DE69110130T2

DE69110130T2 - Zusätze aus calcium und spurenelementen.

Info

Publication number: DE69110130T2
Application number: DE69110130T
Authority: DE
Inventors: Paul Saltman; Kenneth Smith
Original assignee: University of California; Procter and Gamble Co
Current assignee: University of California; Procter and Gamble Co
Priority date: 1990-08-06
Filing date: 1991-08-02
Publication date: 1995-11-02
Anticipated expiration: 2011-08-03
Also published as: IE66702B1; US5151274A; TW201692B; CA2088274C; EP0542912B1; WO1992002235A1; CA2088274A1; KR930701183A; SA92120558B1; NZ239264A; JP3251287B2; EP0542912A1; IE912773A1; KR0180207B1; DE69110130D1; HK1006149A1; AU662109B2; AU8503591A; ATE123223T1; MY107865A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Nährstoffverbesserungen bei Calcium-Nährstoffergänzungen mit Spurenmineralstoffen, insbesondere Kupfer, Mangan und Zink. Diese Nährstoffergänzungen sind zur Verstärkung des Knochenwachstums und zur Behandlung von altersbedingtem Verlust an Knochenmasse nützlich. Sie können in Verbindung mit Nahrungsmitteln und Getränken angewendet werden, oder als eine orale, feste oder flüssige Nährstoffergänzung eingenommen werden.
Vitamin- und Mineralstoff-Nährstoffergänzungen für den Human- und Veterinärgebrauch sind eine alltägliche Sache. Einige Diäten, schwere körperliche Betätigung und Krankheitsumstände können die Einnahme beträchtlicher Mengen von Mineralstoffen erfordern, und zwar abgesehen von jenen, die im allgemeinen durch eine ansonsten als normale Ernährungsweise angesehene Diät erhalten werden. Eine Ergänzung der Nahrung durch Calcium und Spurenmineralstoffe ist in erster Linie für jene wichtig, deren Ernährung ungenügend ist, darunter für im Wachstum befindliche Kinder. Altere Erwachsene haben einen zusätzlichen Calciumbedarf, welches Calcium mithelfen soll, den Verlust an Knochenmasse zu verhindern, der als normale Folge des Alterungsvorganges auftritt. Insbesondere benötigen postmenopausale Frauen zusätzliches Calcium, und zwar wegen hormoneller Veränderungen, welche die Rate des Verlustes an Knochenmasse beschleunigen können, was zu einer weiteren Verringerung der Knochenmasse führt.
Die das Knochenwachstum beeinflussenden Spurenmineralstoffe sind Kupfer, Zink und Mangan. Eine Ergänzung der Nahrung mit diesen Mineralstoffen zusammen mit einer in hohem Maße biologisch verfügbaren Calciumauelle ist in hohem Maße erwünscht. Im Handel erhältliche, mineralische Nährstoffergänzungen sind unter vielen Umständen nützlich, wo eine erhöhte Mineralstoffaufnahme erwünscht ist. Die meisten dieser Multi-Vitamin- und Multi-Mineralstofftabletten weisen einen niedrigen Calciumgehalt auf, was eine gesonderte Ergänzung mit Calciumquellen erfordert. Außerdem sind nicht alle Calciumquellen hinsichtlich der biologischen Verfügbarkeit und der Resorption gleich. Es wäre günstiger, wenn alle Mineralstoffe gemeinsam in einer praktischen und/oder gut schmeckenden Form verabreicht werden könnten, welche keine zusätzliche Aufmerksamkeit, Planung und Durchführung seitens des Benützers erfordern würde. Dies könnte in der Form von Nahrungsmitteln und Getränken sowie in der Form von Tabletten vorgenommen werden.
Es gibt sehr wohl erkannte Probleme im Zusammenhang mit der Zugabe von sowohl Mineralstoffergänzungen als auch Calcium- Ergänzungen zu Nahrungsmitteln und Getränken. Einige dieser Probleme betreffen den Geschmack; Calcium tendiert in Richtung auf einen kalkigen Geschmack. Außerdem verhindert die Löslichkeit vieler Calciumquellen deren Zugabe zu vielen Getränken. Andere Probleme bestehen in Wechselwirkungen der Mineralstoffe mit dem Nahrungsmittel oder Getränk, wodurch die Stabilität und/oder die biologische Verfügbarkeit des Produktes beeinträchtigt werden. Diese Erfindung schafft ein Mittel zur Herstellung eines solchen Produktes.
Calcium ist jenes Element im menschlichen Körper, welches dem mengenmäßigen Vorkommen nach an fünfter Stelle steht. Es spielt eine wichtige Rolle in vielen physiologischen Vorgängen, einschließlich der Nerven- und Muskelfunktionen. Es überrascht daher nicht, daß ernährungsbedingte Mängel und Stoffwechselmängel an Calcium weitreichende schädliche Wirkungen haben können. Da etwa 98% bis 99% des im Körper vorhandenen Calciums in den Knochengeweben vorliegt, manifestieren sich viele dieser schädlichen Wirkungen durch Mängel in der Struktur, Funktion und Integrität des Skelettsystems.
Die Osteoporose ist die häufigste Form einer Knochenstoffwechselstörung. Die Osteoporose kann generell als Verringerung der Knochenmasse definiert werden, die sich entweder durch eine Verringerung in der Knochenbildung oder durch die Beschleunigung der Knochenresorption ergibt, wobei das Ergebnis in jedem dieser beiden Fälle eine Abnahme in der Menge an Skelettgewebe ist. Im allgemeinen gibt es zwei Arten von Osteoporose: die primäre und die sekundäre. Die "sekundäre Qsteoporose" ist das Ergebnis eines identifizierbaren Krankheitsvorganges oder -agens. Etwa 90% aller Osteoporosefälle sind jedoch eine idiopathische (= ohne erkennbare Ursache entstandene), "primäre Osteoporose". Eine solche primäre Osteoporose umfaßt die postmenopausale Osteoporose, die altersbedingte Osteoporose (von der die Mehrheit der Individuen eines Alters von mehr als 70 bis 80 Jahren betroffen ist), und die idiopathische Osteoporose, von der Männer und Frauen mittleren Alters und jüngere Personen betroffen sind.
Für einige an Osteoporose leidende Individuen ist der Verlust an Knochengewebe so groß, daß dadurch ein mechanischer Zusammenbruch der Knochenstruktur bewirkt wird. Knochenbrüche kommen häufig z.B. im Handgelenk, in der Hüfte und in der Wirbelsäule von Frauen vor, die an postmenopausaler Osteoporose leiden. Es kann auch eine Kyphose (abnorm erhöhte Krümmung der Wirbelsäule des Brustkorbes) entstehen.
Es wird angenommen, daß der Mechanismus, nach welchem die Knochenmasse bei an Osteoporose Leidenden verlorengeht, mit einem Ungleichgewicht in dem Vorgang des "Knochenumbaues" einhergeht. Der Knochenumbau geht während des gesamten Lebens vor sich, wobei das Skelett erneuert wird und die Knochenfestigkeit aufrechterhalten wird. Zwei Reaktionen sind daran beteiligt, nämlich ein Verlust an Knochenmasse oder eine Resorption, und ein Wachstum an Knochenmasse oder ein Zuwachs. Dieser Knochenumbau spielt sich in einer Reihe von getrennten Aktivitätstaschen im Knochen ab, welche als "Osteoklasten" und "Osteoblasten" bezeichnet werden. Die Osteoklasten (knochenauflösenden oder -resorbierenden Zellen) sind verantwortlich für die Resorption eines Teiles des Knochens innerhalb der Knochenmatrix während des Resorptionsvorganges. Nach der Resorption folgt auf die Osteoklasten das Auftreten von Osteoblasten (knochenbildenden Zellen), welche dann den resorbierten Teil mit neuer Knochenmasse ausfüllen.
Bei jungen, gesunden Erwachsenen ist die Geschwindigkeit, mit der Osteoklasten und Osteoblasten gebildet werden, eine solche, daß die Knochenresorption und die Knochenbildung im Gleichgewicht stehen. Als eine normale Folge des Alterns entwickelt sich jedoch ein Ungleichgewicht bei diesem Knochenumbauvorgang, welches dazu führt, daß die Knochenmasse schneller verlorengeht als neue zuwächst. In dem Maße, wie sich dieses Ungleichgewicht im Verlauf der Zeit fortsetzt, führt jedoch die Verringerung der Knochenmasse und somit der Knochenfestigkeit zu Brüchen.
In der medizinischen Literatur sind viele Zusammensetzungen und Verfahren zur "Behandlung" von Osteoporose beschrieben. Siehe z.B. R.C. Haynes, Jr. et al., "Agents affecting Calcification", in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 7. Aufl. (A.G. Gilman, L.S. Goodman et al., Hsg., 1985); und G.D. Whedon et al., "An Analysis of Current Concepts and Research Interest in Osteoporosis", in "Current Advances in Skeletogenesis" (A. Ornoy et al., Hsg., 1985). Östrogen wird oft verwendet, um den Calciumstoffwechsel durch Beeinflussung der Osteoblastenzellen zu beeinflussen. Behandlungen unter Verwendung von Fluorid sind ebenfalls beschrieben worden. Die Nützlichkeit solcher Mittel mag jedoch, wegen möglicher schädlicher Nebenwirkungen, beschränkt sein. Siehe W.A. Peck et al., "Physician's Resource Manual on Osteoporosis" (1987), veröffentlicht von der National Osteoporosis Foundation.
Diätetische Therapien für Osteoporose sind ebenfalls vorgeschlagen worden. Viele calciumhältige Verbindungen und Zusammensetzungen sind für den Gebrauch als Diätergänzungsmittel beschrieben worden. Auch im Handel sind viele Präparate erhältlich, welche typischerweise Calciumcarbonat oder Calciumphosphat enthalten. Andere Calciumsalze sind ebenfalls für deren Verwendung in Calcium-Diätergänzungsmitteln beschrieben worden, darunter Calciumlactat, Calciumcitrat und Calciumgluconat.
In der 1976 für Bangert ausgegebenen (und auf Nabisco übertragenen) US-A-3 949 098 ist ein nahrhaftes Orangengetränkekonzentrat beschrieben, das Molkeproteine enthält. In der Patentschrift wird die Zugabe kleiner Mengen an Vitaminen und von anderen Nährstoffen vorgeschlagen, welche verschiedene Kupfer(II)-salze, Mangansalze, Zinksalze sowie Calciumsalze umfassen.
In der für E.R.E. (Europe Representation Establishment, 1980) ausgegebenen DE-OS 2 845 570 ist eine honighältige Zusammensetzung beschrieben. Honig enthält niedrige Mengen an Calcium, Mangan, Kupfer, sowie Spurenmengen von Magnesium, Eisen, Phosphor, Silicium und Nickel. Gemäß dieser Patentanmeldung ist der Wert des Honigs als Arznei unbestritten. In dieser Patentanmeldung wird eine honighältige Zusammensetzung beansprucht, welche linksdrehende Ascorbinsäure und Zitronensäure enthält. Dieses Patent ist als US-A-4 243 794 (1981) ausgegeben worden.
In der 1985 für Larsen et al. ausgegebenen (und auf Mead Johnson & Company übertragenen) US-A-4 497 800 ist ein vom Standpunkt der Ernährung aus vollständiges, gebrauchsfertiges, flüssiges Diätnahrungsmittel beschrieben, welches eine vollständige Patientennahrung schaffen soll. Das Diätnahrungsmittel enthält freie Aminosäuren und kleine Peptide, eine Kohlenhydratquelle und vom Standpunkt der Ernährung aus signifikante Mengen aller lebenswichtigen Vitamine und Mineralstoffe, sowie Stabilisatoren. Die Mineralstoffe umfassen unter anderem Calcium, Kupfer, Zink und Mangan. Die meisten dieser Mineralstoffe werden als das Gluconatsalz gegeben.
In dem Aufsatz: "Effects of calcium carbonate in hydroxyapatite on zinc and iron retention in postmenopausal women", Dawson-Hughes, Seligson und Hughes, American Journal of Clinical Nutrition, 44, 83-88 (1986), wird die Wirkung von Calciumcarbonat auf die Ganzkörperretention von Zink und Eisen in 13 gesunden postmenopausalen Frauen beschrieben. Die Testmahlzeit, welche sowohl Trockennahrung als auch ein formuliertes Getränk umfaßte, enthielt Calcium, Kupfer und Zink in einer Menge, welche einem Drittel des normalen Tagesbedarfes entsprach. Es sind dies die Mengen, welche normalerweise in der Nahrung für Menschen vorgefunden werden.
In der 1976 für Kovacs ausgegebenen (und auf Vitamins, Inc. übertragenen) US-A-3 992 555 sind Nahrungsmittelzusätze beschrieben, welche durch Vermischen von assimilierbaren Eisenverbindungen, Vitaminen und Mineralstoffen mit einem aus einem erhitzten Speisefett bestehenden Träger hergestellt worden sind. Die Mineralstoffe umfassen unter anderem Calcium, Zink, Kupfer und Mangan.
In der 1976 für Lamar et al. ausgegebenen (und auf Syntex Inc. übertragenen) US-A-3 950 547 ist eine Diätzusammensetzung beschrieben, welche Peptide und/oder Aminosäuren, Lipide und Kohlenhydrate in einer wässerigen Emulsion enthält. Geeignete Mineralstoffe für die Zugabe in niedrigen Mengen umfassen unter anderem Calcium, Kupfer und Zink.
In der für Kravitz (1978) ausgegebenen US-A-4 107 346 ist eine Diätsalzzusammensetzung zur Verwendung als Salzersatz in Nahrungsmitteln beschrieben. Die Rolle des Kupfers wird dort als eine Komponente von mehreren Enzymen beschrieben, welche für die Ernährung wesentlich sind. In dieser Patentschrift wird weiterhin angeführt, daß "Spontanfrakturen bei Tieren normal sind, welche mit aus Böden mit Kupfermangel stammendem Futter gefüttert werden oder welche mit einem Futter gefüttert werden, dem das Kupfer künstlich entzogen worden ist." (Spalte 4, Z. 20-30). Zink wird dahingehend beschrieben, daß es das Wachstum und die Wundheilung unterstützt und daß es den Geschmack und den Geruch verbessert. Klinische Symptome eines Manganmangels sind beim Menschen nicht beobachtet worden. Es steht jedoch außer Frage, daß Mangan für die Human-Ernährung wesentlich ist. Die hauptsächlichen Manifestationen eines Manganmangels bestehen in einer Beeinträchtigung des Wachstums und in Abnormitäten des Skeletts. Calcium wird dahingehend beschrieben, daß es für die Blutgerinnung, für die Calciumretention und zur Linderung der Symptome der Osteoporose notwendig ist. Es werden Beispiele von Salzen beschrieben, welche diese vier Spurenmineralstoffe enthalten.
In der 1978 für Davis ausgegebenen (und nicht übertragenen) US-A-4 070 488 ist eine hochgradig stabilisierte, ausgewogene Ernährungszusammensetzung beschrieben, welche zum Ergänzen der Nahrung von Menschen und/oder Tieren nützlich ist. Diese Zusammensetzung enthält Gelatine. In der Patentschrift wird angeführt, daß die Sulfhydrylgruppen der Gelatine das Kupfer gegenüber der Ascorbinsäure unwirksam machen können.
In der 1980 für Buddemeyer et al. ausgegebenen (und auf R.G.B. Laboratories übertragenen) US-A-4 214 996 sind mineralische Zusammensetzungen beschrieben, welche sehr löslich sind. Diese Zusammensetzungen enthalten Calcium, Phosphor, Zink sowie Mangan. Es enthalten jedoch nicht alle der dort beschriebenen Zusammensetzungen alle vier Elemente.
Die 1982 für Buddemeyer et al. ausgegebene (und auf R.G.B. Laboratories übertragene) US-A-4 351 735 steht mit der US-A- 4 214 996 in Beziehung.
In der Schrift "Nutrients and Nutrition of Citrus Fruits", Citrus Nutrition and Quality, Ting (American Chemical Society, 1980) wird das Vorliegen gewisser Spurenmineralstoffe in Orangensaft beschrieben. Diese umfassen Kupfer, Zink, Eisen und Mangan. Calcium und Magnesium sind die beiden hauptsächlichen zweiwertigen Kationen in Orangensaft. Die Gehalt an allen diesen Mineralstoffen sind niedrig.
Hungerford et al., in "Interaction of pH and ascorbate in intestinal iron absorption" (1983), beschreiben die Eisenresorption aus verschiedenen Nahrungsmittelmaterialien. Die Nahrung mit einem niedrigen Eisengehalt enthielt unter anderem auch Calciumcarbonat, Mangansulfat und Kupfersulfat.
In der 1983 für Nichols et al. ausgegebenen (und auf Baylor College of Medicine übertragenen) US-A-4 419 369 ist ein verbesserter Diätmodul auf der Basis von Proteinen und Mineralstoffen für Kleinkinder beschrieben. Eine ungefähre Analyse des Materials zeigt das Vorliegen von Eisen, Zink, Kupfer und Calcium an.
Die Nützlichkeit dieser bekannten Nährstoffergänzungen variiert. Es ist angenommen worden, daß die Calciumnährstoffergänzungen, im Gegensatz zu Mitteln (wie z.B. Östrogen), welche den Knochenstoffwechsel beeinflussen, bloß eine Quelle für Calcium darstellen (welches richtig resorbiert und metabolisiert werden kann oder auch nicht). Siehe z.B. B. Riis et al., "Does Calcium Supplementation Prevent Postmenopausal Bone Loss?", New England J. of Medicine, 316, 173-177 (1987); L. Nilas et al., "Calcium Supplementation and Postmenopausal Bone Loss", British Medical Journal, 289, 1103-1106 (1984); und H. Spencer et al., "NIH Concensus Conference: Osteoporosis", Journal of Nutrition, 116, 316-319 (1986)
Es ist nunmehr jedoch entdeckt worden, daß die Verabreichung von Gemischen gewisser Calciumsalze zusammen n.it Spurenmineralstoffen, nämlich Kupfer, Zink und Mangan, im Sinne einer Verzögerung des altersbedingten Verlustes an Knochenmasse überraschend wirksam ist. Insbesondere bieten diese Gemische im Vergleich zu den auf dem Fachgebiet bekannten Ernährungsschemata eine größere Wirksamkeit bei der Behandlung eines altersbedingten Verlustes an Knochenmasse und damit verwandter Störungen.
Es wäre daher wünschenswert, uber gemischte Calcium-Nährstoffergänzungen und mineralische Nährstoffergänzungen zu verfügen, welche kompatibel sind und für die Ernährung verfügbar sind. Es wäre auch sehr nützlich, wenn man über solche Nährstoffergänzungen verfügen würde, welche zu Nahrungsmittel- und Getränkezusammensetzungen zugesetzt werden können, ohne daß sie dadurch in unerwünschter Weise die organoleptischen oder ästhetischen Eigenschaften beeinträchtigen.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung liegt in der Schaffung mineralischer Calcium-Nährstoffergänzungen, welche zu einem Knochenwachstum führen und welche zur Behandlung eines altersbedingten Verlustes an Knochenmasse oder zum Korrigieren des Ungleichgewichtes verwendet werden können, das zwischen der Knochenbildung und der Knochenresorption herrscht.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung liegt in der Schaffung von Nahrungsmitteln, Getränken und Getränkekonzentraten, welche mit Calcium und Spurenmineralstoffen ergänzt worden sind.
Diese und andere Ziele werden erfindungsgemäß erreicht, wie dies aus der nachstehenden Beschreibung zu ersehen ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine mineralische Nährstoffergänzung für den Knochenaufbau geschaffen, welche ein Einheitsdosisgemisch aus:
a) 100 bis 1000 mg Calcium (bezogen auf das Element Ca) in der Form von Calciumcitratmalat;
b) 0,5 bis 4 mg Kupfer (bezogen auf das Element Cu);
c) 1,5 bis 30 mg Zink (bezogen auf das Element Zn); und
d) 1 bis 8 mg Mangan (bezogen auf das Element Mn) enthält.
In den mineralischen Multinährstoffergänzungen werden spezifische Calciumsalze aus Gemischen von Zitronensäure und Apfelsäure verwendet. Die Kupfer-, Mangan- und Zinksalze sind Sulfat-, Nitrat- und Chloridsalze sowie Carboxylate, z.B. Gluconate.
Das Calciumcitratmalat umfaßt vorzugsweise einen Komplex oder ein Gemisch von Calciumsalzen, welcher bzw. welches ein Verhältnis von den Molen Citrat zu den Molen Malat von etwa 1:0,16 bis etwa 1:13,5 aufweist. Das Calciumcitratmalat wird vorzugsweise in einer oralen Dosierungsform verabreicht, welche pharmazeutisch annehmbare Träger und Vehikel enthält.
Sofern nichts anderes angegeben ist, beziehen sich alle hierin angeführten Verhältniszahlen, Anteile und Prozentsätze auf das Gewicht. Alle die Mineralstoffe betreffenden Gewichtsangaben beziehen sich auf das jeweilige Element, sofern nichts anderes angegeben ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft stabile, mineralische Nährstoffergänzungen und damit ergänzte Nahrungsmittel und Getränke, einschließlich von Trockengemischen für Getränke.
Der hierin verwendete Ausdruck "umfassend" bzw. "enthaltend" bedeutet, daß in den mineralischen Nährstoffergänzungen, Nahrungsmitteln und Getränken der vorliegenden Erfindung verschiedene Komponenten gemeinsam verwendet werden können. Demgemäß werden die Ausdrücke "im wesentlichen bestehend aus" und "bestehend aus" von dem Ausdruck "umfassend" bzw. "enthaltend" umfaßt.
Unter den Ausdrücken "Nährstoff-" bzw. "Nährstoffergänzungsmenge" ist im Rahmen der vorliegenden Unterlagen gemeint, daß die bei der praktischen Ausführung dieser Erfindung verwendeten Mineralstoffguellen eine nahrhafte Menge dieser Mineralstoffe zur Verfügung stellen. Diese Ergänzungsmenge wird wenigstens 25% der empfohlenen Tagesdosis ("Recommended Dietary Allowance" (RDA)) für die tägliche Einnahme an Calcium, Kupfer, Mangan und Zink ausmachen. Vorzugsweise werden wenigstens 50% der "Recommended Dietary Allowance" (RDA) zur Verfügung gestellt. Die RDA für Mineralstoffe ist so, wie dieselbe in den Vereinigten Staaten von Amerika definiert ist (siehe die Schriften des Ausschusses Recommended Daily Dietary Allowance-Food and Nutrition Board, National Academy of Sciences-National Research Council). Diese stellt eine Ergänzungsmenge oder zusätzliche Menge zu der in der Nahrung vorgefundenen Menge dar.
Die hierin verwendeten Ausdrücke "Geschmacks- und/oder Aromastoffe" umfassen sowohl Fruchtgeschmacks- und/oder -aromastoffe als auch botanische Geschmacks- und/oder Aromastoffe.
Der hierin verwendete Ausdruck "Süßungsmittel" umfaßt Zucker, z.B. Glukose, Saccharose und Fruktose. Die Zucker umfassen auch Maissirupfeststoffe mit einem hohen Fruktosegehalt, Invertzucker, Zuckeralkohole, darunter Sorbit, und Gemische hievon. Unter den Ausdruck "Süßungsmittel" fallen auch künstliche Süßstoffe.
Der hierin verwendete Ausdruck "Spurenmineralstoffe" bedeutet Kupfer, Mangan und Zink. Diese Mineralstoffe spielen eine wichtige Rolle bei der Ernährung, doch sind sie nur in kleinen Mengen oder Spurenmengen in der Nahrung erforderlich. Alle drei dieser Mineralstoffe sind wichtige enzymatische Co- Faktoren, welche für die Knochenentwicklung bei Tieren und Menschen wesentlich sind. Die Spurenmineralstoffe werden erfindungsgemäß in der Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen verabreicht.
Das "Carboxylat-Gegenion", welches bei der Herstellung der erfindungsgemäß eingesetzten mineralischen Salze verwendet wird, kann irgendeine einnehmbare Carboxylatspezies sein. Man muß jedoch auch noch den Beitrag dieses Gegenions zum Geschmack in Erwägung ziehen. Beispielsweise ergeben Citrat, Malat und Ascorbat einnehmbare Komplexe, die in ihren Geschmacksnuancen als durchaus annehmbar beurteilt werden, insbesondere in Fruchtsaftgetränken. Weinsäure ist annehmbar, insbesondere in Traubensaftgetränken, und das gleiche gilt für Milchsäure. Längerkettige Fettsäuren können in festen mineralischen Nährstoffergänzungen verwendet werden, doch können sie deren Geschmack ebenso wie die Wasserlöslichkeit beeinflussen. Für im wesentlichen alle Verwendungszwecke reichen die Malat- (bevorzugt), Gluconat-, Citrat- und Ascorbatreste aus, obgleich je nach den Wünschen des die betreffenden Formulierungen zusammenstellenden Fachmannes auch andere Reste ausgewählt werden können.
Das Gegenion für die Spurenmineralstoffe kann auch Phosphat, Chlorid, Sulfat, Nitrat oder dergleichen mehr sein. Solche Gegenionen können jedoch in unerwünschter Weise mit Calciumionen, insbesondere in Getränken, in Wechselwirkung treten. In hohen Konzentrationen können diese Gegenionen, insbesondere Chlorid und Sulfat, eine unerwünschte Geschmacksnote einbringen. Demgemäß sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die oben angeführten Carboxylat-Gegenionen bevorzugt.
Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare" Komponente eine solche, welche für den Gebrauch bei Menschen und/oder Tieren ohne unangemessene, schädliche Nebenwirkungen (wie z.B. Toxizität, Reizung und allergische Reaktion) geeignet ist, und zwar im Einklang mit einem vernünftigen Verhältnis zwischen Nutzen und Risiko. Weiterhin bedeutet der Ausdruck "sichere und wirksame Menge" im Rahmen der vorliegenden Unterlagen jene Menge einer Komponente, welche ausreicht, um eine gewünschte therapeutische Antwort ohne unangemessene, schädliche Nebenwirkungen (wie z.B. Toxizität, Reizung oder allergische Antwort) hervorzurufen, und zwar im Einklang mit einem vernünftigen Verhältnis zwischen Nutzen und Risiko. Die spezifische "sichere und wirksame Menge" wird selbstverständlich mit solchen Faktoren, wie dem besonderen, zu behandelnden Zustand, dem körperlichen Zustand des Patienten, der Dauer der Behandlung, der Art einer gleichzeitig durchgeführten Therapie (falls eine solche vorgenommen wird), und den spezifischen verwendeten Formulierungen variieren.

Die aus den Spurenmineralstoffen bestehende Komponente

Bei Nährstoffergänzungen von dem hierin beschriebenen Typus wird die Nährstoffergänzungsmenge für die Mineralstoffe im allgemeinen mehr als 50% der RDA, vorzugsweise 80% bis 100% der RDA, und in höchstem Maße bevorzugt 100% der RDA pro Einheitsanteil der fertigen Nährstoffergänzung ausmachen. Selbstverständlich wird anerkannt, daß die bevorzugte tägliche Einnahme irgendeines Mineralstoffes mit dem Benützer variieren kann.
Generell wird die RDA (für Calcium) in einen Bereich von 360 mg pro 6 kg für Kleinkinder bis 800 mg/Frau von 54 bis 58 kg fallen, wobei diese Werte auch etwas vom Alter abhängen. Außerdem kann es schwierig sein, Getränke (bezogen auf eine Portion) mit mehr als 20 bis 30% der RDA für Calcium zu ergänzen, ohne daß man auf Probleme hinsichtlich eines Ausfallens und/oder Probleme organoleptischer Natur stößt. Dieses Ausmaß der Ergänzung ist jedoch im Calciumwert der Kuhmilch äquivalent, und es ist daher annehmbar.
Die geschätzte sichere und ausreichende tägliche Einnahme für Zink beträgt 15 mg pro Tag für Männer und 12 mg pro Tag für Frauen. Für Mangan und Kupfer gibt es keine spezifische RDA. Als sicherer und ausreichender Bereich ist für Mangan jener von 2 bis 5 mg aufgestellt worden, während der Bereich für Kupfer 1,5 mg bis 3 mg pro Tag beträgt.
Es kann irgendein lösliches Salz der Spurenmineralstoffe verwendet werden; beispielsweise sind Zinkchlorid, Zinksulfat, Mangansulfat, Mangangluconat, Kupfersulfat und Kupfergluconat verwendbar. Es wird eine Nährstoffergänzungsmenge dieser Mineralstoffe verwendet. Das besondere, jeweils verwendete Salz und dessen Menge werden jedoch von denen Wechselwirkung mit anderen Bestandteilen der Nährstoffergänzung abhängen.
Anorganische Anionen, welche zur Herstellung der Spurenmineralstoffsalze verwendbar sind, sind Sulfat, Nitrat, Phosphat, Hydrogenphosphat und Carbonat.
Für diese Ergänzung ist es wesentlich, daß die Calciumsalze im Magen löslich sind. Diese Solubilisierung hilft mit, das Calcium biologisch leichter verfügbar zu machen. Es ist gleichermaßen wichtig, daß die Spurenmineralstoffe solubilisiert und vom Magen und/oder Darm resorbiert werden. Die Auswahl der Calcium- und Mineralstoffsalze hängt daher von der Wechselwirkung zwischen den Salzen in sauren Lösungen (mit dem ph-Wert des Magens) oder in basischen Lösungen (mit dem pH-Wert im Darm) ab.
Bei der Herstellung von Nahrungsmitteln und Getränken, welche diese Nährstoffergänzungen enthalten, spielt auch die Löslichkeit eine wichtige Rolle.

Calciumcitratmalat-Zusammensetzungen:

Die mineralische Nährstoffergänzung der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Gemisch von Calciumsalzen, nämlich das im Rahmen der vorliegenden Unterlagen "Calciumcitratmalat" genannte, welches Calciumsalze von Zitronensäure und Apfelsäure enthält. Das Calciumcitratmalat kann aus einem Gemisch von Calciumcitrat und Calciummalat, einem Calciumkomplex, welcher Citrat- und Malatliganden enthält, einem Gemisch eines Calciumsalzes mit Zitronensäure und Apfelsäure, oder aus Kombinationen hievon bestehen. (Gemische eines Calciumsalzes mit Zitronen- und Apfelsäure können zur Bildung des Calciumcitratmalates in situ, in einer flüssigen Dosierungsform, oder in der sauren Umgebung des Magens des Subjektes, an welches das Gemisch verabreicht wird, verwendet werden.) Bevorzugt werden Calciumcitratmalatgemische, welche durch Hinzufügen von Calciumcarbonat, Calciumnydroxid oder einer anderen geeigneten Quelle zu einem Gemisch aus Zitronensäure und Apfelsäure hergestellt werden.
Das Molverhältnis von Citrat:Malat beträgt etwa 1:0,16 bis etwa 1:13,5, vorzugsweise etwa 1:0,5 bis etwa 1:4,5, und in höherem Maße bevorzugt etwa 1:0,75 bis etwa 1:3. Das Verhältnis von den Molen Calcium zu den Gesamtmolen Citrat zu den Gesamtmolen Malat beträgt etwa 2:1:1 bis etwa 6:3:4, vorzugsweise etwa 4:2:3 bis etwa 6:3:4. Das Calciumcitratmalat kann auch noch andere Säureanionen, zusätzlich zu Citrat und Malat, enthalten. Solche Anionen können - in Abhängigkeit von der Calciumquelle - z.B. Carbonat, Hydroxid und Gemische hievon umfassen.
Vorzugsweise ist das Calciumcitratmalat neutral und besteht zur Gänze aus Citrat- und Malatanionen. Somit ist die Anzahl der Calcium-Äquivalente (2 x Mole Calcium) vorzugsweise etwa gleich der Gesamtanzahl von Citrat-Äquivalenten (3 x Mole Citrat) plus Malat-Äquivalenten (2 x Mole Malat). Ein bevorzugtes Calciumcitratmalat weist eine Molzusammensetzung von Calcium:Citrat:Malat von etwa 6:2:3 auf.
Das in den mineralischen Nährstoffergänzungen der vorliegenden Erfindung verwendete Calciumcitratmalat und die in den mineralischen Nährstoffergänzungen der vorliegenden Erfindung verwendeten Spurenmineralstoffsalze können in festen oder flüssigen Dosierungsformen zur Verfügung gestellt werden. Calciumcitratmalat für den Gebrauch in festen Formen kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man zuerst die Zitronensäure und die Apfelsäure, in dem gewünschten Molverhältnis, in Wasser auflöst. Dann kann zu der Lösung Calciumcarbonat in einer solchen Menge zugegeben werden, daß das Verhältnis zwischen den Molen Calcium und den Molen des Citrates und den Molen des Malates wie gewünscht ausfällt. Kohlendioxid wird sich entwickeln. Die Lösung kann dann zur Gewinnung des Calciumcitratmalates (z.B. durch Gefriertrocknen oder durch Ofentrocknung bei Temperaturen unter 100ºC) getrocknet werden. Verfahren zur Herstellung von Calciumcitratmalat sind in den folgenden Patentschriften beschrieben: in der am 14. Juni 1990 eingereichten, schwebenden Patentanmeldung von Fox et al., Serial Number 07/537313; in der am 5. August 1981 veröffentlichten JP-PS SHO 56-97248, von Kawai; und in der (1988) für Heckert ausgegebenen US-A-4 722 847.

Die Geschmacks- und/oder Aromastoffkomponente

Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendete Geschmacks- und/oder Aromastoffkomponente enthält Geschmacks- und/oder Aromastoffe, welche aus natürlichen Geschmacks- und/oder Aromastoffen, botanischen Geschmacks- und/oder Aromastoffen und Gemischen hievon ausgewählt sind. Der Ausdruck "Fruchtgeschmacks- und/oder -aromastoffe" bezieht sich auf jene Geschmacks- und/oder Aromastoffe, die aus dem eßbaren Fortpflanzungsteil einer Samenpflanze stammen, insbesondere einer solchen, welche ein mit dem Samen verbundenes, süßes Fruchtfleisch aufweist. Ebenfalls umfaßt von dem Ausdruck "Fruchtgeschmacks- und/oder -aromastoffe" sind synthetisch hergestellte Geschmacks- und/oder Aromastoffe, welche zur Nachahmung von aus natürlichen Quellen stammenden Fruchtgeschmacks- und/oder -aromastoffen hergestellt worden sind.
Der Ausdruck "botanischer Geschmacks- und/oder Aromastoff" bezieht sich auf Geschmacks- und/oder Aromastoffe, welche aus anderen Teilen einer Pflanze als der Frucht stammen; nämlich aus Bohnen, Nüssen, Rinde, Wurzeln und Blättern stammen. Unter den Ausdruck "botanischer Geschmacks- und/oder Aromastoff" fallen auch synthetisch hergestellte Geschmacks- und/oder Aromastoffe, welche zur Nachahmung von aus natürlichen Quellen stammenden, botanischen Geschmacks- und/oder Aromastoffen hergestellt worden sind. Beispiele solcher Geschmacks- und/oder Aromastoffe umfassen Kakao, Schokolade, Vanille, Kaffee, Kola, Tee und dgl. mehr. Botanische Geschmacks- und/oder Aromastoffe können aus natürlichen Quellen stammen, wie z.B. ätherische Öle und Extrakte, oder sie können synthetisch hergestellt worden sein.
Die besondere Menge der Geschmacks- und/oder Aromastoffkomponente, welche dahingehend wirksam ist, daß sie den Nährstoffergänzungen und Nahrungsmittel- oder Getränkegemischen der vorliegenden Erfindung Geschmacks- und/oder Aromastoffmerkmale verleiht (die "geschmacks- und/oder aromaverstärkend" wirkt), kann von dem bzw. den jeweils ausgewählten Geschmacks- und/oder Aromastoff(en), dem gewünschten Geschmacks- und/oder Aromaeindruck, sowie von der Form der Geschmacks- und/oder Aromastoffkomponente abhängen. Die Geschmacks- und/oder Aromastoffkomponente kann wenigstens 0,05 Gew.-%, vorzugsweise 0,05 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, der Getränkezusammensetzung ausmachen. Die Menge des zu dem Nahrungsmittel, dem Getränk oder der Nährstoffergänzung hinzugefügten Geschmacks- und/oder Aromastoffes gehört zur Sachkenntnis des Fachmannes und hängt von der gewünschten Intensität des Geschmacks und/oder Aromas ab.
Für Schokolade oder Kakao beträgt die Menge des zugesetzten Geschmacks- und/oder Aromastoffes etwa 0,05% bis etwa 20%. Von künstlichen oder synthetischen Schokoladegeschmacksund/oder -aromastoffen werden niedrigere Mengen als von dem eigentlichen Kakao verwendet.
Die Getränke können mit Fruchtgeschmacks- und/oder -aromastoffen oder mit sonstigen botanischen Geschmacks- und/oder Aromastoffen, z.B. mit Vanille-, Erdbeer-, Kirschen-, Ananas-, Bananengeschmacks- und/oder -aromastoffen oder mit Gemischen hievon gewürzt werden.

Die Süßungsmittelkomponente

Die Süßungsmittelzusammensetzung ist gewöhnlich ein Monosaccharid oder ein Disaccharid. Diese umfassen Saccharose, Fruktose, Dextrose, Maltose und Laktose. Andere Kohlenhydrate können verwendet werden, wenn eine geringere Süße erwünscht ist. Es können Gemische dieser Zucker verwendet werden.
Außer Zucker können die Nährstoffergänzungen der vorliegenden Erfindung auch andere natürliche oder künstliche Süßstoffe enthalten. Andere geeignete Süßstoffe umfassen Saccharin, Cyclamate, Acetosulfam, L-Aspartyl-L-phenylalaninniedrigalkylester-Süßstoffe (z.B. Aspartame), L-Aspartyl-D-alaninamide, die in der am 23. Oktober 1983 für Brennan et al. ausgegebenen US-A-4 411 925 beschrieben sind, L-Aspartyl-D-serinamide, die in der am 16. August 1983 für Brennan et al. ausgegebenen US-A-4 399 163 beschrieben sind, L-Aspartyl-L-1-hydroxymethylalkanamid-Süßstoffe, die in der am 21. Dezember 1982 für Brand ausgegebenen US -A-4 338 346 beschrieben sind, L-Aspartyl- 1-hydroxyethylalkanamid-Süßstoffe, die in der am 27. Dezember 1983 für Rizzi ausgegebenen US-A-4 423 029 beschrieben sind, L- Aspartyl-D-phenylglycinester und -amid-Süßstoffe, die in der am 15. Jänner 1986 für J.M. Janusz veröffentlichten EP-A-0 168 112 beschrieben sind, und dgl. mehr. Ein besonders bevorzugter Süßstoff ist Aspartame.
Die Menge des in den Nahrungsmitteln, Getränken, Gemischen oder Nährstoffergänzungen der Erfindung wirksamen Süßungsmittels hängt von dem besonderen, jeweils verwendeten Süßungsmittel und der gewünschten Süßungsintensität ab. Für kalorienfreie Süßungsmittel variiert diese Menge in Abhängigkeit von der Intensität der Süße des betreffenden Süßungsmittels. Für Zucker (nämlich Saccharose) kann diese Menge 10 Gew.-% bis 85 Gew.-% (typischerweise 55 Gew.-% bis 70 Gew.-%) betragen. Bei der Bestimmung der Zuckermenge wird jedweder Zucker oder jedwedes andere Süßungsmittel, der bzw. das in der Geschmacks- und/oder Aromastoffkomponente vorhanden ist, ebenfalls mitgezählt. Kombinationen von Süßungsmitteln mit niedrigem Kaloriengehalt, welche ein kalorienfreies Süßungsmittel, wie z.B. Aspartame, und einen Zucker, wie z.B. Maissirupfeststoffe, oder Zuckeralkohole enthalten, können ebenfalls in Getränkemischungen verwendet werden. Im allgemeinen wird die Menge des Süßungsmittels etwa 0,5% bis etwa 85% betragen.

Andere Bestandteile

Den Nährstoffergänzungen, Nahrungsmitteln und Getränken werden häufig auch andere, geringfügige Bestandteile beigemengt. Solche Bestandteile umfassen Konservierungsmittel, wie z.B. Benzoesäure und Salze hievon, Schwefeldioxid, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol usw. Färbemittel werden ebenfalls typischerweise beigemengt, welche entweder aus natürlichen Quellen stammen oder synthetisch hergestellt worden sind.
Salz, z.B. Natriumchlorid, und andere Geschmacksverstärker können verwendet werden, um den Geschmack des Nahrungsmittels, Getränkes oder der Nährstoffergänzung zu verbessern.
Es können auch Emulgatoren beigemengt werden. Es kann irgendein Emulgator von Nahrungsmittelqualität verwendet werden. Lecithin ist ein bevorzugter Emulgator. Andere eßbare Emulgatoren umfassen Mono- und Diglyceride von langkettigen Fettsäuren, vorzugsweise gesättigten Fettsäuren, und in höchstem Maße bevorzugt Stearin- und Palmitinsäuremono- und -diglyceride. In Getränkemischungen sind auch Propylenglykolester verwendbar.
Den Nährstoffergänzungen oder Nahrungsmitteln können auch Fette oder Öle zugesetzt werden, um dieselben schmackhafter zu machen.

Formen der Nährstoffergänzungen

Feste Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Granulate und Pulvermassen. Die Tabletten können geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Verdünnungsmittel, Sprengmittel Färbemittel, Geschmacksstoffe, Gleitmittel und Schmelzmittel enthalten. Flüssige orale Dosierungsformen umfassen wässerige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen, die aus nicht-schäumenden Granulaten rekonstituiert worden sind, und schäumende Präparate, die aus Brausegranulaten rekonstituiert worden sind. Solche flüssigen oralen Dosierungsformen können z.B. geeignete Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Emulgatoren, Suspendiermittel, Verdünnungsmittel, Süßungsmittel, Schmelzmittel, Färbemittel und Geschmacksstoffe enthalten. Eine bevorzugte flüssige Dosierungsform enthält das Calciumcitratmalat und die Spurenmineralstoffe in einem safthältigen Getränk oder sonstigen Getränk.
Die Spurenmineralstoffe und das Calciumcitratmalat können gemeinsam in einer Tablette, Flüssigkeit, einem Nahrungsmittel oder Getränk verabreicht werden, oder sie können gesondert verabreicht werden. Eine Kapsel, welche die Spurenmineralstoffsalze enthält, und eine zweite Tablette mit dem Calciumcitratmalat, sind leicht zu formulieren und zu schlucken. Eine mineralische Nährstoffergänzung könnte auch gemeinsam mit einem Calcium-Getränk verabreicht werden.
Spezifische Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Vehikeln, welche zum Formulieren der oralen Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind in der am 2. September 1975 für Robert ausgegebenen US-A- 3 903 297 beschrieben. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von Dosierungsformen sind in den nachstehenden Literaturstellen beschrieben: "Modern Pharmaceutics", 7, Kapitel 9 und 10 (Banker & Rhodes, Hsg., 1979); Lieberman et al., "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets" (1981); und Ansel, "Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms", 2. Aufl. (1976).

Knochenaufbauverfahren

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können verschiedene orale Dosierungsformen von Calciumcitratmalat und Spurenmineralstoffen verwendet werden. Solche Dosierungsformen enthalten eine sichere und wirksame Menge des Calciumcitratmalates und an den Spurenmineralstoffen sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Vorzugsweise liegt der pharmazeutisch annehmbare Träger in einer Menge von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 99 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 75 Gew.-% der Zusammensetzung vor. Einheitsdosierungsformen (nämlich Dosierungsformen, welche eine gemäß vernünftiger medizinischer Praxis für die Verabreichung in einer einzelnen Dosis geeignete Menge an Calciumcitratmalat enthaltend enthalten vorzugsweise etwa 100 mg bis etwa 1000 mg, Vorzugsweise etwa 100 mg bis etwa 500 mg, und in höherem Maße bevorzugt etwa 200 mg bis etwa 300 mg Calcium (bezogen auf das Element Ca). Einheitsdosierungsformen von Kupfer (bezogen auf das Element Cu) enthalten 0,5 bis 4, 0 mg; von Mangan (bezogen auf das Element Mn) enthalten 1 bis 8 mg, vorzugsweise 2 mg bis 7 mg; und von Zink (bezogen auf das Element Zn) enthalten 1,5 bis 30 mg, vorzugsweise 7,5 bis 20 mg Zink.
Spezifisch schafft die vorliegende Erfindung eine mineralische Nährstoffergänzung für den Knochenaufbau in einem Menschen oder einem sonstigen tierischen Subjekt, welche eine sichere und wirksame Menge des Calciumcitratmalates sowie Kupfer, Zink und Mangan enthält und welche an das genannte Subjekt während einer Zeitspanne verabreicht werden kann, welche ausreicht, um eine Zunahme in der Nettoskelettmasse des betreffenden Subjektes zu erzielen. Der im Rahmen der vorliegenden Unterlagen gebrauchte Ausdruck "Knochenaufbau" betrifft eine Abnahme in dem Nettoverlust an Skelettknochenmasse des behandelten Subjektes und daher eine Nettozunahme in der Skelettmasse. Das Verlangsamen der Rate des Verlustes an Knochenmasse und die Zunahme in der Wachstumsrate finden gleichzeitig statt, so daß die Nettoknochendichte gleich bleiben kann. Die Zunahme in der Knochenmasse kann an jeder Stelle des Skeletts stattfinden, darunter in der Wirbelsäule, den Hüften bzw. den langen Röhrenknochen von Armen oder Beinen. Vorzugsweise wird die Nettoskelettmasse um wenigstens etwa 0,1%, in höherem Maße bevorzugt um wenigstens etwa 1 %, erhöht.
Der Verlust an Knochenmasse summiert sich über einen langen Zeitraum. Typischerweise beträgt der lebenslange Verlust an Knochenmasse etwa 35% bei Männern und 50% bei Frauen. Obwohl daher eine so geringe Nettozunahme in der Skelettknochenmasse wie 0,5% in einem Jahr nicht besonders kritisch ist so ergibt dies im Verlauf von 10 Jahren dennoch eine um 5% höhere Knochenmasse als jene, die vorhanden wäre, wenn sich der Verlust an Knochenmasse mit seiner normalen Geschwindigkeit fortgesetzt hätte.
Der Ausdruck "Verabreichen" bezieht sich auf irgendein Verfahren, bei welchem gemäß vernünftiger medizinischer Praxis das erfindungsgemäß eingesetzte Calciumcitratmalat und die erfindungsgemäß eingesetzten Spurenmineralstoffe an das zu behandelnde Subjekt auf eine solche Art und Weise abgegeben werden, daß dieselben für den Knochenaufbau wirksam sind. Vorzugsweise wird das Calciumcitratmalat oral in 2 Dosen pro Tag verabreicht, und werden die mineralischen Nährstoffergänzungen in einer Dosis pro Tag oral verabreicht. Gewünschtenfalls könnten das Calciumcitratmalat und die Mineralstoffe vermischt und in 2 oder 3 Dosen pro Tag verabreicht werden.
Vorzugsweise werden etwa 175 mg bis etwa 2000 mg Calcium (als elementares Calcium) an das Subjekt pro Tag verabreicht. In höherem Maße bevorzugt werden etwa 250 mg bis etwa 1500 mg, und in höchstem Maße bevorzugt etwa 500 mg bis etwa 1000 mg Calcium pro Tag verabreicht. Die spezifische zu verabreichende Menge an Calciumcitratmalat hängt von dem Relativ-Gewichtsprozentsatz des Calciums in dem besonderen, jeweils verwendeten Calciumcitratmalat ab. Es werden 0,5 bis 5,0 mg Kupfer, 1,5 bis 30 mg Zink und 1 bis 8 mg Mangan verabreicht. Die bevorzugte Gesamttagesdosis beträgt 1,0 bis 3,0 mg Kupfer, 7,5 bis 20 mg Zink und 2 bis 7 mg Mangan. Das Gewicht steht für das Metallion und nicht für das Salz. Beispielsweise liefern 19,9 mg Manganchloridtetrahydrat 5,5 mg Mangan als Element Mn.
Die spezifische Zeitspanne, welche ausreicht, um eine Zunahme in der Nettoskelettmasse des Subjektes zu erzielen, kann von einer Vielfalt von Faktoren abhängen. Solche Faktoren umfassen z.B. die spezifische, jeweils verwendete Formulierung an Mineralstoffen, die verabreichte Menge an Mineralstoffen, das Alter und das Geschlecht des Subjektes, die spezifische, zu behandelnde Störung, gleichzeitig angewendete Therapien (falls solche angewendet werden), den allgemeinen körperlichen Gesundheitszustand des Subjektes (einschließlich des Vorhandenseins anderer Störungen), das Ausmaß des Knochenverlustes in dem betreffenden Individuum, und die Ernährungsgewohnheiten des Individuums. Obgleich schon die Verabreichung von nur kleinen Mengen von Calciumcitratmalat und Mineralstoffen zu einem Knochenaufbau führen kann, so kann doch die Nettozunahme in der Knochenmasse für kurze Verabreichungszeiträume nicht nachweisbar sein.
Für die Behandlung eines altersbedingten Verlustes an Knochenmasse werden das Calciumcitratmalat und die Mineralstoffe während wenigstens etwa sechs Monaten, Vorzugsweise während wenigstens etwa zwölf Monaten, verabreicht. Selbstverständlich kann eine solche Verabreichung gemäß vernünftiger medizinischer Praxis unbegrenzt fortgesetzt werden.
Die mineralischen Nährstoffergänzungen dieser Erfindung können bei der Behandlung von irgendeiner aus einer Vielfalt von Störungen verwendet werden, bei denen der Aufbau von Knochenmasse erwünscht ist. Somit "benötigt" vorzugsweise das Human- "Subjekt" oder das sonstige tierische "Subjekt", an welches die mineralischen Nährstoffergänzungen dieser Erfindung verabreicht werden, ein Knochenaufbauverfahren; was bedeutet, daß das Subjekt eine Erkrankung hat, für welche gemäß vernünftiger medizinischer Praxis ein Knochenaufbau oder eine Abnahme in der Knochenresorptionsrate vorteilhaft wäre. Solche Störungen oder Erkrankungen umfassen z.B. Knochenbrüche, gebrochene Knochenmasse und Störungen, welche ein typisches Beispiel für einen Verlust an Knochenmasse sind, wie z.B. ein altersbedingter Verlust an Knochenmasse und Osteoporose (und zwar sowohl die primären als auch die sekundären Formen hievon).
Eine bevorzugte Verwendung der mineralischen Nährstoffergänzungen dieser Erfindung betrifft die Behandlung von altersbedingtem Verlust an Knochenmasse. Eine solche Verwendung umfaßt die Verabreichung von Calciumcitratmalat in Kombination mit Zink, Kupfer, Mangan und anderen therapeutischen Mitteln. Gewöhnlich wird eine Östrogen-Therapie angewendet. Die erfindungsgemäßen mineralischen Nährstoffergänzungen können auch zusammen mit etwa 0,6 mg bis etwa 6 mg Östrogen verabreicht werden. Vorzugsweise werden täglich 0,625 mg bis etwa 1,25 mg Östrogen eingenommen. Es kann irgendeine geeignete Östrogen- Hormon-Substitution angewendet werden.

Beispiel I

Mehrere postmenopausale Frauen werden durch Verabreichung einer Zusammensetzung behandelt, welche Calciumcitratmalat enthält, welches eine Molzusammensetzung von Calcium:Citrat:Malat von etwa 6:2:3 aufweist. Das Calciumcitratmalat wird hergestellt, indem man zuerst etwa 384,2 g Zitronensäure und etwa 402,3 g Apfelsäure in etwa 2 Litern Wasser auflöst. Diese Citrat/Malat-Lösung wird dann unter Rühren auf etwa 55ºC (131ºF) erhitzt. Getrennt werden etwa 600,6 g Calciumcarbonat zu etwa 1,2 Litern Wasser, unter Rühren und unter bildung einer Aufschlämmung, zugegeben.
Dann wird die Citrat/Malat-Lösung von ihrer Wärmequelle entfernt, und die Calciumcarbonat-Aufschlämmung wird langsam, unter Rühren, zugegeben. die Geschwindigkeit der Zugabe wird geregelt, um die Reaktion in dem Maße, wie das Kohlendioxid freigesetzt wird, zu zügeln. Schließlich wird eine zusätzliche Wassermenge, etwa 0,4 Liter, zugesetzt. Das Rektionsgemisch wird dann während etwa 1 bis 1,5 h gerüht. Die Reaktion ist im wesentlichen beendet, wenn der pH-Wert der Lösung auf einem Wert von etwa 4,3 ins Gleichgewicht gekommen ist.
So bildet sich ein Niederschlag aus Calciumcitratmalat. Die überschüssige Reaktionsflüssigkeit wird abfiltriert. Das Calciumcitratmalat wird während etwa 12 h bei etwa 105ºC (221ºF) getrocknet, wodurch der Feuchtigkeitsgehalt auf weniger als etwa 1% reduziert wird. Das getrocknete Produkt wird dann - für eine verschluckbare Tablettenformulierung - auf eine Teilchengröße vermahlen, welche einer Siebgröße von etwa 10 bis 20 mesh entspricht. Jede Tablette enthält 250 mg.
Dann wird eine verschluckbare Tablettendosierungsform hergestellt, welche enthält: Komponente Gew.-% Calciumcitratmalat* Magnesiumstearat * Mit einer Molzusammensetzung von Calcium:Citrat:Malat von gleich etwa 6:2:3, welches Calciumcitratmalat wie oben in diesem Beispiel Beschrieben hergestellt worden ist.
Die Tablettenformulierung wird durch gründliches Vermengen der Pulver und Tablettieren dersleben unter Verwendung unter Verwendung einer Standard-Tablettenpresse, unter Bildung von Tabletten mit einem Gewicht von etwa 1104 mg, hergestellt. Die Tabletten werden dann unter Verwendung eines Beschichtungstellers mit einem Überzug versehen. Die Überzugslösung enthält etwa 11% Hydroxypropylmethylzellulose, etwa 2% Polyethylenglykol, etwa 3,5% eines Färbemittels, und als Rest Wasser.
Eine Kapsel, welche 15 mg Zink (aus Zinksulfat), 5 mg Mangan (aus Mangangluconat) und 2,5 mg Kupfer (aus Kupfergluconat) enthält, wird ebenfalls an jede Patientin verabreicht.
Die Dichte der Lendenwirbel des Subjektes wird dann mit Hilfe des Absorptiometrie-Untersuchungsverfahrens vom Typus "dual-energy X-ray absorptiometry" gemessen. An das Human-Subjekt werden dann täglich, während 12 Monaten, vier der wie oben zusammengesetzten Calciumtabletten und eine der wie oben zusammengesetzten Spurenmineralstoffkapseln verabreicht. Dann wird die Knochenmasse der Wirbel des Subjektes erneut gemessen, welche Messung eine Nettozunahme der Knochenmasse anzeigt. Nach einem Jahr werden die folgenden Ergebnisse erzielt Veränderungen in der Knochenmineraldichte der Wirbelsäule Anzahl der Patientinnen Veränderungen nach 1 Jahr, in % Nettozunahme in der Knochenmasse Behandlungen Calciumplacebo/Placebo statt der Spurenmineralstoffe Calciumplacebo/Spurenmineralstoffe Calcium/Placebo statt der Spurenmineralstoffe Calcium und Spurenmineralstoffe
Die Tabelle zeigt, daß die aus Calcium und Spurenmineralstoffen bestehende Nährstoffergänzung einen Einfluß auf die Knochendichte hat und daß sie im Vergleich zu der Placebo- Gruppe die Wirkung eines Nettoknochenaufbaues von etwa 2,24% zeigt. Die Wirkung der aus Calcium und Spurenmineralstoffen bestehenden Nährstoffergänzungen unterscheidet sich signifikant - bei einem Vertrauenskoeffizienten von 95% - von der Behandlung mit zwei Placebos. Die Patientinnen, die mit den zwei Placebos behandelt worden waren, zeigten einen Verlust an Knochenmasse von wenigstens 2% über den Zeitraum von einem Jahr, während die Patientinnen, die mit Calcium und den Spurenmineralstoffen behandelt worden waren, nur einen kleinen oder überhaupt keinen Verlust an Khochenmasse zeigten und daher einen Nettozuwachs an Knochenmasse aufwiesen.

Beispiel II

Herstellung von Calciumcitratmalat

Eine Calciumcitratmalatlösung wird durch Auflösen von zwei Teilen Saccharose und dann von 0,1 Teilen Zitronensäure und 0,28 Teilen Apfelsäure in 28,19 Teilen Wasser hergestellt. Calciumhydroxid (0,22 Teile) wird zugesetzt, und das Gemisch wird umgerührt. Diese Lösung kann direkt zur Herstellung von Getränken verwendet werden, oder sie kann zur Verwendung in fester Form gefriergetrocknet werden.

Beispiel III

Herstellung von Calciumcitratmalat ohne Zucker

Gemäß einem alternativen Modus kann die Saccharose aus der obigen Herstellungsvorschrift weggelassen werden. So wird eine Lösung von Calciumcitratmalat durch Vermischen von 62 g Calciumcarbonat mit 11 g Zitronensäure und 44 g Apfelsäure, die in 1040 g Wasser von Umgebungstemperatur aufgelöst sind, hergestellt. Diese Lösung kann zur Herstellung von kalorienarmen Getränken oder Getränkekonzentraten verwendet werden, oder sie kann zur Verwendung in festen Nährstoffergänzungen gefriergetrocknet werden. Wurde auf einen Zustand der Wasserfreiheit getrocknet, dann macht das Calcium 53% des Feststoffes aus. Jeder ml dieser Lösung liefert 50 mg Calcium, bezogen auf das Element Ca.

Beispiel IV

Es wird eine pulverförmige, mineralische Nährstoffergänzung, welche 2000 g des wie oben beschrieben hergestellten Calciumcitratmalates sowie 6,3 mg Kupfersultat (2,5 mg Kupfer), 31,3 mg Zinkchlorid (15 mg Zink) und 5 mg Mangan (15,4 mg Mangansulfatmonohydrat) enthält, durch Tablettieren des Gemisches von Pulvern hergestellt.

Beispiel V

Mit Mineralstoffen und Calcium angereicherte Kautabletten enthalten: Bestandteil Menge Calciumcitratmalat (6:2:3) Dextrose Fruchtgeschmacksstoff* Zinkchlorid Mangangluconat Kupfergluconat Färbemittel je nach Wunsch * Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten Fruchtgeschmacksstoffe enthalten generell synthetisch rekonstruierte Geschmacksstoffester. In diesem Beispiel wird ein Ananas-Geschmacksstoff verwendet, der ein synthetisches Gemisch von Ethylacetat, Acetaldehyd, Methyl-n-valerianat, Methyl-i-valerianat, Methyl-i-caproat und Methylcaprylat umfaßt.
Die Kautablette des Beispiels V wird durch Vermischen der Bestandteile und Verpressen des Gemisches in einer Standardpresse hergestellt. Diese Kautablette liefert 936 mg Calcium, 15 mg Zink, 1,5 mg Mangan und 1,43 mg Kupfer.

Beispiel VI

Ein Schokoladepulvergemisch wird wie folgt hergestellt. Bestandteil Menge (%) Kristallzucker Nicht-Fett-Trockenmilchfeststoffe Natriumchlorid Fermentiertes Kakaopulver, 14% Fett Lecithin Färbemittel Butyliertes Hydroxytoluol (BHT) Ascorbinsäure Zinkchlorid Calciumcitratmalat Künstlicher Schokoladegeschmacksstoff
Das Lecithin wird auf 45ºC erhitzt, um es zu schmelzen. Der Kakao wird bei 160ºC während 2 h in einem Pasteurisierungsofen sterilisiert.
Ein erstes Vorgemisch wird durch Trockenvermischen des Zinksalzes und etwa der Hälfte des Natriumchlorides hergestellt.
Dieses Vorgemisch wird zu einem Trockengemisch aus dem restlichen Natriumchlorid, dem Vitamin C und einem Teil der Nicht-Fett-Trockenmilchfeststoffe hinzugefügt. Die Färbemittel und der Geschmacksstoff werden mit einem Teil der Nicht-Fett- Trockenmilchfeststoffe (0,8% des Endproduktes) vorvermischt. Das Kakaopulver, die restlichen Milchfeststoffe, die Mineralstoffe und das Gemisch aus Färbemitteln und dem Geschmacksstoff werden zusammengemischt (22,88% des Endproduktes).
Das BHT und das Lecithin werden während 1 h bei 50º bis 60ºC zusammengemischt. Alle diese Gemische werden dann zu der Saccharose hinzugefügt und zur Bildung eines homogenen Trockengemisches vermischt.
Dieses Getränk wird zusammen mit einer Kapsel genommen, welche 1,5 mg Zink als Zinkchlorid, 5 mg Mangan als Mangangluconat und 2,0 mg Kupfer als Kupfer(II)-gluconat enthält.

Claims

1. Mineralische Nährstoffergänzung für den Knochenaufbau, welche ein Einheitsdosisgemisch aus:

a) 100 bis 1000 mg Calcium (bezogen auf das Element Ca) in der Form von Calciumcitratmalat;

b) 0,5 bis 4 mg Kupfer (bezogen auf das Element Cu);

c) 1,5 bis 30 mg Zink (bezogen auf das Element Zn); und

d) 1 bis 8 mg Mangan (bezogen auf das Element Mn) enthält.

2. Nährstoffergänzung nach Anspruch 1, wobei das Kupfer, das Zink und das Mangan Salze von Anionen sind, welche aus Chlorid, Sulfat, Gluconat, Citrat, Malat, Lactat, Tartrat, Nitrat, und Gemischen hievon ausgewählt sind.

3. Nährstoffergänzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Calciumcitratmalat ein Molverhältnis von Citrat:Malat von 1:0,5 bis 1:4,5, vorzugsweise von 1:0,75 bis 1:3 aufweist.

4. Nährstoffergänzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Molverhältnis von Calcium:Citrat:Malat 2:1:1 bis 6:3:4 beträgt.

5. Nährstoffergänzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Kupfer, das Zink und das Mangan ein gesondertes Gemisch aus 7,5 bis 20 mg Zink, 1 bis 3 mg Kupfer und 4 bis 6 mg Mangan in der Form von Salzen bilden.