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DE69113115T2 - Dioxo-tetrahydrochinolinderivate. - Google Patents

Dioxo-tetrahydrochinolinderivate.

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DE69113115T2
DE69113115T2 DE69113115T DE69113115T DE69113115T2 DE 69113115 T2 DE69113115 T2 DE 69113115T2 DE 69113115 T DE69113115 T DE 69113115T DE 69113115 T DE69113115 T DE 69113115T DE 69113115 T2 DE69113115 T2 DE 69113115T2
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chloro
carbonyl
hydrogen
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Paul D Leeson
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von in 3-Stellung substituierten 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinen, die selektive nicht kompetitive Antagonisten von N-Methyl- D-aspartat(NMDA)-Rezeptoren sind. Genauer gesagt sind die Verbindungen der Gruppe, welche durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt wird, Liganden für die strychnininsensitive, Glycin modulierende Stelle des NMDA-Rezeptors und sie sind daher für die Behandlung und/oder Vorbeugung von neurodegenerativen Störungen verwendbar, die als Folge von solchen pathologischen Zuständen wie Schlaganfall, Hypoglykämie, cerebrale Lähmung, transitorische cerebrale ischämische Attacke, cerebrale Ischämie während der Herz-Lungenchirurgie oder Herzstillstand, perinatale Asphyxie, Epilepsie, Chorea Huntington, Alzheimersche Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Krankheit, Olivo-Ponto cerebellare Atrophie, Anoxie, z.B. als Folge von Ertrinken, Rückenmark- und Kopfverletzungen und Vergiftung durch exogene und endogene NMDA-Rezeptorantagonisten und durch Neurotoxine, einschließlich Umweltneurotoxine, auftreten.
  • Aufgrund ihrer NMDA-rezeptorantagonistischen Eigenschaften sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch als Antikonvulsiva verwendbar, ebenso sind sie bei der Vorbeugung oder Verminderung der Abhängigkeit von eine Abhängigkeit hervorrufenden Mitteln, wie Betäubungsmittel, von Wert.
  • Kürzlich wurde gezeigt, daß NMDA-Rezeptorantagonisten analgetische (siehe z.B. Dickenson und Aydar, Neuroscience Lett. 1991, 121, 263; Murray et al., Pain 1991, 44, 179; und Woolf und Thompson, Pain 1991, 44, 293), antidepressive (siehe z.B. Trullas und Skolnik, Eur. J. Pharmacol. 1990, 185, 1) und anxiolytische (siehe z.B. Kehne et al., 1991, 193, 283) Wirkungen aufweisen, und die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können dementsprechend bei der Behandlung von Schmerzen, Depressionen und Angstgefühlen verwendbar sein.
  • Über die Verbindung von NMDA-Rezeptorantagonisten mit der Regulierung des nigrostriatalen dopaminergen Systems wurde kürzlich berichtet (siehe z.B. Werling et al., J. Phärmacol. Exp. Ther. 1990, 255, 20; Graham et al., Life Sciences 1990, 47, PL-41; und Turski et al., Nature (London) 1991, 349, 414). Das weist darauf hin, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenso bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von Störungen des dopaminergen Systems wie Schizophrenie oder Parkinsonsche Krankheit hilfreich sein können.
  • Neuere Berichte aus der Literatur haben auch eine Verbindung zwischen der Neurotoxizität bestimmter Viren und den schädlichen Wirkungen dieser Viren auf die Neurotransmission über die erregenden Arninosäurerezeptoren nahegelegt.
  • Daher können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung infolge ihrer Aktivität als Antagonisten von NMDA-Rezeptoren wirksam sein, die Symptome von neuroviralen Erkrankungen wie Masern, Tollwut, Tetanus (vgl. Bagetta et al., Br. J. Pharmacol. 1990, iffil, 776) und AIDS (vgl. Lipton et al., Society for Neuroscience Abstracts, 1990, 16, 128.11) zu bekämpfen.
  • Überdies wurde gezeigt, daß NMDA-Antagonisten eine Wirkung auf das neuroendokrine System aufweisen (siehe z.B.van den Pol et al., Science 1990, 16, 1276; und Urbanski, Endocrinology, 1990, 127, 2223), und die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können daher auch bei der Kontrolle der saisonbedingten Züchtung von Säugetieren wirksam sein.
  • Bestimmte Verbindungen der Erfindung sind außerdem Antagonisten der 2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolproprionsäure(AMPA)-Rezeptoren, die auch als Quisqualatrezeptoren bekannt sind. Es ist bekannt, daß es die Projektion erregender Aminosäuren aus dem präfrontalen Cortex zu dem Nucleus accumbens (ein bestimmter Bereich des Vorderhirns, der dopaminsensitive Neuronen aufweist) gibt (siehe z.B. J. Neurochem, 1985, 45, 477). Es ist auch bekannt, daß die dopaminerge Transmission in das Striatum durch Glutamat moduliert wird (siehe z.B. Neurochem. Int. 1983, 5, 479)., wie auch die Hyperaktivität mit einer präsynaptischen Stimulierung des Dopaminsystems durch AMPA in dem Nucleus accumbens (vgl. Life Sci. 1981, 28, 1597) verknüpft ist. Verbindungen, die Antagonisten von AMPA-Rezeptoren sind, sind daher als neuroleptische Mittel von Wert.
  • Die Verwendung in 3-Stellung alkoxysubstituierten 2,4- Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinen, die an der Benzolkomponente unsubstituiert sind, als Zwischenprodukte für die Synthese verschiedener Derivate des 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-carboxamids wird in der JP-A-43-23948 beschrieben. Von den letztgenannten Verbindungen wird festgestellt, daß sie antibakterielle Mittel sind.
  • Verschiedene Gruppen von 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinen, die in 3-Stellung durch eine Cyan-, Carboxy- oder Estergruppe substituiert sind, werden in den BE-A-851866, DE-A- 2806879, EP-A-0000153, US-A-4119720 und US-A-4221797 beschrieben. Von diesen Verbindungen wird festgestellt, daß sie antiallergische Mittel sind. Von der Gruppe von in 3-Stellung cyansubstituierten 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinen, die in der DE-A-3620856 beschrieben sind, wird festgestellt, daß sie Farbstoffzwischenprodukte sind. US-A-4362876 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung weiterer in 3-Stellung cyansubstituierter 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate. Noch eine weitere Gruppe von 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinen, die an der Benzokomponente unter anderen durch eine cycloliphatische Gruppe substituiert sind, wird im BE-A-814843 beschrieben. Von dieser Gruppe von Verbindungen wird vorgebracht, daß sie analgetische, antinociceptive, antiinflammatorische, antimikrobielle, antibakterielle, fungistatische, antivirale, kokzidiostatische und antiallergische Eigenschaften mit niedriger Toxizität aufweisen.
  • Weitere Gruppen von 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivaten wird in Monatsh. Chem. 1978, 16, 1075, Chem. Pharm. Bull. 1959, 7,547, J. Org. Chem. 1964, 29, 2598, J. Org. Chem. 1969, 34, 2183, Euro. J. Med. Chem. 1981, 16, 251, Synthesis 1979, 590, Yakugaku Zasshi 1970, 90, 818 und in J. Chem. Soc. 1950, 1678, beschrieben.
  • Eine Gruppe von 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 3-carboxamidderivaten wird in der EP-A-0059698 beschrieben. Von diesen Verbindungen wird vorgebracht, daß sie einen steigernden Effekt auf die zellvermittelte Immunität aufweisen, während sie ebenfalls eine niedrige Toxizität haben, woraus sich ein günstiger therapeutischer Index ergibt. Die EP-A-0059698 beschreibt auch N-substituierte 3-Carboxy-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinoline und deren reaktionsfähige Derivate als Zwischenprodukte.
  • Die JP-A-59-16878 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 3-Acetyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivaten, die an der Benzokomponente einen Bereich von Substituenten aufweisen. Von den Verbindungen, die mit diesem Verfahren hergestellt wurden, wird festgestellt, daß sie wertvolle Zwischenprodukte bei der Produktion von therapeutischen Mitteln gegen allergisches Asthma sind.
  • Eine Gruppe von 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinen, die in 3-Stellung eine gegebenenfalls substituierte Benzoylkomponente aufweisen, ist in der EP-A-0101330 beschrieben. Von diesen Verbindungen wird festgestellt, daß sie eine antiflammatorische, antiallergische, antiasthmatische, antitussive und expectorierende Wirkung aufweisen.
  • Keines der vorerwähnten Dokumente beschreibt jedoch die spezielle Gruppe von in 3-Stellung substituerten 2,4-Dioxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolinen, welche durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt wird. Überdies gibt es in keinem dieser Dokumente irgendeinen Hinweis dafür, daß die beschriebenen Verbindungen hilfreich sein würden, das Problem zu lösen, ein wirksames Mittel für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Zuständen zur Verfügung zu stellen, welche die Verabreichung eines Antagonisten von NMDA- und/oder AMPA- Rezeptoren erfordern.
  • Die EP-A-0303387 beschreibt eine Gruppe von 4-Oxo-1,4- dihydrochinolinderivaten, von denen festgestellt wird, daß sie spezifische Antagonisten von NMDA-Rezeptoren und ebenso in einigen Fällen, stark wirksame Keinat/Quisquilat-Antagonisten sind. Von diesen Verbindungen wird darin festgestellt, daß sie für die Behandlung einer Vielzahl von neurodegenerativen Störungen verwendbar sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft dementsprechend die Verwendung einer Verbindung der Formel IA oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon oder eines Prodrugs hiervon:
  • worin
  • R¹ eine Gruppe mit der Teilformel (i) oder (ii) ist:
  • -(CH=CH)n-T (i)
  • worin
  • U und V unabhängig voneinander Cyan, Carboxy, -COR&sup6;, CO&sub2;R&sup6;, -CO.SR&sup6;, -CONHOH oder -CONHNH&sub2; bedeuten;
  • n Null oder 1 ist, bevorzugt Null;
  • T bedeutet Cyan, Carboxy, -COR&sup6;, -CO&sub2;R&sup6;, -CO.SR&sup6;, -CONHOH oder -CONHNH&sub2; oder eine Gruppe der Formel
  • worin der gestrichelte Kreis zwei nicht benachbarte Doppelbindungen in jeder beliebigen Stellung des fünfgliedrigen Rings bedeutet;
  • B bedeutet eine Bindung oder Carbonylgruppe (C=O);
  • W, X, Y und Z bedeuten unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Kohlenstoff, unter der Bedingung, daß nicht mehr als einer der Reste W, X, Y und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, mindestens einer von W, X, Y und Z Kohlenstoff bedeutet und mindestens einer der Reste W, X, Y und Z eine andere Bedeutung als Kohlenstoff besitzt;
  • einer der Reste E, F und G bedeutet Stickstoff oder Kohlenstoff und die restlichen bedeuten Kohlenstoff;
  • A¹, A² und A³ bedeuten einen, zwei oder drei Substituenten, welche die maximale Zahl, die durch die Anordnung der Heteroatome in dem fünf- oder sechsgliedrigen Ring zulässig ist, nicht überschreitet, wobei diese Substituenten unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, ORa, -SRa, -SORa, -SO&sub2;Ra, -SO&sub2;NRARB, -NRARB, -NRACORB, -NRACO&sub2;Rb, -C0Ra, -C0&sub2;Ra, -C0NRaRb, oder aus einer Kohlenwasserstoffgruppe, die eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppe, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, umfaßt, ausgewählt sind; oder A¹ und A² oder A² und A³ bedeuten zusammen den Rest eines aromatischen oder heteroaromatischen Rings;
  • R², R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, -ORa, -SRa, -SORa, SO&sub2;Ra, -SO&sub2;NRARB, NRARB, -NRACORB, -NRACO&sub2;Rb, -C0Ra, -C0&sub2;Ra, CONRaRb, oder eine Kohlenwasserstoffgruppe, die eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppe, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, umfaßt; oder R² und R³, R³ und R&sup4; oder R&sup4; und R&sup5; bedeuten zusammen den Rest eines aromatischen oder heteroaromatischen Rings;
  • R&sup6; bedeutet eine Kohlenwasserstoffgruppe, die eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppe, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, umfaßt; und
  • Ra und Rb bedeuten unabhgngig voneinander Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe, die eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppe, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, umfaßt;
  • für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Zuständen, insbesondere von neurodegenerativen Störungen, welche die Verabreichung eines selektiven, nicht kompetitiven Antagonisten von NMDA-Rezeptoren erfordern.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel IA, wie sie oben definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon oder eines Prodrugs hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Zuständen, wie Schizophrenie, welche die Verabreichung eines Antagonisten von NMDA-Rezeptoren erfordern.
  • Die Verbindung der Formel IA wird im allgemeinen im Gleichgewicht mit ihren anderen tautomeren Formen vorliegen, einschließlich solcher Strukturen der Formeln A bis D:
  • worin R¹ bis R&sup5; so wie in der obigen Formel IA definiert sind. Tatsächlich sind in den Literaturstellen des Standes der Technik, wie sie oben zitiert werden, die dort beschriebenen Verbindungen verschiedenartig unter Bezugnahme auf die eine oder andere dieser tautomeren Formen benannt. Man muß verstehen, daß alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formal IA, ebenso alle möglichen Mischungen hiervon, vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfaßt werden.
  • Die Bezeichnung "Kohlenwasserstoff", wie sie hier verwendet wird, bezieht sich auf geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppen, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten. In den Schutzumfang des Ausdrucks "cyclische Gruppen" sind heterocyclische Gruppen eingeschlossen. Die Kohlenwasserstoffgruppen enthalten in geeigneter Weise bis zu 15 Kohlenstoffatome und zweckdienlich bis zu 12 Kohlenstoffatome. Geeignete Kohlenwasserstoffgruppen umfassen C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Aryl, Aryl-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Aryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenyl, Aryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7; Heterocycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Heterocycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl und Heteroaryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenyl.
  • Geeignete Alkylgruppen umfassen geradkettige und verzweigte Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Typische Beispiele schließen Methyl- und Ethylgruppen und geradkettige oder verzweigte Propyl- und Butylgruppen ein. Spezielle Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl und tert.Butyl.
  • Geeignete Alkenylgruppen umfassen geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Typische Beispiele schließen Vinyl- und Allylgruppen ein.
  • Geeignete Alkinylgruppen umfassen geradkettige und verzweigte Alkinylgruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Typische Beispiele schließen Ethinyl- und Propargylgruppen ein.
  • Geeignete Cycloalkylgruppen umfassen Gruppen, die 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten. Besondere Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl und Cyclohexyl.
  • Geeignete Arylgruppen umfassen Phenyl- und Naphthylgruppen.
  • Spezielle Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppen umfassen Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl und Phenylbutyl.
  • Eine spezielle Aryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenylgruppe ist Phenylallyl.
  • Eine spezielle Aryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkinylgruppe ist Phenylpropargyl.
  • Geeignete Heterocycloalkylgruppen umfassen Piperidyl-, Piperazinyl- und Morpholinylgruppen.
  • Geeignete Heteroarylgruppen umfassen Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyranyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Imidazolyl-, Oxadiazolyl- und Thiadiazolylgruppen. Spezielle Heteroarylgruppen sind Pyridyl, Furyl, Benzofuryl, Thienyl, Benzothienyl, Pyrrolyl, Indolyl und Oxydiazolyl.
  • Spezielle Heteroaryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppen umfassen Indolylethyl, Indolylpropyl und Thienylethyl.
  • Eine spezielle Heteroaryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenylgruppe ist Thienylvinyl.
  • Die Kohlenwasserstoffgruppe kann ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sein, die ausgewählt sind aus C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, Adamantyl, Phenyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6; Halogenalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkoxy, Aryloxy, Keto, C&sub1;&submin;&sub3; Alkylendioxy, Nitro, Cyan, Carboxy, C&sub2;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkylcarbonyloxy, gegebenenfalls substituiertes Arylcarbonyloxy, C&sub2;&submin;&sub6; Alkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Arylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylsulfonyl, Arylthio, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, C&sub2;&submin;&sub6; Alkylcarbonylamino, C&sub2;&submin;&sub6; Alkoxycarbonylamino und C&sub2;&submin;&sub6; Alkoxycarbonylamino (C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl.
  • Die Bezeichnung "Halogen", wie sie hier verwendet wird, umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod, besonders Chlor.
  • Der fünfgliedrige heteroaromatische Ring, welcher die Ringatome W bis Z enthält, kann z.B. ein Furan-, Thiophen- Pyrrol-, Oxazol-, Thiazol-, Isoxazol-, Isothiazol-, Oxadiazol- oder Thiadiazolring sein, insbesondere ein Furan-, Thiophen- Pyrrol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,3,4-Oxadiazol-, 1,2,4-Thiadiazol- oder 1,3,4-Thiadiazolring. Bevorzugt ist der Ring ein Furan-, Thiophen-, Pyrrol-, 1,2,4-Oxadiazol- oder 1,2,4-Thiadiazolring.
  • Der sechsgliedrige heteroaromatische Ring, welcher die Ringatome E, F und G entält, ist ein Pyridin-, Pyrazin-, Pyrimidin- oder Pyridazinring, bevorzugt Pyridin oder Pyrazin. Im Falle eines Pyridinrings, bedeuten E, F und G jedes ein Kohlenstoffatom. Im Falle eines Pyrazinrings beispielsweise bedeuten G Stickstoff und E und F jedes Kohlenstoff.
  • Die Anzahl der Substituenten A¹, A² und/oder A³ , die auf dem fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring, welche die Ringatome W bis Z bezw. E bis G enthalten, vorhanden sind, beträgt eins, zwei oder drei, abhängig von der Anordnung der Heteroatome in dem betreffenden heteroaromatischen Ring. So wird, wenn z.B. der fünfgliedrige heteroaromatische Ring ein Oxadiazol- oder ein Thiadiazolring ist, nur ein Substituent erlaubt sein; wenn z.B. der fünfgliedrige heteroaromatische Ring ein Oxazol- oder Thiazolring ist, werden ein oder zwei Substituenten erlaubt sein; und wenn, z.B., der fünfgliedrige heteroaromatische Ring ein Furan-, Thiophen oder Pyrrolring ist, werden ein, zwei oder drei Substituenten erlaubt sein. Wenn der heteroaromatische Ring ein sechsgliedriger Ring ist, welcher die Ringatome E, F und G enthält, ist es einzusehen, daß ein, zwei oder drei Substituenten A¹, A² und/oder A³ erlaubt sein werden.
  • Geeignete Werte für die Gruppen A¹, A² und/oder A³ umfassen Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Halogen, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenyloxy, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylthio, (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkenylthio, -CORa oder -NRaRb, worin Ra und Rb so wie oben definiert sind.
  • Wenn T, U oder V eine Gruppe der Formel -COR&sup6;, -CO&sub2;R&sup6; oder CO.SR&sup6; darstellen, bedeutet der Substituent R&sup6; zweckdienlich C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Aryl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Aryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenyl, Aryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7; Heterocycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6; alkyl), Heteroaryl, Heteroaryl(C&sub1;&submin;&sub6; alkyl) oder Heteroaryl(C&sub2;&submin;&sub6; alkenyl), wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Die Benzolkomponente des Tetrahydrochinolinringsystems, welches in der obigen Formel IA gezeigt wird, enthält bevorzugt mindestens einen Substituenten, der nicht Wasserstoff ist. Spezielle Substituenten umfassen Halogen, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio und C&sub2;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl. Zweckdienlich bedeutet R&sup5; Wasserstoff und R², R³ und R&sup4; bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, unter der Bedingung, daß zumindest einer der Reste R², R³ und R&sup4; eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt. Bevorzugt bedeuten R³ und R&sup5; beide Wasserstoff und R² und R&sup4; bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitro, Amino, Methyl oder Halogen, insbesondere Chlor, unter der Bedingung, daß mindestens einer der Reste R² und R&sup4; eine andere Bedeutung als Wasserstoff aufweist. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R&sup4; Chlor.
  • Wenn R² und R³, R³ und R&sup4;, R&sup4; und R&sup5;, A¹ und A² oder A² und A³ den Rest eines aromatischen oder heteroaromatischen Rings darstellen, ist dieser zweckdienlich ein gegebenenfalls substituierter Benzol-, Pyridin-, Thiophen-, Thiazol- oder Thiadiazolring. Als wahlweise Substituenten an dem aromatischen oder heteroaromatischen Ring können Nitro und C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy wie Methoxy erwähnt werden.
  • Bestimmte Verbindungen, die unter die Definition der obigen Formel IA fallen, sind neu. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine Verbindung der Formel IB oder ein Salz oder ein Prodrug hiervon zur Verfügung:
  • worin
  • R¹¹ eine Gruppe mit der Teilformel (i) oder (ii) ist:
  • -(CH=CH)n-T (i)
  • worin
  • U und V unabhängig voneinander Cyan, Carboxy, -COR&sup6;, CO&sub2;R&sup6;, -CO.SR&sup6;, -CONHOH oder -CONHNH&sub2; bedeuten;
  • n Null oder 1 ist, bevorzugt Null;
  • T bedeutet Cyan, Carboxy, -COR&sup6;, -CO&sub2;R&sup6;, -CO.SR&sup6;, -CONHOH oder -CONHNH&sub2; oder eine Gruppe der Formel
  • worin der gestrichelte Kreis zwei nicht benachbarte Doppelbindungen in jeder beliebigen Stellung des fünfgliedrigen Rings bedeutet,
  • B bedeutet eine Bindung oder eine Carbonylgruppe (C=O);
  • W, X, Y und Z bedeuten unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Kohlenstoff, unter der Bedingung, daß nicht mehr als einer der Reste W, X, Y und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, mindestens einer von W, X, Y und Z Kohlenstoff bedeutet und mindestens einer der Reste W, X, Y und Z eine andere Bedeutung als Kohlenstoff besitzt;
  • einer der Reste E, F und G bedeutet Stickstoff oder Kohlenstoff und die restlichen bedeuten Kohlenstoff;
  • A¹, A² und A³ bedeuten einen, zwei oder drei Substituenten, welche die maximale Zahl, die durch die Anordnung der Heteroatome in dem fünf- oder sechsgliedrigen Ring zulässig ist, nicht überschreitet, wobei diese Substituenten unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, -ORa, SRa, -SORa, -SO&sub2;Ra, -SO&sub2;NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO&sub2;Rb, CORa, -CO&sub2;Ra, -CONRaRb, oder aus einer Kohlenwasserstoffgruppe, die eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppe, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, umfaßt, ausgewählt sind; oder A¹ und A² oder A² und A³ bedeuten zusammen den Rest eines aromatischen oder heteroaromatischen Rings;
  • R¹², R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, -ORa, -SRa, -SORa, SO&sub2;Ra, -SO&sub2;NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO&sub2;Rb, -CORa, -CO&sub2;Ra, -CONRaRb, oder eine Kohlenwasserstoffgruppe, die eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppe, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält,umfaßt; oder R¹² und R¹³, R¹³ und R¹&sup4; oder R¹&sup4; und R¹&sup5; bedeuten zusammen den Rest eines aromatischen oder heteroaromatischen Rings;
  • R&sup6; bedeutet eine Kohlenwasserstoffgruppe, die eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppe, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, umfaßt; und
  • Ra und Rb bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe, die eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppe, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, umfaßt;
  • unter der Bedingung, daß:
  • (a) wenn zwei der Substituenten R¹² bis R¹&sup5; Wasserstoff bedeuten und die beiden anderen Substituenten R¹² bis R¹&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8; Alkyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxy, Nitro, Cyan, C&sub1;&submin;&sub3; Halogenalkyl, Carboxy oder C&sub2;&submin;&sub4; Alkoxycarbonyl bedeuten, dann bedeutet R¹¹ nicht eine Benzoylgruppe, die gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub8; Alkyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxy, Nitro, Cyan, C&sub1;&submin;&sub3; Halogenalkyl, Carboxy oder C&sub2;&submin;&sub4; Alkoxycarbonyl mono-, di- oder trisubstituiert ist;
  • (b) wenn R¹² bis R¹&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxy, Benzyloxy, C&sub2;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl, Nitro oder Halogen bedeuten, dann bedeutet R¹¹ nicht Acetyl;
  • (c) wenn einer der Substituenten R¹² bis R¹&sup5; Wasserstoff oder Methoxy und die restlichen Wasserstoff bedeuten, dann ist R¹¹ nicht -CONHNH&sub2; oder -COR-, worin R&sup6; C&sub2;&submin;&sub9; Alkyl bedeutet;
  • (d) wenn zwei der Substituenten R¹² bis R¹&sup5; Wasserstoff und die beiden anderen Substituenten R¹² bis R¹&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy, Nitro oder Trifluormethyl oder zusammen Methylendioxy bedeuten, dann ist R¹¹ nicht Cyan, Carboxy oder -CO&sub2;R&sup6;, worin R&sup6; C&sub1;&submin;&sub9; Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6; Alkenyl oder C&sub3;&submin;&sub6; Alkinyl bedeutet;
  • (e) wenn zwei der Substituenten R¹² bis R¹&sup5; Wasserstoff bedeuten, ein dritter Substituent R¹² bis R¹&sup5; eine gegebenenfalls substituierte C&sub5;&submin;&sub8; Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe oder Adamantyl bedeuten und der restliche Substituent R¹² bis R¹&sup5; Wasserstoff, Halogen, niedriges Alkyl oder niedriges Alkoxy bedeutet, dann bedeutet R¹¹ nicht Carboxy oder -COR¹&sup6;, worin R¹&sup6; eine veretherte Hydroxylgruppe ist;
  • (f) wenn jeder der Substituenten R¹² bis R¹&sup5; Wasserstoff bedeutet und R¹¹ eine Gruppe der Teilformel (ii), wie oben definiert, ist, dann sind U und V nicht gleichzeitig Carboxy, und U ist nicht Carboxy oder Ethoxycarbonyl, wenn V Cyan ist; und
  • (g) wenn jeder der Substituenten R¹² bis R¹&sup5; Wasserstoff bedeutet, dann bedeutet R¹¹ nicht unsubstituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Furyl oder 2-Benzothiazolyl.
  • Vorbehaltlich der obigen Bedingungen entsprechen die Substituenten R¹¹ bis R¹&sup5; in den Verbindungen der Formel IB den Substituenten R¹ bis R&sup5;, wie sie bezüglich der Verbindungen der Formel IA definiert sind.
  • Repräsentative Werte von R¹¹ umfassen Cyan, Carboxy, Cyclopropylcarbonyl, Benzylcarbonyl, Thienylvinylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Phenylthio-ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Hydroxyphenyl-ethoxycarbonyl, Bis-(methoxymethoxy)phenyl-ethoxycarbonyl, (tert.Butoxycarbonylaminomethyl)-phenyl-ethoxycarbonyl, Hydroxyphenylpropoxycarbonyl, Hydroxyphenyl-butoxycarbonyl, Methoxyphenylpropenyloxycarbonyl, Hydroxyphenyl-propinyloxycarbonyl, Methoxyphenyl-propinyloxycarbonyl, Thienyl-ethoxycarbonyl, Indolyl-ethoxycarbonyl, Methoxyindolyl-ethoxycarbonyl, Indolyl-propoxycarbonyl, Phenylethylthio-carbonyl, Hydroxyaminocarbonyl, Hydrazinocarbonyl, Furyl, Methylfuryl, Ethylfuryl, Isopropylfuryl, Phenylfuryl, Benzofuryl, Thienyl, Methylthienyl, Benzylthienyl, Benzothienyl, N-Methylpyrrolyl, Benzoyl-(N-methyl)-pyrrolyl, Methyloxadiazolyl, Furoyl, Methylfuroyl, Dimethylfuroyl, Benzofuroyl, Nitrobenzofuroyl, Thienolyl, Methylthienolyl, Bromthienolyl, Dimethylthienolyl, Benzothienolyl, N-Methylpyrrolylcarbonyl, N-Methylindolylcarbonyl, Pyridyl und Ethoxycarbonylethenyl.
  • Für die Verwendung in der Medizin werden die Salze der Verbindungen der Formel IB untoxische pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Andere Salze können jedoch bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer untoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze verwendbar sein.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der obigen Formeln IA und IB umfassen Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und mit geeigneten organischen Liganden gebildete Salze, z.B. quaternäre Ammoniumsalze. Wo es passend ist, können die Säureadditionssalze z.B. durch Mischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren untoxischen Säure wie Salzsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bemsteinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure gebildet werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt innerhalb ihres Schutzumfangs Prodrugs der Verbindungen der obigen Formeln IA und IB. Im allgemeinen werden solche Prodrugs funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel IA und IB sein, die in vivo leicht in die benötigte Verbindung überführbar sind.
  • Konventionelle Methoden für die Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrugderivate sind z.B. in "Design of Prodrugs", Hrsg. H. Bundgaard, Elsevier 1985, beschrieben.
  • Wo die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens ein Assymetriezentrum aufweisen, können sie dementsprechend als Enantiomere vorliegen. Wo die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei oder mehrere Assymetriezentren aufweisen, können sie zusätzlich als Diastereomere vorliegen. Man muß verstehen, daß alle solche Isomere und Mischungen hiervon von dem Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umschlossen werden.
  • Eine Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die Verbindungen der Formel IIA und Salzen und Prodrugs hiervon dargestellt:
  • worin
  • R²¹ -COR²&sup6; oder -CO&sub2;R²&sup6; bedeutet,
  • R²², R²³ und R²&sup4; bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio oder C&sub2;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl, unter der Bedingung, daß mindestens einer der Reste R²², R²³ und R²&sup4; eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt; und
  • R²&sup6; bedeutet C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Aryl(C2&submin;&sub6;)alkenyl, Aryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkinyl, Heteroalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder Heteroaryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Beispiele von wahlweisen Substituenten der Gruppe R²&sup6; umfassen zweckdienlich Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkoxy und C&sub2;&submin;&sub6; Alkoxycarbonylamino(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, insbesondere Hydroxy, Methoxy, Methoxymethoxy und tert.Butoxycarbonylaminomethyl.
  • Spezielle Werte von R²&sup6; hinsichtlich der Formel IIA umfassen Cyclopropyl, Benzyl, Phenylethyl, Hydroxyphenylethyl, Bis-(methoxymethoxy)-phenylethyl, (tert.Butoxycarbonylaminomethyl)-phenylethyl, Phenylpropyl, Hydroxyphenylpropyl, Phenylbutyl, Hydroxyphenylbutyl, Phenylallyl, Methoxyphenylallyl, Phenylpropargyl, Hydroxyphenylpropargyl, Methoxyphenylpropargyl, Indolylethyl, Methoxymdolylethyl, Indolylpropyl; Thienylethyl und Thienylvinyl. Eine bevorzugte Gruppe R²&sup6; ist Cyclopropyl.
  • Zweckdienlich werden R²², R²³ und R²&sup4; unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino und C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ausgewählt, unter der Bedingung, daß mindestens einer der Reste R²², R²³ und R²&sup4; eine andere Bedeutung als Wasserstoff aufweist. Bevorzugt bedeutet R²³ Wasserstoff, einerder Reste R²² und R²&sup4; Halogen oder Nitro und der andere der Reste R²² und R²&sup4; bedeutet Wasserstoff, Halogen oder Nitro. In einer speziellen Ausführungsform bedeuten R²² und R²³ beide Wasserstoff und R²&sup4; bedeutet Halogen, insbesondere Chlor.
  • Eine weitere Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die Verbindungen der Formel IIB und Salzen und Prodrugs hiervon dargestellt:
  • worin
  • W¹ Sauerstoff, Schwefel oder N-A¹³ bedeutet,
  • A¹¹ und A¹² bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Aryl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyloxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenylthio, C&sub2;&submin;&sub6; Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl oder C²&supmin;&sup6; Alkoxycarbonyl; oder A¹¹ und A¹² bedeuten zusammen den Rest eines gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rings;
  • A¹³ bedeutet Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;) alkyl;
  • B bedeutet eine Bindung oder eine Carbonylgruppe (C=O);
  • R³², R³³ und R³&sup4; bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, C1&submin;&sub6; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio oder C&sub2;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl, unter der Bedingung, daß mindestens einer der Reste R³², R³³ und R³&sup4; eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt.
  • Beispiele für geeignete Werte der Gruppen A¹¹ und A¹² umfassen Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Aryl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyloxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenylthio und Arylcarbonyl. Spezielle Werte von A¹¹ und A¹² umfassen Wasserstoff, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Vinyl, Allyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Phenyl, Benzyl, Allyloxy, Allylthio und Benzoyl.
  • Wo A¹¹ und A¹² zusammen den Rest eines gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rings bedeuten, ist dieser bevorzugt ein gegebenenfalls substituierter Benzolring. Beispiele für wahlweise Substituenten an dem aromatischen oder heteroaromatischen Ring umfassen zweckdienlich Nitro und C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy wie Methoxy.
  • A¹³ bedeutet zweckdienlich Wasserstoff oder Methyl, bevorzugt Methyl.
  • Zweckdienlich werden R³², R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino und C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ausgewählt, unter der Bedingung, daß mindestens einer der Reste R³², R³³ und R³&sup4; eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt. Bevorzugt bedeutet R³³ Wasserstoff, einer der Reste R³² und R³&sup4; bedeutet Halogen oder Nitro und der andere der Reste R³² und R³&sup4; bedeutet Wasserstoff, Halogen oder Nitro. In einer speziellen Ausführungsform bedeuten R³² und R³³ jedes Wasserstoff und R³&sup4; bedeutet Halogen, insbesondere Chlor.
  • Eine weitere Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die Verbindungen der Formel IIC und Salzen und Prodrugs hiervon dargestellt:
  • worin
  • A²¹ Wasserstoff, Halogen, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio, C&sub2;&submin;&sub6; Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl oder C&sub2;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl bedeutet;
  • B bedeutet eine Bindung oder eine Carbonylgruppe (C=O);
  • R&sup4;², R&sup4;³ und R&sup4;&sup4; bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio oder C&sub2;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl, unter der Bedingung, daß mindestens einer der Reste R&sup4;², R&sup4;³ und R&sup4;&sup4; eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt.
  • Beispiele für geeignete Werte der Gruppe A²¹ umfassen Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl und Arylcarbonyl. Bevorzugt ist A&sub2;&sub1; Wasserstoff.
  • Zweckdienlich werden R&sup4;², R&sup4;³ und R&sup4;&sup4; unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino und C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ausgewählt, unter der Bedingung, daß mindestens einer der Reste R&sup4;², R&sup4;³ und R&sup4;&sup4; eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt. Bevorzugt bedeutet R&sup4;³ Wasserstoff, einer der Reste R&sup4;² und R&sup4;&sup4; bedeutet Halogen oder Nitro und der andere der Reste R&sup4;² und R&sup4;&sup4; bedeutet Wasserstoff, Halogen oder Nitro. In einer speziellen Ausführungsform bedeuten R&sup4;² und R&sup4;³ jedes Wasserstoff und R&sup4;&sup4; bedeutet Halogen, insbesondere Chlor.
  • Spezielle Verbindungen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung umfassen:
  • 3-Benzyloxycarbonyl-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-phenylethoxy)carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-phenylpropoxy)carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(3-hydroxyphenyl)-ethoxy]carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-[3-(4-hydroxyphenyl)-propoxy]carbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(2-hydroxyphenyl)-ethoxy]carbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-3-cyclopropylmethoxycarbonyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(4-hydroxyphenyl)-ethoxy]carbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-hydroxyophenyl-methoxy)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-pyrid-2-yl-methoxy)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 2,4-Dioxo-3-[3-(4-hydroxyphenyl)-propoxy]carbonyl-7-nitro- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-hydroxyethoxy)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-thienyl)carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-fury4)carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-thienyl)carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2,5-dimethyl-3-furyl)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(5-methyl-2-furyl )carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(5-nitrobenzofuryl)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 3-[2-(Benzofuryl)carbonyl]-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinolin;
  • 3-[2-(Benzo[b]thienyl)carbonyl]-7-chlor-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 3-Benzylcarbonyl-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(5-methyl-2-thienyl)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-methyl-2-thienyl)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-3-(2,5-dimethyl-3-thienyl)carbonyl-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(3-thienyl)-ethenyl]carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 3-(Brom-2-thienyl)carbonyl-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1-methylpyrrol-2-yl)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1-methylpyrrol-3-yl)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1-methylindol-3-yl)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-3-cyclopropylcarbonyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(5-methyl-2-furyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(5-ethyl-2-furyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1-methylpyrrol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-furyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 3-(4-Benzoyl-1-methylpyrrol-2-yl)-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 3-(5-Benzoyl-1-methylpyrrol-2-yl)-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(5-methoxyindol-3-yl)-ethoxy]carbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-[3-(3-methoxyphenyl)-prop-2-inyloxy]carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-indol-3-yl-propoxy)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 3-[2-[3-4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-ethoxy]carbonyl-7-chlor- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-[4-(3-hydroxyoxyphenyl)-butoxy]carbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-[3-(3-hydroxyphenyl)-propoxy]carbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-indol-3-yl-ethoxy)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-[3-(2-hydroxyphenyl)-propoxy]carbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 3-[2-[4-(N-tert.Butoxycarbonylaminomethyl)-phenyl]-ethoxy]carbonyl-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(3-thienyl)-ethoxy] carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(2-thienyl)-ethoxy]carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-[3-(3-hydroxyphenyl)-prop-2-inyloxy]carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-[3-(3-methoxyphenyl)-prop-2-enyloxy]carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(phenylthio)-ethoxy]carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(phenyl)-ethylthio]carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-indol-3-yl-ethoxy)carbonyl-5-iod-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-methyl-1,2,4-oxdiazol-5-yl )-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(ethoxycarbonyl)-ethenyl]-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-hydroxamsäure;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-5-iod-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3- hydroxamsäure;
  • 7-Chlor-2,4-di-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-carbonsäurehydrazid;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2-4-dioxo-3-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 3-(2-Benzofuryl)-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 3-(3-Benzofuryl)-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-methyl-2-furyl )-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-methyl-3-furyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2-4-dioxo-3-(4-isopropyl-2-furyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(4-methyl-2-furyl )-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(5-phenyl-2-furyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(5-methyl-2-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 3-(5-Benzyl-2-thienyl)-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 3-(3-Benzo[b]thienyl)-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • und Salze und Prodrugs hiervon.
  • Außerdem sind die folgenden Verbindungen im Stand der Technik nicht speziell beschrieben und sie sind daher gemäß der vorliegenden Erfindung neue Verbindungen.
  • 7-Chlor-3-cyan-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 2,4-dioxo-3-ethoxycarbonyl-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2, 4-dioxo-3-methoxycarbonyl-l, 2,3, 4-tetrahydrochinolin; 7-Chlor-2,4-dioxo-3-n-propoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 6,7-Dinitro-2,4-dioxo-3-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 2,4-Dioxo-3-ethoxycarbonyl-7-nitro-1,2,3 -4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-n-pentyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-propenyloxy)carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinol in;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-ethoxycarbonyl-5-iod-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-5-ethyl-3-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • 3-Carboxy-7-chlor-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
  • und Salze und Prodrugs hiervon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die mindestens eine der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung liegen bevorzugt in Einzeldosisformen wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, oder Suppositorien, für orale, parenterale und rektale Verabreichung vor. Zur Herstellung von festen Zusammensetzungen, wie Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägerstoff, z.B. mit konventionellen Tabletteninhaltsstoffen wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummis, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. mit Wasser, gemischt, um eine feste Vorformulierungs-Zusammensetzung zu bilden, welche eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, oder eines untoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon enthält. Wenn diese Vorformulierungs-Zusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, so ist damit gemeint, daß der wirksame Bestandteil gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleich wirksame Einzeldosisformen wie Tabletten, Pillen oder Kapseln unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einzeldosisformen vom oben beschriebenen Typ unterteilt, die 0,1 bis etwa 500 mg des Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können beschichtet oder anderweitig kombiniert werden, um eine Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, welche den Vorteil einer verlängerten Wirkung bietet. Z.B. kann die Tablette oder Pille eine innere und eine äußere Dosiskomponente umfassen, wobei die letztere in Form einer Umhüllung um die erstgenannte vorliegt. Die beiden Komponenten können durch eine im Magen unlösliche Schicht voneinander getrennt werden, welche dazu dient, den Zerfall im Magen zu verhindern und es der inneren Komponente ermöglicht, unverändert in das Duodenum zu gelangen oder verspätet freigesetzt zu werden. Eine Anzahl von Materialien kann für solche magenunlösliche Schichten oder Beschichtungen verwendet werden, wobei solche Materialien eine Anzahl von polymeren Säuren und Mischungen der polymeren Säuren mit Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat enthalten.
  • Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingearbeitet werden können, um oral oder mittels Injektion verabreicht zu werden, umfassen wäßrige Lösungen, in geeigneter Weise aromatisierte Sirups, wäßrige oder ölige Suspensionen und aromatisierte Emulsionen mit genießbaren Ölen, wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, ebenso Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispergier- und Suspendiermittel für wäßrige Suspensionen umfassen synthetische und natürliche Gummis wie Traganth, Gummi arabicum, Alginat, Dextran, Carboxymethylcellulose-Natrium, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
  • Bei der Behandlung von Neurodegeneration liegt ein geeigneter Dosisbereich bei etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, bevorzugt bei etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag, und insbesondere bei etwa 0,05 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können mit einer Therapievorschrift von 1 bis 4 mal pro Tag verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der obigen Formel IA, einschließlich der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen, können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, welches die reduktive Cyclisierung einer Verbindung der Formel III:
  • worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind und Q¹ eine reaktionsfähige Carboxylatkomponente darstellt, umfaßt.
  • Die Reaktion kann zweckdienlich unter Verwendung von Wasserstoff als Reduktionsmittel in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, wie Palladium auf Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie Ether, bei Raumtemperatur bei einem Druck im Bereich von 50 p.s.i. durchgeführt werden.
  • Geeignete Werte für die reaktionsfähige Carboxylatkomponente Q¹ umfassen Ester, z.B. C&sub1;&submin;&sub4; Alkylester, Säureanhydride, z.B. gemischte Anydride mit C&sub1;&submin;&sub4; Alkancarbonsäuren, Säurehalohenide, z.B. Säurechloride, Orthoester und primäre, sekundäre und tertiäre Amide.
  • Bevorzugt bedeutet die Gruppe Q¹ Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl.
  • Die Zwischenprodukte der obigen Formel III können zweckdienlich durch Reagieren einer Verbindung der Formel Q¹-CH&sub2;-R¹ mit einer Verbindung der Formel IV:
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und Q¹ wie oben definiert sind und Q² eine reaktionsfähige Carboxylatkomponente darstellt, in Gegenwart einer starken Base hergestellt werden.
  • Wenn z.B. R¹ eine C&sub2;&submin;&sub7; Alkoxycarbonylgruppe darstellt, z.B.Ethoxycarbonyl, dann ist das Reagens der Formel Q¹-CH&sub2;-R¹ zweckdienlich Diethylmalonat, und die verwendete starke Base wird vorteilhaft Magnesiumethoxid sein.
  • Geeignete Werte für die reaktionsfähige Carboxylatkomponente Q² entsprechen denjenigen, die oben für Q¹ definiert wurden. Bevorzugt ist die Gruppe Q² eine Säurehalogenidgruppe, insbesondere eine Säurechloridgruppe. Eine Verbindung der Formel IV, worin Q² eine Säurechloridgruppe bedeutet, kann bequem aus der entsprechenden Verbindung der Formel IV, worin Q² eine Carboxygruppe -CO&sub2;H bedeutet, durch Behandlung mit Thionylchlorid unter aus dem Stand der Technik wohlbekannten Standardbedingungen hergestellt werden.
  • In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der obigen Formel IA, einschließlich der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen, durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel V:
  • worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind und Q³ eine reaktionsfähige Carboxylatkomponente darstellt, hergestellt werden.
  • Die Cyclisierung wird zweckdienlich durch Behandlung der Verbindung der Formel V mit mindestens einem Äquivalent einer starken Base durchgeführt. Die verwendeten Reakionsbedingen werden abhängig von der Art der benutzten starken Base variieren. Wenn z.B. Hexamethyldisilazid als starke Base verwendet wird, wird die Reaktion in geeigneter Weise bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran durchgeführt. Wenn alternativ z.B. die verwendete starke Base Natriummethoxid oder Natriumethoxid ist, dann wird die Reaktion in geeigneter Weise bei Raumtemperatur in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol durchgeführt.
  • Geeignete Werte für die reaktionsfähige Carboxylatkomponente Q³ entsprechen denjenigen, die oben für Q¹ definiert wurden. Bevorzugt ist die Gruppe Q³ ein C&sub1;&submin;&sub4; Alkylester wie Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl.
  • Die Zwischenprodukte der obigen Formel V können zweckdienlich durch Reagieren einer Verbindung der Formel Q&sup4;-CH&sub2;-R¹ mit einer Verbindung der Formel VI:
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und Q³ wie oben definiert sind und Q&sup4; eine reaktionsfähige Carboxylatkomponente bedeutet, hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird zweckdienlich in Dichlormethan bei Raumtemperatur oder in 1,2-Dichlorethan bei der Rückflußtemperatur durchgeführt, vorteilhaft in Gegenwart einer schwachen organischen Base wir Triethylamin und/oder 4-Dimethylaminopyridin.
  • Geeignete Werte für die reaktionsfähige Carboxylatkomponente Q&sup4; entsprechen denjenigen, die oben für Q¹ definiert wurden. Bevorzugt ist die Gruppe Q&sup4; eine Säurehalogenidgruppe, insbesondere eine Säurechloridgruppe. Eine alternative bevorzugte Verbindung der Formel Q&sup4;-CH&sub2;-R¹ ist das aktivierte Esterderivat, das durch die Reaktion der Carboxyverbindung HO&sub2;C-CH&sub2;-R¹ mit Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphinsäurechlorid (BOP-Cl) gebildet wird.
  • Die aromatischen Zwischenprodukte der obigen Formeln IV und VI, einschließlich der Vorstufen der Formel IV, worin Q² -CO&sub2;H bedeutet, können, sofern sie nicht im Handel erhältlich sind, mittels der Verfahren der beigefügten Beispiele hergestellt werden, oder mittels zu diesen analogen Verfahren, welche für Fachleute ohne weiteres offensichtlich sein werden.
  • In einem weiteren Verfahren können die Verbindungen der obigen Formel IA, einschließlich der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen, durch Reagieren einer Verbindung der Formel Q¹-CH&sub2;-R¹ mit einer Verbindung der Formel VII:
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und Q¹ wie oben definiert sind, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriummethoxid oder Natriumethoxid, hergestellt werden.
  • Die Bedingungen für die Durchführung dieser Reaktion sind allgemein in J. Med. Chem. 1976, 41, 825, beschrieben.
  • Die Zwischenprodukte der Formeln Q¹-CH&sub2;-R¹ und Q&sup4;-CH&sub2;-R¹ können, sofern sie nicht im Handel erhältlich sind, mittels Verfahren hergestellt werden, die analog zu denjenigen sind, welche in den begleitenden Beispielen beschrieben werden, oder mittels Standardmethoden, die aus dem Stand der Technik wohlbekannt sind.
  • Man wird erkennen, daß irgendeine Verbindung der Formeln IA oder IB, die zunächst mittels irgendeinem der obigen Verfahren erhalten wurde, anschließend zu einer weiteren gewünschten Verbindung der Formeln IA bezw. IB umgearbeitet werden kann.
  • Eine zunächst erhaltene Verbindung der Formeln IA oder IB, worin R¹ eine Gruppe der Formel -CO&sub2;R&sup6; bedeutet, kann z.B. anschließend mittels konventioneller, aus dem Stand der Technik bekannter Umesterungsverfahren in die gewünschte Verbindung der Formeln IA oder IB überführt werden, in der R¹ eine andere Gruppe -CO&sub2;R&sup6; bedeutet. Insbesondere wurde in vielen Fällen gefunden, daß diese Umesterung einfach durch Erhitzen des zunächst erhaltenen Esters der Formeln IA und IB auf eine Temperatur oberhalb von 130ºC in einem Alkohol der Formel R&sup6;OH, in der R&sup6; den Rest der Estergruppe -CO&sub2;R&sup6; in dem gewünschten Endprodukt der Formeln IA oder IB bedeutet, bewirkt werden kann, wobei der Alkohol R&sup6;OH gleichzeitig als Lösungsmittel dient.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formeln IA und IB, worin R¹ einen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring bedeutet, der die Ringatome W bis Z, so wie sie oben definiert wurden, enthält, in geeigneter Weise aus einer entsprechenden Verbindung der Formeln IA und IB, worin R¹ -CO&sub2;R&sup6; bedeutet, mittels aus dem Stand der Technik wohlbekannter Standardverfahren hergestellt werden.
  • Wenn die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Mischungen von Stereoisomeren ergeben, können diese Isomere mit konventionellen Methoden, z.B. mit präparativer Chromatographie, getrennt werden. Die Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder es können die individuellen Enantiomere entweder mit enantiospezifischen Synthesen oder durch Aufspaltung hergestellt werden. Die Verbindungen können z.B. in ihre enantiomere Komponenten mittels Standardmethoden aufgespalten werden, wie beispielsweise die Bildung von diastereomeren Paaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure wie (-)-Di-(p-toluyl)-d-weinsäure und/oder (+)-Di-(p-toluyl)-1- weinsäure, gefolgt von einer fraktionierten Kristallisation und Rückgewinnung der freien Base. Die Verbindungen können auch durch Bildung von diastereomeren Estern oder Amiden, gefolgt von einer chromatographischen Trennung und Entfernung des chiralen Hilfsstoffs, aufgespalten werden.
  • Während jeder beliebigen der obigen synthetischen Sequenzen kann es erforderlich und/oder wünschenswert sein, auf jedem beliebigen der betreffenden Moleküle empfindliche oder reaktionsfähige Gruppen zu schützen. Dies kann mittels konventioneller Schutzgruppen erreicht werden, wie diese in "Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T.W.Greene, "Protectiv-e Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1981, beschrieben sind. Die Schutzgruppen können in einer geeigneten nachfolgenden Stufe unter Verwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Methoden entfernt werden.
  • Die Verbindungen, welche in der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, blockieren potent und selektiv das Ansprechen auf NMDA und/oder AMPA in einem Gehirnschnitt des Rattencortex, und sie hemmen die Glycinbindung an die strychnininsensitive Stelle, die an dem NMDA-Rezeptor vorhanden ist, und/oder die AMPA-Bindung an die Vorderhirnmembrane der Ratte.
    • Hirnschnittuntersuchungen
  • Die Wirkungen der Verbindungen der Erfindung auf das Ansprechen auf NMDA und AMPA wurden unter Verwendung des Rattenhirnschnitts, wie er von Wong et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986, 83, 7104, beschrieben wurde, bewertet. Die scheinbare Gleichgewichtskonstante (Kb) wurde aus der Rechtsverschiebung der NMDA- oder AMPA-Dosis-Wirkungskurve, die von der getesteten Verbindung verursacht wurde, berechnet. Bei allen von denjenigen Verbindungen der beiliegenden Beispiele, die getestet wurden, wurde gefunden, daß sie einen Kb-Wert bei dem Ansprechen auf NMDA besitzen, der unter 150 µM liegt. Die Verbindungen der Beispiele 49 und 50 wurden getestet und es wurde festgestellt, daß sie einen Kb- Wert bei dem Ansprechen auf AMPA besitzen, der in jedem Fall unter 150 µM liegt.
    • Bindungsuntersuchungen
  • Die Fähigkeit von Testverbindungen, entweder die ³H-Glycinbindung oder die ³H-L-689.560-(trans-2-Carboxy-5,7-dichlor- 4-phenylaminocarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin)bindung an die strychnininsensitive Stelle, die auf dem NMDA-Rezeptor der Membrane des Rattenvorderhirns vorhanden sind, zu ersetzen, wurde bestimmt. Die ³H-Glycinbindung wurde mit der Methode von Donald et al., Proceedings of The British Pharmacological Society, University of Nottinghan, September 1988, Abstract P122, gemessen. Für die ³H-L-689.560-Bindung wurden 100 µg des Membranproteins bei 4ºC über 45 oder 120 Min. mit 50 mM Trisacetatpuffer (pH 7,0) und 1 nm ³H-L-689.560 in einem Endvolumen von 0,5 ml inkubiert. Die nicht spezifische Bindung wurde mit 1 mM Glycin bestimmt und die gebundene Radioaktivität wurde mittels Filtration durch Whatman-GF/B-Filter abgetrennt. Die Konzentration der Verbindungen der beigefügten Beispiele, die erforderlich war, um 50% der spezifischen Bindung jedes der mit Tritium markierten Liganden (IC&sub5;&sub0;) zu ersetzen, konnte hieraus abgeleitet werden. Von allen jenen Verbindungen, die getestet wurden, wurde festgestellt, daß sie einen IC&sub5;&sub0;-Wert von unter 50 µM aufweisen.
  • Die Fähigkeit der Testverbindung, die ³H-AMPA-Bindung an die Membranen des Rattenvorderhirns zu ersetzen, wurde mit der Methode von Honore et al., Neurosci. Lett., 1985, 54, 27, bestimmt. Die Verbindung des beigefügten Beispiels 50 wurde getestet und es wurde festgestellt, daß sie einen IC&sub5;&sub0;-Wert unterhalb von 50 µM aufweist.
    • Patch-clamp Untersuchunaen an Ganzzellen
  • Die Fähigkeit der Testverbindungen, die Potenzierung des Ansprechens auf NMDA durch Glycin in kultivierten kortikalen Neuronen zu blockieren, wurde unter Verwendung der Patch- clamp Methoden, wie sie von Foster und Kemp, J. Neurosci. 1989, 9 2191, beschrieben wurden, gemessen. Die Verbindung des begleitenden Beispiels 26 wurde getestet und war in bei Konzentrationen von unter 20 µM wirksam.
    • BEISPIEL 1 Stufe 1: 2-Ethoxycarbonyl-5-chlor-phenylisocyanet
  • Eine Lösung von Phosgen in Toluol (36,3 ml x 20%) wurde innerhalb von 30 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4-Chloranthranilsäureethylester (10,0 g) und Triethylamin (15 ml) in trockenem Tetrahydrofuran bei -5ºC zugegeben. Die Temperatur wurde 1 Stunde bei -5ºC gehalten und dann wurde auf Raumtemperatur anwärmen gelassen. Nach einer Stunde wurde Ether (200 ml) zugegeben und die Lösung filtriert.
  • Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab das Produkt als weiße feste Substanz (11,2 g). δ (CDCl&sub3;) 1,39 (3H, t, J=7,5Hz, CH&sub2;C &sub3;), 4,34 (2H, q, J=7,5 Hz, C &sub2;CH&sub3;), 7-22 (1H, d, J=7,5Hz, C &sub2;CH&sub3;, 1,0Hz, H-6), 7,28 (1H, dd, J=6,5 und 1,0Hz, H-4), 8,31 (1H, d, J=6,5Hz,H-3); m/z(EI&spplus;)225.
    • Stufe 2: 3-(3-Thienoyl-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • 3-Acetylthiophen (1,1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid (9,0 ml x 10 M) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) bei -78ºC zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde während 30 Minuten auf 0ºC anwärmen gelassen und dann wurde wieder auf -78ºC gekühlt. Eine Lösung von 2-Ethoxycarbonyl-5-chlorphenylisocyanat (1,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde während 15 Minuten tropfenweise zugegben. Die Temperatur wurde 30 Minuten auf -78ºC gehalten und dann wurde auf Raumtemperatur anwärmen gelassen. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung in iN HCl (50 ml) gegossen, mit Ether extrahiert (4 x 50 ml), mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um eine braune Substanz zu liefern. Die Umkristallisation aus Methanol ergab das Produkt in Form von blaßgelben Nadeln (740 mg), F. 260-263ºC; δ(CDCl&sub3;) 1,4 (3H, t, J=7,5 Hz, CH&sub2;C &sub3;), 4,02 (2H, s, C &sub2;CO), 4,4 (2H, q, J=7,5Hz, C &sub2;CH&sub3;), 7,05 (1H, dd, J=8,5 und 1,0Hz, H-6), 7,1 (1H, m, 5-CH-C ), 7,4 (1H, m, 5-C -CH), 7,45 (1H, d, J=8,5Hz, H-5), 8,01 (1H, m, 5-C -C), 8,8 (1H, d, J=1,0Hz,H-8). Natriummethoxid (61,4 g) wurde zu einer Suspension dieser Verbindung (200 mg) in trockenem Methanol (20 ml) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 1N HCl (50 ml) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert, um das Produkt in Form von hellgelben Nadeln zu liefern, F. 313-320ºC (Zers.); (Gefunden: C 54,67; H 2,63; N 4,66, C&sub1;&sub4;H&sub8;NO&sub3;SCl+0,1H&sub2;O erfordert C 54,67; H 2,68; N 4,55%); δ(d&sub6;-DMSO) 7,23 (1H, dd, J=9,5, 1,0Hz, H-6), 7,33 (1H, d, J= 1,0Hz, H-8), 7,45 (1H, dd, J=5,5 und 1,0Hz, 5- CH-C ), 7,56 (1H, dd, J=5,5 und 2,0Hz, 5-C -CH), 7,95-(1H, d, J=9,5Hz, H-5), 8,26 (1H, dd, J=2,0 und 1,0Hz, 5-C -C); m/z (EI&spplus;) 305.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren hergestellt(Verfahren A), typisch hierfür ist das obige Beispiel 1, Stufe 2.
    • BEISPIEL2 7-Chlor-3-(2-furanoyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Gelbe Nadeln, F.310ºC; (Gefunden: C 57,90; H 2,70; N 4,65, C&sub1;&sub4;H&sub8;ClNO&sub4; erfordert C 58,05; H 2,78; N 4,84%); δ(d&sub6;-DMSO) 6,69 (1H, dd, J=3,6 und 1,5Hz, -OCHC -), 7,24 (1H, dd, J=8,5 und 2,0Hz, H-6), 7,33 (2H, -OCHCHC -, H-8), 7,94 (1H, d, J=8,5Hz, H-5), 7,99 (1H, d, J=1,5Hz, -OC ); 11,57 (1H, br s, N ).
    • BEISPIEL 3 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-thienoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Gelbe Nadeln, F.314-315ºC; (Gefunden: C 54,68; H 2,52; N 4,54, C&sub1;&sub4;H&sub8;ClNO&sub3;S.0,05H&sub2;O erfordert C 54,84; H 2,66; N 4,57%); δ(d&sub6;-DMSO) 7,18 (1H, dd, J=5,0 und 4,0Hz, -5CHC -), 7,31 (1H, dd, J=8,5 und 2,0Hz, H-6), 7,34 (1H, d, J=2,0Hz, H-8), 7,71 (1H, dd, J=4,0Hz und 1,0Hz, -SCHCHC -), 7,52 (1H, d, J=8,5Hz, H-5), 8,02 (1H, dd, J=5,0Hz und 1,0Hz, -SC ); 11,64 (1H, brs, N ).
    • BEISPIEL 4 7-Chlor-3-[3-(2,5-dimethylfuranoyl)]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin
  • Gelbe Nadeln, F.254-256ºC; (Gefunden: C 60,22; H 3,80; N 4,43. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;ClNO&sub4; erfordert C 60,48; H 3,81; N 4,41%); δ(DMSO d&sub6;) 2,21 (3H, s, -CH&sub3;), 2,40 (3H, s, CH&sub3;), 6,20 (1H, s, OCC ),
  • 7,24 (1H, dd, J=8,5Hz und 2,0Hz, H-6), 7,32 (1H, d, J=2,0Hz, H-8), 7,94 (1H, d, J=8,5Hz, H-5), 11,58 (1H, br s, N ). m/z (EI&spplus;) 317 (M&spplus;).
    • BEISPIEL 5 7-Chlor-3-[2-(5-methylfuranoyl)2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Gelbe Nadeln, F.272ºC (Zers.); (Gefunden: C 59,33; H 3,09; N 4,57 C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;ClNO&sub4; erfordert C 59,32; H 3,32; N 4,61%); δ(DMSO d&sub6;) 2,38 (3H, s, -CH&sub3;), 6,35 (1H, d, J=3,5Hz, MeCC ), 7,24 (1H, dd, J=8,5Hz und 2,0Hz, H-6), 7,26 (1H, d, J=3,5Hz, MeCCHC ), 7,32 (1H, d, J=2,0Hz, H-8), 7,92 (1H, d, J=8,5Hz, H-5), 11,58 (1H, br s, -N ). m/z (EI&spplus;) 303 (M&spplus;).
    • BEISPIEL 6 7-Chlor-3-[2-(5-nitrobenzofuranoyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin
  • Gelbe Nadeln, F.320ºC (Zers.); (Gefunden: C 55,96; H 2,14; N 7,36. C&sub1;&sub8;H&sub9;ClN&sub2;O&sub6; erfordert C 56,20; H 2,36; N 7.28%); 7,27 (1H, dd, J=8,5Hz und 2,0Hz, H-6), 7,35 (1H, d, J=2,0Hz, H-8), 7,92 (1H, s, Benzofuran H-3), 7,97 (1H, d, J=8,5Hz, H-5), 7,99 (1H, d, J=9,0Hz, Benzofuran H-7), 8,38 (1H, dd, J=9,0Hz und 2,5Hz, Benzofuran H-6), 8,76 (1H, d, J=2,5Hz, Benzofuran H-4), 11,66 (1H, br s, N ). m/z (EI&spplus;) 385 (M&spplus;+H).
    • BEISPIEL 7 3-(2-Benzofuranoyl)-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Gelbe Nadeln, F.295ºC; (Gefunden: C 65,58; H 2,84; N 4,08. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub0;NO&sub4; erfordert C 65,64; H 2,97; N 4,12%); δ(DMSO d&sub6;) 7,26 (1H, dd, J=8,5Hz und 2,0Hz, H-6), 7,35 (2H, m, J=7,5Hz, J=2,0Hz, Ar-H, H-8), 7,56 (1H, td, J=8,5Hz und 1,0Hz, Ar-H), 7,72 (1H, d, J=8,5Hz, Ar-H), 7,75 (1H, s, OCC ), 7,79 (1H, d, J=7,5Hz, Ar-H) 7,96 (1H, d, J=8,5Hz, H-5), 11,65 (1H, br s, N ). m/z (EI&spplus;) 339 (M&spplus;).
    • BEISPIEL 8 3-(3-Benzo[b]thienoyl)-7-chlor-2,4-dioxo-1,2-3-4-tetrahydrochinolin
  • Eine Lösung von 3-Acetylbenzo[b]thiophen (1,54 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Kaliumhexamethyldisilazid (17,5 ml x 0,5 M) in trockenem Tetrahydrofuran bei -78ºC zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde während 30 Minuten auf 0ºC anwärmen gelassen und dann wurde wieder auf -78ºC gekühlt. Eine Lösung von 2-Ethoxycarbonyl-5-chlorphenyl-isocyanat (1,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde während 15 Minuten tropfenweise zugegeben. Die Temperatur wurde 30 Minuten auf -78ºC gehalten und dann wurde auf Raumtemperatur angewärmt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung in 1N HCl (100 ml) gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Die Umkristallisation aus Dimethylformamid ergab das Produkt in Form von gelben Nadeln. F. 306- 307ºC; (Gefunden: C 59,85; H 2,69; N 3,99. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub0;NO&sub3;SCl.0,3H&sub2;O erfordert C 59,85; H 2,95; N 3,88%); δ (d&sub6;-DMSO) 7,20 (1H, dd, J=6,0 und 1,0Hz, H-6), 7,36 (1H, d, J=1,0Hz, H-8), 7,48-7,52 (2H, m, H-5/ und H-6/), 7,96 (1H, d, J=6,0Hz, H-5), 8,01 (1H, d, J=5,0Hz, H-4/) 8,45 (1H, s, H-2/), 8,47 (1H, d, J=5,0Hz, H-7/). m/z (EI&spplus;) 355.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem gleichen allgemeinen Verfahren hergestellt (Verfahren B), typisch hierfür ist das obige Beispiel 8.
    • BEISPIEL 9 3-(2-Phenylacetyl)-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Weiße Nadeln, F.174-176ºC; (Gefunden: C 62,28; H 4,01; N 4,87. C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NO&sub3;Cl+0,75H&sub2;O erfordert C 62,40. H 4,15; N 4,30%); δ(CDCl&sub3;) 3,80 (2H, s, Ar- &sub2;), 7,05 (1H, dd, J=6,0 und 1,0Hz, H-6), 7,0 (5H. m, 5 x Ar-H), 7,99 (2H, d, J=6,0Hz, H-5), 8,82 (1H, d, J=1,0Hz, H-8), 10,6(1H, br s, N ).
    • BEISPIEL 10 3-(2-[5-Methylthienoyl])-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3-4-tetrahydrochinolin
  • Weiße Nadeln, F.302-303ºC; (Gefunden: C 55,74; H 2,80; N-4,49. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;NO&sub3;SCl+0,1H&sub2;O erfordert C 56,03; H 3,19; N 4,36%); δ (d&sub6;-DMSO) 2,51 (3H, s, CH&sub3;), 6,90 (1H, d, J=1,5Hz, CH&sub3;C-C ), 7,24 (1H, dd, J=5,5 und 1,0Hz, H-6), 7,31 (1H, d, J=1,0Hz, H-8), 7,54 (1H, d, J=1,5Hz, SC-C ), 7,93 (1H, d, J=5,5Hz, H-5); m/z (EI&spplus;) 318.
    • BEISPIEL 11 3-(2-[3-Methylthienoyl])-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Weiße Nadeln, F.260-261ºC; (Gefunden: C 55,59; H 2,97; N 4,57. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;NO&sub3;SCl+0,2H&sub2;O erfordert C 55,71; H 3,24; N 4,33%); δ (d&sub6;-DMSO) 2,4 (3H, s, C &sub3;), 7,05 (1H, d, CH&sub3;C- ), 7,25 (1H, dd, J=6,5 und 1,0Hz, H-6), 7,3 (1H, d, J=1,0Hz, H-8), 7,85 (1H, d, J=4,5Hz, 5/-C ), 7,95 (1H, d, J=6,5Hz, H-5), 11,85 (1H, s, N ); m/z (EI&spplus;) 318.
    • BEISPIEL 12 3-(2-[2-5-Dimethylthienoyl])-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Weiße Nadeln, F.224-225ºC; (Gefunden: C 57,60; H 3,25; N 4,05. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;NO&sub3;SCl erfordert C 57,57; H 3,62; N 4,20%); δ (d&sub6;-DMSO) 2,25 (3H, s, C &sub3;), 2,5 (3H, s, C &sub3;), 6,8 (1H, s, 5-CCH), 7,2 (1H, dd, J=7,0 und 1,0Hz, H-6), 7,25 (1H, d, J=1,0Hz, H-8), 7,95 (1H, d, J=7,0Hz, H-5), 11,6 (1H, s, N ); m/z (EI&spplus;) 333.
    • BEISPIEL 13 (E)-3-(3-[3-Thienyl]-2-propen-1-oyl)-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin
  • Weiße Nadeln, F.320-322ºC; (Gefunden: C 57,72; H 2,84; N 4,21. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub0;NO&sub3;SCl erfordert C 57,92; H 3,04; N 4,22%); δ (d&sub6;-DMSO) 7,24 (1H, dd, J=7,0 und 1,0Hz, H-6), 7,31 (1H, s, C -CHCH), 7,46 (1H, d, J=10Hz, H-8), 7,66 (1H, d, J=4,5Hz, 5-C -CH), 7,93 (1H, d, J=9,5Hz, C-C CH-CO), 7,96 (1H, d, J=7,0Hz, H-5), 8,01 (1H, d, J=4,5Hz, 5-CH-C ), 8,34 (1H, d, J=9,5Hz, C-C-C -CO) m/z (EI&spplus;) 331.
    • BEISPIEL 14 3-(2-[5-Bromthienoyl]-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Weiße Nadeln, F.309-310ºC; (Gefunden: C 43,75; H 1,64; N 3,72. C&sub1;&sub4;H&sub7;NO&sub3;ClBr erfordert C 43,71; H 1,83; N 3,64%); δ (d&sub6;-DMSO) 7,25 (1H, dd, J=6,0 und 1,0Hz, H-6), 7,32 (1H, d, J=3,0Hz, Br-C ), 7,34 (1H, d, J=1,0Hz, H-8), 7,59 (1H, d, J=3,0Hz, SC-C ), 7,94 (1H, d, J=6,0Hz, H-5), m/z (EI&spplus;) 384.
    • BEISPIEL 15 7-Chlor-3-[2-(1-methylpyrroloyl)]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Gelbe Nadeln, F.)300ºC; (Gefunden: C 59,13; H 3,72; N 9,03. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;C1N&sub2;O&sub3;+0,1H&sub2;O erfordert C 59,16; H 3,71; N 9,20%); δ(d&sub6; DMSO) 3,94 (3H, s, -CH&sub3;), 6,05 (1H, dd, J=4,0Hz und 2,5Hz, -NHCHC ), 6,63 (1H, dd, J=4,0Hz und 1,5Hz, -NCHCHC ), 7,17 (1H, dd, J=2,5Hz und 1,5Hz, -N ), 7,21 (1H, dd, J=8,5Hz und 2,0Hz, H-6), 7,30 (1H, d, J=2,0Hz, H-8), 7,90 (1H, d, J=8,5 Hz, H-5), 11,48 (1H, br s, N ). m/z (EI&spplus;) 302 ( &spplus;)
    • BEISPIEL 16 7-Chlor-3-[3-(1-methylpyrroloyl)]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Gelbe Nadeln, F.272ºC Zers.; (Gefunden: C 59,33; H 3,38; N 9,01; C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;O&sub3; erfordert C 59,52; H 3,66; N 9,25%); δ(d&sub6; DMSO) 3,65 (3H, s, -CH&sub3;), 6,58 (1H, m, NHCHC ), 6,78 (1H, m, NC CH), 7,23 (1H, dd, J=8,5Hz und 2,0Hz, H-6), 7,31 (1H, d, J=2,0Hz, C-8), 7,70 (1H, br s, NC ), 7,94 (1H, br s, NC ), 7,94 (1H, d, J=8,5Hz, H-5), 11,42 (1H, br s, N ). m/z (EI&spplus;) 302 ( &spplus;).
    • BEISPIEL 17 7-Chlor-3-[3-(1-methylindoloyl)]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Gelbe Nadeln, F.282ºC (Zers.); (Gefunden: C 64,55; H 3,35; N 7,85; C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;ClN&sub2;O&sub4; erfordert C 64,69; H 3,71; N 7,94%); δ(DMSO d&sub6;) 3,84 (3H, s, -CH&sub3;), 7,22-7,32 (3H, m, 3 x Ar-H), 7,35 (1H, d, J=2,0Hz, H-8), 7,55 (1H, dd, J=6,0Hz und 2,0Hz, Ar-H), 7,96 (1H, d, J=8,5Hz, H-5), 8,23 (2H, m, Ar-H, NC ), 11,52 (1H, br s, N ). m/z (EI&spplus;) 352 (M&spplus;).
    • BEISPIEL 18 3-(Cyclopropancarbonyl)-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Weiße Nadeln, F.227-230ºC; (Gefunden: C 58,98; H 3,81; N 5,19. C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;NO&sub3;Cl erfordert C 59,22; H 3,82; N 5,31%); δ (d&sub6;- DMSO) 1,2-1,28 (4H, m, C C &sub2;), 3,96-4,01 (1H, m, COC CH&sub2;) 7,26 (1H, dd, J=9,0 und 1,5Hz, H-6), 7,31 (1H, d, J=1,5Hz, H-8), 7,97 (1H, d, J=9,0Hz, H-5), 11,63 (1H, br s, N ); m/z (EI&spplus;) 264.
    • BEISPIEL 19 3-(5'-[2'-Methylfuranyl])-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Triethylamin (1,04 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphinsäurechlorid (1,03 g), 4-Chloranthranilsäuremethylester (0,68 g) und 5-Methylfuranyl- 2-essigsäure (0,52 g) in 1,2-Dichlorethan (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von 10% Ethylacetat in n-Hexan als Eluens lieferte das Produkt als weiße feste Substanz (0,66 g).
  • δ(CDCl&sub3;) 2,28 (3H, s, Ar-C &sub3;), 3,86 (2H, s, C CONAr), 3,95 (3H, s, C0&sub2;C &sub2;) 5,95 (1H, d, J=2,0Hz, CH&sub3;C-CHC ) , 6,05 (1H, d, J=2,0Hz, CH&sub3;C-C CH) , 7,01 (1H, dd, J=7,0 und 1,0Hz, ArH), 7,95 (1H, d, J=7,0Hz, ArH) , 8,80 (1H, d, J=1,0Hz, ArH) . Kaliumhexamethyldisilazid (11,1 ml einer 0,5 molaren Lösung in Toluol) wurde zu einer gerührten Lösung dieser Verbindung (0,66 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden-gerührt. Nach dieser Zeit wurde Methanol (20 ml) zugegeben und die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der zurüchbleibende Feststoff wurde in Methanol (20 ml) wieder gelöst und 1N HCl wurde zugefügt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert, um die im Titel genannte Verbindung in Form weißer Nadeln (0,26 g), F. 281-282ºC, zu liefern. (Gefunden: C 60,44; H 3,55; N 4,84; C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;NO&sub3;Cl+0,1H&sub2;O erfordert C 60,60; H 3,70; N 5,04%); δ (d&sub6;-DMSO) 2,55 (3H, s, ArC &sub3;), 6,19 (1H, d, J=1,0Hz, CH&sub3;C- C CH), 6,86 (1H, d, J=1,0Hz, CH&sub3;C-CHC ), 7,21 (1H, dd, J=6,0 und 1,0Hz, H-6), 7,24 (1H, d, J=1,0Hz, H-8), 7,91 (1H, d, J=6,0Hz, H-5).
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem gleichen Verfahren hergestellt (Verfahren C), typisch hierfür ist das obige Beispiel 19.
    • BEISPIEL 20 3-(5'-[2'-Ethylfuryl])-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3-,4-tetrahydrochinolin
  • Weiße Nadeln, F.263-265ºC (Gefunden: C 62,48; H 3,81; N 4,58. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;NO&sub3;Cl erfordert C 62,19; H 4,18; N 4,83%); δ(d&sub6;- DMSO) 1,30 (3H, t, J=7,0Hz, CH&sub2;C &sub3;), 2,77 (2H, q, J=7,0Hz, C &sub2;CH&sub3;), 6,18 (1H, d, J=1,5Hz, CH&sub3;C-CC ), 7,14 (1H, dd, J=7,0 und 1,0Hz, H-6), 7,31 (1H, d, J=1,5Hz, CHC C), 7,34 (1H, d, J=1,0Hz, H-8), 7,91 (1H, d, J=7,0Hz, H-5). m/z (EI&spplus;) 289.
    • BEISPIEL 21 3-(2'-[1'-(Methylpyrrolyl])-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Weiße Nadeln, F.340ºC; (Gefunden: C 59,60; H 4,11; N 10,02; C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2;Cl erfordert C 59,65; H 4,22; N 9,94%); δ(d&sub6; DMSO) 3,41 (3H, s, NC &sub3;), 5,97-6,02 (1H, m, H-5'), 6,05-6,10 (1H, m, H-4'), 6,84-6,91 (1H, m, H-3'), 7,20 (1H, dd, J=7,2 und 2,0Hz, H-6), 7,32 (1H, d, J=2,0Hz, H-8), 7,88 (1H, d, J= 7,2Hz, H-5), 10,18 (1H, br s, N ).
    • BEISPIEL 22 3-(2'-Furanyl)-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Weiße Nadeln, F.246-250ºC; δ(d&sub6;-DMSO) 6,60 (1H, m, H-4'), 6,98 (1H, dd, J=4,0 und 1,0Hz, H-3'), 7,24 (1H, dd, J =-9,0 und 1,5Hz, H-6), 7,34 (1H, d, J=1,5Hz, H-8), 7,74 (1H, d, J=1,0Hz, H-5'), 7,96 (1H, d, J=9,0Hz, H-5), 11,66 (1H, s, N ).
    • BEISPIEL 23 3-(2'-[4'-Benzoyl-1'-methylpyrrolyl])-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin
  • Weiße Nadeln, F.282-284ºC; (Gefunden: C 65,49; H 3,80; N 7,09. C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub3;Cl erfordert C 65,64; H 4,09; N 7,29%); δ (d&sub6;-DMSO) 3,50 (3H, s, NC &sub3;), 6,48 (1H, d, J=1,0Hz, COCC C), 7,08 (1H, dd, J=6,0 und 1,0Hz, H-6) , 7,17 (1H, d, J=1,0Hz, CH&sub3;N-C ), 7,44-7,62 (3H, m, 3 x Ar- ), 7,75-7,81 (2H, m, 2 x Ar- ), 7,96 (1H, d, J=6,0Hz, H-6). m/z (EI&spplus;) 378.
    • BEISPIEL 24 3-(2'-[5'-Benzoyl-1'-methylpyrroloyl])-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Weiße Nadeln, F.295-296ºC; (Gefunden: C 65,30; H 3,89; N 7,13. C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub3;Cl+0,4H&sub2;O erfordert C 65,34; H 4,12; N 7,25%); δ(d&sub6; DMSO) 3,78 (3H, s, NC &sub3;), 6,08 (1H, d, J=1,0Hz, C-C CH), 6,70 (1H, d, J=1,0Hz, C-CHC ), 7,24 (1H, dd, J=7,5 und 1,0Hz, H-6), 7,4-7,48 (3H, m, 3 x Ar- ), 7,6-7,7 (2H, m, 2 x Ar- ), 7,95(1H, d, J=7,5Hz, H-5). m/z (EI&spplus;) 378.
    • BEISPIEL 25 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäureethylester
  • Malonsäuremonoethylester-chlorid (26 ml) in trockenem Dichlormethan (100 ml) wurde tropfenweise innerhalb einer Stunde in eine gerührte Lösung von 4-Chloranthranilsäureethylester (20,4 g), Triethylamin (43 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (0,5 g) in trockenem Dichlormethan (300 ml) bei 0ºC zugegeben. Nach 1 Stunde wurde Triethylamin (43 ml) zugegeben, anschließend wurde Malonsäuremonoethylester-chlorid (26 ml) in trockenem Dichlormethan (100 ml) innerhalb 1 Stunde zugegeben. Die Suspension wurde im Vakuum eingedampft, mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit 1M Citronensäure, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um ein Öl (53 g) zu liefern. 47 g dieses Öls wurden in Ethanol (500 ml) gelöst, dann wurde Natriummethoxid (16,2 g) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat gewaschen und die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet und ergab 19 g einer weißen festen Substanz. 17 g dieser Festsubstanz wurden aus Dimethylformamid (300 ml) umkristallisiert, wobei die Temperatur unter 100ºC gehalten wurde, dann mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen und getrocknet, um den Ester (8,81 g) in Form weißer Nadeln zu erhalten, F.> 340ºC; (Gefunden: C 53,68; H 3,78; N 5,28. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;NO&sub4;Cl erfordert C 53,85; H 3,77; N 5,23%); δ(d&sub6; DMSO) 13,3 (1H, br s), 11,58 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,30 (1H, d, J=1,9Hz, H-8), 7,24 (1H, dd, J=1,9 und 8,6Hz, H-6), 4,33 (2H, q, J=7,1Hz, CH&sub2;), 1,30 (3H, t, J=7,1Hz, CH&sub3;); m/z (EI&spplus;) 267 ( &spplus;)
    • BEISPIEL 26 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure methvylester
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)carbonsäureethylester (0,42 g) und trockenes Methanol (25 ml) wurden in einem geschlossenen Gefäß mit einer Innentemperatur von 130ºC 20 Minuten erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, die feste Substanz gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei die Temperatur unter 110ºC gehalten wurde, um den Ester (107 mg) in Form weißer Nadeln zu erhalten, die bei 240ºC sublimieren; (Gefunden: C 52,04; H 3,27; N 5,63. C&sub1;&sub1;H&sub8;NO&sub4;Cl erfordert C 52,09; H 3,18; N 5,52%); δ(d&sub6; DMSO) 11,60 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,29 (1H, d, J=2,0Hz, H-8),7,24 (1H, dd, J=2,0 und 8,6Hz, H-6), 3,85 (3H, s, CH&sub3;); m/z (EI&spplus;) 253 ( &spplus;).
    • BEISPIEL 27 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-carbonsäurepropylester
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)carbonsäureethylester (0,42 g) und 1-Propanol (4 ml) wurden in einem geschlossenen Gefäß mit einer Innentemperatur von 160ºC 20 Minuten erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und der Ester in Form feiner weißer Nadeln gesammelt, F.> 320ºC. (Gefunden: C 55,39; H 4,32; N 4,96. C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;NO&sub4;Cl erfordert C 55,43; H 4,29; N 4,97%); δ(d&sub6; DMSO) 11,48 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,29 (1H, d, J=0,6Hz, H-8),7,23 (1H, dd, J=0,6 und 8,6Hz, H-6), 4,23 (2H, t, J=7Hz, OCH&sub2;), 1,69 (2H, Sextett, J=7Hz, OCH&sub2;C &sub2;). 0,97 (3H, t, J=7Hz, CH&sub3;); m/z (Cl&spplus;, NH&sub3;) 282 ( &spplus;+H).
    • BEISPIEL 28 7-Chlor-3-cyan-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Chlorameisensäure-n-butylester (1,5 ml) wurde bei -23ºC zu Cyanessigsäure (1 g) und Triethylamin (1,65 ml) in trockenem Dichlormethan (20 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde 4-Chloranthranilsäureethylester (901 mg), Triethylamin (1,65 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (100 mg) in trockenem Dichlormethan (7 ml) zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei -23ºC wurde die Mischung für eine Stunde auf 0ºC gebracht, dann mit Ethylacetat verdünnt, mit 1M Citronensäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), im Vakuum eingedampft und mittels Flashchromatographie gereinigt, um 2-Cyanacetamido-4-chlorbenzoesäueeethylester als weiße feste Substanz (214 mg) zu erhalten. 190 mg dieser festen Substanz wurden in Methanol (10 ml) suspendiert und Natriummethoxid (50 mg) wurde zugefügt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 1M Salzsäure angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert (3 x), die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um das Tetrahydrochinolin (81 mg) in Form langer Nadeln zu erhalten, F. 314-316ºC (aus Dimethylformamid/Ethylacetat/Hexanen); (Gefunden: C 54,27; H 2,41; N 12,70 C&sub1;&sub0;H&sub5;N&sub2;O&sub2;Cl erfordert C 54,44; H 2,28; N 12,70%); δ(d&sub6;-DMS0) 11,63 (1H, 5), 7,97 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,29 (H1, d, J=1,8Hz, H-8),7,24 (1H, dd, J=1,8 und 8,6Hz, H-6); m/z (Cl&spplus;, NH&sub3;) 221 ( &spplus;+H).
  • Die folgenden Beispiele wurden mit dem gleichen Verfahren (Verfahren D) durchgeführt; in typischer Weise wurden 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäureethylester (0,4 g) und der betreffende Alkohol (1 g) zusammen 20 Minuten auf 140ºC erhitzt, abgekühlt, Ethylacetet zugegeben und die feste Substanz wurde gesammelt, getrocknet und umkristallisiert.
    • BEISPIEL 29 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-3- (4-hydroxyphenyl)-1-propylester
  • Weiße feste Subtanz, F. 210-211ºC (aus Dimethylformamid/Aceton/Wasser); (Gefunden: C 60,92; H 4,42; N 3,78. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;NO&sub5;Cl erfordert C 61,05; H 4,32; N 3,75); δ(d&sub6;-DMSO) 13,3 (1H, br s)- 11,55 (1H, s), 9,11 (1H, 5), 7,93 (1H, d, J=8,7Hz, H-5), 7,31 (1H, d, J=1,7Hz, H-8), 7,24 (1H, dd, J=1,7 und 8,7Hz, H-6), 7,02 (2H, d, J=8,4Hz, C CHCOH), 6,67 (2H, d, J=8,4Hz, C COH), 4,24 (2H, t, J=6,5Hz, CH&sub2;OCO), 2,63 (2H, t, J=6,5Hz, CH&sub2;Ar), 1,92 (2H, Quintett, J=6,5Hz, CH&sub2;C &sub2;CH&sub2;); m/z (Cl&spplus;, NH&sub3;) 239 ( &spplus;-C&sub9;H&sub1;&sub1;O+H).
    • BEISPIEL 30 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-2- (3-hydroxyphenyl)-1-ethylester
  • Weiße Nadeln, F.257-259ºC (aus Dimethylformamid/Aceton/Wasser); (Gefunden: C 59,92; H 3,99; N 3,95. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;NO&sub5;Cl erfordert C 60,09; H 3,92; N 3,89%); δ(d&sub6;-DMSO) 13,3 (1H, br s), 11,58 (1H, s), 9,27 (1H, 5), 7,93 (1H, d, J=8,7Hz, H-5), 7,29 (1H, d, J=1,8Hz, H-8),7,24 (1H, dd, J=1,8 und 8,7Hz, H-6), 7,08 (1H, t, J=7,8Hz, C CHCOH), 6,76 (1H, d, J=7,8Hz, C CHCHCOH), 6,71 (1H, d, J=1Hz, CC COH), 6,62 (1H, dd, J=1 und 7,8 Hz, CHC COH), 4,44 (2H, t, J=7,2Hz, CH&sub2;OC0) , 2,92 (2H, t, J=7,2Hz, CH&sub2;Ar), m/z (EI&spplus;) 359 +)
    • BEISPIEL 31 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-2- (5-methoxy-3-indol)-ethylester
  • Weiße Plättchen, F.229-231ºC (aus Dimethylformamid/Aceton); (Gefunden: C 60,27; H 4,28; N 7,22. C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub5;Cl+0,3 Dimethylformamid erfordert C 60,50; H 4,42; N 7,41%); δ(d&sub6;- DMSO) 13,3 (1H, br s), 11,62 (1H, 5), 10,74 (1H, 5), 7,93 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,35-7,30 (2H, m, H-8 und Indol H-2)),7,25 (1H, dd, J=2,0 und 8,6Hz, H-6), 7,22 (1H, d, J=8,7Hz, Indol H-7), 7,08 (1H, t, J=2,2Hz, Indol H-4), 6,70 (1H, dd, J=2,0 und 8,7Hz, Indol H-6), 4,49 (2H, t, J=7,Hz, OCH&sub2;), 3,74 (3H, s, Me), 3,10 (2H, t, J=7Hz, CH&sub2;Ar), m/z (EI&spplus;) 368 ( -CO&sub2;).
    • BEISPIEL 32 7-Chlor-2,4-dioxo-3- (1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-3- (3-methoxyphenyl)-prop-2-inylester
  • Weiße Nadeln, F.> 310ºC (aus Dimethylformamid/ Wasser); (Gefunden: C 61,99; H 3,56; N 3,93. C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub4;ClNO&sub5;+0,1H&sub2;O erfordert C 62,30; H 3,71; N 3,63%); δ(d&sub6;-DMSO) 13,0 (1H, br s), 11,64 (1H, s)- 7,95 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,33-7,29 (2H, m, H-8 und OCCHCII), 7,25 (111, dd, J--2,0 und 8,6hz, 11-6), 7,06 (111, d, J=7,611z, CIICHC ), 7,02 (1H, d, J=2,2Hz, OCC C), 7,01 (1H, dd, J8 ad 2,2Hz, CHCHC ), 5,20 (2H, 5, CH&sub2;). 3,77 (3H, s, Me); J=7,2Hz, CH&sub2;Ar), m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 239 ( &spplus;-C&sub1;&sub0;H&sub9;O+H).
    • BEISPIEL 33 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-3- (3-indol)-1-propylester
  • Blaßgelbe feste Substanz, F.219-220ºC (aus Dimethylformamid/Aceton); (Gefunden: C 63,24; H 4,07; N 6,91. C&sub2;&sub1;11&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub4;Cl erfordert C 63,56; H 4,32; N 7,06%); δ(d&sub6;-DMSO) 13,3 (1H, br s), 11,57 (1H, s), 10,76 (1H, 5), 7,94 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,56 (1H, d, J=7,9Hz, Indol H-4), 7,35-7,30 (2H, m, H-8 und Indol H-7), 7,25 (1H, dd, J=1,8 und 8,6Hz, H-6), 7,16 (1H, 5, Indol H-2), 7,05 (1H, t, J=7Hz, Indol H-5 oder H- 6), 6,95 (1H, t, J=7Hz, Indol H-6 oder H-5), 4,32 (2H, t, J=7Hz, OCH&sub2;), 2,86 (2H, t, J=7Hz, CH&sub2;Ar), 2,06 (2H, Quin, J=7Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;; m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 239 ( &spplus;-C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;N+H).
    • BEISPIEL 34 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-2- [3,4-bis-(methoxymethoxy)phenyl]-ethylester
  • Weiße Würfel, F.202-204ºC (aus Dimethylformamid/Aceton/Wasser); (Gefunden: C 57,04; H 4,81; N 3,08. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;NO&sub8;Cl erfordert C 56,96; H 4,78; N 3,02%); δ(d&sub6;-DMS0) 13,3 (1H, br s), 11,58 (1H, 5), 7,93 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,30 (1H, d, J=1,9Hz, H-8), 7,24 (1H, dd, J=1,9 und 8,6Hz, J-6), 7,13 (1H, d, J=1,9Hz, OCC C), 7,00 (1H, d, J=7,5Hz, OCC CH), 6,93 (1H, dd, J=1,9 und 7,5Hz, OCCHC ), 5,17 (2H, 5, OCH&sub2;O), 5,13 (2H, s, OCH&sub2;O), 4,43 (2H, t, J=7Hz, OCOCH&sub2;), 3,38 (3H, s, Me), 3,37 (3H, s, Me), 2,93 (2H, t, J=7Hz, CH&sub2;Ar); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 464 ( ++H).
    • BEISPIEL 35 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-4- (3-hydroxyphenyl)-1-butylester
  • Weiße Rhomben, F.187-188ºC (aus Aceton); (Gefunden: C 62,15; H 4,45; N 3,59. C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClNO&sub5; erfordert C 61,94; H 4,86; N 3,61%); δ(d&sub6;-DMS0) 13,3 (1H, br S), 11,54 (1H, s), 9,19 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,30 (1H, d, J=1,8Hz, H-8), 7,24 (1H, dd, J=1,8 und 8,6Hz, H-6), 7,05 (1H, d, J=7,7Hz, HOCCHC ), 6,62 (1H, d, J=7,7Hz, C CHCH), 6,61 (1H, d, J=2,5Hz, HOCC C), 6,56 (1H, dd, J=7,7 und 2,5Hz, CHCHC ), 4,30 (2H, br s, OCH&sub2;), 2,55 (2H, br s, CH&sub2;Ar), 1,69 (4H, br s, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;); m/z (EI&spplus;) 387 ( &spplus;).
    • BEISPIEL 36 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-3- (3-hydroxyphenyl)-1-propylester
  • Weiße feste Substanz, F. 224-226ºC (aus Dimethylformamid/Aceton/Wasser); (Gefunden: C 60,87; H 4,25; N 3,72. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;NO&sub5;Cl erfordert C 61,05; H 4,31; N 3,74%); δ(d&sub6;-DMSO) 13,3 (1H, br s), 11,54 (1H, s), 9,2 (1H, br s), 7,93 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,31 (1H, d, J=1,9Hz, H-8), 7,24 (1H, dd, J=1,9 und 8,6Hz, H-6), 7,07 (1H, t, J=8Hz, HOCCHC ), [6,85-6,8 (2H, m) und 6,57 (1H, dd, J=1,7 und 8Hz), andere ArH], 4,28 (2H, t, J=7Hz, OCH&sub2;), 2,66 (2H, t, J=7Hz, CH&sub2;Ar), 1,96 (2H, Quin., J=7Hz, CH&sub2;C &sub2;CH&sub2;); m/z (EI&spplus;) 373 (M&spplus;).
    • BEISPIEL 37 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-2- (3-indol)-ethylester
  • Weiße amorphe Festsubstanz, F.233-235ºC (aus Dimethylformamid); (Gefunden: C 62,62; H 3,70; N 7,17. C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub4;Cl erfordert C 62,76; H 3,95; N 7,32%); δ(d&sub6;-DMSO) 13,4 (1H, br s), 11,58 (1H, s), 10,87 (1H, 5), 7,93 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,60 (1H, d, J=7,8Hz, Indol H-4), 7,4-7,3 (3H, m, H-8, Indol H-2 und H-7), 7,24 (1H, dd, J=2,0 und 8,6Hz, 11-6), 7,07 (1H, t, J=7Hz, Indol H-5 oder H-6), 6,98 (1H, t, J=7Hz, Indol H-6 oder H-5), 4,51 (2H, t, J=7Hz, OCH&sub2;), 3,14 (2H, t, J=7Hz, CH&sub2;Ar); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 239 ( &spplus;-C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;N+H).
    • BEISPIEL 38 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-3- (2-hydroxyphenyl)-1-propylester
  • Weiße Würfel, F. 225-227ºC (aus Dimethylformamid/Aceton/Wasser); (Gefunden: C 60,96; H 4,28; N 3,75. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;NO&sub5;Cl erfordert C 61,05; H 4,31; N 3,75%); δ(d&sub6;-DMS0) 13,3 (1H, br s), 11,55 (1H, s), 9,26 (1H, br s), 7,93 (1H, d, J=8,7Hz, H-5), 7,30 (1H, d, J=1,96Hz, H-8), 7,24 (1H, dd, J=1,9 und 8,7Hz, H- 6), 7,09 (1H, dd, J=1,6 und 7Hz, CH&sub2;CC ), 7,00 (1H, dt, J=1,6 und 7Hz, HOCCHC ), 6,78 (1H, dd, J=1 und 7Hz, HOCCH), 6,70 (1H, dt, J=1 und 7Hz, CH&sub2;CCHC ), 4,26 (2H, t, J=7Hz, OCH&sub2;), 2,67 (2H, t, J=7Hz, CH&sub2;Ar), 1,96 (2H, Quin, J=7Hz, CH&sub2;C &sub2;CH&sub2;); m/z (CI&spplus;,NH&sub3;) 374 ( &spplus;+H).
    • BEISPIEL 39 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-2- [4-(tert.butyloxycarbonylaminomethyl)-henyl]-ethylester
  • Weiße Nadeln, F. 239-241ºC (aus Dimethylformamid); (Gefunden: C 60,72; H 5,33; N 5,95. C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;N&sub2;O&sub6;Cl erfordert C 60,95; H 5,33; N 5,92%); δ(d&sub6;-DMSO) 13,3 (1H, br 5), 11,56 (1H, 5), 7,92 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,3-7,25 (4H, m, H-8, NH, ArH), 7,24 (1H, dd, J=2 und 8,6Hz, H-6), 7,15 (2H, d, J=8Hz, ArH), 4,44 (2H, t, J=7Hz, OCH&sub2;), 4,08 (2H, d, J=5,7Hz, NCH&sub2;), 2,98 (2H, t, J=7Hz, CH&sub2;Ar), 1,38 (9H, s, tBu); m/z (CI&spplus;,NH&sub3;) 473 ( &spplus;+H)
    • BEISPIEL 40 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-1- (2-propenyl)ester
  • Weiße Nadeln, F. )320ºC (aus Dimethylformamid); (Gefunden: C 55,79; H 3,63; N 5,00. C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;ClNO&sub4; erfordert C 55,83; H 3,60; N 5,01%); δ(d&sub6;-DMS0) 13,3 (1H, br s), 11,58 (1H, s), 7,94 (1H, dd, J=8,6Hz, H-5), 7,30 (1H, d, J=1,9Hz, H-8), 7,25 (1H, dd, J=1,9 und 8,6Hz, H-6), 6,06-5,96 (1H, m, C CH&sub2;), 5,57 (1H, d mit weiterer Feinaufspaltung, J=17Hz, C AHB), 5,27 (1H, d mit weiterer Feinaufspaltung, J=9Hz, CHA B), 4,83-4,81 (2H, m, OCH&sub2;); m/z (EI&spplus;) 279 ( &spplus;).
    • BEISPIEL 41 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-carbonsäure-2- (3-thiophen)-ethylester
  • Weiße Nadeln, F. 293ºC (sublimiert)(aus Dimethylformamid/Wasser); (Gefunden: C 54,79; H 3,37; N 4,08. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;ClNO&sub4;S erfordert C 54,94; H 3,46; N 4,00%); δ(d&sub6;-DMSO) 13,3 (1H, br s), 11,59 (1H, 5), 7,94 (1H, d, J=8,7Hz, H-5), 7,45 (1H, dd, J=4,8 und 3,0Hz, SC CH), 7,41(1H, d, J=1,7Hz, SC C), 7,30 (1H, d, J=1,9Hz, H-8), 7,25 (1H, dd, J=8,7 und 1,9Hz, H-6), 7,19 (1H, dd, J=4,8 und 1,1Hz, SCHC ), 4,46 (2H, t, J=6,7Hz, OCH&sub2;), 3,04 (2H, t, J=6,7Hz, C &sub2;Ar); m/z (CI&spplus;,NH&sub3;) 350 ( &spplus;+H).
    • BEISPIEL 42 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-2- (2-thiophen)-ethylester
  • Weiße Nadeln, F. 315ºC (Zers.)(aus Dimethylformamid/Wasser); (Gefunden: C 55,02; H 3,20; N 4,07. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;NO&sub4;SCl erfordert C 54,94; H 3,46; N 4,00%); δ(d&sub6;-DMS0) 13,2 (1H, br s) 11,57 (1H, br s), 7,94 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,35 (1H, dd, J=5,1 und 1Hz, SC ), 7,30 (1H, d, J=1,9Hz, H-8), 7,25 (1H, dd, J=1,9 und 8,6Hz, H-6), 7,07 (1H, dd, J=3,4 und 1Hz, SCHCHC ), 6,96 (1H, dd, J=5,1 und 3,4Hz, SCHC ), 4,47 (2H, t, J=6,8Hz, OCH&sub2;); 3,23 (2H, t, J=6,8Hz, CH&sub2;Ar); m/z (CI&spplus;,NH&sub3;) 350 ( &spplus;+H).
    • BEISPIEL 43 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-2- (4-hydroxynhenyl)-1-ethylester
  • Weiße Nadeln, F. 258-260ºC (aus Dimethylformamid/Aceton); (Gefunden: C 59,72; H 4,02; N 4,02. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;NO&sub5;Cl erfordert C 60,09; H 3,92; N 3,89%); δ(d&sub6;-DMSO) 13,3 (1H, br s) 11,59 (1H, 5), 9,19 (1H, s) 7,93 (1H, d, J=8,7Hz, H-5), 7,29 (1H, d, J=1,9Hz, H-8), 7,24 (1H, dd, J=1,9 und 8,7Hz, H-6), 7,14 (2H, d, J=8,4Hz, CH&sub2;CC ), 6,67 (2H, d, J=8,4Hz, HOCC ), 4,39 (2H, t, J=7,1Hz, OCH&sub2;); 2,89 (1H, t, J=7,1Hz, CH&sub2;Ar); m/z (FAB&supmin;) 358 ( &spplus;-H).
    • BEISPIEL 44 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-2- (2-hydroxyphenyl)-1-ethylester
  • Weiße Nadeln, F. )320ºC (aus Dimethylformamid/Aceton/Wasser); (Gefunden: C 59,91; H 3,95; N 3,91. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;NO&sub5;Cl erfordert C 60,09; H 3,92; N 3,89%); δ(d&sub6;-DMSO) 13,3 (1H, br s) 11,58 (1H, 5), 9,45 (1H, br s) 7,93 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,29 (1H, d, J=1,9Hz, H-8), 7,24 (1H, dd, J=1,9 und 8,6Hz, H-6), 7,18 (1H, dd, J=1,5 und 8Hz, CH&sub2;C ), 7,04 (1H, dt, J=1,5 und 8Hz, HOCCHC ), 6,80 (1H, d, J=8Hz, HOCCHC ), 6,71 (1H, t, J=8Hz, CH&sub2;CCHC ), 4,43 (2H, t, J=7,4Hz, OCH&sub2;); 2,96 (2H, t, J=7,4Hz, CH&sub2;Ar); m/z (EI&spplus;) 359 ( &spplus;).
    • BEISPIEL 45 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-3- (3-hydroxyphenyl)-prop-2-inylester
  • Gebrochen weißer kristalliner Feststoff, F. 234-236ºC (aus Dimethylformamid/Aceton/ Wasser); (Gefunden: C 61,34; H 3,07; N 3,61. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;ClNO&sub5;.0,1H&sub2;O erfordert C 61,42; H 3,31; N 3,77%); δ(d&sub6;-DMSO) 13,0 (1H, v, br s), 11,65 (1H, br s), 9,69 (1H, br s) 7,95 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,3 (1H, d, J=7,8Hz, H-8), 7,26 (1H, dd, J=8,6 und 1,9Hz, H-6), 7,19 (1H, t, J=7,81Hz, CHC CH), 6,90 (1H, d, J=7,8Hz, C CHCH), 6,83 (1H, s, C(OH)C C), 6,82 (1H, d, J=7,8Hz, CHCHC ), 5,18 (2H, s, CH&sub2;); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 239 ( -CH&sub2;CCAr).
    • BEISPIEL 46 (E)-7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-(3-methoxyphenyl)-prop-2-enylester
  • Feine weiße Nadeln, F. 181-183ºC (aus Dimethylformamid/Aceton); (Gefunden: C 62,07; H 4,07; N 3,64. C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;ClNO&sub5; erfordert C 62,26; H 4,18; N 3,63%); δ(d&sub6;-DMS0) 13,3 (1H, v, br s), 11,61 (1H, br s), 7,95 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,30 (1H, d, J=1,8Hz, H-8), 7,30-7,27 (1H, Ar-H), 7,25 (1H, dd, J=8,6 und 1,8Hz, H-6), 7,06-7,03 (2H, m, 2 x Ar-H), 6,88-6,85 (1H, m, Ar- H) 6,82 (1H, d, J=16,1Hz, ArC ), 6,48 (1H, dt, J=16,1 und 6,0Hz CH&sub2;C ); 4,98 (2H, d, J=6,0Hz, CH&sub2;), 3,77 (3H, s, OCH&sub3;): m/z (EI&spplus;), 341 ( -CO&sub2;).
    • BEISPIEL 47 7-Chlor-2,4-dioxo- (1,2,3,4-tetrahydrochinolin)carbonsäure-2- phenylthio-ethylester
  • Feine weiße Nadeln, F. 206-208ºC (aus Dimethylformamid); (Gefunden: C 57,34; H 3,51; N 3,73. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;NSO&sub4;Cl erfordert C 57,53; H 3,75; N 3,73%); δ(d&sub6;-DMSO) 13,0 (1H, br s), 11,57 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,43 (2H, dd, J=7,5 und 1,4Hz, SCC ), 7,29 (2H, t, J=7,5Hz, SCCHC ), 7,26 (1H, d, J=1,6Hz, H-8), 7,21 (1H, dd, J=8,6 und 1,6Hz, H-6), 7,19 (1H, dt, J=1,4 und 7,5Hz, SCCHCHC ), 4,42 (2H, t, J=7,2Hz, OCH&sub2;), 3,3 (2H, t, J=7,2Hz, SCH&sub2;): m/z (CI&supmin;, NH&sub3;), 374 ( &spplus;-H).
    • BEISPIEL 48 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-thiocarbonsäure-S-2-phenyl-ethylester
  • Unter Verwendung von Phenylethylmercaptan erhält man blaßgelbe Nadeln, F. )320ºC (aus Dimethylformamid/Aceton/Wasser), Änderung der kristallinen Form bei 237-241ºC; (Gefunden: C 60,25; H 3,73; N 3,97. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;ClNO&sub3;S erfordert C 60,08; H 3,92; N 3,89%); δ(d&sub6;-DMSO) 15,0 (1H, v br s), 11,82 (1H, br s), 8,00 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,34-7,22 (7H, m, H-6, H-8, 5 x Ar), 3,19 (2H, t, J=7,6Hz, SCH&sub2;), 2,91 (2H, t, J=7,6Hz, CH&sub2;Ph); m/z (EI&spplus;) 255 ( &spplus;-C&sub6;H&sub5;CH&sub2;CH&sub2;+H).
    • BEISPIEL 49 7-Nitro-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäureethylester
  • Malonsäuremonoethylester-chlorid (3,15 g) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4-Nitroanthranilsäure-ethylester (2,01 g), Triethylamin (4,7 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (0,080 g) in trockenem Dichlormethan (10 ml) bei 0ºC unter N&sub2; zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktion 45 Minuten bei 0ºC gehalten, bevor weiteres Triethylamin (4,7 ml) eingeführt wurde, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von Malonsäuremonoethylester-chlorid (3,15 ml) in trockenem Dichlormethan (10 ml). Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten bei 0ºC gerührt. Die Suspension wurde im Vakuum konzentriert, mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit 10%iger Citronensäure und anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, um ein dunkeloranges Öl (2,51 g) zu liefern. Das Öl wurde in Ethanol (15 ml) gelöst und eine Lösung von Natriummethoxid (0,84 g) in Ethanol (15 ml) wurde unter kräftigem Rühren zugegeben. Nach einer Stunde wurde die Mischung mit Ethylacetat verdünnt und dreimal mit 1N Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die vereinten wäßrigen Fraktionen wurden mit 2N Salzsäure auf pH0 angesäuert und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, um 1,3 g einer tiefgelben festen Substanz zu ergeben. Diese feste Substanz wurde mit siedendem Ethanol gewaschen und getrocknet, um den Ester (0,637 g) in Form von feinen hellgelben Kristallen zu liefern, F. > 325ºC. (Gefunden: C 51,56; H 3,59; N 9,98. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub6; erfordert C 51,81; H 3,62; N 10,07%); δ(D&sub6;-DMSO) 11,89 (1H, br s)1 8,16 (1H, d, J=8,8Hz, H-5), 8,10 (1H, d, J=2,2Hz, H-8), 7,96 (1H, dd, J=2,2 und 8,8Hz, H-6), 4,33 (2H, q, J=7,1Hz, CH&sub2;), 1,30 (3H, t, J=7,1Hz, CH&sub3;); m/z (EI&spplus;) 278 ( &spplus;).
    • BEISPIEL 50 6,7-Dinitro-2-4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-ethylester
  • Eine 1:1-Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure (0,5 ml:0,5 ml) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (Eisbad) und gerührten Lösung von 7-Nitro- 2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-ethylester (0,139 g) in konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) unter N&sub2; zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über 45 Minuten auf 60ºC erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit kaltem destillierten Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um den Ester (0,055 g) in Form von feinen cremefarbigen Kristallen zu erhalten, F. 229-230ºC (aus Ethanol). (Gefunden: C 44,44; H 2,78; N 12,86. C&sub1;&sub2;H&sub9;N&sub3;O&sub8; erfordert C 44,59; H 2,81; N 13,00%); δ(d&sub6;-DMSO) 12,37 (1H, br s), 8,68 (1H, 5, H-5), 7,80 (1H, s, H-8), 4,31 (2H, g, J=7,1Hz, CH&sub2;), 1,29 (3H, t, J=7,1Hz, CH&sub3;); m/z (EI&spplus;) 323 ( &spplus;).
    • BEISPIEL 51 7-Chlor-2,4-dioxo-5-iod-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-ethylester
  • Eine Mischung von 3-Chlor-5-iodanilin (63,41 g) in Wasser (150 ml), konzentrierter Salzsäure (22,1 ml) und 1,4- Dioxan ( 60 ml) wurde erhitzt, um eine Auflösung zu erreichen, bevor sie zu einer Mischung aus Chloralhydrat (90,24 g) und Natriumsulfat (650 g) in Wasser, die auf 50ºC erwärmt worden war, zugegeben wurde. Hydroxylaminhydrochlorid (110,56 g) in Wasser (250 ml) wurde dann hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, der erhaltene gelbe Niederschlag von 3-Chlor-5-iodphenyl-isonitrosoacetanilid wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Silicagel getrocknet.
  • Eine Probe des Isonitrosoacetanilids (45 g) wurde portionsweise zu vorgewärmter konzentrierter Schwefelsäure (175 ml, 50ºC) zugegeben, wobei die Innentemperatur unter Verwendung eines Eisbads zwischen 50ºC und 70ºC gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die jetzt dunkle Lösung 10 Minuten auf 80ºC erhitzt, bevor sie auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und auf das Zehnfache des Reaktionsvolumens von Eis gegossen wurde. Die erhaltene Aufschlämmung wurde kräftig herumgewirbelt und eine Stunde stehen gelassen, bevor der gebildete rostfarbene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wurde. Das ergab eine Mischung von 6-Chlor-4-iod- und von 4-Chlor-6- iod-isatin. δ(d&sub6;-DMSO) 11,26 (1H, s, N'H), 11,18 (1H, s, NH), 7,55 (1H, d, J=1,6Hz, H-5 oder H-7), 7,50 (1H, d, J= 1,0Hz, H-5' oder H-7'), 7,25 (1H, d, J=1,0Hz, H-5' oder H-7'), 6,98 (1H, d, J= 1,6Hz, H-5 oder H-7).
  • 30%iges Wasserstoffperoxid (35,7 ml) wurde portionsweise zu einer Lösung der Mischung der obigen Isatine (53,68 g) in einer 1N Natriumhydroxidlösung (525 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Sobald das Aufschäumen aufgehört hatte, wurde die Lösung vorsichtig mit 2N Salzsäure neutralisiert und filtriert, um das Unlösliche zu entfernen, bevor auf einen pH-Wert von 2-3 angesäuert wurde. Der erhaltene sandgelbe Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, bevor er im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, um eine Mischung (10,56 g) von 2-Amino-4-chlor-6-iodbenzoesäure und von 2-Amino-6-chlor-4- iodbenzoesäure zu liefern. 8 g der Isomerenmischung wurden in siedendem Aceton gelöst und das Volumen eingeengt, bis eine feste Substanz auszukristallisieren begann, was zu der Bildung der Schiff-schen Base (angereichert (10:1) an dem überwiegenden 4-Chlor-6-iod-isomer) führte. Die Hydrolyse dieses Imins mit 2N Salzsäure lieferte die Aminobenzoesäure. Die Wiederholung des Verfahrens erbrachte die 2-Amino-4-chlor-6-iodbenzoesäure (3,75 g) mit einer Reinheit von über 95%. δ(d&sub6;-DMSO) 7,05 (1H, d, J=1,9Hz, H-3 oder H-5), 6,79 (1H, d, J=1,9Hz, H-3 oder H-5).
  • Die Behandlung der etherischen Lösung der Säure (2,68 g) mit Diazomethan und Konzentration im Vakuum lieferte den gewünschten 2-Amino-4-chlor-6-iodbenzoesäure-methylester (2,81 g) als gelbes Öl, welches beim Stehen kristallisierte. δ(d&sub6;-DMSO) 7,04 (1H, d, J=1,9Hz, H-3 oder H-5), 6,78 (1H, d, J=1,9Hz, H-3 oder H-5), 5,89 (2H, s, NH&sub2;), 3,61 (3H, s,CH&sub3;).
  • Die Zugabe einer Lösung von Malonsäuremonoethylesterchlorid (2,03 g) in trockenem Dichlormethan (15 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur zu einer Lösung des Benzoesäureesters (2,81 g) in trockenem Dichlormethan (15 ml) bewirkte die schnelle Bildung eines gallertartigen weißen Niederschlags. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Niederschlag wurde mit Diethylester verrieben und lieferte 2-Malonamido-4-chlor-6- iod-benzoesäuremethylester als gebrochen weiße feste Substanz (2,33 g).
  • Die Cyclisierung des 2-Malonamido-4-chlor-6-iodbenzoesäuremethylesters wurde ausgeführt, indem eine Lösung von Natriummethoxid (0,25 g) in Ethanol (10 ml) unter Stickstoff zu einer kräftig gerührten Lösung des Benzoesäureesters (1,83 g) in Ethanol (15 ml) bei Raumtemperatur zugegeben wurde. Nach 1 1/4 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und dreimal mit iN Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die vereinten wäßrigen Fraktionen wurden mit 2N Salzsäure auf pH 1 angesäuert und der ausgefallene weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, bevor er aus heißem DMF kristallisiert wurde (wobei die Temperatur des Lösungsmittels auf ≤80ºC gehalten wurde). Dies lieferte die im Titel genannte Verbindung in Form von sehr feinen nadelförmigen Kristallen (0,571 g), F. 212-216ºC; (Gefunden: C 36,48; H 2,09; N 3,49. C&sub1;&sub2;H&sub9;CHNO&sub4; erfordert C 36,62; H 2,31; N 3,56%); δ(d&sub6;-DMSO) 11,65 (1H, s), 7,86 (1H, d, J=2,0Hz, H-6 oder H-8), 7,33 (1H, d, J=2,0Hz, H-6 oder H-8), 4,35 (2H, g, J=7,1Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 1,31 (3H, t, J=7,1Hz, CH&sub2;CH&sub3;); m/z (EI&spplus;) 393 ( &spplus;).
    • BEISPIEL 52 7-Chlor-2-4-dioxo-5-iod-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-2-(3-indol)-1-ethylester
  • Tryptophol (0,68 g) und 7-Chlor-2,4-dioxo-5-iod-3- (1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-ethylester (0,160 g) wurden als eine Aufschlämmung in Diethylether zusammengemischt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und ließ die Reaktionspartner als fein gemischten Rückstand zurück. Dieser wurde dann unter Stickstoff 40 Minuten auf 150ºC erhitzt, bevor weitere 0,65 g Tryptophol eingeführt wurden und 25 Minuten auf 150ºC erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und anschließend mit Diethylether gewaschen. Die erhaltene weiße feste Substanz wurde aus DMF kristallisiert und die im Titel genannte Substanz in Form feiner weißer Kristalle (0,109 g) erhalten, F. 240-244ºC- Zersetzung; (Gefunden: C 47,05; H 2,63; N 5,40. C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub4;CHN&sub2;O&sub4; erfordert C 47,22; H 2,77; N 5,51%); δ(d&sub6;-DMSO) 11,67 (1H, s), 10,87 (1H, s), 7,87 (1H, d,J=2,1Hz, H-6 oder H-8), 7,60 (1H, d, J=7,1Hz, Indol H-4 oder Indol H-7), 7,33 (3H, m, H-6 oder H- 8 und Indol H-2, und Indol H-4 oder Indol H-7), 7,06 (1H, t, J=7,1Hz, Indol H-5 oder Indol H-6), 6,98 (1H, t, J=7,0Hz, Indol H-5 oder Indol H-6), 4,52 (2H, t, J=7,2Hz, CH&sub2;OCOR), 3,14 (2H, t, J=7,2Hz, CH&sub2;-Indol); m/z (CI&spplus;) 365 (( &spplus;-C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;N+H)&spplus;).
    • 4-Chlor-6-vinyl-anthranilsäure-methylester
  • Vinyl-tributylzinn (1,6 ml), Lithiumchlorid (18 Stunden bei 100ºC im Vakuum getrocknet) (780 g) und Bistriphenylphosphin-palladium(II)-dichlorid (265 mg) wurden zu einer gerührten Lösung von 4-Chlor-6-iodanthranilsäuremethylester (1,63 g) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) bei raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff 40 Minuten auf 60ºC erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung mit Ethylacetat verdünnt (125 ml), mit Wasser (3 x 100 ml) und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und im Vakuum eingedampft, um ein Öl zu ergeben. Dieses wurde mittels Flashchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, um den Anthranilsäureester als gebrochen weiße kristalline Substanz (1,02 g) zu erhalten; δ(d&sub6;-DMSO) 6,83 (1H, dd, J=17,3Hz und 11,0Hz, ArC ), 6,75-6,73 (211, m, H-3 und H-5), 6,01 (2H, br s, NH&sub2;), 5,65 (1H, dd, J=17,3Hz und 1,1Hz, C AHB, HA cis zu Ar), 5,26 (1H, dd, J=11,0Hz und 1,1Hz, CHA B, HB trans zu Ar), 3,80 (3H, s, CH&sub3;).
    • 4-Chlor-6-ethyl-anthranilsäure-methylester
  • 5%iges Platin auf Sulfidkohle (300 mg) wurde zu einer Lösung von 4-Chlor-6-vinyl-anthranilsäure-methylester (1,01 g) in Ethylacetat (80 ml) gegeben. Die Suspension wurde bei 50 p.s.i. 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung im Vakuum eingedampft, um den Anthranilsäureester als klares, farbloses Öl (1,02 g) zu erhalten. δ(d&sub6;-DMSO) 6,65 (1H, d, J=2,5Hz, H-3 oder H-5), 6,46 (1H, d, J=2,5Hz, H-3 oder H-5), 5,85 (2H, br s, NH&sub2;), 3,81 (3H, s, OCH&sub3;), 2,60 (2H, q, J=7,5Hz, CH&sub2;), 1,08 (3H, t, J=7,5Hz, CH&sub2;C &sub3;).
    • BEISPIEL 53 7-Chlor-5-ethyl-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)carbonsäure-methylester
  • Malonsäuremonomethylester-chlorid (140µl) wurde zu einer Lösung von 4-Chlor-6-ethyl-anthranilsäure-methylester (250 mg) in trockenem Dichlormethan (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt, um die Ausfällung wieder aufzulösen. Nach 2 Stunden wurde die Lösung gekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 0,5N Citronensäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalziösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um ein klares farbloses Öl (340 mg) zu erhalten. 300 mg dieses Öls wurden in trockenem methanol (10 ml) gelöst, dann wurde Natriummethoxid (90 mg) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Suspension im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen 1N Natriumhydroxidlösung und Ether verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Niederschlag wurde mit Ethylacetat (2 x 75 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalziösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, eine gebrochen weiße feste Substanz wurde erhalten. Diese feste Substanz wurde aus Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert, wobei die Temperatur unter 90ºC gehalten wurde, dann mit Wasser, Aceton und Ether gewaschen und getrocknet und der Ester in Form feiner weißer rhombischer Kristalle erhalten, F. > 320ºC, Änderung der kristallinen Form bei 197-198ºC; (Gefunden: C 55,22; H 4,22; N 4,78. C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;ClNO&sub4; erfordert C 55,43; H 4,29; N 4,97%); δ(d&sub6;-DMSO) 14,5 (1H, v br s) 11,54 (1H, br s), 7,17 (1H, d, J=2,0Hz, H-6 oder H-8), 7,05 (1H, d, J=2,0Hz, H-6 oder H-8), 3,88 (3H, s, OCH&sub3;), 3,12 (2H, q, J= 7,3Hz, CH&sub2;), 1,20 (3H, t, J=7,3Hz, CH&sub2;CH&sub3;).
    • BEISPIEL 54 7-Chlor-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)carbonsäure-ethylester (0,40 g) und Acetamidoxim (1,1 g) wurden 4 Stunden in Dimethylformamid (10 ml) auf 130ºC erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, Wasser (25 ml) und 1M Salzsäure (2 ml) wurden zugegeben und die feste Substanz gesammelt, mit Wasser und Ethanol gewaschen, getrocknet und aus Dimethylsulfoxid umkristallisiert, um das Tetrahydrochinolin (107 mg) als gelbbraune feste Substanz zu erhalten, F. > 320ºC. (Gefunden: C 51,09; H 3,06; N 14,61. C&sub1;&sub2;H&sub8;N&sub3;O&sub3;Cl+0,3H&sub2;O erfordert C 50,92; H 3,06; N 14,84%); δ(d&sub6;-DMSO) 11,68 (1H, 5), 7,99 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,32 (1H, d, J=1,8Hz, H-8), 7,28 (1H, dd, J=1,8 und 8,6Hz, H-6), 2,46 (3H, s, Me); m/z (EI&spplus;) 277 ( &spplus;).
    • BEISPIEL 55 (E)-3-(7-Chlor-2,4-dioxo-(1,2,3,4-tetrahvdrochinolin-3-yl)-2- propensäure-ethylester
  • Natriumhydroxid (13 ml einer 4N wäßrigen Lösung) wurde zu Glutaconsäurediethylester (10 g) in Ethanol (100 ml) zugegeben. Nach 14 Stunden wurde die Mischung mit Wasser verdünnt, mit Ether gewaschen, angesäuert und mit Ether (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und ein Öl (5,1 g) wurde erhalten. Oxalylchlorid (1,34 ml) wurde zu einer Lösung von 1,21 g dieses Öls in trockenem Dichlormethan (18 ml) und Dimethylformamid (1 Tropfen) zugefügt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung eingedampft, in Dichlormethan (7 ml) gelöst und zu einer Lösung von 4-Chlor-anthranilsäure-ethylester (0,4 g), Triethylamin (1,4 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (100 mg) in Dichlormethan (20 ml) bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0ºC und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit 1M Citronensäure, Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und mittels Flashchromatographie gereinigt, wobei mit Hexanen:Ethylacetat (4:1 Vol./Vol.) eluiert wurde, um den acylierten Anthranilsäureester als eine Mischung von Isomeren (247 mg) zu erhalten. Diese wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und Natriummethoxid (0,05 g) wurde zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Mischung in 0,2 M HCl (25 ml) gegossen, das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, in siedendem Ethanol (100 ml) suspendiert, gekühlt, der Feststoff gesammelt, mit Ethanol gewaschen, getrocknet und der Ester (64 mg) in Form weißer Nadeln erhalten, F. 246-249ºC; (Gefunden: C 57,11; H 4,20; N 4,71. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;NO&sub4;Cl erfordert C 57,25; H 4,12; N 4,77%); δ(d&sub6;-DMSO) 11,62 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,7Hz, H-5), 7,98 (1H, d, J=15,8Hz, C CHCO), 7,51 (1H, d, J=2,0Hz, H-8), 7,26 (1H, d, J=15,8Hz, CHC CO), 7,24 (1H, dd, J=2,0 und 8,7Hz, H-6), 4,16 (2H, q, J=7,1Hz, OCH&sub2;), 1,25 (3H, t, J=7,1Hz, CH&sub3;); m/z (EI&spplus;) 293 ( &spplus;).
    • BEISPIEL 56 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure
  • Natriumhydrid (0,8 g einer 80%igen Dispersion in Öl) wurde zu einer Mischung von 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4- tetrahydrochinolin)-carbonsäure-ethylester (0,4 g) und 4-Methoxyphenol (0,20 g) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) unter Stickstoff zugegeben. Nach 45-minütigem Erhitzen auf 80ºC wurde die Mischung abgekühlt, dann wurden Wasser und verdünnte Salzsäure zugegeben. Die resultierende Säure (0,21 g) wurde als hell gelbbraune feste Substanz gesammelt, F. > 310ºC (aus Aceton); (Gefunden: C 49,98; H 2,41; N 5,72. C&sub1;&sub0;H&sub6;NO&sub4;Cl erfordert C 50,13; H 2,52; N 5,85); ν (KBr-Scheibe) 3300-2500 cm-¹; δ(d&sub6;-DMSO) 8,05 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,48 (1H, d, J=1,7Hz, H-8), 7,45 (1H, dd, J=1,7 und 8,6Hz, H-6); m/z (EI&spplus;) 239 ( &spplus;).
  • Diese Verbindung ist wegen einer Decarboxylierung beim Erhitzen instabil.
  • Die folgenden Verbindungen wurden mit dem gleichen allgemeinen Verfahren (Verfahren E) hergestellt: Der gewünschte Ester und das entsprechende Amin wurden in trockenem Pyridin 2 Stunden unter Rüchfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Zugabe von verdünnter Salzsäure fiel das Produkt aus und wurde gesammelt, mit Salzsäure und Ester gewaschen und dann getrocknet.
    • BEISPIEL 57 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-hydroxamsäure
  • Aus 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)carbonsäure-methylester (0,44 g) und Hydroxylamin-hydrochlorid (2 g) als feine weiße Nadeln (0,14 g), F.280ºC (Zers.); (Gefunden: C 47,32; H 2,59; N 10,91. C&sub1;&sub0;H&sub7;N&sub2;O&sub4;Cl erfordert C 47,17; H 2,77; N 11,00%); δ(d&sub6;-DMSO) 18 (1H, br s), 11,9 (1H, br s), 11,8 (1H, br s), 9,8 (1H, br s), 7,96 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,38 (1H, d, J=1,8Hz, H-8), 7,32 (1H, dd, J=1,8 und 8,6Hz, H-6); m/z (CI&spplus;,NH&sub3;) 255 ( &spplus;+H).
    • BEISPIEL 58 7-Chlor-5-iod-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)hvdroxamsäure
  • 7-Chlor-5-iod-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-ethylester (0,2 g) und Hydroxylamin-hydrochlorid (1,1 g) lieferten die Säure (0,14 g) in Form weißer Nadeln, F. 295ºC (Zers.); (Gefunden: C 31,48; H 1,45; N 7,15. C&sub1;&sub0;H&sub6;N&sub2;O&sub4;ClI erfordert C 31,56; H 1,59; N 7,36); δ(d&sub6;-DMSO) 18 (1H, br s), 12,0 (2H, br s), 9,9 (1H, br s), 7,90 (1H, d, J=2Hz, H-8), 7,40 (1H, d, J=2Hz, H-6); m/z (EI&spplus;) 380 ( &spplus;).
    • BEISPIEL 59 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäurehydrazid
  • Aus 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolincarbonsäure-methylester (0,4 g) und Hydrazinhydrat (2 g) als feine weiße Nadeln (0,23 g), F. 288ºC (Zers.); (Gefunden: C 46,96; H 3,11; N 16,40. C&sub1;&sub0;H&sub8;N&sub3;O&sub3;Cl+0,05H&sub2;O erfordert C 47,19; H 3,21; N 16,51%); δ(d&sub6;-DMSO) 12 (4H, br s), 11 (1H, br s), 7,96 (1H, d, J=8,6Hz, H-5), 7,40 (1H, d, J=1,8Hz, H-8) , 7,33 (1H, dd, J=8,6 und 1,8Hz, H-6); m/z (EI&spplus;) 253 ( &spplus;).
    • BEISPIEL 60 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Zu einer Lösung von Thiophen-3-essigsäure (1,4 g, 10 mM) in Dichlormethan (40 ml) wurde Oxalylchlorid (1,74 ml, 20 mM) und Dimethylformamid (katalytisch, 3 Tropfen) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zusammen mit Toluol (3 x 20m1) abgedampft. Das erhaltene Säurechlond wurde in 1,2-Dichlorethan (40 ml) gelöst, 2-Amino-4-chlorbenzoesäuremethylester (1,5 g, 8 mM)wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Rückstand, der nach Abdampfen des Lösungsmittels zurückblieb, wurde mit Diethylether verrieben, um 4-Chlor-2-(3-thienyl)acetamidobenzoesäure-methylester als gelbbraune feste Substanz (1 g) zu liefern, F. 96-97ºC. Zu einer Lösung des obigen Amids (0,5 g, 1,6 mM) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde eine Lösung von Kalium-hexamethyldisilazid in Toluol (0,5 M; 8 ml, 4 mM) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden gerührt. Methanol (5 ml) wurde zugegeben und das Lösungsmittel,wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen wäßriger Natriumhydroxidlösung (1M, 20 ml) und Diethylether (20 ml) verteilt und die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure (5M) angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt und aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, um die im Titel genannte Verbindung als eine weiße feste Substanz zu erhalen, F. 341- 344ºC (aus DMF/H&sub2;O). (Gefunden: C 55,07 H 2,86; Cl 12,94; N 5,16; S 11,42. C&sub1;&sub3;H&sub8;ClNO&sub2;S.0,5H&sub2;O erfordert C 55,32; H 3,03; Cl 12,56; N 4,96; S 11,36%); δ(DMSO-d&sub6;) 7,22 (1H, dd, J=8,6 und 2Hz, 6-H); 7,31 (1H, s, 8-H), 7,43 (1H, d, J=4.9Hz, 5'-H), 7,49-7,51 (1H, m, 4'-H), 7,76 (1H, s, 2'-H), 7,98 (1H, d, J=8,6Hz, 5-H), 11,55 (1H, s, NH); m/z 277 (M&spplus;).
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren hergestellt (Verfahren F), typisch hierfür ist das obige Beispiel 60.
    • BEISPIEL 61 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-thienyl)-1,2,3-4-tetrahydrochinolin
  • F. 305-307ºC (aus DMF/H&sub2;O); (Gefunden: C 55,32 H 2,96; N 5,09; S 11,17. C&sub1;&sub3;H&sub8;ClNO&sub2;S.0,25H&sub2;0 erfordert C 55,32; H 3,04; N 4,96; S 11,36%); δ(DMSO-d&sub6;) 7,11 (1H, dd, J=5,1 und 3,8Hz, Th-H); 7,26 (1H, dd, J=8,8 und 2,1Hz, 6-H), 7,35 (1H, d, J=2Hz, 8-H), 7,50 (1H, dd, J=5,1 und 1,1Hz, Th-H), 8,07 (2H, m, 5-H, Th-H), 11,73 (1H, s, NH); m/z 277 (M&spplus;).
    • BEISPIEL 62 7-Chlor-2-4-dioxo-3-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-4-chlorbenzoesäuremethylester (2 g, 10,8 mM) in 1,2-Dichlorethan (60 ml) wurden 2- Pyridylessigsäure-hydrochlorid (1,9 g, 10,8 mM), Triethylamin (3,2 ml, 22,7 mM) und Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphinsäurechlorid zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zusätzlich wurden 2-Pyridylessigsäure (1,9 g, 10,8 mM) und Triethylamin (3,2 ml, 22,7 mM) zugegeben und das Erhitzen unter Rückfluß wurde weitere 16 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie über Silicagel (Eluieren mit 50% Ethylacetat/60-90º Petrolether) gereinigt, um 4-Chlor-2-(3- pyridyl)-acetamidobenzoesäuremethylester als grüne feste Substanz (2,5 g) zu liefern, F. 85-87ºC. Zu einer Lösung des obigen Amids (1 g, 3,3mm) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde eine Lösung von Kalium-hexamethyldisilazid in Toluol (0,5 M, 16,6 ml, 8,3 mM) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden gerührt. Methanol (15 ml) wurde zugesetzt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen wäßriger Natriumhydroxidlösung (iM, 40 ml) und Diethylether (40 ml) verteilt und die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure (5M) angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, um die im Titel genannte Verbindung als gelbgrüne feste Substanz zu erhalten, F. 330ºC (aus DMF/H&sub2;O); (Gefunden: C 61,48; H 3,20; N 10,20; C&sub1;&sub4;H&sub9;ClN&sub2;O&sub2; erfordert C 61,66; H 3,33; N 10,27%); δ(DMSO-d&sub6;) 7,15 (1H, dd, J=8,5Hz und 1,9Hz, 5-H); 7,26 (1H, s, 8-H), 7,42 (1H, t, J=6,1Hz, 5'-H), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz, 5-H), 8,16 (1H, t, J=7,3Hz, 4'-H), 8,78 (1H, d, J=8,6Hz, 6'-H), 9,38 (1H, d, J=8,8Hz, 3'-H), 11,20 (1H, s, NH); m/z 272 (M&spplus;).
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem gleichen allgemeinen Verfahren hergestellt (Verfahren G), typisch hierfür ist das obige Beispiel 62.
    • BEISPIEL 63 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • F. > 340ºC (aus DMF/H&sub2;O); (Gefunden: C 61,23; H 3,33; N 10,23; C&sub1;&sub4;H&sub9;ClN&sub2;O&sub2;.0,05H&sub2;O erfordert C 61,46; H 3,35; N 10,24%); δ(DMSO-d&sub6;) 7,21 (1H, dd, J=8,5Hz und 1,9Hz, 6-H); 7,42-7,46 (1H, m, 5'-H), 7,90-8,48 (1H, m, 5-H, 6'-H), 8,48 (1H, s, 4'-H), 8,86 (1H, s, 2'-H), 11,52 (1H, s, NH); m/z 272 (M&spplus;).
    • BEISPIEL 64 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • F. > 330ºC (aus DMF/H&sub2;O); δ(d&sub6;-DMSO) 7,08 (1H, dd, J=8,5Hz und 1,9Hz, 6-H); 7,20 (1H, d, J, 8-H), 7,99 (1H, d, J=8,5Hz, 5-H,), 8,44 (2H, d, J=6,9Hz, 2'-H, 6'-H), 8,95, (2H, d, J=6,9Hz 3'-H, 5'-H), 10,76 (1H, s, NH); m/z 272 (M&spplus;) (Gefunden; m/z 272,0319; C&sub1;&sub4;H&sub9;ClN&sub2;O&sub2; erfordert 272,0352).
    • BEISPIEL 65 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-benzofuranyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise hergestellt, wie sie im Beispiel 62 beschrieben ist, mit der Ausnahme, daß Benzofuranyl-2-essigsäure (Bisagni et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1962, 86-90) verwendet wurde, um die im Titel genannte Verbindung als weiße kristalline feste Substanz zu erhalten, F. 342ºC; (Gefunden: C 65,67; H 2,96; N 4,39.; C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;ClNO&sub3; erfordert C 65,50; H 3,23; N 4,49%); δ(d&sub6;-DMSO) 11,75 (1H, s, NH), 11,00 (1H, bs, OH), 7,99 (1H, d, J=8,7Hz, H-5); 7,67 (1H, d, J=8,0Hz, Benzofuran H-6), 7,61 (1H, d, J=8,0Hz, Benzofuran H-5), 7,29 (5H, m, H-6, H-8, Benzofuran H-3, H-4, H-7); m/z (EI&spplus;) 311 (M&spplus;).
    • BEISPIEL 66 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-benzofuranyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise hergestellt, wie sie im Beispiel 62 beschrieben ist, mit der Ausnahme, daß Benzofuranyl-3-essigsäure (Chatterjea et al., J. Indian Chem. Soc. 1980, 633-636) verwendet wurde, um die im Titel genannte Verbindung als weiße kristalline feste Substanz zu erhalten, F. 290ºC, langsame Zers.; (Gefunden: C 64,55; H 3,30; N 4,49; C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;ClNO&sub3;.0,5H&sub2;O erfordert C 64,55; H 3,35; N 4,43%); δ(d&sub6;-DMSO) 11,6 (1H, s, NH), 10,58 (1H, bs, OH), 8,1 (1H, s, Benzofuran H-2), 7,95 (1H, d, J=8,7Hz, H-5); 7,62 (1H, d, J=7,4Hz, Benzofuran H-4), 7,34 (2H, m, H-8, Benzofuran H-6) 7,23 (2H, m, H-6, Benzofuran H-5), m/z (EI&spplus;) 311 M&spplus;).
    • BEISPIEL 67 7-Chlor-2,4-dioxo-3-([3-methyl]-2-furanyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Zu einer Lösung von 3-Methylfuran-2-carbonsäuremethylester (10 g, 67,6 mM) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre Lithiumaluminiumhydrid (101 ml einer 1M Lösung in THF, 101 mM) tropfenweise während 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise Methanol (70 ml) zugegeben, gefolgt von Wasser (3,83 ml), 15%iger NaOH (3,83 ml) und Wasser (3,83 ml). Die Mischung wurde durch Celit filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um das Produkt als blaßgelbes Öl (5,43 g) zu liefern. Zu einer Lösung dieser Verbindung (4,5 g, 40 mM) in trockenem Dichlormethan (200 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Mangandioxid (13,98 g, 160 mM) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, weiteres Mangandioxid (13,98 g, 160 mM) zugegeben und die Mischung wurde weitere 2 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celit filtriert. Die Mischung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (150 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um das Produkt als blaßgelbes Öl (3,35 g) zu erhalten. Zu einer Lösung von Natriumcarbonat,(12,9 g, 122 mM) und Kaliumcyanid (3,97 g, 61 mM) in Wasser (150 ml) wurde in rascher Aufeinanderfolge die Additionsverbindung von Glyoxal mit Bisulfit (12,12 g, 42,6 mM), das obige Produkt (3,45 g, 30,5 mM), 1,4-Dioxan (7 ml) und Wasser (50 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, dann auf pH 2 mit konz. H&sub2;SO&sub4; angesäuert. Die Mischung wurde eine weitere Stunde gerührt, dann mit Chloroform extrahiert (3 x 100 ml) und die vereinten organischen Schichten wurden mit 1N NaOH (200 ml) extrahiert. Die wäßrige NaOH wurde mit Chloroform (150 ml) gewaschen, dann mit konz.HCl angesäuert und mit Chloroform extrahiert (3 x 100 ml), über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 3-Methyl-2-furanessigsäure (2,45 g) als braune feste Substanz zu erhalten.
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf die gleiche Weise, wie es im Beispiel 62 beschrieben wurde, hergestellt, mit der Ausnahme, daß 3-Methyl-2-furanessigsäure verwendet wurde, um das Endprodukt als weiße kristalline feste Substanz zu erhalten, F. 265ºC, langsame Zers.; (Gefunden: C 60,50; H 3,46; N 4,93; C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;ClNO&sub3;.0,2H&sub2;O erfordert C 60,60; H 3,70; N 5,04%); δ(d&sub6;-DMSO) 11,50 (1H, s, NH), 10,67 (1H, bs, OH), 7,80 (1H, d, J=8,6Hz, H-5); 7,61 (1H, d, J=1,8Hz, Furan H-5), 7,31 (1H, d, J=2,0Hz, H-8), 7,21 (1H, dd, J=8,6 und 2,0Hz, H-6), 6,40 (1H, d, J=1,8Hz, Furan H-4), 1,87 (3H, s, -CH&sub3;); m/z (EI&spplus;) 275 (M&spplus;).
    • BEISPIEL 68 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-(2-methyl-furanyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise, wie es im Beispiel 62 beschrieben wurde, hergestellt, mit der Ausnahme, daß 2-Methylfuranyl-essigsäure (Heterocycles 23, 3 549 1985) verwendet wurde, um die Titelverbindung als weiße kristalline feste Substanz zu erhalten; F. 259ºC Zers. (aus DMF/H&sub2;O); δ (DMSO-d&sub6;) 2,12 (3H, s, CH&sub3;), 6,41 (1H, d, J=1,8Hz, 4-Furanyl- H), 7,16 (1H, dd, J=8,5 und 1,9Hz, 6-H), 7,30 (1H, d, J=1,9Hz, 8-H), 7,53 (1H, d, J=1,8Hz, 5-Furanyl-H), 7,89 (1H, d, J=8,5Hz, 5-H); 10,15 (1H, bs, 3-H), 11,47 (1H, s, NH).
    • BEISPIEL 69 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-(4-isopropyi)-furanyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • 4-Isopropyl-2-furaldehyd (Gilman et al., JACS 1935, 57, 906) wurde unter den Bedingungen von Breen et al., (Aust. J. Chem. 1973, 26, 2221) in 4-Isopropylfuran-2-essigsäure überführt. Die Reaktion von 4-Isopropylfuran-2-essigsäure mit 2-Amino-4-chlorbenzoesäure-methylester unter den Bedingungen, wie sie im Beispiel 62 beschrieben wurden, lieferte die im Titel genannte Verbindung in Form farbloser Nadeln; F. 285ºC Zers.; (Gefunden: C 62,71; H 4,51; N 4,64; C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;ClNO&sub3;.0,1H&sub2;O erfordert C 62,86; H 4,68; N 4,58%); δ(d&sub6;-DMSO, 360MHz) 1,20 (6H, d, J=6,9Hz), 2,81 (1H, m), 6,97 (1H, s), 7,23 (1H, dd, J=8,7 und 2,0Hz), 7,31 (1H, d, J=2,0Hz), 7,47 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=8,7Hz), 11,65 (1H, br s) m/z (EI) 303 (M&spplus;).
    • BEISPIEL 70 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-(4-methyl)-furanyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • 3-Carboxy-4-methylfuran-2-essigsäure (13 g) wurde in 1,2-Dichlormethan (150 ml) mit Acetylchlorid (20 ml) gelöst und 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Eindampfen wurde der Rückstand aus Diethylether umkristallisiert und mittels Filtration gesammelt, um eine feste Substanz (9 g) zu liefern, δ(CDCl&sub3;, 360MHz) 2,24 (3H, s), 4,07 (2H, s), 7,28 (1H, s). Diese wurde in Ethanol (100 ml) gelöst, 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum konzentriert, um eine weiße feste Substanz (9,4 g) zu erhalten; δ CDCl&sub3; 1,17 (3H, t, J=7,1Hz) 2,07 (3H, s), 4,0 (2H, s), 4,08 (2H, q, J=7,1Hz), 7,45 (1H, s), 12,64 (1H, br s). Eine Portion von 4 g dieses Monoesters wurde in Chinolin (30 ml) mit Kupfer(I)-oxid (0,5 g) gelöst und 30 Minuten auf 200ºC erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert, mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und dann mit verdünnter Salzsäure (2 x 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, im Vakuum konzentriert und ein gelbes Öl (2,3 g) erhalten; δ 1,25 (3H, t, J=7,1Hz) 1,99 (3H, s), 3,61 (2H, s), 4,16 (2H, q, J=7,1Hz), 6,08 (1H, 5), 7,11 (1H, s). Eine Portion von 2,1 g des gelben Öls wurde in 50%igem wäßrigen Methanol (50 ml) mit Natriumhydroxid (1 g) gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand in Wasser (50 ml) gelöst und mit Diethylether (2 x 30 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 angesäuert, mit Diethylether (2 x 50 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus 60-80º Petrolether umkristallisiert und 4-Methylfuran-2-essigsäure wurde als farblose feste Substanz (1,3 g) erhalten; δ CDCl&sub3; 1,99 (3H, s), 3,67 (2H, s), 6,11 (1H, s), 7,13 (1H, s). Die Reaktion von 4- Methylfuran-2-essigsäure mit 2-Amino-4-chlorbenzoesäuremethylester unter den Bedingungen, wie sie im Beispiel 62 beschrieben wurden, lieferte die im Titel genannte Verbindung in Form farbloser Nadeln, F.276ºC, Zers.; δ (d&sub6;-DMSO, 360 MHz) 2,05 (3H, s), 6,68 (1H, s), 7,23 (1H, dd, J=8,6 und 2,0Hz), 7,31 (1H, d, J=2,0Hz), 7,48 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=8,6 Hz), 11,64 (1H, br s).
    • BEISPIEL 71 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-(5-phenyl)-furanyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • 5-Phenyl-2-furaldehyd (Kaltenbronn et al.,J. Med. Chem. 1968, 902) wurde unter den Bedingungen von Breen et al., (Aust. J. Chem. 1973, 26, 2221) in 5-Phenylfuran-2-essigsäure überführt. Die Reaktion von 5-Phenylfuran-2-essigsäure mit 2- Amino-4-chlorbenzoesäure-methylester unter den Bedingungen, wie sie im Beispiel 62 beschrieben wurden, lieferte die im Titel genannte Verbindung in Form farbloser Nadeln, F.> 300ºC; (Gefunden: C 66,69; H 3,56; N 4,08; C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub2;ClNO&sub3; erfordert C 66,50; H 3,70, N 4,08%); δ(d&sub6;-DMSO, 360MHz) 7,06 (2H, s), 7,24- 7,46 (5H, m), 7,76 (2H, d, J=7,4Hz), 8,00 (1H, d, J=8,7Hz), 10,80 (1H, br s), 11,66 (1H, br s) m/z (EI) 337 (M&spplus;).
    • BEISPIEL 72 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-(5-methyl)-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise, wie es im Beispiel 60 beschrieben wurde, hergestellt, mit der Ausnahme, daß 5-Methylthienyl-essigsäure verwendet wurde, um die im Titel genannte Verbindung als weiße kristalline feste Substanz zu erhalten; F. 285ºC, langsame Zers. (MeOH, DMF, H&sub2;O); (Gefunden: C 57,68; H 3,71; N 4,58; C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;ClNO&sub2;S erfordert C 57,64; H 3,46, N 4,80%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,46 (3H, s, CH&sub3;) 6,78 (1H, d, J=3,7Hz, 4-Thienyl-H), 7,24 (1H, dd, J=8,5Hz und 1,9Hz, 6-H), 7,33 (1H, d, J=1,9Hz, 8-H), 7,84 (1H, d, J=3,7Hz, 3- Thienyl-H), 8,04 (1H, d, J=8,5Hz, 5-H), 11,15 (1H, bs, 3-H), 11,72 (1H, bs, NH); m/z 292 (M&spplus;+1).
    • BEISPIEL 73 3-(2-(5-Benzyl)-thienyl)-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahvdrochinolin
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise, wie es im Beispiel 60 beschrieben wurde, hergestellt, mit der Ausnahme, daß 5-Benzylthienyl-essigsäure verwendet wurde, um die im Titel genannte Verbindung als weiße kristalline feste Substanz zu erhalten; F. 195ºC, langsame Zers. (DMF, H&sub2;O); (Gefunden: C 63,48; H 3,56; N 3,77; C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub4;ClNO&sub2;S.0,92H&sub2;O erfordert C 63,86; H 4,00; N 3,72%); δH (DMSO-d&sub6;) 4,14 (2H, s, CH&sub2;) 6,86 (1H, d, J=3,8Hz, 3-Thienyl-H), 7,19-7,34 (7H, m, 8-H, 5-H, Ar), 7,89 (1H, d, J=3,8Hz, 4-Thienyl-H), 8,04 (1H, d, J=8,5Hz, 5-H), 11,24 (1H, bs, 3-H), 11,74 (1H, s, NH); m/z 386 (M+1).
    • BEISPIEL 74 3-(3-Benzothienyl)-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Zu einer Lösung von 4-Chloranthranilsäure-methylester (1 g, 5,4 mM) und von Benzothienyl-2-essigsäure-methylester (1,3 g, 5,94 mM) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde eine Lösung von Kalium-hexamethyldisilazid in Toluol (0,5M, 26 ml, 12,5 mM) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden gerührt. Methanol (15 ml) wurde zugegeben und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstnad wurde zwischen wäßriger Natriumhydroxidlösung (1M, 40 ml) und Diethylether (40 ml) verteilt und die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure (5M) angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, um die im Titel genannte Verbindung als eine weiße feste Substanz zu erhalten; F. 320ºC, langsame Zers. (aus DMF/H&sub2;O); (Gefunden: C 61,65; H 2,86; N 4,08; C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;ClNO&sub2;S.0,1H&sub2;O erfordert C 61,95; H 3,12; N 4,25); δH (DMSO-d&sub6;), 7,22 (1H, dd, J=8,5Hz und 1,9Hz, 6-H), 7,34-7,41 (4H, m, 8-H, Ar), 7,87 (1H, s, 2-Thienyl-H), 7,94 (1H, d, J=8,5Hz, 7-Thienyl-H), 8,01 (1H, d, J=8,5Hz, 5-H), 10,4 (1H, bs, 3-H), 11,59 (1H, s, NH); m/z 328 (M+1).
    • Herstellung von Tabletten
  • Tabletten, welche je 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 und 100,0 mg von den folgenden Verbindungen enthalten, werden hergestellt, wie es unten erläutert wird:
  • 3-(Cyclopropancarbonyl-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • 3-(5'-[2'-Methylfuranyl])-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin)-carbonsäuremethylester
  • (E)-7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1,2,3-4-tetrahydrochinolin)-carbonsäure-(3-methoxyphenyl)-prop-2-enylester
  • 7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin TABELLE FÜR DOSEN, DIE 1-25 MG DES WIRKSTOFFS ENTHALTEN Menge in mg Wirkstoff Mikrokristalline Cellulose Modifizierte Speisemaisstärke Magnesiumstearat TABELLE FÜR DOSEN, DIE 26-100 MG DES WIRKSTOFFS ENTHALTEN Menge in mg Wirkstoff Mikrokristalline Cellulose Modifizierte Speisemaisstärke Magnesiumstearat
  • Der gesamte Wirkstoff, die gesamte Cellulose und ein Teil der Maisstärke werden gemischt und zu einer 10% Maisstärke haltigen Paste granuliert. Das erhaltene Granulat wird gesiebt, getrocknet und mit dem Rest der Maisstärke und mit dem Magnesiumstearat gemischt. Das erhaltene Granulat wird dann zu Tabletten verpreßt, welche 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg und 100,0 mg des Wirkstoffs pro Tablette enthalten.

Claims (1)

1. Die Verwendung einer Verbindung der Formel IA oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon oder eines Prodrugs hiervon:
worin
R¹ eine Gruppe mit der Teilformel (i) oder (ii) ist:
-(CH=CH)n-T (i)
worin
U und V unabhängig voneinander Cyan, Carboxy, COR&sup6;, CO&sub2;R&sup6;, CO.SR&sup6;, -CONHOH oder -CONHNH&sub2; bedeuten;
n Null oder 1 ist;
T bedeutet Cyan, Carboxy, COR&sup6;, CO&sub2;R&sup6;, CO.SR&sup6;, -CONHOH, -CONHNH&sub2; oder eine Gruppe der Formel
worin der gestrichelte Kreis zwei nicht benachbarte Doppelbindungen in jeder beliebigen Stellung des fünfgliedrigen Ringes bedeutet;
B bedeutet eine Bindung oder eine Carbonylgruppe (C=O);
W, X, Y und Z bedeuten unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Kohlenstoff, unter der Bedingung, daß nicht mehr als einer der Reste W, X, Y und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, mindestens einer von W, X, Y und Z Kohlenstoff bedeutet und mindestens einer von W, X, Y und Z eine andere Bedeutung als Kohlenstoff besitzt;
einer der Reste E, F und G bedeutet Stickstoff oder Kohlenstoff und die restlichen bedeuten Kohlenstoff;
A¹, A² und A³ bedeuten einen, zwei oder drei Substituenten, welche die maximale Zahl, die durch die Anordnung der Heteroatome in dem fünf- oder sechsgiiedrigen Ring zulässig ist, nicht überschreiten, wobei diese Substituenten unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, Cyan, Trifluormethyl&sub1; Nitro, ORa, SRa, -SORa, -SO&sub2;Ra, -SO&sub2;NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO&sub2;Rb, -CORa, -CO&sub2;Ra, -CONRaRb, oder aus einer Kohlenwasserstoffgruppe, die eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppe, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, umfaßt, ausgewählt sind; oder A¹ und A² oder A² und A³ bedeuten zusammen den Rest eines aromatischen oder heteroaromatischen Ringes;
R², R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyan; Trifluormethyl, Nitro, -ORa, SRa, -SORa, -SO&sub2;Ra, -SO&sub2;NRaRb, -NRaRb, NRaCORb, -NRaCO&sub2;Rb, -CORa, -CO&sub2;Ra, -CONRaRb, oder eine Kohlenwasserstoffgruppe, die eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppe, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, umfaßt, oder R² und R³, R³ und R&sup4; oder R&sup4; und R&sup5; bedeuten zusammen den Rest eines aromatischen oder heteroaromatischen Ringes;
R&sup6; bedeutet eine Kohlenwasserstoffgruppe, die eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppe, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, umfaßt; und
Ra und Rb bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe, die eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppe, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, umfaßt;
für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Zuständen, welche die Verabreichung eines selektiven, nicht kompetitiven Antagonisten von NMDA-Rezeptoren erfordern.
2. Die Verwendung einer Verbindung der Formel IA, wie sie im Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon oder eines Prodrugs hiervon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Zuständen, welche die Verabreichung eines Antagonisten von AMPA-Rezeptoren erfordern.
3. Eine Verbindung der Formel IB oder ein Salz oder ein Prodrug hiervon:
worin
R¹¹ eine Gruppe mit der Teilformel (i) oder (ii) ist:
(CH=CH)n-T (i)
worin
U und V unabhängig voneinander Cyan, Carboxy, COR&sup6;, CO&sub2;R&sup6; , CO.SR&sup6;, -CONHOH oder -CONHNH&sub2; bedeuten;
n Null oder 1 ist;
T bedeutet Cyan, Carboxy, COR&sup6;, CO&sub2;R&sup6;, CO.SR&sup6;, -CONHOH, -CONHNH&sub2; oder eine Gruppe der Formel
worin der gestrichelte Kreis zwei nicht benachbarte Doppelbindungen in jeder beliebigen Stellung des; fünfgliedrigen Ringes bedeutet;
B bedeutet eine Bindung oder eine Carbonylgruppe (C=O);
W, X, Y und Z bedeuten unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Kohlenstoff, unter der Bedingung, daß nicht mehr als einer der Reste W, X, Y und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, mindestens einer von W, X, Y und Z Kohlenstoff bedeutet und mindestens einer von W, X, Y und Z eine andere Bedeutung als Kohlenstoff besitzt;
einer der Reste E, F und G bedeutet Stickstoff oder Kohlenstoff und die restlichen bedeuten Kohlenstoff;
A¹, A² und A³ bedeuten einen, zwei oder drei Substituenten, welche die maximale Zahl, die durch die Anordnung der Heteroatome in dem fünf- oder sechsgiiedrigen Ring zulässig ist, nicht überschreiten, wobei diese Substituenten unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, ORa, -SRa, -SORa, SO&sub2;Ra, SO&sub2;NRaRb,, -NRaRb, -NRaCORb, NRaCO&sub2;Rb, CORa, CO&sub2;Ra, -CONRaRb, oder aus einer Kohlenwasserstoffgruppe, die eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppe, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, umfaßt, ausgewählt sind; oder A¹ und A² oder A² und A³ bedeuten zusammen den Rest eines aromatischen oder heteroaromatischen Ringes;
R¹², R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, -ORa, SRa, SORa, -SO&sub2;Ra, SO&sub2;NRaRb, NRaRb, -NRaCORb, NRaCO&sub2;Rb, -CORa, CO&sub2;Ra, -CONRaRb, oder eine Kohlenwasserstoffgruppe, die eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppe, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthaält, umfaßt, oder R¹² und R¹³, R¹³ und R¹&sup4; oder R¹&sup4; und R¹&sup5; bedeuten zusammen den Rest eines aromatischen oder heteroaromatischen Ringes;
R&sup6; bedeutet eine Kohlenwasserstoffgruppe, die eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppe, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, umfaßt; und
Ra und Rb bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe, die eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppe, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthaält, umfaßt;
unter der Bedingung, daß
(a) wenn zwei der Substituenten R¹² bis R¹&sup5; Wasserstoff bedeuten und die anderen beiden Substituenten R¹² bis R¹&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8; Alkyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxy, Nitro, Cyan, C&sub1;&submin;&sub3; Halogenalkyl, Carboxy oder C&sub2;&submin;&sub4; Alkoxycarbonyl bedeuten, dann bedeutet R¹¹ nicht eine Benzoylgruppe, die gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub8; Alkyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxy, Nitro, Cyan, C&sub1;&submin;&sub3; Halogenalkyl, Carboxy oder C&sub2;&submin;&sub4; Alkoxycarbonyl mono-, di- oder trisubstituiert ist;
(b) wenn R¹² bis R¹&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxy, Benzyloxy, C&sub2;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl, Nitro oder Halogen bedeuten, dann bedeutet R¹¹ nicht Acetyl;
(c) wenn einer der Substituenten R¹² bis R¹&sup5; Wasserstoff oder Methoxy und die restlichen Wasserstoff bedeuten, dann bedeutet R¹¹ nicht -CONHNH&sub2; oder -COR&sup6;, worin R&sup6; C&sub2;&submin;&sub9; Alkyl ist;
(d) wenn zwei der Substituenten R¹² bis R¹&sup5; Wasserstoff bedeuten und die anderen beiden Substituenten R¹² bis R¹&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy, Nitro oder Trifluormethyl oder zusammen Methylendioxy bedeuten, dann bedeutet R¹¹ nicht Cyan, Carboxy oder -CO&sub2;R&sup6;, worin R&sup6; C&sub1;&submin;&sub9; Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6; Alkenyl oder C&sub3;&submin;&sub6; Alkinyl ist;
(e) wenn zwei der Substituenten R¹² bis R¹&sup5; Wasserstoff bedeuten, ein dritter Substituent R¹² bis R¹&sup5; eine gegebenenfalls substituierte c5-8 Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl gruppe oder Adamantyl bedeutet, und der restliche Substituent R¹² bis R¹&sup5; Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, dann bedeutet R¹¹ nicht Carboxy oder -COR¹&sup6;, worin R¹&sup6; eine veretherte Hydroxyigruppe ist;
(f) wenn jeder der Substituenten R¹² bis R¹&sup5; Wasserstoff bedeutet und R¹¹ eine Gruppe der Teilformel -wie sie oben definiert- ist, dann sind U und V nicht gleichzeitig Carboxy, und U ist nicht Carboxy oder Ethoxycarbonyl, wenn V Cyan ist; und
(g) wenn jeder der Substituenten R¹² bis R¹&sup5; Wasserstoff bedeutet, dann bedeutet R¹¹ nicht unsubstituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Furyl oder 2-Benzothiazolyl.
4. Eine Verbindung, wie sie im Anspruch 3 beansprucht wird, dargestellt durch die Formel IIA, und Salze und Prodrugs hiervon:
worin
R²¹ -COR²&sup6; oder -CO&sub2;R²&sup6; bedeutet;
R²², R²³ und R²&sup4; unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio oder C&sub2;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl bedeuten, unter der Bedingung, daß mindestens einer der Reste R²², R²³ und R²&sup4; eine andere Bedeutung als Wasserstoff aufweist; und
R²&sup6; C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl, Aryl-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Aryl-(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenyl, Aryl-(C&sub2;&submin;&sub6;)alkinyl, Heteroaryl-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder Heteroaryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenyl bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann.
15. Eine Verbindung, wie sie im Anspruch 3 beansprucht wird, dargestellt durch die Formel IIB, und Salze und Prodrugs hiervon:
worin
W¹ Sauerstoff, Schwefel oder N-A¹³ bedeutet,
A¹¹ und A¹² bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Aryl, Aryl-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyloxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenylthio, C&sub2;&submin;&sub6; Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl oder C&sub2;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl; oder A¹¹ und A¹² bedeuten zusammen den Rest eines gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Ringes;
A¹³ bedeutet Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl;
B bedeutet eine Bindung oder eine Carbonylgruppe (C=O); und
R³², R³³ und R³&sup4; bedeuten unabh-ngig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio oder C&sub2;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl, unter der Bedingung, daß mindestens einer der Reste R³², R³³ und R³&sup4; eine andere Bedeutung als Wasserstoff aufweist.
6. Eine Verbindung, wie sie im Anspruch 3 beansprucht wird, dargestellt durch die Formel IIC, und Salze und Prodrugs hiervon:
worin
A²¹ Wasserstoff, Halogen, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio, C&sub2;&submin;&sub6; Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl oder C&sub2;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl bedeutet;
B bedeutet eine Bindung oder eine Carbonylgruppe (C=O);
R&sup4;², R&sup4;³ und R&sup4;&sup4; bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Aikoxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio oder C&sub2;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl, unter der Bedingung, daß mindestens einer der Reste R&sup4;², R&sup4;³ und R&sup4;&sup4; eine andere Bedeutung als Wasserstoff aufweist.
7. Eine Verbindung, wie sie im Anspruch 3 beansprucht wird, ausgewählt aus:
3-Benzyloxycarbonyl-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-phenylethoxy)carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-phenylpropoxy)carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(3-hydroxyphenyl)-ethoxy] carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-[3-(4-hydroxyphenyl)-propoxy]carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(2-hydroxyphenyl)-ethoxy]carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-3-cyclopropylmethoxycarbonyl-2,4,-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(4-hydroxyphenyl)-ethoxy]carbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-hydroxyphenylmethoxy)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-pyrid-2-yl-methoxy)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
2,4-Dioxo-3-[3-(4-hydroxyphenyl)-propoxy]carbonyl-7-nitro- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-hydroxyethoxy)carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-thienyl)carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-furyl)carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-thienyl)carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-3-(2,5-dimethyl-3-furyl)carbonyl-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(5-methyl-2-furyl)carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(5-nitrobenzofuryl)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
3-[2-(Benzofuryl)carbonyl]-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
3-[2-(Benzo[b]thienyl)carbonyl]-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
3-Benzylcarbonyl-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(5-methyl-2-thienyl)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-methyl-2-thienyl)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
7-Chlor-3-(2,5-dimethyl-3-thienyl)carbonyl-2,4-dioxc-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(3-thienyl)ethenyl]carbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
3-(5-Brom-2-thienyl)carbonyl-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1-methylpyrrol-2-yl)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1-methylpyrrol-3-yl)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1-methylindol-3-yl)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
7-Chlor-3-cyclopropylcarbonyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(5-methyl-2-furyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(5-ethyl-2-furyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(1-methylpyrrol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-furyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
3-(4-Benzoyl-1-methylpyrrol-2-yl)-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
3-(5-Benzoyl-1-methylpyrrol-2-yl)-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(5-methoxyindol-3-yl)-ethoxy]carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-[3-(3-methoxyphenyl)-prop-2-inyloxy]carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-indol-3-yl-propoxy)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
3-[2-[3,4-Bis-(methoxymethoxy)phenyl]-ethoxy]carbonyl-7-chlor- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-[4-(3-hydroxyphenyl)-butoxy]carbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-[3-(3-hydroxyphenyl)-propoxy]carbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-indol-3-yl-ethoxy)carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-[3-(2-hydroxyphenyl)-propoxy]carbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
3-[2-[4-(N-tert.Butoxycarbonylaminomethyl)phenyl]-ethoxy]carbonyl-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(3-thienyl)-ethoxy]carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(2-thienyl)-ethoxy]carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-[3-(3-hydroxyphenyl)-prop-2-inyloxy]carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-[3-(3-methoxyphenyl)-prop-2-enyloxy]carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(phenylthio)-ethoxy]carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(phenyl)-ethylthio]carbonyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-indol-3-yl-ethoxy)carbonyl-5-iod- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-[2-(ethoxycarbonyl)-ethenyl]-1,2,3,4- tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-hydroxamsäure;
7-Chlor-2,4-dioxo-5-iod-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3- hydroxamsäure;
7-Chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-carbonsäurehydrazid;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
3-(2-Benzofuryl)-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
3-(3-Benzofuryl)-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(3-methyl-2-furyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-methyl-3-furyl )-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(4-isopropyl-2-furyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(4-methyl-2-furyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(5-phenyl-2-furyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(5-methyl-2-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
3-(5-Benzyl-2-thienyl)-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
3-(3-Benzo[b]thienyl)-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
und aus Salzen und Prodrugs hiervon.
8. Eine Verbindung ausgewählt aus:
7-Chlor-3-cyan-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
2,4-Dioxo-3-ethoxycarbonyl-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-n-propoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
6,7-Dinitro-2,4-dioxo-3-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin;
2,4-Dioxo-3-ethoxycarbonyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-n-pentyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-(2-propenyloxy)carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-3-ethoxycarbonyl-5-iod-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-2,4-dioxo-5-ethyl-3-methoxycarbonyl-1,2,3-4-tetrahydrochinolin;
3-Carboxy-7-chlor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
und aus Salzen und Prodrugs hiervon.
9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens eine Verbindung, wie sie in irgendeinem der Ansprüche 3 bis 8 beansprucht wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder ein Prodrug hiervon in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Vehikeln.
10. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IB, wie sie im Anspruch 3 definiert ist, wobei dieses Verfahren:
(A) die reduktive Cyclisierung einer Verbindung der Formel III:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie im Anspruch 1 definiert sind und Q¹ eine reaktionsfähige Carboxylatkomponente darstellt; oder
(B) Cyclisierung einer Verbindung der Formel V:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie im Anspruch 1 definiert sind und Q³ eine reaktionsfähige Carboxylatkomponente darstellt; oder
(C) Reagieren einer Verbindung der Formel Q¹-CH&sub2;-R¹ mit einer Verbindung der Formel VII:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie im Anspruch 1 definiert sind und Q¹ wie oben definiert ist; und
(D) gewünschtenfalls Überführung einer Verbindung der Foreml IB, die ursprünglich erhalten wurde, in eine weitere Verbindung der Formel IB unter Verwendung an sich bekannter Methoden umfaßt.
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