DE69111832T2

DE69111832T2 - Naproxen-Formulierung zur kontrollierten Absorption zur einmal täglichen Anwendung.

Info

Publication number: DE69111832T2
Application number: DE69111832T
Authority: DE
Inventors: Edward Anthony Bourke; Seamus Mulligan
Original assignee: Elan Corp PLC
Current assignee: Elan Corp PLC
Priority date: 1990-01-15
Filing date: 1991-01-14
Publication date: 1996-03-14
Anticipated expiration: 2011-01-15
Also published as: ATE126055T1; GR3017633T3; PH30694A; CA2034096A1; DE69111832D1; ZA91274B; US5637320A; IE900149A1; CA2034096C; DK0438249T3; IE66933B1; EP0438249B1; ES2075338T3; IL96900A; EP0438249A1; JP3157182B2; JPH04217918A; AU639519B2; AU6933291A; IL96900A0

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Absorption und insbesondere eine Form von Naproxen mit kontrollierter Absorption zur oralen Verabreichung.
Naproxen, ein Propionsäurederivat ((S)-6-Methoxymethyl-2-naphthalinessigsäure), ist ein nicht-steroides antiinflammatorisches Arzneimittel (NSAID), das analgetische und antipyretische Eigenschaften aufweist. Die genauen Wirkmechanismen wurden bisher noch nicht eindeutig aufgestellt, jedoch stehen viele der Wirkungen von Naproxen in Verbindung mit der Hemmung der Prostaglandinsynthese und insbesondere der Cyclooxygenase, ein Enzym, das die Bildung von Prostagiandin-Vorstufen aus Arachidonsäure katalysiert. Naproxen wird zur Linderung von leicht bis mäßig schwerem Schmerz bei rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und weiteren entzündlichen Beschwerden verwendet.
Über ein Jahrzehnt lang war Naproxen erhältlich, und es wurde von vielen Überwachungsämtern als hinnehmbar nichttoxisch befunden. Naproxen wird entweder als seine freie Säure oder sein Natriumsaiz, Naproxen-Natrium, verwendet. Die Anmeldung betrifft eine Naproxen-Natriumformulierung, jedoch ist es selbstverständlich, daß Naproxen auch als freie Säure verwendet werden könnte.
Naproxen und Naproxen-Natrium werden üblicherweise auf einer Basis von zwei bis viermal täglich verabreicht. Naproxen-Plasmakonzentrationen von 30-90 ug/ml sind nachgewiesenermaßen für die antiinflammatorischen oder analgetischen Wirkungen erforderlich. Eine verringerte Schmerzintensität wurde an 60 Frauen nach der Geburt 0,5 bis 6 Stunden nach der oralen Verabreichung von Naproxen oder seinem Natriumsalz in Dosen, die ausreichen, um Naproxen-Plasmakonzentrationen zwischen 30-70 ug/ml (Sevelius, H. et al.,(1980); Br. J. Clin. Pharmacol. 10, 259-263) zu erzielen, gezeigt. Die Eindeutigkeit bei vierundzwanzig Patienten mit rheumatoider Arthritis legte nahe, daß eine klinische Reaktion bei Naproxen-Plasmakonzentrationen von über 50 g/ml auftrat. (Day, R.O. et al., (1982); Clin. Pharmacol. Ther. 31; 733-740). Somit sind, obschon die Absorptionsgeschwindigkeit das Einsetzen der analgetische Aktivität beeinflussen kann, wahrscheinlich andauernde Plasmakonzentrationen des Arzneimittels zum Erhalt der analgetischen Wirkung wichtig.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer Naproxenformulierung mit kontrollierter Absorption, die zur einmal täglichen Verabreichung geeignet ist, und insbesondere eine, die eine anfängliche Absorptionsgeschwindigkeit zeigt, die zu einer schnellen analgetischen Wirkung führt und sodann kontrollierte Absorptionscharakteristiken zeigt, die zu fortwährenden Plasmakonzentrationen des Arzneimittels während eines Zeitraums von 24 Stunden führen.
Dementsprechend stellt die Erfindung eine Naproxenformulierung zur oralen Verabreichung auf einer einmal täglichen Basis zur Verfügung, wobei die genannte Formulierung eine erste Portion von Naproxen, formuliert in einer Vielteilchen-Pelletform, umfaßt, wobei jedes Pellet einen Kern von Naproxen oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, umgeben mit einer Mehrschichtenmembran aufweist, wobei die genannte Membran einen Hauptanteil eines pharmazeutisch verträglichen filmbildenden wasserunlöslichen Polymeren und gegebenenfalls einen kleineren Anteil eines pharmazeutisch verträglichen filmbildenden wasserlöslichen Polymeren enthält, wobei die genannte Vielteilchenform wirksam ist, um das Arzneimittel mit einer solchen Geschwindigkeit freizusetzen, daß therapeutisch wirksame Blutspiegel im wesentlichen während 24 Stunden aufrechterhalten werden, bei einer täglichen Verabreichung auf einer einmal täglichen Basis, und gegebenenfalls eine zweite Portion des genannten Naproxen, so formuliert, daß das Arzneimittel unmittelbar nach der Verabreichung freigesetzt wird, so daß eine relativ unmittelbare therapeutische Reaktion erhalten wird.
Vorzugsweise liegt die genannte erste Portion in Pelletform vor, umfassend einen Kern von Naproxen oder von einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in Verbindung mit einer Säure, wobei die Naproxenkomponente und die organische Säure in einem Verhältnis von 20:1 bis 1:1 vorhanden sind, und eine Mehrschichtenmembran, die den genannten Kern umhüllt und einen Hauptanteil eines pharmazeutisch verträglichen filmbildenden wasserunlöslichen Polymeren und gegebenenfalls einen kleineren Anteil eines pharmazeutisch verträglichen filmbildenden wasserlöslichen Polymeren enthält, wobei die Anzahl der Schichten in der genannten Membran und das Verhältnis des genannten wasserlöslichen zu wasserunlöslichen Polymeren wirksam ist, um eine Freisetzung des genannten Naproxen aus dem genannten Pellet mit einer Geschwindigkeit zu ermöglichen, die die kontrollierte Absorption davon bei therapeutisch wirksamen Blutspiegeln während eines Zeitraums von 24 Stunden nach jeder täglichen oralen Verabreichung erlaubt. Bevorzugte erfindungsgemäße Formulierungen sind diejenigen, worin die Auflösungsgeschwindigkeit des genannten Pellets bei einer Messung in vitro in einer Typ-1-Korbauflösungsapparatur gemäß der U.S. Pharmacopoeia XXII in Phosphatpuffer bei ph 7,2 und 75 upm im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:
a) 0 bis 50 % des gesamten Naproxen werden nach 1 Stunde Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt;
b) 20 bis 70 % des gesamten Naproxen werden nach 2 Stunden Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt und
c) nicht weniger als 50 % des gesamten Naproxen werden nach 4 Stunden Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt.
Wenn die Auflösungsgeschwindigkeit des genannten Pellets in vitro in einer Typ-2-Korb- Auflösungsapparatur gemäß der U.S. Pharmacopoeia XXII in Phosphatpuffer bei pH 7,4 und 50 upm gemessen wird, entspricht die Auflösungsgeschwindigkeit im wesentlichem dem folgenden Auflösungsmuster:
a) 20 bis 70 % des gesamten Naproxen werden nach 1 Stunde Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt;
b) nicht weniger als 50 % des gesamten Naproxen werden nach 2 Stunden Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt und
c) nicht weniger als 75 % des gesamten Naproxen werden nach 4 Stunden Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt.
Die Erfindung stellt ferner eine Naproxenformulierung mit kontrollierter Absorption zur oralen Verabreichung bereit, umfassend Pellets wie vorstehend definiert, wobei die genannte Formulierung eine ausreichende Menge einer schnellen Freisetzungsform von Naproxen einschließt, um ein sofortiges Erreichen von analgetisch wirksamen Blutspiegeln zusammen mit den vorstehend beschriebenen verlängerten Wirkungen zu gewährleisten. Solche Formulierungen, die schnelle und länger anhaltende Freisetzungskomponenten umfassen, besitzen vorzugsweise eine Auflösungsgeschwindigkeit, die beim Messen in einer Typ-1-Korbauflösungsapparatur gemäß der U.S. Pharamcopoeia XXII in Phosphatpuffer bei pH 7,2 und 75 upm im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:
a) 15 bis 50 % des gesamten Naproxen werden nach 0,5 Stunden Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt;
b) 25 bis 70 % des gesamten Naproxen werden nach 1 Stunde Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt und
c) nicht weniger als 65 % des gesamten Naproxen werden nach 4 Stunden Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt.
Wenn die Auflösungsgeschwindigkeit des genannten Pellets in vitro in einer Typ-2- Paddel-Auflösungsapparatur gemäß der U.S. Pharmacopoeia XXII in Phosphatpuffer bei pH 7,4 und 50 upm gemessen wird, so entspricht die Auflösungsgeschwindigkeit im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster:
a) 25 bis 60 % des gesamten Naproxen werden nach 0,5 Stunden Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt;
b) 35 bis 75 % des gesamten Naproxen werden nach 1 Stunde Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt und
c) nicht weniger als 65 % des gesamten Naproxen werden nach 4 Stunden Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt.
Die Anmelder haben für den Fall der obigen erfindungsgemäßen Formulierungen gefunden, daß therapeutisch wirksame Blutspiegel im wesenflichen während 24 Stunden mit Spitzenkonzentrationen im Plasma, die zwischen 2 und 16 Stunden, vorzugsweise zwischen 4 und 10 Stunden, auftreten, aufrechterhalten werden können. Die Erfindung definiert diese gewünschte Zeit bis zur Plasma-Spitzenkonzentration als Tmax der Formulierung.
Zweckmäßigerweise umfaßt die Formulierung eine Mischung von Pellets, wie hier vorstehend definiert, zusammen mit bis zu 60 Gew.- % der genannten schnell freisetzenden Form von Naproxen, vorzugsweise 20-45 %.
Am meisten bevorzugt umfaßt die schnell freisetzende Form von Naproxen ein schnell freisetzendes Granulat.
Das in den bevorzugten erfindungsgemäßen Dosierungsformen verwendete Naproxen liegt in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, insbesondere des Natriumsalzes davon, vor.
Die organische Säure wird vorzugsweise dargestellt durch eine oder mehrere der folgenden Säuren: Adipinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure. Besonders bevorzugt Säuren sind Fumarsäure und Citronensäure.
Der Kern enthält ferner gegebenenfalls ein Gleitmittel, das durch eines oder mehrere von folgendem dargestellt wird: Natriumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk. Naproxen und das Gleitmittel sind vorzugsweise in einem Verhältnis von 10:1 bis 200:1 vorhanden.
Vorzugsweise umfaßt der Kern Naproxen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und die assoziierte organische Säure, eingebettet in einem Polymermaterial. Das Polymermaterial kann in Wasser schnell löslich oder unlöslich sein oder für Naproxen und Wasser frei durchlässig sein.
Die Bezeichnung wasserlösliches Polymer, wie hier verwendet, umfaßt Polymere, die für Wasser frei durchlässig sind, während die Bezeichnung wasserunlösliches Polymer, wie hier verwendet, Polymere umfaßt, die für Wasser etwas durchlässig sind.
Das Polymermaterial besteht vorzugsweise ausschließlich aus einem wasserunlöslichen Polymeren oder einem Polymeren, das für Wasser und wäßrige Lösungen von Naproxen etwas durchlässig ist. Alternativ kann das Polymermaterial ausschließlich aus einem wasserlöslichen Polymeren oder einem Polymeren bestehen, das für wäßrige Lösungen von Naproxen und für Wasser frei durchlässig ist. Das Polymermaterial des Kerns kann eine Kombination von einem wasserunlöslichen Polymer mit einem wasserlöslichen Polymer umfassen. Das Verhältnis von wasserlöslichem/frei durchlässigem Polymer zu wasserunlöslichem/etwas durchlässigem Polymer wird bestimmt durch die bestimmte Kombination der gewählten Polymere.
Das wasserlösliche Polymer ist zweckmäßigerweise Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Agar, Carrageenan, Xanthan, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyethylenglycol oder ein Gemisch davon. Ein besonders bevorzugtes wasserlösliches Polymer ist Polyvinylpyrrolidon.
Ein geeignetes Polymer, das für Naproxen und Wasser frei durchlässig ist, ist ein Polymer, das verkauft wird unter dem Handelsnamen EUDRAGIT RL.
Das wasserunlösliche Polymer des Kerns ist zweckmäßigerweise Ethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat (niedriges, mittleres oder höheres Molekulargewicht), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat, Cellulosetriacetat, Poly(methylmethacrylat), Poly(ethylmethacrylat), Poly(butylmethacrylat), Poly(isobutylmethacrylat), Poly(hexylmethacrylat), Poly(isodecylmethacrylat), Poly(laurylmethacrylat), Poly(phenylmethacrylat), Poly(methylacrylat), Poly(isopropylacrylat), Poly(isobutylacrylat), Poly(octadecylacrylat), Poly(ethylen), Poly(ethylen) niedriger Dichte, Poly(ethylen) hoher Dichte, Poly(propylen), Poly(ethylenoxid), Poly(ethylenterephthalat), Poly(vinylisobutylether), Poly(vinylacetat), Poly(vinylchlorid) oder Polyurethan oder ein Gemisch davon.
Das wasserunlösliche Polymer des Kerns kann ferner natürlich auftretende Polymere oder Harze umfassen. Besonders geeignete wasserunlösliche natürlich vorkommende Polymere umfassen Shellac, Chitosan, Wacholderteeröl oder ein Gemisch davon.
Ein geeignetes Polymer, das für Naproxen und Wasser etwas durchlässig ist, ist ein Polymer, das unter dem Handelsnamen EUDRAGIT RS verkauft wird, oder ein Polymer, dessen Durchlässigkeit pH-abhängig ist und das unter dem Handelsnamen EUDRAGIT L, EUDRAGIT S oder EUDRAGIT E verkauft wird. Besonders bevorzugte Polymere in dieser Kategorie sind EUDRAGIT L.
EUDRAGIT-Polymere sind polymere Lacksubstanzen auf der Basis von Acrylaten und/oder Methacrylaten. Die Polymermaterialien, die unter dem Handelsnamen EUDRAGIT RL und EUDRAGIT RS verkauft werden, sind Acrylharze, umfassend Copolymere von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem niedrigen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen und sind beschrieben in der Broschüre "EUDRAGIT" von Roehm Pharma Gmbh (1985), worin ausführliche physikochemische Daten dieser Produkte angegeben sind. Die Ammoniumgruppen sind als Salze vorhanden und geben Anlaß zu der Durchlässigkeit der Lackfilme. EUDRAGIT RL und RS sind frei durchlässig (RL) bzw. etwas durchlässig (RS) und pH-unabhängig.
EUDRAGIT L ist ein anionisches Polymer, das synthetisiert wird aus Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester. Es ist in Säuren und reinem Wasser unlöslich. Es wird in einem neutralen bis schwach alkalischen Milieu unter Bildung von Salzen mit Alkalisubstanzen löslich. Die Durchlässigkeit von EUDRAGIT L ist pH-abhängig. Über ph 5,0 wird das Polymer zunehmend durchlässig. EUDRAGIT L wird beschrieben in der Broschüre "EUDRAGIT L" von Roehm Pharma GmbH (1986), worin ausführliche physikochemische Daten des Produkts angegeben sind.
Der Kern besitzt zweckmäßigerweise eine Anzahl von Schichten der kernbildenden Materialien und ist auf eine an sich bekannte Weise aufgebaut.
Eine Mehrschichtenanordnung von Naproxen, organischer Säure und Polymermaterial wird vorzugsweise auf einem zentralen aktiven Kern aufgebaut. Der aktive Kern wird gebildet durch Mischen von Naproxen, organischer Säure und Polymermaterial unter Bildung eines homogenen Pulvers. Eine Portion der obigen Mischung wird zu der Form eines zentralen Kerns geformt. Eine Mehrschichtenanordnung wird sodann aufgebaut durch ein aufeinanderfolgendes Schichtungs- und Bindungsverfahren, bei dem der Rest der Mischung und eine polymere Bindelösung auf den aktiven Kern in abwechselnden Schichten in einer herkömmlichen Schale zum Überziehen aufgetragen werden. Alternativ kann ein automatisches Überzugssystem verwendet werden, bei dem der Rest der Mischung und der polymeren Bindelösung gleichzeitig auf den aktiven Kern aufgetragen werden. Herkömmliche automatische Überzugssysteme schließen beispielsweise ein einen CF-Granulator oder ein Glatt-Wirbelbett. Die Kerne werden geformt, um eine gleichmäßige Verteilung von Naproxen und Hilfsstoff-Bestandteilen überall im Kern zu gewährleisten. Der bevorzugte durchschnittliche Durchmesser der fertigen Kerne liegt im Bereich von 0,4-1,6 mm, wobei ein besonders bevorzugter durchschnittlicher Durchmesser im Bereich von 0,6-1,2 mm liegt.
Die Mehrschichtenanordnung von Naproxen, organischer Säure und Polymermaterial kann auch auf einem zentralen Kern aufgebaut werden, der zweckmäßigerweise besteht aus ungleichen Kügelchen oder Körnchen von Zucker/Stärke eines durchschnittlichen Durchmessers im Bereich von 0,2-1,4 mm, insbesondere von 0,3-0,8 mm. Das Naproxen, die organische Säure und das Polymermaterial können auf einem zentralen inerten Kern, wie im vorstehenden definiert, in einer herkömmlichen Schale zum Überziehen oder durch irgendein automatisches System zum Überziehen aufgebaut werden.
Naproxen, die organische Säure und weitere frei wählbare Komponenten werden unter Bildung eines homogenen Pulvers gemischt. Die Naproxenkomponente und die organische Säurekomponente sind vorzugsweise in einem Verhältnis von 20:1 bis 1:2, insbesondere von 6:1 bis 1:1 vorhanden. Die Mischung wird zweckmäßigerweise über das geeignete Lochsieb unter Verwendung einer Mahlmaschine gegeben. Im Falle des Überziehens in einem herkömmlichen Auffanggefäß zum Überziehen werden abwechselnde Schichten einer Überzugslösung/Suspension des Polymermaterials und des Pulvers auf den zentralen inerten Kern aufgetragen, um die Mehrschichtenanordnung des Kerns aufzubauen. Im Falle eines automatischen Systems zum Überziehen werden die Überzugslösung/Suspension des Polymermaterials und des Pulvers gleichzeitig auf herkömmliche Weise aufgetragen. Die Überzugslösung/Suspension des Polymermaterials umfaßt ein oder mehrere Polymere, aufgelöst/suspendiert in einem geeigneten Lösungsmittel oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln. Die Konzentration des Polymermaterials in der Überzugslösung/Suspension wird bestimmt durch die Viskosität der fertigen Lösung/Suspension. Vorzugsweise werden zwischen 5 und 60 Teile der zentralen inerten Kerne relativ zu dem homogenen Pulver verwendet. Die Zugabe eines Weichmachers zu der Polymerlösung/Suspension kann in Abhängigkeit von der Formulierung zur Verbesserung der Elastizität und auch der Stabilität des Polymerfilms und zur Verhinderung von Änderungen in der Polymerdurchlässigkeit im Verlauf einer längeren Lagerung notwendig sein. Solche Änderungen könnten die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels beeinflussen. Geeignete Weichmacher umfassen Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin, Triacetin, Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Dibutyltphthalat, Dibutylsebacat, Triethylcitrat, Tributylcitrat, Triethylacetylcitrat, Rizinusöl und variierende Prozentsätze von acetylierten Monoglyceriden.
Wie vorstehend erwähnt, kann der Kern gegebenenfalls ein Gleitmittel enthalten. Ein bevorzugter Bereich des Verhältnisses von Naproxen zu Gleitmittel bei Verwendung eines zentralen inerten Kernes beträgt 50:1 bis 5:1.
Bevorzugte Überzugsmaterialien umfassen Lösungen/Suspensionen der Polymeren, die in der Anmeldung zitiert werden zum Auftragen der Pulvermischung auf die zentralen Kerne in einem geeigneten organischen wäßrigen Trägermedium.
Die Membran des filmbildenden Polymeren oder des Gemisches der Polymeren, die den Kern umgibt, besitzt vorzugsweise einen Anteil eines Polymeren, das für Naproxen und Wasser etwas durchlässig ist, und gegebenenfalls einen Anteil eines wasserdurchlässigen Polymeren, wobei das Verhältnis von etwas wasserdurchlässigem zu wasserdurchlässigem Polymeren durch die natürlichen Durchlässigkeitseigenschaften der (des) ausgewählten Polymeren bestimmt wird.
Die Membran kann ferner bestehen aus einem Anteil eines Polymeren, das wasserunlöslich ist, und einem Anteil eines Polymeren, das wasserlöslich ist, wobei das Verhältnis des wasserunlöslichen zu dem wasserlöslichen Polymeren durch die natürlichen Durchlässigkeitseigenschaften der entsprechenden Polymeren bestimmt wird.
Normalerweise liegt das Verhältnis von wasserunlöslichen/etwas durchlässigen Polymeren zu wasserlöslichen/durchlässigen Polymeren zwischen 1:5 und 50:1, häufiger zwischen 1:2 und 20:1. Beispiele für jeden dieser Polymertypen sind vorstehend beschrieben. Besonders nützliche wasserlösliche/durchlässige Polymere umfassen Polyvinylyrrolidon, Polyvinylalkohol und EUDRAGIT RL, während geeignete wasserunlösliche/etwas durchlässige Polymere Ethylcellulose, Celluloseacetat, EUDRAGIT RS, EUDRAGIT L, EUDRAGIT E und EUDRAGIT S umfassen. Käuflich erhältliche Fertig-Polymerlösungen/Suspensionen können ebenfalls geeignet sein. Die Fertig-Lösungen/Suspensionen können gegebenenfalls Weichmacher enthalten, um den Polymerfilm, wie vorstehend beschrieben, zu verbessern. Beispiele für Fertig- Lösungen/Suspensionen von Polymermaterial mit oder ohne Weichmacher umfassen EUDRAGIT RL 30D, EUDRAGIT NE 30D, EUDRAGIT E 12,5, EUDRAGIT L 12,5P, EUDRAGIT E 12,5, EUDRAGIT S 12,5P, EUDRAGIT RL 12,5, EUDRAGIT RS 300, EUDRAGIT RS 12,5, AQUACOAT (Warenzeichen von FMC Corporation) und SURE-LEASE (Warenzeichen von Colorcon. Inc.).
Das wasserunlösliche Polymer der Membran kann ferner natürlich vorkommende Polymere oder Harze umfassen. Besonders geeignete wasserunlösliche natürlich vorkommende Polymere umfassen Shellac, Chitosan, Wacholderteeröl oder ein Gemisch davon.
Die Membran kann aufgebaut werden, indem eine Vielzahl von Überzügen der polymeren Membranlösung oder -suspension auf den Kern aufgetragen wird, wie nachstehend beschrieben. Die Membranlösung oder -suspension enthält das/die Polymer(e), ausgelöst bzw. suspendiert in einem geeigneten wäßrigen oder organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart eines Gleitmittels. Geeignete Gleitmittel sind Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat und Natriumstearat. Ein besonders bevorzugtes Gleitmittel ist Talk. Die Membran, das Polymer oder das Gemisch von Polymeren können gegebenenfalls einen Weichmacher umfassen, dessen Funktion und Wahl vorstehend beschrieben worden ist.
Die Auflösungsgeschwindigkeit, die erreicht wird, ist proportional langsamer wenn die Menge der aufgetragenen Membran vergrößert wird.
Die Membranlösung oder -suspension kann auf die aktiven Kerne in einem herkömmlichen Auffanggefäß zum Überziehen, wie angedeutet, oder alternativ unter Verwendung eines automatischen Systems wie eines CF-Granulators, beispielsweise eines FREUND- CF-Granulators, einer GLATT-Wirbelbettverbeitungsvorrichtung und einer AEROMATIC-Vorrichtung, einer modifizierten ACCELA-COTA-Vorrichtung oder irgendeiner anderen zweckmäßigerweise automatischen Kügelchen-Beschichtungsapparatur (FREUND, GLATT, AEROMATIC und ACCELA-COTA sind alle Warenzeichen) aufgetragen werden.
Vorzugsweise werden 2-75 ml der Membranlösung/Suspension pro Auftragung pro Kilogramm Kerne aufgetragen. In einem automatischen System ist die Gesamtmenge an Membranlösung/Suspension, die auf die Kerne aufgetragen wird, dieselbe wie diejenige, die in einer herkömmlichen Überzugsschale aufgetragen wird, außer daß die Membranlösung/Suspension kontinuierlich aufgetragen werden kann.
Wenn zum Überziehen eine Schale verwendet wird, wird die Membran vorzugsweise mit einer Geschwindigkeit von 5-30 Auftragungen/Tag aufgetragen, bis sämtliche Auftragungen aufgetragen worden sind. Zwischen den Tagen werden die Pellets für eine geeignete Zeitdauer bei kontrollierter Temperatur getrocknet.
Die Pellets und das Granulat können unter Verwendung eines Bindemittels und/oder Härtungsmittels, das üblicherweise zum Tablettieren eingesetzt wird, wie mikrokristalline Cellulose, verkauft unter dem Warenzeichen "AVICEL", oder ein cokriställisiertes Pulver von hochmodifizierten Dextrinen (3 Gew.-%) und Saccharose, verkauft unter dem Warenzeichen "DIPAC", so kontrolliert werden, daß die spezifische Auflösungsgeschwindigkeit der Pellets beibehalten wird.
Die Pellets können alleine oder in Kombination mit Naproxenpulver oder Naproxenkernen auch in Hart- oder Weichgelatinkapseln eingefüllt werden.
Somit haben die Anmelder Vielteilchenpellets des Natriumsalzes von Naproxen in eine Tablettengrundlage eingearbeitet. Diese Vielteilchenpellets werden mit lang anhaltenden Freisetzungscharakteristika formuliert, die es ermöglichen, im Plasma eine kontinuierliche Versorgung mit Naproxen aufrechtzuerhalten, um eine lange analgetische Wirkung zu erreichen. Bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Naproxenformulierungen, vorzugsweise einer Tablette, dissoziiert die Formulierung schnell unter Freisetzung der Pellets in einem weiten Bereich des Gastrointestinaltrakts. Somit nimmt die Anzahl der gastrointestinalen Absorptionsstellen zu und minimiert das Auftreten von nachteiligen gastrointestinalen Wirkungen, die oft mit der Verabreichung von NSAIDS wie Naproxen einhergehen. Die betreffende Naproxen-Tablettenformulierung ist daher ideal geeignet für einen einmal täglichen Dosierungsplan und besitzt das Potential zu weniger damit einhergehenden nachteiligen gastrointestinalen Wirkungen.
Die beigefügte Figur ist eine graphische Darstellung der mittleren Plasmaspiegel (ug/ml) in Abhängigkeit von der Zeit (Stunden) für eine erfindungsgemäße Naproxenformulierung, relativ zu zwei Referenz-Naproxenformulierungen.
Die Erfindung wird noch anhand der folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Naproxen-Natrium (50 kg), Citronensäure (14,286 kg), Natriumlaurylsulfat (1,071 kg) und Talk (3,571 kg) wurden vermischt und über ein geeignetes Maschensieb gemahlen, so daß ein homogenes Pulver entstand.
Das Pulver wurde auf Stärke/Zuckerkörnchen (0,3-0,425 mm Durchmesser) (4,286 kg) unter Verwendung eines FREUND-CF-Granulators und einer Überzugslösung von 3,5 % Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol unter Bildung der Kerne aufgetragen.
Sodann wurde eine Membran auf die Kerne aufgetragen, indem eine Lösung aufgesprüht wurde, die bestand aus:
12,5 % EUDRAGIT RS in Aceton/Isopropanol 40:60 50 Gewichtsteile
12,5 % EUDRAGIT RL in Aceton/Isopropanol 40:60 40 Gewichtsteile
12,5 %EUDRAGIT L in Aceton/Isopropanol 40:60 10 Gewichtsteile
Isopropanol 100 Gewichtsteile,
während gleichzeitig, jedoch getrennt, Talk (100 Gewichtsteile) auf herkömmliche Weise aufgestäubt wurde. Das Verhältnis der Membranlösung zu dem aufgetragenen Talk betrug 0,62 g Talk pro Gramm Membranlösung. Eine ausreichende Menge der Membranlösung und des Talks wurden auf 76,214 kg Kerne aufgetragen, um das nachstehend angegebene Auflösungprofil zu erzielen.
Die fertigen Pellets wurden getrocknet, um sämtliche Lösungsmittel vor der Durchführung des Auflösungsprofils zu verdampfen.
Es wurde eine Naßgranulation von Naproxen-Natrium (29,100 kg) und Polyvinylpyrrolidon (K30) (0,900 kg) hergestellt, indem Isopropanol (8,2351 kg) langsam unter Mischen zugegeben wurde. Das Mischen wurde fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Masse erzeugt wurde. Die Granulation wurde für ein Minimum von 12 Stunden bei einer Temperatur von nicht weniger als 45 ºC getrocknet. Die getrocknete Granulation wurde sodann durch einen Vibrogranulator gegeben.
Die Naproxen-Natrium-Pellets (27,216 kg) und das Naproxengranulat (8,112 kg) wurden mit zusätzlichen den Tablettierungshilfsstoffen vermischt
mikrokristalline Cellulose 15,372 kg
Crosspovidon 1,049 kg
Magnesiumstearat 0,260 kg
und zu nichtüberzogenen Tabletten gepreßt.
Leichte Korrekturen können bei den obigen Mengen vorgenommen werden, um ein Ziel- Tablettenpotential von 500 mg Naproxen zu gewährleisten.
Die Naproxentabletten wurden mit einem wäßrigen Filmüberzug überzogen. Hierfür wurden 0,350 kg Opadry White OY-D-7192 (Opadry White ist ein Warenzeichen) abgewogen und langsam unter Mischen zu 1,400 kg gereinigtem Wasser gegeben. Das Mischen wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. 10 kg unüberzogene Tabletten wurden abgewogen und in eine ACCELA-COTA-Vorrichtung gegeben. Der Überzug wurde auf die Tabletten mit einer Geschwindigkeit von 30-70 g pro Minute aufgesprüht, bis das Überziehen beendet war.
Die Auflösungsgeschwindigkeit der vorstehend hergestellten Pellets vor dem Mischen mit dem Granulat wurde anhand des Verfahrens der U.S. Pharmacopoeia XXII, Korbverfahren in Phosphatpuffer bei pH 7,2 und 75 upm, getestet. Das Naproxen- Natrium wurde unter Verwendung von UV-Spektrophotometrie bei 331 nm quantitativ bestimmt. Die Auflösungsgeschwindigkeit war wie folgt: % Naproxen-Natrium freigesetzt Zeit (h)
Die Auflösungsgeschwindigkeit der überzogenen Tabletten wurde getestet und wie folgt bestimmt: % Naproxen-Natrium freigesetzt Zeit (h)

Beispiel 2

Naproxen-Natrium (15,4 kg), Citronensäure (4,4 kg) und Talk (0,200 kg) wurden vermischt und über ein geeignetes Maschensieb gemahlen, um ein homogenes Pulver zu erhalten. Diese Pulvermischung wurde unter Verwendung eines FREUND-CF-Granulators oder GLATT-Wirbelbettes und einer Überzugslösung von 12,5 % EUDRAGIT RS in Isopropanol zu kugeligen Kernen geschichtet.
Sodann wurde auf die Kerne eine Membran durch Aufsprühen einer Lösung aufgetragen, bestehend aus:
12,5 % EUDRAGIT RS in Aceton/Isopropanol 40:60 70 Gewichtsteile
12,5 % EUDRAGIT RL in Aceton/Isopropanol 40:60 10 Gewichtsteile
12,5 % EUDRAGIT L in Aceton/Isopropanol 40:60 20 Gewichtsteile
Isopropanol 100 Gewichtsteile,
während gleichzeitig, jedoch getrennt, Talk (40 Gewichtsteile) auf herkömmliche Weise aufgestäubt wurde. Das Verhältnis von Membranlösung zu aufgetragenem Talk betrug 0,25 g Talk pro Gramm Membranlösung. Eine ausreichende Menge von Membranlösung und Talk wurde auf 20,00 kg Kerne aufgetragen, um das nachstehend angegebene Auflösungprofil zu erzielen.
Die fertigen Pellets wurden getrocknet, um sämtliche Lösungsmittel vor der Durchführung des Auflösungstests zu verdampfen.
Es wurde eine Naßgranulation von Naproxen-Natrium (9,700 kg) und Polyvinylpyrrolidon (K30) (0,300 kg) hergestellt, indem Isopropanol (2,745 kg) langsam unter Mischen zugegeben wurde. Das Mischen wurde fortgesetzt bis eine einheitliche Masse erzeugt wurde. Die Granulation wurde für ein Minimum von 12 Stunden bei einer Temperatur von nicht weniger als 45 ºC getrocknet. Die getrocknete Granulation wurde sodann durch einen Vibrogranulator gegeben.
Die Naproxen-Natrium-Pellets (24 kg) und das Naproxengranulat (6,4 kg) wurden mit den zusätzlichen Tablettierungshilfsstoffen vermischt
mikrokristalline Cellulose 4,63 kg
Crosspovidon 0,76kg
Magnesiumstearat 0,19 kg
PVP K30 0,76 kg
und zu unüberzogenen Tabletten gepreßt.
Leichte Korrekturen können bei den obigen Mengen vorgenommen werden, um ein Zielpotential von 500 mg Naproxen zu gewährleisten.
Die Naproxentabletten wurden mit einem wäßrigen Filmüberzug überzogen. Hierzu wurden 0,350 kg Opadry White OY-D-7192 abgewogen und langsam unter Mischen zu 1,400 kg gereinigtem Wasser gegeben. Das Mischen wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. 10 kg unbeschichtete Tabletten wurden abgewogen und in eine ACCELA-COTA-Vorrichtung gegeben. Der Überzug wurde auf die Tabletten mit einer Geschwindigkeit von 30-70 g pro Minute aufgesprüht, bis das Überziehen beendet war.
Die Auflösungsgeschwindigkeit der vorstehend hergestellten Pellets vor dem Mischen mit dem Granulat wurde anhand des Verfahrens der U.S. Pharmacopoeia XXII, Korbverfahren in Phosphatpuffer bei pH 7,2 und 75 upm, getestet. Das Naproxen- Natrium wurde quantitativ unter Anwendung von UV-Spektrophotometrie bei 331 nm bestimmt.
Die Auflösungsgeschwindigkeit war wie folgt: % Naproxen-Natrium freigesetzt Zeit (h)
Die Auflösungsgeschwindigkeit der überzogenen Tabletten wurde getestet und wie folgt bestimmt: % Naproxen-Natrium freigesetzt Zeit (h)

Beispiel 3

Naproxen-Natrium (25 kg), Citronensäure (7,141 kg) und Talk (0,325 kg) wurden gemischt und über ein geeignetes Maschensieb gemahlen, so daß ein homogenes Pulver erhalten wurde. Diese Pulvermischung wurde in zwei Portionen aufgeteilt und unter Verwendung eines FREUND-CF-Granulators oder eines GLATT-Granulators und einer Überzugslösung von 12,5 % EUDRAGIT RS in Isopropanol zu kugeligen Kernen geschichtet.
Sodann wurde auf die Kerne eine Membran durch Aufsprühen einer Lösung aufgetragen, die bestand aus:
12,5 % EUDRAGIT RS in Aceton/Isopropanol 40:60 75 Gewichtsteile
12,5 % EUDRAGIT RL in Aceton/Isopropanol 40:60 25 Gewichtsteile
Isopropanol 100 Gewichtsteile,
wahrend gleichzeitig, jedoch getrennt, Talk (10 Gewichtsteile) auf herkömmliche Weise aufgestäubt wurde. Das Verhältnis von Membranlösung zu aufgetragenem Talk betrug 0,06 g Talk pro Gramm Membranlösung. Eine ausreichende Menge von Membranlösung und Talk wurde auf 33,4 kg Kerne aufgetragen, um das nachstehend angegebene Auflösungprofil zu erzielen.
Die fertigen Pellets wurden getrocknet, um sämtliche Lösungsmittel vor Durchführung des Auflösungstests zu verdampfen.
Es wurde eine Naßgranulation von Naproxen-Natrium (19,400 kg) und Polyvinylpyrrolidon (K30) (0,600 kg) durch Zugabe von Isopropanol (1,529 kg) langsam unter Mischen hergestellt. Das Mischen wurde fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Masse erzeugt wurde. Die Granulation wurde für ein Minimum von 12 Stunden bei einer Temperatur von nicht weniger als 45 ºC getrocknet. Die getrocknete Granulation wurde sodann durch einen Vibrogranulator gegeben.
Die Naproxen-Natrium-Pellets (25 kg) und das Naproxengranulat (7,85 kg) wurden mit den zusätzlichen Tablettierungshilfsstoffen vermischt
mikrokristalline Cellulose 6,00kg
Crosspovidon 0,815 kg
Magnesiumstearat 0,200 kg
PVP K30 0,815kg
und zu unüberzogenen Tabletten gepreßt.
Leichte Korrekturen können bei den obigen Mengen vorgenommen werden, um ein Ziel- Tablettenpotential von 500 mg Naproxen zu gewährleisten.
Die Naproxentabletten wurden mit einem wäßrigen Filmüberzug überzogen. Hierzu wurden 0,350 kg Opadry White OY-9400 abgewogen und langsam unter Mischen zu 1,400 kg gereinigtem Wasser gegeben. Das Mischen wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. 10 kg unüberzogene Tabletten wurden abgewogen und in eine ACCELA-COTA- Vorrichtung gegeben. Der Überzug wurde auf die Tabletten mit einer Geschwindigkeit von 30-70 g pro Minute aufgesprüht, bis das Überziehen beendet war.
Die Auflösungsgeschwindigkeit der vorstehend hergestellten Pellets vor dem Mischen mit dem Granulat wurde durch das Verfahren der U.S. Pharmacopoeia XXII, Korbverfahren in Phosphatpuffer bei pH 7,2 und 75 upm, getestet. Das Naproxen- Natrium wurde quantitativ unter Verwendung von UV-Spektrophotometrie bei 331 nm bestimmt.
Die Auflösungsgeschwindigkeit war wie folgt: % Naproxen-Natrium freigesetzt Zeit (h)
Die Auflösungsgeschwindigkeit der überzogenen Tabletten wurde getestet und wie folgt bestimmt: % Naproxen-Natrium freigesetzt Zeit (h)

Beispiel 4

Naproxensäure (50 kg), Citronensäure (15,64 kg), Natriumlaurylsulfat (0,071 kg) und Talk (0,500 kg) wurden gemischt und über ein geeignetes Maschensieb gemahlen, um ein homogenes Pulver zu erhalten. Diese Pulvermischung wurde unter Verwendung eines FREUND-CF-Granulators oder eines GLATT-Wirbelbettes und einer Überzugslösung von 12,5 70 EUDRAGIT RS in Isopropanol zu kugeligen Kernen geschichtet.
Sodann wurde auf die Kerne eine Membran durch Aufsprühen einer Lösung aufgetragen, die aus folgendem bestand:
12,5 %EUDRAGIT RS in Aceton/Isopropanol 40:60 90 Gewichtsteile
12,5% EUDRAGIT RL in Aceton/Isopropanol 40:60 10 Gewichtsteile
Isopropanol 100 Gewichtsteile,
wahrend gleichzeitig, jedoch getrennt, Talk (20 Gewichtsteile) auf herkömmliche Weise aufgestäubt wurde. Das Verhältnis von Membranlösung zu aufgetragenem Talk betrug 0,125 g Talk pro Gramm Membranlösung. Eine ausreichende Menge Membranlösung und Talk wurden auf 66,22 kg Kerne aufgetragen, um das nachstehend angegebene Auflösungprofil zu erzielen.
Die fertigen Pellets wurden getrocknet, um sämtliche Lösungsmittel vor Durchführung des Auflösungstests zu verdampfen. Die Auflösungsgeschwindigkeit der Pellets wurde durch das Verfahren der U.S. Pharmacopoeia XXII, Korbverfahren in Phosphatpuffer bei pH 7,2 und 75 upm, getestet.
Das Naproxen wurde quantitativ unter Anwendung von UV-Spektrophotometrie bei 331 nm bestimmt.
Die Auflösungsgeschwindigkeit war wie folgt: % Naproxen-Natrium freigesetzt Zeit (h)

Beispiel 5

Die Naproxenkerne wurden gemäß Beispiel 1 hergestellt. Auf die Kerne wurde sodann eine Membran aufgetragen, indem eine Suspension aufgesprüht wurde von:
30 % EUDRAGIT RS in Wasser 30 Gewichtsteile
30 % EUDRAGIT RL in Wasser 6 Gewichtsteile
Talk 6 Gewichtsteile
Wasser 50 Gewichtsteile
Die restlichen 8 Gewichtsteile bestanden aus einem 9:1-Gemisch von Tributylacetylcitrat, einem Weichmacher und Simethicon, einem Antischaummittel.
Es wurde eine ausreichende Menge Membranlösung aufgetragen, um die folgende gewünschte Freisetzungsgeschwindigkeit zu erzielen. % Naproxen-Natrium freigesetzt Zeit (h)

Beispiel 6

Die Naproxenkerne wurden gemäß Beispiel 3 hergestellt. Sodann wurde eine Membran auf die Kerne aufgetragen, indem eine Suspension von folgendem aufgesprüht wurde:
30 % EUDRAGIT RS in Wasser 40 Gewichtsteile
30 % EUDRAGIT RL in Wasser 2 Gewichtsteile
Talk 6 Gewichtsteile
Wasser 50 Gewichtsteile
Die restlichen 2 Gewichtsteile bestanden aus einem 9:1-Gemisch von Tributylacetylcitrat, einem Weichmacher und Simethicon, einem Antischaummittel.
Es wurde eine ausreichende Menge der Membranlösung aufgetragen, um die gewünschte folgende Freisetzungsgeschwindigkeit zu erzielen: % Naproxen-Natrium freigesetzt Zeit (h)

Beispiel 7

Naproxen-Natrium (30,0 kg), Citronensäure (5,00 kg) und Talk (0,400 kg) wurden vermischt und über ein geeignetes Maschensieb gemahlen, um ein homogenes Pulver zu erhalten. Diese Pulvermischung wurde unter Anwendung eines FREUND-CF-Granulators oder eines GLATT-Wirbelbettes und einer Überzugslösung von 12,5 % EUDRAGIT RS in Isopropanol zu kugeligen Kernen geschichtet.
Sodann wurde auf die Kerne eine Membran durch Aufsprühen einer Lösung aufgetragen, die aus folgendem bestand:
12,5 % EUDRAGIT RS in Aceton/Isopropanol 40:60 85 Gewichtsteile
12,5 % EUDRAGIT RL in Aceton/lsopropanol 40:60 15 Gewichtsteile
Isopropanol 100 Gewichtsteile,
wahrend gleichzeitig, jedoch getrennt, Talk (40 Gewichtsteile) auf die herkömmliche Weise aufgestäubt wurde. Das Verhältnis der Membranlösung zu dem aufgetragenen Talk betrug 0,25 g Talk pro Gramm Membranlösung. Eine ausreichende Menge an Membranlösung und Talk wurde zu 35,4 kg Kernen gegeben, um das nachstehend angegebene Auflösungsprofil zu erreichen.
Die fertigen Pellets wurden getrocknet, um sämtliche Lösungsmittel vor der Durchführung des Auflösungstests zu verdampfen.
Es wurde eine Naßgranulation von Naproxen-Natrium (14,550 kg) und Polyvinylpyrrolidon (K30) (0,450 kg) durch Zugabe von Isopropanol (4,116 kg) langsam unter Mischen hergestellt. Das Mischen wurde fortgesetzt, bis eine einheitliche Masse erzeugt wurde. Die Granulation wurde für ein Minimum von 12 Stunden bei einer Temperatur von nicht weniger als 45 ºC getrocknet. Die getrocknete Granulation wurde sodann durch einen Vibrogranulator gegeben.
Die Naproxen-Natrium-Pellets (35,0 kg) und das Naproxengranulat (8,10 kg) wurden mit den zusätzlichen Tablettierungshilfsstoffen vermischt
mikrokristalline Cellulose 8,346 kg
Crosspovidon 1,077 kg
Magnesiumstearat 0,270 kg
PVP K30 1,077 kg
und zu unüberzogenen Tabletten gepreßt.
Leichte Korrekturen können bei den obigen Mengen vorgenommen werden, um eine Ziel-Tablettenwirkpotential von 750 mg Naproxen zu gewährleisten.
Die Naproxentabletten wurden mit einem wäßrigen Filmüberzug überzogen. Hierzu wurden 0,350 kg Opadry White OY 9400 abgewogen und langsam unter Mischen zu 1,400 kg gereinigtem Wasser gegeben. Das Mischen wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. 10 kg von unüberzogenen Tabletten wurden abgewogen und in eine ACCELA-COTA- Vorrichtung gegeben. Der Uberzug wurde auf die Tabletten mit einer Geschwindigkeit von 30-70 g pro Minute aufgesprüht, bis das Überziehen beendet war.
Die Auflösungsgeschwindigkeit der vorstehend hergestellten Pellets vor dem Mischen mit dem Granulat wurde durch das Verfahren der U.S. Pharmacopoeia XXII, Korbverfahren in Phosphatpuffer bei pH 7,2 und 75 upm, getestet. Das Naproxen- Natrium wurde quantitativ unter Anwendung der UV-Spektrophotometrie bei 331 nm bestimmt.
Die Auflösungsgeschwindigkeit war wie folgt: % Naproxen-Natrium freigesetzt Zeit (h)
Die Auflösungsgeschwindigkeit der überzogenen Tabletten wurde getestet und wie folgt bestimmt: % Naproxen-Natrium freigesetzt Zeit (h)

Beispiel 8

Naproxen-Natrium (22,5 kg), Citronensäure (1,125 kg) und Talk (0,251 kg) wurden vermischt und über ein geeignetes Maschensieb gemahlen, um ein homogenes Pulver zu erhalten. Diese Pulvermischung wurde unter Anwendung eines FREUND-CF-Granulators oder eines GLATT-Wirbelbettes und einer Überzugslösung von 12,5 % EUDRAGIT RS in Isopropanol zu kugeligen Kernen geschichtet.
Auf die Kerne wurde sodann eine Membran durch Sprühen einer Lösung aufgetragen, die aus folgendem bestand:
12,5 % EUDRAGIT RS in Aceton/lsopropanol 40:60 70 Gewichtsteile
12,5 % EUDRAGIT RL in Aceton/Isopropanol 40:60 10 Gewichtsteile
12,5 % EUDRAGIT RL in Aceton/Isopropanol 40:60 20 Gewichtsteile
Isopropanol 100 Gewichtsteile,
während gleichzeitig, jedoch getrennt, Talk (5 Gewichtsteile) auf die herkömmliche Weise aufgestäubt wurde. Das Verhältnis der Membranlösung zu aufgetragenem Talk betrug 0,03 g Talk pro Gramm Membranlösung. Eine ausreichende Menge Membranlösung und Talk wurden auf 12,48 kg Kerne aufgetragen, um das nachstehend angegebene Auflösungsprofil zu ergeben.
Die fertigen Pellets wurden getrocknet, um sämtliche Lösungsmittel vor Durchführung des Auflösungstests zu verdampfen.
Es wurde eine Naßgranulation von Naproxen-Natrium (14,55 kg) und Polyvinylpyrrolidon (K30) (0,45 kg) durch Zugabe von Isopropanol (1,147 kg) langsam unter Mischen hergestellt. Das Mischen wurde fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Masse erzeugt wurde. Die Granulation wurde für ein Minimum von 12 Stunden bei einer Temperatur von nicht weniger als 45 ºC getrocknet. Die getrocknete Granulation wurde sodann durch einen Vibrogranulator gegeben.
Die Naproxen-Natrium-Pellets (12,0 kg) und das Naproxengranulat (3,986 kg) wurden mit den zusätzlichen Tablettierungshilfsstoffen vermischt
mikrokristalline Cellulose 2,32 kg
Crosspovidon 0,58kg
Magnesiumstearat 0,10kg
PVPK30 0,38kg
und zu unüberzogenen Tabletten gepreßt.
Leichte Korrekturen können bei den obigen Mengen vorgenommen werden, um ein Ziel- Tablettenpotential von 750 mg Naproxen zu gewährleisten.
Die Naproxentabletten wurden mit einem wäßrigen Filmüberzug überzogen. Hierzu wurden 0,350 kg Opadry White OY-D-7192 abgewogen und langsam unter Mischen zu 1,400 kg gereinigtem Wasser gegeben. Das Mischen wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. 10 kg unüberzogene Tabletten wurden abgewogen und in eine ACCELA-COTA-Vorrichtung gegeben. Der Überzug wurde auf die Tabletten mit einer Geschwindigkeit von 30-70 g pro Minute aufgesprüht, bis das Überziehen beendet war.
Die Auflösungsgeschwindigkeit der vorstehend hergestellten Pellets vor dem Mischen mit dem Granulat wurde durch das Verfahren der U.S. Pharmacopoeia XXII, Korbverfahren in Phosphatpuffer bei pH 7,2 und 75 upm, getestet. Das Naproxen- Natrium wurde quantitativ unter Anwendung der UV-Spektrophotometrie bei 331 nm bestimmt.
Die Auflösungsgeschwindigkeit war wie folgt: % Naproxen-Natrium freigesetzt Zeit (h)
Die Auflösungsgeschwindigkeit der überzogenen Tabletten wurde getestet und wie folgt bestimmt: % Naproxen-Natrium freigesetzt Zeit (h)

Pharmakologische Daten für Naproxenformulierungen

In-vivo-Verhalten:

Pharmakologische Daten für die Naproxenformulierung von Beispiel 1

Die in Beispiel 1 hergestellte Naproxenformulierung wurde in vivo unter Gleichgewichtsbedingungen bewertet.
Eine Studie wurde im Gleichgewichtszustand an 18 gesunden männlichen Freiwilligen durchgeführt, wobei die Formulierung von Beispiel 1 mit ausgewählten Referenzprodukten, d.h. herkömmlichen unmittelbar freisetzenden Tabletten verglichen wurde. Die Formulierung von Beispiel 1 wurde als einzige tablettierte Dosis von 1000 mg Naproxen bei Stunde 0 an den Tagen 1-7 verabreicht, während Referenz-Naprosyn (N), eine käuflich erhältliche Naproxenformulierung, hergestellt von Syntex, die zweimal täglich verabreicht wird, als einzige 500-mg-Tablette zu den Stunden 0 und 12 (i.e.b.d.) an den Tagen 1-7 und Referenz-Synflex (S), eine käuflich erhältliche Naproxen-Natriumformulierung, hergestellt von Syntex, die drei- bis viermal täglich verabreicht wird, wurde als einzige 250-mg-Dosis zu den Stunden 0, 6, 12 und 18 (i.e.q.i.d.) an den Tagen 1-7 verabreicht. Plasma wurde 24 Stunden lang gesammelt, und die mittleren Ergebnisse wurden berechnet und in einer Tabelle zusammengefaßt. Die Ergebnisse sind in der beigefügten Figur erläutert. In der letzten Figur entspricht Kurve a) einer Naproxenformulierung, hergestellt gemäß Beispiel 1, Kurve b) entspricht Referenz (N), und die Kurve c) entspricht Referenz (S).
Die in Tabelle 1 aufgeführten Daten entsprechen den Proben von Tag 7. Tabelle 1 Mittlere Naproxenkonzentrationen (g/ml)-Tag 7 Stunde Referenz (N) Referenz (S) Formulierung von Beispiel 1
Die Ergebnisse dieses In-vivo-Vergleichs der Formulierung von Beispiel 1 gegenüber herkömmlichen unmittelbar freisetzenden Tabletten (Referenz N und S) zeigen, daß die Formulierung von Beispiel 1 biologisch äquivalent (99,28 %) zu Referenz N und biologisch äquivalent (95,46 %) zu Referenz S ist. Sowohl die Formulierung von Beispiel 1 als auch die Formulierungen der Referenz S verwenden das Natriumsalz von Naproxen. Die Referenz-N-Formulierung jedoch verwendet die freie Säureform von Naproxen. Im allgemeinen sind die Plasma-Spitzenkonzentration nach der Verabreichung von Naproxen als sein Natriumsalz höher und werden schneller erreicht als diejenigen nach Verabreichung von Naproxen als freie Säure, daher die Verwendung des Natriumsalzes in der herkömmlichen Form als Analgetikum nach einem häufigeren Dosierungsplan (2- bis 4mal täglich).
Der Tmax-Wert der erfindungsgemäßen Formulierung von 5,0 Stunden war deutlich länger als derjenige der Referenz N bei 1,36 Stunden und zeigte somit die bessere Eignung der erfindungsgemäßen Formulierungen hinsichtlich einer Aufrechterhaltung von Naproxen-Plasmaspiegeln, die wichtig sind für kontinuierliche analgetische und antiinflammatorische Wirkungen von bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung. Außerdem zeigte die Formulierung von Beispiel 1 ein längeres mittleres Plasmaprofil mit passender Dauer der zeitlichen Abdeckung im Bereich der gewünschten therapeutischen Naproxenkonzentrationen im Plasma von 30-60 ug/ml. Ferner war der mittlere Tmax-Wert des Produkts von Beispiel 1 nahe an den Tmax-Werten der Referenzen, was anzeigte, daß die verzögerten Freisetzungscharakteristika von Beispiel 1 die maximalen Plasmaspiegel, die nach der Verabreichung der Formulierung erhalten wurden, nicht nachteilig beeinflußt wurden.
Ein Fragebogen über die Magenverträglichkeit wurde von jedem Subjekt am Tag der Studie ausgefüllt. Die Ergebnisse zeigten eine Verringerung von 47 % der nachteiligen gatrointestinalen Wirkungen für die gemäß Beispiel 1 hergestellte Formulierung, verglichen mit denjenigen, die von der Referenz N oder S berichtet werden.
Die klinische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Naproxenformulierung wurde an Osteoarthritis-Patienten bewertet. Bei Osteoarthritis werden NSAIDs hauptsächlich aufgrund ihrer analgetischen statt ihrer antiinflammatorischen Wirkung verwendet, obwohl eine Entzündung Teil der Symptomatologie sein können. Um die erfindungsgemäße Formulierung zu bewerten, wurde die Formulierung von Beispiel 1 mit Naprosyn in einer Doppelblind-Dopppelplacebo-kontrollierten Studie an Osteoarthritis- Patienten verglichen.
Die Wirksamkeit von beiden Naproxenformulierungen zeigte sich durch den Schmerzgrad, der von dem Patienten auf einer visuellen Analogskala bewertet wurde, und wurde auf einer Vier-Punkte-Bewertungsskala mit Worten benotet. Außerdem wurden Blutproben für die Naproxen-Plasmakonzentrationen analysiert, und jegliche nachteilige Wirkungen wurden registriert. Ein Fragebogen bezüglich der gastrointestinalen Verträglichkeit wurde am Ende eines jeden Behandlungzeitraums von jedem Freiwilligen ausgefüllt.
Zusammenfassend verhielt sich hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit die erfindungsgemäße Naproxenformulierung ebenso gut wie die Referenz und war hinsichtlich der geringeren gastrointestinalen Beschwerden und der widrigen Umstände besser, was somit die Sicherheit und den Vorteil der erfindungsgemäßen Vielteilchenformulierungen zeigte, im Vergleich mit den käuflich erhältlichen Referenzprodukten.

Claims

1. Naproxenformulierung zur oralen Verabreichung auf einer einmal täglichen Basis, wobei die genannte Formulierung umf aßt eine erste Naproxenportion, formuliert in einer Vielteilchen-Pelletform, wobei jedes Pellet einen Kern von Naproxen oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, umgeben von einer Mehrschichtenmembran, umfaßt, wobei die genannte Membran einen Hauptanteil eines pharmazeutisch verträglichen filmbildenden wasserunlöslichen Polymeren und gegebenenfalls einen kleineren Anteil eines pharmazeutisch verträglichen filmbildenden wasserlöslichen Polymeren enthält, wobei die genannte Vielteilchenform wirksam ist, um das Arzneimittel mit einer solchen Geschwindigkeit freizusetzen, dar therapeutisch wirksame Blutspiegel im wesentlichen während 24 Stunden bei einer täglichen Verabreichung auf einer einmal täglichen Basis aufrechterhalten werden, und gegebenenfalls eine zweite Portion des genannten Naproxen, so formuliert, daß das Arzneimittel unmittelbar nach der Verabreichung freigesetzt wird, so daß eine relativ unverzügliche therapeutische Reaktion erhalten wird.

2. Naproxenformulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte erste Portion in Pelletform vorliegt, wobei das genannte Pellet umfaßt einen Kern von Naproxen oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in Verbindung mit einer organischen Säure, wobei die Naproxenkomponente und die organische Säure in einem Verhältnis von 20:1 bis 1:1 vorhanden sind, und eine Mehrschichtenmembran, die den genannten Kern umgibt und einen Hauptanteil eines pharmazeutisch verträglichen filmbildenden wasserunlöslichen Polymeren und gegebenenfalls einen kleineren Anteil eines pharmazeutisch verträglichen filmbildenden wasserlöslichen Polymeren enthält, wobei die Anzahl der Schichten in der genannten Membran und das Verhältnis des wasserlöslichen zu dem wasserunlöslichen Polymeren wirksam ist, um eine Freisetzung des genannten Naproxen aus dem genannten Pellet mit einer Geschwindigkeit zu ermöglichen, die eine kontrollierte Absorption davon bei therapeutisch wirksamen Blutspiegeln während eines Zeitraums von 24 Stunden nach jeder täglichen oralen Verabreichung ermöglicht.

3. Pelletformulierung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Pellet eine Auflösungsgeschwindigkeit besitzt, die beim Messen in vitro in einer Typ-1-Korb- Auflösungsapparatur gemäß der U.S. Pharmacopoeia XXII in Phosphatpuffer bei pH 7,2 und bei 75 upm im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:

a) 0 bis 50 % des gesamten Naproxen werden nach 1 Stunde Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt,

b) 20 bis 70 % des gesamten Naproxen werden nach 2 Stunden Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt, und

c) nicht weniger als 50 % des gesamten Naproxen werden nach 4 Stunden Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt.

4. Pelletformulierung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Pellet eine Auflösungsgeschwindigkeit besitzt, die beim Messen in vitro in einer Typ-2-Korb- Auflösungsapparatur gemäß der U.S. Pharmacopoeia XXII in Phosphatpuffer bei pH 7,4 und bei 50 upm im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:

a) 20 bis 70 % des gesamten Naproxen werden nach 1 Stunde Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt,

b) nicht weniger als 50 % des gesamten Naproxen werden nach 2 Stunden Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt, und

c) nicht weniger als 75 % des gesamten Naproxen werden nach 4 Stunden Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt.

5. Pelletformulierung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern Naproxen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und die damit verknüpfte organische Säure eingebettet in einem Polymermaterial umfaßt.

6. Pelletformulierung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyinermaterial in Wasser unlöslich ist oder leicht durchlässig für Naproxen und Wasser ist.

7. Pelletformulierung nach einem vorgenannten Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern umfaßt:

a) ein Pulvergemisch, enthaltend Naproxen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und eine organische Säure, ausgewählt aus Adipinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure und

b) ein Polymermaterial, das einen Anteil von einem pharmazeutisch verträglichen wasserlöslichen Polymeren und einen Anteil eines pharmazeutisch verträglichen wasserunlöslichen Polymeren enthält, wobei der genannte Kern Schichten des genannten Pulvergemisches und das genannte Polymermaterial übereinander geschichtet enthält, wobei das genannte Polymermaterial in einer Menge vorhanden ist, die wirksam ist, um zu gewährleisten, daß das gesamte genannte Pulvergemisch in dem Kern überzogen ist.

8. Pelletformulierung nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserunlösliche Polymer der Membran ausgewählt ist aus Ethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat (niedriges, mittleres oder höheres Molekulargewicht), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat, Cellulosetriacetat, Poly(methylmethacrylat), Poly(ethylmethacrylat), Poly(butylmethacrylat), Poly(isobutylmethacrylat), Poly(hexylmethacrylat), Poly(isodecylmethacrylat), Poly(laurylmethacrylat), Poly(phenylmethacrylat), Poly(methylacrylat), Poly(isopropylacrylat), Poly(isobutylacrylat), Poly(octadecylacrylat), Poly(ethylen), Poly(ethylen) niedriger Dichte, Poly(ethylen) hoher Dichte, Poly(propylen), Poly(ethylenoxid), Poly(ethylenterephthalat), Poly(vinylisobutylether), Poly(vinylacetat), Poly(vinylchlorid) oder Polyurethan oder aus einem Gemisch davon oder aus einem natürlich vorkommenden Polymeren, ausgewählt aus Shellac, Chitosan, Wacholderteeröl oder einem Gemisch davon.

9. Pelletformulierung nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Polymer der Membran ausgewählt ist aus Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Agar, Carrageenan, Xanthan, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyethylenglycol oder aus einem Gemisch davon.

10. Pelletformulierung nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserunlösliche Polymer der Membran nach Bedarf ersetzt ist durch einen Anteil eines Polvmeren, das für Naproxen leicht durchlässig ist und in dem das wasserlösliche Polymer der Membran ersetzt ist durch einen Anteil eines Polymeren, der für Naproxen und Wasser frei durchlässig ist.

11. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 2 bis 10, welches umfaßt Binden eines Kerns von Naproxen oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einer organischen Säure und Einschließen des Kerns in eine Membran aus einem filmbildenden Polymeren oder aus einem Gemisch davon nach Anspruch 2, welches die Freisetzung von Naproxen oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes davon auf die in einem der Ansprüche 2 bis 4 aufgeführte Weise ermöglicht.

12. Naproxenformulierung mit kontrollierter Absorption zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß sie Pellets nach einem der Ansprüche 2 bis 10 umfaßt, wobei die genannte Formulierung eine ausreichenden Menge einer schnell freisetzenden Form von Naproxen umfaßt, um das schnelle Erreichen von analgetisch wirksamen Blutspiegeln zusammen mit therapeutisch wirksamen Blutspiegeln während eines 24stündigen Zeitraums nach jeder täglichen oralen Verabreichung sicherzustellen.

13. Naproxenformulierung mit kontrollierter Absorption nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Auflösungsgeschwindigkeit besitzt die beim Messen in einer Typ-1-Korb-Auflösungsapparatur gemäß der U.S. Pharmacopoeia XXII in Phosphatpuffer bei pH 7,2 und bei 75 upm im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:

a) 15 bis 50 % des gesamten Naproxen werden nach 0,5 Stunden Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt,

b) 25 bis 75 % des gesamten Naproxen werden nach 1 Stunde Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt, und

c) nicht weniger als 65 % des gesamten Naproxen werden nach 4 Stunden Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt.

14. Naproxenformulierung mit kontrollierter Absorption nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Auflösungsgeschwindigkeit besitzt, die beim Messen in vitro in einer Typ-2-Paddel-Auflösungsapparatur gemäß der U.S. Pharmacopoeia XXII in Phosphatpuffer bei pH 7,4 und 50 upm im wesentlichen dem folgenden Auf lösungsmuster entspricht:

a) 25 bis 60 % des gesamten Naproxen werden nach 0,5 Stunden Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt,

b) 35 bis 75 % des gesamten Naproxen werden nach 1 Stunde Meßzeit in der genannten Apparatur freigesetzt, und

15. Kapsel oder Tablette, umfassend eine Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder 12 bis 14.