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DE69111828T2 - Synthese von Zwischenprodukten zur Herstellung von ACAT-Inhibitoren. - Google Patents

Synthese von Zwischenprodukten zur Herstellung von ACAT-Inhibitoren.

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DE69111828T2
DE69111828T2 DE69111828T DE69111828T DE69111828T2 DE 69111828 T2 DE69111828 T2 DE 69111828T2 DE 69111828 T DE69111828 T DE 69111828T DE 69111828 T DE69111828 T DE 69111828T DE 69111828 T2 DE69111828 T2 DE 69111828T2
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DE
Germany
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compound
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alkyl
methyl
mmol
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Sarah KELLY
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Pfizer Inc
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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Verfahren zur Synthese von Zwischenprodukten für die Herstellung von N-Aryl- und N-Heteroarylamid-Inhibitoren des Enzyms Acyl-Coenzym-A-Cholesterolacyltransferase (ACAT) und neue Zwischenprodukte, die in derartigen Verfahren verwendet werden.
  • Die oben genannten ACAT-Inhibitoren, die synthetische Zwischenprodukte haben, welche nach den Verfahren dieser Erfindung hergestellt werden können, sind in der PCT-Patentanmeldung PCT/US 89/04033 mit dem Titel "New N-Aryl and N-Heteroarylamide and Urea Derivatives as Inhibitors of Acyl Coenzym A: Cholesterol Acyl Transferase" die am 15. September 1989 eingereicht wurde, beschrieben und beansprucht. Ferner sind sie in der US- Teilfortführungsanmeldung 648 677, welche die Priorität dieser PCT-Anmeldung beansprucht und die am 21. März 1991 eingereicht wurde, beschrieben und beansprucht. Die vorliegende Anmeldung beansprucht die Priorität der am 31. Januar 1991 eingereichten US-Elternanmeldung 648 243 als Teilfortführungsanmeldung. Die ACAT-Inhibitoren sind zur Verhütung der Atherosklerose, der Myokardinfarzierung und des Schlaganfalls verwendbar.
  • Das Cholesterol, das mit der Nahrung konsumiert wird (Nahrungscholesterol) wird als freies Cholesterol von den Mucosazellen des Dünndarms absorbiert. Es wird dann durch das Enzym ACAT verestert, in als Chylomikronen bekannte Teilchen verpackt und in dem Blutstrom freigesetzt. Die Chylomikronen sind Teilchen, in die das Nahrungscholesterol verpackt und in denen es im Blutstrom transportiert wird. Durch die Inhibition der Wirkung von ACAT verhindern die oben genannten ACAT-Inhibitoren die intestinale Absorption von Nahrungscholesterol und erniedrigen dadurch die Serumcholesterolspiegel. Sie eignen sich daher zur Verhütung der Atherosklerose, von Herzanfällen und Schlaganfällen.
  • Durch die Inhibition der Wirkung von ACAT ermöglichen die oben erwähnten ACAT-Inhibitoren ferner die Entfernung von Cholesterol von den Wandungen der Blutgefäße. Wegen dieser Wirkung sind die Verbindungen zur Verlangsamung oder Umkehrung der Entwicklung der Artherosklerose sowie zur Verhütung von Herzanfällen und Schlaganfällen verwendbar.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel
  • in der R¹ unter Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy und Benzyloxy ausgewählt ist, wobei der Benzyl-Rest gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander unter (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio, Halogen (z.B. Chlor, Fluor, Brom oder Jod), Nitro und Trifluormethyl ausgewählt sind, oder in der R¹ für NHR&sup5; steht, wobei R&sup5; für
  • steht, wobei B, D, E und G unabhängig voneinander für Kohlenstoff oder Stickstoff stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens eins der Atome B, D und E für Stickstoff steht, und R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio, (C&sub5;-C&sub7;)- Cycloalkylthio und NR¹&sup0;R¹¹ ausgewählt sind, wobei R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig voneinander unter Wasserstoff und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ausgewählt sind, und wobei R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9;, wenn sie an ein bicyclisches System mit der Formel A gebunden sind, an jeden Ring eines derartigen Systems gebunden sein können, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als drei Nichtwasserstoff-Substituenten an einen beliebigen Ring eines derartigen Systems gebunden sein können; R² für einen Kohlenwasserstoff mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht; R&sup4; unter einem unverzweigten oder verzweigten (C&sub4;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, (C&sub4;-C&sub1;&sub2;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Phenyl, substituiertem Phenyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylphenyl oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl(substituiertem Phenyl) ausgewählt ist, wobei sich 1 bis 3 Substituenten an den substituierten Phenyl-Resten befinden können und diese Substituenten unabhängig voneinander unter (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod) und Trifluormethyl ausgewählt sind; bei dem eine Verbindung mit der Formel
  • in der R¹ und R² wie oben definiert sind und X für die Austrittsgruppe Chlor, Fluor, Brom, Jod oder
  • steht, wobei R³ unter (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Trifluormethyl und Phenyl ausgewählt ist, das gegebenenfalls mit (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Chlor, Fluor, Brom, Jod oder Nitro substituiert ist, mit einer Verbindung mit der Formel HSR&sup4;, in der R&sup4; wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Base, oder mit einem Metallsalz mit der Formel MSR&sup4;, in der M für ein Alkali- oder Erdalkalimetall steht und R&sup4; wie oben definiert ist, umgesetzt wird.
  • Die Verbindungen mit den Formeln III, III, in denen R¹ = NHR&sup5; ist, und Gemische daraus sind ACAT-Inhibitoren.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel III oder III', nämlich wie oben definiert, bei dem: (a) eine Verbindung mit der Formel
  • in der R¹ und R² wie oben definiert sind, mit der Ausnahme, daß R¹ nicht für Hydroxy steht, mit einer Verbindung mit der Formel
  • in der Y für Chlor, Fluor, Brom, Jod oder OSO&sub2;R³ steht, wobei R³ wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Verbindung mit der oben definierten Formel II bzw. II', mit der Ausnahme, daß R¹ nicht für Hydroxy steht und X für OSO&sub2;R³ steht, umgesetzt wird, und (b) die so gebildete Verbindung mit der Formel II oder II' mit einer Verbindung mit der Formel HSR&sup4;, in der R&sup4; wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Base, oder mit einem Metallsalz mit der Formel MSR&sup4;, in der M für ein Alkali- oder Erdalkalimetall steht und R&sup4; wie oben definiert ist, umgesetzt wird.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel
  • in der R², R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind, bei dem eine Verbindung mit der Formel HSR&sup4;, in der R&sup4; wie oben definiert ist, oder ein Metallsalz mit der Formel MSR&sup4;, in der M für ein Alkali- oder Erdalkalimetall steht und R&sup4; wie oben definiert ist, mit einer Verbindung mit der Formel
  • in der R², R&sup5; und X wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel
  • in der R², R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind, bei dem:
  • (a) eine Verbindung mit der Formel
  • in der R² und R&sup5; wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Verbindung mit der Formel
  • in der R² und R&sup5; wie oben definiert sind und X für OSO&sub2;R³ steht und R³ wie oben definiert ist, umgesetzt wird, und
  • (b) die so gebildete Verbindung mit der Formel XVII oder XVII' mit einer Verbindung mit der Formel HSR&sup4;, in der R&sup4; wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Base, oder mit einem Metallsalz mit der Formel MSR&sup4;, in der M für ein Alkali- oder Erdalkalimetall steht und R&sup4; wie oben definiert ist, umgesetzt wird.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel
  • in der R², R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind, bei dem eine Verbindung mit der Formel
  • in der R&sup5; und R² wie oben definiert sind, entweder mit einer Verbindung mit der Formel HSR&sup4;, in der R&sup4; wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Base, oder mit einer Verbindung mit der Formel MSR&sup4;, in der M für ein Alkali- oder Erdalkalimetall steht und R&sup4; wie oben definiert ist, umgesetzt wird.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von (S)-Methyl-2-hexylthiodecanoat oder (R)-Methyl-2- hexylthiodecanoat, bei dem: (a) (R)-Methyl-2-hydroxydecanoat bzw. (S)-Methyl-2-hydroxydecanoat mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (Triflicanhydrid) in Gegenwart einer Base unter Bildung von (R)-Methyl-2-trifluormethansulfonatdecanoat bzw. (S)-Methyl-2-trifluormethansulfonatdecanoat umgesetzt wird; und
  • (b) das so gebildete (R)-Methyl-2-trifluormethansulfonatdecanoat oder (S)-Methyl-2-trifluormethansulfonatdecanoat mit Hexanthiol in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von (S)-Methyl-2-hexylthiodecanoat oder (R)-Methyl-2- hexylthiodecanoat bei dem: (a) (S)-Methyl-2-hydroxydecanoat bzw. (R)-Methyl-2-hydroxydecanoat mit Methansulfonsäure, Diisopropylazodicarboxylat, Triphenylphosphin und einer Base unter Bildung von (R) Methyl-2-methansulfonatdecanoat bzw. (S)- Methyl-2-methansulfonatdecanoat umgesetzt wird; und (b) das so gebildete (R)-Methyl-2-methansulfonatdecanoat oder (S)-Methyl- 2-methansulfonatdecanoat mit Hexanthiol in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von (S)-(-)-2-Bromdecansäure oder (R)-(+ )-2-Bromdecansäure, bei dem (S)-2-Aminodecansäure bzw. (R)-2-Aminodecansäure mit Natrium- oder Kaliumnitrit und einem Alkali- oder Erdalkalimetallbromid in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.
  • Die Erfindung betrifft ferner Verbindungen mit der Formel
  • in der Z für OH oder X steht und R¹, R² und X wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß Z nicht für Fluor steht, wenn R² für C&sub6;-Alkyl steht, und daß bei einer Verbindung mit der Formel (II-A) R³ nicht für Trifluormethyl steht, wenn R¹ für Ethoxy steht und R² für C&sub9;-Alkyl steht.
  • Die Erfindung betrifft ferner Verbindungen mit der Formel
  • in der R², R&sup4; und R¹² wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß R¹² nicht für Wasserstoff steht.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Reaktionsschemata und die Diskussion veranschaulichen die Verfahren der vorliegenden Erfindung. Sie veranschaulichen ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
  • In den Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion sind, sofern nichts anderes angegeben ist, R¹ bis R¹², X, Y und Z und die Strukturformeln I, I', II, II', IIIa, IIIa', V, V', XV, XV', XVI und XVI' wie oben definiert. Schema 1 Schema 2 Schema 3 Schema 4 Schema 5
  • Unter Bezugnahme auf Schema 1 veranschaulicht Reaktion A (d.h. II T IIIa) die Thiolsubstitutionsreaktion, mit der Verbindungen mit der Formel II oder II', bei denen R¹ nicht für Hydroxy oder NHR&sup5; steht, in die entsprechenden Verbindungen mit der Formel IIIa bzw. IIIa' umgewandelt werden. Diese Umsetzung hat eine stereochemische Inversion an dem Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Carbonyl-Gruppe zur Folge und kann zur Herstellung des gewünschten Thiol-substituierten Produkts mit beliebiger Stereochemie (d.h. einer Verbindung mit der Formel IIIa oder IIIa') in Abhängigkeit von der Beschaffenheit des Ausgangsmaterials (d.h. einer Verbindung mit der Formel II bzw. II') verwendet werden.
  • Die Thiolsubstitution wird durchgeführt, indem eine Verbindung mit der Formel II oder II' mit der geeigneten Verbindung mit der Formel HSR&sup4; in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, oder mit einem Metallsalz mit der Formel MSR&sup4;, in der M für ein Alkali- oder Erdalkalimetall steht und R&sup4; wie oben definiert ist. Geeignete Basen sind beispielsweise tertiäre Amine (z.B. Triethylamin oder Pyridin), Metallcarbonate ((z.B. Cäsium- oder Kaliumcarbonat), Metallhydride (z.B. Natrium- oder Kaliumhydrid), Metallhydroxide (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid), substituierte Guanidine (z.B. Tetramethylguanidin) und Metallalkoxide (z.B. Kalium-tert-butoxid oder Natriummethoxid). Im allgemeinen handelt es sich bei dem Lösungsmittel um ein inertes, polares Lösungsmittel. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methylenchlorid (CH&sub2;Cl&sub2;), Acetonitril (CH&sub3;CN), Tetrahydrofuran (THF) und Toluol. Die Reaktionstemperaturen können im Bereich von etwa -78ºC bis etwa 100ºC liegen. Vorzugsweise wird die Thiolsubstitution in Gegenwart von Triethylamin (TEA) in Acetonitril bei einer Temperatur von etwa -30ºC bis etwa 35ºC durchgeführt.
  • Wenn R¹ für Methoxy steht, können die Verbindungen mit der Formel IIIa oder IIIa' , die wie oben beschrieben erhalten wurden, in die entsprechenden Verbindungen mit der Formel
  • umgewandelt werden, indem sie mit Trimethylsilyljodid (das mit einer Vielzahl von Verfahren, die auf den Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden kann, z.B. unter Verwendung von Trimethylsilylchlorid und Natriumjodid, oder kommerziellem Trimethylsilyljodid) in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril, CH&sub2;Cl&sub2;, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Dimethylformamid (DMF) bei einer Temperatur von etwa 15ºC bis etwa zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umgesetzt werden. Dieses Verfahren ist in Reaktion C von Schema 1 veranschaulicht. Die Umsetzung wird vorzugsweise entweder in Acetonitril mit Trimethylsilylchlorid und Natriumjodid bei etwa 55ºC in Gegenwart eines Jod-Katalysators oder in Hexamethyldisilian und Jod, und zwar entweder in reiner Form oder in einem der vorgenannten protischen, apolaren Lösungsmittel, durchgeführt. Die Verbindungen mit der Formel IIIa oder IIIa', bei denen R¹ nicht für Methoxy, Hydroxy oder NHR&sup5; steht, die wie oben beschrieben erhalten wurden, können mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren in die entsprechenden Säuren mit der Formel IV bzw. IV' umgewandelt werden.
  • Wie in Schritt D von Schema 1 gezeigt, führt die Umsetzung der Produkte mit der Formel IV oder IV' mit einem Amin mit der Formel R&sup5;NH&sub2; zu den entsprechenden ACAT-Inhibitoren mit der Formel V bzw. V'. Diese Reaktion wird durchgeführt, indem eine aktivierte Säure wie ein Säurechlorid oder -anhydrid gebildet wird. Die Amidbildungsreaktion wird üblicherweise in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel wie Pyridin/Methylenchlorid in Gegenwart von Oxalylchlorid und einer katalytischen Menge DMF bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 50ºC durchgeführt.
  • Sowohl bei der Bildung der Säuren mit der Formel IV und IV' als auch bei der Bildung der Amide mit der Formel V und V' bleibt die Stereochemie an dem Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Carbonyl-Gruppe erhalten, und sie kann zur Bildung von Produkten jeder beliebigen Stereochemie durch Auswahl des geeigneten Ausgangsmaterials verwendet werden.
  • Reaktion B in Schema 1 veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von ACAT-Inhibitoren mit der Formel V' aus den entsprechenden Estern mit der Formel IIIa, bei denen R¹ nicht für Hydroxy oder R&sup5;NH steht. Die Ester werden mit der geeigneten Verbindung mit der Formel NHR&sup5; in Gegenwart einer Lewis-Säure umgesetzt. Geeignete Lewis-Säuren sind beispielsweise Zinn(II)- chlorid, Titan(IV)-chlorid, Titan(IV)-propoxid, Trimethylaluminium, Zinkchlorid und Ethylaluminiumdichlorid. Trimethylaluminium ist bevorzugt Bei dem Lösungsmittel handelt es sich üblicherweise um ein inertes, polares Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ether oder Toluol, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist. Die Reaktionstemperaturen können im Bereich von etwa 20ºC bis etwa 100ºC liegen, wobei etwa 55ºC bevorzugt sind. Bei dieser Reaktion bleibt die Stereochemie an dem Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Carbonyl-Gruppe erhalten, und sie kann zur Herstellung von ACAT-Inhibitoren mit der Formel V oder V' durch Wahl eines Ausgangsmaterials mit der gewünschten Stereochemie verwendet werden.
  • Die Verbindungen mit der Formel II und II', bei denen R¹ für NMR&sup5; steht, können direkt wie in Reaktion E in Schema 1 veranschaulicht, durch die oben für die Reaktion A in Schema I beschriebene Thiolsubstitution in die entsprechenden ACAT-Inhibitoren mit der Formel V oder V' umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen mit der Formel II oder II', bei denen R¹ für Hydroxy steht und X für Chlor, Fluor, Brom oder Jod steht, können durch die in den Schritten F und D in Schema 1 gezeigte Reaktionsreihenfolgen in die entsprechenden ACAT-Inhibitoren mit der Formel V oder V' umgewandelt werden. Nach diesem Verfahren wird eine Verbindung mit der Formel II oder II' der oben für Schritt A beschriebenen Thiolsubstitution unter Bildung einer Thiolsäure mit der Formel IV bzw. IV' (Schritt F) unterzogen. Die Thiolsäure wird dann wie oben für Schritt D beschrieben, mit dem geeigneten Amin mit der Formel NHR&sup5; unter Bildung des entsprechenden Amids umgesetzt. Die Verbindungen mit der Formel II oder II', bei denen X für OSO&sub2;R³ steht, können durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel I bzw. I' mit der geeigneten Verbindung mit der Formel
  • in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Die geeigneten und bevorzugten Basen, Lösungsmittel und Bedingungen für diese Reaktion sind die gleichen, die oben für den Thiolsubstitutionsschritt beschrieben wurden. Die Produkte mit der Formel II oder II' können in situ erzeugt oder zur Verwendung im Thiolsubstitutionsschritt isoliert werden.
  • Bei dieser Reaktion, bleibt im Gegensatz zur Thiolsubstitution die Stereochemie am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Carbonyl-Gruppe erhalten. Sie kann zur Herstellung von X-substituierten Produkten mit jeder beliebigen Stereochemie (d.h. Verbindungen mit der Formel II oder II') durch Wahl des geeigneten Ausgangsmaterials mit der gleichen Stereochemie (d.h. einer Verbindung mit der Formel I bzw. I') verwendet werden.
  • Die Verbindungen mit der Formel II oder II', bei denen R¹ für Hydroxy steht und X für Chlor, Fluor, Brom oder Jod steht, können aus ihren 2-Aminocarbonsäure-Entsprechungen hergestellt werden, nämlich wie in Schema 4 für die Herstellung der Bromsäure mit der Formel XII oder XII' aus der Aminosäure mit der Formel XI bzw. XI' veranschaulicht. Die 2-Aminocarbonsäuren werden in ihre 2-Halogen-Entsprechungen mit der gleichen Stereochemie am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Carbonyl- Gruppe umgewandelt, indem sie mit Natrium- oder Kaliumnitrit und einem Alkali- oder Erdalkalimetallhalogenid in Gegenwart einer Säure umgesetzt werden. Beispiele für geeignete Säuren, die verwendet werden können, sind Schwefelsäure und Chlorwasserstoffsäure. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem wäßrigen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -30ºC bis etwa 100ºC durchgeführt, wobei etwa 0ºC bevorzugt ist.
  • Wie oben angegeben, veranschaulichen die Schemata 2 und 3, wie bestimmte Ausgangsmaterialien für die Reaktionsreihenfolge in Schema 1 unter Anwendung der neuen Verfahren dieser Erfindung durch Racematspaltung von 2-Hydroxydecansäure hergestellt werden können.
  • Unter Bezugnahme auf Schema 2 wird racemische 2-Hydroxydecansäure in die diastereomeren Salze (R)-Methylbenzylammonium-(2R)-hydroxydecanoat (VII) und (R)-Methylbenzylammonium-(2S)-hydroxydecanoat (VII') umgewandelt, indem sie mit (R)-(+)-α-Methylbenzylamin umgesetzt wird. Alternativ kann racemische 2-Hydroxydecansäure mit (S)-(-)-α-Methylbenzylamin unter Bildung der diastereomeren Salze (S)-Methylbenzylammonium-(2R)-hydroxydecanoat und (S)-Methylbenzylammonium(2S)-hydroxydecanoat umgesetzt werden. Diese Reaktionen werden üblicherweise bei einer Temperatur von etwa -78ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise etwa 20ºC bis etwa 50ºC, in einem unpolaren, aprotischen Lösungsmittel, das gegebenenfalls mit einem polaren Lösungsmittel kombiniert werden kann, durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Hexan, Toluol, Wasser, Aceton und Gemische aus zweien oder mehreren dieser Lösungsmittel. Ein Gemisch aus Aceton und Hexan ist bevorzugt.
  • Jedes der so gebildeten diastereomeren Salze kann dann mit einer Mineral- oder einer organischen Säure (z.B. Schwefel- oder Essigsäure) in einem inerten Lösungsmittel wie Ethylacetat, Wasser, Aceton oder Toluol, vorzugsweise Ethylacetat, unter Erhalt des reinen Enantiomers der 2-Hydroxydecansäure mit der gleichen Stereochemie am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Carbonyl-Gruppe (z.B. VII T VIII in Schema 2) umgesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa -78ºC bis etwa 100ºC liegen, liegt aber vorzugsweise etwa bei der Raumtemperatur. Jedes der sich ergebenden reinen Enantiomeren von 2-Hydroxydecansäure kann dann in das reine Enantiomer von Methyl-2-hydroxydecanoat mit der gleichen Stereochemie am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Carbonyl-Gruppe umgewandelt werden, indem es mit Methanol und Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von etwa -78ºC bis etwa 100ºC (z.B. VIIIT IX in Schema 2) behandelt wird. Bei dem Lösungsmittel kann es sich um Methanol oder ein anderes inertes, polares, aprotisches Lösungsmittel wie Methanol/THF, Methanol/Methylenchlorid oder Methanol/Toluol handeln.
  • Die wie oben beschrieben erhaltenen optisch reinen Methylester können als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von ACAT- Inhibitoren mit der Formel V und V' nach dem Verfahren von Schema 1 (d.h. II T IIIa T IV T V oder II T IIIa T V verwendet werden).
  • Ein alternatives neues Verfahren zur Racematspaltung von 2-Hydroxydecansäure ist in Schema 3 veranschaulicht. Nach diesem Verfahren wird racemische 2-Hydroxydecansäure (VI) zuerst in den racemischen Methylester (X) umgewandelt, indem sie mit Methanol und Chlorwasserstoffsäure wie für die analoge Reaktion in Schema 2 (VIII T IX) beschrieben umgesetzt wird. Der racemische Methylester (X) wird dann mit Lipase P-30 unter Bildung von (R)-Methyl-2-hydroxydecanoat (IX) und (S)-2- Hydroxydecansäure (VIII') umgesetzt. Diese Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von etwa 5ºC bis etwa 55ºC in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel oder an der organisch/wäßrigen Grenzfläche eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels und eines organischen Co-Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxid (DMSO)/Wasser, Toluol/Wasser, Methanol/Wasser, Hexan/Wasser und Tetrahydrofuran (THF)/Wasser. Die bevorzugte Temperatur beträgt etwa 20ºC bis etwa 50ºC, und das bevorzugte Lösungsmittel ist Wasser. Der ph-Wert wird im allgemeinen bei etwa 6,0 bis etwa 8,0 gehalten.
  • Der optisch reine Methylester mit der Formel IX ((R)- Methyl-2-hydroxydecanoat) kann zur Herstellung von ACAT-Inhibitoren mit der Formel V verwendet werden, indem er der Reaktionsreihenfolge von Schema 1 unterzogen wird (d.h. II T IIIa T IV T V oder II T IIIa T V). Da die Thiolsubstitutionsreaktion von Schema 1 (d.h. II T IIIa) die Stereochemie am Kohlenstoffatom in α-Stellung zu den Carbonyl-Gruppen invertiert, führt die Kombination dieser Verfahren ausschließlich zu ACAT- Inhibitoren mit der Formel V.
  • Die ACAT-Inhibitoren mit der Formel V' können hergestellt werden, indem die optisch reine (2S)-2-Hydroxydecansäure, die durch die Racematspaltung mit Lipase P-30 erhalten wurde, in den Methylester mit der Formel IX mit der gleichen Stereochemie am α-Kohlenstoffatom umgewandelt wird und dann der so gebildete Methylester der Reaktionsreihenfolge von Schema 1 unterzogen wird.
  • Alternativ können IX' oder IX durch die Mitsunobu-Inversion der Hydroxykohlenstoffstereochemie durch Bildung einer Mesylat-Gruppe, nämlich wie in Schema 5 veranschaulicht, recycled werden. Die Verbindungen mit der Formel II oder II', bei denen X für OSO&sub2;CH&sub3; steht, können hergestellt werden, indem die Verbindung mit der Formel IX' bzw. IX mit Methansulfonsäure, einer Base, Triphenylphosphin und Dialkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-azodicarboxylat, vorzugsweise Diisopropylazodicarboxylat, umgesetzt wird. Die Reaktionstemperaturen können im Bereich von etwa 20ºC bis etwa 100ºC liegen, wobei 75ºC bevorzugt sind. Geeignete Basen können unter allen verfügbaren gehinderten Aminbasen ausgewählt werden, wobei Triethylamin bevorzugt ist. Im allgemeinen ist das Lösungsmittel inert, wie beispielsweise Methylenchlorid, Ether oder Toluol, wobei Toluol bevorzugt ist. Diese Reaktion invertiert wie die Thiolsubstitution die Stereochemie an dem Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Carbonyl-Gruppe. Sie kann zur Herstellung von X-substituierten Produkten jeder beliebigen Stereochemie (d.h. Verbindungen mit der Formel II oder II') durch Wahl des geeigneten Ausgangsmaterials mit der entgegengesetzten Stereochemie (d.h. einer Verbindung mit der Formel IX' bzw. IX) verwendet werden.
  • Bei jedem der oben beschriebenen Verfahren ist der Druck nicht kritisch, es sei denn, daß etwas anderes angegeben ist. Im allgemein sind Drücke von etwa 0,5 Atmosphären bis etwa 5,0 Atmosphären geeignet, und der Raumdruck (d.h. etwa 1 Atmosphäre) ist aus Bequemlichkeitsgründen bevorzugt.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung ohne ihren Rahmen zu beschränken.
  • Die Schmelzpunkte wurden mit einer Kapillar-Schmelzpunktvorrichtung von Thomas-Hoover bestimmt und sind nicht korrigiert. Die NMR-Spektren wurden mit einem 300-MHZ-Spektrometer von Bruker aufgezeichnet, und zwar in CDCl&sub3;, sofern nichts anderes angegeben ist. Die Infrarotspektren wurden mit dem Perkin-Elmer-Spektrophotometer 283B aufgezeichnet, und zwar unter Verwendung von reinen Proben. Die Blitzchromatographie wurde unter Verwendung von Kieselgel 60 (Warenzeichen) (230- 400 Mesh) durchgeführt. Alle Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung so wie sie waren verwendet.
    • Beispiel 1 (R)-(+)-α-Methylbenzylammonium-2-hydroxydecanoat
  • Racemische 2-Hydroxydecansäure (M.N. Camien und M.S. Dunn, J. Biol. Chem. 211, 593 (1954)) (74 g, 0,393 Mol) wurde in 1,8 l 5 %igem Aceton in Hexan suspendiert. Dann wurde R-(+)-α- Methylbenzylamin (50,7 ml, 47,6 g, 0,393 Mol) zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt. Das R-(+)- α-Methylbenzylammonium-(2R)-2-hydroxydecanoat (60,0 g, 0,194 Mol, 49 %) wurde durch Filtration gesammelt. Das Salz wurde durch Umkristallisation aus einer 10 %igen Lösung von Aceton in Hexan (600 ml) unter Erhalt von R-(+ )-α-Methylbenzylammonium-(2R)-2-hydroxydecanoat (43,43 g, 0,14 Mol, 36 %) in Form eines weißen Feststoffs weiter gereinigt:
  • Fp.: 94 - 95ºC;
  • [α]D = +17,7º (c = 1, MeOH)
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub3;:
  • C (%) H (%) N (%)
  • berechnet: 69,87 9,45 4,53
  • gefunden: 69,83 9,86 4,50.
    • Beispiel 2 (R)-2-Hydroxydecansäure
  • R-(+)-α-Methylbenzylammonium-(2R)-2-hydroxydecanoat (42,43 g, 0,137 Mol) wurde in 140 ml Ethylacetat gegeben. Dann wurden 140 ml 1N HCl zugegeben, und das Gemisch wurde 0,5 h gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 30 ml-Portionen 1N HCl und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach der Konzentrierung wurde (R)-2-Hydroxydecansäure (25,63 g, 0,136 Mol, 99 %) in Form eines weißen Feststoffs isoliert:
  • Fp. : 77,5 - 78,5ºC;
  • [α]D = -4,9º (c = 1, CHCl&sub3;);
  • IR (CHCl&sub3;): 3657, 3517, 3385, 1602, 1457, 1343, 1261, 1210, 1127, 1088, 1034, 893, 751 cm&supmin;¹;
  • ¹H-NMR δ: 4,25 (dd, 1H, J = 4,2, 7,5 Hz), 1,83 - 1,25 (m, 14H), 0,85 (t, 3H, J = 5,4 Hz);
  • ¹³C-NMR δ: 179,57, 70,36, 34,04, 31,84, 29,39, 29,27, 29,23,
  • Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub0;O&sub3;:
  • C (%) H (%)
  • berechnet: 63,80 10,71
  • gefunden: 63,84 10,84.
    • Beispiel 3 (R)-Methyl-2-hydroxydecanoat
  • Zu 225 ml Methanol wurde bei 0ºC Acetylchlorid (21 ml, 0,295 Mol) gegeben. Die saure Methanol-Lösung wurde bei 0ºC zu (R)-2-Hydroxydecansäure (15,96 g, 0,0847 Mol) in 200 ml Methanol gegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 12 h gerührt. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung gelöscht, und der pH- Wert wurde auf 9 eingestellt. Das wäßrige Methanol wurde mit zwei 800 ml-Portionen Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexan- Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von (R)- Methyl-2-hydroxydecanoat (17,10 g, 0,0845 Mol, 99 %) in Form eines klaren Öls konzentriert:
  • [α]D = -3,9º (c = 1,2, MeOH);
  • IR (CHCl&sub3;) : 3665, 3535, 2853, 1601, 1439, 1377, 1262, 1220, 1130, 1089, 1000, 634 cm&supmin;¹;
  • ¹H-NMR δ: 4,16 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 1,77 - 1,24 (m, 14H), 0,85 (t, 3H, J = 6,50 Hz)
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub2;O&sub3;:
  • C (%) H (%)
  • berechnet: 65,30 10,96
  • gefunden: 65,00 11,33.
    • Beispiel 4 (S)-2-Hydroxydecansäure
  • Lipase P-30 (Amano aus Pseudomonas fluorescens) (1 g, 5 Gew.-%) wurde in 140 ml H&sub2;O gelöst, und der pH-Wert der Lösung wurde mit 1N NaOH-Lösung auf 7,5 eingestellt. Dann wurde racemisches Methyl-2-hydroxydecanoat (20,12 g, 0,995 Mol) (CP-112,994) zu der Enzym-Lösung gegeben, und der pH-Wert wurde so reguliert, daß er im Bereich von 6 - 8 blieb. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 10 h gerührt (es wurden insgesamt 46,5 ml 1N NaOH zugegeben) und durch Zugabe von 140 ml Methanol aufgearbeitet. Der wäßrige Alkohol wurde mit Hexan (3 x 200 ml) extrahiert. Die Hexan-Extrakte wurden vereinigt und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach der Konzentration ergab sich das gewünschte (R)-Methyl-2- hydroxydecanoat (10,08 g, 0,049 Mol, 50 %):
  • [α]D = -3,1º (c = 1, MeOH)
  • Die wäßrigen Extrakte wurden mit HCl auf ph 1 - 2 angesäuert und mit zwei Portionen Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MGSC&sub4;) und unter Erhalt von (S)-2-Hydroxydecansäure (8,91 g, 0,047 Mol, 47 %) konzentriert:
  • Fp.: 70 - 72º;
  • [α]D = -1,7º (c = 1, MeOH)
  • Angereichertes (R)-Methyl-2-hydroxydecanoat (9,95 g, 0,049 Mol) aus der anfänglichen Hydrolyse wurde unter Verwendung von Lipase P-30 (1,02 g, 10 Gew.-%) in H&sub2;O (40 ml) wieder identischen Reaktionsbedingungen unterzogen. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 1N NaOH reguliert. Nach 4 h waren 5,4 ml Base zugegeben, und die Reaktion wurde durch Zugabe von H&sub2;O (50 ml) und MeOH (30 ml) beendet und mit Hexan (3 x 200 ml) extrahiert, dann wurden die vereinigten organischen Schichten filtriert, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach der Konzentration ergab sich das gewünschte (R)-Methyl-2-hydroxydecanoat (8,64 g, 0,043 Mol, 87 %) (CP-114,253):
  • [α]D = -3,8º (c = 1, MeOH).
  • Alternativ kann der racemische Hydroxyester (16,2 g, 8013 mMol) in Toluol (65 ml) gelöst werden, worauf H&sub2;O (150 ml) zugegeben wird. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 1N NaOH eingestellt, und das Enzym (0,81 g, 5 Gew.-%) wurde zu der Lösung gegeben. Nach 33 h hatte die Reaktion 37,4 ml 1N NaOH verbraucht. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Darco (4,6 g), Hexan (150 ml) und Celite (10,4 g) gelöscht und 0,25 h gerührt. das Reaktionsgemisch wurde über ein Celit-Bett (12 g) filtriert und der Filter wurde mit Hexan (3 x 200 ml) gewaschen. Jede der Hexan-Waschungen wurde zur Extraktion der wäßrigen Phase verwendet. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalt von (R)-Methyl-2-hydroxydecanoat (6,20 g, 0,031 Mol, 38 %) konzentriert:
  • [α]D = -3,2º (c = 1, MeOH)
  • Alternativ kann der racemische Hydroxyester (5,35 g, 26,5 mMol) in MeOH (24 ml) gelöst werden, woraufhin H&sub2;O (56 ml) zugegeben wird. Das Enzym wird zugegeben (0,268 g, 5 Gew.-%), und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 1N NaOH eingestellt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 55 h gerührt, wobei während dieser Zeit 15,0 ml Base zugegeben wurden. Dann wurde Hexan (150 ml) zusammen mit Celite (2 g) zugegeben, und die Reaktion wurde 0,25 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Celite (6 g) filtriert und der Filter wurde mit Hexan (50 ml) gewaschen. Dann wurde der Filter mit Hexan (2 x 150 ml) gewaschen, und jede der Hexan-Waschungen wurde zur Extraktion der wäßrigen Methanol-Schicht verwendet. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und unter Erhalt von (R)- Methyl-2-hydroxydecanoat (2,27 g, 0,011 Mol, 43 %) getrocknet (MgSO&sub4;):
  • [α]D = -3,5º (c = 1, MeOH).
    • Beispiel 5 (S)-Methyl-2-hexylthiodecanoat
  • In 5 l trockenem Acetonitril wurde (R)-Methyl-2-hydroxydecanonat (202,3 g, 1,00 Mol) gelöst. Das Gefäß wurde mit Stickstoff gespült und auf eine Innentemperatur von -25ºC gekühlt, Dann wurde langsam Trifluormethansulfonsäure (185 ml, 310 g, 1,10 Mol) zugegeben, woraufhin Triethylamin (TEA) (150 ml, 111 g, 1,10 Mol) mit einer solchen Rate zugegeben wurde, daß die Innentemperatur unterhalb -20ºC blieb.
  • Dann wurde rasch Hexanthiol (193 ml, 162 g, 1,30 Mol) zugegeben, woraufhin langsam TEA (181 ml, 131 g, 1,30 Mol) zugegeben wurde. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h gerührt. Durch TLC (Elution mit 10:1 Hexan:Ethylacetat) ergab sich (S)-Methyl-2-hexylthiodecanoat mit einem Rf-Wert von 0,5. Das Acetonitril wurde mit Ethylacetat azeotrop destilliert. Das Ethylacetat wurde mit 3 l Wasser und dann mit 1 l Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wurde durch Silicagel (15 g Silica/g Rohprodukt) filtriert, mit Hexan eluiert und mit 30:1 Hexan/Ethylacetat unter Erhalt von (S)- Methyl-2-hexylthiodecanoat (295 g, 0,97 Mol, 97 %) in Form eines farblosen Öls gespült.
  • [α]D = -72,5º (c = 1, MeOH);
  • ¹H-NMR δ: 3,71 (s, 3H), 3,21 (dd, 1H, J = 7, 8 Hz), 2,55 (m, 2H), 1,88 - 1,15 (m, 22H), 0,95 (m, 6H);
  • ¹³C-NMR δ: 173,46, 52,05, 46,64, 31,81, 31,46, 31,37, 31,30,
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub4;O&sub2;S:
  • berechnet: 67,50 11,33
  • gefunden: 67,60 11,45.
    • Beispiel 6 (S)-Methyl-2-hexylthiodecanoat
  • Unter Anwendung des in Beispiel 3 angegebenen Verfahrens wurde (S)-2-Hydroxydecansäure (3,65 g, 0,019 Mol) in (S)- Methyl-2-Hydroxydecanoat (3,56 g, 0,017 Mol, 93 %) umgewandelt.
  • Methansulfonsäure (0,135 ml, 2,08 mMol) wurde zu Toluol (4 ml) gegeben, woraufhin Triethylamin (0,29 ml, 2,08 mMol) zugegeben wurde und die Reaktion bei Raumtemperatur 5 min gerührt wurde. Dann wurde Triphenylphosphin (0,571 g, 2,18 mMol) zu der blaßgelben Lösung gegeben. (S)-Methyl-2-hydroxydecanoat (0,352 g, 1,74 mMol) wurde in Toluol (1 ml) gelöst und zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Dann wurde langsam Diisopropylazodicarboxylat (97 %, 0,4 ml, 2,19 mMol) zugegeben, und die Reaktion wurde in einem Bad 15 h bei 75ºC erhitzt. Die Reaktion wurde konzentriert und dann in Ethylacetat (60 ml) aufgenommen und die organische Schicht wurde mit gesättigter Hydrogencarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von (R)- Methyl-2-methansulfonatdecanoat konzentriert. Dieses Material wurde nicht gereinigt und direkt zur Substitution verwendet. (R)-Methyl-2-methansulfonatdecanoat (1,74 mMol, angenommen) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst und dann wurde Hexanthiol (0,49 ml, 3,47 mMol) zu der Lösung gegeben. Dann wurde Tetramethylguanidin (0,22 ml, 1,74 mMol) zu der Reaktion gegeben, und diese wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Reaktion wurde in Ethylacetat (50 ml) eingegossen und mit einer gesättigten Hydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und zu einem ölartigen Rückstand konzentriert, der durch Silicagel- Chromatographie unter Verwendung von Hexan und 5:1 Hexan: Ethylacetat als Elutionsmittel unter Erhalt von (S)-Methyl-2-hexylthiodecanoat (0,33 g, 1,09 mMol, 63 % bei zwei Schritten) gereinigt wurde:
  • [α]D = -67,32º (c = 0,71, MeOH).
  • Alternativ kann diese Sequenz zu einem Schritt kombiniert werden. (R)-Methyl-2-hydroxydecanoat (0,209 g, 1, 03 mMol) wurde in Acetonitril (2 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Methansulfonsäure (74 ul, 1,14 mMol) und Triethylamin (158 ul, 1,14 mMol) und dann Diisopropylazodicarboxylat (97 %, 0,33 ml, 1,65 mMol) und schließlich Triphenylphosphin (0,433g, 1,65 mMol) gegeben. Die Reaktion wurde 4 h auf eine Badtemperatur von 90ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur (RT) gekühlt. Dann wurden Hexanthiol (0,31 ml, 2,07 rnMol) und Tetramethylguanidin (0,26 ml, 2,07 mMol) zugegeben, und die Reaktion wurde bei RT 1 h gerührt, und dann wurde die Reaktion mit Hexan (20 ml) extrahiert und mit 0,5 N HCl (20 ml), 1 N HCl (15 ml) und H&sub2;O (15 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wurde durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 30:1 Hexan:Ethylacetat als Elutionsmittel unter Erhalt von (R)-Methyl-2-hexylthiodecanoat (0,315 g, 1,03 mMol, 100 %) gereinigt:
  • [α]D = +53,9º (c = 1,3, MeOH).
    • Beispiel 7 (S)-Methyl-2-phenylthiodecanoat
  • Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 5 wurde (R)- Methyl-2-hydroxydecanoat (0,99 g, 4,90 mMol) mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,95 ml, 5,65 mMol) und 2,6-Lutidin (0,66 ml, 5,63 mMol) zum Triflat umgewandelt. Das Triflat wurde mit Thiophenol (0,62 ml, 5,88 mMol) in Gegenwart von TEA (1,57 ml, 11,3 mMol) substituiert. Das gewünschte (S)-Methyl-2- phenylthiodecanoat (1,48 g) wurde durch Silicagel-Chromatographie (1,00 g, 3,39 mMol, 69 %) gereinigt:
  • [α]D = -101,2º (c = 1, MeOH)
  • ¹H-NMR δ: 7,41 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 3,63 (dd, 1H, J = 6,8, 8,3 Hz), 3,62 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,43 - 1,24 (m, 12H), 0,86 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
    • Beispiel 8 (S)-Methyl-2-phenylthiodecanoat
  • (R)-Methyl-2-hydroxydecanoat (1,15 g, 5,68 mMol) wurde in 12 ml Methylenchlorid mit einer katalytischen Menge 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) gelöst. Die Reaktion wurde auf 0ºC abgekühlt, und dann wurde Methansulfonylchlorid (0,53 ml, 6,82 mMol) und im Anschluß daran TEA (1,9 ml, 13,6 mMol) zugegeben, und die Reaktion wurde 3 h gerührt. Die Reaktion wurde mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und mit Wasser 10 ml und 1N HCl (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von (R)- Methyl-2-methansulfonatdecanoat in Form eines orangen Öls (1,39 g, 4,95 mMol, 87 %) konzentriert:
  • ¹H-NMR δ: 4,99 (dd, 1H, J = 7,0, 7,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,43 - 1,23 (m, 12H), 0,84 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
    • Beispiel 9 (R)-Methyl-2-(4-methylphenylsulfonat)decanoat
  • (R)-Methyl-2-hydroxydecanoat (1,02 g, 5,03 mMol) wurde in 10 ml Methylenchlorid mit einer katalytischen Menge DMAP gelöst. Die Reaktion wurde auf 0ºC abgekühlt, und dann wurde Tosylchlorid (1,15 g, 6,04 mMol) und anschließend TEA (1,68 ml, 12,08 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 19 h gerührt. Die Reaktion wurde mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und mit 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl (10 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zum gewünschten Tosylat in Form eines orangen Öls (1,90 g) konzentriert. Das Tosylat wurde durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 5:1 Hexan:Ethylacetat als Elutionsmittel unter Erhalt von (R)-Methyl-2-(4-methylphenylsulfonat) decanoat in Form eines klaren Öls (1,58 g, 4,43 mMol, 88 %) gereinigt.
  • ¹H-NMR δ: 7,76 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,76 (dd, 1H, J = 5,8, 7,0 Hz), 3,61 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,24 - 1,05 (m, 12H), 0,83 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
    • Beispiel 10 (S)-Methyl-2-phenylthiodecanoat
  • (R)-Methyl-2-methansulfonatdecanoat (0,276 g, 0,984 mMol) wurde in 1 ml CH&sub3;CN gelöst. Zu dieser Lösung wurde Thiophenol (106 ul, 1,03 mMol) und TEA (144 ul, 1,03 mMol) gegeben, und die Reaktion wurde bei RT 12 h gerührt. Die Reaktion wurde mit 5 ml Hexan verdünnt und mit 5 ml basischem MeOH (5,4 g NaHCO&sub3; und 200 ml H&sub2;O, mit MeOH auf 1 l verdünnt), 5 ml H&sub2;O und dann Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von (S)-Methyl-2-phenylthiodecanoat (0,253 g, 0,859 mMol, 87 %) in Form eines klaren Öls konzentriert.
  • [α]D = -100,2º (c = 1, MeOH)
  • Unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens wurde (R)-Methyl-2-methansulfonatdecanoat (0,286 g, 1,02 mMol) mit Thiophenol (110 ul, 1,07 mMol) unter Erhalt von (S)-Methyl-2- phenylthiodecanoat (0,255 g, 0,865 mMol, 85 %) behandelt.
  • [α]D= -94,5º (c = 1, MeOH).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;O&sub2;S:
  • berechnet: 69,34 8,90
  • gefunden: 68,97 8,80.
    • Beispiel 11 (S)-Methyl-2-hexylthiodecanoat
  • Unter Anwendung des in Beispiel 10 dargestellten Verfahrens wurde (R)-Methyl-2-methansulfonatdecanoat (0,098 g, 0,35 mMol) in CH&sub3;CN (1 ml) gelöst, und dann wurde Hexanthiol (68 ul, 0,385 mMol) zugegeben. Zu dieser Lösung wurde Tetramethylguanidin (48 ul, 0,35 mMol) gegeben, und die Reaktion wurde bei RT 5 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Hexan (3 x 6 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 N HCl gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach der Konzentration ergab sich das gewünschte (S)-Methyl-2-hexylthiodecanoat (0,106 g, 0,35 mMol, 100 %).
  • [α]D = -69,0º (c = 1,05, MeOH).
  • Dieses Material konnte durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 30:1 Hexan:Ethylacetat als Elutionsmittel unter Erhalt des gewünschten (S)-Methyl-2-hexylthiodecanoats (0,098 g, 0,32 mMol, 93 %) gereinigt werden.
  • [α]D = -71,8º (c = 1,06, MeOH)
    • Beispiel 12 (S)-Methyl-2-phenylthiodecanoat
  • Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 11 wurde (R)- Methyl-2-(4-methylphenylsulfonat)decanoat (0,594 g, 1,67 mMol) mit Thiophenol (0,19 ml, 1,83 mMol) und Tetramethylguanidin (0,23 ml, 1,83 mMol) unter Erhalt von (S)-Methyl-2-phenylthiodecanoat (0,458 g, 1,55 mMol, 93 %) behandelt.
  • [α]D = -82,0º (c = 1,3, MeOH)
    • Beispiel 13 (S)-2-Hexylthiodecansäure
  • (S)-Methyl-2-hexylthiodecanoat (302,5 g, 1,00 Mol) und 3 l trockenes Acetonitril wurden in einen mit einem Kondensator und mit einem Kopfrührer ausgerüsteten 12-1-Kolben gegeben. Zu dieser Lösung wurde Natriumjodid (600 g, 4,00 Mol) und Jod (25,4 g, 0,10 Mol) und dann Chlortrimethylsilan (543 g, 635 ml, 5,00 Mol) gegeben. Die Reaktion wurde auf eine Innentemperatur von 55ºC erhitzt. Nach 12 h wurde eine weitere Portion Chlortrimethylsilan (130 g, 152 ml, 1,20 Mol) zugegeben, und es wurde 8 h weiter erhitzt. Die Reaktion wurde auf 0ºC abgekühlt, und dann wurden 6 l Hexan und dann 1 l Eiswasser zugegeben, und die Schichten wurden sich trennen gelassen. Die obere Hexan- Schicht wurde abgetrennt und beiseite gestellt. Die vereinigten CH&sub3;CN/Wasser-Schichten wurden mit Hexan (2 x 6 l) extrahiert. Die vereinigten Hexan-Schichten wurden mit 1 l Wasser, 0,1 M Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (2 x 3 l) und einmal mit 3 l 1:1 Kochsalzlösung/Wasser gewaschen. Die vereinigten Hexan-Extrakte wurden dann mit MGSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Erhalt von (S)-2-Hexylthiodecansäure (260 g, 0,90 Mol, 90 %) in Form eines farblosen Öls konzentriert:
  • [α]D = -59,40º (c = 1, MeOH);
  • ¹H-NMR δ: 3,19 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 1,95 - 1,19 (m, 22H), 0,95 (m, 6H).
  • Die (S)-2-Hexylthiodecansäure wurde durch Bildung des Dicyclohexylamin-Salzes gereinigt. (2S)-2-Hexylthiodecansäure (0,30 g, 1,05 mMol) wurde in 5 ml CH&sub3;CN gelöst, und zu dieser Lösung wurde bei RT Dicyclohexylamin (0,19 g, 1,05 mMol) gegeben. Nach 1 h Rühren wurden die Salze durch Filtration gesammelt und aus 5 - 10 ml CH&sub3;CN umkristallisiert. Das Dicyclohexylammonium-(S)-2-hexylthiodecanoat wurde durch Filtration gesammelt (0,420 g, 0,89 mMol, 85 %). Fp. 84 - 85ºC. Das Salz wurde durch 1 h Rühren in 1N HCl und Hexan gespalten. Die (2S)- 2-hexylthiodecansäure wurde wie oben durch Extraktion gewonnen.
  • Alternativ wurde (S)-Methyl-2-hexylthiodecanoat (5,092 g, 16,8 mMol) in Methylenchlorid (51 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Hexamethyldisilan (5,4 ml, 26,4 mMol) und Jod (8,97 g, 35,3 mMol) gegeben. Die Reaktion wurde langsam auf 55ºC erhitzt und dann 2 h unter Rückfluß sieden gelassen. Die Reaktion wurde auf RT gekühlt und Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit H&sub2;O (100 ml) und dann mit 0,1 N Natriumbisulfit-Lösung (2 x 200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von (S)-2-Hexylthiodecansäure (4,66 g, 16,15 mMol, 96 %) konzentriert.
  • [α]D = -49,7º (c = 1,0, MeOH).
  • Alternativ wurde (S)-Methyl-2-hexylthiodecanoat (0,424 g, 1,40 mMol) in Acetonitril (6 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden Hexamethyldisilan (0,29 ml, 1,42 mMol) und Jod (0,36 g, 1,42 mMol) gegeben. Die Reaktion wurde langsam auf 55ºC erhitzt und dann 6 h unter Rückfluß sieden gelassen. Dann wurden weitere Äquivalente Hexamethyldisilan und Jod zugegeben, und die Reaktion wurde 20 h fortgeführt. Dann wurde die Reaktion durch Zugabe von H&sub2;O (6 ml) gelöscht und mit Hexan (2 x 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 0,1 N Natriumbisulfit- Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Dann wurde sie getrocknet (MgSO&sub4;) und zu (S)-2-Hexylthiodecansäure (0,354 g, 1,22 mMol, 88 %) konzentriert.
    • Beispiel 14 (2S)-N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-hexylthiodecanoamid
  • (S)-2-Hexylthiodecansäure (Beispiel 13) (0,89 g, 3,08 mMol) wurde in 15 ml Methylenchlorid gelöst und auf 0ºC gekühlt. Dann wurde eine katalytische Menge Dimethylformamid (DMF) (0,012 ml, 0,15 mMol) und anschließend Cxalylchlorid (0,32 ml, 3,70 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde auf RT erwärmen gelassen und 1 - 1,5 h gerührt. Dann wurde N-6-Methylthio-5-chinolinamin (0,616 g, 3,24 mMol) in 2 ml Pyridin gelöst und tropfenweise zu der Reaktion gegeben. Die Reaktion wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Ethylacetat (35 ml) zugegeben, und die organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO&sub3; (2 x 10 ml) und dann mit Wasser (2 x 10 ml) gewaschen. Die Ethylacetat-Extrakte wurden getrocknet und unter Erhalt von rohem (S)-N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-hexylthiodecanoamid (es wurden 2,22 g gewonnen) konzentriert. Das (S)-N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-hexylthiodecanoamid wurde aus Acetonitril (6 ml) unter Erhalt der reinen Titelverbindung (1,02 g, 2,2 inMol, 72 %) in Form eines weißen Feststoffs umkristallisiert:
  • Fp.: 113,5 - 114,5ºC;
  • [α]D = -73,0º (c = 0,7, MeOH);
  • [α]D = -51,6º (c = 0,5, CHCl&sub3;);
  • IR (CHCl&sub3;): 3652, 3304, 2921, 2851, 1674, 1584, 1566, 1468, 1376, 1311, 1170, 969, 866, 823 cm&supmin;¹;
  • ¹³C-NMR: 171,96, 149,75, 146,71, 134,26, 131,36, 129,51, 128,99, 126,89, 125,63, 121,69, 51,08, 33,08, 32,27, 31,87, 31,43, 29,42, 29,30, 29,25, 28,65, 27,78, 22,68, 22,55, 15,73, 14,12, 14,03.
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub0;N&sub2;OS&sub2;:
  • C (%) H (%) N (%)
  • berechnet: 67,78 8,75 6,08
  • gefunden: 67,71 8,82 6,03
  • ¹H-NMR: 8,84 (dd, 1H, J = 2,5, 4,2 Hz), 8,61 (s, 1H), 8,04 (t, 2H, J = 8,87 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 8,5, 8,7 Hz), 3,52 (dd, 1H, J = 6,2, 8,1 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,55 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,65 - 1,29 (m, 20H), 0,85 (m, 6H).
    • Beispiel 15 (2S)-N-[2,4-Bis-(methylthio)-6-methyl-3-pyridinyl]-2- hexylthiodecanoamid
  • Unter Anwendung des in Beispiel 14 angegebenen Verfahrens wurde (S)-2-Hexylthiodecansäure (5,30 g, 18,4 mMol) über das Säurechlorid an 2,4-Bis-(methylthio)-6-methyl-3-pyridinamin (4,61 g, 23 mMol) unter Erhalt von (2S)-[N-2,4-Bis-(methylthio)-6-methyl-3-pyridinyl]-2-hexylthiodecanoamid (8,50 g, 18,05 mMol, 98 %) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs gekuppelt. Dieses Material war zu 93 % ee.
    • Beispiel 16 (2S)-N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-hexylthiodecanoamid
  • N-6-Methylthio-5-chinolinamin (0,61 g, 3,23 mMol) wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Dann wurde eine AlMe&sub3;-Lösung (3,23 ml, 6,46 mMol einer 2,0 M Lösung in Hexan) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde tiefrot und bei RT 20 min gerührt. Dann wurde (S)-Methyl-2-hexylthiodecanoat in 10 ml Methylenchlorid zugegeben, und die Reaktion wurde auf eine Badtemperatur von 55ºC erhitzt. Nach 20 h wurde die Reaktion gekühlt, in eine gesättigte wäßrige NaHCO&sub3;-Lösung eingegossen und mit Ethylacetat (2 x 60 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit NaHCO&sub3; und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Erhalt eines gelben Feststoffs (1,50 g, 3,25 mMol, 100 %) konzentriert. Der Feststoff wurde aus 10 ml Acetonitril unter Erhalt von (2S)-N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-hexylthiodecanoamid in Form eines weißen Feststoffs umkristallisiert (0,58 g, 1,26 mMol, 39 %).
  • [α]D = -51,74º (c = 0,31, CHCl&sub3;);
  • Fp. : 101 - 102ºC;
  • Genaue Masse (EI) für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub0;N&sub2;S&sub2;O:
  • berechnet: 460,2573,
  • gefunden: 460,2575.
    • Beispiel 17 (2S)-N-[2,4-Bis-(methylthio)-6-methyl-3-pyridinyl]-2- phenylthiodecanoamid
  • 2,4-Bis-(methylthio)-6-methyl-3-pyridinamin (0,117 g, 0,58 mMol) wurde in 3 ml Methylenchlorid gelöst und mit AlMe&sub3; (0,65 ml, 1,28 mMol einer 2,0 M Lösung in Hexan) behandelt. Diese Lösung wurde auf eine Badtemperatur von 50 - 55ºC erhitzt und 1 - 1,5 h gerührt. Dann wurde Methyl-2-phenylthiodecanoat in 1 ml Methylenchlorid zu der Reaktion gegeben. Dann wurde 5 h weiter erhitzt, woraufhin die Reaktion bei RT 48 h gerührt wurde. Die Reaktion wurde langsam in gesättigtes NaHCO&sub3; (5 ml) abgegossen und mit Ethylacetat (2 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit NaHCO&sub3; (2 x 5 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und über MGSO&sub4; getrocknet. Nach der Konzentration des Lösungsmittels wurde das rohe Öl aus 1,5 ml Acetonitril unter Erhalt von (25)-N-[2,4-Bis-(methylthio)-6- methyl-3-pyridinyl]-2-phenylthiodecanoamid (0,104 g, 0,22 mMol, 39 %) in Form eines weißen Feststoffs umkristallisiert.
  • Fp. : 102 - 104ºC.
  • ¹H-NMR δ: 7,97 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 3,91 (dd, 1H, J = 6,1, 8,1 Hz), 2,46 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,26 (m, 10H), 0,86 (t, 3H, J = 6,7 Hz).
    • Beispiel 18 (2R)-N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-hydroxydecanoamid
  • (R)-2-Hydroxydecansäure (2,3 g, 12,24 mMol) wurde in 70 ml Methylenchlorid gelöst, und dann wurden Chlortrimethylsilan TMSCI (3,42 ml, 26,9 mMol) und katalytisches DMAP zu der Reaktion gegeben. Dann wurde langsam Pyridin (2,18 ml, 26,9 mMol) zugegeben und die Reaktion wurde bei RT 12 h gerührt. Die Reaktion wurde auf 0ºC abgekühlt, und dann wurden 0,4 ml DMF und anschließend Oxalylchlorid (1,28 ml, 14,67 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde während 1,5 h langsam auf RT erwärmen gelassen. Das Amin (2,33 g, 12,24 mMol) wurde in 15 ml Pyridin gelöst und zu der Reaktion gegeben. Dann wurde bei RT 6 h weiter gerührt. Die Reaktion wurde in eine gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung (50 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit gesättigter NaHCO&sub3; (2 x 50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten Ethylacetat- Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines orangen Öls (6 g) konzentriert. Dieses Material wurde in 75 ml THF bei RT gelöst, und dann wurde nBu&sub4;NF-3H&sub2;O (4,64 g, 14,7 mMol) zugegeben, und die Reaktion wurde 4 h gerührt. Die Reaktion wurde in gesättigtes NaHCO&sub3; (50 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines wachsartigen Feststoffs (6 g) filtriert. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat (50 ml) unter Erhalt von (2R)- N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-hydroxydecanoamid (3,53 g, 9,79 mMol, 80 %) in Form eines beigefarbenen Feststoffs umkristallisiert.
  • [α]D = +33,49º (c = 0,41, MeOH);
  • Fp. : 119 - 120ºC.
    • Beispiel 19 (2S)-N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-hexylthiodecanoamid
  • (2R)-N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-hydroxydecanoamid (0,55 g, 1,15 mMol) wurde in 10 ml Methylenchlorid gelöst, auf 0ºC abgekühlt und mit katalytischem DMAP und dann mit TEA (0,25 ml, 1,8 mMol) und MsCl (0,14 ml, 1,8 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde 2 h gerührt und dann in gesättigtes NaHCO&sub3; (5 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem Schaum konzentriert. Das Material wurde durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 80 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Es ergab sich(2R)-N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-methansulfonatdecanoamid (0,341 g, 0,78 mMol, 52 %).
  • ¹H-NMR δ: 8,68 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,54 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,21 (m, 1H), 5,11 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 3,05 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,97 - 1,21 (m, 14H), 0,83 (t, 3H, J = 6,63 Hz).
  • Hexanthiol (0,077 ml, 0,54 mMol) wurde in 2 ml THF gelöst und mit KOtBu (0,025 g, 0,22 mMol) behandelt und die Reaktion wurde bei RT 30 min gerührt. Zu der Lösung wurde (2R)-N-(6- Methylthiochinolin-5-yl)-2-methansulfonatdecanoamid (0,08 g, 0,18 mMol) in 1 ml THF gegeben, und die Reaktion wurde bei RT 1 h gerührt. Die Reaktion wurde in gesättigtes NaHCO&sub3; (5 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (2 x 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von (2S)-N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-hexylthiodecanoamid in Form eines weißen Feststoffs (0,68 g, 0,147 mMol, 82 %) konzentriert.
  • [α]D = -17,74º (c = 0,45, MeOH);
  • Fp.: 86 - 88ºC.
    • Beispiel 20 (2S)-N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-phenylthiodecanoamid
  • Thiophenol (0,15 ml, 1,46 mMol) wurde in 5 ml THF gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde Kalium-t-butoxid (KOtBu) (0,084 g, 0,75 mMol) gegeben, und die Aufschlämmung wurde 30 min gerührt. (2R)-N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2- methansulfonatdecanoamid (0,218 g, 0,49 mMol) wurde in 2 ml THF gelöst und zu der Thiol-Lösung gegeben. Die Reaktion wurde langsam auf RT erwärmen gelassen und 2 h gerührt. Die Reaktion wurde in gesättigtes NaHCO&sub3; eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem rohen Öl konzentriert. Das Öl wurde durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 50 %igem Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel unter Erhalt von (2S)-N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-phenylthiodecanoamid in Form eines weißen Feststoffs (0,14 g, 0,31 mMol, 63 %) gereinigt.
  • Fp. : 126 - 128ºC
  • [α]D = -132,0º (c = 0,80, MeOH)
    • Beispiel 21 (2S)-N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-phenylthiodecanoamid
  • (2R)-N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-methansulfonatdecanoamid (0,29 g, 0,66 mMol) und Thiophenol (0,13 ml, 1,26 mMol) wurden in 6 ml Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung wurde Tetramethylguanidin (0,091 ml, 0,73 mMol) gegeben, und die Reaktion wurde bei RT 2 h gerührt. Die Reaktion wurde in NaHCO&sub3; (5 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (2 x 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines rohen Feststoffs konzentriert, der aus 10 ml Acetonitril unter Erhalt von (2S)-N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-phenylthiodecanoamid in Form eines weißen Feststoffs (0,168 g, 0,37 mMol, 56 %) umkristallisiert wurde.
  • Fp.: 128 - 129ºC.
  • [α]D = -108,3º (c = 0,30, MeOH)
  • HRMS für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;ON&sub2;S&sub2;:
  • berechnet: 452,1949;
  • gefunden: 452,1970.
    • Beispiel 22 (2R)-N-[2,4-Bis-(methylthio)-6-methyl-3-pyridinyl]-2- hydroxydecanoamid
  • Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 18 wurde (R)- 2-Hydroxydecansäure (0,966 g, 5,13 mMol) an 2,4 -Bis-(methylthio)-6-methyl-3-pyridinamin (1,03 g, 5,14 mMol) unter Erhalt von (2R)-N-[2,4-Bis-(methylthio)-6-methyl-3-pyridinyl]-2- hydroxydecanoamid (1,47 g, 3,96 mMol, 77 %) in Form eines beigefarbenen Feststoffs gekuppelt.
  • Fp.: 97 - 98ºC.
  • [α]D = +28,6º (c = 0,50, MeOH)
    • Beispiel 23 (2S)-N-[2,4-Bis-(methylthio)-6-methyl-3-pyridinyl]-2- hexylthiodecanoamid
  • Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 19 wurde (2R)- N-[2,4-Bis-(methylthio)-6-methyl-3-pyridinyl]-2-hydroxydecanoamid (0,262 g, 0,707 mMol) in (2R)-N-[2,4-Bis-(methylthio)-6- methyl-3-pyridinyl]-2-methansulfonatdecanoamid (0,34 g, 0,70 mMol, 98 %) in Form eines weißen Feststoffs umgewandelt. ¹H-NMR δ: 7,41 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,16 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 3,20 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,2 - 0,85 (m, 17H).
  • Hexanthiol (0,13 g, 0,92 mMol) wurde in 3 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Dann wurde Kalium-t-butoxid (0,66 g, 0,58 mMol) bei RT zugegeben, und die Reaktion wurde 30 min gerührt. Dann wurde (2R)-N-[2,4-Bis-(methylthio)-6-methyl-3- pyridinyl]-2-methansulfonatdecanoamid (0,222 g, 0,45 mMol) in 1 ml THF gelöst und bei RT zu der Reaktion gegeben. Dann wurde 2 h weiter gerührt. Die Reaktion wurde in 10 ml gesättigtes NaHCO&sub3; eingegossen und mit 15 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem Feststoff konzentriert. Der Feststoff wurde aus 1 ml CH&sub3;CN unter Erhalt von (2S)-N-[2,4-Bis-(methylthio)-6-methyl-3-pyridinyl]-2-hexylthiodecanoamid in Form eines weißen Feststoffs (0,055 g, 0,12 mMol, 26 %) kristallisiert.
  • [α]D = +41,18º (c = 0,76, MeOH);
  • Fp.: 73 - 76ºC.
    • Beispiel 24 (2S)-N-[2,4-Bis-(methylthio)-6-methyl-3-pyridinyl]-2- phenylthiodecanoamid
  • Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 19 wurde (2R)- N-[2,4-Bis-(methylthio)-6-methyl-3-pyridinyl]-2-hydroxydecanamid (0,21 g, 0,566 mMol) in (2R)-N-[2,4-Bis-(methylthio)- methyl-3-pyridinyl]-2-methansulfonatdecanamid umgewandelt. Unter Anwendung des Verfahren von Beispiel 19 wurde dieses Material direkt in (2S)-N-[2,4-Bis-(methylthio)-methyl-3- pyridinyl]-2-phenylthiodecanamid (0,149 g, 0,322 mMol, 57 %) umgewandelt.
  • [α]D = -89,26º (c = 0,81, MeOH);
  • Fp.: 97 - 98,5ºC.
    • Beispiel 25 (S)-(-)-2-Bromodecansäure
  • (S)-2-Aminodecansäure vom Takasago Research Institute (1,5 g, 8,0 mMol) und Kaliumbromid (3,8 g, 32 mMol) wurden in 16 ml 2,5 M H&sub2;SO&sub4; (40 mMol) gelöst. Um die Reaktion homogen zu machen, war leichtes Erhitzen erforderlich. Die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt, und dann wurde Natriumnitrit (1,1 g, 16 mMol) in 2 ml Wasser gelöst und tropfenweise zugegeben. Es entwickelte sich ein braunes Gas, und es kam zum Aufschäumen. Die Reaktion wurde bei 0ºC 30 min gerührt und 2 h bei RT. Die Reaktion wurde mit 100 ml 5 %igem Natriumthiosulfat gelöscht und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die konzentrierte organische Phase wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: 100 % CH&sub2;Cl&sub2;) unter Erhalt von 1,2 g (61 % Ausbeute) des gewünschten Produkts gereinigt.
  • [α]²&sup0;D = -29,9º (c = 0,032, MeOH);
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; δ): 10,28 (1H, br s), 4,22 (1H, t, J = 7,4 Hz) 2,02 (2H, m), 1,26 (12H, m), 0,87 (3H, t, J = 6,8 Hz)
    • Beispiel 26 (R)-2-Bromdecansäure
  • Unter Anwendung des in Beispiel 25 angegebenen Verfahrens wurde (R)-2-Aminodecansäure (45,0 g, 290 mMol, Takasago Research Institute) in (R)-2-Bromdecansäure (48,1 g, 191 mMol, 66 %) umgewandelt.
  • [α]D = +29,0º (c = 1,0, MeOH).
    • Beispiel 27 (R)-(+)-2-Hexylthiodecansäure
  • (S)-(-)-2-Bromdecansäure (250 mg, 1 mMol) und Cäsiumcarbonat (980 mg, 3 mMol) wurden in 5 ml THF gemischt und auf 0ºC gekühlt. Die Reaktion war nicht homogen. Dann wurde tropfenweise Hexanthiol zugegeben. Die Reaktion wurde auf RT erwärmen gelassen und unter N&sub2; 18 h gerührt. Die Reaktion wurde mit 100 ml 1 N HCl gelöscht und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die konzentrierte organische Phase wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: 100 % CH&sub2;Cl&sub2;) unter Erhalt von 230 mg (80 % Ausbeute) des gewünschten Produkts gereinigt.
  • [α]²&sup0;D = +57,9º (c = 0,022, MeOH);
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,21 (1H, dd, J = 6,9, 7,0 Hz), 2,62 (2H, m), 1,84 (1H, m), 1,58 (2H, m), 1,26 (19H, m), 0,87 (6H, m).
    • Beispiel 28 (R)-(+)-2-Hexylthiodecansäure
  • (S)-(-)-2-Bromdecansäure (125 mg, 0,50 mMol, [α]²&sup0;D = -29,9º in MeOH) und Kalium-tert-butoxid (200 mg, 1,8 mMol) wurden in 3 ml THF gemischt und auf 0ºC gekühlt. Die Reaktion war nicht homogen. Dann wurde tropfenweise Hexanthiol (84 mg, 0,71 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde auf RT erwärmen gelassen und unter N&sub2; 18 h gerührt. Die Reaktion wurde mit 100 ml 1N HCl gelöscht und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die konzentrierte organische Phase wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: 100% CH&sub2;Cl&sub2;) unter Erhalt von 52 mg (36 % Ausbeute) des gewünschten Produkt gereinigt.
  • [α]²&sup0;D = +56,0º (c = 0,015, MeOH);
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,22 (1H, dd, J = 7,7, 7,3 Hz), 2,62 (2H, m), 1,85 (1H, m), 1,58 (2H, m), 1,25 (19H, m), 0,87 (6H, m).
    • Beispiel 29 (S)-2-Hexylthiodecansäure
  • Unter Anwendung des in Beispiel 28 angegebenen Verfahrens wurde (R)-2-Bromdecansäure (0,374 g, 1,49 mMol) mit Kaliumtert-butoxid (0,480 g, 4,28 mMol) in THF (9 ml) bei 0ºC behandelt. Dann wurde tropfenweise Hexanthiol (0,30 ml, 2,02 mMol) zugegeben, und die Reaktion wurde 18 h gerührt. Die Reaktion wurde in 1 N HCl (25 ml) eingegossen und mit Hexan (2 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit NaHCO&sub3;-Lösung (25 ml, 0,5 M) und dann mit HCl (1 N, 25 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach der Entfernung des Lösungsmittels ergab sich (S)-Hexylthiodecansäure (0,34 g, 1,18 mMol, 80 %). Dieses Material war zu 95 % ee.
  • Unter Anwendung des oben angegeben Verfahrens wurde (R)-2- Bromodecansäure (0,50 g, 2,0 mMol) mit Tetramethylguanidin (0,63 ml, 5,0 mMol) und Hexanthiol (0,90 ml, 6,0 mMol) in Acetonitril (5 ml) behandelt. Nach der oben beschriebenen Aufarbeitung ergab sich (S)-2-Hexylthiodecansäure (0,75 g, 2,59 mMol) in Form eines gelben Öls. Diese Material war zu 95 % ee.
  • Unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens wurde (R)-2-Bromodecansäure (0,505 g, 2,01 mMol) mit Cäsiumcarbonat (1,64 g, 5,03 mMol) in DMF (8 ml) behandelt. Zu diesem Gemisch wurde Hexanthiol (0,9 ml, 6,0 mMol) gegeben und die Reaktion wurde 2 h gerührt. Nach der oben angegebenen Aufarbeitung ergab sich (S)-2-Hexylthiodecansäure (0,573 g, 1,98 mMol, 99 %) in Form eines gelben Öls. Dieses Material war höher als 96 % ee.
  • Unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens wurde (R)-2-Bromdecansäure (0,514 g, 2,05 mMol) mit Kaliumcarbonat (0,69 g, 5,0 mMol) in DMF (8 ml) behandelt. Zu diesem Gemisch wurde Hexanthiol (0,9 ml, 6,0 mMol) gegeben, und die Reaktion wurde 10 h auf 60ºC erhitzt. Nach der oben angegebenen Aufarbeitung ergab sich (S)-2-Hexylthiodecansäure (0,52 g, 1,80 mMol, 88 %) in Form eines trüben Öls.
    • Beispiel 30 (S)-2-Hexylthiodecansäure
  • Unter Anwendung des in Beispiel 29 beschriebenen Verfahrens wurde (R)-2-Bromdecansäure (0,514 g, 2,05 mMol) in THF (10 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Dann wurde Kaliumhydroxid (0,396 g, 6,16 mMol) zugegeben, dann wurde nach 15 min Hexanthiol (0,91 ml, 6,15 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen und 18 h gerührt. Nach der oben angegebenen Aufarbeitung ergab sich (S)-2-Hexylthiodecansäure (0,533 g, 1,85 mMol, 90 %) in Form eines blaßgelben Öls. Dieses Material war höher als 93 % ee.
    • Beispiel 31 (R)-(+)-2-Phenylthiodecansäure
  • (S)-(-)-2-Bromdecansäure (250 mg, 1,0 mMol, [α]²&sup0;D = -29,9º in MeOH) und Cäsiumcarbonat (980 mg, 3,0 mMol) wurden in 5 ml THF gemischt und auf 0ºC gekühlt. Die Reaktion war nicht homogen. Dann wurde tropfenweise Thiophenol (120 mg, 1,1 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde auf RT erwärmen gelassen und unter N&sub2; 18 h gerührt. Die Reaktion wurde mit 100 ml 1 N HCl gelöscht und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die konzentrierte organische Phase wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: 100 % CH&sub2;Cl&sub2;) unter Erhalt von 235 mg (84 % Ausbeute) des gewünschten Produkts gereinigt.
  • [α]²&sup0;D = +70,5º (c = 0,036, MeOH);
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,45 (2H, m), 7,29 (3H, m), 3,61 (1H, t, J = 7,7, 7,3 Hz), 1,87 (1H, m), 1,76 (1H, m), 1,44 (2H, m), 1,25 (10H, bs), 0,87 (3H, t, J = 6,0, 7,0 Hz).
    • Beispiel 32 N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-(hexylthio)decansäureamid
  • (R)-N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-bromdecansäureamid (43 mg, 0,10 mMol) in 1 ml DMF wurde auf 0ºC gekühlt. Dazu wurde eine gekühlte Suspension von NaH (9 mg, 0,38 mMol) und Hexanthiol (67 mg, 0,57 mMol) in 1 ml DMF gegeben. Die Reaktion wurde während eines Zeitraums von 12 h auf RT erwärmen gelassen und mit 5 ml gesättigtem NH&sub4;Cl gelöscht. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 x 10 ml) extrahiert. Durch Reinigung der organischen Phase durch Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: 100 % CHCl&sub3;) ergaben sich 30 mg (65 % Ausbeute) des gewünschten Produkts.
  • ¹H-NMR (CDCL&sub3;) δ: 8,85 (1H, d, J = 3 Hz), 8,62 (1H, s), 8,05 (3H, d, J = 9 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9 Hz), 7,65 (1H, d, J = 9 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 9,9 Hz), 3,55 (1H, t, J = 8 Hz), 2,80 (2H, t, J = 8 Hz), 2,50 (3H, s), 2,20 - 1,30 (22H, m), 0,91 (6H, t, J = 9 Hz)
    • Beispiel 33 N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-(hexylthio)decansäureamid
  • (S)-N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-bromdecansäureamid (39 mg, 0,09 mMol) in 1 ml trockenem THF wurde langsam zu einer Suspension gegeben, die Cäsiumcarbonat (67 mg, 0,20 mMol) und Hexanthiol (13 mg, 0,11 mMol) in 2 ml THF enthielt. Nach 18 h wurde die Reaktion mit 2 ml 1N HCl gelöscht und mit Ethylacetat (4 x 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: 100 % CHCl&sub3;) unter Erhalt von 25 mg (60 % Ausbeute) des gewünschten Produkts gereinigt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,85 (1H, d, J = 3 Hz), 8,62 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9 Hz), 7,65 (1H, d, J = 9 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 9,9 Hz), 3,55 (1H, t, J = 8 Hz), 2,80 (2H, t, J = 8 Hz), 2,50 (3H, s), 2,20 - 1,30 (22H, m), 0,91 (6H, t, J = Hz).
    • Beispiel 34 (R)-N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-bromodecansäureamid
  • (R)-2-Bromdecansäure (210 mg, 0,83 mMol), 5-Amino-6- methylthiochinolin (160 mg, 0,84 mMol) und 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ, 223 mg, 0,90 mMol) wurden in 6 ml Toluol bei 0ºC gerührt. Die Reaktion wurde auf RT erwärmen gelassen und unter N&sub2; 18 h gerührt. Die Reaktion wurde mit 100 ml 10 %iger Citronensäure gelöscht und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 0,5 N NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Durch Reinigung mit Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: 100 % CHCl&sub3;) ergaben sich 120 mg (34 % Ausbeute) des gewünschten Produkts.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,85 (1H, d, J = 3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 9 Hz), 7,98 (1H, bs), 7,65 (1H, d, J = 9 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 9, 9 Hz), 4,61 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 2,58 (3H, s), 2,33 (1H, m), 2,21 (1H, m), 1,76 - 1,21 (12H, m), 0,88 (3H, m).

Claims (15)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel
in der R¹ unter Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy und Benzyloxy ausgewählt ist, wobei der Benzyl-Rest gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander unter (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylthio, Halogen, Nitro und Trifluormethyl ausgewählt sind, oder in der R¹ für NHR&sup5; steht, wobei R&sup5; für
steht, wobei B, D, B und G unabhängig voneinander für Kohlenstoff oder Stickstoff stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens eins der Atome B, D und E für Stickstoff steht, und R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio, (C&sub5;-C&sub7;)- Cycloalkylthio und NR¹&sup0;R¹¹ ausgewählt sind, wobei R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig voneinander unter Wasserstoff und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ausgewählt sind, und wobei R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9;, wenn sie an ein bicyclisches System mit der Formel A gebunden sind, an jeden Ring eines derartigen Systems gebunden sein können, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als drei Nichtwasserstoff-Substituenten an einen beliebigen Ring eines derartigen Systems gebunden sein können; R² für einen Kohlenwasserstoff mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht; R&sup4; unter einem unverzweigten oder verzweigten (C&sub4;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, (C&sub4;-C&sub1;&sub2;)-Cycloalkyl- (C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Phenyl, substituiertem Phenyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylphenyl oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl(substituiertem Phenyl) ausgewählt ist, wobei sich 1 bis 3 Substituenten an den substituierten Phenyl-Resten befinden können und diese Substituenten unabhängig voneinander unter (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt sind;
bei dem eine Verbindung mit der Formel
in der R¹ und R² wie oben definiert sind und X für die Austrittsgruppe Chlor, Fluor, Brom, Jod oder
steht, wobei R³ unter (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Trifluormethyl und Phenyl ausgewählt ist, das gegebenenfalls mit (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Chlor, Fluor, Brom, Jod oder Nitro substituiert ist, mit einer Verbindung mit der Formel HSR&sup4;, in der R&sup4; wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Base, oder mit einem Metallsalz mit der Formel MSR&sup4;, in der M für ein Alkali- oder Erdalkalimetall steht und R&sup4; wie oben definiert ist, umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel III oder III', wobei die Verbindung mit der Formel II oder II' wie in Anspruch 1 definiert ist, mit der Ausnahme, daß R¹ nicht für Hydroxy steht und X für OSO&sub2;R³ steht, und daß die Verbindung mit der Formel II oder II' hergestellt wird, indem eine Verbindung mit der Formel
in der R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Ausnahme, daß R¹ nicht für Hydroxy steht, mit einer Verbindung mit der Formel
in der Y für Chlor, Fluor, Brom, Jod oder SO&sub3;R³steht, wobei R³ unter (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Trifluormethyl und Phenyl ausgewählt ist, das gegebenenfalls mit (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Chlor, Fluor, Brom, Jod oder Nitro substituiert ist, in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung mit der Formel III oder III' eine Verbindung ist, bei der R¹ für R&sup5;NH steht und R², R&sup4; und R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert sind, und wobei die Verbindung mit der Formel II oder II' eine Verbindung ist, bei der R¹ für R&sup5;NH steht und X, R² und R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert sind.
4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Verbindung mit der Formel III oder III' eine Verbindung ist, bei der R¹ für R&sup5;NH steht und R², R&sup4; und R&sup5; wie in Anspruch 2 definiert sind, wobei die Verbindung mit der Formel II oder II' eine Verbindung ist, bei der R¹ für R&sup5;NH steht und R², R&sup5; und X wie in Anspruch 2 definiert sind, und wobei die Verbindung mit der Formel I oder I' eine Verbindung ist, bei der R¹ für R&sup5;NH steht und R² und R&sup5; wie in Anspruch 2 definiert sind.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung mit der Formel III oder III' eine Verbindung ist, bei der R¹ für R&sup5;NH steht und R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert ist, und wobei die Verbindung mit der Formel II oder II' eine Verbindung ist, bei der R¹ für R&sup5;NH steht, X für Brom steht und R² und R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert sind.
6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Base ein tertiäres Amin ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung mit der Formel III oder III' eine Verbindung ist, bei der R¹ für NHR&sup5; steht, R² für Octyl steht und R&sup4; für Hexyl steht.
8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung mit der Formel III oder III' eine Verbindung ist, bei der R¹ für N-6-Methylthio-5-chinolin-5-yl steht, R² für Octyl steht und R&sup4; für Hexyl steht.
9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung mit der Formel III oder III' eine Verbindung ist, bei der R¹ für N-2,4-Bis-[methylthio]-6-methyl-3-pyridinyl steht, R² für Octyl steht und R&sup4; für Hexyl steht.
10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung mit der Formel III oder III' eine Verbindung ist, bei der R¹ für Hydroxy steht, R² für Octyl steht und R&sup4; für Hexyl steht, und wobei die Verbindung mit der Formel II oder II' eine Verbindung ist, bei der R¹ für Hydroxy steht, R² für Octyl steht und X für Brom steht.
11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung mit der Formel III oder III' (S)-Methyl-2-hexylthiodecanoat oder (R)-Methyl-2-hexylthiodecanoat ist, und wobei die Verbindung mit der Formel II oder II' (R)-Methyl-2-trifluormethansulfonatdecanoat bzw. (S)-Methyl-2-trifluormethansulfonatdecanoat ist.
12. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung mit der Formel II oder II' (R)-Methyl-2-methansulfonatdecanoat bzw. (S)-Methyl-2-methansulfonatdecanoat ist, und wobei die Verbindung mit der Formel II oder II' hergestellt wird, indem (S)-Methyl-2-hydroxydecanoat bzw. (R)-Methyl-2-hydroxydecanoat mit Methansulfonsäure, Diisopropylazodicarboxylat, Triphenylphosphin und einer Base umgesetzt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung mit der Formel II oder II' (S)-(-)-2-Bromdecansäure oder (R)- (+)-2-Bromdecansäure ist, und wobei die Verbindung mit der Formel II oder II' hergestellt wird, indem (S)-2-Aminodecansäure bzw. (R)-2-Aminodecansäure mit Natrium- oder Kaliumnitrit und einem Alkali- oder Erdalkalimetallbromid in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.
14. Verbindung mit der Formel
in der R¹ unter Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy und Benzyloxy ausgewählt ist, wobei der Benzyl-Rest gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander unter (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylthio, Halogen, Nitro und Trifluormethyl ausgewählt sind, oder in der R¹ für NHR&sup5; steht, wobei R&sup5; für
steht, wobei B, D, E und G unabhängig voneinander für Kohlenstoff oder Stickstoff stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens eins der Atome B, D und E für Stickstoff steht, und R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio, (C&sub5;-C&sub7;)- Cycloalkylthio und NR¹&sup0;R¹¹ ausgewählt sind, wobei R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig voneinander unter Wasserstoff und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ausgewählt sind, und wobei R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9;, wenn sie an ein bicyclisches System mit der Formel A gebunden sind, an jeden Ring eines derartigen Systems gebunden sein können, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als drei Nichtwasserstoff-Substituenten an einen beliebigen Ring eines derartigen Systems gebunden sein können; R² für einen Kohlenwasserstoff mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht; und Z für (a) Chlor, Fluor, Brom oder Jod steht, wenn R¹ für Hydroxy steht, mit der Maßgabe, daß Z nicht für Fluor steht, wenn R² für C&sub6;-Alkyl steht; (b) für OSO&sub2;R³ steht, wobei R³ für (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl, das gegebenenfalls mit (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Chlor, Fluor, Brom, Jod oder Nitro substituiert ist, steht, wenn R¹ für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy oder Benzyloxy steht, mit der Maßgabe, daß in einer Verbindung mit der Formel (II-A) R³ nicht für Trifluormethyl steht, wenn R¹ für Bthoxy steht und R² für C&sub9;-Alkyl steht, und für (c) Chlor, Fluor, Brom, Jod, OSO&sub2;R³ oder Hydroxy steht, wenn R¹ für NHR&sup5; steht.
15. Verbindung mit der Formel
in der R² für einen Kohlenwasserstoff mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und R&sup4; unter unverzweigtem oder verzweigtem (C&sub4;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, (C&sub4;-C&sub1;&sub2;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Phenyl, substituiertem Phenyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylphenyl oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl(substituiertem Phenyl) ausgewählt ist, wobei sich 1 bis 3 Substituenten an den substituierten Phenyl-Resten befinden können, und wobei diese Substituenten unabhängig voneinander unter (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt sind, und R¹² unter (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy oder Benzyloxy ausgewählt ist.
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PT100062A (pt) 1993-03-31

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