DE69116188T2 - Oleandomycin-Oxime, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
Oleandomycin-Oxime, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Oleandomycin-Oxime ein Verfahren zur Herstellung von Oleandomycin-Oximen und ihre Verwendung in der Herstellung von bakterienwachstumshemmenden Behandlungsmitteln.
- Oleandomycin ist ein 14-gliedriges Makrolid-Antibiotikum, das ein dem Erythromycin ähnliches Wirkungsspektrum besitzt.
- 6-O-Methylerythromycin A 9-Oxim, das in EP-A-180415 beschrieben ist, ist als ein bakterienwachstumshemmendes Behandlungsmittel verwendbar.
- Oleandomycin wurde zum ersten Mal in US 2 757 123 beschrieben. Die Strukturdarstellung von Oleandomycin zeigt einen 14-gliedrigen Lactonring, der eine Ketogruppe in Stellung C-9 enthält und zwei Zuckerteile (Desosamin in Stellung C-5 und Oleandrose in Stellung C-3) und drei OH-Gruppen (vgl. Formel IIa unten) trägt.
- Von anderen Polyoxo-Makroliden unterscheidet es sich durch die Anwesenheit eines exocyclischen Epoxidrings auf dem C-8-Atom. Bisher sind schon zahlreiche chemische Umwandlungen der oben genannten Funktionsgruppen beschrieben worden. Es ist bekannt, dass die Dehydratation der OH-Gruppe in Stellung C-11 unter leicht alkalischen Bedingungen eine Doppelbindung zwischen den C-10- und C-11-Atomen des Aglykonrings unter der Bildung von Anhydro-Oleandomycin zur Folge hat (J. Am. Chem. Soc., 82, 3225,1960) (vgl. Formel IIb unten).
- Es ist ebenfalls bekannt (US 4 069 379), dass die Epoxidgruppe durch Durchführung der Reaktion mit CrCl&sub2; in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zu einer Methylengruppe umgewandelt sein kann, wobei eine Verbindung der Formel IIc (im folgenden dargestellt) erhalten wird.
- Weiterhin ist es bekannt, dass die katalytische Reduzierung der exocyclischen Methylengruppe in Stellung C-8 eine Mischung von 8-Methyl-Oleandomycin-Anomeren der Formeln IId und IIe (W.D. Celmer, Pure Appl. Chem., 28, 413, 1971) ergibt.
- Die z.Z. am besten geeignete technische und Herstellungsmethode zur Herstellung von Oximen ist die Umsetzung von Aldehyden und Ketonen mit einem Überschuss von Hydroxylaminhydrochlorid in Anwesenheit von anorganischen oder organischen Basen. z.B. BaCO&sub3;, NaHCO&sub3;, Triäthylamin und Pyridin, in einem aus Alkoholen ausgewählten Lösungsmittel oder im Überschuss einer organischen Base (Methoden der Org. Chem., 4. Ed., Vol X/4, S. 55).
- Konventionelle Oximierungsreaktionen sind für Oleandomycin wegen der bekannten Empfindlichkeit des Oleandomycinmoleküls nicht verwendbar. Die Ausführung der Reaktion in saurem Medium und bei erhöhten Temperaturen führt zur Zerbrechung des Epoxids, Eliminierug von Zuckerteilen und zur trans-Lactonisierung während ein alkalisches Medium eine Dehydratation verursacht. Andererseits sind wegen der sterischen Behinderung der C-9-Ketogruppe gewisse stärkere Oximierungsbedindungen wie etwa erhöhte Temperatur, in einigen Fällen erhöhter Druck, starke Basen, verlängerte Reaktionszeiten angezeigt (J. Org. Chem., 28, 1557,1963).
- Es bestand ein Bedarf nach Oleandomycin-Oximen und nach einem Verfahren das alle vorher erwähnten, ziemlich kontradiktorischen Forderungen erfüllen und die Ausführung der Reaktion in der gewünschten Stellung ermöglichen würde, wobei der restliche Teil des Moleküls unverändert gelassen würde.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Oleandomycin-Oxime der Formel I
- worin R¹ Wasserstoff oder -CH&sub3; bedeutet, R²-CH&sub3; oder Wasserstoff bedeutet oder R¹ und R² zusammen für eine Epoxydgruppe oder für =CH&sub2; stehen, R³ -OH bedeutet wenn die Linie für eine Einfachbindung steht oder R³ und die Linie zusammen eine Doppelbindung darstellen.
- Spezifische Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen Ia - Ie:
- Ia R² = R² = , R³ = -OH, = Einfachbindung
- Ib R¹ = R² = , R³ und = Doppelbindung
- Ic R¹ = R² = =CH&sub2;, R³ = -OH, = Einfachbindung
- Id R¹ = -H, R² = =CH&sub3;, R³ = -OH, = Einfachbindung
- Ie R¹ = -CH&sub3;, R² = -H, R³ = -OH, = Einfachhindung
- Oleandomycin-Oxime der Formel (I) sind neue Verbindungen.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Oleandomycin-Oximen (I), worin Oleandomycin der Formel (II)
- worin R¹, R², R³ und die Linie die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Überschuss von Hydroxylaminhydrochlorid umgesetzt wird.
- Insbesondere können die oben genannten Verbindungen (Ia) - (Ie) durch die Umsetzung der Verbindungen (IIA) - (IIe)
- IIa R² = R² = , R³ = -OH, = Einfachbindung
- IIb R¹ = R² = , R³ und = Doppelbindung
- IIc R¹ = R² = =CH&sub2;, R³ = -OH, = Einfachbindung
- IId R¹ = -H, R² = -CH&sub3;, R³ = -OH, = Einfachbindung
- IIe R¹ = CH&sub3;, R² = H, R³ = -OH, = Einfachhindung
- mit einem Überschuss von Hydroxylaminhydrochlorid erhalten werden.
- Die Umsetzung kann mit einem 4-6-molaren Überschuss von Hydroxylaminhydrochlorid, in Anwesenheit eines Pyridinüberschusses, der zusätzlich als Lösungsmittel dient, im Stickstofffluss, bei Raumtemperatur innerhalb von 2-40 Stunden durchgeführt werden.
- Die Vollendung der Umsetzung wurde durch Dünnschichtchromatographie (TLC) an Silikageiplatten 60 F&sub2;&sub5;&sub4; in folgenden Systemen bestimmt:
- A) CHCl&sub3;/CH&sub3;OH/konz. NH&sub4;OH (6:1:0,1)
- B) CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/konz. NH&sub4;OH (90:9:1,5)
- Die Isolierung des Produkts wurde durch Extraktion mit halogenierten Lösungsmitteln wie Chloroform oder Methylenchlorid, innerhalb eines pH-Bereichs von 7,0-8,5 und durch abschliessende Eindampfung des organischen Extrakts bis zur Trockne durchgeführt.
- Bei der Herstellung von 8-Methyl-oleandomycin-Oximen der Formeln (Id) und (Ie) ging man aus einer Mischung von 8-Methyl-oleandomycin-Anomeren der Formeln (IId) und (IIe) aus, die ohne vorherige Trennung direkt der Oximierungsreaktion unterworfen wurden. Es wurde ein Rohprodukt erhalten, das eine Mischung von anomeren Oximen der Formeln (Id) und (Ie) enthielt, die durch Chromatographie an einer Silikagelsäule getrennt wurde; Eluierung mit einer Mischung von CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH (85:15).
- Die bakterienwachstumshemmende Wirkung in vitro wurde an einer Reihe von Standard- und klinisch isolierten Stämmen bewiesen. Die Ergebnisse sind als minimale Inhibierungskonzentrationen (MIC; µg/mL) ausgedruckt und in Tabellen 1 und 2 dargestellt. TABELLE 1 Antibakterielle in vitro-Wirkung von 8-Methyl-oleandomycin-Oxim (Ie) im Vergleich zu Oleandomycinphosphat gegen Standardstämme Minimale Inhibierungskonzentrationen (MIC in µg/mL) Testorganismus Oleandomycinphosphat Ie Staph. aureus Strept. faecalis Sarcina lutea E. Coli Klebsiella pneum. Pseud. aerug. TABELLE 2 Antibakterielle in vitro-Wirkung von 8-Methyl-oleandomycin-Oxim (Ie) im Vergleich zu Oleandomycinphosphat gegen klinische Isolate Minimale Inhibierungskonzentrationen (MIC in µg/mL) Testorganismus Oleandomycinphosphat Ie Staph. aureus Staph. saprophyt. Strept. facealis Staph. aureus Strept. pneumoniae H. Influenzae
- Die Erfindung wird durch folgende Beispiele illustriert:
- Zu einer Lösung von Oleandomycinphosphat (IIa) (13,4 g, 0,00186 Mol) in 19 ml trockenem Pyridin wurde NH&sub2;OH.HCl (6 g, 0,086 Mol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde. bei Zimmertemperatur im Stickstofffluss 2 Stunden gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser (400 ml) zugegeben und es wurde mit Dichlormethan mittels Gradient-Extraktion bei pH 5 und 7 extrahiert. Das organische Extrakt (pH 7,0) wurde bei vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampit und der Rückstand wurde im Hochvakuum bei 40ºC getrocknet wobei 9,1 g (70,0%) des Produkts erhalten wurden.
- Rf (A) 0,51
- (B) 0,32
- M&spplus; 702
- UV (MeOH): das Maximum verschwindet bei 290 nm ( ,C=O)
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ, ppm: 2,23 [6H, s, (CH&sub3;)&sub2;N-], 3,33 (3H, s, 3"-OCH&sub3;), 10,82 (=NOH), verschwindet durch Austausch mit D&sub2;O
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ, ppm: 175,8 (C-1, Lacton), 159,6 (-C=N-), 104,3 (C-1'), 99,3 (C-1"), 51,1 (C-8-CH&sub2;), 40,3 [C-3'-N(CH&sub3;)&sub2;]
- MIC (mcg/mL) (klinische Isolate)
- Strept. pneumoniae 0,5; Strept. serol. Gruppe A 0,5
- Anhydro-oleandomycin (IIb) (2,2 g 0,0033 Mol) wurde in trockenem Pyridin (4 ml) gelöst, NH&sub2;OH.HCL(1,2 g, 0,017 Mol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur im Stickstofffluss 18 Stunden gerührt. Pyridin wurde durch Verdampfung unter vermindertem Druck und Zusatz von Wasser entfernt. Zu der Wassersuspension wurde Chloroform zugegeben, pH wurde durch Zusatz von NaOH (20 %-ige Lösung in Wasser) auf 8,3 eingestellt und es wurde mit Chloroform (3 x 35 ml) extrahiert. Das Extrakt wurde getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und bis zur Trockne eingedampft, wobei 2,1 g (93,0%) weissen Feststoff erhalten wurden.
- Rf (A) 0,52
- (B) 0,37
- M&spplus; 684
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ, ppm: 2,21 [6H, s, (CH&sub3;)&sub2;N-], 3,34 (3H, s, 3"-OCH&sub3;), 10,97 (1H, s, =NOH), verschwindet durch Austausch mit D&sub2;O ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ, ppm: 174,8 (C-1, Lacton), 157,3 (-C=N-), 104,6 (C-1'). 99,5 (C-1"), 130,1 (C-11), 135,0 (C-10), 51,2 (C-8-CH&sub2;), 40,3 [C-3'-N(CH&sub3;)&sub2;]
- MIC (mcg/mL) (klinische Isolate)
- Strept. pneumoniae 2,0; Sirept. serol. Gruppe A 1,0
- 8-Methylen-oleandomycin (IIc) (2,7 g, 0,004 Mol) wurde in trockenem Pyridin (19 ml) gelöst und Hydroxylaminhydrochlorid (1,35 g, 0,019 Mol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur im Stickstofffluss 2 Stunden gerührt. Nach der Extraktion mit Dichlormethan bei pH 5 und 7 wurde das Produkt (2,0 g; 73,0%) durch Eindampfung des Extrakts bis zur Trockne bei pH 7 isoliert.
- Rf (A) 0,58
- (B) 0,35
- M&spplus; 686
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ, ppm: 2,29 [6H, s, (CH&sub3;)&sub2;N-], 3,34 (3H, s, 3"-OCH&sub3;), 10,28 (1H, s, =NOH), verschwindet durch Austausch mit D&sub2;O
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ, ppm: 176,6 (C-1, Lacton), 163,4 (-C=N-), 141,4 (C-8), 116,4 (C-8a), 104,6 (C-1'), 99,2 (C-1"), 40,4 [C-3'-N(CH&sub3;)&sub2;]
- MIC (mcg/mL) (klinische Isolate)
- Strept. pneumoniae 1,0; Strept. serol. Gruppe A 1,0
- 8-Methyl-oleandomycin (eine Mischung von Anomeren (IId und IIe) (1,2 g, 0,0018 Mol) wurde in trockenem Pyridin (4 ml) gelöst und NH&sub2;OH.HCl (0,6 g, 0,0086 Mol) wurde zugegeben und es wurde bei Zimmertemperatur im Stickstofffluss gerührt. Dünnschichtchromatographie zeigte nach 5 Stunden eine vollständige Umsetzung der Verbindung IId (Rf7A/= 0,67) zum Produkt Id (Rf/A/ = 0,48), während die Ausgangsverbindung IIe (Rf/A/ = 0,63) nach 40 Stunden das Produkt Ie (Rf/A/ = 0,57) ergab. Mittels Gradient-Extraktion mit Methylenchiond bei pH 7,5 wurde das Produkt als eine Mischung von Isomeren (0,7 g, 57%) erhalten die an einer Silikagelsäule mit CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH (85:15) getrennt sein konnte.
- Die Isomeren hatten die folgende physikalisch-chemische Charakteristika:
- Rf (A) 0,48
- (B) 0,34
- M&spplus; 688
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ, ppm: 2,42 [6H, s, (CH&sub3;)&sub2;N-], 3,43 (3H, s, 3"-OCH&sub3;), 10,40 (1H, s, =NOH), verschwindet durch Austausch mit D&sub2;O
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) 3, ppm: 176,8 (C-1, Lacton), 165,5 (-C=N-), 104,7 (C-1') 99,5 (C-1"), 40,4 [C-3'-N(CH&sub3;)&sub2;]
- Rf (A) 0,57
- M&spplus; 688
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ, ppm: 2,29 [6H, s, (CH&sub3;)&sub2;N-], 3,32 (3H, s, 3"-OCH&sub3;), 10,61 (1H, s, =NOH), verschwindet durch Austausch mit D&sub2;O
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ, ppm: 176,2 (C-1, Lacton), 168,6 (-C=N-), 104,2 (C-1'), 98,5 (C-1"), 40,4 [C-3'-N(CH&sub3;)&sub2;]
- Wirksamkeit: 657 u/mg Sarcina lutea ATCC 9341
Claims (8)
1. Oleandomycin-Oxime der Formel I
worin R¹ Wasserstoff oder -CH&sub3; bedeutet, R² -CH&sub3; oder Wasserstoff bedeutet
oder R¹ und R² zusammen für eine Epoxidgruppe oder für =CH&sub2; stehen, R³ -OH
bedeutet, wenn die Linie für eine Einfachbindung steht oder R³ und die
Linie zusammen eine Doppelbindung darstellen.
2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R¹ und R² zusammen für eine
Epoxidgruppe stehen, R³ die -OH-Gruppe bedeutet und die Linie für eine
Einfachbindung steht.
3. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R¹ und R² zusammen für eine
Epoxidgruppe stehen und R³ und die Linie zusammen eine Doppelbindung
darstellen.
4. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R¹ und R² zusammen für
=CH&sub2; stehen, R³ die -OH-Gruppe bedeutet und die Linie für eine
Einfachbindung steht.
5. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R¹ Wasserstoff bedeutet, R²
die -CH&sub3;-Gruppe bedeutet, R³ die -OH-Gruppe bedeutet und die Linie für
eine Einfachbindung steht.
6. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R¹ die -CH&sub3;-Gruppe
bedeutet, R² fur Wasserstoff steht und R³ die -OH-Gruppe bedeutet und die Linie
für eine Einfachbindung steht.
7. Verfahren zur Herstellung von Oleandomycin-Oximen (I) nach Anspruch 1.
dadurch gekennzeichnet, dass Oleandomycin-Derivate der Formel (II)
worin R¹, R², R³ und die Linie die oben genannten Bedeutungen haben, mit
einem 4-6-molaren Überschuß von Hydroxylaminhydrochlorid in Anwesenheit
von einem Pyridinüberschuß, im Stickstofffluß, bei Raumtemperatur innerhalb
von 2-40 Stunden umgesetzt werden und anschließend das Produkt isoliert wird.
8. Verwendung von Oleandomycin-Oximen der Formel (I) nach Anspruch 1 in der
Herstellung von bakterienwachstumshemmenden Behandlungsmitteln.
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