DE69122831T2 - S-(niedere fettsäuren)-substituierte glutathionderivate - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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-
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues und nützliches Glutathion-S-niederfettsäure-Derivat und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
- Es sind mehrere Glutathion-S-niederfettsäure-Derivate bekannt. \Von diesen wurde S-(2-Carboxypropyl)glutathion aus Zwiebeln und Knoblauch isoliert (Virtanen und Matikkala, 1960; Suzuki et al., 1961), aber es gibt nur wenige Informationen über seine pharmakologische Wirkung.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung fanden schon früher, daß Glutathion-S-bernsteinsäure-Derivate eine die Blutplättchenaggregation hemmende, entzündungshemmende, antiallergische, Antitumorund vor Leberschäden schützende Wirkung hat (Japanische Offenlegungsschrift Nr. 63-8337 und Japanische Patentanmeldung Nr. 1-79956, Nr. 1-183484, Nr. 1-251534, Nr. 1-256370 und Nr. 2-36745).
- Auf der Suche nach weiteren pharmakologisch wirksamen Verbindungen synthetisierten die Erfinder der vorliegenden Erfindung eine Vielzahl neuer Glutathionderivate und durchmusterten diese sowie das genannte S-(2-Carboxypropyl)glutathion auf ihre pharmakologische Wirkung hin. Dabei fanden sie, daß S-(2-Carboxypropyl)glutathion sowie eine Reihe von Verbindungen, die synthetisiert werden können, indem man Glutathion mit einer α,β-ungesättigten Fettsäure, wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Krotonsäure, Zimtsäure usw., oder einer α- (oder β-) halogenierten organischen Nonocarbonsäure, wie Monochloressigsäure, oder einem Ester oder Amid davon umsetzt, eine ausgezeichnete antihepatopathische Wirksamkeit haben. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieses Befunds erreicht.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf
- 1) eine Verbindung der Formel
- wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe ist, R&sub4; eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe (unsubstituiert oder mit einer Hydroxygruppe oder einer Phenylgruppe substituiert) oder eine Aminogruppe ist, n 0 oder 1 bedeutet und (wenn n = 1) R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, oder ein Salz davon, mit der Maßgabe, daß R&sub4; keine Butoxygruppe ist, wenn n = 1 und R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom sind; sowie
- 2) ein Verfahren zu deren Herstellung.
- Wenn R&sub3; in Formel [I] eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe bedeutet, so weist diese Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome auf. Diese Alkylgruppe kann geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein oder eine cyclische Struktureinheit enthalten. So seien zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, tert- Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isopentyl und Benzyl erwähnt.
- Wenn weiterhin n in der obigen Formel [I], auf die wir uns beziehen, gleich 1 ist, so ist R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;--
- Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe. Die C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe ist wie oben definiert.
- In der Formel ist R&sub4; weiterhin eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe. Die C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe umfaßt Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert- Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, tert -Pentyloxy, Neopentyloxy, 2-Methylbutoxy, 1,2-Dimethylpropoxy und 1-Ethylpropoxy.
- Die C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe kann mit einer Hydroxygruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein.
- Die obige Verbindung kann als freie Säure oder als pharmazeutisch annehmbares Salz davon vorliegen, zum Beispiel ein Alkalimetallsalz, z.B. das Natriumsalz oder Kaliumsalz, oder ein Erdalkahmetallsalz, z.B. das Calciumsalz oder Magnesiumsalz. Was das Salz betrifft, so kann eine beliebige oder alle in der Verbindung verfügbaren carboxyfunktionen in ein solches Salz oder in Salze umgewandelt worden sein. Jedes dieser Salze kann mit Vorteil bei der Herstellung der antihepatopathischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
- Von den Verbindungen der Formel [I] ist die Verbindung, bei der n = 1 ist, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind, R&sub3; Methyl ist und R&sub4; Hydroxy ist, eine bekannte Verbindung, wie oben erwähnt, und kann aus Zwiebeln oder Knoblauch extrahiert oder nach dem im Journal of Agricultural and Food Xhemistry 37, 611 (1989), beschriebenen Verfahren bzw. im Einklang mit diesem chemisch synthetisiert werden.
- Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann wie folgt chemisch synthetisiert werden. Die Verbindung läßt sich erhalten, indem man Glutathion mit einer organischen Monocarbonsäure, die durch die folgende Formel
- R&sub2;-A-COOH [II]
- dargestellt wird, oder einem Ester oder Amid davon umsetzt [wobei R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine X&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, das Symbol A für eine zweiwertige Gruppe steht, die durch die Formel
- (wobei R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe ist) oder die Formel
- (wobei n 0 oder 1 bedeutet und, wenn n 0 ist, eines der beiden X ein Halogenatom ist und das andere X dieselbe Gruppe wie R&sub3; ist) dargestellt wird] sowie, falls notwendig, die resultierende Verbindung weiter verestert oder amidiert. Als Verbindungen, die durch die Formel [II] dargestellt werden, seien zum Beispiel genannt α,β-ungesättigte Fettsäure, wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Krotonsäure, Zimtsäure, und eine α-(oder β-)halogenierte organische Säure, wie Monochloressigsäure. Genauer gesagt, wird Glutathion in Wasser oder einem wäßrigen Medium unter Rühren bei Raumtemperatur oder unter gelindem Erwärmen, vorzugsweise bei pH 4 bis 8, mit einer α,β-ungesättigten Säure, z.B. Acrylsäure, Methacrylsäure, Krotonsäure oder Zimtsäure, oder einer α-(oder β-)halogenierten organischen Monocarbonsäure, z .B. Monochloressigsäure, oder einem Ester oder Amid davon umgesetzt. Diese Reaktion verläuft bereitwillig bis zu Ende. Dieses Reaktionsgemisch wird durch Säulenchromatographie oder Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel unter Bildung der Zielverbindung gereinigt. Fast alle Verbindungen können über das Kupfersalz gereinigt werden.
- Da die meisten der wie oben synthetisierten Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül aufweisen, können sie als optische Isomere vorliegen, aber alle solchen optisch aktiven Verbindungen sowie Gemische davon können für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
- Die Zusammensetzung, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung umfaßt, hemmt effektiv das Einsetzen akuter und chronischer Leberstörungen, unterdrückt den Anstieg des GOT- und des GPT- Wertes und eignet sich als solche nicht nur zur Vorbeugung und Behandlung akuter oder chronischer Hepatitis, sondern ist auch wirksam bei der Vorbeugung und Behandlung von Leberzirrhose. Sie kann auch mit Vorteil in Fällen von durch Medikamente, wie Acetaminophen, induzierten Leberschäden verwendet werden.
- Die antihepatopathische Zusammensetzung, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung umfaßt, kann oral oder parenteral verabreicht werden. Was die Darreichungsform betrifft, so kann sie zum Beispiel in verschiedenen festen Darreichungsformen, wie Tabletten, Granulat, Pulvern und Kapseln, oder in flussigen Darreichungsformen, wie mi izierbaren Präparaten, bereitgestellt werden. Diese Präparate können nach den bewährten pharmazeutischen Verfahren und im Einklang mit dem Typ der zu bekämpfenden Krankheit hergestellt werden. In solche Präparate können noch übliche Additive, wie ein Bindemittel, Sprengmittel, Verdickungsmittel, Dispergiermittel, Resorptionsförderer, Korrigens, Puffer. Tensid, Cosolvens, Konservierungsstoff, Emulgator, Isotonisierungsmittel, Stabilisator und pH-Regulator, eingebaut werden.
- Die Dosierung des Wirkstoffs gemäß der vorliegenden Erfindung hängt von der besonderen Spezies der verwendeten Verbindung, dem Typ der Krankheit, dem Alter und Körpergewicht des Patienten, der Darreichungsform und der Indikation ab. Im Falle eines inuzierbaren Präparats werden zum Beispiel bei Erwachsenen 1 bis 500 mg pro Tag einmal am Tag verabreicht, und im Falle eines oralen Präparats werden bei Erwachsenen 10 bis 2000 mg pro Dosis mehrmals am Tag verabreicht.
- Je nach der Zielsetzung und der Notwendigkeit der Behandlung kann die antihepatopathische Zusammensetzung, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung umfaßt, auch zwei oder mehr Spezies der aktiven Verbindungen in geeigneten Anteilen enthalten.
- Wenn es dem Ziel der Erfindung nicht entgegensteht, kann die antihepatopathische Zusammensetzung, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung umfaßt, zusätzlich noch weitere Wirkstoffe mit ähnlicher Wirkung oder anderen Wirkungen in geeigneten Anteilen enthalten.
- Die folgenden Synthesebeispiele, das Testbeispiel und die Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung ausführlicher erläutern.
- S-(2-Methyl-2-carbethoxyethyl)glutathion
- [R&sub1; = R&sub2; = H, R&sub3; = CH&sub3;, R&sub4; = OC&sub2;H&sub5;, n = 1]
- [S-(2-carbethoxypropyl)glutathion]
- In 100 ml Wasser löst man 6,2 g Glutathion, und die Lösung wird mit 2 N Natriumhydroxid auf pH 7 eingestellt. Zu dieser Lösung gibt man 4 ml Ethylmethacrylatl und das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 4,4 g Kupferacetat hinzugefügt und aufgelöst, und das ausgefallene Kupfersalz wird durch Filtration gewonnen und mit Wasser gewaschen. Dieses Kupfersalz wird in 150 ml Wasser suspendiert, und Schwefelwasserstoff wird unter Rühren durch die Suspension perlen gelassen, um das Kupfersulfid auszufällen. Dieses Kupfersulfid wird abfiltriert, und das Filtrat wird konzentriert. Die resultierenden weißen Kristalle werden durch Filtration gewonnen und aus Wasser umkristallisiert, was 4,5 g Nadeln ergibt, die bei 193-194ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,28 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub7;O&sub8;N&sub3;&sub5;
- Ber. (%): C 45,60; H 6,46; N 9,97
- Gef. (%): C 45,33; H 6,65; N 9,97
- S-[(2-Methyl-2-carbethoxyhydroxy)ethyl]glutathion
- [R&sub1; = R&sub2; = H, R&sub3; = CH&sub3;, R&sub4; = OC&sub2;H&sub4;OH, n = 1]
- Unter Verwendung von 6,2 g Glutathion und 3,3 g 2-Hydroxyethylmethacrylat wird das Verfahren von Synthesebeispiel 1 befolgt, und die resultierende Kristallfraktion wird aus Wasser/Ethanol umkristallisiert, was 4,5 g weiße pulverförmige Kristalle ergibt, die bei 173-175ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,19 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub7;O&sub8;N&sub3;&sub5;
- Ber. (%): C 43,93; H 6,22; N 9,60
- Gef. (%): C 43,64; H 6,09; N 9,72
- S-(2-Methyl-2-carbamoylethyl)glutathion
- [R&sub1; = R&sub2; = H, R&sub3; = CH&sub3;, R&sub4; = NH&sub2;, n = 1]
- Unter Verwendung von 6,2 g Glutathion und 4,0 g Methacrylamid wird das Verfahren von Synthesebeispiel 1 befolgt, und die resultierende Kristallfraktion wird aus Wasser/Ethanol umkristallisiert, was 5,6 g weiße Kristalle ergibt, die bei 165-167ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,14 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub4;O&sub7;N&sub4;S 1/2 H&sub2;O
- Ber. (%): C 41,89; H 6,28; N 13,96
- Gef. (%): C 41,65; H 6,11; N 13,84
- S-(2-Carbethoxyethyl)glutathion
- [R&sub1; = R&sub2; = R&sub3; = H, R&sub4; = OC&sub2;H&sub5;, n = 1]
- Unter Verwendung von 6,2 g Glutathion und 5 ml Ethylacrylat wird das Verfahren von Synthesebeispiel 1 befolgt, und die resultierende Kristallfraktion wird aus Wasser umkristallisiert, was 6,0 g weiße Kristalle ergibt, die bei 194-195ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,24 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1). [α]D²&sup0; 22,80 (c = 1, H&sub2;O)
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub5;O&sub8;N&sub3;S
- Ber. (%): C 44,22; H 6,18; N 10,31
- Gef. (%): C 44,08; H 6,36; N 10,46
- S-(2-Methyl-2-carbobenzoxyethyl)glutathion
- [R&sub1; = R&sub2; = H, R&sub3; = CH&sub3;, R&sub4; = OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;, n = 1]
- Ein Gemisch von 6,2 g Glutathion und 3,8 g Benzylmethacrylat wird 48 Stunden bei Raumtemperatur in einem wäßrigen Lösungsmittel (80 ml Wasser, 80 ml Ethanol) gerührt, und das Reaktionsgemisch wird auf etwa 40 ml konzentriert. Der Rückstand wird mit Essigsäure angesäuert, und der resultierende weiße kristalline Niederschlag wird durch Futration gewonnen. Die Kristalle werden in 2% Natriumhydrogencarbonat gelöst, mit Essigsäure angesäuert, und die resultierende Fraktion weißer Kristalle wird durch Filtration gewonnenl mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet.
- Ausbeute 4,5 g; Smp. 191-192ºC (Zersetzung).
- DC, Silicagell Rf 0,34 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;O&sub8;N&sub3;S Ber. (%): C 52,16; H 6,04; N 8,69 Gef. (%): C 51,98; H 6,02; N 8,72
- S-(2-Methyl-2-carbolsobutoxyethyl)glutathion
- Unter Verwendung von 6,2 g Glutathion, 3,0 g Isobutylmethacrylat und als Lösungsmittel 100 ml Wasser/50 ml Ethanol wird das Verfahren von Synthesebeispiel 1 befolgt, und die resultierende Kristalifraktion wird aus Wasser umkristallisiert, was 4,0 g weiße Kristalle ergibt, die bei 195-196ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,34 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub1;O&sub8;N&sub3;S
- Ber. (%): C 48,10; H 6,95; N 9,35
- Gef. (%): C 47,96; H 6,82; N 9,37
- S-(1-Methyl-2-carbolsopropoxyethyl)glutathion
- [R&sub1; = R&sub2; = H, R&sub3; = CH&sub3;, R&sub4; = OC&sub3;H&sub7;, n = 1]
- Unter Verwendung von 6,2 g Glutathion und 3,7 g Isopropylkrotonat wird das Verfahren von Synthesebeispiel 6 befolgt, und die resultierende Kristallfraktion wird aus Wasser umkristallisiert, was 3,2 g weiße Kristalle ergibt, die bei 189-190ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,27 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub9;O&sub8;N&sub3;S Ber. (%): C 46,89; H 6,71; N 9,65 Gef. (%): C 46,66; H 6,53; N 9,68
- S-(1-Phenyl-2-carboethoxyethyl)glutathion
- [R&sub1; = R&sub3; = H, R&sub4; = OC&sub3;H&sub7;, n = O]
- Unter Verwendung von 6,2 g Glutathion und 4,0 g Ethylcinnamat wird das Verfahren von Synthesebeispiel 6 befolgt (etwa 7 Tage Rühren bei Raumtemperatur), und die resultierende Kristallfraktion wird aus Wasser umkristallisiert, was 2,7 g weiße Nadeln ergibt, die bei 185-186ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,29 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;O&sub8;N&sub3;S 1/2 H&sub2;O Ber. (%): C 51,21; H 6,14; N 8,53 Gef. (%): C 51,14; H 5,89; N 8,42
- 5-(Carbolsopropoxymethyl)glutathion
- [R&sub1; = R&sub3; = H, R&sub4; = OC&sub3;H&sub7;, n = O]
- In 80 ml Wasser löst man 6,2 g Glutathion, und die Lösung wird mit 2 N Natriumhydroxid auf pH 6,5 eingestellt. Nach der Zugabe von 5 g Isopropylmonochloracetat wird das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert des Gemischs fiel mit fortschreitender Reaktion ab. Daher wird das Reaktionsgemisch mit 2 N Natriumhydroxid wieder auf pH 6,5 gebracht. Dieses Verfahren wird wiederholt, und wenn der Abfall des pH-Werts fast beendet ist, werden 2 ml Essigsäure und eine ausreichende Menge Wasser hinzugefügtl so daß man insgesamt 200 ml erhält. Dann werden 4,4 g Kupferacetat hinzugefügt und aufgelöst, und das ausgefällte Kupfersalz wird durch Filtration gewonnen, mit Wasser und Methanol gewaschen und in 200 ml Wasser suspendiert. Dann läßt man Schwefelwasserstoff unter Rühren durch die Suspension perlen, und das resultierende Kupfersulfid wird abfutriert, das Filtrat konzentriert, und die resultierende Fraktion weißer Kristalle wird durch Filtration gewonnen und aus Wasser umkristallisiert, was 5,2 g weiße Kristalle ergibt, die bei 194-195ºC schmelzen (Zersetzung).
- DCI Silicagel, Rf = 0,21 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1). [α]D²&sup0; -29,0º (c = 1,0, H&sub2;O)
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub5;O&sub8;N&sub3;S
- Ber. (%): C 44,22; H 6,18; N 10,31
- Gef. (%): C 44,10; H 6,24; N 10,26
- Verfahren: Männliche SD-Ratten (Körpergewicht etwa 180 g), die von Japan SLC bezogen wurden, wurden verwendet. Die Testsubstanz wurde oral verabreicht (0,5 mmol/kg), und eine Stunde später wurden 300 mg/kg Acetaminophen intraperitoneal verabreicht. Nach 24 Stunden wurde Blut aus der abdominalen Aorta entnommen, und das Serum wurde abgetrennt. Unter Verwendung dieses Serums wurden s-GOT und GPT bestimmt.
- Ergebnis: Sechs verschiedene Glutathionderivate wurden auf ihre hemmende Wirkung auf durch Acetaminophen induzierten Leberschaden getestet. Wie in Tabelle 1 gezeigt, zeigten die Verbindungen Nr. 1, 2, 3 und 6 (die den in der Tabelle angegebenen Strukturen entsprechen) signifikante antihepatopathische Wirkungen. Tabelle 1
- Einheit: IE/1; jeder Wert stellt den Mittelwert ± Standardfehler dar, n = 7-10; die Zahl in Klammern stellt die prozentuale Hemmung dar.
- Signifikanter Unterschied gegenüber physiologischer Kochsalzlösung: (1) p < 0,05; (2) p < 0,01; (3) p < 0,001.
- S-(1-Methyl-2-carbolsopropoxyethyl)glutathion 1,0 g
- Natriumchlorid 0,6 g
- destilliertes Wasser für die Injektion 100 ml
- Die obigen Stoffe werden miteinander gemischt, mit 2 N Natriumhydroxid auf pH 6,5 eingestellt und durch Filtration sterilisiert. Das Filtrat wird in 2-ml-Portionen aseptisch auf Glasampullen verteilt, und das Glas wird zugeschmolzen, so daß man eine Charge von Injektionen erhält.
Claims (11)
1. Verbindung der Formel
wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, R&sub3; ein Wasserstoffatom
oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe ist, R&sub4; eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe
(unsubstituiert oder mit einer Hydroxygruppe oder einer
Phenylgruppe substituiert) oder eine Aminogruppe ist, n
oder 1 bedeutet und (wenn n = 1) R&sub2; ein Wasserstoffatoml
eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, oder ein
Salz davon, mit der Maßgabe, daß R&sub4; keine Butoxygruppe ist,
wenn n = 1 und R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom sind.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
Verbindung um S-(2-Methyl-2-carbethoxyethyl)glutathion handelt.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
Verbindung um S-[(2-Methyl-2-carbethoxyhydroxy)ethyl] glutathion
handelt.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
Verbindung um S-(2-Methyl-2-carbamoylethyl)glutathion handelt.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
Verbindung um S-(2-Carbethoxyethyl)glutathion handelt.
6. Verbindung gemäß Anspruch 11 wobei es sich bei der
Verbindung um S-(2-Methyl-2-carbobenzoxyethyl)glutathion handelt.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
Verbindung um S-(2-Methyl-2-carboisobutoxyethyl)glutathion
handelt.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
Verbindung um S-(1-Methyl-2-carbolsopropoxyethyl)glutathion
handelt.
9. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
Verbindung um S-(1-Phenyl-2-carboethoxyethyl)glutathion handelt.
10. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
Verbindung um S-(Carbolsopropoxymethyl)glutathion handelt.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man Glutathion mit einer
organischen Monocarbonsäurel die durch die Formel
R&sub2;-A-COOH [II]
dargestellt wird, oder einem Ester oder Amid davon umsetzt
[wobei R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder
eine Phenylgruppe ist, das Symbol A für eine zweiwertige
Gruppe steht, die durch die Formel
(wobei R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe
ist) oder die Formel
(wobei n 0 oder 1 bedeutet und, wenn n 0 ist, eines der
beiden X ein Halogenatom ist und das andere X dieselbe
Gruppe wie R&sub3; ist) dargestellt wird] sowie, falls notwendig,
die resultierende Verbindung weiter verestert oder
amidiert.
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| US6030950A (en) * | 1987-07-09 | 2000-02-29 | Ohlenschlaeger; Gerhard | Pharmaceutical therapeutic use of glutathione derivative |
| US5599903A (en) * | 1992-04-03 | 1997-02-04 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione analogs and paralog panels comprising glutathione mimics |
| US5679643A (en) * | 1987-10-13 | 1997-10-21 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione analogs and paralog panels comprising glutathione mimics |
| UA21900A (uk) * | 1990-02-17 | 1998-04-30 | Сендзю Фармасьютікал Ко. Лтд. | Похідhі глутатіоhу або їх фармацевтичhо прийhятhі солі, які проявляють протизапальhу, протиалергійhу та гепатотропhу активhість, і спосіб їх одержаhhя |
| US5786336A (en) * | 1991-04-29 | 1998-07-28 | Terrapin Technologies, Inc. | Target-selective protocols based on mimics |
| US5955432A (en) * | 1992-04-03 | 1999-09-21 | Terrapin Technologies, Inc. | Metabolic effects of certain glutathione analogs |
| TW225992B (de) * | 1992-07-17 | 1994-07-01 | Senju Pharma Co | |
| US5427425A (en) * | 1994-08-05 | 1995-06-27 | Droesch; Joaquin C. | Pickup tailgate mounting assembly |
| ES2147162B1 (es) | 1999-01-27 | 2001-03-16 | Lacer Sa | "s-nitrosotioles como agentes para el tratamiento de disfunciones circulatorias". |
| US6596870B2 (en) | 2000-07-13 | 2003-07-22 | Brandeis University | Asymmetric synthetic methods based on phase transfer catalysis |
| US7172905B2 (en) | 2001-08-07 | 2007-02-06 | The University Of Chicago | Polypeptide immobilization |
| EP2500729A1 (de) * | 2002-07-05 | 2012-09-19 | The University of Chicago | Charakterisierung von Biochips mit selbstorganisierten Monoschichten |
| US20100021398A1 (en) * | 2008-01-18 | 2010-01-28 | Skinner Keith K | Compositions and methods for lightening skin and protecting skin from ultraviolet radiation with glutathione |
| EP2295137B1 (de) * | 2008-05-28 | 2012-06-06 | Nagoya City University | Verfahren zur herstellung eines kolloidalen kristalls |
| JP5267096B2 (ja) * | 2008-12-12 | 2013-08-21 | 住友化学株式会社 | Ｎ，Ｓ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグルタチオン蛍光誘導体及びそれを中間体として用いるグルタチオン蛍光誘導体の製造方法 |
| US20130209366A1 (en) * | 2010-08-24 | 2013-08-15 | Oklahoma Medical Research Foundation | Glutathione-Lanthionine Compounds and Methods Related Thereto |
| US9676818B2 (en) | 2013-01-17 | 2017-06-13 | University Of Kansas | Toll-like receptor 2-agonistic lipopeptides, and method of making the same |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60104018A (ja) * | 1983-11-11 | 1985-06-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Ν−メチルホルムアミド肝毒性の軽減剤 |
| JPS61249997A (ja) * | 1985-04-22 | 1986-11-07 | コ−ネル・リサ−チ・フアウンデ−シヨン・インコ−ポレイテツド | グルタチオンアルキルエステルおよびその用途 |
| JPS60123497A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-07-02 | コ−ネル・リサ−チ・フアウンデ−シヨン，インコ−ポレイテツド | グルタチオン伝達系 |
| US4879370A (en) * | 1983-12-02 | 1989-11-07 | Cornell Research Foundation, Inc. | Glutathione delivery system |
| JPS60237963A (ja) * | 1984-05-02 | 1985-11-26 | Ajinomoto Co Inc | こく味調味料またはこく味の増強された食品の製造法 |
| ATE53991T1 (de) * | 1985-04-19 | 1990-07-15 | Smithkline Beecham Corp | Leukotrien-antagonisten. |
| JPS638337A (ja) * | 1986-06-30 | 1988-01-14 | Senjiyu Seiyaku Kk | 抗血液凝固剤 |
| WO1988000182A1 (en) * | 1986-07-07 | 1988-01-14 | Teijin Limited | gamma-L-GLUTAMYL-L-CYSTEINE ETHYL ESTER AND DRUG CONTAINING IT AS EFFECTIVE INGREDIENT |
| JPS6463525A (en) * | 1987-05-08 | 1989-03-09 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Alcoholic liver triglyceride increase-suppressing agent |
| DE3722647A1 (de) * | 1987-07-09 | 1989-01-19 | Gerhard Ohlenschlaeger | Galenische verwendung eines tripeptids als arzneimittel |
| JPH02255624A (ja) * | 1989-03-29 | 1990-10-16 | Senjiyu Seiyaku Kk | 血小板凝集抑制剤 |
| US5102871A (en) * | 1989-04-24 | 1992-04-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Nutrient composition |
| JP2815179B2 (ja) * | 1989-07-14 | 1998-10-27 | 千寿製薬株式会社 | 抗炎症および／または抗アレルギー剤 |
| US5093478A (en) * | 1989-07-14 | 1992-03-03 | Cornell Research Foundation, Inc. | Preparing glutathione monoesters |
| JP2919867B2 (ja) * | 1989-09-27 | 1999-07-19 | 千寿製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
| JP2919870B2 (ja) * | 1989-09-29 | 1999-07-19 | 千寿製薬株式会社 | 肝障害抑制剤 |
| UA21900A (uk) * | 1990-02-17 | 1998-04-30 | Сендзю Фармасьютікал Ко. Лтд. | Похідhі глутатіоhу або їх фармацевтичhо прийhятhі солі, які проявляють протизапальhу, протиалергійhу та гепатотропhу активhість, і спосіб їх одержаhhя |
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