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DE69104593T2 - Herstellung und Verwendung von N-Jodopropargyl-oxycarbonylaminosäure-Estern als antimicrobielle Mittel. - Google Patents

Herstellung und Verwendung von N-Jodopropargyl-oxycarbonylaminosäure-Estern als antimicrobielle Mittel.

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DE69104593T2
DE69104593T2 DE69104593T DE69104593T DE69104593T2 DE 69104593 T2 DE69104593 T2 DE 69104593T2 DE 69104593 T DE69104593 T DE 69104593T DE 69104593 T DE69104593 T DE 69104593T DE 69104593 T2 DE69104593 T2 DE 69104593T2
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DE
Germany
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compound
ester
mmol
iodopropargyloxycarbonylglycine
methyl ester
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Margaret Marie Bowers-Daines
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Rohm and Haas Co
Original Assignee
Rohm and Haas Co
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/12—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, neither directly attached to a ring nor the nitrogen atom being a member of a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups

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Description

  • Diese Erfindung betrifft das Feld der antimikrobiellen Mittel und insbesondere neue Verbindungen, die eine mikrobizide Wirksamkeit haben.
  • Slager beschreibt in US-A-3 923 870 Jodpropargyl-oxycarbamate, die mit Alkyl-, Aryl- oder Alkarylgruppen N- substituiert sind und eine fungizide Wirksamkeit besitzen.
  • DE-A-2 515 091 (1975) von Ciba Geigy AG zeigt mikrobiozide Anilide, die Acylanilide sind, die einen Aminosäuremolanteil haben und ein Jodpropargylfragment, aber der Verbindungspunkt des Jodpropargylfragments befindet sich nicht direkt an dem Aminosäureteil des Moleküls. Diese Verbindungen sind N-Jodpropargyloxy-Säureamide.
  • Kokai Tokkyo Koho JP 54/125614 (1979), Shigaken Pharmaceutical CO., Ltd. zeigen antimikrobielle Jodpropargyloxy- Säureamidderivate, die als Bakterizide und landwirtschaftliche Fungizide geeignet sind.
  • US-A-4 535 088-A, in Anspruch genommen von Shionogi und Co. zeigt 2-(3-Jod)propynyl-amino-thiazolderivate als geeignete Antimikrobielle, d.h. als Antibakterielle und als Antipilzmittel. Peptides: Synthesis, Structure and Function: Proc.Am.Pept. Symposium, 7th, (1981), pp 101-4 beschreibt die Synthese von C-Jodpropargylglyzin. Es ist keine Rede von einer antibakteriellen oder Antipilz-Wirksamkeit.
  • Zahlreiche bekannte antimikrobielle Mittel sind toxisch und / oder verursachen Umweltprobleme. Es ist deshalb eine Aufgabe dieser Erfindung, neue antimikrobielle Verbindungen bereitzustellen, die verbesserte Toxizitätsprofile besitzen und für die Umwelt nicht schädlich sind.
  • Diese Aufgaben und andere, die aus der folgenden Beschreibung ersichtlich sind, werden durch die vorliegende Erfindung gelöst, die in einer Ausführungsform Verbindungen der folgenden Formel betrifft:
  • in der R¹ H, niederes (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Alkaryl, CH&sub2;OR, CH&sub2;SR oder CH(CH&sub3;)OR ist und
  • R, R² und R³ jeweils unabhängig H, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- Aryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)-Arylalkyl oder (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)-Alkaryl sind.
  • Es wurde gefunden, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung überraschend wirksame antimikrobielle Stoffe sind. Die Verbindungen sind so aufgebaut, dass sie biologisch zu nicht-toxischen Aminosäurekomponenten abgebaut werden können.
  • Einige repräsentative Verbindungen sind folgende: Tabelle von Verbindungen mit R³ = H Verbindungsnummer
  • Die Erfindung schliesst in ihrem Umfang auch Zusammensetzungen ein, die eine der vorstehend definierten Verbindungen enthält und einen landwirtschaftlich zulässigen Träger, ein kosmetisches Mittel, ein Schneidöl, eine Seife oder ein synthetisches Waschmittel, einen Stabilisator oder ein filmbildendes Material, wobei vorzugsweise die Verbindung in einer Menge von 0,0001 bis 50, besonders bevorzugt von 0,001 bis 10 Gew%, vorhanden ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung einer der definierten Verbindungen als Mikrobiozid und noch weitere Ausführungsform richtet sich auf ein Verfahren zum Verhindern oder Inhibieren des Wachstums von Bakterien, Pilzen oder Algen an einem Standort, der hierfür anfällig oder damit verunreinigt ist, wobei in oder auf diesen Standort eine wirksame Menge einer Verbindung oder einer Zusammensetzung aufgebracht wird, um das Wachstum gegenteilig zu beeinflussen.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung werden hergestellt, indem man ein geeignetes D- oder L-a-Aminosäureester-Hydrochlorid in den entsprechenden 2-Isocyanatalkylester umwandelt. Die erhaltene Isocyanatverbindung wird mit Jodpropargylalkohol zu N-Jodpropargyloxycarbonylaminosäureester umgewandelt. Die freie N-Jodpropargyloxycarbonylaminosäure wird über die alkalische Hydrolyse des entsprechenden Esters hergestellt. Andere N-Jodpropargyloxycarbonylaminosäureester werden durch Veresterung der freien N-Jodpropargyloxycarbonylaminosäure mit einem geeigneten Alkohol oder Alkylhalogenid unter Verwendung von bekannten Standardmethoden hergestellt.
  • Jodpropargylalkohol kann durch das im Bulletin of the Chemical Society of Japan, Ando, T., Shioi, S., Nakagawa, M., (1972) 45, 2611 beschriebene Verfahren hergestellt werden.
  • Die 2-Isocyanatalkylester erhält man aus den entsprechenden Aminosäureesterhydrochloridsalzen durch Anpassung des Verfahrens zur Herstellung von 3-Isocyanatpropanoylchlorid, wie es beschrieben ist in Organic Synthesis: Collective Volume VI, (1988), 715.
  • Wie bereits vorstehend festgestellt wurde, können Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I und entweder einen landwirtschaftlich verträglichen Träger, ein kosmetisches Mittel, ein Schneidöl, eine Seife oder ein synthetisches Waschmittel, einen Stabilisator, ein filmbildendes Material oder dergleichen enthalten, einen weiten Anwendungsbereich haben, um gegen Mikroorganismen zu schützen aus einem weiten Bereich von Klassen, einschliesslich von Pilzen, Bakterien, Algen, Viren und Hefen. Die bevorzugten Anwendungsgebiete der Zusammensetzungen sind der Schutz von Holz, Lack, Klebstoff, Leim, Papier, Textilien, Leder, Kunststoffe, Karton, Schmiermittel, kosmetische Mittel, Nahrungsmittel, Dichtungsmassen, Frischwasser oder industrielles Kühlwasser gegen Mikroorganismen. Nachstehend sind spezifische Industrien und Anwendungen der Verbindungen gemäss der Erfindung aufgeführt: Industrie Anwendung Klebstoffe, Verschlussmassen Klebstoffe Dichtungsmittel Verschlussmassen Landwirtschaft/Lebensmittelkette Konservierungshilfsmittel aktiver landwirtschaftlicher Wirkstoff chemisches Konservierungsmittel für die Landwirtschaft landwirtschaftliche Konservierungsformulierung Konservierung von landwirtschaftlichem Futter Chemikalien für die Milchwirtschaft Düngemittelkonservierung Lebensmittelkonservierung Chemikalien für die Lebensmittelverarbeitung Getreidekonservierung Schutz der Produkte nach der Ernte Zuckerverarbeitung Tabak Baumaterialien Aspalt/Zement Zementmodifiziermittel Bauprodukte Dachabdichtmittel synthetischer Stuck Wandabdichtungsmittel Verbindungszement Kosmetika und Toiletterien Kosmetika Rohmaterialien für Kosmetika Toiletterien Desinfektionsmittel Antiseptika Antiseptika Desinfektionsmittel Emulsionen, Dispersionen wässrige Dispersionen dispergierte Pigmente Latex fotografische Emulsionen Pigmentaufschlämmungen Polymerlatices formulierte Verbraucher-und Industrieprodukte Luftverbesserer gewebte Weichmacher Handreiniger Polituren für Boden, Möbel, Schuhe Schwämme und Kleinhandtücher Sprühmittel (spray strach) Wachse industrielle Verfahren, Gemischtes Konservierung von Flüssigkeiten für die chemische Reinigung Farbe, Bäder, Spülflüssigkeiten für die elektrische Abscheidung Vorbehandlung bei der elektrischen Abscheidung und Nachbehandlung der Spülmittel Konservierung von industriellen Flüssigkeiten Pasteurisierungsmittel Konservierung von Verfahrenshilfen industrielle Wasserbehandlung Luftwascher Kühtürme Kühlwasser Wasserkühlung Wäscherei Produkte für die Haushaltswäscherei gewaschene Erzeugnisse Waschwasser von Wäschereien Vorwäscher "Sanitizer"-Wäsche Entferner von Flecken und Klecksen Leder, Lederprodukte Leder und Haut Leder- und Hautprodukte Schmiermittel, hydraulische Hilfsmittel Schmiermittel und Flüssigkeiten für Automobile Schmiermittel für Transportbänder Fette hydraulische Flüssigkeiten hydraulische Öle Schmiermittel medizinische Einrichtungen diagnostische Enzyme diagnostische Taschen medizinische Einrichtungen Metallbearbeitung und ähnliche Einrichtungen Schneidflüssigkeiten Metallreinigung Flüssigkeiten für die Metallbearbeitung Geruchskontrolle (aktiver Bestandteil) Klimaanlage Tierstreu Katzenstreu Zubereitungen für chemische Toiletten Desodorantien Anfeuchter industrielle Desodorantien Sanitätsformulierungen Toilettenbecken Anstrichfarben und Überzüge Überzugsemulsionen Anstrichfarben Papier und Holzzellstoff und Produkte daraus absorbierende Materialien aus Papier und Holzzellstoff Packmaterial aus Papier und Holzzellstoff Papier Papierprodukte Papierbehandlung Einwickelpapier für Seife Holzzellstoff Holzzellstoffprodukte Papierfabrik Mittel gegen Myxomyzeten (slimicides) in Papierfabriken Aufschlämmungen von Zellstoff und Papier Erdölraffination, Treibstoffe Flugzeugbenzin (Düsentreibstoff, Flugbenzin) Brenner, Diesel und Turbinentreibstofföle Kohleaufschlämmungen Zusätze für Dieseltreibstoff Dieseltreibstoffe Treibstoffe Benzin Heizöle Kohlenwasserstoffe Kerosin Petroleumflüssiggas petrochemische Ausgangsstoffe Erdölprodukte, Lagerung Transport und Herstellung von recycleten Erdölprodukten Rückstandsöle Turbinenöl Pharmazeutika lokale antifugale und antibakterielle Mittel fotografische Chemikalien und Verfahren fotografische Verfahren - Waschwasser, Spülungen Chemikalien für das Behandeln von fotografischen Platten (Entwickler, Stabilisatoren etc.) Druck Ursprungslösungen (Druck) Druckfarbenkomponenten (Pigmente, Harze, Lösungsmittel etc.) Druckfarben aktive Gesundheitsmittel (sanitizers) Sanitizer Sanitizer für die Milchwirtschaft Sanitizer für das Dentalwesen Sanitizer für die Gärungswirtschaft Sanitizer für die Lebensmittelherstellung Sanitizer für die Nahrungsmittelbearbearbeitung Sanitizer für die Medizin Sanitizer für das Bauwesen Sanitizer für das Veterinärwesen Seifen, Detergentien, Reinigungsmittel Reinigungsmittel Detergentien, handautomatische Waschanlagen andere Waschanlagen Haushaltsreiniger industrielle Reiniger flüssige Seifen zur Hand- und Tellerwäsche Entfernung von Öl und Fett pulverförmige Seife Rohmaterialien für Reinigungsprodukte Seifen oberflächenaktive Mittel Textilien, textile Produkte gebundene Gewebe grobe Leinwand Segeltuch Segeltucherzeugnisse Teppichrücken Teppiche Kleidung beschichtete Gewebe Vorhänge Draperien technische Textilien Fasern Geotextilien Erzeugnisse aus Textilien gewirkte Textilien Netze Gewebe aus Faservlies Seile Decken Textilzubehör Textilprodukte Textilien Polsterwaren gewebte Textilien Garne Textilbehandlung Farbstoff-Fixative Farbstoffe Fasergleitmittel Handmodifiziermittel Schlichten Flüssigkeiten zur Textilbehandlung Therapeutika (aktive oder konservierende) Tiergesundheit / Veterinärwesen Wasserwesen Dentalwesen Humangesundheit Pharmazeutika / Therapeutika Wasserreinigung Holzkohlebetten Entionisierungsharze Filter Membrane Membrane für die umgekehrte Osmose Ultrafilter Wasserreinigung Rohre und Schläuche zur Wasserreinigung Holzapplikationen Lasuren (Holzbeizen) Holz Holzprodukte Verschiedenes Alkohole Bettzeug mit Wasser- oder Gelfüllung Keramik Behälter zum Spülen von Kontaktlinsen elektronische Schaltungen elektronische Chemikalien Herstellung von Enzymnahrungsmitteln industrielle Enzyme Gelkissen Laboratoriumsreagenzien Bekämfungsmittel gegen Seewasserschädlinge Schimmelbekämpfungsmittel Bergbauanwendungen natürlicher Kautschuklatex Anwendungen bei der Erdölgewinnung Rohre Kunststoffe Polymersysteme Polymere und Harze (synthetische und natürliche) Konservierung von Reagenzien Kautschuk Kautschukprodukte Hautentferner feste Schutz- bzw. Dekorationsfilme Schwimmbecken Spülbehandlung Wasserbetten
  • Die zu verwendenden Mengen der Verbindung hängt von der Anwendung ab. Geeignete Mengen für eine besondere Anwendung gleichen den Mengen, die bei anderen Mikrobiozidverbindungen verwendet werden. Die Verbindung kann in Kombination mit anderen Mikrobioziden verwendet werden. Der Ausdruck "mikrobiozid" wird als Äquivalent angesehen mit "antimikrobiell", der hier auch verwendet wird.
  • Geeignete Anwendungsverfahren von Verbindungen der Formel I zur Kontrolle von Pilzen, Bakterien, Algen, Virusen, Hefen und dergleichen sind hinsichtlich der Mengen und hinsichtlich von Trägern und dergleichen gut bekannt.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung von einigen Ausführungsformen der Erfindung, sind aber nicht beschränkend.
    • Beispiel 1 Herstellung von N-Jodpropargyloxycarbonyl-Glycinmethylester
  • Trichlormethylchlorformiat (18,oo ml, 149,2 mMol) wurden zu einer Aufschlämmung von Glycinmethylesterhydrochlorid (12,56 g, 100,o mMol) in wasserfreiem 1,4-Dioxan (200 ml) gegeben und 5 Stunden unter Rückflusskühlung erwärmt und dann bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das überschüssige Trichlormethylchlorformiat und 1,4-Dioxan wurden von der Reaktionsmischung durch Destillation bei geringfügig erniedrigtem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde destilliert, um das gewünschte Zwischenprodukt 2-Isocyanatessigsäuremethylester (10,02 g, 87,1 % Ausbeute) als eine klare farblose Flüssigkeit zu ergeben. Kp 67 - 68ºC (15 - 20 mm Hg); 1H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;)dppm = 3,84, s, 3H (-OCH&sub3;), 3,97, s, 2H(-N-CH&sub2;-C).
  • Der 2-Isocyanatessigsäuremethylester (10,02 g, 87,06 mMol) wurde in wasserfreiem Toluol (100 ml) gelöst und mit einer wasserfreien Toluollösung (50 ml) von Jodpropargylalkohol (15,84 g, 87,05 mMol) behandelt, danach wurden sechs Tropfen Di-n-Butylzinndilaurat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 17,5 Stunden auf 85ºC erwärmt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde die heterogene Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit 3 x 60 ml Wasser, 3 x 60 ml einer 10 %igen wässrigen Kaliumhydrogensulfatlösung, 3 x 60 ml gesättigtem wässrigen Natriumdicarbonat, 60 ml gesättigtem wässrigen Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um 25,50 g (94,7 % Rohausbeute) eines gelben kristallinen Feststoffs zu erhalten. Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid / Hexan erhielt man 12,97 g N-Jodpropargyloxycarbonylglyzinmethylester (Verbindung 2) als weissen kristallinen Feststoff (F.p. 93,5 - 95,0ºC). 1H-NMR (200 MHz,CDCl&sub3;)dppm = 3,78, s, 3H(-OCH&sub3;), 4,01, d, 2H(-CH&sub2;-NH-), 4,86, s, 2H(-CH&sub2;-). 5,33, breit s, 1H, (NH). Die Mutterflüssigkeit der Verbindung 2 wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde auf 200 g Silicagel chromatografiert und mit einer 6:1 Mischung von 25 % Methylenchlorid in Hexan und Ethylacetat eluiert, um 8,43 g N-Jodpropargyloxycarbonylglyzinmethylester (Verbindung 2) als weissen kristallinen Feststoff zu ergeben. Diese zweite Ausbeute des Materials hatte einen Schmelzpunkt von 88 - 92ºC. Die kombinierte gesamte Ausbeute aus dieser Reaktion betrug 82,8 %. Beispiel 2 Herstellung von N-Jodpropargyloxycarbonylglyzin
  • N-Jodpropargyloxycarbonylglyzinmethylester (Verbindung 2, 8,03 g, 27,03 mMol) wurde in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0ºC in einem Eisbad gekühlt und 15 Minuten mit 30,5 ml einer 1M wässrigen Lithiumhydroxidlösung behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC für eine dreiviertel Stunde gerührt, bis kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Der Fortschritt der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Methylenchlorid / Essigsäure 90 : 10) überwacht. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die wässrige Lösung mit 10 %igem wässrigen Kaliumhydrogensulfat (100 ml) und 3N wässrigem Chlorwasserstoff (10 ml) angesäuert (pH = 2). Diese Mischung wurde einige Male mit Diethylether ausgezogen. Die Etherschichten wurden kombiniert und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter erniedrigtem Druck konzentriert, wobei N-Jodpropargyloxycarbonylglyzin (Verbindung 1) als ein blasses bernsteinfarbiges Öl erhalten wurde, das beim Stehen kristallisierte (6,63 g, 86,7 % Ausbeute nach dem Trocknen im Vakuum über P&sub2;0&sub5;), Fp 108 - 110ºC 1H-NMR (200 MHz,DMSOd&sub6;) dppm = 3,67, d, 2H (-NH-CH&sub2;-), 4,76, s, 2H (C-CH&sub2;-0), 7,66, t, 1H (NH). Beispiel 3 Herstellung von N-Jodpropargyloxycarbonylglyzin-N-Octylester
  • N-Jodpropargyloxycarbonylglyzin (Verbindung 1, 6,50 g, 22,97 mMol) wurde in wasserfreiem Acetonitril (100 ml) gelöst, mit 1,8-Diazabicyclo 5.4.0 undec-7-en (3,5 ml, 23,40 mMol) behandelt und bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Es wurde n-Octylbromid (4,00 ml, 23,16 mMol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt, dann wurde sie auf Rückflusstemperatur für 6 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatlösung wurde gewaschen mit Wasser, 5 %iger wässriger Zitronensäure, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, gesättigtem wässrigem Natriumchlorid, über Magnesiumchlorid getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung einer chromatografischen Kolonne gereinigt (Silikagel, 200 g) und mit Ethylacetat / Hexan (1 : 10) eluiert, wobei N-Jodpropargyloxycarbonylglyzin-n- Octylester (Verbindung 3) als klare farblose Flüssigkeit erhalten wurde, die beim Stehen kristallisierte und einen Schmelzpunkt von 43 bis 46ºC hatte. Elementaranalyse:
  • C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;NO&sub4;I: berechnet C: 42,55, H: 5,61, N: 3,54; gefunden:
  • C: 43,73, H: 5,62, N: 3,54. (Ethylacetat war in einer Menge von 0,5 Mol% vorhanden). 1H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;)dppm = 0,89 m, 3H(-CH&sub3;), 1,30, m, 10H(-(CH&sub2;)5-CH&sub3;), 1,64, m, 2H(-CH&sub2;-), 4,0, d, J=3,4 Hz., 2H(-N-CH&sub2;-), 4,74,2, m, 2H(-CH&sub2;-), 4,86, s, 2H (C-CH&sub2;-0), 5,32, m, 1H(-NH-). IR (neat) 3760, 2920, 2850, 2200, 1740, 1560, 1480, 1400, 1360, 1200, 1060, 980 cm&supmin;¹. Beispiel 4 Herstellung von N-Jodpropargyloxycarbonylglyzin- Jodpropargylester
  • N-Jodpropargyloxycarbonylglyzin (Verbindung 1, 4,96 g, 17,52 mMol) wurde in einer Mischung von Methylenchlorid und 1,4-Dioxan (450 ml/ 20 ml) gelöst und auf 0ºC mit einem Eisbad gekühlt. Es wurde Jodpropargylalkohol (3,51 g, 19,29 mMol) zugegeben, gefolgt von 4-Dimethylaminopyridin (0,22 g, 1,80 mMol) und N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (4,17 g, 21,75 mMol). Die Reaktionsmischung wurde bei 4ºC für 17 Stunden gerührt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid verdünnt, und gewaschen mit Wasser, 10 %igem Kaliumhydrogensulfat, gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat, wässrigem Natriumchlorid, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei N-Jodpropargyloxycarbonylglyzin-Jodpropargylester (Verbindung 4) als weisser kristalliner Feststoff (8,26 g) erhalten wurde. Fp 86-88ºC; 1H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;)dppm = 4,05, d, J = 5,6 Hz, 2H(NH-CH&sub2;-), 4,89, d, J = 10,2 Hz, 4H(C-CH&sub2;-0), 5,32, m, 1H(-NH-). Beispiel 5 Herstellung von N-Jodpropargyloxycarbonyl-Alaninmethylester
  • L-Alaninmethylesterhydrochlorid (6,00 g, 42,99 mMol) wurde in wasserfreiem 1,4-Dioxan (125 ml) mit Trichlormethylchlorformiat (7,8 ml, 64,66 mMol) behandelt und auf 55ºC für 20,5 Stunden erwärmt. Das überschüssige Trichlormethylchlorformiat und 1,4-Dioxan wurden von der Reaktionsmischung durch Destillation unter geringfügig reduziertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde der Destillation unterworfen, um das gewünschte Zwischenprodukt 2-Isocyanatpropionsäuremethylester (4,64 g, 83,6 % Ausbeute) als eine klare farblose Flüssigkeit zu ergeben. Kp 58ºC (15 - 20 mmHg) 1H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;)dp pm = 1,54, d, J = 8 Hz, 3H(-CH&sub3;), 3,87, s, 3H(-OCH&sub3;), 4,13, q, J = 8 Hz, 1H(-CH-CH&sub3;), IR (neat) 3000, 2960, 2270, 1745, 1455, 1445, 1385, 1305, 1230, 1110 cm&supmin;¹.
  • Eine wasserfreie Toluollösung (30 ml) von Jodpropargylalkohol (6,60 g, 36,27 mMol) wurde zu der wasserfreien Lösung (40 ml) von 2-Isocyanatpropionsäuremethylester (4,64 g, 35,94 mMol) gegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt, dann bei 70ºC für 17 Stunden. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Toluol verdünnt und gewaschen mit Wasser, 10 %igem wässrigem Kaliumhydrogensulfat, Wasser, gesättigtem wässrigen Natriumchlorid, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, so dass ein gelber kristalliner Feststoff entstand (9,55 g, 85,4 % Rohausbeute). Das rohe Material wurde aus Ethylacetat / Hexan umkristallisiert, um N-Jodpropargyloxycarbonyl- Alaninmethylester als einen weissen kristallinen Feststoff zu ergeben (Verbindung 6, 5,85 g). Fp 100 - 102ºC, 1H-NMR (200 MHz, CDcl&sub3;)dppm = 1,43, d, J = 8 Hz, 3H(-CH&sub3;), 3,77, s, 3H(-OCH&sub3;), 4,38, m, 1H(-CH-CH&sub3;), 4,85, d, J = 2,7 Hz, 2H(-C-CH&sub2;-0), 5,39, m, 1H(-NH-), IR(CHCl&sub3;) 3450, 2970, 2210, 1735, 1715, 1469, 1350, 1080 cm&supmin;¹. Beispiel 6 Herstellung von N-Jodpropargyloxycarbonyl-Alanin
  • N-Jodpropargyloxycarbonyl-Alaninmethylester (Verbindung 6, 4,00 g, 12,86 mMol) wurde in einer Tetrahydrofuran / Wassermischung (3:1, 100 ml) gelöst und mit einem Eisbad auf 0ºC gekühlt. Es wurde Lithiumhydroxid (0,35 g, 14,61 mMol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, unter vermindertem Druck konzentriert, wieder aufgelöst in Wasser und mit 10 %igem wässrigen Kaliumhydrogensulfat angesäuert. Die wässrige Mischung wurde mit Methylenchlorid einige Mal extrahiert. Die kombinierten Methylenchloridschichten wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man N-Jodpropargyloxycarbonyl-Alanin (Verbindung 5, 2,72 g, 71,2 % Ausbeute) als weissen kristallinen Feststoff erhielt. Fp 95 - 99ºC, 1H-NMR (200 MHz, DMSOd&sub6;)dppm = 1,28, d, J = 8 Hz, 3H(-CH-CH&sub3;), 4,00, m, 1H(-CH-CH&sub3;), 4,75, s, 2H(-CH&sub2;-0), 7,7, d, J = 8 Wz, 1H(-NH-), 12,57, s, 1H(-COOH). IR (KBr) 3500 - 2000, 2200, 1670 - 1715, 1530, 1450, 1335, 1250, 1075, 1050 cm&supmin;¹. Beispiel 7 Herstellung von N-Jodpropargyloxycarbonyl-Alanin-n-Octylester
  • N-Jodpropargyloxycarbonyl-Alanin (Verbindung 5, 0,95 g, 3,20 mMol) wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (15 ml) gelöst und mit folgendem behandelt: n-Octanol (0,60 ml, 3,81 mMol), N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,68 g, 4,07 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,041 g, 0,336 mMol). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt, dann für 17 Stunden bei 4ºC gehalten. Die Reaktionsmischung wurde verdünnt mit Ethylacetat und gewaschen mit Wasser, 10 %igem Kaliumhydrogensulfat, Wasser, gesättigtem wässrigen Natriumcarbonat, Wasser, gesättigtem Natriumchlorid, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde an Silicagel (50 g) chromatographiert und mit Hexannen / Ethylacetat (9 : 1) eluiert, um N-Jodpropargyloxycarbonyl-Alanin-n-octylester zu ergeben (Verbindung 7, 0,97 g, 74 % Ausbeute) als klares farbloses Öl. ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;)dppm = 0,93, m, 3H(-CH&sub2;-CH&sub3;), 1,34, m, 10H(-(CH&sub2;)&sub5;-CH&sub3;), 1,47, d, J = 8HZ, 3H (-CH-CH&sub3;),1,7, m, 2H(-CH&sub2;-), 7,18, t, J = 8 Hz, 2H(-0-CH&sub2;-CH&sub2;-), 4,4, m, 1H(-CH-CH&sub3;), 4,87, s, 2H(-C-CH&sub2;-0), 5,42, m, 1H(-NH-), IR(CHCl&sub3;) 3440, 2940, 2870, 2210, 1745, 1505, 1455, 1340, 1070 cm&supmin;¹ IR (neat) 3350, 2930, 2860, 2200, 1740, 1515, 1445, 1070 cm&supmin;¹. Beispiel 8 Herstellung von N-Jodpropargyloxycarbonyl-Phenylalanin- Methylester
  • L-Phenylalanin-Methylesterhydrochlorid (6,00 g, 27,82 mMol) wurde in wasserfreiem 1,4-Dioxan (125 ml) aufgeschlämmt, mit Trichlormethylchlorformiat (5,05 ml, 41,86 mMol) behandelt und auf 55ºC für 17,5 Stunden erwärmt. Uberschüssiges Trichlormethylchlorformiat und 1,4-Dioxan wurden aus der Reaktionsmischung durch Destillation unter geringfügig reduziertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Hochvakuumdestillation unterworfen, wobei das Zwischenprodukt 2-Isocyanat-3-phenylpropionsäuremethylester als eine klare Flüssigkeit erhalten wurde (4,78 g, 84 % Ausbeute) Kp 83 - 85ºC (100 pmHg). ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;)dppm - 3,12, dd, J = 8,5 Hz, 2H(-CH&sub2;-Ph), 3,83, s, 3H(-COOCH&sub3;), 4,28, m, 1H(-CH-CH&sub2;-), 7,15 - 7,4, m, 5H(Ar-H).
  • Eine wasserfreie Toluollösung (50 ml) von Jodpropargylalkohol (4,66 g, 25,61 mMol) wurde zu einer wasserfreien Toluollösung (50 ml) von 2-Isocyanat-3-phenylpropionsäure-Methylester (4,78 g, 23,29 mMol), die 5 Tropfen Di-n-butylzinndilaurat enthielt, gegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Toluol verdünnt und gewaschen mit Wasser, 10 %igem wässrigen Kaliumhydrogensulfat, Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumchlorid, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei N-Jodpropargyloxycarbonylphenylalanin-Methylester (Verbindung 9) als weisser kristalliner Feststoff erhalten wurde (8,87 g, 98,3 % Ausbeute). Fp 100 - 103ºC, ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;)dppm = 3,13, m, 2H(-CH&sub2;-Ph), 3,75, s, 3H (COOCH&sub3;), 4,65, m, 1H(-CH-), 4,83, s, 2H(C-CH&sub2;-0=, 5,25, m, 1H(-NH-), 7,05 - 7,4, m, 5H(Ar-H). Beispiel 9 Herstellung von N-Jodpropargyloxycarbonyl-Phenylalanin
  • N-Jodpropargyloxycarbonyl-Phenylalaninmethylester (Verbindung 9, 7,05 g, 18,21 mMol) wurde in einer Tetrahydrofuran / Wassermischung (3 : 1, 100 ml) gelöst und mit einem Eisbad auf 0ºC gekühlt. Es wurde Lithiumhydroxid (0,483 g, 20,17 mMol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden gerührt. Es wurde eine zusätzliche Menge von Lithiumhydroxid (45 mg) zugegeben und die Reaktion wurde für 0,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert, um das Tetrahydrofuran zu entfernen, in Wasser wieder aufgelöst und mit 10 %igem wässrigem Kaliumhydrogensulfat angesäuert. Die erhaltene weisse Ausfällung wurde durch Filtrieren abgetrennt. Der Feststoff wurde in Diethylether gelöst und gewaschen mit Wasser, gesättigtem wässrigen Natriumchlorid, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man N-Jodpropargyloxycarbonyl-Phenylalanin als weissen kristallinen Feststoff erhielt (Verbindung 8, 5,97 g, 87,8 % Ausbeute). ¹H-NMR (200 MHz, DMSOd&sub6;)dppm = 2,95, dd, J = 4,16 Hz, 2H (-CH&sub2;-Ph), 4,15, m, 1H(-CH-CH&sub2;-), 4,7, s, 2H(-C-CH&sub2;-0), 7,3, m, 5H(Ar-H), 7,75, d, J = 8 Hz, 1H(-NH-), 12,8, 1H(COOH), IR(CHCl&sub3;) 3600-2400, 3420, 2200, 1730, 1500, 1065 cm&supmin;¹. Beispiel 10 Herstellung von N-Jodpropargyloxycarbonyl-Phenylalanin-n- Octylester
  • N-Jodpropargyloxycarbonyl-Phenylalanin (Verbindung 8, 2,00 g, 5,36 mMol) wurde in wasserfreiem 1,4-Dioxan (20 ml) gelöst und mit folgendem behandelt: n-Octanol (0,95 ml, 6,03 mMol), N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,08 g, 6,47 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,073 g, 0,598 mMol), N,N-Dimethylformamid (5,00 ml) wurden zu der heterogenen Reaktionsmischung gegeben, um eine homogene Lösung zu bilden. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt, dann bei 4ºC für 17 Stunden gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, um 1,4-Dioxan zu entfernen, mit Methylenchlorid verdünnt und gewaschen mit Wasser, 10 %igem wässrigen Kaliumhydrogensulfat, gesättigtem wässrigen Natriumcarbonat, Wasser, gesättigtem wässrigen Natriumchlorid, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um ein blasses gelbes Öl zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigte. Das Öl wurde dann auf Silicagel (70 g) chromatographiert und mit Hexanen, Ethylacetat (9 : 1) eluiert, wobei N-Jodpropargyloxycarbonyl- Phenylalanin-n-octylester als weisser kristalliner Feststoff erhalten wurde (Verbindung 10, 1,98 g, 76,2 % Ausbeute).
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;)dppm = 0,9, m, 3H(-CH&sub3;), 1,3, m, 10H(-CH&sub2;)&sub5;- CH&sub3;), 1,58, m, 2H(-CH&sub2;-), 3,13, d, J = 5Hz, 2H(-CH&sub2;-Ph), 4,1, t, J = 5 Hz, 2H(-0-CH&sub2;-CH&sub2;-), 4,63, m, 1H(-CH-CH&sub2;-), 4,72, s, 2H(C-CH&sub2;-0), 5,27,d, J = 8 Hz, 1H(-NH-), 7,1 - 7,35, m, 5H(Ar-W), IR(CHCl&sub3;) 3440, 2940, 2870, 173O, 1505, 1355, 1120 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 11 - Biologische Aktivität A. Biozide Aktivität
  • Es wurden biozide Untersuchungen an Bakterien, Algen und Pilzen durchgeführt.
  • Es wird ein Wert für eine minimale inhibierende Konzentration (MIK) erhalten, indem man eine Brühe bei einem zweifachen Verdünnungstest wie folgt verwendet: Eine Ausgangslösung oder -dispersion der Testverbindung, typischerweise bei einer Konzentration von 1 %, wird in einer 5 : 3 : 2 Lösungsmittellösung von Aceton, Methanol und Wasser hergestellt. Ein Volumen der Ausgangslösung wird in ein Kulturmedium eingeführt, um eine Anfangstestkonzentration von 500 ppm der Verbindung zu erhalten.
  • Wenn der Test fertig vorbereitet ist, enthält jedes Gefäss in der Verdünnungsserie, mit Ausnahme des ersten Gefässes, eine gleiche Menge Brühe, die frei von zu prüfender Verbindung ist. Das erste Gefäss enthält das zweifache Volumen der Brühe mit der Ausgangskonzentration der Testverbindung. Eine Hälfte der Brühe von dem ersten Gefäss wird in das zweite Gefäss transferiert. Nach dem Mischen wird eine Hälfte des erhaltenen Volumens aus dem zweiten Gefäss in das dritte Gefäss transferiert. Der gesamte Zyklus wird so lange wiederholt, bis eine Serie von jeweils folgenden Konzentrationen erhalten wird: 500, 250, 125, 63, 31, 16, 8 und 4 ppm (oder 100, 50, 25, 12,5, 6,2, 3,1, 1,6 und 0,8).
  • Jedes Gefäss wird dann geimpft mit einer Zellsuspension von dem Testorganismus. Es werden Bakterien gezüchtet in Brühe, Pilze auf Agarschrägen, wobei Zeit und Temperatur so gehalten werden, dass sich Kulturen entwickeln. Algen werden als Mischung von grünen und blaugrünen Bakterien auf einem Nährmedium gezüchtet. Am Ende der Wachstumsperiode wird im Fall der Bakterien die Brühe durchwirbelt, um die Zellen zu dispergieren.
  • Im Fall der Pilze werden die Sporen abgetrennt durch Pipetieren von Wasser durch die Schräge und durch Abtrennen der Sporen mit einer sterilen Schlaufe. Die Zell / Sporensuspension wird standardisiert, indem man die Inkubationszeit, Temperatur und das Volumen des Verdünnungsmittels kontrolliert. Die Suspension wird dann zum lmpfen der Gefässe, die die Testverbindung enthält, verwendet.
  • Die Algenkultur enthält grüne Algen und blaugrüne Bakterien und wurde aus einem Kühlturm in Spring House, Pennsylvania, erhalten. Die Algenkultur wird in "Allen's Medium" auf einem Drehschüttler unter fluoreszierender Beleuchtung erhalten. Die KUltur wird mit "Allen's Medium" weiter verdünnt und dann dem Testgefäss zugeführt. Die Gefässe werden dann bei geeigneter Temperatur inkubiert. Nach der Inkubation werden die Gefässe auf Wachstum / kein Wachstum geprüft. Die minimale inhibierende Konzentration (MIK) wird definiert als die niedrigste Konzentration der Testverbindung, die zu einer vollständigen Inhibierung des Wachstums des Testorganismusses führt.
  • Die auf biozide Aktivität getesteten Organismen schliessen ein:
  • Bakterien:
  • Pseudomonas fluorescens (PSFL) , Gram negativ
  • Pseudomonas aerugenosa (PSAE) , Gram negativ
  • Escherichia coli (ECOL) , Gram negativ
  • Staphylococcus aureus (SAUR) , Gram positiv
  • Pilze:
  • Aspergillus niger (ANIG)
  • Aureobasidium pullulans (APUL)
  • Die Ergebnisse für die minimale inhibierende Konzentration (MIK) der Verbindungen gemäss der Erfindung werden in Tabelle I gegenüber den Mikroorganismen von Tabelle II gezeigt. Tabelle I BIOZIDE SEKUNDÄRE MIK TESTWERTE IN PPM Diese Verbindungen wurden in "M9G" (minimal, Salzmedien mit Glukose) geprüft Verbindung Algen Tabelle II IN DEN BIOZIDTESTS VERWENDETE MIKROORGANISMEN Name Gram ATCC Nr. verwendete Abkürzung Bakterien 1. Pseudomonas aeruginosa (-) 15442 PSAE 2. Staphylococcus aureus (+) 6538 SAUR 3. Escherichia coli (-) 11229 ECOL 4. Pseudomonas fluorescens (-) 948 PSFL Pilze 5. Aspergillus niger 6275 ANIG 6. Aureobasidium pullulans 9348 APUL

Claims (6)

1. Verbindung der Formel
in der R¹ H, niederes (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Alkylaryl, CX&sub2;OR, CH&sub2;SR oder CH(CH&sub3;)OR ist und R, R und R jeweils unabhängig H, (C&sub1; -C&sub4;)-Alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)-Arylalkyl oder (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)-Alkaryl sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie N-Jodproargyloxycarbonylglycinmethylester, N-Jodpropargyloxycarbonylglycin, N-Jodpropargyloxycarbonylglycin-n-octylester, N-Jodpropargyloxycarbonylglycinjodpropargylester, N-Jodpropargyloxycarbonylalaninmethylester, N-Jodpropargyloxycarbonylalanin, N-Jodpropargyloxycarbonylalanin-n-octylester, N-Jodpropargyloxycarbonylphenylalaninmethylester, N-Jodpropargyloxycarbonylphenylalanin oder N-Jodpropargyloxycarbonylphenylalanin-n-octylester ist.
3. Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und einen landwirtschaftlich vertraglichen Trager, ein Kosmetikmittel, ein Schneidöl, eine Seife oder synthetisches Waschmittel, einen Stabilisator oder ein filmbildendes Material, wobei vorzugsweise die Verbindung in einer Menge von 0,0001 bis 50, besonders bevorzugt von 0,001 bis 10 Gew*-% vorhanden ist.
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 als Mikrobiozid.
5. Verfahren zum Verhindern oder Hemmen des Wachstums von Bakterien, Pilzen oder Algen an einem Ort, der anfällig dafur oder damit verunreinigt ist, durch Aufbringen auf den Ort oder in den Ort einer wirksamen Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, um das Wachstum gegenteilig zu beeinflussen.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Ort Holz, Lack, Klebstoff, Leim, Papier, Textilien, Leder, Kunststoffe, Karton, Schmiermittel, Kosmetika, Nahrungsmittel, Dichtungsmassen, Frischwasser oder industrielles Kühlwasser ist.
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