behandeln von bakteriellen, Pilz- und mikrobiellen Infektionen sind, und zwar allgemein dadurch, daß sie Substanzen freisetzen, die solche Organismen aktiv unterdrücken.[0001]
Seit einiger Zeit ist bekannt, daß gewisse Ionen und Verbindungen sehr effektive Antimikrobialien zum Behandeln und/oder Töten von bakteriellen und Pilzlebewesen sind. Metallisches Silber und Silbersalze sind benutzt worden, um das Wachstum von Mikroorganismen auf frischen Wunden und ähnlichem zu hemmen. Silbernitrate sind weithin als bakterizide Wirkstoffe benutzt worden.[0002]
Ein Problem bei der In-Vivo-Nutzung von Metall in der Metallionentherapie zum Vorbeugen und Behandeln von Infektionen ist, daß die Ergebnisse nie allzu spektakulär wären. Dies liegt primär an der sehr geringen Konzentration von aktiven Metallionen und, in den meisten Situationen, an der schnellen Abnahme in Gegenwart von Metallionen, wenn sie aus Salzlösungen stammen, wie sie auf dem infizierten Bereich angewendet werden.[0003]

Stand der Technik

Auf dem Gebiet der Silbermetallbehandlung von bakteriellen Infektionen wurde beträchtliche Forschungsarbeit geleistet. Mannigfache silberüberzogene Nylonstoffe und[0004]
- fasern wurden untersucht, wie in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, März 1983, S. 356-359, Deitch et al., "Silver-Nylon: a New Antimicrobial Agent"; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Januar 1987, S. 93-99, MacKeen et al., "Silver-Coated Nylon Fiber as an Antibacterial Agent"; und in The Journal of Trauma, Vol. 27, Nr. 3, Deitch et al., "Silver Nylon Cloth: In vitro and in vivo Evaluation of Antimicrobial Activity" veröffentlicht.
[0005] In der letztgenannten Literaturangabe wurde die Verwendung eines schwachen Gleichstroms zur Erhöhung der Freisetzungsgeschwindigkeit von Silberionen untersucht, um die Auswirkung der erhöhten Gegenwart von Silberionen zu bestimmen. Dieser Aspekt wurde weitergehend von einigen Gruppen untersucht, wie in Antimicrobial Agents and Chemotherapv, Februar 1976, S. 357-358, Berger et al., "Electrically Generated Silver Ions: Quantitative Effects on Bacterial and Mammalian Cells"; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, November 1976, S. 856-860, Berger et al., "Antifungal Properties of Electrically Generated Metallic Ions"; American Journal of Veterinary Research, Vol. 41, Nr.: 6, S. 964-966, Colmano et al., "Activation of Antibacterial Silver Coatings on Surgical Implants by Direct Current: Preliminary Studies in Rabbits"; und Plastic and Reconstructive 5. Vol. 77, Nr. 3, März 1986, Falcone et al., "Inhibitory Effects of Electrictrically Activated Silver Material on Cutaneous Wound Bacteria" berichtet.
[0006] Das Verfahren der Anwendung eines Stroms auf einen silberüberzogenen Verband oder Reinigungseinrichtungen oder medizinische Vorrichtungen sind auch in den US- Patenten 4,291,125; 4,411,648 und der veröffentlichen UK-Patentanmeldung 2,189,677 offenbart. Es ist daher offensichtlich, daß beträchtliche Arbeit auf dem Gebiet der Silberionenzufuhr im Bereich von Infektionen oder mikrobiellen Kontaminationen geleistet wurde, um mikrobielles Wachstum zu steuern und zu eliminieren. Dieses Konzept wurde weiter auf das Gebiet der Wasserbehandlung extrapoliert, wie im US-Patent 4,407,865 offenbart, in dem Sand oder Diatomeenerde mit metallischem Silber überzogen wird, um einen sterilisierenden Effekt zu erzeugen, während kontaminiertes Wasser über das gefilterte Material fließt.
[0007] Es ist offensichtlich, daß Silberionenquellen besonders nützlich z. B. in chirurgischen und anderen Arten von Wundverbänden sein würden. Dieser Aspekt wurde untersucht und in dem US-Patent 3,800,792, dem kanadischen Patent 1,212,879 und der veröffentlichen UK-Patentanmeldung 2,134,791 berichtet. Metallisches Silber wird in der einen oder anderen Form in den Verband eingebaut, und durch Auflösung werden Silberionen in den behandelten Bereich freigesetzt. Die UK-Patentanmeldung 2,134,791 offenbart, daß Verbundstoffe, die verschiedene Metalle wie Silber, Gold, Palladium, Platin und Zinn enthalten, nützlich in chirurgischen Verbänden sind, wobei das bevorzugte Metall Silber ist. Es wird postuliert, daß die langsame Freisetzung von Silberionen durch eine galvanische Wechselwirkung mit dem Moos, d. h. dem Substrat des Verbandes, mit zugefügten metallischen oder nichtmetallischen Verbindungen gefördert wird. Dieses Patent sagt jedoch nichts darüber aus, wie die galvanische Wechselwirkung entwickelt und auf die langsame Freisetzung von Silberionen in dieser auf Moos basierenden Verbandzusammensetzung gerichtet wird.
[0008] Die europäische Patentanmeldung 0206024 offenbart die Nutzung von sehr glatten Überzügen aus verschiedenen Metallkombinationen auf medizinischen Geräten, z. B. Kathetern, um für eine gewisse antimikrobielle Aktivität zu sorgen, wenn die Geräte in Kontakt mit Körperflüssigkeiten sind.
[0009] Das US-Patent 4,418,686 und die veröffentliche UK-Patentanmeldung 2,194,155A sind auf ein Implantat gerichtet, das aktiv Silberionen freisetzt, um eine bakterielle Infektion zu behandeln. Im US-Patent 4,418,686 besteht das Implantat aus einer Mehrzahl beabstandeter Metallstreifen auf einem Plastikeinsatz, wobei die Oberflächen der Streifen aus alternierenden Materialien wie Silber und Gold bestehen. Das Vorhandensein der Silber- und Goldmetalle in Gegenwart von Körperflüssigkeiten resultiert in einem galvanischen Vorgang der Silberionen freisetzen oder entwickeln soll. Das Implantat weist eine geknäuelte oder gewickelte Struktur auf und hat Metallstreifen von beachtlicher Größe. Ein solchermaßen erhaltener makroskopischer galvanischer Vorgang ist für die meisten chirurgischen Verbände nicht effektiv oder geeignet. Das US-Patent 4,252,525 offenbart ein Zahnimplantat, in dem beabstandete Silber- und Goldstreifen auf den Körper des Implantats vakuumabgelagert werden. Zusätzlich zu diesen Metallen umfassen andere geeignete Substanzen Aluminium, Kupfer, Zink, Legierungen wie Silber-Zink-Allantoinat und Silbersulfadiazin zur Freisetzung von Metallionen, um für bakterizide und germizide Wirkung zu sorgen. Weitere Arten von Implantaten, die mit Silberionen behandelt wurden, umfassen Katheter, die von Baxter Travenol Laboratories unter der Handelsmarke AgX vertrieben werden.
[0010] Die bisher bekannten Verfahren, die den Gebrauch von Metallionen zur Behandlung mikrobieller Infektionen umfassen, führen nicht zu einer anhaltenden gesteigerten Freisetzung von antimikrobiellen Substanzen. Die meisten existierenden Einrichtungen sind für kurzzeitige Anwendungen oder leiden unter dem Nachteil der sehr langsamen Materialfreisetzung. Die interessanten Elemente gehören tatsächlich zu den stabilsten Elementen. Sie lösen sich nicht von selbst mit nennenswerten Geschwindigkeiten auf, und wenn sie in Kontakt mit den meisten anderen Metallen sind, verursachen sie diesen bevorzugt die Freisetzung. Selbst in Kontakt mit edleren Metallen sind die Unterschiede auf der elektrochemischen Skala ziemlich klein, so daß die galvanische Wirkung, die auf makroskopischen Kontaktbereichen stattfindet, die Freisetzung von Ionen nicht signifikant auf das benötigte Niveau steigert.
[0011] Es ist bekannt, daß die Freisetzung von Metallionen durch die Anwendung eines externen elektrischen Stroms beschleunigt werden kann. In vielen Anwendungen, so z. B. in normalen Verbänden oder Implantaten, ist dies jedoch praktisch unmöglich.
[0012] Eine Vielfalt von Materialien werden täglich zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen in Menschen, Tieren und ähnlichem benutzt. Zum Beispiel sind Katheter, Nähte, chirurgische Handschuhe, Implantate, Bandagen, Windeln, Windelauskleidungen, Verbände, kleine Pflasterverbände, Damenbinden und Einlegesohlen nur einige. Normalerweise werden Verbände als Barriere gegen sich in der Luft befindliche pathogene Organismen verwendet, die einen Schnitt oder eine Wunde infizieren. Sobald die Infektion jedoch eintritt, ist der Verband nicht mehr von Nutzen. Wenn der Verband auf dem Abschnitt, der in Kontakt mit der Wunde und der umgebenden Haut steht, mit einem Stoff ausgestattet ist, der auf einem breiten Spektrum antimikrobiell wirkt, wird der Verband zu einer aktiven statt einer passiven antimikrobiellen Oberfläche oder zu einer mikrobiellen Barriere. Katheter, Implantate, Bandagen, Verbände und andere Materialien wie die obigen werden täglich umfangreich von Millionen Menschen benutzt. Daher muß jede Art von antimikrobiellem Material, das in dieser Art von Einrichtungen eingeschlossen ist, frr allgemeine unbeaufsichtigte Benutzung ungefährlich sein, sollte die Selektion von resistenten Arten vermeiden und kosteneffektiv sein. Weiterhin kann es sein, daß die Materialien ihre Flexibilität erhalten müssen, z. B. bei Bandagen, um leicht einsatzfähig zu sein.
[0013] Ein Ziel dieser Offenbarung ist es, den im bekannten Stand der Technik auftretenden Schwierigkeiten entgegenzutreten und sowohl ungefährliche als auch ökonomische aktiv antimikrobielle bzw. keimtötende Oberflächenstrukturen und ihre Herstellungsverfahren zur Verfügung zu stellen.
[0014] Katheter, Implantate, Bandagen, Windeln, Windelauskleidungen, Verbände und ähnliches kann einfach mit dünnen Filmen aktiver Elemente überzogen werden, die, wenn sie in Kontakt mit Körperflüssigkeiten gelangen, Substanzen und Ionen freisetzen, die das Wachstum verschiedener Arten von Mikroorganismen stoppen oder diese abtöten. Wie hier beschrieben, besteht kein Erfordernis, einen externen elektrischen Strom anzulegen, um zur Behandlung des infizierten Bereichs erhöhte Niveaus der Ionenfreisetzung aufrechtzuerhalten.

Offenbarung der Erfindung

[0015] In Übereinstimmung mit einem ersten Aspekt der Erfindung wird auf einem Substrat zur Verwendung in einer biologisch dynamischen Umgebung ein aktiv antimikrobieller Oberflächenfilm bereitgestellt, der gekennzeichnet ist durch:
mindestens ein Paar aufeinanderliegender Schichten auf dem besagten Substrat,
wobei eine der besagten Schichten ein erstes Element umfaßt,
während die andere der besagten Schichten ein zweites elektrochemisch edleres Element als das erste Element umfaßt, wobei die besagten Elemente in den besagten Schichten in elektrischem Kontakt stehen,
wobei mindestens eines der Elemente aus denen ausgewählt wird, die ionisch antimikrobiell aktiv sind und in einem Elektrolyt enthaltenden biologischen Fluid eine ionische Lösung bilden, wenn das besagte Fluid gleichzeitig in Kontakt mit den beiden Schichten gebracht wird, wobei die Schicht des vom Substrat entfernten Paares im wesentlichen diskontinuierlich ist, wodurch es Zugang des biologischen Fluids auf der entfernten Schicht zur Schicht des Paares, das sich näher am besagten Substrat befindet, ermöglicht
[0016] In Übereinstimmung mit einem zweiten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Produktion eines aktiv antimikrobiellen Oberflächenfilms auf einem Substrat zur Verwendung in einer biologischen Umgebung bereitgestellt, das folgende Schritte umfaßt: Bilden einer ersten Schicht, die ein erstes Element auf einer Oberfläche des Substrats umfaßt,
Bilden einer zweiten Schicht, die ein zweites Element auf der ersten Schicht umfaßt, und dadurch gekennzeichnet ist, daß
mindestens eines der ersten und zweiten Elemente antimikrobiell aktiv und das jeweils andere Element elektrochemisch edler als das erste Element ist,
wobei die Elemente in den Schichten in gegenseitigem elektrischen Kontakt stehen und das eine Element in einem Elektrolyt enthaltenden biologischen Fluid, das in gleichzeitigen Kontakt mit den Schichten gebracht wird, ionisch löslich ist,
und Texturieren der Schichten des Films, um dem biologischen Fluid, wenn es in Kontakt mit der zweiten Schicht gebracht wird, durch die zweite Schicht Zugang zur ersten Schicht des Films zu gewähren.
[0017] In Übereinstimmung mit einem dritten Aspekt der Erfindung wird auf einem Substrat zur Verwendung in einer biologisch dynamischen Umgebung eine aktiv antimikrobielle Oberfläche bereitgestellt, gekennzeichnet durch:
eine Legierung von Elementen, wobei eines der Elemente antimikrobiell aktiv und ein anderes der Elemente in der elektrochemischen Reihe edler als das eine Element ist, wobei beide Elemente gegenseitig unlöslich in einer festen Lösung in der Legierung sind, wodurch die Legierung Ionen des einen Elements freisetzt, wenn die Oberfläche durch Elektrolyt enthaltendes biologisches Fluid kontaktiert wird.
[0018] In Übereinstimmung mit einem vierten Aspekt der Erfindung wird ein aktiv antimikrobieller Oberflächenfilm auf einem Substrat zur Verwendung in einer biologisch dynamischen Umgebung bereitgestellt, gekennzeichnet durch:
ein erstes Element, das in dem Film dispergiert ist, und
ein zweites elektrochemisch edleres Element in fein aufgeteiltem intimem Kontakt mit dem besagten ersten Element, wobei mindestens eins der besagten ersten und zweiten Elemente antimikrobiell aktiv sind und das besagte erste Element in einem Elektrolyt enthaltenden biologischen Fluid eine ionische Lösung bildet, wenn das besagte Fluid in gleichzeitigen Kontakt mit den besagten zwei Elementen gebracht wird.
[0019] In Übereinstimmung mit einem fünften Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Produktion eines aktiv antimikrobiellen Oberflächenfilms auf einem Substrat zur Verwendung in einer biologischen Umgebung bereitgestellt, das folgende Schritte umfaßt Bilden einer ein erstes Element umfassenden Schicht auf einer Oberfläche des Substrats, gekennzeichnet dadurch, daß:
die Schicht texturiert ist,
ein zweites Element auf der Schicht schattenabgelagert wird, um Bereiche der Schicht zu schaffen, die vom zweiten Element bedeckt sind, und solche, die nicht vom zweiten Element bedeckt sind,
mindestens eines der ersten und zweiten Elemente antimikrobiell aktiv ist und das (jeweils) andere Element elektrochemisch edler ist als das eine Element, wobei das eine Element in einem elektrolytischen biologischen Fluid, das in Kontakt mit der besagten Schicht gebracht wird, ionisch löslich ist.
[0020] Eine Vielzahl Ionen ist in der Behandlung von verschiedenen Arten von mikrobiellen Infektionen aktiv oder verhält sich antimikrobiell. Einige bevorzugte aktive Elementionen, die antimikrobielle Aktivität aufweisen, sind die von Platin, Gold, Silber, Kupfer, Zink, Zinn, Antimon und Wismut.
[0021] Die hier beschriebenen antimikrobiellen Filme schaffen in Gegenwart eines Elektrolyten, wie er durch Körperflüssigkeiten oder ein anderes biologisches Fluid vorhanden ist, eine unerwartete hohe Reaktivität sowohl des aktiven Elements als auch des edleren Elements, die als Ionen (darunter in einigen Fällen Ionen der edleren Elemente, nicht nur in atomarer Form) freigesetzt werden, und ergeben hohe antimikrobielle Wirksamkeit.
[0022] Bisher versteht man sind noch nicht alle Mechanismen der Ionenfreisetzung aus den Filmen vollständig, aber es wird angenommen, daß die große Oberfläche für den galvanischen Vorgang in Gegenwart von Elektrolyt in der hohen Reaktivität der erhaltenen Substanzen resultiert.
[0023] Sowohl mikro-galvanische Vorgänge als auch nicht-galvanische Vorgänge tragen zur Freisetzung von Substanz vom Film bei. Das durch den galvanischen Vorgang freigesetzte Element oder Metall, nämlich das, das auf der elektrochemischen Skala weniger edel ist, wird hier als das "aktive Element" bezeichnet. Sowohl das aktive Element als auch das edlere Element werden freigesetzt und tragen zur antimikrobiellen Aktivität bei. Die gesteigerte Freisetzung der edleren Substanzen oder Ionen vom aktiv antimikrobiellen Oberflächenfilm wird hier als durch "nicht-galvanische Vorgänge" stattfindend bezeichnet
[0024] Verschiedene Ausführungsformen der Erfindung werden beispielhaft erläutert Obwohl diskrete dünne Schichten der geeigneten aktiven Elemente oder Metalle und edlere Elemente benutzt werden können, ist es auch offensichtlich, daß Legierungen, speziell eutektische Legierungen der verschiedenen aktiven Elemente mit den edleren Elementen ebenfalls gut funktionieren. Die Legierung kann aus einem aktiven Element mit einem edleren Element bestehen oder eine Legierung von mehreren Elementen, Verbindungen oder Metallen mit mindestens einem oder mehr als einem edleren Elementen sein.
[0025] Eutektische Legierungen, in denen das aktive Element unlöslich im festen Zustand ist und in denen die anderen Substanzen oder das andere Element oder die anderen Elemente sich im elektrochemischen Sinne edler gegenüber dem aktiven Element verhalten, können als aktiv mikrobielle Einzelschicht-Oberfläche gebildet werden, weil das aktive Element durch galvanische Vorgänge eines biologischen Fluids direkt auf der eutektischen Masse in Lösung gebracht werden kann.
[0026] Dadurch, daß auf dem Substrat eine Vielzahl Schichten eines ausgewählten aktiven Elements oder Metalls in Verbindung mit Schichten eines elementaren Metalls oder einer Elementlegierung, das bzw. die auf der elektrochemischen Skala edler als das ausgewählte aktive Element ist, aufgebaut wird, werden in Gegenwart von biologischen Fluiden galvanische Vorgänge erzeugt, wodurch die Freisetzung von Ionen des aktiven Elements hervorgerufen wird. Zum Beispiel kann Silber als Element zum Aufbau einer ersten Schicht benutzt werden, und dann kann das edlere Gold oder Platin für die benachbarte Schicht benutzt werden, usw. Die bevorzugten edleren Elemente werden aus der Gruppe bestehend aus Platin, Osmium, Iridium, Palladium, Gold, Silber und Kohlenstoff ausgewählt. Da die Schichten in Kontakt miteinander stehen, fließen Elektronen bereitwillig zwischen diesen, so daß, wenn die Schichten in Kontakt mit Körperflüssigkeiten oder biologischen Fluiden sind, die verschiedene Salze mitführen, galvanische Vorgänge in Form von Miniatur- oder mikroskopischen galvanischen Zellen zur Freisetzung von Silberionen ausgelöst werden. Hervorragende Effekte können zum Beispiel durch Verwendung von Kupfer in Verbindung mit Silber, Kupfer in Verbindung mit einer Kupfer-Silber-Legierung, Kupfer in Verbindung mit Gold oder einer Silber-Kupfer-Legierung in Verbindung mit Gold erzielt werden.
[0027] Die Auswahl der Elemente bestimmt die Ionen, die freigesetzt werden.
[0028] In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine dünne Filmstruktur realisiert, die zum Beispiel Gold, Silber und/oder Kupfer für einen breitgefächerten antimikrobiellem Schutz freisetzt. Die übrigen Elemente aus der oben genannten Gruppe der bevorzugten aktiven Elemente sind auch sehr effektiv.
[0029] Wie im speziellen Fall der Einzelschicht-Eutektika bei Abwesenheit von Löslichkeit im festen Zustand von wenigstens einem der oben diskutierten Elemente von Interesse, erzeugen die hier für eine nominelle Filmoberfläche beschriebenen Dünnfilmmorphologien eine relativ sehr große, freiliegende Kontaktfläche zwischen ungleichartigen Elementen. Dies resultiert in einem gesteigerten Niveau der Elementfreisetzung, und zwar bedingt durch die Bildung einer Mehrzahl von mikroskopischen Zellen, durch die eine gesteigerte Ionenfreisetzung durch galvanische Vorgänge erreicht wird. Die Bedeutung der freiliegenden Kontaktfläche der Schichtmaterialien in einem aktiv antimikrobiellen Oberflächenfilm wird betont, da allein durch die Existenz benachbarter Schichten der geeigneten Elemente, deren Grenzflächen unter der Oberfläche liegen, nicht generell (außer im Fall einer einzelnen eutektischen Schicht) eine gesteigerte antimikrobielle Aktivität erzeugt wird.
[0030] Dünne oder Mikro-Schichten von Elementen können auf einer Substanz durch herkömmliche Sputterverdampfung, elektrochemische Multischichtabscheidung oder Sol/Gel- Verfahren auf einer Substanz aufgebracht werden. Viele der verschiedenen Methoden zur Dünnfilmablagerung, wie in der Monographie "Deposition Technologies for Films and Coatings" von R. F. Bunshah, Noves Publications 1982 beschrieben, können benutzt werden, um speziell metallische Multischichtfilme herzustellen. Diese umfassen elektrochemische und Vakuum-Ablagerungsverfahren. Im ersteren können die benötigten Strukturen entweder durch alternierende Ablagerung aus zwei getrennten elektrolytischen Bädern, wie von L. M. Goldman, B. Blanpain und F. Spaepen, J. Appln. Phys. 60, 1374 (1986) beschrieben, oder durch gepulstes Elektroplattieren aus einem einzigen Bad, das Ionen der beiden interessierenden Metalle enthält, wie im US-Patent 4,652,348 von J. Yahalom und O. Zadok beschrieben; realisiert werden.
[0031] Unter den Vakuummethoden sind die bevorzugten Verfahren Sputtern und Verdampfen, wobei letzteres Widerstands- Induktions- oder Elektronenstrahlheizen verwendet, da diese zur Hochgeschwindigkeits-Großflächenablagerung von metallischen Filmen von herausragender Qualität am besten geeignet sind. Multischichten können in einem Batchprozeß, der geeignet ist, diskrete Substrate individuell zu überziehen, realisiert werden, wobei der zu überziehende Gegenstand unter zwei Zielquellen der abzulagernden interessierenden Elemente rotiert oder oszilliert, die gegen einander abgeschirmt sind, so daß der Gegenstand alternierend den Dampfstrom des einen und dann des anderen abfängt Kontinuierliches Multischicht-Überziehen kann in einem Coil-an-Coil-Arbeitsverfahren, das geeignet für flexible Substrate ist, dadurch realisiert werden, daß die Substratbahn an einer Anordnung von Paaren oder Reihen von Elementquellen vorbeigeführt wird. Zahlreiche solcher Systeme werden benutzt, vor allem zur Ablagerung auf den Kunststoff eines solargesteuerten Films, umfassend mehrere Schichten verschiedener Materialien, wobei der Kunststoff dann zu Fassadenglas laminiert wird. Metallische Multischichtfilme mit individuellen Schichtdicken im Bereich von einem bis einigen hundert Nanometern (10 A bis 1000 A) sind wegen der Vielzahl an interessanten mechanischen, elektronischen und magnetischen Eigenschaften, die sie bei bestimmten Metallkombinationen zeigen, einschließlich Edelmetallpaaren, wie sie hier von Interesse sind, Gegenstand von vielen in jüngster Zeit durchgeführten Untersuchungen, wie in Kapitel 2 von D. B. McWhan der Monographie "Synthetic Modulated Structures", herausgegeben von Chang und Giessen, Academic Press, 1985, aufgeführt.
[0032] Ähnlich kann Ionensputtern benutzt werden, um einzelne Elemente oder eine Vielzahl (wobei zwei oder mehr bestimmte Quellen verwendet werden) aufzubringen. Die Mikroschichten, wie sie auf dem Substrat entwickelt werden, können eine Dicke von wenigen Molekülen haben und daher im Bereich einer Dicke von 5 bis 500 Nanometern sein.
Bevorzugt ist jedoch eine gesamte Filmdicke von etwa 1 um, bestehend aus z. B. zehn Schichten, von denen jede etwa 1000 A dick ist. Die Schichten werden auf der Oberfläche des Substrats abgelagert, die in Kontakt mit der zu behandelnden Fläche sein soll; d. h. auf einem Verband werden die Schichten so auf die innere Oberfläche der Verbandes aufgebracht, daß, wenn der Verband angelegt wird, der flexible geschichtete Film direkt in Kontakt mit den Körperflüssigkeiten ist. Da der Film porös ist, werden die absorbierenden Qualitäten des darunterliegenden Substrats beibehalten. Das Substrat muß jedoch nicht flexibel sein, und Film kann auch auf steifen Oberflächen wie Kathetern und Implantaten aufgebracht werden.
[0033] Eine texturierte oder offene Filmzusammensetzung kann auf verschiedene Art und Weise geschaffen werden. In einer bevorzugten Ausführungsform, in der das Substrat selbst eine rauhe Oberfläche hat, zum Beispiel ein Latex, können die Schichten direkt durch Sputtern abgelagert werden; das heißt im wesentlichen unter 90º zur Oberfläche. Da sich Abschnitte der rauhen Oberfläche effektiv in einem schiefen Winkel zum Sputterstrahl befinden, werden Unregelmäßigkeiten in der abgelagerten Oberfläche geschaffen.
[0034] Wenn ein glattes Substrat benutzt wird, ergibt Schiefwinkel-Sputtern der Mikroschichten eine geeignet texturierte Oberfläche.
[0035] Oberflächenstrukturen, die durch Metallsputtern auf rauhen Oberflächen und durch Schiefwinkel-Sputtern erzeugt werden, werden in Current Topic in Materials Science, (1980), Vol. 6, S. 311-434 von Leamy et al., "The Microstructure of Vapor Deposited Thin Layers", und in Applied Optics, Vol. 23, Nr. 21, 1. November 1984, S. 3806-3816 von Guenther, "Microstructure of Vapor Deposited Opitcal Coatings", beschrieben.
[0036] Diese Literaturangaben offenbaren, daß so erzeugte Oberflächen Unregelmäßigkeiten haben, die Klümpchen entstehen lassen, die innerhalb der Metalllaminate wachsen. Daher werden mehrfache Schichten an der Oberfläche dieser Klümpchen freigelegt. Diese Mehrfach-Freilegung von Metallgrenzflächen erzeugt hohe Reaktivität der geschichtet texturierten Filmzusammensetzungen und hohe antimikrobielle Wirksamkeit.
[0037] Texturierung kann auch durch Ätzen nach dem Ablagern der entsprechenden Multischichten des Films geschaffen werden.
[0038] Die Texturierung der Oberfläche, um eine Vielzahl freigelegter Mikroschicht- Grenzflächen zu bilden, kann durch vielfältige Verfahren erzeugt werden. Diese umfassen Ionenstrahlätzen, Rücksputterätzen, chemisches Ätzen und mechanische Behandlung, umfassend Mikroabschleifen, Oberflächenbrechen durch Knicken, Biegen, Ultraschallbehandlung, Expansion der Substratoberfläche wie z. B. durch Auflasen ("Ballooning") des betroffenen Gegenstandes, etc. Ein bevorzugtes Verfahren, das die benötigten Merkmale im Submikrometerbereich erzeugt, eine gleichmäßige Textur über weite Bereiche ergibt und präzise gesteuert werden kann, ist Argon-Ionenstrahlätzen. Die Entwicklung einer ausgeprägten Textur auf Materialien, die dem Ionenstrahlbeschuß ausgesetzt sind, wurde umfassend untersucht, wie im Reviewartikel von O. Auciello, J. Vac. Sci. Tech. 19, 841 (1982) beschrieben. Unterschiedliche Texturen werden auf unterschiedlichen Materialien beobachtet, und diese hängen auch von den Parametern des benutzten Ionenstrahls ab. Der Mechanismus für die induzierte Textur beruht auf mikroskopischen Inhomogenitäten, entweder chemischer oder mikrostruktureller Art, die im geätzten Material vorhanden sind. Da die Oberfläche durch Sputtern unter Wirkung des Ionenstrahls erodiert wird, verhalten sich solche Gebiete, die eine geringere Sputterausbeute als die umgebende Matrix haben können, als Maske, was dazu führt, daß die Fläche um sie herum mit einer relativ höheren Geschwindigkeit zurückweicht. Sobald diese lokale bevorzugte Erosion ausgelöst ist, verhalten sich die resultieren nicht-erodierten Strukturen weiterhin so, daß sie die umgebenden Regionen verdecken, und so wird die Textur mit weiterem Verlauf des Sputterns ausgeprägter. Die Argonionen können durch ein über dem geätzten Gegenstand erzeugtes Glimmentladungsplasma bereitgestellt werden, das elektrisch negativ vorgespannt ist, so daß die positiven Argonionen darauf zu beschleunigt werden. Alternativ können die Argonionen durch Breitbündel-Ionenquellen erzeugt werden, die seit kurzem kommerziell erhältlich sind. Die Inhomogenitäten im zu texturierenden Material können intrinsisch sein, wie Verunreinigungen und Defekte. Verunreinigugnen können auch extern während des Ätztens eingeführt werden, wie im bekannten Verfahren des Impftexturierens, in dem ein bestimmtes Impfmaterial wie Tantal gleichzeitig mit dem Sputterätzen der Probe durch den Ionenstrahl mit geringer Geschwindigkeit auf der Probe ionenabgelagert wird. Im zu ätzenden dünnen Film kann eine inhomogene Mikrostruktur im Material während des Ablagerns erzeugt werden, was sowohl chemische als auch mikrostrukturelle Anpassung schafft. Die resultierende Textur und Zusammensetzung des geätzten Films ist dann im allgemeinen von den einzelnen kombinierten Materialien und von der Struktur der Schichten abhängig. Bestimmte Texturen wurden in gesputterten Ag- und Cu-Multischichtfilmen, wie von M. Tanemura und F. Okuyama in J. Vac. Sci. Tech. A4 (1986) beschrieben, gefunden. Diese wurden von ihnen in Verbindung mit den Schwierigkeiten, die durch die induzierte Textur bei der Analyse der Multischichtfilme mit auf Ionen basierenden spektroskopischen Verfahren entstehen, untersucht. Es wurden jedoch keine Überlegungen bezüglich der potentiellen Anwendungen der Textur an sich angestellt.
[0039] Im folgenden werden spezifische Ausführungsformen der Erfindung mit Bezug auf die zugehörigen Zeichnungen beschrieben.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen

[0040]
Fig. 1a ist eine schematische Querschnittsdarstellung eines Substrats, das eine aktiv antimikrobielle Oberfläche von alternierenden dünnen Schichten trägt;
Fig. 1b ist ein vergrößerter und hervorgehobener Schnitt durch die Schichten der Fig. 1a und zeigt die Spitzen/Berge und Täler einer ionengeätzten Oberfläche;
Fig. 2a ist eine schematische geschnittene Wiedergabe einer einzelnen Spitze der geätzten Oberfläche in Fig. 1b;
Fig. 2b ist eine vergrößerte Ansicht der Spicula in Fig. 1b nach Schattenwurf-Sputtern (Shadow-Cast-Sputtering) eines edleren Elements auf die Spiculumoberfläche; und
Fig. 2c ist eine weiter vergrößerte Ansicht eines einzelnen Spiculums in Fig. 2b, die das Verhältnis der Elemente bei der Freisetzung der aktiven Elementionen zeigt.

Günstigste Ausführungsformen der Erfindung

[0041] Fig. 1a und 1b zeigen ein Substrat 20 eines für biologische Anwendung geeigneten Materials, auf dem mehrere dünne Schichten gebildet sind, die ein ausgewähltes aktives Element enthalten, die mit Schichten alternieren, die ein edleres Element enthalten. In dieser Ausführungsform wird eine erste Mikroschicht 22, umfassend entweder das aktive Elemente oder das edlere Element, direkt auf der Kontakt- oder äußeren Oberfläche 24 des Substrats abgelagert. Eine zweite Mikroschicht 26, umfassend das andere Element, wird auf der Schicht 22 abgelagert. Eine weitere Schicht 28 der gleichen Zusammensetzung wie Schicht 22 wird auf der Schicht 26 abgelagert, und eine nächste Schicht 30 wird auf der Schicht 28 abgelagert. Obwohl dies zur Deutlichkeit ausgelassen ist, werden in Fortführung abwechselnde weitere Schichten hinzugefügt. Typischerweise hätte man insgesamt etwa 10 Schichten mit einer jeweiligen Dicke von etwa 1000 A, so daß man eine Gesamtfilmdicke von etwa 1 um erhält. Jede Schicht wird in Übereinstimmung mit Standard-Dünnfilmablagerungsverfahren abgelagert. Um eine texturierte Oberfläche zu schaffen, kann der entwickelte geschichtete Film in Fig. 1a dann geätzt werden, so zum Beispiel durch Ionenätzen in Übereinstimmmung mit Standardverfahren, um in Abschnitten eine Anordnung wie in Fig. 1b gezeigt zu erzeugen, worin mehrere Berge/Spitzen 32 und Täler 34 in der Oberfläche gebildet werden und über den ganzen Film 36 Schichten freilegen. Wenn die Mehrfachschichten auf dem Substrat Körperflüssigkeiten ausgesetzt werden, zum Beispiel in einer Wunde, sorgen sie für die Freisetzung von Ionen beider Elemente durch galvanische Lösung des aktiven Elements und durch nicht-galvanische Lösung des edleren Elements in den Wundbereich hinein. Es ist offensichtlich, daß abhängig vom Aufbau jeder einzelnen Schicht die entsprechenden biologisch signifikanten Elementionen freigesetzt werden. Jede alternierende Schicht muß nicht aus einem einzigen entsprechenden Element oder Metall bestehen, sondern kann eine Legierung aus zwei oder mehreren Elementen sein (jede Legierung nimmt eine bestimmte elektrochemische Position, bezogen auf eine andere Legierung, ein).
[0042] Wenn der Film aus einem einzigen Eutektikum ohne Schichtung besteht, in dem mindestens eines der interessieren Elemente unlöslich in fester Lösung ist, setzt dieses Ionen frei, ohne daß ein getrenntes edleres Element präsent sein muß, wobei das Eutektikum die benötigten Elemente in einer Form bereitstellt, die einer elektrolytischen Lösung direkt zugänglich ist.
[0043] Andere Verfahren der Texturierung der Filmoberflächen wie bisher beschrieben können benutzt werden, wie z. B. mechanische Behandlung, chemisches Ätzen, etc. Jeder Mechanismus erzeugt ein charakteristisches Aufbrechen der verschiedenen Schichten, wobei es jedoch das Hauptziel einer solchen Texturierung ist, die unteren Schichten des Films biologischem Fluid auszusetzen, das die obere Oberfläche des Films kontaktiert, so daß der beschriebene elektrochemische Vorgang einfacher stattfinden kann.
[0044] Fig. 2 zeigt eine weitere Entwicklung der texturierten Oberfläche des antimikrobieilen Systems. Fig. 2a zeigt eine der Spitzen 32 der aktiven Oberfläche 36 des geschichteten Systems nach dem Ätzen der Fig. 1b. Auf der Oberfläche jeder Spitze 32 befindet sich eine gezackte Kante, allgemein mit 38 bezeichnet, um eine Mehrzahl Spicula anzudeuten, die von der Oberfläche nach oben ragen. In Fig. 2b sind die Spicula 40 der gezackten Oberfläche 38 in vergrößerter Form gezeigt. Durch das Verfahren der Schattenablagerung kann ein geeignetes Element edler als Gold oder Platin in Richtung des Pfeils 42 gelenkt werden, um sich auf einer Seite der Spicula abzulagern. Die Zusammensetzung des Spiculum hängt von der gezeigten Schicht ab. Auf der rechten Seite jedes Spiculums wird ein gewünschtes edleres Metall, z. B. Platin oder Gold, abgelagert. Wie detaillierter in Fig. 2b und 2c gezeigt, hat ein individuelles Spiculum 40 der Spitze 32 eine Basis 43, bestehend aus z. B. Silber, Kupfer oder einer Silber-Kupfer-Legierung, die auf einer Seite mit der edleren Elementschicht 44 überzogen ist. Ein solches individuelles Spiculum bildet daher, wenn es Körperflüssigkeiten ausgesetzt ist, eine individuelle mikroskopische galvanische Zelle im Bereich dieses Spiculums, die einen kontinuierlichen Nachschub der Ionen des Elements oder aller Elemente im Spiculum freisetzt, die weniger edel als das Element 44 sind. Dies führt zu einer gesteigerten Metallionenfreisetzung. Gold kann zum Beispiel als das edlere Element ausgewählt werden, um für die galvanische Freisetzung der Kupfer- oder Silberionen zu sorgen. Wenn jedoch Gold als das aktive Element gewünscht ist, das aus einer Schicht freigesetzt werden soll, kann das edlere Metall Platin sein. Ionen, ebenso wie Atome des edleren Metalls, werden offensichtlich auch durch nicht-galvanische Vorgänge freigesetzt. Wenn die Mikroschichten in Fig. 1b Legierungen aktiver Elemente (zum Besipiel Silber und Kupfer) sind, werden sowohl Ag- als auch Cu-Metallionen durch galvanische Vorgänge durch die Anordnung der Fig. 2b oder 2c freigesetzt, wenn das edlere Element Gold ist. Wenn die Legierung ein Eutektikum ist, kann eine noch bessere Freisetzung erwartet werden.
[0045] Das partielle Überziehen einer texturierten Oberfläche durch Schräg-Sputtern eines anderen Materials, um chemische Inhomogenitäten der Oberfläche zu erzeugen, scheint anderswo nicht ausgenutzt worden zu sein. Das Verfahren der Schattenablagerung ist ein konventionelles, das in der Zubereitung von Proben für die Transmissionselektronenmikroskopie benutzt wird, um die Oberflächentopographie einer Probe zu untersuchen. Eine dünne polymerische Nachbildung der Oberfläche wird erzeugt, die dann durch Schrägablagerung eines dünnes Films, typischerweise von Pt, beschattet wird, um einen Kontrasteffekt zu erzeugen, wenn die Nachbildung im Mikroskop betrachtet wird. Das Verfahren wird in Kapitel 3 von "Practical Methods in Electron Microscopy", Vol. 8, von J. H. M Willison und A. J. Rower, North Holland Publishing Co., 1980, beschrieben. Dies zeigt, daß es möglich ist, Oberflächen, die die hier beschriebene interessierende Feintexturierung haben, kontrolliert zu überziehen, ohne die ganze Oberfläche zu überziehen und die gewünschten Metallgrenzilächen zu bedecken. Dies kann einfach z. B. bei Produktion durch Walzenauftragung durch geeignete Wahl der Quellenposition relativ zur sich bewegenden Bahn und den Einsatz von Schlitzen, um den überzogenen Bereich zu definieren, erreicht werden.
[0046] Der aus den texturierten Elementschichten gebildete aktiv antimikrobielle Oberflächenfilm sorgt für erhöhte Tonenfreisetzung von sowohl dem aktivem Element und dem edleren Element als auch von Atomen des edleren Elements, um antimikrobielle Wirkung bereitzustellen. Wenn andere biologisch erwünschte Elemente oder Verbindungen in der aktiven Elementschicht enthalten sind, werden auch sie freigesetzt. Obwohl die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung unter Bezugnahme auf chirurgische Verbände, Bandagen und ähnliches beschrieben wurden, können die gleichen Prinzipien auf andere Arten von Oberflächen angewandt werden, die in mikrobiellen Behandlungen verwendet werden, wie z. B. Wasserreinigung und Abtötung von Mikroorganismen in verschiedenen Fluiden wie Blut. Durch das Verfahren der Texturierung wird eine wesentlich aktivere antimikrobielle Oberfläche bereitgestellt als in anderen Arten der bekannten Nutzung von Oberflächenmetallen in chirurgischen Verbänden und ähnlichem erreicht wurde, einschließlich derer, die makro-galvanische Vorgänge beinhalten.
[0047] Die Bedeutung von Oberflächentexturierung der Element-Mikrolaminate zur Erzeugung einer gesteigerten Freisetzung von Metallionen, und damit antimikrobieller Wirksamkeit, kann den Ergebnissen in Tabellen I und 1 V entnommen werden.
[0048] Antimikrobielle Effekte wurden als Inhibitions-, Unterdrückungs- bzw. Hemmzonen bestimmt, die wie in Beispiel I gemessen wurden.

BEISPIEL I

[0049] Petriteller einer Agar-Mischung wurden entsprechend den Instruktionen des Hersteller (Gibco) präpariert, wobei 1,5% Eagles Medium benutzt und Agar und Serum bei 50ºC zum Medium gegeben wurde. Die Agarteller wurden 24 Stunden dem Oberflächentrocknen ausgesetzt. Der gewünschte Organismus, z. B. 5. aureus ATCC Nr. 25923 in TSB (Trypticase Soy Broth Difco) wurde bei 37ºC 16 Stunden inkubiert und dann 1 mL für 16 Stunden in 10 mL TSB transferiert; 0,1 mL-Kultur-Aliquots wurden auf jeden Petriteller verteilt und ausgebreitet, um eine Bakterienwiese zu schaffen.
[0050] Das zu prüfende Material oder die zu prüfende Platte wurde auf eine Agar-Oberfläche gelegt, die Teller wurden bei 37ºC 24 Stunden inkubiert, die Inhibitionszone gemessen und * korrigierte Inhibitionszonen berechnet.
[0051] Die in Tabellen I und II gezeigten Werte erhielt man wie in Beispiel I. Das Experiment in Tabelle 3 mit verschiedenen Organismen wurde ähnlich durchgeführt.
[0052] Die Werte in Tabelle 1 V erhielt man wie in Beispiel II.

BEISPIEL II

[0053] Steriler synthetischer Urin wurde wie bei Nickel et al., Eur. J. Clin. Microbiol., Vol. 4, Nr. 2, S. 213-218 beschrieben hergestellt. Scheiben (überzogene Oberflächen oder Vergleichsmaterial) wurden über verschiedene Zeitspannen in synthetischen Urin bei 37ºC getaucht.
[0054] Die Scheiben wurden aus dem Urin entfernt, mit sterilem entionisiertem Wasser gewaschen und auf wie in Beispiel I hergestellten Bakterienwiesen gesetzt.
[0055] Antimikrobielle Aktivität wurde wie in Beispiel I bestimmt. TABELLE I Effekt verschiedener Oberflächenbehandlungen auf Wachstum von Staphylococcus aureus
[1 Å = 10&supmin;¹ nm]
*korrigierte Inhibitionszone = Gesamt-Inhibitionszone - Durchmesser der antimikrobiellen Scheibe TABELLE II Effekt der Texturierung auf Wachstum von Staphylococcus aureus
*korrigierte Inhibitionszone = Gesamt-Inhibitionszone - Durchmesser der antimikrobiellen Scheibe TABELLE III Effekt texturierter Filme auf verschiedene Organismen
* Gesamtstärke betrug 10.000 A oder 1 um
** korrigierte Inhibitionszone = Gesamt-Inhibitionszone - Durchmesser der antimikrobiellen Scheibe TABELLE IV Antimikrobieller Effekt von texturierten Filmen, nachdem diese längere Zeit synthetischem Urin ausgesetzt waren
*korrigierte Inhibitionszone = Gesamt-Inhibitionszone - Durchmesser der antimikrobiellen Scheibe
- alle Experimente wurden mit Staphylococcus aureus durchgeführt
- alle wurden in synthetischem Urin, 37ºC durchgeführt
[0056] Tabelle I zeigt die antimikrobielle Aktivität verschiedener Filmoberflächen von Arten, die mit den bisher beschriebenen vergleichbar sind. Eine glatte Oberfläche nur aus Silber, wie in Silberfolie, zeigt keine antimikrobielle Aktivität. Eine geringe Aktivität wird beobachtet, wenn Silberdrahtgewebe getestet wird. Das dritte System in Tabelle I, von dem man erwarten würde, das es makro-galvanische Vorgänge an den begrenzten Grenzflächen zwischen den Silber- und Platinschichten erzeugt, zeigt keine antimikrobielle Aktivität. Die letzten drei Beispiele in Tabelle I umfassen glatte Metallschichten im Dickenbereich, wie er in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0206204 beschrieben ist, und zeigt nur geringe antimikrobielle Aktivität.
[0057] Tabelle II zeigt die Bedeutung des Öffnens oder der Texturierung der Film Mikroschichten, um die gesteigerte antimikrobielle Wirksamkeit zu erzeugen.
[0058] Tabelle II zeigt sieben Mikroschicht-Laminate aus Silber, Kupfer oder alternierenden Schichten aus Silber und Kupfer und vergleicht die antimikrobielle Aktivität dieser Mikrolaminate mit und ohne Texturierung. In jedem Fall ist das untexturierte Mikrolaminat (a) nicht als antimikrobielle Oberfläche effektiv, während die Texturierung des Mikrolaminats (b) eine Oberfläche bereitstellt, die eine hohe antimikrobielle Wirksamkeit hat.
[0059] Tabelle III zeigt den antimikrobiellen Effekt der texturierten Zusammensetzung auf weitere bakterielle Spezies.
[0060] Tabelle 1 V zeigt die antimikrobielle Aktivität der texturierten Filme, nachdem diese bis zu fünf Tagen synthetischem Urin ausgesetzt waren, und zeigt die Ausdauer bzw. Hartnäckigkeit der antimikrobiellen Aktivität.
[0061] Obwohl die bevorzugten Ausfihrungsformen der Erfindung hier detailliert beschrieben wurden, ist es für den Fachmann verständlich, daß Variationen im Umfang der Ansprüche durchgeführt werden können.

Industrielle Anwendbarkeit

[0062] Medizinische Einrichtungen und Geräte wie Katheter, Implantate, Bandagen, Windeln, Windelauskleidungen, Verbände und ähnliches können auf diese Weise mit Oberflächen ausgestattet werden, die aktiv antimikrobiell sind, wenn sie in Kontakt mit Körperflüssigkeiten stehen, so daß sie Ionen freisetzen, die das Wachstum verschiedener Arten von Mikroorganismen hemmt oder diese abtötet.

Claims

1. Ein aktiv antimikrobieller bzw. keimtötender Oberflächenfilm auf einem Substrat zur Verwendung mit biologischen Fluiden, umfassend mindestens ein Paar übereinanderliegender Schichten auf dem Substrat, wobei die Schichten jedes Paares miteinander in elektrischem Kontakt stehen, wobei eine der Schichten in jedem Paar aus einem ersten Element, die andere der Schichten in jedem Paar aus einem zweiten, von dem ersten Element verschiedenen Element gebildet ist, wobei das zweite Element elektrochemisch edler ist als das erste Element, wobei zumindest das erste Element ein antimikrobiell aktives Metallelement ist, wobei jede der Schichten, die nicht in Kontakt mit dem Substrat steht, im wesentlichen diskontinuierlich ist, so daß die Schicht darunter freiliegt, wodurch das erste Element Ionen des antimikrobiell aktiven Metallelements freisetzt, wenn ein biologisches Fluid gleichzeitig mit den beiden Schichten in Berührung gebracht wird.

2. Ein aktiv antimikrobieller Oberflächenfilm nach Anspruch 1, wobei das antimikrobiell aktive Metallelement Platin, Gold, Silber, Kupfer, Zink, Zinn, Antimon und/oder Wismut ist.

3. Ein aktiv antimikrobieller Oberflächenfilm nach Anspruch 2, wobei das zweite Element elektrochemisch edler als das erste und Platin, Osmium, Iridium, Paladium, Gold, Silber und/oder Kohlenstoff ist.

4. Ein aktiv antimikrobieller Oberflächenfilm nach Anspruch 1, wobei mindestens eine der Schichten in jedem Paar aus einer Metallegierung gebildet ist.

5. Ein aktiv antimikrobieller Oberflächenfilm nach Anspruch 1, der mindestens zwei Schichtenpaare umfaßt, die aus alternierenden Schichten des ersten und des zweiten Elements gebildet sind.

6. Ein aktiv antimikrobieller Oberflächenfilm nach Anspruch 1, wobei eine der Schichten in jedem Paar aus Kupfer und Silber gebildet ist.

7. Ein aktiv antimikrobieller Oberflächenfilm nach Anspruch 5, wobei eine der Schichten in jedem Paar aus Kupfer und Silber gebildet ist.

8. Ein aktiv antimikrobieller Oberflächenfilm nach Anspruch 5, wobei die Schichten in jedem Paar eine Stärke von 1000 Å (10&supmin;¹ um) aufweisen.

9. Ein aktiv antimikrobieller Oberflächenfilm nach Anspruch 1, wobei die Schichten eine Mehrzahl Spicula bilden, wobei jedes Spiculum auf alternierenden Schichten des ersten und zweiten Elements gebildet wird und jede Schicht mit der Schicht in Kontakt steht, über der sie liegt.

10. Ein aktiv antimikrobieller Oberflächenfilm nach Anspruch 5, wobei die Schichten eine Mehrzahl Spicula bilden, wobei jedes Spiculum auf alternierenden Schichten des ersten und zweiten Elements gebildet wird und jede Schicht mit der Schicht in Kontakt steht, über der sie liegt.

11. Ein aktiv antimikrobieller Oberflächenfilm nach Anspruch 9, der des weiteren eine teilweise Beschichtung auf den Spicula umfaßt, wobei die teilweise Beschichtung durch Schattendeponierung eines dritten Elements, das elektrochemisch edler als das erste und das zweite Element ist, ausgebildet ist.

12. Ein aktiv antimikrobieller Oberflächenfilm nach Anspruch 1, wobei die Diskontinuität in den Schichten, die nicht mit dem Substrat in Kontakt stehen, durch Texturierung der Schichten gebildet ist.

13. Ein aktiv antimikrobieller Oberflächenfilm nach Anspruch 5, wobei die Diskontinuität in der Schicht jedes Paars, die am weitesten von dem Substrat entfernt ist, durch Texturierung der Schichten gebildet ist.

14. Ein Verfahren zur Herstellung eines aktiv antimikrobiellen bzw. keimtötenden Oberflächenfilms auf einem Substrat zur Verwendung bei Elektrolyten enthaltenden biologischen Fluiden, umfassend die Schritte:

Ausbilden einer ersten, ein erstes oder ein zweites Element umfassenden Schicht auf einer Oberfläche des Substrats;

Ausbilden einer zweiten Schicht, umfassend das entsprechend andere zweite bzw. erste Element, auf der ersten Schicht; und

Texturieren zumindest der zweiten Schicht und optional der ersten Schicht, um die erste Schicht freizulegen;

wobei zumindest das erste Element ein antimikrobiell aktives Metallelement ist, das zweite Element von dem ersten Element verschieden und elektrochemisch edler als dieses ist und das erste und das zweite Element in der ersten und zweiten Schicht miteinander in elektrischem Kontakt stehen;

wodurch, wenn ein biologisches Fluid in Kontakt mit dem aktiv antimikrobiellen; Oberflächenfilm gebracht wird, sowohl die erste als auch die zweite Schicht berührt werden und das erste Element Ionen des antimikrobiell aktiven Metallelements freisetzt.

15. Ein Verfahren nach Anspruch 14, das den weiteren Schritt des Ausbildens alternierender zusätzlicher Schichten des ersten und zweiten Elements und des Texturierens jeder der Schichten umfaßt, die nicht mit dem Substrat in Kontakt stehen, so daß die Schicht darunter freigelegt wird.

16. Ein Verfahren nach Anspruch 15, wobei der Film eine Gesamtstärke von 1 um und die erste sowie die zweite Schicht eine Stärke von 1000 Å (10&supmin;¹ um) aufweisen.

17. Ein Verfahren nach Anspruch 15, wobei die ersten und zweiten Schichten durch Dampfauftrag gebildet werden.

18. Ein Verfahren nach Anspruch 15, wobei die ersten und zweiten Schichten durch chemische Ablagerung gebildet werden.

19. Ein Verfahren nach Anspruch 15, wobei die ersten und zweiten Schichten durch ionische Ablagerung gebildet werden.

20. Ein Verfahren nach Anspruch 15, wobei die ersten und zweiten Schichten durch Ätzen texturiert werden.

21. Ein Verfahren nach Anspruch 15, wobei das antimikrobiell aktive Metallelement Platin, Gold, Silber, Kupfer, Zink, Zinn, Antimon und/oder Wismut und das zweite Element elektrochemisch edler als das antimikrobiell aktive Metallelement sowie Platin, Osmium, Iridium, Palladium, Gold, Silber und/oder Kohlenstoff ist.

22. Ein aktiv antimikrobieller bzw. keimtötender Oberflächenfilm auf einem Substrat zur Verwendung in einer biologisch dynamischen Umgebung, gekennzeichnet durch eine Legierung von Elementen, wobei eines dieser Elemente antimikrobiell aktiv und ein anderes Element in der elektrochemischen Spannungsreihe edler als das eine Element ist, wobei die Elemente in fester Lösung in der Legierung gegenseitig unlöslich sind, wodurch die Legierung Ionen des einen Elements freisetzt, wenn die Oberfläche von dem Elektrolyt enthaltenden biologischen Fluid berührt wird.

23. Ein aktiv antimikrobieller Oberflächenfilm nach Anspruch 22 und mit einer texturierten Oberfläche.

24. Ein aktiv antimikrobieller Oberflächenfilm nach Anspruch 23, wobei der Film zum Texturieren der Oberfläche einem Ätzen oder einer mechanischen Behandlung ausgesetzt worden ist.

25. Ein aktiv antimikrobieller Oberflächenfilm nach Anspruch 22, wobei das erste aktive Element aus Platin, Gold, Silber, Kupfer, Zink, Zinn, Antimon und/oder Wismut ausgewählt ist.

26. Ein aktiv antimikrobieller Oberflächenfilm nach Anspruch 25, wobei das edlere Element aus Platin, Osmium, Iridium, Palladium, Gold, Silber und/oder Kohlenstoff ausgewählt ist.

27. Ein Verfahren zur Herstellung eines aktiv antimikrobiellen bzw. keimtötenden Oberflächenfilms auf einem Substrat zur Verwendung in einer biologischen Umgebung, umfassend die Schritte:

Ausbilden einer ersten, ein erstes Element umfassenden Schicht auf einer Oberfläche des Substrats;

Texturieren der ersten Schicht, und

Schattendeponieren eines zweiten Elements auf der ersten Schicht, um Bereiche der Schicht, die mit dem zweiten Element beschichtet sind, und Bereiche, die nicht mit dem zweiten Element beschichtet sind, zu schaffen,

wobei zumindest das erste und/oder das zweite Element antimikrobiell aktiv ist und das andere Element elektrochemisch edler als das entsprechende eine Element ist, wobei das eine Element in elektrolytischem biologischem Fluid, das mit der Schicht in Berührung gebracht wird, ionisch löslich ist.

28. Ein Verfahren nach Anspruch 27, wobei die erste Schicht durch gleichzeitiges Ablagern einer Mehrzahl von Elementen ausgebildet wird, um die erste Schicht vor dem Schattendeponierungsschritt zu bilden.

29. Ein Verfahren nach Anspruch 27 oder 28, wobei die erste Schicht durch Dampfablagern gebildet wird.

30. Ein Verfahren nach Anspruch 27 oder 28, wobei die erste Schicht durch chemisches Ablagern gebildet wird.

31. Ein Verfahren nach Anspruch 27 oder 28, wobei die erste Schicht durch ionisches Ablagern gebildet wird.

32. Ein Verfahren nach Anspruch 27 oder 28, wobei das erste Element aus Platin, Gold, Silber, Kupfer, Zink, Zinn, Antimon und/oder Wismut ausgewählt wird und das schattendeponierte zweite Element elektrochemisch edler als das erste Element ist und aus Platin, Osmium, Iridium, Palladium, Gold, Silber und/oder Kohlenstoff ausgewählt wird.